NL8600071A - Anti-psychotische, cyclische imidederivaten van 2-(4-butylpiperazine-1-yl)pyridines. - Google Patents
Anti-psychotische, cyclische imidederivaten van 2-(4-butylpiperazine-1-yl)pyridines. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8600071A NL8600071A NL8600071A NL8600071A NL8600071A NL 8600071 A NL8600071 A NL 8600071A NL 8600071 A NL8600071 A NL 8600071A NL 8600071 A NL8600071 A NL 8600071A NL 8600071 A NL8600071 A NL 8600071A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- piperazinyl
- formula
- butyl
- pyridinyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i -1- VO 7563
Anti-psychotische, cyclische imidederivaten van 2-(4-butylpiperazine-1-vl)pyridines._
De uitvinding heeft in het algemeen betrekking op heterocyclische koolstofverbindingen met een werking als geneesmiddel en biologische activiteit, op hun bereiding en gebruik. In het bijzonder betreft de uitvinding 1,4-di-gesubstitueerde piperazinederivaten, waarin één sub-5 stituent een gesubstitueerde pyridine-2-yl-ring is, in het algemeen met een substituent in de 3-positie van de ring, en de ander een butyleen-keten met een cyclische imidering aan zijn uiteinden. Voorbeelden van deze cyclische imide-bevattende heterocyclische verbindingen zijn bijvoorbeeld azaspiro[4,5]decaandion met de formule 1, dialkylglutaarimide 10 met de formule 2, thiazolidinedion met de formule 3, spirocyclopentyl- 2,4-thiazolidinedion met de formule 4 en morfoline-2,6-dion met de formule 5,
Gedurende de laatste 10 jaar is er veel bekend geworden van de verwante stand der techniek. De relevante stand der techniek kan gezien 15 worden in het licht van de algemene structuurformule 6, waarin
Alk een alkyleenketen voorstelt, die de piperazinering en de cyclische imidegroep verbindt en B een eventueel gesubstitueerde heterocylcische ring.
De Amerikaanse octrooischriften 3.717.634 en 3.907.801 en een 20 overeenkomstige publicatie door Wu et al in J. Med., Chem. 15, 447 - 449 (1972) beschrijven verscheidene azaspiro[4,5]decaandionverbindingen, waarin B verscheidene, indien gewenst gesubstitueerde heterocyclische ringen voorstelt, zoals pyridine, pyrimidine of triazine. In het bijzonder kan B onder meer de structuur hebben van formule 7, waarin één van 25 de groepen W en Y Ch is en de ander stikstof is, 1 2 R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof, lager (C, -CL) alkyl of lager alkoxy. Het is duidelijk, dat B geen op 1 6 de 3-plaats gesubstitueerde pyridine-2-yl-groep kan zijn, zoals volgens de uitvinding.
30 In de Amerikaanse octrooischriften 4.305.944 en 4.361.565 worden vermeld en worden uitsluitende rechten gevraagd voor azaspiro[4,5] , decaandion en dialkylglutaarimide als kalmerende verbindingen, waarin B een 3-cyaanpyridine-2-ylgroep (Amerikaans octrooischrift 4.305.944) of een 3-cyaanpyridine-2-ylring met een halogeen- of trifluormethyl-35- groep als een tweede substituent in de pyridinering (4.361.565) is.
Deze verbindingen van Temple et al bevatten alle een 3-cyaansubstituent Λ -7 4 *·: ·✓ v 'J V J } f .·$ -2- op de pyridinering.
Temple en Yeager vermelden in de Amerikaanse octrooischriften 4.367.335 en 4.456.756 thiazolidinedionen en spirothazolidinedionen, waarin B een ongesubstitueerd of cyaansubstituent bevattend 2-pyri-5 dineradicaal is.
Een voorkeursverbinding uit deze reeks is bekend als MJ-13980 met de formule 8, maar bleek vóór de klinische beproeving toxicologische problemen te hebben. In het bijzonder werden hypertrofe veranderingen van de bijnier geassocieerd met de chronische toediening van MJ-13980.
10 Onderzoek van de molecuulstructuur van MJ-13980 doet vermoeden, dat de cyaanpyridinegroep waarschijnlijk de farmacofoor is, die verantwoordelijk is voor de ongewenste toxicologische werking.
Hoewel de hierboven opgesomde psychotrope verbindingen in het algemeen verwant zijn aan de verbindingen volgens de uitvinding, zijn zij 15 niettemin daarvan zowel op specifiek structurele als farmacologische gronden te onderscheiden. B is wezenlijk bij de verbindingen volgens de uitvinding ongesubstitueerd of bezit een cyaangroep, gewoonlijk in de 3-positie. Dit is verschillend van de verbindingen volgens de uitvinding, die geen cyaangroep bezitten en in het algemeen op de 3-positie gesub-20 stitueerd zijn.
Vanuit het breedste gezichtspunt bekeken, betreft de uitvinding piperazinylderivaten met neuroleptische(anti-psychotische) eigenschappen, gekenmerkt door een verbinding met de formule 9 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. In de formule 9 stelt Z de radi-25 calen voor met de formules 10 t/m 14, waarin: n 3 - 6 is, 3 4 R en R onafhankelijk van elkaar lagere alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen en 5 6 R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof, 30 lager alkyl met 1-4 koolstofatomen of fenyl en A een zuurstof of zwavelatoom is.
R wordt gekozen uit waterstof, lager alkyl, lager alkoxy, formyl, carbalkoxy, halogeen, nitro, fenyl of een groep met de formule 15, waarin: 7 35 R lager alkyl is.
2 R wordt gekozen uit waterstof, halogeen, lager alkyl, lager 1 2 alkoxy maar onder voorwaarde dat R en R niet beide waterstof kunnen zijn.
f* Λ Λ Λ ί
'-i Ü SJ ; J
% i -3-
De hierin gebruikte uitdrukking "lager alkyl" heeft zowel betrekking op rechte als vertakte ketens met 1 t/m 4 koolstofatomen. Voorbeelden van deze radicalen zijn koolstofketens, die methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropyl en 2-methylpropyl kunnen zijn.
5 Er zijn 2 groepen verbindingen die de voorkeur verdienen. In de 2 1 eerste groep is R waterstof en R als boven gedefinieerd met uitzondering van waterstof en Z is als boven gedefinieerd. In de tweede groep 2 1 is R anders dan waterstof, R is als boven gedefinieerd en Z is als boven gedefinieerd, behalve formule 10, De verbindingen die het meest 10 de voorkeur verdienen omvatten Z als gedefinieerd R* gekozen uit formyl, 2 carbalkoxy en nitro en R waterstof.
De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten volgens de uitvinding zijn die, waarin het anion niet wezenlijk aan de toxiciteit of farmacologische activiteit van het zout bij draagt en als zodanig zijn zij 15 de farmacologische equivalenten van de basen met de formule 9. Zij verdienen in het algemeen de voorkeur voor medisch gebruik. In sommige gevallen hebben zij fysische eigenschappen, die ze meer gewenst maken voor farmaceutische preparaten, zoals oplosbaarheid, afwezigheid van hygros-copiciteit, samendrukbaarheid voor tabletvorming en comptabiliteit met 20 andere bestanddelen, waarmee de verbinding voor farmaceutische doeleinden gebruikt kan worden. De zouten worden gewoonlijk gemaakt door een base me.t de formule 9 te mengen met een gekozen zuur, bij voorkeur door oplossingen met elkaar in aanraking te brengen onder gebruikmaking van een overmaat van een gebruikelijk inert oplosmiddel, zoals water, ether, 25 benzeen, ethanol, ethylacetaat en aeetonitril. De zoutvorm kan ook bereid worden volgens één van de andere in de literatuur beschreven stan-daard-werkwijzen, die voor elke deskundige op dit gebied toegankelijk zijn. Voorbeelden van bruikbare organische zuren zijn carbonzuren, zoals malelnezuur, zijnzuur, wijnsteenzuur, propionzuur, fumaarzuur, 30 isethionzuur, bamsteenzuur, "pamoid acid", cyclaamzuur, pavelinezuur, en dergelijke. Geschikte anorganische zuren zijn waterstofhalogeniden, zoals HCl, HBr, Hl; zwavelzuren, fosforzuur, en dergelijke.
