PT1497287E - Derivados de quinolinona em combinação com 5-fu ou cpt-11 para utilização no tratamento do câncro - Google Patents

Derivados de quinolinona em combinação com 5-fu ou cpt-11 para utilização no tratamento do câncro Download PDF

Info

Publication number
PT1497287E
PT1497287E PT03746614T PT03746614T PT1497287E PT 1497287 E PT1497287 E PT 1497287E PT 03746614 T PT03746614 T PT 03746614T PT 03746614 T PT03746614 T PT 03746614T PT 1497287 E PT1497287 E PT 1497287E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
groups
substituted
unsubstituted
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
PT03746614T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul A Renhowe
Carla Heise
Clarke Taylor
Elisa Jazan
Sabina Pecchi
Timothy D Machajewski
Cynthia M Shafer
William R Mccrea
Christopher Mcbride
Original Assignee
Novartis Vaccines & Diagnostic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines & Diagnostic filed Critical Novartis Vaccines & Diagnostic
Publication of PT1497287E publication Critical patent/PT1497287E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Description

ΡΕ1497287 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINOLINONA EM COMBINAÇÃO COM 5-FU OU CPT-11 PARA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DO CÂNCRO"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se genericamente a utilizações para tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese, incluindo o cancro. Mais especificamente, a invenção aqui descrita refere-se a utilizações para tratamento de doenças caracterizadas por actividade de tirosinas quinases receptoras do factor de crescimento endotelial vascular. A presente invenção proporciona inibidores de moléculas pequenas de tirosinas quinases receptoras do factor de crescimento endotelial vascular, formulações farmacêuticas contendo esses inibidores, utilizações no fabrico de um medicamento para o tratamento de doentes com essas formulações farmacêuticas, e métodos de preparação de tais formulações farmacêuticas e inibidores.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os capilares atingem quase todos os tecidos do corpo humano e fornecem os tecidos com oxigénio e nutrientes, bem como removem produtos de metabolização. Em condições tipicas, as células endoteliais que revestem os 2 ΡΕ1497287 capilares não se dividem, e capilares portanto normalmente não aumentam em número ou tamanho de um ser humano adulto. Em certas condições normais, contudo, como quando um tecido é danificada, ou durante certas partes do ciclo menstrual, os capilares começam a proliferar rapidamente. Este processo de formação de novos capilares a partir de vasos sanguíneos pré-existentes é conhecido como angiogénese ou neovascularização. Ver Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996). A angiogénese durante a cicatrização de feridas é um exemplo de neovascularização patofisiológica durante a vida adulta. Durante a cicatrização de feridas, os capilares adicionais proporcionar um fornecimento de oxigénio e nutrientes, promovem o tecido de granulação, e auxiliam na remoção de resíduos. Depois de terminado o processo de cicatrização, os capilares normalmente regridem. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors", Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999). A angiogénese também desempenha um papel importante no crescimento de células de cancro. É conhecido que, uma vez que um ninho de células cancerígenas atinge um determinado tamanho, cerca de 1 a 2 mm de diâmetro, as células cancerígenas têm de desenvolver um fornecimento de sangue para que o tumor cresça mais uma vez que a difusão não vai ser suficiente para fornecer às células cancerígenas uma quantidade suficiente de oxigénio e nutrientes. 3 ΡΕ1497287
Assim, é de esperar que a inibição da angiogénese faça parar o crescimento de células cancerígenas.
As tirosina quinases receptoras (RTK) são poli-péptidos transmembranares que regulam o desenvolvimento do crescimento e diferenciação celulares, remodelação e a regeneração de tecidos adultos. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129,895-898 (1995); Van Der Geer, p. et al. Ann. Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994). Os ligandos polipeptidicos conhecidos como factores de crescimento ou citoquinas são conhecidos por activar as RTK. A sinalização de RTK envolve a ligação ao ligando e um desvio na conformação no dominio externo do receptor resultando na sua dimerização. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors", Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990) . A ligação do ligando à RTK resulta numa trans-fosforilação do receptor em resíduos específicos de tirosina e a subsequente activação dos domínios catalíticos para a fosforilação de substratos citoplasmáticos.
Duas subfamílias de RTK são específicas para o endotélio vascular. Estas incluem a subfamília do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a subfamília do receptor de TIE. As RTK da Classe III incluem VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Câncer Res. 52, 746-748 (1992). 4 ΡΕ1497287
Os membros da subfamília VEGF foram descritos como sendo capazes de induzir permeabilidade vascular e proliferação de células endoteliais e ainda identificados como um indutor principal da angiogénese e vasculogénese. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). Sabe-se que o VEGF se liga especificamente às RTK incluindo VEGFR-1 e VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 90, 7533-7537 (1993) . O VEGF estimula a migração e proliferação de células endoteliais e induz a angiogénese tanto in vitro como in vivo. Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J. 8, 3801-3806 (1989).
Uma vez se sabe que a angiogénese é de importância critica para o crescimento do cancro e para ser controlada por VEGF e VEGF-RTK, têm sido feitos esforços consideráveis para desenvolver terapêuticas que são antagonistas de VEGF-RTK para desse modo inibir ou retardar a angiogénese e, espera-se, interferir ou parar a proliferação de tumores.
Uma grande variedade de compostos químicos e composições têm sido descritos como possuindo actividade contra uma ou mais das VEGF-RTK. Exemplos incluem derivados de quinolina tal como descrito no documento WO 98/13350, 5 ΡΕ1497287 derivados de aminonicotinamida (ver, e.g., WO 01/55114), compostos anti-sentido (ver, e.g., WO 01/52904), pepti-domiméticos (ver, e.g., WO 01/52875), derivados de quina-zolina (ver, e.g., patente U.S. N° 6258951), anticorpos monoclonais (ver, e.g., EP 1086705 Al), vários 5,10,15,20-tetraaril-porfirinas e 5,10,15-triaril-corroles (ver, e.g., WO 00/27379), derivados de ácidos heterociclo alcanossul-fónicos e alcano carboxílicos (ver, e.g., DE19841985), derivados de oxindolilquinazolina (ver, e.g., WO 99/10349), derivados de 1,4-diazaantracina (ver, e.g., Patente U.S. N° 5763441), e derivados de cinolina (ver, e.g., WO 97/34876), e vários compostos de indazole (ver, e.g., WO 01/02369 e WO 01/53268). Vários compostos substituídos com indolilo foram recentemente descritos no WO 01/29025, WO 01/62251 e WO 01/62252, e vários compostos de benzimidazolilo foram recentemente descritos no WO 01/28993. Estes compostos são alegadamente capazes de inibir, modular, e/ou regular a transdução de sinal de tirosinas quinases tanto do tipo receptor e como não receptor. Alguns dos compostos descritos contêm um fragmento de quinolona ligado ao grupo indolilo ou benzimidazolilo. A síntese de derivados de 4-hidroxi quinolona e 4-hidroxi quinolina está descrita num grande número de referências. Por exemplo, Ukrainets et al. descreveram a síntese de 3-(benzimidazol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolina. Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42, 7747- 6 ΡΕ1497287 7748 (1995); Ukrainets, I. et ai., Khimiya Geterotsi-klicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992). Ukrainets também descreveu a síntese, actividade anticonvulsivante e anti-tiróidea de outras 4-hidroxi quinolonas e análogos tio tais como lH-2-oxo-3-(2-benzimidazolil)-4-hidroxi-quinolina. Ukrainets, I., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp., 33, 600-604 (1997). A síntese de vários derivados de quinolina está descrita no documento WO 97/48694. Estes compostos são descritos como sendo capazes de se ligar a receptores de hormonas nucleares e sendo úteis para a estimulação da proliferação dos osteoblastos e o crescimento ósseo. Os compostos são também descritos como sendo úteis no tratamento ou prevenção de doenças associadas às famílias de receptores de hormonas nucleares. Vários derivados de quinolina em que o anel de benzeno da quinolona está substituído com um grupo enxofre estão descritos no documento WO 92/18483. Estes compostos estão descritos como sendo úteis em formulações farmacêuticas e como medicamentos.
Derivados de quinolona e cumarina foram descritos como tendo utilização numa variedade de aplicações não relacionadas com medicina e formulações farmacêuticas. As referências que descrevem a preparação de derivados de 7 ΡΕ1497287 quinolona para utilização em composições fotopolimerizáveis ou pelas propriedades luminescentes incluem: patente U.S. N° 5801212 concedida a Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; e DE 23 63 459.
Os documentos WO 0222598, US 2002107392 e US 2003028018 descrevem derivados de quinolinona, formulações farmacêuticas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O documento WO 0222598 também descreve a utilização de derivados de quinolina com fármacos anticancerígenos. Afirma-se que os compostos descritos nestes documentos são úteis no tratamento de doenças caracterizadas por angio-génese incluindo cancro. Mais especificamente, afirma-se que os compostos são úteis no tratamento de doenças caracterizadas por actividade de tirosinas quinases receptoras do factor de crescimento do endotélio vascular. O documento WO0071129 descreve compostos de pirrolotriazina que inibem a actividade de tirosina quinase de receptores de factores de crescimento tais como VEGFR-2, FGFR-1-, PDGFR, HER-1, HER-2-, tornando-os assim úteis como agentes anticancerígenos. Afirma-se que os compostos são úteis para tratamento de outras doenças associadas às vias de transdução de sinais que operam através de receptores de factores do crescimento. O documento US 2002103230 descreve compostos heterociclicos, formulações farmacêuticas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Afirma-se que os compostos ΡΕ1497287 são úteis no tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese, incluindo cancro. Mais especificamente, afirma-se que os compostos são úteis no tratamento de doenças caracterizadas por actividade de tirosinas quinases recep-toras do factor de crescimento do endotélio vascular.
Apesar da exploração de uma variedade de químicas para proporcionar terapêuticas com antagonistas de VEGF-RTK, existe uma necessidade continuada de compostos que inibam a proliferação de capilares, inibam o crescimento de tumores e/ou inibam tirosina quinase receptora do factor de crescimento do endotélio vascular e formulações farmacêuticas que contenham esses compostos. Também há necessidade de métodos para administrar esses compostos e formulações farmacêuticas a doentes deles necessitados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos, formulações farmacêuticas incluindo os compostos, e utilização no fabrico de um medicamento para tratamento de doentes com as formulações farmacêuticas e os compostos. A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula I, um tautómero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautómero no fabrico de um medicamento para tratamento de cancro em conjunto com um fármaco anticancerígeno seleccionado de 5-FU ou CPT-11. 0 composto de fórmula I pode ser seleccionado dos seguintes. 9 ΡΕ1497287 A invenção também proporciona medicamentos que incluem um composto de fórmula I, um tautómero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautómero e um fármaco anticancerigeno seleccionado de 5-FU ou CPT-11. A invenção proporciona ainda a utilização desses medicamentos. 0 composto de fórmula I pode ser seleccionado dos seguintes. A presente invenção proporciona um grupo de compostos que tem a estrutura I. A invenção também proporciona os tautómeros dos compostos, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautómeros. A estrutura I tem a fórmula seguinte:
í em que, no grupo de compostos: Y é seleccionado do grupo que consiste em -OH, -SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-R11, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo substituídos e não 10 ΡΕ1497287 substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos aralquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos; Z é seleccionado do grupo que consiste em O, Se grupos NR14; R1, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo, substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo subs- 11 ΡΕ1497287 tituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hete-rociclilalquilo substituídos e não substituídos, e grupos -C (=0) R18; R5, R6, R7, e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos hetero-ciclilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoal- 12 ΡΕ1497287 quilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxial-quilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxi-alquilo substituídos e não substituídos; R9 e R14 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos e não substituídos, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo e grupos -C (=0)-arilo; R10 é seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos -C (=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0)0-arilo, -C (=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo), grupos -C(=0)NH-(arilo), grupos -C (=0)N (alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C (=0)N (alquil) (arilo), -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N(alquilo) 2, grupos -N (alquil)-(arilo), grupos -N (arilo)2, grupos -C (=0)NH (heterociclilo), 13 ΡΕ1497287 grupos -C(=0)N(heterociclilo)2, grupos -C (=0)N(alquil) (he-tero-ciclilo) e grupos -C(=0)N(aril)(heterociclilo); R11 é seleccionado do grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo)2, grupos -N (arilo) 2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo) 2, grupos -N(alquil)(heterociclilo), e grupos arilo substituídos e não substituídos; R12 é seleccionado do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R13 é seleccionado do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil) (aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não 14 ΡΕ1497287 substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino, -C(=0)H, grupos -C (=0)alquilo, grupos -C(0)-arilo, grupos -C (=0)0-alquilo, grupos -C (=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo), grupos -C (=0)NH(arilo), grupos -C (=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -c (=0)-O-heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo), grupos -C (=0)-N(heterociclilo)2, grupos -C (=0)-N(alquil) (heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R15 e R19 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -(C=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N-(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo), grupos aminoal-quilo substituídos e não substituídos, grupos alquilamino-alquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos aril- 15 ΡΕ1497287 aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos di-heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)-(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R16 e R20 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R17 e R21 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C (=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)-NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(al-quilo)2, grupos -C(=0)N (arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)-(arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, 16 ΡΕ1497287 grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH-(heterociclilo), grupos -C(=0)NH(heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclilo) , grupos -C(=0)-N- (aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R18, R23, R24 e R25 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (arilo)2, grupos -N (alquil) (arilo), grupos -NH(heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo), grupos -N (heterociclilo) 2, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -NHOH, grupos -N (alquil) OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)0-alquilo, 17 ΡΕ1497287 grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo e grupos -N (aril)O-arilo; e R22 é seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; e ainda em que pelo menos um de R5, R6, R7 ou R8 é seleccionado do grupo que consiste em grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo saturados substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; grupos -0R19 em que R19 é seleccionado do grupo que consiste em grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH- 18 ΡΕ1497287 (alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alqui-10)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (ari-lo) , grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos di-heterociclilami-noalquilo substituídos e não substituídos, grupos (hetero-ciclil)(alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; grupos -NR20R21 em que R20 é seleccionado do grupo que consiste em grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; grupos -NR20R21 em que R21 é seleccionado do grupo que consiste em grupos em grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)-NH (arilo), grupos -C (=0)N (alquilo)2, grupos -C(=0)N(ari-10)2, grupos -C (=0)N (alquil) (arilo), grupos -C (=0)0-alqui-lo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substi- 19 ΡΕ1497287 tuídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil) (aril)aminoal-quilo substituídos e não substituídos, grupos heteroci-clilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; e grupos -C(=0)R25 grupos em que R25 é seleccionado do grupo que consiste em H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos . A invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I, um tautómero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautómero no fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro, em que o medicamento é para administração com um fármaco anti-cancerígeno seleccionado de 5-FU ou CPT-11, em que Y é seleccionado do grupo que consiste em -OH, -SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-R11, 20 ΡΕ1497287 grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos aralquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos; Z é seleccionado do grupo que consiste em O, Se grupos NR14; R1, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos 21 ΡΕ1497287 alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo subs- tituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo subs- tituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilami- noalquilo substituídos e não substituídos, grupos aril-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, e grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7, e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos alquilami-noalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, 22 ΡΕ1497287 grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R9 e R14 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos e não substituídos, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo e grupos -C (=0)-arilo; R10 é seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH-(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N (alquil) (arilo), -NH2, grupos -NH(alquilo), 23 ΡΕ1497287 grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(alquil)-(arilo), grupos -N (arilo) 2, grupos -C (=0)NH (heterociclilo) , grupos -C (=0)N (heterociclilo)2, grupos -C (=0)N (alquil)-(heterociclilo) e grupos -C (=0)N (aril) (heterociclilo); R11 é seleccionado do grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N (arilo) 2, grupos -N (alquil) (arilo), grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos -NH (heterociclilo), grupos -N (heterociclilo) 2, grupos -N (alquil) (heterociclilo), e grupos arilo substituídos e não substituídos; R12 é seleccionado do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R13 é seleccionado do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substi- 24 ΡΕ1497287 tuídos e não substituídos, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)-amino, -C(=0)H, grupos -C(=0)alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo), grupos -C (=0)NH(arilo), grupos -C (=0)N (alquilo)2, grupos -C(=0)N (arilo)2, grupos -C(=0)N (alquil) (aril), grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -c(=0)-O-heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo) , grupos -C (=0)-N(heterociclilo) 2, grupos -C (=0)-N (alquil)-(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxial-quilo substituídos e não substituídos; R15 e R19 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos -C (=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo), grupos -C=0)NH(arilo), grupos -C (=0)N (alquilo)2, grupos -C(=0)N-(arilo)2, grupos -C (=0)N(alquil) (arilo), grupos aminoal-quilo substituídos e não substituídos, grupos alquilamino- 25 ΡΕ1497287 alquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos di-heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)-(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R16 e R20 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; grupos -C(=0)N(alquil)- R17 e R21 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH-(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo) 2t grupos -C (=0) N (arilo) 2, 26 ΡΕ1497287 (arilo), grupos -C(=0)O-alquilo, grupos -C (=0)O-arilo, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)0-heterociclilo, grupos -C(=0)NH-(heterociclilo), grupos -C(=0)NH (heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N-(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R18, R23, R24 e R25 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (arilo)2, grupos -N (alquil) (arilo), grupos -NH (heterociclilo), grupos -N(heterociclil) (alquilo), grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substi- 27 ΡΕ1497287 tuídos e não substituídos, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N (aril)O-alquilo, grupos -N (alquil)O-arilo e grupos -N(aril)O-arilo; e R22 é seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; e ainda em que pelo menos um de R5, R6, R7 ou R8 é seleccionado do grupo que consiste em grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo saturados substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoal-quilo substituídos e não substituídos, grupos arilamino-alquilo substituídos e não substituídos, grupos diaril-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substi- tuídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substi- tuídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substi- tuídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substi- tuídos e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; grupos -0R19 em que R19 é seleccionado do grupo que consiste em grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não 28 ΡΕ1497287 substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-arilo, -C(=0)NH2, gru-pos -C(=0)NH(alquilo) , grupos -C (=0)NH(arilo) , grupos -C(=0)N(alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C(=0)N-(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos di-heterociclil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (hete-rociclil) (alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; grupos -NR20R21 em que R20 é seleccionado do grupo que consiste em grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; grupos -NR20R21 em que R21 é seleccionado do grupo que consiste em grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-arilo, -C(=0)-NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo) , grupos -C (=0)NH(arilo) , grupos -C (=0)N(alquilo) 2, grupos -C (=0)N(arilo) 2, grupos -C (=0)N (alquil) (arilo), grupos -C (=0)0-alquilo, grupos -C (=0)0-arilo, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não 29 ΡΕ1497287 substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxi-alquilo substituídos e não substituídos; e grupos -C(=0)R25 grupos em que R25 é seleccionado do grupo que consiste em H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo) , grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo) 2, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos.
Noutro aspecto da invenção, Y é seleccionado do grupo que consiste em grupos -OR , grupos -NR R e grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos aralquilo substituídos e não substituídos. Num aspecto adicional, Y é um grupo -NR12R13 e R12 e R13 são ambos H.
Noutro aspecto da invenção, Z é um grupo -NR14. Num aspecto adicional da invenção, R14 é H. 30 ΡΕ1497287
Noutro aspecto da invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste em -H, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos.
Noutro aspecto da invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste em H, F, Cl, -NO2, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilalcoxi substituídos e não substituídos.
Noutro aspecto da invenção, R6 ou R7 é um grupo alquilo.
Noutro aspecto da invenção, R6 ou R7 é um grupo -OR e R e um grupo alquilo, um grupo arilo, um grupo heterociclilo, ou um grupo heterociclilalquilo.
Noutro aspecto da invenção, R1 é F.
Noutro aspecto da invenção, R9 é H.
Noutro aspecto da invenção, um de R6 ou R7 é um grupo heterociclilo substituído ou não substituído.
Noutro aspecto da invenção, um de R6 ou R7 é um grupo heterociclilo substituído ou não substituído compreendendo pelo menos um átomo de O ou N. 31 ΡΕ1497287
Noutro aspecto da invenção, um de R6 ou R7 é um grupo heterociclilo substituído ou não substituído seleccionado de morfolina, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pirrolidina, pirazole, pirrole, tiomorfolina, tiomorfolina em que o átomo de S do grupo tiomorfolino está ligado a um ou mais átomos de 0, homopiperazina, benzimidazole, oxazolidin-2-ona, pirroli-din-2-ona, imidazole, isoxazole, oxazole, isotiazole, tia-zole, tiofeno, furano, pirano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, ou piridina.
Noutro aspecto da invenção, um de R6 ou R7 é uma piperazina substituída ou não substituída.
Noutro aspecto da invenção, o composto de fórmula I é 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-ben-zimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona, um seu sal farmaceutica-mente aceitável, um seu tautómero, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do tautómero.
Outros objectos, características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição pormenorizada.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos compostos que actuam como antagonistas de tirosinas quinases recepto- 32 ΡΕ1497287 ras e, mais particularmente, como inibidores da função de bFGF e/ou VEGF-RTK. Os compostos aqui proporcionados podem ser formulados em formulações farmacêuticas que são úteis no tratamento de doentes com necessidade de um inibidor de VEGF-RTK, especialmente em formas de realização particulares, para proporcionar composições e métodos para reduzir a proliferação de capilares e no tratamento do cancro.
As seguintes abreviaturas e definições são utilizadas ao longo deste pedido: "VEGF" é uma abreviatura que designa factor de crescimento do endotélio vascular. "RTK" é uma abreviatura que designa tirosina quinase receptora. "VEGF-RTK" é uma abreviatura que designa tirosina quinase receptora do factor de crescimento do endotélio vascular. "Flt-1" é uma abreviatura que designa tirosina-quinase 1 semelhante a fms, também conhecida como receptor 1 do factor de crescimento do endotélio vascular ou "VEGFR1". "KDR" é uma abreviatura que designa receptor contendo o domínio de inserção de quinase, também conhecido como receptor 2 do factor de crescimento do endotélio ou VEGFR2". 33 ΡΕ1497287 "bFGF" é uma abreviatura que designa factor de crescimento de fibroblastos básico. "bFGFR" é uma abreviatura que designa o receptor do factor de crescimento de fibroblastos básico.
