PL209412B1 - Środek leczniczy obejmujący pochodne chinolinonu w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym, oraz zastosowanie pochodnych chinolinonu do wytwarzania środka leczniczego w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym - Google Patents

Środek leczniczy obejmujący pochodne chinolinonu w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym, oraz zastosowanie pochodnych chinolinonu do wytwarzania środka leczniczego w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym

Info

Publication number
PL209412B1
PL209412B1 PL372871A PL37287103A PL209412B1 PL 209412 B1 PL209412 B1 PL 209412B1 PL 372871 A PL372871 A PL 372871A PL 37287103 A PL37287103 A PL 37287103A PL 209412 B1 PL209412 B1 PL 209412B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzimidazol
amino
quinolin
ylamino
morpholin
Prior art date
Application number
PL372871A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372871A1 (pl
Inventor
Paul A. Renhowe
Sabina Pecchi
Timothy D. Machajewski
Cynthia M. Shafer
Clarke Taylor
William R. Mccrea
Christopher Mcbride
Elisa Jazan
Carla Heise
Original Assignee
Novartis Vaccines & Diagnostic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines & Diagnostic filed Critical Novartis Vaccines & Diagnostic
Publication of PL372871A1 publication Critical patent/PL372871A1/pl
Publication of PL209412B1 publication Critical patent/PL209412B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Description

Wynalazek dotyczy środka leczniczego obejmującego pochodne chinolinonu w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym, oraz zastosowanie pochodnych chinolinonu do wytwarzania środka leczniczego w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym, ogólnie do leczenia chorób charakteryzujących się angiogenezą włączając raka, a bardziej szczegółowo do leczenia chorób charakteryzowanych przez działanie kinaz tyrozynowych receptora czynnika wzrostu naczyniowo-śródbłonkowego.
Podstawa wynalazku
Naczynia włosowate docierają do prawie wszystkich tkanek ciała ludzkiego i zaopatrują tkanki w tlen i składniki odż ywcze, jak również usuwają produkty odpadowe przemiany materii. W typowych stanach komórki śródbłonka wyściełające naczynia włosowate nie dzielą się i dlatego naczynia włosowate nie wzrastają zazwyczaj w liczbę lub rozmiar u ludzi dorosłych.
W pewnych normalnych stanach, takich jak wówczas gdy tkanka jest uszkodzona, lub w trakcie części cyklu menstruacyjnego, naczynia włosowate zaczynają się dzielić szybko. Ten proces tworzenia nowych naczyń włosowatych z wcześniej istniejących naczyń krwionośnych jest znany jako angiogeneza lub tworzenia nowych naczyń. Patrz Folkman, J.Scientific American 275,150-154 (1996). Angiogeneza w trakcie gojenia się rany jest przykładem patofizjologicznego nowounaczynienia podczas dorosłego życia. Podczas gojenia się ran dodatkowe naczynia włosowate zapewniają dostarczenie tlenu i składników odżywczych, pobudzają tkankę ziarninową i pomagają usuwać produkty odpadowe. Po zakończeniu procesu gojenia naczynia włosowate zwykle ulegają regresji. Lymboussaki, A. Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in TumorsAcademic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999).
Angiogeneza odgrywa także ważną rolę we wzroście komórek nowotworowych. Jest znane, że jak tylko gniazdo komórek nowotworowych osiąga pewną wielkość, mniej więcej o średnicy 1 do 2 mm, komórki rakowe muszą zwiększać zapas krwi aby guz rozrastał się, ponieważ dyfuzja nie będzie wystarczająca dla zaoparzenia komórek nowotworowych w tlen i składniki odżywcze. Oczekuje się więc, że inhibicja angiogenezy zastopuje wzrost komórek nowotworowych.
Receptorowe kinazy tyrozynowe (RTKs) są transbłonowymi polipeptydami, które regulują rozwojowy wzrost komórki i różnicowanie, przebudowę i regenerację dorosłych tkanek. Mustonen, T. i in., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. i in. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994).
Ligandy polipeptydu znane jako czynniki wzrostu lub cytokiny, są znane z aktywowania RTKs. Sygnałowe RTKs wymaga wiązania ligandu i przesunięcia konformacji w domenie zewnętrznej receptora powodując jego dimeryzację. Lymboussaki, A.Vascular Endothelial Growth Factors i their Receptors in Embryos, Adults, and in TumorsAcademic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); Ullrich, A. i in.. Cell 61, 203-212 (1990). Wią zanie liganda do RTK powoduje trans-fosforylacj ę receptora w specyficznych resztach tyrozyny i następną aktywację domen katalitycznych do fosforylowania cytoplazmatycznych substratów. Id.
Dwie podrodziny RTKs są specyficzne dla śródbłonka naczyniowego. Obejmują one podrodzinę naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) i podrodzinę receptora Tie. Klasa III RTKs obejmuje VEGFR-1, VEGFR-2, i VEGFR-3. Shibuya, M. i in.. Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. i in., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. i in., Cancer Res. 52, 746-748 (1992).
Człony podrodziny VEGF opisane są jako zdolne do wywołania przepuszczalności naczyń i proliferacji komórek śródbłonka i dalej są identyfikowane jako główne czynniki wywołujące angiogenezę i rozwój układu naczyniowego. Ferrara, N. i in., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). VEGF jest znany szczególnie z wiązania do RTKs włączając VEGFR-1 i VEGFR-2. DeVries, C. i in.. Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. i in., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993). VEGF stymuluje migrację i proliferację komórek śródbłonka i wywołuje angiogenezę zarówno in vitro jak i in vivo. Connolly, D. i in., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. i in., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. i in., Endocrinol. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. i in., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. i in., EMBO J 8, 3801-3806 (1989).
Ponieważ angiogeneza jest znana jako krytyczna dla wzrostu raka i jako kontrolowana przez
VEGF i VEGF-RTK, podjęto istotne wysiłki w celu rozwoju terapeutyków, które są antagonistami
VEGF-RTK, tym samym dla inhibitowania lub opóźnienia angiogenezy i przy odrobinie szczęścia ograniczenia lub zatrzymania proliferacji guza.
PL 209 412 B1
Przedstawiono szeroki wachlarz związków chemicznych i kompozycji mających aktywność przeciwko jednemu z wielu VEGF-RTKs. Przykłady obejmują pochodne chinoliny takie jak opisano w WO 98/13350, pochodne aminonikotynamidu (patrz np. WO 01/55114), związki przeciwczuciowe (patrz, np. WO 01/52904), peptydomimetyki (patrz np. WO 01/52875), pochodne chinazoliny (patrz, np. U. S. Patent No. 6,258, 951) przeciwciała monoklonalne (patrz, np. EP 1 086 705 A1), różne 5,10,15,20-tetraaryloporfiryny i 5,10,15-triarylo-korole (patrz, np., WO 00/27379), heterocykliczne pochodne kwasu alkanosulfonowego i alkanokarboksylowego (patrz, np. DE19841985), pochodne oksyndolichinazoliny (patrz, np, WO 99/10349), pochodne 1,4-diazaantracyny (patrz, np. U. S. Patent No. 5,763, 441), i pochodne cynoliny (patrz, np. WO 97/34876), i różne związki indazolu (patrz, np. WO 01/02369 i WO 01/53268).
Różne podstawione związki indolilowe ostatnio opisano w WO 01/29025, WO 01/62251, i WO 01/62252, a różne benzimidazolilowe związki ostatnio opisano w WO 01/28993. Te związki są uważane za zdolne do inhibitowania, modulacji i/lub regulacji przetwarzania sygnału obu receptorowych i niereceptorowych kinaz tyrozynowych. Pewne z opisanych związków zawierają fragment chinolonu związany z grupą indolilową i benzimidazolilową.
Syntezę pochodnych 4-hydroksychinolonu i 4-hydroksychinoliny opisano w wielu publikacjach. Przykładowo Ukrainets i in. ujawnili syntezę 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydrochinoliny. Ukrainets, I. i in., Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, 1. i in., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992). Ukrainets ujawnił także syntezę, działanie przeciwdrgawkowe i przeciwtarczycowe innych 4-hydroksychinolonów i tioanalogów jak 1H-2-okso-3-(2-benzimidazolilo)-4-hydroksychinoliny.
Ukrainets, I. i in., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1,105-108 (1993); Ukrainets, I. i in., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. i in., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997).
Syntezę różnych pochodnych chinoliny opisano w WO 97/48694. Te związki opisano jako zdolne do wiązania z jądrowymi receptorami hormonów i użyteczne dla stymulowania proliferacji osteoblastu i wzrostu kości. Związki opisano także jako użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom związanym z rodziną jądrowych receptorów hormonów.
Różne pochodne chinoliny, w których pierścień benzenowy chinolonu jest podstawiony grupą siarkową, opisano w WO 92/18483. Te związki przedstawiono jako użyteczne w preparatach farmaceutycznych i jako leki.
Pochodne chinolonu i kumaryny ujawniono jako przydatne w różnych zastosowaniach nie związanych z medycyną i preparatami farmaceutycznymi. Publikacje opisujące wytwarzanie pochodnych chinolonu do użycia w kompozycjach fotopolimeryzowalnych lub dla właściwości luminescencji obejmują: US Patent. 5,801,212 Okamoto i in.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; i DE 23 63 459.
Pomimo badań różnych chemii w celu opracowania terapii VEGF-RTK-antagonistycznych, istnieje ciągła potrzeba poszukiwania związków, które inhibitują proliferację włośniczek, inhibitują wzrost guzów i/lub inhibitują receptorowe kinazy tyrozynowe czynnika wzrostu śródbłonka i preparatów farmaceutycznych, które zawierają takie związki. Istnieje także potrzeba sposobów podawania takich związków i preparatów farmaceutycznych pacjentowi potrzebującemu tego.
Streszczenie wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy związków, preparatów farmaceutycznych zawierających te związki, sposobów wytwarzania preparatów farmaceutycznych i sposobów leczenia pacjentów za pomocą preparatów farmaceutycznych i związków.
Wynalazek dostarcza sposobu leczenia raka obejmującego podawanie pacjentowi związku o wzorze I, tautomeru tego zwią zku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli zwi ą zku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tautomeru, wraz z lekiem przeciwrakowym wybranym spośród 5-FU (5 fluorouracyl) lub CPT-11 (irinotekan). Związek o wzorze I może być wybrany z jednej z czterech grup lub urzeczywistnień tych grup.
Wynalazek dostarcza także zastosowania związku o wzorze I, tautomeru tego związku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tautomeru, wraz z lekiem przeciwrakowym wybranym spośród 5-FU lub CPT-11. Związek o wzorze I może być wybrany z jednej z czterech grup lub urzeczywistnień tych grup.
Wynalazek dostarcza także leków, które zawierają związek o wzorze I, tautomeru tego związku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tautomeru, wraz
PL 209 412 B1 z lekiem przeciwrakowym wybranym spośród 5-FU lub CPT-11. Wynalazek dostarcza zastosowania tych leków. Związek o wzorze I może być wybrany z jednej z czterech grup lub urzeczywistnień tych grup.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest środek leczniczy obejmujący lek przeciwnowotworowy wybrany spośród 5-fluoro-uracylu lub irinotekanu oraz związek o wzorze I, tautomer związku, farmaceutycznie dopuszczalną sól związku lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tautomeru
w którym
Y jest grupą -NR12R13;
Z jest grupą NR14;
R1, R2, R3 i R4 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, Cl, Br, F oraz I;
R5, R6, R7 i R8 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklilowe;
R9 i R14 oznaczają niezależnie H;
R12 oznacza H;
R13 oznacza H;
i dalej w którym co najmniej jeden z R5, R6, R7 i R8 są podstawioną lub niepodstawioną grupą heterocyklilową; oraz każda grupa heterocyklilowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę pirolidynylową, piperazynylową, morfolinową, pirydynylową lub piperydynylową.
Korzystnie R1 oznacza F.
Korzystnie co najmniej jeden z R5, R6, R7 i R8 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocyklilową wybraną z grupy obejmującej grupę morfolinową, piperazynylową, piperydynylową lub, pirydynylową.
Korzystnie jeden z R6 i R7 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę piperazynylową.
Korzystnie związkiem o wzorze I jest 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on, tautomer związku, farmaceutycznie dopuszczalna sól związku lub tautomer farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie związkiem o wzorze I jest 4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetylo-amino)piroli-dyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on, tautomer związku, farmaceutycznie dopuszczalna sól związku lub tautomer farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze I, tautomeru związku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tautomeru, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia raka, w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym wybranym spośród 5-fluorouracylu lub irinotekanu.
PL 209 412 B1
w którym
Y jest grup ą -NR12R13;
Z jest grupą NR14;
R1, R2, R3 i R4 i mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, Cl, Br, F oraz I;
R5, R6, R7 i R8 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklilowe;
R9 i R14 oznaczają niezależnie H;
R12 oznacza H;
R13 oznacza H;
i dalej w którym co najmniej jeden z R5, R6, R7 i R8 są podstawioną lub niepodstawioną grupą heterocyklilową; oraz każda grupa heterocyklilowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę pirolidynylową, piperazynylową, morfolinową, pirydynylową lub piperydynylową.
Korzystnie R1 oznacza F.
Korzystnie najmniej jeden z R5, R6, R7 i R8 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocyklilową wybraną z grupy obejmującej grupę morfolinową, piperazynylową, piperydynylową lub, pirydynylową.
Korzystnie jeden z i R6 i R7oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę piperazynylową.
Korzystnie związkiem o wzorze I jest 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on, tautomer związku, farmaceutycznie dopuszczalna sól związku lub tautomer farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie związkiem o wzorze I jest 4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetylo-amino)pirolidyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on, tautomer związku, farmaceutycznie dopuszczalna sól związku lub tautomer farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
Związki o wzorze I są nowymi związkami, które działają jako antagoniści receptorowych kinaz tyrozynowych, a bardziej szczegółowo, jako inhibitory funkcji bFGF i/lub VEGF-RTK. Dostarczone tu związki mogą być formowane w preparaty farmaceutyczne, które są użyteczne w leczeniu pacjentów potrzebujących inhibitora VEGF-RTK, zwłaszcza w szczególnych urzeczywistnieniach, do zapewnienia kompozycji i sposobów redukcji proliferacji włośniczek i w leczeniu nowotworu.
W niniejszym opisie stosowano nastę pują ce skróty i definicje:
VEGF jest skrótem, który oznacza naczyniowy i śródbłonkowy czynnik wzrostu.
RTK jest skrótem, który oznacza receptorową kinazę tyrozynową.
VEGF-RTK jest skrótem, który oznacza receptorową kinazę tyrozynową naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu.
Flt-1 jest skrótem, który oznacza kinazę 1-tyrozynową podobną do fms, znaną także jako 1-receptor naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu lub VEGFR1.
KDR jest skrótem, który oznacza receptor zawierający domenę z włączoną kinazą, znany także jako 2-receptor naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu lub VEGFR2.
bFGF jest skrótem, który oznacza podstawowy czynnik wzrostu fibroblastu.
bFGFR jest skrótem, który oznacza receptor podstawowego czynnika wzrostu fibroblastu.
PL 209 412 B1
Generalnie, odniesienie do pewnego pierwiastka takiego jak wodór lub H oznacza, że obejmuje wszystkie izotopy tego pierwiastka. Przykładowo jeśli grupa R jest określona jako obejmująca wodór lub H, oznacza to także deuter i tryt.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól obejmuje sól z zasadą nieorganiczną, organiczną, nieorganicznym kwasem, organicznym kwasem lub zasadowym albo kwasowym aminokwasem. Jako sole zasad nieorganicznych, wynalazek obejmuje przykładowo sole metali alkalicznych, takich jak sód lub potas; metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu lub glinu; oraz sole amonowe. Jako sole zasad organicznych wynalazek obejmuje przykładowo trimetyloaminę, trietyloaminę, pirydynę, pikolinę, etanoloaminę, dietanoloaminę, i trietanoloaminę. Jako sole kwasów nieorganicznych, wynalazek obejmuje przykładowo sole kwasu chlorowodorowego, borowodorowego, azotowego, siarkowego i fosforowego. Sole kwasów organicznych według wynalazku obejmują przykładowo sól kwasu mrówkowego, octowego, trifluorooctowego, fumarowego, szczawiowego, winowego, maleinowego, cytrynowego, bursztynowego, jabłkowego, metanosulfonowego, benzenosulfonowego, benzenosulfonowego i p-toluenosulfonowego. Jako sole zasadowych aminokwasów, wynalazek obejmuje, np., argininy, lizyny i ornityny. Kwasowe aminokwasy obejmują, np. kwas asparginowy i glutaminowy.
Ogólnie wynalazek dostarcza związków o wzorze I oraz tautomerów tych związków, farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków i farmaceutycznie dopuszczalnych soli tautomerów.
Wynalazek także obejmuje zastosowanie związku o wzorze I, tautomeru związku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tautomeru w leczeniu raka w połączeniu z lekiem przeciwrakowym wybranym z 5-FU lub CPT-11.
Wynalazek także dotyczy leku, który zawiera związek o wzorze I tautomer związku, farmaceutycznie dopuszczalną sól związku lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tautomeru w leczeniu raka i lek przeciwrakowy wybrany z 5-FU lub CPT-11. Wynalazek dalej dostarcza zastosowania takich leków.
Związki o wzorze I są łatwo syntetyzowane z prostych cząsteczek wyjściowych jak pokazano w poniż szych przykł adach. Zwią zki o wzorze I mogą ogólnie być wytwarzane z zastosowaniem benzenu, podstawione przez grupy nitrylu lub kwasu karboksylowego poza innymi ewentualnymi grupami dodatkowymi.
Związki o wzorze I mogą być syntetyzowane z prostych związków wyjściowych pokazanych w Schematach 1-4 i wyszczególnionych w Przykładach. Jak pokazano na Schemacie 1, związki o strukturze I mogą być ogólnie wytwarzane z zastosowaniem związków aromatycznych podstawionych aminami i grupami kwasu karboksylowego.
Schemat 1
Jak pokazano na Schemacie 1, podstawione związki aromatyczne takie jak podstawiony lub niepodstawiony kwas 2-aminobenzoesowy można poddać reakcji halogenkiem acylowym takim jak 2-(chlorokarbonylo)octan metylu dla utworzenia amidu który będzie reagował z podstawionym lub niepodstawionym 1,2-diaminobenzenem. Uzyskanym produktem jest 4-hydroksy-podstawiony związek o wzorze I. Specjalista bę dzie wiedział , ż e procedura pokazana na Schemacie 1 moż e być modyfikowana dla wytworzenia różnych związków.
Sposób wytwarzania 4-amino-podstawionych związków o wzorze I pokazano na Schemacie 2. Jak pokazano na Schemacie 2, związki aromatyczne podstawione grupą aminową i nitrylową mogą być użyte do syntezy 4-amino-podstawionych związków o wzorze I. Związek taki jak 2-cyjanooctan etylu może reagować z etanolem dla wytworzenia 3-etoksy-3-iminopropanolanu etylu w postaci chlorowodorku. Kolejna reakcja z podstawioną lub niepodstawioną 1,2-fenylenodiaminą daje podstawiony lub niepodstawiony 2-benzimidazol-2-ilo-octan etylu. Reakcja podstawionego lub niepodstawionego
PL 209 412 B1
2-benzimidazol-2-ilooctanu etylu ze związkiem aromatycznym mającym grupę aminową i nitrylową, taki jak podstawiony lub niepodstawiony 2-amino-benzonitryl z zasadą taką jak bis(trimetylosililo)amidek litowy lub kwas Lewisa taki jak czterochlorek cyny, daje podstawiony lub niepodstawiony związek podstawiony grupą 4-aminową o wzorze I.
Schemat 2
Schemat 3 ilustruje ogólną drogę syntezy, która umożliwia syntezę 4-dialkiloamino- i 4-alkiloamino-związków o wzorze I. Przegląd Schematu 3 pokazuje, że 4-hydroksy podstawione związki o wzorze I można przekształcić do 4-chloro-pochodnej w reakcji z tlenochlorkiem fosforu lub chlorkiem tionylu. 4-chloropochodna może być poddana reakcji z alkiloaminą lub dialkiloaminą w celu wytworzenia odpowiedniej pochodnej 4-alkiloamino- lub 4-dialkiloaminowej . Odbezpieczenie daje końcowe 4-alkiloamino- lub 4-dialkiloamino-związki o wzorze I. Inne grupy, które mogą reagować z 4-chloro-pochodną w ten sam sposób, obejmują, lecz nieograniczająco, ROH, RSH, i CuCN.
Schemat 3
Jak pokazano na Schemacie 4, synteza związków o wzorze I mających H, grupę alkilową, grupę arylową lub heterocyklilową w pozycji 4 mogą być uzyskane z zastosowaniem podstawionego lub niepodstawionego 2-benzimidazol-2-yoloctanu wytworzonego jak pokazano na Schemacie 2 i 3.
PL 209 412 B1
Schemat 4
R = H, alkil, aryl, heterocyklil
Heteroaromatyczne diaminy mogą być użyte jako prekursory związków o wzorze I. Synteza związków o wzorze I gdzie Y = NH2 jest uwidocznione na Schemacie 5.
Schemat 5
Związek taki jak cyjanooctan etylu może być kondensowany z podstawionym lub niepodstawionym heterocyklem zawierającym dwie orto-aminowe grupy takie jak podstawiona lub niepodstawiona 1,2-diaminopirydyna dla otrzymania podstawionego lub niepodstawionego 2-imidazolo[5,4-b]-pirydyn-2-yloetanonitrylu, który może być następnie hydrolizowany w kwaśnym środowisku z uzyskaniem podstawiongo lub niepodstawionego 2-imidazolo[5,4-b]pirydyn-2-yloctanu etylu. Alternatywnie, podstawiony lub niepodstawiony 2-imidazolo[5,4-b]pirydyn-2-yloctan etylu można otrzymać ze związku takiego jak sól chlorowodorkowa 3-etoksy-3-iminopropanolanu i podstawionej lub niepodstawionej 1,2-diaminopirydyny. Reakcja podstawionych lub niepodstawionych 2-imidazolo[5,4-b]-pirydyn-2-ylooctanów etylu ze związkiem aromatycznym mającym grupę aminową i nitrylową, takim jak podstawiony lub niepodstawiony 2-aminobenzonitryl, z zasadą taką jak bis(trimetylosililo)-amidek litu daje podstawiony lub niepodstawiony związek o wzorze I.
Obecny wynalazek dostarcza także kompozycji, które mogą być wytworzone przez mieszanie jednego lub więcej związków stosowanych według obecnego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub tautomerów, z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, zaróbkami, lepiszczami, rozcieńczalnikami itp., do leczenia lub poprawy różnych zaburzeń związanych z aktywnością VEGF-RTK, a dokładniej angiogenezy związanej z nowotworem. Terapeutycznie skuteczna dawka dalej odnosi się do takiej ilości jednego lub więcej związków według obecnego wynalazku, która jest odpowiednia do uzyskania poprawy objawów zaburzenia. Kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku mogą być wytwarzane metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie, takimi jak, wśród innych, konwencjonalne granulowanie, mieszanie, rozpuszczanie, kapsułkowanie, liofilizowanie, emulgowanie lub mielenie na mokro. Kompozycje mogą być w postaci przykładowo granulek, proszków, tabletek, kapsułek, syropu, czopków, injekcji, emulsji, eliksirów, zawiesin lub rozworów. Obecne kompozycje mogą być formowane różnymi sposobami do podawania, przykładowo przez podawanie doustne, przezbłonowe, doodbytnicze lub podskórne, jak również dooponowe, dożylnie, domięśniowe, dootrzewnowe, donosowe, do oczu lub śródkomorowa injekcja. Związek lub związki stosowane według wynalazku mogą być także podawane w sposób raczej miejscowy niż ogólnoustrojowy,
PL 209 412 B1 taki jak injekcja jako preparat o przedłużonym uwalnianiu. Następujące formy dawkowania są podane za pomocą przykładów i nie mogą służyć jako ograniczenie wynalazku.
Do podawania doustnego, dopoliczkowego i podjęzykowego, proszki, zawiesiny, granulki, tabletki, pigułki, kapsułki, kapsułki żelatynowe i kapletki są dopuszczalne jako formy stałe dawkowania. Mogą one być wytwarzane, przykładowo przez mieszanie jednego lub więcej składników według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub tautomerów z co najmniej jednym dodatkiem lub zaróbką taką jak skrobia lub inny dodatek. Odpowiednie dodatki lub zaróbki to sacharoza, laktoza, cukier celulozowy, mannitol, maltitol, dekstran, sorbitol, skrobia, agar, alginiany, chityny, chitozany, pektyny, tragakanta, guma arabska, żelatyna, kolageny, kazeina, albumina, syntetyczne lub półsyntetyczne polimery lub glicerydy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i/lub poliwinylopirolidon. Ewentualnie doustne formy dawkowania mogą zawierać inne składniki dla ułatwienia podawania takie jak nieaktywny rozcieńczalnik lub lubrykanty takie jak stearynian magnezu lub konserwanty takie jak paraben lub kwas sorbowy lub przeciwutleniacze takie jak kwas askorbowy, tokeferol lub cysteina, środek dezintegrujący, lepiszcza, zagęszczacze, bufory, środki słodzące, środki smakowe lub zapachowe. Ponadto mogą być dodawane barwniki lub pigmenty dla identyfikacji. Tabletki i pigułki mogą być dalej potraktowane odpowiednimi materiałami powlekającymi znanymi w tej dziedzinie.
Ciekłe formy dawkowania do podawania doustnego mogą mieć postać farmaceutycznie dopuszczalnych emulsji, syropów, eliksirów, zawiesin, szlamów i roztworów, które mogą zawierać nieaktywny rozcieńczalnik taki jak woda. Preparaty farmaceutyczne mogą być wytwarzane jako ciekłe zawiesiny lub roztwory z użyciem sterylnej cieczy takiej jak, bez ograniczania, woda, olej, alkohol i ich połączenia. Farmaceutycznie odpowiednie surfaktanty, środki zawieszające, amulgujące, mogą być dodawane do podawania doustnego lub pozajelitowego.
Jak podano wyżej, zawiesiny mogą zawierać oleje. Takie oleje obejmują, bez ograniczania, olej arachidowy, sezamowy, bawełniany, kukurydziany i oliwkowy. Preparaty zawiesinowe mogą także zawierać estry kwasów tłuszczowych, takie jak oleinian etylu, mirystynian izopropylu, glicerydy kwasów tłuszczowych i acetylowane glicerydy kwasów tłuszczowych. Preparaty zawiesinowe mogą obejmować alkohole, takie jak, bez ograniczenia, etanol, alkohol izopropylowy, alkohol heksadecylowy, glicerol i propylenoglikol. Etery takie jak, bez ograniczania, poli(etylenoglikol), węglowodory naftowe takie jak olej mineralny i wazelina; oraz woda mogą być także stosowane w preparatach zawiesinowych.
Do podawania donosowego preparaty farmaceutyczne mogą być preparatami rozpylanymi lub zawierającymi aerozol i odpowiednie rozpuszczalniki oraz ewentualnie inne związki, takie jak, bez ograniczenia, stabilizatory, środki przeciwbakteryjne, przeciwutleniacze, modyfikatory pH, surfaktanty, modyfikatory biodostępności i ich połączenia. Propelenty do preparatu aerozolowego mogą obejmować sprężone powietrze, azot, dwutlenek węgla lub niskowrzący rozpuszczalnik węglowodorowy. Związek lub związki stosowane według wynalazku są dogodnie dostarczone w postaci spraju aerozolowego z nebulizerem albo podobnie.
Wstrzykiwalne formy dawkowania ogólnie obejmują zawiesiny wodne lub olejowe, które mogą być wytwarzane z zastosowaniem odpowiednich dyspersantów lub środka zwilżającego i środka zawieszającego. Formy wstrzykiwalne mogą być w fazie roztworu lub w formie zawiesiny, która jest wytwarzana z rozpuszczalnikiem lub rozcieńczalnikiem. Dopuszczalne rozpuszczalniki lub podłoża obejmują wodę sterylizowaną, roztwór Ringera lub izotoniczny wodny roztwór solanki. Alternatywnie, oleje sterylne mogą być użyte jako rozpuszczalniki lub środki zawieszające. Korzystnie, oleje lub kwas tłuszczowy jest nielotny obejmując naturalne lub syntetyczne oleje, kwasy tłuszczowe, mono-, di- lub tri-glicerydy.
Do injekcji preparat farmaceutyczny może być proszkiem odpowiednim do przekształcenia w odpowiedni roztwór, jak opisano wyż ej. Przykł ady takich obejmują , bez ograniczenia, suszone przez zamrażanie, suszone obrotowo lub przez rozpylenie proszki, amorficzne proszki, granulki, osady strącane lub cząsteczki. Preparaty do injekcji mogą ewentualnie zawierać stabilizatory, modyfikatory pH, surfaktanty, modyfikatory biodostępności i ich połączenia. Związki mogą być formowane do podawania pozajelitowego przez injekcję, taką jak injekcję bolusa lub ciągłą infuzję. Forma jednostkowa dawkowania do injekcji może być w ampułkach lub pojemnikach wielodawkowych.
Do podawania doodbytniczego preparatu farmaceutyczne preparaty mogą być w postaci czopków, maści, wlewów, tabletek lub kremu do uwalniania związku w jelitach, zgięciu esicy i/lub odbycie. Czopki doodbytnicze są wytworzone przez mieszanie jednego lub więcej związków według wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub tautomery związku z dopuszczalnymi podłożami, przykładowo masło kakaowe lub polietylenoglikol, który jest obecny w stałej fazie w normalnej temperaturze przechowywania
PL 209 412 B1 i obecny w fazie ciekłej w tych temperaturach odpowiednich do uwalniania leku w organizmie, tak jak w odbycie. Oleje mogą takż e być uż ywane w przygotowaniu preparatów typu miękko ż elatynowych i czopkach. Woda, solanka, wodna dekstroza i odpowiednie roztwory cukrowe oraz glicerole mogą być użyte do wytwarzania zawiesinowych preparatów, które mogą także zawierać środki zawieszające jak pektyny, karbomery, metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza lub karboksymetyloceluloza, jak również bufory i konserwanty.
Poza tymi reprezentatywnymi formami dawkowania opisanymi wyżej, farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki i nośniki są ogólnie znane specjalistom i są obecne w niniejszym rozwiązaniu. Takie zaróbki i nośniki są opisane przykładowo w Remingtons Farmaceutical Sciences Mack Pub. Co., New Jersey (1991), włączonym tu jako odnośnik.
Preparaty według wynalazku mogą być opracowane jako krótko działające, szybko działające, długo działające i o przedłużonym uwalnianiu, jak opisano niżej. Tak więc, preparaty farmaceutyczne mogą być formowane do kontrolowanego uwalniania lub do powolnego uwalniania.
Obecne kompozycje mogą także obejmować przykładowo micele lub liposomy, albo pewne inne formy kapsułkowane, lub mogą być podawane w formie o przedłużonym uwalnianiu zapewniając przedłużone przechowywanie i/lub dostarczanie. Dlatego preparaty farmaceutyczne mogą być prasowane w peletki lub cylinderki i implantowane domięśniowo lub podskórnie jako depotowe injekcje, albo jako implanty takie jak stenty. Takie implanty mogą zawierać znane materiały obojętne jak silikony i biodegradowalne polimery.
Specyficzne dawkowania mogą być dostosowane w zależności od stanów choroby, wieku, wagi ciała, ogólnych stanów zdrowia, płci i diety podmiotu, interwałów dawki, drogi podawania, szybkości wydzielania i połączeń leków. Każda z powyższych form dawkowania zawierająca skuteczne ilości jest możliwa w granicach rutynowych doświadczeń i dlatego możliwa w zakresie wynalazku.
Terapeutycznie skuteczna dawka może zmieniać się w zależności od drogi podawania i formy dawkowania. Korzystny środek według wynalazku jest preparatem, który wskazuje wysoki wskaźnik terapeutyczny. Terapeutyczny indeks jest stosunkiem dawki między efektem toksycznym i terapeutycznym, który może być wyrażony jako stosunek między LD50 i ED50. LD50 jest dawką śmiertelną dla 50% populacji, a ED50 jest dawką terapeutycznie skuteczną u 50% populacji. LD50 i ED50 są określone standardowymi farmaceutycznymi procedurami na zwierzęcych hodowlach komórek lub zwierzętach doświadczalnych.
„Leczenie” w kontekście obecnego wynalazku oznacza złagodzenie objawów związanych z zaburzeniem lub chorobą lub zatrzymanie progresji lub pogarszania się tych objawów lub zapobiegania lub profilaktyki choroby lub zaburzenia. Przykładowo w kontekście leczenia pacjentów potrzebujących inhibitora VEGF-RTK, wystarczające leczenie może obejmować redukcję proliferacji naczyń włosowatych zasilających guza lub chore tkanki, złagodzenia objawów związanych z nowotworowym wzrostem guza, proliferacją naczyń włosowatych lub chorą tkankę, zatrzymanie proliferacji naczyń włosowatych lub zatrzymanie progresji choroby takiej jak nowotwór lub wzrostu komórek nowotworowych. Leczenie może także obejmować podawanie preparatów farmaceutycznych według wynalazku w połączeniu z innymi terapiami. Przykł adowo, zwi ązki i preparaty farmaceutyczne wedł ug wynalazku mogą być podawane przed, w trakcie lub po postępowaniu chirurgicznym i/lub terapii radiacyjnej. Związki mogą także być podawane w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi obejmując te stosowane w terapii przeciwczuciowej i genowej. Przykładowo, związki mogą być podawane w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi jak 5-FU i/lub CPT-11. Efekt synergistyczny zaobserwowano gdy 5-FU i/lub CPT-11 podawano wraz ze związkami takimi jak 4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on.
Sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych obejmuje mieszanie każdego z wyżej opisanych związków z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i wodą lub wodnym roztworem.
Obecny wynalazek opisany ogólnie będzie zrozumiały bardziej w odniesieniu do poniższych przykładów, które są podane dla ilustracji i nie są przeznaczone do ograniczenia obecnego wynalazku.
PRZYKŁADY
Następujące skróty są stosowane w Przykładach:
ATP: trifosforan adenozyny
BSA: albumina surowicy bydlęcej
DMA: N,N-dimetyloacetamid
DMF: N,N-dimetyloformamid dppf: 1,1'(difenylofosfino) ferrocen
PL 209 412 B1
DTT: DL-ditiotreitol
EDTA: kwas etylenodiaminoczterooctowy
EtOAc: octan etylu
EtOH: etanol
HBTU: heksafluorofosforan O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N' tetrametyluronium wartość IC50: stężenie inhibitora powodujące 50% redukcji mierzonej aktywności LiHMDS: bis(trimetylosililo)amidek litu
MeOH: metanol
NMP: N-metylopirolidon
TF: Tetrahydrofuran
Związki były nazywane z zastosowaniej Nomenklatury (v. 3.0 & v. 5.0) z CmemInovation Software, Inc. i ACD/Name v. 4.53.
Różne arylodiaminowe materiały wyjściowe stosowane do syntezy octanu benzimidazolu mogą być otrzymane z handlowych źródeł, wytwarzane znanymi w technice metodami lub wytwarzane poniższymi ogólnymi Sposobami 1-15.
Sposób 1
2,4-Difluoronitrobenzen (1.0 eq) umieszczono w suchej okrągłodennej kolbie wyposażonej w kondensator z suchym lodem obciążony acetonem i suchym lodem. Amoniak kondensowano do kolby i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze refluksu przez 7 godzin. Żółty osad wytrącił się w cią gu 1 godziny. Po 7 godzinach kondensator usunię to i dozwolono na odparowanie ciekł ego amoniaku w ciągu kilku godzin. Surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym (85: 15 heksany: octan etylu, produkt przy Rf=0.32, zanieczyszcz. przy Rf=0.51); GC/MS m/z 156.1 (M+), Rt 11.16 minut.
Uzyskaną 5-fluoro-2-nitrofenyloaminę (1.0 eq) i aminę (1.1 eq) np. N-metylopiperazynę, rozpuszczono w NMP i trietyloaminę (2.0 eq) dodano. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przy 100°C przez 3 godziny. Roztwór następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą. Uzyskany wytrącony osad filtrowano i suszono w próżni utrzymując produkt 2-nitro-diaminowy. Alternatywnie, ten sam produkt można otrzymać z handlowo dostępnej 5-chloro-2-nitrofenyloaminy w identycznych warunkach z wyjątkiem ogrzewania przy 130°C przez 1-2 dni. W pewnych Przykładach, zastąpienie 5-fluoro-2-nitrofenyloaminy lub 5-chloro-2-nitrofenyloaminy może być prowadzone w czystej aminie (5 eq) przy 100°C lub 130°C, odpowiednio. Produkt izolowano w identyczny sposób. LC/MS m/z 237.1 (MH+), Rt 1.304 minut.
Nitroaminę (1.0 eq) i 10% Pd/C (0.1 eq) zawieszono w bezwodnym etanolu w temperaturze pokojowej. Kolbę reakcyjną odgazowano i następnie napełniono H2. Uzyskaną mieszaninę następnie mieszano w atmosferze wodoru przez noc. Uzyskany roztwór filtrowano przez Celit i zatężono w próż ni uzyskując surowy produkt który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Sposób 2
Do okrągłodennej kolby wprowadzono 2,3-difluoro-6-nitrofenyloaminę (1 eq) i wystarczającą ilość NMP do uzyskania lepkiego szlamu. Aminę (5 eq), np. N-metylopiperazynę, dodano i roztwór ogrzewano w 100°C. Po 2 godzinach roztwór ochłodzono i wylano do wody. Utworzony jasnożółty osad filtrowano i suszono. Nitroaminę zredukowano jak w Sposobie 1 uzyskując surowy produkt, który stosowano bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/z 225.1 (MH+), Rt 0.335 minut.
PL 209 412 B1
Sposób 3
Do 0.1 M DMF roztworu 1,3-difluoro-2-nitrobenzenu dodano Et3N (2 eq) a następnie aminę (1 eq), np. morfolinę. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin i następnie rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. LC/MS m/z 227.2 (MH+), Rr 2.522 minut. Połączone warstwy organiczne suszono nad MgSO4, filrowano i zatężono. Amoniak kondensowano do kolby zawierającej surowy produkt. Kolbę szczelnie zamknięto i ogrzewano do 100°C (w 400 psi). Po 72 godzinach kolbę pozostawiono do ochłodzenia i amoniak odparowano uzyskując czerwonawy stały produkt. Nitroaminę zredukowano jak w Sposobie 1 uzyskując surowy produkt, który stosowano bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/z 194.1 (MH+), Rt 1.199 minut.
Sposób 4
Do mieszanego roztworu NMP zawierającego NaH (1.3 eq) dodano alkohol (1.0 eq), np. 2-metyloksyetanol. Uzyskaną mieszaninę następnie mieszano przez 30 minut. Zawiesinę 5-fluoro-2-nitrofenyloaminy w NMP następnie dodano powoli. Mieszaninę następnie ogrzewano do 100°C. Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano wodę. Mieszaninę filtrowano, oddzielony osad przemyto wodą i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (1:1 octan etylu:heksan). LC/MS m/z 213.2 (MH+), Rt 2.24 minut. Nitroaminę redukowano jak w Sposobie 1 uzyskując surowy produkt, który stosowano bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/z 183.1 (MH+), Rt 0.984 minut.
Sposób 5
Azodikarboksylan diizopropylu (1.1 eq) wkroplono do mieszanego roztworu 4-amino-3-nitrofenolu (1.0 eq), trifenylofosfiny (1.1 eq) i alkoholu, np. N-(2-hydroksyetylo)morfoliny (1.0 eq), w tetrahydrofuranie przy 0°C. Dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (98: 2 CH2CI2: metanol) uzyskując 4-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)-2-nitrofenyloaminę jako ciemny czerwonawo-brązowy olej. LC/MS m/z 268.0 (MH+), R, 1.01 minut. Nitroaminę zredukowano jak w Sposobie 1 uzyskując surowy produkt, który stosowano bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/z 238.3 (MH+), Rt 0.295 minut.
Sposób 6
Do kolby załadowanej 4-amino-3-nitrofenolem (1 eq), K2CO3 (2 eq), i 2-butanonem dodano alkilodibromek, np. 1,3-dibromopropan (1.5 eq). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano przy 80°C przez 18 godzin.
Po ochłodzeniu mieszaninę filtrowano, zatężono i rozcieńczono wodą. Roztwór ekstrahowano CH2CI2
PL 209 412 B1 (3 x) i połączone organiczne warstwy zatężono uzyskując stały produkt, który następnie przemyto pentanem. LCMS m/z 275.1 (MH+), Rt 2.74 minut.
Roztwór acetonitrylowy bromku wytworzonego powyżej, aminy, np. pirolidyny (5 eq), CS2CO3 (2 eq) i BU4NJ (0.1 eq) ogrzewano w 70°C przez 48 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, filrowano i zatężono. Pozostał o ść rozpuszczono w CH2CI2, przemyto wodą i zatężono uzyskują c pożądaną nitroaminę, 2-nitro-4-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)fenyloaminę. LCMS m/z 266.2 (MH+), Rt 1.51 minut. Nitroaminę zredukowano jak w Sposobie 1 uzyskując surowy produkt który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Sposób 7
Do zawiesiny 6-chloro-3-nitropirydyn-2-aminy (1 eq) w acetonitrylu dodano aminę, np. morfolinę (4 eq). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przy 70°C przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem uzyskując żądany związek jako jasnożółty proszek. LC/MS m/z 225.0 (MH+), Rt 1.79 minut. Nitroaminę zredukowano jak w Sposobie 1 uzyskując surowy produkt, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Sposób 8
Fenol (1 równoważnik) i 5-chloro-2-nitroanilinę (1 równoważnik) rozpuszczono w DMF i dodano stały K2CO3 (2 równoważniki) dodano w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przy 120°C przez noc, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, większość DMF oddestylowano i do pozostałości dodano wodę dla otrzymania osadu. Stały produkt suszono i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (2-10% MeOH/CH2Cl2) dla uzyskania pożądanego produktu. Nitroaminę zredukowano jak w Sposobie 1 uzyskując surowy produkt, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Sposób 9
Następnie, wprowadzenie podstawników do benzimidazolowego pieścienia nie wymaga ograniczenia do wcześniejszych etapów syntezy i może pojawiać się po formowaniu pierścienia cholinowego. Przykładowo, surowy ester metylowy pokazany na powyższej figurze rozpuszczono w mieszaninie 1:1 EtOH i 30% wodnego KOH i mieszano przez noc w 70°C. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono i zakwaszono 1N HCl uzyskując wytrącony osad. Stały produkt filtrowano, przemyto wodą i suszono do otrzymania kwasu 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksylowego i kwasu 2-(4-amino-2-okso-3-hydrochinolilo)benzimidazolo-6-karboksylowego jako brązowy stały produkt. LC/MS m/z: 321.1 (MH+), Rt 2.26 minut. Mieszaninę kwasu 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksylowego (1 eq), aminy (1 eq), EDC chlorowodorku (1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, 1.2 eq), HOAT (1-hydroksy-7-azabenzotriazolu, 1.2 eq) i trietyloaminy (2.5 eq) w DMF, mieszano przy 23°C przez 20 h. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między wodę i octan etylu. Połączone warstwy organiczne suszono (Na2SO4) i zatężono. Dodano wodę i tak utworzony wytrącony osad odfiltrowano i suszono dla uzyskania pożądanego produktu.
PL 209 412 B1
Różne kwasy 2-aminobenzoesowe stanowiące materiały wyjściowe stosowane do syntezy bezwodników izatowych, można otrzymać ze źródeł handlowych, wytworzone metodami znanymi specjalistom lub wytwarzane poniższymi ogólnymi Sposobami 10-11. Ogólne metody syntezy bewodnika izatowego są opisane w J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 i J. Heterocycl. Chem. 1975, 12 (3), 565.
Sposób 10
Związki 1-3 otrzymano z zastosowaniem podobnych procedur jak podano w opisie patentowym USA Nr. 4,287,341. Związek 3 redukowano stosując standardowe warunki uwodornienia 10% Pd/C w NH4OH w temperaturze 50°C przez 48 godzin. Produkt wytrą cono przez neutralizację lodowatym kwasem octowym, filtrowanie, przemywanie wodą i eterem. Wydajność wynosiła około 50%. Związek 5 wytworzono w podobny sposób opisany w opisie patentowym US 5 716 993.
Sposób 11
Jodowanie związków zawierających anilinę: Jodowanie prowadzono według podobnej procedury jak w J. Med. Chem. 2001, 44, 6,917-922, Ester antranilowy w EtOH dodano do mieszaniny siarczanu srebra (1 równoważnik) i J2 (1 równoważnik). Reakcję zwykle prowadzono przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną filtrowano przez celit i zatężono. Pozostał o ść przeniesiono do EtOAc i przemyto wodnym nasyconym NaHCO3 (3 x), wodą (3 x), solanką (1 x), suszono (MgSO4), filtrowano i zatężono. Surowy produkt (~5 g) rozpuszczono w MeOH (60-100 ml), NaOH 6N (25 ml), i wodzie (250 ml). Reakcje zwykle prowadzono po ogrzewaniu w 70-80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano EtOAC (2 x), neutralizowano wodnym HCl, filtrowano zbierając stałe substancje, i stałe produkty, które przemyto wodą. Produkty suszono w próżni.
W róż nych przypadkach podstawienia na pier ś cieniu chinoliny mogą takż e być wprowadzone po sprzęganiu jak pokazano w ogólnych Sposobach 12-15.
PL 209 412 B1
Konwersję C-6 lub C-7 halogenków do grupy kwasowej prowadzono stosując procedury w następujących odnośnikach - Koga, H.; i in., Tet, Let., 1995, 36, 1,87-90 i Fukuyama, T.; i in., J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 3125-3126.
Sposób 13
Konwersję C-6 lub C-7 halogenków do grupy cyjanowej prowadzono stosując procedury w następujących odnośnikach - Anderson, B. A.; i in., J. Org. Chem., 1998, 63, 8224-828. Sposób 14
Konwersję C-6 lub C-7 halogenków do grupy arylowej prowadzono stosując standardowe procedury Suzuki lub Stille takie jak opisano poniżej.
Metoda Suzuki: Do 1 dramowej (4 ml) fiolki kolejno dodano chinolon (1 równoważnik), kwas borowy (1.2-1.5 równoważn.), Pd(dppf)Cl2, CI2CH2 (0.2 równoważn.), DMF (0.5-1 ml) i TEA (4 równoważn.). Reagenty przedmuchano argonem, zakryto i ogrzewano przy 85°C przez 12 godzin. Reagenty ochłodzono do temperatury pokojowej i filtrowano przez krążek filtracyjny strzykawki. Klarowny roztwór neutralizowano TFA (kilka kropli) i wstrzykiwano bezpośrednio na preparatywną HPLC. Produkty liofilizowano do sucha.
Metoda Stille: Do 1 dramowej (4 ml) fiolki dodano kolejno chinolon (1 równoważnik), reagent cynowy (1.8 równoważnika), Pd(dppf)Cl2 CH2CI2 (0.2 równoważnika), i DMF (0.5-1 ml). Reagenty przedmuchano argonem, zakryto i ogrzewano przy 60-85°C przez 4 godziny. Reagenty ochłodzono do temperatury pokojowej i filrowano przez krążek filtracyjny strzykawki. Klarowny roztwór neutralizowano TFA (kilka kropli) i wsrzykiwano bezpośrednio na preparatywną HPLC. Produkty liofilizowano do sucha.
PL 209 412 B1
Difluorowcochinolon taki jak difluorochinolon (12-15 mg) umieszczono w 1 dramowej (2 ml) fiolce. NMP (suchy i przedmuchany argonem przez 5 minut) dodano do fiolki (0.5 ml). Następnie dodano reagent aminowy (40-50 mg). Jeśli aminą była sól HCl, reakcję neutralizowano TEA (~1.2-1.5 równoważnika). Reagenty znów przedmuchano argonem przez około 5 sekund i natychmiast zamknięto. Reagenty ogrzewano w bloku ogrzewającym w 90-95°C przez 18 godzin. Po reakcji prowadzono analizę HPLC lub LCMS. Po pobraniu próbek do HPLC fiolkę przedmuchano argonem i zamknięto. Niektóre współreagenty sprzęgania wymagały 24 lub 48 godzin do osiągnięcia zakończenia reakcji. Mniej nukleofilowe aminy jak pirol wymagały dodania silnej zasady do osiągnięcia zakończenia. W tych przypadkach do reagentów dodano węglan cezu (2 równoważniki w stosunku do użytej aminy). Reagenty ochłodzono do temperatury pokojowej i filrowano przez krążek filtracyjny strzykawki. Klarowny roztwór neutralizowano TFA (kilka kropel) i wstrzykiwano bezpośrednio na preparatywną HPLC. Produkty liofilizowano do sucha.
P r z y k ł a d I
2-benzimidazol-2-iloctan etylu
Roztwór 1,2-fenyloenodiaminy (1.0 eq) i chlorowodorku 3-etoksy-3-iminopropanoanu etylu (1.3 eq) w etanolu mieszano przy 90°C przez noc. Reagenty ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Do pozostało ści dodano wodę i CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto. Uzyskany stały produkt stosowano bez oczyszczania. LC/MS m/z 205.2 (MH+), Rt 1.44 minut.
5-(4-Metylopiperazynylo)-2-nitrobenzenokarbonitryl
5-Fluoro-2-nitrobenzenokarbonitryl (1.02 eq) i N-metylo-piperazynę (1.0 eq) rozpuszczono w NMP. Dodano trietyloaminę (2.1 eq) i uzyskany roztwór ogrzewano przy 100°C przez 1 godzinę . Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do H2O. Utworzył się osad, który filtrowano uzyskując żądany produkt jako zielony stały produkt. LC/MS m/z 247.3 (MH+), Rt 1.46 minut.
2-Amino-5-(4-metylopiperazynylo)benzenokarbonitryl
5-(4-Metylopiperazynylo)-2-nitrobenzenokarbonitryl (1.0 równoważ.) rozpuszczono w EtOAc. Kolbę przedmuchano azotem i dodano 10% Pd/C (0.1 eq). Kolbę odgazowano i przedmuchano H2 trzy razy. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez trzy dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę filtrowano przez Celit i złoże filtracyjne przemyto EtOAc. Rozpuszczalnik usunięto w próżni uzyskując żółty stały produkt, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) uzyskując żądany produkt jak żółty stały produkt. LC/MS m/z 217.3 (MH+), Rt 0.95 minut.
Sposób A
4-Amino-3-benzimidazol-2-ilo-6-(4-metylopiperazynylo)hydro-chinolin-2-on
2-benzimidazol-2-ilooctan etylu (1.1 eq) i 2-amino-5-(4-metylopiperazynylo)benzenokarbonitryl (1.0 eq) rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie i następnie dodano SnCl4 (11 eq). Mieszaninę ogrzewano w refluksie przez noc. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono w próżni. NaOH (3 M) dodano do stałego produktu i mieszaninę ogrzewano przy 80°C przez 0.5 godziny. Stały produkt filtrowano i przemyto kolejno H2O, CH2CI2 i acetonem. Analiza LC/MS wskazała, że produkt był obecny w warstwie acetonowej i stałym produkcie. Te frakcje połączono i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (5-10% MeOH w CH2CI2 1% Et3N) uzyskując żądany produkt. LC/MS m/z 375.4 (MH+), Ru 1.65 minut.
PL 209 412 B1
P r z y k ł a d 2
6-Amino-2-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzenokarbonitryl
4-(Hydroksyetylo)morfolinę (1.02 eq) dodano do NaH (1.2 eq) w NMP. Po 10 minutach dodano 6-amino-2-fluorobenzenokarbonitryl (1.0 eq) w NMP. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano przy 100°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę ochłodzono i wylano do H2O. Warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono nad Na2SO4, filrowano i zatężono w próż ni uzyskują c brązową gumę. Surowy materiał oczyszczano chromatograficznie na ż elu krzemionkowym (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) uzyskując żądany produkt. LC/MS m/z 248.3 (MH+), R 1.26 min.
4-Amino-3-benzimidazol-2-ilo-5-(2-morfolin-4-yloetoksy)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 1, Sposób A stosując 6-amino-2-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzenokarbonitryl. LC/MS m/z 406.4 (MH+), Rr 1.67 minut.
P r z y k ł a d 3
4-(2-Morfolin-4-yloetoksy)-2-nitrofenyloamina
Azodikarboksylan diizopropylu (1.1 eq) wkroplono do mieszanego roztworu 4-amino-3-nitrofenolu (1.0 eq), trifenylo-fosfiny (1.1 eq) i N-(2-hydroksyetylo)morfoliny (1.0 eq) w TF w 0°C. Dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury pokojowej i pozostawiono mieszając przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (98:2 CH2CI2:MeOH) uzyskując ciemny czerwono-brązowy olej. LC/MS m/z 268.0 (MH+), Rt 1.01 minut.
4-(2-Morfolin-4-yloetoksy)benzeno-1,2-diamina
Do roztworu 4-(2-morfolin-4-yloetoksy)-2-nitrofenyloaminy (1.0 eq) w EtOH dodano Pd/C (0.1 eq). Naczynie reakcyjne wielokrotnie przedmuchano azotem, następnie mieszano w atmosferze wodoru (1 atm) przez 18 godzin. Produkt filtrowano przez warstwę Celitu i warstwę przemyto EtOH. Diaminę stosowano bez oczyszczania. LC/MS m/z 238.3 (MH+), R 0.295 minut.
2-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzimidazol-2-ilo]octan etylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 1 stosując 4-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzeno-1,2-diaminę. Warstwę organiczną zatężono i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (10:1:2 CH2CI2:MeOH:EtOAc) uzyskując ciemny czerwono-brązowy olej. LC/MS m/z 334.4 (MH+) R, 1.08 minut.
4-Amino-3-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzimidazol-2-ilo]-6-nitrohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 1, Sposób A stosując 2-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzimidazol-2-ilo]octan etylu i 5-nitroantranilonitryl. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (5-10% MeOH w CH2CI2 wit 1% EtsN) uzyskując żądany produkt. LC/MS m/z 451.2 (MH+), Rr 1.89 min.
P r z y k ł a d 4
4-Amino-5-(2-morfolin-4-yloetoksy)-3-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)-benzimidazol-2-ilo]hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 1, Sposób A stosując 2-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)-benzimidazol-2-ilo]octan etylu i 6-amino-2-(2-morfolin-4-yloetoksy)benzenokarbonitryl. LC/MS m/z 535.4 (MH+), Rt 1.44 minut.
P r z y k ł a d 5
Kwas 2-[(etoksykarbonylo)metylo]benzimidazolo-5-karboksylowy
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 1 stosując kwas 3,4-diaminobenzoesowy. Surowy materiał oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (5:95 MeOH:CH2CI2) uzyskując żądany produkt jako biały do białawego stały produkt. LC/MS m/z 249.1 (MH+), Rt 1.35 minut.
2-[5-(N,N-dimetylokarbamoilo)benzimidazol-2-ilo]octan etylu
Kwas 2-[(etoksykarbonylo)metylo]benzimidazolo-5-karboksylowy (1.0 eq) rozpuszczono w THF. Dodano HBTU (1.1 równ.) i diizopropyletyloaminę (2.0 równ.), a następnie dimetyloaminę (2.0 M w THF, 1.1 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, nastę pnie zatężono, a uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (5:95 MeOH:CH2CI2) dla uzyskania żądanego związku. LC/MS m/z 276.2 (MH+), Rt 1.18 minut.
[2-(4-amino-2-okso(3-hydrochinolilo))benzimidazol-5-ilo]-N,N-dimetylokarboksamid.
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 1, Sposób A stosując 2-[5-(N,N-dimetylokarbamoilo)benzimidazol-2-ilo]octan etylu i antranilonitryl. Uzyskany stały produkt odfiltrowano i przemyto wodą , a nastę pnie acetonem dla uzyskania pożądanego produktu jako biał y stał y produkt.
LC/MS m/z 348.3 (MH+), Rt 1.87 minut.
PL 209 412 B1
P r z y k ł a d 6
4-Amino-3-[5-(morfolin-4-ylokarbonylo)benzimidazol-2-ilo]hydrochinolin-2-on
Kwas 2-[(Etoksykarbonylo)metylo]benzimidazolo-5-karboksylowy (1.0 eq) rozpuszczono w THF. Dodano HBTU (1.1 eq) i diizopropyletyloaminę (2.0 eq) dodano, a następnie morfolinę (1.1 eq). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, następnie zatężono i oczyszczano chromatograficznie na ż elu krzemionkowym (5-10% metanol/dichlorometan). Frakcje zawierające produkt zatężono i rozpuszczono w bezwodnym 1,2-dichloroetanie. Dodano antranilonitryl (1.0 eq), a następnie SnCl4 (5.0 eq) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przy 90°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a uzyskaną pozostałość ponownie rozpuszczono w NaOH (2 M) i ogrzewano przy 90°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, uzyskany stały produkt zebrano i przemyto wodą , a następnie acetonem dla uzyskania po żądanego produktu. LC/MS m/z 390.2 (MH+), Rt 1.95 minut.
P r z y k ł a d 7
4-Bromobenzeno-1,2-diamina
Roztwór 4-bromo-2-nitroaniliny (1.0 eq) i SnCl2 (2.2 eq) w EtOH ogrzewano w temperaturze refluksu przez 3 godz. Po tym czasie roztwór wylano na lód, doprowadzono do pH 10 za pomocą 2M NaOH i ekstrahowano Et20. Połączone warstwy organiczne suszono nad MgSO4 i zatężono. Uzyskany brązowy olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (0-50% EtOAc: heksany) uzyskując lekko żółty stały produkt. LC/MS m/z 187.1 (MH+), Rt 1.33 minut.
2-Nitro-4-2-tienylo)fenyloamina
4-Bromo-2-nitroanilinę (1.0 eq) i Na2CO3 (2.0 eq) rozpuszczono w DMF/H2O (5:1) w temperaturze pokojowej. Azot barbotowano przez mieszaninę reakcyjną przez 5 minut i dodano PdCl2(dppf)2 (0.1 eq). Po mieszaniu w temperaturze 23°C przez około 10 minut, dodano kwas 2tiofenoborowy (1.1 eq) w DMF i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90°C przez 12 h. Po tym czasie roztwór zatężono i rozdzielono między EtOAc i H2O. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne suszono MgSO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną czarną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (0-20% EtOAc: heksany) uzyskując pomarańczowy stały produkt. LC/MS m/z 221.1 (MH+), Rt 2.67 minut.
2-[5-(2-tienylo)benzimidazol-2-ilo]octan etylu
2-Nitro-4-(2-tienylo)fenyloaminę (1.0 eq) i 10% Pd/C (0.1 eq) zawieszono w bezwodnym EtOH w temperaturze pokojowej. Kolb ę reakcyjną odgazowano i nastę pnie wypeł niono H2. Dopuszczono do wymieszania uzyskanej mieszaniny w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Następnie dodano chlorowodorek 3-etoksy-3-iminopropanoanu etylu (2.0 eq) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 12 h. Po tym czasie roztwór filtrowano przez złoże Celitu, zatężono, rozpuszczono w 50 ml 2N HCl i przemyto CH2CI2. Warstwę wodną doprowadzono do pH 12 stężonym NH4OH (aq) i ekstrahowano CH2CI2. Połączone warstwy organiczne suszono MgSO4 i zatężono uzyskując brązowy olej, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (5:95 MeOH:CH2CI2) uzyskując żółty stały produkt. LC/MS m/z 287.1 (MH+), Rt 1.98 minut.
4-Amino-3-[5-(2-tienylo)benzimidazol-2-ilo]hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 1, Sposób A stosując 2-[5-(2-tienylo)benzimidazol-2-ilo]octan etylu i antranilonitryl. LC/MS m/z 359.2 (MH+), Rt 2.68 minut.
P r z y k ł a d 8
5-Fluoro-2-nitrofenyloamina
2,4-Difluoronitrobenzen (1.0 eq) umieszczono w suchej okrągłodennej kolbie wyposażonej w kondensator z suchym lodem załadowanej acetonem/suchym lodem. Amoniak kondensowano do kolby i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze refluksu przez 7 godzin. Żółty osad wytrącił się w cią gu 1 godziny. Po 7 godzinach kondensator usunię to i dopuszczono do odparowania ciekł ego amoniaku w ciągu kilku godzin. Surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię na żelu krzemionkowym (85:15 heksany:EtOAc, produkt przy Rt=0.32, zanieczyszcz. przy Rt=0.51). GC/MS m/z 156.1 (M+), Rt 11.16 minut.
2-Nitro-5-[1-(1,2,4-triazolilo)]fenyloamina
5-Fluoro-2-nitrofenyloaminę (1.0 eq), 1H-1,2,4-triazol (3.0 eq) i NaH (3.0 eq) w NMP ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1 h. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i powoli wylano do lodowatej wody. Uzyskany wytrącony osad filtrowano i suszono w próżni uzyskując żądany produkt.
PL 209 412 B1
Uzyskany stały produkt rekrystalizowano z EtOH uzyskując czysty produkt jak jasno żółty stały produkt. LC/MS m/z 206.2 (MH+), Rt 1.88 minut.
2-(5-[1-(1,2,4-triazolilo)]benzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 7 stosując 2-nitro-5-[1-(1,2,4-triazolilo)]fenylo-aminę. LC/MS m/z 272.1 (MH+), Rt 1.19 minut.
4-Amino-3-{5-[1-(1,2,4-triazolilo)]benzimidazol-2-ilo}hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 1, Sposób A stosując 2-{5-[1-(1,2,4-triazolilo)]benzimidazol-2-ilo}octan etylu i antranilonitryl. Surowy stały produkt zebrano i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (92:7:1 CH2CI2:MeOH:Et3N). LC/MS m/z 344.3 (MH+), Rt 2.01 minut.
P r z y k ł a d 9
Sposób B
N-(4-Chloro-2-cyjanofenylo)-2-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)acetamid
LiHMDS (2.5 eq) dodano do 2-[5-(2-morfolin-4-ylo-etoksy)benzimidazol-2-ilo]octanu etylu (1.0 eq) w THF w temperaturze -78°C. Po 1 godz. dodano 2-amino-5-chlorobenzenokarbonitryl (0.82 eq) w THF. Dopuszczono do ogrzania mieszaniny reakcyjnej do temperatury 23°C i mieszano przez noc. Uzyskaną mieszaninę zamrożono za pomocą NH4CI (wodny nasycony roztwór) i ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto H2O i solanką, suszono Na2SO4, filrowano i zatężono w próżni uzyskując brązowy stały produkt. Surowy materiał oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (5:1 EtOAc:heksan) uzyskując żądany produkt. LC/MS m/z 396.1 (MH+), Rt 1.79 minut.
4-Amino-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-hydrochinolin-2-on
N-(4-chloro-2-cyjanofenylo)-2-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)acetamid (1.0 eq) ogrzewano w NaOMe (0.5M w MeOH, 18 eq) w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono i uzyskany stały produkt filtrowano i przemyto wodą uzyskując żądany produkt. LC/MS m/z 396.4 (MH+), Rt 2.13 minut,
P r z y k ł a d 10
2-Nitro-5-piperydylofenyloamina
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 8 stosując piperydynę (3.0 eq, nadmiar działa jak zasada w miejsce NaH). Żądany produkt otrzymano jako żółty, krystaliczny stały produkt. LC/MS m/z 222.2 (MH+), Rt 2.53 minut.
2-(5-piperidylobenzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 7 stosując 2-nitro-5-piperidylofenyloaminę. Żądany produkt otrzymano jako żółty olej. LC/MS m/z 288.3 (MH+), Rt 1.31 minut.
4-amino-3-(5-piperidylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 9, Sposób B stosując 2-(5-piperidylobenzimidazol-2-ilo)octan etylo i antranilonitryl. Acykliczny amid stosowano w stanie surowym w etapie cyklizacji NaOMe. Żądany produkt otrzymano i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (96.5:3.0:0.5 CH2CI2:MeOH:Et3N, Rf 0.2). LC/MS m/z 360.4 (MH+), Rt. 83 minuty.
P r z y k ł a d 11
[1-(3-Amino-4-nitrofenylo)pirolidyn-3-ylo]dimetyloamina
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 8 stosując 3-(dimetyloamino)pirolidynę (3.0 eq, nadmiar aminy stosowano jako zasadę w miejsce NaH). LC/MS m/z 251.3 (MH+), Rt 1.25 minut.
2-5-[3-(dimetyloamino)pirolidynylo]benzimidazol-2-ilo}octan etylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 7 stosując [1-(3-amino-4-nitrofenylo)pirolidyn-3-ylo]dimetyloaminę. Żądany produkt otrzymano jako żółty olej. LC/MS m/z 317.4 (MH+), Rt 1.36 minut.
2-{5-[3-(Dimetyloamino)pirolidynyl]benzimidazol-2-ilo}-N-(4-chloro-2-cyjanofenylo)acetamid
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 9, Sposób B stosując 2-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidynylo]benzimidazol-2-ilo}octan etylu. LC/MS m/z 423.4 (MH+), Rt 1. 67 minut.
4-Amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidynylo]benzimidazol-2-ilo}-6-chlorohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 9, Sposób B stosując 2-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidynylo]benzimidazol-2-ilo}-N-(4-chloro-2-cyjanofenylo)acetamid. LC/MS m/z 423.4 (MH+), Rt 1.71 minut.
PL 209 412 B1
P r z y k ł a d 12
2-[5-(dimetyloamino)benzimidazol-2-ilo]octan etylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 7 stosując (3-amino-4-nitrofenylo)dimetyloaminę. Uzyskaną brązową substancję oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (5:1:94 MeOH:Et3N:CH2CI2) uzyskując żądany produkt. LC/MS 248.3 m/z (MH+), Rt 1.24 minut.
2-[5-(Dimetyloamino)benzimidazol-2-ilo]-N(2-cyjanofenylo)acetamid
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 9, Sposób B stosując 2-[5-(dimetyloamino)benzimidazol-2-ilo]octan etylu i antranilonitryl. LC/MS m/z 320.2 (MH+), Rt 1.68 minut. 4-Amino-3-[5-(dimetyloamino)benzimidazol-2-ilo]hydrochinolin-2-on Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 9, Sposób B stosując 2-[5-(dimetyloamino)benzimidazol-2-ilo]-N(2-cyjanofenylo)acetamid. LC/MS m/z 320.2 (MH+), Rt 1.72 minut.
P r z y k ł a d 13
2-(5-cyjanobenzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 7 stosując 4-amino-3-nitro-benzonitryl.
LC/MS m/z 230.2 (MH+), Rt 1.29 minut.
2-(4-Amino-2-okso-3-hydrochinonlo)benzimidazolo-5-karbo-nitryl Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 9, Sposób B stosując 2-(5-cyjanobenzimidazol-2-ilo)octan etylu i antranilonitryl (nie zaobserwowano akrylamidu więc nie był konieczny etap NaOMe). LC/MS m/z 302.3 (MH+), Rt 2.62 minut.
P r z y k ł a d 14
2-(4-Amino-2-okso-3-hydrochinolilo)benzimidazolo-5-karboksyamidyna
2-(4-Amino-2-okso-3-hydrochinolino)benzimidazolo-5-karbonitryl (1.0 eq) w EtOH umieszczono w szklanej bombie, ochł odzono do 0°C i HCl (g) barbotowano przez 15 minut. Bombę nastę pnie uszczelniono, doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość rozpuszczono w EtOH w szklanej bombie i ochłodzono do temperatury 0°C. NH3 (g) barbotowano przez 15 minut i kolbę szczelnie zamknięto i ogrzewano do temperatury 80°C przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i surowy produkt oczyszczano za pomocą fazy odwróconej HPLC. LC/MS m/z 319.2 (MH+), Rt 1.70 minut.
P r z y k ł a d 15
4- Amino-3-[5-(2-morfolin-4-yloetoksy)-benzimidazol-2-ilo]hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 9, Sposób B stosując antranilonitryl. Surowy akrylamid stosowano bez oczyszczania w etapie cyklizacji NaOMe. Surowy końcowy produkt oczyszczano za pomocą HPLC z fazą odwróconą (DMSO/5% TFA). LC/MS m/z 406.4 (MH+), Rt 1.56 minut.
P r z y k ł a d 16
5-morfolin-4-ylo-2-nitrofenyloamina
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 8 stosując morfolinę (3.0 eq, nadmiar aminy stosowano jako zasadę w miejsce NaH). LC/MS m/z 224.1 (MH+), Rt 1.89 minut
2-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 7 stosując 5-morfolin-4-ylo-2-nitrofenyloaminę. Surowy żółty olej oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (89.5:10:0.5 CH2CI2:MeOH:Et3N) uzyskując żądany produkt jako żółty stały produkt. LC/MS m/z 290.3 (MH+), Rt 1.31 minut.
Sposób C
4-Hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Do roztworu 2-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)octanu etylu (1.0 eq) w bezwodnym TF w temperaturze -78°C w atmosferze azotu dodano LiHMDS (1 M w THF, 3.1 eq) i roztwór mieszano przez 1 godzinę. Następnie wkroplono roztwór 1-benzylobenzo[d]1,3-oksazaperhydroino-2,4-dionu (1.05 eq) w bezwodnym TF i uzyskany roztwór dopuszczono do ogrzania do temperatury 0°C przez 1 godzinę. Uzyskaną mieszaninę zamrożono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, a warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2 (4 razy). Połączone warstwy organiczne suszono nad Na2SO4, zatężono w próżni i surowy materiał rozpuszczono w toluenie i ogrzewano w temperaturze refluksu przez 16 godzin. Toluen usunięto w próżni i surowy materiał stosowano bez dalszego oczyszczania. Produkt otrzymano jako biały stały produkt. LC/MS m/z 453.1 (MH+), Rt 2.91 minut.
PL 209 412 B1
4-Hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Surowy 4-hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on (1.0 eq) rozpuszczono w kwasie trifluorometansulfonowym i ogrzewano w temperaturze 40°C przez 16 godzin. Uzyskany roztwór rozcieńczono wodą i neutralizowano 6N NaOH (aq), po czym utworzył się żółty wytrącony osad. Surowy stały produkt izolowano przez wirowanie i oczyszczano za pomocą HPLC z fazą odwróconą dla utworzenia żądanego produktu jak jasno ż ó ł ty stał y produkt. LC/MS m/z 363.3 (MH+), Rt 1.77 minut.
P r z y k ł a d 17
N-[1-(3-Amino-4-nitrofenylo)pirolidyn-3-ylo](tert-butoksy)karboksyamid
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 8 stosując 3-(tert-butoksykarbonyloamino)pirolidynę (1.01 eq) z diizopropyloetyloaminą (2.0 eq) jako zasadę (w miejsce NaH). Produkt otrzymano jako pomarańczowy, krystaliczny stały produkt. LC/MS m/z 323.3 (MH+), Rt 2.53 minut.
2-(5-{3-[(tert-butoksy)karbonyloamino]pirolidynylo}benzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 7 stosując N-[1-(3-amino-4-nitrofenylo)pirolidyn-3-ylo](tert-butoksy)karboksyamid. Produkt otrzymano w postaci żółtego oleju. LC/MS m/z 323.3 (MH+), Rt 2.53 minut.
3-[5-(3-aminopirolidynylo)benzimidazol-2-ilo]-4-hydroksyhydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano według procedury opisanej w Przykładzie 16, Sposób C stosując 2-(5-{3-[(tert-butoksy)karbonylamino]pirolidynylo}benzimidazol-2-ilo)octan etylu. Otrzymano żółty stały produkt, a następnie odszczepiono grupę benzylową (patrz procedura w Przykładzie 15). LC/MS m/z 362.3 (MH+), Rt 1.55 minut.
P r z y k ł a d 18 (3-Amino-4-nitrofenylo)[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamina
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 8 stosując 1,1,4-trimetyloetylenodiaminę (1.01 eq) z diizopropyloetyloaminą (2.0 eq) jako zasadę (w miejsce NaH). Produkt otrzymano jako jasno żółty, krystaliczny stały produkt. LC/MS m/z 239.3 (MH+), Rt 1.29 minut.
2-(5-{[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino}benzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 7 stosując (3-amino-4-nitrofenylo)[2-(dimetyloamino)etylo]metyloaminę. Żądany produkt otrzymano jako żółty olej. LC/MS m/z 305.2 (MH+), Rt 1.17 minut.
3-(5-{[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino}benzimidazol-2-ilo)-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 16, Sposób C stosując 2-(5-{[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino}benzimidazol-2-ilo)octan etylu. Produkt otrzymano jako blado żółty stały produkt. LC/MS m/z 468.4 (MH+), Rt 2.26 minut.
3-(5-{[2-(Dimetyloamino)etylo]metyloamino}benzimidazol-2-ilo)-4-hydroksyhydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 16, Sposób C stosując 3-(5-{[2-(dimetyloamino)etylo]metyloamino}benzimidazol-2-ilo)-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin-2-on. Surowy materiał oczyszczano za pomocą HPLC z fazą odwróconą uzyskując żółty stały produkt. LC/MS m/z 378.4 (MH+), Rt 1.99 minut.
P r z y k ł a d 19
Sposób D
4-Chloro-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ylo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Roztwór 4-hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu (1.0 eq) i POCI3 w suchej, okrągłodennej kolbie ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Nadmiar POCI3 usunięto w próżni i surowy materiał zamrożono wodą. Surowy produkt odfiltrowano i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (1:9 MeOH:CH2CI2). 4-Chloro-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on izolowano jako czerwony stały produkt. LC/MS m/z 471.4 (MH+), Rt 2.35 minut.
4-[(2-Metoksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Roztwór 4-chloro-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu (1.0 równ.) i EtOH potraktowano 2-metoksyetyloaminą (10 równ.) w temperaturze pokojowej. Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze refluksu przez 16 godzin po czym rozpuszczalnik usunięto w próżni. Surowy stały produkt sonikowano w wodzie, filtrowano, sonikowano w heksanach i filtrowano ponownie. Surowy produkt stosowano bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/z 510.4 (MH+), Rt 2.20 minut.
4-[(2-metoksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
PL 209 412 B1
4-[(2-metoksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on debenzylowano stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16 dla utworzenia tytułowego związku. LC/MS m/z 420.2 (MH+), Rt 1.57 minut.
4-[(2-hydroksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on wytworzono jako produkt uboczny (patrz niżej).
4-[(2-hydroksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek otrzymano jako produkt uboczny debenzylowania 4-[(2-metoksyetylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylo-benzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16 i izolowano za pomocą fazy odwróconej HPLC jako żółty stały produkt. LC/MS m/z 406.2 (MH+), Rt 1.39 minut.
P r z y k ł a d 20
4-(Metoksyamino)-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując O-metylohydroksyloaminę. Produkt stosowano bez oczyszczania.
4-(Metoksyamino)-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek otrzymano jako żółty stały produkt po debenzylowaniu 4-(metoksyamino)-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 392.2 (MH+), Rt 1.82 min.
P r z y k ł a d 21
3-{[3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}piperydynokarboksylan tert-butylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 1-tert-butoksykarbonylo-3-amino-piperydynę. Produkt stosowano bez oczyszczania.
3-(5-Morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ylo)-4-{3-piperydyloamino)hydrochinolin-2-on
Produkt otrzymano jako żółty stały produkt po debenzylowaniu 3-([3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}piperydynokarboksylanu tert-butylu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. Grupę t-butoksykarbonylową usunięto w warunkach reakcji. LC/MS m/z 445.4 (MH+), Rt 1.73 minut.
P r z y k ł a d 22
3-({[3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}metylo)-piperydynokarboksylan tert-butylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 1-tert-butoksykarbonylo-3-aminometylopiperydynę. Produkt stosowano bez oczyszczania.
3-(5-Morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-4-[(3-piperidylometylo)amino]hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek otrzymano jako żółty stały produkt po debenzylowaniu 3-({[3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}metylo)piperydynokarboksylanu tert-butylu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 459.6 (MH+), Rt 1.71 minut.
P r z y k ł a d 23
4-{[2-(Dimetyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 1,1-dimetyloetylenodiaminę. Produkt stosowano bez oczyszczania.
4-{[2-(Dimetyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek otrzymano jako żółty stały produkt po debenzylowaniu 4-{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzyloliydrochinolin-2-onu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 433.4 (MH+), Rt 1.55 minut.
P r z y k ł a d 24
3-(5-Morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ylo)-4-[(oksolan-2-ylometylo)amino]-1-benzylhydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 2-aminometylotetrahydrofuran. Produkt stosowano bez oczyszczania.
3-(5-Morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ylo)-4-[(oksolan-2-ylometylo)amino]hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek otrzymano jako żółty stały produkt po debenzylowaniu 3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-4-[(oksolan-2-ylonetylo)amino]-1-benzyloliydrochinolin-2-onu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 446.5 (MH+), Rt 2.19 minut.
PL 209 412 B1
P r z y k ł a d 25
4-{[2-(Metyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 1-tert-butoksykarbonylo-1-metyloetylenodiaminę. Produkt stosowano bez oczyszczania.
4-{[2-(Metyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on Tytułowy związek otrzymano jako żółty stały produkt po debenzylowaniu 4-([2-(metyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. Grupę t-butoksykarbonylową usunięto w warunkach reakcji. LC/MS m/z 419.4 (MH+), Rt 1.50 minut.
P r z y k ł a d 26
3-{[3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}pirolidynokarboksylan tert-butylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 1-tert-butoksykarbonylo-3-aminopirolidynę. Produkt stosowano bez oczyszczania.
3-(5-Morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-4-(pirolidyn-3-ylo-amino)hydrochinolin-2-on Tytułowy związek otrzymano jako żółty stały produkt po debenzylowaniu 3-{[3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}pirolidynokarboksylanu tert-butylu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 431.4 (MH+), Rt 1.50 minut.
P r z y k ł a d 27
4-[((2S)-2-Amino-4-metylopentyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylo-benzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując (2S)-2-tert-butoksykarbonylo-amino-4-metylopentyloaminę. Produkt stosowano bez oczyszczania.
4-[((2S)-2-Amino-4-metylopentylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylo-benzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on
Tytułowy związek otrzymano jako żółty stały produkt po debenzylowaniu 4-[((25)-2-amino-4-metylopentylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzyloliydrochinolin-2-onu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 461.4 (MH+), Rt 1.78 minut.
P r z y k ł a d 28
4-[((2S)-2-amino-3-metylobutylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on zabezpieczony t-butoksykarbonylem
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując (2S)-2-tert-butoksykarbonylo-1-amino-3-metylobutyloaminę. Produkt stosowano bez oczyszczania.
4-[((2S)-2-Amino-3-metylobutylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on Tytułowy związek otrzymano jako żółty stały produkt po debenzylowaniu 4-[((2S)-2-amino-3-metylobutylo)amino]-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzyloliydrochinolin-2-onu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. Grupę t-butoksykarbonylową usunięto w warunkach reakcji. LC/MS m/z 447.5 (MH+), Rt 2.96 minut.
P r z y k ł a d 29
4-Amino-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując amoniak w uszczelnionej szklanej rurce. Produkt stosowano bez oczyszczania. 4-Amino-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)hydrochinolin-2-on Tytułowy związek otrzymano jako jasno żółty stały produkt po debenzylowaniu 4-amino-3-(5-morfolin-4-ylobenzimidazol-2-ilo)-1-benzylohydrochinolin-2-onu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16 i oczyszczanie za pomocą HPLC z fazą odwróconą. LC/MS m/z 362.3 (MH+), Rt 1.61 minut.
P r z y k ł a d 30
3-Benzimidazol-2-ilo-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 16, Sposób C stosując 2-benzimidazol-2-iloctan etylu. Produkt otrzymano jako biały stały produkt i stosowano bez dalszego oczyszczania. LC/MS m/z 368.4 (MH+), Rt 2.99 min.
3-(Benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 3-benzimidazol-2-ilo-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin-2-on. Surowy produkt stosowano bez oczyszczania.
PL 209 412 B1
P r z y k ł a d 31
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(metyloamino)hydrochinolin-2-on
Benzylowany związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując metyloaminę i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Po debenzylowaniu otrzymano żółty stały produkt stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 291.3 (MH+), Rt 1.64 minut.
P r z y k ł a d 32
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(etyloamino)hydrochinolin-2-on
Benzylowany związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując etyloaminę i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano po debenzylowaniu jako żółty stały produkt stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 305.3 (MH+), Rt 2.01 minut.
P r z y k ł a d 33
3-Benzimidazol-2-ilo-4-[(oksolan-2-ylometylo)amino]hydrochinolin-2-on
Benzylowany związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując
2-aminometylotetrahydrofuran i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano po debenzylowaniu jako żółty stały produkt stosując procedurę opisaną w Przykł adzie 16. LC/MS m/z 361.2 (MH+), Rt 1.74 minut.
P r z y k ł a d 34
3-Benzimidazol-2-ilo-4-[(4-piperydylometylo)amino]hydrochinolin-2-on
Zabezpieczony związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 1-tert-butoksy-karbonylo-4-aminometylopiperydynę i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano po odbezpieczeniu i debenzylowaniu jako żółty stały produkt stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 374.3 (MH+), Rt 1.29 minut.
P r z y k ł a d 35
3-Benzimidazol-2-ilo-4-[(4-fluorofenylo)amino]hydrochinolin-2-on
Benzylowany związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując
4-fluoroanilinę i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano po debenzylowaniu jako żółty stały produkt stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 371.2 (MH+) Rt 1.92 minut.
P r z y k ł a d 36
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(metoksyamino)hydrochinolin-2-on
Benzylowany związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując O-metylohydroksyloaminę i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-Chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano po debenzylowaniu jako żółty stały produkt stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 307.3 (MH+), Rt 1.77 minut.
P r z y k ł a d 37
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(benzimidazol-6-yloamino)hydrochinolin-2-on
Benzylowany związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując
5-aminobenzimidazolo i 3-(benzimidazol-2-ilol)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano po debenzylowaniu jako żółty stały produkt stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 393.4 (MH+), Rt 1.41 minut.
P r z y k ł a d 38
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(fenyloamino)hydrochinolin-2-on
Benzylowany związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując anilinę i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano po debenzylowaniu jako żółty stały produkt stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 353.4 (MH+), Rt 2.38 minut.
P r z y k ł a d 39
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(chinuklidyn-3-yloamino)hydrochinolin-2-on
Benzylowany związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 3-aminochinoklidynę i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-Chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano po debenzylowaniu jako żółty stały produkt stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 386.4 (MH+), Rt 1.82 minut.
PL 209 412 B1
P r z y k ł a d 40
3-Benzimidazol-2-ilo-4-[(imidazol-5-ilometylo)amino]hydrochinolin-2-on
Benzylowany związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 4-aminometylo-1H-imidazolo i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano po debenzylowaniu jako żółty stały produkt stosując procedurę opisaną w Przykł adzie 16. LC/MS m/z 357.4 (MH+), Rt 1.34 minut.
P r z y k ł a d 41
3-Benzimidazol-2-ilo-4-(morfolin-4-yloamino)hydrochinolin-2-on
Benzylowany związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 4-aminomorfolinę i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-Chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano po debenzylowaniu jako żółty stały produkt stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 362.4 (MH+), Rt 1.42 minut.
P r z y k ł a d 42
3-Benzimidazol-2-ilo-4-hydrazinohydrochinolin-2-on
Benzylowany związek tytułowy syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując hydrazynę i 3-(benzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano jako żółty stały produkt po debenzylowaniu stosując procedurę opisaną w Przykładzie 16. LC/MS m/z 292.3 (MH+), Rt 1.19 minut.
Pr z y k ł a d 43
3-Benzimidazol-2-ilo-2-oksohydrochinolino-4-karbonitryl
3-Benzimidazol-2-ilo-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on (1 eq) rozpuszczono w DMA, i dodano CuCN (10 eq) w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C przez noc. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do tempratury pokojowej, dodano wodę i pomarańczowy wytrącony osad usunięto przez filtrację. Stały produkt potraktowano roztworem uwodnionego FeCl3 w temperaturze 70°C przez 1 h. Zawiesinę wirowano i roztwór usunięto. Pozostały osad przemyto 6N HCl (2 razy), nasyc. Na2CO3 (2 razy), wodą (2 razy) i liofilizowano. Uzyskany proszek rozpuszczono w 1 ml kwasu trifluorometanosulfonowego i ogrzewano przy 60°C przez noc. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i powoli dodano wodę. Nasycony LiOH wkroplono do zawiesiny do uzyskania pH 8, następnie osad filtrowano i przemyto wodą (3 razy). Oczyszczanie za pomocą fazy odwróconej HPLC dało żądany produkt. LC/MS m/z 287.1 (MH+), Rt 1.89 minut.
P r z y k ł a d 44
2-(5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilo)octan etylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 1 stosując 4,5-dimetylobenzeno-1,2-diaminę. Surowy żółty olej oczyszczano najpierw chromatograficznie na żelu krzemionkowym (96.5:3.0:0.5, CH2CI2:MeOH:Et3N), a następnie przez rekrystalizację z toluenu uzyskując tytułowy związek jako blado żółty stały produkt. LC/MS mlz 233.1 (MH+), Rt 1.73 minut.
3-(5,6-Dimetylobenzimidazol-2-ilo)-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 16, Sposób C stosując 2-(5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilo)octan etylu. Surowy materiał oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (98.5:1.5, CH2CI2:MeOH) uzyskując tytułowy związek jak żółty stały produkt. LC/MS m/z 396.2 (MH+), Rt 3.60 minut.
3-(5,6-Dimetylobenzimidazol-2-ilo)-4-chloro-1-benzylohydrochinolin-2-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 3-(5,6-dimetyobenzimidazol-2-ilo)-4-hydroksy-1-benzylohydrochinolin-2-on. Tytułowy związek otrzymano jako pomarańczowy-żółty stały produkt. LC/MS m/z 414.2 (MH+), Rt 2.47 minut.
3-{[3-(5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-hydrochinolilo]amino}piperydynokarboksylan tert-butylu
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 19, Sposób D stosując 1-tert-butoksykarbonylo-3-aminopiperydynę. Surowy materiał oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (99:1 CH2CI2:MeOH) uzyskując tytułowy związek jako żółty stały produkt. LC/MS m/z 578.5 (MH+), Rt 3.05 minut.
3-(5,6-Dimetylobenzimidazol-2-ylo)-4-(3-piperydyloamino)hydrochinolin-2-on
3-{[3-(5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1-benzylo-4-CH2CI2hydrochinolilo]amino}piperydyno-karboksylan tert-butylu debenzylowano jak opisano w Przykładzie 16. Surowy materiał oczyszczano za pomocą HPLC z fazą odwróconą uzyskując tytułowy związek jak lekko żółty stały produkt.
LC/MS m/z 388.4 (MH+), Rt 1.61 minut.
PL 209 412 B1
P r z y k ł a d 45
3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-yloacetonitryl
Cyjanooctan etylu (1.5 eq) i 2,3-diaminopirydynę (1 eq) ogrzewano w temperaturze 185°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i czarny stały produkt utarto z eterem. Żądany produkt otrzymano jako ciemno-brązowy proszek. LC/MS m/z 159.1 (MH+), Rt 0.44 min.
3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-yloctan etylu
3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-yloacetonitryl zawieszono w EtOH, i gazowy HCl barbotowano przez 3 godziny. Zawiesina początkowo rozpuszczała się, lecz prawie natychmiast zaczął wytrącać się osad. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i ostrożnie dodano zimny nasycony NaHCO3 roztwór. Dodano także stały NaHCO3 doprowadzając pH do wartości 7.6. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc, a organiczne ekstrakty suszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (10% MeOH w CH2CI2 z 1% Et) uzyskują c żądany produkt jak lekko brą zowy stał y produkt. LC/MS m/z 206.1 (MH+), Rt 0.97 minut.
4-Amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on
LiHMDS (3.0 eq) dodano do 3H imidazo[4,5-b]pirydyn-2-yloctanu etylu (1.0 eq) w THF w temperaturze -78°C. Po 20 minutach, dodano roztwór 2-aminobenzenokarbonitrylu (1.1 eq) w THF. Uzyskaną mieszaninę dopuszczono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez 3 godziny i następnie refluksowano przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i zamrożono wodnym nasyconym roztworem NH4CI. Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto wielokrotnie eterem uzyskując żądany związek jako lekko brązowy stały produkt. LC/MS m/z 278.2 (MH+), Rt 1.82 minut.
P r z y k ł a d 46
6-Morfolin-4-ylo-3-nitropirydyn-2-amina
Morfolinę (4 eq) dodano do zawiesiny 6-chloro-3-nitropirydyno-2-aminy (1 eq) w CH3CN i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 70°C przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość utarto z eterem uzyskując żądany związek jako jasno żółty proszek. LC/MS m/z 225.0 (MH+), Rt 1.79 minut.
(5-morfolin-4-ylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)octan etylu
Do roztworu 6-chloro-3-nitropirydyn-2-aminy (1.0 eq) w EtOH dodano Pd/C (0.1 eq). Naczynie reakcyjne wielokrotnie przedmuchano wodorem i następnie mieszano w atmosferze wodoru (1 atm) przez 18 godzin. Dodano chlorowodorek 3-etoksy-3-imino-propanianu etylu (2.0 eq) w jednej porcji i mieszaninę reakcyjną refluksowano przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono do temperatury pokojowej, filtrowano przez warstwę Celitu i złoże przemyto EtOH. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (5% MeOH w CH2CI2 z 1% Et3N) uzyskując żądany produkt jak brązowy stały produkt. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rt 1.71 min.
4-Amino-3-(5-morfolin-4-ylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on
Tytułowy związek syntetyzowano jak opisano w Przykładzie 45, Sposób E stosując 2-(5-morfolin-4-yloimidazolo-[5,4-b]pirydyn-2-ylo)octan etylu i 2-aminobenzenokarbonitryl, ze zmodyfikowaną procedurą postępowania. Po zamrożeniu nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu dwie fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano EtOAc. Po odstawieniu wytrącił się utworzony osad z ekstraktów organicznych. Wytr ą cony osad, ciemno brą zowy stał y produkt odfiltrowano i suszono. Oczyszczanie przez HPLC z fazą odwróconą dało żądany produkt jako czerwonawy stały produkt. LC/MS m/z 363.2 (MH+), Rt 2.20 minut.
P r z y k ł a d 47
4-Amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on
LiHMDS (3.0 eq) dodano do 3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-yloctanu etylu (1.0 eq) w THF w temperaturze -78°C. Po 20 minutach dodano roztwór 2-amino-6-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-benzonitrylu (1.1 eq) w THF. Dopuszczono do ogrzania uzyskanej mieszaniny do temperatury pokojowej, mieszano przez 2 godzin i następnie ogrzewano do temperatury 60°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i zamrożono wodnym nasyconym roztworem NH4CI. Fazę wodną ekstrahowano CH2CI2 (5 razy) i organiczne ekstrakty zebrano, suszono (Na2SO4) i zatężono. Surowy produkt oczyszczano przez HPLC. LC/MS m/z 391.2 (MH+), Rt 2.35 minut.
PL 209 412 B1
P r z y k ł a d 48 {5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo}octan etylu
6-chloro-3-nitro-2-aminopirydynę (1.0 eq) i 3-(dimetyloamino) pirolidynę (1.1 eq) rozpuszczono w CH3CN i dodano diizopropyloetyloaminę (2.0 eq). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 70°C przez noc. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto z eterem i wodą i suszono w próżni (LC/MS m/z 252.2 (MH+), Rt 1.09 minut). Izolowany produkt (1.0 eq) i 10% Pd/C (0.1 eq) zawieszono w bezwodnym EtOH w temperaturze pokojowej. Kolbę reakcyjną odgazowano, a następnie wypełniono H2. Uzyskaną mieszaninę dopuszczono do wymieszania w atmosferze wodoru przez noc. Następnie dodano chlorowodorek 3-etoksy-3-iminopropanian etylu (2.0 eq) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w refluksie przez noc. Roztwór następnie filrowano przez Celit i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w CH2CI2 i dodano stężony NH4OH do uzyskania pH 11. Tak utworzony NH4CI odfiltrowano. Dwie fazy rozdzielono i fazę organiczną suszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika i roztarcie pozostałości z eterem dało lekko zielony proszek. LC/MS m/z 318.1 (MH+), Rt 1.11 minut.
4-Amino-3-5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo}chinolin-2(1H)-on
LiHMDS (3.5 eq) dodano do {5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo}octanu etylu (1.0 eq) w THF w temperaturze -40°C. Po 10 minutach dodano roztwór 2-aminobenzenokarbonitrylu (1.1 eq) w THF. Uzyskaną mieszaninę dopuszczono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez 1 h a następnie ogrzewano do temperatury 60°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zamrożono NH4CI (wodny, nasycony). Fazę wodną ekstrahowano CH2CI2 (5 razy). Produkt wypadł z roztworu organicznego w trakcie ekstrakcji. Odparowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem dało brązowy stały produkt, który roztarto wielokrotnie MeOH i acetonem otrzymując żółto zielonkawy proszek. LC/MS m/z 390.2 (MH+), Rt 1.48 minut.
P r z y k ł a d 49
2-(4-Etylopiperazynylo)-6-nitrobenzenokarbonitryl
2,6-Dinitrobenzenokarbonitryl (1.0 eq) i etylopiperazynę (3.6 eq) rozpuszczono w DMF. Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do H2O. Utworzył się wytrącony osad, który filtrowano uzyskując żądany produkt jak brązowy stały produkt. LC/MS m/z 260.1 (MH+), Rt 1.69 minut.
6-Amino-2-(4-etylopiperazynylo)benzenokarbonitryl
2-(4-etylopiperazynylo)-6-nitrobenzenokarbonitryl (1.0 eq) rozpuszczono w EtOH i EtOAc. Kolbę przedmuchano N2 i dodano 10% Pd/C (0.1 eq). Kolbę opróżniono i przedmuchano H2 trzy razy. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę filtrowano przez Celit, i zł oż e filtracyjne przemyto EtOAc. Rozpuszczalnik usunię to w pró ż ni uzyskują c żądany produkt jak żółty stały produkt. LC/MS m/z 231.2 (MH+), Rt 1.42 minut.
4-Amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(4-etylopiperazyn-1-ylo)chinolin-2(1H)-on t-BuLi (3.1 eq) dodano do 2-benzimidazol-2-ilooctanu etylu (1.0 eq) i 6-amino-2-(4-etylopiperazynylo)benzenekarbonitrylu (1.0 eq) w THF w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Uzyskaną mieszaninę zamrożono NH4CI (wodny, nasycony) i ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto H2O i solanką, suszono nad Na2SO4, filrowano i zatężono w próż ni uzyskując brązowy stały produkt. Surowy materiał roztarto CH2CI2 i MeOH uzyskując stały produkt. LC/MS m/z 389.1 (MH+), Rt 1.80 minut.
P r z y k ł a d y 50-154
2-aminobenzonitryle lub bezwodnik izatowy jako materiały wyjściowe stosowane do syntezy w Przykładach 50-154 są łatwe do rozpoznania przez specjalistę. Były one handlowo dostępne lub syntetyzowane w przykładach pokazanych wyżej (np. Przykłady 1, 2, i 49). Bezwodnik 6-chloro-1-(fenylometylo)-2H-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)dionu syntetyzowano stosując ogólne metody syntezy bezwodnika izotowego opisane w J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 i J. Heterocycl. Chem. 1975, 12 (3), 565.
Octany benzimidazolu utworzono w reakcji akrylodiamin z chlorowodorkiem 3-etoksy-3-iminopropanoanu etylu jak pokazano w Przykładzie 1. Wymagane tiaminy stosowane w syntezach są także łatwo rozpoznane przez specjalistów i mogą być syntetyzowane następującymi Sposobami 1-9. Bezwodniki izatowe sprzęgano z octanami benzimidazolu stosując metodę B, metodę sprzęgania z Przykł adu 49 lub ogólną procedurę podaną niż ej.
PL 209 412 B1
Sposób E
LiHMDS (3-4 eq) dodano do octanu benzimidazolu (1.0 eq) w THF (przy stałej temperaturze rzędu od temperatury -78°C do 0°C). Po 20 minutach, dodano roztwór 2-aminobenzonitrylu (1.1 eq) w THF. Uzyskaną mieszaninę dopuszczono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez 1-3 godzin i następnie ogrzewano do temperatury około 40°C - 65°C (1 godzina do 12 godzin). Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i zamrożono NH4CI (wodny, nasycony). Fazę wodną ekstrahowano CH2CI2 lub EtOAc, a ekstrakty organiczne zebrano, suszono (Na2SO4) i filrowano. Odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionowym lub HPLC uzyskując 4-aminochinolinowe produkty.
Przykład Nazwa LC/MS m/z (MH+)
1 2 3
50 4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)-pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin- -2(1H)-on 389.4
51 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chlorochi- nolin-2(1H)-on 420
52 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chlorochinolin- -2(1H)-on 420
53 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]chinolin-2(1H)-on 374.2
54 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro-4-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]chinolin- -2(1H)-on 408.1
55 4-amino-3-[5-(4-etylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-1-metylochinolin-2- (1H)-on 403.2
56 4-amino-3-(6-piperazyn-1-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 361.2
57 4-amino-3-[6-(pirydyn-4-ylometylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1 H)-on 368.2
58 4-amino-3-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin- -2(1H)-on 389.4
59 4-amino-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 375.2
60 4-amino-3-(6-metylo-5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 376
61 4-amino-3-{5-[(1-metylopiperydyn-3-ylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2- -(1H)-on 390.1
62 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo}- chinolin-2(1H)-on 408.2
63 4-amino-3-{5-[(1-metylopirolidyn-3-yl)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 376.2
64 4-amino-3-[5-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 389.2
65 4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin- -2(1H)-on 389.2
66 4-amino-6-chloro-3-{5-[(3R)-3-(dimetyloamino)-pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2- -ilo}chinolin-2(1H)-on 423
67 {4-[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-1H-benzimidazol-6-ylo]piperazyn-1-ylo}octan etylu 447.2
68 4-amino-3-{6-[metylo(1-metylopiperydyn-4-ylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chi- nolin-2(1H)-on 403.1
69 3-[6-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-aminochinolin-2(1H)-on 403.3
70 4-amino-3-[6-(1,4'-bipiperydyn-1 '-yl)-1 H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1 H)-on 443.3
71 Kwas 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazolo-6-karboksylowy 321.2
PL 209 412 B1 cd. tabeli
1 2 3
72 4-amino-5-(metyloksy)-3-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chi- nolin-2(1H)-on 405.3
73 4-amino-3-{6-[4-(1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2- (1H)-on 403.3
74 Kwas 4-[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]piperazyn-1-ylo}octowy 419.2
75 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2- (1H)-on 386.1
76 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2- (1H)-on 386.1
77 4-amino-3-[5-(4-etylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 389.1
78 4-amino-3-(5-{(2S,5S)-2-[(dimetyloamino)metylo]-5-metylo-morfolin-4-ylo}-1H- -benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 433.3
79 4-amino-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2- (1H)-on 409.2
80 4-amino-6-chloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)-pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2- -ilo}chinolin-2(1H)-on 423.1
81 4-amino-5,6-dichloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)-pirolidynyn-1-ylo]-1H-benz- imidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 457.2
82 4-amino-5,6-dichloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin- -2(1H)-on 443.2
83 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[(pirydyn-2-ylometylo)oksy]chinolin-2(1H)-on 384.2
84 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]chinolin- -2(1H)-on 390.1
85 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-morfolin-4-ylo-chinolin-2(1H)-on 362.2
86 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(1-metylopiperydyn-3-ylo)oksy]chinolin-2(1H)-on 390.2
87 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(pirydyn-2-ylometylo)oksy]chinolin-2(1H)-on 384.1
88 4-amino-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(pirydyn-4-ylometylo)oksy]- chinolin-2(1H)-on 469.2
89 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(metyloksy)-chinolin-2(1H)-on 307.1
90 4-amino-3-(5-metylo-1H-benzimidazol-2-ilo)5-(metyloksy)chinolin-2(1H)-on 321.1
91 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-5-(mety- loksy)chinolin-2(1H)on 420.2
92 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-morfolin-4-ylo-chinolin-2(1H)-on 362.2
93 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(2R,6S)-2(6-dimetylomorfolin-4-ylo]chinolin- -2(1H)-on 390.2
94 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinolin-2(1H)-on 375.1
95 4-amino-5,6-dichloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benz-imidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 430
96 3-{5-[(2-morfolin-4-yloetylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 391.3
97 4-amino-3-{5-[(3-pirolidyn-1-ylopropyl)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 404
98 4-amino-3-{5-[(3-morfolin-4-ylopropyl)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 420.4
99 4-amino-6-fluoro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 380
100 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo-6-fluoro- chinolin-2(1H)-on 407
PL 209 412 B1 cd. tabeli
1 2 3
101 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluorochinolin-2(1 H)-on 295
102 4-amino-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 380
103 4-amino-3-{5-[(tetrahydrofuran-2-ylometylo)-oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin- -2(1H)-on 377
104 4-amino-6-fluoro-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-ylo-1 H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 398
105 4-amino-3-[6-fluoro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1 H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 393
106 4-amino-3-(5-{[2-(metyloksy)etylo]oksy}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 351
107 4-amino-3-[4,6-difluoro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin- -2(1H)-on 411
108 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-5-fluoro- chinolin-2(1H)-on 407.1
109 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin- -2(1H)-on 393.1
110 4-amino-5-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin- -2(1H)-on 409.1
111 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo}- chinolin-2(1H)-on 407.1
112 4-amino-5-chloro-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}- chinolin-2(1H)-on 423.1
113 4-amino-6-chloro-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol- -2-ilo}chinolin-2(1H)-on 441
114 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-yl)- chinolin-2(1H)-on 391.2
115 4-amino-3-(6-tiomorfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 378.4
116 4-amino-3-[5-(4-cykloheksylpiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2-(1H)-on 443.1
117 4-amino-3-{6-[3-(dietyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 417.1
118 4-amino-3-[6-(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2- (1H)-on 438.3
119 4-amino-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo]chinolin-2- (1H)-on 376.3
120 4-amino-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo]- chinolin-2(1H)-on 410.2
121 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylopiperydyn-4- -ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksyamid 431.3
122 4-amino-3-(5-{[4-(1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)- chinolin-2(1H)-on 431.3
123 4-amino-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-6-nitrochinolin-2- (1H)-on 420.2
124 4-amino-3-[5-(1,4'-bipiperydyn-1'-ylkarbonylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2- (1H)-on 471.1
125 4-amino-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin- -2(1H)-on 403.3
126 4-amino-3-[5-(1-oksidotiomorfolin-4-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 394.5
PL 209 412 B1 cd. tabeli
1 2 3
127 3-{5-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-4-aminochinolin- -2(1H)-on 431.3
128 4-amino-3-(5-{[(3R)-3-dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-karbonylo}-1H-benzimidazol- -2-ilo)chinolin-2(1H)-on 417.4
129 4-amino-3-(5-{[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-karbonyl}-1H-benzimidazol- -2-ilo)chinolin-2(1H)-on 417.4
130 4-amino-3-(5-{[4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo]karbonyl}-1H-benzimidazol-2-ilo)- chinolin-2(1H)-on 431.4
131 2-(4-amino-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazolo-6-karbo- ksylan metylu 353.2
132 4-amino-3-[5-(1,3'-bipirolidyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-chinolin-2(1H)-on 415.5
133 4-amino-3-[5-(pirydyn-3-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 370.2
134 4-amino-5,6-bis(metyloksy)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]- chinolin-2(1H)-on 435.5
135 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-[2-(dimetylo-amino)etylo]-N-metylo- -1H-benzimidazolo-5-karboksyamid 405.3
136 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylopirolidyn-3-yl)-1H- -benzimidazolo-5-karboksyamid 417.2
137 4-amino-3~[5-[(5-metylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo)karbonylo]-1H-ben- zimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 415.2
138 4-amino-3-{5-[(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}- chinolin-2(1H)-on 471.6
139 4-amino-3-{5-[(2-piperydyn-1-yloetylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 403.2
140 4-{[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-5-iloamino}piperydyno-1-karboksylan etylu 447.3
141 4-amino-3-[5-({(5R)-5-(metyloksy)metylo]pirolidyn-3-ylo}amino)-1H-benzimidazol- -2-ilo]chinolin-2(1H)-on 405.2
142 4-amino-3-{5-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on 383.3
143 4-amino-3-[5-(piperydyn-3-yloamino)-1H-benzimidazol-2-ilo]-chinolin-2(1H)-on 375.2
144 4-amino-5-fluoro-3-{5-[(pirydyn-2-ylometylo)-amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin- -2(1H)-on 401.3
145 4-{[2-(4-amino-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-5-ilo]amino}piperydyno-1-karboksylan etylu 465.5
146 4-amino-5-fluoro-3-[5-(piperydyn-3-yloamino)-1 H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2-(1H)-on 393.3
147 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-bromo-chinolin-2(1H)-on 357.1
148 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-bromo-chinolin-2(1H)-on 357.1
149 4-amino-3-(5-bromo-1 H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2-(1 H)-on 357.1
150 N,N-dimetylo-2-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksy-amid 333.1
151 4-amino-3-(5-tien-2-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-chinolin-2(1H)-on 359.2
152 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N,N-dimetylo-1H-benzimidazolo-5- -sulfonamid 384.1
153 4-amino-6-iodo-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinoIin-2- (1H)-on 501.1
154 4-amino-3-(5-{2-[(dimetyloamino)metylo]-morfolin-4-ylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)- chinolin-2(1H)-on 419.2
PL 209 412 B1
P r z y k ł a d y 155-270
Przykłady 155-270 przedstawione w następującej Tabeli syntetyzowano stosując sposoby opisane powyżej takie jak Sposoby 1-15 oraz te ukazane w Schematach i innych Przykładach lub zmodyfikowanych jak to widoczne dla specjalistów, zastosowaniem materiałów dostępnych handlowo.
Przykład Nazwa LC/MS m/z (MH+)
1 2 3
155 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-chloro- -6-jodochinolin-2(1H)-on 547
156 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-nitro- chinolin-2(1H)-on 431
157 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-mety- lochinolin-2(1H)-on 401
158 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7- -difluorochinolin-2(1H)-on 422
159 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7- -chlorochinolin-2(1H)-on 421
160 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6- -bromochinolin-2(1H)-on 465
161 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso- -1,2-dihydrochinolino-6-karbonitryl 411
162 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6- -fluorochinolin-2(1H)-on 404
163 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7- -bis(metyloksy)chinolin-2(1H)-on 447
164 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7- -dichlorochinolin-2(1H)-on 455
165 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6- -fluoro-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-7-ylo]piperydyno-4-karboksyamid 531
166 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro- -7-[(3-iydroksy-propyl)amino]chinolin-2(1H)-on 478
167 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7- -(dimetyloamino)-6-fluoro-chinolin-2(1H)-on 448
168 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro- chinolin-2(1H)-on 404
169 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(4- -nitrofenylo)chinolin-2(1H)-on 508
170 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-{[2- -(dimetyloamino)etylo]-amino}-6-fluorochinolin-2(1H)-on 491
171 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro- -7-(1H-imidazoI-1-ilo)-chinolin-2(1H)-on 471
172 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[4- -(metyloksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on 493
173 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro- -7-morfolin-4-ylochinolin-2(1H)-on 490
174 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-6,7-difluoro-3-(3H-imidazo[4,5-b]- pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on 423
175 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(3- -nitrofenylo)chinolin-2(1H)-on 508
PL 209 412 B1 cd. tabeli
1 2 3
176 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6- -fluoro-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-7-ylopiperydyno-3-karboksyamid 531
177 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5- -metylochinolin-2(1H)-on 401
178 6-(3-acetylofenylo)-4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(3H-imidazo- [4,5-b]pirydyn-2-ylo)-chinolin-2(1H)-on 506
179 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5- -chlorochinolin-2(1H)-on 421
180 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-6-fluoro-3-(3H-imidazo[4,5-b]- pirydyn-2-ylo)-7-morfolin-4-ylochinolin-2(1H)-on 491
181 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-cyklo- propyloamino)-6-fluoro-chinolin-2(1H)-on 460
182 N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn- -2-yIo)-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-6-ylo]fenylo}acetamid 521
183 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro- -7-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolin-2(1H)-on 503
184 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-6-f!uoro-7-(1H-imidazol-1-ilo)-3- -(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on 472
185 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro- -7-[(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on 525
186 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro- -7-piperydyn-1-ylochinolin-2(1H)-on 488
187 6-chloro-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)-chinolin-2(1H)-on 298
188 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]piperydyno-4-karboksylan etylu 560
189 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(1- -benzotien-2-yI)chinolin-2(1H)-on 519
190 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro- -7-pirolidyn-1-ylochinolin-2(1H)-on 474
191 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(3H-imidazo-[4,5-b]pirydyn-2- -ylo)-6-[2-(trifluorometylo)fenylo]chinolin-2(1H)-on 532
192 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)- -6-[2-(metyloksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on 494
193 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-7-ylo]piperydyno-3-karboksylan etylu 560
194 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(4- -etylofenylo)chinolin-2(1H)-on 491
195 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro- -7-[(2-metylopropylo)amino]chinolin-2(1H)-on 476
196 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5- -metylochinolin-2(1H)-on 401
197 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(2,4-dichlorofenylo)-3-(3H-imida- zo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on 532
198 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo))-6-[3- -(trifluorometylo)fenylo]-chinolin-2(1H)-on 531
199 3-( 1 H-benzimidazol-2-ilo)-4-(dimetyloamino)-chinolin-2(1 H)-on 305
PL 209 412 B1 cd. tabeli
1 2 3
200 4-hydroksy-3-( 1 H-imidazo[4,5-f]chinolin-2-ylo)-chinolin-2(1 H)-on 329
201 4-hydroksy-3-(1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)-chinolin-2(1H)-on 279
202 kwas 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy 525
203 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5- -fluoro-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-6-ylo]benzamid 524
204 N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5- -fIuoro-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-6-ylo]fenylo}acetamid 538
205 kwas 3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy 525
206 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-6-yl]kwas benzoesowy 525
207 N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7- -fluoro-2-okso-1,2-dihydro-chinolin-6-ylo]fenylo}acetamid 538
208 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-chloro- -6-(2-metylofenylo)-chinolin-2(1H)-on 511
209 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso- -1,2-dihydrochinolin-7-karbonitryl 411
210 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(mety- loksy)chinolin-2(1H)on 417
211 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2- -okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]benzamid 506
212 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro- -7-(metyloksy)chinolin-2(1H)-on 434
213 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro- -7-(dimetyloamino)-chinolin-2(1H)-on 464
214 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(dime- tyloamino)-6-jodochinolin-2(1H)-on 555
215 kwas 3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(1H-imidazol-1-ilo)-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy 573
216 kwas 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-7-piperydyn-1-ylo-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy 590
217 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7- -(metyloksy)-6-[4-(metylo-sulfonylo)fenylo]chinolin-2(1H)-on 571
218 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-8- -metylochinolin-2(1H)-on 401
219 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-di- fluorochinolin-2(1H)-on 422
220 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-metylo-4-(piperydyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on 374
221 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[2- -(metyloksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on 493
222 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[3- -(metyloksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on 493
223 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluoro-4-(piperydyn-4-ylo-amino)chinolin- -2(1H)-on 396
224 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluoro-4-(pirolidyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on 382
PL 209 412 B1 cd. tabeli
1 2 3
225 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro-4-[(3-morfolin-4-ylopropylo)amino]chinolin- -2(1H)-on 439
226 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(piperydyn-4-yloamino)- chinolin-2(1H)-on 480
227 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(piperydyn-2-ylomety- lo)amino]chinolin-2(1H)-on 494
228 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H- -benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 506
229 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(piperydyn-3-yloamino)- chinolin-2(1H)-on 480
230 6-chloro-4-{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimida- zol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 468
231 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H- -benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 506
232 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(piperydyn-3-ylomety- lo)amino]chinolin-2(1H)-on 494
233 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(piperydyn-4-ylomety- lo)amino]chinolin-2(1H)-on 494
234 4-{[(1R,2R)-2-aminocykloheksyl]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benz- imidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 494
235 4-[(4-aminocykloheksyl)amino]-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol- -2-ilo)chinolin-2(1H)-on 494
236 4-{[(2S)-2-amino-3-metylobutyl]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benz- imidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 482
237 4-({[4-(aminometylo)fenylo]metylo}amino)-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H- -benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 516
238 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirolidyn-2-ylometylo)- amino]chinolin-2(1H)-on 480
239 4-{[(1R)-1-(aminometylo)propylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benz- imidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 468
240 4-{[(1S)-2-amino-1-(fenylometylo)etylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo- -1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 530
241 6-chloro-4-{[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo- -1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 537
242 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-{[1-(fenylometylo)pipety- dyn-4-ylo]amino}chinoIin-2(1H)-on 570
243 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(3-morfolin-4-ylopropy- lo)amino]chinolin-2(1H)-on 524
244 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-piperydyn-1-ylo- etylo)amino]chinolin-2(1H)-on 508
245 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirydyn-3-ylometylo)- amino]chinolin-2(1H)-on 488
246 6-chloro-4-{[3-(1H-imidazol-1-ilo)propyl]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benz- imidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 505
247 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirydyn-4-ylometylo)- amino]chinoIin-2(1H)-on 488
248 6-chloro-4-{[2-(metyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimida- zol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 454
PL 209 412 B1 cd. tabeli
1 2 3
249 6-chloro-4-{[(2-metylo-1-piperydyn-4-ylo-1H-benzimidazol-5-ilo)metylo]- amino}-3-(5-morfolin-4-ilo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 624
250 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-pirolidyn-1-yloetylo)- amino]chinolin-2(1H)-on 494
251 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(pirolidyn-3-yIoamino)- chinolin-2(1H)-on 466
252 4-{[(1R,2R)-2-aminocykloheksyl]amino}-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1- -yl)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 507
253 4-[(4-aminocykloheksyl)amino]-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H- -benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 507
254 4-({[4-(aminometylo)fenylo]metylo}amino)-6-chloro-3-[5-(4-metyIpiperazyn-1- -ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-chinolin-2(1H)-on 529
255 6-chloro-4-{[2-(metyloamino)etylo]amino}-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H- -benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 467
256 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[3-(4-mety- lopiperazyn-1-ylo)propylo]-amino}chinolin-2(1H)-on 550
257 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-yIo]-4-{[1-fenylo- metylo)piperydyn-4-ylo]-amino}-chinolin-2(1H)-on 583
258 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(2-pirolidyn- -1-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on 507
259 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(pirolidyn-3- -ylo]amino)chinolin-2(1H)-on 479
260 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(piperydyn- -4-yloamino)chinolin-2(1H)-on 493
261 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-piperydyn-2-yloety- lo)amino]chinolin-2(1H)-on 508
262 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-7-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H- -benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on 506
263 7-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(piperydyn-3-yloamino)- chinolin-2(1H)-on 480
264 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-yl)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(piperydyn-2- -ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on 507
265 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[(2S)-piroli- dyn-2-ylometylo]amino}chinolin-2(1H)-on 493
266 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[(2R)-piro- lidyn-2-ylometylo]amino}-chinolin-2(1H)-on 493
267 6-chloro-4-({[(2S)-1-etylopirolidyn-2-ylo]metylo}amino)-3-[5-(4-metylopipera- zyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 521
268 6-chloro-4-({[(2R)-1-etylopirolidyn-2-ylo]metylo}amino)-3-[5-(4-metylopipera- zyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on 521
269 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[4- -(metyloksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on 493
270 6-(3-aminofenylo)-4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylomino]-3-(1H-benzimida- zol-2-yI)chinolin-2(1H)-on 478
PL 209 412 B1
Procedury badawcze
Badania in vitro kinazy do receptora kinaz tyrozynowych
Aktywność kinazy różnych białkowych kinaz tyrozynowych można zmierzyć za pomocą wprowadzenia ATP i odpowiedniego białka lub substratu białkowego zawierającego tyrozynę I badając przeniesienie ugrupowania fosforanowego do reszty tyrozynowej. Proteiny rekombinantowe odpowiadające domenom cytoplazmatycznym receptorów flt-1 (VEGFR1), KDR (VEGFR2) i bFGF poddawano ekspresji w Sf9 komórkach owadzich z zastosowaniem ekspresyjnego układu Baculovirus (InVitrogen) i oczyszczano przez interakcję z Glu przeciwciałem (dla konstruktów znakowanych Glu-epitopem) lub za pomocą chromatografii Metal Ion (dla konstruktów znakowanych His6). Dla każdego badania testowane związki były seryjnie rozcieńczane w DMSO, następnie mieszane z odpowiednim buforem reakcyjnym kinezy plus ATP. Kinaza białkowa i odpowiedni biotynylowany białkowy substrat dodano otrzymując końcową objętość 100 μ|, reagenty inkubowano przez 1-2 godziny w temperaturze pokojowej i zatrzymano dodając 50 μl 45 mM EDTA, 50 mM Hepes pH 7.5. Mieszaninę reagentów (75 μ!) przeniesiono do płytek do mikromiareczkowania pokrytych streptawidyną (Boehringer Mannheim) i inkubowano przez 1 godzinę. Fosforyzowany produkt białkowy mierzono za pomocą DELFIA układu do pomiaru f|uorescencji czasowo rozdzie|czej (Wa||ac), stosując Eu-znakowane antyciała przeciw fosfotyrozynie PT66 z modyfikacją, że DELFIA bufor do oznaczania był sup|ementowany 1 mM MgC|2 d|a rozcieńczenia przeciwciała. F|uorescencję czasowo rozcieńczą odczytano na f|uorometrze Wa||ac 1232 DELFIA. Stężenie każdego związku d|a 50% inhibicji (IC50) ob|iczono za pomocą regresji nie|iniowej stosując opracowanie do ana|izy danych XL Fit.
Kinazy F|t-1, KDR, i bFGFR badano w 50 mM Hepes pH 7.0, 2 mM MgC|2, 10 mM MnC|2, 1 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 2 μΜ ATP, i 0.42 μΜ biotin-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2. Kinazy Flt-1, KDR, i bFGFR dodano w ilości 0.1 μg/ml, 0.05. μg/ml, lub 0.1, μg/ml odpowiednio.
Każdy z poniższych związków syntetyzowano i badano stosując procedury opisane wyżej: 3-{5-[2-(etyloanilino)etoksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-4-hydroksy-2(1H)-chinolinon; 3-[5-(4-aminofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-hydroksy-2(1H)-chinolinon; 3-{6-[[2-(dimetyloamino)etylo](metylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}-4-hydroksy-2(1H)-chinolinon; 4-hydroksy-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 3-[5-(3-amino-1-pirolidynylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-hydroksy-2(1H)-chinolinon; N,N-dimetylo-2-(2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksyamid; 3-{5-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon; 3-{5-[3-(dimetyloamino)-1-pirolidynylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-1,2-dihydro-4-chinolinokarbonitryl; 4-amino-3-{5-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[6-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[6-(3-amino-1-pirolidynylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-benzimidazolo-5-karbonitryl; 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-N,N-dimetylo-1H-benzimidazol-5-karboksyamid; 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)-1-pirolidynylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon; 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo)-1H-benzimidazol-6-karboksyimidoamid; 4-amino-3-[5-(4-morfolinylokarbonylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4 amino-3-[5-(dimetyloamino)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(1-piperydynylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2-(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(2-tienylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-{5-[3-(1-pirolidynylo)propoksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-(5-[3-(4-morfolinylo)propoksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(3,5-dimetylo-1-piperazynylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(2,6-dimetylo-4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(4-metylo-1-piperazynylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[hydroksy-(oksydo)amino]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(4-metylo-1-piperazynylo)-2-(1H)-chinolinon; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(1-metylo-3-piperydynylo)oksy]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-6-chloro-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-6-chloro-3-{5-[3-(dimetyloamino)-1-pirolidynylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon; 4-amino-6-[hydroksy(oksydo)amino]-3-{5-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon; 4-amino-5-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-3-{5-[2-(4-morfolinylo)etoksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(2-pirydynylmetoksy)-2(1H)-chinolinon; 4-amino-6-fluoro-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)-1-pirolidynylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-6-fluoro-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(tetrahydro-2-furanylometylo)amino]-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(metyloamino)-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(etyloamino)-2(1H)
PL 209 412 B1
-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-{[2-(1-metylo-2-pirolidynylo)etylo]amino}-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(4-piperydynylmetylo)amino]-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(4-fluoroanilino)-2(1H)-chinolinon; 4-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino)-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(1H-benzimidazol-6-iloamino)-2(1H)-chinolinon; 4-anilino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(metoksyamino)-2(1H)-chinolinon;
3- (1H-benzimidazol-2'-ilo)-4-[(1H-imidazol-5-metylo)amino]-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(4-morfolinyloamino)-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-hydrazyno-2(1H)-chinolinon; 4-(1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino)-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon; 4-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino)-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2(1H)-chinolinon; 4-[(2-metoksyetylo)amino]-3-[6-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-[(2-hydroksyetylo)amino]-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-(metoksyamino)-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(3-piperydynyloamino)-2(1H)-chinolinon; 3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(3-piperydynylmetylo)amino]-2(1H)-chinolinon; 4-{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(tetrahydro-2-furanylometylo)amino]-2(1H)-chinolinon; 4-{[2-(metyloamino)etylo]amino]-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(3-pirolidynyloamino)-2(1H)-chinolinon; 4-[(2-amino-4-metylopentylo)amino]-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-[(2-amino-3-metylobutylo)amino]-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 3-(5,6-dimetylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(3-piperydynyloamino)-2(1H)-chinolinon; 4-[(2-aminocy]cloheksylo)amino]-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 4-[(2-aminocykloheksylo)amino]-3-[5-(4-morfolinylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-2(1H)-chinolinon; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-hydroksybenzo[g]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-morfolin-4-ylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chlorochinolin-2(1H)-on;
4- [(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-amino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chlorochinolin-2(1H)-on; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]chinolin-2(1H)-on; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro-4-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-etylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-1-metylochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(6-piperazyn-1-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[6-(pirydyn-4-ylometylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4 amino-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(6-metylo-5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(1-metylopiperydyn-3-ylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(1-metylopirolidyn-3-ylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-chloro-3-{5-[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; {4-[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-6-ilo]piperazyn-1-ylo}octan etylu; 4-amino-3-{6-[metylo(1-metylopiperydyn-4-ylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 3-[6-(4-acetylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-aminochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[6-(1,4'-bipiperydyn-1'-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; kwas 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-6-karboksylowy; 4-amino-5-(metyloksy)-3-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{6-[4-(1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; kwas {4-[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-6-ylo]piperazyn-1-ylo}octowy; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-etylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-{(2S,5S)-2-[(dimetyloamino)metylo]-5-metylomorfolin-4-ylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-chloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5,6-dichloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5,6-dichloro-3 [5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[(pirydyn-2-ylometylo)oksy]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetyloPL 209 412 B1 morfolin-4-ylo]-chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-morfolin-4-ylochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(1-metylopiperydyn-3-ylo)oksy]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(pirydyn-2-ylometylo)oksy]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(pirydyn-4-ylometylo)oksy]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-metyloksy)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-etylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-5-(metyloksy)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-5-(metyloksy)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-morfolin-4-ylochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2 -ilo)-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5,6-dichloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 3-{5-[(2-morfolin-4-yloetylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3-pirolidyn-ylopropylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3-morfolin-4-ylo-propylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-fluoro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)-pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-6-fluorochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluorochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5[(tetrahydrofuran-2-ylometylo)oksy]-1H-benzimidazol-2-ilo}-chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-fluoro-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[6-fluoro-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-{[2-(metyloksy)etylo]oksy}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[4,6-di-fluoro-5-H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-5-fluorochinolin-2(1H)-on; 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5-chloro-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-chloro-3-{5-[3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylomorfolin-4-ylo]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(6-tiomorfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{6-[3-(dietyloamino)pirolidyn-1-ylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[6-(4-pirydyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-chloro-3-[5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo]chinolin-2(1H)-on; 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-1H-benzimidazol-5-karboksyamid; 4-amino-3-(5-{[4-(1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-6-nitro-chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(1,4'-bipiperydyn-1'-ylokarbonylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(1-oksy-dotiomorfolin-4-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 3-{5-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}-4-aminochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-{[(3R)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-{[(3S)-3-(dimetyloamino)-pirolidyn-1-ylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-{[4-(dimetyloamino)piperydyn-1-ylo]karbonylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 2-(4-amino-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-6-karboksylan metylu; 4-amino-3-[5-(1,3'-bipirolidyn-1'-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(pirydyn-3-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5,6-bis(metyloksy)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-[2-(dimetyloamino)etylo]-N-metylo-1H-benzimidazol-5-karboksyamid; 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N-metylo-N-(1-metylopirolidyn-3-ylo)-1H-benzimidazol-5-karboksyamid; 4-amino-3-{5-[(5-metylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(2-piperydyn-1-yloetylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-f-[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-5-ylo]amino}piperydyno-1-karboksylan etylu; 4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metyloksy)metylo]pirolidyn-3-ylo}amino)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(pirydyn-2-ylo-metylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(piperydyn-3-yloamino]-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5-fluoro-3-{5-[(pirydyn-2-ylometylo)amino]-1H-benzimidazol-2-ilo}chinolin-2(1H)-on; 4-{[2-(4-amino-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-5-ylo]amino}piperydyn-1-karboksylan etylu; 4-amino-5-fluoro-3-[5-(piperydyn-3-ylo-amino)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimida40
PL 209 412 B1 zol-2-ilo)-6-bromochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-bromochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-bromo-1H-benzimidazol-2-ilo)-chinolin-2(1H)-on; N,N-dimetylo-2-(2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-1H-benzimidazol-5-karboksyamid; 4-amino-3-(5-tien-2-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrochinolin-3-ylo)-N,N-dimetylo-1H-benzimidazol-5-sulfon amid; 4-amino-6-iodo-3-[5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazo1-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-{2-[(dietyloamino)metylo]morfolin-4-ylo}-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-chloro-6-iodochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-nitrochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-metylochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluorochinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-chlorochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3 yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-bromochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-ilo)-2-okso-1,2-dihydro-chinolinylo-6-karbonitryl; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluorochinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-bis(metyloksy)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-amino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-dichlorochinolin-2(1H)-on; 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]piperydyno-4-karboksyamid; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-[(3-hydroksypropylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(dimetyloamino)-6-fluorochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluorochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(4-nitrofenylo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H benzimidazol-2-ilo)-7-{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}-6-fluorochinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-(1H-imidazol-1-ylo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[4-(metyloksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-morfolin-4-ylochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-6,7-difluoro-3-(3H-imidazo-[4,5-b]pirydyn-2-ylo)-chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(3-nitrofenylo)chinolin-2(1H)-on; 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]piperydyno-3-karboksyamid; 4-[(3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-metylochinolin-2(1H)-on; 6-(3-acetylofenylo)-4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-chlorochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-6-fluoro-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)-7-morfolin-4-ylochinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(cyklopropyloamino)-6-fluorochinolin-2(1H)-on; N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(3H-imidazo-[4,5-b]-pirydyn-2-ylo)-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]fenylo}acetamid; 4-[(3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-(4-metylopiperazyn-1-ylo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino]-6-fluoro-7-(1H-imidazol-1-ilo)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-[(2-pirydyn-2-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-amino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-piperydyn-1-ylochinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on; 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]piperydyn-4-karboksylan etylu; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(1-benzotien-2-ylo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-pirolidyn-1-ylochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-amino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)-6-[2-(trifluorometylo)fenylo]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)-6-[2-(metyloksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on; 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-7-ylo]piperydyn-3-karboksylan etylu; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-(4-etylofenylo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-[(2-metylopropylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-metylochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-6-(2,4-dichlorofenylo)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo amino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[3-(trifluorometylo)fenylo]chinolin-2(1H)-on; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(dimetyloamino)chinolin-2(1H)-on; 4-hydroksy-3-(1H-imidazo-[4,5-f]chinolin-2-ylo)chinolin-2(1H)-on;
PL 209 412 B1
4-hydroksy-3-(1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)chinolin-2(1H)-on; kwas 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy; 4-[4[(3R)-1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzamid; N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]fenylolacetamid; kwas 3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]benzoesowy; kwas 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-a-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]-benzoesowy; N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]fenylo}acetamid; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-chloro-6-(2-metylofenylo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-1,2-dihydrochinolinylo-7-karbonitryl; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(metyloksy)chinolin-2(1H)-on; 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-1,2-ditiydrochinolin-7-ylo]benzamid; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2] -okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-fluoro-7-(metyloksy)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro-7-(dimetyloamino)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(dimetyloamino)-6-jodochinolin-2(1H)-on; kwas 3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(1H-imidazol-1-ilo)-2-okso-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]-benzoesowy; kwas 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-amino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-2-okso-7-piperydyn-1-ylo-1,2-dihydrochinolin-6-ylo]-benzoesowy; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylo-amino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-7-(metyloksy)-6-[4-(metylosulfonylo)fenylo]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-8-metylochinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-5,7-difluorochinolin-2(1H)-on; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-metylo-4-(piperydyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[2-(metyloksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[3-(metyloksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluoro-4-(piperydyn-4-yloamino)chinolin-2(1H)-on; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6,7-difluoro-4-(pirolidyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on; 3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-chloro-4-[(3-morfolin-4-ylopropylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(piperydyn-4-yloamino)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(piperydyn-2-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino]-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(piperydyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-4{[2-(dimetyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yloamino]-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(piperydyn-3-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(piperydyn-4-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 4-{ [(1R,2R)-2-aminocykloheksylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-[(4-aminocykloheksylo)amino]-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-{[(2S)-2-amino-3-metylobutylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-({[4-(aminometylo)fenylo]metylolamino)-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2 ilo)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirolidyn-2-ylo-metylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 4-{[(1R)-1-(aminometylo)-propylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 4-{[(1S)-2-amino-1 -(fenylometylo)etylo]amino}-6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1 H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-4-{[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-{[1-(fenylometylo)piperydyn-4-ylo]amino}chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(3-morfolin-4-ylopropylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-piperydyn-1-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirydyn-3-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-4-{[3-(1H-imidazol-1-ilo)propylo]amino}-3-H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(pirydyn-4-ylometylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-4-{[2-(metyloamino)etylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-4-{[(2-metylo-1-piperydyn-4-ylo-1H-benzimidazol-5-ilo)metylo]amino}-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-pirolidyn-1-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(pirolidyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on; 4-{[(1R,2R)-2-aminocykloheksylo]amino}-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on;
PL 209 412 B1
4-[(4-aminocykloheksylo)amino]-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-({[4-(aminometylo)fenylo]metylo}amino)-6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-4-{[2-(metyloamino)etylo]amino}-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]amino}chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[1-(fenylometylo)piperydyn-4-ylo]amino}chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(2-pirolidyn-1-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(pirolidyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-(piperydyn-4-yloamino)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-[(2-piperydyn-2-yloetylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yloamino]-7-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on; 7-chloro-3-(5-morfolin-4-ylo-1H-benzimidazol-2-ilo)-4-(piperydyn-3-yloamino)chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-[(piperydyn-2-metylo)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4{[(2S)-pirolidyn-2-ylometylo]amino}chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]-4-{[(2R)-pirolidyn-2-ylometylo]amino}chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-4-({[(2S)-1-etylopirolidyn-2-ylo]metylo}amino)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 6-chloro-4-({[(2R)-1-etylopirolidyn-2-ylo]metylo}amino)-3-[5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)-6-[4-(metyloksy)fenylo]chinolin-2(1H)-on i 6-(3-aminofenylo)-4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yloamino]-3-(1H-benzimidazol-2-ilo)chinolin-2(1H)-on.
Każdy z powyższych związków wykazywał wartość IC50 mniejszą niż 10 μM w odniesieniu do
VEGFR1, VEGFR2, i bFGF.
Powinno być zrozumiałe, że związki organiczne stosowane według wynalazku mogą wykazywać zjawisko tautomerii. Ponieważ struktury chemiczne prezentowane w tym opisie mogą jedynie reprezentować jedną z możliwych form tautomerycznych, powinno być zrozumiałe, że wynalazek obejmuje każdą formę tautomeryczną takiej struktury.
Zrozumiałe jest, że wynalazek nie jest ograniczony do przykładów pokazanych tu dla zilustrowania, lecz obejmuje wszystkie takie formy, jakie włączone są do zakresu załączonych zastrzeżeń.

Claims (12)

1. Środek leczniczy obejmujący lek przeciwnowotworowy wybrany spośród 5-fluorouracylu lub irinotekanu oraz związek o wzorze I, tautomer związku, farmaceutycznie dopuszczalną sól związku lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tautomeru w którym
Y jest grupą -NR12R13;
Z jest grupą NR14;
R1, R2, R3 i R4 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H,
Cl, Br, F oraz I;
5 6 7 8
R5, R6, R7 i R8 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklilowe;
PL 209 412 B1
9 14
R9 i R14 oznaczają niezależnie H;
R12 oznacza H;
R13 oznacza H;
5 6 7 8 i dalej w którym co najmniej jeden z R5, R6, R7 i R8 są podstawioną lub niepodstawioną grupą heterocyklilową; oraz każda grupa heterocyklilowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę pirolidynylową, piperazynylową, morfolinową, pirydynylową lub piperydynylową.
2. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza F.
5 6 7 8
3. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jeden z R5, R6, R7 i R8 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocyklilową wybraną z grupy obejmującej grupę morfolinową, piperazynylową, piperydynylową lub, pirydynylową.
4. Środek leczniczy według zastrz. 3, znamienny tym, że jeden z R6 i R7 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę piperazynylową.
5. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze I jest 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on, tautomer związku, farmaceutycznie dopuszczalna sól związku lub tautomer farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
6. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem o wzorze I jest 4-amino-3-(5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on, tautomer związku, farmaceutycznie dopuszczalna sól związku lub tautomer farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
7. Zastosowanie związku o wzorze I, tautomeru związku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tautomeru, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia raka, w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym wybranym spośród 5-fluorouracylu lub irinotekanu w którym
Y jest grup ą -NR12R13;
Z jest grup ą NR14;
R1, R2, R3 i R4 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, Cl, Br, F oraz I;
5 6 7 8
R5, R6, R7 i R8 mogą być takie same lub różne i są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H i podstawione lub niepodstawione grupy heterocyklilowe;
R9 i R14 oznaczają niezależnie H;
R12 oznacza H;
R13 oznacza H;
5 6 7 8 i dalej w którym co najmniej jeden z R5, R6, R7 i R8 są podstawioną lub niepodstawioną grupą heterocyklilową; oraz każda grupa heterocyklilowa jest wybrana z grupy obejmującej grupę pirolidynylową, piperazynylową, morfolinową, pirydynylową lub piperydynylową.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że R1 oznacza F.
5 6 7 8
9. Zastosowanie wedł ug zastrz. 7, znamienne tym, ż e co najmniej jeden z R5, R6, R7 i R8 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocyklilową wybraną z grupy obejmującej grupę morfolinową, piperazynylową, piperydynylową lub, pirydynylową.
10. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że jeden z R6 i R7 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę piperazynylową.
11. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że związkiem o wzorze I jest 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on, tautomer związku, farmaceutycznie dopuszczalna sól związku lub tautomer farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
PL 209 412 B1
12. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że związkiem o wzorze I jest 4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetyloamino)pirolidyn-1-ylo)-1H-benzimidazol-2-ilo]chinolin-2(1H)-on, tautomer związku, farmaceutycznie dopuszczalna sól związku lub tautomer farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
PL372871A 2002-04-05 2003-04-04 Środek leczniczy obejmujący pochodne chinolinonu w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym, oraz zastosowanie pochodnych chinolinonu do wytwarzania środka leczniczego w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym PL209412B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/116,117 US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2002-04-05 Quinolinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372871A1 PL372871A1 (pl) 2005-08-08
PL209412B1 true PL209412B1 (pl) 2011-08-31

Family

ID=29248193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372871A PL209412B1 (pl) 2002-04-05 2003-04-04 Środek leczniczy obejmujący pochodne chinolinonu w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym, oraz zastosowanie pochodnych chinolinonu do wytwarzania środka leczniczego w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20030028018A1 (pl)
EP (1) EP1497287B1 (pl)
JP (1) JP2005527587A (pl)
KR (1) KR101035894B1 (pl)
CN (1) CN1659165A (pl)
AP (1) AP2070A (pl)
AT (1) ATE489092T1 (pl)
AU (1) AU2003226275B2 (pl)
BR (1) BR0308996A (pl)
CA (1) CA2481055C (pl)
DE (1) DE60335096D1 (pl)
EA (1) EA010393B1 (pl)
EC (1) ECSP045411A (pl)
ES (1) ES2357289T3 (pl)
HK (1) HK1067966A1 (pl)
HR (1) HRP20041031B1 (pl)
IL (2) IL164324A0 (pl)
MA (1) MA28122A1 (pl)
MX (1) MXPA04009739A (pl)
NO (1) NO331021B1 (pl)
NZ (1) NZ536068A (pl)
PL (1) PL209412B1 (pl)
PT (1) PT1497287E (pl)
SG (1) SG143985A1 (pl)
WO (1) WO2003087095A1 (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
ES2302106T3 (es) * 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2003037252A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1648455A4 (en) * 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
US7714130B2 (en) * 2004-06-17 2010-05-11 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
JP2008520732A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
ES2374570T3 (es) 2005-01-27 2012-02-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tratamiento de tumores metastalizados.
US7538113B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) * 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
MX2007014206A (es) 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
KR101324863B1 (ko) * 2005-05-17 2013-11-01 노파르티스 아게 헤테로고리 화합물의 합성 방법
US7531542B2 (en) * 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
KR101368519B1 (ko) 2005-05-23 2014-02-27 노파르티스 아게 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염
US7582636B2 (en) * 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
CA2627544C (en) 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
EP1960547A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
CN100488960C (zh) * 2006-03-09 2009-05-20 中国药科大学 2-位取代的喹诺酮类化合物及其在制药中的应用
WO2008006051A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
US8138205B2 (en) * 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
EP2555766A4 (en) 2010-04-06 2015-06-03 Univ Brigham Young ANTIMETASTATIC COMPOUNDS
CA2808841A1 (en) * 2010-08-24 2012-03-01 Brigham Young University Antimetastatic compounds
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
CN104093402A (zh) 2012-01-31 2014-10-08 诺华股份有限公司 Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用
IN2014DN10801A (pl) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN105636945B (zh) 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
AU2014334554B2 (en) 2013-10-14 2018-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
EP2977374A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-27 Université de Strasbourg Molecules presenting dual emission properties
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
CN108003150A (zh) * 2016-10-31 2018-05-08 河南工业大学 4-杂芳基喹啉酮衍生物的制备方法及其应用
EP3645526A4 (en) 2017-06-27 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica NV NEW QUINOLEINONE COMPOUNDS
CN111655690B (zh) 2017-11-24 2023-01-10 詹森药业有限公司 吡唑并吡啶酮化合物
AU2018370904B2 (en) 2017-11-24 2023-09-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
CN108516973A (zh) * 2018-03-30 2018-09-11 广西师范大学 3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6A (en) * 1836-08-10 Thomas blanghard
US508800A (en) * 1893-11-14 Trustees
US129025A (en) * 1872-07-16 Improvement in strainer-pipes
US37650A (en) * 1863-02-10 Improvement in apparatus for obtaining profiles of submarine beds
US155114A (en) * 1874-09-15 Improvement in methods of laying and forming cast-iron pipes
US63A (en) * 1836-10-20 Kravxiig
US162251A (en) * 1875-04-20 Improvement in interfering-pads for horses
US290153A (en) * 1883-12-11 Beer-scale
US128993A (en) * 1872-07-16 Improvement in furnaces for reducing iron ores
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US152904A (en) * 1874-07-14 Improvement in rotary pumps
US7A (en) * 1836-08-10 Thomas blanchard
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
US509717A (en) * 1893-11-28 beach
US8A (en) * 1836-08-10 T Blanchard Machine for cutting scores around ships' tackle blocks and dead eyes
US36256A (en) * 1862-08-19 Improvement in sewing-m ach ines
US27379A (en) * 1860-03-06 Improvement in seeding-machines
US102369A (en) * 1870-04-26 Improvement in pumps
US162252A (en) * 1875-04-20 Improvement in safety-catches for elevators
US232861A (en) * 1880-10-05 Machine for dressing millstones
US747771A (en) * 1903-04-16 1903-12-22 Rudolf Richter Machine for harvesting potatoes or similar root crops.
US797376A (en) * 1905-05-19 1905-08-15 John P Schneider Sr Vise.
US1086705A (en) * 1913-06-04 1914-02-10 Frank O Havener Cigar-moistener.
US2363459A (en) * 1944-02-19 1944-11-21 Draper Corp Picker stick checking mechanism
US3663606A (en) * 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
US4659657A (en) * 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) * 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) * 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) * 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) * 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
ATE239506T1 (de) * 1992-03-05 2003-05-15 Univ Texas Verwendung von immunokonjugate zur diagnose und/oder therapie der vaskularisierten tumoren
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
JP3441246B2 (ja) * 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5942385A (en) * 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
CA2258728C (en) * 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
US6174912B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
US20030087854A1 (en) * 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
ES2328269T3 (es) 1999-05-21 2009-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas.
KR100298572B1 (ko) * 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
TR200201051T2 (tr) * 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
WO2001028993A2 (en) * 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6420382B2 (en) * 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) * 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
EP1351946A2 (en) * 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US20030159702A1 (en) * 2002-01-21 2003-08-28 Lindell Katarina E.A. Formulation and use manufacture thereof
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
AU2003288899B2 (en) * 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
US6774327B1 (en) * 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
BRPI0613200A2 (pt) * 2005-05-18 2012-01-03 M & G Polimeri Italia Spa composiÇço de poliÉster

Also Published As

Publication number Publication date
EP1497287A4 (en) 2007-07-11
EP1497287B1 (en) 2010-11-24
US20100184754A1 (en) 2010-07-22
ECSP045411A (es) 2005-01-03
AU2003226275A1 (en) 2003-10-27
EP1497287A1 (en) 2005-01-19
NZ536068A (en) 2008-04-30
CA2481055A1 (en) 2003-10-23
MA28122A1 (fr) 2006-09-01
PL372871A1 (pl) 2005-08-08
JP2005527587A (ja) 2005-09-15
NO331021B1 (no) 2011-09-12
NO20044776L (no) 2004-12-07
KR20040111487A (ko) 2004-12-31
HK1067966A1 (en) 2005-04-22
AP2070A (en) 2009-12-09
BR0308996A (pt) 2005-02-22
PT1497287E (pt) 2011-01-04
US20080070906A1 (en) 2008-03-20
SG143985A1 (en) 2008-07-29
CA2481055C (en) 2011-02-01
HRP20041031A2 (en) 2005-06-30
AU2003226275B2 (en) 2009-07-23
ES2357289T3 (es) 2011-04-25
ATE489092T1 (de) 2010-12-15
EA200401318A1 (ru) 2005-04-28
WO2003087095A1 (en) 2003-10-23
CN1659165A (zh) 2005-08-24
EA010393B1 (ru) 2008-08-29
IL164324A0 (en) 2005-12-18
IL164324A (en) 2010-12-30
AP2004003166A0 (en) 2004-12-31
US20030028018A1 (en) 2003-02-06
HRP20041031B1 (hr) 2013-03-31
DE60335096D1 (de) 2011-01-05
KR101035894B1 (ko) 2011-05-23
MXPA04009739A (es) 2005-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209412B1 (pl) Środek leczniczy obejmujący pochodne chinolinonu w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym, oraz zastosowanie pochodnych chinolinonu do wytwarzania środka leczniczego w połączeniu z lekiem przeciwnowotworowym
EP1650203B1 (en) Process of preparation of benzimidazol-2-yl quinolinone derivatives
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU2003288899A1 (en) Benzimidazole quinolinones and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification