JP2012510444A - 治療的処置のためのHsp90阻害剤 - Google Patents
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Abstract
膀胱、結腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系および/または血液の癌の治療、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬の治療のためのHsp90阻害剤の使用。
Description
本出願は、2008年11月28日に出願された欧州特許出願第08170284.7号(その出願の全ての内容は、参照により組み込まれている)の優先権を主張する。
本発明は、癌の治療において使用するための医薬組成物の製造のためのHsp90阻害剤の使用に関する。
熱ショックタンパク質90(Hsp90)は、新規の抗癌標的として認識されている。Hsp90は、クライアントタンパク質の立体配座の安定性、形状および機能を確実にする分子シャペロンとして機能する広範に分布する非常に豊富な(総細胞タンパク質の1〜2%)必須タンパク質である。Hsp90のその内因性ATPアーゼ活性の阻害は、Hsp90−クライアントタンパク質の相互作用を混乱させ、ユビキチンプロテアソーム経路によるそれらの分解をもたらす。Hsp90クライアントタンパク質のサブセット(Raf、AKT、CDK4およびEGFRファミリー(ErbB2を含めた)など)は、癌細胞において基本的に重要な過程である細胞増殖、分化およびアポトーシスに決定的に関与している発癌性シグナル伝達分子である。複数の腫瘍性タンパク質の同時分解は、Hsp90阻害剤によって観察される抗腫瘍効果を生じさせると考えられている。
シャペロンのHsp90ファミリーは、4種のメンバー:Hsp90αおよびHsp90β(両方ともサイトゾル中)、GRP94(小胞体中)、およびTRAP1(ミトコンドリア中)から成る(Csermelyら、1998)。Hsp90は、総タンパク質の約1%〜2%を構成する最も豊富な細胞シャペロンである(JakobおよびBuchner、1994)。ストレスタンパク質の中で、Hsp90は、大部分のポリペプチドの生合成のために必要とされないため独特である(Nathanら、1997)。クライアントタンパク質とまた称されるその細胞の標的は、増殖制御、細胞生存および組織発達において決定的な役割を果たす立体配置的に不安定なシグナル伝達因子である(PrattおよびToft、2003)。
それらのN末端ドメインにおいて保存されているATP−結合部位を有する(Chene、2002)Hsp90シャペロンは、DNAギラーゼ、Hsp90、ヒスチジンキナーゼおよびMutL(GHKL)サブファミリーとして知られている小さなATPアーゼサブファミリーに属する(DuttaおよびInouye、2000)。Hsp90のシャペロン(フォールディング)活性は、単離した酵素については弱いそのATPアーゼ活性によって決まる。しかし、Hsp90のATPアーゼ活性は、コシャペロンとして知られているタンパク質との会合によって増強されることが示されてきた(Kamalら、2003)。したがってインビボで、Hsp90タンパク質は、大きな動的タンパク質複合体のサブユニットとして作用する。Hsp90は真核細胞生存に必須であり、多くの腫瘍において過剰発現している。
本発明は、式(I)の化合物による癌などの増殖性疾患の治療に関し、
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換もしくは非置換アリール、
(10)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(11)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(3)置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、
(4)置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、
(5)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(6)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(7)置換もしくは非置換アリール、
(8)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(9)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Rbは、
(1)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(2)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(3)置換もしくは非置換アリール、
(4)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(5)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Raがアミノであるとき、Rbは、フェニル、4−アルキル−フェニル、4−アルコキシ−フェニル、および4−ハロ−フェニルではない。
本発明のHsp90阻害化合物は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療において、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬の治療に使用するために有用であり、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療における、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬、の治療におけるHsp90阻害剤の使用、ならびに癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および/または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬を患っているヒトを含めた温血動物に有効用量のHsp90阻害剤を投与することによって、治療を必要としている前記動物を治療する方法。
癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および/または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬の管理は、大きな問題である。
特定の実施形態では、Hsp90の成分は、式(Ia)の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
式(I)または(Ia)の化合物のいくつかの実施形態において、Raは、水素である。
他の実施形態において、Raは、置換もしくは非置換C1〜C6アルキルである。
いくつかの実施形態において、Raは、C1〜C6アルキルまたはハロC1〜C6アルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Raは、メチルである。
いくつかの実施形態において、Rbは、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかのこのような実施形態において、Rbは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリル、およびチエニル(それぞれは、置換されていても置換されていなくてもよい)からなる群から選択される。いくつかの態様において、本発明は、上記のRb基が置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換されている化合物を提供する。他の態様では、Rb基は、ハロで置換されている。また他の態様では、Rb基は、フルオロで置換されている。さらに他の態様では、Rb基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシで置換されている。いくつかの態様において、Rb基は、メチルで置換されている。他の態様では、Rb基は、メトキシで置換されている。
他の実施形態において、Rbは、置換アリール、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、置換C3〜C7シクロアルキル、および置換C5〜C7シクロアルケニルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキル、およびC5〜C7シクロアルケニルは、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルからなる群から選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される1個から2個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Rは、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Rは、メチル、エチル、アリル、3−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。他の実施形態において、Rは、水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピル、および2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される。また他の実施形態において、Rは、水素である。
別の実施形態において、2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物は、式(II)を有し、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
nは、0または1であり、
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換もしくは非置換アリール、
(10)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(11)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(3)置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、
(4)置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、
(5)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(6)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(7)置換もしくは非置換アリール、
(8)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(9)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
nが1であるとき、XはCであり、Yは各位置においてCQ1およびNから独立に選択されるものであり、Zは、CR2およびNから選択され、ただし、3個以下のYおよびZ基はNであり、
nが0であるとき、XはCまたはNであり、Yは各位置においてCQ1、N、NQ2、O、およびSから独立に選択されるものであり、ただし、4個以下のXおよびY基はNおよびNQ2であり、1個以下のY基はSまたはOであり、
Q1は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(4)置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、
(5)置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、
(6)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(7)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(8)置換もしくは非置換アリール、
(9)置換もしくは非置換ヘテロアリール、
(10)置換もしくは非置換ヘテロシクリル、
(11)置換もしくは非置換アミノ、
(12)−OR3または−SR3、
(13)−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)N(R3)2、−S(O)R3、−SO2R3、または−SO2N(R3)2、
(14)−OC(O)R3、−N(R3)C(O)R3、または−N(R3)SO2R3、
(15)−CN、及び
(16)−NO2からなる群から独立に選択される各位置にあり、
Q2は、
(1)水素、
(3)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(4)置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、
(5)置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、
(6)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(7)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(8)置換もしくは非置換アリール、
(9)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(10)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から、各位置において独立に選択されるものであり、
R2は、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換もしくは非置換C1〜C3アルキル、及び
(4)−OR3、−SR3、または−NHR3からなる群から選択され、
R3は、
(1)水素、
(2)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(3)置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、
(4)置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、
(5)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(6)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(7)置換もしくは非置換アリール、
(8)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(9)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から、各位置において独立に選択されるものであり、
ただし、Raがアミノであるとき、X、Y、Z、およびnは一緒になって、フェニル、4−アルキル−フェニル、4−アルコキシ−フェニル、または4−ハロ−フェニル基を形成しない。
他の実施形態において、本発明の第1の医薬成分は、式(IIa)によって記述され、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
いくつかの実施形態において、nが0であるとき、XはCであり、Xに隣接するYはOではない。
式(II)または(IIa)の化合物のいくつかの実施形態において、Raは、水素である。
他の実施形態において、Raは、置換もしくは非置換C1〜C6アルキルである。
いくつかの実施形態において、Raは、C1〜C6アルキルまたはハロC1〜C6アルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Raは、メチルである。
式(I)、(Ia)、(II)、または(IIa)の化合物について、代表的な置換アルキル基には、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、およびスルホンアミドアルキル基が含まれる。
代表的なアリール基には、フェニル基が含まれる。
代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニル基が含まれる。
一実施形態において、Q1またはQ2の1つは、置換および非置換フェニル、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラジニル、置換および非置換インドリル、置換および非置換チアゾリル、ならびに置換および非置換チエニルからなる群から選択される。
一実施形態において、Q1またはQ2の1つは、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、およびベンジルアミノからなる群から選択される。
一実施形態において、Q1またはQ2の1つは、シクロヘキシルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。
一実施形態において、Q1またはQ2の1つは、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。
一実施形態において、Q1またはQ2の1つは、置換アリール、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、置換C3〜C7シクロアルキル、および置換C5〜C7シクロアルケニルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキル、およびC5〜C7シクロアルケニルは、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルからなる群から選択される。
いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される1個から2個の置換基で置換されている。
一実施形態において、Q1またはQ2の1つは、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピラジニル、置換および非置換フェニル、置換および非置換イソキノリニル、置換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラゾリル、および置換および非置換フラニルから選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される1個から2個の置換基で置換されている。
他の実施形態において、Q1またはQ2の1つは、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される。
一実施形態において、Q1は、ハロである。
一実施形態において、Q1は、アルキルである。いくつかの態様において、Q1は、メチルである。
一実施形態において、R2は、水素およびフルオロから選択される。いくつかの態様において、R2は、フルオロである。
一実施形態において、R2は、アルキルから選択される。いくつかの態様において、R2は、メチルである。
一実施形態において、R2は、アルコキシから選択される。いくつかの態様において、R2は、メトキシである。
一実施形態において、Q1は、OR3である。
一実施形態において、R3は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
一実施形態において、R3は、置換および非置換フェニル、置換および非置換チアゾリル、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピラジニル、および置換および非置換ピリミジニルから選択される。
一実施形態において、R3は、2−アミノエチル、2−ピペリジニルエチル、2−ピペラジニルエチル、2−モルホリニルエチル、および2−(N−メチルピペラジニル)エチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Rは、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Rは、メチル、エチル、アリル、3−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。他の実施形態において、Rは、水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピル、および2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態において、第1の成分として式(III)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第2の成分としてHER−2阻害剤、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグと組み合わせて提供し、
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換もしくは非置換アリール、
(10)置換もしくは非置換ヘテロアリール、
(11)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は、水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Raがアミノであり、R6、R7、R8、およびR9が水素であるとき、R5は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない。
いくつかの実施形態において、式(IIIa)の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第1の成分として提供し、
いくつかの実施形態において、Raは、水素である。
いくつかの実施形態において、Raは、置換もしくは非置換C1〜C6アルキルである。
いくつかの実施形態において、Raは、C1〜C6アルキルまたはハロC1〜C6アルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Raは、メチルである。
本発明のいくつかの実施形態において、R4は、水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピル、および2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の実施形態において、Rは、メチル、エチル、アリル、3−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、R5は、水素またはフルオロである。いくつかの態様において、R5は、フルオロである。
いくつかの実施形態において、R5は、メチルまたはメトキシである。
いくつかの実施形態において、R7、R8、およびR9は、それぞれ水素である。
いくつかの実施形態において、R6は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される1個から2個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R6は、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群から選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される1個から2個の置換基で置換されている。
他の実施形態において、R6は、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される。
第1の成分および第2の成分は、薬学的に許容される担体中で提供され、医薬組成物を形成し得る。
本発明の別の実施形態において、式(IV)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第1の成分として提供し、
R4は、水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルであり、
R5は、水素またはハロであり、
R6aは、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式(IVa)の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第1の成分として提供し、
式(IV)または(IVa)の化合物のいくつかの実施形態において、R4は、水素、ベンジル、1−(4−メトキシフェニル)エチル、メチル、3−アミノプロピル、および2−メチル−2−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の実施形態において、Rは、メチル、エチル、アリル、3−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、R5は、水素またはフルオロである。いくつかの態様において、R5は、フルオロである。
いくつかの態様において、R6aは、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される1個から2個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R6aは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群から選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される1個から2個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、R6aは、(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピラジン−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,3−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジメトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アセトアミドフェニル、2−アミノカルボニルフェニル、2−アミノ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−フェニル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、2−ジフルオロ−3−メトキシフェニル、2−エチル−フェニル、2−エトキシ−チアゾール−4−イル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−3−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチル−フェニル、2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−ピリジン−3−イル、2−ヒドロキシメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチルフェニル、2−イソキノリン−4−イル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−ピリジン−3−イル、2−メトキシ−ピリミジン−4−イル、2−メトキシ−チアゾール−4−イル、2−メチル−フェニル、2−メチル−ピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル、2−フェノキシフェニル、2−ピリジン−3−イル、2−ピリミジン−5−イル、2−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アセトアミドフェニル、3−アミノカルボニルフェニル、3−ブロモ−フェニル、3−クロロ−ピラジン−2−イル、3−シアノフェニル、3−ジメチルアミノフェニル、3−エトキシ−フェニル、3−エチル−4−メチル−フェニル、3−エチニル−フェニル、3−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、3−フルオロフェニル、3−フルオロ−ピラジン−2−イル、3−メタンスルホンアミドフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、3−メトキシフェニル、3−メトキシ−ピラジン−2−イル、3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−5−イル、3−メチルフェニル、3−メチル−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4,5−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル、4−アミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−クロロ−2,5−ジメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、4−ジフルオロ−2−メチル−フェニル、4−エトキシ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−2−イル、4−エトキシ−ピリミジン−5−イル、4−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル、4−フルオロ−2−メチル−フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−3−イル、4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、4−メトキシ−ピリミジン−5−イル、4−メチル−フェニル、4−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−3−イル、4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−イル、5,6−ジメトキシ−ピラジン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5−アミノ−6−エトキシ−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−3−メチル−ピラジン−2−イル、5−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−ジメチルアミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、5−フルオロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−6−メトキシ−ピラジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メトキシ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−アセチル−ピリジン−2−イル、6−クロロ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピラジン−2−イル、6−エトキシ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−2−イル、6−フルオロ−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−5−メチル−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピラジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、5−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される。
本発明による組合せの第1の成分として使用される好ましいHsp90阻害化合物には、
(R)−2−アミノ−7−[2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(S)−2−アミノ−6−ベンジル−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−イソキノリン−4−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,4’−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−6−(3−アミノ−プロピル)−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリジン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−4’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−4−メチル−7−(5,2’,3’−トリフルオロ−ビフェニル−2−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(3’−ジメチルアミノ−5−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−フラン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、ならびに
その立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。
(R)−2−アミノ−7−[2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(S)−2−アミノ−6−ベンジル−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−イソキノリン−4−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,4’−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−6−(3−アミノ−プロピル)−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリジン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−4’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−4−メチル−7−(5,2’,3’−トリフルオロ−ビフェニル−2−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(3’−ジメチルアミノ−5−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−フラン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、ならびに
その立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。
上記の式(I)のHsp90阻害化合物の例およびそれらを作製する方法は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている2007年5月31日に公開された米国特許出願公開第2007−0123546A1号に開示されている。
下記の定義を、本発明をより理解するために提供する。
「アルキル」または「非置換アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しない飽和ヒドロカルビル基を意味する。したがって、この語句には、直鎖アルキル基(メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど)が含まれる。この語句にはまた、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体、これらに限定されないが、例示として提示する下記−CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−CH(CH2CH3)2、−C(CH3)3、−C(CH2CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH(CH2CH3)2、−CH2C(CH3)3、−CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH2CH3)2、−CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)を含めたもの、ならびにその他が含まれる。したがって。「アルキル基」という語句には、第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基が含まれる。好ましいアルキル基には、1〜12個、1〜6個、または1〜3個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。
「アルキレン」または「非置換アルキレン」とは、「アルキル」について上で述べたのと同じ残基を意味するが、2個の結合点を有する。例示的アルキレン基には、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン(−CH2CH2CH2−)、およびジメチルプロピレン(−CH2C(CH3)2CH2−)が含まれる。
「アルケニル」または「非置換アルケニル」とは、1個または複数の炭素−炭素二重結合および2〜約20個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖ヒドロカルビル基を意味する。好ましいアルケニル基には、2〜12個、または2〜6個の炭素原子を有する直鎖および分岐状アルケニル基が含まれる。
「アルキニル」または「非置換アルキニル」とは、1個または複数の炭素−炭素三重結合および2〜約20個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖ヒドロカルビル基を意味する。好ましいアルキニル基には、2〜12個、または2〜6個の炭素原子を有する直鎖および分岐状アルキニル基が含まれる。
「シクロアルキル」または「非置換シクロアルキル」とは、単環式または多環式アルキル置換基を意味する。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基は、3〜7個の炭素原子を有する。
「シクロアルケニル」または「非置換シクロアルケニル」とは、少なくとも1個の環炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式アルキル置換基を意味する。好ましいシクロアルケニル基は、5〜7個の炭素原子を有し、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
「置換アルキル」とは、炭素(複数可)または水素(複数可)への1個または複数の結合が、これらに限定されないが、ハロゲン原子(F、Cl、Br、およびIなど);ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子;チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド、スルホン、スルホニル、およびスルホキシド基などの基における硫黄原子;アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、N−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子などの、非水素原子または非炭素原子への結合によって置き換えられている、上記定義のようなアルキル基を意味する。置換アルキル基にはまた、炭素(複数可)原子または水素(複数可)原子への1個または複数の結合が、ヘテロ原子(オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素;またはイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素など)への高次結合(例えば、二重結合または三重結合)によって置き換えられている基が含まれる。置換アルキル基には、炭素(複数可)原子または水素(複数可)原子への1個または複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルケニル基への結合によって置き換えられているアルキル基がさらに含まれる。好ましい置換アルキル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子への1個または複数の結合が、フルオロ、クロロ、またはブロモ基への1個または複数の結合によって置き換えられているアルキル基が含まれる。別の好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基である。他の好ましい置換アルキル基には、置換アルキル基が、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシ基を含有するように、炭素原子または水素原子への1個または複数の結合が、酸素原子への結合によって置き換えられているものが含まれる。他の好ましい置換アルキル基には、アミノ、または置換もしくは非置換アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノを有するアルキル基が含まれる。また他の好ましい置換アルキル基には、炭素(複数可)原子または水素(複数可)原子への1個または複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基への結合によって置き換えられているものが含まれる。置換アルキルの例は、−(CH2)3NH2、−(CH2)3NH(CH3)、−(CH2)3NH(CH3)2、−CH2C(=CH2)CH2NH2、−CH2C(=O)CH2NH2、−CH2S(=O)2CH3、−CH2OCH2NH2、−CH2CO2Hである。置換アルキルの置換基の例は、−CH2OH、−OH、−OCH3、−OC2H5、−OCF3、OC(=O)CH3、−OC(=O)NH2、−OC(=O)N(CH3)2、−CN、−NO2、−C(=O)CH3、−CO2H、−CO2CH3、−CONH2、−NH2、−N(CH3)2、−NHSO2CH3、−NHCOCH3、−NHC(=O)OCH3、−NHSO−2CH3、−SO2CH3、−SO2NH2、およびハロである。
「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するように、非置換アルケニル基に対して同じ意味を有する。置換アルケニル基には、非炭素原子または非水素原子が、別の炭素に二重結合している炭素に結合しているアルケニル基、および非炭素原子または非水素原子の1つが、別の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合しているアルケニル基が含まれる。
「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するように、非置換アルキニル基に対して同じ意味を有する。置換アルキニル基には、非炭素原子または非水素原子が、別の炭素に三重結合している炭素に結合しているアルキニル基、および非炭素原子または非水素原子が、別の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合しているアルキニル基が含まれる。
「置換シクロアルキル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するように、非置換シクロアルキル基に対して同じ意味を有する。
「置換シクロアルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するように、非置換シクロアルケニル基に対して同じ意味を有する。
「アリール」または「非置換アリール」とは、環ヘテロ原子を含有しない単環式および多環式芳香族基を意味する。このような基は、6〜14個の炭素原子、好ましくは6個の炭素原子を含有することができる。本発明の化合物において置換基として用いられる例示的アリール部分には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上記定義のようなアリール基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化合物において用いられるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分中に組み込まれた1〜6個の炭素原子を有する。本発明の化合物において用いられる適切なアラルキル基には、例えば、ベンジルなどが含まれる。「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは、上記定義のようなヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化合物において用いられるヘテロアリールアルキル基は、アラルキル基のアルキル部分中に組み込まれた1〜6個の炭素原子を有する。本発明の化合物において用いられる適切なヘテロアリールアルキル基には、例えば、ピコリルなどが含まれる。
「アルコキシ」とは、R20Oを意味し、R20は、C1〜C7アルキルまたは置換アルキルである。いくつかの実施形態において、R20は、C1〜C6アルキルである。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。
「アミノ」とは、本明細書において基−NH2を意味する。
「置換アミノ」とは、基−NR60R61を意味し、R60およびR61は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキルからなる群から独立に選択され、R60およびR61は、そこに結合した窒素と一緒になって結合し、複素環基または置換複素環基を形成し、ただし、R60およびR61は両方とも水素ではない。R60が水素であり、R61がアルキルであるとき、置換アミノ基は、本明細書においてアルキルアミノと称されることがある。R60およびR61がアルキルであるとき、置換アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと称されることがある。一置換アミノについて言及するとき、それはR60またはR61が水素であるが、両方ではないことを意味する。二置換アミノについて言及するとき、それはR60もR61も水素ではないことを意味する。「アルキルアミノ」という用語は、本明細書において基−NR60R61を意味し、R60はC1〜C7アルキルであり、R60は水素またはC1〜C7アルキルである。「ジアルキルアミノ」という用語は、基−NR60R61を意味し、R60およびR61はC1〜C7アルキルである。「アリールアミノ」という用語は、本明細書において基−NR60R61を意味し、R60はC5〜C7アリールであり、R61は水素、C1〜C7アルキル、またはC5〜C7アリールである。「アラルキルアミノ」という用語は、本明細書において基−NR60R61を意味し、R60はアラルキルであり、R61は水素、C1〜C7アルキル、C5〜C7アリール、またはC5〜C7アラルキルである。
「アミジノ」とは、部分R40−C(=N)−NR41−(ラジカルは「N1」窒素において存在する)およびR40(NR41)C=N−(ラジカルは「N2」窒素において存在する)を意味し、R40およびR41は水素、C1〜C7アルキル、アリール、またはC5〜C7アラルキルでよい。
「アルコキシアルキル」とは、基−alk1−O−alk2を意味し、alk1は、C1〜C7アルキルであり、alk2は、C1〜C7アルキルである。「アリールオキシアルキル」という用語は、基−(C1〜C7アルキル)−O−(C5〜C7アリール)を意味する。
「アルコキシアルキルアミノ」とは、本明細書において基−NR27−(アルコキシアルキル)を意味し、R27は典型的には、水素、C5〜C7アラルキル、またはC1〜C7アルキルである。
「アミノカルボニル」とは、本明細書において基−C(O)−NH2を意味する。「置換アミノカルボニル」とは、本明細書において基−C(O)−NR28R29を意味し、R28はC1〜C7アルキルであり、R29は水素またはC1〜C7アルキルである。「アリールアミノカルボニル」という用語は、本明細書において基−C(O)−NR30R31を意味し、R30はC5〜C7アリールであり、R31は水素、C1〜C7アルキルまたはC5〜C7アリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書において基−C(O)−NR32R33を意味し、R32はC5〜C7アラルキルであり、R33は水素、C1〜C7アルキル、C5〜C7アリール、またはC5〜C7アラルキルである。
「アミノスルホニル」とは、本明細書において基−S(O)2−NH2を意味する。「置換アミノスルホニル」とは、本明細書において基−S(O)2−NR34R35を意味し、R34はC1〜C7アルキルであり、R35は水素またはC1〜C7アルキルである。「アラルキルアミノスルホニルアリール(aralkylaminosulfonlyaryl)」という用語は、本明細書において基−(C5〜C7アリール)−S(O)2−NH−アラルキルを意味する。
「アリールオキシ」とは、R50O−を意味し、R50はアリールである。
「カルボニル」とは、二価基−C(O)−を意味する。「アルキルカルボニル」とは、基−C(O)アルキルを意味する。「アリールカルボニル」とは、基−C(O)アリールを意味する。同様に、「ヘテロアリールカルボニル」、「アラルキルカルボニル」、および「ヘテロアラルキルカルボニル」という用語は、−C(O)−R(Rは、それぞれ、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである)を意味する。
「カルボニルオキシ」とは一般に、基−C(O)−O−を意味する。このような基には、エステル、−C(O)−O−R36(R36は、C1〜C7アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、またはC5〜C7アラルキルである)が含まれる。「アリールカルボニルオキシ」という用語は、本明細書において基−C(O)−O−(アリール)を意味する。「アラルキルカルボニルオキシ」という用語は、本明細書において基−C(O)−O−(C5〜C7アラルキル)を意味する。
「シクロアルキルアルキル」とは、上記定義のようなシロアルキル(cyloalkyl)基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分中に組み込まれている1〜6個の炭素原子を有する。
「カルボニルアミノ」とは、カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子がC1〜C7アルキル、アリール、またはC5〜C7アラルキル基で置き換えられていてもよい二価基−NH−C(O)−を意味する。カルボニルアミノ基には、カルバミン酸エステル(−NH−C(O)−O−R28)およびアミド−NH−C(O)−R28(R28は、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、C3〜C7シクロアルキル、またはアリールまたはC5〜C7アラルキルである)などの部分が含まれる。「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、基−NH−C(O)−R28’(R28’は、その骨格構造中に1〜約7個の炭素原子を有するアルキルである)を意味する。「アリールカルボニルアミノ」という用語は、基−NH−C(O)−R29(R29は、C5〜C7アリールである)を意味する。同様に、「アラルキルカルボニルアミノ」という用語は、カルボニルアミノ(R29は、C5〜C7アラルキルである)を意味する。
「グアニジノ」または「グアニジル」とは、グアニジン、H2N−C(=NH)−NH2に由来する部分を意味する。このような部分には、形式二重結合を担持する窒素原子において結合しているもの(グアニジンの「2」位、例えば、ジアミノメチレンアミノ、(H2N)2C=NH−)、および形式単結合を担持する窒素原子のいずれかにおいて結合しているもの(グアニジン(guandine)の「1」位および/または「3」位、例えば、H2N−C(=NH)−NH−)が含まれる。窒素のいずれかにおける水素原子は、適切な置換基(C1〜C7アルキル、アリール、またはC5〜C7アラルキルなど)で置き換えることができる。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を意味する。「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。「ハロアルキル」基には、−CF3が含まれる。「ハロアルコキシ」という用語は、1個または複数のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を意味する。「ハロアルコキシ」基には、−OCF3および−OCH2CF3が含まれる。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、基−OHを意味する。
「複素環の」または「非置換複素環基」、「複素環」または「非置換複素環」および「ヘテロシクリル」または「非置換ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「非置換ヘテロシクロアルキル基」とは、本明細書において使用する場合、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の非芳香族単環式または多環式環化合物を意味する。例には、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する3員環もしくは4員環、または窒素、酸素、もしくは硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員環もしくは6員環が含まれ、5員環は、0〜1個の二重結合を有し、6員環は、0〜2個の二重結合を有し、窒素および硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよく、上記の複素環のいずれかがベンゼン環または別の5員もしくは6員複素環(独立して上記で定義されている)に縮合している任意の二環式基が含まれるが、ただし、結合点は、複素環を介してである。
複素環部分は、これらに限定されないが、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、オキソ(C=O)、アルキルイミノ(R31N=、R31は、アルキルまたはアルコキシ基である)、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される様々な置換基で、例えば一置換または二置換することができる。
複素環基は、本明細書における開示と併せて有機および医薬品化学の技術分野の当業者であれば明らかなように、下記のように様々な位置において結合し得る。
「ヘテロアリール」または「非置換ヘテロアリール」とは、本明細書において、芳香環中の環原子として1〜4個のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素原子である芳香族基を意味する。「ヘテロアリール」という用語には、窒素がヘテロ原子である環、ならびに少なくとも1つの環状構造が芳香族である部分飽和および完全飽和環(例えば、ベンゾジオキソゾロ(フェニル基に縮合している複素環構造、すなわち、
好ましい複素環およびヘテロアリールは、3〜14個の環原子を有し、例えば、ジアゼピニル(diazapinyl)、ピロリル(pyrroyl)、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾイル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフトピリジニル(naphthpyridinyl)、インダゾリル、およびベンゾチエニルが含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは、上記定義のようなヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分中に組み込まれている1〜6個の炭素原子を有する。
「イミノ」とは、基=NHを意味する。
「ニトロ」とは、基NO2を意味する。
「スルホニル」とは本明細書において、基−SO2−を意味する。「アルキルスルホニル」とは、構造−SO2R52−(R52は、C1〜C7アルキルである)の置換スルホニルを意味する。本発明の化合物において用いられるアルキルスルホニル基は典型的には、その骨格構造中に1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。したがって、本発明の化合物において用いられる典型的なアルキルスルホニル基には、例えば、メチルスルホニル(すなわち、R52は、メチルである)、エチルスルホニル(すなわち、R52は、エチルである)、プロピルスルホニル(すなわち、R52は、プロピルである)などが含まれる。「アリールスルホニル」という用語は、本明細書において基−SO2−アリールを意味する。「ヘテロシクリルスルホニル」という用語は、本明細書において基−SO2−ヘテロシクリルを意味する。「アラルキルスルホニル」という用語は、本明細書において基−SO2−アラルキルを意味する。「スルホンアミド」という用語は、本明細書において−SO2NH2を意味する。「スルホンアミドアルキル」という用語は、(アルキル)SO2NH2−を意味する。
「チオ」または「チオール」とは、基−SHを意味する。「アルキルチオ」または「アルキルチオール」とは、アルキル基(例えば、C1〜C6アルキル基など)で置換されているチオ基を意味する。
「チオアミド」とは、基−C(=S)NH2を意味する。
「任意選択で置換されている」とは、水素を一価または二価の基で任意選択で置き換えることを意味する。「置換されている」とは、水素を一価または二価の基で置き換えることを意味する。他に示さない限り、適切な置換基には、例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどが含まれる。他の適切な置換基には、置換アルキルについて示されたそれらの置換基が含まれる。様々な適切な置換基の例はまた、本出願に亘って開示されている化合物への言及において見出される。
置換基自体を置換することができる。置換基上に置換される基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、−SR42、チオアミド、−SO3H、−SO2R42、またはシクロアルキル(R42は典型的には、水素、ヒドロキシルまたはアルキルである)でよい。
置換されている置換基に直鎖基が含まれるとき、置換は、鎖中(例えば、2−ヒドロキシプロピル、2−アミノブチルなど)、または鎖末端(例えば、2−ヒドロキシエチル、3−シアノプロピルなど)において起こり得る。置換されている置換基は、共有結合している炭素またはヘテロ原子の直鎖、分岐状または環状の配置でよい。
他に示さない限り、本明細書において明確に定義していない置換基の命名は、官能基の末端部、それに続いて結合点に向けて隣接する官能基の名称を挙げることによって成される。例えば、置換基「アルコキシヘテロアリール」とは、基(アルコキシ)−(ヘテロアリール)−を意味する。
本発明において使用される式(I)の好ましい化合物は、1000ダルトン未満、好ましくは750ダルトン未満の総分子量を有する。式(I)の化合物は典型的には、少なくとも150ダルトンの最小分子量を有する。式(I)の好ましい化合物は、150〜750ダルトンの分子量、より好ましい実施形態において、200〜500ダルトンの分子量を有する。本発明の他の実施形態には、300〜450ダルトンの分子量を有する式(I)の化合物の使用が含まれる。本発明の別の態様において、本発明において使用される式(I)の化合物は、350〜400ダルトンの分子量を有する。
同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されているメチル)を含むことを意図しないことが理解される。このような許容されない置換パターンは、当業者には周知である。
「カルボキシ保護基」とは、化合物の他の官能部位が関与する反応が行なわれる間に、カルボン酸官能基を遮断または保護するために用いられる一般に使用されるカルボン酸保護エステル基の1つによってエステル化されたカルボニル基を意味する。さらに、カルボキシ保護基は固体支持体に結合することができ、それによって化合物は、加水分解法によって切断されて相当する遊離酸を放出するまで、カルボキシレートとして固体支持体に結合し続ける。代表的なカルボキシ保護基には、例えば、アルキルエステル、第二級アミドなどが含まれる。
いくつかの式(I)の化合物は、非対称に置換された炭素原子を含む。このような非対称に置換された炭素原子は、特定の非対称に置換された炭素原子における立体異性体の混合物、または単一の立体異性体を含む本発明の化合物をもたらし得る。その結果、本発明の化合物のラセミ混合物、エナンチオマーの混合物、およびエナンチオマーは、本発明に含まれる。「S」および「R」配置という用語は、本明細書において使用する場合、IUPAC1974「RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY」、Pure Appl. Chem.45:13−30、1976によって定義されている通りである。αおよびβという用語は、環式化合物の環位置について用いられる。基準面のα側は、好ましい置換基がより低い数字の位置に存在する側である。基準面の反対側上に存在するそれらの置換基は、β記述子を割り当てられる。この用法は環状立体母核についての用法(「α」は「面の下」を意味し、絶対配置を表す)と異なることに留意すべきである。αおよびβ配置と言う用語は、本明細書において使用する場合、「Chemical Abstracts Index Guide」、補遺IV、第203項、1987によって定義されている通りである。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物の無毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物の最終的な単離および精製の間に、または塩基または酸官能基を、それぞれ適切な有機酸または無機酸または塩基と別々に反応させることによってインサイチュで調製することができる。代表的な塩には、これらに限定されないが、下記が含まれる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩(napthalenesulfonate)、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩(phenylproionate)、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル(塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなど);硫酸ジアルキル(硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなど)、長鎖ハロゲン化物(塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなど)、ハロゲン化アラルキル(臭化ベンジルおよびフェネチルなど)、ならびにその他などの薬剤で四級化することができる。水溶性または油溶性または分散性生成物がそれによって得られる。
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いてもよい酸の例には、無機酸(塩酸、硫酸およびリン酸など)、ならびに有機酸(シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸など)が含まれる。塩基性付加塩は、2−アミノ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン化合物の最終的な単離および精製の間、あるいはカルボン酸部分を、適切な塩基(薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネートまたはビカーボネートなど)と、またはアンモニア、または有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって別々に、インサイチュで調製することができる。薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、アルカリおよびアルカリ土類金属をベースとするカチオン(ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など)、ならびに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン(これらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含めた)が含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適し、合理的な便益/リスク比に見合い、それらの使用目的に有効である、本発明の化合物のそれらのプロドラッグ、および本発明の化合物の双性イオン形態(可能であれば)を意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中の加水分解によって、インビボで急速に変形し、上記の式の親化合物を生じさせる化合物を意味する。徹底的な議論は、Higuchi,T.およびV.Stella、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series14、および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Edward B.Roche(編)、American Pharmaceutical Association、Pergamon Press、1987(それらの両方は、参照により本明細書中に組み込まれている)において提供されている。
Hsp90阻害剤は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療において、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬の治療において有用であることが驚いたことに見出された。
したがって、本発明は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療に使用するための、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬の治療に使用するための、医薬組成物の製造のためのHsp90の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療における、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬の治療におけるHsp90阻害剤の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療における、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬の治療において使用するための、Hsp90阻害剤を提供する。
さらなる態様において、本発明は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および/または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬を患っているヒトを治療する方法を提供し、これは、このような治療を必要としている前記ヒトに、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および/または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬に対して有効な用量のHsp90阻害剤を投与することを含む。
さらなる態様において、本発明は、Hsp90阻害剤および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および/または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬の治療のための医薬調製品を提供する。
種、年齢、個々の状態、投与方法、および問題になっている臨床像によって、有効用量、例えば、約2〜300mg、好ましくは50〜160mgのHsp90阻害剤の週用量をヒトに投与する。
本発明はさらに、医薬有効量のHsp90阻害剤を、ヒト対象に約週1回またはさらに頻繁に投与することを含む、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫:膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および/または皮膚、例えば、黒色腫、および/または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および/または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬を有するヒトに、Hsp90阻害剤を投与するための方法を提供する。
下記の記載は、例示にすぎない。
一団の腫瘍由来細胞系に対する(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンのインビトロ効果
17種の癌由来細胞系を使用し(GTL−16、N87、H1975、A549、H69、A2780、PC3、BT474、SKBR3、MCF−7、A375、MV4;11、K562、KM12L4A、H929、OPM−2およびKMS−11)、(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの効果を試験する。これらの細胞系は、下記の9種の腫瘍タイプ:胃、肺、卵巣、前立腺、乳房、黒色腫、白血病、結腸および多発性骨髄腫を包含する。分割および培地交換の後、保存培養物からの細胞を、細胞プレート上で播種し、約18時間培養し、アッセイの開始の前に細胞増殖および接着を可能とする。次いで、アッセイの第1日目に、(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンを、様々な濃度で培地に加える。細胞を72時間または96時間まで培養し、市販の細胞増殖キットを使用して細胞増殖を決定する。
17種の癌由来細胞系を使用し(GTL−16、N87、H1975、A549、H69、A2780、PC3、BT474、SKBR3、MCF−7、A375、MV4;11、K562、KM12L4A、H929、OPM−2およびKMS−11)、(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの効果を試験する。これらの細胞系は、下記の9種の腫瘍タイプ:胃、肺、卵巣、前立腺、乳房、黒色腫、白血病、結腸および多発性骨髄腫を包含する。分割および培地交換の後、保存培養物からの細胞を、細胞プレート上で播種し、約18時間培養し、アッセイの開始の前に細胞増殖および接着を可能とする。次いで、アッセイの第1日目に、(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンを、様々な濃度で培地に加える。細胞を72時間または96時間まで培養し、市販の細胞増殖キットを使用して細胞増殖を決定する。
(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンによる癌細胞系の増殖阻害
表1は、細胞増殖を50%阻害(IC50)する(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの濃度(nM)に関する。細胞を、(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンに連続して72時間または96時間曝露させて、SRB、アラマーブルー、メチレンブルーまたはWST−1法に基づいた市販のキットによって細胞増殖を決定する。
表1は、細胞増殖を50%阻害(IC50)する(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの濃度(nM)に関する。細胞を、(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンに連続して72時間または96時間曝露させて、SRB、アラマーブルー、メチレンブルーまたはWST−1法に基づいた市販のキットによって細胞増殖を決定する。
一団の初代ヒト腫瘍細胞に対する(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンのインビトロ効果
(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの抗癌活性を、クローン原性アッセイを使用して、30個のヒト腫瘍異種移植片によってインビトロで評価する。このアッセイにおいて、癌患者由来のヒト細胞を、三次元コロニーの形成を阻害する(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの能力について評価する。これらは、半固形培地における足場非依存性増殖についての可能性を有する腫瘍細胞からなる。細胞培養プラスチック皿で培養されたことがない腫瘍異種移植片を、ヌードマウスから単離する。腫瘍細胞懸濁液を調製し、軟寒天の層を含有する24ウェルプレートにおいてインキュベートする。このような条件下において、細胞の特別な亜母集団は、コロニーに選択的に増殖する。(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンを、1000nMまでの6つの濃度で試験する。腫瘍試験パネルは、12種の異なるヒト腫瘍タイプ(膀胱癌、結腸、胃、肺非小細胞(腺、扁平上皮細胞、および大細胞)、肺小細胞、乳房、卵巣、および前立腺癌、ならびに白血病、リンパ腫、黒色腫、および肉腫である)の1〜10のモデルを含む。抗腫瘍効果を、未処理対照に対するコロニー形成の阻害として記録する。コロニー形成の50%減少(IC50)をもたらした濃度を表2に示す。この方法についてのさらなる情報は公表されている(Burgerら、2004;Fiebigら、2004;Smithら、2005)。
(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの抗癌活性を、クローン原性アッセイを使用して、30個のヒト腫瘍異種移植片によってインビトロで評価する。このアッセイにおいて、癌患者由来のヒト細胞を、三次元コロニーの形成を阻害する(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの能力について評価する。これらは、半固形培地における足場非依存性増殖についての可能性を有する腫瘍細胞からなる。細胞培養プラスチック皿で培養されたことがない腫瘍異種移植片を、ヌードマウスから単離する。腫瘍細胞懸濁液を調製し、軟寒天の層を含有する24ウェルプレートにおいてインキュベートする。このような条件下において、細胞の特別な亜母集団は、コロニーに選択的に増殖する。(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンを、1000nMまでの6つの濃度で試験する。腫瘍試験パネルは、12種の異なるヒト腫瘍タイプ(膀胱癌、結腸、胃、肺非小細胞(腺、扁平上皮細胞、および大細胞)、肺小細胞、乳房、卵巣、および前立腺癌、ならびに白血病、リンパ腫、黒色腫、および肉腫である)の1〜10のモデルを含む。抗腫瘍効果を、未処理対照に対するコロニー形成の阻害として記録する。コロニー形成の50%減少(IC50)をもたらした濃度を表2に示す。この方法についてのさらなる情報は公表されている(Burgerら、2004;Fiebigら、2004;Smithら、2005)。
(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンによる初代ヒト癌細胞の増殖阻害
表2は、コロニー形成を50%阻害(IC50)する(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの濃度(nM)に関する。細胞を、(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンに連続して曝露させ、コロニー形成を決定した。
表2は、コロニー形成を50%阻害(IC50)する(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンの濃度(nM)に関する。細胞を、(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オンに連続して曝露させ、コロニー形成を決定した。
Claims (15)
- 膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、皮膚、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、内分泌系、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬の治療において使用するための医薬組成物の製造のためのHsp90阻害剤の使用。
- Hsp90阻害剤が、式(I)のもの、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換もしくは非置換アリール、
(10)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(11)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(3)置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、
(4)置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、
(5)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(6)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(7)置換もしくは非置換アリール、
(8)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(9)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Rbは、
(1)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(2)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(3)置換もしくは非置換アリール、
(4)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(5)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Raがアミノであるとき、Rbは、フェニル、4−アルキル−フェニル、4−アルコキシ−フェニル、および4−ハロ−フェニルではない]、あるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の使用。 - Hsp90阻害剤が、式(III)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換もしくは非置換アリール、
(10)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(11)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は、水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Raがアミノであり、R6、R7、R8、およびR9が水素であるとき、R5は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない]、あるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項1または2に記載の使用。 - 膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、皮膚、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、内分泌系、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬の治療における、Hsp90阻害剤の使用。
- Hsp90阻害剤が、式(I)のもの、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換もしくは非置換アリール、
(10)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(11)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(3)置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、
(4)置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、
(5)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(6)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(7)置換もしくは非置換アリール、
(8)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(9)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Rbは、
(1)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(2)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(3)置換もしくは非置換アリール、
(4)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(5)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Raがアミノであるとき、Rbは、フェニル、4−アルキル−フェニル、4−アルコキシ−フェニル、および4−ハロ−フェニルではない]、あるいは薬学的に許容されるその塩
である、請求項4に記載の使用。 - Hsp90阻害剤が、式(III)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換もしくは非置換アリール、
(10)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(11)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は、水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Raがアミノであり、R6、R7、R8、およびR9が水素であるとき、R5は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない]である、請求項4または5に記載の使用。 - 膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、皮膚、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、内分泌系、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬に対して有効な用量のHsp90阻害剤を、これらの治療を必要としている、膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、皮膚、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、内分泌系、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬を患っているヒトに投与することを含む、前記ヒトを治療する方法。
- Hsp90阻害剤が、式(I)のもの、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換もしくは非置換アリール、
(10)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(11)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Rは、
(1)水素、
(2)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(3)置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、
(4)置換もしくは非置換C2〜C6アルキニル、
(5)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(6)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(7)置換もしくは非置換アリール、
(8)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(9)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Rbは、
(1)置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、
(2)置換もしくは非置換C5〜C7シクロアルケニル、
(3)置換もしくは非置換アリール、
(4)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(5)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Raがアミノであるとき、Rbは、フェニル、4−アルキル−フェニル、4−アルコキシ−フェニル、および4−ハロ−フェニルではない]、あるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項7に記載の方法。 - Hsp90阻害剤が式(III)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
Raは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1〜C6アルコキシ、
(5)チオール、
(6)C1〜C6アルキルチオール、
(7)置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、
(8)アミノまたは置換アミノ、
(9)置換もしくは非置換アリール、
(10)置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
(11)置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は、水素または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルであり、
R5は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
R6、R7、R8、およびR9のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Raがアミノであり、R6、R7、R8、およびR9が水素であるとき、R5は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない]、あるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項7または8に記載の方法。 - 膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、皮膚、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、内分泌系、甲状腺、副腎、および/または血液の癌、ならびに/あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および/または乾癬を治療するために使用されるHsp90阻害剤。
- Hsp90阻害剤が請求項2または3に記載のものである、請求項10に記載のHsp90阻害剤。
- Hsp90阻害剤が、(R)−2−アミノ−7−[2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(S)−2−アミノ−6−ベンジル−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−イソキノリン−4−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[2−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5,4’−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−6−(3−アミノ−プロピル)−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリジン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−4’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−4−メチル−7−(5,2’,3’−トリフルオロ−ビフェニル−2−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−(3’−ジメチルアミノ−5−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−フラン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、または
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項2に記載の使用。 - Hsp90阻害剤が、(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項12に記載の方法。
- Hsp90阻害剤が、
(R)−2−アミノ−7−[2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(S)−2−アミノ−6−ベンジル−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−6−[(S)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロピリド[4,3−d]ピリミジン−5(6H)−オン、
2−アミノ−7−[2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−フェニル]−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン;
2−アミノ−7−[2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−イソキノリン−4−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[2−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5,4’−ジフルオロ−2’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−6−(3−アミノ−プロピル)−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリジン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5,2’−ジフルオロ−4’−メチル−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−4−メチル−7−(5,2’,3’−トリフルオロ−ビフェニル−2−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(3’−ジメチルアミノ−5−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(5−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−4−メチル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(4−メトキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、
2−アミノ−7−(4−フルオロ−2−フラン−3−イル−フェニル)−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、または
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項8に記載の方法。 - Hsp90阻害剤が、(R)−2−アミノ−7−[4−フルオロ−2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−4−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−5−オン、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項14に記載の方法。
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