Het is duidelijk, dat de uitvinding eveneens eventuele stereo-isomeren omvat,die kunnen ontstaan wanneer Z de formule 11 of 12 heeft.
35 Scheiding van de afzonderlijke stereoisomeren kan bereikt worden door toepassing van verscheidene werkwijzen die alle bekend zijn aan de deskundigen.
' Λ r- .i ^ f *' f « -4-
De verbindingen volgens de uitvinding zijn nuttige, farmaceutische verbindingen met psychotrope eigenschappen. Zij vertonen in dit opzicht een selectieve werkzaamheid op het centrale zenuwstelsel bij niet-toxi-sche doses en zijn in het bijzonder van belang als neuroleptische (anti-5 psychotische) middelen. Net als bekende anti-psychotica wekken de verbindingen volgens de formule 9 beoaalde reacties op, wanneer zij in standaard in vivo en in vitro farmacologische testsystemen bestudeerd worden, waarvan bekend is, dat zij goed overeenkomen met de vermindering van de symptomen van acute en chronische psychose in de mens.
10 Als aanwijzing voor de psychotrope activiteit en specificiteit .
van de verbindingen volgens de uitvinding kan de in vitro centraal zenuwstelsel-receptorbindingswerkwijze volgens de stand der techniek gebruikt worden. Er zijn bepaalde verbindingen ontdekt (gewoonlijk li-ganden genoemd) welke bij voorkeur binden aan specifieke plaatsen met 15 een hoge affiniteit in het hersenweefsel, die te maken hebben met psychotrope activiteit of het vermogen voor neveneffecten. Remming van de binding van radioactief gelabelde liganden aan dergelijke specifieke plaatsen met hoge affiniteit, wordt als een maat beschouwd van het vermogen van de verbinding om een overeenkomstige functie van het cen-20 trale zenuwstelsel te beïnvloeden of nevenreacties in vivo te veroorzaken. Dit beginsel wordt toegepast in een test, waarin de remming wordt gemeten van de binding van [3H]-spiperon, hetgeen op een aanzienlijke dopamine-receptorbinding-activiteit wijst [Vergelijk Burt, et al, Molecular Pharmacology, 12, 800(1976); Science, 196, 326 (1977); Creese,' 25 et al, Science, 192, 481 (1976)].
De volgende in vivo-testsystemen lichten de testsystemen toe die gewoonlijk gebruikt worden om een psychotroop middel in te delen en het te onderscheiden van een middel met een niet-specifieke, onderdrukkende werking op het centrale zenuwstelsel en om mogelijke nevenwerkingen vast 30 te stellen, zoals cataleptische activiteit.
De volgende tests worden gebruikt om de verbindingen met de formule 9 te beproeven.
1. "Conditioned Avoidance Response" (CAR). Een maat voor de activiteit als tranquillizer van een geneesmiddel, zoals bepaald door 35 de verzwakking van de vermijdingsreactie op elektrische schokken bij getrainde, gevast-hebbende ratten. Albert, Pharmacologist, ' · - 4 i J * * » -5- 4, 152 (1962); Wu, et al, J. Meel. Chem., _12, 876 - 881 (1969).
2. RpTTming van apomorfine-geïnduceerde (APO)-stereotypie.
Bepaling van de blokkering van dopaminerge activiteit in ratten, zoals gemeten door de verzwakking van het door de dopam'ine- 5 agonist apomorfine veroorzaakte gedragssyndroom. Vergelijk
Janssen, et al, Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966).
3. Catalepsie.
Door geneesmiddelen opgewekte catalepsie bij ratten voorspelt mogelijke extrapyramidale symptonen (EPS) bij de mens. Verge-10 lijk Costall, et al, Psychopharmacologia, 34, 233 - 241 (1974);
Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565 - 599 (1953) 4. Omkering van de catalepsie.
Een maat voor het vermogen van een geneesmiddel om neuroleptisch-gelnduceerde catalepsie bij de rat om te keren.
15 Volgens het door de hierboven vermelde tests bepaalde farmacolo gische profiel hebben de verbindingen volgens de uitvinding met de formule 9 een veelbelovend anti-psychotisch vermogen, doordat zij relatief krachtig zijn in de CAR-test met orale ED^-waarden van minder dan 100 mg/kg lichaamsgewicht en met ICe--waarden van minder dan 1000 nanomo-3 ^ 20 lair in de [ H]-spiperon-dopaminereceptor-bindingstest. Werkzaamheid in de CAR-test en de spiperon-test wordt beschouwd als een aanwijzing voor anti-psychotisch vermogen bij de mens. Met betrekking tot selectieve anti-psychotische activiteit bezitten de voorkeursverbindingen volgens de uitvinding een aanzienlijke dopaminereceptor-bindingsactiviteit en 25 onderdrukken zij de CAR bij de rat beneden cataleptische doses. Wat betreft de mogelijke nevenwerkingen, de verbindingen volgens de uitvinding zijn betrekkelijk inactief bij het opwekken van catalepsie en, hetgeen van nog meer betekenis is, de voorkeursverbindingen volgens de uitvinding blijken het vermogen te bezitten om neuroleptisch-gelnduceerde cata-30 lepsie om te keren met ED^q-waarden van minder dan 20 mg/kg oraal. De betekenis van de effecten van de verbindingen volgens de uitvinding op het induceren en omkeren van catalepsie kan beter worden ingezien, wanneer men in aanmerking neemt, dat anti-psychotische middelen als klasse zoals bekend sedatie en extra-pyramidale reacties tot gevolg hebben. Deze 35 extra-pyramidale reacties omvatten acute "torsion dystonia", akathisia, Parkinson, tardieve dyskinesie en effecten op het autonome zenuwstelsel.
Ί * i S' -6-
Samenvattend hebben de verbindingen volgens de uitvinding psychotrope eigenschappen, die bijzonder geschikt zijn voor hun toepassing als neuroleptische (anti-psychotische) middelen. Daarom heeft een volgend aspect van de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het verbeteren 5 van een psychotische toestand in een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, omvattende de systemische toediening aan een dergelijk zoogdier van een werkzame dosis van een verbinding met de formule 9 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
De toediening en het doseringsschema van verbindingen met de for-10 mule 9 wordt geacht op dezelfde manier gedaan te worden als voor de referentieverbinding clozapine, vergelijk de Merck index, 10e editie (1983), blz. 344 en de daarin genoemde referenties. Hoewel de dosering en het doseringsschema in elk geval nauwkeurig moeten worden ingesteld, gebruikmakend van een gedegen professioneel oordeel en rekening houdend 15 met de leeftijd, het gewicht en de toestand van de ontvanger, de toedie-ningsweg en de aard en ernst van de ziekte, zal de dagelijkse dosis in het algemeen ongeveer 0,05 - 10 mg/kg zijn, bij voorkeur 0,1-2 mg/kg, indien parenteraal toegediend en ongeveer 1-50 mg/kg, bij voorkeur 2-30 mg/kg indien oraal toegediend. In sommige gevallen kan een vol-20 doende therapeutisch effect verkregen worden bij lagere doses, terwijl in andere gevallen hogere doses vereist zullen zijn. De hierin gebruikte uitdrukking systemische toediening heeft betrekking op orale, rectale en parenterale, dat wil zeggen instramusculaire, intraveneuze en subsutane weg. In het algemeen zal blijken, dat, wanneer een verbinding volgens de 25 uitvinding oraal wordt toegediend, hetgeen de voorkeur verdient, een grotere hoeveelheid van de actieve verbinding vereist wordt om hetzelfde effect te bewerkstelligen als een kleinere parenteraal gegeven hoeveelheid. Overeenkomstig goed klinisch gebruik verdient het de voorkeur, dat de verbindingen toegediend worden op een concentratieniveau, dat effec-30 tieve neuroleptische (anti-psychotische) effecten bewerkstelligt zonder enige schadelijke of onaangename neveneffecten te veroorzaken.
Voor therapeutosche doeleinden worden de verbindingen in het algemeen gegeven als farmaceutische preparaten, omvattende een effectieve anti-psychotische hoeveelheid van een verbinding met formule 9 of een 35 farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare drager. Farmaceutische preparaten voor het bereiken van een - ? \ i -7- dergelijke behandeling zullen een grote of kleine hoeveelheid, dat wil zeggen 95 - 0,05% van ten minste één verbinding volgens de uitvinding bevatten in combinatie met een farmaceutische drager, waarbij de drager één of meer vaste stoffen omvat, semi-vaste stoffen of vloeibare verdun-5 ningsmiddelen, vulstoffen en hulpstoffen, die niet-toxisch, inert en farmaceutisch aanvaardbaar zijn. Zulke farmaceutische preparaten zijn bij voorkeur in eenheidsvorm, dat wil zeggen fysisch discrete eenheden, die een van tevoren bepaalde hoeveelheid van het geneesmiddel bevatten, die overeenkomt met een gedeelte of 10 een, veelvoud van de dosis die volgens berekening de gewenste therapeutische respons veroorzaakt. De eenheidsdosisvorm kan 1, 2, 3, 4 of meer afzonderlijke doses bevatten of ook 1/2, 1/3 of 1/4 van een enkele dosis. Een enkele dosis bevat bij voorkeur een hoeveelheid, die voldoende is om het gewenste therapeutische effect bij toediening te veroorzaken bij 15 toepassing van één of meer eenheidsdoses volgens het van tevoren bepaalde doseerschema, gewoonlijk 1/1, 1/2, 1/3 of 1/4 van de dagelijkse dosis, 1, 2, 3 of 4 keer per dag toegediend. Andere therapeutische middelen kunnen ook aanwezig zijn. Farmaceutische preparaten die ongeveer 1 - 500 mg van het actieve bestanddeel per eenheidsdosis vorm bevatten verdienen 20 de voorkeur en worden gewoonlijk bereid als tabletten, zuigtabletten, capsules, poeders, in water of als suspensie, siropen, elixers en waterige oplossingen. De orale preparaten, die de voorkeur verdienen zijn in de vorm van tabletten of capsules en kunnen gewoonlijk excipiëntia bevatten, zoals bindmiddelen (bijvoorbeeld siroop, acacia, gelatine, sor-25 bitol, tragacanth of polyvinylpyrrolidon), vulstoffen (bijvoorbeeld lactose, suiker, maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermiddelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol of silica), middelen voor het uiteenvallen (bijvoorbeeld zetmeel) en bevoch-tigingsmiddelen (bijvoorbeeld natriumdodecylsulfaat). Oplossingen of sus-30 pensies van een verbinding met formule 9 met gebruikelijke farmaceutische dragers worden gebruikt voor parenterale preparaten, zoals een waterige oplossing voor intraveneuze injectie of een olieachtige suspensie voor intramusculaire injectie. Zulke preparaten met de gewenste helderheid, stabiliteit en verdraagbaarheid worden verkregen door 0,1 - 10 gew.% van 35 de actieve verbinding in water op te lossen of in een drager, bestaande uit een meerbasische, alifatische alcohol, zoals glycerine, propyleen- ' . 7 } t • $ -a- ' glycol en polyethyleenglycolen of mengsels daarvan. De polyethyleen-glycolen bestaan uit een mengsel van niet-vluchtige, gewoonlijk vloeibare polyethyleenglycolen, die zowel in water als organische vloeistoffen oplosbaar zijn en molecuulgewichten hebben van ongeveer 200 tot 1500.
5 De verbindingen volgens de uitvinding met de formule 9 waarin Z
het divalente radicaal met de formules 10 - 14 is, worden verkregen door werkwijzen, die alkylering van piperazinyl- of "imide"-tussenprodukten omvatten, analoog aan de werkwijzen,beschreven in de hierboven genoemde octrooischriften, welke door deze verwijzing hiervan deel uitmaken. Deze 10 werkwijzen kunnen in één eenheidswerkwijze worden opgenomen, die gebruikt wordt voor de bereiding van de verbindingen met de formule 9. Deze werk-wi j zen kunnen aan variaties worden aangepast om andere verbindingen te produceren, die door deze uitvinding omvat worden, maar niet specifiek genoemd. Verder zullen variaties van de werkwijzen, die dezelfde verbin-15 dingen op een enigszins verschillende manier produceren voor de deskundige eveneens voor de hand liggen. Ter bij zonders toelichting zullen bepaalde voorbeelden worden gegeven.Efzieescëema^I^jp6formuleblad).
1 2
In dit schema hebben R , R en Z dezelfde betekenis als hiervoor in formule 9. Het symbool "w" kan -O-, >NH- of ^N-(CH )^-X zijn. Het 20 symbool "Y" kan H^N-iCH^)^-, X-CCH^)^- of H zijn of de structuur van formule 16 bezitten. Het verband tussen W en Y is: TABEL A.
Werkwijze A B C
25 W is: >0 (Ila) >NH (Ilb) ^N-CCH^-X (IIc) dan is Y: H„N-(CH0)' - X-(CHJ - ofH (IIIc) 2 2 4 2 4 (lila) (IHb)· (IHb') 30 Het symbool X heeft betrekking op een geschikte uittredende groep zoals chloride, bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat of mesylaat. Werkwijze A (zie Schema II op formuleblad).
Werkwijze B (zie schema III op formuleblad).
Werkwijze C (voorkeurswerkwijze)(zie schema IV op formuleblad).
35 De condensatiereactie in werkwijze A wordt uitgevoerd door de reactanten in een droog, inert reactiemedium, zoals pyridine of xyleen - · > -v ; -9- onder terugvloeikoeling te verhitten- Voor de werkwijze B en C wordt de werkwijze uitgevoerd onder reactieomstandigheden, die geschikt zijn voor de bereiding van tertiaire aminen door alkylering van secundaire aminen. De reactanten worden in een geschikte organische vloeistof verhit bij 5 temperaturen van ongeveer 60 tot 150°C in tegenwoordigheid van een zuur-bindend middel. Benzeen, dimethylformaide, ethanol, acetonitril, tolueen en n-butylalcohol zijn voorbeelden van organische vloeistoffen, die als reactiemedium de voorkeur verdienen. Het zuurbindend middel, dat de voorkeur verdient is kaliumcarbonaat, maar andere anorganische en tertiaire, 10 organische basen kunnen gebruikt worden, waaronder alkalimetaal- en aard-alkalimetaalcarbonaten, -bicarbonaten of -hydriden, en de tertiaire aminen. Alle drie werkwijzen zijn voldoende beschreven in de hierboven genoemde octrooischriften om door vermelding in hun geheel hiervan deel uit te maken. Voor de verbindingen volgens de uitvinding is werkwijze C 15 de bereidingswijze , die de voorkeur verdient. De vereiste tussenproduk-ten met formule Ilc worden gesynthetiseerd volgens de werkwijzen die in de hierin opgenomen octrooischriften gegeven worden.
Als voorbeeld van een variatie op een werkwijze om dezelfde verbindingen op een enigszins verschillende wijze te produceren, kan men 20 een N-gesübstitueerd cyclisch [4-(1-piperazinyl)-butyl]imide (IV) laten reageren met een geschikt pyridinesysteen (V) onder vorming van een pro-dukt met de formule 9, bijvoorbeeld (zie schema V op formuleblad).
. Bovendien kan een verbinding met de formule 9 een verdere che mische verandering van één van zijn -groepen ondergaan (bijvoorbeeld 25 omzetting van formylgroep tot een oxim of een verwante verbinding) onder vorming van een verschillend produkt met de formule 9.
De cyclische imide-tussenprodukten met de formules n of zv zijn voldoende beschreven in de bovengenoemde, hierin opgenomen octrooischriften, de daarin genoemde referenties en verscheidene verbindingen 30 met de formule II zijn in de handel verkrijgbaar. De piperidinylpipera-zine-tussenprodukten met de formule3H zijn evenals de uitgangspyridines in de handel verkrijgbaar, in de chemische literatuur of hierin beschreven. Werkwijzen voor de synthese van tussenprodukten met de formule III worden toegelicht in reactieschema 1 (zie schema 1 op formuleblad).
35 Zoals weergegeven in schema 1 kunnen pyridines (XI) in het over eenkomstige 2(1H)-pyridon (VIII) worden omgezet door behandeling van het N-oxyde (X) met waterstofperoxyde in azijnzuuranhydride. In sommige ge- A **< ' i
• V
-10- vallen kunnen de pyridonen (VIII) eveneens gevormd worden door elektro- fiele ringsluiting van een alicydische isocyanaat-voorloper, gevormd uit het overeenkomstige zuurazide (9) door de Curtius-omlegging. Behandeling van volgens één van beide wijzen gevormde pyridonen met fosforoxychlo- 5 ride verschaft de overeenkomstige 2-chloorpyridines (VI). Deze chloor- pyridines kunnen ook bereid worden, uitgaande van chloorpyridines met de structuur VII, waarin de Y-groep op geschikte wijze gemodificeerd is om 1 de gewenste R -groep te geven. Voorbeelden zijn: De behandeling van het natriumzout van 2-chloor-3-pyridinol (Y = OH) met jodomethaan in DMSO 10 bij kamertemperatuur; een DIBAL-H-reductie van 2-chloor-3-cyaanpyridine (Y = CN) bij -70°C, gevolgd door zure hydrolyse, hetgeen 2-chloorpyridine-3-carboxaldehyde geeft; 2-chloomicotinezuur (Y = COOH) wordt met diazomethaan veresterd tot het 15 carbomethoxy-tussenprodukt met de formule IV.
Reactie van deze gesubstitueerde 2-chloorpyridines (IV) met een vijfvoudige overmaat piperazine onder terugvloeikoeling in isopropanol gedurende wisselende perioden, of onvermengd in een afgesloten bom gedurende 24 uur bij 120°C zal tussenprodukten met de formule IIICgeven,die 20 verder kunnen worden omgezet, bijvoorbeeld in produkt IIIB door behandeling met 1,4-dibroombutaan of behandeld met 3-broombutyronitril tot XII, hetgeen dan gereduceerd kan worden tot IIIA.
De verbindingen volgens deze uitvinding en de werkwijzen voor de 25 bereiding daarvan zullen duidelijker worden door beschouwing van de volgende voorbeelden, die gegeven worden ter toelichting en niet opgevat dienen te worden als beperkend voor de uitvinding voor wat betreft de omvang daarvan. Alle temperaturen worden geacht in graad C te zijn, wanneer dit niet wordt vermeld. De kenmerken van de kernspinresonantie-(NMR) 30 -spectra hebben betrekking op chemische verschuivingen (<$) uitgedrukt in delen per miljoen (dpra) ten opzichte van tetramethylsilaan (TMS) als referentie. Het voor de verschillende verschuivingen in de proton-(NMR)-spectra-gegevens vermelde relatieve oppervlak komt overeen met het aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul.
35 De aard van de verschuivingen wat betreft de multipliciteit wordt vermeld als breed singlet (bs), singlet (s), multiplet (m) , doublet (d). doublet van doubletten (dd), triplet (t) of kwartet (q). De gebruikte w: 71 -11- afkortingen zijn DMSO-d,. (per deutro-dimethylsulfoxyde), CDCl, (deutro- 6 chloroform) en zijn verder gebruikelijk. De beschrijvingen van de infrarood (IR)-spectra omvatten alleen absorptiegolfgetallen (cm *) met een waarde voor de identificatie van een functionele groep. De IR-bepalingen 5 werden verricht met behulp van kaliumbromide (KBr) als verdunningsmiddel. Alle verbindingen gaven bevredigende elementair-analyses.
Synthese van tussenprodukten met de formule IIIC.
De volgende voorbeelden lichten de synthes toe van het sleutel-tussenprodukt IIIC, dat verder met behulp van bekende reacties, zoals in 10 de geciteerde octroosichriften, kan worden omgezet in andere tussenprodukten van de synthese.
Voorbeeld I.
1-(3-feny1-2-piperidinyl)piperazine.
Een mengsel van 3-fenylpyridine (XI; 100,0 g, 0,64 mol) en ijs-15 azijn (400 ml) werd druppelsgewijze behandeld met 30 %'s waterstofper-oxyde (65 ml) bij kamertemperatuur. De oplossing werd geleidelijk gedurende 1,5 uur tot 75°C verwarmd en met extra waterstofperoxyde (75 ml) behandeld. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en Kugelrohr-destillatie (145 - 160°C/0,1 Torr) gaf een kwantitatieve opbrengst van 20 110 g olie (X). De N-oxyde-olie (X) werd in azijnzuuranhydride (400 ml) opgelost en gedurende 24 uur onder stikstof onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd, in methyleenchlo-ride opgelost en met water (4 x 250 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd geïsoleerd, gedroogd (Na^SO^), gefiltreerd en in vacuo geconcen-25 treerd tot een vaste stof, die uit ethylacetaat werd omgekristalliseerd en 60,3 g (45 %) 3-fenyl-2-(1H)-pyridon (VIII) gaf met smeltpunt van 223 - 229eC.
Een oplossing van 3-fenyl-2-(lH)-pyridon (VIII? 20,0 g, 012 mol) en fosforoxychloride (300 ml) werd gedurende 6 uren onder terugvloei-30 koeling verhit en dan langzaam uitgegoten over gebroken ijs (300 ml). De verkregen oplossing werd basisch gemaakt met ammoniumhydroxyde, hetgeen tot de vorming van een neerslag leidde. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylether (3 x 500 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd (Na^SO^). Concentratie in vacuo gaf een vaste stof, die 35 uit ethylacetaat werd omgekristalliseerd onder vorming van 7,0 g (31 %) 2-chloor-3-fenylpyridine (VI), met een smeltpunt van 52 - 56°C.
-12-
Een onverdund mengsel van 2-chloor-3-fenylpyridine (VI; 28,8 g , 0,15 mol} en piperazine (65,7 g, 0m76 mol) werd gedurende 24 uur bij 165°C in een afgesloten bom verhit. Het afgekoelde mengsel werd verdeeld tussen methyleenchloride en water, de organische fase werd verder ge-5 extraheerd met water (3 x 400 ml), geïsoleerd, gedroogd (MgSO^), gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd onder vorming van een olie. Flash-chro-matografie (15 % ethanol-chloroform) en concentratie in vacuo van de geschikte fracties gaf een olie, die in ethanol werd opgelost en behandeld werd met 1 equivalent ethanolische HC1. Bij afkoelen precipiteerde het 10 HCh-zout en gaf 19,8 g (48,2 %) van het tussenprodukt IIIC als een wit HCl-zout met een smeltpunt van 185 - 187°C.
Voorbeeld II.
l-(3-methyl-2-pyridinyl)piperazine.
Een oplossing van 2,4 hexadieenzuur (190,0 g, 0,7 mol) en tri-15 ethylamine (202,1 g, 2,0 mol) in aceton (1,5 1) werd druppelsgewijze behandeld met een mengsel van ethylchloorformaat (216,3 g, 2,0 mol) in aceton (500 ml) bij 0eC. Het reactiemengsel werd gedurende 0,75 uur bij 0°C geroerd en dan druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van na-triumazide (169,0 g, 2,6 mol) in water (700 ml). Na 1 uur roeren bij 0°C 20 werd het reactiemengsel in water uitgegoten (800 ml) en met methyleenchloride (3 x 400 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (Na^SO^), gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot het ruwe zuurazide (IX). Een oplossing van het zuurazide (IX) in methyleenchloride (200 ml) werd voorzichtig druppelsgewijze toegevoegd 25 aan een extra grote driehalsrondbodem, uitgerust met 2 luchtkoelers en bevattende op 220 - 240 °C verwarmde fenylether. Toen de toevoeging voltooid was, werd het reactiemengsel gedurende 1 uur verwarmd en de fenylether werd verwijderd door Kugelrohr-destillatie (170 - 180°C/0,1 Torr). De inhoud van het destillatievat werd omgekristalliseerd uit ben-30 zeen en gaf 61,2 g (33 %) 3-methyl-2-(lH)-pyridon (VIII) als witte kristallen.
Met behulp van de hierboven in voorbeeld I gegeven werkwijze werd het 3-methyl-2(1H)-pyridon (VIII) in fosforoxychloride onder terugvloeikoeling verhit, gevolgd door opwerken en gaf een opbrengst 35 van 17 % van 2-chloor-3-methylpyridine (VI).
Reactie van het 2-chloor-3-methylpyridine met piperazine in een afgesloten bom onder verdere gebruikmaking van de werkwijze van voor- * * -13- beeld I, leidde tot een opbrengst van 50 % aan het gewenste produkt IIIC. Voorbeeld III.
2-(l-piperazinyl) pyridine-3-carboxaldehyde.
Een oplossing van 2-chloor-3-cyaanpyridine (VII; 2,0 g, 0,01 mol) 5 in methyleenchloride werd druppelsgewijze behandeld met een 1 M oplossing van PABAL-H in methyleenchloride (0,03 mol, 33 ml) bij -78°C. De oplossing veranderde tijdens de oplossing van kleurloos tot een helder geel-oranje kleur en het roeren werd gedurende 3 uur bij -78°C voortgezet. Het mengsel werd met 3N HC1 (75 ml) behandeld, hetgeen de reactie 10 snel verwarmde tot -10°C. De snelheid van toevoeging werd zodanig geregeld, dat de temperatuur onder 0°C gehandhaafd werd. De oplossing werd druppelgewijze behandeld met een 10 %'s natriumhydroxyde-oplossing, hetgeen een heldergele emulsie vormde, die door gesinterd glas gefiltreerd werd. De verzamelde aluminiumzouten werden uitputtend gewassen met 15 methyleenchloride, gefilterd en het filtraat werd gedroogd (MgSO^). Concentratie van de organische oplossing in vacuo gaf een gele vaste stof die gezuiverd werd door Kugelrohr-destillatie (60°C/0,4 Torr), hetgeen 0,46 g (33 %) 2-chloor-3-pyridinecarboxaldehyde (VI) gaf als een witte vaste stof met een smeltpunt van 48°C.
20 Een oplossing van 2-chloor-3-pyridinecarboxaldehyde (VI; 6,4 g, 0,05 mol) en piperazine (19,4 g, 0,23 mol) werd gedurende 5 uur in iso-propanol (250 ml) onder terügvloeikoeling verhit en werd verdeeld tussen methyleenchloride en water. De organische fase werd geïsoleerd, met water gewassen (3 x 500 ml), gedroogd (MgSO^); gefiltreerd en in vacuo 25 geconcentreerd tot een siroop, die onderworpen werd aan flash-chromato-grafie (10 % methanol-methyleenchloride) . De geschikte fracties werden gecombineerd, in vacuo geconcentreerd, in ethanol opgelost en met 1 equivalent ethanólische HC1 behandeld. Kristallisatie van het ruwe HCl-zout gaf 8,8 g (87 %) van het betreffende tussenprodukt IIIC.
30 Voorbeeld IV.
1-(3-methoxy-2-pyridinyl)piperazine.
Een oplossing van natrium (3,2 g, 0,14 mol) in methanol (40 ml) werd behandeld met 2-chloor-3-pyridinol (VII; 18 g; 0,14 mol) en gedurende 0,5 uur onder terügvloeikoeling verhit. Er werd druppelsgewijze 35 droge dimethylsulfoxyde toegevoegd, totdat het reactiemengsel helder werd en de oplossing werd in vacuo geconcentreerd. Het verzamelde schuim « > -14- werd opgelost in dimethylsulfoxyde (50 ml) en bij kamertemperatuur verwarmd met jodomethaan (19,9 g, 0,14 mol), hetgeen tot de vorming van een neerslag leidde. Het precipitaat werd verzameld door filtratie en onderworpen aan Kugelrohr-destillatie (68°C/0,5 Torr), hetgeen witte kristal-5 len gaf (28,5 g). De vaste stof werd verdeeld tussen ether en water, de organische fase werd geïsoleerd, gedroogd (Na2SO^), gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd, en leverde 4,3 g (12 %) wit kristallijn 2-chloor-3-methoxypyridine (VI).
Het 2-chloor-3-methoxypyridine (VI) werd met piperazine behandeld 10 in een medium van onder terugvloeikoeling verhit isopropanol volgens de werkwijze van voorbeeld III en gaf na eenzelfde opwerkingsprocedure het gewenste tussenprodukt IIIC.
Voorbeeld V.
Methyl-2-(1-piperazinyl)pyridine-3-carboxylaat.
15 Een geroerde oplossing van kaliumhydoxyde (22,6 g, 0,4 mol) etha nol (45,3 ml) en water (36 ml) werd behandeld met N-methyl-N-nitroso-P-tolueensulfonamide (22,6 g, 0,1 mol; Aldrich) in ether (204 ml) bij 65°C. De snelheid van toevoeging van de oplossing werd geregeld door de snelheid van de destillatie van de ether-diazomethaanoplossing. Er werd een 20 diazomethaangenereer-kit met geheel gepolijste glasoppervlakken gebruikt om de ethanoldiazomethaanoplossing te destilleren, die werd opgevangen in 2 achter elkaar geschakelde opvangvaten, waarvan de eerste op 0°C gekoeld werd en het tweede op -78eC. De gecombineerde diazomethaanoplossingen werden druppelsgewijze behandeld met de oplossing van 2-chloomico-25 tinezuur (4,7 g, 0,03 mol) in methanol bij -15°C. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur bij -15°C gehouden en daarna liet men het langzaam tot kamertemperatuur opwarmen. De oplossing werd in vacuo tot een gele vaste stof geconcentreerd, verdeeld tussen waterig natriumcarbonaat en methyleenchloride en de organische laag werd geïsoleerd, gedroogd 30 (MgSO^) en in vacuo geconcentreerd tot 5,2 g (ongeveer 100 %) methyl-2-chloornicotinaat (VI) als een ruwe olie, die geschikt is voor de reactie met piperazine, zoals hieronder weergegeven.
Een mengsel van methyl-2-chloomicotinaat (VI, 3,8 g, 0,02 mol) en piperazine (9,7 g, 0,11 mol) werd gedurende 24 uur in isopropanol onder 35 terugvloeikoeling verhit. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd, verdeeld tussen dichloormethaan en water en de organische laag werd geïsoleerd, gedroogd (MgSO^), en in vacuo geconcentreerd tot een goudkleurige -15- olie- Deze olie werd onderworpen, aan flash-chromatografie (CH^Cl^ - 10%/ MeOH - 1% NH^OH) , de geschikte porties werden gecombineerd en in vacuo geconcentreerd en gaven het zuivere produkt IIIC als een goudkleurige olie (1,7 g, 35 %). De gegevens van de NMR- en IR-spectra waren in over-5 eenstemming met de toegekende structuur.
Voorbeeld VI.
1-(3-nitro-2-pyridinyl)piperazine.
Een mengsel van 2-chloor-3-nitropyridine (VI; 2,5 g; 0,015 mol) en piperazine (6,5 g, 0,075 mol) werd gedurende 30 minuten bij kamertem-10 peratuur in isopropanol (100 ml) geroerd. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd, verdeeld tussen dichloormethaan en water en de organische laag werd geïsoleerd, gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd in vacuo tot een oranje olie. De olie werd opgelost in een minimaal volume isopropanol en gaf bij snel afkoelen en filtreren een geen produkt IIIC in vaste 15 vorm (3,1 g, 96,5 %) met een smeltpunt van 82 - 85°C.
Elementair analyse:
Berekend voor C-H..N O : C 51,91; H 5,80; N 26,90 9 12 4 2
Gevonden: C 52,21; H 5,83; N 26,95.
Voorbeeld VII.
20 1— C 3—(5-methyl-l,3,4-oxadiazool-2-y1)-2-pyridinyl]piperazine.
Dit tussenprodukt werd gesynthetiseerd uit 2-chloor-3-(5-methyl- 3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazool-2-yl)pyridine [bereid volgens J. Heterocyclic Chemistry, 17, 425 (1980)] en piperazine volgens de werkwijze van voorbeeld VI.
25 Door geschikte uitgangsmaterialen te kiezen en gebruik te maken van geschikte werkwijzen, zoals in bovenstaande voorbeelden aangegeven, zullen andere vereiste tussenprodukten met de formule IIIC direct beschikbaar zijn voor een deskundige op het gebied van de chemische synthese.
30 Bereiding van produkten met de formule 9.
De bereidingswijzen, die hierboven uiteengezet zijn voor de bereiding van verbindingen met formule 9 zijn voldoende beschreven en toegelicht in de genoemde octrooischriften, die door vermelding hiervan deel uitmaken. Voor het gemak worden hieronder een algemene werkwijze en 35 enige specifieke voorbeelden.gegeven voor het gebruik van de werkwijze, die de voorkeur verdient (werkwijze C).
V
-16-
Voorbeeld VIII.
Cyclische N- [4-[4-(3-gesubstitueerde-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-iminoderivaten. (Algemene werkwijze) ._______
De volgende experimentele omstandigheden geven de algemene werkwijze weer die gebruikt wordt bij de bereiding van de verbindingen met 5 formule 9. Een mengsel van de geschikte cyclische N-(4-broombutyl)imino-verbinding (bijvoorbeeld 5-spirocyclopenty1-2,4-thiazolydinedion, 8-spi-ro[4,5]decaan-7,9-dion, 4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion of N-morfoline- 2,6-dion, alle met een aangehechte 4-broombutylketen; 1 equivalent), een 1- (3-gesubstitueerde 2-pyridinyl)piperazinederivaat(IIIC? 1 equivalent), en kaliumcarbónaat (3 equivalenten) werd gedurende wisselende perioden 10 (4 - 24 uur) in acetonitril onder terugvloeikoeling verhit. Het reactie- mengsel werd gefiltreerd, in vacuo geconcentreerd en onderworpen aan flash-chromatografie, gewoonlijk in een oplosmiddelmengsel van ethanol/ chloroform. Concentreren in vacuo van de geschikte chromatografie-frac-ties, oplossen in een organisch oplosmiddel en behandelen met ethanoli-15 sche HCl leidde tot de isolatie van verbindingen met de formule 9 als hun HCl-zouten.
Voorbeeld IX.
2- [4- [4-(3-nitro-2-pyridinyl)-1-piperazinyl] -butyl]-l-thia-3-azaspiro [4,4]-nonaan-2,4-dion.
20 Een mengsel van 3-(4-broombutyl)-5-spirocyclopentyl)2,4-thiazo- lidinedion (IÏC; 5,5 g, 0,018 mol), l-(3-nitro-2-pyridinyl)-piperazine (IIIC, bereid in voorbeeld VI; 3,75 g, 0,018 mol) en kaliumcarbónaat (4,9 g, 0,36 mol) werd gedurende 24 uur in acetonitril (300 ml) onder terugvloeikoeling verhit. De oplossing werd gefiltreerd, in vacuo gecon-25 centreerd en onderworpen aan flash-chromatografie (CHCl^ - 4% EtoH) en gaf 5 g (64 %) van een oranje olie. Behandeling van een snel afgekoelde acetonitriloplossing van deze olie met ethanolische HCl gaf het gele dihydrochloridezout met een smeltpunt van 190 - 194°C.
Elementair analyse: 30 Berekend voor: C-nHn_N_0.S.2 HCl: C 47,44? H 5,77; N 13,83 20 27 5 4
Gevonden: C 47,69; H 5,69; N 14,19.
NMR (DMSO-dJ : 1,75 (8,m) ; 2,23 (4,m) ; 3,11 (4,.m) ; 3,59 (8,m) ;
O
7,06 (1,dd, 4,2, 8,0 Hz); 8,36 (l,dd, 1,4, 8,0 Hz); 8,49 (l,dd, 1,4, 4,2 Hz); 11,85 (l,bs)? 11,90 (l;bs).
35 IR (KBr): 045, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740, 2430, 2950.
' Λ '7 | 1 /1 -17-
Voorbeeld X.
2-[4-[4-(2 f4-dioxo-1-thia-3-azaspiro[4,4]nonaan-3-yl)-butyl]-1-pipera-zinyl] -pyridine-3-carboxaldehyde-hydrochloride.___
Een mengsel van 3-(broombutyl)-5-spirocyclopentyl)-2,4-thiazo- lidinedion (IIC; 5,5 g, 0,18 mol), 2-(l-piperazinyl)-pyridine-carbox- 5 aldehyde (IIIC, bereid in voorbeeld III; 3,4 g, 0,018 mol) en kaliumcar- bonaat (4,9 g, 0,036 mol) werd gedurende 24 uur in acetonitril (100 ral) onder terugvloeikoeling verhit. De oplossing werd gefiltreerd, in vacuo geconcentreerd en onderworpen aan flash-chromatografie (CH^Cl^ - 5 %
MeOH) en.gaf een bruine olie. De bruine olie werd opgelost in hete ace- 10 tonitril en verhit met ethanolisch zoutzuur, hetgeen na snel afkoelen en filtreren een witte vaste stof verschafte (2,8 g, 3,7 %) met een smeltpunt van 187 - 189°C.
Elementair analyse:
Berekend voor: C-.H__N.0_S.HCl: C 55,68; H 6,45; N 12,37 4± 2o 4 o 15 Gevonden: C 55,96; H 6,55; N 12,43.
NMR (CDC13): 2,04 (2,m) ; 3,35 (6fm) ; 3,69 (2,t, 6,7 Hz); 3,95 (4,m); 7,06 (l,dd, 4,5, 7,7 Hz);8,07 (l,dd, 1,8, 7,7 Hz); 8,41 (l,dd, 1,8, 4,5 Hz); 10,02 (lrs); 11,80 (l,bs).
IR (KBr): 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 20 2950.
Voorbeeld XI.
Methyl-2-[4-[4-(2,4-dioxo-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonaan-3-yl)-butyl-1-piperaz iny 1 ] -py ridine-3-carboxylaat-dihydrochloride ♦__
Een mengsel van 3-(4-broombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazo- lidinedion (IIC; 3,5 g, 0,011 mol), methyl-2-(1-piperazinyl)-3-pyridine- 25 carboxylaat (IIIC, bereid in voorbeeld V; 2,5 g, 0,011 mol) en 3,1 g (0,022 mol)kaliumcarbonaat werden gedurende 24 uur in acetonitril (300 ml) onder terugvloeikoeling verhit. De oplossing werd gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een donkere visceuse olie, die onderworpen werd aan flas-chromatografie (CHCl^ - 5 % EtoH) en een goudkleurige olie gaf.
30 De olie werd opgelost in hete acetonitril en behandeld met ethanol/HCl onder vorming van het HCl-zout (2,04 g, 40,8 %) met een smeltpunt van 195°C.
Elementair analyse:
Berekend voor: C22H3()N404S.2 HC1: C 50,87; H 6,21; N 10,74 35 Gevonden: C 50,71; H 6,37; N 10,76.
-18- NMR (DMSO-dg) : 1,76 (8,m); 2,20 (4,m); 3,10 (4,m) ; 3,55 (6,m); 3,83 (3,s) ; 3,90 (2,m); 7,00 (l,dd, 4,8, 7,4 Hz); 8,11 (l,dd,l,6, 7,4 Hz); 8,16 (2,bs); 8,35 (l,dd, 1,6, 4,8 Hz); 11,70 (l,bs).
IR (KBr): 770, 1270, 1350, 1600, 1670, 1725, 2370, 2950.
In tabel B worden nog enige voorbeelden genoemd van door middel van de bovengenoemde bereidingswijzen bereide produkten met de formule 9.
;-· . . Λ λ A
: , ·' / J
i i.
-19- TABEL B.
Verbindingen, met formule 9.
2L'
Verb. Z*^ S2 Formule__ Smp.(*C) XII Cd) -OM* 1 «C^SgSO^ 125-128 XIII (d) -He H C^qN^S-HCI 175-182 XIV (b) -Η* B 0^2^02*1.1201 195-200 XV (b) -CL S 020Η2901Ν402*1.2Η01 217-221 XVI Cd) -Cl H C^H^ClB^S-HCl 185-188 XVII Cd) -?h E Ο,,Ε,,Ε.Ο.Β-Ο.Η.Ο -0.4H,O 125-127 - XVIII C») -OM* H C^Hj^Oj-ffiCl 194-196 XIX C*)- -PU E C^-R^TS^Oyl.lBCl-^O 225-235 Cd) XX C*) ·. "He B C23B34N4°2*28C1*’1<3B20 145-147 XXI Cb) · -Pb -B C26H34H402*1.2Ba*0.8B20 230-235 XXII Cd) E -OM* CjjljQH^OjS-aCl 194-196 XXIII Cb) S ' -OM* C21H32N403'HC1 212-214 XXIV C«) -Cl B 0^22012^3*2201 217-220 XXV C·) -CEO B C18S24S404'HC1 184-186 XXVI C·) -N02 H C^B^H^O^ * HC1 199-203 XXVII O») -COjM*. B 022Η32»404·Η01 168-171 XXVIII Cd) -CB-HCMe . B . C22H3iS503s*HC1 168-170 XXIX C«) -00^1« B C19H26N405*2HC1 185-187 XXX C») 5-«ethyl- H C,.H,,H,O,'HCl*0.5H,O 185-187 1,3,4-ojc*di*zoo 1- 3 2-yl _J __ H O M* _ ») z i*ï *)Q(_ , b) , c) 'j— , 3 s- s- ^ λ Λι *; J ^ 'i -20- T A BEL C.
Verdere verbindingen met formule 9.
o. a2
Verb. 1 *L £ XXXI oc B **
XXXII cc CEO B
XXXIII CO^i* H
XXXIV CHO Cl ir
It
XXXV yr SO'2 B
It
V
XXXVI H · OH· s-
««X
1 CEO E
XXXVII I
s- XXXVIII CHO Cl
XXXIX oc CEO B
--. -'· ·' Γ. "f ] · ; J 3
Claims (16)
1. Verbinding met de formule 9 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin R* waterstof, lager(C^-C^)-alkyl, lager alkoxy, formyl, carbal-koxy, halogeen, nitro, fenyl of de groep met formule 15 5 voorstelt, waarin lager alkyl is; 2 R waterstof, halogeen, lager alkyl of lager alkoxy voorstelt, waarbij 1 2 R en R niet beide waterstof kunnen zijn; 10. een groep voorstelt met de formules 10 - 14, waarin n 3 - 6 is, 3 4 R en R onafhankelijk van elkaar lager alkyl voorstellen en 5 6 R en R onafhankelijk van elkaar waterstof, lager alkyl of fenyl voorstellen en 15. een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Z de groep met formule 10 voorstelt, waarin n een geheel getal tussen 3 en 6 is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Z de groep met formule 3 4 20 11 voorstelt, waarin R en R onafhankelijk van elkaar lager alkyl voor stellen.
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Z de groep met formule 5 6 12 voorstelt, waarin R en R onafhankelijk van elkaar waterstof, lager alkyl of fenyl voorstellen.
5. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Z de groep met formule 13 voorstelt.
6. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Z de groep met formule 14 voorstelt, waarin A een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt. 2
7. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R waterstof voorstelt. 2
8. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R lager alkyl of alkoxy voorstelt en Z een groep met de formules 11-14 voorstelt.
9. Verbinding volgens conclusie 2 , waarin R* formyl, carbalkoxy of nitro voorstelt. . - - · «. Λ * * | i . j 1 i -22- 10. 3-[4-[4-(3-nitro-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl]-l-thia-3-aza-spiro[4,4]nonaan-2,4-dion. 11. 2-[4-[4-(2,4-dioxo-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonaan-3-yl)butyl]-1-piperaziny1]pyridine-3-carboxaldehyde.
12. Methyl 2-[4-[4-(2,4-dioxo-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonaan-3-yl)butyl] -l-piperazinyiJpyridine-3-carboxylaat. 13. 3- [4-[4-(3-methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-l-thia-3-aza-spiro[4,4]nonaan-2,4-dion. 14. 3-[4-[4-(3-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-l-thia-3- 10 azaspiro[4,4]nonaan-2,4-dion. 15. 3-[4-[4-(3-chloor-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl]-l-thia-3-aza-spiro[4,4]nonaan-2,4-dion. 16. 3- [4- [4- (3-fenyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] butyl] -l-thia-3-azaspiro [4,4)nonaan-2,4-dion. 15 17. 3- [4- [4- (6-methoxy-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] butyl 3 - l-thia-3-aza- sp iro[4,4]nonaan-2,4-dion. 18. 3-[4-[4-[3-[(methoxyimino)methyl]-2-pyridinyl]-l-piperazinyl]bu-tyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonaan-2,4-dion. 19. 4.4-dimethy 1-1- [4- [4-(3-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl]butyl] -20 2,6-piperidinedion. 20. 1- [4- [4-(3-chloor-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl- 2.6- piperidinedion. 21. 8-[4-[4-(3-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro [4.5] decaan-7_, 9-dion. 25 22. 4;4-dimethyl-l-[4-[4-(3-fenyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl]butyl]- 2.6- piperidinedion. 23. 1-[4-[4-(6-methoxy-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl -2,6-piperidinedion.
24. Methyl-2-[4-[4-(4.4-dimethyl-2,6-dioxo-l-piperidinyl)butyl] -1- 30 piperazinyl]pyridine-3-carboxylaat. 25. 8-[4-[4-(3-methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro [4.5] decaan-7,9-dion. 26. 8-[4-[4-[3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazool-2-yl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl ]buty1-8-azaspiro[4,5]-decaan-7,9-dion. 35 27. 4-[4-[4-(3-fenyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-3,5-morfoline- dion. - 3 > '? 'i ! J I -23- 28. 4- [4-0-(3-chloor-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-3,5-morfo-linedion. 29. 4-[4-[4-(3-formyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-3,5-morfoline-dion. 5 30. 4-[4-[4-(3-nitro-2-pyridiny1)-1-piperazinyl]butyl]-3,5-morfoline- dion.
31. Methyl 2-[4-[4-(3,5-dioxomorfolin-4-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyri-dine-3-carboxylaat.
32. Werkwijze voor het verbeteren van een ongewenste, psychotische 10 toestand in een zoogdier, omvattende de toediening aan het zoogdier van een werkzame anti-psychotische hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1.
33. Farmaceutisch preparaat in eenheidsdosivorm, geschikt voor systemische toediening aan een zoogdier, omvattende een farmaceutische 15 drager en ongeveer 1 - 500 mg van een verbinding volgens conclusie 1.
34. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule 9 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin R1 waterstof, lager(C^-C^)-alkyl, lager alkoxy, formyl, carbal- koxy, halogeen, nitro, fenyl of de groep met de formule 15 7 20 voorstelt, waarin R lager alkyl is; 2 R waterstof, halogeen, lager alkyl of lager alkoxy voorstelt, 1 2 waarbij R en R niet beide waterstof kunnen zijn; Z een groep voorstelt met de formules 10 - 14, waarin n 3-6 is, 3 4 R en R onafhankelijk van elkaar lager alkyl voorstellen en 5 6 25. en R onafhankelijk van elkaar waterstof, lager alkyl of fenyl voorstellen en A een zuurstof- of zwavelatoom, waarbij de werkwijze de reactie omvat van een tussenprodukt met de formule 17, waarin Z de bovengenoemde betekenis heeft en W -0-, /NH of ^N-(CH.) -X ά rr 30 kan zijn waarin X een geschikte uittredende groep voorstelt, zoals chloride, bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat, mesylaat, enz. voorstelt, met een verbinding met de formule 1 2 18, waarin R en R de bovengenoemde betekenis heeft en Y H, H^N—(CH^)^-, X-CCH^)^- of een groep met de formule 16 voor-35 stelt, waarin X de bovengenoemde betekenis heeft, waarbij / i -24- 1. warneer W -O- is, Y H^N-CCH^)^- en de reactieomstandigheden die van een condensatieproces zijn. bijvoorbeeld de reactanten onder terug-vloeikoeling verhit in een droog inert reactiemedium, zoals pyridine of xyleen; 5 2) wanneer W /N-H is, Y X-CCH^)^- of een groep met de formule 16 voorstelt, en de reactieomstandigheden geschikt zijn voor de bereiding van tertiaire amines door alkylering van secundaire amines, bijvoorbeeld de reactanten worden verhit in een geschikte organische vloeistof bij temperaturen van ongeveer 60 - 150°C in tegenwoordig-10 heid van een zuurbindend middel, en 3. wanneer W N-(CH2)4-X is, Y H is en de reactieomstandigheden geschikt zijn voor de bereiding van tertiaire amines door alkylering van secundaire amines, zoals in 2) hierboven.
35. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule 9, 15 waarin Z een groep voorstelt met de formules 10 - 14, waarin n een ge- 3 4 heel getal voorstelt van 3 - 6,- R en R onafhankelijk van elkaar lagere 5 6 alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen voorstellen; en R en R onafhankelijk van elkaar waterstof, lager alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt, of fenyl; en A een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt; R* water- 20 stof, lager alkyl, lager alkoxy, formyl, carbalkoxy, halogeen, nitro, 7 fenyl of een groep met de formule 15 voorstelt, waarin R lager alkyl 2. is en R waterstof, halogeen, lager alkyl, lager alkoxy, waarbij R en 2 R niet beide waterstof kunnen zijn, omvattende de reactie van een verbinding met de formule 19, waarin Z de bovengenoemde betekenis heeft, 1 2 25’ met een verbinding met de formule 20, waarin R en R de bovengenoemde betekenis hebben en X een uittredende groep voorstelt, zoals chloride, bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat, mesylaat, enz. in aanwezigheid van een geschikt organisch oplosmiddel en zuurbindend middel, Bij verhoogde temperatuur. ·" ~· ·-. Λ Λ -1 I .· ·. ·. ·., '·, / J
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/691,952 US4619930A (en) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US69195285 | 1985-01-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8600071A true NL8600071A (nl) | 1986-08-18 |
Family
ID=24778661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8600071A NL8600071A (nl) | 1985-01-16 | 1986-01-15 | Anti-psychotische, cyclische imidederivaten van 2-(4-butylpiperazine-1-yl)pyridines. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4619930A (nl) |
| JP (1) | JPH0780873B2 (nl) |
| KR (1) | KR900000366B1 (nl) |
| CN (1) | CN1016691B (nl) |
| AT (1) | AT391698B (nl) |
| AU (1) | AU591473B2 (nl) |
| BE (1) | BE904047A (nl) |
| CA (1) | CA1284325C (nl) |
| CH (1) | CH666269A5 (nl) |
| DE (1) | DE3601143C2 (nl) |
| DK (1) | DK19286A (nl) |
| EG (1) | EG17759A (nl) |
| ES (2) | ES8705869A1 (nl) |
| FI (1) | FI90077C (nl) |
| FR (1) | FR2580282B1 (nl) |
| GB (1) | GB2191772B (nl) |
| HU (1) | HU198202B (nl) |
| IE (1) | IE58866B1 (nl) |
| IL (1) | IL77577A (nl) |
| IT (1) | IT1214497B (nl) |
| LU (1) | LU86248A1 (nl) |
| NL (1) | NL8600071A (nl) |
| NZ (1) | NZ214790A (nl) |
| OA (1) | OA08187A (nl) |
| PT (1) | PT81843B (nl) |
| SE (1) | SE466310B (nl) |
| SU (1) | SU1521282A3 (nl) |
| YU (1) | YU45757B (nl) |
| ZA (1) | ZA859692B (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4812567A (en) * | 1985-10-16 | 1989-03-14 | American Home Products Corporation | Polycyclic spiroimides with psychotropic activity |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
| US4748240A (en) * | 1987-04-03 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Psychotropic bicyclic imides |
| DE3875073T2 (de) * | 1987-11-20 | 1993-03-11 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| DK0482696T3 (da) * | 1990-10-23 | 1996-05-20 | Akzo Nobel Nv | 4-(4- eller 6-(trifluormethyl-2-pyridinyl))-1-piperazinylalkyl-substituerede lactamer |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN104230915B (zh) * | 2014-08-29 | 2016-08-17 | 南京大学 | 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途 |
| CN104513198A (zh) * | 2014-11-29 | 2015-04-15 | 南京红太阳生物化学有限责任公司 | 一种2-氯烟酸的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| AT330777B (de) * | 1973-09-08 | 1976-07-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen |
| US4305944A (en) * | 1980-09-08 | 1981-12-15 | Mead Johnson & Company | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| DE3135532A1 (de) * | 1981-09-08 | 1983-03-24 | NPL po Dvigateli s Vatrešno Gorene, Varna | Brennkraftmaschine |
| US4361565A (en) * | 1981-12-28 | 1982-11-30 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines |
| JPS5976059A (ja) * | 1982-10-21 | 1984-04-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | 環状イミド誘導体及びその酸付加塩 |
| JPS61238784A (ja) * | 1985-04-17 | 1986-10-24 | Sumitomo Seiyaku Kk | コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩 |
| DE3529872A1 (de) * | 1985-08-21 | 1987-02-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue tetraoxoverbindungen |
-
1985
- 1985-01-16 US US06/691,952 patent/US4619930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-19 ZA ZA859692A patent/ZA859692B/xx unknown
- 1985-12-31 FR FR8519488A patent/FR2580282B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-01-10 NZ NZ214790A patent/NZ214790A/xx unknown
- 1986-01-10 CA CA000499331A patent/CA1284325C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-13 ES ES550829A patent/ES8705869A1/es not_active Expired
- 1986-01-13 YU YU4186A patent/YU45757B/sh unknown
- 1986-01-13 FI FI860136A patent/FI90077C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 IL IL77577A patent/IL77577A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-14 JP JP61006146A patent/JPH0780873B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-15 OA OA58765A patent/OA08187A/xx unknown
- 1986-01-15 DK DK19286A patent/DK19286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-15 SU SU864011790A patent/SU1521282A3/ru active
- 1986-01-15 BE BE0/216140A patent/BE904047A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 HU HU86207A patent/HU198202B/hu unknown
- 1986-01-15 NL NL8600071A patent/NL8600071A/nl active Search and Examination
- 1986-01-15 IE IE12586A patent/IE58866B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 SE SE8600173A patent/SE466310B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 CN CN86100224A patent/CN1016691B/zh not_active Expired
- 1986-01-15 KR KR1019860000203A patent/KR900000366B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 CH CH130/86A patent/CH666269A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 LU LU86248A patent/LU86248A1/fr unknown
- 1986-01-15 PT PT81843A patent/PT81843B/pt unknown
- 1986-01-15 IT IT8619081A patent/IT1214497B/it active
- 1986-01-16 AT AT0010086A patent/AT391698B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-16 EG EG20/86A patent/EG17759A/xx active
- 1986-01-16 AU AU52294/86A patent/AU591473B2/en not_active Expired
- 1986-01-16 DE DE3601143A patent/DE3601143C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-17 GB GB8614686A patent/GB2191772B/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-13 ES ES557390A patent/ES8801822A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193283C (nl) | 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. | |
| JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
| US20050165011A1 (en) | Benzoxazine and benzoxazinone substituted triazoles | |
| CA2480384A1 (en) | Phenanthridinones as parp inhibitors | |
| MXPA06000829A (es) | 2-aminopirimidina y 2-aminopiridina-4-carbamatos en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. | |
| CS258119B2 (en) | Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production | |
| JPH0517457A (ja) | ベンズイソチアゾールおよびベンズイソキサゾールピペラジン誘導体 | |
| NL8600071A (nl) | Anti-psychotische, cyclische imidederivaten van 2-(4-butylpiperazine-1-yl)pyridines. | |
| NL8204974A (nl) | 2-4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl-1-piperazinylpyridines; een werkwijze voor het bereiden daarvan; hun toepassing in farmaceutische preparaten. | |
| JPS59118782A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| US4757073A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use | |
| Reddy et al. | Water mediated one-pot and step-wise syntheses of indolylidine isoxazoles and their anti-cancer activity and molecular modeling studies | |
| KR940000829B1 (ko) | 항정신병성 융합-환의 피리디닐 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| HU199124B (en) | Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| BG63305B1 (bg) | Фармацевтични пиперазинови производни | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| Karanik et al. | Bicyclic aminoalkyl N-heterocycles by ring-chain-transformation of bridged 1, 3-dicarbonyl heteroanalogues with aminopyrazoles and aminotriazole | |
| WO2008115259A2 (en) | Derivatives of benzoxadiazole suitable for the treatment of cell proliferative diseases | |
| JPH0912562A (ja) | 置換ベンゾチアジン誘導体 | |
| JPS59108783A (ja) | アクリダノン誘導体 | |
| KR880001378B1 (ko) | 벤즈 이소티아졸 및 벤즈이속사졸 피페라진 유도체와 그 제조방법 | |
| Borse | Quinoline Based Heterocycles: Synthesis And Biological Activities | |
| JPH03157384A (ja) | 二環性トリアゾール誘導体 | |
| KR20070094949A (ko) | 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 및 그것을함유하는 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |