JP2012158611A - 2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン - Google Patents
2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012158611A JP2012158611A JP2012119613A JP2012119613A JP2012158611A JP 2012158611 A JP2012158611 A JP 2012158611A JP 2012119613 A JP2012119613 A JP 2012119613A JP 2012119613 A JP2012119613 A JP 2012119613A JP 2012158611 A JP2012158611 A JP 2012158611A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- substituted
- methoxy
- methyl
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- CZOQBGHFZWUWPV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1NCCC2=NC(N)=NC=C21 CZOQBGHFZWUWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 41
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 38
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- -1 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido [4,3-d] pyrimidin-5-one compound Chemical class 0.000 description 906
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 187
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 105
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 93
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 93
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 73
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 66
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 49
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical class [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 41
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 39
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 36
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 11
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 Chemical group C[CH]C1=CC=C(OC)C=C1 RRXSYZFVDIRTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 8
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 8
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 8
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 7
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 6
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 206010012812 Diffuse cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 5
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000035362 autoimmune disorder of the nervous system Diseases 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- 0 *[C@@](Cc1nc(N)nc(*)c11)N(*)C1=O Chemical compound *[C@@](Cc1nc(N)nc(*)c11)N(*)C1=O 0.000 description 4
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 4
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 102100036497 Telomeric repeat-binding factor 1 Human genes 0.000 description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- QBEGYEWDTSUVHH-UHFFFAOYSA-P diazanium;cerium(3+);pentanitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O QBEGYEWDTSUVHH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 208000014899 intrahepatic bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNWJBTHUHMAMCT-CQSZACIVSA-N (7r)-2-amino-7-(2-cyclopentyloxy-4-fluorophenyl)-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1([C@H]2CC=3N=C(N)N=C(C=3C(=O)N2)C)=CC=C(F)C=C1OC1CCCC1 CNWJBTHUHMAMCT-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical class O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000023345 Autoimmune Diseases of the Nervous System Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N Herbimycin A Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(OC)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000015606 cardiovascular system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- WFOIXUFWFCBZFY-UHFFFAOYSA-N cerium(3+) dinitrate Chemical compound [N+](=O)([O-])[O-].[Ce+3].[N+](=O)([O-])[O-].[Ce+3] WFOIXUFWFCBZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical group CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 2
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 229950006410 tezacitabine Drugs 0.000 description 2
- GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N tezacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C/F)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDGKQNNPKXKII-ZETCQYMHSA-N (1s)-1-(4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](C)N)C=C1 JTDGKQNNPKXKII-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UUERSPCNHLAMES-ZDUSSCGKSA-N (1s)-n-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 UUERSPCNHLAMES-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluoro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DLNWCRBCHRJDGM-LJQANCHMSA-N (7r)-2-amino-6-(3-aminopropyl)-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)[C@@H]2N(C(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)CCCN)=N1 DLNWCRBCHRJDGM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NIULRPKPBLEFJZ-SNVBAGLBSA-N (7r)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluorophenyl)-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1([C@H]2CC=3N=C(N)N=C(C=3C(=O)N2)C)=CC=C(F)C=C1Br NIULRPKPBLEFJZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ONRFWULCWWVRFP-RNODOKPDSA-N (7r)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-[(1s)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](C)N1C(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1Br ONRFWULCWWVRFP-RNODOKPDSA-N 0.000 description 1
- NZOTWZDDEWKZQF-CQSZACIVSA-N (7r)-2-amino-7-[2-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1([C@H]2CC=3N=C(N)N=C(C=3C(=O)N2)C)=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1F NZOTWZDDEWKZQF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- YYVZNVJHYCNNAS-OAHLLOKOSA-N (7r)-2-amino-7-[2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)[C@@H]2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 YYVZNVJHYCNNAS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NEBIQJIIOIAQDK-CQSZACIVSA-N (7r)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1([C@H]2CC=3N=C(N)N=C(C=3C(=O)N2)C)=CC=C(F)C=C1C1=CC=CN=C1F NEBIQJIIOIAQDK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- IAKZMEKRMJBGOI-CQSZACIVSA-N (7r)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=C(C)C(OC)=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)[C@@H]2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 IAKZMEKRMJBGOI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- XRFHWSYKRFEPRA-CYBMUJFWSA-N (7r)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyrazin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CN=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)[C@@H]2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 XRFHWSYKRFEPRA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- WSMQUUGTQYPVPD-OAHLLOKOSA-N (7r)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)[C@@H]2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 WSMQUUGTQYPVPD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- UXILBYKFHRNDKO-QFIPXVFZSA-N (7s)-2-amino-6-benzyl-7-[4-fluoro-2-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1([C@@H](CC=2N=C(N)N=C(C=2C1=O)C)C=1C(=CC(F)=CC=1)C=1C(=NC=CC=1)F)CC1=CC=CC=C1 UXILBYKFHRNDKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRQECRSCHYSNP-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=N1 ATRQECRSCHYSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQPWLSCOSREFC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(2-bromo-4-fluorophenyl)-4-methyl-6-(2-methyl-2-morpholin-4-ylpropyl)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)Br)N1CC(C)(C)N1CCOCC1 VLQPWLSCOSREFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXAVANFIFOFYHS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(4-fluoro-2-isoquinolin-4-ylphenyl)-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC(F)=CC=C3C3CC=4N=C(N)N=C(C=4C(=O)N3)C)=CN=CC2=C1 FXAVANFIFOFYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEOWHDYQJQZCH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(4-fluoro-2-pyridin-3-ylphenyl)-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CN=C1 RQEOWHDYQJQZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVMJXLNSOIVORZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(4-fluoro-2-pyrimidin-5-ylphenyl)-4-methyl-6-(2-methyl-2-morpholin-4-ylpropyl)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)C=2C=NC=NC=2)N1CC(C)(C)N1CCOCC1 DVMJXLNSOIVORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRGHXJMHSDQVHH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(4-fluoro-2-pyrimidin-5-ylphenyl)-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CN=CN=C1 PRGHXJMHSDQVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKVRCIELNMDPF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-(2,3-difluorophenyl)-4-fluorophenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC(F)=C1F NTKVRCIELNMDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHOBYWNLUGGBQO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-fluorophenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C1=CC(F)=CC=C1C1NC(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 OHOBYWNLUGGBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYNSECSXUAJLJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-(2-chloropyridin-3-yl)-4-fluorophenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CN=C1Cl SBYNSECSXUAJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYWINELJUCHHQD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-(2-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1NC(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 OYWINELJUCHHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSINDXFLLKUCRI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-(4-chloropyridin-3-yl)-4-fluorophenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CN=CC=C1Cl QSINDXFLLKUCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVFSDPAXFWZEOO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-(6-methoxypyrazin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CN=CC(C=2C(=CC=CC=2)C2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 KVFSDPAXFWZEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPAKYFRRJKSQHA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[2-[3-(dimethylamino)phenyl]-4-fluorophenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=C1 WPAKYFRRJKSQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKDHJXHXTVSAO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluorophenyl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC=C1F TYKDHJXHXTVSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVZCGRBRAASWEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-4,6-dimethyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound C1C2=NC(N)=NC(C)=C2C(=O)N(C)C1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CN=C1F PVZCGRBRAASWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHHRRWJSNDAWBM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-methoxyphenyl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1C1NC(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 RHHRRWJSNDAWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHIUOZOVMVJQHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-6-(2-methyl-2-morpholin-4-ylpropyl)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1C1N(CC(C)(C)N2CCOCC2)C(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 QHIUOZOVMVJQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSAAXRBCSCNCY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(2-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=CC(F)=CC=C1C1NC(=O)C2=C(C)N=C(N)N=C2C1 WMSAAXRBCSCNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWTYVQSIYQXFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(3-fluorophenyl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC(F)=C1 UAWTYVQSIYQXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNNBFXVXJNABN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(3-methoxyphenyl)phenyl]-4-methyl-6-(2-methyl-2-morpholin-4-ylpropyl)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2N(C(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)CC(C)(C)N2CCOCC2)=C1 PHNNBFXVXJNABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJAZXDXAFAHDLS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(3-methoxyphenyl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=C1 YJAZXDXAFAHDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZACUDKBIIQWNT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(5-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CN=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=C1 OZACUDKBIIQWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIGITIURLJJEQT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C(F)N=C1 KIGITIURLJJEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIKWYBDIQVJLH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyrazin-2-yl)phenyl]-4,6-dimethyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CN=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2N(C(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)C)=N1 GVIKWYBDIQVJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIDDHTUWCLPYQB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4,6-dimethyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2N(C(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)C)=N1 RIDDHTUWCLPYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMQUUGTQYPVPD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC=C(F)C=2)C2NC(=O)C3=C(C)N=C(N)N=C3C2)=N1 WSMQUUGTQYPVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKVDSGENDULKC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-(furan-3-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C=1C=COC=1 IDKVDSGENDULKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIGCVNYIDSHIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-[4-fluoro-2-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one Chemical compound N1C(=O)C=2C(C)=NC(N)=NC=2CC1C1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F LEIGCVNYIDSHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YELDUWMYYRJMJD-UHFFFAOYSA-N 2-sulfamoylguanidine Chemical compound NC(N)=NS(N)(=O)=O YELDUWMYYRJMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOBKAWMJICSVBL-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonylpentan-3-ylphosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)P(O)(O)=O IOBKAWMJICSVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWUBJUUGUUFJNW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound BrC=1SC=NC=1C=O GWUBJUUGUUFJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038222 60 kDa heat shock protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100026973 Heat shock protein 75 kDa, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710130649 Heat shock protein 75 kDa, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101150065069 Hsp90b1 gene Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101150092630 Myt1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- PDWMCQIPVQIJCG-UHFFFAOYSA-N OBO.COC1=CN=CC(B(O)O)=N1 Chemical compound OBO.COC1=CN=CC(B(O)O)=N1 PDWMCQIPVQIJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058765 Oncogene Protein pp60(v-src) Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101710204707 Transforming growth factor-beta receptor-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N azanide Chemical compound [NH2-] HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004992 haloalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 208000018819 hormone-resistant breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQPVPZTVJLXQAS-UHFFFAOYSA-N hydroxy-methyl-phenylsilicon Chemical class C[Si](O)C1=CC=CC=C1 PQPVPZTVJLXQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000006712 oncogenic signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
【課題】新規な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、その互変異性体、立体異性体および薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを提供すること。
【解決手段】2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグならびに単独かまたは少なくとも1種の追加の治療薬と併用して薬学的に受容可能な担体および2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物の1つ以上を含む組成物を開示する。細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患の予防または治療に、単独かまたは少なくとも1種の追加の治療薬と併用して2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物を用いる方法も開示する。
【選択図】なし
【解決手段】2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグならびに単独かまたは少なくとも1種の追加の治療薬と併用して薬学的に受容可能な担体および2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物の1つ以上を含む組成物を開示する。細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患の予防または治療に、単独かまたは少なくとも1種の追加の治療薬と併用して2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物を用いる方法も開示する。
【選択図】なし
Description
(関連出願への相互参照)
本願は、米国特許法119(e)の下、2005年9月30日に出願された米国仮特許出願第60/722,796号、および2006年8月9日に出願された米国仮特許出願第60/836,886号の利益を請求し、それぞれは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本願は、米国特許法119(e)の下、2005年9月30日に出願された米国仮特許出願第60/722,796号、および2006年8月9日に出願された米国仮特許出願第60/836,886号の利益を請求し、それぞれは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
(発明の分野)
本発明は、新規な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびそのプロドラッグ;単独か、または少なくとも1種の他の治療薬と併用した、薬学的に受容可能な担体との新規な化合物の組成物;ならびに細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患の予防または治療における、単独か、または少なくとも1種の他の治療薬との併用のいずれかでの新規な化合物および組成物の使用に関する。
本発明は、新規な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびそのプロドラッグ;単独か、または少なくとも1種の他の治療薬と併用した、薬学的に受容可能な担体との新規な化合物の組成物;ならびに細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患の予防または治療における、単独か、または少なくとも1種の他の治療薬との併用のいずれかでの新規な化合物および組成物の使用に関する。
(発明の背景)
熱ショックすなわち熱ストレスは、一般に熱ショックタンパク質(HSP)として知られている数種の高度に保存されたシャペロンタンパク質の細胞産生を劇的に増大させる。HSP60、HSP70およびHSP90ファミリーのメンバーを含むこれらのシャペロンは、適切なクライアントタンパク質(例えば、その活性および安定性のためにシャペロンとの相互作用を必要とするタンパク質)の折りたたみを容易/確実にし、非特異的凝集を阻止し、かつ活性なタンパク質構造を維持するATP−依存性分子である。
熱ショックすなわち熱ストレスは、一般に熱ショックタンパク質(HSP)として知られている数種の高度に保存されたシャペロンタンパク質の細胞産生を劇的に増大させる。HSP60、HSP70およびHSP90ファミリーのメンバーを含むこれらのシャペロンは、適切なクライアントタンパク質(例えば、その活性および安定性のためにシャペロンとの相互作用を必要とするタンパク質)の折りたたみを容易/確実にし、非特異的凝集を阻止し、かつ活性なタンパク質構造を維持するATP−依存性分子である。
HSP90αおよびβ、Grp94ならびにTRAP−1を含むHSP90ファミリーは、正常な状態の哺乳類細胞における総タンパク質の1〜2%を占める最も豊富な細胞タンパク質の1つである。HSP90は、通常の共翻訳タンパク質は折りたたみを必要としないが、その代わり、細胞増殖、分化およびアポトーシスに決定的に関わる主要シグナル分子である独特な一連の細胞タンパク質にもっぱら関わるという点で、細胞シャペロンの中で独特である。これまで、100個を超えるタンパク質が、HSP90に関連するということが記録されており、クライアントタンパク質のこのリストは急速に拡大しつつある。
結晶学的検討により、4つのHSP90ファミリーメンバーの中でよく保存されている、そのN末端ドメインにおける著しく低い親和性ATP結合間隙の存在が明らかになっている。ATP結合および加水分解は、シャペロン機能の調節において重要な役割を果たす。アンサマイシン抗生物質ゲルダナマイシン(GM)およびハービマイシンA(HA)、ならびに構造的に関係していない菌代謝物ラジシコールによるATP結合部位の占有によって、HSP90の固有のATP分解酵素活性が阻害され、HSP90とクライアントタンパク質の間のATP/ADP−制御的会合−解離のサイクルが遮断される。したがって、ATP競合性HSP90阻害剤は、不安定化を誘発し、その結果、クライアントタンパク質のユビキチン依存性分解をもたらす。
HSP90は、そのクライアントの多くは、腫瘍細胞中においてしばしば過剰に発現するか、突然変異するか、または構成的に活性である真正癌タンパクであるという認識を受けて、新規な抗癌標的として強い関心を引き起こしている。これらには、受容体チロシンキナーゼ(HER−2/neu、上皮細胞増殖因子受容体EGFR、Metおよびインスリン様増殖因子−1受容体IGF−1R)、準安定セリン/スレオニンキナーゼ(AktおよびRaf−1)、突然変異したシグナル伝達タンパク質(Flt3、v−Src)、キメラ癌タンパク(Bcr−Abl、NPM−ALK)、細胞周期調節因子(CDK4およびCDK6)、転写因子(エストロゲンおよびアンドロゲン受容体ERおよびAR、低酸素誘導因子HIF−1α)ならびにアポトーシス調節因子(スルビビンおよびApaf−1)などの、よく知られておりかつ確立された癌薬剤標的が含まれる。HSP90クライアントタンパク質は、1)増殖信号における自己充足(ErbB2、Raf−1)、2)成長抑制シグナルへの非感受性(Plk、Myt1)、3)アポトーシスの回避(Akt、RIP)、4)無制限の複製能の獲得(hTERT)、5)持続的血管形成(HIF−1α、FAK)ならびに6)侵襲および転移(Met)を含む(括弧内は関連するHSP90クライアントタンパク質の例)の6つの「癌の特徴」のすべてに機能的に寄与していることに注目すべきである。HSP90との会合は、腫瘍の未制御の増殖や悪性の表現型を維持するのに必須の多重シグナル伝達経路において、そうでない場合不安定であるこれらの癌タンパクが確実に適切な機能を果たすようにする。
ATP競合的阻害剤によるHSP90の不活性化は、多発性癌タンパクの併発的欠乏を誘発し、様々な発癌シグナル伝達経路の同時阻害を引き起こすことになる。したがって、単一の分子的実体HSP90の機能を破壊することによって、HSP90阻害剤は、多段腫瘍形成に対する組合せ攻撃を独自に提供し、癌の6つの特徴のすべてを遮断することができる。細胞の状況に応じて、HSP90阻害剤は、腫瘍細胞のインビトロとインビボの両方での成長停止、分化またはアポトーシスを効果的に引き起こす。さらに、HSP90自体は、発癌性形質転換(例えば、突然変異タンパク質の蓄積)および細胞ストレス(例えば、低いpHや栄養素の欠乏)の結果として、多くの腫瘍のタイプにおいて過剰に発現する(約2〜20倍)。Hsp90の過剰発現は、乳癌における不良な予後と相関することが分かっている。
癌細胞は、厳しい微環境に対して非常に順応性があり、薬物耐性を得ることができる。それは、一部はその固有の遺伝的な不安定性や可塑性に起因する。さらのほとんどの形態の癌は多遺伝子性であり、多重シグナル伝達異常を抱える。HSP90は、ある種の癌細胞がアポトーシス死を逃れるようにし、代替または重複するシグナル伝達をもたらして、特定の薬物治療に対する耐性を効率的に生じさせるようにする、まさにその機構の主要素である。したがって、広い範囲の発癌経路を同時破壊することによるHsp90の阻害は、治療が難しい様々な腫瘍20〜23(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4)と戦うのに非常に有効なアプローチであることを示すことができる。それらの癌には、例えば、乳癌1、卵巣癌2、前立腺癌3、慢性骨髄性白血病(CML)4、メラノーマ5、消化管間質腫瘍(GIST)6、万能細胞白血病7、精巣腫瘍7、急性骨髄性白血病8、9、胃腫瘍10、肺癌11、頭頸部癌12、グリア芽腫13、結腸癌14、甲状腺癌15、胃癌、肝臓癌、多発性骨髄腫16、腎臓癌17およびリンパ腫18、19が含まれる。
癌細胞は、厳しい微環境に対して非常に順応性があり、薬物耐性を得ることができる。それは、一部はその固有の遺伝的な不安定性や可塑性に起因する。さらのほとんどの形態の癌は多遺伝子性であり、多重シグナル伝達異常を抱える。HSP90は、ある種の癌細胞がアポトーシス死を逃れるようにし、代替または重複するシグナル伝達をもたらして、特定の薬物治療に対する耐性を効率的に生じさせるようにする、まさにその機構の主要素である。したがって、広い範囲の発癌経路を同時破壊することによるHsp90の阻害は、治療が難しい様々な腫瘍20〜23(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4)と戦うのに非常に有効なアプローチであることを示すことができる。それらの癌には、例えば、乳癌1、卵巣癌2、前立腺癌3、慢性骨髄性白血病(CML)4、メラノーマ5、消化管間質腫瘍(GIST)6、万能細胞白血病7、精巣腫瘍7、急性骨髄性白血病8、9、胃腫瘍10、肺癌11、頭頸部癌12、グリア芽腫13、結腸癌14、甲状腺癌15、胃癌、肝臓癌、多発性骨髄腫16、腎臓癌17およびリンパ腫18、19が含まれる。
Neckers L, Ivy, S. P. Heat shock protein 90. Current Opinion in Onclology(2003)Jan 15:419−424
Bagatell R., Whitesell L. Altered Hsp90 function in cancer: A unique therapeutic opportunity. Molecular Cancer Therapeutics 2004 3(8):1021−1030
Machajewski T., Lin X.D., Jefferson A.B., Gao, Z. AKT kinase and Hsp90 inhibitors as novel anti−cancer therapeutics. Annual Reports in Medicinal Chemistry(2005)40: 263−276
Gao Z., Harrison S., and Duhl D. Beyond kinases for anticancer discovery: purine−binding enzymes and ATPases. Annual Reports in Medicinal Chemistry(2003)38: 194−202
癌に加えて、Hsp90阻害剤は、異常細胞がHSP90の発現および使用の増大を示す非腫瘍学的症状を治療できる可能性も有している。それらには、これらに限定されないが、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)および単純ヘルペスウイルス1型(HSV−1)によって媒介されるウイルス性疾患、ならびに持続性リンパ球の活性化によって媒介されるものを含む自己免疫疾患が含まれる。これらのすべての場合において、高いHsp90活性は、ウイルス集合や複製を容易にするか、または、不適切に活性化されたリンパ球における異常なシグナル伝達形質導入に必要である。さらに、HSP90阻害剤は、他の熱ショックタンパク質(例えば、HSP70)の上方調節を誘発することも知られている。これは、虚血性傷害ならびにタンパク質凝集によって引き起こされる損傷に対する神経防護および心臓保護を提供することができる。したがって、HSP90阻害剤は、中枢神経系(CNS)障害および循環器系疾患の治療における治療可能性を提供する。
(発明の要旨)
本発明の一態様では、新規な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、その互変異性体、立体異性体および薬学的に受容可能な塩、およびプロドラッグを提供する。2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグはHSP90阻害剤であり、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患を治療するのに有用である。
本発明の一態様では、新規な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、その互変異性体、立体異性体および薬学的に受容可能な塩、およびプロドラッグを提供する。2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグはHSP90阻害剤であり、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患を治療するのに有用である。
一実施形態では、式(I)を有する2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換または非置換アリール、
(10)置換または非置換ヘテロアリール、および
(11)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(3)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(4)置換または非置換C2〜C6アルキニル、
(5)置換または非置換C3〜C7シクロアルキル、
(6)置換または非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(7)置換または非置換アリール、
(8)置換または非置換ヘテロアリール、および
(9)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Rbは、
(1)置換または非置換C3〜C7シクロアルキル、
(2)置換または非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(3)置換または非置換アリール、
(4)置換または非置換ヘテロアリール、および
(5)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
但し、Raがアミノである場合、Rbはフェニルでも、4−アルキル−フェニルでも、4−アルコキシ−フェニルでも、4−ハロ−フェニルでもない)。
他の態様では、本発明は、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体の細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に、被験体の細胞増殖を低減するかまたは阻止するのに有効な量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体の細胞増殖性疾患を治療する方法であって、癌を治療するための少なくとも1種の追加の薬剤と併用して、前記被験体に、被験体の細胞増殖を低減するかまたは阻止するのに有効な量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、癌治療に通常用いられる、癌を治療するための1種または複数の追加の薬剤と合わせて、少なくとも1つの式(I)の化合物を含む治療組成物を提供する。
一実施形態では、HSP90活性を調節することによって状態を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。いくつかの態様では、その状態は、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系または中枢神経系の疾患である。
一実施形態では、例えば、肺癌および気管支癌;前立腺癌;精巣腫瘍;乳癌;膵臓癌;結腸癌および直腸癌;甲状腺癌;胃癌;肝臓癌および肝内胆管癌;腎臓癌および腎癌;骨盤癌;膀胱癌;子宮体部癌;子宮頸部癌;卵巣癌;多発性骨髄腫;食道癌;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ性白血病;リンパ腫;骨髄性白血病;万能細胞白血病、脳癌;口腔癌および咽頭癌;喉頭癌;頭部癌;頸部癌;グリア芽腫;小腸癌;消化管間質腫瘍(GIST);胃腫瘍;非ホジキンリンパ腫;メラノーマ;ならびに絨毛結腸腺腫などの癌を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。
一実施形態では、ウイルス性疾患を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。そうした疾患には、例えば、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)または単純ヘルペスウイルス1型(HSV−1)によって媒介されるウイルス性疾患が含まれる。
一実施形態では、自己免疫疾患を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。いくつかの態様では、その自己免疫疾患は持続的リンパ球活性化によって媒介される。
一実施形態では、循環器系疾患または中枢神経系疾患を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。
本発明は、本発明の詳細な説明において説明するように、組成物、キット、使用方法、製造方法および関連する合成中間体をさらに提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで
R a は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C 1 〜C 6 アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C 1 〜C 6 アルキルチオール、
(7)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換または非置換アリール、
(10)置換または非置換ヘテロアリール、および
(11)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(3)置換または非置換C 2 〜C 6 アルケニル、
(4)置換または非置換C 2 〜C 6 アルキニル、
(5)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(6)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(7)置換または非置換アリール、
(8)置換または非置換ヘテロアリール、および
(9)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
R b は、
(1)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(2)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(3)置換または非置換アリール、
(4)置換または非置換ヘテロアリール、および
(5)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
但し、R a がアミノである場合、R b はフェニルでも、4−アルキル−フェニルでも、4−アルコキシ−フェニルでも、4−ハロ−フェニルでもない、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目2)
R a が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R a がC 1 〜C 6 アルキルまたはハロC 1 〜C 6 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R a がメチルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R b がアリールまたはヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R b がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R b が置換フェニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換インドリル、置換チアゾリルおよび置換チエニルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリルおよびチエニルが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換されている、項目7に記載の化合物。
(項目9)
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリルおよびチエニルがハロで置換されている、項目7に記載の化合物。
(項目10)
前記ハロがフルオロである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
Rが水素、非置換アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目12)
Rが水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
式(Ia)
を有する、項目1に記載の化合物であって、ここで、
R、R a およびR b は式(I)について先に定義した通りである、
化合物。
(項目14)
式(II)
を有する項目1に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
nは0または1であり、
R a は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C 1 〜C 6 アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C 1 〜C 6 アルキルチオール、
(7)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換または非置換アリール、
(10)置換または非置換ヘテロアリール、および
(11)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(3)置換または非置換C 2 〜C 6 アルケニル、
(4)置換または非置換C 2 〜C 6 アルキニル、
(5)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(6)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(7)置換または非置換アリール、
(8)置換または非置換ヘテロアリール、および
(9)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
nが1である場合、XはCであり、Yは各位置でCQ 1 およびNから独立に選択され、ZはCR 2 およびNから選択され、但し、3つ以下のYおよびZ基はNであり、
nが0である場合、XはCまたはNであり、Yは各位置でCQ 1 、N、NQ 2 、OおよびSから独立に選択され、但し、4つ以下のXおよびY基はNおよびNQ 2 であり、1つ以下のY基はSまたはOであり、
Q 1 は各位置で、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(4)置換または非置換C 2 〜C 6 アルケニル、
(5)置換または非置換C 2 〜C 6 アルキニル、
(6)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(7)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(8)置換または非置換アリール、
(9)置換または非置換ヘテロアリール、
(10)置換または非置換ヘテロシクリル、
(11)置換または非置換アミノ、
(12)−OR 3 または−SR 3
(13)−C(O)R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 ) 2 、−S(O)R 3 、−SO 2 R 3 または−SO 2 N(R 3 ) 2 、
(14)−OC(O)R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 または−N(R 3 )SO 2 R 3 、
(15)−CN、および
(16)−NO 2
からなる群から独立に選択され、
Q 2 は各位置で、
(1)水素、
(3)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(4)置換または非置換C 2 〜C 6 アルケニル、
(5)置換または非置換C 2 〜C 6 アルキニル、
(6)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(7)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(8)置換または非置換アリール、
(9)置換または非置換ヘテロアリール、および
(10)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
R 2 は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換または非置換C 1 〜C 3 アルキル、および
(4)−OR 3 、−SR 3 または−NHR 3
からなる群から選択され、
R 3 は各位置で、
(1)水素、
(2)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(3)置換または非置換C 2 〜C 6 アルケニル、
(4)置換または非置換C 2 〜C 6 アルキニル、
(5)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(6)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(7)置換または非置換アリール、
(8)置換または非置換ヘテロアリール、および
(9)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
但し、R a がアミノである場合、X、Y、Zおよびnは一緒になってフェニル基、4−アルキル−フェニル基、4−アルコキシ−フェニル基および4−ハロ−フェニル基のいずれも形成しない、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目15)
R a が水素である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R a が置換または非置換C 1 〜C 6 アルキルである、項目14に記載の化合物。
(項目17)
R a がメチルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Q 1 またはQ 2 のうちの1つが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキルおよび置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニルからなる群から選択される、項目14に記載の化合物。
(項目19)
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 5 〜C 7 シクロアルケニルが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Q 1 またはQ 2 のうちの1つが、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される、項目19に記載の化合物。
(項目21)
式(IIa)
を有する項目14に記載の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
R a 、R、X、Y、Zおよびnは式(II)について先に定義した通りである、
化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目22)
式(III)
を有する項目1に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
R a は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C 1 〜C 6 アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C 1 〜C 6 アルキルチオール、
(7)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ
(9)置換または非置換アリール、
(10)置換または非置換ヘテロアリール、および
(11)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
R 4 は水素または置換もしくは非置換C 1 〜C 6 アルキルであり、
R 5 は水素、アルキル、アルコキシまたはハロであり、
R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
但し、R a がアミノであり、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 が水素である場合、R 5 は水素でも、アルキルでも、アルコキシでも、ハロでもない、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目23)
R a が水素である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R a が置換または非置換C 1 〜C 6 アルキルである、項目22に記載の化合物。
(項目25)
R a がメチルである、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R 4 が、水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 4 が水素である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R 5 が水素またはフルオロである、項目22に記載の化合物。
(項目29)
R 7 、R 8 およびR 9 がそれぞれ水素である、項目22に記載の化合物。
(項目30)
R 6 が置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、項目22に記載の化合物。
(項目31)
前記アリールおよびヘテロアリールが、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される、項目30に記載の化合物。
(項目32)
R 6 が、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
式(IIIa)
を有する項目22に記載の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
R a 、R 4 、X、Y、Zおよびnは式(III)について先に定義した通りであり、但し、R a がアミノであり、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 が水素である場合、R 5 は水素でも、アルキルでも、アルコキシでも、ハロでもない、
化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目34)
式(IV)
を有する項目1に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
R 4 は水素または置換もしくは非置換C 1 〜C 6 アルキルであり、
R 5 は水素またはハロであり、
R 6a は水素、ハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目35)
R 4 が、水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R 5 が水素またはフルオロである、項目35に記載の化合物。
(項目37)
R 6a が置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、項目34に記載の化合物。
(項目38)
前記アリールおよびヘテロアリールが、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R 6a が、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される、項目38に記載の化合物。
(項目40)
式(IVa)
を有する項目34に記載の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
R 4 、R 5 およびR 6a は式(IV)について先に定義した通りである、
化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目41)
式(V)
を有する、項目14に記載の化合物であって、ここで、
R 10 およびR 11 は独立してQ 1 であり、R a 、R、Q 1 およびQ 2 は式(II)について先に定義した通りである、
化合物。
(項目42)
式(Va)
を有する、項目41に記載の化合物であって、ここで、
R 10 およびR 11 は独立にQ 1 であり、R a 、R、Q 1 およびQ 2 は式(V)について先に定義した通りである、
化合物。
(項目43)
表1〜5から選択される項目1に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩。
(項目44)
薬学的に受容可能な担体と、項目1から43のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
(項目45)
イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デクスラゾキサン、アントラサイクリンおよびリツキシマブからなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤をさらに含む、項目44に記載の組成物。
(項目46)
HSP90活性を調節することによって状態を治療するための方法であって、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体に、有効量の項目44に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目47)
前記状態が癌である、項目46に記載の方法。
(項目48)
HSP90活性を調節することによってヒトまたは動物被験体の状態を治療するための医薬品の製造における、項目1から43のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目49)
前記状態が癌である、項目48に記載の使用。
(項目50)
癌の治療に使用するための、項目1に記載の化合物。
(項目51)
式(I)の項目1に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを調製するための方法であって、該方法は、
(a)式(I)の化合物を酸と反応させて酸付加塩を形成させる工程、または
(b)式(I)の酸付加塩を反応させて式(I)の遊離塩基化合物を形成させる工程、または
(c)式(VI)
の中間体化合物をグアニジンまたはグアニジン誘導体と反応させて式(I)の化合物を形成させる工程であって、ここで、R a 、RおよびR b は式(I)について定義した通りであり、WはOまたはNR’R’’であり、R’およびR’’は独立してHまたはアルキルである、工程
を包含する、方法。
(項目52)
式(VI)を有する、項目51に記載の中間体化合物。
(項目53)
R a がメチルである、項目52に記載の中間体化合物。
(項目54)
式(VII)
を有する、項目52に記載の中間体化合物であって、ここで、
Rは式(VI)について定義した通りであり、
R 5 は水素またはハロであり、R 6a はハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
中間体化合物。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで
R a は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C 1 〜C 6 アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C 1 〜C 6 アルキルチオール、
(7)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換または非置換アリール、
(10)置換または非置換ヘテロアリール、および
(11)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(3)置換または非置換C 2 〜C 6 アルケニル、
(4)置換または非置換C 2 〜C 6 アルキニル、
(5)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(6)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(7)置換または非置換アリール、
(8)置換または非置換ヘテロアリール、および
(9)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
R b は、
(1)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(2)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(3)置換または非置換アリール、
(4)置換または非置換ヘテロアリール、および
(5)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
但し、R a がアミノである場合、R b はフェニルでも、4−アルキル−フェニルでも、4−アルコキシ−フェニルでも、4−ハロ−フェニルでもない、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目2)
R a が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R a がC 1 〜C 6 アルキルまたはハロC 1 〜C 6 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R a がメチルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R b がアリールまたはヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R b がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R b が置換フェニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換インドリル、置換チアゾリルおよび置換チエニルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリルおよびチエニルが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換されている、項目7に記載の化合物。
(項目9)
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリルおよびチエニルがハロで置換されている、項目7に記載の化合物。
(項目10)
前記ハロがフルオロである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
Rが水素、非置換アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目12)
Rが水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
式(Ia)
を有する、項目1に記載の化合物であって、ここで、
R、R a およびR b は式(I)について先に定義した通りである、
化合物。
(項目14)
式(II)
を有する項目1に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
nは0または1であり、
R a は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C 1 〜C 6 アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C 1 〜C 6 アルキルチオール、
(7)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換または非置換アリール、
(10)置換または非置換ヘテロアリール、および
(11)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(3)置換または非置換C 2 〜C 6 アルケニル、
(4)置換または非置換C 2 〜C 6 アルキニル、
(5)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(6)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(7)置換または非置換アリール、
(8)置換または非置換ヘテロアリール、および
(9)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
nが1である場合、XはCであり、Yは各位置でCQ 1 およびNから独立に選択され、ZはCR 2 およびNから選択され、但し、3つ以下のYおよびZ基はNであり、
nが0である場合、XはCまたはNであり、Yは各位置でCQ 1 、N、NQ 2 、OおよびSから独立に選択され、但し、4つ以下のXおよびY基はNおよびNQ 2 であり、1つ以下のY基はSまたはOであり、
Q 1 は各位置で、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(4)置換または非置換C 2 〜C 6 アルケニル、
(5)置換または非置換C 2 〜C 6 アルキニル、
(6)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(7)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(8)置換または非置換アリール、
(9)置換または非置換ヘテロアリール、
(10)置換または非置換ヘテロシクリル、
(11)置換または非置換アミノ、
(12)−OR 3 または−SR 3
(13)−C(O)R 3 、−CO 2 R 3 、−C(O)N(R 3 ) 2 、−S(O)R 3 、−SO 2 R 3 または−SO 2 N(R 3 ) 2 、
(14)−OC(O)R 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 または−N(R 3 )SO 2 R 3 、
(15)−CN、および
(16)−NO 2
からなる群から独立に選択され、
Q 2 は各位置で、
(1)水素、
(3)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(4)置換または非置換C 2 〜C 6 アルケニル、
(5)置換または非置換C 2 〜C 6 アルキニル、
(6)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(7)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(8)置換または非置換アリール、
(9)置換または非置換ヘテロアリール、および
(10)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
R 2 は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換または非置換C 1 〜C 3 アルキル、および
(4)−OR 3 、−SR 3 または−NHR 3
からなる群から選択され、
R 3 は各位置で、
(1)水素、
(2)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(3)置換または非置換C 2 〜C 6 アルケニル、
(4)置換または非置換C 2 〜C 6 アルキニル、
(5)置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキル、
(6)置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニル、
(7)置換または非置換アリール、
(8)置換または非置換ヘテロアリール、および
(9)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
但し、R a がアミノである場合、X、Y、Zおよびnは一緒になってフェニル基、4−アルキル−フェニル基、4−アルコキシ−フェニル基および4−ハロ−フェニル基のいずれも形成しない、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目15)
R a が水素である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R a が置換または非置換C 1 〜C 6 アルキルである、項目14に記載の化合物。
(項目17)
R a がメチルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Q 1 またはQ 2 のうちの1つが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C 3 〜C 7 シクロアルキルおよび置換または非置換C 5 〜C 7 シクロアルケニルからなる群から選択される、項目14に記載の化合物。
(項目19)
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 3 〜C 7 シクロアルキルおよびC 5 〜C 7 シクロアルケニルが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Q 1 またはQ 2 のうちの1つが、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される、項目19に記載の化合物。
(項目21)
式(IIa)
を有する項目14に記載の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
R a 、R、X、Y、Zおよびnは式(II)について先に定義した通りである、
化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目22)
式(III)
を有する項目1に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
R a は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C 1 〜C 6 アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C 1 〜C 6 アルキルチオール、
(7)置換または非置換C 1 〜C 6 アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ
(9)置換または非置換アリール、
(10)置換または非置換ヘテロアリール、および
(11)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
R 4 は水素または置換もしくは非置換C 1 〜C 6 アルキルであり、
R 5 は水素、アルキル、アルコキシまたはハロであり、
R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
但し、R a がアミノであり、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 が水素である場合、R 5 は水素でも、アルキルでも、アルコキシでも、ハロでもない、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目23)
R a が水素である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R a が置換または非置換C 1 〜C 6 アルキルである、項目22に記載の化合物。
(項目25)
R a がメチルである、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R 4 が、水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 4 が水素である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R 5 が水素またはフルオロである、項目22に記載の化合物。
(項目29)
R 7 、R 8 およびR 9 がそれぞれ水素である、項目22に記載の化合物。
(項目30)
R 6 が置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、項目22に記載の化合物。
(項目31)
前記アリールおよびヘテロアリールが、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される、項目30に記載の化合物。
(項目32)
R 6 が、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
式(IIIa)
を有する項目22に記載の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
R a 、R 4 、X、Y、Zおよびnは式(III)について先に定義した通りであり、但し、R a がアミノであり、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 が水素である場合、R 5 は水素でも、アルキルでも、アルコキシでも、ハロでもない、
化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目34)
式(IV)
を有する項目1に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
R 4 は水素または置換もしくは非置換C 1 〜C 6 アルキルであり、
R 5 は水素またはハロであり、
R 6a は水素、ハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目35)
R 4 が、水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R 5 が水素またはフルオロである、項目35に記載の化合物。
(項目37)
R 6a が置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、項目34に記載の化合物。
(項目38)
前記アリールおよびヘテロアリールが、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R 6a が、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される、項目38に記載の化合物。
(項目40)
式(IVa)
を有する項目34に記載の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
R 4 、R 5 およびR 6a は式(IV)について先に定義した通りである、
化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
(項目41)
式(V)
を有する、項目14に記載の化合物であって、ここで、
R 10 およびR 11 は独立してQ 1 であり、R a 、R、Q 1 およびQ 2 は式(II)について先に定義した通りである、
化合物。
(項目42)
式(Va)
を有する、項目41に記載の化合物であって、ここで、
R 10 およびR 11 は独立にQ 1 であり、R a 、R、Q 1 およびQ 2 は式(V)について先に定義した通りである、
化合物。
(項目43)
表1〜5から選択される項目1に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩。
(項目44)
薬学的に受容可能な担体と、項目1から43のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
(項目45)
イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デクスラゾキサン、アントラサイクリンおよびリツキシマブからなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤をさらに含む、項目44に記載の組成物。
(項目46)
HSP90活性を調節することによって状態を治療するための方法であって、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体に、有効量の項目44に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目47)
前記状態が癌である、項目46に記載の方法。
(項目48)
HSP90活性を調節することによってヒトまたは動物被験体の状態を治療するための医薬品の製造における、項目1から43のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目49)
前記状態が癌である、項目48に記載の使用。
(項目50)
癌の治療に使用するための、項目1に記載の化合物。
(項目51)
式(I)の項目1に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを調製するための方法であって、該方法は、
(a)式(I)の化合物を酸と反応させて酸付加塩を形成させる工程、または
(b)式(I)の酸付加塩を反応させて式(I)の遊離塩基化合物を形成させる工程、または
(c)式(VI)
の中間体化合物をグアニジンまたはグアニジン誘導体と反応させて式(I)の化合物を形成させる工程であって、ここで、R a 、RおよびR b は式(I)について定義した通りであり、WはOまたはNR’R’’であり、R’およびR’’は独立してHまたはアルキルである、工程
を包含する、方法。
(項目52)
式(VI)を有する、項目51に記載の中間体化合物。
(項目53)
R a がメチルである、項目52に記載の中間体化合物。
(項目54)
式(VII)
を有する、項目52に記載の中間体化合物であって、ここで、
Rは式(VI)について定義した通りであり、
R 5 は水素またはハロであり、R 6a はハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
中間体化合物。
(詳細な説明)
本発明の一態様では、新規な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを提供する。2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグはHSP90阻害剤であり、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患の治療に有用である。
本発明の一態様では、新規な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを提供する。2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグはHSP90阻害剤であり、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患の治療に有用である。
一実施形態では、本発明の式(I)を有する2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換または非置換アリール、
(10)置換または非置換ヘテロアリール、および
(11)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(3)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(4)置換または非置換C2〜C6アルキニル、
(5)置換または非置換C3〜C7シクロアルキル、
(6)置換または非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(7)置換または非置換アリール、
(8)置換または非置換ヘテロアリール、および
(9)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Rbは、
(1)置換または非置換C3〜C7シクロアルキル、
(2)置換または非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(3)置換または非置換アリール、
(4)置換または非置換ヘテロアリール、および
(5)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
但し、Raがアミノである場合、Rbはフェニルでも、4−アルキル−フェニルでも、4−アルコキシ−フェニルでも、4−ハロ−フェニルでもない)。
他の実施形態は、式(Ia)を有する化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する
式(I)または(Ia)の化合物のいくつかの実施形態では、Raは水素である。
他の実施形態では、Raは置換または非置換C1〜C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、RaはC1〜C6アルキルまたはハロC1〜C6アルキルである。いくつかのそうした実施形態では、Raはメチルである。
いくつかの実施形態では、Rbはアリールまたはヘテロアリールである。いくつかのそうした実施形態では、Rbは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、本発明は上記のRb基が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換されている化合物を提供する。他の態様では、Rb基はハロで置換されている。さらに他の態様では、Rb基はフルオロで置換されている。さらに他の態様では、Rb基はアルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシで置換されている。いくつかの態様では、Rb基はメチルで置換されている。他の態様では、Rb基はメトキシで置換されている。
他の実施形態では、Rbは置換アリール、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、置換C3〜C7シクロアルキルおよび置換C5〜C7シクロアルケニルからなる群から選択され、但し、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキルおよびC5〜C7シクロアルケニルは、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。いくつかの態様では、上記基は、ハロアルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Rは水素、非置換アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される。いくつかのそうした実施形態では、Rはメチル、エチル、アリル、3−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。他の実施形態では、Rは水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される。さらに他の実施形態では、Rは水素である。
他の実施形態では、2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンは式(II)の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである
nは0または1であり、
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換または非置換アリール、
(10)置換または非置換ヘテロアリール、および
(11)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(3)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(4)置換または非置換C2〜C6アルキニル、
(5)置換または非置換C3〜C7シクロアルキル、
(6)置換または非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(7)置換または非置換アリール、
(8)置換または非置換ヘテロアリール、および
(9)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
但し、nが1である場合、XはCであり、Yはそれぞれの位置においてCQ1およびNから独立に選択され、ZはCR2およびNから選択され、但し3つ以下のYおよびZ基はNであるという前提であり、
但し、nが0である場合、XはCまたはNであり、Yはそれぞれの位置においてCQ1、N、NQ2、OおよびSから独立に選択され、但し4つ以下のXおよびY基はNおよびNQ2であり、1つ以下のY基はSまたはOであるという前提であり、
Q1はそれぞれの位置において、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(4)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(5)置換または非置換C2〜C6アルキニル、
(6)置換または非置換C3〜C7シクロアルキル、
(7)置換または非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(8)置換または非置換アリール、
(9)置換または非置換ヘテロアリール、
(10)置換または非置換ヘテロシクリル、
(11)置換または非置換アミノ、
(12)−OR3または−SR3、
(13)−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)2、−S(O)R3、−SO2R3または−SO2N(R3)2、
(14)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3または−N(R3)SO2R3、
(15)−CN、および
(16)−NO2
からなる群から独立に選択され、
Q2はそれぞれの位置において、
(1)水素、
(3)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(4)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(5)置換または非置換C2〜C6アルキニル、
(6)置換または非置換C3〜C7シクロアルキル、
(7)置換または非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(8)置換または非置換アリール、
(9)置換または非置換ヘテロアリール、および
(10)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
R2は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換または非置換C1〜C3アルキル、および
(4)−OR3、−SR3または−NHR3
からなる群から独立に選択され、
R3はそれぞれの位置において、
(1)水素、
(2)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(3)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(4)置換または非置換C2〜C6アルキニル、
(5)置換または非置換C3〜C7シクロアルキル、
(6)置換または非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(7)置換または非置換アリール、
(8)置換または非置換ヘテロアリール、および
(9)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
但し、Raがアミノである場合、X、Y、Zおよびnは一緒になってフェニル基、4−アルキル−フェニル基、4−アルコキシ−フェニル基および4−ハロ−フェニル基のいずれも形成しない)。
他の実施形態では、式(IIa)を有する2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである
いくつかの実施形態では、nが0であり、XがCである場合、Xと隣接するYはOではない。
式(II)または(IIa)の化合物のいくつかの実施形態では、Raは水素である。
他の実施形態では、Raは置換または非置換C1〜C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、RaはC1〜C6アルキルまたはハロC1〜C6アルキルである。いくつかのそうした実施形態では、Raはメチルである。
式(I)、(Ia)、(II)または(IIa)の化合物のための代表的な置換アルキル基には、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびスルホンアミドアルキル基が含まれる。
代表的なアリール基にはフェニル基が含まれる。
代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニル基が含まれる。
一実施形態では、Q1またはQ2のうちの1つは、置換および非置換フェニル、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラジニル、置換および非置換インドリル、置換および非置換チアゾリルならびに置換および非置換チエニルからなる群から選択される。
一実施形態では、Q1またはQ2のうちの1つは、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジノニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される。
一実施形態では、Q1またはQ2のうちの1つは、シクロヘキシルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。
一実施形態では、Q1またはQ2のうちの1つは、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。
一実施形態では、Q1またはQ2のうちの1つは、置換アリール、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、置換C3〜C7シクロアルキルおよび置換C5〜C7シクロアルケニルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキルおよびC5〜C7シクロアルケニルはピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。いくつかの態様では、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されている。
一実施形態では、Q1またはQ2のうちの1つは、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピラジニル、置換および非置換フェニル、置換および非置換イソキノリニル、置換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラゾリルならびに置換および非置換フラニルから選択される。いくつかの態様では、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されている。
他の実施形態では、Q1またはQ2のうちの1つは、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される。
一実施形態では、Q1はハロである。
一実施形態では、Q1はアルキルである。いくつかの態様では、Q1はメチルである。
一実施形態では、R2は水素およびフルオロから選択される。いくつかの態様では、R2はフルオロである。
一実施形態では、R2はアルキルから選択される。いくつかの態様では、R2はメチルである。
一実施形態では、R2はアルコキシから選択される。いくつかの態様では、R2はメトキシである。
一実施形態では、Q1はOR3である。
一実施形態では、R3はメチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される。
一実施形態では、R3は置換および非置換フェニル、置換および非置換チアゾリル、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピラジニルならびに置換および非置換ピリミジニルから選択される。
一実施形態では、R3は2−アミノエチル、2−ピペリジニルエチル、2−ピペラジニルエチル、2−モルホリニルエチルおよび2−(N−メチルピペラジニル)エチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Rは水素、非置換アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される。いくつかのそうした実施形態では、Rはメチル、エチル、アリル、3−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。他の実施形態では、Rは水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、式(III)の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換または非置換アリール、
(10)置換または非置換ヘテロアリール、および
(11)置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
R4は水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルであり、
R5は水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
R6、R7、R8およびR9のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
但し、Raがアミノであり、R6、R7、R8およびR9が水素である場合、R5は水素でも、アルキルでも、アルコキシでも、ハロでもない)。
いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する
いくつかの実施形態では、Raは水素である。
いくつかの実施形態では、Raは置換または非置換C1〜C6アルキルである。
いくつかの実施形態では、RaはC1〜C6アルキルまたはハロC1〜C6アルキルである。いくつかのそうした実施形態では、Raはメチルである。
本発明のいくつかの実施形態では、R4は水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の実施形態では、Rはメチル、エチル、アリル、3−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R5は水素またはフルオロである。いくつかの態様では、R5はフルオロである。
いくつかの実施形態では、R5はメチルまたはメトキシである。
いくつかの実施形態では、R7、R8およびR9はそれぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、R6は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R6は置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。いくつかの態様では、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されている。
他の実施形態では、R6は、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、式(IV)の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する
R4は水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルであり、
R5は水素またはハロであり、
R6aはハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される)。
いくつかの実施形態では、式(IVa)の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する
式(IV)または(IVa)の化合物のいくつかの実施形態では、R4は水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の実施形態では、Rはメチル、エチル、アリル、3−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R5は水素またはフルオロである。いくつかの態様では、R5はフルオロである。
いくつかの態様では、R6aは、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R6aは置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。いくつかの態様では、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、R6aは、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される。
他の実施形態では、式(V)を有する化合物を提供する
他の実施形態では、2−アミノ−キナゾリン−5−オン化合物は式(Va)を有する
式(V)および(Va)の化合物のいくつかの態様では、Raはメチルである。
式(V)および(Va)の化合物の他の態様では、Raは水素である。
式(V)および(Va)の化合物のいくつかの態様では、Rは、水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の態様では、Rはメチル、エチル、アリル、3−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。
式(V)および(Va)の化合物のいくつかの態様では、Q2は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3〜C7シクロアルキルおよび置換または非置換C5〜C7シクロアルケニルからなる群から選択される。他の態様では、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキルおよびC5〜C7シクロアルケニルは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。いくつかの態様では、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される1〜2個の置換基で置換されている。
式(V)および(Va)の化合物の他の態様では、Q2は、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される。
式(V)および(Va)の化合物の一実施形態では、R9およびR10は水素である。他の態様では、R9またはR10のうちの一方は水素であり、他方はハロまたはC1〜C6アルコキシである。いくつかの態様では、R9またはR10のうちの1つはフルオロである。他の態様では、R9またはR10のうちの1つはメトキシである。
一実施形態では、本発明は、実施例9、表1〜5の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する。
他の実施形態では、本発明は、
(R)−2−アミノ−7−[2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(S)−2−アミノ−6−ベンジル−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−イソキノリン−4−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,4’−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−6−(3−アミノ−プロピル)−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリジン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−4’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−4−メチル−7−(5,2’,3’−トリフルオロ−ビフェニル−2−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(3’−ジメチルアミノ−5−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;および
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−フラン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン
からなる群から選択される化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する。
(R)−2−アミノ−7−[2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(S)−2−アミノ−6−ベンジル−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−イソキノリン−4−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,4’−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−6−(3−アミノ−プロピル)−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリジン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−4’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−4−メチル−7−(5,2’,3’−トリフルオロ−ビフェニル−2−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(3’−ジメチルアミノ−5−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;および
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−フラン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン
からなる群から選択される化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する。
他の実施形態では、本発明の化合物はらせん状非対称を示す。より具体的には、本発明の化合物は、別個の化学種として分離することができ、それぞれが単結合周りの回転が束縛されていることによりもたらされる配座異性体のサブクラスである、アトロプ異性体であってよい。
他の態様では、本発明は、2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物の製造方法を提供する。本発明の代表的な化合物を作製する方法を実施例1〜8に記載する。式(I)の化合物に加え、中間体およびその対応する合成方法を本発明の範囲内に含めることをさらに考慮する。
他の態様では、本発明は、本明細書で記載のHSP90阻害剤を含む組成物と、本明細書で記載のHSP90阻害剤を用いる方法を提供する。
一態様では、本発明は、単独か、または他の抗癌剤と併用して、ヒトまたは動物被験体に投与するのに適した薬学的に受容可能な担体と合わせて少なくとも1つの2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物(例えば、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)または(Va)の化合物)もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物および方法において用いるために、併用療法に用いられる多くの適切な抗癌剤が考えられる。本発明の化合物との併用し用いられる適切な抗癌剤には、アポトーシスを誘発する薬剤;ポリヌクレオチド(例えば、リボザイム);ポリペプチド(例えば、酵素);薬物;生物学的模倣薬;アルカロイ;アルキル化剤;抗腫瘍抗生物質;代謝拮抗物質;ホルモン;白金化合物;抗癌剤薬物、毒素および/または放射性核種に抱合されたモノクローナル抗体;生物反応修飾物質(例えば、インターフェロン[例えば、IFN−a]およびインターロイキン[例えば、IL−2]);養子免疫治療剤;造血増殖因子;腫瘍細胞分化を誘発する薬剤(例えば、オールトランス−レチノイン酸);遺伝子治療剤;アンチセンス治療剤およびヌクレオチド;腫瘍ワクチン;血管形成の阻害剤などが含まれる。本発明の2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物と同時投与するのに適した化学療法化合物および抗癌治療の多くの他の例は、当業者に周知されている。
特定の実施形態では、本発明の2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物と併用して用いる抗癌剤は、アポトーシスを誘発するかまたは刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘発する薬剤には、これらに限定されないが、放射線;キナーゼ阻害剤(例えば、上皮細胞増殖因子受容体[EGFR]キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体[VEGFR]キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体[FGFR]キナーゼ阻害剤、血小板由来の増殖因子受容体[PGFR]Iキナーゼ阻害剤およびSTI−571[グリベックまたはGlivec])などのBcr−Ablキナーゼ阻害剤;アンチセンス分子;抗体[例えば、ハーセプチンおよびリツキサン];抗エストロゲン[例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン];抗アンドロゲン[例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステライド、アミノ−グルテタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイド];シクロオキシゲナーゼ2(COX−2)阻害剤[例えば、セレコキシブ、メロキシカム、NS−398および非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)];および、癌化学療薬[例えば、イリノテカン(Camptosar)、CPT−11、フルダラビン(Fludara)、ダカルバジン(DTIC)、デキサメタゾン、ミトキサントロ、Mylotarg、VP−16、シスプラチナム、5−FU、ドクスルビシン、タキソテールまたはタキソール];細胞シグナル分子;セラミドおよびサイトカイン;ならびにスタウロスパリンなどが含まれる。
他の態様では、本発明は、本明細書で記載の化合物および組成物を用いるための方法を提供する。例えば、本明細書で記載の化合物および組成物は癌の治療に用いることができる。本明細書で記載の化合物および組成物は、癌を治療するための医薬品の製造に用いることができる。
一実施形態では、本発明は、癌などの細胞増殖性疾患に苦しむヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供する。本発明は、単独かまたは他の抗癌剤と併用して、治療有効量の2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物または組成物(例えば、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)または(Va)の化合物または組成物)を被験体に投与することを含む、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供する。
他の実施形態では、本発明は、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体の細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に、被験体の細胞増殖または腫瘍増殖を低減させるかまたはそれを防止するのに有効な量の2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物または組成物(例えば、式(I)〜(V)の化合物または組成物)を投与することを含む方法を提供する。
他の実施形態では、本発明は、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体の細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に、癌の治療のための少なくとも1種の追加的薬剤と併用して、被験体の細胞増殖を低減させるかまたはそれを防止するのに有効な量の2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物(例えば、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)および(Va)の化合物)を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、HSP90の阻害剤である化合物を提供する。その阻害剤は、HSP90の阻害が、例えば、HSP90によって媒介される腫瘍性および/または癌性の細胞増殖などの細胞増殖性疾患の治療に指示される、ヒトまたは動物用の医薬組成物に有用である。特に、この化合物は、例えば、肺癌および気管支癌;前立腺癌;乳癌;膵臓癌;結腸癌および直腸癌;甲状腺癌;胃癌;肝臓癌および肝内胆管癌;腎臓癌および腎臓骨盤癌;膀胱癌;子宮体部癌;子宮頸部癌;卵巣癌;多発性骨髄腫;食道癌;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ性白血病;骨髄性白血病;脳癌;口腔癌および咽頭癌;喉頭癌;小腸癌;非ホジキンリンパ腫;メラノーマ;ならびに絨毛結腸腺腫を含む、ヒトまたは動物(例えば、マウス)の癌の治療に有用である。
他の実施形態では、本発明は、HSP90媒介の障害を治療する方法を提供する。1つの方法では、有効量の2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物(例えば、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)および(Va)の化合物)を、HSP90活性を媒介する(または調節する)ためにそれを必要とする患者(例えば、ヒトまたは動物被験体)に投与する。いくつかの態様では、HSP90媒介の障害は、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の障害である。
他の実施形態では、本発明は、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の障害を治療する方法を提供する。1つの方法では、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の障害を治療するために、有効量の2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物(例えば、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)および(Va)の化合物)を、それを必要とする患者(例えば、ヒトまたは動物被験体)に投与する。
HSP90阻害活性を測定するための代表的なアッセイを実施例10に記載する。好ましい実施形態では、本発明の2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物は、HSP90活性を阻害について100μM以下のIC50値を有する。より好ましい実施形態では、IC50値は50μM以下であり、さらに好ましくは25μM以下のIC50値である。より好ましい実施形態は10μM以下のIC50値を有し、さらにより好ましい実施形態は1μM以下のIC50値を有する。
本発明をよりよく理解するために、以下の定義を提供する。
「アルキル」または「非置換アルキル」はヘテロ原子を含まない飽和のヒドロカルビルを指す。したがって、この用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の直鎖のアルキル基を含む。この用語は、これらに限定されないが、例として示す以下のもの、すなわち、−CH(CH3)(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−CH(CH2CH3)2、−C(CH3)3、−C(CH2CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH(CH2CH3)2、−CH2C(CH3)3、−CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH2CH3)2、−CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)およびその他を含む直鎖のアルキル基の分鎖異性体も含む。したがって、「アルキル基」という用語は、第一アルキル基、第二アルキル基、および第三アルキル基を含む。好ましいアルキル基は、1〜12個、1〜6個または1〜3個の炭素原子を有する直鎖および分鎖のアルキル基を含む。
「アルキレン」または「非置換アルキレン」は、「アルキル」について上記したのと同じ残基を指すが、2つの結合点を有する。アルキレン基の例には、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン(−CH2CH2CH2−)およびジメチルプロピレン(−CH2C(CH3)2CH2−)が含まれる。
「アルケニル」または「非置換アルケニル」は、1個または複数の炭素−炭素二重結合と2〜約20個の炭素原子を有する直鎖および分鎖のヒドロカルビル基を指す。好ましいアルケニル基には、2〜12個または2〜6個の炭素原子を有する直鎖および分鎖のアルケニル基が含まれる。
「アルキニル」または「非置換アルキニル」は、1個または複数の炭素−炭素三重結合と2〜約20個の炭素原子を有する直鎖および分鎖のヒドロカルビル基を指す。好ましいアルキニル基には、2〜12個または2〜6個の炭素原子を有する直鎖および分鎖のアルキニル基が含まれる。
「シクロアルキル」または「非置換シクロアルキル」は、単環式または多環式のアルキル置換基を指す。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基は3〜7個の炭素原子を有する。
「シクロアルケニル」または「非置換シクロアルケニル」は、少なくとも1個の環炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式のアルキル置換基を指す。好ましいシクロアルケニル基は5〜7個の炭素原子を有する。それらにはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
「置換アルキル」は、炭素または水素との1つまたは複数の結合が、これらに限定されないが、F、Cl、BrおよびIなどのハロゲン原子;ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基などの基の中の酸素原子;チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド、スルホン、スルホニルおよびスルホキシド基などの基の中のイオウ原子;アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、N−オキシド、イミドならびにエナミンなどの基の中の窒素原子などの非水素または非炭素原子との結合によって置き換えられている上記定義のアルキル基を指す。置換アルキル基は、炭素または水素原子との1つまたは複数の結合が、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基の中の酸素;またはイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基の中の窒素などのヘテロ原子とのより高次の結合(例えば、二重結合または三重結合)によって置き換えられている基も含む。置換アルキル基は、炭素または水素原子との1つまたは複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基との結合によって置き換えられているアルキル基をさらに含む。好ましい置換アルキル基には、とりわけ、炭素または水素原子との1つまたは複数の結合が、フルオロ、クロロまたはブロモ基との1つまたは複数の結合によって置き換えられているアルキル基を含む。他の好ましい置換アルキル基はトリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他の好ましい置換アルキル基には、炭素または水素原子との1つまたは複数の結合が酸素原子との結合によって置き換えられており、その結果、置換アルキル基がヒドロキシル、アルコキシまたはアリールオキシ基を含むものが含まれる。他の好ましい置換アルキル基には、アミノ、または置換もしくは非置換アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノを有するアルキル基が含まれる。さらに、他の好ましい置換アルキル基には、炭素または水素原子との1つまたは複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基との結合によって置き換えられているものが含まれる。置換アルキルの例は、−(CH2)3NH2、−(CH2)3NH(CH3)、−(CH2)3NH(CH3)2、−CH2C(=CH2)CH2NH2、−CH2C(=O)CH2NH2、−CH2S(=O)2CH3、−CH2OCH2NH2、−CH2CO2Hである。置換アルキルの置換基の例は:−CH2OH、−OH、−OCH3、−OC2H5、−OCF3、−OC(=O)CH3、−OC(=O)NH2、−OC(=O)N(CH3)2、−CN、−NO2、−C(=O)CH3、−CO2H、−CO2CH3、−CONH2、−NH2、−N(CH3)2、−NHSO2CH3、−NHCOCH3、−NHC(=O)OCH3、−NHSO2CH3、−SO2CH3、−SO2NH2およびハロである。
「置換アルケニル」は、非置換アルケニル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有するのと同じ意味を有する。置換アルケニル基には、非炭素または非水素原子が、別の炭素と二重結合で結合している炭素と結合したアルケニル基、および非炭素または非水素原子の1つが別の炭素との二重結合に関わっていない炭素と結合しているアルケニル基が含まれる。
「置換アルキニル」は、非置換アルキニル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有するのと同じ意味を有する。置換アルキニル基には、非炭素または非水素原子が、別の炭素と三重結合で結合している炭素と結合しているアルキニル基、および非炭素または非水素原子が別の炭素との三重結合に関わっていない炭素と結合しているアルキニル基が含まれる。
「置換シクロアルキル」は、非置換シクロアルキル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有するのと同じ意味を有する。
「置換シクロアルケニル」は、非置換シクロアルケニル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有するのと同じ意味を有する。
「アリール」または「非置換アリール」は環ヘテロ原子を含まない単環式および多環式芳香族基を指す。そうした基は6〜14個、好ましくは6個の炭素原子を含むことができる。本発明の化合物において置換基として用いられる例示的なアリール部分には、フェニル、ナフチル等が含まれる。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、上記定義のアリール基で置換されたアルキル基を指す。一般に、本発明の化合物中に用いられるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分内に組み込まれた1〜6個の炭素原子を有する。本発明の化合物中に用いられる適切なアラルキル基には、例えばベンジル等が含まれる。「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、上記定義のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。一般に、本発明の化合物中に用いられるヘテロアリールアルキル基は、アラルキル基のアルキル部分内に組み込まれた1〜6個の炭素原子を有する。本発明の化合物中に用いられる適切なヘテロアリールアルキル基には、例えばピコリル等が含まれる。
「アルコキシ」はR20O−(式中、R20はC1〜C7アルキルまたは置換アルキルである)を指す。いくつかの実施形態では、R20はC1〜C6アルキルである。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれる。
「アミノ」は基−NH2を指す。
「置換アミノ」は基−NR60R61(式中、R60およびR61は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキルからなる群から独立に選択され、R60とR61は、それに結合している窒素と一緒に結合して複素環または置換複素環基を形成しており、但し、R60とR61はどちらも水素ではない)を指す。R60が水素であり、R61がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書ではアルキルアミノと称することもある。R60およびR61がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書ではジアルキルアミノと称することもある。モノ置換アミノと称する場合、それは、R60およびR61のいずれかは水素であるが両方とも水素であることはないことを意味する。二置換アミノと称する場合、それは、R60とR61がどちらも水素ではないことを意味する。本明細書では「アルキルアミノ」という用語は、基−NR60R61(式中、R60はC1〜C7アルキルであり、R60は水素またはC1〜C7アルキルである)を指す。「ジアルキルアミノ」という用語は、基−NR60R61(式中、R60およびR61はC1〜C7アルキルである)を指す。本明細書では「アリールアミノ」という用語は、基−NR60R61(式中、R60はC5〜C7アリールであり、R61は水素、C1〜C7アルキルまたはC5〜C7アリールである)を指す。本明細書では「アラルキルアミノ」という用語は、基−NR60R61(式中、R60はアラルキルであり、R61は水素、C1〜C7アルキル、C5〜C7アリールまたはC5〜C7アラルキルである)を指す。
「アミジノ」は、部分R40−C(=N)−NR41−(基は「N1」窒素においてである)およびR40(NR41)C=N−(基は「N2」窒素においてである)(式中、R40およびR41は水素、C1〜C7アルキル、アリールまたはC5〜C7アラルキルであってよい)を指す。
「アルコキシアルキル」は基−alk1−O−alk2(式中、alk1はC1〜C7アルキルであり、alk2はC1〜C7アルキルである)を指す。「アリールオキシアルキル」という用語は、基−(C1〜C7アルキル)−O−(C5〜C7アリール)を指す。
「アルコキシアルキルアミノ」は基−NR27−(アルコキシアルキル)(式中、R27は一般に水素、C5〜C7アラルキルまたはC1〜C7アルキルである)を指す。
「アミノカルボニル」は基−C(O)−NH2を指す。本明細書では「置換アミノカルボニル」は基−C(O)−NR28R29(式中、R28はC1〜C7アルキルであり、R29は水素またはC1〜C7アルキルである)を指す。本明細書では「アリールアミノカルボニル」という用語は、基−C(O)−NR30R31(式中、R30はC5〜C7アリールであり、R31は水素、C1〜C7アルキルまたはC5〜C7アリールである)を指す。本明細書では「アラルキルアミノカルボニル」は、基−C(O)−NR32R33(式中、R32はC5〜C7アラルキルであり、R33は水素、C1〜C7アルキル、C5〜C7アリールまたはC5〜C7アラルキルである)を指す。
本明細書では「アミノスルホニル」は基−S(O)2−NH2を指す。本明細書では「置換アミノスルホニル」は基−S(O)2−NR34R35(式中、R34はC1〜C7アルキルであり、R35は水素またはC1〜C7アルキルである)を指す。本明細書では「アラルキルアミノスルホニルアリール」という用語は、−(C5〜C7アリール)−S(O)2−NH−アラルキルを指す。
「アリールオキシ」はR50O−(式中、R50はアリールである)を指す。
「カルボニル」は二価の基−C(O)−を指す。「アルキルカルボニル」は基−C(O)アルキルを指す。「アリールカルボニル」は基−C(O)アリールを指す。同様に、本明細書では「ヘテロアリールカルボニル」、「アラルキルカルボニル」および「ヘテロアラルキルカルボニル」という用語は、−C(O)−R(式中、Rはそれぞれヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルである)を指す。
「カルボニルオキシ」は一般に基−C(O)−O−を指す。そうした基には、エステル、−C(O)−O−R36(式中、R36はC1〜C7アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリールまたはC5〜C7アラルキルである)が含まれる。本明細書では「アリールカルボニルオキシ」という用語は、基−C(O)−O−(アリール)を指す。本明細書では「アラルキルカルボニルオキシ」という用語は、基−C(O)−O−(C5〜C7アラルキル)を指す。
「シクロアルキルアルキル」は、上記の定義のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。一般に、シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分に組み込まれた1〜6個の炭素原子を有する。
「カルボニルアミノ」は二価の基−NH−C(O)−(カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子はC1〜C7アルキル、アリールまたはC5〜C7アラルキル基で置換されていてよい)を指す。カルボニルアミノ基には、カルバメートエステル(−NH−C(O)−O−R28)およびアミド−NH−C(O)−R28(式中、R28は直鎖もしくは分鎖C1〜C7アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリールまたはC5〜C7アラルキルである)などの部分が含まれる。「アルキルカルボニルアミノ」という用語は基−NH−C(O)−R28’(式中、R28’はその主鎖構造中に1〜約7個の炭素原子を有するアルキルである)を指す。「アリールカルボニルアミノ」という用語は基−NH−C(O)−R29(式中、R29はC5〜C7アリールである)を指す。同様に、「アラルキルカルボニルアミノ」という用語はカルボニルアミノ(式中、R29はC5〜C7アラルキルである)を指す。
「グアニジノ」または「グアニジル」はグアニジン、H2N−C(=NH)−NH2から誘導される部分を指す。そうした部分には、形式二重結合を担持する窒素原子で結合しているもの(グアニジンの「2」位、例えばジアミノメチレンアミノ、(H2N)2C=NH−)や、形式単結合を担持する窒素原子で結合しているもの(グアニジンの「1」位および/または「3」位、例えばH2N−C(=NH)−NH−)が含まれる。どの窒素における水素原子も、C1〜C77アルキル、アリールまたはC5〜C7アラルキルなどの適切な置換基で置換されていてよい。
「ハロゲン」または「ハロ」はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を指す。「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」基には−CF3が含まれる。「ハロアルコキシ」という用語は、1個または複数のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。「ハロアルコキシ」基にはOCF3やOCH2CF3が含まれる。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−OHを指す。
本明細書で用いる「複素環」または「非置換複素環基」、「ヘテロシクリル」または「非置換ヘテロシクリル」および「ヘテロシクリル」または「非置換ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「非置換ヘテロシクロアルキル基」は、窒素、酸素もしくはイオウから選択されるヘテロ原子を含む任意の非芳香族単環式または多環式環化合物を指す。その例には、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含む3員環もしくは4員環、あるいは窒素、酸素またはイオウからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環が含まれる。但し、その5員環は0〜1個の二重結合を有し、6員環は0〜2個の二重結合を有し、窒素およびイオウ原子は任意選択で酸化されていてよく、窒素およびイオウのヘテロ原子は任意選択で四級化されていてよく、かつ、上記複素環のいずれかがベンゼン環または上記に独立に定義された他の5員環もしくは6員の複素環と縮合している任意の二環基を含む(但し、その結合点は複素環を介している)。
複素環部分は、例えば、これらに限定されないが、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、オキソ(C=O)、アルキルイミノ(R31N=、但しR31はアルキルまたはアルコキシ基である)、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立に選択される種々の置換基で単置換または二置換されていてよい。
本明細書での開示と合わせて、有機化学および医薬品化学技術分野の技術者に明らかなように、複素環基は以下に示すように種々の位置で結合していてよい。
本明細書では「ヘテロアリール」または「非置換ヘテロアリール」は、芳香族環中に環原子として1〜4個のヘテロ原子を有し、その環原子の残りが炭素原子である芳香族基を指す。「ヘテロアリール」という用語は、その中の窒素がヘテロ原子である環、ならびにその中の少なくとも1つの環構造が芳香族である部分的および完全に飽和した環を含み、例えば、ベンゾジオキソゾロ(フェニル基と縮合した複素環構造、すなわち、
である(但し、その結合点はヘテロアリール環を介している)。ヘテロアリール基はさらに置換されていてよく、本明細書での開示と合わせて、有機化学および医薬品化学技術分野の技術者に明らかなように、複素環基は以下に示すように種々の位置で結合されていてよい。代表的な置換および非置換ヘテロアリール基には、例えば、本出願で開示される化合物、および以下に示す例に見られるものが含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は上記定義のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。一般に、ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分内に組み込まれた1〜6個の炭素原子を有する。
「イミノ」は基=NHを指す。
「ニトロ」は基NO2を指す。
「スルホニル」は基−SO2−を指す。「アルキルスルホニル」は、構造−SO2R52−(式中、R52はC1〜C7アルキルである)の置換スルホニルを指す。本発明の化合物中に用いられるアルキルスルホニル基は、一般にその主鎖構造中に1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。したがって、本発明の化合物中に用いられる典型的なアルキルスルホニル基には、例えばメチルスルホニル(すなわち、R52はメチルである)、エチルスルホニル(すなわち、R52はエチルである)、プロピルスルホニル(すなわち、R52はプロピルである)等が含まれる。本明細書では「アリールスルホニル」という用語は基−SO2−アリールを指す。本明細書では「ヘテロシクリルスルホニル」という用語は基−SO2−ヘテロシクリルを指す。本明細書では「アラルキルスルホニル」という用語は基−SO2−アラルキルを指す。本明細書では「スルホンアミド」という用語は−SO2NH2を指す。本明細書では「スルホンアミドアルキル」という用語は(アルキル)SO2NH2−を指す。
「チオ」または「チオール」は基−SHを指す。「アルキルチオ」または「アルキルチオール」は、例えばC1〜C6アルキル基などのアルキル基で置換されたチオ基を指す。
「チオアミド」は基−C(=S)NH2を指す。
「任意選択で置換された」ということは、水素を、一価または二価の基で任意選択で置き換えることを指す。「置換(された)」ということは、水素を、一価または二価の基で任意選択で置き換えることを指す。別段の指定のない限り、適切な置換基には、例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリール等が含まれる。他の適切な置換基には、置換アルキルについて示した置換基が含まれる。様々な適切な置換基の例は、本出願を通して開示した化合物を参照しても見出される。
置換基自体が置換されていてもよい。置換基上に置換された基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、−SR42、チオアミド、−SO3H、−SO2R42またはシクロアルキルであってよい。但し、R42は一般に水素、ヒドロキシルまたはアルキルである。
置換された置換基が直鎖の基を含む場合、置換は、鎖内で行われても(例えば、2−ヒドロキシプロピル、2−アミノブチル等)、また鎖の末端で行われてもよい(例えば、2−ヒドロキシエチル、3−シアノプロピル等)。置換された置換基は、共有結合で結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分鎖または環状の配置であってよい。
別段の指定のない限り、本明細書ではっきり定義していない置換基の命名法は、官能基の末端部分を呼び、続いて結合点の方向に隣接する官能基を呼ぶことに帰する。例えば、置換基「アルコキシヘテロアリール」は基(アルコキシ)−(ヘテロアリール)−を指す。
本発明の好ましい化合物は、1000ダルトン未満、好ましくは750ダルトン未満の総分子量を有する。本発明の化合物は一般に少なくとも150ダルトンの最小分子量を有する。本発明の好ましい実施形態は、150〜750ダルトンの分子量を有し、より好ましい実施形態は200〜500ダルトンの分子量を有する。本発明の他の実施形態は、300〜450ダルトンの分子量を有する化合物である。本発明の他の態様では、本発明の化合物は350〜400ダルトンの分子量を有する。
同様に、上記定義は、許容されない置換パターン(例えば、5フルオロ基で置換されたメチル)を含めようとするものではないことを理解されたい。そうした許容されない置換パターンは当業者によく知られている。
「カルボキシ保護基」は、カルボン酸官能基を封鎖するかまたは保護するが、他の官能部位が関与する反応は行われる、一般に使用されるカルボン酸保護エステル基の1つで保護されたカルボニル基を指す。さらに、カルボキシ保護基は固体支持体(solid support)と結合することができ、それによって、その化合物は、加水分解で切断されて対応する遊離酸を放出するまで、カルボキシレートとして固体支持体に連結されて留まる。代表的なカルボキシ保護基には、例えばアルキルエステル、第二アミド等が含まれる。
本発明の化合物のいくつかは、非対称に置換された炭素原子を含む。そうした非対称置換炭素原子は、特定の非対称に置換された炭素原子での立体異性体の混合物、または単一の立体異性体を含む本発明の化合物をもたらす。その結果、本発明の化合物のラセミ混合物、鏡像異性体の混合物、ならびに鏡像異性体が本発明に含まれる。本明細書で用いる「S」および「R」配置という用語は、IUPAC1974「RECOMMENDATIONS FOR SECTION E,FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY」、Pure Appl.Chem.第45巻、13〜30頁、1976年によって定義される通りである。αおよびβという用語は、環状化合物の環の位置に関して用いられる。基準面のα側は、好ましい置換基がより小さい数の位置にある側である。基準面の反対側にある置換基にはβという記述子が割り当てられる。この用法は、「α」が「平面の下方」を意味して絶対配置を表す環状立体母核の場合とは異なることに留意すべきである。本明細書で用いるαおよびβ配置という用語は、「Chemical Abstracts Index Guide」の付属書IV、段落203、1987年に定義される通りである。
本明細書で用いる「薬学的に受容可能な塩」という用語は、本発明の2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物の非毒性の酸またはアルカリ金属塩を指す。これらの塩は、2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物の最終的な単離および精製の際にその場で、あるいは、その塩基または酸官能基を、適切な有機もしくは無機の酸または塩基とそれぞれ別個に反応させることによって調製することができる。これらに限定されないが、代表的な塩には以下のものが含まれる。すなわち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩である。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびアイオダイドなどのアルキルハライド;メチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェートのようなジアルキルサルフェート、デシル、ラウリルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびアイオダイドなどの長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルのブロミドのようなアラルキルハライドおよびその他などの薬剤で四級化することができる。それによって、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
薬学的に受容可能な酸付加塩を生成させるのに用いられる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。塩基付加塩は、2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物の最終的な単離および精製の際にその場で調製するか、あるいは、そのカルボン酸部分を、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、あるいはアンモニアまたは有機第一、第二または第三アミンなどの適切な塩基とそれぞれ別個に反応させることによって調製することができる。薬学的に受容可能な塩には、これらに限定されないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等のアルカリやアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに、これらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。
本明細書では「薬学的に受容可能なプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応等をもたらすことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させるのに適しており、妥当な利益/リスク比に見合っており、かつ目的とする用途に対して効果的である、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能な場合、本発明の化合物の両性形態物を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によって、急速に変換されてインビボで上記式の親化合物をもたらす化合物を指す。その詳細な考察は、Higuchi,T.およびV.Stella、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S.Symposium Series 14、および「Bioreversible Carriers in Drug Design」in Edward B.Roche(ed.)、American Pharmaceutical Association,Pergamon Press,1987年に提供されている。この両方を参照により本明細書に組み込む。
「HSP90媒介障害」という用語は、HSP90の阻害により有利に治療することができる障害を指す。
「細胞増殖性疾患」という用語は、例えば癌、腫瘍、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害および炎症を含む疾患を指す。
「癌」という用語は、例えば肺癌および気管支癌;前立腺癌;乳癌;膵臓癌;結腸癌および直腸癌;甲状腺癌;胃癌;肝臓癌および肝内胆管癌;腎臓および腎癌、骨盤癌;膀胱癌;子宮体部癌;子宮頸部癌;卵巣癌;多発性骨髄腫;食道癌;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ性白血病;骨髄性白血病;脳癌;口腔癌および咽頭癌;喉頭癌;小腸癌;非ホジキンリンパ腫;メラノーマ;ならびに絨毛結腸腺腫を含む、HSP90の阻害により有利に治療することができる癌疾患を指す。
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで、癌細胞の増殖を阻害するのに有用である。化合物は、単独かまたは薬学的に受容可能な担体もしくは賦形剤と一緒に用いることができる。適切な薬学的に受容可能な担体または賦形剤には、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニル−ピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、ならびにそのいずれか2つ以上の組合せなどの加工助剤、および薬物送達の調整剤や促進剤が含まれる。他の適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub.Co.、New Jersey、1991年に記載されている。これを参照により本明細書に組み込む。
本発明の化合物の有効量は一般に、本明細書で述べるアッセイのいずれか、または当業者に知られている他のHSP90活性アッセイによって、または癌の症状の阻害もしくは緩和を検出することによって、検出可能なレベルでHSP90活性を阻害するのに十分な任意の量を含む。
単一剤形を作製するために担体材料と一緒にすることができる活性成分の量は、治療を受ける宿主や具体的には投与様式に応じて変わることになる。しかし、特定の任意の患者に対する具体的な投与レベルは、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せ、ならびに治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することを理解されよう。所与の状況に対する治療有効量は一般的実験により容易に決定することができ、これは、通常の臨床医師の技術および判断の範囲内のものである。
本発明のためには、治療有効用量は通常、単一用量または分割用量で宿主に投与される合計日用量であり、それは、例えば1日当たり0.001〜1000mg/kg体重、より好ましくは1日当たり1.0〜30mg/kg体重である。投与単位組成物は、合わせて日用量となるように、複数の約数量を含むことができる。
本発明の化合物は、要望に応じて通常の非毒性薬学的に受容可能な担体、補助剤および媒体を含む投与単位処方物で、経口、非経口、舌下、エアロゾルもしくは吸入噴霧、経直腸または局所で投与することができる。局所投与には、経皮パッチまたはイオン泳動装置などの経皮投与も用いることができる。本明細書で用いる非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入技術が含まれる。
注射製剤、例えば滅菌した注射用の水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術によって処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば1,3−プロパンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌した注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いることができる許容される媒体や溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌した固定油が通常用いられる。このためには、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無菌性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の調製に用いられる。
薬物の経直腸投与のための坐薬は、薬物を、常温では固体であるが直腸温で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出することになるココアバターやポリエチレングリコールなどのなどの適切な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混合することができる。そうした剤形は、通常の慣行のようにして、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。錠剤や丸剤はさらに、腸溶コーティング剤を用いて調製することができる。
経口投与用の液体剤形には、水などの当業界で通常用いられる不活性希釈剤を含む薬学的に受容可能な乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そうした組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン、ならびに甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当業界で知られているように、リポソームは通常、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された単層または多層状の水和した液晶で形成させることができる。リポソームを形成できる任意の非毒性の生理的に許容される代謝性脂質を用いることができる。本発明の化合物に加えて、リポソーム形態の本発明の組成物は安定剤、保存剤、賦形剤等を含むことができる。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)であり、天然および合成の両方がある。リポソームを形成させる方法は当業界で周知である。例えば、Prescott(ed.)、「Methods in Cell Biology」、第XIV巻、Academic Press, New York、1976年、33頁を参照されたい。
本発明の化合物は、単独の活性治療剤として投与することができるが、癌治療に用いられる1種または複数の薬剤と併用して用いることもできる。癌を治療するために本発明の化合物と併用して用いることができる代表的な薬剤には、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デクスラゾキサン、グリベック、ハーセプチン、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブ、トポイソメラーゼI阻害剤、ならびに他の癌化学治療薬が含まれる。
本発明の化合物と併用される上記化合物は、Physicians’ Desk Reference(PDR)、第47版(1993年)(これを参照により本明細書に組み込む)に示された治療量で用いるか、当業者に知られている治療に有用な量で用いる。
本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨されている最大の臨床用量か、それより少ない用量で投与することができる。本発明の組成物での活性化合物の投与レベルは、投与経路、疾患の重篤度および患者の応答に応じて所望の治療応答が得られるように変えることができる。併用薬は、別個の組成物として、または両方の薬剤を含む単一剤形として投与することができる。併用薬として投与する場合、治療薬は、同時かまたは異なる時間に与えられる別個の組成物として処方するか、あるいは、治療薬を単一組成物として与えることができる。
タモキシフェンなどの抗エストロゲンは、細胞周期阻害剤p27Kipの作用を必要とする細胞周期停止の誘導によって、乳癌の増殖を阻害する。最近、Ras−Raf−MAPキナーゼ経路の活性化がp27Kipのリン酸化状態を変え、その結果細胞周期を停止させる際のその阻害活性が弱まり、それによって、抗エストロゲン耐性に寄与することが示されている(Donovanら、J.Biol.Chem.第276巻、40888頁、2001年)。Donovanらによって報告されているように、MEK阻害剤での治療によるMAPKシグナル伝達の阻害は、ホルモン抵抗性乳癌細胞系におけるp27のリン酸化状態を変え、そうすることによって、ホルモン感受性を回復させる。したがって、一態様では、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)または(Va)の化合物は、乳癌や前立腺癌などのホルモン依存性癌の治療に用いると、従来の抗癌剤を用いてこれらの癌で一般に見られるホルモン耐性を逆転させることができる。
慢性骨髄性白血病(CML)などの血液癌では、染色体転座が、構成的に活性なBCR−ABLチロシンキナーゼに関与している。病気に苦しむ患者は、Ablキナーゼ活性による阻害の結果として、グリベック、小分子チロシンキナーゼ阻害剤に応答する。しかし、進行した疾患を有する多くの患者は最初グリベックに応答するが、続いて、Ablキナーゼドメインにおける耐性を付与する変異のため、後でぶり返すことになる。インビトロでの研究によれば、BCR−Av1はRafキナーゼ経路を用いてその効果を引き出すことが実証されている。さらに、同一経路内で2つ以上のキナーゼを阻害することによって、耐性を付与する変異に対するさらなる保護性が提供される。したがって、本発明の他の態様では、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)または(Va)の化合物は、慢性骨髄性白血病(CML)などの血液癌の治療において、少なくとも1種の追加の薬剤に対する耐性を逆転させるかまたは阻止するために、グリベックなどの少なくとも1種の他の薬剤と併用される。
本発明の他の態様では、本発明の1つまたは複数の化合物を含むキットを提供する。代表的なキットは、本発明の2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物(例えば、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)または(Va)の化合物)およびHSP90阻害量の化合物を投与することによって細胞増殖性疾患を治療ための説明書を含む添付文書または他のラベルを含む。
代表的な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物の合成法を実施例1〜8に記載する。調製する代表的な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物を実施例9の表1〜5に示す。
一態様では、置換された7−フェニル部分を有する本発明の特定の化合物は、スキーム1に示すようにして調製することができる。還元的アミノ化によりキラルアミン1−Aから作製されたベンジルアミン1−C、およびアルデヒド1−BのWadsworth Emmons同族体化によって作製されるシンナメート1−Dをカップリングさせて共役付加生成物1−Eを得る(Steven D.Bull,Stephen G.Davies,Santiago Delgado−Ballester、Peter M.Kelly,Luke J.Kotchie、Massimo Gianotti、Mario
LaderasおよびAndrew D.Smith,J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、2001年、(23)、3112頁)。ベンジル基の除去は、アセトニトリルおよび水の中の1.1当量の硝酸二アンモニウムセリウムを用いて実施する。得られたアミン1−Fを、メチルマロニルクロリド1−Gでアシル化して化合物1−Hを得る。ナトリウムエトキシドなどの塩基で処理するDieckmann縮合によって環化反応を実施する。次いで、得られたラクタムをHClなどの酸で処理して脱炭酸させ、化合物1−Iを得る。塩化アセチルを用いてO−アシル化し、アセトニトリルまたはトルエンなどの沸騰溶媒中で触媒としてのジメチルアミノピリジンで処理して、酢酸基を移動させて化合物I−Jを得る。ピリミジンI−Kは、I−Jをグアニジン/EtOHとジメチルアミンで処理して生成させる。この段階で(またはSuzukiカップリング後に)、硝酸二アンモニウムセリウムまたはトリフルオロ酢酸を用いてパラ−メトキシベンジル基を除去することができる。I−Kのフェニル環を、Suzukiカップリングにより、適切なボロン酸で任意選択で官能化させてビアリール化合物I−Lを得ることができる。続いてパラ−メトキシベンジル基を脱保護してアミンI−Mを得る。
LaderasおよびAndrew D.Smith,J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、2001年、(23)、3112頁)。ベンジル基の除去は、アセトニトリルおよび水の中の1.1当量の硝酸二アンモニウムセリウムを用いて実施する。得られたアミン1−Fを、メチルマロニルクロリド1−Gでアシル化して化合物1−Hを得る。ナトリウムエトキシドなどの塩基で処理するDieckmann縮合によって環化反応を実施する。次いで、得られたラクタムをHClなどの酸で処理して脱炭酸させ、化合物1−Iを得る。塩化アセチルを用いてO−アシル化し、アセトニトリルまたはトルエンなどの沸騰溶媒中で触媒としてのジメチルアミノピリジンで処理して、酢酸基を移動させて化合物I−Jを得る。ピリミジンI−Kは、I−Jをグアニジン/EtOHとジメチルアミンで処理して生成させる。この段階で(またはSuzukiカップリング後に)、硝酸二アンモニウムセリウムまたはトリフルオロ酢酸を用いてパラ−メトキシベンジル基を除去することができる。I−Kのフェニル環を、Suzukiカップリングにより、適切なボロン酸で任意選択で官能化させてビアリール化合物I−Lを得ることができる。続いてパラ−メトキシベンジル基を脱保護してアミンI−Mを得る。
(a)式(I)の化合物を酸と反応させて酸付加塩を生成させるステップ、または
(b)式(I)の酸付加塩を反応させて式(I)の遊離塩基化合物を生成させるステップ、または
(c)式(VI)の中間体化合物
をグアニジンまたはグアニジン誘導体と反応させて式(I)の化合物を生成させるステップ
を含む式(I)の化合物の調製方法を提供する。
一実施形態では、式(VI)の中間体化合物を提供する。一態様では、Raはメチルである。他の態様では、式(VI)の中間体化合物は式(VII)の化合物である
式(VI)または(VII)の化合物のいくつかの実施形態では、Rは水素、非置換アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される。いくつかのそうした実施形態では、Rはメチル、エチル、アリル、3−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。他の実施形態では、Rは水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピルおよび2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される。さらに他の実施形態では、Rは水素である。
いくつかの実施形態では、R5はハロである。いくつかの態様では、R5はフルオロである。
他の実施形態では、R5は水素である。
いくつかの実施形態では、R6aはハロである。いくつかの態様では、R6aはブロモである。
いくつかの実施形態では、R5とR6aはどちらもハロである。他の実施形態では、R5はフルオロであり、R6aはブロモである。
いくつかの実施形態では、R6aは置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、R6aは、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される。
他の実施形態では、グアニジン誘導体はアセチルグアニジンである。
他の実施形態では、式(I)の化合物の作製のために式(VI)または(VII)の化合物を使用することを提供する。
以下の実施例を参照することにより、本発明をより容易に理解されよう。これらの実施例は、例示のためだけに提供するものであり、本発明を限定しようとするものではない。
以下の実施例を参照して、本発明の化合物を、本明細書で記載の方法または当業界で知られている他の方法を用いて合成した。
化合物および/または中間体は、2690Separation Moduleを備えたWaters Milleniumのクロマトグラフィー装置(Milford,MA)を用いる高速液体クロマトグラフ分析(HPLC)により特性評価した。分析カラムはAlltech(Deerfield,IL)のAlltima C−18逆相、4.6×250mmであった。一般に5%アセトニトリル/95%水から出発し、40分間かけて100%アセトニトリルに至る勾配溶離を用いた。すべての溶媒は0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含んだ。化合物は、220nmかまたは254nmでの紫外線(UV)吸収により検出した。HPLC溶媒はBurdick and Jackson(Muskegan,MI)またはFisher Scientific(Pittsburgh,PA)から入手した。いくつかの場合、純度は、例えば、Baker−Flexシリカゲル1B2−Fフレキシブルシートなどの、ガラスまたはプラスチックで支持したシリカゲル平板を用いて、薄層クロマトグラフ法(TLC)により評価した。TLCの結果は、紫外光の下で、または周知のヨード蒸気および他の様々な染色法を用いることによって容易に目視で検出された。
質量分光分析は、2つのLC/MS装置、すなわちWaters System(Alliance HT HPLCおよび Micromass ZQ質量分析計;カラム:Eclipse XDB−C18、2.1×50mm;溶媒系:0.05%TFAで、水の中に5〜95%(または35〜95%、65〜95%または95〜95%)アセトニトリル;流速0.8mL/分;分子量範囲500〜1500;コーン電圧20V;カラム温度40℃)、あるいは、Hewlett Packard System(Series1100 HPLC;カラム:Eclipse XDB−C18、2.1×50mm;溶媒系:0.05%TFAで、水の中に1〜95%アセトニトリル;流速0.4mL/分;分子量範囲150〜850;コーン電圧50V;カラム温度30℃)のうちの1つを用いて実施した。すべての質量は、プロトン化された親イオンのもので報告した。
GCMS分析はHewlett Packardの装置(質量選択検出器5973を備えたHP6890直列ガスクロマトグラフ;注入容積:1μL;初期カラム温度:50℃;最終カラム温度:250℃;立ち上げ時間:20分間;ガス流速:1mL/分;カラム:5%フェニルメチルシロキサン、Model No.HP190915−443、寸法:30.0m×25m×0.25m)で測定する。
いくつかの化合物について、Varian300MHz NMR(Palo Alto,CA)を用いて核磁気共鳴(NMR)分析を実施した。スペクトル標準はTMSかまたは溶媒の既知の化学シフトであった。試料の溶解度の増大を促進させるために、いくつかの化合物試料は高温(例えば、75℃)で実施した。
本発明のいくつかの化合物の純度は元素分析(Desert Analytics,Tucson,AZ)により評価する。
融点はLaboratory Devices Mel−Temp装置(Holliston,MA)で測定する。
分取法による分離は、Flash40クロマトグラフィー装置およびKP−Sil、60A(Biotage,Charlottesville,VA)を用いるか、またはシリカゲル(230〜400メッシュ)充填材料を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーか、またはC−18逆相カラムを用いたHPLCによって実施した。Flash 40 Biotage装置およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いた典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相HPLCに用いた典型的な溶媒は、0.1%のトリフルオロ酢酸を用いてアセトニトリルおよび水の濃度を変化させるものであった。
以下は実施例で用いた略号である。
aq.:水溶液
Boc:tert−ブトキシカルボニル
BSA:ウシ血清アルブミン
Celite:珪藻土
DCM:ジクロロメタン
eq.:当量
Et3N:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
GC:ガスクロマトグラフィー
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IC50値:測定される活性の50%の低減をもたらす阻害剤の濃度である。
Boc:tert−ブトキシカルボニル
BSA:ウシ血清アルブミン
Celite:珪藻土
DCM:ジクロロメタン
eq.:当量
Et3N:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
GC:ガスクロマトグラフィー
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IC50値:測定される活性の50%の低減をもたらす阻害剤の濃度である。
L:リットル
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
LRMS:低分解能質量分析
MeOH:メタノール
min:分
mL:ミリリットル
mm:ミリメートル
mM:ミリモルの
mmol:ミリモル
nm:ナノメートル
NMP:N−メチルピロリドン
RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
rt:室温
sat:飽和(した)
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TRF:時間分解蛍光。
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
LRMS:低分解能質量分析
MeOH:メタノール
min:分
mL:ミリリットル
mm:ミリメートル
mM:ミリモルの
mmol:ミリモル
nm:ナノメートル
NMP:N−メチルピロリドン
RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
rt:室温
sat:飽和(した)
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TRF:時間分解蛍光。
本出願で開示する化合物の命名は、ACD Name version 5.07ソフトウェア(2001年11月14日)またはAdvanced Chemistry Development,Inc.から入手できるACD Name Batch version 5.04(2002年5月28日)を用いるか、あるいは、ISIS/BaseのためのAutoNom2000(Automatic Nomenclature)を用いてIUPAC標準化命名法を使用して提供した。他の化合物、中間体および出発物質は標準的IUPAC命名法を用いて称した。
本発明による有機化合物は、互変異性の現象を示すことができることを理解されたい。本明細書中の化学構造は、可能性のある互変異性体の1つだけしか表わすことはできないので、本発明は、示した構造の任意の互変異性体を包含することを理解すべきである。
本発明は、例示のために本明細書で示した実施形態に限定されるものではなく、上記開示の範囲内あるそのすべての形態を包含することを理解されたい。
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を作製するための方法を例示するものである。
(実施例1)
本発明の化合物ための代表的な手順
ステップA:α,β−不飽和エステル
本発明の化合物ための代表的な手順
ステップA:α,β−不飽和エステル
ステップB:α,β−不飽和エステルへの非対称アミンの共役付加
ステップC:CAN(硝酸二アンモニウムセリウム)脱保護
ステップD:アシル化
ステップE:環化
ステップF:アミノ−ピリミジン−ラクタム
ステップG:Suzukiカップリング
(実施例2)
本発明の代表的なN−アルキル化化合物の合成
ステップA:還元的アミノ化
本発明の代表的なN−アルキル化化合物の合成
ステップA:還元的アミノ化
ステップB〜E:アシル化、環化、アミノ−ピリミジン−ラクタム生成、Suzukiカップリング
本発明の他のアルキル化アミン化合物を同様の方法で調製した。
(実施例3)
(実施例4)
500mL丸底フラスコに、無水THF(50mL)、チタンエトキシド(41mL)、(S)−(−)−tert−ブタンスルフィンアミド(Advanced Asymmetrics、12.0g、99.1ミリモル、1.1当量)および2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド4.1(Matrix Scientific,cat.# 011279、18.2g、90.1ミリモル、1.0当量)をチャージした。得られた反応混合物をN2雰囲気下、室温で4時間撹拌した。LCMSで監視して反応が完了したら、反応混合物をEtOAc(360mL)で希釈し、激しく撹拌しながらブライン(200mL)とセライト(celite)の混合物を加えた。得られたエマルジョンをセライト充填物でろ過し、EtOAc(200mL)で洗浄した。ろ液を分離漏斗に移し、水層を除去した。有機物をブライン(200mL)で洗浄し、次いで脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮して4.2を、静置すると固化する黄色油状物として得た(26.5g、86.3ミリモル、96%)。1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 8.86 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 1.11 (s, 9H) LCMS m/z 307.9 (MH+), tR = 3.22分。
ステップ2:
三ッ口の100mL丸底フラスコ、還流凝縮器および添加漏斗を終夜オーブン乾燥した。オーブンから取り出し、これらを組み立てて、N2正圧下に置き、室温に冷却した。フラスコに、Zn粉末(21.3g、326.0ミリモル、15.0当量)、CuCl(32.6g、32.6.ミリモル、1.5当量)および無水THF(60mL)をチャージした。得られた反応混合物を還流温度(浴温約90℃)に加熱し、オ−バヘッドスターラーで30分間激しく撹拌した。反応物を油浴から取り出し(激しい撹拌は維持しながら)、次いで添加漏斗にエチルブロモ酢酸(3.6mL、32.6ミリモル、1.5当量)および無水THF(30mL)をチャージした。エチルブロモ酢酸の添加は、反応混合物の穏やかな還流が維持されるような速度としなければならない。添加が完了したら、反応混合物をさらに20分間撹拌し、次いで50℃で30分間加熱した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、添加漏斗に4.2(6.60g、21.5ミリモル、1.0当量)および無水THF(20mL)をチャージした。次いでこの溶液を反応混合物に滴下し、これを0℃でさらに4時間撹拌した。LCMSで判定して反応が完了したら、反応混合物をセライト充填物でろ過し、Znおよびろ過充填物をEt2O(2×100mL)で洗浄した。ろ液を0.25Mクエン酸(200mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×200mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮して4.3(7.30g、18.4ミリモル、86%)を透明油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.92 (d, J = 5.4, 2H), 4.1 (m, 2H), 2.90 (ddd, J1 = , J2 = , J3 = , 2H), 1.22 (m, 3H, 9H). LCMS m/z 396.0 (MH+), tR = 2.96分. HPLC(frac_10分_2070%B)、tR=4.108(大量成分ジアステレオマー)、tR=3.962(Claisen縮合副生物)tR=3.888(少量成分ジアステレオマー)、95.5:2.1:2.1.de=96%。
三ッ口の100mL丸底フラスコ、還流凝縮器および添加漏斗を終夜オーブン乾燥した。オーブンから取り出し、これらを組み立てて、N2正圧下に置き、室温に冷却した。フラスコに、Zn粉末(21.3g、326.0ミリモル、15.0当量)、CuCl(32.6g、32.6.ミリモル、1.5当量)および無水THF(60mL)をチャージした。得られた反応混合物を還流温度(浴温約90℃)に加熱し、オ−バヘッドスターラーで30分間激しく撹拌した。反応物を油浴から取り出し(激しい撹拌は維持しながら)、次いで添加漏斗にエチルブロモ酢酸(3.6mL、32.6ミリモル、1.5当量)および無水THF(30mL)をチャージした。エチルブロモ酢酸の添加は、反応混合物の穏やかな還流が維持されるような速度としなければならない。添加が完了したら、反応混合物をさらに20分間撹拌し、次いで50℃で30分間加熱した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、添加漏斗に4.2(6.60g、21.5ミリモル、1.0当量)および無水THF(20mL)をチャージした。次いでこの溶液を反応混合物に滴下し、これを0℃でさらに4時間撹拌した。LCMSで判定して反応が完了したら、反応混合物をセライト充填物でろ過し、Znおよびろ過充填物をEt2O(2×100mL)で洗浄した。ろ液を0.25Mクエン酸(200mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×200mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮して4.3(7.30g、18.4ミリモル、86%)を透明油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.92 (d, J = 5.4, 2H), 4.1 (m, 2H), 2.90 (ddd, J1 = , J2 = , J3 = , 2H), 1.22 (m, 3H, 9H). LCMS m/z 396.0 (MH+), tR = 2.96分. HPLC(frac_10分_2070%B)、tR=4.108(大量成分ジアステレオマー)、tR=3.962(Claisen縮合副生物)tR=3.888(少量成分ジアステレオマー)、95.5:2.1:2.1.de=96%。
ステップ3:
500mL丸底フラスコに、4.3(7.30g、18.4ミリモル、1.0当量)、Et2O(37mL)、EtOH(1.2mL、1.1当量)およびEt2O(37mL、2.0当量)中の4M HClをチャージした。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をEt2O(3×40mL)およびヘキサン(2×40mL)で磨砕した。固体を真空下で乾燥して4.4を白色固体(5.23g、15.2ミリモル、83%)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.61 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.85 (bs, 3H), 4.13 (q, J = 7.2, 2H), 3.15 (ddd, 2H), 1.22 (t, J = 7.5, 3H) LCMS m/z 292.0 (MH+), tR = 1.97分. 遊離塩基、HCL塩4.4(50mg)をEtOAc(20mL)中に溶解し、10%Na2CO3(3×20mL)で洗浄した。有機物を脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮して遊離塩基を得た。最終のβ−アミノエステル生成物のラセミ混合物を調製し、キラルHPLCで分析して、鏡像異性体が分離されていることを確認した(Chiralpak ADカラム、1mL/分、S,tR=5.84;R,tR=7.47分)。
500mL丸底フラスコに、4.3(7.30g、18.4ミリモル、1.0当量)、Et2O(37mL)、EtOH(1.2mL、1.1当量)およびEt2O(37mL、2.0当量)中の4M HClをチャージした。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をEt2O(3×40mL)およびヘキサン(2×40mL)で磨砕した。固体を真空下で乾燥して4.4を白色固体(5.23g、15.2ミリモル、83%)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.61 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.85 (bs, 3H), 4.13 (q, J = 7.2, 2H), 3.15 (ddd, 2H), 1.22 (t, J = 7.5, 3H) LCMS m/z 292.0 (MH+), tR = 1.97分. 遊離塩基、HCL塩4.4(50mg)をEtOAc(20mL)中に溶解し、10%Na2CO3(3×20mL)で洗浄した。有機物を脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮して遊離塩基を得た。最終のβ−アミノエステル生成物のラセミ混合物を調製し、キラルHPLCで分析して、鏡像異性体が分離されていることを確認した(Chiralpak ADカラム、1mL/分、S,tR=5.84;R,tR=7.47分)。
(実施例5)
250mL丸底フラスコに、無水THF(54mL)、チタンエトキシド(18.25g、3当量)、(S)−(−)−tert−ブタンスルフィンアミド(4.85g、1.5当量)および5−ブロモチアゾール−4−カルバルデヒド5.1(5.12g、1.0当量)をチャージした。得られた反応混合物をN2雰囲気下、室温で撹拌した。LCMSで監視して反応が完了したら、反応混合物をEtOAc(360mL)で希釈し、激しく撹拌しながらブライン(200mL)とセライトの混合物を加えた。得られたエマルジョンをセライト充填物でろ過し、EtOAc(200mL)で洗浄した。ろ液を分離漏斗に移し、水層を除去した。有機物をブライン(200mL)で洗浄し、次いで脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮して5.2を黄色油状物(7.9g、100%)として得た。1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 8.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 1.21 (s, 9H) LCMS m/z 296.9 (MH+), tR = 2.35分。
ステップ2:
三ッ口の100mL丸底フラスコ、還流凝縮器および添加漏斗を終夜オーブン乾燥した。オーブンから取り出し、これらを組み立てて、N2正圧下に置き、室温に冷却した。フラスコに、Zn粉末(25.4g、400.0ミリモル、15.0当量)、CuCl(3.96g、40.ミリモル、1.5当量)および無水THF(80mL)をチャージした。得られた反応混合物を還流温度(浴温約90℃)に加熱し、オ−バヘッドスターラーで30分間激しく撹拌した。反応物を油浴から取り出し(激しい撹拌は維持しながら)、次いで添加漏斗に、エチルブロモ酢酸(6.68g、40ミリモル、1.5当量)および無水THF(40mL)をチャージした。エチルブロモ酢酸の添加は、反応混合物の穏やかな還流が維持されるような速度としなければならない。添加が完了したら、反応混合物をさらに30分間撹拌し、次いで50℃で30分間加熱した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、添加漏斗に5.2(26.67ミリモル、1.0当量)および無水THF(27mL)をチャージした。次いでこの溶液を反応混合物に滴下し、これを0℃でさらに4時間撹拌した。LCMSで判定して反応が完了したら、反応混合物をセライト充填物でろ過し、Znおよびろ過充填物をEt2O(2×100mL)で洗浄した。ろ液を0.25Mクエン酸(200mL)、飽和NaHCO3(aq)(2×200mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮して5.3(10g)を透明油状物として得た。
三ッ口の100mL丸底フラスコ、還流凝縮器および添加漏斗を終夜オーブン乾燥した。オーブンから取り出し、これらを組み立てて、N2正圧下に置き、室温に冷却した。フラスコに、Zn粉末(25.4g、400.0ミリモル、15.0当量)、CuCl(3.96g、40.ミリモル、1.5当量)および無水THF(80mL)をチャージした。得られた反応混合物を還流温度(浴温約90℃)に加熱し、オ−バヘッドスターラーで30分間激しく撹拌した。反応物を油浴から取り出し(激しい撹拌は維持しながら)、次いで添加漏斗に、エチルブロモ酢酸(6.68g、40ミリモル、1.5当量)および無水THF(40mL)をチャージした。エチルブロモ酢酸の添加は、反応混合物の穏やかな還流が維持されるような速度としなければならない。添加が完了したら、反応混合物をさらに30分間撹拌し、次いで50℃で30分間加熱した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、添加漏斗に5.2(26.67ミリモル、1.0当量)および無水THF(27mL)をチャージした。次いでこの溶液を反応混合物に滴下し、これを0℃でさらに4時間撹拌した。LCMSで判定して反応が完了したら、反応混合物をセライト充填物でろ過し、Znおよびろ過充填物をEt2O(2×100mL)で洗浄した。ろ液を0.25Mクエン酸(200mL)、飽和NaHCO3(aq)(2×200mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空下で濃縮して5.3(10g)を透明油状物として得た。
ステップ3:
500mL丸底フラスコに、5.3(10g、26.67ミリモル、1.0当量)、Et2O(27mL)、EtOH(1.7mL)およびEt2O(53mL、2.0当量)中の4M HClをチャージした。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をEt2O(3×40mL)およびヘキサン(2×40mL)で磨砕した。固体を真空下で乾燥して5.4を白色固体(6.6g、88.7%)として得た。
LCMS m/z 280.9(MH+)、tR=1.63分。
500mL丸底フラスコに、5.3(10g、26.67ミリモル、1.0当量)、Et2O(27mL)、EtOH(1.7mL)およびEt2O(53mL、2.0当量)中の4M HClをチャージした。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をEt2O(3×40mL)およびヘキサン(2×40mL)で磨砕した。固体を真空下で乾燥して5.4を白色固体(6.6g、88.7%)として得た。
LCMS m/z 280.9(MH+)、tR=1.63分。
(実施例6)
(R)−2−アミノ−7−(2−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オンの調製
(R)−2−アミノ−7−(2−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オンの調製
(実施例7)
化合物7.2をメタノール中に溶解し、それに新たに調製したメタノール中の4.2Mナトリウムメトキシドを加えた。反応容器を密封し、140℃(マイクロ波)で10分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1M塩酸水溶液と塩化メチレンに分配させた。有機層と水層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して化合物7.3を93%の収率で得た。
化合物7.3を1%の水を含むアセトニトリルに取った。反応容器を密封し、120℃(マイクロ波)で10分間加熱した。真空下で濃縮して化合物7.4を定量的収率で得た。
化合物7.4をジメチルアセトアミドジメチルアセタールに取り、140℃で5分間加熱した。室温に冷却し、真空下で濃縮して7.5を橙色の固体として得た。これを、直ちにエタノール中のジメチルアミンの5.0M溶液に取った。アセチルグアニジン(1.5当量)を加え、得られた混合物を140℃で10分間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、得られた固体7.6を精製することなく使用した。
ブロミド7.6をジメトキシエタンと2M炭酸ナトリウム水溶液の1:1の混合物に取った。ボロン酸6−メトキシ−ピラジン−2−イルボロン酸を加え、続いてPd(dppf)Cl2.CH2Cl2を加えた。反応混合物を120℃で10分間加熱した(マイクロ波)。室温に冷却後、複数の層を分離し、有機層を窒素気流下で濃縮した。逆相HPLCにより精製して化合物7.7を得た。
(実施例8)
(R)−2−アミノ−7−[5−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの調製
(R)−2−アミノ−7−[5−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−チアゾール−4−イル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの調製
(実施例9)
代表的な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物
代表的な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物を表1〜5に示す。表では、m/zは質量分析で観察された分子イオンを指す。
代表的な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物
代表的な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物を表1〜5に示す。表では、m/zは質量分析で観察された分子イオンを指す。
表1.代表的な2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物
(実施例10)
HSP90阻害剤の結合能:TRF結合アッセイ
この実施例では、TRF結合アッセイで測定したHSP90阻害剤の結合能を説明する。
HSP90阻害剤の結合能:TRF結合アッセイ
この実施例では、TRF結合アッセイで測定したHSP90阻害剤の結合能を説明する。
TRF競合結合アッセイを実施してHSP90阻害剤の結合能(IC50値)を測定する。HSP90α(HSP90α GeneID:3320;mRNA Sequence NM_005348)の精製したHisタグ付きN末端ATP結合ドメイン(アミノ酸残基9−236)を、結合緩衝液(50mM HEPES、6mM MgCl2、20mM KClおよび0.1%BSA)中で、ビオチン化ラジシコール、濃度を徐々に増加させた競合化合物を用いて室温で2時間インキュベートした。混合物の一部を捕獲板(ストレプトアビジンでコーティングされている)に移し、室温で1時間インキュベートした。DELFIA洗浄用緩衝液で洗浄した後、ユウロピウムで標識化した抗his抗体を加え、室温で2時間インキュベートし、続いてDELFIA緩衝液で洗浄した。次いでDELFIA増強試薬を加えた。10分間緩やかに振とうさせた後、プレートのユウロピウムカウント数をVICTORで読んだ。
注記:IC50値は、以下の文献に公開されている方法を用いて測定することも可能である:
1. Carreras, C. W., A. Schirmerら、(2003). “Filter binding assay for the geldanamycin−heat shock protein 90 interaction.”
Anal Biochem 317(1): 40−6;
2. Kim, J., S. Feltsら、(2004). “Development of a fluorescence polarization assay
for the molecular chaperone HSP90.” J Biomol Screen 9(5): 375−81;および
3. Zhou, V., S. Hanら、(2004). “A time−resolved fluorescence resonance energy transfer−based HTS assay and a surface plasmon resonance−based binding assay for heat shock protein 90 inhibitors.” Anal Biochem 331(2): 349−57。
1. Carreras, C. W., A. Schirmerら、(2003). “Filter binding assay for the geldanamycin−heat shock protein 90 interaction.”
Anal Biochem 317(1): 40−6;
2. Kim, J., S. Feltsら、(2004). “Development of a fluorescence polarization assay
for the molecular chaperone HSP90.” J Biomol Screen 9(5): 375−81;および
3. Zhou, V., S. Hanら、(2004). “A time−resolved fluorescence resonance energy transfer−based HTS assay and a surface plasmon resonance−based binding assay for heat shock protein 90 inhibitors.” Anal Biochem 331(2): 349−57。
本発明の好ましい実施形態を例示し説明してきたが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な変更を加えることができることを理解されよう。
(引用文献)
本明細書において以下の文献を参照した。
本明細書において以下の文献を参照した。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72279605P | 2005-09-30 | 2005-09-30 | |
US60/722,796 | 2005-09-30 | ||
US83688606P | 2006-08-09 | 2006-08-09 | |
US60/836,886 | 2006-08-09 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008533697A Division JP5036002B2 (ja) | 2005-09-30 | 2006-09-28 | 2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012158611A true JP2012158611A (ja) | 2012-08-23 |
Family
ID=37661234
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008533697A Expired - Fee Related JP5036002B2 (ja) | 2005-09-30 | 2006-09-28 | 2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン |
JP2012119613A Withdrawn JP2012158611A (ja) | 2005-09-30 | 2012-05-25 | 2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008533697A Expired - Fee Related JP5036002B2 (ja) | 2005-09-30 | 2006-09-28 | 2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7671059B2 (ja) |
EP (1) | EP1928875B1 (ja) |
JP (2) | JP5036002B2 (ja) |
KR (1) | KR101311757B1 (ja) |
AR (1) | AR058072A1 (ja) |
AT (1) | ATE514694T1 (ja) |
AU (1) | AU2006297124B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0616701A2 (ja) |
CA (1) | CA2624253C (ja) |
CR (1) | CR9846A (ja) |
CY (1) | CY1112028T1 (ja) |
DK (1) | DK1928875T3 (ja) |
EA (1) | EA016152B1 (ja) |
EC (1) | ECSP088324A (ja) |
GE (1) | GEP20115231B (ja) |
HK (1) | HK1118823A1 (ja) |
HR (1) | HRP20110655T1 (ja) |
IL (1) | IL190446A0 (ja) |
JO (1) | JO2783B1 (ja) |
MA (1) | MA29885B1 (ja) |
ME (1) | ME01952B (ja) |
MY (1) | MY143604A (ja) |
NO (1) | NO342258B1 (ja) |
NZ (1) | NZ566914A (ja) |
PE (1) | PE20070621A1 (ja) |
PL (1) | PL1928875T3 (ja) |
PT (1) | PT1928875E (ja) |
RS (1) | RS51795B (ja) |
SM (1) | SMP200800029B (ja) |
TN (1) | TNSN08143A1 (ja) |
TW (1) | TWI373471B (ja) |
WO (1) | WO2007041362A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CL2007002994A1 (es) * | 2006-10-19 | 2008-02-08 | Wyeth Corp | Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros. |
CN101225083A (zh) * | 2007-01-16 | 2008-07-23 | 北京摩力克科技有限公司 | 四氢喹唑啉酮类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
GB2449293A (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-19 | Evotec | Compounds having Hsp90 inhibitory activity |
GEP20125718B (en) * | 2008-02-01 | 2012-12-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Oxim derivatives as hsp90 inhibitors |
US8759010B2 (en) | 2008-09-26 | 2014-06-24 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Host cell kinases as targets for antiviral therapies against HCV infection |
CA2742743C (en) * | 2008-11-28 | 2017-05-23 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a pyrido [4,3-d] pyrimidine derived hsp90-inhibitor and a her2 inhibitor |
JP2012510444A (ja) * | 2008-11-28 | 2012-05-10 | ノバルティス アーゲー | 治療的処置のためのHsp90阻害剤 |
CA2744937C (en) * | 2008-11-28 | 2017-02-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising a hsp 90 inhibitor and a mtor inhibitor |
AR075180A1 (es) * | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona |
AR077405A1 (es) | 2009-07-10 | 2011-08-24 | Sanofi Aventis | Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer |
FR2949467B1 (fr) | 2009-09-03 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation |
SG10201407012XA (en) * | 2009-10-29 | 2014-11-27 | Genosco | Kinase inhibitors |
WO2012104823A2 (en) | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Novartis Ag | Pyridopyrimidinone compounds in the treatment of neurodegenerative diseases |
RU2017119219A (ru) | 2011-10-14 | 2018-11-02 | Новартис Аг | 2-карбоксамид циклоамино производные мочевины в комбинации с ингибиторами hsp90 для лечения пролиферативных заболеваний |
ITTO20111013A1 (it) | 2011-11-03 | 2013-05-04 | Dac Srl | Composti farmaceutici |
CN103664938A (zh) * | 2012-09-12 | 2014-03-26 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 含有嘧啶并环的syk抑制剂 |
IN2015DN04175A (ja) | 2012-11-07 | 2015-10-16 | Novartis Ag | |
US9677907B2 (en) * | 2013-03-14 | 2017-06-13 | Itron Inc | Intelligent receptacle |
GB201306610D0 (en) * | 2013-04-11 | 2013-05-29 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
EP3053578B1 (en) | 2013-09-30 | 2020-12-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination cancer therapy using azabicyclo compound |
JP2017525734A (ja) * | 2014-09-02 | 2017-09-07 | ピエール、ファーブル、メディカマン | 癌の治療において有用なイソキノリノン誘導体 |
KR20160035411A (ko) * | 2014-09-23 | 2016-03-31 | 주식회사 오스코텍 | LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 키나제 억제제로서의 피리도피리미딘 유도체 화합물 |
KR101653560B1 (ko) * | 2016-02-02 | 2016-09-12 | 한국화학연구원 | 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
RU2629599C1 (ru) * | 2016-09-28 | 2017-08-30 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Способ химиолучевого лечения опухолей прямой кишки и анального канала |
CN115916752A (zh) * | 2020-06-26 | 2023-04-04 | 日本农药株式会社 | 芳基四氢吡啶衍生物或其盐类、和含有该化合物的杀虫剂及其使用方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6165873A (ja) | 1984-09-07 | 1986-04-04 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | 2−ピペラジノピリミジン誘導体 |
US4734418A (en) * | 1984-12-14 | 1988-03-29 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Quinazoline compounds and antihypertensives |
IL85347A0 (en) | 1987-02-11 | 1988-07-31 | May & Baker Ltd | Cyclic diones |
ATE305303T1 (de) * | 2001-02-12 | 2005-10-15 | Hoffmann La Roche | 6-substituierte pyridopyrimidine |
DE102004018198A1 (de) * | 2004-04-15 | 2005-11-03 | Merck Patent Gmbh | Sulfonamide |
CA2584507C (en) | 2004-10-20 | 2016-04-26 | Resverlogix Corp. | Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
US20100152206A1 (en) * | 2005-01-07 | 2010-06-17 | Ralph Mazitschek | Bicyclic Dihydropyrimidines and Uses Thereof |
AU2006236557A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | 2-amino-quinazolin-5-ones as HSP90 inhibitors useful in treating proliferation diseases |
-
2006
- 2006-09-26 JO JO2006335A patent/JO2783B1/en active
- 2006-09-28 AU AU2006297124A patent/AU2006297124B2/en not_active Ceased
- 2006-09-28 DK DK06825272.5T patent/DK1928875T3/da active
- 2006-09-28 MY MYPI20080862A patent/MY143604A/en unknown
- 2006-09-28 EP EP06825272A patent/EP1928875B1/en active Active
- 2006-09-28 SM SM200800029T patent/SMP200800029B/it unknown
- 2006-09-28 ME MEP-2011-334A patent/ME01952B/me unknown
- 2006-09-28 US US11/541,462 patent/US7671059B2/en active Active
- 2006-09-28 CA CA2624253A patent/CA2624253C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-28 WO PCT/US2006/038181 patent/WO2007041362A1/en active Application Filing
- 2006-09-28 AT AT06825272T patent/ATE514694T1/de active
- 2006-09-28 RS RS20110334A patent/RS51795B/en unknown
- 2006-09-28 EA EA200800992A patent/EA016152B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-09-28 JP JP2008533697A patent/JP5036002B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-28 GE GEAP200610671A patent/GEP20115231B/en unknown
- 2006-09-28 NZ NZ566914A patent/NZ566914A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-28 KR KR1020087010134A patent/KR101311757B1/ko active IP Right Grant
- 2006-09-28 PL PL06825272T patent/PL1928875T3/pl unknown
- 2006-09-28 PE PE2006001177A patent/PE20070621A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-09-28 PT PT06825272T patent/PT1928875E/pt unknown
- 2006-09-28 AR ARP060104292A patent/AR058072A1/es unknown
- 2006-09-28 BR BRPI0616701-2A patent/BRPI0616701A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-29 TW TW095136162A patent/TWI373471B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-26 IL IL190446A patent/IL190446A0/en not_active IP Right Cessation
- 2008-03-28 TN TNP2008000143A patent/TNSN08143A1/en unknown
- 2008-03-28 CR CR9846A patent/CR9846A/es unknown
- 2008-03-28 EC EC2008008324A patent/ECSP088324A/es unknown
- 2008-04-24 MA MA30873A patent/MA29885B1/fr unknown
- 2008-04-30 NO NO20082069A patent/NO342258B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-11-19 HK HK08112617.0A patent/HK1118823A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-31 US US12/462,302 patent/US20100004237A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-08-09 CY CY20111100758T patent/CY1112028T1/el unknown
- 2011-09-13 HR HR20110655T patent/HRP20110655T1/hr unknown
-
2012
- 2012-05-25 JP JP2012119613A patent/JP2012158611A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5036002B2 (ja) | 2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン | |
US20070027150A1 (en) | 2-Amino-quinazolin-5-ones | |
US6153617A (en) | Irreversible bicyclic inhibitors of tyrosine kinases | |
US7232824B2 (en) | Quinazoline derivatives as medicaments | |
US6706731B2 (en) | Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or VEGF receptor tyrosine kinase | |
JP2007518822A (ja) | 抗癌剤としてのテトラヒドロカルボリン化合物 | |
JP2005516005A (ja) | Gsk−3阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物 | |
WO2012008563A1 (ja) | 含窒素芳香族複素環誘導体 | |
CN101616667A (zh) | 可用作激酶抑制剂的杂环酰胺化合物 | |
JP2014521613A (ja) | キナゾリン誘導体、その製造方法、中間体、組成物及びその適用 | |
US20040132730A1 (en) | Inhibitors of TGFbeta | |
JP2005515216A (ja) | キナゾリノン誘導体 | |
KR102374033B1 (ko) | 특정 단백질 키나제 억제제 | |
KR20130121888A (ko) | 디페닐-아민 유도체: 용도, 합성 방법 및 약학 조성물 | |
WO2016127949A1 (zh) | 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物 | |
ES2369707T3 (es) | 2-amino-7,8-dihidro-6h-pirido(4,3-d)pirimidin-5-onas, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen las mismas. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120525 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131213 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20140213 |