CN102227220A - 用于治疗性治疗的Hsp90抑制剂 - Google Patents

用于治疗性治疗的Hsp90抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102227220A
CN102227220A CN200980147660XA CN200980147660A CN102227220A CN 102227220 A CN102227220 A CN 102227220A CN 200980147660X A CN200980147660X A CN 200980147660XA CN 200980147660 A CN200980147660 A CN 200980147660A CN 102227220 A CN102227220 A CN 102227220A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
methyl
pyrimidine
fluoro
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200980147660XA
Other languages
English (en)
Inventor
C·加西亚-埃切维里亚
M·R·詹森
C·夸得特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40139942&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102227220(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN102227220A publication Critical patent/CN102227220A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Hsp90抑制剂用于治疗膀胱癌，结肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症和/或血液的癌症，和/或用于治疗骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的应用。

Description

用于治疗性治疗的Hsp90抑制剂
本申请要求2008年11月28日提交的欧洲申请08170284.7的优先权，将其内容引入作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及Hsp90抑制剂在制备用于治疗癌症的药物组合物中的应用。
相关背景技术
热休克蛋白90(Hsp90)被认为是一个新的抗癌靶点。Hsp90是普遍存在、极丰富的(占总细胞蛋白质的1-2％)、关键的蛋白，其功能为确保客户蛋白的构象的稳定性、形状和功能的分子侣伴。抑制Hsp90内在的腺苷三磷酸酶活性破坏Hsp90-客户蛋白相互作用，导致其经由泛素蛋白酶体通路降解。Hsp90客户蛋白的亚类，诸如Raf、AKT、CDK4和EGFR家族(包括ErbB2)，为致癌信号分子，它关键性地参与了细胞生长、分化和凋亡过程，这些过程在癌细胞中是最重要的。据信采用Hsp90抑制剂对多种肿瘤蛋白的同时降解从而产生所观测的抗肿瘤作用。
Hsp90侣伴蛋白家族由四个成员组成：Hsp90α和Hsp90β都位于细胞浆，GRP94位于内质网，且TRAP1位于线粒体(Csermely等人，1998)。Hsp90是最丰富的细胞侣伴蛋白，占总蛋白质的约1％-2％(Jakob和Buchner，1994)。在应激蛋白质中，Hsp90是独特的，因为它不为大多数多肽类的生源合成所需要(Nathan等人，1997)。其细胞靶点，也称为客户蛋白，是在生长控制、细胞存活和组织发育中起关键作用的构象上不稳定的信号转导蛋白(Pratt和Toft，2003)。
Hsp90侣伴蛋白在其N-末端域具有保守的ATP-结合位点(Chene，2002)，属于一个小的腺苷三磷酸酶亚族，称为DNA Gyrase、Hsp90、组氨酸激酶和MutL(GHKL)亚族(Dutta和Inouye，2000)。Hsp90的伴侣(折叠)活性取决于其腺苷三磷酸酶活性，该活性对于分离的酶而言是弱的。然而已有报道显示当Hsp90与被称作共-侣伴蛋白的蛋白质结合时，其腺苷三磷酸酶活性增强(Kamal等人，2003)。因此，在体内，Hsp90蛋白作为大的、机能蛋白复合体(dynamic protein complexes)的亚单位。Hsp90对于真核细胞存活是必需的，且其在许多肿瘤中过度表达。
发明概述
本发明涉及用式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药治疗增殖性疾病诸如癌症：
Figure BDA0000064735100000021
其中：
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟，
(6)C1-C6烷基硫羟，
(7)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或被取代的氨基，
(9)被取代的或被未取代的芳基，
(10)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(11)被取代的或被未取代的杂环基；
R选自：
(1)氢，
(2)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(3)被取代的或被未取代的C2-C6链烯基，
(4)被取代的或被未取代的C2-C6炔基，
(5)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(6)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(7)被取代的或被未取代的芳基，
(8)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(9)被取代的或被未取代的杂环基；
Rb选自：
(1)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(2)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(3)被取代的或被未取代的芳基，
(4)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(5)被取代的或被未取代的杂环基；和
条件是当Ra是氨基时，Rb不是苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基。
发明详述
本发明的Hsp90抑制剂类化合物可用于治疗癌症，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或用于治疗骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征(von Hipple-Lindau综合征)、多中心型Castleman病和/或银屑病，本发明涉及Hsp90抑制剂在癌症治疗中的应用，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或在治疗骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病中的应用，还涉及治疗患有以下病症的包括人在内的温血动物的方法：癌症，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病，所述方法通过向需要所述治疗所述动物施用有效剂量的Hsp 90抑制剂而进行。
癌症，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的处置是主要的问题。
在特定的实施方案中，Hsp90组分是式(Ia)化合物或其互变异构体、可药用盐或前药：
Figure BDA0000064735100000051
其中R、Ra和Rb如之前对式(I)所定义，且条件是当Ra是氨基时，Rb不是苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基。
在一些式(I)或(Ia)化合物的实施方案中，Ra是氢。
在其它的实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Ra是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，Ra是甲基。
在一些实施方案中，Rb是芳基或杂芳基。在一些此类实施方案中，Rb选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、噻唑基和噻吩基，其各自可以被取代或未被取代。在一些方面，本发明提供了其中上述Rb基团由被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基所取代的化合物。在其它的方面，Rb被卤素取代。在又一个方面，Rb被氟取代。在又一个方面，Rb被烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基所取代。在一些方面，Rb被甲基取代。在其它的方面，Rb被甲氧基取代。
在其它的实施方案中，Rb选自被取代的芳基、被取代的杂环基、被取代的杂芳基、被取代的C3-C7环烷基和被取代的C5-C7环烯基，其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基选自吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、
Figure BDA0000064735100000061
二唑、噻二唑、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异
Figure BDA0000064735100000062
唑基、唑基、噻唑基、吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基。在一些方面，上述基团被一至两个选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R选自氢、未被取代的烷基和被取代的烷基。在一些此类实施方案中，R选自甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基和异丁基。在其它的实施方案中，R选自氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基和2-甲基-2-吗啉代丙基。在又一个实施方案中，R是氢。
在另一个实施方案中，2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮类化合物具有式(II)的结构或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药：
Figure BDA0000064735100000064
其中：
n是0或1，
其中Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟，
(6)C1-C6烷基硫羟，
(7)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或被取代的氨基，
(9)被取代的或被未取代的芳基，
(10)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(11)被取代的或被未取代的杂环基；
其中R选自：
(1)氢，
(2)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(3)被取代的或被未取代的C2-C6链烯基，
(4)被取代的或被未取代的C2-C6炔基，
(5)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(6)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(7)被取代的或被未取代的芳基，
(8)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(9)被取代的或被未取代的杂环基，
其中当n是1时，X是C，Y在各位置上独立地选自CQ1和N，且Z选自CR2和N，条件是不超过3个Y和Z基团是N，且
其中当n是0时，X是C或N，Y在各位置上独立地选自CQ1、N、NQ2、O和S，条件是不超过4个X和Y基团是N和NQ2，且不超过1个Y基团是S或O；
其中Q1在各位置上独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(4)被取代的或被未取代的C2-C6链烯基，
(5)被取代的或被未取代的C2-C6炔基，
(6)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(7)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(8)被取代的或被未取代的芳基，
(9)被取代的或被未取代的杂芳基，
(10)被取代的或被未取代的杂环基，
(11)被取代的或被未取代的氨基，
(12)-OR3或-SR3，
(13)-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)2、-S(O)R3、-SO2R3或-SO2N(R3)2，
(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3或-N(R3)SO2R3，
(15)-CN，和
(16)-NO2；
其中Q2在各位置上独立地选自：
(1)氢，
(3)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(4)被取代的或被未取代的C2-C6链烯基，
(5)被取代的或被未取代的C2-C6炔基，
(6)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(7)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(8)被取代的或被未取代的芳基，
(9)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(10)被取代的或被未取代的杂环基；
其中R2选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)被取代的或被未取代的C1-C3烷基，和
(4)-OR3、-SR3或-NHR3；
其中R3在各位置上独立地选自：
(1)氢，
(2)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(3)被取代的或被未取代的C2-C6链烯基，
(4)被取代的或被未取代的C2-C6炔基，
(5)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(6)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(7)被取代的或被未取代的芳基，
(8)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(9)被取代的或被未取代的杂环基，
条件是当Ra是氨基时，X、Y、Z和n一起不形成苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基。
在其它的实施方案中，本发明的第一种药物组分是式(IIa)化合物或其互变异构体、可药用盐或前药：
其中Ra、R、X、Y、Z和n如之前对式(II)所定义，且条件是当Ra是氨基时，X、Y、Z和n一起不形成苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基。
在一些实施方案中，当n是0时，X是C，且与X相邻的Y不是O。
在一些式(II)或(IIa)化合物的实施方案中，Ra是氢。
在其它的实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Ra是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，Ra是甲基。
对于式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物，代表性的被取代的烷基包括芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基和氨磺酰基烷基(sulfonamidoalkyl)。
代表性的芳基包括苯基。
代表性的杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、
Figure BDA0000064735100000101
唑基、噻唑基和噻吩基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自被取代的和未被取代的苯基、被取代的和未被取代的吡啶基、被取代的和未被取代的嘧啶基、被取代的和未被取代的吡嗪基、被取代的和未被取代的吲哚基、被取代的和未被取代的噻唑基和被取代的和未被取代的噻吩基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自哌啶基、吗啉基、吡咯烷酮基和苄基氨基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自环己基和环戊基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自环己烯基和环戊烯基。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自被取代的芳基、被取代的杂环基、被取代的杂芳基、被取代的C3-C7环烷基和被取代的C5-C7环烯基，其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7环烷基和C5-C7环烯基选自吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、二唑、噻二唑、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、异
Figure BDA0000064735100000103
唑基、
Figure BDA0000064735100000104
唑基、噻唑基、吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、环己基、环戊基、环己烯基和环戊烯基。
在一些方面，上述基团被一个至两个选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基所取代。
在一个实施方案中，Q1或Q2中的一个选自被取代的和未被取代的吡啶基、被取代的和未被取代的吡嗪基、被取代的和未被取代的苯基、被取代的和未被取代的异喹啉基、被取代的和未被取代的嘧啶基、被取代的和未被取代的吡唑基和被取代的和未被取代的呋喃基。在一些方面，上述基团被一个至两个选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基所取代。
在其它的实施方案中，Q1或Q2中的一个选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰氨基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异
Figure BDA0000064735100000111
唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰氨基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲磺酰氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。
在一个实施方案中，Q1是卤素。
在一个实施方案中，Q1是烷基。在一些方面，Q1是甲基。
在一个实施方案中，R2选自氢和氟。在一些方面，R2是氟。
在一个实施方案中，R2选自烷基。在一些方面，R2是甲基。
在一个实施方案中，R2选自烷氧基。在一些方面，R2是甲氧基。
在一个实施方案中，Q1是OR3。
在一个实施方案中，R3选自甲基、乙基、异丙基、环戊基和环己基。
在一个实施方案中，R3选自被取代的和未被取代的苯基、被取代的和未被取代的噻唑基、被取代的和未被取代的吡啶基、被取代的和未被取代的吡嗪基和被取代的和未被取代的嘧啶基。
在一个实施方案中，R3选自2-氨基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-吗啉基乙基和2-(N-甲基哌嗪基)乙基。
在一些实施方案中，R选自氢、未被取代的烷基和被取代的烷基。在一些此类实施方案中，R选自甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基和异丁基。在其它的实施方案中，R选自氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基和2-甲基-2-吗啉代丙基。
在本发明的另一个实施方案中提供了作为第一种组分的式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药，以及与其组合的作为第二种组分的HER-2抑制剂：
Figure BDA0000064735100000131
其中：
其中Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟，
(6)C1-C6烷基硫羟，
(7)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或被取代的氨基，
(9)被取代的或被未取代的芳基，
(10)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(11)被取代的或被未取代的杂环基；
R4是氢或者被取代的或未被取代的C1-C6烷基；
R5是氢、烷基、烷氧基或卤素；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基；或
其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药，且条件是当Ra是氨基且R6、R7、R8和R9是氢时，R5不是氢、烷基、烷氧基或卤素。
在一些实施方案中，提供了作为第一种组分的式(IIIa)化合物或其互变异构体、可药用盐或前药：
Figure BDA0000064735100000141
其中Ra、R4、R5、R6、R7、R8和R9如之前对式(III)所定义，且条件是当Ra是氨基且R6、R7、R8和R9是氢时，R5不是氢、烷基、烷氧基或卤素。
在一些实施方案中，Ra是氢。
在一些实施方案中，Ra是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Ra是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，Ra是甲基。
在本发明的一些实施方案中，R4选自氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基和2-甲基-2-吗啉代丙基。在其它的实施方案中，R选自甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基和异丁基。
在一些实施方案中，R5是氢或氟。在一些方面，R5是氟。
在一些实施方案中，R5是甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R7、R8和R9各自是氢。
在一些实施方案中，R6是被一个至两个选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基的所取代的芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R6选自被取代的芳基和被取代的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基选自呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、
Figure BDA0000064735100000142
二唑、噻二唑、喹啉基、异喹啉基、异
Figure BDA0000064735100000143
唑基、唑基、噻唑基和噻吩基。在一些方面，上述基团被一个至两个选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基所取代。
在其它的实施方案中，R6选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰氨基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异
Figure BDA0000064735100000151
唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰氨基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲磺酰氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。
第一种组分和第二种组分可以在可药用载体中提供以形成药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了作为第一种组分的式(IV)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药：
Figure BDA0000064735100000161
其中：
R4是氢或者被取代的或未被取代的C1-C6烷基，
R5是氢或卤素，
R6a选自卤素、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，提供了作为第一种组分的式(IVa)化合物或其互变异构体、可药用盐或前药：
Figure BDA0000064735100000171
其中：
R4、R5和R6a如之前对式(IV)所定义。
在式(IV)或(IVa)化合物的一些实施方案中，R4选自氢、苄基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基和2-甲基-2-吗啉代丙基。在其它的实施方案中，R选自甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基和异丁基。
在一些实施方案中，R5是氢或氟。在一些方面，R5是氟。
在一些方面，R6a是被一个至两个选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基的所取代的芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R6a选自被取代的芳基和被取代的杂芳基，其中所述芳基和杂芳基选自呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、
Figure BDA0000064735100000172
二唑、噻二唑、喹啉基、异喹啉基、异唑基、
Figure BDA0000064735100000174
唑基、噻唑基和噻吩基。在一些方面，上述基团被一个至两个选自卤素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R6a选自(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰氨基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羟基甲基-3-甲氧基苯基、2-羟基甲基苯基、2-异喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-异
Figure BDA0000064735100000181
唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰氨基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲磺酰氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基和6-三氟甲基-吡啶-2-基。
用作本发明组合产品的第一种组分的优选的Hsp90抑制剂类化合物包括：
(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，2’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-2’-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，3’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，2’-二氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，4’-二氟-2’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-2’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5，2’-二氟-4’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-4-甲基-7-(5，2’，3’-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(3’-二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(5-氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，和
其立体异构体、互变异构体和可药用盐或前药。
前述式(I)的Hsp90抑制剂类化合物的实例及制备所述化合物的方法在2007年5月31日公布的美国专利申请2007-0123546A1中公开，将其全部内容引入本文作为参考。
提供了以下定义以更好地理解本发明。
“烷基”或“未被取代的烷基”指不含杂原子的饱和烃基团。由此所述术语包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。所述术语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于下列示例性的基团：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)，以及其他实例。由此术语“烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括具有1至12个、1至6个或1至3个碳原子直链和支链烷基。
“亚烷基”或“未被取代的亚烷基”是指与上文对“烷基”所述的相同的但具有两个连接点的基团。示例性的亚烷基包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。
“链烯基”或“未被取代的链烯基”是指具有一个或多个碳碳双键和2至约20个碳原子的直链和支链的烃基。优选的链烯基包括具有2至12个或2至6个碳原子的直链和支链的链烯基。
“炔基”或“未被取代的炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键和2至约20个碳原子的直链和支链的烃基。优选的炔基包括具有2至12个或2至6个碳原子的直链和支链的炔基。
“环烷基”或“未被取代的环烷基”是指单-或多环烷基取代基。代表性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基具有3至7个碳原子。
“环烯基”或“未被取代的环烯基”是指具有至少一个环碳碳双键的单-或多环烷基取代基。优选的环烯基具有5至7个碳原子且包括环戊烯基和环己烯基。
“被取代的烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个或多个与碳或氢连接的键被与非-氢或非-碳原子连接的键所替代，所述非-氢或非-碳原子诸如但不限于卤素原子诸如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫羟基团、烷基和芳基硫化物、砜、磺酰基和亚砜基团的基团中的硫原子；诸如氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、N-氧化物、二酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子。被取代的烷基还包括其中一个或多个与碳或氢连接的键被与杂原子连接的高级键(例如，双键或叁键)所替代的基团，所述杂原子诸如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；或诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。被取代的烷基还包括其中一个或多个与碳或氢连接的键被与以下基团连接的键所替代的烷基：芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基。优选的被取代的烷基包括其中一个或多个与碳或氢连接的键被与一个或多个与氟、氯或溴基团连接的键所替代的烷基等。另一个优选的被取代的烷基是三氟甲基和包含三氟甲基的其它烷基。其它的优选的被取代的烷基包括其中一个或多个与碳或氢连接的键被与氧原子连接的键所替代的那些，由此所述被取代的烷基包含羟基、烷氧基或芳氧基。其它的优选的被取代的烷基包括具有氨基或者被取代的或未被取代的烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基的烷基。其它的优选的被取代的烷基包括其中一个或多个与碳或氢连接的键被与芳基、杂芳基、杂环基或环烷基连接的键所替代的那些。被取代的烷基的实例是：-(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH3)、-(CH2)3NH(CH3)2、-CH2C(＝CH2)CH2NH2、-CH2C(＝O)CH2NH2、-CH2S(＝O)2CH3、-CH2OCH2NH2、-CH2CO2H。被取代的烷基的取代基的实例是：-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、OC(＝O)CH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(＝O)OCH3、-NHSO-2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2和卤素。
“被取代的链烯基”相对于未被取代的链烯基具有与被取代的烷基相对于未被取代的烷基相同的含义。被取代的链烯基包括其中的非-碳或非-氢原子与碳碳双键的一个碳原子键合的链烯基，和其中的非-碳或非-氢原子之一键合于不与另一碳经双键连接的碳的那些烯基。
“被取代的炔基”相对于未被取代的炔基具有与被取代的烷基相对于未被取代的烷基相同的含义。被取代的炔基包括其中的非-碳或非-氢原子与碳碳三键的一个碳原子键合的炔基，和其中的非-碳或非-氢原子之一键合于不与另一碳经三键连接的碳的那些炔基。
“被取代的环烷基”相对于未被取代的环烷基具有与被取代的烷基相对于未被取代的烷基相同的含义。
“被取代的环烯基”相对于未被取代的环烯基具有与被取代的烷基相对于未被取代的烷基相同的含义。
“芳基”或“未被取代的芳基”是指不包含环杂原子的单环和多环芳族基。所述基团可以包含6至14个碳原子、但优选6个。在本发明化合物中作为取代基使用的示例性的芳基包括苯基、萘基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指被如上文所定义的芳基所取代烷基。通常，在本发明化合物中使用的芳烷基在其烷基部分具有1至6个碳原子。本发明化合物中使用的适合的芳烷基包括，例如苄基等。“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指被如上文所定义的杂芳基所取代的烷基。通常，本发明化合物中使用的杂芳基烷基在其烷基部分具有1至6个碳原子。本发明化合物中使用的适合的杂芳基烷基包括，例如，吡啶甲基等。
“烷氧基”是指R20O-，其中R20是C1-C7烷基或被取代的烷基。在一些实施方案中，R20是C1-C6烷基。烷氧基的代表性的实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
“氨基”在本文是指-NH2基团。
“被取代的氨基”是指-NR60R61基团，其中R60和R61独立地选自氢、烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂环、被取代的杂环、-SO2-烷基、-SO2-被取代的烷基，且其中R60和R61与键合于它们的氮一起形成杂环或被取代的杂环，条件是R60和R61都不是氢。当R60是氢且R61是烷基时，被取代的氨基在本文有时是指烷基氨基。当R60和R61是烷基时，被取代的氨基在本文有时是指二烷基氨基。当指单取代的氨基时，其意为R60和R61之一是氢，但不都是氢。当指二取代的氨基，其意为R60和R61都不是氢。术语“烷基氨基”在本文是指-NR60R61基团，其中R60是C1-C7烷基且R60是氢或C1-C7烷基。术语“二烷基氨基”是指-NR60R61基团，其中R60和R61是C1-C7烷基。术语“芳基氨基”在本文是指-NR60R61基团，其中R60是C5-C7芳基且R61是氢、C1-C7烷基或C5-C7芳基。术语“芳烷基氨基”在本文是指-NR60R61基团，其中R60是芳烷基且R61是氢、C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基。
“脒基”是指R40-C(＝N)-NR41-(连接基在“N1”氮上)和R40(NR41)C＝N-(连接基在“N2”氮上)，其中R40和R41可以是氢、C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基。
“烷氧基烷基”是指-alk1-O-alk2基团，其中alk1是C1-C7烷基，且alk2是C1-C7烷基。术语“芳基氧基烷基”是指-(C1-C7烷基)-O-(C5-C7芳基)基团。
“烷氧基烷基氨基”在本文是指-NR27-(烷氧基烷基)基团，其中R27通常是氢、C5-C7芳烷基或C1-C7烷基。
“氨基羰基”在本文是指-C(O)-NH2基团。“被取代的氨基羰基”在本文是指-C(O)-NR28R29基团，其中R28是C1-C7烷基且R29是氢或C1-C7烷基。术语“芳基氨基羰基”在本文是指-C(O)-NR30R31基团，其中R30是C5-C7芳基且R31是氢、C1-C7烷基或C5-C7芳基。“芳烷基氨基羰基”在本文是指-C(O)-NR32R33基团，其中R32是C5-C7芳烷基且R33是氢、C1-C7烷基、C5-C7芳基或C5-C7芳烷基。
“氨基磺酰基”在本文是指基团-S(O)2-NH2。“被取代的氨基磺酰基”在本文是指-S(O)2-NR34R35基团，其中R34是C1-C7烷基且R35是氢或C1-C7烷基。术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”在本文是指-(C5-C7芳基)-S(O)2-NH-芳烷基。
“芳基氧基”是指R50O-，其中R50是芳基。
“羰基”是指二价基团-C(O)-。“烷基羰基”是指-C(O)烷基。“芳基羰基”是指-C(O)芳基。相似地，术语“杂芳基羰基”、“芳烷基羰基”和“杂芳烷基羰基”是指-C(O)-R，其中R分别是杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。
“羰基氧基”一般是指-C(O)-O-基团。所述基团包括酯、-C(O)-O-R36，其中R36是C1-C7烷基、C3-C7环烷基、芳基或C5-C7芳烷基。术语“芳基羰基氧基”在本文是指-C(O)-O-(芳基)基团。术语“芳烷基羰基氧基”在本文是指-C(O)-O-(C5-C7芳烷基)基团。
“环烷基烷基”是指被如本文所定义的环烷基所取代的烷基。通常，环烷基烷基在其烷基部分具有1至6个碳原子。
“羰基氨基”是指二价基团-NH-C(O)-，其中羰基氨基的酰胺氮上的氢原子可以被C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基所替代。羰基氨基包括诸如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R28)和酰氨基-NH-C(O)-R28，其中R28是直链的或支链的C1-C7烷基、C3-C7环烷基或芳基或C5-C7芳烷基。术语“烷基羰基氨基”是指-NH-C(O)-R28’基团，其中R28’是在其主链结构中具有1至约7个碳原子的烷基。术语“芳基羰基氨基”是指-NH-C(O)-R29基团，其中R29是C5-C7芳基。相似地，术语“芳烷基羰基氨基”是指羰基氨基，其中R29是C5-C7芳烷基。
“胍基”是指源自胍，即H2N-C(＝NH)-NH2的基团。所述基团包括在带有形式上的双键的氮原子上被键合的那些(胍的“2”位，例如二氨基亚甲基氨基，(H2N)2C＝NH-)，以及在带有形式上的单键的任一氮原子上被键合的那些(胍的“1”和/或“3”位，例如H2N-C(＝NH)-NH-)。任何氮上的氢原子可以被合适的取代基，如C1-C7烷基、芳基或C5-C7芳烷基所替代。
“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘基团。术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子所取代的烷基。“卤代烷基”包括-CF3。术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子所取代的烷氧基。“卤代烷氧基”包括-OCF3和-OCH2CF3。
“羟基”是指基团-OH。
用于本文的“杂环的”或“未被取代的杂环基团”、“杂环”或“未被取代的杂环”，和“杂环基”或“未被取代的杂环基”，“杂环烷基”或“未被取代的杂环烷基”是指任何含有选自氮、氧或硫的杂原子的非芳族的单环或多环环化合物。实例包括含有选自氮、氧或硫的杂原子的3-或4-元环或含有一至三个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元环；其中所述5-元环具有0-1个双键，所述6-元环具有0-2个双键；其中，所述氮和硫原子可以任选地被氧化；其中，所述氮和硫杂原子可以任选地季化(quarternized)；并且包括其中任何上述杂环稠合于苯环或者另一个以上独立定义的5-或6-元杂环的任何的二环基，条件是连接点位于所述杂环。
杂环部分可以例如被多种取代基单取代或二取代，所述取代基独立地选自但不限于羟基、烷氧基、卤素、氧代(C＝O)、烷基亚氨基(R31N＝，其中R31是烷基或烷氧基)、氨基、烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、聚烷氧基、烷基、环烷基或卤代烷基。
所述杂环基可以连接在各种位置上，如以下所示，这对于有机和药物化学领域中的技术人员结合本文内容是显而易见的。
Figure BDA0000064735100000271
其中R是H或如本文所述的杂环取代基。
“杂芳基”或“未被取代的杂芳基”在本文是指在芳环内具有1至4个作为环原子的杂原子且剩余环原子为碳原子的芳族基团。术语“杂芳基”包括其中氮是杂原子的环以及部分和完全饱和的环，所述部分和完全饱和的环中至少一个环结构是芳族的，例如，苯并间二氧杂环戊烯基(其具有稠合于芳基的杂环结构，即，
Figure BDA0000064735100000272
条件是连接点位于所述杂芳基环。杂芳基可以进一步被取代，且可以连接在各种位置上，这对于有机和药物化学领域中的技术人员结合本文内容是显而易见的。代表性的被取代的和未被取代的杂芳基包括例如，那些在本申请公开的化合物中和在以下所示的实例中的那些：
Figure BDA0000064735100000281
优选的杂环和杂芳基具有3至14个环原子，且包括例如：二氮杂基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、嘧啶基、哒嗪基、
Figure BDA0000064735100000283
唑基、
Figure BDA0000064735100000284
唑烷基、异
Figure BDA0000064735100000285
唑基、异
Figure BDA0000064735100000286
唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0000064735100000287
唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、喹喔啉基、酞嗪基、二氮杂萘基(naphthpyridinyl)、吲唑基和苯并噻吩基。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指被如上文所定义的杂芳基所取代的烷基。通常，杂芳基烷基在其烷基部分具有1至6个碳原子。
“亚氢基”是指＝NH基团。
“硝基”是指NO2基团。
“磺酰基”在本文是指基团-SO2-。“烷基磺酰基”是指具有-SO2R52-结构的被取代的磺酰基，其中R52是C1-C7烷基。本发明化合物中使用的烷基磺酰基通常是在其主链结构中具有1至6个碳原子的烷基磺酰基。由此，本发明化合物中使用的典型的烷基磺酰基包括，例如，甲磺酰基(即，其中R52是甲基)、甲磺酰基(即，其中R52是乙基)、丙磺酰基(即，其中R52是丙基)等。术语“芳基磺酰基”在本文是指-SO2-芳基。术语“杂环基磺酰基”在本文是指-SO2-杂环基。术语“芳烷基磺酰基”在本文是指-SO2-芳烷基。术语“氨磺酰基”在本文是指-SO2NH2。术语“氨磺酰基烷基”是指-(烷基)SO2NH2。
“硫羟”是指-SH基团。“烷硫基”或“烷基硫羟”是指被烷基、诸如C1-C6烷基取代的硫羟。
“硫代酰氨基”是指基团-C(＝S)NH2。
“任选地被取代的”是指任选地用单价或二价基团替代氢。“被取代的”是指用单价或二价基团替代氢。除非另有说明，适合的取代基包括例如羟基、烷氧基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫羟、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、氧代、氨肟基(oxamidino)、methoxamidino、胍基、氨磺酰基、羧基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烷基氨基、卤代烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。其它的适合的取代基包括对被取代的烷基所述的那些取代基。多种适合的取代基的实例还如本申请全文所公开的化合物中所示。
所述取代基自身可以被取代。取代所述取代基的基团可以是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基羰基、-SR42、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R42或环烷基，其中R42通常是氢、羟基或烷基。
当所述取代的取代基包括直链基团时，所述取代可发生在链内(例如，2-羟基丙基、2-氨基丁基等)，或者在链末端(例如，2-羟基乙基、3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是直链、支链或环状的共价结合的碳原子或杂原子。
除非另有说明，在本文中没有直接定义的取代基的命名，通过命名官能团末端部分、随后命名与连接点相邻的官能团而得到。例如，取代基“烷氧基杂芳基”是指基团(烷氧基)-(杂芳基)-。
本发明中使用的优选的式(I)化合物总分子量少于1000道尔顿，优选少于750道尔顿。式(I)化合物通常具有至少150道尔顿的最小分子量。优选的式(I)化合物具有150至750道尔顿的分子量，且在更优选的实施方案中，具有200至500道尔顿的分子量。本发明其它的实施方案包括分子量300至450道尔顿的式(I)化合物的应用。在本发明的另一个方面本发明中使用的式(I)化合物具有350至400道尔顿的分子量。
相似地，应理解以上定义并不意欲包括不允许的取代型式(例如，甲基被5个氟基取代)。所述不允许的取代型式为技术人员所熟知。
“羧基保护基”是指己经用一种常用的羧酸保护酯基团酯化的羰基，羧酸保护酯基团在进行涉及化合物的其它官能团位点的反应时阻断或保护羧酸官能团。此外，羧基保护基可以连接在固体载体上，由此所述化合物作为羧酸酯连接到固体载体上，直到使用水解方法裂解，来释放相应的游离酸。代表性的羧酸保护基包括例如烷基酯、仲酰胺等。
某些式(I)化合物包含非对称取代的碳原子。这种非对称取代的碳原子可以导致包括在特定非对称取代碳原子处的立体异构体的混合物或单一立体异构体在内的本发明的化合物。因此，本发明包括本发明化合物的外消旋混合物、对映异构体的混合物以及对映异构体。在本文中，术语“S”和“R”构型按照IUPAC 1974“Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，(对于第E节的介绍，基础立体化学)”Pure Appl.Chem.45：13-30，1976进行定义。术语α和β用于表示环状化合物的环位置。参考平面的α-侧是指优选取代基位于较低编号位置上的一侧。那些位于参考平面对侧的取代基指定为β符号。应注意，这种用法和环状立体母核的用法不同，其中，α是指“平面以下”，并且表示绝对的构型。在本文中，术语α和B构型按照“Chemical Abstracts Index Guide(化学文摘索引指南)”附录IV，第203段，1987第203段定义。
用于本文的术语“可药用盐”是指本发明的2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮类化合物的无毒酸或碱土金属盐。这些盐可以在最终分离和纯化2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮类化合物的过程中原位制备或者分别使碱或酸官能团与合适的有机或无机酸或碱反应来单独制备。代表性的盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。还可以用诸如烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)及其它试剂将所述碱性含氮基团季化。由此得到可溶于水或油的产物，或者可分散的产物。
可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可以在最终分离和纯化2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮类化合物的过程中原位制备，或者通过使羧酸部分与合适的碱(如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或者与氨水或有机伯胺、仲胺或叔胺反应而单独制备。可药用盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及无毒性的铵、季铵和胺阳离子，其包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
用于本文的术语“可药用前药”是指在合理的医药判断范围内，适用于和人及低等动物的组织接触，而没有不当的毒性、刺激性、变态反应等，有相称的合理利益/风险比且对于预期用途而言有效的本发明所述化合物的前药，以及本发明所述化合物的两性离子形式(如可能)。术语“前药”是指在体内迅速转变(例如在血液中水解)产生上式的母体化合物的化合物。在Higuchi，T.和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新递送系统的前体药物)，”A.C.S.Symposium Series 14(学术讨论会丛刊第14卷)，以及Edward B.Roche编撰的“Bioreversible Carrierss in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)”，American Pharmaceutical Association，Pergamon Press，1987中提供了完整的讨论，均被引入本文作为参考。
现在已令人惊奇地发现Hsp90抑制剂可用于治疗癌症，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或用于治疗骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病。
因此本发明提供了Hsp90在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗癌症，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或用于治疗治疗骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病。
在本发明的另一个方面提供了Hsp90抑制剂在治疗癌症，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤中的应用，和/或在治疗骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病中的应用。
在本发明的另一个方面提供了用于治疗癌症，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤的Hsp90抑制剂，和/或用于治疗骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的Hsp90抑制剂。
在本发明的另一个方面提供了治疗患有癌症，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的人的方法，所述方法包括向所述需要该治疗的人施用有效对抗癌症，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的剂量的Hsp90抑制剂。
在本发明的另一个方面提供了用于治疗以下病症的药物制剂：癌症，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病，其包含Hsp90抑制剂和至少一种可药用载体。
根据患者的种族、年龄、个体情况、施用模式和临床症象，向人施用有效剂量例如周剂量约2至300mg、优选50至160mg的Hsp90抑制剂。
本发明进一步提供了向患有癌症，例如实体瘤，例如肉瘤，例如膀胱癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞肺癌，例如小细胞肺癌，乳腺癌，阴道癌，卵巢癌，子宫癌，胰腺癌，肾癌，胃癌，胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，睾丸癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌症例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，神经纤维瘤病，脊索瘤，胸腺瘤，腺样囊性癌，侵袭性纤维瘤病，骨髓纤维化，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，和/或皮肤癌，例如黑素瘤，和/或内分泌系统癌症，例如甲状腺癌、肾上腺癌，和/或血液的癌症，例如血液学癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性淋巴性白血病，例如急性淋巴性白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的人施用Hsp90抑制剂的方法，所述方法包括以约每周1次或更高频率向人类个体施用药用有效量的Hsp90抑制剂。
以下说明仅是示例性的。
实施例1：(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮在体外对一组肿瘤衍生的细胞系的作用。
使用17种癌症衍生的细胞系(GTL-16、N87、H1975、A549、H69、A2780、PC3、BT474、SKBR3、MCF-7、A375、MV4；11、K562、KM12L4A、H929、OPM-2和KMS-11)测试(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮的作用。这些细胞系涵盖以下9种肿瘤类型：胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、白血病、结肠癌和多发性骨髓瘤。在试验开始前，分化并更换培养基，随后将获自储备培养物的细胞接种于细胞板上，并孵育约18小时以使细胞生长并附着。然后在试验的第一天，将各种浓度的(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮加至培养基中。将细胞孵育至多72或96小时，并使用商购的细胞增殖试剂盒测定细胞增殖。
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮对癌症细胞系的生长抑制
表1涉及抑制细胞增殖达50％的(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮的浓度(nM)(IC50)。将细胞持续暴露于(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮达72或96小时，并根据SRB、阿尔玛蓝、亚甲基蓝或WST-1方法，通过商购的试剂盒测定细胞生长。
表1
Figure BDA0000064735100000361
Figure BDA0000064735100000371
实施例2：(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮对一组原发性人类肿瘤细胞的作用。
采用集落生成试验(clonogenic assay)，在体外在30种人类肿瘤异种移植物中评价(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮的抗癌活性。在本试验中，采用获自癌症患者的人类细胞，评价(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮抑制三维集落(3dimensional colonies)形成的能力。这些集落由肿瘤细胞构成，所述细胞具有在半固体介质中不依赖支持物生长的性能。自裸鼠分离从未在细胞培养塑料盘中进行培养的肿瘤异种移植物。制备肿瘤细胞悬浮液，在含有软琼脂层的24孔板中孵育。在这些条件下，特殊的细胞亚群选择性地生长为集落。对(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮进行试验，共6个浓度，至多1000nM。肿瘤测试组包括12种不同人类肿瘤类型的1-10种模型，所述肿瘤类型为膀胱癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌(腺细胞、鳞状细胞和大细胞)、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌，以及白血病、淋巴瘤、黑素瘤和肉瘤。抗肿瘤作用表示为相对于未处理对照组对集落形成的抑制。导致集落形成减少50％的浓度(IC50)列于表2。该方法的其它信息业已公开(Burger等，2004；Fiebig等，2004；Smith等，2005)。
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮对原发性人癌症细胞的生长抑制
表2涉及能够抑制集落形成达50％的(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮的浓度(nM)(IC50)。将所述细胞持续暴露于(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，测定集落的形成。
表2
Figure BDA0000064735100000381
Figure BDA0000064735100000391

Claims (15)

1.Hsp90抑制剂在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病。
2.依据权利要求1的应用，其中所述Hsp90抑制剂是式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药：
Figure FDA0000064735090000011
其中：
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟，
(6)C1-C6烷基硫羟，
(7)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或被取代的氨基，
(9)被取代的或被未取代的芳基，
(10)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(11)被取代的或被未取代的杂环基；
R选自：
(1)氢，
(2)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(3)被取代的或被未取代的C2-C6链烯基，
(4)被取代的或被未取代的C2-C6炔基，
(5)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(6)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(7)被取代的或被未取代的芳基，
(8)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(9)被取代的或被未取代的杂环基；
Rb选自：
(1)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(2)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(3)被取代的或被未取代的芳基，
(4)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(5)被取代的或被未取代的杂环基；和
条件是当Ra是氨基时，Rb不是苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基或其可药用盐。
3.依据权利要求1或2的应用，其中所述Hsp90抑制剂是式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药：
Figure FDA0000064735090000021
其中：
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟，
(6)C1-C6烷基硫羟，
(7)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或被取代的氨基，
(9)被取代的或被未取代的芳基，
(10)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(11)被取代的或被未取代的杂环基；
R4是氢或者被取代的或未被取代的C1-C6烷基；
R5是氢、烷基、烷氧基或卤素；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基；
条件是当Ra是氨基且R6、R7、R8和R9是氢时，R5不是氢、烷基、烷氧基或卤素或其可药用盐。
4.Hsp90抑制剂在治疗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病中的应用。
5.权利要求4的应用，其中所述Hsp90抑制剂是式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药：
Figure FDA0000064735090000041
其中：
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟，
(6)C1-C6烷基硫羟，
(7)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或被取代的氨基，
(9)被取代的或被未取代的芳基，
(10)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(11)被取代的或被未取代的杂环基；
R选自：
(1)氢，
(2)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(3)被取代的或被未取代的C2-C6链烯基，
(4)被取代的或被未取代的C2-C6炔基，
(5)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(6)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(7)被取代的或被未取代的芳基，
(8)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(9)被取代的或被未取代的杂环基；
Rb选自：
(1)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(2)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(3)被取代的或被未取代的芳基，
(4)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(5)被取代的或被未取代的杂环基；且
条件是当Ra是氨基时，Rb不是苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基或其可接受的盐。
6.权利要求4或5的应用，其中Hsp90抑制剂是式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药：
Figure FDA0000064735090000051
其中：
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟，
(6)C1-C6烷基硫羟，
(7)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或被取代的氨基，
(9)被取代的或被未取代的芳基，
(10)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(11)被取代的或被未取代的杂环基；
R4是氢或者被取代的或未被取代的C1-C6烷基；
R5是氢、烷基、烷氧基或卤素；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基；
条件是当Ra是氨基且R6、R7、R8和R9是氢时，R5不是氢、烷基、烷氧基或卤素。
7.治疗患有膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的人的方法，所述方法包括向所述需要该治疗的人施用有效对抗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的剂量的Hsp90抑制剂。
8.权利要求7的方法，其中所述Hsp90抑制剂是式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药：
Figure FDA0000064735090000061
其中：
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟，
(6)C1-C6烷基硫羟，
(7)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或被取代的氨基，
(9)被取代的或被未取代的芳基，
(10)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(11)被取代的或被未取代的杂环基；
R选自：
(1)氢，
(2)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(3)被取代的或被未取代的C2-C6链烯基，
(4)被取代的或被未取代的C2-C6炔基，
(5)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(6)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(7)被取代的或被未取代的芳基，
(8)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(9)被取代的或被未取代的杂环基；
Rb选自：
(1)被取代的或被未取代的C3-C7环烷基，
(2)被取代的或被未取代的C5-C7环烯基，
(3)被取代的或被未取代的芳基，
(4)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(5)被取代的或被未取代的杂环基；且
条件是当Ra是氨基时，Rb不是苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-卤代-苯基或其可药用盐。
9.依据权利要求7或8的方法，其中所述Hsp90抑制剂是式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或前药：
Figure FDA0000064735090000081
其中：
Ra选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)硫羟，
(6)C1-C6烷基硫羟，
(7)被取代的或被未取代的C1-C6烷基，
(8)氨基或被取代的氨基，
(9)被取代的或被未取代的芳基，
(10)被取代的或被未取代的杂芳基，和
(11)被取代的或被未取代的杂环基；
R4是氢或者被取代的或未被取代的C1-C6烷基；
R5是氢、烷基、烷氧基或卤素；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基；
条件是当Ra是氨基且R6、R7、R8和R9是氢时，R5不是氢、烷基、烷氧基或卤素或其可药用盐。
10.用于治疗膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌症、内分泌系统癌症、甲状腺癌、肾上腺癌和/或血液的癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增生病、希佩尔-林道综合征、多中心型Castleman病和/或银屑病的Hsp90抑制剂。
11.权利要求10的Hsp90抑制剂，其中所述Hsp90抑制剂如权利要求2或3中所述。
12.权利要求2的应用，其中所述Hsp90抑制剂是
(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮，
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2’-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，3’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，4’-二氟-2’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-4’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-4-甲基-7-(5，2’，3’-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(3’-二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，或
其可药用盐或前药。
13.权利要求12的方法，其中所述Hsp90抑制剂是(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮或其可药用盐或前药。
14.权利要求8的方法，其中所述Hsp90抑制剂是
(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(S)-2-氨基-6-苄基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d1嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮，
2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2’-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，3’-二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，4’-二氟-2’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-2’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5，2’-二氟-4’-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-4-甲基-7-(5，2’，3’-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(3’-二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(5-氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，
2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，或
其可药用盐或前药。
15.权利要求14的方法，其中所述Hsp90抑制剂是(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮或其可药用盐或前药。
CN200980147660XA 2008-11-28 2009-11-25 用于治疗性治疗的Hsp90抑制剂 Pending CN102227220A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08170284 2008-11-28
EP08170284.7 2008-11-28
PCT/EP2009/065862 WO2010060940A2 (en) 2008-11-28 2009-11-25 Hsp90 inhibitors for therapeutic treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102227220A true CN102227220A (zh) 2011-10-26

Family

ID=40139942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980147660XA Pending CN102227220A (zh) 2008-11-28 2009-11-25 用于治疗性治疗的Hsp90抑制剂

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20110230499A1 (zh)
EP (2) EP2370079A2 (zh)
JP (1) JP2012510444A (zh)
KR (1) KR20110097907A (zh)
CN (1) CN102227220A (zh)
AU (1) AU2009319051A1 (zh)
BR (1) BRPI0924107A2 (zh)
CA (1) CA2743722A1 (zh)
IL (1) IL212924A0 (zh)
MA (1) MA32932B1 (zh)
MX (1) MX2011005664A (zh)
RU (1) RU2011126254A (zh)
TN (1) TN2011000240A1 (zh)
TW (1) TW201024295A (zh)
WO (1) WO2010060940A2 (zh)
ZA (1) ZA201103576B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105829293A (zh) * 2013-12-20 2016-08-03 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途
WO2023179567A1 (zh) * 2022-03-22 2023-09-28 上海维申医药有限公司 作为Toll样受体激动剂的嘧啶并哒嗪酮类化合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2624493C2 (ru) * 2011-10-14 2017-07-04 Новартис Аг 2-КАРБОКСАМИД ЦИКЛОАМИНО ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ Hsp90 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
US10201623B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
GB201306610D0 (en) * 2013-04-11 2013-05-29 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
BR112017005313A2 (pt) 2014-09-17 2017-12-05 Memorial Sloan Kettering Cancer Center formação de imagem e terapia para inflamação e infecção direcionadas por hsp90
CR20210307A (es) 2017-12-21 2021-07-27 Boehringer Ingelheim Int NUEVAS PIRIDOPIRIMIDINONAS SUSTITUIDAS CON BENCILAMINO Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE SOS1 (Divisional 2020-312)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9254801A (en) * 2000-07-28 2002-02-13 Sloan Kettering Inst Cancer Methods for treating cell proliferative disorders and viral infections
JO2783B1 (en) * 2005-09-30 2014-03-15 نوفارتيس ايه جي Compounds 2-Amino-7, 8-dihydro-6H-Bayredo (3,4-D) Pyrimidine-5-Ones
PT2370076T (pt) * 2008-11-28 2017-03-31 Novartis Ag Combinações de inibidor hsp90

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105829293A (zh) * 2013-12-20 2016-08-03 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途
US9840489B2 (en) 2013-12-20 2017-12-12 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Piperidine carboxamide compound, preparation method, and usage thereof
US10301279B2 (en) 2013-12-20 2019-05-28 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Piperidine carboxamide compound, preparation method, and use thereof
US11447463B2 (en) 2013-12-20 2022-09-20 Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Millitary Medical Sciences P.L.A. China Piperidine carboxamide compound, preparation method, and use thereof
WO2023179567A1 (zh) * 2022-03-22 2023-09-28 上海维申医药有限公司 作为Toll样受体激动剂的嘧啶并哒嗪酮类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012510444A (ja) 2012-05-10
RU2011126254A (ru) 2013-01-10
MA32932B1 (fr) 2012-01-02
WO2010060940A2 (en) 2010-06-03
ZA201103576B (en) 2012-01-25
KR20110097907A (ko) 2011-08-31
US20110230499A1 (en) 2011-09-22
EP2370079A2 (en) 2011-10-05
BRPI0924107A2 (pt) 2019-09-24
CA2743722A1 (en) 2010-06-03
AU2009319051A1 (en) 2010-06-03
EP2572709A1 (en) 2013-03-27
TN2011000240A1 (en) 2012-12-17
MX2011005664A (es) 2011-06-16
IL212924A0 (en) 2011-07-31
WO2010060940A3 (en) 2010-08-26
TW201024295A (en) 2010-07-01
US20130045983A1 (en) 2013-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7241747B2 (ja) 血液学的障害を治療するための化合物および組成物
CN102227220A (zh) 用于治疗性治疗的Hsp90抑制剂
JP2020510032A (ja) グルタミナーゼ阻害剤との併用療法
KR20180021117A (ko) 아르기나제 활성 억제를 위한 조성물 및 방법
JP2017517548A (ja) グルタミナーゼ阻害剤との併用療法
CN103565653B (zh) 取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途
CN101939006A (zh) 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化疗剂的联合以及使用方法
AU2017226389A2 (en) Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20190040302A (ko) 글루타미나제 억제제와의 병용 요법
KR20130069603A (ko) 종양 및 섬유증 질환 치료에서의 신규 병용 치료
CA2742743C (en) Pharmaceutical combinations comprising a pyrido [4,3-d] pyrimidine derived hsp90-inhibitor and a her2 inhibitor
CA2699761A1 (en) Formulation containing cyclin-dependent kinase inhibiting compound and method of treating tumors using the same
CN113543784A (zh) 用于治疗或预防癌症的喹啉衍生物
JP2022506289A (ja) インダゾールキナーゼ阻害剤及びその使用
CA3127958A1 (en) 2h-indazole derivatives as therapeutic agents for brain cancers and brain metastases

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20111026