Geralmente, a referência a um certo elemento tal como hidrogénio ou H pretende incluir todos os isótopos desse elemento. Por exemplo, se um grupo R é definido de modo a incluir hidrogénio ou H, também inclui deutério e de tritio. A frase "alquilo não substituído" refere-se a grupos alquilo que não contêm heteroátomos. Assim a frase inclui grupos alquilo de cadeia linear tais como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e outros semelhantes. A frase também inclui isómeros de cadeia ramificada de grupos alquilo de cadeia linear, incluindo, mas não limitados aos seguintes, que são apresentados a título de exemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3) (CH2CH3) , -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C- (CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2- CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C-(CH3) 3, -CH2CH2C (CH2CH3) 3, -CH (CH3) ch2ch (CH3) 2, -CH (CH3) CH-(CH3) CH (CH3) 2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) e outros. A frase também inclui grupos alquilo cíclicos tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 34 ΡΕ1497287 ciclo-heptilo, e ciclo-octilo e esses anéis substituídos com grupos alquilo de cadeia linear e ramificada, tal como definido acima. A frase também inclui grupos alquilo policíclicos, tais como, mas não limitados a adamantilo, norbornilo, e biciclo[2.2.2]octilo e esses anéis substituídos com grupos alquilo de cadeia linear e ramificada tal como definido acima. Assim, a frase grupos alquilo não substituídos inclui grupos alquilo primários, grupos alquilo secundários e grupos alquilo terciários. Os grupos alquilo não substituídos podem estar ligados a um ou mais átomos de carbono, um ou mais átomos de oxigénio, um ou mais átomos de azoto e/ou um ou mais átomos de enxofre no composto mãe. Os grupos alquilo não substituídos preferidos incluem grupos alquilo de cadeia linear e ramificada e grupos alquilo cíclicos com de 1 a 20 átomos de carbono. Os mais preferidos desses grupos alquilo não substituídos têm desde 1 a 10 átomos de carbono, enquanto que desses grupos os ainda mais preferidos grupos têm de 1 a 5 átomos de carbono. Os grupos alquilo não substituídos mais preferidos incluem grupos alquilo de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 3 átomos de carbono e incluem metilo, etilo, propilo, e -CH(CH3)2. A frase "alquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído tal como definido acima em que uma ou mais ligações a carbono (s) ou hidrogénio (s) estão substituídas por uma ligação a átomos não de hidrogénio e átomos não de carbono, tais como, mas não limitadas a, um átomo de halogéneo em halogenetos como F, 35 ΡΕ1497287
Cl, Br e I; e a um átomo de oxigénio em grupos tais como os grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como os grupos tiol, grupos sulfureto de alquilo e de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, e grupos sulfóxido; a um átomo de azoto em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trialquilsililo, grupos dialquil-arilsililo, grupos alquildiarilsililo e grupos triaril-sililo; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Os grupos alquilo substituídos também incluem os grupos em que uma ou mais ligações a carbono (s) ou hidrogénio(s) está substituída por uma ligação a um heteroátomo tal como oxigénio nos grupos carbonilo, carboxilo e éster; azoto em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilos. Os grupos alquilo substituídos preferidos incluem, entre outros, grupos alquilo em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou de hidrogénio está/estão substituídas por uma ou mais ligações a átomos de flúor. Um exemplo de um grupo alquilo substituído é o grupo trifluorometilo e outros grupos alquilo que contêm o grupo trifluorometilo. Outros grupos alquilo incluem aqueles em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou de hidrogénio está substituída por uma ligação a um átomo de oxigénio, de tal modo que o grupo alquilo substituído contém um grupo hidroxilo, alcoxi, grupo ariloxi ou heterocicliloxi. Ainda outros grupos alquilo incluem grupos alquilo que têm um grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, 36 ΡΕ1497287 (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, (al-quil) (heterociclil)-amina, (aril)(heterociclil)amina, ou di-heterociclilamina. A frase "arilo não substituído" refere-se a grupos arilo que não contêm heteroátomos. Assim a frase inclui, mas não está limitada a grupos tais como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo a título de exemplo. Embora a frase "arilo não substituído" inclua grupos contendo anéis condensados tais como naftaleno, não inclui grupos arilo que têm outros grupos, tais como grupos alquilo ou halogéneo ligados a um dos membros de anel, uma vez que grupos arilo tais como tolilo são aqui considerados como sendo grupos arilo substituídos tal como descrito adiante. Um grupo arilo não substituído preferido é fenilo. Contudo, os grupos arilo não substituídos podem estar ligados a um ou mais átomos de carbono, átomos de oxigénio, átomos de azoto e/ou átomos de enxofre no composto mãe. A frase "grupo arilo substituído" tem o mesmo significado em relação a grupos arilo não substituídos que tinha grupos alquilo substituídos com relação a grupos alquilo não substituídos. No entanto, um grupo arilo substituído também inclui grupos arilo em que um dos átomos de carbono aromático está ligado a um dos átomos não de carbono e não de hidrogénio descritos acima e também inclui grupos arilo em que um ou mais carbonos aromáticos do grupo arilo estão ligados a um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído e/ou não substituído tal como aqui 37 ΡΕ1497287 definido. Isto inclui disposições de ligação em que dois átomos de carbono de um grupo arilo estão ligados a dois átomos de um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo para definir um sistema de anéis condensados (e.g., di-hidronaftilo ou tetra-hidronaftilo) . Assim, a frase "arilo substituído" inclui, mas não está limitada a tolilo e hidroxifenilo entre outros. A frase "alcenilo não substituído" refere-se a grupos de cadeia linear e cadeia ramificada e a grupos cíclicos tais como os descritos em relação aos grupos alquilo não substituídos tal como definido acima, com a excepção de que existe pelo menos uma ligação dupla entre dois átomos de carbono. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a vinilo, -CH=C (H) (CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C-(H)2, -C(CH3)=C(H) (CH3), -C (CH2CH3)=CH2, ciclo-hexenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexadienilo, butadienilo, pentadienilo e hexadienilo entre outros. A frase "alcenilo substituído" tem o mesmo significado em relação a grupos alcinilo não substituídos que tinha grupos alquilo substituídos com relação a grupos alquilo não substituídos. Um grupo alcenilo substituído inclui grupos alcenilo em que um átomo não de carbono ou um átomo não e hidrogénio está ligado a um carbono ligado por uma ligação dupla a outro átomo de carbono e aqueles em que um dos átomos não de carbono ou átomos não de hidrogénio está ligado a um carbono não envolvido numa ligação dupla a outro carbono. 38 ΡΕ1497287 A frase "alcinilo não substituído" refere-se a grupos de cadeia linear e ramificada tais como os descritos em relação aos grupos alquilo não substituídos tal como definido acima, com a excepção de que existe pelo menos uma ligação tripla entre dois átomos de carbono. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a -C=C(H), -C=C(CH3), -C=C (CH2CH3) , -C(H2)=C-C(H), -C(H)2OC(CH3) e -C(H)2C=C-(CH2CH3) entre outros. A frase "alcinilo substituído" tem o mesmo significado com relação a grupos alcinilo não substituídos que tinha grupos alquilo substituídos com relação a grupos alquilo não substituídos. Um grupo alcinilo substituído inclui grupos alcinilo em que um átomo não de hidrogénio ou um átomo não e carbono está ligado a um carbono ligado por uma ligação tripla a outro átomo de carbono e aqueles em que um átomo não de carbono ou não hidrogénio está ligado a um carbono não envolvido numa ligação tripla a um outro carbono. A frase "aralquilo não substituído" refere-se a grupos alquilo não substituídos tal como definido acima em que uma ligação de hidrogénio ou de carbono do grupo alquilo não substituído está substituída com uma ligação a um grupo arilo tal como definido acima. Por exemplo, metilo (-CH3) é um grupo alquilo não substituído. Se um átomo de hidrogénio do grupo metilo estiver substituído por uma ligação a um grupo fenilo, tal como se o carbono do metilo 39 ΡΕ1497287 estivesse ligado a um átomo de carbono de benzeno, então o composto é um grupo aralquilo não substituído (i.e., um grupo benzilo). Assim a frase inclui, mas não está limitada a grupos tais como benzilo, difenilmetilo e 1-feniletilo (-CH (C6H5) (CH3) ) entre outros. A frase "aralquilo substituído" tem o mesmo significado em relação a grupos aralquilo não substituídos que tinha grupos arilo substituídos em relação a grupos arilo não substituídos. No entanto, um grupo aralquilo substituído também inclui grupos em que uma ligação de carbono ou hidrogénio da parte alquilo do grupo está substituída por uma ligação a um átomo não de carbono ou um átomo não de hidrogénio. Exemplos de grupos aralquilo substituídos incluem, mas não estão limitados a -CH2C(=0) (06¾) e -CH2(2-metilfenilo) , entre outros. A frase "heterociclilo não substituído" refere-se a compostos em anel tanto aromáticos como não aromáticos, incluindo compostos de anel monocíclico, bicíclico e policíclico tais como, mas não limitados a quinuclidilo, contendo 3 ou mais membros no anel de que um ou mais é um heteroátomo tal como, mas não limitado a N, 0 e S. Embora a frase "heterociclilo não substituído" inclua anéis heterocíclicos condensados tais como benzimidazolilo, não inclui grupos heterociclilo que têm outros grupos, tais como grupos alquilo ou halogéneo ligados a um dos membros do anel, uma vez que compostos tais como 2-metilben-zimidazolilo são grupos heterociclilo substituídos. Exem- 40 ΡΕ1497287 pios de grupos heterociclilo incluem, mas não estão limitados a: anéis insaturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, tais como, mas não limitados a pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, di-hidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (e.g. 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo, (e.g. lH-tetra-zolilo, 2H-tetrazolilo, etc.); anéis saturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, tais como, mas não limitados a pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterociclilo insaturados condensados contendo 1 a 4 átomos de azoto, tais como, mas não limitados a indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo; anéis insaturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, tais como, mas não limitados a oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (e.g. 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.); anéis saturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, tais como, mas não limitados a morfolinilo; grupos heterociclilo condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (e.g. 2H-1,4-benzoxazinilo, etc.); anéis insaturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, tais como, mas não limitados a tiazolilo, isotia-zolilo, tiadiazolilo (e.g. 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tia-diazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.); 41 ΡΕ1497287 anéis saturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, tais como, mas não limitados a tiazolodinilo; saturados ou não saturados e anéis de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre, tais como, mas não se limitam a, tienilo, di-hidrodi-tiinilo, di-hidroditionilo, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano; anéis heterociclilo condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, tais como, mas não limitados a benzotiazolilo, benzotia-diazolilo, benzotiazinilo (e.g. 2H-1,4-benzotiazinilo, etc.), di-hidrobenzotiazinilo (e.g. 2H-3,4-di-hidrobenzo-tiazinilo, etc.), anéis insaturados com 3 a 8 membros contendo átomos de oxigénio, tais como, mas não limitados a furilo; anéis heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigénio tais como benzodioxolilo (e.g. 1,3-benzodioxolilo, etc.); anéis insaturados com 3 a 8 membros contendo um átomo de oxigénio e 1 a 2 átomos de enxofre, tais como, mas não limitados a di-hidrooxatiinilo; anéis saturados com 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 2 átomos de enxofre, tais como 1,4-oxatiano; anéis condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre, tais como benzotienilo, benzoditiinilo; e anéis heterocíclicos condensados insaturados contendo um átomo de oxigénio e 1 a 2 átomos de oxigénio tais como benzoxa-tiinilo. Os grupos heterociclilo também incluem os descritos acima em que um ou mais átomos de S no anel estão ligados por uma ligação dupla um ou dois átomos de oxigénio (sulfóxidos e sulfonas) . Por exemplo, grupos heterociclilo incluem tetra-hidrotiofeno, óxido de tetra-hidrotiofeno e 42 ΡΕ1497287 1,1-dióxido de tetra-hidrotiofeno. Os grupos heterociclilo preferidos contêm 5 ou 6 membros no anel. Os grupos heterociclilo mais preferidos incluem morfolina, pipera-zina, piperidina, pirrolidina, imidazole, pirazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, tiomorfolina, tiomor-folina em que o átomo de S da tiomorfolina está ligado a um ou mais átomos de 0, pirrole, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazole, quinuclidina, tiazole, isoxazole, furano e tetra-hidrofurano. A frase "heterociclilo substituído" refere-se a um grupo heterociclilo não substituído, tal como definido acima, em que um dos membros do anel está ligado a um átomo não de hidrogénio, tal como descrito acima em relação a grupos alquilo substituídos e grupos arilo substituídos. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a 2-metilben-zimidazolilo, 5-metilbenzimidazolilo, 5-clorobenzotiazo-lilo, 1-metilpiperazinilo e 2-cloropiridilo entre outros. A frase "heterociclilalquilo não substituído" refere-se a grupos alquilo não substituídos tal como definido acima, em que uma ligação de hidrogénio ou de carbono do grupo alquilo não substituído está substituída por uma ligação a um grupo heterociclilo tal como definido acima. Por exemplo, metilo (—CH3) é um grupo alquilo não substituído. Se um átomo de hidrogénio do grupo metilo for substituído por uma ligação a um grupo heterociclilo, tal como se o carbono do metilo estivesse ligado ao carbono 2 da piridina (um dos carbonos ligados ao N da piridina) ou 43 ΡΕ1497287 carbonos 3 ou 4 da piridina, então o composto é um grupo heterociclilalquilo não substituído. A frase "heterociclilalquilo substituído" tem o mesmo significado em relação aos grupos heterociclilalquilo não substituídos que tinha grupos aralquilo substituídos em relação a grupos aralquilo não substituídos. No entanto, um grupo heterociclilalquilo substituído também inclui grupos em que um átomo não de hidrogénio está ligado a um hete-roátomo no grupo heterociclilo do grupo heterociclilalquilo tal como, mas não limitado a um átomo de azoto no anel de piperidina de um grupo piperidinilalquilo. A frase "alquilaminoalquilo não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído tal como definido acima, em que uma ligação a carbono ou hidrogénio está substituída por uma ligação a um átomo de azoto que está ligado a um átomo de hidrogénio e um grupo alquilo não substituído tal como definido acima. Por exemplo, metilo (-CH3) é um grupo alquilo não substituído. Se um átomo de hidrogénio do grupo metilo for substituído por uma ligação a um átomo de azoto que está ligado a um átomo de hidrogénio e um grupo etilo, então o composto resultante é -CH2-N (H) (CH2CH3) que é um grupo alquilaminoalquilo não substituído. A frase "alquilaminoalquilo substituído" refere-se a um grupo alquilaminoalquilo não substituído, tal como definido acima, excepto que uma ou mais ligações a um átomo 44 ΡΕ1497287 de carbono ou átomo de hidrogénio em um ou ambos os grupos alquilo está substituída por uma ligação a um átomo não de carbono ou não de hidrogénio tal como descrito acima em relação a grupos alquilo substituídos com a excepção de que a ligação ao átomo de azoto em todos os grupos alquil-aminoalquilo não por ela próprio qualificar todos os grupos alquilaminoalquilo como estando substituídos. No entanto, grupos alquilaminoalquilo substituídos inclui grupos em que o hidrogénio ligado ao átomo de azoto do grupo está substituído com um átomo não de carbono e não de hidrogénio. A frase "dialquilaminoalquilo não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído tal como definido acima em que uma ligação a carbono ou ligação a hidrogénio está substituída por uma ligação a um átomo de azoto que está ligado a dois outros grupos alquilo não substituídos iguais ou diferentes tal como definido acima. A frase "dialquilaminoalquil substituído" refere-se a um grupo dialquilamino não substituído, tal como definido acima, em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou de hidrogénio num ou mais dos grupos alquilo está substituída por uma ligação a um átomo não de carbono e não de hidrogénio tal como descrito em relação a grupos alquilo substituídos. A ligação ao átomo de azoto em todos os grupos dialquilaminoalquilo não qualifica por si todos os grupos dialquilaminoalquilo como estando substituídos. A frase "heterocicliloxialquilo não substituído" 45 ΡΕ1497287 refere-se a um grupo alquilo não substituído tal como definido acima, em que uma ligação a carbono ou hidrogénio está substituída por uma ligação a um átomo de oxigénio que está ligado a um grupo heterociclilo não substituído tal como definido acima. A frase "heterocicliloxialquilo substituído" refere-se a um grupo heterocicliloxialquilo não substituído tal como definido acima, em que uma ligação a um carbono ou hidrogénio do grupo alquilo do grupo heterocicliloxialquilo está ligada a um átomo não carbono e não de hidrogénio tal como descrito acima em relação a grupos alquilo substituídos ou em que o grupo heterociclilo do grupo heterocicliloxialquilo é um grupo heterociclilo substituído tal como definido acima. A frase "arilaminoalquilo não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído tal como definido acima, em que uma ligação de carbono ou ligação de hidrogénio está substituída por uma ligação a um átomo de azoto que está ligado a pelo menos um grupo arilo não substituído tal como definido acima. A frase "arilaminoalquilo substituído" refere-se a um grupo arilaminoalquilo não substituído tal como definido acima, excepto que o grupo alquilo do grupo arilaminoalquilo é um grupo alquilo substituído tal como definido acima ou o grupo arilo do grupo arilaminoalquilo é um grupo arilo substituído excepto que as ligações ao átomo 46 ΡΕ1497287 de azoto em todos os grupos substituídos não classificam por si todos os grupos arilaminoalquilo como estando substituídos. Contudo, grupos arilaminoalquilo substituídos incluem grupos em que o hidrogénio ligado ao átomo de azoto do grupo está substituído com um átomo não de carbono e não e hidrogénio. A frase "heterociclilaminoalquilo não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído tal como definido acima, em que uma ligação a carbono ou hidrogénio está substituída por uma ligação a um átomo de azoto que está ligado a pelo menos um grupo heterociclilo não substituído tal como definido acima. A frase "heterociclilaminoalquilo substituído" refere-se a grupos heterociclilaminoalquilo não substituídos tal como definido acima, em que o grupo heterociclilo é um grupo heterociclilo substituído tal como definido acima e/ou o grupo alquilo é um grupo alquilo substituído tal como definido acima. As ligações ao átomo de azoto em todos os grupos heterociclilaminoalquilo não qualificam por si todos os grupos heterociclilaminoalquilo grupos como estando substituídos. No entanto, os grupos heterociclilaminoalquilo substituídos incluem grupos em que o hidrogénio ligado ao átomo de azoto do grupo está substituído com um átomo não de carbono e não de hidrogénio. A frase "alquilaminoalcoxi não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído tal como 47 ΡΕ1497287 definido acima, em que uma ligação a carbono ou a hidrogénio está substituída por uma ligação a um átomo de oxigénio que está ligado ao composto mãe e em que outra ligação a carbono ou hidrogénio do grupo alquilo não substituído está ligada a um átomo de azoto que está ligado a um átomo de hidrogénio e um grupo alquilo não substituído tal como definido acima. A frase "alquilaminoalcoxi substituído" refere-se a grupos alquilaminoalcoxi não substituídos tal como definidos acima em que uma ligação a um átomo de carbono ou átomo de hidrogénio do grupo alquilo ligado ao átomo de oxigénio que está ligado ao composto mãe está substituída por um ou mais ligações a átomos não de carbono e não de hidrogénio, tal como discutido acima em relação a grupos alquilo substituídos e/ou se o hidrogénio ligado ao grupo amino estiver ligado a um átomo não de carbono e não de hidrogénio e/ou se o grupo alquilo ligado ao azoto da amina estiver ligado a um átomo não de carbono e não de hidrogénio tal como descrito acima em relação a grupos alquilo substituídos. A presença da funcionalidade amina e alcoxi em todos os grupos alquilaminoalcoxi não qualifica por si todos esses grupos como grupos alquilaminoalcoxi substituídos. A frase "dialquilaminoalcoxi não substituído" refere-se a um grupo alquilo não substituído tal como definido acima em que uma ligação a carbono ou hidrogénio está substituída por uma ligação a um átomo de oxigénio que 48 ΡΕ1497287 está ligado ao composto mãe e em que outra ligação a carbono ou hidrogénio do grupo alquilo não substituído está ligada a um átomo de azoto que está ligado a dois outros grupos alquilo não substituídos iguais ou diferentes tal como definido acima. A frase "dialquilaminoalcoxi substituído" refere-se a um grupo dialquilaminoalquilo não substituído, tal como definido acima, em que uma ligação a um átomo de carbono ou átomo de hidrogénio do grupo alquilo ligado ao átomo de oxigénio que está ligado ao composto mãe está substituída por um ou mais ligações a átomos não de carbono e não de hidrogénio, tal como discutido acima em relação a grupos alquilo substituídos e/ou se um ou mais dos grupos alquilo ligados ao azoto da amina estiver ligado a um átomo não de carbono e não de hidrogénio tal como descrito acima em relação a grupos alquilo substituídos. A presença da funcionalidade amina e alcoxi em todos os grupos dialquilaminoalquilo não qualifica por si própria todos os grupos como grupos dialquilaminoalquilo substituídos. A frase "heterocicliloxi não substituído" refere-se a um grupo hidroxilo (-0H) em que a ligação ao átomo de hidrogénio está substituída por uma ligação a um átomo de um anel de um grupo heterociclilo de resto não substituído tal como definido acima. A frase "heterocicliloxi substituído" refere-se a um grupo hidroxilo (-0H) em que a ligação ao átomo de 49 ΡΕ1497287 hidrogénio está substituída por uma ligação a um átomo do anel de um grupo heterociclilo de resto substituído tal como definido acima. 0 termo "protegido" em relação a grupos hidroxilo, grupos amina e grupos sulfidrilo refere-se a formas destas funcionalidades que estão protegidas de reacções indesejáveis com um grupo protector conhecido pelos especialistas na matéria tais como os descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3a edição, 1999) que pode ser adicionado ou removido utilizando os procedimentos aí descritos. Exemplos de grupos hidroxilo protegidos incluem, mas não estão limitados a éteres silílicos tais como os obtidos por reacção de um grupo hidroxilo com um reagente tal como, mas não limitado a t-butildimetil-clorossilano, trimetilcloros-silano, triisopropilclorossilano, trietilclorossilano; éteres metílicos e etílicos substituídos, tais como, mas não limitados a éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter benziloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, éteres tetra-hidropiranílicos, éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter benzílico; ésteres tais como, mas não limitados a benzoílformato, formato, acetato, tricloroacetato e trifluoroacetato. Exemplos de grupos amina protegidos incluem, mas não estão limitados a amidas, tais como formamida, acetamida, trifluoroacetamida e benzamida; imidas, tais como ftalimida, e ditiossuccini-mida; e outras. Exemplos de grupos sulfidrilo protegidos 50 ΡΕ1497287 incluem, mas não estão limitados a tioéteres tais como S-benzil tioéter e S-4-picolil tioéter; derivados S-metil substituídos, tais como hemitio, ditio e aminotio acetais; e outros.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico, ou aminoácido básico ou ácido. Como sais de bases inorgânicas, a invenção inclui, por exemplo, metais alcalinos, tais como sódio ou potássio; metais alcalino-terrosos, tais como cálcio e magnésio ou alumínio; e amoníaco. Como sais de bases orgânicas, a invenção inclui, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, e tri-etanolamina. Como sais de ácidos inorgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Como sais de ácidos orgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenos-sulfónico e ácido p-toluenossulfónico. Como sais de aminoácidos básicos, a presente invenção inclui, por exemplo, arginina, lisina e ornitina. Aminoácidos ácidos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico.
De um modo geral, a invenção proporciona com- 51 ΡΕ1497287 postos incluindo a estrutura I. A invenção proporciona também os tautómeros dos compostos, os sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos compostos, e os sais farma-ceuticamente aceitáveis dos tautómeros. A estrutura I tem a fórmula seguinte:
I
Os compostos preferidos de fórmula estrutural I são os que estão indicados adiante.
Num aspecto da invenção Y é seleccionado do grupo que consiste em -OH, -SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-Rn, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos aralquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, 52 ΡΕ1497287 grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos; Z é seleccionado do grupo que consiste em 0, Se grupos NR14; R1, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo, substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo 53 ΡΕ1497287 substituídos e não substituídos, grupos (alquil) (aril)-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hete-rociclilalquilo substituídos e não substituídos, e grupos -C (=0) R18; R5, R6, R7, e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R2\ -CN, grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos hetero-ciclilo substituídos e não substituídos, grupos alquilami-noalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; 54 ΡΕ1497287 R9 e R14 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos e não substituídos, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo e grupos -C(=0)-arilo; R10 é seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH-(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(arilo), -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(alquil)-(arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -C(=0)NH (heterociclilo), grupos -C(=0)N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)-(heterociclilo) e grupos -C(=0)N-(aril) (heterociclilo); R11 é seleccionado do grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos 55 ΡΕ1497287 -NH(arilo), grupos -N (alquilo)2, grupos -N (arilo) 2, grupos -N (alquil) (arilo), grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos -N (alquil) (heterociclilo), e grupos arilo substituídos e não substituídos; R12 é seleccionado do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R13 é seleccionado do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino, -C(=0)H, grupos -C(=0)alquilo, grupos -C(0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), 56 ΡΕ1497287 grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2r grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -c(=0)-O-heterociclilo, grupos -C(=0)NH(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R15 e R19 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N-(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo), grupos aminoal-quilo substituídos e não substituídos, grupos alquil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dial-quilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos di-heterociclilaminoalquilo substituídos e 57 ΡΕ1497287 não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)-(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R16 e R20 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R17 e R21 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH-(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo) , grupos -C (=0)N(alquilo) 2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)-(arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, 58 ΡΕ1497287 grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -0(=0)0-heterociclilo, grupos -C(=0)NH-(heterociclilo), grupos -C(=0)NH(heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclilo) , grupos -C (=0)-N- (aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R18, R23, R24 e R25 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH (heterociclilo), grupos -N(heterociclil) (alquilo) , grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N(heterociclilo) 2, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)0-alquilo, grupos -N(aril)0-alquilo, grupos -N(alquil)0-arilo e grupos -N(aril)0-arilo; e R22 é seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; 59 ΡΕ1497287 e ainda em que pelo menos um de R5, R6, R7 ou R8 é seleccionado do grupo que consiste em grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo saturados substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino-alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilami-noalquilo substituídos e não substituídos, grupos diaril-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; grupos -0R19 em que R19 é seleccionado do grupo que consiste em grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C (=0)NH (arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C (=0)N (arilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil) (arilo), grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo subs- 60 ΡΕ1497287 tituídos e não substituídos, grupos heterociclilamino-alquilo substituídos e não substituídos, grupos di-heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil) (alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil) (aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxi-alquilo substituídos e não substituídos; grupos -NR20R21 em que R20 é seleccionado do grupo que consiste em grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; grupos -NR20R21 em que R21 é seleccionado do grupo que consiste em grupos em grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N-(alquil)(arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxi- 25 25 61 ΡΕ1497287 alquilo substituídos e não substituídos; e grupos -C(=0)R grupos em que R25 é seleccionado do grupo que consiste em Η, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo) , grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo) 2, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos.
Outros compostos preferidos incluem aqueles em que Y é seleccionado de -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N (CH2CH3) 2, grupos -NH (arilo), grupos -N (arilo) 2, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N (CH3)NH (CH3) , grupos -NH (CH2) mNH2, grupos -NH (CH2) mNH (alquilo) , grupos -NH (CH2) mN (alquilo) 2, grupos -N (alquil) (CH2) mNH2, grupos -N (alquil) (CH2) m_NH (alquilo), grupos -N (alquil) (CH2) mN (alquil) 2, grupos -NH (CH2) n (heterociclilo) , grupos -N(alquil) [(CH2) n (heterociclilo)], grupos -NH (CH2) mOH, grupos -NH (CH2) mOCH3, -NHCH2CH (NH2) CH (CH3) 2, -NH(2-aminociclo-hexilo), -NH(ciclo-hexilo), -NHOCH3, -NH-(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo), especialmente -NH-(quinuclid-3-ilo) , ou grupos em que R12 e R13 se unem para formar um anel contendo N com 5 ou 6 membros saturado substituído ou não substituído, em que m é um número inteiro que varia de 2 a 4, tal como 2, 3 ou 4 e n é um número inteiro que varia de 0 a 3, tal como 0, 1, 2 ou 3. 62 ΡΕ1497287
Os compostos mais preferidos também incluem aqueles em que Y é seleccionado de -NH (5-benzimidazolilo), -NH (CH2) 2N (CH3) 2, -NH(CH2)20H, -NH(CH2) (4-imidazolilo), -NH- (CH2) (3-imidazolilo), -NH(CH2) (4-piridilo), -NH(CH2) (2-piridilo), -NH(CH2) (3-piridilo), -NH(CH2) (2-tetra-hidrofu-ranilo), -NH(CH2) (4-piperidinilo), -NH(CH2) (3-piperidini-lo) , -NH(CH2) 2 [2-(N-metilpirrolidinilo) ] , -NH(CH2) 2 (2-pirro-lidinilo), -NH (CH2) [2-(N-metilpirrolidinilo) ] , -NH(CH2)(2- pirrolidinilo), -NH(3-piperidinilo), ou -NH(3-pirroli-dinilo).
Compostos preferidos incluem os compostos em que R1, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são todos H. Outros compostos preferidos incluem aqueles em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em H, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil-, heterociclil- ou aril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil- ou aril-aminoalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalcoxi substituídos ou não substituídos ou grupos diarilamino-alcoxi substituídos ou não substituídos. Ainda outros compostos incluem aqueles em que R1 é seleccionado de F, 63 ΡΕ1497287
Cl, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil-, heterociclil- ou aril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilami-noalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)-(aril)aminoalcoxi substituídos ou não substituídos. Exemplos específicos incluem: -OCH3, -OCH2CH2 (N-morfolinilo), -N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N-(4-alquil)pi-perazinilo, grupos -OCH2CH2N (alquilo) 2, grupos -OCH2CH2NH-(alquilo), -OCH2CH2NH2, grupos -OCH2CH2NH (arilo), grupos -OCH2CH2N (arilo) 2, grupos -OCH2CH2N (alquil) (arilo) , grupos alcoxi, -0-(4-piperidinilo), grupos -0-[4-(1-alquil)piperi-dinilo], grupos -0-[3-(1-alquil)piperidinilo], -0-[3-qui-nuclidinilo], -0CH2(2-piridilo), -0CH2(4-piridilo) , —0— (3— pirrolidinilo) ou grupos -0-[3-(1-alquil)pirrolidinilo].
Ainda outros compostos preferidos incluem aqueles em que R2 é seleccionado de F, Cl, -N02, -0CH3, N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N(4-alquil)-pipe-razinilo ou -0CH2 (2-piridilo). Outros compostos preferidos incluem aqueles em que R2 é seleccionado de H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não substituídos, 64 ΡΕ1497287 ou grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos. Ainda outros compostos preferidos incluem aqueles em que R2 é seleccionado de F, Cl, -NO2, grupos alcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil-, heterociclil- e aril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquil- e diaril-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquil- e aril-aminoalcoxi substituídos ou não substituídos, grupos dialquil- e diaril-aminoalcoxi substituídos ou não substituídos, ou grupos alquilarilaminoalcoxi substituídos ou não substituídos.
Ainda outros compostos preferidos incluem aqueles em que R6 é um grupo alquilo com um a quatro átomos de carbono. Noutros compostos preferidos, R7 é um grupo alquilo com um a quatro átomos de carbono. Ainda mais compostos preferidos são aqueles em que R6 ou R7 é um grupo -0R19 e R19 é um grupo alquilo, um grupo arilo, um grupo heterociclilo ou um grupo cicloalquilo.
Em ainda outros compostos preferidos, R6 ou R7 é um grupo -OCH2 (CH2) q(heterociclilo) e q é 0, 1, 2, 3 ou 4, mais preferencialmente em que o grupo heterociclilo de -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) é um heterociclo seleccionado de morfolina substituída ou não substituída, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolidina substituída ou não subs- 65 ΡΕ1497287 tituída, pirrole substituído ou não substituído, imidazole substituído ou não substituído, pirazole substituído ou não substituído, 1,2,3-triazole substituído ou não substituído, 1,2,4-triazole substituído ou não substituído, tetrazole substituído ou não substituído, tiomorfolina substituída ou não substituída, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazole substituído ou não substituído, isoxazole substituído ou não substituído, tiazole substituído ou não substituído, isotiazole substituído ou não substituído, furano substituído ou não substituído, tiofeno substituído ou não substituído, tetra-hidrofurano substituído ou não substituído, tetra-hidro-tiofeno substituído ou não substituído, benzimidazole substituído ou não substituído, benzoxazole substituído ou não substituído ou benzotiazole substituído ou não substituído.
Em grupos que incluem grupos heterociclilo, o heterociclilo pode estar ligado de várias maneiras. Por exemplo, no grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo), o grupo heterociclilo pode estar ligado a um carbono metilénico do grupo -OCH2(CH2)q do -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) através de vários membros do anel. A título de exemplo não limitativo, em que q é 1 e o grupo heterociclilo é tetra-hidrofurano, o grupo pode ser representado pela fórmula -OCH2CH2 (tetra-hidrofuranilo) que corresponde às duas estruturas seguintes : 66 ΡΕ1497287
em que a estrutura III representa 0 grupo que pode ser referido como o grupo -OCH2CH2 (2-tetra-hidrofuranilo) e a estrutura IV representa o grupo que pode ser referido como o grupo -OCH2CH2 (3-tetra-hidrofurailo) . Quando o grupo heterociclilo é um heterociclo contendo N, tal como, mas não limitado a piperidina, piperazina, morfolina ou pirro-lidina, o heterociclo pode estar ligado ao carbono meti-lénico através de um átomo de carbono do anel ou através de um átomo de azoto no anel do heterociclo contendo N. Ambos estes são preferidos. Quando o grupo heterociclilo é uma piperidina e q é 2 para um grupo -OCH2 (CH2)<3(heterociclilo), as seguintes estruturas são possíveis e preferidas.
vn 67 ΡΕ1497287 A estrutura V é um exemplo de um grupo -0(CH2)3-(N-piperidinilo) ou -0(CH2) 3 (1-piperidinilo) . A estrutura VI é um exemplo de um grupo -0 (CH2) 3 (2-piperidinilo) . A estrutura VII é um exemplo de um grupo -0 (CH2) 3 (3-pipe-ridinilo) . A estrutura VIII é um exemplo de um grupo -0(CH2) 3 (4-piperidinilo). Quando o grupo heterociclilo é uma piperazina e q é 1 para um grupo -0CH2 (CH2) q (heterociclilo) , as seguintes estruturas são possíveis e preferidas:
A estrutura IX é um exemplo de um grupo -0 (CH2) 2 (2-piperazinilo) e estrutura x é um exemplo de um grupo -0(CH2) 2 (1-piperazinilo) ou grupo -0 (CH2) 2 (N-piperazi-nilo). Quando o grupo heterociclilo é uma morfolina e q é 1 para um grupo -0CH2 (CH2) q (heterociclilo) , as seguintes estruturas são possíveis e preferidas: 68 ΡΕ1497287 A estrutura XI é um exemplo de um grupo -0(CH2)2-(3-morfolinilo), a estrutura XII é um exemplo de um grupo -0(CH2) 2 (4-morfolinilo) ou -0(CH2) 2 (N-morfolinilo), e estrutura XIII é um exemplo de um grupo -0(CH2) 2 (2-morfolinilo). Observar-se-á que quando o grupo é uma pirrolidina e q é 1, as estruturas disponíveis incluem -0 (CH2) 2(1-pirrolidinilo) ou -0(CH2) 2 (pirrolidinilo) , -0(CH2) 2 (2-pirrolidinilo) e -0(CH2) 2 (3-pirrolidinilo) .
Ainda outros compostos preferidos incluem aqueles em que pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 é um grupo hete-rociclilo substituído e não substituído, mais especifi-camente um grupo heterociclilo substituído ou não substituído compreendendo pelo menos um átomo de 0 ou N, ainda mais particularmente um grupo heterociclilo substituído ou não substituído seleccionado de morfolina, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pirrolidina, pirazole, pirrole, tiomorfolina, tiomorfolina em que o átomo de S do grupo tiomorfolina está ligado a um ou mais átomos de 0, homopiperazina, benzimidazole, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazole, isoxazole, oxazole, isotiazole, tiazole, tiofeno, furano, pirano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano ou piridina.
Outros compostos preferidos incluem aqueles em que pelo menos um de R19 ou R21 está substituído ou não substituído seleccionado de grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo 69 ΡΕ1497287 substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquilamino-alquilo substituídos ou não substituídos, grupos diaril-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos ou não substituídos, incluindo: grupos -CH2 (CH2) PNH2, grupos -CH2 (CH2) PNH-(alquilo), grupos -CH2 (CH2) PNH (arilo), grupos -CH2 (CH2) PN (alquil) 2, grupos -CH2 (CH2) PN (aril) 2, grupos -CH2 (CH2) PN (alquil) (arilo) , ou grupos -CH2(CH2) p(heterociclilo), em que p é um número inteiro na gama de 0 a 4 e o grupo heterociclilo do grupo -CH2 (CH2) p (heterociclilo) é um heterociclo contendo N seleccionado de morfolina substituída ou não substituída, pirrolidina substituída ou não substituída, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrole não substituído ou substituído, imidazole substituído ou não substituído, pirazole substituído ou não substituído, 1,2,3-triazole substituído ou não substituído, 1,2,4-triazole substituído ou não substituído, tetrazole substituído ou não substituído, tiomorfolina substituída ou não substituída, homo-piperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazole substituído ou não substituído, isoxazole substituído ou não substituído, tiazole substituído ou não substituído, isotiazole substituído ou não substituído, benzimidazole substituído ou não substituído, benzoxazole substituído ou não substituído ou benzotiazole substituído ou não substituído. 70 ΡΕ1497287
Ainda outros compostos preferidos incluem aqueles em que R25 é seleccionado de grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilo substituídos ou não substituídos, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo) it grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos -NH (heterociclilo), grupos -N (heterociclil) (alquilo), grupos -N (heterociclil) (arilo), grupos -N (heterociclilo)2, ou heterociclos contendo N. Nesses compostos, os heterociclos contendo N estão ligados ao carbono carbonílico do grupo -C(=0)-R25 através de um átomo de azoto ou um átomo de carbono dos anéis dos heterociclos contendo N. Nos mais preferidos destes compostos proporcionados, o heterociclo contendo N do grupo R e seleccionado de morfolma substituída ou não substituída, pirrolidina substituída ou não substituída, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída e não substituída, pirrole não substituído ou substituído, imidazole substituído ou não substituído, pirazole substituído ou não substituído, 1,2,3-triazole substituído ou não substituído, 1,2,4-triazole substituído ou não substituído, tetrazole substituído ou não substituído, tiomorfolina substituída ou não substituída, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazole substituído ou não substituído, isoxa-zole substituído ou não substituído, tiazole substituído ou não substituído, isotiazole substituído ou não substituído, 71 ΡΕ1497287 benzimidazole substituído ou não substituído, benzoxazole substituído ou não substituído ou benzotiazole substituído ou não substituído.
Os compostos preferidos são também aqueles em que R9 é H.
Compostos preferidos incluem aqueles em que R1 é um grupo -0R15 e R15 é seleccionado grupos heterociclil-alquilo substituídos ou não substituídos, grupos dialquil-aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (alquil) (aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos diheterociclilaminoalquilo substituídos ou não substituídos, grupos (heterociclil) (alquil)-aminoalquilo substituídos ou não substituídos ou grupos (heterociclil) (aril)aminoalquilo substituídos ou não substituídos. A invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula I, um tautómero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautómero no fabrico de um medicamento para tratamento de cancro em conjunto com um 72 ΡΕ1497287 fármaco anticancerígeno seleccionado de 5-FU ou CPT-11. 0 composto de fórmula I pode ser seleccionado dos aspectos acima referidos. A invenção também proporciona medicamentos que incluem um composto de fórmula I, um tautómero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautómero e um fármaco anticancerígeno seleccionado de 5-FU ou CPT-11. A invenção ainda proporciona a utilização desses medicamentos. 0 composto de fórmula I pode ser seleccionado de qualquer um de quatro grupos ou formas de realização dos grupos.
Os compostos de estrutura I são facilmente sintetizados a partir de moléculas de partida simples como se mostra nos Exemplos seguintes. Os compostos de estrutura I podem ser genericamente preparados utilizando benzeno substituído com grupos nitrilo ou ácido carboxílico para além de outros grupos opcionais.
Os compostos de estrutura I podem ser sintetizados a partir de moléculas de partida simples tal como ilustrado nos Esquemas 1-4 e exemplificado nos Exemplos. Tal como ilustrado no Esquema 1, os compostos de estrutura I podem ser genericamente preparados utilizando compostos aromáticos substituídos com grupos aminas e ácidos carbo-xílicos. ΡΕ1497287 73
Esquema 1. « 0 ií T « «A & -- _____,. 1 cater u Ο OH H-\ }
NH jS£l íf
Tal como ilustrado no Esquema 1, pode fazer-se reagir um composto aromático substituído, tal como um ácido 2-aminobenzóico substituído ou não substituído, com um halogeneto de acilo tal como 2-(clorocarbonil)acetato de etilo para produzir uma amida que vai reagir com um 1,2-diaminobenzene substituído ou não substituído. 0 produto resultante é um composto 4-hidroxi-substituído de estrutura I. Um especialista na matéria reconhecerá que o procedimento apresentado no Esquema 1 pode ser modificado para produzir vários compostos.
Um método para a preparação de compostos 4-amino substituídos de estrutura I está apresentado no Esquema 2. Tal como ilustrado no Esquema 2, compostos aromáticos substituídos com grupos amina e nitrilo podem ser utilizados para sintetizar os compostos 4-amino substituídos de estrutura I. Pode fazer-se reagir um composto tal como 2-cianoacetato de etilo com etanol para produzir cloridrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo. A reacção subsequente com 1,2-fenilenodiamina substituída ou não substituída dá 2-benzimidazol-2-ilacetato de etilo substituído 74 ΡΕ1497287 ou não substituído. A reacção de um 2-benzimidazol-2-ilacetato de etilo substituído ou não substituído com um composto aromático que tem uma amina e um grupo nitrilo tal como 2-aminobenzonitrilo substituído ou não substituído com uma base, tal como bis (trimetilsilil) amida de lítio ou um ácido de Lewis tal como tetracloreto de estanho, dá o composto 4-amino substituído ou não substituído de estrutura I.
Esquema 2.
R
0 Esquema 3 ilustra uma via sintética geral que permite a síntese de compostos 4-dialquilamino e 4-alquil-amino de estrutura I. Uma inspecção do Esquema 3 mostra que compostos 4-hidroxi substituídos de estrutura I podem ser convertidos no derivado 4-cloro por reacção com oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionilo. Pode então fazer-se reagir o derivado 4-cloro com uma alquilamina ou dial-quilamina para dar o correspondente derivado 4-alquilamino ou 4-dialquilamino. A desprotecção dá os compostos finais 4-alquilamino ou 4-dialquilamino de estrutura I. Outros 75 ΡΕ1497287 grupos que se pode fazer reagir deste modo com o derivado 4-cloro incluem, mas não estão limitados a ROH, RSH e CuCN.
Esquema 3. o R , I sa-V' vd ψ
/—VRÍ /— OH |f\ / α N*"\ #r >vW V'· ΐ:> OU SOO,
sAA (P * grupo protectof)
Scherrâe 3, P itOH mr ^ no ® "o*a estoí StO; *1 Ν'^ί5· Μ
Como ilustrado no Esquema 4, a síntese de compostos de estrutura I tendo um H, um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo heterociclilo na posição 4 pode ser feita utilizando um 2-benzimidazol-2-ilacetato substituído ou não substituído preparado como ilustrado nos Esquemas 2 e 3.
Esquema 4.
f
EtO>C c
H
Ky^COR* m2 R J pIpsjMna .HOAc 76 ΡΕ1497287
As diaminas heteroaromáticas podem ser utilizadas como precursores de compostos de estrutura II. A sintese de compostos de estrutura II em que Y = NH2 está ilustrada no Esquema 5.
Esquema Comparativo 5. f r nl*
JUCM CM I -% IÍU BQtt HsO 1
Um composto tal como cianoacetato de etilo pode ser condensado com um heterociclo substituído ou não substituído contendo dois grupos amino orto tal como 1,2-diaminopiridina substituída ou não substituída, para se obter um 2-imidazolo[5, 4-b]piridin-2-iletanonitrilo substituído ou não substituído, que pode ser subsequentemente hidrolisado em meio ácido para dar um 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetato de etilo substituído ou não substituído. Como uma via alternativa, um 2-imidazolo[5,4-b]pi-ridin-2-ilacetato de etilo substituído ou não substituído pode ser obtido a partir de um composto tal como o sal cloridrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato e uma 1,2-diami-nopiridina substituída ou não substituída. A reacção de um 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetato de etilo substituído 77 ΡΕ1497287 ou não substituído com um composto aromático tendo uma amina e grupo nitrilo, tal como 2-aminobenzonitrilo substituído ou não substituído, com uma base tal como bis (tri-metilsilil)amida de lítio, dá o composto de estrutura II substituído ou não substituído. A presente invenção também proporciona composições que podem ser preparadas por mistura de um ou mais compostos da presente invenção, ou os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis ou tautómeros, com veículos, excipien-tes, aglutinantes, diluentes farmaceuticamente aceitáveis, ou outros semelhantes, para tratar ou melhorar uma variedade de doenças relacionadas com a actividade de VEGF-RTK, mais especificamente angiogénese associada a cancro. Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se ainda à quantidade de um ou mais compostos da presente invenção suficiente para resultar no melhoramento dos sintomas da doença. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas por métodos bem conhecidos na arte tais como processos convencionais de granulação, mistura, dissolução, encapsulação, liofilização, emulsionação ou moagem, entre outros. As composições podem estar na forma de, por exemplo, granulados, pós, comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injecções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. As presentes composições podem ser formuladas para várias vias de administração, por exemplo, por administração oral, por administração transmucosa, por administração rectal, ou administração subcutânea, bem como injecção intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperi- 78 ΡΕ1497287 toneal, intranasal, intraocular ou intraventricular. 0 composto ou compostos da presente invenção também podem ser administrados de um modo local em vez de sistémico, tal como injecção como uma formulação de libertação prolongada. As formas de dosagem seguintes são apresentadas a titulo de exemplo e não devem ser interpretadas como limitativas da presente invenção.
Para administração oral, bucal, e sublingual, pós, suspensões, granulados, comprimidos, pílulas, cápsulas, cápsulas de gelatina e "caplets" são aceitáveis como formas de dosagem sólidas. Estas podem ser preparadas, por exemplo, por mistura de um ou mais compostos da presente invenção, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou tautómeros, com pelo menos um aditivo ou excipiente tal como amido ou outro aditivo. Os aditivos ou excipientes adequados são sacarose, lactose, açúcar de celulose, mani-tol, maltitol, dextrano, sorbitol, amido, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanta, goma arábica, gelatinas, colagénios, caseína, albumina, polímeros sintéticos ou semi-sintéticos ou glicéridos, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose e/ou polivinilpirroli-dona. Opcionalmente, as formas de dosagem oral podem conter outros ingredientes para auxiliar na administração, tal como um diluente inactivo, ou lubrificantes tais como estearato de magnésio, ou conservantes tais como parabeno ou ácido sórbico, ou anti-oxidantes tais como ácido ascórbico, tocoferol ou cisteína, um agente desintegrante, aglutinantes, espessantes, tampões, edulcorantes, agentes 79 ΡΕ1497287 aromatizantes ou agentes perfumantes. Adicionalmente, podem ser adicionados corantes ou pigmentos para identificação. Os comprimidos e pílulas podem ainda ser tratados com materiais de revestimento adequados conhecidos na arte.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem estar na forma de emulsões, xaropes, elixires, suspensões, pastas e soluções farmaceuticamente aceitáveis, que podem conter um diluente inactivo, tal como água. As formulações farmacêuticas podem ser preparadas como soluções ou suspensões líquidas utilizando um líquido estéril, tal como, mas não limitado a um óleo, água, um álcool e as combinações destes. Podem ser adicionados tensoactivos, agentes de suspensão, agentes emulsionantes farmaceuticamente adequados para administração oral ou parentérica.
Tal como referido acima, as suspensões podem incluir óleos. Esses óleos incluem, mas não estão limitados a óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de algodão, óleo de milho e azeite. A preparação em suspensão também pode conter ésteres de ácidos gordos tais como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos gordos e glicéridos de ácidos gordos acetilados. As formulações em suspensão podem incluir álcoois, tais como, mas não limitados a etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecí-lico, glicerol e propileno glicol. Éteres, tais como, mas não limitados a poli(etilenoglicol), hidrocarbonetos do petróleo, tais como óleo mineral e vaselina e água também podem ser utilizados em formulações em suspensão. 80 ΡΕ1497287
Para administração nasal, as formulações farmacêuticas podem ser para pulverização ou em aerossol contendo solventes apropriados e opcionalmente outros compostos, tais como, mas não limitados a estabilizantes, agentes antimicrobianos, anti-oxidantes, modificadores do pH, ten-soactivos, modificadores de biodisponibilidade e combinações destes. Um propulsor para uma formulação em aerossol pode incluir ar, azoto ou dióxido de carbono comprimidos, ou um solvente de baixo ponto de ebulição à base de hidrocarbonetos. O composto ou compostos da presente invenção são convenientemente administrados na forma de uma apresentação de pulverizador de aerossol a partir de um nebulizador ou outros semelhantes.
Formas de dosagem injectáveis geralmente incluem suspensões aquosas ou suspensões oleosas que podem ser preparadas utilizando um agente dispersante ou molhante adequado e um agente de suspensão. As formas injectáveis podem estar em fase em solução ou na forma de uma suspensão, que é preparada com um solvente ou diluente. Os solventes ou veículos aceitáveis incluem água estéril, solução de Ringer, ou soro fisiológico aquoso isotónico. Alternativamente, podem ser utilizados óleos estéreis como solventes ou agentes de suspensão. De preferência, o óleo ou ácido gordo é não volátil, incluindo óleos naturais ou sintéticos, ácidos gordos, mono-, di- ou tri-glicéridos.
Para injecção, a formulação farmacêutica pode ser 81 ΡΕ1497287 um pó adequado para reconstituição com uma solução apropriada tal como descrito acima. Exemplos destes incluem, mas não estão limitados a pós liofilizados, secos por rotação ou secos por atomização, pós amorfos, granulados, precipitados ou partículas. Para injecção, as formulações podem conter opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, tensoactivos, modificadores da biodisponibilidade e combinações destes. Os compostos podem ser formulados para administração parentérica por injecção tal como por injecção bolus ou perfusão contínua. Uma forma de dosagem unitária para injecção pode estar em ampolas ou em recipientes multi-dose.
Para administração rectal, as formulações farmacêuticas podem ser na forma de um supositório, uma pomada, um enema, um comprimido ou um creme para a libertação de composto nos intestinos, curvatura sigmoideia e/ou recto. Os supositórios rectais são preparados por mistura de um ou mais compostos da presente invenção, ou dos sais farma-ceuticamente aceitáveis ou tautómeros do composto, com veículos aceitáveis, por exemplo, manteiga de cacau ou polietileno glicol, que está presente numa fase sólida a temperaturas normais de armazenagem e está presente numa fase líquida às temperaturas adequadas para libertar um fármaco no interior do corpo, tal como no recto. Os óleos também podem ser utilizados na preparação de formulações do tipo de gelatina mole e supositórios. Água, soro fisiológico, dextrose aquosa e soluções de açúcares relacionados, e gliceróis podem ser utilizados na preparação de 82 ΡΕ1497287 formulações em suspensão que também podem conter agentes de suspensão tais como pectinas, carbómeros, metil celulose, hidroxipropil celulose ou carboximetilcelulose, bem como tampões e conservantes.
Para além das formas de dosagem representativas descritas acima, os excipientes e veículos farmaceutica-mente aceitáveis são geralmente conhecidos pelos especialistas na matéria e são por isso incluídos na presente invenção. Esses excipientes e veículos estão descritos, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
As formulações da invenção podem ser concebidas para serem de actuação curta, de libertação rápida, de actuação longa e de libertação prolongada tal como descrito adiante. Assim, as formulações farmacêuticas também podem ser formuladas para libertação controlada ou para libertação lenta.
As presentes composições também podem compreender, por exemplo, micelas ou lipossomas, ou alguma outra forma encapsulada, ou podem ser administradas numa forma de libertação prolongada para proporcionar uma armazenagem e/ou efeito de libertação prolongada. Por isso, as formulações farmacêuticas podem ser comprimidas em pastilhas ou cilindros e implantadas intramuscularmente ou subcutanea-mente como injecções de depósito ou como implantes tais como "stents". Esses implantes podem empregar materiais 83 ΡΕ1497287 inertes conhecidos tais como silicones e polímeros biodegradáveis.
As dosagens específicas podem ser ajustadas dependendo das condições da doença, idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo, e dieta do doente, intervalos da dose, vias de administração, velocidade de excreção, e associações de fármacos. Qualquer das formas de dosagem acima referidas contendo quantidades eficazes está bem dentro dos limites de experimentação de rotina e portanto bem dentro do âmbito da presente invenção.
Uma dose terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da via de administração e forma de dosagem. 0 composto ou compostos preferidos da presente invenção é uma formulação que apresente um índice terapêutico elevado. 0 índice terapêutico é a razão da dose entre os efeitos tóxico e terapêutico que pode ser expressa como a razão entre LD50 e ED50. A LD50 é a dose letal para 50% da população e a ED50 é a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população. A LD50 e a ED50 são determinadas por procedimentos farmacêuticos correntes em culturas de células de animais ou animais experimentais. "Tratamento" dentro do contexto da presente invenção significa um alívio de sintomas associados a uma patologia ou doença, ou a paragem da progressão ou agravamento dos sintomas, ou prevenção ou profilaxia da 84 ΡΕ1497287 patologia ou doença. Por exemplo, no contexto do tratamento de doentes com necessidade de um inibidor de VEGF-RTK, o tratamento com sucesso pode incluir uma redução da proliferação de capilares que alimentam um tumor ou tecido doente, um alivio de sintomas relacionados com um crescimento canceroso ou tumor, proliferação de capilares, ou tecido doente, uma paragem da proliferação capilar, ou uma paragem da progressão de uma doença, tal como cancro, ou do crescimento de células cancerosas. Tratamento pode também incluir a administração das formulações farmacêuticas da presente invenção em associação com outras terapêuticas. Por exemplo, os compostos e formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados antes, durante ou depois do procedimento cirúrgico e/ou terapêutica com radiação. Os compostos da invenção também podem ser administrados em conjunto com outros medicamentos anticancerí-genos, incluindo os utilizados na terapêutica anti-sentido e génica. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser administrados em conjunto com fármacos anti-cancerigenos tais como 5-FU e/ou CPT-11. Foram observados efeitos sinérgicos quando 5-FU e/ou CPT-11 foram administrados juntamente com os compostos da presente invenção tais como 4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H) -ona. A utilização num método de tratamento de um doente com necessidade de um inibidor da tirosina quinase receptora do factor de crescimento do endotélio vascular inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma 85 ΡΕ1497287 formulação farmacêutica de acordo com a invenção a um doente dela necessitado. A utilização num método para inibição do crescimento do tumor num doente inclui a administração de uma quantidade eficaz do composto ou de um seu sal farma-ceuticamente aceitável a um doente que tem um tumor. A utilização num método para inibição da proliferação dos capilares de um doente inclui a administração de uma quantidade eficaz do composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a um doente dela necessitado.
Um método de preparação de formulações farmacêuticas inclui a mistura de qualquer dos compostos acima descritos com um veiculo farmaceuticamente aceitável e água ou uma solução aquosa. A presente invenção, assim descrita genericamente, será mais facilmente compreendida por referência aos exemplos seguintes, que são proporcionados a titulo de ilustração e não têm a intenção de ser limitativos da presente invenção.
EXEMPLOS São utilizadas as seguintes abreviaturas nos
Exemplos: 86 ΡΕ1497287 ATP: trifosfato de adenosina BSA: albumina de soro de bovino DMA: N,N-dimetilacetamida DMF: N,N-dimetilformamida dppf: 1,1'(difenilfosfino)ferroceno DTT: DL-ditiotreitol EDTA: Ácido etilenodiaminatetraacético EtOAc: Acetato de etilo EtOH: Etanol HBTU: Hexafluorofostato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurónio valor da IC5o: concentração de inibidor que provoca uma redução de 50% de uma actividade medida. LiHMDS: Bis (trimetilsilil)amida de litio MeOH: metanol NMP: N-metilpirrolidona THF: tetra-hidrofurano Os compostos foram designados utilizando o programa Nomenclator (v.3.0 & v.5.0) de Cmemlnovation
Software, Inc., e ACD/Name v.4.53.
Os vários materiais de partida aril diaminas utilizados para sintetizar acetatos de benzimidazole podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, preparados por métodos conhecidos por um especialista na matéria ou preparados pelos seguintes Métodos gerais 1-15. ΡΕ1497287 87 Método 1
2, 4-Difluoronitrobenzeno (1,0 eq) foi colocado num balão de fundo redondo seco, equipado com um condensador de gelo seco carregado com acetona e gelo seco. Condensou-se amoníaco dentro do balão e a solução resultante foi agitada a refluxo durante 7 horas. Formou-se um precipitado amarelo dentro de 1 hora. Após 7 horas, o condensador foi removido e o amoníaco líquido foi deixado evaporar ao longo de várias horas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica, (hexanos:acetato de etilo 85:15, produto com Rf = 0,32, contaminante com Rf = 0,51); GC/MS m/z 156,1 (M+), Rt 11,16 minutos. A 5-fluoro-2-nitrofenilamina resultante (1,0 eq) e uma amina (1,1 eq) e.g. N-metil piperazina, foram dissolvidas em NMP e adicionou-se trietilamina (2,0 eq) . A mistura reaccional foi aquecida a 100°C durante 3 horas. A solução foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água. O precipitado resultante foi filtrado e seco em vácuo para dar o produto 2-nitro-diamino. Alternativamente, o mesmo produto pode ser obtido a partir de 5-cloro-2-nitrofenilamina disponível comercialmente, em condições idênticas, com excepção do aquecimento à 88 ΡΕ1497287 temperatura de 130°C durante 1-2 dias. Em alguns exemplos, o deslocamento na 5-fluoro-2-nitrofenilamina ou na 5-cloro-2-nitrofenilamina pode ser feito em amina pura (5 eq) a 100°C ou 130°C, respectivamente. 0 produto é isolado de modo idêntico. LC/MS m/z 237,1 (MH+), Rt 1,304 minutos. A nitroamina (1,0 eq) e Pd a 10% sobre C (0,1 eq) foram suspensos em etanol anidro à temperatura ambiente. O balão de reacção foi evacuado e subsequentemente cheio com H2. A mistura resultante foi então agitada em atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A solução resultante foi filtrada através de Celite e concentrada em vácuo para dar o produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. Método 2
Um balão de fundo redondo foi carregado com 2,3-difluoro-6-nitrofenilamina (1 eq) e NMP suficiente para fazer uma suspensão viscosa. Adicionou-se uma amina (5 eq) e.g. N-metil piperazina e a solução foi aquecida a 100°C. Após 2 horas, a solução foi arrefecida e vertida em água. Formou-se um sólido amarelo vivo que foi filtrado e seco. A nitroamina a foi reduzida como no Método 1 para dar o 89 ΡΕ1497287 produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. LC/MS m/z 225,1 (MH +), Rt 0,335 minutos. Método 3
A uma solução de 1, 3-difluoro-2-nitrobenzeno 0,1 M em DMF adicionou-se EtsN (2 eq) seguida por uma amina (1 eq), e.g. morfolina. A mistura foi agitada durante 18 horas e em seguida foi diluida com água e extraída com acetato de etilo. LC/MS m/z 227,2 (MH+), Rt 2,522 minutos. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCq, filtradas e concentradas. Condensou-se amoníaco dentro de uma bomba contendo o produto em bruto. A bomba foi selada e aquecida a 100°C (a 400 psi) . Após 72 horas a bomba foi deixada arrefecer e o amoníaco foi evaporado para dar um sólido avermelhado. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para dar o produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. LC/MS m/z 194,1 (MH+), Rt 1,199 minutos. Método 4
90 ΡΕ1497287 A uma solução com agitação de NMP contendo NaH (1,3 eq) adicionou-se um álcool (1,0 eq) , e.g. 2-metiloxi-etanol. A mistura resultante foi depois agitada durante 30 minutos. Adicionou-se então lentamente uma suspensão de 5-fluoro-2-nitrofenilamina em NMP. A mistura foi então aquecida a 100°C. Após 2 horas, a mistura reaccional foi arrefecida e adicionou-se água. A mistura foi então filtrada e o sólido retido foi lavado com água e purificado por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilorhexano 1:1). LC/MS m/z 213,2 (MH+), Rt 2,24 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para dar o produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. LC/MS m/z 183,1 (MH+), Rt 0,984 minutos. Método 5
Adicionou-se azodicarboxilato de diisopropilo (1,15 eq) gota a gota a uma solução com agitação de 4-amino-3-nitrofenol (1,0 eq), trifenilfosfina (1,1 eq) e um álcool, e.g. N-(2-hidroxietil)morfolina (1,0 eq), em tetra-hidrofurano a 0°C. A mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CíbC^/metanol 98:2) para dar 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina como um óleo vermelho acastanhado escuro. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,015 91 ΡΕ1497287 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1, para dar o produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rt 0,295 minutos. Método 6 m2
OH
no2 o.
A um balão carregado com 4-amino-3-nitrofenol (1 eq) , K2CO3 (2 eq e 2-butanona adicionou-se um dibrometo de alquilo, e.g. 1,3-dibromopropano (1,5 eq). A mistura resultante foi então aquecida a 80°C durante 18 horas. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada, concentrada e diluída com água. A solução foi então extraída com CH2CI2 (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar um sólido que foi depois lavado com pentano. LCMS m/z 275,1 (MH+), Rt 2,74 minutos.
Uma solução de acetonitrilo do brometo preparado acima, uma amina, e.g. pirrolidina (5 eq), CS2CO3 (2 eq) e BU4NI (0,1 eq) foi aquecida a 70°C durante 48 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2C12, lavado com água e concentrado para dar a nitroamina desejada, 2-nitro-4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)fenilamina. LCMS m/z 266,2 (MH+), Rt 1,51 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1, para dar o produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. ΡΕ1497287 92 Método 7
A uma suspensão de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 eq) em acetonitrilo adicionou-se uma amina, e.g. morfolina (4 eq) . A mistura reaccional resultante foi agitada a 70°C durante 5 horas. 0 solvente foi evaporado a pressão reduzida e o residuo foi triturado com éter para dar o composto desejado como um pó amarelo vivo. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rt 1,79 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para se obter o produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. Método 8
Um fenol (1 equivalente) e 5-cloro-2-nitro anilina (1 equivalente) foram dissolvidos em DMF e adicionou-se K2CO3 sólido (2 equivalentes) numa porção. A mistura reaccional foi aquecida a 120°C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambien- 93 ΡΕ1497287 te, a maior parte do DMF foi removido por destilação e adicionou-se água ao resíduo para se obter um precipitado. 0 sólido foi seco e purificado por cromatografia em gel de sílica (2-10% de MeOH/CH2Cl2) para dar o produto desejado. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para dar o produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional . Método 9
1. KOH 2, R*R*HH
Além disso, a introdução de substituintes no anel de benzimidazole não necessita de estar limitada às fases iniciais da síntese e pode surgir após a formação do anel de quinolina. Por exemplo, o éster metílico em bruto ilustrado na figura acima foi dissolvido numa mistura 1:1 de EtOH e KOH aquoso a 30% e agitado de um dia para o outro à temperatura de 70°C. A mistura reaccional foi então arrefecida e acidificada com HC1 1 N para dar um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco para dar ácido 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazole-6-carboxílico ácido 2-(4-amino-2-oxo-3-hidroquinolil)benzimidazole-6-carboxílico como um sólido castanho. LC/MS m/z: 321,1 (MH+), Rt 2,26 minutos. 94 ΡΕ1497287
Uma mistura de ácido 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazole-6-carboxílico (1 eq), a amina (1 eq) , EDC (cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida, 1,2 eq) , HOAT (l-hidroxi-7-azabenzotriazole, 1,2 eq) e trietilamina (2,5 eq) em DMF foi agitada a 23°C durante 20 h. A mistura reaccional foi partilhada entre água e acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas. Adicionou-se água e o precipitado assim formado foi separado por filtração e seco para dar o produto desejado.
Os vários materiais de partida ácidos 2-amino-benzóicos utilizados para sintetizar anidridos isatóicos podem ser obtidos de fontes comerciais, preparados por métodos conhecidos por um perito na arte, ou preparados através dos Métodos gerais seguintes 10-11. Os métodos gerais de sintese de anidrido isatóico estão descritos em Med. Chem. 1981, 24(6), 735 e J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565. Método 10 i. mm2 h2so4 ^γ°°2Η JL 1 ^^ho2 _—................*...»» | I; 2. CuCH ^ sNÕa í Z 3 ΡΕ1497287 95
Os compostos 1-3 foram preparados utilizando procedimentos semelhantes como encontrados na patente U.S. N° 4287341. 0 composto 3 foi reduzido utilizando condições correntes de hidrogenação com Pd/C a 10% em NH4OH a 50°C durante 48 horas. O produto foi precipitado por neutralização com ácido acético glacial, filtração e lavagem com água e éter. Os rendimentos foram de cerca de 50%. O composto 5 foi preparado de um modo semelhante ao descrito na patente U.S. N° 5716993. Método 11 ÍT SOjjfcSe 1- lodo. EíOH m2 2. NâOH m A.A cr ^ 3. HCÍ aq, 1* lodo, rft rufe „ - XOaNte EiON ;|| ----- 2* NaQH 3N 3. HCÍ aq.
1* lodo, Ag£S04t ,r ií
!χ s ,.-C02H 2, MaGH m 3. HO! âq.
Iodação de compostos contendo anilina: a iodação foi realizada por um procedimento semelhante ao descrito em J. Med. Chem. 2001, 44, 6, 917-922. O éster antranilico em EtOH foi adicionado a uma mistura de sulfato de prata (1 equivalente) e I2 (1 equivalente) . A reacçâo estava tipi- 96 ΡΕ1497287 camente terminada após 3 horas à temperatura ambiente. A reacção foi filtrada através de Celite e concentrada. 0 resíduo foi retomado em EtOAc e lavado com solução aquosa saturada de NaHC03 (3x), água (3x), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (lx), seco (MgS04), filtrado e concentrado. 0 produto em bruto (~5 g) foi dissolvido em MeOH (60-100 mL), NaOH 6 N (25 mL) e água (250 mL). As reacções foram tipicamente efectuadas após aquecimento a 70-80°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi extraída com EtOAc (2x), neutralizada com solução aquosa de HC1, filtrada para recolher os sólidos, e os produtos sólidos foram lavados com água. Os produtos foram secos em vácuo.
Em vários casos, as substituições no anel de quinolina também podem ser introduzidas após acoplamento tal como ilustrado nos métodos gerais 12-15. Método 12
Pd, Cul. CO ---—-
A conversão dos halogenetos em C-6 ou C-7 num grupo ácido foi realizada utilizando procedimentos das seguintes referências - Koga, H. et al., Tet. Let., 1995, 36, 1, 87-90 e Fukuyama, T. et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3125-3126. ΡΕ1497287 97 Método 13
/~n NHR N-fc, ,> ΚΙΛ ^ jí \**j/ NCVí?Vy5V,^N'^ II 1 H ,A, ,Λν . 11 ff o M /=»\ nhrn-HL }
W. KCNou NeCN
LjL 4 H Xv N' %Ό H
Cui, THF
x«í.Br*TfO A conversão dos halogenetos em C-6 ou C-7 num grupo ciano foi realizada utilizando procedimentos da seguinte referência - Anderson, B. A. et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 8224-828. Método 14
2k/”\ Sj-* X - ¢, Br, TfO ,-a\ ' 1 1 y«
Conversão dos halogenetos em C-6 ou C-7 num grupo arilo foi realizada utilizando procedimentos convencionais de Stille ou Suzuki, tal como descrito adiante. Método de Suzuki: a um frasco de 1 dracma (4 mL) adicionou-se sequencialmente a quinolona (1 equivalente), ácido borónico (1,2-1,5 equivalentes), Pd(dppf)Cl2.Cl2CH2 (0,2 equivalentes), DMF (0,5-1 mL) e TEA (4 equivalentes).
A reacção foi purgada com árgon, tapada e aquecida a 85°C 98 ΡΕ1497287 durante 12 horas. Uma vez terminada, a reacção é arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de um disco de filtro de seringa. A solução límpida é depois neutralizada com TFA (algumas gotas) e injectada directamente num HPLC preparativo. Os produtos são liofilizadas até à secura. Método de Stille: a um frasco de 1 dracma (4 mL) adicionou-se sequencialmente a quinolona (1 equivalente) , reagente de estanho (1,8 equivalentes), Pd(dppf)CI2.C12CH2 (0,2 equivalentes) e DMF (0,5-1 mL). A reacção foi purgada com árgon, tapada e aquecida a 60-85°C durante 4 horas. Uma vez terminada, a reacção é arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de um disco de filtro de seringa. A solução límpida é depois neutralizada com TFA (algumas gotas) e injectada directamente num HPLC preparativo. Os produtos são liofilizadas até à secura. Método 15
R-YH 90-95 C 18 h X,X* = R CU Y =NH,0 ,$
Uma di-halogeno-quinolona tal como uma difluoro-quinolona (12-15 mg) foi colocada num frasco de 1 dracma (2 99 ΡΕ1497287 mL) . NMP (seca e pré-purgada com árgon durante 5 minutos) foi adicionada ao frasco (0,5 mL) . O reagente amina (40-50 mg) foi em seguida adicionado. Se a amina era um sal de HC1, a reacção foi neutralizada com TEA (~1,2-1,5 equivalentes) . A reacção foi purgada de novo com árgon durante cerca de 5 segundos, e imediatamente tapada. A reacção foi tipicamente aquecida num bloco de aquecimento a 90-95°C durante 18 horas. A reacção foi acompanhada por HPLC ou LCMS. Após a recolha de amostras para HPLC, o frasco foi de novo purgado com árgon e tapado. Alguns parceiros de acoplamento demoraram 24 ou 48 horas para que a reacção ficasse completa. Com aminas menos nucleófilas como o pirrole foi necessária a adição de uma base forte para completar a reacção. Nestes casos, adicionou-se carbonato de césio (2 equivalentes com base na amina utilizada) à reacção. Uma vez terminada, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de um disco de filtro de seringa. A solução límpida foi então neutralizada com TFA (algumas gotas) e injectada directamente num HPLC preparativo. Os produtos foram liofilizadas até à secura.
Exemplo comparativo 1 2-Benzimidazol-2-ilacetato de etilo
Uma solução de 1,2-fenilenodiamina (1,0 eq) e cloridrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (1,3 eq) em etanol foi agitado a 90°C de um dia para o outro. 100 ΡΕ1497287 A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. Adicionou-se água e CH2CI2 ao residuo. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e o solvente foi removido. O sólido recuperado foi utilizado sem purificação. LC/MS m/z 205,2 (MH+), Rt 1,44 minutos. 5-(4-Metilpiperazinil)-2-nitrobenzenocarbonitrilo 5-Fluoro-2-nitrobenzenocarbonitrilo (1,02 eq) e de N-metilpiperazina (1,0 eq) foram dissolvidos em NMP. Adicionou-se trietilamina (2.1 eq) e a solução resultante foi aquecida a 100°C durante 1 hora. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em H20. Formou-se um precipitado que foi filtrado para dar o produto desejado como um sólido verde. LC/MS m/z 247,3 (MH+), Rt 1,46 minutos. 2-Amino-5-(4-metilpiperazinil)benzenocarbonitrilo 5-(4-Metilpiperazinil)-2-nitrobenzenocarbonitrilo (1,0 eq) foi dissolvido em EtOAc. O balão foi purgado com azoto e adicionou-se Pd a 10% sobre C (0,1 eq). O balão foi evacuado e purgado com H2 três vezes. A mistura resultante foi agitada durante três dias à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Celite e a camada do filtro foi lavada com EtOAc. O solvente foi removido em vácuo para dar um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia em gel de silica (MeOH: Et3N:EtOAc 5:1:95) para dar o 101 ΡΕ1497287 produto desejado como um sólido amarelo. LC/MS m/z 217,3 (MH+), Rt 0,95 minutos.
Método A 4-Amino-3-benzimidazol-2-il-6-(4-metil-piperazinil)hidroquinolin-2-ona 2-Benzimidazol-2-ilacetato de etilo (1,1 eq) e 2-amino-5-(4-metilpiperazinil)benzenocarbonitrilo (1,0 eq) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano e depois adicionou-se SnCl4 (11 eq) . A mistura foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada em vácuo, adicionou-se NaOH (3 M) ao sólido e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 0,5 horas. O sólido foi filtrado e lavado sequencialmente com H20, CH2C12 e acetona. LC/MS indicou que o produto estava presente na camada de acetona e no sólido. Estas fracções foram combinadas e purificadas por cromatografia em gel de sílica (5-10% de MeOH em CH2C12 com 1% de Et3N) para dar o produto desejado. LC/MS m/z 375,4 (MH+), Rt 1,65 minutos.
Exemplo comparativo 2 6-Amino-2-(2-morfolin-4-iletoxi)benzenocarbonitrilo
4-(Hidroxietil)morfolina (1,02 eq) foi adicionada a NaH (1,2 eq) em NMP. Após 10 minutos, adicionou-se 6-amino-2-fluorobenzenocarbonitrilo (1,0 eq) em NMP. A 102 ΡΕ1497287 mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 1 hora. A mistura foi então arrefecida e vertida em H20. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo para dar uma goma castanha. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (MeOHrEtsN/ EtOAc 5:1:95) para dar o produto desejado. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rt 1,26 minutos. 4-Amino-3-benzimidazol-2-il-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 1, Método A utilizando 6-amino-2-(2-morfolin-4-iletoxi)benzenocarbonitrilo. LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rt 1,67 minutos.
Exemplo 3 4- (2-Morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina
Azodicarboxilato de diisopropilo (1,1 eq) foi adicionado gota a gota a uma solução com agitação de 4-amino-3-nitrofenol (1,0 eq), trifenilfosfina (1,1 eq) e N-(2-hidroxietil)morfolina (1,0 eq) em THF a 0°C. A mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e deixada com agitação durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica 103 ΡΕ1497287 (CH2Cl2:MeOH 98:2) para dar um óleo castanho avermelhado escuro. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rt 1,01 minutos. 4-(2-Morfolin-4-iletoxi)benzeno-l,2-diamina A uma solução de 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina (1,0 eq) em EtOH adicionou-se Pd/c (0,1 eq). O recipiente da reacção foi repetidamente purgado com azoto, depois agitado em atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 18 horas. O produto foi filtrado através de uma camada de Celite e a camada foi lavada com EtOH. A diamina foi utilizada sem purificação. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rt 0,295 minutos. 2-[5-(2-Morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il]-acetato de etilo O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-benzeno-1,2-diamina. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CH2CI2 :MeOH:EtOAc 10:1:2) para dar um óleo de cor castanha avermelhada escura. LC/MS m/z 334,4 (MH+) Rt 1,08 minutos. 4-Amino-3-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il]-6-nitro-hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como 104 ΡΕ1497287 descrito no Exemplo 1, Método A, utilizando 2—[5— (2 — morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il]acetato de etilo e 5-nitro-antranilonitrilo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5-10% de MeOH em CH2CI2 com 1% de Et3N) para dar o produto desejado. LC/MS m/z 451,2 (MH+), Rt 1,89 minutos.
Exemplo 4 4-Amino-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)-benzimidazol-2-il]hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 1, Método A, utilizando 2— [ 5— (2 — morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il]acetato de etilo e 6-amino-2- (2-morfolin-4-iletoxi)benzenocarbonitrilo. LC/MS m/z 535,4 (MH+), Rt 1,44 minutos.
Exemplo 5 Ácido 2-[(etoxicarbonil)metil]benzimidazole-5-carboxílico O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 3,4-diaminobenzóico. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (MeOH:CH2Cl2 5:95) para dar o produto desejado na forma de um sólido branco a esbranquiçado. LC/MS m/z 249,1 (MH+), Rt 1,35 minutos. 105 ΡΕ1497287 2-[5-(N,N-dimetilcarbamoíl)benzimidazol-2-il]-acetato de etilo Ácido 2-[ (etoxicarbonil)metil]benzimidazole-5-carboxílico (1,0 eq) foi dissolvido em THF. Adicionou-se HBTU (1,15 eq) e diisopropiletilamina (2,0 eq), a que se seguiu dimetilamina (2,0 m em THF, 1,1 eq) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (MeOH:CH2Cl2 5:95) para dar o composto desejado. LC/MS m/z 276,2 (MH+) 1,18 minutos.
[2-(4Amino-2-oxo-(3-hidroquinolil))benzimidazol-5-il]-N,N-dimetil-carboxamida. O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 1, Método A, utilizando 2-[5-(N,N-dimetilcarbamoíl)benzimidazol-2-il]acetato de etilo e antranilonitrilo. O sólido resultante foi recolhido por filtração e lavado com água seguida por acetona para dar o produto desejado como um sólido branco. LC/MS m/z 348,3 (MH+), Rt 1,87 minutos.
Exemplo 6 4-Amino-3-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)benzimidazol-2-il] hidroquinolin-2-ona. Ácido 2-[ (etoxicarbonil)metil]benzimidazole-5- 106 ΡΕ1497287 carboxílico (1,0 eq) de ácido foi dissolvido em THF. Adicionou-se HBTU (1,1 eq) e diisopropiletilamina (2,0 eq), seguidos por morfolina (1,1 eq) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida foi concentrada e purificada por cromatografia em gel de silica (5-10% de metanol/diclorometano). As fracções contendo o produto foram concentradas e dissolvidas em 1,2-diclo-roetano anidro. Adicionou-se antranilonitrilo (1,0 eq) , seguido por SnCl4 (5,0 eq) e a reacção foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada e o residuo resultante foi redissolvido em NaOH (2 M) e aquecido a 90°C durante 4 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o sólido resultante foi recolhido e lavado com água seguida por acetona para se obter o produto desejado, LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rt 1,95 minutos.
Exemplo comparativo 7 4-Bromobenzene-l,2-diamina
Uma solução de 4-bromo-2-nitroanilina (1,0 eq) e SnCl2 (2,2 eq) em EtOH foi aquecida a refluxo durante 3 horas. Após este período de tempo, a solução foi vertida sobre gelo, ajustou-se a pH 10 com NaOH 2 M e extraiu-se com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e concentradas. O óleo castanho resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0-50% de EtOAc:hexanos) para se obter um sólido amarelo claro. LC/MS m/z 187,1 (MH+), Rt 1,33 minutos. 107 ΡΕ1497287 2-Nitro-4-(2-tienil)fenilamina 4-Bromo-2-nitroanilina (1,0 eq) e Na2C03 (2,0 eq) foram dissolvidos em DMF/H20 (5:1) à temperatura ambiente. Fez-se borbulhar azoto através da mistura reaccional durante 5 minutos e adicionou-se PdCl2(dppf)2 (0,1 eq) . Após agitação a 23°C durante aproximadamente 10 minutos, adicionou-se ácido 2-tiofenoborónico (1,1 eq de ácido) em DMF e a reacção foi aquecida a 90°C durante 12 horas. Após este periodo de tempo, a solução foi concentrada e submetida a partição entre EtOAc e H20. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO^ e concentradas a pressão reduzida. O resíduo preto resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0-20% de EtOAc:hexanos) para se obter um sólido cor de laranja. LC/MS m/z 221,1 (MH+), Rt 2,67 minutos. 2-[5-(2-Tienil)benzimidazol-2-il]acetato de etilo 2-Nitro-4-(2-tienil)fenilamina (1,0 eq) e Pd a 10% sobre C (0,1 eq) foram suspensos em EtOH anidro à temperatura ambiente. O balão de reacção foi evacuado e, subsequentemente, cheio com H2. A mistura resultante foi deixada com agitação em atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. Adicionou-se então cloridrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2,0 eq) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 12 horas. Após este período 108 ΡΕ1497287 de tempo, a solução foi filtrada através de uma camada de Celite, concentrada, dissolvida em 50 mL de HC1 2 N e lavada com CH2CI2. A camada aquosa foi levada a pH 12 com NH4OH (aq) concentrado e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e concentradas para dar um óleo castanho que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (MeOH:CH2Cl2 5:95) para dar um sólido amarelo, LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rt 1,98 minutos. 4- Amino-3-[5-(2-tienil)benzimidazol-2-il]hidro-quinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 1, Método A, utilizando 2— [ 5— (2 — tienil)-benzimidazol-2-il]acetato de etilo e antranilo-nitrilo. LC/MS m/z 359,2 (MH+), Rt 2,68 minutos.
Exemplo 8 5- Fluoro-2-nitrofenilamina 2,4-Difluoronitrobenzene (1,0 eq) foi colocado num balão de fundo redondo seco equipado com um condensador de gelo seco carregado com acetona/gelo seco. Condensou-se amoníaco dentro do balão e a solução resultante foi agitada a refluxo durante 7 horas. Formou-se um precipitado amarelo dentro de 1 hora. Após 7 horas, o condensador foi retirado e deixou-se evaporar o amoníaco líquido ao longo de várias horas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia 109 ΡΕ1497287 "flash" sobre gel de sílica, (hexanos:EtOAc 85:15, produto a Rf = 0,32, contaminantes a Rf = 0,51). GC/MS m/z 156,1 (M+), Rt 11,16 minutos. 2-Nitro-5-[l-(l,2,4-triazolil)]fenilamina 5-Fluoro-2-nitrofenilamina (1,0 eq) , 1H-1,2,4- triazole (3,0 eq) e NaH (3,0 eq) em NMP foram aquecidos a 100 °C durante 1 hora. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida lentamente sobre água gelada. O precipitado resultante foi filtrado e seco em vácuo para dar o produto desejado. O sólido resultante foi recristalizado de EtOH para dar o produto puro como um sólido amarelo vivo. LC/MS m/z 206,2 (MH+), Rt 1,88 minutos. 2—{5—[1—(1,2,4-Triazolil)]benzimidazol-2-il}acetato de etilo O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 7 utilizando 2-nitro-5-[1-(1,2,4-triazolil) ] fenilamina . LC/MS m/z 272,1 (MH+), Rt 1,19 minutos. 4-Amino-3-{5-[1-(1,2,4-triazolil)]benzimidazol-2-il}hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 1, Método A, utilizando 2—{5—[1—(1,2,4— triazolil)]benzimidazol-2-il}acetato de etilo e antranilo- 110 ΡΕ1497287 nitrilo. O sólido em bruto foi recolhido e purificado por cromatografia em gel de silica (CH2CI2:MeOH:Et3N 92:7:1). LC/MS m/z 344,3 (MH+), Rt 2,01 minutos.
Exemplo 9
Método B N-(4-Cloro-2-cianofenil)-2-(5-morfolin-4-il-benzimidazol-2-il)acetamida
Adicionou-se LiHMDS (2,5 eq) a 2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il]acetato de etilo (1,0 eq) em THF a -78°C. Após 1 hora, adicionou-se 2-amino-5-cloroben-zenocarbonitrilo (0,82 eq) em THF. A reacção foi deixada a aquecer a 23°C e agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi neutralizada com NH4C1 (solução aquosa saturada) e extraida com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo para dar um sólido castanho. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de silica (EtOAc:hexano 5:1) para dar o produto desejado. LC/MS m/z 396,1 (MH+), Rt 1,79 minutos. 4-Amino-6-cloro-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona N- (4-Cloro-2-cianofenil)-2-(5-morfolin-4-il-benzimidazol-2-il)acetamida (1,0 eq) foi aquecida em NaOMe 111 ΡΕ1497287 (0,5 M em MeOH, 18 eq) a 70°C durante 2 horas. A mistura resultante foi arrefecida e o sólido resultante foi filtrado e lavado com água para dar o produto desejado, LC/MS m/z 396,4 (MH+), Rt 2,13 minutos.
Exemplo 10 2-Nitro-5-piperidilfenilamina O composto em epigrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 8 utilizando piperidina (3,0 eq, o excesso actua como base em vez de NaH). O produto desejado foi obtido como um sólido cristalino amarelo. LC/MS m/z 222,2 (MH+), Rt 2,53 minutos. 2-(5-Piperidilbenzimidazol-2-il)acetato de etilo O composto em epigrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 7 utilizando 2-nitro-5-piperidil-fenilamina. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS m/z 288,3 (MH+), Rt 1,31 minutos. 4-Amino-3-(5-piperidilbenzimidazol-2-il)hidro-quinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 9, Método B, utilizando 2-(5-piperi-dilbenzimidazol-2-il)acetato de etilo e antranilo-nitrilo. A amida acíclica em bruto foi utilizada no passo de 112 ΡΕ1497287 ciclização com NaOMe. 0 produto desejado foi obtido após purificação por cromatografia em gel de silica (CH2C12 :MeOH :Et3N 96,5:3,0:0,5, Rf 0,2). LC/MS m/z 360,4 (MH+), Rt 1,83 minutos.
Exemplo 11 [1-(3-Amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetil- amina O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 8 utilizando 3-(dimetilamino)-pirro-lidina (3,0 eq, o excesso de amina foi utilizado como base em vez de NaH). LC/MS m/z 251,3 (MH+), Rt 1,25 minutos. 2-{5-[3-(Dimetilamino)pirrolidinil]benzimidazol-2-il}acetato de etilo O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 7, utilizando [1-(3-amino-4-nitrofe-nil)pirrolidin-3-il]dimetilamina. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS m/z 317,4 (MH+), Rt 1,36 minutos. 2-{5-[3-(Dimetilamino)pirrolidinil] benzimidazol-2-il}-N-(4-cloro-2-cianofenil)acetamida O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 9, Método B, utilizando 2—{5— [3— 113 ΡΕ1497287 (dimetilamino)pirrolidinil]benzimidazol-2—±1}acetato de etilo. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rt 1,67 minutos. 4-Amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]-benzimidazol-2-il}-6-cloro-hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 9, Método B utilizando 2—{5—[3-(dimetilamino) pirrolidinil]benzimidazol-2-il}-N-(4-cloro-2-cianofenil)acetamida. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rt 1,71 minutos.
Exemplo comparativo 12 2-[5-(Dimetilamino)benzimidazol-2-il]acetato de etilo 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 7 utilizando (3-amino-4-nitrofenil)-dimetilamina. A película castanha dourada resultante foi purificada por cromatografia em gel de sílica (MeOH:Et3N:CH2Cl2 5:1:94) para dar o produto desejado. LC/MS 248,3 m/z (MH+), Rt 1,24 minutos. 2- [5-(Dimetilamino)benzimidazol-2-il]-N(2-cianofenil)acetamida 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 9, Método B, utilizando 2-[5-(dime- 114 ΡΕ1497287 tilamino)benzimidazol-2-il]acetato de etilo e antraniloni-trilo. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rt 1,68 minutos. 4-Amino-3-[5-(dimetilamino)benzimidazol-2-il] -hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 9, Método B utilizando 2-[5-(dimetil-amino)benzimidazol-2-il]-N-(2-cianofenil)acetamida. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rt 1,72 minutos.
Exemplo 13 2-(5-Cianobenzimidazol-2-il)acetato de etilo O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 7 utilizando 4-amino-3-nitro-benzoni-trilo. LC/MS m/z 230,2 (MH+), Rt 1,29 minutos. 2- (4-Amino-2-oxo-3-hidroquinolil)benzimidazole-5-carbonitrilo O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 9, Método B, utilizando 2-(5-ciano-benzimidazol-2-il)acetato de etilo e antranilonitrilo (não se observou amida acíclica pelo que o passo de NaOMe não foi necessário). LC/MS m/z 302,3 (MH+), Rt 2,62 minutos. 115 ΡΕ1497287
Exemplo 14 2- (4-Amino-2-oxo-3-hidroquinolil)benzimidazole-5-carboxamidina 2-(4-Amino-2-oxo-3-hidroquinolil)benzimidazole-5-carbonitrilo (1,0 eq) em EtOH foi colocado numa bomba de vidro, arrefecido até 0°C e fez-se borbulhar HCl(g) durante 15 minutos. A bomba foi então selada, levada até à
temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOH numa bomba de vidro e arrefecido até 0°C. NH3(g) foi borbulhado durante 15 minutos e a bomba foi selada e aquecida a 80°C durante 5 horas. O solvente foi removido em vácuo e o produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa. LC/MS m/z 319,2 (MH+), Rt 1,70 minutos.
Exemplo 15 4-Amino-3-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)-benzimidazol-2-il]hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 9, Método B utilizando antraniloni-trilo. A amida acíclica em bruto foi utilizada sem purificação adicional no passo de ciclização com NaOMe. O produto impuro final foi purificado por HPLC de fase inversa (DMSO/5% de TFA) . LC/MS m/z 406, 4 (MH+) , Rt 1,56 minutos. 116 ΡΕ1497287
Exemplo 16 5-Morfolin-4-il-2-nitrofenilamina 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 8 utilizando morfolina (3,0 eq, o excesso de amina foi utilizado como base em vez de NaH) . LC/MS m/z 224,1 (MH+) , Rt 1,89 minutos. 2-(5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)acetato de etilo O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 7 utilizando 5-morfolin-4-il-2-nitro-fenilamina. O óleo amarelo em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CH2CI2 :MeOH:Et3N 89,5:10:0,5) para dar o produto desejado como um sólido amarelo. LC/MS m/z 290,3 (MH+), Rt 1,31 minutos.
Método C 4-Hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzil-hidroquinolin-2-ona A uma solução de 2-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)acetato de etilo (1,0 eq de acetato) em THF anidro a -78°C em atmosfera de azoto adicionou-se LiHMDS (1 M em 117 ΡΕ1497287 THF, 3,1 eq) e a solução foi agitada durante 1 hora. Uma solução de 1-benzilbenzo[d]1,3-oxazaper-hidroíno-2,4-diona (1,05 eq) em THF anidro foi em seguida adicionada gota a gota e a solução resultante foi deixada a aquecer até 0°C ao longo de 1 hora. A mistura resultante foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (4 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, concentradas em vácuo e o material em bruto foi dissolvido em tolueno e aquecido a refluxo durante 16 horas. O tolueno foi removido em vácuo e o material em bruto foi utilizado sem purificação adicional. O produto foi obtido como um sólido branco. LC/MS m/z 453,1 (MH+), Rt 2,91 minutos. 4-Hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-hidroquinolin-2-ona 4-Hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzil-hidroquinolin-2-ona (1,0 eq) em bruto foi dissolvida em ácido trifluorometanossulfónico e aquecida a 40°C durante 16 horas. A solução resultante foi diluída com água e neutralizada com NaOH(aq) 6 N, com o que se formou um precipitado amarelo. O sólido em bruto foi isolado por centrifugação e purificado por HPLC de fase inversa, para dar o produto desejado como um sólido amarelo vivo. LC/MS m/z 363,3 (MH+), Rt 1,77 minutos. 118 ΡΕ1497287
Exemplo 17 N-[1-(3-Amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il](terc-butoxi)carboxamida 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 8 utilizando 3-(terc-butoxicarbonil-amino)pirrolidina (1,01 eq) com diisopropil-etilamina (2,0 eq) como a base (em vez de NaH). O produto foi obtido como um sólido cristalino cor de laranja, LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rt 2,53 minutos. 2- (5-{3-[(terc-Butoxi)carbonilamino]-pirrolidinil}-benzimidazol-2-il)acetato de etilo O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 7 utilizando N-[1-(3-amino-4-nitro-fenil)pirrolidin-3-il](terc-butoxi)carboxamida. O produto foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rt 2,53 minutos. 3- [5-(3-Aminopirrolidinil)benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 16, Método C, utilizando acetato de 2-(5 —{3—[(terc-butoxi)carbonilamino]-pirrolidi-nil}benzimidazol-2-il)acetato de etilo. O produto foi obtido como um sólido amarelo após clivagem do grupo 119 ΡΕ1497287 benzilo (ver procedimento no Exemplo 15). LC/MS 362,3 m/e 355 (MH+), Rt 1,55 minutos.
Exemplo 18 (3-Amino-4-nitrofenil)[2-(dimetilamino)etil]- metilamina 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 8 utilizando 1,1,4-trimetiletileno-diamina (1,01 eq) com diisopropiletilamina (2,0 eq) como a base (em vez de NaH) . O produto foi obtido como um sólido cristalino amarelo vivo. LC/MS m/z 239,3 (MH+), Rt 1,29 minutos. 2-(5-{[2-(Dimetilamino)etil]metilamino}-benzimidazol-2-il)acetato de etilo O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 7 utilizando (3-amino-4-nitrofenil) [2-(dimetilamino)etil]metilamina. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS m/z 305,2 (MH+), Rt 1,17 minutos. 3- (5—{[2-(Dimetilamino)etil]metilamino}-benzimidazol-2-il)-4-hidroxi-l-benzil-hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 16, Método C, utilizando acetato de 2- 120 ΡΕ1497287 (5-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}benzimidazol-2-il) -acetato de etilo. O produto foi obtido como um sólido amarelo pálido. LC/MS m/z 468,4 (MH+) , Rt 2,26 minutos, 3- (5-{[2-(Dimetilamino)etil]metilamino} benzimidazol-2-il)-4-hidroxihidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 16, Método C utilizando 3— (5—{ [2 — (dimetilamino)etil]metilamino}benzimidazol-2-il)-4-hidroxi-l-benzil-hidroquinolin-2-ona. O material em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa para dar o produto como um sólido amarelo, LC/MS m/z 378,4 (MH+), Rt 1,99 minutos.
Exemplo 19
Método D 4- Cloro-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzil-hidroquinolin-2-ona
Uma solução de 4-hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilben-zimidazol-2-il)-l-benzil-hidroquinolin-2-ona (1,0 eq) e POCI3 num balão de fundo redondo seco foram aquecidos a 80°C durante 2 horas. O excesso de POCI3 foi removido em vácuo e o material em bruto foi desactivado com água. O produto em bruto foi recolhido por filtração e purificado por cromatografia em gel de sílica (MeOH:CH2Cl2 1:9). 121 ΡΕ1497287
Isolou-se 4-cloro-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzil-hidroquinolin-2-ona como um sólido vermelho. LC/MS m/z 471,4 (MH+), Rt 2,35 minutos. 4-[ (2-Metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-il-benzimidazol-2-il)-l-benzil-hidroquinolin-2-ona
Uma solução de 4-cloro-3-(5-morfolin-4-il-benzimidazol-2-il)-l-benzil-hidroquinolin-2-ona (1,0 eq) e EtOH foi tratada com 2-metoxietil-amina (10 eq) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 16 horas e depois o solvente foi removido em vácuo. O sólido em bruto foi sonicado em água, filtrado, sonicada em hexanos, e novamente filtrado. O produto em bruto foi utilizado sem purificação adicional. LC/MS m/z 510,4 (MH+), Rt 2,20 minutos. 4-[(2-Metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-il-benzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona 4-[ (2-Metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-il-benzimidazol-2-il)-l-benzil-hidroquinolin-2-ona foi desbenzilada utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16 para produzir o composto em epígrafe, LC/MS m/z 420,2 (MH+), Rt 1,57 minutos. 4-[ (2-Hidroxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona foi produzida como um produto secundário (ver adiante). 122 ΡΕ1497287 4- [ (2-Hidroxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-il-benzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe foi obtido como um produto secundário da desbenzilação de 4-[(2-metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzi1-hidroquinolin-2-ona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16 e foi isolado por HPLC de fase inversa como um sólido amarelo, LC/MS m/z 406,2 (MH+), Rt 1,39 minutos.
Exemplo 20 4-(Metoxiamino)-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzil-hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando o-metil-hidroxilamina. O produto foi utilizado sem purificação. 4-(Metoxiamino)-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 4-(metoxiamino)-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzil-hidroquinolin-2-ona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 392,2 (MH+), Rt 1,82 minutos. 123 ΡΕ1497287
Exemplo 21 3-{[3-(5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4-hidroquinolil]aminojpiperidinocarboxilato de terc-butilo 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina. 0 produto foi utilizado sem purificação. 3-(5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-4-(3-piperidilamino)hidroquinolin-2-ona 0 produto foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 3-{[3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4-hidroquinolil]amino}piperidinocarboxilato de terc-butilo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. 0 grupo t-butoxicarbonilo é removido nas condições reaccionais. LC/MS m/z 445,4 (MH+), Rt 1,73 minutos.
Exemplo 22 3- ({[3-(5-Mor£olin-4-ilbenzimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4-hidroquinolil]amino}metil)piperidinocarboxilato de terc-butilo 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como 124 ΡΕ1497287 descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 1-terc-butoxicarbonil-3-aminometilpiperidina. 0 produto foi utilizado sem purificação. 3- (5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-4-[(3-piperidilmetil)amino]-hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 3-({[3-(5-morfolin-4-ilben-zimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4-hidroquinolil]-aminojme-til)piperidinocarboxilato de terc-butilo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 459,6 (MH+), Rt 1,71 minutos.
Exemplo 23 4- {[2-(Dimetilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzil-hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 1,1-dimetil-etilenodiamina. 0 produto foi utilizado sem purificação. 4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 4-{[2-(dimetilamino)-etil]-amino}-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzil-hidro- 125 ΡΕ1497287 quinolin-2-ona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 433,4 (MH+), Rt 1,55 minutos.
Exemplo 24 3- (5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-4-[(oxolan-2-ilmetil)amino]-l-benzil-hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 2-aminome-tiltetra-hidrofurano. 0 produto foi utilizado sem purificação . 3- (5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-4-[(oxolan-2-ilmetil)amino]-hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 3- (5-morfolin-4-ilbenzimi-dazol-2-il)-4-[(oxolan-2-ilmetil)amino]-1-benzil-hidroqui-nolin-2-ona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 446,5 (MH+), Rt 2,19 minutos.
Exemplo 25 4- {[2-(Metilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzil-hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 1-terc- 126 ΡΕ1497287 butoxicarbonil-l-metiletilenodiamina. 0 produto foi utilizado sem purificação. 4-{ [2-(Metilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 4-{[2-(metilamino)-etil]-amino}-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzil-hidro-quinolin-2-ona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. 0 grupo t-butoxicarbonilo é removido nas condições reaccionais. LC/MS m/z 419,4 (MH+), Rt 1,50 minutos.
Exemplo 26 3-{[3-(5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4-hidroquinolil]aminoJpirrolidinocarboxilato de terc-butilo O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopirrolidina. O produto foi utilizado sem purificação. 3-(5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-4-(pirrolidin-3-ilamino)hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 3-{ [3-(5-morfolin-4-ilbenzi-midazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4-hidroquinolil]amino}-pirro- 127 ΡΕ1497287 lidinocarboxilato de terc-butilo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 431,4 (MH+), Rt 1,50 minutos.
Exemplo 27 4-[((2S)-2-Amino-4-metilpentil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzil-hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilpentilamina. O produto foi utilizado sem purificação. 4-[((2S)-2-Amino-4-metilpentil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 4-[((25)-2-amino-4-metilpen-til)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzil-hidroquinolin-2-ona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 461,4 (MH+), Rt 1,78 minutos.
Exemplo 28 4- [ ((2S)-2-Amino-3-metilbutil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzil-hidroquinolin-2-ona protegida com t-butoxicarbonilo 128 ΡΕ1497287 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilbutilamina. 0 produto foi utilizado sem purificação. 4-[((2S)-2-Amino-3-metilbutil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-.il) hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 4-[ ((2S)-2-amino-3-metil-butil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzil-hidroquinolin-2-ona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. 0 grupo t-butoxicarbonilo é removido nas condições reaccionais. LC/MS m/z 447,5 (MH+), Rt 2,96 minutos.
Exemplo 29 4-Amino-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzil-hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D, utilizando amoníaco num tubo de vidro selado. 0 produto foi utilizado sem purificação . 4-Amino-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo vivo após desbenzilação de 4-amino-3-(5-morfolin-4- 129 ΡΕ1497287 ilbenzimidazol-2-il)-l-benzil-hidroquinolin-2-ona utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16 e purificação por HPLC de fase inversa. LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rt 1,61 minutos.
Exemplo comparativo 30 3-Benzimidazol-2-il-4-hidroxi-l-benzil- hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 16, Método C, utilizando 2-benzi-midazol-2-ilacetato de etilo. O produto foi obtido como um sólido branco e utilizado sem purificação adicional. LC/MS m/z 368,4 (MH+), Rt 2,99 minutos. 3-(Benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzil-hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 3-benzimidazol-2-il-4-hidroxi-l-benzil-hidroquinolin-2-ona. 0 produto em bruto foi utilizado sem purificação.
Exemplo comparativo 31 3-Benzimidazol-2-il-4-(metilamino)hidroquinolin- 2-ona 0 composto em epígrafe benzilado foi sintetizado 130 ΡΕ1497287 tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando metilamina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzil-hidro-quinolin-2-ona. O produto foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rt 1,64 minutos.
Exemplo comparativo 32 3-Benzimidazol-2-il-4-(etilamino)hidroquinolin-2- ona 0 composto em epígrafe benzilado foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando etilamina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzil-hidro-quinolin-2-ona. 0 composto em epígrafe foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 305,3 (MH+), Rt 2,01 minutos.
Exemplo comparativo 33 3-Benzimidazol-2-il-4-[(oxolan-2-ilmetil)amino]-hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe benzilado foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 2-aminometiltetra-hidrofurano e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzil-hidroquinolin-2-ona. O composto em epígrafe foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo, 131 ΡΕ1497287 utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 361,2 (MH+), Rt 1,74 minutos.
Exemplo comparativo 34 3-Benzimidazol-2-il-4-[(4-piperidilmetil)amino] hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe protegido foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 1-terc-butoxicarbonil-4-aminometilpiperidina e 3-(benzimi-dazol-2-il)-4-cloro-l-benzil-hidroquinolin-2-ona. 0 composto em epígrafe foi obtido após desprotecção e desbenzilação como um sólido amarelo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 374,3 (MH+), Rt 1,29 minutos.
Exemplo comparativo 35 3-Benzimidazol-2-il-4-[(4-fluorofenil) amino]-hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe benzilado foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 4-fluoroanilina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzil- hidroquinolin-2-ona. 0 composto em epígrafe foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 371,2 (MH+), Rt 1,92 minutos. 132 ΡΕ1497287
Exemplo comparativo 36 3-Benzimidazol-2-il-4-(metoxiamino)hidroquinolin- 2-ona 0 composto em epígrafe benzilado foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando o-metil-hidroxilamina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzil-hidroquinolin-2-ona. 0 composto em epígrafe foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 307,3 (MH+), Rt 1,77 minutos.
Exemplo comparativo 37 3-Benzimidazol-2-il-4-(benzimidazol-6-ilamino)-hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe benzilado foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 5-aminobenzimidazole e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-ben-zil-hidroquinolin-2-ona. O composto em epígrafe foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 393,4 (MH+), Rt 1,41 minutos.
Exemplo comparativo 38 3-Benzimidazol-2-il-4-(fenilamino)hidroquinolin-2-ona 133 ΡΕ1497287 0 composto em epígrafe benzilado foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando anilina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzil-hidro-quinolin-2-ona. 0 composto em epígrafe foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 353,4 (MH+), Rt 2,38 minutos.
Exemplo comparativo 39 3-Benzimidazol-2-il-4-(quinuclidin-3-ilamino)-hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe benzilado foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 3-aminoquinuclidina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzil-hidroquinolin-2-ona. 0 composto em epígrafe foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 386,4 (MH+), Rt 1,82 minutos.
Exemplo comparativo 40 3-Benzimidazol-2-il-4-[(imidazol-5-ilmetil)-amino]hidroquinolin-2-ona 0 composto em epígrafe benzilado foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 4- 134 ΡΕ1497287 aminometil-lH-imidazole e 3-(benzimidazol-2il)-4-cloro-l-benzil-hidroquinolin-2-ona. 0 composto em epígrafe foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 357,4 (MH+), Rt 1,34 minutos.
Exemplo comparativo 41 3-Benzimidazol-2-il-4-(morfolin-4-ilamino)hidro-quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe benzilado foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 4-aminomorfolina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzil-hidroquinolin-2-ona. 0 composto em epígrafe foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 362,4 (MH+), Rt 1,42 minutos.
Exemplo comparativo 42 3-Benzimidazol-2-il-4-hidrazino-hidroquinolin-2- ona 0 composto em epígrafe benzilado foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando hidrazina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzil-hidro-quinolin-2-ona. 0 composto em epígrafe foi obtido como um 135 ΡΕ1497287 sólido amarelo após desbenzilação utilizando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 292,3 (MH+), Rt 1,19 minutos.
Exemplo comparativo 43 3-Benzimidazol-2-il-2-oxo-hidroquinolino-4- carbonitrilo 3-Benzimidazol-2-il-4-cloro-l-benzil-hidro-quinolin-2-ona (1 eq) foi dissolvida em DMA e adicionou-se CuCN (10 eq) numa porção. A mistura reaccional foi agitada a 90°C de um dia para o outro. A mistura resultante foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se água e o precipitado cor de laranja foi removido por filtração. O sólido foi tratado com uma solução de FeCÍ3 hidratado a 70°C durante 1 hora. A suspensão foi centri-fugada e a solução removida. O sólido remanescente foi lavado com HC1 6 N (2 vezes), solução saturada de Na2Ó03 (2 vezes), água (2 vezes) e liofilizada. O pó resultante foi dissolvido em 1 mL de ácido tríflico e aquecido a 60°C de um dia para o outro. A mistura resultante foi arrefecida a 0°C e adicionou-se água lentamente. Adicionou-se LiOH saturado gota a gota à suspensão até um pH de 8, depois o sólido foi filtrado e lavado com água (3 vezes). A purificação por HPLC de fase inversa deu o produto desejado, LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rt 1,89 minutos. 136 ΡΕ1497287
Exemplo comparativo 44 2- (5,6-Dimetilbenzimidazol-2-il)acetato de etilo 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 1 utilizando 4,5-dimetilbenzeno-l, 2-diamina. 0 óleo amarelo em bruto foi primeiro purificado por cromatografia em gel de sílica (CH2CI2 :MeOH :Et3N 96,5:3,0:0,5), e depois por recristalização de tolueno para dar 0 composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. LC/MS m/z 233, 1 (MH+) , Rt 1,73 minutos. 3- (5,6-Dimetilbenzimidazol-2-il)-4-hidroxi-l-benzil-hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 16, Método C, utilizando 2-(5,6- dimetilbenzimidazol-2-il)acetato de etilo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica CH2Cl2:MeOH 98,5:1,5) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo, LC/MS m/z 396,2 (MH+), Rt 3,60 minutos. 3-(5,6-Dimetilbenzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzil-hidroquinolin-2-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 3-(5,6- dimetilbenzimidazol-2-il)-4-hidroxi-l-benzil-hidroquinolin-2-ona. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido amarelo alaranjado. LC/MS m/z 414,2 (MH+), Rt 2,47 minutos. 137 ΡΕ1497287 3-{[3-(5,6-Dimetilbenzimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4-hidroquinolil]amino}piperidinocarboxilato de terc-butilo 0 composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 19, Método D utilizando 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2:MeOH 99:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo, LC/MS m/z 578,5 (MH+), Rt 3,05 minutos. 3- (5,6-Dimetilbenzimidazol-2-il)-4-(3-piperidil-amino)hidroquinolin-2-ona 3-{[3-(5,6-Dimetilbenzimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4-hidroquinolil]amino}piperidinocarboxilato de terc-butilo foi desbenzilado tal como descrito no Exemplo 16. O material em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa para se obter o composto em epígrafe como um sólido amarelo. LC/MS m/z 388,4 (MH+), Rt 1,61 minutos.
Exemplo comparativo 45 3H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetonitrilo
Cianoacetato de etilo (1,5 eq) e 2,3-diamino-piridina (1 eq) foram aquecidos a 185°C durante 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura 138 ΡΕ1497287 ambiente e o sólido preto foi triturado com éter. 0 produto desejado foi assim obtido como um pó castanho escuro. LC/MS m/z 159,1 (MH+), Rt 0,44 minutos. 3H-imidazo[4,5-Jb]piridin-2-ilacetato de etilo 3ií-Imidazo [4,5-£>] piridin-2-ilacetonitrilo foi suspenso em EtOH e fez-se borbulhar HCl gasoso durante 3 horas. A suspensão inicialmente pareceu dissolver-se, mas começou a formar-se um precipitado quase imediatamente. A mistura reaccional foi arrefecida até 0°C e adicionou-se cuidadosamente uma solução de NaHC03 saturada fria. Também se adicionou NaHC03 sólido para levar o pH a um valor de 7,6. A fase aquosa foi então extraída com EtOAc e os extractos orgânicos foram secos (Na2S04) . Após evaporação do solvente a pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10% de MeOH em CH2C12 com 1% de Et3N) para dar o produto desejado como um sólido castanho claro, LC/MS m/z 206,1 (MH+), Rt 0,97 minutos. 4-Amino-3- (3H-imidazo [4,5-i>]piridin-2-il) -quinolin-2-(1H)-ona
Adicionou-se LiHMDS (3,0 eq) a 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) em THF a -78 °C. Após 20 minutos, adicionou-se uma solução de 2-aminobenzenocarbonitrilo (1,1 eq) em THF. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 3 horas, e depois submetida a refluxo de um 139 ΡΕ1497287 dia para o outro. A mistura foi arrefecida até 0°C e desactivada com uma solução aquosa saturada de NH4C1. Formou-se um precipitado, que foi removido por filtração, e foi lavado repetidamente com éter para dar o composto desejado como um sólido castanho claro. LC/MS m/z 278,2 (MH+), Rt 1,82 minutos.
Exemplo comparativo 46 6-Morfolin-4-il-3-nitropiridin-2-amina
Adicionou-se morfolina (4 eq) a uma suspensão de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 eq) em CH3CN e a mistura reaccional foi agitada a 70°C durante 5 horas. 0 solvente foi evaporado a pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter para dar o composto desejado como um pó amarelo vivo. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rt 1,79 minutos. (5-Morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)acetato de etilo A uma solução 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1,0 eq) em EtOH adicionou-se Pd/C (0,1 eq) . O vaso de reacção foi repetidamente purgado com hidrogénio e depois agitado sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 18 horas. Adicionou-se cloridrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2,0 eq) numa porção e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, 140 ΡΕ1497287 filtrada através de uma camada de celite e a camada foi lavada com EtOH. Após evaporação do solvente a pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5% de MeOH em CH2CI2 com 1% de Et3N) para dar 0 produto desejado como um sólido castanho. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rt 1,71 minutos. 4-Amino-3-(5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona O composto em epígrafe foi sintetizado tal como descrito no Exemplo 45, com o método E utilizando acetato de 2-(5-morfolin-4-ilimidazolo[5,4-b]piridin-2-il)acetato de etilo e 2-aminobenzenocarbonitrilo, com um procedimento de processamento modificado. Após desactivação com uma solução saturada de cloreto de amónio aquoso, as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Depois de deixado em repouso, formou-se um sólido e separou-se por precipitação dos extractos orgânicos. O precipitado, um sólido castanho-escuro, foi separado por filtração e seco. A purificação por cromatografia de fase inversa deu o produto desejado como um sólido avermelhado. LC/MS m/z 363,2 (MH+), Rt 2,20 minutos.
Exemplo comparativo 47 4-Amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona
Adicionou-se LiHMDS (3,0 eq) a 3H-imidazo[4,5- 141 ΡΕ1497287 b]piridin-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) em THF a -78 °C. Após 20 minutos, adicionou-se uma solução de 2-amino-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]benzonitrilo (1,1 eq) em THF. A mistura resultante foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas e depois foi aquecida a 60°C de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida até 0°C e desactivada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (5 vezes) e os extractos orgânicos foram recolhidos, secos (Na2S04) e concentrados. O produto em bruto foi purificado por HPLC. LC/MS m/z 391,2 (MH+), Rt 2,35 minutos.
Exemplo comparativo 48 {5-[3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il} acetato de etilo
Dissolveu-se 6-cloro-3-nitro-2-aminopiridina (1,0 eq) e 3-(dimetilamino)pirrolidina (1,1 eq) em CH3CN e adicionou-se diisopropiletilamina (2,0 eq) . A mistura reaccional foi aquecida a 70°C de um dia para o outro. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com éter e água e seco em vácuo (LC/MS m/z 252,2 (MH+), Rt 1,09 minutos). O produto isolado (1,0 eq) e Pd/C a 10% (0,1 eq) foram suspensos em EtOH anidro à temperatura ambiente. O balão de reacção foi evacuado e subsequentemente cheio com H2. A mistura resultante foi deixada com agitação em atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. Adicionou- 142 ΡΕ1497287 se então cloridrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2,0 eq) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A solução foi então filtrada através de Celite e evaporada a pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em CH2CI2 e adicionou-se NH4OH concentrado até se obter um pH de 11. O NH4CI assim formado foi separado por filtração. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi seca (Na2S04) . A evaporação do solvente e a trituração do resíduo com éter deu um pó verde-claro. LC/MS m/z 318,1 (MH+), Rt 1,11 minutos. 4-Amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}quinolin-2(lH)-ona
Adicionou-se LiHMDS (3,5 eq) a acetato de {5—[3— (dimetilamino)pirrolidin-l-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}acetato de etilo (1,0 eq) em THF a -40°C. Após 10 minutos, adicionou-se uma solução de 2-aminobenzenocar-bonitrilo (1,1 eq) em THF. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante lhe depois aquecida a 60°C de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e desactivada com NH4C1 (aquoso saturado). A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (5 vezes). O produto separa-se da solução orgânica durante as extracções. A evaporação do solvente a pressão reduzida produziu um sólido castanho que foi repetidamente triturado com MeOH e acetona para dar um pó amarelo esverdeado. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rt 1,48 minutos. 143 ΡΕ1497287
Exemplo comparativo 49 2- (4-Etilpiperazinil)-6-nitrobenzenocarbonitrilo 2,6-Dinitrobenzenocarbonitrilo (1,0 eq) e etilpi-perazina (3,6 eq) foram dissolvidos em DMF. Aqueceu-se a solução resultante ao 90°C durante 2 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em H20. Formou-se um precipitado que foi filtrado para dar o produto desejado como um sólido castanho. LC/MS m/z 260,1 (MH+), Rt 1,69 minutos. 6-Amino-2-(4-etilpiperazinil)benzenocarbonitrilo
Dissolveu-se 2-(4-etilpiperazinil)-6-nitro-ben-zenocarbonitrilo (1,0 eq) em EtOH e EtOAc. O balão foi purgado com N2 e adicionou-se Pd/C a 105 (0,1 eq) . O balão foi evacuado e purgado com H2 três vezes. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Celite e a camada do filtro foi lavada com EtOAc. O solvente foi removido em vácuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo. LC/MS m/z 231,2 (MH+), Rt 1,42 minutos. 4-Amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-(4-etil-piperazin-l-il)quinolin-2(1H)-ona
Adicionou-se t-BuLi (3,1 eq) a 2-benzimidazol-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) e 6-amino-2-(4-etilpipera- 144 ΡΕ1497287 zinil)benzenocarbonitrilo (1,0 eq) em THF a 0°C. A reacção foi agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi neutralizada com NH4C1 (aquoso saturado) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo para dar um sólido castanho. O material em bruto foi triturado com CH2CI2 e MeOH para dar um sólido castanho dourado. LC/MS m/z 389,1 (MH+), Rt 1,805 minutos.
Exemplos 50-154
Os materiais de partida 2-aminobenzonitrilos ou anidridos isatóicos utilizados para sintetizar os Exemplos 50-154 são facilmente reconhecido por um perito na arte. Estão disponíveis comercialmente ou são sintetizados seguindo os exemplos apresentados acima (e.g. Exemplos 1, 2 e 49). O anidrido β-cloro-l-(fenilmetil)-2H-3,1-benzoxa-zino-2,4(1H)-diona foi sintetizado seguindo os métodos gerais de síntese de anidridos isatóicos descritos em J. Med. Chem. 1981, 24(6), 735 e J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565.
Os acetatos de benzimidazole foram formados fazendo reagir aril-diaminas com cloridrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo tal como ilustrado no Exemplo 1. As diaminas necessárias utilizadas na síntese são também facilmente reconhecidas por um especialista na matéria e podem ser sintetizadas seguindo Métodos 1-9. Os anidridos 145 ΡΕ1497287 isatóicos foram condensados com os acetatos de benzimi-dazole utilizando os Métodos C e D. Os 2-aminobenzonitrilos foram condensados com os acetatos de benzimidazole utilizando o Método B, o método de condensação do Exemplo 49, ou o processo geral descrito a seguir.
Método E
Adicionou-se LiHMDS (3-4 eq) ao acetato de benzimidazole (1,0 eq) em THF (a uma temperatura constante na gama de -78°C a 0°C) . Após 20 minutos, adicionou-se então uma solução de 2-aminobenzonitrilo (1,1 eq) em THF. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 1-3 horas e foi depois aquecida a aproximadamente 40°C-65°C (1 hora a 12 horas). A mistura foi arrefecida a 0°C e foi desactivada com NH4C1 (aquoso saturado) . A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 ou EtOAc, e os extractos orgânicos foram recolhidos, secos (Na2S04), e filtrados. A evaporação do solvente a pressão reduzida e a purificação do resíduo por cromatografia em gel de sílica ou HPLC deu os produtos 4-amino quinolinonas.
Exemplo Nane LC/MS m/z (MH+) 50 4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-1H- 389,4 benzimidazol-2-il}-quinolin-2(1H)-ona exemplo com- 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2,2]oct-3-ilamino]-3-(1H- 420 parativo 51 benzimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona exemplo com- 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H- 420 parativo 52 benzimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona exemplo com- 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-[(3R)-3- 374,2 parativo 53 (dimetilamino)pirrolidin-l-il]-quinolin-2(1H)-ona ΡΕ1497287 146 (continuação)
Exemplo Ncme LC/MS m/z (MH+) exemplo comparativo 54 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-cloro-4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]quinolin-2(1H)-ona 408,1 55 4-amino-3-[5-(4-etilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-l-metilquinolin-2(1H)-ona 403,2 56 4-amino-3-(6-piperazin-l-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2-(1H)-ona 361,2 exemplo comparativo 57 4-amino-3-[6-(piridin-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-2-il] quinolin-2-(1H)-ona 368,2 58 4-amino-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-l-il]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 389,4 59 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 375,2 60 4-amino-3-(6-metil-5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2- il)quinolin-2(1H)-ona 376 61 4-amino-3-{5-[(l-metilpiperidin-3-il)oxi]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 390,1 62 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2, 6-dimetil-morfolin-4-il]-6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 408,2 63 4-amino-3-{5-[(l-metilpirrolidin-3-il)oxi]-(1H— benzimidazol-2-il)-quinolin-2(1H)-ona 376,2 64 4-amino-3-[5-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 389,2 65 4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 389,2 66 4-amino-6-cloro-3-{5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il] -lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 423 67 {4-[2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-3-il)-1H-benzimidazol-6-il]piperazin-l-il}acetato de etilo 447,2 68 4-amino-3-{6-[metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]-1H-benzimidazol-2-il}-quinolin-2(1H)-ona 403,1 69 3-[6-(4-acetilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4- aminoquinolin-2(1H)-ona 403,3 70 4-amino-3-[6-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-lH-benzimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona 443,3 ΡΕ1497287 147 (continuação)
Exemplo Nome LC/MS m/z (MH+) exemplo comparativo 71 ácido 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-3-il)-1H-benzimidazole-6-carboxílico 321,2 72 4-amino-5-(metiloxi)-3-[6-(4-metil-piperazin-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 405,3 73 4-amino-3-{6-[4-(1-metiletil)-piperazin-l-il]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 403,3 74 ácido {4-[2-(4-amino-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il) -1H-benzimidazol-6-il]piperazin-l-ilJacético 419,2 exemplo comparativo 75 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 386,1 exemplo comparativo 76 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-quinolin-2(1H)-ona 386,1 77 4-amino-3-[5-(4-etilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 389,1 78 4-amino-3-(5-{(2S, 5S)-2-[(dimetil-amino)metil]-5-metil-morfolin-4-il}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 433,3 79 4-amino-6-cloro-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 409,2 80 4-amino-6-cloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 423,1 81 4-amino-5,6-dicloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetilamino)pirroli-din-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 457,2 82 4-amino-5,6-dicloro-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-1H- benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 443,2 exemplo comparativo 83 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[(piridin-2-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona 384,2 exemplo comparativo 84 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-quinolin-2(1H)-ona 390,1 exemplo comparativo 85 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona 362,2 exemplo comparativo 86 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-[(l-metilpiperidin-3-il)oxi]quinolin-2(1H)-ona 390,2 exemplo comparativo 87 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-[(piridin-2-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona 384,1 ΡΕ1497287 148 (continuação)
Exemplo Nane LC/MS m/z (MH+) 88 4-amino-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-5-[(piridin-4-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona 469,2 exemplo comparativo 89 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona 307,1 exemplo comparativo 90 4-amino-3-(5-metil-lH-benzimidazol-2-il)-5-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona 321,1 91 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il]-1H-benzimidazol-2-il}-5-(metiloxi) quinolin-2(1H)-ona 420,2 exemplo comparativo 92 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona 362,2 exemplo comparativo 93 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-[ (2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]quinolin-2(1H)-ona 390,2 exemplo comparativo 94 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-(4-metilpiperazin-l- il)quinolin-2(1H)-ona 375,1 95 4-amino-5,6-dicloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 430 96 3—{5—[(2-morfolin-4-iletil)oxi]-lH-benzimidazol-2-il}-{quinolin-2(1H)-ona 391,3 97 4-amino-3-{5-[(3-pirrolidin-l-il-propil)oxi]-1H-benzimidazol-2-il]-quinolin-2(1H)-ona 404 98 4-amino-3-{5-[(3-morfolin-4-ilpropil)-oxi]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 420,4 99 4-amino-6-fluoro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 380 100 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-1H-benzimidazol-2-il]-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona 407 exemplo comparativo 101 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona 295 102 4-amino-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 380 103 4-amino-3-{5-[(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)oxi]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 377 104 4-amino-6-fluoro-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 398 ΡΕ1497287 149 (continuação)
Exemplo Ncme LC/MS m/z (MH+) 105 4-amino-3-[6-fluoro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 393 106 4-amino-3-(5—{[2-(metiloxi)etil]oxi}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 351 107 4-amino-3-[4, 6-difluoro-5-(4-metil-piperazin-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 411 108 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-1H-benzimidazol-2-il}-5-fluoroquinolin-2(1H)-ona 407,1 109 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2H-ona 393,1 110 4-amino-5-cloro-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 409,1 111 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 407,1 112 4-amino-5-cloro-3-{5-[3-(dimetil-amino)pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 423,1 113 4-amino-6-cloro-3-{5-[3-(dimetil-amino)pirrolidin-l-il]-6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 441 exemplo comparativo 114 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona 391,2 115 4-amino-3-(6-tiomorfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 378,4 116 4-amino-3-[5-(4-ciclo-hexil-piperazin-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 443,1 117 4-amino-3-{6-[3-(dietilamino)-pirrolidin-l-il]-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 417,1 118 4-amino-3-[6-(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 438,3 exemplo comparativo 119 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-quinolin-2(1H)-ona 376,3 exemplo comparativo 120 4-amino-6-cloro-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]quinolin-2(1H)-ona 410,2 121 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-3-il)-N-metil-N-(l-metil-piperidin-4-il)-lH-benzimidazole-5-carboxamida 431,3 ΡΕ1497287 150 (continuação)
Exemplo Ncme LC/MS m/z (MH+) 122 4-amino-3-(4—{[4-(1-metiletil)-piperazin-l-il]carbonil}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 431,3 123 4-amino-3-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-6-nitroquinolin-2(1H)-ona 420,2 124 4-amino-3-[5-(1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)-1H-benzimidazol-2-il]-quinolin-2(1H)-ona 471,1 125 4-amino-3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1H-benzimidazol-2-il}-quinolin-2(1H)-ona 403,3 126 4-amino-3-[5-(l-oxidotiomorfolin-4-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 394,5 127 3—{5—[(4-acetilpipeerazin-l-il)-carbonil]-1H-benzimidazol-2-il}-4-aminoquinolin-2(1H)-ona 431,3 128 4-amino-3-(5—{[(3R)-3-(dimetil-amino)pirrolidin-1-il]carbonil}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 417,4 129 4-amino-3-(5—{[(3S)-3-(dimetilamino)-pirrolidin-1-il]carbonil}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 417,4 130 4-amino-3-(5—{[4-(dimetilamino)-piperidin-l-il]carbonil}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 431,4 131 2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-1H-benzimidazole-6-carboxilato de etilo 353,2 132 4-amino-3-[5-(1,3'-bipirrolidin-1'-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 415,5 133 4-amino-3-[5-(piridin-3-iloxi)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 370,2 134 4-amino-5,6-bis(metiloxi)-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 435,5 135 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-N-[2-(dimetilamino) etil]-N-metil-lH-benzimidazole-5-carboxamida 405,3 136 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-5-carboxamida 417,2 137 4-amino-3-{5-[(5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 415,2 138 4-amino-3-{5-[(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)carbonil]-1H-benzimidazol-2-il]-quinolin-2(1H)-ona 471,6 ΡΕ1497287 151 (continuação)
Exemplo Ncme LC/MS m/z (MH+) 139 4-amino-3-{5-[(2-piperidin-l-iletil)-amino]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 403,2 140 4-{[2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-3-il)-lH-ben-zimidazol-5-il]-amino}piperidino-l-carboxilato de etilo 447,3 141 4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metiloxi)-metil]pirrolidin-3-ilJamino)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 405,2 142 4-amino-3-{5-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona 383,3 143 4-amino-3-[5-(piperidin-3-ilamino)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona 375,2 144 4-amino-5-fluoro-3-{5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-1H-benzimidazol-2-il]-quinolin-2(1H)-ona 401,3 145 4-{[2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)-1H-benzimidazol-5-il]amino}piperidino-l-carboxilato de etilo 465,5 146 4-amino-5-fluoro-3-[5-(piperidin-3-ilamino)-1H-benzimidazol-2-il]-quinolin-2(1H)-ona 393,3 exemplo comparativo 147 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-bromoquinolin-2(1H)-ona 357,1 exemplo comparativo 148 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-bromoquinolin-2(1H)-ona 357,1 exemplo comparativo 149 4-amino-3-(5-bromo-lH-benzimidazol-2-il) quinolin-2(1H)-ona 357,1 150 N,N-dimetil-2-(2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-3-il)-1H-benzimidazole-5-carboxamida 333,1 exemplo comparativo 151 4-amino-3-(5-tien-2-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 359,2 152 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-N,N-dimetil-lH-benzimidazole-5-sulfonamida 384,1 153 4-amino-6-iodo-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 501,1 154 4-amino-3-(5—{2—[(dimetilamino)-metil]morfolin-4-il)-1H-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 419,2 152 ΡΕ1497287
Exemplos 155-270
Os Exemplos 155 a 270 apresentados na Tabela seguinte foram sintetizados utilizando os métodos descritos acima tais como os Métodos 1-15 e os apresentados nos Esquemas e outros Exemplos ou modificados como evidente para uma pessoa com conhecimentos correntes na arte utilizando materiais disponíveis comercialmente.
Exemplo Nane LC/MS m/z (MH+) exemplo comparativo 155 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-7-cloro-6-iodoquinolin-2(1H)-ona 547 exemplo comparativo 156 4-[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona 431 exemplo comparativo 157 4-[(3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-metilquinolin-2(1H)-ona 401 exemplo comparativo 158 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6,7-difluoroquinolin-2(lH)-ona 422 exemplo comparativo 159 4- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-7-cloroquinolin-2(1H)-ona 421 exemplo comparativo 160 4- [ (3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-6-bromoquinolin-2(1H)-ona 465 exemplo comparativo 161 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimida-zol-2-il)-2-oxo-1,2-di-hidroquinolino-6-carbonitrilo 411 exemplo comparativo 162 4- [ (3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona 404 exemplo comparativo 163 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-6,7-bis(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona 447 exemplo comparativo 164 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-6,7-dicloroquinolin-2(1H)-ona 455 exemplo comparativo 165 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-ben-zimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-7-il]piperidino-4-carboxamida 531 ΡΕ1497287 153 (continuação)
Exemplo Nome LC/MS m/z (MH+) exemplo comparativo 166 4-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzi-midazol-2-il)-6-fluoro-7-[(3-hidroxipropil)amino]quinolin-2 (1H) -ona 478 exemplo comparativo 167 4-[(3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-7-(dimetilamino)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona 448 exemplo comparativo 168 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-5-fluoroquinolin-2(1H)-ona 404 exemplo comparativo 169 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-(4-nitrofenil)quinolin-2(1H)-ona 508 exemplo comparativo 170 4- [ (3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-daezol-2-il)-7-{[2-(dimetilamino)etil] amino}-6-fluoro-quinolin-2(1H)-ona 491 exemplo comparativo 171 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimida-zol-2-il)-6-fluoro-7-(lH-imidazol-l-il)quinolin-2(1H)-ona 471 exemplo comparativo 172 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzi-midazol-2-il)-6-[4-metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona 493 exemplo comparativo 173 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6-fluoro-7-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona 490 exemplo comparativo 174 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6,7-difluoro-3-(3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona 423 exemplo comparativo 175 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-(3-nitrofenil)quinolin-2(1H)-ona 508 exemplo comparativo 176 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-7-il]piperidino-3-carboxamida 531 exemplo comparativo 177 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-5-metilquinolin-2(1H)-ona 401 exemplo comparativo 178 6-(3-acetilfenil)-4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilami-no]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona 506 exemplo comparativo 179 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-5-cloroquinolin-2(1H)-ona 421 exeitplo comparativo 180 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-fluoro-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-7-morfolin-4-il-quinolin-2 (1H) -ona 491 ΡΕ1497287 154 (continuação)
Exemplo Nome LC/MS m/z (MH+) exemplo comparativo 181 4-[(3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-7-(ciclopropilamino)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona 460 exemplo comparativo 182 N—{3—[4—[(3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-β-il]fenil}acetamida 521 exemplo comparativo 183 4-[(3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6-fluoro-7-(4-metilpiperazin-l-il)-quinolin-2 (1H) -ona 503 exemplo comparativo 184 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-fluoro-7-(1H— imidazol-l-il)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2 (1H) -ona 472 exemplo comparativo 185 4-[(3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6-fluoro-7-[(2-piridin-2-iletil)-amino]qui-nolin-2(1H)-ona 525 exemplo comparativo 186 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6-fluoro-7-piperidin-l-ilquinolin-2(1H)-ona 488 exemplo comparativo 187 6-cloro-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) quinolin-2 (1H)-ona 298 exemplo comparativo 188 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzi-midazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-7-il]piperidino-4-carboxilato de etilo 560 exemplo comparativo 189 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6-(l-benzotien-2-il)quinolin-2(1H)-ona 519 exemplo comparativo 190 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6-fluoro-7-pirrolidin-l-ilquinolin-2(1H)-ona 474 exeitplo comparativo 191 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]-quinolin-2 (1H) -ona 532 exeitplo comparativo 192 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il)-6-[2-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona 494 exemplo comparativo 193 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzi-midazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-7-il]piperidino-3-carboxilato de etilo 560 ΡΕ1497287 155 (continuação)
Exenplo Mcme LC/MS m/z (MH+) exemplo comparativo 194 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6-(4-etilfenil)quinolin-2(1H)-ona 491 exemplo comparativo 195 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimida-zol-2-il)-6-fluoro-7-[(2-metilpropil)amino]-quinolin-2 (1H) -ona 476 exemplo comparativo 196 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-5-metilquinolin-2(1H)-ona 401 exemplo comparativo 197 4-[ (3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona 532 exemplo comparativo 198 4-[ (3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-quinolin-2(1H)-ona 531 exenplo comparativo 199 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-(dimetil-amino)quinolin-2(1H)- ona 305 exenplo comparativo 200 4-hidroxi-3-(lH-imidazo[4,5-f]-quinolin-2-il)quinolin-2 (1H) -ona 329 exemplo comparativo 201 4-hidroxi-3-(lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona 279 exemplo comparativo 202 ácido 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-6-il]benzóico 525 exenplo comparativo 203 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzi-midazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il]benzamida 524 exenplo comparativo 204 N—{3—[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il]fenil}acetamida 538 exenplo comparativo 205 ácido 3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-6-il]benzóico 525 exemplo comparativo 206 ácido 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-7-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-6-il]benzóico 525 exemplo comparativo 207 N—{3—[4—[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-7-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il]fenil}acetamida 538 ΡΕ1497287 156 (continuação)
Exenplo Nane LC/MS m/z (MH+) exemplo comparativo 208 4-[(3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-7-cloro-6-(2-metilfenil)quinolin-2(1H)-ona 511 exemplo comparativo 209 4-[(3R)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidroquinoline-7-carbonitrilo 411 exemplo comparativo 210 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-7-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona 417 exemplo comparativo 211 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzi-midazol-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-7-il]benzamida 506 exemplo comparativo 212 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6-fluoro-7-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona 434 exemplo comparativo 213 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6-cloro-7-(dimetilamino)quinolin-2(1H)-ona 464 exenplo comparativo 214 4-[ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-7-(dimetilamino)-6-iodoquinolin-2(1H)-ona 555 exenplo comparativo 215 ácido 3—[4—[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-7-(lH-imidazol-l-il)-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il]benzóico 573 exemplo comparativo 216 ácido 4—[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-2-oxo-7-piperidin-l-il-l,2-di-hidroqui-nolin-6-il]benzóico 590 exemplo comparativo 217 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-7-(metiloxi)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-quinolin-2(1H)-ona 571 exenplo comparativo 218 4- [ (3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-8-metilquinolin-2(1H)-ona 401 exenplo comparativo 219 4- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-6,7-difluoroquinolin-2(1H)-ona 422 exenplo comparativo 220 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-metil-4-(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona 374 exenplo comparativo 221 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-6-[2-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona 493 exemplo comparativo 222 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H— benzimidazol-2-il)-6-[3-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona 493 exemplo comparativo 223 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6,7-difluoro-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona 396 ΡΕ1497287 157 (continuação)
Exemplo Ncme LC/MS m/z (MH+) exemplo com- 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6,7-difluoro-4-pirrolidin-3- 382 parativo 224 ilamino)quinolin-2(1H)-ona exemplo com- 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-cloro-4-[(3-morfolin-4- 439 parativo 225 ilpropil)amino]-quinolin-2(1H)-ona 226 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona 480 227 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(piperidin-2-(fenilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona 494 228 4-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 506 229 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona 480 230 6-cloro-4-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 468 231 4-[ (3R) -1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 506 232 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(piperidin-3-fenilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona 494 233 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(piperidin-4-fenilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona 494 234 4-{[(IR,2r)-2-aminociclo-hexil]amino}-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 494 235 4-[(4-aminociclo-hexil)amino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 494 236 4-{[(2S)-2-amino-3-metilbutil]amino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 482 237 4-({[4-(aminometil)fenil]metil}amino)-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 516 238 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(pirrolidin-2-fenilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona 480 239 {[(IR)-1-(aminometil)propil]amino}-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 468 240 4-{[(IS)-2-amino-l-(fenilmetil)etil]-amino}-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 530 ΡΕ1497287 158 (continuação)
Exemplo Ncme LC/MS m/z (MH+) 241 6-cloro-4-{[3-(4-metilpipeerazin-l-il)propil]amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-quinolin-2(1H)-ona 537 242 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-{[1-(fenil-metil)piperidin-4-il]amino}quinolin-2(1H)-ona 570 243 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]quinolin-2(1H)-ona 524 244 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(2-piperidin-l-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona 508 245 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona 488 246 6-cloro-4-{[3-(lH-imidazol-l-il)-propil]amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 505 247 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(piridin-4-ilmetil) amino]quinolin-2(1H)-ona 488 248 6-cloro-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 454 249 6-cloro-4-{[(2-metil-l-piperidin-4-il-lH-benzimidazol-5-il)metil]amino]-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 624 250 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(2-pirrolidin-l-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona 494 251 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona 466 252 4-{[(IR,2R)-2-aminociclo-hexil]amino}-6-cloro-3-[5-(4-me-tilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 507 253 4-[ (4-aminociclo-hexil)amino]-6-cloro-3-[5-(4-metilpipe-razin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 507 254 4- ({[4- (aminometil)fenil]metil}amino)-6-cloro-3-[5-(4-me-tilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 529 255 6-cloro-4-{[2-(metilamino)etil]amino]-3-[5-(4-metilpipera-zin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona 467 256 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-{[3- (4-metilpiperazin-l-il)propil]amino}-quinolin-2(1H)-ona 550 ΡΕ1497287 159 (continuação)
Exemplo Ncme LC/MS m/z (MH+) 257 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-{[1-(fenil-metil)piperidin-4-il]amino}quinolin-2(1H)-ona 583 258 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-[(2-pirrolidin-l-iletil)amino]quinolin-2(lH)-ona 507 259 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona 479 260 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona 493 261 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(2-piperidin-2-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona 508 262 4-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-7-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 506 263 7-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona 480 264 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-[(piperidin-2-ilmetil) amino]quinolin-2(1H)-ona 507 265 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-{[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona 493 266 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-{-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]amino]quinolin-2 (1H)-ona 493 267 6-cloro-4-({[(2S)-l-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona 521 268 6-cloro-4-({[(2S)-l-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona 521 269 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimida-zol-2-il)-6-[4-metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona 493 270 6-(3-aminofenil)-4-[(3S)-1-aza-biciclo-[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona 478 ΡΕ1497287 160
Procedimentos de ensaio
Ensaios de quinase in vitro para tirosinas quinases receptoras A actividade de quinase de várias proteínas tirosina quinases pode ser medida proporcionando ATP e um substrato contendo tirosina de péptido ou proteína adequado, e testando a transferência da unidade de fosfato para o resíduo de tirosina. As proteínas recombinantes correspondendo aos domínios citoplasmáticos dos receptores flt-1 (VEGFR1) , KDR (VEGFR2) e bFGF foram expressas em células de insecto Sf9 utilizando um sistema de expressão de Baculovírus (Invitrogen) e purificadas através de uma interacção anticorpo Glu (para construções marcadas com epitopo Glu) ou por cromatografia de iões metálicos) ou por cromatografia (para construções marcadas com His6). Para cada ensaio, os compostos de teste foram diluídos em série em DMSO e depois misturados com um tampão de reacção de quinase apropriado mais ATP. A quinase de proteína e um substrato de péptido biotinilado adequado foram adicionados para dar um volume final de 100 pL, as reacções foram incubadas durante 1-2 horas à temperatura ambiente e paradas pela adição de 50 pL de EDTA 45 mM, Hepes 50 mm pH 7,5. A mistura reaccional parada (75 pL) foi transferida para uma placa de microtitulação revestida com estreptavi-dina (Boehringer Mannheim) e incubada durante 1 hora. O produto péptido fosforilado produto foi medido com o sistema de fluorescência resolvida no tempo DELFIA (Wallac), 161 ΡΕ1497287 utilizando um anticorpo PT66 anti-fosfotirosina marcado com Eu com a modificação de que o tampão de ensaio DELFIA foi suplementado com 1 mM de MgCl2 para a diluição do anticorpo. A fluorescência resolvida no tempo foi lida num fluorómetro DELFIA Wallac 1232. A concentração de cada composto para 50% de inibição (IC50) foi calculada por regressão não linear utilizando software de análise de dados XL Fit.
As quinases Flt-1,KDR e bFGFR foram ensaiadas em Hepes 50 mm pH 7,0, MgCl2 2 mM, MnCl2 10 mM, NaF 1 mM, DTT 1 mM, BSA a 1 mg/mL, ATP 2 μΜ e biotina-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2 0,42 μΜ. As quinases Flt-11, KDR e bFGFR foram adicionadas a 0,1 pg/mL, 0,05 μg/mL ou 0,1 pg/mL respectivamente.
Cada um dos seguintes compostos foi sintetizado e testado utilizando os procedimentos descritos acima: 3- {5-[2-(etilanilino)etoxi]-lH-benzimidazol-2-il}-4-hidro-xi-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(4-aminofenoxi)-lH-benzimidazol-2—i1]-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona; 3-{6-[[2-(dimetilami no) et il] (metil)amino]-lH-benzimidazol-2-il}-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona; 4-hidroxi-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzi-midazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(3-amino-l-pirrolidi-nil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona; N,N-dimetil-2-(2-oxo-l,2-di-hidro-3-quinolinil)-lH-benzi-midazole-5-carboxamida; 3-{5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 3—{5—[3-(dimetilami-no)-1-pirrolidinil]-lH-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidro-4-quino- 162 ΡΕ1497287 linocarbonitrilo; 4-amino-3-{5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[6-(4-morfolinil) -lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino- 3- [6-(3-amino-l-pirrolidinil)-lH-benzimidazol-2-il]—2(1H)— quinolinona; 2- (4-amino-2-oxo-l,2-di-hidro-3-quinolinil)-lH-benzimidazole-5-carbonitrilo; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidro-3-quinolinil)-N,N-dimetil-lH-benzimidazole-5-carbo-xamida; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-1H-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidro-3-quinolinil)-lH-benzimidazole-6-carboximidamida; 4- amino-3-[5-(4-morfolinilcarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]- 2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(dimetilamino) -lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino- 3- [5-(1-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinoli nona; 4-amino-3-[5-(2-tienil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-{5-[3-(1-pirrolidinil)-propoxi]-1H-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-{5-[3-(4-morfolinil)propoxi]-lH-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-lH-benzimi-dazol-2-il]-2 (1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4- amino-3-[5-(4-metil-l-piperazinil)-lH-benzimidazol-2-il]- 2 (1H)-quinolinona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[hi-droxi(oxido)amino]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-(lH-benzi-midazol-2-il)-5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-2(1H)-quinolinona; 4- amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-(4-metil-l-piperazinil)-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-[(1-metil-3-piperidinil)oxi]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-6-clo- 163 ΡΕ1497287 ro-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quino-lina; 4-amino-6-cloro-3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidi-nil]-lH-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-6-[hidroxi (oxido)amino]—3—{5—[2-(4-morfolinilo)etoxi]-1H-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-5-[2-(4-morfolinilo) etoxi]-3-{5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-lH-benzimi-dazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol- 2- il)-6-(2-piridinilmetoxi)-2(1H)-quinolinona; 4-amino-6-fluoro-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidi-nil]-lH-benzimidazol-2-il}-6-fluoro-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-[(tetra-hidro-2-furanilmetil)amino] -2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-(metil-amino)-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-(etil-amino)-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-{[2-(l-metil-2-pirrolidinil)etil]-amino}-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-[(4-piperidinilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-[(4—fluoroanilino)-2(1H)-quinolinona; 4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(lH-benzimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-4-(lH-benzimidazol-6-ilamino)-2(1H)-quinolinona; 4-anilino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona; 3- (lH-benzimidazol-2-il)-4-(metoxiamino)-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-[(lH-imidazol-5-metil)amino]- 2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-(4-morfoli-nilamino)-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-hidrazino-2(1H)-quinolinona; 4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(lH-benzimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona; 4-(1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(lH-benzimidazol-2-il)- 164 ΡΕ1497287 2 (1Η)-quinolinona; 4-[(2-metoxietil)amino]-3-[6-(4-morfo-linil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-[ (2-hi-droxi-etil)amino]-3-[5-(4-morfolinilo)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-(metoxiamino)-3-[5-(4-morfolinilo) -lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(4-mor-folinil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-(3-piperidinilamino)-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-[(3-piperidinilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona; 4-{ [2-(dimetilamino)etil]amino}-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimi-dazol-2-il]-2 (1H)-quinolinona; 3-[5- (4-morfolinil)-lH-ben-zimidazol-2-il]-4-[(tetra-hidro-2-F)amino]-2(1H)-quinolinona; 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-3-[5-(4-morfolinilo)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(4-morfolinil) -lH-benzimidazol-2-il]-4-(3-pirrolidinil-amino)-2(1H)-quinolinona; 4-[(2-amino-4-metilpentil)amino]-3-[5-(4-morfolinil) -lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-[ (2-amino-3-metilbutil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimi-dazol-2-il]-2 (1H)-quinolinona; 3-(5,6-dimetil-lH-benzimi-dazol-2-il)-4- (3-piperidinilamino)-2(1H)-quinolinona; 4-[(2-aminociclo-hexil)amino]-3-[5-(4-morfolinilo)-lH-ben-zimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-[(2-aminociclo-hexil)-amino]-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 3- (lH-benzimidazol-2-il)-4-hidroxibenzo[g]qui-nolin-2(1H) -ona; 4-amino-3-(3H-imidazo[ 4,5-b]piridin-2-il)-quinolin-2 (1H)-ona; 4-amino-3-(5-morfolin-4-il-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(lH)-ona; 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirro-lidin-l-il]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il}quinolin-2(1H)- 165 ΡΕ1497287 ona; 4-amino-3-{5-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}-quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabi-ciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il) -6-cloroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il] quinolin-2(1H)-ona; 3- (lH-benzimidazol-2-il)-6-cloro-4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-etilpiperazin-l-il)-lH-benzimi-dazol-2-il]-l-metilquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-pipe-razin-l-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-ami-no-3-[6- (piridin-4-ilmetil)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-metil-5-morfolin-4-il-lH-benzimi-dazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(1-metilpipe-ridin-3-il)oxi]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(1- metilpirrolidin-3-il)oxi]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-1H- benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}-quinolin-2 (1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-{5-[(3R)-3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; {4-[2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-1H-benzimidazol-6-il]piperazin-l-il}acetato de etilo; 4-amino-3-{6-[metil-(l-metilpiperidin-4-il)amino]-lH-benzimidazol- ΡΕ1497287 166 2-il}quinolin-2(1H)-ona; 3-[6-(4-acetilpiperazin-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]-4-aminoquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[6-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(lH)-ona; ácido 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazole-6-carboxílico; 4-amino-5-(metiloxi)-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{6-[4-(1-metiletil)piperazin-l-il]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; ácido {4-[2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazol-6-il]-piperazin-l-il}acético; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4- [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-etilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-{(2S,5S)-2-[(dimetilamino)metil]-5-metilmorfolin-4-il}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-{5-[(3S)—3—(dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5,6-dicloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il] -lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5,6-dicloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[(piridin-2-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H— benzimidazol-2-il)-6-[(2R, 6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4- il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimida-zol-2-il)-5-[(l-metilpiperidin-3-il)oxiquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-[(piridin-2-ilmetil)- 167 ΡΕ1497287 oxi]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-morfolin-4-il-lH-ben-zimidazol-2-il)-5-[(piridin-4-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-(metiloxi)-quinolin-2 (1H)-ona; 4-amino-3-(5-metil-lH-benzimidazol-2-il)-5-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il]-lH-benzimidazol-2-il}-5-(metiloxi) quinolin-2 (1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimida-zol-2-il)-5-[(2R,6S)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il]-quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-(4-metilpi-perazin-l-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5,6-dicloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2 (1H)-ona; 3-{5-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2 (1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(3-pirrolidin-l-ilpropil)oxi]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-fluoro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimi-dazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilami-no)pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoroquino-lin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-il-lH-ben-zimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)oxi]-lH-benzimidazol-2-il}-quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-fluoro-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[6-fluoro-5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5 —{[2-(metiloxi)etil]oxi}-lH-benzi-midazol-2-il)quinolin-2(1H) -ona; 4-amino-3-[4,6-difluoro-5-H-benzimidazol-2-il] quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[3- 168 ΡΕ1497287 (dimetilamino)-pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}-5-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H) -ona; 4-amino-5-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol- 2- il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pir rolidin-l-il] -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-cloro-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il] -lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6- cloro-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-tiomorfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-ci-clo-hexilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin- 2(1H)-ona; 4-amino-3-{6-[3-(dietilamino)pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[6—(4— piridin-2-ilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-3H-imida-zo[4,5-b]piridin-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro- 3- [5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-imidazo[4,5-b]-piridin-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquino-lin-3-il)-N-metil-N-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimida-zole-5-carboxamida; 4-amino-3-(5-{[4-(1-metil-etil)pipera-zin-l-il]carbonil]-lH-benzimidazol-2-il)-quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-6-nitroquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(1,4'-bipipe-ridin-1'-ilcarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(1-oxi- 169 ΡΕ1497287 dotiomorfolin-4-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H) -ona; 3—{5— [ (4-acetilpiperazin-l-il)-carbonil]-lH-benzimi-dazol-2-il}-4-aminoquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5—{[(3R)- 3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] carbonil}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-{[(3S)-3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il]carbonil}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-{[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-carbonil}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-lH-benzi-midazole-6-carboxilato de metilo; 4-amino-3-[5-(1,3'-bi-pirrolidin-1'-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4- amino-3-[5-(piridin-3-iloxi)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H)-ona; 4-amino-5,6-bis(metiloxi)-3-[5-(4-metilpi-perazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-N-[2-(dimetilamino) etil]-N-metil-lH-benzimidazole-5-carboxamida; 2-(4-ami-no-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-N-metil-N-(1-metilpir-rolidin-3-il)-lH-benzimidazole-5-carboxamida; 4-amino-3-{5-[(5-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(4-ci-clo-hexil-piperazin-l-il)carbonil]-lH-benzimidazol-2-il}-quinolin-2 (1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(2-piperidin-l-iletil)-amino]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H) -ona; 4-{[2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazol-5-il]amino}-piperidino-l-carboxilato de etilo; 4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metiloxi)-metil]pirrolidin-3-ilJamino)-lH-ben-zimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(piperidin-3-ilamino]-lH-benzimidazol-2-il]- 170 ΡΕ1497287 quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-fluoro-3-{5-[(piridin-2-il- metil)-amino]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2 (1H)-ona; 4-{[2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il) -1H-benzimidazol-5-il]amino}piperidino-l-carboxilato de etilo; 4-amino-5-fluoro-3-[5-(piperidin-3-ilamino)-lH-benzimi-dazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-bromoquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimida-zol-2-il)-7-bromoquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-bromo-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; N,N-dimetil-2-(2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazole-5-carboxamida; 4-amino-3-(5-tien-2-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-3-il)-N,N-dime-til-lH-benzimidazole-5-sulfonamida; 4-amino-6-iodo-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5—{2—[(dimetilamino)metil]morfolin-4-il}-lH-benzimidazol-2-il)-quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabi-ciclo[2.2.2]oct-3-il-amino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-cloro-6-iodoquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-metilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6, 7-difluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4— [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-cloroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-bromoquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-2-oxo-1,2-di-hidro-quinolino-6-carbonitrilo; 4-[(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6- 171 ΡΕ1497287 fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6,7-bis(metiloxi)quino-lin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6,7-dicloroquinolin-2(1H)-ona; 1-[4— [(3 S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-7-il]piperidino-4-carboxamida; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(3-hidroxipropil)amino]-quinolin-2 (1H)-ona; 4- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-amino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-(dimetilamino)-6-fluo-roquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-amino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6 - (4-nitrofenil)quinolin-2(1H)-ona; 4-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-6-fluoro-7-(lH-imidazol-l-il)quinolin-2(1H) -ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-ben-zimidazol-2-il)-6-[4-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3 S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6,7-difluoro-3-(3H-imi-dazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6- (3-nitrofenil)quinolin-2(1H)-ona; 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo- [2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-7-il]piperidino-3-carboxamida; 4-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi- 172 ΡΕ1497287 dazol-2-il)-5-metilquinolin-2(1H)-ona; 6-(3-acetilfenil)-4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-cloro-quinolin-2 (1H)-ona; 4-[ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-amino]-6-fluoro-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-7-mor-folin-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-(ciclopropil-amino)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; N-{3-[4-[(3R)-1-azabi-ciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-G-il]fenil}-acetamida; 4-[(3 S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol- 2- il)-6-fluoro-7-(4-metilpiperazin-l-il)-quinolin-2(1H)— ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-fluoro-7-(lH-imidazol-l-il)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quino-lin-2(1H)-ona; 4-[ (3S)-1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilamino]- 3- (lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(2-piridin-2-iletil)-amino]quinolin-2(1H)-ona; 4-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-piperidin-l-ilquinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2- il)quinolin-2(1H)-ona; 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3- ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-7-il]piperidino-4-carboxilato de etilo; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-(l-benzotien-2-il)-quinolin-2 (1H)-ona; 4- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-pirrolidin-l-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-6-[2-(trifluoro-metil)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)- 173 ΡΕ1497287 1- azabiciclo-[2.2.2]oct-3ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5 —b]piri-din-2-il)-6-[2-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol- 2- il) -6-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-7-il]piperidino- 3- carboxilato de etilo; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-(4-etilfenil)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(2-metilpropil)amino]-quinolin-2 (1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]- 3- (lH-benzimidazol-2-il)-5-metilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-(2,4-diclorofenil)-3- (3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4 —[(3R) — 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 3-(lH-ben-zimidazol-2-il)-4-(dimetilamino)-quinolin-2(1H)-ona; 4-hi-droxi-3-(lH-imidazo[4,5-f]quinolin-2-il)quinolin-2(1H) -ona; 4- hidroxi-3-(lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; ácido 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il]benzóico; 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilami-no] -3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-6-il]benzamida; N-{3-[4-[(3R)-l-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il]feniljacetamida; ácido 3—[4—[(3R)—1— azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)- 5- fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il]benzóico; ácido 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-7-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-6-il]benzóico; N-{3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3- 174 ΡΕ1497287 (lH-benzimidazol-2-il)-7-fluoro-2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-6il]fenil}-acetamida; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-amino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-cloro-6-(2-metilfenil)-quinolin-2 (1H)-ona; 4- [ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilami-no]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-2-oxo-l,2-di-hidroquinolino-7-carbonitrilo; 4 - [ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-7-il]-benzamida; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol- 2- il)-6-fluoro-7-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-cloro-7-(dimetilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-(dimetilamino) -6-iodoquinolin-2 (1H) -ona; ácido 3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-(lH-imidazol-l-il)-2-oxo-l, 2-di-hidro-quinolin-6-il]benzói-co; ácido 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-2-oxo-7-piperidin-l-il-l,2-di-hi-droquinolin-6-il]benzóico; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3- ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-(metiloxi)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo [2 . 2 . 2] oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-8-metilquinolin-2(1H)-ona; 4 - [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6,7-difluoroquinolin- 2(1H)-ona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-metil-4-(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[2-(metiloxi)fenil]-quinolin-2 (1H)-ona; 4- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il- 175 ΡΕ1497287 amino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[3-(metiloxi)fenil]qui-nolin-2(1H)-ona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6,7-difluoro-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 3- (lH-benzimida-zol-2-il)-6,7-difluoro-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-cloro-4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il) -4-[(piperidin-2-ilmetil)amino]quinolin-2 (1H)-ona; 4-[(3 S)-1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-(piperi-din-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{[2-(dimetil-amino)-etil]amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-ben-zimidazol-2-il)-4-[(piperidin-3-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il) -4-[(piperidin-4-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4-{[(IR, 2R)-2-aminociclo-hexil]amino}-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(4-amino-ciclo-hexil)amino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimi-dazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-{[(2S)-2-amino-3-metilbu-til]amino}-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-({[4-(aminometil)-fenil]metil}amino) -6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2 (1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(pirrolidin-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H) -ona; 4- 176 ΡΕ1497287 {[(IR)-1-(aminometil)-propil]amino}-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-{ [ (IS)-2- amino-1-(fenilmetil)-etil]amino}-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfo-lin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-{[1-(fenilmetil)piperidin-4 — i1]-amino}quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzi-midazol-2-il)-4-[(2-piperidin-l-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[ (piridin-3-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-clo-ro-4-{[3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(piridin-4-ilmetil)-amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{[2-(metilamino)etil]-amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{[(2-metil-l-piperidin-4-il-lH-benzi-midazol-5-il)metil]amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimi-dazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(2-pirrolidin-l-iletil)amino]quinolin-2 (1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimida-zol-2-il)-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4-{[(IR,2R)-2-aminociclo-hexil]amino}-6-cloro-3-[5-(4-me-tilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(4-aminociclo-hexil)amino]-6-cloro-3-[5-(4-metilpipe-razin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4- ({[4-(aminometil)fenil]metiljamino)-6-cloro-3-[5-(4-metil- 177 ΡΕ1497287 piperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-3-[5-(4-metil-pipera-zin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]amino}quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-{[1-(fenilmetil)piperidin-4-il]amino}quinolin-2(1H) -ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-[ (2-pirrolidin-l-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-(pir-rolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il) -lH-benzimidazol-2-il]-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(2-piperidin-2-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4 - [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-7-clo-ro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 7-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il) -4-(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3- [5— (4 — metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-[(piperidin-2-metil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpipe-razin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-{[(2 S)-pirrolidin-2-ilmetil]amino}quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il) -lH-benzimidazol-2-il]-4-{[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]amino}quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-({[(2S)-1-etil-pirrolidin-2-il]metil}amino)-3-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il) -lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4- [ (3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6- 178 ΡΕ1497287 [4-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1Η)-ona; e 6-(3-aminofenil)-4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]— 3—(1H— benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona.
Cada um dos compostos anteriores apresentou um valor da IC50 inferior a 10 μΜ em relação a VEGFR1, VEGFR2 e bFGF.
Deve entender-se que os compostos orgânicos de acordo com a invenção podem apresentar o fenómeno de tautomeria. Como as estruturas químicas dentro desta especificação podem representar apenas uma das formas tauto-méricas possíveis, deve entender-se que a invenção abrange qualquer forma tautomérica da estrutura desenhada.
Entende-se que a invenção não está limitada às formas de realização aqui apresentadas para ilustração, mas que abrange todas essas suas formas que se encontram dentro do âmbito das reivindicações anexas.
Lisboa, 29 de Dezembro de 2010

Claims (17)

  1. ΡΕ1497287 1 REIVINDICAÇÕES 1. Medicamento, que compreende: um fármaco anticancerígeno seleccionado de 5-FU ou CPT-11 e um composto de fórmula I, um tautómero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautómero
    I em que, Y é seleccionado do grupo que consiste em -OH, -SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-Rn, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos aralquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos 2 ΡΕ1497287 dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil) (aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos; Z é seleccionado do grupo que consiste em O, Se grupos NR14; R1, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo, substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo 3 ΡΕ1497287 substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)ami-noalquilo substituídos e não substituídos, grupos heteroci-clilalquilo substituídos e não substituídos, e grupos -C (=0)R18; R5, R6, R7, e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos hetero-ciclilo substituídos e não substituídos, grupos alquilami-noalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxialquilo substituídos e 4 ΡΕ1497287 não substituídos; R9 e R14 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos e não substituídos, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo e grupos -C(=0)-arilo; R10 é seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH-(arilo), grupos -C (=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo) , -NH2, grupos -NH(alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos -N (arilo)2, grupos -C (=0)NH(heterociclilo) , grupos -C(=0)N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil) (hetero-ciclilo) e grupos -C (=0)N(aril) (heterociclilo) ; 5 ΡΕ1497287 R11 é seleccionado do grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo)2, grupos -N (arilo) 2, grupos -N (alquil) (arilo), grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos -NH(heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos -N (alquil) (heterociclilo), e grupos arilo substituídos e não substituídos; R12 é seleccionado do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R13 é seleccionado do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil) (aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)amino, -C(=0)H, grupos -C(=0)- 6 ΡΕ1497287 alquilo, grupos -C(0)-arilo, grupos -C(=0)O-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)-N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C(=0)NH (heterociclilo), grupos -C(=0)-N(heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxi- alquilo substituídos e não substituídos; R15 e R19 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo), grupos -C=0)NH(arilo), grupos -C (=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)-N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(arilo), grupos aminoal-quilo substituídos e não substituídos, grupos alquilamino-alquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, 7 ΡΕ1497287 grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos di-heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil) (alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)-(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R16 e R20 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R17 e R21 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C (=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH-(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo) 2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)-(arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, ΡΕ1497287 grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH-(heterociclilo), grupos -C(=0)NH(heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclilo) , grupos -C(=0)-N-(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R18, R23, R24 e R25 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo) 2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N(heterociclil) (alquilo) , grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo) 2, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)0-alquilo, grupos -N(aril)0-alquilo, grupos -N(alquil)0-arilo e grupos -N(aril)0-arilo; e R22 é seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos 9 ΡΕ1497287 e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; e ainda em que pelo menos um de R5, R6, R7 ou R8 é selec-cionado do grupo que consiste em grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo saturados substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)ami-noalquilo substituídos e não substituídos, grupos hetero-ciclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; grupos -0R19 em que R19 é seleccionado do grupo que consiste em grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)-NH (alquilo), grupos -C (=0)NH(arilo) , grupos -C (=0)N(alquilo) 2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)-(arilo), grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e 10 ΡΕ1497287 não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos di-heterociclil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; grupos -NR R em que R e seleccionado do grupo que consiste em grupos heterociclilo 2021 21' substituídos e não substituídos; grupos -NR R em que R e seleccionado do grupo que consiste em grupos em grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil)(arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino-alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilamino-alquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)-(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, 11 ΡΕ1497287 grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; e grupos -C(=0)R25 grupos em que R25 é seleccionado do grupo que consiste em Η, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos .
  2. 2. Utilização de um composto de fórmula I, um tautómero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautómero no fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro, em que o medicamento é para administração com um fármaco anticancerígeno seleccionado de 5-FU ou CPT-11,
    I 12 ΡΕ1497287 em que Y é seleccionado do grupo que consiste em -OH, -SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-Rn, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substi tuídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos aralquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substi tuídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos ariloxialquilo substituídos e não substi tuídos; Z é seleccionado do grupo que consiste em 0, Se grupos NR14; R1, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -oh, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo 13 ΡΕ1497287 substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos alce-nilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclil-alquilo substituídos e não substituídos, e grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7, e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos alquilo primários, secundários e terciários substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos alcenilo substituídos e não substituídos, grupos alcinilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos 14 ΡΕ1497287 diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil) (aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R9 e R14 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil) (aril)amino substituídos e não substituídos, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo e grupos -C(=0)-arilo; R10 é seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C (=0)-alquilo, grupos -C (=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0)0-arilo, 15 ΡΕ1497287 -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH-(arilo), grupos -C (=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C (=0)N (alquil) (arilo), -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH (arilo), grupos -N (alquilo) 2r grupos -N (alquil)-(arilo), grupos -N (arilo)2, grupos -C (=0)NH(heterociclilo), grupos -C (=0)N (heterociclilo)2, grupos -C (=0)N (alquil) (he-terociclilo) e grupos -C (=0)N (aril) (heterociclilo); R11 é seleccionado do grupo que consiste em H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N (alquilo)2, grupos -N (arilo)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos -NH (heterociclilo), grupos -N(heterociclilo) 2, grupos -N(alquil)(heterociclilo), e grupos arilo substituídos e não substituídos; R12 é seleccionado do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R13 é seleccionado do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e 16 ΡΕ1497287 não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilamino substituídos e não substituídos, grupos arilamino substituídos e não substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não substituídos, grupos diarilamino substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)-amino, -C(=0)H, grupos -C(=0)alquilo, grupos -C(=0)-arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril) , grupos C(=0)-heterociclilo, grupos -c(=0)-O-heterociclilo, grupos -C(=0)NH (heterociclilo), grupos -C (=0)-N(heterociclilo)2, grupos -C (=0)-N(alquil)-(heterociclilo), grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxi- alquilo substituídos e não substituídos; R15 e R19 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos ou não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo), grupos - 17 ΡΕ1497287 C=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo)2, grupos -C(=0)N-(arilo)2f grupos -C (=0)N(alquil) (arilo), grupos aminoal-quilo substituídos e não substituídos, grupos alquil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dial-quilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos di-heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil) aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substi tuídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substi- tuídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substi- tuídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substi- tuídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R16 e R20 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; R17 e R21 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo 18 ΡΕ1497287 substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquilo, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH-(alquilo), grupos -C(=0)NH(arilo), grupos -C(=0)N(alquilo) 2t grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C(=0)N(al-quil)(arilo), grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C(=0)0-arilo, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C(=0)0-heterociclilo, grupos -C(=0)NH-(heterociclilo), grupos -C(=0)NH (heterociclilo)2, grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N-(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; R18, R23, R24 e R25 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente do grupo que consiste em H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil) (alquilo) , grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N(heterociclilo) 2r grupos alquilo substituídos e não substituí- 19 ΡΕ1497287 dos, grupos arilo substituídos e não substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos, grupos hetero-ciclilo substituídos e não substituídos, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)0-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo e grupos -N(aril)O-arilo; e R22 é seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo substituídos e não substituídos, grupos arilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; e ainda em que pelo menos um de R5, R6, R7 ou R8 é seleccionado do grupo que consiste em grupos amidinilo substituídos e não substituídos, grupos guanidinilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo saturados substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilami-noalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilami-noalquilo substituídos e não substituídos, grupos diaril-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não 20 ΡΕ1497287 substituídos; grupos -0R19 em que R19 é seleccionado do grupo que consiste em grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilo substituídos e não grupos -C(=0)N- substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo) , grupos -C (=0)NH(arilo), grupos -C (=0)N(alquilo) 2, grupos -C(=0)N(arilo) 2, grupos -C(=0)N-(alquil) (arilo), grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos di-heterociclil-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; grupos -NR20R21 em que R20 é seleccionado do grupo que consiste em grupos heterociclilo substituídos e não substituídos; grupos -NR R em que R e seleccionado do grupo que consiste em grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquilo), grupos -C(=0)-NH(arilo), grupos -C (=0)N(alquilo) 2, 21 ΡΕ1497287 (arilo)2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0)0-arilo, grupos aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos alquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos dialquilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos arilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos diarilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos (alquil)(aril)-aminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilaminoalquilo substituídos e não substituídos, grupos hidroxialquilo substituídos e não substituídos, grupos alcoxialquilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxialquilo substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalquilo substituídos e não substituídos, e grupos heterocicliloxialquilo substituídos e não substituídos; e grupos -C(=0)R25 grupos em que R25 é selec-cionado do grupo que consiste em H, -NH2, grupos -NH(alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(hetero-ciclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(hete-rociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos arilo substituídos e não substituídos, grupos ariloxi substituídos e não substituídos e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos.
  3. 3. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que Y é seleccionado do grupo que consiste em grupos -OR10, grupos -NR12R13 e grupos alcinilo substituídos e não substituídos. 22 ΡΕ1497287
  4. 4. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que Y é um grupo -NR12R13 e R12 e R13 são ambos H.
  5. 5. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que Z é um grupo -NR14
  6. 6. Medicamento ou utilização de acordo com a reivindicação 5, em que R14 é H.
  7. 7. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é seleccionado do grupo que consiste em -H, grupos alcoxi substituídos e não substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos e não substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilo substituídos e não substituídos.
  8. 8. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é seleccionado do grupo que consiste em H, F, Cl, -NO2, grupos heterociclilo substituídos e não substituídos, e grupos heterociclilalcoxi substituídos e não substituídos.
  9. 9. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que R6 ou R7 é um grupo alquilo. 23 ΡΕ1497287
  10. 10. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que R6 ou R7 é um grupo -OR19 e R19 é um grupo alquilo, um grupo ari-lo, um grupo heterociclilo, ou um grupo heterociclil-alquilo.
  11. 11. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é F.
  12. 12. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que R9 é H.
  13. 13. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que um de R6 ou R7 é um grupo heterociclilo substituído ou não substituído.
  14. 14. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que um de R6 ou R7 é um grupo heterociclilo substituído ou não substituído compreendendo pelo menos um átomo de O ou N.
  15. 15. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que um de R6 ou R7 é um grupo heterociclilo substituído ou não substituído seleccionado de morfolina, piperazina, piperi- 24 ΡΕ1497287 dina, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pirroli-dina, pirazole, pirrole, tiomorfolina, tiomorfolina em que o átomo de S do grupo tiomorfolino está ligado a um ou mais átomos de 0, homopiperazina, benzimidazole, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazole, isoxazole, oxazole, iso-tiazole, tiazole, tiofeno, furano, pirano, tetra-hidrotio-feno, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, ou piridina.
  16. 16. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que um de R6 ou R7 é uma piperazina substituída ou não substituída.
  17. 17. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou utilização de acordo com a reivindicação 2, em que, o composto é 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona, um seu sal farma-ceuticamente aceitável, um seu tautómero, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do tautómero. Lisboa, 29 de Dezembro de 2010 1 ΡΕ1497287 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição « WG 3313350 A * W08748SS4A WO S1S5114 A X· WD 8218463 A WO &1S 2354 A X USS8M212A,Ofcamete W0 0152S7SA b JPSS2S973A * US S25SS51 B * J? 7C43&VÍ A * EP 1QS67S5 A * 5P300S3S2A X WO 9027373  JP 55253:153 A X· DE 18®419δδ > £P 797376 A * WO 9815349 A + OE23S3453 * US 5783441 A ♦ WO 0222588 A X WO 8734878 A c US 2D021S7392 A X WO 91023® A tt US^533G2S513A X WQ 91S3268 A K· 0871128 A * W0 012SQ3SA * US 2002183230 A * WO 01S2251 A * US 428734 í A I WO 0532252  US 57! 5333 A « WO013S333 Literatura que não é de patentes citada na Descrição > Foítoftfs. J. ScsmtíSc Asssjcsa 13S0. voi. 27S, * EttáQlfisííat íâsssíís Fas&m mó $m Rs- ssptefs í:í ET:i*y<?s, Aàs.®?:, asá ír IiiíT»m iy«v botieaafct, A. Otsseí&Sae, sf HeisíM. hkxemsteCmcBi. snd Depaíírasnt aí Pa&tctogy. H&afíreafi Sr®5tute, * Síwstsn®*. t, m-tK&Geft.&Qfagg, isss...m;ise, sss-sso » ¥&« te Ssetv P. et aí. .4® .%«. ÍSSa,. 1SS4 .'¥05.10,251-337 ·- -Ullrtdt, A. u* aí, peM39G« vci«1,2S3<212; *.· Shibasa, 1S88, vai 5. S1&S25 Tsrrrsafs,8,etaí.íSssç«3ft 1 SOI.vci 6.1377 1333 * Apssfiftovs, Õ; ®í at ©sseer >Rss,, SSS£ i®í. 52, ?4β-748 » Fairsrav ^ «t: at SíÈtestó ISS?; , 1§, 4-25 * BeVries, C. si si Sc;»·^, 1902, *ai255, 9SS-991 * Guinn, T,«íííL Fks.. NsS. Acaà S«,,1S§3. vsL SÓ, 7S3â-7537 *: CORHO^, D, atat, J.SUí. í&sra,, iaiS; 2«Í7-®S24 .* Smtetiíjf * O. et aí. 1 OSs, Mesí. (1 S8Sr vsS. P, 1470-1473 * Feirara,. Sf.st st fisÊfe&iSse. 8m., iSSí,oísí. 1®, 4-25 * M««S J-etatSssfJí^iagS, ^243..1353-1¾ * FSoaétv λ et aí, Stípp 2 13S3. M: 0. 3831-33« * UKraineís. I st aí. m Leii, 13SS, vct 42. 7?4?-??43 * Ufersineis, 1. et si Khm?3 €^sromSãss>Mh S«M 1332. ífSÍ,2.233-241: « Ukrairasís. f, st aí. Khimifa SeSers^kffí«^Mi Soedm 1053.^11., 1ÚS488 * tíKKUnsts.,. i et st. Hhmfs Swfctó 133'i sci-S.1133-1108 * Ufcratnets. í. ei ái fMfc vai. 33 600-354 * ©isensv T.Wí:, τ Wuís, P, S. fií, Rfeíedis® Qrc^s W drgsris: Sjftótyssí. iohn v^Se* S Sosit,1$88 4 Reirsií>3tería Phsnr.asstiíiss! àdencs®. íííscfc Pus. ÇíxISSI * J-fáM-Citom ,4801:^-24^ 735 4 & Seisfísaisi S&m-s. 1375;. veí,. 12 í$s., 535 > .4;^::à^k>.2S0i>4tó.Mmm-m * Kcoga. H, st ai Tet. iet, 139S, m. 33 (1), S?-« ΡΕ1497287 * Fukuy&ros. T. «I M €$ém. Soc,, 1§§4, vói. 116 3125-3126 2 ÂnásíssR. B.A. st»t J. (ttg. Chm., 1§§®, v §£24-828
PT03746614T 2002-04-05 2003-04-04 Derivados de quinolinona em combinação com 5-fu ou cpt-11 para utilização no tratamento do câncro PT1497287E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/116,117 US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2002-04-05 Quinolinone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1497287E true PT1497287E (pt) 2011-01-04

Family

ID=29248193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT03746614T PT1497287E (pt) 2002-04-05 2003-04-04 Derivados de quinolinona em combinação com 5-fu ou cpt-11 para utilização no tratamento do câncro

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20030028018A1 (pt)
EP (1) EP1497287B1 (pt)
JP (1) JP2005527587A (pt)
KR (1) KR101035894B1 (pt)
CN (1) CN1659165A (pt)
AP (1) AP2070A (pt)
AT (1) ATE489092T1 (pt)
AU (1) AU2003226275B2 (pt)
BR (1) BR0308996A (pt)
CA (1) CA2481055C (pt)
DE (1) DE60335096D1 (pt)
EA (1) EA010393B1 (pt)
EC (1) ECSP045411A (pt)
ES (1) ES2357289T3 (pt)
HK (1) HK1067966A1 (pt)
HR (1) HRP20041031B1 (pt)
IL (2) IL164324A0 (pt)
MA (1) MA28122A1 (pt)
MX (1) MXPA04009739A (pt)
NO (1) NO331021B1 (pt)
NZ (1) NZ536068A (pt)
PL (1) PL209412B1 (pt)
PT (1) PT1497287E (pt)
SG (1) SG143985A1 (pt)
WO (1) WO2003087095A1 (pt)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
ES2302106T3 (es) * 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2003037252A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1648455A4 (en) * 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
US7714130B2 (en) * 2004-06-17 2010-05-11 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
JP2008520732A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
ES2374570T3 (es) 2005-01-27 2012-02-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tratamiento de tumores metastalizados.
US7538113B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) * 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
MX2007014206A (es) 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
KR101324863B1 (ko) * 2005-05-17 2013-11-01 노파르티스 아게 헤테로고리 화합물의 합성 방법
US7531542B2 (en) * 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
KR101368519B1 (ko) 2005-05-23 2014-02-27 노파르티스 아게 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염
US7582636B2 (en) * 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
CA2627544C (en) 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
EP1960547A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
CN100488960C (zh) * 2006-03-09 2009-05-20 中国药科大学 2-位取代的喹诺酮类化合物及其在制药中的应用
WO2008006051A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
US8138205B2 (en) * 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
EP2555766A4 (en) 2010-04-06 2015-06-03 Univ Brigham Young ANTIMETASTATIC COMPOUNDS
CA2808841A1 (en) * 2010-08-24 2012-03-01 Brigham Young University Antimetastatic compounds
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
CN104093402A (zh) 2012-01-31 2014-10-08 诺华股份有限公司 Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用
IN2014DN10801A (pt) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN105636945B (zh) 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
AU2014334554B2 (en) 2013-10-14 2018-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
EP2977374A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-27 Université de Strasbourg Molecules presenting dual emission properties
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
CN108003150A (zh) * 2016-10-31 2018-05-08 河南工业大学 4-杂芳基喹啉酮衍生物的制备方法及其应用
EP3645526A4 (en) 2017-06-27 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica NV NEW QUINOLEINONE COMPOUNDS
CN111655690B (zh) 2017-11-24 2023-01-10 詹森药业有限公司 吡唑并吡啶酮化合物
AU2018370904B2 (en) 2017-11-24 2023-09-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
CN108516973A (zh) * 2018-03-30 2018-09-11 广西师范大学 3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6A (en) * 1836-08-10 Thomas blanghard
US508800A (en) * 1893-11-14 Trustees
US129025A (en) * 1872-07-16 Improvement in strainer-pipes
US37650A (en) * 1863-02-10 Improvement in apparatus for obtaining profiles of submarine beds
US155114A (en) * 1874-09-15 Improvement in methods of laying and forming cast-iron pipes
US63A (en) * 1836-10-20 Kravxiig
US162251A (en) * 1875-04-20 Improvement in interfering-pads for horses
US290153A (en) * 1883-12-11 Beer-scale
US128993A (en) * 1872-07-16 Improvement in furnaces for reducing iron ores
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US152904A (en) * 1874-07-14 Improvement in rotary pumps
US7A (en) * 1836-08-10 Thomas blanchard
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
US509717A (en) * 1893-11-28 beach
US8A (en) * 1836-08-10 T Blanchard Machine for cutting scores around ships' tackle blocks and dead eyes
US36256A (en) * 1862-08-19 Improvement in sewing-m ach ines
US27379A (en) * 1860-03-06 Improvement in seeding-machines
US102369A (en) * 1870-04-26 Improvement in pumps
US162252A (en) * 1875-04-20 Improvement in safety-catches for elevators
US232861A (en) * 1880-10-05 Machine for dressing millstones
US747771A (en) * 1903-04-16 1903-12-22 Rudolf Richter Machine for harvesting potatoes or similar root crops.
US797376A (en) * 1905-05-19 1905-08-15 John P Schneider Sr Vise.
US1086705A (en) * 1913-06-04 1914-02-10 Frank O Havener Cigar-moistener.
US2363459A (en) * 1944-02-19 1944-11-21 Draper Corp Picker stick checking mechanism
US3663606A (en) * 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
US4659657A (en) * 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) * 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) * 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) * 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) * 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
ATE239506T1 (de) * 1992-03-05 2003-05-15 Univ Texas Verwendung von immunokonjugate zur diagnose und/oder therapie der vaskularisierten tumoren
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
JP3441246B2 (ja) * 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5942385A (en) * 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
CA2258728C (en) * 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
US6174912B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
US20030087854A1 (en) * 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
ES2328269T3 (es) 1999-05-21 2009-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas.
KR100298572B1 (ko) * 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
TR200201051T2 (tr) * 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
WO2001028993A2 (en) * 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6420382B2 (en) * 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) * 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
EP1351946A2 (en) * 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US20030159702A1 (en) * 2002-01-21 2003-08-28 Lindell Katarina E.A. Formulation and use manufacture thereof
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
AU2003288899B2 (en) * 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
US6774327B1 (en) * 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
BRPI0613200A2 (pt) * 2005-05-18 2012-01-03 M & G Polimeri Italia Spa composiÇço de poliÉster

Also Published As

Publication number Publication date
EP1497287A4 (en) 2007-07-11
EP1497287B1 (en) 2010-11-24
US20100184754A1 (en) 2010-07-22
ECSP045411A (es) 2005-01-03
AU2003226275A1 (en) 2003-10-27
EP1497287A1 (en) 2005-01-19
NZ536068A (en) 2008-04-30
CA2481055A1 (en) 2003-10-23
MA28122A1 (fr) 2006-09-01
PL372871A1 (en) 2005-08-08
JP2005527587A (ja) 2005-09-15
NO331021B1 (no) 2011-09-12
NO20044776L (no) 2004-12-07
KR20040111487A (ko) 2004-12-31
HK1067966A1 (en) 2005-04-22
AP2070A (en) 2009-12-09
BR0308996A (pt) 2005-02-22
US20080070906A1 (en) 2008-03-20
SG143985A1 (en) 2008-07-29
CA2481055C (en) 2011-02-01
HRP20041031A2 (en) 2005-06-30
AU2003226275B2 (en) 2009-07-23
ES2357289T3 (es) 2011-04-25
ATE489092T1 (de) 2010-12-15
EA200401318A1 (ru) 2005-04-28
WO2003087095A1 (en) 2003-10-23
CN1659165A (zh) 2005-08-24
EA010393B1 (ru) 2008-08-29
IL164324A0 (en) 2005-12-18
IL164324A (en) 2010-12-30
AP2004003166A0 (en) 2004-12-31
US20030028018A1 (en) 2003-02-06
HRP20041031B1 (hr) 2013-03-31
DE60335096D1 (de) 2011-01-05
KR101035894B1 (ko) 2011-05-23
MXPA04009739A (es) 2005-01-11
PL209412B1 (pl) 2011-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1650203B1 (en) Process of preparation of benzimidazol-2-yl quinolinone derivatives
ES2357289T3 (es) Derivados de la quinolina en combinación con 5-fu o cpt-11, para su uso en el tratamiento del cáncer.
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors