EA010393B1 - Производные хинолинона - Google Patents

Производные хинолинона Download PDF

Info

Publication number
EA010393B1
EA010393B1 EA200401318A EA200401318A EA010393B1 EA 010393 B1 EA010393 B1 EA 010393B1 EA 200401318 A EA200401318 A EA 200401318A EA 200401318 A EA200401318 A EA 200401318A EA 010393 B1 EA010393 B1 EA 010393B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
unsubstituted
groups
alkyl
substituted
group
Prior art date
Application number
EA200401318A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401318A1 (ru
Inventor
Пол А. Ренхауэ
Сабина Пекки
Тимоти Д. Махаевски
Синтия М. Шейфер
Кларк Тэйлор
Уилльям Р. Маккри
Кристофер Макбрайд
Элиза Джазан
Карла Хейз
Original Assignee
Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. filed Critical Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк.
Publication of EA200401318A1 publication Critical patent/EA200401318A1/ru
Publication of EA010393B1 publication Critical patent/EA010393B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Предложены органические соединения, имеющие формулы (I) и (II), где переменные имеют описанные в описании значения. Лекарственные средства содержат лекарственное средство, выбранное из 5-FU или СТР-11, и соединение формулы (I) или формулы (II), таутомер соединения, фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемую соль таутомера при лечении вместе с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-FU или СРТ-11. Лекарственные средства могут быть использованы в лечении рака. Также предложено применение соединения формулы (I) или формулы (II), таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера в лечении рака вместе с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-FU или СРТ-11.

Description

Настоящее изобретение относится к лечению заболеваний, характеризующихся развитием кровеносных сосудов, включая рак. Более конкретно, описанное в данной работе изобретение относится к лечению заболеваний, характеризующихся активностью рецепторных тирозинкиназ фактора роста сосудистого эндотелия. Настоящее изобретение относится к низкомолекулярным ингибиторам рецепторных тирозинкиназ фактора роста сосудистого эндотелия, фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, способам лечения больных с помощью таких фармацевтических препаратов, а также способам получения таких фармацевтических рецептур и ингибиторов.
Капилляры проникают почти во все ткани тела человека и снабжают ткани кислородом и питательными веществами, а также выводят отходы жизнедеятельности. При обычных условиях эндотелиальные клетки, выстилающие капилляры, не делятся и, следовательно, у взрослых людей капилляры обычно не растут как в количественном отношении, так и в размере. При некоторых обычных условиях, однако, таких как повреждение ткани или во время некоторых этапов менструального цикла, капилляры начинают быстро разрастаться. Такой процесс образования новых капилляров из существующих кровеносных сосудов известен как развитие кровеносных сосудов или реваскуляризация (см. Ро1ктаи, 1. δοίοηΙίΡίο Атепсаи 275, 150-154 (1996)). Развитие кровеносных сосудов в период заживления раны является примером патофизиологической реваскуляризации в течение жизни взрослого человека. Во время заживления раны дополнительные капилляры обеспечивают снабжение кислородом и питательными веществами, стимулируют грануляцию тканей и способствуют удалению отходов жизнедеятельности. По окончании процесса выздоровления капилляры обычно регрессируют (ЬутЬои88ак1 А., Уа8си1аг Еибо!йейа1 Сго^1й Рас1ог8 аиб 1йеп Яесер!огз ίη ЕтЬгуоз, АбиЙз аиб ίη Титогз, Асабетк П188ейа1юи, Ишуегзйу о£ Не181ик1, Мо1еси1аг/Сапсег Вю1оду ЬаЬога!огу аиб Оерайтеи! о£ Ра1йо1оду, Наайтаи 1и81йи1е (1999)).
Развитие кровеносных сосудов также играет важную роль в росте раковых клеток. Известно, что как только очаг раковых клеток достигает определенного размера, приблизительно от 1 до 2 мм в диаметре, раковые клетки должны развить систему снабжения кровью, чтобы опухоль выросла больше, так как диффузии будет недостаточно, чтобы снабжать раковые клетки необходимым количеством кислорода и питательных веществ. Таким образом, ингибирование развития кровеносных сосудов, как полагают, останавливает рост раковых клеток.
Рецепторные тирозинкиназы (ВТК) представляют собой трансмембранные полипептиды, которые регулируют эволюционный рост клеток и дифференциацию, ремодулируя и регенерируя зрелые ткани. (Ми81оиеи Т. е! а1., 1. Се11 Вю1оду 129, 895-898 (1995)); уаи бег Сеег Р. е! а1., Аии Яеу. Се11 Вю1. 10, 251337 (1994). Полипептидные лиганды, известные как факторы роста или цитокины, как известно, активируют ЯТК. Передача сигналов ЯТК включает связывание лиганда и сдвиг конформации во внешнем домене рецептора, приводя его к димеризации (ЬутЬои88ак1 А., Уазси1аг Еибо!йейа1 Сго^1й Рас1огз аиб Шеи Яесер1ог8 ш ЕтЬгуоз, АбиЙз аиб т Титогз, Асабетк П188ейа!юи, Ишуегвйу о£ Не181ик1, Мо1еси1аг/Саисег Вю1оду ЬаЬога!огу аиб Оерайтеи! о£ Ра!йо1оду, Наайтаи 1и8Й!и!е (1999); и11г1сН А. е! а1., Се11, 61, 203-212 (1990)). Связывание лиганда с ЯТК приводит к транс-фосфорилированию рецептора у определенных остатков тирозина и последующей активации каталитических доменов для фосфорилирования цитоплазматических субстратов (см. там же).
Два подсемейства ЯТК являются специфическими для сосудистого эндотелия. Они включают подсемейство фактора роста сосудистого эндотелия (УЕСР) и подсемейство Т1е-рецептора. Класс III ЯТК включает УЕСРЯ-1, УЕСРЯ-2 и УЕСРЯ-3 (8й1Ьиуа М. е! а1., Оисодеие 5, 519-525 (1990); Тегтаи В. е! а1., Оисодеие 6, 1677-1683 (1991); Аргейкоуа О. е! а1., Саизег Яез. 52, 746-748 (1992)).
Представители подсемейства УЕСР описаны как обладающие способностью индуцировать проницаемость сосудов и пролиферацию эндотелиальных клеток и также идентифицированы как основной индуктор развития кровеносных сосудов и образования кровеносных сосудов (Реггага N. е! а1., Еибосйио1. Яеу., 18, 4-25 (1997)). УЕСР, как известно, специфически связывается с ЯТК, включая УЕСРЯ-1 и УЕСРЯ-2 (ЭеУпез С. е! а1., 8аеисе 255, 989-991, (1992); фиши Т. е! а1., Ргос. №!1. 8οΐ. 90, 7533-7537 (1993)). УЕСР стимулирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток и индуцирует развитие кровеносных сосудов как 1и уйго, так и ш у|уо (Соиио11у Ό. е! а1., 1. Вю1. Сйет., 264, 20017-20024 (1989); Соиио11у Ό. е! а1., 1. Сйи. 1иуез!., 84, 1470-1478 (1989); Реггага N. е! а1., Епбосппо. Яе^., 18, 4-25 (1997); Ьеиид Ό. е! а1., 8с1еисе 246, 1306-1309 (1989); Р1оие! 1. е! а1., ЕМВО 1 8, 3801-3806 (1989)).
Поскольку развитие кровеносных сосудов, как известно, является критическим для роста рака и контролируется УЕСР и УЕСР-ЯТК, значительные усилия были предприняты для разработки терапевтических средств, которые являются антагонистами УЕСР-ЯТК, чтобы в результате ингибировать или задержать развитие кровеносных сосудов и с большой вероятностью предупредить или остановить пролиферацию опухоли.
Множество химических соединений и композиций представлены как обладающие активностью против одного из большого числа УЕСР-РТК. Примерами являются производные хинолина, такие как описанные в публикации ФО 98/13350, производные аминоникотинамида (см., например, ФО 01/55114), антисмысловые соединения (см., например, ФО 01/52904), пептидомиметики (см., например, ФО 01/52875), производные хиназолина (см., например, патент США № 6258951), моноклональные антитела (см., например, ЕР 1086705 А1), различные 5,10,15,20-тетраарилпорфирины и 5,10,15-триарилкорролы
- 1 010393 (см., например, АО 00/27379), производные гетероциклических алкансульфоновых и алканкарбоновых кислот (см., например, ΌΕ 19841985), производные оксиндолилхиназолина (см., например, АО 99/10349), производные 1,4-диазаантрацина (см., например, патент США № 5763441) и производные циннолина (см., например, АО 97/34876), а также различные соединения индазола (см., например, АО 01/02369 и АО 01/53268).
Различные индолилзамещенные соединения недавно раскрыты в публикациях АО 01/29025, АО 01/62251 и АО 01/62252, а различные бензимидазолильные соединения недавно были описаны в публикации АО 01/28993. Эти соединения, по имеющимся сообщениям, способны ингибировать, модулировать и/или регулировать сигнальную трансдукцию тирозинкиназ как рецепторного типа, так и не рецепторного типа. Некоторые описанные соединения содержат фрагмент хинолона, связанный с индолильной или бензимидазолильной группой.
Синтез производных 4-гидроксихинолона и 4-гидроксихинолина описан в ряде ссылок. Например, Украинец с соавт. описывает синтез 3-(бензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолина (икгатей I. с1 а1., Те!. Ьей., 42, 7747-7748 (1995); Украинец И. и др. Химия гетероциклических соединений, 2, 239-241 (1992)). Украинец И. также описывает синтез, антиконвульсивную и противотироидную активность других производных 4-гидроксихинолона и тиоаналогов, таких как 1Н-2-оксо-3-(2бензимидазолил)-4-гидроксихинолина (Украинец И. и др. Химия гетероциклических соединений, 1, 105108 (1993); Украинец И. и др. Химия гетероциклических соединений, 8, 1105-1108 (1993); Украинец И. и др. Химия гетероциклических соединений, 33, 600-604 (1997)).
Синтез различных производных хинолина описан в публикации АО 97/48694. Эти соединения описаны как способные к связыванию с рецепторами нуклеарных гормонов и как полезные для стимуляции пролиферации остеобласта и костного роста. Эти соединения также описаны как полезные при лечении или профилактике заболеваний, связанных с семействами рецепторов нуклеарных гормонов.
Различные производные хинолина, в которых бензольное кольцо хинолона замещено серосодержащей группой, описаны в публикации АО 92/18483. Эти соединения описаны как полезные в фармацевтических препаратах и в качестве медикаментов.
Производные хинолона и кумарина описаны как находящие применение в различных случаях, не имеющих отношения к медицине и фармацевтическим препаратам. Ссылки, которые описывают получение производных хинолона для использования в фотополимеризуемых композициях или для люминесцентных целей, включают патент США № 5801212, выданный Окато1о е1 а1., публикации 1Ρ 8-29973; 1Ρ 7-43896; 1Ρ 6-9952; 1Ρ 63-258903; ΕΡ 797376 и ΌΕ 2363459.
Несмотря на разработку ряда химических способов для получения лекарственных средств антагонистов УЕОЕ-ΡΤΚ, существует постоянная необходимость в соединениях, которые ингибируют пролиферацию капилляров, ингибируют рост опухолей и/или ингибируют рецепторную тирозинкиназу фактора роста сосудистого эндотелия, а также в фармацевтических препаратах, содержащих такие соединения. Также существует потребность в способах введения таких соединений и фармацевтических препаратов больным, нуждающимся в этом.
Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, способам получения фармацевтических препаратов, а также способам лечения больных с помощью фармацевтических препаратов и соединений.
Настоящее изобретение относится к способам лечения рака, включающим введение больному соединения формулы I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера, вместе с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-Εϋ (5-флуороурацил) или СРТ-11 (иренотекан). Соединение формулы I может быть выбрано из одной из четырех групп и вариантов осуществления этих групп.
Изобретение также относится к применению соединения формулы I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера, в лечении рака в сочетании с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-Εϋ или СРТ-11. Соединение формулы I может быть выбрано из одной из четырех групп и вариантов этих групп.
Изобретение также относится к лекарственным средствам, которые содержат соединение формулы I, таутомер соединения, фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемую соль таутомера, в лечении рака и противораковое лекарственное средство, выбранное из 5-Εϋ или СРТ-11. Изобретение также относится к применению таких лекарственных средств. Соединение формулы I может быть выбрано из любой из четырех групп и вариантов этих групп.
Настоящее изобретение относится к первой группе соединений, имеющих структуру I. Изобретение также относится к таутомерам соединений, фармацевтически приемлемым солям соединений и фармацевтически приемлемым солям таутомеров. Структура I имеет следующую формулу:
- 2 010393
Υ выбран из групп -ОН10, -С(=О)-НП, -НН12Н13, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из атомов О, 8 или групп ΝΚ14;
Н1, Н2, Н3 и Н4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Г, I, -СН -N02, -ОН, -ОН15, -НН16Н17, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил) (арил)аминоалкильных групп, или групп -С(=О)Н18;
Н5, Н6, Н7 и Н8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Г, I, ^О2, -ОН, -ОН19, -ΝΚ20Κ21, -8Н, -8Н22, -8(=О)Н23, -8(=О)2Н24, -СН замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н25, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил) (арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Н9 и Н14 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)арильных групп;
Н10 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных
- 3 010393 групп, -С(=О)О-арильных групп, -Ο(=Θ)ΝΗ2, -С(=О)ХН(алкильных) групп, -С(=О)ХН(арильных) групп, -С(=О)М(алкил)2-групп, -С(=О)Марил)2-групп. -С(=О)^алкил)(арильных) групп, -ΝΗ2, ^Н(алкильных) групп, -NΗ(арильных) групп, -^алкил)2-групп, -^алкил)(арильных) групп, ^(арил)2-групп,
-NΗ(гетероциклических) групп, -^гетероциклил)2-групп, -^алкил)(гетероциклических) групп,
-^арил)(гетероциклических) групп, -С(=О)NΗ(гетероциклических) групп, -С(=О)^гетероциклил)2групп, -С(=О)^алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)^арил)(гетероциклических) групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп;
К11 выбран из Н, -ΝΗ2, -NΗ(алкильных) групп, -NΗ(арильных) групп, -^алкил)2-групп, -№(арил)2групп, -^алкил)(арильных) групп, -ХН(гетероциклических) групп, -^гетероциклил)2-групп, -Малкил) (гетероциклических) групп, -^арил)(гетероциклических) групп, -О-алкильных групп, -О-арильных групп, гетероциклилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
К13 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О^Н(алкильных) групп, -С(=О^Н(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)МН(гетероциклических) групп, -С(=О)Мгетероциклил)2-групп, -С(=О)-^арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп или -С(=О)^алкил)(гетероциклических) групп;
К15 и К19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)ХН(алкнльных) групп, -С(=О^Н(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)Малкил) (арильных) групп, ^Н(гетероциклических) групп, -^гетероциклил)2-групп, -N(алкнл)(гетероциклических) групп, -^арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкнл)аминоалкнльных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил) аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 и К20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
К17 и К21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)NΗ(алкнльных) групп, -С(=О)ХН(арильных) групп,
-С^О^алкилЦ-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)NΗ(гетероциклнческих) групп, -С(=О)-^гетероциклил)2групп, -С(=О)N(арил)(гетероциклнческнх) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламино
- 4 010393 алкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп или -С(=О)И(алкил)(гетероциклических) групп;
23 24 25
К , К , К и К могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ΝΗ2, -ИН(алкильных) групп, -ИН(арильных) групп, -И(алкил)2-групп, -И(арил)2-групп, -И(алкил)(арильных) групп, -NΗ(гетероциклических) групп, -И(гетероциклил)(алкильных) групп, -Мгетероциклил) (арильных) групп, -Мгетероциклил)2-групп. замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, гетероциклилоксигрупп, -ΝΗΟΗ, -И(алкил)ОН-групп, -И(арил)ОН-групп, -И(алкил)О-алкильных групп, -И(арил)О-алкильных групп, -И(алкил)О-арильных групп или -И(арил)О-арильных групп; и
К22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
Изобретение относится также ко второй группе соединений, включающей соединения, имеющие структуру I, таутомеры соединений, фармацевтически приемлемые соли соединений и фармацевтически приемлемые соли таутомеров.
Во второй группе соединений
Υ выбран из групп -ОК10, -С(=О)-К11, -ΝΚ12Κ13, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из атомов О, 8 или групп ИК14;
К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Е, I, -СИ, -ΝΟ2, -ОН, -ОК15, -ΝΕΕ, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных и третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или групп -С(=О)К18;
К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Е, I, -ИО2, -ОН, -ОК19, -ИК20К21, -8Н, -8К22, -8(=О)К23, -8(=О)2К24, -СИ, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных и третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, групп -С(=О)К25, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К9 выбран из -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных ге
- 5 010393 тероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(алкильных) групп, -С(=О)ИН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арильных) групп, -ΝΗ2, -ЫН(алкильных) групп, -NΗ(арильных) групп, -Малкил)2-групп. -^алкил)(арильных) групп, -Марил)2-групп. -С(=О)NΗ(гетероциклических) групп, -С(=О)^гетероциклил)2-групп, -С(=О)-^алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)^арил)(гетероциклических) групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп;
Я11 выбран из Н, -ΝΗ2, -NΗ(алкильных) групп, -NΗ(арильных) групп, -^алкил)2-групп, -№(арил)2групп, -^алкил)(арильных) групп, -№Н(гетероциклических) групп, -^гетероциклил)2-групп,
-^алкил)(гетероциклических) групп, -О-алкильных групп, -О-арильных групп, замещенных или незамещенных алкильных групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
Я12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
Я13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН(алкильных) групп, -С(=О)ХН(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)Марил)2групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)ХН(гетероциклических) групп, -С(=О)-^гетероциклил)2групп, -С(=О)^арил)(гетероциклических) групп, -С(=О)-^алкил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Я14 выбран из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, ®Н2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
Я15 и Я19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН(алкильных) групп, -С(=О^Н(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)Малкил) (арильных) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Я16 и Я20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп,
Я17 и Я21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН(алкильных) групп, -С(=О)ХН(арильных) групп,
-С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкиль
- 6 010393 ных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)МН(гетероциклических) групп, -С(=О)-Ы(гетероциклил)2групп, -С(=О)М(арил)(гетероциклических) групп, -С(=О)М(алкил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
23 24 25
К , К , К и К могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ΝΗ2, -ЫН(алкильных) групп, -ЫН(арильных) групп, -ЖалкилЬ-групп. -МарилЬ-групп. -Ы(алкил) (арильных) групп, -NΗ(гетероциклических) групп, -^гетероциклил)(алкильных) групп, -Жгетероциклил)(арильных) групп, -^гетероциклил^-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -NΗОΗ, ^(алкил)ОН-групп, ^(арил)ОН-групп, ^(алкнл)О-алкнльных групп, ^(арил)Оалкильных групп, ^(алкил)О-арильных групп или ^(арил)О-арильных групп; и
К22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
Изобретение относится к третьей группе соединений, включающей соединения, имеющие структуру I, таутомеры соединений, фармацевтически приемлемые соли соединений и фармацевтически приемлемые соли таутомеров.
В третьей группе соединений
Υ выбран из -ОН, 8Н, алкилтиогрупп, арилтиогрупп, -ОК10, -С(=О)-К11, -ΝΚ12Κ13, -ΟΝ, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из атомов О, 8 или групп ΝΗ14;
К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, В, I, -ΟΝ, ^О2, -ОН, -ОК15, ^К16К17, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или групп -С(=О)К18;
К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, В, I, ^О2, -ОН, -ОК19, -ЫК20К21, -8Н, -8К22, -8(=О)К23, -8(=О)2К24, -СН замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, групп -С(=О)К25, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К9 и К14 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, за
- 7 010393 мещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)НН2, -С(=О)МН(алкильных) групп,
-С(=О)МН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арильных) групп, -ΝΗ2, -№Н(алкильных) групп, -№Н(арильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, -Марил)2-групп. -С(=О)NН-(гетероциклических) групп, -С(=О^(гетероциклил)2-групп,
-С(=О)^алкил)(гетероциклических) групп или -С(=О)^арил)(гетероциклических) групп;
К11 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, -NН(алкильных) групп, -NН(арильных) групп, -^алкил)2-групп, -^арил)2-групп, -^алкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, -NН(гетероциклических) групп, -^гетероциклил)2-групп, -^алкил)(гетероциклических) групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
К13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамеченных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)НН(алкильных) групп, -С(=О)НН(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О^(алкил)(арильных) групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)МН(гетероциклических) групп, -С(=О)Мгетероциклил)2-групп, -С(=О)^алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)^арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К15 и К19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)НН(алкильных) групп, -С(=О^Н(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О^(алкил) (арильных) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 и К20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп,
К17 и К21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)НН(алкильных) групп, -С(=О)НН(арильных) групп, -С(=О)№ (алкил)2-групп, -С(=О^(арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных
- 8 010393 групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклических групп,
-С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)МН(гетероциклических) групп, -С(=О)-Ы(гетероциклил)2групп, -С(=О)М(алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)-Ы(арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
23 24 25
В , В , В и В могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ΝΗ2, -№Н(алкильных) групп, -№Н(арильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, -NН(гетероциклических) групп, -^гетероциклил)(алкильных) групп, -Мгетероциклил)(арильных) групп, -^гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -NНОН, -№алкил)ОН-групп. -№арил)ОН-групп. ^(алкил)О-алкильных групп, -№арил)Оалкильных групп, ^(алкил)О-арильных групп или ^(арил)О-арильных групп; и
В22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
В третьей группе соединений по меньшей мере один из заместителей В5, В6, В7 или В8 может быть выбран из замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; -ОВ19, где В19 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)NΗ2, -С(=О)NН(алкильных) групп, -С(=О)NН-(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп,
-С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; групп -NВ В , где В
21 21 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклических групп; групп -NВ ОВ , где В выбран из замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)NН2, -С(=О)NН(алкильных) групп, -С(=О)NН(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)Марил)2групп, -С(=О)№(алкил)(арильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; или групп -С(=О)В25, где В25 выбран из Н, -ΝΗ2, -ΝΗ (алкильных) групп, АН(арильных) групп, -^алкил)2-групп, -^арил)2-групп, -^алкил)(арильных) групп, -МН(гетероциклических) групп, -^гетероциклил)(алкильных) групп, -^гетероциклил)(арильных) групп, -^гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
Изобретение относится к четвертой группе соединений, имеющих структуру I, таутомерам соединений, фармацевтически приемлемым солям соединений и фармацевтически приемлемым солям таутомеров.
В четвертой группе соединений
- 9 010393
Υ выбран из -ОН, 8Н, алкилтиогрупп, арилтиогрупп, -ОН10, -С(=О)-Н11, -ΝΚ12Ε13, -ΟΝ, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из атомов О, 8 или групп ΝΚ14;
Н1, Н2, Н3 и Н4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Г, I, -ΟΝ, -ΝΟ2, -ОН, -ОН15, -ΝΚ16Κ.17, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или групп -С(=О)Н18;
Н5, Н6, Н7 и Н8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Г, I, -ЫО2, -ОН, -ОН19, -ΝΚ20Κ21, -8Н, -8Н22, -8(=О)Н23, -8(=О)2Н24, -СН замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, групп -С(=О)Н25, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Н9 и Н14 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)арильных групп;
Н10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)КН(алкильных) групп,
-С(=О)ЯН(арильных) групп, -С(=О)Налкил)2-групп, -С(=О)Нарил)2-групп, -С^О^алкилХарильных) групп, -ΝΗ2, -ЫН(алкильных) групп, -ЫН(арильных) групп, -Малкил)2-групп. -М(алкил)(арильных) групп, -Ы(арил)2-групп, -С(=О)КН(гетероциклических) групп, -С(=О)Нгетероциклил)2-групп,
-С^О^^килХгетероциклических) групп или -С(=О)Нарил)(гетероциклических) групп;
Н11 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, -ЫН(алкильных) групп, -ЫН(арильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -ЖарилУ-групп. -М(алкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, -ЫН(гетероциклических) групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, -Ы(алкил)(гетероциклических) групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
Н12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
Н13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламино- 10 010393 алкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)МН(алкильных) групп, -С(=О)МН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арильных) групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)МН(гетероциклических) групп,
-С(=О)Ы(гетероциклил)2-групп, -С(=О)М(алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)Ы(арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К15 и К19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)МН(алкильных) групп, -С(=О)ЫН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил) (арильных) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамеченных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 и К20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
К17 и К21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)МН(алкильных) групп, -С(=О)МН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклических групп,
-С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)МН(гетероциклических) групп, -С(=О)-Ы(гетероциклил)2групп, -С(=О)М(алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)М(арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К18, К23, К24 и К25 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ΝΉ2, -№Н(алкильных) групп, -№Н(арильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, -№Н(гетероциклических) групп, -Ы(гетероциклил)(алкильных) групп, -Ы(гетероциклил) (арильных) групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -№НОН, -Ы(алкил)ОН-групп, -Ы(арил)ОН-групп, -Ы(алкил)О-алкильных групп, -Ы(арил)О-алкильных групп, -Ы(алкил)О-арильных групп или -Ы(арил)О-арильных групп; и
К22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
В четвертой группе соединений по меньшей мере один из заместителей К1, К2, К3 или К4 представляет собой группу -ОК15, а К15 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных
- 11 010393 групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп или замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп.
Предпочтительными соединениями в любой из первой, второй или третьей групп, описанных выше, являются соединения, в которых Ζ представляет собой -ΝΚ14. Предпочтительными соединениями четвертой группы являются также соединения, в которых Ζ представляет собой группу -ΝΚ10.
Предпочтительными соединениями в соответствии с первой, второй, третьей и четвертой группами являются соединения, в которых Υ представляет собой группу -ОК10, группу -ΝΚ12Κ13 или замещенную или незамещенную алкинильную группу.
Другими предпочтительными соединениями в соответствии с первой, второй, третьей и четвертой группами являются соединения, в которых заместитель К1 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксигрупп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
Также еще предложены соединения первой, второй, третьей и четвертой групп, в которых заместитель К2 выбран из группы, включающей Н, Е, С1, -ΝΟ2, замещенные и незамещенные гетероциклилалкоксигруппы и замещенные и незамещенные гетероциклические группы.
Также еще предложены соединения первой, второй, третьей и четвертой групп, в которых заместители К6 или К7 представляют собой алкильную группу. Также предпочтительными дополнительными соединениями четвертой группы являются соединения, в которых заместитель К6 или К7 представляет собой группу -ОК19, и заместитель К19 представляет собой алкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или гетероциклилалкильную группу.
Предпочтительные соединения четвертой группы соединений представляют собой соединения, в которых заместитель К1 представляет собой группу -ОК15, и заместитель К15 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп или замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп.
Изобретение также относится к способу лечения рака, включающему введение больному соединения формулы II, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера вместе с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5Еи или СРТ-11.
Изобретение также относится к применению соединения формулы II, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера в лечении рака в сочетании с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-ЕИ или СРТ-11.
Изобретение также относится к лекарственным средствам, которые содержат соединение формулы II, таутомер соединения, фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемую соль таутомера, для лечения рака и противораковое лекарственное средство, выбранное из 5-ЕИ или СРТ-11. Изобретение также предлагает применение таких медикаментов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структурную формулу II. Изобретение также относится к таутомерам соединений, фармацевтически приемлемым солям соединений и фармацевтически приемлемым солям таутомеров. Структура II имеет следующую формулу:
где Υ выбран из Н, -ОН, групп -ОК10, 8Н, -8К11, -ΝΡΙ2Ρ13. -С^ -С(=О)-К14, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещен
- 12 010393 ных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
X1, X2, X3 и X4 выбраны из атомов С или Ν, и по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X4 представляет собой Ν;
К1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7 и Я8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Ε, I, -ΝΟ2, -ΟΝ, -ОН, групп -ОЯ15, -ΝΕ Ίί. -С(=О)Я18, -8Н, -8Я19, -8(=О)Я20, -§(=О)2Я21, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуа нидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероцик лических групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незаме щенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, за мещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклила миноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или не замещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Я5 отсутствует или представляет собой Н, если X1 представляет собой Ν;
Я6 отсутствует или представляет собой Н, если X2 представляет собой Ν;
Я7 отсутствует или представляет собой Н, если X3 представляет собой Ν; и
Я8 отсутствует или представляет собой Н, если X4 представляет собой Ν;
Я9 выбран из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незаме щенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)алкильных групп или -С(=О)арильных групп;
Я10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -Ο(=Ο)ΝΗ2, -С(=О)ХН(алкильных) групп,
-С(=О)ХН(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)Малкил)(арильных) групп, -ΝΗ2, -ХН(алкильных) групп, -ХН(арильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, -Ы(арил)2-групп, -С(=О)ХН-(гетероциклических) групп, -С(=О)Мгетероциклил)2-групп,
-С(=О)^алкил)(гетероциклических) групп или -С(=О)^арил)(гетероциклических) групп;
Я11 и Я19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из замещен ных или незамещенных алкильных групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
Я12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
Я13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ОН, алкилоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или не замещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, за мещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных арила миноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН(алкильных) групп, -С(=О)ХН-(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)ХН(гетероциклических) групп, -С(=О)Мгетероциклил)2-групп, -С(=О)^алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)^арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных
- 13 010393 гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К14 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, -ИН(алкильных) групп, -ИН(арильных) групп, -Малкил)2-групп. -Марил)2-групп. -^алкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -NН(гетероциклических) групп, -^гетероциклил)2-групп, -^алкил)(гетероциклических) групп или -^арил)(гетероциклических) групп;
К12 и К13 могут быть объединены с образованием 5-7-членного насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного Ν-содержащего цикла;
К15 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)NН2, -С(=О)NН-(алкильных) групп, -С(=О)NН(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп,
-С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
К17 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)NН2, -С(=О)NН-(алкильных) групп, -С(=О)NН(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (арил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп; -С(=О)гетероциклических групп, -С(=О)-О-гетероциклических групп, -С(=О)NН(гетероциклических) групп, -С(=О)-^гетероциклил)2групп, -С(=О)-^алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)-^арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп или групп -ΝΗ2;
К16 и К17 могут быть объединены вместе с образованием 5-7-членного насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного Ν-содержащего цикла; и
20 21
К , К и К могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ΝΗ2, -МН(алкильных) групп, -МН(арильных) групп, -^алкил)2-групп, -^арил)2-групп, -№(алкил) (арильных) групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -№НОН, ^(алкил)ОН-групп, ^(арил)ОН-групп, -^алкил)О-алкильных групп, ^(арил)О-алкильных групп, ^(алкил)О-арильных групп или ^(арил)О-арильных групп.
Предпочтительными соединениями, имеющими структуру II, также являются соединения, где Υ выбран из Н, -ОН, групп -ОК10 или -Ν^Ά3.
Также другими предпочтительными соединениями, имеющими структуру II, являются соединения, где по меньшей мере два заместителя из X1, X2, X3 и X4 представляют собой С, и соответствующие заместители К5, К6, К7 и К8 представляют собой атом водорода, и по меньшей мере один из заместителей X1, X2, X3 и X4 представляет собой Ν, а остальная часть соединения соответствует любому из описанных выше соединений.
Также другими более предпочтительными соединениями структуры II являются соединения, в которых заместители К6 или К7 представляют собой алкильную группу, а остальная часть соединения соответствует любому из описанных выше соединений.
Также предложены другие соединения структуры II, в которых заместители К6 или К7 представляют собой группу -ОК15, и К15 представляет собой алкильную, арильную, гетероциклическую или гетероцик
- 14 010393 лилалкильную группу, а остальная часть соединения соответствует любому из описанных выше соединений.
Также предложены другие соединения, имеющие формулу структуры II, в которых заместитель Н1 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксигрупп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
В других соединениях, имеющих структуру II, Н2 выбран из Н, Г, С1, -НО2, замещенных или незамещенных гетероциклических групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп.
Предложены фармацевтические препараты в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат любое из описанных выше соединений в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Предложен способ лечения больного, нуждающегося в ингибиторе рецепторной тирозинкиназы фактора роста сосудистого эндотелия, который включает введение эффективного количества фармацевтического препарата в соответствии с настоящим изобретением больному, нуждающемуся в таком лечении.
Другие объекты, признаки и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые действуют как антагонисты рецепторной тирозинкиназы, и, более конкретно, как ингибиторы функции ЬГСГ и/или УЕСГ-НТК. Соединения, предложенные в данной работе, могут быть получены в виде фармацевтических препаратов, которые полезны при лечении больных, нуждающихся в ингибиторе УЕСГ-НТК, в особенности при конкретном варианте осуществления, для создания композиций и способов уменьшения пролиферации капилляров и при лечении рака.
В описании данной заявки используют следующие сокращения и определения:
«УЕСГ» - сокращение, которое принято для фактора роста сосудистого эндотелия.
«НТК» - сокращение, которое принято для рецепторной тирозинкиназы.
«УЕСГ-НТК» - сокращение, которое принято для рецепторной тирозинкиназы фактора роста сосудистого эндотелия.
«Е11-1» - сокращение, которое принято для Гпъ-подобной тирозинкиназы-1, также известной как рецептор-1 фактора роста сосудистого эндотелия или «УЕСГН1».
«КЭН» - сокращение, которое принято для рецептора, содержащего домен киназа-вставка, также известный как рецептор-2 фактора роста сосудистого эндотелия или «УЕСГН2».
«ЬГСГ» - сокращение, которое принято для основного фактора роста фибробластов.
«ЬГСГН» - сокращение, которое принято для рецептора основного фактора роста фибробластов.
Обычно ссылка на определенный элемент, такой как атом водорода или Н, подразумевает включение всех изотопов этого элемента. Например, если определение заместителя Н дано так, что оно включает атом водорода или Н, то оно также включает дейтерий и тритий.
Определение «незамещенный алкил» относится к алкильным группам, которые не содержат гетероатомы. Таким образом, определение включает линейные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т. д. Определение также включает разветвленные изомеры линейных алкильных групп, в том числе, но без ограничения, следующие группы, которые представлены в качестве примера: -СН(СН3)2, -СН(СН3)(СН2СН3), -СН(СН2СН3)2, -С(СН3)3, -С(СН2СН3)3, -СН2СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН(СН2СН3)2, -СН2С(СН3)3, -СН2С(СН2СН3)3, -СН(СН3)СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН3)2, -СН2СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН2СН3)2, -СН2СН2С(СН3)3, -СН2СН2С(СН2СН3)3, -СН(СН3)СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН(СН3) СН(СН3)2, -СН(СН2СН3)СН(СН3)СН(СН3)(СН2СН3) и др. Определение также включает циклические алкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклсоктил, и такие циклы, замещенные линейными и разветвленными алкильными группами, которые определены выше. Определение также включает полициклические алкильные группы, такие как, не без ограничения, адамантил, норборнил и бицикло[2.2.2]октил, и такие циклы, замещенные линейными и разветвленными алкильными группами, которые определены выше. Следовательно, определение «незамещенные алкильные группы» включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Незамещенные алкильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, атомами кислорода, атомами азота и/или атомами серы в исходном соединении. Предпочтительными незамещенными алкильными группами являются линейные и разветвленные алкильные группы и циклические алкильные группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода. Более предпочтительно такие незамещенные алкильные группы содержат от 1 до 10 атомов углерода, и даже более предпочтительно такие группы содержат от 1 до 5 атомов углерода. Наиболее предпочтительные незамещенные алкильные группы представляют собой линейные и разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, и к ним относятся метил, этил, пропил и -СН(СН3)2.
Определение «замещенный алкил» относится к незамещенной алкильной группе, определенной выше, в которой одна или несколько связей с атомом(ами) углерода или водорода замещена связью с
- 15 010393 неводородными и неуглеродными атомами, такими как, но без ограничения, атом галогена в галогенидах, таким как Е, С1, Вг и I; и атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксильные группы, арилоксигруппы и сложноэфирные группы; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкильные и арильные сульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, Ν-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в различных других группах. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или несколько связей с атомом(ами) углерода или водорода замещены связью с гетероатомом, таким как атом кислорода в карбонильной, карбоксильной и сложноэфирной группах; атом азота в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Предпочтительными замещенными алкильными группами являются наряду с другими алкильные группы, в которых одна или несколько связей с атомом(ами) углерода или водорода замещены одной или несколькими связями с атомам фтора. Одним из примеров замещенной алкильной группы является трифторметильная группа и другие алкильные группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие алкильные группы представляют собой группы, в которых одна или несколько связей с атомом углерода или водорода замещена связью с атомом кислорода так, что замещенная алкильная группа содержит гидроксильную, алкоксильную, арилокси- или гетероциклилоксигруппу. Кроме того, другие алкильные группы представляют собой алкильные группы, которые содержат аминную, алкиламинную, диалкиламинную, ариламинную, (алкил)(арил)аминную, диариламинную, гетероциклиламинную, (алкил)(гетероциклил) аминную, (арил)(гетероциклил)аминную или дигетероциклиламинную группу.
Определение «незамещенный арил» относится к арильным группам, которые не содержат гетероатомы. Таким образом, определение включает, но без ограничения, такие группы, как, например, фенил, бифенил, антраценил, нафтенил. Хотя определение «незамещенный арил» включает группы, содержащие конденсированные циклы, такие как нафталин, оно не включает арильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные группы или атомы галогена, связанные с одним или несколькими элементами цикла, так как арильные группы, такие как толил, считаются в данном случае замещенными арильными группами, которые описаны ниже. Предпочтительной незамещенной арильной группой является фенил. Однако в исходном соединении незамещенные арильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, атомами кислорода, атомами азота и/или атомами серы.
Определение «замещенная арильная группа» имеет то же самое значение относительно незамещенной арильной группы, что и замещенные алкильные группы относительно незамещенных алкильных групп. Однако замещенная арильная группа также может включать арильные группы, в которых один ароматический атом углерода связан с одним неуглеродным или неводородным атомами, описанные выше, и также включает арильные группы, в которых один или несколько ароматических атомов углерода арильной группы связаны с замещенной и/или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группой, описанной в данной работе. Это включает распределение связей, при котором два атома углерода в арильной группе связаны с двумя атомами алкильной, алкенильной или алкинильной группы, с образованием конденсированной системы циклов (например, дигидронафтил или тетрагидронафтил). Таким образом, определение «замещенный арил» наряду с другими включает, но без ограничения, толил и гидроксифенил.
Определение «незамещенный алкенил» относится к линейным и разветвленным и циклическим группам, например, к группам, описанным в связи с незамещенными алкильными группами, которые определены выше, за исключением того, что по меньшей мере одна двойная связь присутствует между двумя атомами углерода. Примерами таких групп являются наряду с другими, но без ограничения, винил, -СН=С(Н)(СНз), -СН=С(СНз)2, -С(СНз)=С(Н)2, -С(СНз)=С(Н)(СНз), -С(СН2СНз)=СН2, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил.
Определение «замещенный алкенил» имеет то же самое значение относительно незамещенной алкенильной группы, что и замещенные алкильные группы относительно незамещенных алкильных групп. Замещенная алкенильная группа включает алкенильные группы, в которых неуглеродный или неводородный атом связан с атомом углерода, соединенным двойной связью с другим атом углерода, и алкенильные группы, в которых один из неуглеродных или неводородных атомов связан с атомом углерода, не имеющим двойной связи с другим атомом углерода.
Определение «незамещенный алкинил» относится к линейным и разветвленным группам, таким как группы, описанные в связи с незамещенными алкильными группами, определенными выше, за исключение того, что по меньшей мере одна тройная связь находится между двумя атомами углерода. Примерами являются наряду с другими, но без ограничения, -С^С(Н), -С=С(СНз), -С=С(СН2СНз), -С(Щ)С=С(Н), -С(Н);С С(СНи -С(Н);С С(СН;СН;).
Определение «замещенный алкинил» имеет то же самое значение относительно незамещенных алкинильных групп, что и замещенные алкильные группы относительно незамещенных алкильных групп. Замещенная алкинильная группа включает алкинильные группы, в которых неуглеродный или неводо
- 16 010393 родный атом связан с атомом углерода, соединенным тройной связью с другим атом углерода, и алкинильные группы, в которых один из неуглеродных или неводородных атомов связан с атомом углерода, не имеющим тройной связи с другим атомом углерода.
Определение «незамещенный аралкил» относится к незамещенным алкильным группам, определенным выше, в которых водородная или углеродная связь незамещенной алкильной группы замещена связью с арильной группой, определенной выше. Например, метил (-СН3) представляет собой незамещенную алкильную группу. Если атом водорода метильной группы замещен связью к фенильной группе, например, если атом углерода метильной группы становится связанным с атомом углерода бензола, то соединение представляет собой незамещенную аралкильную группу (т.е. бензильную группу). Таким образом, определение включает наряду с другими, но без ограничения, группы, такие как бензил, дифенилметил и 1-фенилэтил (-СН(СбН5)(СН3)).
Определение «замещенный аралкил» имеет то же самое значение относительно незамещенных аралкильных групп, что и замещенные арильные группы относительно незамещенных арильных групп. Однако замещенная аралкильная группа также включает группы, в которых связь с углеродом или водородом алкильной части группы замещена связью к неуглеродному или неводородному атому. Примерами замещенных аралкильных групп являются наряду с другими, но без ограничения, -СН2С(=О)(СбН5) и -СН2(2-метилфенил).
Определение «незамещенный гетероциклил» относится как к ароматическому, так и к неароматическому циклу, включая моноциклические, бициклические и полициклические циклические соединения, такие как, но без ограничения, хинуклидил, содержащие 3 или более элементов в цикле, из которых один или несколько являются гетероатомами, такими как, но без ограничения, Ν, О и 8. Хотя определение «незамещенный гетероциклил» включает конденсированные гетероциклические кольца, такие как бензимидазолил, оно не включает гетероциклические группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные группы или атомы галогена, связанные с одним из элементов цикла, так как соединения, такие как, например, 2-метилбензимидазолил, являются замещенными гетероциклильными группами. Примерами гетероциклических групп являются, но без ограничения, ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но без ограничения, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и др.), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил и др.); насыщенные 3-8-членные циклы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но без ограничения, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил; конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но без ограничения, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил; ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но без ограничения, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и др.); насыщенные 3-8-членные циклы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но без ограничения, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил (например, 2Н-1,4бензоксазинил и др.); ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но без ограничения, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и др.); насыщенные 3-8-членные циклы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но без ограничения, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как, но без ограничения, тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, таких как, но без ограничения, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2Н-1,4-бензотиазинил и др.), дигидробензотиазинил (например, 2Н-3,4дигидробензотиазинил и др.), ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие атомы кислорода, такие как, но без ограничения, фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, такие как бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксоил и др.); ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие атом кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как, но без ограничения, дигидрооксатиинил; насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные циклы, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как бензотиенил, бензодитиинил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие атом кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как бензоксатиинил. Гетероциклические группы также включают группы, описанные выше, в которых один или несколько атомов 8 в цикле связаны двойной связью с одним или двумя атомами кислорода (сульфоксиды и сульфоны). Например, гетероциклические группы включают тетрагидротиофен, тетрагидротиофеноксид и тетрагидротиофен-1,1-диоксид.
Предпочтительные гетероциклические группы содержат 5 или б элементов в цикле. Более предпочтительные гетероциклические группы включают морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, имида
- 17 010393 зол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиоморфолин, тиоморфолин, в котором атом серы тиоморфолина связан с одним или несколькими атомами О, пиррол, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин-2-он, оксазол, хинуклидин, тиазол, изоксазол, фуран и тетрагидрофуран.
Определение «замещенный гетероциклил» относится к ненасыщенной гетероциклической группе, описанной выше, в которой один из элементов цикла связан с неводородным атомом так, как это описано для замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Примерами являются наряду с другими, но без ограничения, 2-метилбензимидазолил, 5-метилбензимидазолил, 5-хлорбензтиазолил, 1метилпиперазинил и 2-хлорпиридил.
Определение «незамещенный гетероциклилалкил» относится к незамещенным алкильным группам, определенным выше, в которых связь с атомом водорода или атомом углерода незамещенной алкильной группы замещена связью к гетероциклической группе, определенной выше. Например, метил (-СН3) представляет собой незамещенную алкильную группу. Если атом водорода метильной группы замещен связью к гетероциклической группе, например, если атом углерода метила связан с атомом углерода в положении 2 пиридина (один из атомов углерода, связанных с атомом Ν пиридина) или атомами углерода в положении 3 или 4 пиридина, то соединение представляет собой незамещенную гетероциклилалкильную группу.
Определение «замещенный гетероциклилалкил» имеет то же самое значение относительно незамещенных гетероциклилалкильных групп, что и замещенные аралкильные группы относительно незамещенных аралкильных групп. Однако замещенная гетероциклилалкильная группа также включает группы, в которых неводородный атом связан с гетероатомом в гетероциклической группе гетероциклилалкильной группы, таким как, но без ограничения, атом азота в пиперидиновом цикле пиперидинилалкильной группы.
Определение «незамещенный алкиламиноалкил» относится к незамещенной алкильной группе, определенной выше, в которой связь с углеродом или водородом замещена связью с атомом азота, который связан с атомом водорода и незамещенной алкильной группой, определенной выше. Например, метил (-СН3) представляет собой незамещенную алкильную группу. Если атом водорода метильной группы замещен связью с атомом азота, который связан с атомом водорода и этильной группой, то полученное соединение представляет собой группу -ΟΗ2Ν(Η)(ΟΗ20Η3), которая является алкиламиноалкильной группой.
Определение «замещенный алкиламиноалкил» относится к незамещенной алкиламиноалкильной группе, определенной выше, за исключением того, что одна или несколько связей с атомом углерода или водорода в одной или в обеих алкильных группах замещена связью с неуглеродным атомом или неводородным атомом, описанным выше в связи с замещенными алкильными группами, за исключением того, что связь с атомом азота во всех алкиламиноалкильных группах сама по себе не определяет все алкиламиноалкильные группы как замещенные. Однако замещенные алкиламиноалкильные группы действительно включают группы, в которых атом водорода, связанный с атомом азота группы, замещен неуглеродным и неводородным атомом.
Определение «незамещенный диалкиламиноалкил» относится к незамещенной алкильной группе, определенной выше, в которой связь с атомом углерода или водорода замещена связью с атомом азота, который связан с двумя другими одинаковыми или разными незамещенными алкильными группами, определенными выше.
Определение «замещенный диалкиламиноалкил» относится к незамещенной диалкиламиноалкильной группе, определенной выше, в которой одна или несколько связей с атомом углерода или атомом водорода в одной или нескольких алкильных группах, замещена связью с неуглеродным и неводородным атомом, как это описано в связи с замещенными алкильными группами. Связь с атомом азота во всех диалкиламиноалкильных группах сама по себе не определяет все диалкиламиноалкильные группы как замещенные.
Определение «незамещенный гетероциклилоксиалкил» относится к незамещенной алкильной группе, определенной выше, в которой связь с углеродом или связь с водородом замещена связью с атомом кислорода, который связан с незамещенной гетероциклической группой, определенной выше.
Определение «замещенный гетероциклилоксиалкил» относится к незамещенной гетероциклилоксиалкильной группе, определенной выше, в которой связь с атомом углерода или водорода алкильной группы в гетероциклилоксиалкильной группе связана с неуглеродным и неводородным атомом, как это описано выше в связи с замещенными алкильными группами, или в которых гетероциклическая группа в гетероциклилоксиалкильной группе является замещенной гетероциклической группой, описанной выше.
Определение «незамещенный ариламиноалкил» относится к незамещенной алкильной группе, определенной выше, в которой связь с атомом углерода или связь с атомом водорода связана с атомом азота, который связан по меньшей мере с одной незамещенной арильной группой, определенной выше.
Определение «замещенный ариламиноалкил» относится к незамещенной ариламиноалкильной группе, определенной выше, за исключением того, что любая из алкильных групп ариламиноалкильной группы является замещенной алкильной группой, определенной выше, или арильная группа ариламиноалкильной группы является замещенной арильной группой, за исключением того, что связи с атомом
- 18 010393 азота во всех ариламиноалкильных группах сами по себе не определяют все ариламиноалкильные группы как замещенные. Однако замещенные ариламиноалкильные группы действительно включают группы, в которых атом водорода, связанный с атомом азота группы, замещен неуглеродным и неводородным атомом.
Определение «незамещенный гетероциклиламиноалкил» относится к незамещенной алкильной группе, определенной выше, в которой связь с атомом углерода или водорода замещена связью с атомом азота, который связан по меньшей мере с одной незамещенной гетероциклической группой, определенной выше.
Определение «замещенный гетероциклиламиноалкил» относится к незамещенным гетероциклиламиноалкильным группам, определенным выше, в которых гетероциклическая группа представляет собой замещенную гетероциклическую группу, определенную выше, и/или алкильная группа является замещенной алкильной группой, определенной выше. Связи с атомом азота во всех гетероциклиламиноалкильных группах сами по себе не определяют все гетероциклиламиноалкильные группы как замещенные. Однако замещенные гетероциклиламиноалкильные группы действительно включают группы, в которых атом водорода, связанный с атомом азота группы, замещен неуглеродным и неводородным атомом.
Определение «незамещенная алкиламиноалкоксигруппа» относится к незамещенной алкильной группе, определенной выше, в которой связь с атомом углерода или водорода замещена связью с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, и в которой другая связь с атомом углерода или водорода незамещенной алкильной группы связана с атомом азота, который связан с атомом водорода и ненасыщенной алкильной группой, определенной выше.
Определение «замещенная алкиламиноалкоксигруппа» относится к незамещенной алкиламиноалкоксигруппе, определенной выше, в которой связь с атомом углерода или водорода алкильной группы, связанной с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, замещена одной или несколькими связями с неуглеродными и неводородными атомами, как обсуждалось выше относительно замещенных алкильных групп, и/или если атом водорода, связанный с аминогруппой, связан с неуглеродным и неводородным атомом, и/или если алкильная группа, связанная с атомом азота амина, связана с неуглеродным и неводородным атомом, как обсуждалось выше относительно замещенных алкильных групп. Присутствие аминной и алкоксильной функциональностей во всех алкиламиноалкоксигруппах само по себе не определяет такие группы как замещенные алкиламиноалкоксигруппы.
Определение «незамещенная диалкиламиноалкоксигруппа» относится к незамещенной алкильной группе, определенной выше, в которой связи с углеродом или водородом замещены связью с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, и в которой другая связь с атомом углерода или водорода незамещенной алкильной группы замещена связью с атомом азота, который соединен с двумя другими одинаковыми или разными незамещенными алкильными группами, определенными выше.
Определение «замещенная диалкиламиноалкоксигруппа» относится к незамещенной диалкиламиноалкоксигруппе, определенной выше, в которой связь с атомом углерода или водорода алкильной группы, связанной с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, замещена одной или несколькими связями с неуглеродным и неводородным атомами, как это описано выше относительно замещенных алкильных групп, и/или если одна или несколько алкильных групп, связанных с атомом азота амина, связана с неуглеродным и неводородным атомом, как это описано выше для замещенных алкильных групп. Присутствие аминной и алкоксильной функциональностей во всех диалкиламиноалкоксигруппах само по себе не определяет такие группы как замещенные диалкиламиноалкоксигруппы.
Определение «незамещенная гетероциклилоксигруппа» относится к гидроксильной группе (-ОН), в которой связь с атомом водорода замещена связью с атомом в цикле незамещенной гетероциклической группы, определенной выше.
Определение «замещенная гетероциклилоксигруппа» относится к гидроксильной группе (-ОН), в которой связь с атомом водорода замещена связью с атомом в цикле другой замещенной гетероциклической группы, определенной выше.
Определение «защищенная» в случае гидроксильных групп, аминных групп и сульфгидрильных групп относится к формам этих функциональностей, которые защищены от нежелательных реакций с помощью защитных групп, известных специалистам в данной области, например, групп, представленных в «Рго1сс11ус Сгопрх ίη Огдаше 8упШсШ», Сгсспс, Т.^.; \Уи15 Р.6.М., ίοΐιη \УПсу апб 8оп5, Νο\ν Уог1« ΝΥ (3гб Εάίΐίοη, 1999), которые могут быть добавлены или удалены с использованием представленных в книге методик. Примерами защищенных гидроксильных групп являются, но без ограничения, простые силиловые эфиры, такие как эфиры, полученные реакцией гидроксильной группы с таким реагентом, как, но без ограничения, трет-бутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триизопропилхлорсилан, триэтилхлорсилан; замещенные метиловые и этиловые простые эфиры, такие как, но без ограничения, метоксиметиловый эфир, метилтиометиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, трет-бутоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловые эфиры, 1-этоксиэтиловые эфиры, аллиловые эфиры, бензиловые эфиры; сложные эфиры, такие как, но без ограничения, бензоилформиат, формиат, ацетат, трихлорацетат и трифторацетат. Примерами защищенных аминогрупп являются, но без ограни
- 19 010393 чения, амиды, такие как формамид, ацетамид, трифторацетамид и бензамид; имиды, такие как фталимид и дитиосукцинимид и другие. Примерами защищенных сульфгидрильных групп являются, но без ограничения, простые тиоэфиры, такие как 8-бензиловый тиоэфир и 8-4-пиколиловый тиоэфир; замещенные 8-метильные производные, такие как гемитио-, дитио- и аминотиоацетали и другие.
Определение «фармацевтически приемлемая соль» включает соль неорганического основания, органического основания, неорганической кислоты, органической кислоты или основной или кислотной аминокислоты. В качестве солей неорганических оснований настоящее изобретение включает, например, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий; щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний или алюминий; и аммиака. В качестве солей органических оснований изобретение включает, например, соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина и триэтаноламина. В качестве неорганических солей настоящее изобретение включает, например, соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. В качестве солей органических кислот настоящее изобретение включает, например, соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты. В качестве солей основных аминокислот настоящее изобретение включает, например, соли аргинина, лизина и орнитина. Кислотные аминокислоты включают, например, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту.
В целом, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру I. Изобретение также относится к таутомерам соединений, фармацевтически приемлемым солям соединений и фармацевтически приемлемым солям таутомеров. Структура I имеет следующую формулу:
к1 т глд
β2 1 / Αθ
Аг
ΐ
к3 А 1
к* ι к®
I
Предпочтительными соединениями, имеющими структуру I, являются соединения одной из четырех групп.
В первой группе соединений
Υ выбран из групп -ОК10, -С(=О)-К11, -ЛК12К13, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из атомов О, 8 или групп ΝΒ14;
К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, В, I, -СЫ, -ЛО2, -ОН, -ОК15, -ЛК16К17, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп или групп -С(=О)К18;
- 20 010393
Н5, Н6, Н7 и Н8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Г, I, -НО2, -ОН, -ОН19, -НН20Н21, -8Н, -8Н22, -8(=О)Н23, групп -§(=О)2Н24, -СН, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, групп -С(=О)Н25, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил) аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Н9 и Н14 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)арильных групп;
Н10 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)НН2, -С(=О)НН-(алкильных) групп, -С(=О)НН(арильных) групп, -С(=О)Н(алкил)2-групп, -С(=О)Н(арил)2-групп, -С(=О)Н(алкил)(арильных) групп, -ΝΗ2, -НН(алкильных) групп, -НН(арильных) групп, -Н(алкил)2-групп, -Н(алкил)(арильных) групп, -Н(арил)2-групп, -ΝΗ(гетероциклических) групп, -Н(гетероциклил)2-групп, -Н(алкил)(гетероциклических) групп, -Н(арил) (гетероциклических) групп, -С(=О)Н1Н(гетероциклических) групп, -С(=О)Н(гетероциклил)2-групп,
-С(=О)Н(алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)Н(арил)(гетероциклических) групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп;
Н11 выбран из Н, -ΝΗ2, -НН(алкильных) групп, -НН(арильных) групп, -Н(алкил)2-групп, -Н(арил)2групп, -Н(алкил)(арильных) групп, -НН(гетероциклических) групп, -Н(гетероциклил)2-групп,
-Н(алкил)(гетероциклических) групп, -Н(арил)(гетероциклических) групп, -О-алкильных групп, -Оарильных групп, гетероциклилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
Н12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
Н13 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΉ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)НН2, -С(=О)НН(алкильных) групп, -С(=О)НН(арильных) групп, -С(=О)Н(алкил)2-групп, -С(=О)Н(арил)2-групп, -С(=О)Н(алкил)(арильных) групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)-О-гетероциклических групп, -С(=О)НН-гетероциклических групп, -С(=О)Н(гетероциклил)2-групп, -С(=О)Н-(арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп или -С(=О)Н(алкил)(гетероциклических) групп;
Н15 и Н19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)НН2, -С(=О)НН-(алкильных) групп, -С(=О)НН(арильных) групп, -С(=О)Н(алкил)2-групп, -С(=О)Н(арил)2-групп, -С(=О)Н(алкил)
- 21 010393 (арильных) групп, -ХН(гетероциклических) групп, -М(гетероциклил)2-групп, -М(алкил)(гетероциклических) групп, -М(арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил) аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Я16 и Я20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
Я17 и Я21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН(алкильных) групп, -С(=О)ХН(арильных) групп,
-С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)ХН(гетероциклических) групп, -С(=О)-М(гетероциклил)2групп, -С(=О^(арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп или -С(=О)^алкил)(гетероциклических) групп;
23 24 25
Я , Я , Я и Я могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ΝΠ2, -ХН(алкильных) групп, -ХН(арильных) групп, -М(алкил)2-групп, -М(арил)2-групп, -М(алкил)(арильных) групп, -ХН(гетероциклических) групп, -М(гетероциклил)(алкильных) групп, -М(гетероциклил) (арильных) групп, -М(гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, гетероциклилоксигрупп, -ИНОН, -М(алкил)ОН-групп, -М(арил)ОН-групп, -М(алкил)О-алкильных групп, -М(арил)О-алкильных групп, -И(алкил)О-арильных групп или -И(арил)О-арильных групп; и
Я22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
В другом варианте осуществления изобретения соединения формулы I составляют вторую группу соединений, имеющих заместители, описанные ниже:
Υ выбран из групп -ОЯ10, -С(=О)-Я11, -ИЯ12Я13, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из атомов О, 8 или групп ΝΚ14;
Я1, Я2, Я3 и Я4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Ε, I, -СЫ, -ΝΘ2, -ОН, -ОЯ15, -ΝΚ16Κ17, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных и третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или
- 22 010393 незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или групп -С(=О)В18;
В5, В6, В7 и В8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Р, I, АО;, -ОН, -ОВ19, -ΝΚ20Β21, -§Н, -§В22, -§(=О)В23, -§(=О)2В24, -СЫ, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных и третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, групп -С(=О)В25, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
В9 выбран из -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
В10 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)ХН(алкильных) групп, -С(=О)ХН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арильных) групп, -ΝΗ2, -ЫН(алкильных) групп, -ХН(арильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, -Ы(арил)2-групп,
-С(=О)ХН(гетероциклических) групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2-групп, -С(=О)М(алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)М(арил)(гетероциклических) групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп;
В11 выбран из Н, -ΝΗ2, -ХН(алкильных) групп, АН(арильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -К(арил)2групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, -ХН(гетероциклических) групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, -Ы(алкил) (гетероциклических) групп, -О-алкильных групп, -О-арильных групп, замещенных или незамещенных алкильных групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
В12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
В13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)№Н2, -С(=О)ХН(алкильных) групп, -С(=О)ХН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2групп, -С(=О)Ы(алкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)-О-гетероциклических групп, -С(=О)ХН(гетероциклических) групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2групп, -С(=О)М(арил)(гетероциклических) групп, -С(=О)М(алкил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
В14 выбран из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
В15 и В19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных
- 23 010393 или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(:=О)NН2, -С(=О)NН(алкильных) групп, -С(=О^Н(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О^(алкил) (арильных) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Я16 и Я20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
Я17 и Я21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)арильных групп, -С(=О)NН2, -С(=О)NН(алкильных) групп, -С(=О)NН(арильных) групп,
-С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)NН(гетероциклических) групп, -С(=О)-^гетероциклил)2групп, -С(=О)^арил)(гетероциклических) групп, -С(=О)-^алкил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Я18, Я23, Я24 и Я25 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ΝΉ2, -МН(алкильных) групп, АН(арильных) групп, -^алкил)2-групп, -^арил)2-групп, -№(алкил) (арильных) групп, -МН(гетероциклических) групп, -^гетероциклил)(алкильных) групп, -Мгетероциклил)(арильных) групп, -^гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, АНОН, ^(алкил)ОН-групп, ^(арил)ОН-групп, ^(алкил)О-алкильных групп, -Марил)Оалкильных групп, ^(алкил)О-арильных групп или -Марил)О-арильных групп; и
Я22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к третьей группе соединений, имеющих вышеуказанную общую формулу I, с заместителями, выбранными из числа следующих:
Υ выбран из -ОН, 8Н, алкилтиогрупп, арилтиогрупп, групп -ОЯ10, -С(=О)-Я11, -МК12Я13, -СН замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из атомов О, 8 или групп ΝΚ14;
Я1, Я2, Я3 и Я4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1,
Вг, Р, I, -СН ^О2, -ОН, -ОЯ15, ^Я16Я17, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп,
- 24 010393 замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или групп -С(=О)К18;
К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Е, I, -ЫО2, -ОН, -ОК19, -ΝΒ20Β21, -8Н, -8К22, -8(=О)К23, -§(=О)2К24, -СИ, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, групп -С(=О)К25, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К9 и К14 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)НН2, -С(=О)НН(алкильных) групп, -С(=О)НН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арильных) групп, -ΝΗ2, -НН(алкильных) групп, -НН(арильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, -Ы(арил)2-групп, -С(=О)ИН(гетероциклических) групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2-групп,
-С(=О)Малкил)(гетероциклических) групп или -С(=О)Марил)(гетероциклических) групп;
К11 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, -ХН(алкильных) групп, -ХН(арильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -МарилЬ-групп, -Малкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, -ХН(гетероциклических) групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, -Малкил)(гетероциклических) групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
К13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ЫН(алкильных) групп, -С(=О)ЫН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арильных) групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)-О-гетероциклических групп, -С(=О)ХН(гетероциклических) групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2-групп, -С(=О)М(алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)Ы(арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К15 и К19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН(алкильных) групп, -С(=О)ЫН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)
- 25 010393 (арильных) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Н16 и Н20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
Н17 и Н21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)арильных групп, -С(=О)МН2, -С(=О)МН(алкильных) групп, -С(=О)МН(арильных) групп,
-С^О^алкил^-групп, -С(=О)Нарил)2-групп, -С^О^алкилХарильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)-О-гетероциклических групп, -С(=О)МН(гетероциклических) групп, -С(=О)Нгетероциклил)2групп, -С^О^^лкилХгетероциклических) групп, -С^О^^рилХгетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
23 24 25
Н18, Н23, Н24 и Н25 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ΝΗ2, -ИН(алкильных) групп, -ИН(арильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, -ИН(гетероциклических) групп, -Ы(гетероциклил)(алкильных) групп, -Ы(гетероциклил) (арильных) групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ИНОН, -Ы(алкил)ОН-групп, -Ы(арил)ОН-групп, -Ы(алкил)О-алкильных групп, -Ы(арил)О-алкильных групп, -Ы(алкил)О-арильных групп или -Ы(арил)О-арильных групп; и
Н22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
В третьей группе соединений по меньшей мере один из заместителей Н5, Н6, Н7 или Н8 может быть выбран из замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; групп -ОН19, где Н19 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН(алкильных) групп, -С(=О)ХН(арильных) групп, -С^О^алкилЦ-групп,
-С^О^^рилЦ-групп, -С(=О)Малкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных
21 20 групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; групп -ΝΚ Н , где Н
- 26 010393
21 21 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклических групп; групп -ΝΚ к , где К выбран из замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)NН(алкильных) групп, -С(=О)NН(арильных) групп, -С(=0)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2групп, -С(=О^(алкил)(арильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; или групп -С(=О)К25, где К25 выбран из Н, -ΝΗ2, -NН(алкильных) групп, -ЫН(арильных) групп, -Малкил)2-групп. ^(арил^-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп,
-ЫН(гетероциклических) групп, -Ы(гетероциклил)(алкильных) групп, -Ы(гетероциклил)(арильных) групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает соединения формулы I, в которых заместители, описанные ниже, определяют четвертую группу соединений:
Υ выбран из -ОН, 8Н, алкилтиогрупп, арилтиогрупп, групп -ОК10, -С(=О)-К11, -ЫК12КП, -СН замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из атомов О, 8 или групп ΝΚ14;
К1, К2, Кз и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Е, I, <Ν, -^2, -ОН, -ОК15, -ЫК16К17, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или групп -С(=О)К18;
К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Е, I, -ЫО2, -ОН, -ОК19, -ЫК20К21, -8Н, -8К22, -8(=О)К2^ -8(=О)2К24, -СИ замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, групп -С(=О)К25, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К9 и К14 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных
- 27 010393 арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -0(=0)ΝΗ;. -С(=О)NН(алкильных) групп,
-С(=О)NН(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О^(алкил)(арильных) групп, -ΝΗ2, -NН(алкильных) групп, -NН(арильных) групп, -^алкил)2-групп, -^алкил)(арильных) групп, -^арил)2-групп, -С(=О)ИН(гетероциклических) групп, -С(=О)^гетероциклил)2-групп,
-С(=О)^алкил)(гетероциклических) групп или -С(=О)^арил)(гетероциклических) групп;
К11 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, -NН(алкильных) групп, -NН(арильных) групп, -^алкил)2-групп, -^арил)2-групп, -^алкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, -МН(гетероциклических) групп, -^гетероциклил)2-групп, -^алкил)(гетероциклических) групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
К13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)МН(алкильных) групп, -С(=О)МН(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)О-гетероциклических групп, -С(=О)МН(гетероциклических) групп, -С(=О)Мгетероциклил)2-групп, -С(=О)^алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)^арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К15 и К19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)МН(алкильных) групп, -С(=О^Н(арильных) групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О^(алкил) (арильных) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 и К20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп;
К17 и К21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)МН(алкильных) групп, -С(=О)МН(арильных) групп,
-С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)-О-гетероциклических групп, -С(=О)МН(гетероциклических) групп, -С(=О)-^гетероциклил)2групп, -С(=О)-^алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)-^арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидрокси
- 28 010393 алкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К18, К23, К24 и К25 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ЛН2, -ЛЩалкильных) групп, -ЛН(арильных) групп, ^(алкилЦ-групп, -Ы(арил)2-групп, -Малкил)(арильных) групп, -NΗ(гетероциклнческнх) групп, -И(гетероциклил)(алкильных) групп, -И(гетероциклил)(арильных) групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ИНОН, -И(алкил)ОН-групп, -Ы(арил)ОН-групп, -И(алкил)О-алкильных групп, -И(арил)Оалкильных групп, -И(алкил)О-арильных групп или -Ы(арил)О-арильных групп; и
К22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
В четвертой группе соединений по меньшей мере один из заместителей К1, К2, К3 или К4 представляет собой группу -ОК15, а заместитель К15 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкнл)(арил)аминоалкнльных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкнл)аминоалкнльных групп или замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп.
В первой, второй или третьей группе соединений Ζ предпочтительно представляет собой группу -ΝΒ14, более предпочтительно, когда К14 представляет собой Н.
Предпочтительными соединениями четвертой группы являются соединения, в которых Ζ представляет собой группу -ΝΒ10, более предпочтительно, когда К10 представляет собой Н.
Υ предпочтительно представляет собой группу -ОК10, группу -ΝΒ1:Β13 или замещенную или незамещенную алкинильную группу, или более предпочтительно представляет собой группу -ΝΒ|:Β13 в первой, второй, третьей и четвертой группах соединений. В более предпочтительных соединениях первой группы Υ представляет собой группу -ΝΒ1:Β13 и заместитель К12 представляет собой Н. В более предпочтительных соединениях второй и третьей группы Υ представляет собой группу -ΝΒ1:Β13 и один или оба заместителя К12 и К13 представляют собой Н.
Другими предпочтительными соединениями первой, второй и третьей групп являются соединения, где Υ выбран из -К(СН3)2, -ЛН(СН3), -ЛН(СН2СН3), -К(СН2СН3)2, -ЛН(арильных)групп, -Ы(арил)2-групп, -ЫНМН2, -ΝΠΝ(ΟΠ3)2, -Ы(СН3)МН(СН3), -ЛН(СН2)тМН2-групп, -МН(СН2)тМН(алкильных) групп, -МЩСНЭт^алкилУ-групп, -^алкилХСН^МЩ-групп, -^алкилХСНД^Щалкильных) групп, -Ν(μкилХСНД^^алкилХ-групп, -NΗ(СΗ2)η(геτероциклическнх) групп, -N(алкнл)[(СН2)η(гетероциклическнх)] групп, -МН(СН2)тОН-групп, -ЫН(СН2)тОСН3 групп, -МНСН2СН(МН2)СН(СН3)2, -ПНЦаминоциклогексила), -ЛН(циклогексила), -ЛНОСН3, -ЛН(К-морфолинила), -ЛН^инуклидила), в особенности -ЛН(хинуклид-3-ила), или групп, где заместители К12 и К13 объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного 5- или 6-членного Ν-содержащего цикла, где т представляет собой целое число в интервале от 2 до 4, такое как 2, 3 или 4, а η представляет собой целое число в интервале от 0 до 3, такое как 0, 1, 2 или 3.
Более предпочтительные соединения первой, второй и третьей групп также включают соединения, в которых Υ выбран из -ЛН(5-бензимидалозила), -ЛН(СН2)2Н(СН3)2, -ЛН(СН2)2ОН, -ЛН-(СН2)(4имидазолила), -МЩСНД^-имидазолила), -ПЩСНДЦ-пиридила), -ЫН(СН2)(2-пиридила), -ЛН(СН2)(3пиридила), -МН(СН2)(2-тетрагидрофуранила), -ЫН(СН2)(4-пиперидинила), -МЩСНД^-пиперидинила), -NΗ(СΗ2)2[2-(N-метилпирролидинила)], -ЛН(СН2)2(2-пирролидинила), -NΗ(СΗ2)[2-(N-метилпирролидинила)], -МЩСНД^-пирролидинила), -ЛН(3-пиперидинила) или -ЛН(3-пирролидинила).
Предпочтительные соединения первой и второй групп включают соединения, где все заместители К1, К2, К3, К4, К6, К7 и К8 представляют собой Н. Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, где заместитель К1 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- или ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкнл)(арил)аминоалкнльных групп, замещенных или незамещенных алкил- или ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных диариламиноалкоксигрупп. Кроме того, другими соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых заместитель К1 выбран из Б, С1, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетеро- 29 010393 циклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- или ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диариламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкоксигрупп. Конкретными примерами являются -ОСН3, -ОСН2СН2(№морфолинил), -Ν-морфолинил, -Ν-цис-диалкилморфолинил, -№(4-алкил)пиперазинил,
-ОСН2СН2^алкил)2-группы, -ОСН2СН2МН(алкильные) группы, -ОСН2СН2ЯН2, -ОСН2СН2МН(арильные) группы, -ОСН2СН^(арил)2-группы, -ОСН2СН^(алкил)(арильные) группы, алкоксигруппы, -О(4пиперидинильные), -О[4-(1-алкил)пиперидинильные] группы, -О[3-(1-алкил)пиперидинильные] группы, -О[3-хинуклидинильные] группы, -ОСН2(2-пиридильные), -ОСН2(4-пиридильные), -О(3-пирролидинильные) или -О[3-(1-алкил)пирролидинильные] группы.
Еще одними предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых К2 выбран из Ε, С1, -ΝΘ2, -ОСН3, -Ν-морфолинила, -Ν-цис-диалкилморфолинила, -№(4-алкил)пиперазинила или -ОСН2(2-пиридила). Другие предпочтительные соединения первой, второй, третьей и четвертой групп представляют собой соединения, где заместитель К2 выбран из Н, Ε, С1, -ΝΘ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп. Также другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, где заместитель К2 выбран из Ε, С1, -ΝΘ2, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- и ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкил- и диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкилариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкил- и ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диалкил- и диариламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных алкилариламиноалкоксигрупп.
Также предпочтительными дополнительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых заместитель К6 представляет собой алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода. В других предпочтительных соединениях первой, второй, третьей и четвертой групп заместитель К7 представляет собой алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода. Также предпочтительными дополнительными соединениями четвертой группы являются соединения, в которых заместители К6 или К7 представляют собой группу -ОК19, а К19 представляет собой алкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или гетероциклилалкильную группу.
В еще одних предпочтительных соединениях первой, второй, третьей и четвертой групп заместители К6 или К7 представляют собой -ОСН2(СН2)ч(гетероциклическую) группу, а с.| принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно, когда гетероциклическая группа -ОСН2(СН2)ч(гетероциклической) группы представляет собой гетероцикл, выбранный из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пиперазина, замещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,3триазола, замещенного или незамещенного 1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролидин-2-она, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного изотиазола, замещенного или незамещенного фурана, замещенного или незамещенного тиофена, замещенного или незамещенного тетрагидрофурана, замещенного или незамещенного тетрагидротиофена, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
В группах, включающих гетероциклические группы, гетероцикл может быть присоединен различными способами. Например, в -ОСН2(СН2)ч(гетероциклической) группе гетероциклическая группа может быть связана с метиленовым атомом углерода группы -ОСН2(СН2)ч-ОСН2(СН2)ч(гетероциклической) группы через различные элементы цикла. Например, в качестве неограничивающего примера, когда с.| равно 1 и гетероциклическая группа представляет собой тетрагидрофуран, группа может быть представлена формулой -ОСН2СН2(тетрагидрофуранил), что соответствует следующим двум структурам:
,о
IV
- 30 010393 где структура III представляет собой группу, которая может быть названа как -ОСН2СН2(2тетрагидрофуранильная) группа, а структура IV представляет собой группу, которая может быть названа как -ОСН2СН2(3-тетрагидрофуранильная) группа. Когда гетероциклическая группа представляет собой Ν-содержащий гетероцикл, такой как, но без ограничения, пиперидин, пиперазин, морфолин или пирролидин, гетероцикл может быть связан с метиленовым атомом углерода через атом углерода кольца или через атом азота кольца в Ν-содержащем гетероцикле. Оба из этих вариантов являются предпочтительными. Когда гетероциклическая группа представляет собой пиперидин и с.| равно 2 в случае -ОСН2(СН2)ч(гетероциклической) группы, следующие структуры являются возможными и предпочтительными
Структура V представляет собой пример -О(СН2)3(Я-пиперидинильной) или -О(СН2)3(1-пиперидинильной) группы.
Структура VI представляет собой пример -О(СН2)3-(2-пиперидинильной) группы. Структура VII представляет собой пример -О(СН2)3(3-пиперидинильной) группы. Структура VIII представляет собой пример -О(СН2)3(4-пиперидинильной) группы. Когда гетероциклическая группа представляет собой пиперазин и с.| равно 1, в случае -ОСН2(СН2)Ч(гетероциклической) группы, следующие структуры являются возможными и предпочтительными
Структура IX представляет собой пример -О(СН2)2(2-пиперазинильной) группы, а структура X представляет собой пример -О(СН2)2(1-пиперазинильной) или -О(СН2)2(№пиперазинильной) группы. Когда гетероциклическая группа представляет собой морфолин и с.| равно 1 в случае -ОСН2(СН2)ч(гетероциклической) группы, следующие структуры являются возможными и предпочтительными
Структура XI представляет собой пример -О(СН2)2(3-морфолинильной) группы, структура XII представляет собой пример -О(СН2)2(4-морфолинильной) или -О(СН2)2(№морфолинильной) группы, и структура XIII представляет собой пример -О(СН2)2(2-морфолинильной) группы. Можно заметить, что, когда группа представляет собой пирролидин и с.| равно 1, доступными структурами являются -О(СН2)2(1пирролидинильная) или -О(СН2)2(№пирролидинильная) группы, -О(СН2)2(2-пирролидинильная) и -О(СН2)2(3-пирролидинильная) группы.
Еще одни предпочтительные соединения первой, второй, третьей и четвертой групп включают соединения, где по меньшей мере один из заместителей Я5, Я6, Я7 и Я8 представляет собой замещенные или незамещенные гетероциклические группы, более конкретно, замещенные или незамещенные гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один атом О или Ν, еще более предпочтительно замещенные или незамещенные гетероциклические группы, выбранные из морфолина, пиперазина, пиперидина, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, тетразола, пирролидина, пиразола, пиррола, тиоморфолина, тиоморфолина, в котором атом 8 тиоморфолиновой группы связан с одним или несколькими О атомами, гомопиперазина, бензимидазола, оксазолидин-2-она, пирролидин-2-она, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, тиофена, фурана, пирана, тетрагидротиофена, тетрагидрофурана, тетрагидропирана или пиридина.
Другие предпочтительные соединения первой, второй, третьей и четвертой групп включают соеди- 31 010393 нения, в которых по меньшей мере один из заместителей К19 или К21 выбран из замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, (алкил)(арил)аминоалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, включая -СН2(СН2)рИН2-группы, -СН2(СН2)рИН(алкильные) группы, -СН2(СН2)рИН(арильные) группы,
-СН2(СН2)р^алкил)2-группы, -СН2(СН2)р^арил)2-группы, -СН2(СН2)р^алкил)(арильные) группы или -СН2(СН2)р(гетероциклические) группы, где р представляет собой целое число в интервале от 0 до 4, а гетероциклическая группа -СН2(СН2)р(гетероциклической) группы представляет собой Ν-содержащий гетероцикл, выбранный из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенного или незамещенного пиперазина, замещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,3-триазола, замещенного или незамещенного 1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролидин-2-она, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного изотиазола, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
Еще одни предпочтительные дополнительные соединения первой, второй, третьей и четвертой групп включают соединения, в которых заместитель К25 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, -ΝΉ2, -ИН(алкильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -ИН(арильных) групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, -ИН(гетероциклических) групп, -Ы(гетероциклил)(алкильных) групп, -Ы(гетероциклил)(арильных) групп, -Мгетероциклил)2-групп или Ν-содержащих гетероциклов. В таких соединениях Ν-содержащие гетероциклы связаны с карбонильным атомом углерода группы -С(=О)-К25 или через атом азота или через атом углерода в кольце Ν-содержащих гетероциклов. В таких более предпочтительных соединениях, которые представлены, Ν-содержащий гетероцикл группы К25 выбран из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенного или незамещенного пиперазина, замещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,3-триазола, замещенного или незамещенного 1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролицин-2она, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного изотиазола, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
Предпочтительными соединениями первой, третьей и четвертой групп соединений также являются соединения, в которых заместитель К9 представляет собой Н.
Предпочтительными соединениями четвертой группы являются соединения, в которых заместитель К1 представляет собой группу -ОК15, а заместитель К15 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп или замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп.
Настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение больному соединения формулы I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера, вместе с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-ЕИ или СРТ-11. Соединение формулы I может быть выбрано из одной из четырех групп или вариантов этих групп.
Изобретение также относится к применению соединения формулы I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера в лечении рака в сочетании с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-ЕИ или СРТ-11. Соединение формулы I может быть выбрано из одной из четырех групп или вариантов этих групп.
Изобретение также относится к лекарственным средствам для лечения рака, которые включают соединение формулы I, таутомер соединения, фармацевтически приемлемую соль соединения или фарма
- 32 010393 цевтически приемлемую соль таутомера, и противораковое лекарственное средство, выбранное из 5-ЕИ или СРТ-11. Изобретение также относится к применению таких лекарственных средств. Соединение формулы I может быть выбрано из любой из четырех групп или вариантов этих групп.
Другими особенно предпочтительными ингибиторами УЕСЕ-КТК являются соединения, имеющие структуру II, таутомеры соединений, фармацевтически приемлемые соли соединений и фармацевтически приемлемые соли таутомеров. Структура имеет следующую формулу:
П
В соединениях, имеющих структуру II, Υ выбран из Н, -ОН, групп -ОК10, -8Н, -8К11, -НК^К13, -СЫ, -С(=О)-К14, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп.
В предпочтительных соединениях структуры II Υ выбран из Н, -ОН, -ОК9 или -кК11^2. Более предпочтительно Υ представляет собой группу -ΝΡ?1^2. Еще более предпочтительно Υ представляет собой 11 12 11 12 группу -ΝΡ. К , а оба заместителя К и К представляют собой атом водорода. В других предпочтительных соединениях, имеющих структуру II, Υ выбран из -М(СН3)2, -ΝΗ^Η3), -ΝΗ(ΟΗ^Η3), -М(СН2СН3)3, -ХЩарильных) групп, -Х(арил)2-групп, -ΝΗΝΗ2, -ΝΗΝ^Η3)2, -Ν^Η3)ΝΗ^Η3),
-NΗ(СΗ2)тNΗ2-групп, -КЩСНДтКЩалкильных) групп, -NΗ(СΗ2)тN(алкил)2-групп, -Малкил) (СΗ2)тNΗ2-групп, -^алкилХСНДтМЩалкильных) групп, -М(алкил)(СН2)тМ(алкил)2-групп, -ΝΗ^Η2)η (гетероциклических) групп, -М(алкил)[(СН2)п(гетероциклических)] групп, -NΗ(СΗ2)тΟΗ-групп,
-NΗ(СΗ2)тΟСΗ3-групп, -ΝΗ^^Η(ΝΗ2^Η^Η3)2, -NΗ(2-аминоциклогексила), -NΗ(циклогексила), -Ν^ΏΟΗ^ -NΗ(N-морфолинила), -ХЩхинуклидила), в особенности -NΗ(хинуклид-3-ила), и группы, где заместители К11 и К12 объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного 5- или 6-членного Ν-содержащего цикла, где т равно 2, 3 или 4, а η равно 0, 1, 2 или 3. Другие более предпочтительные соединения этого типа представляют собой соединения, в которых Υ выбран из -ΝΗ(5бензимидазолила), -ΝΗ(ΟΗ2)2Ν(ΟΗ3)2, -ΜΗ^Η^^Η, -NΗ(СΗ2)(4-имидазолила), -ΝΗ(ί.Ή;χ3имидазолила), -NΗ(СΗ2)(4-пиридила), -МЩСНД^-пиридила), -МЩСНД^-пиридила), -ΝΗ(ί.Ή;χ2тетрагидрофуранила), -NΗ(СΗ2)(4-пиперидинила), -NΗ(СН2)(3-пиперидинила), -NΗ(СΗ2)2[2-(N-метилпирролидинила)], -ХЩСН^^-пирролидинила), -NΗ(СΗ2)[2-(N-метилпирролидинила)], -ΝΗ(ί.Ή;χ2пирролидинила), -NΗ(3-пиперидинила) или -NΗ(3-пирролидинила).
В соединениях структуры II X1, X2, X3 и X4 выбраны из атомов С или Ν, и по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X4 представляет собой Ν. В некоторых предпочтительных соединениях структуры II X1 представляет собой Ν, К5 отсутствует или представляет собой Н, а все X2, X3 и X4 представляют собой С. В других предпочтительных соединениях структуры II X2 представляет собой Ν, К6 отсутствует или представляет собой Н, а все X1, X3 и X4 представляют собой С. В других предпочтительных соединениях структуры II X3 представляет собой Ν, К7 отсутствует или представляет собой Н, а все X1, X2 и X4 представляют собой С. В еще одних предпочтительных соединениях структуры II X4 представляет собой Ν, К8 отсутствует или представляет собой Н, а все X1, X2 и X3 представляют собой С.
В соединениях структуры II заместители К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, С1, Вг, Е, I, -КО2, -СК, -ОН, -ОК15, -НК^К17, 18 19 20 21
-С(=О)К , -8Η, -8К , -8(=О)К , -8(=О)2К , замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещен
- 33 010393 ных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп. В соединениях структуры II заместитель К5 отсутствует или представляем собой Н, если X1 представляет собой Ν, К6 отсутствует или представляет собой Н, если X2 представляет собой Ν, К7 отсутствует или представляет собой Н, если X3 представляет собой Ν, и К8 отсутствует или представляет собой Н, если X4 представляет собой Ν.
Некоторые предпочтительные соединения имеют структуру II, где по меньшей мере один из заместителей К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 или К8 может представлять собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, и в более предпочтительных вариантах осуществления замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, выбранную из морфолина, пиперазина, пиперидина, 1,2,3триазола, 1,2,4-триазола, тетразола, пирролидина, пиразола, пиррола, тиоморфолина, гомопиперазина, бензимидазола, оксазолидин-2-она, пирролидин-2-она, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, тиофена, фурана, пирана, тетрагидротиофена, тетрагидрофурана, тетрагидропирана и пиридина.
Еще одними предпочтительными соединениями, имеющими структуру II, являются соединения, в которых заместители К1, К2, К3 и К4 представляют собой Н. В некоторых предпочтительных вариантах заместитель К1 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, из замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, из замещенных или незамещенных гетероциклилоксигрупп, из замещенных или незамещенных гетероциклических групп, из замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- или алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкил- или ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных диариламиноалкоксигрупп. В других предпочтительных соединениях заместитель К1 выбран из Е, С1, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- или ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диариламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкоксигрупп. Конкретными примерами являются -ОСН3, -ОСН2СН2(№ морфолинил), -Ν-морфолинил, -Ν-цис-диметилморфолинил, -Ы-(4-алкил)пиперазинил,
-ОСН2СН^(алкил)2-группы, -ОСН2СН2ХН(алкильные) группы, -ОСН2СН2ЛН2, -ОСН2СН2ХН(арильные) группы, -ОСН2СН2Марил)2-группы. алкоксигруппы, -ОСН2СН2Малкил)(арильные) группы, -О(4пиперидинильные), -О[4-(1-алкил)пиперидинильные] группы, -О[3-(1-алкил)пиперидинильные] группы, -О[3-хинуклидинильные] группы, -ОСН2(2-пиридильные), -ОСН2(4-пиридильные), -О(3-пирролидинильные), -О[3-(1-алкил)пирролидинильные] группы или другие -О(гетероциклические) группы, не перечисленные в этом абзаце.
В других соединениях, имеющих структуру II, заместитель К2 выбран из Е, С1, -ΝΌ2, -ОСН3, -Νморфолинила, -Ν-цис-диалкилморфолинила, -Ы-(4-алкил)пиперазинила или -ОСН2(2-пиридила). В еще одних соединениях, имеющих структуру II, заместитель К2 выбран из Н, Е, С1, -ΝΌ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп. Еще одними предпочтительными соединениями, имеющими структуру II, являются соединения, где заместитель К2 выбран из Е, С1, -ΝΌ2, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- и ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкил- и диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкилариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкил- и ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диалкил- и диариламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных алкилариламиноалкоксигрупп.
В некоторых предпочтительных соединениях, имеющих структуру II, по меньшей мере два заместителя X1, X2, X3 и X4 выбраны из атомов С, и соответствующие заместители К5, К6, К7 и К8 представляют собой атом водорода, и по меньшей мере один из заместителей X1, X2, X3 и X4 представляет собой Ν. В других предпочтительных соединениях, имеющих структуру II, три заместителя из заместителей К5, К6, К7 и К8 представляют собой атом водорода и один из заместителей X1, X2, X3 и X4 представляет собой Ν. В других более предпочтительных соединениях, имеющих структуру II, заместители К6, К7 или оба
- 34 010393 заместителя К6 и К7 представляют собой алкильные группы, например группы, содержащие от одного до четырех атомов углерода. В еще одних предпочтительных соединениях структуры II заместители К6 или К7 представляют собой группу -ОК14, и К14 представляет собой алкильные, арильные, гетероциклические или гетероциклилалкильные группы. В еще одних соединениях структуры II заместитель К6 или К7 представляет собой -ОСН2(СН2)ч(гетероциклическую) группу, и с.| равно 0, 1, 2, 3 или 4. В более предпочтительных соединениях, в которых К6 или К7 представляют собой -ОСН2(СН2)ч-(гетероциклическую) группу, гетероциклическая группа в -ОСН2(СН2)п(гетероциклической) группе представляет собой гетероцикл, выбранный из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пиперазина, замещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,3-триазола, замещенного или незамещенного 1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, замещенного или незамещенного тиоморфолина, в котором атом 8 тиоморфолильной группы связан с одним или несколькими атомами О, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролидин-2-она, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного изотиазола, замещенного или незамещенного фурана, замещенного или незамещенного тиофена, замещенного или незамещенного тетрагидрофурана, замещенного или незамещенного тетрагидротиофена, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
В соединениях структуры II заместитель К9 выбран из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)-арильных групп. Одну группу особенно предпочтительных соединений структуры II составляют соединения, в которых заместитель К9 представляет собой атом водорода.
В соединениях структуры II заместитель К10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)МН2, -С(=О)ЯН(алкильных) групп, -С(=О)ЯН(арильных) групп, -С(=О)М(алкил)2-групп, -С(=О)М(арил)2групп, -С(=О)Малкил)(арильных) групп, -ΝΠ2, -МН(алкильных) групп, -МН(арильных) групп,
-М(алкил)2-групп, -И(алкил)(арильных) групп, -И(арил)2-групп, -С(=О)NΗ(гетероциклических) групп, -С(=О)М(гетероциклил)2-групп, -С(=О)М(алкил)(гетероциклических) групп или -С(=О)М(арил)(гетероциклических) групп.
В соединениях структуры II заместители К11 и К19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп или замещенных или незамещенных арильных групп, тогда как заместитель К12 выбран из атома водорода, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп.
В соединениях структуры II заместитель К13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΠ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)МН2, -С(=О)МН(алкильных) групп, -С(=О)МН(арильных) групп, -С(=О)М(алкил)2-групп, -С(=О)М(арил)2-групп, -С(=О)М(алкил) (арильных) групп, -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)-О-гетероциклических групп, -С(=О)МН(гетероциклических) групп, -С(=О)-И(гетероциклил)2-групп, -С(=О)М(алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)-М(арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп. Заместители К12 и К13 могут быть объединены вместе с образованием 5-7-членного насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного
- 35 010393
Ν-содержащего цикла.
В соединениях структуры II заместитель Я14 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΉ2, -ЫН(алкильных) групп, -ЫН(арильных групп), -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ХН(гетероциклических) групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, -Ы-(алкил)(гетероциклических) групп или -Ы(арил)(гетероциклических) групп.
В соединениях структуры II заместитель Я15 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)МН(алкильных) групп, -С(=О)МН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)М(алкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп.
В соединениях структуры II заместитель Я16 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклических групп, тогда как заместитель Я17 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН(алкильных) групп, -С(=О)НН(арильных) групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)№алкил) (арильных) групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (арил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп; -С(=О)-гетероциклических групп, -С(=О)-О-гетероциклических групп, -С(=О)ХН(гетероциклических) групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2-групп, -С(=О)М(алкил)(гетероциклических) групп, -С(=О)№арил)(гетероциклических) групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп или групп -ΝΉ2. Заместители Я16 и Я17 могут быть объединены вместе с образованием 5-7-членного насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного Νсодержащего цикла.
20 21
И, наконец, в соединениях структуры II заместители Я , Я и Я могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из Н, -ΝΉ2, -МН(алкильных) групп, -ЫН(арильных) групп, -Н(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклических групп, -ИНОН, -Ы(алкил)ОН-групп, -Ы(арил)ОН-групп, -Ы(алкил)О-алкильных групп, -И(арил)О-алкильных групп, -Ы(алкил)О-арильных групп или -Ы(арил)О-арильных групп.
Соединения, имеющие структуру II, могут представлять собой соединения, в которых заместитель Я18 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ΝΉ2, -МН(алкильных) групп, -Ы(алкил)2-групп, -ЫН(арильных) групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арильных) групп, -ХН(гетероциклических) групп, -Ы(гетероциклил)(алкильных) групп,
-Ы(гетероциклил)(арильных) групп, -Ы(гетероциклил)2-групп или Ν-содержащих гетероциклов, и Νсодержащие гетероциклы связаны с карбонильным атомом углерода группы -С(=О)Я18 или через атом азота или через атом углерода в кольце Ν-содержащих гетероциклов. В еще одних более предпочтительных соединениях, в которых заместитель Я18 представляет собой Ν-содержащий гетероцикл, Νсодержащий гетероцикл группы Я18 выбран из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенного или незамещенного пиперазина, замещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,3-триазола, замещенного или незамещенного 1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролидин-2-она, замещенно- 36 010393 го или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного изотиазола, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
Предложены другие предпочтительные соединения, имеющие структуру II, в которых заместитель К15 или К17 выбран из замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, (алкил)(арил)аминоалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, включая -СН2(СН2)рИН2-группы, -СН2(СН2)рЫН(алкильные) группы, -СН2(СН2)рЫН(арильные) группы, -СНДСНД^алкилГ-группы, -СНДСНД^арилГ-группы, -СН2(СН2)рЫ(алкил)(арильные) группы или -СН2(СН2)р(гетероциклические) группы, где р представляет собой целое число в интервале от 0 до 4, а гетероциклическая группа -СН2(СН2)р(гетероциклической) группы представляет собой Ν-содержащий гетероцикл, выбранный из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенного или незамещенного пиперазина, замещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,з-триазола, замещенного или незамещенного 1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролидин-2-она, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного изотиазола, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
Настоящее изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение больному соединения формулы II, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера, вместе с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-ЕИ или СРТ-11.
Изобретение также относится к применению соединения формулы II, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера в лечении рака в сочетании с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-ЕИ или СРТ-11.
Изобретение также относится к лекарственным средствам для лечения рака, которые включают соединение формулы II, таутомер соединения, фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемую соль таутомера и противораковое лекарственное средство, выбранное из 5-ЕИ или СРТ-11. Изобретение также относится к применению таких лекарственных средств.
Соединения структуры I легко синтезируются из соединений, имеющих простую структуру, как это показано в следующих примерах. Соединения структуры I обычно могут быть получены с использованием бензола, замещенного помимо других необязательных групп нитрильной или карбоксильной группа ми.
Соединения структуры I могут быть синтезированы из простых исходных соединений, имеющих простую структуру, как это показано на схемах 1-4 и в примерах. Как показано на схеме 1, соединения структуры I обычно могут быть получены с использованием ароматических соединений, замещенных аминогруппами и карбоксильными группами.
Схема 1
Как показано на схеме 1, замещенное ароматическое соединение, такое как замещенная или незамещенная 2-аминобензойная кислота, может быть введено в реакцию с ацилгалогенидом, таким как метил 2-(хлоркарбонил)ацетат, с получением амида, который затем реагирует с замещенным или незамещенным 1,2-диаминобензолом. Полученный продукт представляет собой 4-гидроксизамещенное соединение структуры I. Специалисту в данной области будет понятно, что представленная на схеме 1 методика может быть модифицирована с целью получения различных соединений.
- з7 010393
Способ получения 4-аминозамещенных соединений структуры I представлен на схеме 2. Как показано на схеме 2, ароматические соединения, замещенные аминогруппой и нитрильной группой, могут быть использованы для синтеза 4-аминозамещенных соединений структуры I. Такое соединение, как этил 2-цианоацетат, может быть введено в реакцию с этанолом с получением гидрохлорида этил 3этокси-3-иминопропаноата. Последующая реакция с замещенным или незамещенным 1,2фенилендиамином дает замещенный или незамещенный этил 2-бензимидазол-2-илацетат. Реакция замещенного или незамещенного этил 2-бензимидазол-2-илацетата с ароматическим соединением, содержащим амино- и нитрильную группу, таким как замещенный или незамещенный 2-аминобензонитрил, с основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития, или кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид олова, дает замещенное или незамещенное 4-аминозамещенное соединение структуры I.
Схема 2
Схема 3 иллюстрирует общую методику синтеза, которая позволяет синтезировать 4диалкиламино- и 4-алкиламиносоединения структуры I. Анализ схемы 3 показывает, что 4гидроксизамещенные соединения структуры I могут быть превращены в 4-хлорпроизводные реакцией с оксихлоридом фосфора или тионилхлоридом. Затем 4-хлорпроизводное может быть введено в реакцию с алкиламином или диалкиламином с получением соответствующего 4-алкиламино- или 4-диалкиламинопроизводного. Снятие защиты дает конечные 4-алкиламино- или 4-диалкиламиносоединения структуры I. Другие группы, которые могут быть введены в реакцию с 4-хлорпроизводным таким же образом, представляют собой, но без ограничения, КОН, К8Н и ί’ιιί’Ν.
Схема 3
Как показано на схеме 4, синтез соединений структуры I, содержащих Н, алкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу в 4 положении, может быть осуществлен с использованием замещенного или незамещенного 2-бензимидазол-2-илацетата, полученного так, как показано на схемах 2 и 3.
- 38 010393
Схема 4
Η пиперидин НОАс
К* = Н, алкил, арил, гетероциклил
Гетероароматические диамины могут быть использованы в качестве предшественников соединений структуры II. Синтез соединений структуры II, где Υ=Ν^ показан на схеме 5.
Схема 5
Соединения, такие как этилцианоацетат, могут быть конденсированы с замещенным или незамещенным гетероциклом, содержащим две ортоаминогруппы, таким как замещенный или незамещенный 1,2-диаминопиридин, с получением замещенного или незамещенного 2-имидазоло[5,4-Ь]пиридин-2илэтаннитрила, который затем может быть гидролизован в кислой среде с получением замещенного или незамещенного этил 2-имидазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илацетата. Альтернативным способом замещенный или незамещенный этил 2-имидазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илацетат может быть получен из соединения, такого как гидрохлорид 3-этокси-3-иминопропаноата и замещенного или незамещенного 1,2-диаминопиридина. Реакция замещенного или незамещенного этил 2-имидазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илацетата с ароматическими соединениями, содержащими амино- и нитрильную группу, такими как замещенный или незамещенный 2-аминобензонитрил, с основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития, дает замещенное или незамещенное соединение структуры II.
Настоящее изобретение также относится к композициям, которые могут быть получены путем смешения одного или нескольких соединений настоящего изобретения, или их фармацевтически приемлемых солей или таутомеров, с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями, связующими веществами, разбавителями и т.д., и которые пригодны для лечения или ослабления различных заболеваний, связанных с активностью УЕСЕ-НТК, более конкретно, развития кровеносных сосудов, связанного с раком. Терапевтически эффективная доза также относится к такому количеству одного или нескольких соединений настоящего изобретения, которого достаточно для получения облегчения симптомов болезни. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены способами, хорошо известными в данной области, такими как гранулирование, смешение, растворение, капсулирование, лиофилизация, эмульгирование или растирание. Композиции могут быть, например, в форме гранул, порошков, таблеток, капсул, сиропа, свечей, инъекций, эмульсий, эликсиров, суспензий или растворов. Настоящие композиции могут быть приготовлены для различных способов введения, например, для перорального введения, введения через слизистые, ректального введения или подкожного введения, а также путем внутриоболочечной, внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутриназальной, внутриглазничной или интравентрикулярной инъекции. Соединение или соединения настоящего изобретения также могут быть введены локальным, а не системным образом, такой инъекцией, как препарат с постепенным высвобождением. Следующие дозированные лекарственные формы приведены в качестве примеров, и их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение.
В случае перорального, трансбуккального и подъязычного введения порошки, суспензии, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы, гелевые капсулы являются приемлемыми в качестве твердых дозированных лекарственных форм. Такие формы могут быть получены, например, путем смешения одного или нескольких соединений настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемых солей или таутомеров по меньшей мере с одним вспомогательным веществом или наполнителем, таким как крахмал или другое вспомогательное вещество. Подходящими вспомогательными веществами или наполнителями являются сахароза, лактоза, целлюлозный сахар, маннит, мальтит, декстран, сорбит, крахмал, агар, альгинаты, хитины, хитозаны, пектины, трагакантовая камедь, аравийская камедь, желатин, коллагены, казеин, альбумин, синтетические или полусинтетические полимеры или глицериды, метилцеллюлоза, гид
- 39 010393 роксипропилметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон.
Необязательно пероральные дозированные формы могут содержать другие ингредиенты для содействия введению, такие как неактивный разбавитель или смазывающие вещества, такие как стеарат магния, или консерванты, такие как парабен или сорбиновая кислота, или антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, токоферол или цистеин, диспергирующий агент, связывающие вещества, загустители, буферные агенты, подслащивающие вещества, коррегирующие вкус и запах вещества или ароматизирующие агенты. Кроме того, красители или пигменты могут быть добавлены для идентификации. Таблетки и пилюли могут быть также обработаны подходящими покрывающими материалами, известными в данной области.
Жидкие дозированные лекарственные формы для перорального введения могут быть в форме фармацевтически приемлемых эмульсий, сиропов, эликсиров, суспензий, и растворов, которые могут содержать неактивный разбавитель, такой как вода. Фармацевтические препараты могут быть получены в виде жидких суспензий или растворов с использованием стерильной жидкости, такой как, но без ограничения, масло, вода, спирт и их комбинации. Фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты могут быть добавлены в случае перорального или парентерального введения.
Как указывалось выше, суспензии могут содержать масла. Такие масла представляют собой, но без ограничения, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло. Суспензионный препарат также может содержать эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Суспензионные препараты могут включать спирты, такие как, но без ограничения, этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль. Простые эфиры, такие как, но без ограничения, поли(этиленгликоль), нефтяные углеводороды, такие как минеральное масло и вазелин, и вода также могут быть использованы в суспензионных препаратах.
В случае назального введения фармацевтические препараты могут представлять собой спрей или аэрозоль, содержащий подходящие растворители и необязательно другие соединения, такие как, но без ограничения, стабилизаторы, противомикробные агенты, антиоксиданты, рН-модификаторы, поверхностно-активные вещества, модификаторы биодоступности и их комбинации. Пропеллент для аэрозольного препарата может представлять собой сжатый воздух, азот, диоксид углерода или углеводородный низкокипящий растворитель. Соединение или соединения настоящего изобретения обычно поставляют в форме аэрозольного спрея, подаваемого из распылителя или др.
Инъецируемые дозированные лекарственные формы обычно представляют собой водные суспензии или масляные суспензии, которые могут быть получены с использованием подходящего дисперсанта или смачивающего агента и суспендирующего агента. Инъецируемые формы могут быть в виде раствора или в форме суспензии, которая получена с растворителем или разбавителем. Подходящими растворителями или носителями являются стерильная вода, раствор Рингера или изотонический водно-солевой раствор. С другой стороны, стерильные масла могут быть использованы в качестве растворителей или суспендирующих агентов.
Предпочтительно масло или жирная кислота являются нелетучими, включая минеральные или синтетические масла, жирные кислоты, моно-, ди- или триглицериды.
В случае инъекций фармацевтический препарат может находиться в форме порошка, подходящего для восстановления с помощью соответствующего раствора, как описано выше. Их примерами являются, но без ограничения, порошки, высушенные заморозкой, высушенные на роторе или высушенные распылительной сушкой, аморфные порошки, гранулы, осадки и материалы в форме частиц. В случае инъекций препараты необязательно могут содержать стабилизаторы, рН модификаторы, поверхностноактивные вещества, модификаторы биодоступности и их комбинации. Соединения могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекции, такой как разовая инъекция, или непрерывным вливанием. Единичная дозированная лекарственная форма может находиться в ампуле или в упаковках для многократного приема.
В случае ректального введения фармацевтические препараты могут быть в форме свечи, мази, клизмы, таблетки или крема для высвобождения соединения в кишечнике, сигмовидном изгибе ободочной кишки и/или в прямой кишке. Ректальные свечи получают путем смешения одного или нескольких соединений настоящего изобретения или фармацевтически приемлемых солей или таутомеров соединения с подходящими носителями, например, с маслом какао или полиэтиленгликолем, которые находятся в твердой фазе при нормальных температурах, и находятся в жидкой фазе при температурах, подходящих для высвобождения лекарственного средства внутри тела, например, в прямой кишке. Масла могут быть использованы при получении препаратов мягкого желатинового типа и свечей. Вода, физиологический раствор, водная декстроза и растворы родственных сахаров и глицерины могут быть использованы при получении суспензионных препаратов, которые могут содержать суспендирующие агенты, такие как пектины, карбомеры, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или карбоксиметилцеллюлозу, а также буферные агенты и консерванты.
Кроме этих типичных дозированных лекарственных форм, описанных выше, фармацевтически при
- 40 010393 емлемые наполнители и носители в целом известны специалистам в данной области и, следовательно, входят в настоящее изобретение. Такие наполнители и носители описаны, например, в публикации «Вешшдоик РйагтасеиБса1 8с1еисек», Маск РиЬ. Со., Νο\ν 1егкеу (1991), которая включена в качестве ссылки.
Препараты настоящего изобретения могут быть разработаны так, чтобы они были кратковременного действия, быстрого высвобождения, длительного действия и постепенного высвобождения, как это описано ниже. Следовательно, также могут быть приготовлены фармацевтические препараты с контролируемым высвобождением или медленным высвобождением действующего вещества.
Композиции настоящего изобретения также могут содержать, например, мицеллы или липосомы или некоторые другие капсулированные формы, или могут быть введены в форме с удлиненным высвобождением, чтобы обеспечить эффект пролонгированного накопления и/или доставки. Таким образом, фармацевтические препараты могут быть спрессованы в пеллеты или цилиндры и имплантированы внутримышечно или подкожно в качестве инъекций веществ замедленного всасывания или в качестве имплантантов, таких как стенты. В таких имплантантах могут быть использованы известные инертные материалы, такие как силиконы и биоразлагаемые полимеры.
Конкретные дозированные лекарственные формы могут быть подобраны в зависимости от состояний при болезни, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и питания индивидуума, интервала введения доз, пути введения, скорости выделения и сочетания лекарственных средств. Любая из описанных выше дозированных лекарственных форм, содержащая эффективные количества, хорошо определяется рутинными экспериментами и, следовательно, находится в рамках настоящего изобретения.
Терапевтически эффективная доза может меняться в зависимости от пути введения и дозированной формы. Предпочтительное соединение или соединения настоящего изобретения представляют собой препараты, которые проявляют высокий терапевтический индекс. Терапевтический индекс представляет собой соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами, которое может быть выражено как отношение между ΚΟ50 и ΕΌ50. ΕΟ50 представляет собой дозу, летальную для 50% популяции, а ΕΌ50 представляет собой дозу, терапевтически эффективную в 50% популяции. ЬО50 и ΕΌ50 определяют с помощью стандартных фармацевтических методик в культурах животных клеток или в экспериментах на животных.
Определение «лечение» в контексте настоящего изобретения означает ослабление симптомов, связанных с расстройством или заболеванием или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения симптомов, или предупреждение, или профилактику заболевания или расстройства. Например, в объеме определения лечения больных, нуждающихся в ингибиторе УЕСР-ВТК, успешное лечение может включать уменьшение пролиферации капилляров, питающих опухоль или больные ткани, ослабление симптомов, связанных с раковым ростом или опухолью, пролиферацией капилляров или больными тканями, остановку пролиферации капилляров или остановку прогрессирования болезни, такой как рак, или остановку развития раковых клеток. Лечение также может включать введение фармацевтических препаратов настоящего изобретения в комбинации с другими терапевтическими средствами. Например, соединения и фармацевтические препараты настоящего изобретения могут быть введены до, во время или после хирургической операции и/или радиационного лечения. Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в сочетании с другими противораковыми лекарственными средствами, включая средства, используемые при анестезии и генной терапии. Например, соединения настоящего изобретения могут быть введены в комбинации с противораковыми лекарственными средствами, такими как 5-РИ и/или СРТ-11. Синергетические эффекты наблюдаются, когда 5-РИ и/или СРТ-11 вводят вместе с соединениями настоящего изобретения, такими как 4-амино-3-[5-[(38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он.
Способ лечения больного, нуждающегося в ингибиторе рецепторной тирозинкиназы фактора роста сосудистого эндотелия, включает введение эффективного количества фармацевтического препарата в соответствии с настоящим изобретением больному, нуждающемуся в нем.
Способ ингибирования роста опухоли у больного включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли больному, у которого есть опухоль.
Способ ингибирования пролиферации капилляров у больного включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли больному, нуждающемуся в этом.
Способ получения фармацевтических препаратов включает смешение любого из описанных выше соединений с фармацевтически приемлемым носителем и водой или водным раствором.
Настоящее изобретение, описанное в целом, будет более понятно при рассмотрении следующих примеров, которые представлены в целях иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения.
Примеры
В примерах используются следующие сокращения:
АТФ (АТР) - аденозинтрифосфат
БСА (В8А) - бычий сывороточный альбумин
ДМА (ΌΜΑ) - Ν,Ν-диметилацетамид
- 41 010393
ДМФА (ΌΜΕ) - Ν,Ν-диметилформамид бррГ - 1,1'-(дифенилфосфино)ферроцен
ДТТ (ΌΤΤ) - ОЬ-дитиотреит
ЭДТУК (ΕΌΤΑ) - этилендиаминтетрауксусная кислота
ЕЮАс - этилацетат
ЕЮН - этанол
НВТи - гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония
Значение Κ.'50 - концентрация ингибитора, которая вызывает 50% снижение измеряемой активности Ь1НМО§ - бис(триметилсилил)амид лития
МеОН - метанол
Ν-МП (ΝΜΡ) - Ν-метилпирролидон
ТГФ - тетрагидрофуран.
Соединения названы с использованием Nотеηс1аΐо^ (ν. 3.0 & ν. 5.0) от СтетГиоуабои 8ой^ате, Ечс. аиб АСО/№ипе ν. 4.53.
Различные арильные диаминные исходные материалы, используемые для синтеза бензимидазолацетатов, могут быть получены из коммерческих источников, получены способами, которые известны специалистам в данной области, или получены с помощью следующих общих способов 1-15.
Способ 1.
В сухую круглодонную колбу, снабженную конденсатором с сухим льдом, заполненным ацетоном и сухим льдом, помещают 2,4-дифторнитробензол (1,0 экв.). В колбе конденсируют аммиак и полученный раствор перемешивают при кипении с обратным холодильником 7 ч. Желтый осадок образуется в течение 1 ч. Через 7 ч конденсатор удаляют и жидкому аммиаку дают возможность испариться в течение нескольких часов. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (85:15, гексаны:этилацетат, продукт имеет НГ=0,32, загрязнен соединением с НГ=0,51); ГХ/МС ш/ζ 156,1 (М+), Н(=11,16 мин.
Полученный 5-фтор-2-нитрофениламин (1,0 экв.) и амин (1,1 экв.), например Ν-метилпиперазин, растворяют в Ν-МП и добавляют триэтиламин (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. Полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, получают 2-нитродиаминопродукт. С другой стороны, тот же продукт может быть получен из коммерчески доступного 5-хлор-2-нитрофениламина при идентичных условиях, за исключением нагревания при 130°С, в течение 1-2 дней. В некоторых примерах замещение на 5фтор-2-нитрофениламине или на 5-хлор-2-нитрофениламине может быть проведено в чистом амине (5 экв.) при 100 или 130°С соответственно. Продукт выделяют аналогичным образом. ЖХ/МС ш/ζ 237,1 (МН+), Н1=1,304 мин.
Нитроамин (1,0 экв.) и 10% Рб/С (0,1 экв.) суспендируют в безводном этаноле при комнатной температуре. Реакционную колбу вакуумируют и затем заполняют Н2. Полученную смесь затем перемешивают в атмосфере азота в течение ночи. Полученный раствор фильтруют через целит и концентрируют в вакууме, получают сырой продукт, который используют без дополнительной очистки.
Способ 2.
В круглодонную колбу загружают 2,3-дифтор-6-нитрофениламин (1 экв.) и достаточное количество Ν-МП, чтобы получить вязкую суспензию. Добавляют амин (5 экв.), например Ν-метилпиперазин, и раствор нагревают при 100°С. Через 2 ч раствор охлаждают и выливают в воду. Образуется ярко-желтое твердое вещество, которое отфильтровывают и сушат. Нитроамин восстанавливают так, как показано в способе 1, получают сырой продукт, который используют без дополнительной очистки. ЖХ/МС ш/ζ 225,1 (МН+), Н1=0,335 мин.
Способ 3.
К 0,1М раствору 1,3-дифтор-2-нитробензола в ДМФА добавляют ΕΐзN (2 экв.), затем амин (1 экв.), например морфолин. Смесь перемешивают 18 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом.
- 42 010393
ЖХ/МС т/ζ 227,2 (МН+), К1=2,522 мин. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. В автоклаве, содержащем сырой продукт, конденсируют аммиак. Автоклав герметично закрывают и нагревают при 100°С (свыше 400 фунт/кв.дм). Через 72 ч автоклаву дают остыть, а аммиаку дают испариться, получают красноватое твердое вещество. Нитроамин восстанавливают в соответствии со способом 1, получают сырой продукт, который используют без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/ζ 194,1 (МН+), К1=1,199 мин.
Способ 4.
К раствору в Ν-МП, содержащему NаН (1,3 экв.) при перемешивании добавляют спирт (1,0 экв.), например 2-метилоксиэтанол. Полученную смесь затем перемешивают 30 мин. Затем медленно добавляют суспензию 5-фтор-2-нитрофениламина в Ν-МП. Смесь нагревают до 100°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Затем смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой и очищают хроматографией на силикагеле (1:1, этилацетат:гексан). ЖХ/МС т/ζ 213,2 (МН+), К!=2,24 мин. Нитроамин восстанавливают в соответствии со способом 1, получают сырой продукт, который используют без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/ζ 183,1 (МН+), К1=0,984 мин.
Способ 5.
При перемешивании по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (1,1 экв.) к раствору 4амино-3-нитрофенола (1,0 экв.), трифенилфосфина (1,1 экв.) и спирта, например Ν-(2-гидроксиэтил) морфолина (1,0 экв.), в тетрагидрофуране при 0°С. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 18 ч. Растворитель упаривают, и продукт очищают хроматографией на силикагеле (98:2, СН2С12:метанол), получают 4-(2-морфолин-4-илэтокси)-2-нитрофениламин в виде темного красноватокоричневого масла. ЖХ/МС т/ζ 268,0 (МН+), К1=1,01 мин. Нитроамин восстанавливают в соответствии со способом 1, получают сырой продукт, который используют без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/ζ 238,3 (МН+), К!=0,295 мин.
Способ 6.
В колбу с 4-амино-3-нитрофенолом (1 экв.), К2СО3 (2 экв.) и 2-бутаноном добавляют алкилдибромид, например 1,3-дибромпропан (1,5 экв.). Полученную смесь затем нагревают при 80°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь фильтруют, концентрируют и разбавляют водой. Затем раствор экстрагируют СН2С12 (3 раза) и объединенные органические слои концентрируют, получают твердое вещество, которое промывают пентаном. ЖХ/МС т/ζ 27 5,1 (МН+), К1=2,74 мин.
Ацетонитрильный раствор бромида, полученного выше, амина, например пирролидина (5 экв.), Сз2СО3 (2 экв.) и ВщМ (0,1 экв.) нагревают при 70°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в СН2С12, промывают водой и концентрируют, получают желаемый нитроамин, 2-нитро-4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фениламин.
ЖХ/МС т/ζ 266,2 (МН+), К1=1,51 мин. Нитроамин восстанавливают в соответствии со способом 1, получают сырой продукт, который используют без дополнительной очистки.
Способ 7.
К суспензии 6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (1 экв.) в ацетонитриле добавляют амин, например морфолин (4 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 5 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с эфиром, получают желаемое соединение в виде ярко-желтого порошка. ЖХ/МС т/ζ 225,0 (МН+), К1=1,79 мин. Нитроамин восстанавливают в соответствии со способом 1, получают сырой продукт, который используют без дополнительной очистки.
- 43 010393
Способ 8.
Фенол (1 экв.) и 5-хлор-2-нитроанилин (1 экв.) растворяют в ДМФА и в одну порцию добавляют твердый К2СОз (2 экв.). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отгоняют большую часть ДМФА и к остатку добавляют воду, получают осадок. Твердый осадок сушат и очищают хроматографией на силикагеле (2-10% МеОН/СН2С12), получают желаемый продукт. Нитроамин восстанавливают в соответствии со способом 1, получают сырой продукт, который используют без дополнительной очистки.
Способ 9.
Кроме того, введение заместителей в бензимидазольное кольцо не ограничено ранее представленными стадиями синтеза и может быть проведено после образования хинолинонового кольца. Например, сырой метиловый эфир, представленный выше на схеме, растворяют в смеси Е!ОН и 30%-го водного раствора КОН (1:1) и перемешивают в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь затем охлаждают и подкисляют 1н. НС1, получают осадок. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат, получают 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту и 2-(4амино-2-оксо-3-гидрохинолил)бензимидазол-6-карбоновую кислоту в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 321,1 (МН+), Я!=2,26 мин.
Смесь 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты (1 экв.), амина (1 экв.), ЕЭС (гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 1,2 экв.), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол, 1,2 экв.) и триэтиламина (2,5 экв.) в ДМФА перемешивают при 23°С в течение 20 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (№28О4) и концентрируют. Добавляют воду и образовавшийся в результате осадок отфильтровывают, сушат, получают желаемый продукт.
Различные исходные 2-аминобензойные кислоты, используемые для синтеза ангидридов Νкарбоксиантраниловой кислоты, могут быть получены из коммерческих источников, получены способами, которые известны специалистам в данной области, или получены следующими общими способами 10-11. Общие способы синтеза ангидридов Ν-карбоксиантраниловой кислоты описаны в публикациях 1. Меб. Сйе^., 1981, 24(6), 735 и 1. Не!егосус1. Сйет., 1975, 12(3), 565.
Способ 10.
1. МаМОг
2. СиСИ
1 2 . 3
10% Рб/С ^х-СО2Н XX ΜθΟ'^^'ΝΗϊ Βπ(Μθ)3ΝΒγ3 XX МеО ъ МН2
МНцОН, 50С СаСО3, ЭСМ,
4 МеОН 5
Соединения 1-3 получены с использованием методик, аналогичных описанным в патенте США № 4287341. Соединение 3 восстанавливают с использованием стандартных условий гидрирования с 10% Рб/С в NН4ОН при 50°С в течение 48 ч. Продукт, выпадающий в осадок при нейтрализации ледяной уксусной кислотой, отфильтровывают и промывают водой и эфиром. Выход составляет приблизительно 50%. Соединение 5 получают способом, аналогичным описанному в патенте США № 5716993.
- 44 010393
Способ 11.
1.ЙОД Ад2ЗО4, ЕЮН
2. №ОНЗн
3. водн.НС!
1.Йод АдгЗОд, ЕЮН
2. ИаОНЗн
3. водн.НС!
СО2Ма νη2
1. Йод АдгЗОф ЕЮН
2. ИаОНЗн
3. водн.НС!
Йодирование анилинсодержащих соединений. Йодирование проводят по методике, аналогичной методике, описанной в публикации I. Меб. Сйет., 2001, 44(6), 917-922. Антраниловый эфир в ЕЮН добавляют к смеси сульфата серебра (1 экв.) и Ц (1 экв.). Реакция обычно заканчивается через 3 ч при комнатной температуре. Реакционную массу фильтруют через целиты и концентрируют. Остаток забирают в ЕЮАс и промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (3 раза), водой (3 раза), рассолом (1 раз), сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Сырой продукт (~5 г) растворяют в МеОН (60-100 мл), 6н. №1ОН (25 мл) и воде (250 мл). Реакция обычно заканчивается после нагревания при 70-80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс (2 раза), нейтрализуют водной НС1, фильтруют, получают твердые продукты, которые промывают водой. Продукты сушат в вакууме.
В различных случаях заместители в хинолиноновом кольце также могут быть введены после реакции сочетания, как это показано в общих способах 12-15.
Способ 12.
Х = I, Вт, ко
Превращение С-6 или С-7 галогенидов в кислотную группу проводят с использованием методик из следующих ссылок: Кода Н. е! а1., Те!. Ье!., 1995, 36, 1, 87-90; и Еикиуата Т. е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос., 1994, 116, 3125-3126.
Способ 13.
Превращение С-6 или С-7 галогенидов в цианогруппу проводят с использованием методик из следующей ссылки: Аибегаои В.А. е! а1., 1. Огд. Сйет., 1998, 63, 8224-8228.
Способ 14.
Рб(брр1)С12/С12СН2
Превращение С-6 или С-7 галогенидов в арильную группу проводят с использованием стандартных методик Судзуки или Стилла, описанных ниже.
Способ Судзуки. В пузырек объемом 1 драхм (4 мл) последовательно добавляют хинолон (1 экв.), бороновую кислоту (1,2-1,5 экв.), Рб(брр1)С12, С12СН2 (0,2 экв.), ДМФА (0,5-1 мл) и ТЭА (4 экв.). Реакционную смесь промывают аргоном, закрывают крышкой и нагревают при 85°С в течение 12 ч. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через фильтр Шотта. Затем прозрачный раствор нейтрализуют ТФУК (пара капель) и вводят непосредственно на препаративную ВЭЖХ. Продукт лиофилизируют досуха.
- 45 010393
Способ Стилла. В пузырек объемом 1 драхм (4 мл) последовательно добавляют хинолон (1 экв.), оловянный реагент (1,8 экв.), Р4(4ррГ)Ск С12СН2 (0,2 экв.) и ДМФА (0,5-1 мл). Реакционную смесь промывают аргоном, закрывают крышкой и нагревают при 60-85°С в течение 4 ч. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через фильтр Шотта. Затем прозрачный раствор нейтрализуют ТФУК (пара капель) и вводят непосредственно на препаративную ВЭЖХ. Продукт лиофилизируют досуха.
Способ 15.
Κ-ΥΗ X
Кд! N ч Н ΝΜΡ I ТГ й
'0 90-95 С 18 Υ 1 с» и °
χ,χ· = ρ, α. ι Υ =ΝΗ, 0,5
Дигалогенхинолон, такой как дифторхинолон (12-15 мг), помещают в пузырек объемом 1 драхм (2 мл). В пузырек добавляют Ν-МП (высушенный и предварительно продутый аргоном в течение 5 мин) (0,5 мл). Затем добавляют аминный реагент (40-50 мг). Если амин представляет собой НС1-соль, то реакционную массу нейтрализуют ТЭА (~1,2-1,5 экв.). Реакционную смесь снова продувают аргоном в течение 5 с и сразу же закрывают. Реакционную смесь обычно нагревают в нагревающем элементе при 9095°С в течение 18 ч. За реакцией наблюдают с помощью ВЭЖХ или ЖХ/МС. После отбора образцов для ВЭЖХ пузырек снова продувают аргоном и закрывают. В некоторых случаях сочетание требует для завершения от 24 до 48 ч. Менее нуклеофильные амины типа пиррола требуют добавления сильного основания для полного окончания реакции. В таких случаях добавляют карбонат цезия (2 экв. из расчета на используемый амин). По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через фильтр Шотта. Затем прозрачный раствор нейтрализуют ТФУК (пара капель) и вводят непосредственно на препаративную ВЭЖХ. Продукт лиофилизируют досуха.
Пример 1. Этил 2-бензимидазол-2-илацетат.
Раствор 1,2-фенилендиамина (1,0 экв.) и гидрохлорида этил 3-этокси-3-иминопропаноата (1,3 экв.) в этаноле перемешивают при 90°С в течение ночи. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют воду и СН2С12. Органический слой отделяют, сушат над №28О4 и растворитель удаляют. Твердое вещество выделяют и используют без очистки. ЖХ/МС т/ζ 205,2 (МН+), К1=1,44 мин.
5-(4-Метилпиперазинил)-2-нитробензолкарбонитрил.
Растворяют 5-фтор-2-нитробензолкарбонитрил (1,02 экв.) и Ν-метилпиперазин (1,0 экв.) в Ν-МП. Добавляют триэтиламин (2,1 экв.) и полученный раствор нагревают при 100°С в течение 1 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в Н2О. Образуется осадок, который отфильтровывают с получением желаемого продукта в виде зеленого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 247,3 (МН+), К1=1,46 мин.
2-Амино-5-(4-метилпиперазинил)бензолкарбонитрил.
Растворяют в ЕЮАс 5-(4-метилпиперазинил)-2-нитробензолкарбонитрил (1,0 экв.). Колбу продувают азотом и добавляют 10% Р4/С (0,1 экв.). Колбу вакуумируют и продувают Н2 три раза. Полученную смесь перемешивают три дня при комнатной температуре. Смесь фильтруют через целиты и слой на фильтре промывают ЕЮАс. Растворитель удаляют в вакууме, получают желтое твердое вещество, которое очищают хроматографией на силикагеле (5:1:95 МеОН:Е13№ЕЮАс), получают желаемый продукт в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 217,3 (МН+), К1=0,95 мин.
Способ А.
4-Амино-3-бензимидазол-2-ил-6-(4-метилпиперазинил)гидрохинолин-2-он.
В 1,2-дихлорэтане растворяют этил 2-бензимидазол-2-илацетат (1,1 экв.) и 2-амино-5-(4метилпиперазинил)бензолкарбонитрил (1,0 экв.), а затем добавляют 8иС14 (11 экв.). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смесь концентрируют в вакууме. К твердому веществу добавляют №ЮН (3М) и смесь нагревают при 80°С в течение 0,5 ч. Твердое вещество отфильтровывают и последовательно промывают Н2О, СН2С12 и ацетоном. ЖХ/МС показывает, что продукт находится в слое ацетона и в твердом веществе. Эти фракции объединяют и очищают хроматографией на силикагеле (5-10% МеОН в СН2С12 с 1% Е12№), получают желаемый продукт. ЖХ/МС т/ζ 375,4 (МН+), К1=1,65 мин.
Пример 2. 6-Амино-2-(2-морфолин-4-илэтокси)бензолкарбонитрил.
4-(Гидроксиэтил)морфолин (1,02 экв.) добавляют к №1Н (1,2 экв.) в Ν-МП. Через 10 мин добавляют 6-амино-2-фторбензолкарбонитрил (1,0 экв.) в Ν-МП. Полученную смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают и выливают в Н2О. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают коричневую смолу. Сырой материал очищают хроматографией на силикагеле (5:1:95
- 46 010393
МеОН:Е13№ЕЮАс) получают желаемый продукт. ЖХ/МС т/ζ 248,3 (МН+), К1=1,26 мин. 4-Амино-3-бензимидазол-2-ил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 1, способ А, с использованием 6-амино-2-(2-морфолин-4-илэтокси)бензолкарбонитрила. ЖХ/МС т/ζ 406,4 (МН+), К=1,67 мин.
Пример 3. 4-(2-Морфолин-4-илэтокси)-2-нитрофениламин.
Диизопропилазодикарбоксилат (1,1 экв.) добавляют по каплям при перемешивании к раствору 4амино-3-нитрофенола (1,0 экв.), трифенилфосфина (1,1 экв.) и №(2-гидроксиэтил)морфолина (1,0 экв.) в ТГФ при 0°С. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 18 ч. Растворитель упаривают и продукт очищают хроматографией на силикагеле (98:2 СН2С12:МеОН), получают темное красновато-коричневое масло. ЖХ/МС т/ζ 268,0 (МН+), К1=1,01 мин.
4-(2-Морфолин-4-илэтокси)бензол-1,2-диамин.
К раствору 4-(2-морфолин-4-илэтокси)-2-нитрофениламина (1,0 экв.) в ЕЮН добавляют Рб/С (0,1 экв.). Реакционный сосуд несколько раз продувают азотом, затем перемешивают в атмосфере водорода (1 атм.) 18 ч. Продукт фильтруют через слой целита и слой промывают Е1ОН. Диамин используют без очистки. ЖХ/МС т/ζ 238,3 (МН+), К(=0,295 мин.
Этил-2-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 1, с использованием 4(2-морфолин-4-илэтокси)бензол-1,2-диамина. Органический слой концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (10:1:2 СН2С12:МеОН:Е1ОАс), получают темное красновато-коричневое масло. ЖХ/МС т/ζ 334,4 (МН+), К1=1,08 мин.
4-Амино-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил]-6-нитрогидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 1, способ А, с использованием этил 2-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил]ацетата и 5-нитроантранилнитрила. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (5-10% МеОН в СН2С12 с 1% Е13№) получают желаемый продукт. ЖХ/МС т/ζ 451,2 (МН+), К4=1,89 мин.
Пример 4. 4-Амино-5-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил] гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 1, способ А, с использованием этил 2-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил]ацетата и 6-амино-2-(2-морфолин-4илэтокси)бензолкарбонитрила. ЖХ/МС т/ζ 535,4 (МН+), К1=1,44 мин.
Пример 5. 2-[(Этоксикарбонил)метил]бензимидазол-5-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 1, с использованием 3,4-диаминобензойной кислоты. Сырой материал очищают хроматографией на силикагеле (5:95 МеОН:СН2С12), получают желаемый продукт в виде белого или почти белого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 249,1 (МН+), К1=1,35 мин.
Этил 2-[5-(Ы,№диметилкарбамоил)бензимидазол-2-ил]ацетат.
Растворяют в ТГФ 2-[(этоксикарбонил)метил]бензимидазол-5-карбоновую кислоту (1,0 экв.). Добавляют НВТи (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2,0 экв.), а затем диметиламин (2,0М в ТГФ, 1,1 экв.). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (5:95 МеОН:СН2С12), получают названное соединение. ЖХ/МС т/ζ 276,2 (МН+), К1=1,18 мин.
[2-(4-Амино-2-оксо(3-гидрохинолил)бензимидазол-5-ил]-Ы,№диметилкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 1, способ А, с использованием этил 2-[5-(^№диметилкарбамоил)бензимидазол-2-ил]ацетата и антранилнитрила. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, затем ацетоном, получают желаемый продукт в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 348,3 (МН+), К1=1,87 мин.
Пример 6. 4-Амино-3-[5-(морфолин-4-илкарбонил)бензимидазол-2-ил]гидрохинолин-2-он.
Растворяют в ТГФ 2-[(этоксикарбонил)метил]бензимидазол-5-карбоновую кислоту (1,0 экв.). Добавляют НВТИ (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2,0 экв.), а затем морфолин (1,1 экв.). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 3 дня, затем концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (5-10% метанол/дихлорметан). Фракции, содержащие продукт, концентрируют и растворяют в безводном 1,2-дихлорэтане. Добавляют антранилнитрил (1,0 экв.), а затем 8иС14 (5,0 экв.) и реакционную массу нагревают при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток снова растворяют в №1ОН (2М) и нагревают при 90°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученное твердое вещество собирают и промывают водой, после чего ацетоном, получают желаемый продукт. ЖХ/МС т/ζ 390,2 (МН+), К1=1,95 мин.
Пример 7. 4-Бромбензол-1,2-диамин.
Раствор 4-бром-2-нитроанилина (1,0 экв.) и 8иС12 (2,2 экв.) в Е1ОН кипятят с обратным холодильником 3 ч. После этого раствор выливают на лед, доводят рН до 10 с помощью 2М раствора №1ОН и экстрагируют Е12О. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4 и концентрируют. Полученное коричневое масло очищают хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс:гексаны), получают светложелтое твердое вещество. ЖХ/МС т/ζ 187,1 (МН+), К1=1,33 мин.
- 47 010393
2-Нитро-4-(2-тиенил)фениламин.
При комнатной температуре растворяют в смеси ДМФА/Н2О (5:1) 4-бром-2-нитроанилин (1,0 экв.) и №ьСОз (2,0 экв.). Через реакционную смесь в течение 5 мин барботируют азот и добавляют РбС12(брр1)2 (0,1 экв.). После перемешивания при 2з°С приблизительно в течение 10 мин добавляют 2тиофенбороновую кислоту (1,1 экв.) в ДМФА и реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 12 ч. После этого раствор концентрируют и распределяют между Е1ОЛс и Н2О. Слои разделяют и водный слой экстрагируют Е1ОЛс. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный черный остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс: гексаны), получают оранжевое твердое вещество. ЖХ/МС т/ζ 221,1 (МН+), К1=2,67 мин.
Этил 2-[5-(2-тиенил)бензимидазол-2-ил]ацетат.
Суспендируют в безводном ЕЮН при комнатной температуре 2-нитро-4-(2-тиенил)фениламин (1,0 экв.) и 10% Рб/С (0,1 экв.). Реакционную колбу вакуумируют и затем заполняют Н2. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода з ч. Затем добавляют гидрохлорид этил з-этокси-з-иминопропаноата (2,0 экв.) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником 12 ч. После этого раствор фильтруют через слой целита, концентрируют, растворяют в 50 мл 2н. НС1 и промывают СН2С12. Водный слой доводят до рН 12 с помощью концентрированного раствора ХН4ОН (водн.) и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и концентрируют, получают коричневое масло, которое очищают хроматографией на силикагеле (5:95 МеОН:СН2С12), получают желтое твердое вещество. ЖХ/МС т/ζ 287,1 (МН+), К1=1,98 мин.
4- Амино-з-[5-(2-тиенил)бензимидазол-2-ил]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 1, способ А, с использованием этил 2-[5-(2-тиенил)бензимидазол-2-ил]ацетата и антранилнитрила. ЖХ/МС т/ζ з59,2 (МН+), К1=2,68 мин.
Пример 8. 5-Фтор-2-нитрофениламин.
В сухую круглодонную колбу, снабженную конденсатором с сухим льдом, заполненным ацетоном и сухим льдом, загружают 2,4-дифторнитробензол (1,0 экв.). В колбе конденсируют аммиак и полученный раствор перемешивают при кипении с обратным холодильником 7 ч. Желтый осадок образуется в течение 1 ч. Через 7 ч конденсатор удаляют и жидкому аммиаку дают возможность испариться в течение нескольких часов. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (85:15, гексаны:ЕЮАс, продукт имеет К4=0„з2, загрязнен соединением с К(=0,51). ГХ/МС т/ζ 156,1 (М+), К1=11,16 мин.
2-Нитро-5-[1-(1,2,4-триазолил)] фениламин.
5- Фтор-2-нитрофениламин (1,0 экв.), 1Н-1,2,4-триазол (з,0 экв.) и NаΗ (з,0 экв.) в Ν-МП нагревают при 100°С в течение 1 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают в ледяную воду. Полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, получают желаемый продукт. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из ЕЮН, получают чистый продукт в виде ярко-желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 206,2 (М+), К4=1,88 мин.
Этил-2-{5-[1-(1,2,4-триазолил)]бензимидазол-2-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 7, с использованием 2нитро-5-[1-(1,2,4-триазолил)]фениламина. ЖХ/МС т/ζ 272,1 (МН+), К1=1,19 мин.
4-Амино-з-{5-[1-(1,2,4-триазолил)]бензимидазол-2-ил}гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 1, способ А, с использованием этил 2-{5-[1-(1,2,4-триазолил)]бензимидазол-2-ил}ацетата и антранилнитрила. Сырое твердое вещество собирают и очищают хроматографией на силикагеле (92:7:1 СЩСГМеОН^зЩ. ЖХ/МС т/ζ з44,з (МН+), К1=2,01 мин.
Пример 9.
Способ В.
N-(4-Хлор-2-цианофенил)-2-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)ацетамид.
Добавляют ЫНМП8 (2,5 экв.) к этил 2-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил]ацетату (1,0 экв.) в ТГФ при -78°С. Через 1 ч добавляют 2-амино-5-хлорбензолкарбонитрил (0,82 экв.) в ТГФ. Реакционной смеси дают нагреться до 2з°С и перемешивают в течение ночи. Полученную смесь гасят №Н4С1 (насыщенный водный раствор) и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают Н2О и рассолом, сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают коричневое твердое вещество. Сырой материал очищают хроматографией на силикагеле (5:1 ЕЮАс:гексан), получают желаемый продукт. ЖХ/МС т/ζ Э96,1 (МН+), К1=1,79 мин.
4-Амино-6-хлор-з-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
N-(4-Хлор-2-цианфенил)-2-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)ацетамид (1,0 экв.) нагревают в №ЮМе (0,5М в МеОН, 18 экв.) при 70°С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждают, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, получают желаемый продукт. ЖХ/МС т/ζ з96,4(МН+), К=2,1з мин.
Пример 10. 2-Нитро-5-пиперидилфениламин.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 8, с использованием пиперидина (з,0 экв., избыток выполняет функцию основания вместо №1Н). Желаемый продукт получа
- 48 010393 ют в виде желтого кристаллического твердого продукта. ЖХ/МС т/ζ 222,2 (МН+), Н1=2,53 мин.
Этил 2-(5-пиперидилбензимидазол-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 7, с использованием 2нитро-5-пиперидилфениламина. Желаемый продукт получают в виде желтого масла. ЖХ/МС т/ζ 288,3 (МН+), Н1=1,31 мин.
4-Амино-3-(5-пиперидилбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 9, способ В, с использованием этил 2-(5-пиперидилбензимидазол-2-ил)ацетата и антранилнитрила.
Ациклический амид используют сырым на стадии циклизации №1ОМе. Желаемый продукт получают после очистки хроматографией на силикагеле (96,5:3,0:0,5 СΗ2С12:МеΟΗ:Еΐ3N, Н(=0,2). ЖХ/МС т/ζ 360,4 (МН+), Н=1,83 мин.
Пример 11. [1-(3-Амино-4-нитрофенил)пирролидин-3-ил] диметиламин.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 8, с использованием 3(диметиламино)пирролидина (3,0 экв., избыток выполняет функцию основания вместо №1Н). ЖХ/МС т/ζ 251,3 (МН+), К1=1,25 мин.
Этил 2-{5-[3-(диметиламино)пирролидинил]бензимидазол-2-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 7, с использованием [1(3-амино-4-нитрофенил)пирролидин-3-ил]диметиламина. Желаемый продукт получают в виде желтого масла. ЖХ/МС т/ζ 317,4 (МН+), Н1=1,36 мин.
2-{5-[3-(Диметиламино)пирролидинил]бензимидазол-2-ил}-Ы-(4-хлор-2-цианофенил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 9, способ В, с использованием этил 2-{5-[3-(диметиламино)пирролидинил]бензимидазол-2-ил}ацетата. ЖХ/МС т/ζ 423,4 (МН+), Н1=1,67 мин.
4-Амино-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидинил]бензимидазол-2-ил}-6-хлоргидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 9, способ В, с использованием 2-{5-[3-(диметиламино)пирролидинил]бензимидазол-2-ил}-Ы-(4-хлор-2-цианфенил)ацетамида. ЖХ/МС т/ζ 423,4 (МН+), К1=1,71 мин.
Пример 12. Этил 2-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 7, с использованием (3амино-4-нитрофенил)диметиламина. Полученную бежевую пленку очищают хроматографией на силикагеле (5:1:94 МеОН:Е13№СН2С12), получают желаемый продукт. ЖХ/МС т/ζ 248,3 (МН+), Н1=1,24 мин.
2-[5-(Диметиламино)бензимидазол-2-ил]-Ы-(2-цианфенил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 9, способ В, с использованием этил 2-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил]ацетата и антранилнитрила. ЖХ/МС т/ζ 320,2 (МН+), Н1=1,68 мин.
4-Амино-3-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 9, способ В, с использованием 2-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил]-Ы-(2-цианфенил)ацетамида. ЖХ/МС т/ζ 320,2 (МН+), Н1=1,72 мин.
Пример 13. Этил 2-(5-цианбензимидазол-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 7, с использованием 4амино-3-нитробензонитрила. ЖХ/МС т/ζ 230,2 (МН+), Н1=1,29 мин.
2-(4-Амино-2-оксо-3-гидрохинолил)бензимидазол-5-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 9, способ В, с использованием этил 2-(5-цианобензимидазол-2-ил)ацетата и антранилнитрила (образование ациклического амида не наблюдается, и стадии с №1ОМе не требуется). ЖХ/МС т/ζ 302,3 (МН+), Н1=2,62 мин.
Пример 14. 2-(4-Амино-2-оксо-3-гидрохинолил)бензимидазол-5-карбоксамидин.
2-(4-Амино-2-оксо-3-гидрохинолил)бензимидазол-5-карбонитрил (1,0 экв.) в Е1ОН помещают в стеклянный автоклав, охлаждают до 0°С и барботируют НС1 (газ) в течение 15 мин. Затем автоклав закрывают герметично, доводят температуру до комнатной и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в Е1ОН в стеклянном автоклаве и охлаждают до 0°С. Через раствор барботируют ХН3 (газ) в течение 15 мин, автоклав герметично закрывают и нагревают до 80°С в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС т/ζ 319,2 (МН+), Н1=1,70 мин.
Пример 15. 4-Амино-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 9, способ В, с использованием антранилнитрила. Сырой ациклический амид используют без очистки на стадии циклизации с помощью №1ОМе. Сырой конечный продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (ДМСО/5% ТФУК). ЖХ/МС т/ζ 406,4 (МН+), К1=1,56 мин.
Пример 16. 5-Морфолин-4-ил-2-нитрофениламин.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 8, с использованием морфолина (3,0 экв., избыток амина используют в качестве основания вместо №1Н). ЖХ/МС т/ζ 224,1
- 49 010393 (МН+), К3=1,89 мин.
Этил 2-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 7, с использованием 5морфолин-4-ил-2-нитрофениламина. Сырое желтое масло очищают хроматографией на силикагеле (89,5:10:0,5 0Η2Ο2:Μ^Η:Εΐ3Ν), получают желаемый продукт в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 290,3 (МН+), К=1,31 мин.
Способ С.
4-Гидрокси-3 -(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
К раствору этил 2-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)ацетата (1,0 экв.) в безводном ТГФ при -78°С в атмосфере азота добавляют Ε1ΗΜΌ8 (1М в ТГФ, 3,1 экв.) и раствор перемешивают 1 ч. Затем по каплям добавляют раствор 1-бензилбензо[б]-1,3-оксазепингидроин-2,4-диона (1,05 экв.) в безводном ТГФ и полученному раствору дают нагреться до 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония, и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют СИ-СЕ (4 раза). Объединенные органические слои сушат над Ха28О4, концентрируют в вакууме, сырой материал растворяют в толуоле и кипятят с обратным холодильником 16 ч. Толуол удаляют в вакууме и сырой материал используют без дополнительной очистки. Продукт получают в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 453,1 (МН+), К3=2,91 мин.
4-Гидрокси-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Сырой 4-гидрокси-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он (1,0 экв.) растворяют в трифторметансульфоновой кислоте и нагревают при 40°С в течение 16 ч. Полученный раствор разбавляют водой и нейтрализуют 6н. NаΟΗ (водн.), в результате чего образуется желтый осадок. Сырое твердое вещество выделяют центрифугированием и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получают желаемый продукт в виде яркого желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 363,3 (МН+), К3=1,77 мин.
Пример 17. Ν-[1-(3-Амино-4-нитрофенил)пирролидин-3 -ил](трет-бутокси)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 8, с использованием 3(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина (1,01 экв.) с диизопропилэтиламином (2,0 экв.) в качестве основания (вместо ΝαΗ). Продукт получают в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 323,3 (МН+), К=2,53 мин.
Этил 2-(5-{3-[(трет-бутокси)карбониламино]пирролидинил}бензимидазол-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 7, с использованием Ν[1-(3-амино-4-нитрофенил)пирролидин-3-ил](трет-бутокси)карбоксамида. Продукт получают в виде желтого масла. ЖХ/МС т/ζ 323,3 (МН+), К3=2,53 мин.
3-[5-(3-Аминопирролидинил)бензимидазол-2-ил]-4-гидроксигидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 16, способ С, с использованием этил 2-(5-{3-[(трет-бутокси)карбониламино]пирролидинил}бензимидазол-2-ил)ацетата. Продукт получают в виде желтого твердого вещества после расщепления бензильной группы (см. методику примера 15). ЖХ/МС т/ζ 362,3 (МН+), К1=1,55 мин.
Пример 18. 3-Амино-4-нитрофенил[2-(диметиламино)этил]метиламин.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 8, с использованием 1,1,4-триметилэтилендиамина (1,01 экв.) с диизопропилэтиламином (2,0 экв.) в качестве основания (вместо ΝαΗ). Продукт получают в виде яркого желтого кристаллического твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 239,3 (МН+), К=1,29 мин.
Этил 2-(5-{[2-(диметиламино)этил]метиламино}бензимидазол-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 7, с использованием 3амино-4-нитрофенил[2-(диметиламино)этил]метиламина. Желаемый продукт получают в виде желтого масла. ЖХ/МС т/ζ 305,2 (МН+), К3=1,17 мин.
3-(5-{[2-( Диметиламино)этил]метиламино }бензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-1 -бензилгидрохинолин-
2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 16, способ С, с использованием этил 2-(5-{[2-(диметиламино)этил]метиламино}бензимидазол-2-ил)ацетата. Продукт получают в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 468,4 (МН+), К3=2,26 мин.
3- (5-{[2-( Диметиламино)этил]метиламино }бензимидазол-2-ил)-4 -гидроксигидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 16, способ С, с использованием 3 -(5-{ [2-(диметиламино)этил]метиламино }бензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-1 -бензилгидрохинолин-2-она. Сырой материал очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получают продукт в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 378,4 (МН+), К3=1,99 мин.
Пример 19.
Способ Ό.
4- Хлор-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Раствор 4-гидрокси-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она (1,0 экв.) и РОС13 в сухой круглодонной колбе нагревают при 80°С в течение 2 ч. Избыток РОС13 удаляют в вакуу
- 50 010393 ме и сырой материал гасят водой. Сырой продукт отфильтровывают и очищают хроматографией на силикагеле (1:9 МеОН:СН2С12). 4-Хлор-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2он выделяют в виде красного твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 471,4 (МН+), Я1=2,35 мин.
4-[(2-Метоксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Раствор 4-хлор-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она (1,0 экв.) и Е1ОН обрабатывают 2-метоксиэтиламином (10 экв.) при комнатной температуре. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником 16 ч и затем растворитель удаляют в вакууме. Сырой твердый продукт обрабатывают ультразвуком в воде, фильтруют, обрабатывают ультразвуком в гексанах и снова фильтруют. Сырой продукт используют без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/ζ 510,4 (МН+), Я1=2,20 мин.
4-[(2-Метоксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
4-[(2-Метоксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он дебензилируют с использованием методики, описанной в примере 16, получают указанное в заголовке соединение. ЖХ/МС т/ζ 420,2 (МН+), Я1=1,57 мин. 4-[(2-Гидроксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он получают в виде побочного продукта (см. ниже).
4-[(2-Гидроксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают в виде побочного продукта дебензилирования 4-[(2метоксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она с использованием методики, описанной в примере 16, и выделяют с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 406,2 (МН+), Я1=1,39 мин.
Пример 20. 4-(Метоксиамино)-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием О-метилгидроксиламина. Продукт используют без очистки.
4-(Метоксиамино)-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 4-(метоксиамино)-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 392,2 (МН+), Я1=1,82 мин.
Пример 21. трет-Бутил-3-{ [3 -(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1 -бензил-4-гидрохинолил]амино }пиперидинкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-3-аминопиперидина. Продукт используют без очистки.
3-(5-Морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-(3-пиперидиламино)гидрохинолин-2-он.
Продукт получают в виде желтого твердого вещества после дебензилирования трет-бутил-3-{[3-(5морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1 -бензил-4-гидрохинолил]амино }пиперидинкарбоксилата с использованием методики, описанной в примере 16. трет-Бутоксикарбонильную группу удаляют при условиях реакции. ЖХ/МС т/ζ 445,4 (МН+), Я1=1,73 мин.
Пример 22. трет-Бутил-3-({[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1-бензил-4-гидрохинолил]амино}метил)пиперидинкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-3-аминометилпиперидина. Продукт используют без очистки.
3- (5-Морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-[(3-пиперидилметил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества после дебензилирования трет-бутил-3 -({[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1 -бензил-4-гидрохинолил]амино } метил)пиперидинкарбоксилата с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 459,6 (МН+), Я1=1,71 мин.
Пример 23. 4-{[2-(Диметиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1,1-диметилэтилендиамина. Продукт используют без очистки.
4- {[2-(Диметиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 4-{[2-(диметиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-
2-она с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 433,4 (МН+), Я1=1,55 мин.
Пример 24. 3-(5-Морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-[(оксолан-2-илметил)амино]-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 2-аминометилтетрагидрофурана. Продукт используют без очистки.
3-(5-Морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-[(оксолан-2-илметил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 3 -(5 -морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-[(оксолан-2-илметил)амино]-1 -бензилгидрохинолин-2она с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 446,5 (МН+), Я1=2,19 мин.
Пример 25. 4-{[2-(Метиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгид
- 51 010393 рохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтилендиамина. Продукт используют без очистки.
4-{[2-(Метиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 4-{[2-(метиламино)этил]амино}-3-((5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензил)гидрохинолин-
2-она с использованием методики, описанной в примере 1б. трет-Бутоксикарбонильная группа удаляется при реакционных условиях. ЖХ/МС т/ζ 419,4 (МН+), К1=1,50 мин.
Пример 26. трет-Бутил-3-{ [3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1-бензил-4-гидрохинолил]амино }пирролидинкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-3-аминопирролидина. Продукт используют без очистки.
3- (5-Морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-(пирролидин-3-иламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества после дебензилирования трет-бутил-3-{ [3 -(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1 -бензил-4-гидрохинолил]амино } пирролидинкарбоксилата с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 431,4 (МН+), К1=1,50 мин.
Пример 27. 4-[((28)-2-Амино-4-метилпентил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием (28)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентиламина. Продукт используют без очистки.
4- [((28)-2-Амино-4-метилпентил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2он.
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 4-[((28)-2-амино-4-метилпентил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 461,4 (МН+), К=1,78 мин.
Пример 28. Защищенный трет-бутоксикарбонильной группой 4-[((28)-2-амино-3метилбутил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием (28)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутиламина. Продукт используют без очистки.
4-[((28)-2-Амино-3-метилбутил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 4-[((28)-2-амино-3 -метилбутил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она с использованием методики, описанной в примере 16. трет-Бутоксикарбонильная группа удаляется при реакционных условиях. ЖХ/МС т/ζ 447,5 (МН+), К4=2,96 мин.
Пример 29. 4-Амино-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием аммиака в запаянной стеклянной трубке. Продукт используют без очистки.
4-Амино-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают в виде ярко-желтого твердого вещества после дебензилирования 4-амино-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она с использованием методики, описанной в примере 16, и очистки ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС т/ζ 362,3 (МН+), К1=1,61 мин.
Пример 30. 3-Бензимидазол-2-ил-4-гидрокси-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 16, способ С, с использованием этил 2-бензимидазол-2-илацетата. Продукт получают в виде белого твердого вещества и используют без очистки. ЖХ/МС т/ζ 368,4 (МН+), К=2,99 мин.
3-(Бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 3-бензимидазол-2-ил-4-гидрокси-1-бензилгидрохинолин-2-она. Сырой продукт используют без очистки.
Пример 31. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(метиламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Продукт получают после дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 291,3 (МН+), К1=1,64 мин.
Пример 32. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(этиламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием этиламина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получают после дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 305,3 (МН+), К1=2,01 мин.
- 52 010393
Пример 33. 3-Бензимидазол-2-ил-4-[(оксолан-2-илметил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 2-аминометилтетрагидрофурана и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получают после дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 361,2 (МН+), К!=1,74 мин.
Пример 34. 3-Бензимидазол-2-ил-4-[(4-пиперидилметил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке защищенное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-4-аминометилпиперидина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-
1- бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получают после снятия защитной группы и дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 374,3 (МН+), К1=1,29 мин.
Пример 35. 3-Бензимидазол-2-ил-4-[(4-фторфенил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 4-фторанилина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2она. Указанное в заголовке соединение получают после дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 371,2 (МН+), К1=1,92 мин.
Пример 36. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(метоксиамино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием О-метилгидроксиламина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получают после дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 307,3 (МН+), К!=1,77 мин.
Пример 37. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(бензимидазол-6-иламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 5-аминобензимидазола и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получают после дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 393,4 (МН+), К!=1,41 мин.
Пример 38. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(фениламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием анилина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получают после дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 353,4 (МН+), К1=2,38 мин.
Пример 39. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(хинуклидин-3-иламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 3-аминохинуклидина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получают после дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 386,4 (МН+), К!=1,82 мин.
Пример 40. 3-Бензимидазол-2-ил-4-[(имидазол-5-илметил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 4-аминометил-1Н-имидазола и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получают после дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 357,4 (МН+), К!=1,34 мин.
Пример 41. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(морфолин-4-иламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 4-аминоморфолина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-
2- она. Указанное в заголовке соединение получают после дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 362,4 (МН+), К1=1,42 мин.
Пример 42. 3-Бензимидазол-2-ил-4-гидразиногидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием гидразина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Названное соединение получают после дебензилирования в виде желтого твердого вещества с использованием методики, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 292,3 (МН+), К1=1,19 мин.
Пример 43. 3-Бензимидазол-2-ил-2-оксогидрохинолин-4-карбонитрил.
Растворяют в ДМФА 3-бензимидазол-2-ил-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-он (1 экв.) и добавляют в одну порцию СиСN (10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение ночи. Полученной смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют воду и оранжевый осадок отфильтровывают. Твердое вещество обрабатывают раствором гидратированного ЕеС13 при 70°С в течение 1 ч. Суспензию центрифугируют и удаляют растворитель. Оставшееся твердое вещество промывают 6н. НС1 (2
- 53 010393 раза), насыщенным раствором №ьСО3 (2 раза), водой (2 раза) и лиофилизируют. Полученный порошок растворяют в 1 мл трифторуксусной кислоты и нагревают при 60°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждают до 0°С и медленно добавляют воду. К суспензии по каплям добавляют ЫОН до рН 8, затем твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (3 раза). Очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой дает желаемый продукт. ЖХ/МС т/ζ 287,1 (МН+), К1=1,89 мин.
Пример 44. Этил 2-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 1, с использованием 4,5-диметилбензол-1,2-диамина. Сырое желтое масло очищают вначале хроматографией на силикагеле (96,5:3,0:0,5, СН2С12:МеОН:Е13Х), а затем перекристаллизацией из толуола, получают названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 233,1 (МН+), К1=1,73 мин.
3-(5,6-Диметилбензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-1 -бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 16, способ С, с использованием этил 2-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)ацетата. Сырой материал очищают хроматографией на силикагеле (98,5:1,5, СН2С12:МеОН), получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 396,2 (МН+), К4=3,60 мин.
3-(5,6-Диметилбензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 3-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-1-бензилгидрохинолин-2-он. Указанное в заголовке соединение получают в виде оранжево-желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 414,2 (МН+), К1=2,47 мин.
трет-Бутил 3 -{[3 -(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1 -бензил-4-гидрогидрохинолил]амино } пиперидинкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-3-аминопиперидина. Сырой материал очищают хроматографией на силикагеле (99:1, СН2С12:МеОН), получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 578,5 (МН+), К4=3,05 мин.
3- (5,6-Диметилбензимидазол-2-ил)-4-(3-пиперидиламино)гидрохинолин-2-он.
трет-Бутил 3-{[3-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1 -бензил-4-гидрохинолил]амино}пиперидинкарбоксилат дебензилируют так, как описано в примере 16. Сырой материал очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получают названное соединение в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 388,4 (МН+), К=1,61 мин.
Пример 45. 3Н-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илацетонитрил.
Этил цианацетат (1,5 экв.) и 2,3-диаминопиридин (1 экв.) нагревают при 185°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и черное твердое вещество растирают с эфиром. Желаемый продукт получают в виде темно-коричневого порошка. ЖХ/МС т/ζ 159,1 (МН+), К1=0,44 мин.
Этил 3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -илацетат.
3Н-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илацетонитрил суспендируют в Е1ОН и барботируют в течение 3 ч газообразный НС1. Суспензия вначале растворяется, но осадок начинает образовываться почти сразу. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и осторожно добавляют холодный насыщенный раствор №1НСО3. Добавляют также твердый №1НСО3 до значения рН 7,6. Водную фазу затем экстрагируют ЕЮАс и органические экстракты сушат (№128О4). После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на силикагеле (10% МеОН в СН2С12 с 1% Εΐ3Ν), получают желаемый продукт в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 206,1 (МН+), К1=0,97 мин.
4- Амино-3-(3Н-имидазол[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он.
Добавляют ЫНМЭ8 (3,0 экв.) к этил 3Н-имидазол[4,5-Ь]пиридин-2-илацетату (1,0 экв.) в ТГФ при -78°С. Через 20 мин добавляют раствор 2-аминобензолкарбонитрила (1,1 экв.) в ТГФ. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 3 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С и гасят насыщенным водным раствором Б1Н4С1. Образующийся осадок отфильтровывают и промывают несколько раз эфиром, получают желаемое соединение в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 278,2 (МН+), К1=1,82 мин.
Пример 46. 6-Морфолин-4-ил-3-нитропиридин-2-амин.
Морфолин (4 экв.) добавляют к суспензии 6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (1 экв.) в ί.Ή3ί.'Ν и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 5 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток растирают с эфиром, получают названное соединение в виде яркого желтого порошка. ЖХ/МС т/ζ 225,0 (МН+), К1=1,79 мин.
Этил (5-морфолин-4-ил)-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)ацетат.
К раствору 6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (1,0 экв.) в ЕЮН добавляют Рб/С (0,1 экв.). Реакционный сосуд несколько раз продувают водородом и реакционную массу затем перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) 18 ч. В одну порцию добавляют гидрохлорид этил 3-этокси-3-иминопропаноата (2,0 экв.) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой целита и слой промывают ЕЮН. После упа
- 54 010393 ривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на силикагеле (5% МеОН в СН2С12 с 1% Е13К), получают названный продукт в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС ш/ζ 291,3 (МН+), К1=1,71 мин.
4-Амино-3-(5-морфолин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение синтезируют так, как описано в примере 45, способ Е, с использованием этил 2-(5-морфолин-4-илимидазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)ацетата и 2-аминобензолкарбонитрила с модифицированной методикой обработки. После остановки реакции с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония образуются две фазы и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. При отстаивании образуется твердое вещество и выпадает в осадок из органических экстрактов. Остаток, темнокоричневое твердое вещество, отфильтровывают и сушат. Очистка хроматографией с обращенной фазой дает желаемый продукт в виде красноватого твердого вещества. ЖХ/МС ш/ζ 363,2 (МН+), К,=2.20 мин.
Пример 47. 4-Амино-5-[(2Н,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил) хинолин-2(1Н)-он.
Ь1НМ08 (3,0 экв.) добавляют к этил 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илацетату (1,0 экв.) в ТГФ при -78°С. Через 20 мин добавляют раствор [2-амино-6-(2Н,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]бензонитрила (1,1 экв.) в ТГФ. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч и затем нагревают при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С и затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором Ν^Ο. Водную фазу экстрагируют СН2С12 (5 раз) и органические экстракты собирают, сушат (№28О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают ВЭЖХ. ЖХ/МС ш/ζ 391,2 (МН+), Н1=2,35 мин.
Пример 48. Этил {5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил}ацетат.
Растворяют в ίΉ30Ν 6-хлор-3-нитро-2-аминопиридин (1,0 экв.) и 3-(диметиламино)пирролидин (1,1 экв.) и добавляют диизопропилэтиламин (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель упаривают. Остаток растирают с эфиром и водой и сушат в вакууме (ЖХ/МС ш/ζ 252,2 (МН+), НГ=1,09 мин.). Выделенный продукт (1,0 экв.) и 10% Рб/С (0,1 экв.) суспендируют в безводном ЕЮН при комнатной температуре. Реакционную колбу вакуумируют и затем заполняют Н2. Полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Затем добавляют гидрохлорид этил 3-этокси-3-иминопропаноата (2,0 экв.), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Раствор затем фильтруют через целит и упаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в СН2С12 и добавляют концентрированный раствор NН4ОН до рН 11. Образовавшийся в результате ΝΉ4Π отфильтровывают. Две фазы разделяют и органическую фазу сушат (№ь8О4). Упаривание растворителя и растирание остатка с эфиром дает светло-зеленый порошок. ЖХ/МС ш/ζ 318,1 (МН+), Н1=1,11 мин.
4-Амино-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил}хинолин2(1Н)-он.
Добавляют Ь1НМО8 (3,5 экв.) к этил {5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил}ацетату (1,0 экв.) в ТГФ при -40°С. Через 10 мин добавляют раствор 2аминобензолкарбонитрила (1,1 экв.) в ТГФ. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 1 ч и затем нагревают при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают ΝΉ4Ο (насыщенный водный раствор). Водную фазу экстрагируют СН2С12 (5 раз). Продукт извлекают из органического раствора во время экстракции. Упаривание растворителя при пониженном давлении дает коричневый твердой продукт, который несколько раз растирают с МеОН и ацетоном, получают желто-зеленоватый порошок. ЖХ/МС ш/ζ 390,2 (МН+), Н1=1,48 мин.
Пример 49. 2-(4-Этилпиперазинил)-6-нитробензолкарбонитрил.
Растворяют в ДМФА 2,6-динитробензолкарбонитрил (1,0 экв.) и этилпиперазин (3,6 экв.). Полученный раствор нагревают при 90°С в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в Н2О. Образуется осадок, который фильтруют, получают желаемый продукт в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС ш/ζ 260,1 (МН+), Н1=1,69 мин.
6-Амино-2-(4-этилпиперазинил)бензолкарбонитрил.
2-(4-Этилпиперазинил)-6-нитробензолкарбонитрил (1,0 экв.) растворяют в ЕЮН и ЕЮАс. Колбу продувают Ν2 и добавляют 10% Рб/С (0,1 экв.). Колбу вакуумируют и продувают Н2 три раза. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют через целит и слой на фильтре промывают ЕЮАс. Растворитель удаляют в вакууме, получают желаемый продукт в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС ш/ζ 231,2 (МН+), Н1=1,42 мин.
4-Амино-3 -(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(4-этилпиперазин-1-ил)хинолин-2(1Н)-он.
Добавляют трет-ВцЕ1 (3,1 экв.) к этил 2-бензимидазол-2-илацетату (1,0 экв.) и 6-амино-2-(4этилпиперазинил)бензолкарбонитрилу (1,0 экв.) в ТГФ при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную массу гасят ΝΉ4Ο (водный насыщенный раствор) и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают Н2О и рассолом, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме, получают коричневое твердое вещество. Сырой материал растирают с СН2С12 и МеОН, получают бежевое твердое вещество. ЖХ/МС ш/ζ 389,1 (МН+), Н1=1,80 мин.
- 55 010393
Примеры 50-154.
Исходные 2-аминобензонитрилы или ангидриды Ν-карбоксиантраниловой кислоты, используемые при синтезе соединений примеров 50-154, хорошо известны специалистам в данной области. Эти соединения являются или коммерчески доступными, или могут быть синтезированы с помощью примеров, представленных выше (например, примеры 1, 2 и 49). Ангидрид 6-хлор-1-(фенилметил)-2Н-3,1бензоксазин-2,4(1Н)-диона синтезирован в соответствии с общими способами синтеза ангидрида Νкарбоксиантраниловой кислоты, которые описаны в публикациях 1. Меб. Сйет. 1981, 24(6), 735; и 1. Не!егосус1. С11е\у. 1975, 12 (3), 565.
Бензимидазолацетаты получены в результате взаимодействия арилдиаминов с гидрохлоридом этил 3-этокси-3-иминопропаноата, как показано в примере 1. Требуемые диамины, используемые в синтезе, также хорошо известны специалистам в данной области и могут быть синтезированы в соответствии со способами 1-9. Ангидриды Ν-карбоксиантраниловой кислоты могут быть введены в реакцию с бензимидазолацетатами с использованием способов С и Ό. 2-Аминобензонитрилы сочетают с бензимидазолацетатами с использованием способа В, способами сочетания примера 49 или по общей методике, представленной ниже.
Способ Е.
Добавляют ЬгНМО8 (3-4 экв.) к бензимидазолацетату (1,0 экв.) в ТГФ (при постоянной температуре в интервале от -78 до 0°С). Через 20 мин добавляют раствор 2-аминобензонитрила (1,1 экв.) в ТГФ. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 1-3 ч и затем нагревают приблизительно при 40-65°С (от 1 до 12 ч). Смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают ΝΉ4Ο (насыщенный водный раствор). Водную фазу экстрагируют СН2С12 или Е!ОАс, органические экстракты собирают, сушат (№28О4) и фильтруют. Упаривание растворителя при пониженном давлении и очистка остатка с помощью хроматографии на силикагеле или ВЭЖХ дает соединения 4аминохинолинона.
Пример Название жх/мс ш/ζ (МН*)
50 4-амино-3-{5-((38)-3-(диметиламино)пирролидин-1- ил]-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2 (1Н)-он 389,4
51 4-[(33)-1-азабицикло(2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбенэимидазол-2-ил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он 420
52 4-[(ЗН)-1-азабицикло(2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он 420
53 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-((ЗН)-3-(диметиламино) пирролидин-1-ил]хинолин-2(1Н)-он 374,2
54 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-б-хлор-4-[(ЗК)-3- (диметиламино)пирролидин-1-ил]хинолин-2(1Н)-он 408,1
55 4-амино-З-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-1-мегилхинолин-2(1Н)-он 403,2
56 4-амино-З-(6-пиперазин-1-ил-1Н-бензимидазол-2- ил)хинолин-2(1Н)-он 361,2
57 4-амино-З- [6-(пиридин-4-илметил)-ΙΗбензимидазол-2-ил] хинолин-2 (1Н)-он 3 68,2
58 4-амино-З-{5-[(ЗК, 53)-3,5-диметилпиперазин-1- ил]-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 389,4
59 4-амино-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н- бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 3 75,2
60 4-амино-З-(6-метил-5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 3 76
61 4-амино-З-{5-[(1-метилпиперидин-З-ил)окси]-ΙΗбензимидазол -2-ил) хинолин-2 (1Н)-он 390,1
62 4-амино-3-{5-[(2Н,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]- 6-фтор-1Н-бензимидазол-2 -ил}хинолин-2(1Н)-он 408,2
63 4-амино-З-{5 - ((1-метилпирролидин-З-ил)окси]-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 376,2
64 4-амино-З-[5-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 389,2
65 4-амино-З-{5-[(ЗН)-3-(диметиламино)пирролидин-1- ил]-1Н-бенэимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 389,2
66 4-амино-6-хлор-3-{5-[(ЗК)-3- (диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2-ил}хинолин-2(1Н)-он 423
67 этил-{4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3- ид)-1Н-бензимидазол-б-ил]пиперазин-1-ил}ацетат 447,2
66 4-амино-3-{б-[метил-(1-метилпиперилин-4-ил)амино]-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 403,1
- 56 010393
69 3-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]-4-аминохинолин-2(1Н)-он 403,3
70 4-амино-З-[6-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н) -он 443,3
71 2-(4-амино- 2 -оксо-1,2-дигидрохинолин- 3 -ил)-ΙΗбензимидазол- 6 -карбоновая кислота 321,2
72 4-амино-5-(метилокси)-3-[6-(4-метилпиперазин-1- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 405,3
73 4-амино-З-{6- [4-(1-метилэтил)пиперазин-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 403,3
74 {4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)1Н-бенэимидазол-6-ил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота 419,2
75 4 - [ (33)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидаэол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 386,1
76 4-[(ЗЕ)-1-азабицикло(2.2.2.]окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 386,1
77 4-амино-З-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 389,1
78 4-амино-3-(5-{(28,58)-2-[(диметиламино)метил]-5метилморфолин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 433,3
79 4-амино-б-хлор-3-[5-(4-метиллипераэин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 409,2
80 4-амино-6-хлор-3-{5-[(33)-3- (диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2-ил)хинолин-2(1Н>-он 423,1
81 4-амино-5,6-дихлор-3-{5-[(33)-3- (диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидаэол- 2-ил)хинолин-2(1Н)-он 457,2
82 4-амино-5,б-дихлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 443,2
83 4-амино-З-(1Н-бензимидаэол-2-ил)-6-[(пиридин-2илметил)окси]хинолин-2(1Н)-он 384,2
84 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[(2Е,63)-2,6диметилморфолин-4-ил]хинолин-2(1Н)-он 390,1
85 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-морфолин-4илхинолин-2(1Н)-он 362,2
- 57 010393
86 4-амино-З-(1Н-бензимидаэол-2-ил)-5-((1метилпиперидин-3-ил)окси]хинолин-2(1Н)-он 390,2
87 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(пиридин-2илметил)окси]хинолин-2(1Н)-он 3 34,1
88 4-амино-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)-5-[(пиридин-4-илметил)окси]хинолин-2(1Н>-он 469,2
89 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5- (метилокси)хинолин-2(1Н)-он 307,1
90 4-амино-З-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-5- (метилокси)хинолин-2(1Н)-он 321,1
91 4-амино-3-{5-[(2К,68)-2,б-диметилморфолин-4-ил]- 1Н-бензимидазол-2-ил]-5-(метилокси)хинолин- 2(1Н)-он 420,2
92 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-морфолин-4илхинолин-2(1Н)-он 362,2
93 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(2Н, 63)-2,6диметилморфолин-4-ил]хинолин-2(1Н)-он 390,2
94 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-2(1Н)-он 375,1
95 4-амино-5,б-дихлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 430
96 3-{5-[(2-морфолин-4-ипатил)окси]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 391,3
97 4-амино-З-(5-[(З-пирролидин-1-илпропил)окси]-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 404
98 4-амино-З-{5-[(3-морфолин-4-илпропил)окси]-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1н)-он 420,4
99 4-амино-6-фтор-3-(5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 380
100 4-амино-З-{5- [3-(диметиламино)лирролидин-1-ил]1Н-бензимидазол-2-ил}-6-фторхинолин-2(1Н)-он 407
101 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фторхинолин- 2(1Н)-он 295
102 4-амино-3 -(6-фтор-5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 380
103 4-амино-З-{5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)окси]- 1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 377
- 58 010393
104 4-амино-б-фтор-3-(б-фтор-5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 398
105 4-амино-3 - [б-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 393
106 4-амино-3-(5-{ [2-(метилокси)этил)окси)-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н) -он 351
107 4-амино-З-[4,6-дифтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)- 1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1И)-он 411
108 4-амино-З-{5- [3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]- 1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фторхинолин-2(1Н)-он 407,1
109 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидаэол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 393,1
110 4-амино-5-хлор-3- [5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 409,1
111 4- амино-З-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]- 5- фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 407,1
112 4 -амино- 5 - хлор-3-{5-[3- (диметиламино)пирролидин- 1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н>-он 423,1
113 4-амино-6-хлор-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидин- 1-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)он 441
114 4-амино-5-[(2В,65)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3 - (ЗН-имидазо[4,5-Ь)пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 391,2
115 4 -амино-3 -(6 -тиоморфолин-4-ИЛ-1Н-бензимидазол- 2 - ил)хинолин-2(1Н)-он 378,4
116 4-амино-З- [5-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 443,1
117 4-амино-З-{6-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]- 1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 417,1
118 4-амино-З-[б-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 438,3
119 4-амино-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил]-ЗНимидазо [4 г5-Ь]пиридин-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 376,3
120 4-амино-6-хлор-3-15-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нимидазо(4,5-Ь]пиридин-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 410,2
121 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-ил)-Нметил-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол- 5 -карбокс амид 431,3
- 59 010393
122 4-амино-З-(5-{[4-(1-метилэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 431,3
123 4-амино-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-б-нитрохинолин-2(1Н)-он 42 0,2
124 4-амино-З-[5-(1,4'-бипиперидин-1'-илкарбонил)- 1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 4 71,1
125 4-амино-З-{5- [ (4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]- 1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 403,3
126 4-амино-З-[5-(1-оксидотиоморфолин-4-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 394,5
127 3-{5-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил]-1Нбензимидазол-2-ил)-4-аминохинолин-2(1Н)-он 431, 3
128 4-амино-З-(5-{[(ЗЕ)-3(диметиламино)пирролидин-1ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2 (1Н)он 417,4
129 4-амино-З-(5-{ [ (33)-3-(диметиламино)пирролидин- 1-ил]карбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 417,4
130 4-амино-З-(5-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 431,4
131 метил 2-(4-амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат 353,2
132 4-амико-3-[5 - (1,3'-бипирролидин-1'-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 415,5
133 4-амино-З-[5-(пиридин-3-илокси)-1Н-бензимидазол- 2-ил]хинолин-2(1Н)-он 370,2
134 4-амино-5,6-бис(метилокси)-3-[5-(4-метилпилеразин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин2(1Н)-он 435,5
135 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-Ν-[2- (диметиламино)этил]-Ы-метил-1Н-бензимидаэол-5карбоксамид 405,3
136 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-Νметил-Ν-(1-метилпирролидин-З-ил)-1Нбензимидазол- 5 -карбоксамид 417,2
137 4-амино-З-{5- [(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)карбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 415,2
- 60 010393
138 4-амино-З-{5-((4-циклогексилпиперазин-1-ил)карбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 471,6
139 4-амино-З-(5-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 403,2
140 этил 4-{[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3- ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]амино(пиперидин-1карбоксилат 447,3
141 4-амино-З-(5-({(5К)-5-[(метилокси)метил]пирролидин-3-ил(амино)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 405,2
142 4-амино-З-{5-[(пиридин-2-илметил)амино]-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 383,3
143 4-амино-З-[5-(пиперидин-3-иламино)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 375,2
144 4-амино-5-фтор-3-{5-[(пиридин-2-илметил)амино]- 1Н-бензимидазол-2-ил(хинолин-2(1Н)-он 401,3
145 этил 4-{[2-(4-амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]амино)пиперидин-1-карбоксилат 465,5
146 4-амино-5-фтор-3-[5-(пиперидин-3-иламино)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2{1Н)-он 393,3
147 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-бромхинолин- 2 (1Н) -он 357, 1
148 4-амино-З-(1Н-бензимидаэол-2-ил)-7-бромхинолин- 2(1Н)-он 357,1
149 4-амино-З-(5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин- 2(1Н>-он 357,1
150 Ν,Ν-диметил-2 -(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)- 1н-бензимидазол-5-карбоксамид 333,1
151 4-амино-З-(5-тиен-2-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- хинолин-2(1Н)-он 359,2
152 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-Ν,Νдиметил-1Н-бензимидазол-5-сульфонамид 384,1
153 4-амино-б-йод-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 501, 1
154 4-амино-З-(5-{2-((диметиламино)метил]морфолин-4 - ил)-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н) -он 419,2
Примеры 155-270.
Примеры 155-270, представленные в следующей таблице, синтезированы с использованием способов, описанных выше, таких как способы 1-15, а также способов, представленных на схемах и в других примерах, или модифицированными способами, которые очевидны для специалиста в данной области, с использованием коммерчески доступных материалов.
- 61 010393
Пример Название ЖХ/МС т/ζ (МН+)
155 4 - [ (ЗК)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3 - (1Н-бензимидазол-2-ил)-7-хлор-6-йодхинолин- 2(1Н)-он 547
156 4-[ (ЗК)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6-нитрохинолин-2(1Н)-он 431
157 4 - [ (ЗК)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6-метилхинолин-2(1Н)-он 401
158 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бенэимидазол-2-ил)-6,7-дифторхинолин-2(1Н)он 422
159 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он 421
160 4-[(ЗК)-1-аэабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6-бромхинолин-2(1Н)-он 465
161 4 -[ (ЗК)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин- б -карбонитрил 411
162 4 - {(ЗН)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)^6-фторхинолин-2(1Н)-он 404
163 4-1(35)-1-азабицикло[2.2.2.}окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-б,7-бис(метилокси)хинолин-2(1Н)-он 447
164 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бенэимидаэол-2-ил)-6,7-дихлорхинолин-2(1Н)он 455
165 1-[4- [(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-4 - карбоксамид 531
- 62 010393
166 4-[(35)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-б-фтор-7-[(3-гидроксипропил) амино]хинолин-2(1Н)-он 478
167 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3 (1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(диметиламино)-6-фторхинолин-2(1Н)-он 448
168 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фгорхинолин-2(1Н)-он 404
169 4- [ (ЗК.) -1-азабицикло [2.2.2.] окт-3-иламино] -3(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(4-нитрофенил)хинолин- 2(1Н)-он 508
170 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2.)окт-3-иламино)-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-{[2-(диметиламино)этил]амино)-6-фторхинолин-2(1Н)-он 491
171 4-((38)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-б-фтор-7-(1Н-имидаэол-1- ил)хинолин-2{1Н)-он 471
172 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2,2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бенэимидазол-2-ил)-6-[4-(мегилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он 493
173 4-[(35)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-морфолин-4-илхинолин-2(1Н)-он 490
174 4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-6,7дифтор-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин2(1Н)-он 423
175 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(3-нитрофенил)хинолин2(1Н)-он 508
176 1-[4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-3-карбоксамид 531
177 4-((38)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-5-метилхинолин-2(1Н)-он 401
178 6-(3-ацетилфенил)-4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)хинолин-2-(1Н)-он 506
- 6з 010393
179 4-((33)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-хлорхинолин-2(1Н)-он 421
180 4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2. 2. ]окт-3-иламино]-6фтор-3-(ЗН-имидаэо(4г5-Ыпиридин-2-ил)-7морфолин-4-илхинолин-2(1Н)-он 491
181 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(циклопропиламино)-6фторхинолин-2(1Н)-он 460
182 Ν- {3-[4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2.]οκτ-3-иламино]-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-2-оксо1,2-дигидрохинолин-6-ил]фенил)ацетамид 521
183 4-((35)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидаэол-2-ил)-6-фтор-7-(4-метилпипераэин-1-ил)хинолин-2(1Н)-он 503
184 4-[(ЗК)-1-аэабицикло(2.2.2.]окт-3-иламино]-6фтор-7-(1Н-имидазол-1-ил)-3-(ЗН-имидазо(4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 472
185 4-[(35)-1-азабицикло[2.2.2.)окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-[(2-пиридин-2илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он 525
186 4-((35)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-пиперидин-1илхинолин-2(1Н)-он 488
187 6-хлор-3-(ЗН-имидазо(4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 298
188 этил-1- [4-((33)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3 иламино]-3-(1Н-бензимидаэол-2-ил)-б-фтор-2-оксо1,2-дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-4-карбоксилат 560
189 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-ίί 1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(1-бензотиен-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 519
190 [4-[ (35)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-пирролидин-1-илхинолин-2 (1Н)-он 474
191 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-6-[2-(трифторметил) фенил] хинолин-2(1Н)-он 532
- 64 010393
192 4-[(ЗК)-1-аэабицикло[2.2.2.)окт-3-иламино]-3(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-6-[2-(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он 494
193 этил-1-[4-((38)-1-азабицикло[2.2.2.]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо1,2-дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-3-карбоксилат 560
194 4-{(ЗК)-1-азабицикло[2,2.2]окт-3-иламино]-3 -(ΙΗбензимидазол-2 -ил) -6-(4-этилфенил)хинолин-2 (1Н) он 491
195 4-((38) -1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-б-фтор-7-[(2-метилпропил)амино]хинолин-2(1Н)-он 476
196 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-5-метилхинолин-2(1Н)-он 401
197 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6- (2,4-дихлорфенил)-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2 - ил)хинолин-2(1Н)-он 532
198 4 -[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[3-(трифторметил)фенил]хинолин-2(1Н)-он 531
199 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(диметиламино)хинолин-2(1Н)-он 305
200 4-гидрокси-3-(1Н-имидазо[4,5-£]хинолин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 329
201 4-гидрокси-З-(1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н>-он 279
2 02 4-[4-[(ЗК)“1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота 525
203 4-[4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]бенз амид 524
204 Ν- {3-[4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино] -3-(1Н-бенэимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо- 1,2-дигидрохинолин-6-ил]фенил)ацетамид 530
205 3-(4-((ЗК)-1-азабицикло(2.2.2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота 525
- 65 010393
206 4-[4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2,2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-б-ил]бензойная кислота 525
207 КГ- {3 — [4 - [ (ЗК)-1-аэабицикло(2.2.2]окт-3-иламино] -3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-фтор-2-оксо1,2-дигидрохинолин- 6-ил]фенил}ацетамид 538
208 Ν-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-7-хлор-6-(2-метилфенил)хинолин-2(1К)-он 511
209 4 -[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3 -(1Нбен зимида зол-2-ил)-2-ок со-1,2 -дигидрохинолин- 7 карбонитрил 411
210 4-[(ЗН)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбенэимидаэол-2-ил)-7-(метилокси)хинолин-2(1Н)-он 417
211 4-(4-[(ЗН)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3 (1Н-бенэимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)бензамид 506
212 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидаэол-2-ил)-6-фтор-7-(метилокси)хинолин- 2 (1Н)-он 434
213 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2)окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-хлор-7-(диметиламино)хинолин-2(1Н)-он 464
214 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(ΙΗбензимидазол -2 -ил) -7-(диметиламино)-б-йодхинолин-2(1Н)-он 555
215 3-[4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(1Н-имидазол-1-ил)-2оксо-1г 2-дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота 573
216 4-[4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-7-пиперидин-1-ил1г2-дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота 590
217 4-[(ЗН)-1-азабицикло[2.2.2)окт- 3 -иламино]-3-(1Н- Вензимидазол-2-ил)-7-(метилокси)-6-[4-(метилсульфонил)фенил)хинолин-2(1Н)-он 571
218 4-[ (ЗН)-1-азабицикло]2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-8-метилхинолин-2(1Н)-он 401
- 66 010393
219 4-((33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6,7-дифторхинолин-2(1Н)-он 422
220 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-метил-4-(пиперидин-3иламино)хинолин-2(1Н >-он 374
221 4-[(35)-1-аэабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[2-(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он 493
222 4-((33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[3-(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он 493
223 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-б,7-дифтор-4- (пиперидин-4-иламино)хинолин-2(1Н)-он 396
224 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-б,7-дифтор-4(пирролидин-3-ил амино)хинолин-2(1Н)-он 382
225 3 -(1Н-бензимидазол-2-ил)-б-хлор-4-[(3-морфолин- 4-илпропил)амино]хинодин-2{1Н>-он 439
226 б-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-(пиперидин-4-иламино)хинолин-2(1Н>-он 480
227 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н~бензимидазол-2-ил)- 4 -[(пиперидин-2 -илметил)амино]хинолин- 2(1н)-он 494
228 4-[(35)-1-аэабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 506
229 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-(пиперидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он 480
230 6-хлор-4-{[2-(диметиламино)этил]амино)-3-(5морфолин-4 -ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 468
231 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 506
232 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(пиперидин-3-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 494
233 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(пиперидин-4-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 494
234 4 -{[(1К,2Е)- 2-аминоциклогексил)амино)-6-хлор-З(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2 -ил)хинолин2(1Н)-он 494
- 67 010393
235 4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-З-(5морфолин-4-ИЛ-1Н-бензимида зол-2 -ил)хинолин2(1Н)-он 4 94
236 4-{[(23)-2-амино-З-метилбутил]амино)-6-хлор-З(5-морфолин-4-ИЛ-1Н-бенэимидаз ол-2-ил)хинолин2(ХН)-он 482
237 4-({[4-(аминометил)фенил]метил)амино)-6-хлор-3(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 516
233 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(пирролидин- 2-илме тил)амино]хинолин-2(1Н)-он 430
239 4-{[(1К)-1-(аминометил)пропил]амино]-6-хлор-З(5-морфолин-4 -ил-1Н-бензимида зол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 468
240 4-{[(18)-2-амино-1-(фенилметил)этил]амино]-6хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 53 0
241 6-хлор-4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино]-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 537
242 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-{[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]амино]хинолин- 2(1Н)-он 570
243 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин-2(1Н)-он 524
244 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он 508
245 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(пиридин-3-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 488
246 6-хлор-4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино]-3(5-морфолин-4-ил-1Н-бе нзимида зол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 505
247 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(пиридин-4-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 483
248 6-хлор-4-{[2-(метиламино)этил]амино]-3-(5морфолин-4-ИЛ-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 454
- 68 010393
249 6-хлор-4-([(2-метил-1-пиперидин-4-ил-1Нбензимидазол-5-ил)метил)амино}-3-(5-морфолин-4ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 624
250 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(2-пирролидин-1-илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он 494
251 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бенэимидазол-2-ил)- 4-(пирролидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он 466
252 4-{[(1К,2К)-2-аминоциклогексил]амино}-6-хлор-З- [5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил]хинолин-2(1Н)-он 507
253 4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-З-[5-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимида зол-2ил]хинолин-2(1Н)-он 507
254 4-({[4-(аминометил)фенил]метил}амино)-6-хлор-З- [5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил]хинолин-2(1Н)-он 529
255 6-хлор-4-{[2-(метиламино)этил]амино)-3-[5-(4ме тилпипера зин-1-ил)-1Н-бенэимидаз ол-2ил]хинолин-2(1Н)-он 467
256 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-{[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропил]амино)хинолин-2(1Н)-он 550
257 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидаэол-2-ил]-4-{[1-(фенилметил)пиперидин4-ил]амино)хинолин-2(1Н)-он 583
258 6-хлор-З-[5-(4-мегилпиперазин-1-ил)-1Нбензиыидазол-2-ил]-4-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]хинолин-2(1Н}-он 507
259 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-(пирролидин-3 иламино)хинолин-2(1Н)-он 479
260 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-(пиперидин-4иламино)хинолин-2(1Н)-он 493
261 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(2-пиперидин-2-илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он 508
- 69 010393
262 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-7хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он 506
263 7-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-(пиперидин-2-иламино)хинолин-2(1Н)-он 480
264 б-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-[(пиперидин-2илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 507
265 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-{[(23)-пирролидин-2илме тил ] амино) хинолин - 2 (1Η | - он 493
266 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-{[(2Е)-пирролидин-2илметил]амино)хинолин-2(1Н)-он 493
267 б-хлор-4-({[(23)-1-этилпирролидин-2- ил]метил}амино-3-[5-(4-метилпипераэин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 521
268 6-хлор-4-({[(2Е)-1-этилпирролидин-2- ил]метил)амино-3-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)-ΙΗбензимидазол -2 -ил] хинолин-2(1Н)-он 521
269 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[4- (метилокси)фенил]хинолин-2(1Н}-он 493
270 6-(3-аминофенил)-4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт- 3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 478
Оценка киназной активности ΐη νίίτο для рецепторных тирозинкиназ
Киназная активность различных белковых тирозинкиназ может быть измерена путем создания АТФ и подходящего пептида или белкового тирозинсодержащего субстрата и оценки переноса фосфатного остатка к тирозиновому остатку. Рекомбинантные белки, соответствующие цитоплазматическим доменам рецепторов ГН-1 (УЕСГН1), КЭН (УЕСГН2) и ЬГСГ, экспрессируют в 8Г9 вставку клеток с использованием системы экспрессии Васи1оуник ([пУйгодеп) и очищают посредством взаимодействия антитела С1и (в случае конструкций, нацеленных на С1и-детерминанты) или с помощью ион-металлической хроматографии (в случае конструкций, нацеленных на Н1к6). Для каждого анализа испытуемые соединения стерильно разбавляют ДМСО, затем смешивают с соответствующим киназреакционным буфером плюс АТФ. Добавляют белковую киназу и соответствующий биотинилированный субстрат с получением конечного объема 100 мкл, реакционные массы выдерживают в течение 1-2 ч при комнатной температуре и реакции останавливают путем добавления 50 мкл 45 мМ ЭДТУК, 50 мМ Нерек рН 7,5. Смесь с остановленными реакциями (75 мкл) переносят на титрационный микропланшет, покрытый стрептавидином (Воейппдег Маппйеш), и выдерживают 1 ч. Фосфорилированные пептиды определяют с помощью ОЕЬНА флуоресцентной системы с разрешением по времени (^а11ас) с использованием Еи-меченого антитела против фосфотирозина РТ66 при такой модификации, что буфер для оценки ОЕЬНА суспендируют в 1 мМ МдС12 для растворения антитела. Флуоресценцию с разрешением по времени считывают на флуорометре \Уа11ас 1232 ОЕЬНА. Концентрацию каждого соединения для 50%-ного ингибирования (ΣΟ50) рассчитывают с помощью нелинейной регрессии с использованием программы для анализа данных ХЬ Гй.
ГЙ-1, КЭН и ЬГСГН киназы оценивают в 50 мМ Нерек рН 7,0, 2 мМ МдС12, 10 мМ МдС12, 1 мМ NаГ, 1 мМ ОТТ, 1 г/мл БСА, 2 мкМ АТФ и 0,42 мкМ биотин-СССС^^СК^ΥIУ^ΡI-NН2. ГЙ-1, КОН и ЬГСГН киназы добавляют при концентрации 1,0, 0,05 или 0,1 мкг/мл соответственно.
Каждое из приведенных ниже соединений было синтезировано и оценено с использованием методик, описанных выше:
3-{5-[2-(этиланилино)этокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-4-гидрокси-2(1Н)-хинолинон; 3-[5-(4-аминофенокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-гидрокси-2(1Н)-хинолинон;
3- {6-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-1Н-бензимидазол-2-ил}-4-гидрокси-2(1Н)-хинолинон;
4- гидрокси-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
- 70 010393
3-[5-(3-амино-1-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-гидрокси-2(1Н)-хинолинон;
^№диметил-2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
3-{5-[2-(4-морфолинил)этокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)-хинолинон;
3-{5-[3 -(диметиламино)-1-пирролидинил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)-хинолинон;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбонитрил;
4- амино-3-{5-[2-(4-морфолинил)этокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[6-(3-амино-1-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-Ы,№диметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
4-амино-3-{5-[3 -(диметиламино)-1-пирролидинил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)-хинолинон;
2- (4-амино-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксимидамид;
4-амино-3-[5-(4-морфолинилкарбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(1 -пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(2-тиенил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-{5-[3 -(1-пирролидинил)пропокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2 (1Н)-хинолинон;
4-амино-3-{5-[3-(4-морфолинил)пропокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(2,6-диметил-4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(4-метил-1 -пиперазинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[гидрокси(оксидо)амино]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[2-(4-морфолинил)этокси]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3 -(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(4-метил-1 -пиперазинил)-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(1-метил-3-пиперидинил)окси]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-6-хлор-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-6-хлор-3-{5-[3 -(диметиламино)-1-пирролидинил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)хинолинон;
4-амино-6-[гидрокси(оксидо)амино]-3-{5-[2-(4-морфолинил)этокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)хинолинон;
4-амино-5-[2-(4-морфолинил)этокси]-3-{5-[2-(4-морфолинил)этокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(2-пиридинилметокси)-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-6-фтор-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-{5-[3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-6-фтор-2(1Н)хинолинон;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(тетрагидро-2-фуранилметил)амино]-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(метиламино)-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(этиламино)-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-{ [2-( 1 -метил-2-пирролидинил)этил]амино }-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(4-пиперидинилметил)амино]-2(1Н)-хинолинон;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(4-фторанилин)-2(1Н)-хинолинон;
4- (1-азабицикло [2.2.2]-окт-3-иламино)-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1Н-бензимидазол-6-иламино)-2(1Н)-хинолинон;
4- анилино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(метоксиамино)-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(1Н-имидазол-5-илметил)амино]-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(4-морфолиниламино)-2(1Н)-хинолинон;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-гидразино-2(1Н)-хинолинон;
4- (1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 -иламино)-3 -(1Н-бензимидазол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон;
4-(1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 -иламино)-3 -(1Н-бензимидазол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон;
4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-[(2-гидроксиэтил)амино]-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-(метоксиамино)-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-(3 -пиперидиниламино)-2(1Н)-хинолинон;
3- [5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-[(3-пиперидинилметил)амино]-2(1Н)-хинолинон;
4- {[2-(диметиламино)этил]амино}-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
3- [5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-[(тетрагидро-2-фуранилметил)амино]-2(1Н)хинолинон;
4- {[2-(метиламино)этил]амино}-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-(3-пирролидиниламино)-2(1Н)-хинолинон;
- 71 010393
4-[(2-амино-4-метилпентил)амино]-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон; 4-[(2-амино-3-метилбутил)амино]-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
3- (5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(3 -пиперидиниламино)-2(1Н)-хинолинон;
4- [(2-аминоциклогексил)амино]-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон; 4-[(2-аминоциклогексил)амино]-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-гидроксибензо[д]хинолин-2(1Н)-он;
4- амино-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(5-морфолин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5-[(2К,6§)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-(3Η-имидазо[4,5-Ь]пирндин-2-ил)хннолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-{5-[3-(диметиламино)пнрролндин-1-ил]-3Η-имндазо[4,5-Ь]пнрндин-2-ил}хннолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-{5-[(3§)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-[(3§)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он; 4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он; 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(3К)-3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил]хинолин-2(1Н)-он;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-4-[(3К)-3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4- амино-3-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1 -метилхинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3 -(6-пиперазин-1 -ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[6-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-{5-[(3К,5§)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(6-метил-5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(1-метилпиперидин-3-ил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-{5-[(2К,6§)-2,6-днметилморфолин-4-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-{5-[(1-метилпирролидин-3-ил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-[5-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-6-хлор-3-{5-[(3К)-3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин2(1Н)-он;
этил-{4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиперазин-1ил} ацетат;
4-амино-3-{6-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1Н-бензимидазол-2-ил}-хинолин-2(1Н)-он;
3- [6-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-аминохинолин-2(1Н)-он;
4- амино-3-[6-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота; 4-амино-5-(метилокси)-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-{6-[4-( 1-метилэтил)пиперазин-1 -ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; {4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохннолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота;
4-[(3§)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(5-{(2§,5§)-2-[(диметиламино)метил]-5-метилморфолин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-6-хлор-3-{5-[(3§)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин2(1Н)-он;
4-амино-5,6-дихлор-3-{5-[(3§)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5,6-дихлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[(пиридин-2-илметил)окси]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[(2К,6§)-2,6-диметилморфолин-4-ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-морфолин-4-илхинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(1-метилпиперидин-3-ил)окси]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(пиридин-2-илметил)окси]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(пиридин-4-илметил)окси]хинолин-2(1Н)он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(метилокси)хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(метилокси)хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-{5-[(2К,6§)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-5-(метилокси)хинолин2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-морфолин-4-илхинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(2К,6§)-2,6-диметилморфолин-4-ил]хннолин-2(1Н)-он;
- 72 010393
4-амино-З -(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5,6-дихлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
3- {5-[(2-морфолин-4-илэтил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4- амино-3-{5-[(3-пирролидин-1-илпропил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(3-морфолин-4-илпропил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-6-фтор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-6-фторхинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фторхинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(6-фтор-5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-6-фтор-3-(6-фтор-5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[6-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-{[2-(метилокси)этил]окси}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[4,6-дифтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-5-фтор-хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5-хлор-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-6-хлор-3-{5-[3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин2(1Н)-он;
4-амино-5-[(2В,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-З -(6-тиоморфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{6-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
2- (4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-Ы-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоксамид;
4-амино-3-(5-{[4-(1-метилэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-6-нитрохинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-(1,4'-бипиперидин-1'-илкарбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-(1 -оксидотиоморфолин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
3- {5-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-4-аминохинолин-2(1Н)-он;
4- амино-3-(5-{[(3В)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-{[(38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
метил 2-(4-амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат;
4-амино-3-[5-(1,3'-бипирролидин-1'-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-(пиридин-3-илокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5,6-бис(метилокси)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-Ы-[2-(диметиламино)этил]-Ы-метил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид;
2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-Ы-метил-Ы-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоксамид;
4-амино-3-{5-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)карбонил]-1Н-бензимидазол-2ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(4-циклогексилпиперазин-1-ил)карбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
этил 4-{[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]амино}пиперидин-1карбоксилат;
4-амино-3-[5-({(5В)-5-[(метилокси)метил]пирролидин-3-ил}амино)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(пиридин-2-илметил)амино]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-(пиперидин-3-иламино)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5-фтор-3-{-5-[(пиридин-2-илметил)амино]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
этил 4-{[2-(4-амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]амино}пипе
- 73 010393 ридин-1-карбоксилат;
4-амино-5-фтор-3-[5-(пиперидин-3-иламино)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-бромхинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-бромхинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; ^№диметил-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
4-амино-3-(5-тиен-2-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-^№диметил-1Н-бензимидазол-5-сульфонамин;
4-амино-6-йод-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-{2-[(диметиламино)метил]морфолин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-хлор-6-йодхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-нитрохинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-метилхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифторхинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-бромхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин6-карбонитрил;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фторхинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-бис(метилокси)хинолин2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дихлорхинолин-2(1Н)-он;
1-[4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-4-карбоксамид;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-[(3-гидроксипропил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(диметиламино)-6фторхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фторхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(4-нитрофенил)хинолин2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Я-бензимидазол-2-ил)-7-{(2-диметиламино)этиламино}-6-фторхинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-(1Н-имидазол-1ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[4-(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-морфолин-4илхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6,7-дифтор-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]-окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(3-нитрофенил)хинолин2(1Н)-он;
1-[4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-3-карбоксамид;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-метилхинолин-2(1Н)-он;
6-(3-ацетилфенил)-4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-хлорхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6-фтор-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-7-морфолин4-илхинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(циклопропиламино)-6фторхинолин-2(1Н)-он;
№{3-[4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(3Н-имидазо-[4,5-Ь]пиридин-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил] фенил}ацетамид;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-(4-метилпиперазин1-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6-фтор-7-(1Н-имидазол-1-ил)-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-[(2-пиридин-2илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-пиперидин-1
- 74 010393 илхинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
этил 1-[4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-4-карбоксилат;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(1-бензотиен-2-ил)хинолин2(1Н) -он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-пирролидин-1илхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-6-[2-(трифторметил) фенил]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-6-[2-(метилокси) фенил]хинолин-2(1Н)-он;
этил 1-[4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-3-карбоксилат;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(4-этилфенил)хинолин2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-[(2-метилпропил) амино]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-метилхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6-(2,4-дихлорфенил)-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[(3-трифторметил)фенил] хинолин-2(1Н)-он;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(диметиламино)хинолин-2(1Н)-он;
4- гидрокси-3-(1Н-имидазо[4,5-Г]хинолин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-гидрокси-3-(1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота;
4-[4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]бензамид;
М-{3-[4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил] фенил}ацетамид;
3- [4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота;
4- [4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота;
М-{3-[4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил] фенил}ацетамид;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-хлор-6-(2-метилфенил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло [2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин7-карбонитрил;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(метилокси)хинолин-2(1Н)он;
4-[4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил]бензамид;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-(метилокси)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-7-(диметиламино)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(диметиламино)-6-йодхинолин-2(1Н)-он;
3- [4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(1Н-имидазол-1-ил)-2оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота;
4- [4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-7-пиперидин-1-ил1,2-дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(метилокси)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-8-метилхинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифторхинолин-2(1Н)-он;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6-метил-4-(пиперидин-3 -иламино)хинолин-2(1Н)-он;
4- [(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[2-(метилокси)фенил]хино- 75 010393 лин-2(1Н)-он;
4-[(з§)-1-азабицикло[2.2.2]окт-з-иламино]-Э-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[з-(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он;
з-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифтор-4-(пиперидин-4-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
з-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифтор-4-(пирролидин-з -иламино)хинолин-2(1Н)-он;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-4-[(з-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пиперидин-4-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиперидин-2-илметил)амино]хинолин2(1Н)-он;
4- [(з§)-1-азабицикло[2.2.2]окт-з-иламино]-6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-з -(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пиперидин-з-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-{[2-(диметиламино)этил]амино}-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
4-[(зК)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-з-иламино]-6-хлор-з -(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиперидин-з-илметил)амино]хинолин2(1Н)-он;
6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиперидин-4-илметил)амино]хинолин2(1Н)-он;
4-{[(1К,2К)-2-аминоциклогексил]амино}-6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-{[(28)-2-амино-з-метилбутил]амино}-6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-({[4-(аминометил)фенил]метил}амино)-6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1н)-он;
6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пирролидин-2-илметил)амино]хинолин2(1Н)-он;
4-{[(1К)-1-(аминометил)пропил]амино}-6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-{[(18)-2-амино-1-(фенилметил)этил]амино}-6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-{ [з -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино }-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-з -(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-{ [ 1 -(фенилметил)пиперидин-4-ил]амино }хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(з-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин-2 (1Н)-он;
6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]хинолин2(1Н)-он;
6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин-з-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-{ [з -(1Н-имидазолол-1 -ил)пропил] амино }-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин-4-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-{ [2-(метиламино)этил]амино }-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-{[(2-метил-1-пиперидин-4-ил-1Н-бензимидазол-5-ил)метил]амино}-з-(5-морфолин-4-ил1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-з -(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(2-пирролидин-1-илэтил)амино]хинолин2(1Н)-он;
6-хлор-з-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пирролидин-з-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
4-{[(1К,2К)-2-аминоциклогексил]амино}-6-хлор-з-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-з-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-({[4-(аминометил)фенил]метил}амино)-6-хлор-з-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-{[2-(метиламино)этил]амино }-з-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-з-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-{[з -(4-метилпиперазин-1ил)пропил] амино }хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-з-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-{ [ 1-(фенилметил)пиперидин-4- 76 010393 ил] амино } хинолин-2 (1 Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-[(2-пирролидин-1 илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-(пирролидин-3-иламино)хинолин2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-(пиперидин-4-иламино)хинолин2(1Н)-он;
6- хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-{(2-пиперидин-2-илэтил)амино }хинолин2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-7-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
7- хлор-3 -(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пиперидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-[(пиперидин-2-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-{[(28)-пирролидин-2-илметил]амино}хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-{[(2К)-пирролидин-2-илметил]амино}хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-({[(28)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-({[(2К)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[4-(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он и
6-(3-аминофенил)-4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он.
Каждое из приведенных выше соединений имеет значение ΚΑ, по меньшей мере 10 мкМ в отношении УЕСЕК1, УЕСЕК2 и ЬЕСЕ.
Следует понимать, что органические соединения в соответствии с настоящим изобретением могут проявлять таутомерию. Так как химические структуры в пределах данного описания могут быть представлены только одной из возможных таутомерных форм, следует понимать, что изобретение охватывает любую таутомерную форму изображенной структуры.
Следует понимать, что изобретение не ограничено вариантами изобретения, представленными для иллюстрации, а охватывают все его формы, которые находятся в рамках объема прилагаемой формы изобретения.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственное средство, содержащее противораковое лекарственное средство, выбранное из 5Еи, СРТ 11 или их комбинаций, и соединение формулы I, таутомер соединения, фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемую соль таутомера где Υ выбран из группы, состоящей из -ΝΕ^Ε.13 и (диметиламино)пирролидинильной группы;
    Ζ представляет группу ЫК14;
    К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, С1, Вг, Е, I, -СМ, -ИО2, -ОН, -ОК15, -МК^К17, незамещенной С1-2алкильной группы, фенильных групп, замещенных и незамещенных незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ЫО2, -С(О)СН3, -С(О)МН2, -МН2, -МНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Вг, Е, I,
    -С(О)ОН, -§О2СН3, гетероциклических групп, выбранных из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, бензотиенила или пирролидинила, которые являются незамещенными или
    - 77 010393 замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ΝΌ2, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ОСН2СН3, -С(О)ЫН2, -ΝΉ2, -ХНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Вг, Ε, I, -С(О)ОН, аминоалкильными группами, где алкил является незамещенной С1-2алкильной группой, гетероциклилалкильными группами, алкил является незамещенной С1-3алкильной группой и гетероциклил выбран из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, бензотиенила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2 алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ΝΌ2, -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ХН2, -ΝΉ2, -ХНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Вг, Ε, I, -С(О)ОН и группами -С(=О)Я18;
    Я6 и Я7 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Ε, I, -ЫО2, -ОН, -ОЯ19, -ЫЯ20Я21, -§(=О)2Я24, -ОЫ, амидинильные группы, незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксидотиоморфолинила, диазепанила, морфолинила, пиридинила, пиперидинила, бипиперидинила, бипирролидинила, пиперазинила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-3алкильными группами, -ΝΉ2, -М(СН3)2, -СН21Х(СН3)2, -СН2С(О)СН3, -СН2С(О)СОН, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1_ 4алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, и группы -С(=О)Я25;
    Я5 и Я8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Ε и I;
    Я9 представляет собой Н или незамещенные С1-2алкильные группы;
    Я12 представляет Н;
    Я13 выбран из группы, включающей С1-6алкильные группы, которые являются незамещенными или замещенными ОН, -ΝΉ2, бензильной или аминометилфенильной группой, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещенными Ε, С1, Вг, I, гетероциклические группы, выбранные из бензимидазолила, хинуклидинила, пиразолила, пирролидинила или пиперидинила, незамещенного или замещенного незамещенными С1-2алкильными группами или бензильными группами, незамещенными С1-2 алкоксигруппами, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-4алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, бензимидазолила, имидазолила, пиперидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С12алкильными группами, пиперидинилом или бензилом, алкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо представляет собой незамещенную С1-2алкильную группу, и диалкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо представляет собой незамещенную С1-2 алкильную группу;
    Я14 представляет водород;
    Я15 и Я19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинильной, пиридинильной или пирролидинильной групп, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-4 алкильной группой, и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, и алкоксиалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-4алкильной группой;
    Я16 и Я20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные и замещенные -ОН,
    Я17 и Я21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные и замещенные -ОН, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинильных или пирролидинильных групп, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, -СН2ОСН3, или -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-2алкильной группой и гетероциклил является пиридилом, и диалкиламиноалкильные группы, где каждый алкил независимо представляет незамещенные С1-4алкильные группы,
    18 24 25
    Я18, Я24 и Я25 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, -ΝΉ2, -М(алкил)2-группы, где каждая из алкильных групп независимо представляет С1-2алкильную группу, незамещенную или замещенную -М(СН3)2-группой, -М(гетероциклил)(алкильные) группы, где алкильная группа представляет незамещенную С1-2алкильную группу и гетероциклил представляет пирролидинил, который не замещен или замещен незамещенными С1-2алкильными группами, и гетероциклические группы, выбранные из диазабициклогептила, морфолинила или пиперазинила, незамещенных или замещенных незамещенной С1-2 алкильной группой или циклогексилом.
  2. 2. Лекарственное средство, содержащее противораковое лекарственное средство, выбранное из 5Ευ, СРТ 11 или их комбинаций, и соединение формулы I, таутомер соединения, фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемую соль таутомера
    - 78 010393 где Υ выбран из группы,
    Ζ представляет группу ΝΚ14;
    Н1, Н2, Н3 и Н4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, С1, Вг, Г, I, ΌΝ, -ЫО2, -ОН, -ОН15, -ХН16Н17, незамещенной С1-2алкильной группы, фенильных групп, замещенных и незамещенных незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ЫО2, -С(О)СН3, -С(О)ХН2, -ХН2, -ХНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Вг, Г, I, -С(О)ОН, -§О2СН3, гетероциклических групп, выбранных из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, бензотиенила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ЫО2, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ОСН2СН3, -С(О)ЦН2, -ЦН2, -ХНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Вг, Г, I или -С(О)ОН, аминоалкильными группами, где алкил является незамещенной С1-2алкильной группой, гетероциклилалкильными группами, алкил является незамещенной С1-3алкильной группой, и гетероциклил выбран из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, бензотиенила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2 алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ЫО2, -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ХН2, -ГОН2, -ХНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Вг, Г, I, -С(О)ОН и группами -С(=О)Н18;
    Н6 и Н7 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Г, I, -ЫО2, -ОН, -ОН19, -ЫН20Н21, -§(=О)2Н24, ΌΝ, амидинильные группы, незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксидотиоморфолинила, диазепанила, морфолинила, пиридинила, пиперидинила, бипиперидинила, бипирролидинила, пиперазинила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-3алкильными группами, -ЦН2, -Ы(СН3)2, -СН^СН^, -СН2С(О)СН3, -СН2С(О)СОН, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-4 алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, и группы -С(=О)Н25,
    Н5 и Н8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Г и I;
    Н9 представляет собой незамещенные С1-2алкильные группы;
    Н12 представляет Н;
    Н13 выбран из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, которые являются незамещенными или замещенными ОН, -ХН2, бензильной или аминометилфенильной группой, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещенными Г, С1, Вг, I, гетероциклические группы, выбранные из бензимидазолила, хинуклидинила, пиразолила, пирролидинила или пиперидинила, незамещенного или замещенного незамещенными С1-2алкильными группами или бензильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-4алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, бензимидазолила, имидазолила, пиперидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, пиперидинилом или бензилом, алкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо представляет собой незамещенную С1-2алкильную группу, и диалкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо представляет собой незамещенную С1-2 алкильную группу;
    Н14 представляет водород;
    Н15 и Н19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинильной, пиридинильной или пирролидинильной групп, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-2алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, и алкоксиалкильные группы, где каждый алкил независимо является
    - 79 010393 незамещенной С1-4алкильной группой;
    Я16 и Я20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные и замещенные -ОН,
    Я17 и Я21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные и замещенные -ОН, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинильных или пирролидинильных групп, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, -СН2ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-2алкильной группой и гетероциклил является пиридилом, и диалкиламиноалкильные группы, где каждый алкил независимо представляет незамещенные С1-4алкильные группы,
    18 24 25
    Я , Я и Я могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, -ΝΠ2, -М(алкил)2-группы, где каждая из алкильных групп независимо представляет С1-2алкильную группу, незамещенную или замещенную -Н(СН3)2-группой, -М(гетероциклил)(алкильные) группы, где алкильная группа представляет незамещенную С1-2алкильную группу и гетероциклил представляет пирролидинил, который не замещен или замещен незамещенными С1-2алкильными группами, и гетероциклические группы, выбранные из диазабициклогептила, морфолинила или пиперазинила, незамещенных или замещенных незамещенной С1-2алкильной группой или циклогексилом.
  3. 3. Лекарственное средство, содержащее противораковое лекарственное средство, выбранное из 5Εϋ, СРТ 11 или их комбинаций, и соединение формулы I, таутомер соединения, фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемую соль таутомера к5 к? /
    к’ ίί У 11/ к® Т О 1 К4 я9
    I где Υ выбран из группы, включающей -ОН, -ΝΚ12Κ13, -ΟΝ и (диметиламино)пирролидинильную группу;
    Ζ представляет группу ΝΚ14;
    Я1, Я2, Я3 и Я4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, С1, Вг, Ε, I, -СК, -ΝΘ2, -ОН, -ОЯ15, -КЯ16Я17, незамещенной С1-2алкильной группы, фенильных групп, замещенных и незамещенных незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -МО2, -С(О)СН3, -С^ХН^ -ΝΠ2, -^С^СНз, трифторметилом, С1, Вг, Ε, I, -С(О)ОН, -§О2СН3, гетероциклических групп, выбранных из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, бензотиенила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -МО2, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ОСН2СН3, -С(О)МН2, -Ν^, -ЯНС^СНз, трифторметилом, С1, Вг, Ε, I, -С(О)ОН, гетероциклилалкильными группами, алкил является незамещенной С1-3алкильной группой, и гетероциклил выбран из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2 алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -МО2, -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)NΗ2, -ΝΠ2, -^ССО^Нз, трифторметилом, С1, Вг, Ε, I, -С(О)ОН и группами -С(=О)Я18;
    Я6 и Я7 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Ε, I, -МО2, -ОН, -ОЯ19, -ΝΚ20Κ.21, -§(=О)2Я24, -ΓΝ, амидинильные группы, незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксидотиоморфолинила, диазепанила, морфолинила, пиридинила, пиперидинила, бипиперидинила, бипирролидинила, пиперазинила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-3алкильными группами, -Ν^, -ВДСНЬ -СНЖСНзЕ -СН2С(О)СНз, -СЩС(О)СОН, -С(О)СНз, -С(О)ОСНз или -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-2алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, и группы -С(=О)Я25,
    Я5 и Я8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Ε и I;
    Я9 и Я14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, бензила и незаме
    - 80 010393 щенных С1-2алкильных групп;
    К12 представляет Н;
    К13 выбран из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, которые являются незамещенными или замещенными ОН, -ΝΗ2, бензильной или аминометилфенильной группой, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещенными Е, С1, Вг, I, гетероциклические группы, выбранные из бензимидазолила, хинуклидикила, пиразолила, пирролидинила или пиперидинила, незамещенного или замещенного незамещенными С1-2алкильными группами или бензильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-4алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, бензимидазолила, имидазолила, пиперидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2 алкильными группами, пиперидинилом или бензилом, алкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо представляет собой независимо незамещенную С1-2алкильную группу, и диалкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо представляет собой незамещенную С1-2алкильную группу;
    К15 и К19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинильной, пиридинильной или пирролидинильной групп, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, и алкоксиалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-2алкильной группой;
    К16 и К20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные и замещенные -ОН;
    К17 и К21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные и замещенные -ОН, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинильных или пирролидинильных групп, которые незамещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, -ΟΗ^ΟΗβ, или -С(Ο)ΟСΗ2СΗз, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-2алкильной группой и гетероциклил является пиридилом, и диалкиламиноалкильные группы, где каждый алкил независимо представляет незамещенные С1-2алкильные группы,
    18 24 25
    К18, К24 и К25 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, -ΝΗ2, -М(алкил)2-группы, где каждая из алкильных групп независимо представляет С1-2алкильную группу, незамещенную или замещенную -N(СΗз)2-группой, -М(гетероциклил)(алкильные) группы, где алкильная группа представляет незамещенную С1-2алкильную группу и гетероциклил представляет пирролидинил, который не замещен или замещен незамещенными С1-2алкильными группами, и гетероциклические группы, выбранные из диазабициклогептила, морфолинила или пиперазинила, незамещенных или замещенных незамещенной С1-2алкильной группой или циклогексилом, и кроме того, где по крайней мере один из К6 и К7 может быть выбран из группы, включающей амидинильные группы, гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксидотиоморфолинила, диазепанила, морфолинила, пиридинила, пиперидинила, бипиперидинила, бипирролидинила, пиперазинила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С ^алкильными группами, -ΝΗ2, -Ν(ϋΗ3)2, ^ΗΝ^ΗβΧ, -^^^Ηβ, -СΗ2С(Ο)СΟΗ, -С^ОД, или -С(О)ОСН;СН незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, и группы -С(=О)К25, где К25 выбран из группы, включающей Н, -ΝΗ2, -М(алкил)2-группы, где каждая из алкильных групп независимо представляет С1-2алкильную группу, незамещенную или замещенную -N(СΗз)2-группой, -Ν(γόтероциклил)(алкильные) группы, где алкильная группа представляет незамещенную С1-2алкильную группу и гетероциклил представляет пирролидинил, который не замещен или замещен незамещенными С1-2алкильными группами, и гетероциклические группы, выбранные из диазабициклогептила, морфолинила или пиперазинила, незамещенных или замещенных незамещенной С1-2алкильной группой или циклогексилом.
  4. 4. Лекарственное средство, содержащее противораковое лекарственное средство, выбранное из 5Еи, СРТ 11 или их комбинаций, и соединение формулы I, таутомер соединения, фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемую соль таутомера
    - 81 010393 где Υ выбран из группы, включающей -ОН, -ХК12К13, -ΟΝ и (диметиламино)пирролидинильную группу;
    Ζ представляет группу ΝΒ14;
    К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, С1, Вг, Р, I, -СИ, -ΝΘ2, -ОН, -ОК15, -НК^К17, незамещенной С1-2алкильной группы, фенильных групп, замещенных и незамещенных незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ЫО2, -С(О)СН3, -С(О)ХН2, -ΝΉ2, -ХНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Вг, Р, I, -С(О)ОН, -§О2СН3, гетероциклических групп, выбранных из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, бензотиенила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ΝΌ2, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ОСН2СН3, -С^^^ -ΝΉ2, -МНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Вг, Р, I, -С(О)ОН, гетероциклилалкильными группами, где алкил является незамещенной С1-3алкильной группой и гетероциклил выбран из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2 алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ЫО2, -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)МН2, -ΝΉ2, -ХНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Вг, Р, I, -С(О)ОН, и группами -С(=О)К18;
    К6 и К7 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Р, I, -ЫО2, -ОН, -ОК19, -ЫК20К21, -§(=О)2К24, -СК, амидинильные группы, незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксидотиоморфолинила, диазепанила, морфолинила, пиридинила, пиперидинила, бипиперидинила, бипирролидинила, пиперазинила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-3алкильными группами, -ΝΉ2, -Ы(СН3)2, -СНОСНА, -СН2С(О)СН3, -СН2С(О)СОН, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-2алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, и группы -С(=О)К25,
    К5 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Р и I;
    К9 и К14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н и незамещенных С1-2алкильных групп;
    К12 представляет Н;
    К13 выбран из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, которые являются незамещенными или замещенными ОН, -ΝΉ2, бензильной или аминометилфенильной группой, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещенными Р, С1, Вг, I, гетероциклические группы, выбранные из бензимидазолила, хинуклидинила, пиразолила, пирролидинила или пиперидинила, незамещенного или замещенного незамещенными С1-2алкильными группами или бензильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-4алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, бензимидазолила, имидазолила, пиперидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, пиперидинилом или бензилом, алкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо представляет собой независимо незамещенную С1-2алкильную группу, и диалкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо представляет собой незамещенную С1-2алкильную группу;
    К15 и К19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинильной, пиридинильной или пирролидинильной групп, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, пиридинила, морфолинила или пирролидинила, и алкоксиалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-4алкильной группой;
    К16 и К20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы,
    - 82 010393 включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные и замещенные -ОН;
    К17 и К21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С3-6 алкильные группы, незамещенные и замещенные -ОН, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинильных или пирролидинильных групп, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, -СН2ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-2алкильной группой и гетероциклил является пиридилом, и диалкиламиноалкильные группы, где каждый алкил независимо представляет незамещенные С1-4алкильные группы,
    18 24 25
    К18, К24 и К25 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, -ΝΗ2, -М(алкил)2-группы, где каждая из алкильных групп независимо представляет С1-2алкильную группу, незамещенную или замещенную -М(СН3)2-группой, -М(гетероциклил)(алкильные) группы, где алкильная группа представляет незамещенную С1-2алкильную группу и гетероциклил представляет пирролидинил, который не замещен или замещен незамещенными С1-2алкильными группами, и гетероциклические группы, выбранные из диазабициклогептила, морфолинила или пиперазинила, незамещенных или замещенных незамещенной С1-2алкильной группой или циклогексилом, и, кроме того, где по меньшей мере один из заместителей К1, К2, К3 или К4 представляет собой -ОК15, а К15 выбран из группы, включающей незамещенные гетероциклилалкильные группы, в которых алкил представляет С1-4алкил и гетероциклил представляет собой тетрагидрофуранил, пиридинил, пирролидинил или морфолинил, и гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила, пиридинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами.
  5. 5. Лекарственное средство, содержащее противораковое лекарственное средство, выбранное из 5Еи, СРТ 11 или их комбинаций, и соединение формулы II, таутомер соединения, фармацевтически приемлемую соль соединения или фармацевтически приемлемую соль таутомера
    II где Υ выбран из группы, включающей Н, -ОН, -ХК12К13, -ΟΝ и (диметиламино)пирролидинильную группу;
    X1 и X4 выбраны из группы, включающей атомы С или Ν, и по меньшей мере один из X1 и X4 представляет собой Ν;
    X2 и X3 являются атомом С;
    К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Е, I, -ЛО2, -ΟΝ, -ОН, -ОК15, -Ν^ΆΤ -С(=О)К18, -§(=О)2К21, амидинильные группы, незамещенные С1-2алкильные группы, фенильные группы, незамещенные и замещенные незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ΝΌ2, -С(О)СН3, -ЩО^Щ, -ΝΗ2, -ХНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Вг, Е, I, -С(О)ОН или -§О2СН3, гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксидотиоморфолинила, диазепанила, морфолинила, пиридинила, пиперидинила, бипиперидинила, бипирролидинила, пиперазинила, имидазолила, бензотиенила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-3алкильными группами, незамещенными С1-3алкоксигруппами, -ЛО2, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ОСН2Сн3, -С(О)ХН2, -ΝΗ2, -Л(СН3)2, -СН2С(О)СН3, -СН2С(О)ОН, -ΟΗ2Ν^Η3)2, -Ν 1С(О)С1 к трифторметилом, С1, Вг, Е, I или -С(О)ОН;
    К5 отсутствует или представляет собой Н, если X1 представляет собой Ν; и
    К8 отсутствует или представляет собой Н, если X4 представляет собой Ν;
    К9 представляет Н;
    К12 представляет Н;
    К13 выбран из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН, -ΝΗ2, бензильной или аминометилфенильной группой, фенильные группы, незамещенные или замещенные Е, С1, Вг или I, гетероциклические группы, выбранные из бензимидазолила, хинуклидинила, пиразолила, пирролидинила или пиперидинила, которые не замещены или замещены С1-2алкильными группами или бензилом, незамещенные С1-2алкилоксигруппы, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-4алкильной группой и гетероциклил выбирают из морфолинила, пирролидинила, бен
    - 83 010393 зимидазолила, имидазолила, пиридинила, тетрагидрофуранила или пиперидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, пиперидинилом или бензилом, алкиламиноалкильные группы, где каждый алкил является независимо незамещенной С1-2алкильной группой, и диалкиламиноалкильные группы, где каждый алкил является независимо незамещенной С1-2алкильной группой;
    Н15 выбран из группы, включающей незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила, пиридинила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил представляет собой С1-4алкильную группу и гетероциклил представляет тетрагидрофуранил, пиридинил, пирролидинил или морфолинил, и алкоксиалкильные группы, где каждый алкил является независимо незамещенным С1-4алкилом;
    Н16 выбран из группы, включающей Н и С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН;
    Н17 выбран из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила или пирролидила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, -СН2ОСН3 или -С(=О)ОСН2СН3, диалкиламиноалкильные группы, где каждый алкил является независимо незамещенной С1-4алкильной группой, и незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил представляет собой С1-2алкильную группу и гетероциклил представляет пиридил; и
    Н18 и Н21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, -№Н2, -ЩалкилЩгруппы, где каждый алкил независимо представляет собой С1-2алкильную группу, незамещенную или замещенную Ν(€Ή3)2 группой, незамещенные С1-2алкильные группы и гетероциклические группы, выбранные из диазабициклогептильной, морфолинильной или пиперазинильной групп, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами или циклогексилом.
  6. 6. Применение соединения формулы I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера в лечении рака в сочетании с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-ГИ, СРТ 11 или их комбинаций к® к® /
    к1 ¥ Ν' Ал Ст Ζ к® к3^ т ΧΝΖ 1 к4 К8
    I где Υ представляет группу, выбранную из группы, состоящей из -ΝΚ.12Κ.13 группы и (диметиламино)пирролидинильной группы;
    Ζ представляет группу ΝΚ14;
    Н1, Н2, Н3 и Н4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Г, I, -ΟΝ, ^О2, -ОН, -ОН15, -ΝΚ.16Κ17, незамещенные С1-2алкильные группы, фенильные группы, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С!-2алкоксигруппами, NО2, -С(О)СН3, -Ο^Ν^, -ΝΉ2, -NНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Г, Вг, 1, -С(О)ОН или -8О2СН3, гетероциклические группы, выбранные из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, бензотиенила или пирролидинила, которые незамещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, NО2, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ОСН2СН3, -ЩО^Щ, -ΝΉ2, -МНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Г, Вг, 1 или -С(О)ОН, аминоалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-2алкильной группой, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-3алкильной группой и гетероциклил выбран из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, NО2, -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)NН2, -ΝΉ2, -NНС(0)СН3, трифторметилом, С1, Г, Вг, 1 или -С(О)ОН, и группы -С(=О)Н18;
    Н6 и Н7 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Г, I, ЖОз, -ОН, -ОН19, -ΝΚ20Κ.21, -8(=О)2Н24, -СИ амидинильные группы, незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксидотиоморфоли- 84 010393 нила, диазепанила, морфолинила, пиридинила, пиперидинила, бипиперидинила, бипирролидинила, пиперазинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными С1-3алкильными группами, ΝΗ2, -Ν(№3)2, -СН^(СН3)2, -СН2С(О)СН3, -СН2С(О)ОН, -С(О)СН3, -С(О)ОСЩ,
    -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиридинилом, пирролидинилом или морфолинилом, и группы -С(=О)К25,
    К5 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Р и I;
    К9 представляет собой Н или незамещенную С1-2алкильную группу;
    К12 представляет Н;
    К13 выбран из группы, включающей С1-6алкильные группы, которые являются незамещенными или замещенными -ОН, -ΝΉ2, бензильной или аминометилфенильной группами, фенильные группы, незамещенные или замещенные Р, С1, Вг или ί, гетероциклические группы, выбранные из бензимидазолильной, хинуклидильной, пиразолильной, пирролидинильной или пиперидинильной групп, которые являются незамещенными или замещенными незамещенной С1-2алкильной группой или бензильной группой, незамещенные С1-2алкоксигруппы, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1.4 алкильной группой и гетероциклил выбран из морфолинила, пирролидинила, бензимидазолила, имидазолила, пиридинила, тетрагидрофуранила или пиперидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, пиперидинилом или бензилом, алкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо является незамещенной С1-2алкильной группой, и диалкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо является незамещенной С1-2алкильной группой;
    К14 представляет Н;
    К15 и К19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила, пиридинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиридинилом, пирролидинилом или морфолинилом, и алкоксиалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-4алкильной группой;
    К16 и К20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н и С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН;
    К17 и К21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила или пирролидила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, -СН2ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-2алкильной группой и гетероциклил представляет пиридил, и диалкиламиноалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-4алкильной группой;
    18 24 25
    К18, К24 и К25 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, выключающей Н, -ΝΉ2, -Ы(алкил)2-группы, где каждый алкил независимо является С1-2алкильной группой, незамещенной или замещенной -Ы(СН3)2 группой, -Ы(гетероциклил)(алкильные) группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-2алкильной группой и гетероциклил является пирролидинилом, который является незамещенным или замещенным незамещенной С1-2алкильной группой, и гетероциклические группы, выбранные из диазабициклогептила, морфолинила или пиперазинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенной С1-2алкильной группой или циклогексилом.
  7. 7. Применение соединения формулы I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера в лечении рака в сочетании с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-РИ, СРТ 11 или их комбинаций,
    - 85 010393
    I где Υ является группой -ΝΒ|:Β13’ и (диметиламино)пирролидинилом;
    Ζ является группой ΝΒ14;
    К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Ε, I, -СЫ, -ЫО2, -ОН, -ОК15, -ЫК16К17, незамещенные С1-2алкильные группы, фенильные группы, которые незамещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ИО2, -С(О)СН3, -С(О)МН2, -ΝΉ2, -ЯНС^СНз, трифторметилом, С1, Ε, Вг, I, -С(О)ОН или -§О2СН3, гетероциклические группы, выбранные из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, бензотиенила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, ΝΌ2, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ОСН2СН3, -С(О)ИН2, -ΝΉ2, -ЯНС^СН^ трифторметилом, С1, Ε, Вг, I или -С(О)ОН, аминоалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-2алкильной группой, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-3алкильной группой и гетероцикл выбран из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, ИО2, -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)КН2, -ΝΉ2, -КНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Ε, Вг, I или -С(О)ОН, и группы -С(=О)К18;
    К6 и К7 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Ε, I, -ИО2, -ОН, -ОК19, -ИК20К21, -§(=О)2К24, -ΟΝ, амидинильные группы, незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксидотиоморфолинила, диазепанила, морфолинила, пиридинила, пиперидинила, бипиперидинила, бипирролидинила, пиперазинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными С1-3алкильными группами, -ΝΉ2, -И(СН3)2, -СН2И(СН3)2, -СН2С(О)СН3, -СН2С(О)ОН, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиридинилом, пирролидинилом или морфолинилом, и группы -С(=О)К25,
    К5 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Ε и I;
    К9 представляет собой незамещенные С1-2алкильные группы;
    К12 представляет Н;
    К13 выбран из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, которые являются незамещенными или замещенными -ОН, -ΝΉ2, бензильной или аминометилфенильной группами, фенильные группы, незамещенные или замещенные Ε, С1, Вг или I, гетероциклические группы, выбранные из бензимидазолильной, хинуклидильной, пиразолильной, пирролидинильной или пиперидинильной групп, которые являются незамещенными или замещенными незамещенной С1-2алкильной группой или бензильной группой, незамещенные С1-2алкоксигруппы, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-2алкильной группой и гетероциклил выбран из морфолинила, пирролидинила, бензимидазолила, имидазолила, пиридинила, тетрагидрофуранила или пиперидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, пиперидинилом или бензилом, алкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо является незамещенной С1-2алкильной группой, и диалкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо является незамещенной С1-2алкильной группой;
    К14 представляет Н;
    К15 и К19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из пипери динила, пиридинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиридинилом, пирролидинилом или морфолинилом, и алкоксиалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной
    - 86 010393
    С1-4алкильной группой;
    К16 и К20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН;
    К17 и К21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила или пирролидила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, -СН2ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-2алкильной группой и гетероциклил представляет пиридил, и диалкиламиноалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-4алкильной группой;
    18 24 25
    К18, К24 и К25 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, -МН2, -Ы(алкил)2-группы, где каждый алкил независимо является С1-2алкильной группой, незамещенной или замещенной -Ы(СН3)2 группой, -Ы(гетероциклил)(алкильные) группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-2алкильной группой и гетероциклил является пирролидинилом, который является незамещенным или замещенным незамещенной С1-2алкильной группой, и гетероциклические группы, выбранные из диазабициклогептила, морфолинила или пиперазинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенной С1-2алкильной группой или циклогексилом.
  8. 8. Применение соединения формулы I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера в лечении рака в сочетании с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-ЕИ, СРТ 11 или их комбинаций, где Υ выбран из группы, включающей -ОН, -ЫК12К13, -ΟΝ и (диметиламино)пирролидинил;
    Ζ является группой ΝΕ14;
    К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Е, I, -ΟΝ, -ЫО2, -ОН, -ОК15, -ЫК16К17, незамещенные С1-2алкильные группы, фенильные группы, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ЫО2, -С(О)СН3, -С(О)МН2, -МН2, -МНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Е, Вг, 1, -С(О)ОН или -§О2СН3, гетероциклические группы, выбранные из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, бензотиенила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, ΝΌ2, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ОСН2СН3, -С(О)ЫН2, -ИН2, -МНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Е, Вг, 1 или -С(О)ОН, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-3алкильной группой и гетероциклил выбран из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, ЫО2, -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)МН2, -МН2,
    -МНС(О)СН3, трифторметилом, С1, Е, Вг, 1 или -С(О)ОН, и группы -С(=О)К18;
    К6 и К7 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Е, I, -ЫО2, -ОН, -ОК19, -ЫК20К21, -§(=О)2К24, -ΟΝ, амидинильные группы, незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксидотиоморфолинила, диазепанила, морфолинила, пиридинила, пиперидинила, бипиперидинила, бипирролидинила, пиперазинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными С1-3алкильными группами, -ИН2, -Ы(СН3)2, -СН2Ы(СН3)2, -СН2С(О)СН3, -СН2С(О)ОН, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиридинилом, пирролидинилом или морфолинилом, и группы -С(=О)К25,
    К5 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Е и I;
    К9 и К14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, включающей
    - 87 010393
    Н, бензил и незамещенные С1-2алкильные группы;
    Н12 представляет Н;
    Н13 выбран из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, которые являются незамещенными или замещенными -ОН, -ХН2, бензильной или аминометилфенильной группами, фенильные группы, незамещенные или замещенные Г, С1, Вг или 1, гетероциклические группы, выбранные из бензимидазолильной, хинуклидильной, пиразолильной, пирролидинильной или пиперидинильной групп, которые являются незамещенными или замещенными незамещенной С1-2алкильной группой или бензильной группой, незамещенные С1-2алкоксигруппы, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-4алкильной группой и гетероциклил выбран из морфолинила, пирролидинила, бензимидазолила, имидазолила, пиридинила, тетрагидрофуранила или пиперидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, пиперидинилом или бензилом, алкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо является незамещенной С1-2алкильной группой, и диалкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо является незамещенной С1-2алкильной группой;
    Н15 и Н19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила, пиридинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиридинилом, пирролидинилом или морфолинилом, и алкоксиалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-4алкильной группой;
    Н16 и Н20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН;
    Н17 и Н21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила или пирролидила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, -СН2ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-2алкильной группой и гетероциклил представляет пиридил, и диалкиламиноалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-4алкильной группой;
    18 24 25
    Н18, Н24 и Н25 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, -ХН2, -Ы(алкил)2-группы, где каждый алкил независимо является С1-2алкильной группой, незамещенной или замещенной -Ы(СН3)2 группой, -Ы(гетероциклил)(алкильные) группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-2алкильной группой и гетероциклил является пирролидинилом, который является незамещенным или замещенным незамещенными С1-2алкильными группами, и гетероциклические группы, выбранные из диазабициклогептила, морфолинила или пиперазинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенной С1-2алкильной группой или циклогексилом, и кроме того, по меньшей мере один Н6 и Н7 выбирают из группы, включающей амидильные группы, гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксидотиоморфолинила, диазепанила, морфолинила, пиридинила, бипиперидинила, бипирролидинила, пиперазинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными С1-3алкильными группами, -ХН2, -Ы(СН3)2, -СН^СН^, -СН2С(О)СН3, -СН2С(О)ОН, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)ОСН2СН3, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиридинилом, пирролидинилом или морфолинилом, и группой С(=О)Н25, где Н25 выбирают из группы, включающей Н, -ХН2, -Ы(алкил)2, где каждый алкил независимо является С1-2алкильной группой незамещенной или замещенной группой -Ы(СН3)2, -Ы(гетероциклил)(алкил), где алкил является незамещенной С1-2алкильной группой и гетероциклил является пирролидинилом, который не замещен или замещен незамещенной С1-2алкильной группой, и гетероциклил, выбранный из диазабициклогептила, морфолинила или пиперазинила, который не замещен или замещен незамещенной С1-2алкильной группой или циклогексилом.
  9. 9. Применение соединения формулы I, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера в лечении рака в сочетании с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-ГИ, СРТ 11 или их комбинаций,
    - 88 010393 где Υ выбран из группы, включающей -ОН, -ЫК12К1Э, -ΟΝ и (диметиламино)пирролидинил;
    Ζ является группой ΝΒ14;
    К1, К2, Кз и К4 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Е, I, -СК, -ЫО2, -ОН, -ОК15, -ЫК16К17, незамещенные С1-2алкильные группы, фенильные группы, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ЫО2, -С(О)СНз, -С(О)ЯН2, -ЯН2, -ЯНС(О)СНз, трифторметилом, С1, Е, Вг, I, -С(О)ОН или -§О2СНз, гетероциклические группы, выбранные из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, бензотиенила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, NО2, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ОСН2СН3, -С^^Щ, -ЯН2, -ЯНС^СНз, трифторметилом, С1, Е, Вг, I или -С(О)ОН, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С*3алкильной группой и гетероциклил выбран из пиридинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила имидазолила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, NО2, -С(О)СН3, -С(О)СН2СН3, -С(О)ЯН2, -ЯН2,
    -NΗС(О)СΗ3, трифторметилом, С1, Е, Вг, ί или -С(О)ОН, и группы -С(=О)К18;
    К6 и К7 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Е, I, -ЫО2, -ОН, -ОК19, -ЫК20К21, -§(=О)2К24, -СМ, амидинильные группы, незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксидотиоморфолинила, диазепанила, морфолинила, пиридинила, пиперидинила, бипиперидинила, бипирролидинила, пиперазинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными С1-3алкильными группами, -ЯН2, адь -СНЖСНзЕ -СЩС(О)СНз, -СЩС(О)ОН, -С(О)СНз, -С(О)ОСНз,
    -С(О)ОСН2СНз, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиридинилом, пирролидинилом или морфолинилом, и группы -С(=О)К25,
    К5 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Е и I;
    К9 и К14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, включающей Н и незамещенные С1-2алкильные группы;
    К12 представляет Н;
    К1з выбран из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, которые являются незамещенными или замещенными -ОН, -Ν^, бензильной или аминометилфенильной группами, фенильные группы, незамещенные или замещенные Е, С1, Вг или I, гетероциклические группы, выбранные из бензимидазолильной, хинуклидильной, пиразолильной, пирролидинильной или пиперидинильной групп, которые являются незамещенными или замещенными незамещенной С*2алкильной группой или бензильной группой, незамещенные С*2алкоксигруппы, гетероциклилалкильные группы, где алкил является незамещенной С1-2алкильной группой и гетероциклил выбран из морфолинила, пирролидинила, бензимидазолила, имидазолила, пиридинила, тетрагидрофуранила или пиперидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, пиперидинилом или бензилом, алкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо является незамещенной С1-2алкильной группой, и диалкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо является незамещенной С1-2алкильной группой;
    К15 и К19 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила, пиридинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиридинилом, пирролидинилом или морфолинилом, и алкоксиалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-4алкильной группой;
    К16 и К20 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н и С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН;
    - 89 010393
    К17 и К21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила или пирролидила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, -ΟΗ^ΟΗ или -С(Ο)ΟСΗ2СΗз, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-2алкильной группой и гетероциклил представляет пиридил, и диалкиламиноалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-4алкильной группой;
    18 24 25
    К18, К24 и К25 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, -ΝΗ2, -Н(алкил)2-группы, где каждый алкил независимо является С1-2алкильной группой, незамещенной или замещенной -Ν(0Η3)2 группой, -Н(гетероциклил)(алкильные) группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-2алкильной группой и гетероциклил является пирролидинилом, который является незамещенным или замещенным незамещенными С1-2алкильными группами, и гетероциклические группы, выбранные из диазабициклогептила, морфолинила или пиперазинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенной С1-2алкильной группой или циклогексилом, и, кроме того, где по меньшей мере один из заместителей К1, К2, К3 или К4 представляет собой -ОК15, а К15 выбран из группы, включающей незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиридинилом, пирролидинилом или морфолинилом, гетероциклильные группы, выбранные из пиперидинила, пиридинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными С1-2алкильными группами.
  10. 10. Применение соединения формулы II, таутомера соединения, фармацевтически приемлемой соли соединения или фармацевтически приемлемой соли таутомера в лечении рака в сочетании с противораковым лекарственным средством, выбранным из 5-ЕИ, СРТ 11 или их комбинаций, но)пирролидинил;
    X1 и X4 выбраны из группы, включающей атомы С или Ν, и по меньшей мере один из X1 и X4 представляет собой Ν;
    X2 и X3 являются атомом С;
    К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С1, Вг, Е, I, -НО2, -СМ, -ОН, -ОК15, -NК16К17, -С(=О)К18, -8(=О)2К21, амидинильные группы, незамещенные алкильные группы, фенильные группы, которые не замещены или замещены незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенными С1-2алкоксигруппами, -ΝΌ2, -0(Ό)ίΉ3, ^^ΝΗ^ -ΝΗ2, -NΗС(Ο)СΗз, трифторметилом, С1, Е, Вг, 1, -С(О)ОН или ^О^^ гетероциклические группы, выбранные из тиенила, оксиморфолинила, диазепанила, пиридинила, морфолинила, бипиперидинила, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, бипирролидинила, бензотиенила или пирролидинила, которые не замещены или замещены незамещенными С1-3алкильными группами, незамещенными С1-3алкоксигруппами, НО2, -С^ОТз, -С^ОС^ -С^СЩС^ -С^ООТ^^ -Ο(Θ)ΝΗ2, -ΝΗ2, -Ν(ϋΗ3)2, -СН2С(О)СНз, -СН2С(О)ОН, -NΗС(Ο)СΗз, трифторметилом, С1, Е, Вг, 1 или
    -С(О)ОН,
    К5 отсутствует или является Н, если X1 является Ν; и
    К8 отсутствует или является Н, если X4 является Ν;
    К9 является Н;
    К12 представляет Н;
    К13 выбран из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, которые являются незамещенными или замещенными -ОН, -ΝΗ2, бензильной или аминометилфенильной группами, фенильные группы, незамещенные или замещенные Е, С1, Вг или 1, гетероциклические группы, выбранные из бензимидазолильной, хинуклидильной, пиразолильной, пирролидинильной или пиперидинильной групп, которые являются незамещенными или замещенными незамещенной С1-2алкильной группой или бензильной группой, незамещенные С1-2алкоксигруппы, гетероциклилалкильные группы, где алкил является неза- 90 010393 мещенной С1-2алкильной группой и гетероциклил выбран из морфолинила, пирролидинила, бензимидазолила, имидазолила, пиридинила, тетрагидрофуранила или пиперидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, пиперидинилом или бензилом, алкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо является незамещенной С1-2алкильной группой, и диалкиламиноалкильные группы, где каждая алкильная группа независимо является незамещенной С1-2алкильной группой;
    В15 выбран из группы, включающей незамещенные С1-2алкильные группы, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила, пиридинила или пирролидинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-4алкильной группой и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиридинилом, пирролидинилом или морфолинилом, и алкоксиалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-2алкильной группой;
    В16 выбран из группы, включающей Н и С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН;
    В17 выбран из группы, включающей Н, С1-6алкильные группы, незамещенные или замещенные -ОН, гетероциклические группы, выбранные из пиперидинила или пирролидила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенными С1-2алкильными группами, -СН2ОСН3 или -С(О)ОСН2СН3, диалкиламиноалкильные группы, где каждый алкил независимо является незамещенной С1-2алкильной группой, и незамещенные гетероциклилалкильные группы, где алкил является С1-2алкильной группой и гетероциклил представляет пиридил, и В18 и В21 могут быть одинаковыми или разными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, -ΝΗ2, -Ы(алкил)2-группы, где каждый алкил независимо является С1-2алкильной группой, незамещенной или замещенной -Ы(СН3)2 группой, незамещенные С1-2алкильные группы и гетероциклические группы, выбранные из диазабициклогептила, морфолинила или пиперазинила, которые являются незамещенными или замещенными незамещенной С1-2алкильной группой или циклогексилом.
  11. 11. Лекарственное средство, включающее противораковое лекарственное средство, выбранное из 5Ри, СРТ 11 или их комбинаций, и соединение, выбранное из 4-амино-5-фтор-3-[5-(метилпиперазин-1ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она, его таутомера, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемой соли таутомера.
  12. 12. Применение соединения, выбранного из 4-амино-5-фтор-3-[5-(метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она, его таутомера, фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемой соли таутомера для лечения рака в комбинации с противораковым средством, выбранным из 5-РИ, СРТ 11 или их комбинаций.
EA200401318A 2002-04-05 2003-04-04 Производные хинолинона EA010393B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/116,117 US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2002-04-05 Quinolinone derivatives
PCT/US2003/010463 WO2003087095A1 (en) 2002-04-05 2003-04-04 Quinolinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401318A1 EA200401318A1 (ru) 2005-04-28
EA010393B1 true EA010393B1 (ru) 2008-08-29

Family

ID=29248193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401318A EA010393B1 (ru) 2002-04-05 2003-04-04 Производные хинолинона

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20030028018A1 (ru)
EP (1) EP1497287B1 (ru)
JP (1) JP2005527587A (ru)
KR (1) KR101035894B1 (ru)
CN (1) CN1659165A (ru)
AP (1) AP2070A (ru)
AT (1) ATE489092T1 (ru)
AU (1) AU2003226275B2 (ru)
BR (1) BR0308996A (ru)
CA (1) CA2481055C (ru)
DE (1) DE60335096D1 (ru)
EA (1) EA010393B1 (ru)
EC (1) ECSP045411A (ru)
ES (1) ES2357289T3 (ru)
HK (1) HK1067966A1 (ru)
HR (1) HRP20041031B1 (ru)
IL (2) IL164324A0 (ru)
MA (1) MA28122A1 (ru)
MX (1) MXPA04009739A (ru)
NO (1) NO331021B1 (ru)
NZ (1) NZ536068A (ru)
PL (1) PL209412B1 (ru)
PT (1) PT1497287E (ru)
SG (1) SG143985A1 (ru)
WO (1) WO2003087095A1 (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
ES2302106T3 (es) * 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2003037252A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1648455A4 (en) * 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
US7714130B2 (en) * 2004-06-17 2010-05-11 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
JP2008520732A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
ES2374570T3 (es) 2005-01-27 2012-02-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tratamiento de tumores metastalizados.
US7538113B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) * 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
MX2007014206A (es) 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
KR101324863B1 (ko) * 2005-05-17 2013-11-01 노파르티스 아게 헤테로고리 화합물의 합성 방법
US7531542B2 (en) * 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
KR101368519B1 (ko) 2005-05-23 2014-02-27 노파르티스 아게 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염
US7582636B2 (en) * 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
CA2627544C (en) 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
EP1960547A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
CN100488960C (zh) * 2006-03-09 2009-05-20 中国药科大学 2-位取代的喹诺酮类化合物及其在制药中的应用
WO2008006051A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
US8138205B2 (en) * 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
EP2555766A4 (en) 2010-04-06 2015-06-03 Univ Brigham Young ANTIMETASTATIC COMPOUNDS
CA2808841A1 (en) * 2010-08-24 2012-03-01 Brigham Young University Antimetastatic compounds
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
CN104093402A (zh) 2012-01-31 2014-10-08 诺华股份有限公司 Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用
IN2014DN10801A (ru) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN105636945B (zh) 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
AU2014334554B2 (en) 2013-10-14 2018-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
EP2977374A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-27 Université de Strasbourg Molecules presenting dual emission properties
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
CN108003150A (zh) * 2016-10-31 2018-05-08 河南工业大学 4-杂芳基喹啉酮衍生物的制备方法及其应用
EP3645526A4 (en) 2017-06-27 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica NV NEW QUINOLEINONE COMPOUNDS
CN111655690B (zh) 2017-11-24 2023-01-10 詹森药业有限公司 吡唑并吡啶酮化合物
AU2018370904B2 (en) 2017-11-24 2023-09-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
CN108516973A (zh) * 2018-03-30 2018-09-11 广西师范大学 3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001028993A2 (en) * 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20020103230A1 (en) * 2000-09-01 2002-08-01 Renhowe Paul A. Heterocyclic compounds
US20020107392A1 (en) * 2000-09-11 2002-08-08 Renhowe Paul A. Quinolinone derivatives
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6A (en) * 1836-08-10 Thomas blanghard
US508800A (en) * 1893-11-14 Trustees
US129025A (en) * 1872-07-16 Improvement in strainer-pipes
US37650A (en) * 1863-02-10 Improvement in apparatus for obtaining profiles of submarine beds
US155114A (en) * 1874-09-15 Improvement in methods of laying and forming cast-iron pipes
US63A (en) * 1836-10-20 Kravxiig
US162251A (en) * 1875-04-20 Improvement in interfering-pads for horses
US290153A (en) * 1883-12-11 Beer-scale
US128993A (en) * 1872-07-16 Improvement in furnaces for reducing iron ores
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US152904A (en) * 1874-07-14 Improvement in rotary pumps
US7A (en) * 1836-08-10 Thomas blanchard
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
US509717A (en) * 1893-11-28 beach
US8A (en) * 1836-08-10 T Blanchard Machine for cutting scores around ships' tackle blocks and dead eyes
US36256A (en) * 1862-08-19 Improvement in sewing-m ach ines
US27379A (en) * 1860-03-06 Improvement in seeding-machines
US102369A (en) * 1870-04-26 Improvement in pumps
US162252A (en) * 1875-04-20 Improvement in safety-catches for elevators
US232861A (en) * 1880-10-05 Machine for dressing millstones
US747771A (en) * 1903-04-16 1903-12-22 Rudolf Richter Machine for harvesting potatoes or similar root crops.
US797376A (en) * 1905-05-19 1905-08-15 John P Schneider Sr Vise.
US1086705A (en) * 1913-06-04 1914-02-10 Frank O Havener Cigar-moistener.
US2363459A (en) * 1944-02-19 1944-11-21 Draper Corp Picker stick checking mechanism
US3663606A (en) * 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
US4659657A (en) * 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) * 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) * 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) * 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) * 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
ATE239506T1 (de) * 1992-03-05 2003-05-15 Univ Texas Verwendung von immunokonjugate zur diagnose und/oder therapie der vaskularisierten tumoren
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
JP3441246B2 (ja) * 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5942385A (en) * 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
CA2258728C (en) * 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
US6174912B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
US20030087854A1 (en) * 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
ES2328269T3 (es) 1999-05-21 2009-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas.
KR100298572B1 (ko) * 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
TR200201051T2 (tr) * 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
US6420382B2 (en) * 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) * 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1351946A2 (en) * 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US20030159702A1 (en) * 2002-01-21 2003-08-28 Lindell Katarina E.A. Formulation and use manufacture thereof
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
AU2003288899B2 (en) * 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
US6774327B1 (en) * 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
BRPI0613200A2 (pt) * 2005-05-18 2012-01-03 M & G Polimeri Italia Spa composiÇço de poliÉster

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001028993A2 (en) * 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20020103230A1 (en) * 2000-09-01 2002-08-01 Renhowe Paul A. Heterocyclic compounds
US20020107392A1 (en) * 2000-09-11 2002-08-08 Renhowe Paul A. Quinolinone derivatives
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1497287A4 (en) 2007-07-11
EP1497287B1 (en) 2010-11-24
US20100184754A1 (en) 2010-07-22
ECSP045411A (es) 2005-01-03
AU2003226275A1 (en) 2003-10-27
EP1497287A1 (en) 2005-01-19
NZ536068A (en) 2008-04-30
CA2481055A1 (en) 2003-10-23
MA28122A1 (fr) 2006-09-01
PL372871A1 (en) 2005-08-08
JP2005527587A (ja) 2005-09-15
NO331021B1 (no) 2011-09-12
NO20044776L (no) 2004-12-07
KR20040111487A (ko) 2004-12-31
HK1067966A1 (en) 2005-04-22
AP2070A (en) 2009-12-09
BR0308996A (pt) 2005-02-22
PT1497287E (pt) 2011-01-04
US20080070906A1 (en) 2008-03-20
SG143985A1 (en) 2008-07-29
CA2481055C (en) 2011-02-01
HRP20041031A2 (en) 2005-06-30
AU2003226275B2 (en) 2009-07-23
ES2357289T3 (es) 2011-04-25
ATE489092T1 (de) 2010-12-15
EA200401318A1 (ru) 2005-04-28
WO2003087095A1 (en) 2003-10-23
CN1659165A (zh) 2005-08-24
IL164324A0 (en) 2005-12-18
IL164324A (en) 2010-12-30
AP2004003166A0 (en) 2004-12-31
US20030028018A1 (en) 2003-02-06
HRP20041031B1 (hr) 2013-03-31
DE60335096D1 (de) 2011-01-05
KR101035894B1 (ko) 2011-05-23
MXPA04009739A (es) 2005-01-11
PL209412B1 (pl) 2011-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010393B1 (ru) Производные хинолинона
JP5649672B2 (ja) チロシンキナーゼインヒビターとしてのキノリノン誘導体
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ KG TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY