DE69502783T2

DE69502783T2 - 5,6-Dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, und Zwischenprodukte

Info

Publication number: DE69502783T2
Application number: DE69502783T
Authority: DE
Inventors: Brian S Freed; Edward J Glamkowski
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-09-09
Filing date: 1995-09-04
Publication date: 1998-11-12
Anticipated expiration: 2015-09-05
Also published as: ES2118483T3; CA2157860A1; ATE166876T1; EP0700913B1; US5563272A; JP3117183B2; US5500423A; DE69502783D1; EP0700913A1; CA2157860C; DK0700913T3; JPH0892251A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, und Zwischenprodukte.
Imidazo[4,5,1-ij]chinoline, die sich als analgetische Wirkstoffe eignen, werden in Eur. I. Med. Chem.- Chim. Ther. 1977, 12(5), 467-470 offenbart. Das tricyclische Gerüst der offenbarten Verbindungen hat ein zu den vorliegenden Verbindungen unterschiedliches Substitutionsmuster und keinen gesättigten direkt an es gebundenen Ring.
Erfindungsgemäß werden 2-substituierte 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline der Formel 1 bereitgestellt
in welcher
(a) X für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht, und m 1 oder 2 ist;
(b) R&sub1; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht;
(c) R&sub2; für Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Gruppe der Formel steht, wobei X und m die vorstehend angewiesene Bedeutung zu kommt;
(d) Y für CH oder N steht;
(e) Z für O, S, CHR&sub3; steht, wobei R&sub3; Wasserstoff, eine Gruppe der Formel in welcher X und m die vorstehend genannte Bedeutung haben, oder eine Gruppe der Formel N(R&sub4;)&sub2; ist, in der R&sub4; für Niederalkyl oder NR&sub5; steht, wobei R&sub5; Wasserstoff, Niederalkyl, eine Gruppe der Formel
in der X und m die zuvor angewiesene Bedeutung zukommt und n 0, 1 oder 2 ist, eine Gruppe der Formel
in der X und m die vorstehend genannte Bedeutung haben und p 0, 1, 2 oder 3 ist, eine Gruppe der Formel R&sub6;CO-, in der R&sub6; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, oder eine Gruppe der Formel R&sub7;OCO- ist, in der R&sub7; für Niederalkyl steht;
ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder die geometrischen oder optischen Isomere davon, die sich separat oder in Kombination mit inerten schmerzlindernden Hilfsmitteln als analgetische Wirkstoffe eignen.
Eine Unterart der erfindungsgemäßen 2-substituierten 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1- ij]chinoline sind solche Verbindungen, in denen:
(a) Y für CH steht; und
(b) Y für N steht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls 4-[5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2- yl]piperidine der Formel 5
in der R&sub5;, X und m die vorstehend beschriebene Bedeutung zukommt, die sich als Zwischenprodukte für die Synthese der vorstehend genannten 2-substituierten 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline eignen.
Überall in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der keinen ungesättigten Zustand enthält und 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Hexyl, 4-Heptyl, 2-Oktyl, 3-Nonyl und 4-Decyl; der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der aus einer durch Ethersauerstoff verbundene Alkylgruppe besteht und seine freie Valenzbindung von dem Ethersauerstoff hat, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, 1,1- Dimethylethoxy, Pentoxy, 3-Methylpentoxy, 2-Ethylpentoxy, 2-Methyloctoxy, Octoxy und Dekoxy; der Begriff "Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied der Familie Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der Begriff "Nieder" oder "(C&sub1;-C&sub7;)", wenn er auf eine der vorstehend erwähnten Gruppen bezogen ist, bezieht sich auf eine Gruppe mit einem Kohlenstoffgerüst, das bis zu einschließlich 7 Kohlenstoffatome enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, denen ein Symmetrieelement fehlt, kommen als optische Antipoden und als deren racemische Gemische vor. Die optischen Antipoden können aus den entsprechenden racemischen Formen mit Standardverfahren der Antipodentrennung, wie zum Beispiel die Trennung von diastereomeren Salzen von denjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Gegenwart einer basischen Aminogruppe und einer optisch aktiven Säure gekennzeichnet sind, oder durch Synthese aus optisch aktiven Vorläufern hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle optischen Isomere und racemischen Formen davon und alle geometrischen Isomere der in dieser Erfindung offenbarten und beanspruchten Verbindungen. Die Formeln der hier dargestellten Verbindungen sollen alle möglichen geometrischen und optischen Isomere der so dargestellten Verbindungen umfassen.
Das erfindungsgemäße neuartige 2-substituierte 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin 1 wird durch die im Reaktionsschema dargestellten Verfahren synthetisiert.
Um sich zu dem 2-substituierten 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline der Serie 1, wobei Y für N steht, Zugang zu verschaffen wird ein 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin 2, dessen Herstellung in L.M. Werbel et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 5, 371(1968) beschrieben ist, mit einem cyclischen Amin 3 kondensiert, wobei Y für N steht, um als Endprodukt das 2-substituierte Imidazochinolin 1 herzustellen. Die Kondensation wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen eines Gemisches von 2-Chlorimidazochinolin 2 mit einem cyclischen Amin 3 bei erhöhter Temperatur mit oder ohne einen Säurefänger oder ein zugegebenes Lösemittel durchgeführt. Wenn die Reaktion ohne Zugabe eines Lösemitteis erfolgt, wird im allgemeinen ein Überschuß des cyclischen Amins (ca. 2 bis ca. 20 Mol des cyclischen Amins 3 zum 2-Chlorimidazol 2) eingesetzt. Wenn die Reaktion mit Zugabe eines Lösemittels durchgeführt wird, werden in etwa äquimolare Mengen des cyclischen Amins 3 und 2-Chlorimidazols 2 und ein Säurefänger eingesetzt. Unter den zugegebenen Lösemitteln sind aprotische dipolare Lösemittel wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid zu erwähnen, wobei Dimethylformamid bevorzugt wird. Unter den Säurefängern sind aliphatische tertiäre Amine wie Triethylamin, Di-2-propylethylamin, Tri-2-propylamin, aromatische tertiäre Amine wie Pyridin und Methylpyridine wie Picolin, Lutidin und Collidin zu nennen. Bevorzugt werden aliphatische tertiäre Amine; Triethylamin und Di-2-propylethylamin werden ganz besonders bevorzugt. Erhöhte Reaktionstemperaturen sind zwar nicht von kritischer Bedeutung, fördern aber die Kondensation und schließen im allgemeinen die Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums ein oder liegen im Bereich von etwa 100º bis etwa 150ºC.
Alternativ werden die gewünschten 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline 1, wobei Y für CH steht, zum Beispiel durch reduktive Cyclisierung eines Chinolin-8-yl-carboxamids 5, dessen Herstellung ebenfalls bei L.M. Werbel, et al., ibid., 5, 371(1968) beschrieben ist, zu einem Imidazo-5,6- dihydrochinolin 4 hergestellt. Die reduktive Cyclisierung wird durch Kontaktieren eines Carboxamids 5 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Platinoxid, Palladium, Ruthenium, Rhodium oder Strontium, frei oder auf einem Träger, wie zum Beispiel Kohlenstoff oder Calciumcar bonat in einem organischen Lösemittel wie Eisessig, typischerweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Platinoxid ist der bevorzugte Katalysator.
Eine Modifizierung der Substituenten des Endprodukts 1 (inklusive 4) kann durch herkömmliche Verfahren erreicht werden. Zum Beispiel wird die Hydrolyse der 2-substituierten Imidazole 1 und 4, wobei R&sub4; für R&sub6;CO steht und R&sub6; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, durch Behandlung des Carboxamids 1 oder 4 mit einer Halogenwasserstoffsaure wie Bromwasserstoffsäure bei Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums vollendet und die Alkylierung des Endprodukts 1 oder 4, wobei R&sub4; für Wasserstoff steht, wird durch reduktive Alkylierung mit Formaldehyd-Ameisensäure beendet, um die N- Methylderivate 1 und 4 zu erhalten, wobei R&sub4; für Methyl steht.
Die erfindungsgemäßen 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline eignen sich auf Grund ihrer Fähigkeit, Schmerzen bei Säugern zu lindern, als Analgetika. Die analgetische Eignung wird im Phenyl-p- chinon-Krümmungstest an Mäusen nachgewiesen, einem Standardtest für Analgesie [Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 95, 729 (1957)]. So bewirken die vorliegenden Verbindungen, diem einer subkutanen Dosis von 20 mg/kg 30 Minuten vor der Injektion von Phenylchinon verabfolgt werden, bei Mäusen eine Hemmung der Krümmungen, die nachstehend in Prozent dargestellt ist:
Eine schmerzstillende Wirkung wird erreicht, wenn die erfindungsgemäßen 5,6-Dihydro-4H- imidazo[4,5,1-ij]chinoline einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Eine besonders wirksame Dosis liegt bei 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die vorgenannte Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Es versteht sich ferner, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhafi sind und den Anwendungsbereich dieser Erfindung in keiner Weise einengen.
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die erfindungsgemäßen 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinoline sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Additionssalze sind Salze von Mineralsauren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, Salze einbasischer Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure und Propionsäure, Salze von Dicarbonsäuren wie beispielsweise Maleinsäure und Fumarsäure sowie Salze von Tricarbonsäuren wie beispielsweise Carboxybernsteinsäure und Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4% und etwa 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge des Wirkstoffes in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärke; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Fließmittel wie kolbidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffes enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 50 Gew.-% variieren. Die Menge des Wirkstoffes in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemaße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen zählen:
(a) 5,6-Dihydro-8-ethyl-2-[4-methyl-1-piperazinyl]-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin;
(b) 5,6-Dihydro-8-ethoxy-2-[4-methyl-1-piperazinyl]-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin;
(c) 5,6-Dihydro-8-fluor-2-[4-methyl-1-piperazinyl]-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin;
(d) 5,6-Dihydro-2-[4-methyl-1-piperazinyl]-4H-imidazo[4,5,1-ij]-8-trifluormethylchinolin;
(e) 5,6-Dihydro-8,9-dimethyl-2-[4-methyl-1-piperazinyl]-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin;
(f) 1-Acetyl-4-[5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]-6-methylchinolin-2-yl]piperidin;
(g) 1-Acetyl-4-[5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]-6-methoxychinolin-2-yl]piperidin;
(h) 1-Acetyl-4-[5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]-6-chlorchinolin-2-yl]piperidin;
(i) 1-Acetyl-4-[5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]-6-trifluormethylchinolin-2-yl]piperidin.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und können nicht als Einschrähkung der Erfindung ausgelegt werden. Sämtliche Temperaturangaben sind in Grad Celsius (ºC) aufgeflürt.

BEISPIEL 1

8-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Zu einer Lösung von 20,00 g 8-Aminochinolin in siedendem absolutem Ethanol (400 ml) wurden über 20 Min. 44,74 g Natriumpellets zugegeben. Es wurde gerhrt, bis das Natrium gelöst war. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert; man erhielt 10,77 g (52,3 %) Produkt.

BEISPIEL 2

5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2(1H)-on

Zu einer Lösung von 10,77 g 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Eisessig (30 ml) wurde eine 21,75 % Lösung von Phosgen in Chlorbenzol (30 ml) unter Stickstoff und Rühren zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch unter Rühren eine Stunde unter Rückfluß gekocht und eingedampft.
Der Rückstand wurde in eine 10% Ammoniumhydroxidlösung (75 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Zum Rückstand gab man Ether und kühlte das Gemisch. Das Präzipitat wurde gesammelt; man erhielt 11,2 g (88 %) Produkt.

BEISPIEL 3

2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin

Eine Aufschlämmung von 13,60 g 5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2(1H)-on und Phosphor(V)-oxidchlorid (35 ml) wurde unter Rühren 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. 10% Ammoniumhydroxid (100 ml) und Eis wurden zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, über wassefreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; 10:1 Dichlormethan-Ethylacetat) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft; man erhielt 9,90 g (65,8 %) Produkt, Schmelzpunkt 78ºC.

BEISPIEL 4

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (4,30 g) in 20 ml N- Methylpiperazin (18,06 g) wurde unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Nach 30 Min. wurde die Lösung mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und Wasser (200 ml) verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (Kieselgel; Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether-Petrolether kristallisiert; man erhielt 4,0 g (70 %) Produkt, Schmelzpunkt 112-113ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub4;: 70,28% C 7,86% H 21,86% N
Gefunden: 70,06%C 7,81%H 21,87%N

BEISPIEL 5

5,6-Dihydro-2-(4-morpholinyl)-4H-imidazo[4,5-1-ij]chinolin

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (2,50 g) in Morpholin (15 ml) wurde unter Stickstoff unter Rückfluß gerülut. Nach einer Stunde wurde die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (Kieselgel; Ethylacetat) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert; man erhielt 2,1 g (67 %) Produkt, Schmelzpunkt 93-94ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;O: 69,11% C 7,04% H 17,27% N
Gefunden: 69,17%C 6,93%H 17,51%N

BEISPIEL 6

5,6-Dihydro-2-(1-piperidinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolinhydrochlorid

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,5 g) in Piperidin (20 ml) wurde unter Stickstoff 4 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) abgeschreckt, und die wäßrige Suspension wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (Kieselgel; 3:1 Dichlormethan-Ethylacetat) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether aufgelöst und mit einer zugetropften Lösung aus Hydrogenchiorid/Ether behandelt. Das Präzipitat wurde gesammelt und mit Ether gewaschen; man erhielt 4,3 g (85 %) Produkt, Schmelzpunkt 260 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3; HCl: 64,85%C 7,26%H 15,13%N
Gefunden: 65,00%C 7,54%H 15,41%N

BEISPIEL 7

7-Brom-5,6-dihydro-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin

Eine Lösung von 7-Brom-2-chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,00 g) in N- Methylpiperazin (20 ml) wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang unter Rückfluß gerüürt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (Kieselgel; 7:1 Dichlormethan-Ethanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Ether umkristallisiert; man erhielt 2,1 g (57 %) Produkt, Schmelzpunkt 132-133 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;BrN&sub4;: 53,74% C 5,71%H 16,71 %N
Gefunden 53,71%C 5,72%H 16,93%N

BEISPIEL 8

5,6-Dihydro-8-methyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-8-methyl-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,50 g) in N-Methylpiperazin (20 ml) wurde unter Stickstoff 1,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (Kieselgel; 9:1 Dichlormethan-Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert; man erhielt 3,48 g (76 %) Produkt, Schmelzpunkt 164-165 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub4;: 71,07%C 8,20%H 20,72%N
Gefunden 71,14%C 8,11%H 20,79%N

BEISPIEL 9

5,6-Dihydro-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,00 g) in 1-Phenylpiperazin (10 ml) wurde bei 100ºC unter Stickstoff 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (Kieselgel; 4:1 Dichlormethan-Ethylacetat) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert; man erhielt 2,2 g (45 %) Produkt, Schmelzpunkt 168-169 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;: 75,44%C 6,97%H 17,60%N
Gefunden: 75,70%C 6,90%H 17,88%N

BEISPIEL 10

4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-butyl]-1-piperazinyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,00 g) und 1-[4,4-bis(4- Fluorphenyl)butyl]piperazin (4,60g) wurde bei 135ºC unter Stickstoff 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Hochdruckfiüssigchromatographie (Kieselgel; 20:1 Dichlormethan-Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Effier trituriert. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert; man erhielt 4,7 g (69 %) Produkt, Schmelzpunkt 138-140 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;F&sub2;N&sub4;: 74,05%C 6,63%H 11,51%N
Gefunden: 73,95%C 6,37%H 11,78%N

BEISPIEL 11

4-[5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2-yl]-1-piperazincarboxaldehyd

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (20,00 g) in 1- Piperazincarboxaldehyd (25,00g) wurde bei 120ºC unter Stickstoff 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (Kieselgel; 25:1 Dichlormethan-Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Ethylacetat unrkristallisiert; man erhielt 18,1 g (64 %) Produkt, Schmelzpunkt 138-139 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub4;O: 66,64%C 6,71%H 20,73%N
Gefunden 66,85%C 6,77%H 20,90%N

BEISPIEL 12

5,6-Dihydro-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,00 g) in 1-Benzylpiperazin (10 ml) wurde bei 100ºC unter Stickstoff 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (Kieselgel; 25:1 Dichlormethan-Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert; man erhielt 3,6 g (70 %) Produkt, Schmelzpunkt 157-158 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;: 75,87%C 7,28%H 16,85%N
Gefunden: 75,84%C 7,11%H 16,78%N

BEISPIEL 13

2-[4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,00 g) in 1-[3- (Trifluormethyl)phenyl]piperazin (5 ml) wurde bei 110ºC unter Stickstoff gerührt. Nach vier Stunden wurde Chloroform (50 ml) zugegeben und die Lösung unter Rückfluß über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (Kieselgel; 8:1 Dichlormethan-Ethylacetat) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert; man erhielt 3,0 g (50 %) Produkt, Schmelzpunkt 158-159 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub4;: 65,27%C 5,48%H 14,50%N
Gefunden: 65,19%C 5,43%H 14,45%N

BEISPIEL 14

5,6-Dihydro-2-(4-phenylethyl-1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,00 g) in 1-Phenylethylpiperazin (8,00 g) wurde bei 110ºC unter Stickstoff zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mittels Flash-Chromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von 25:1 Dichlormethan-Methanol, dann mit Kieselgel unter Verwendung von 5:1 Ethylacetat-Hexan und darauf 100% Ethylacetat gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden jeweils gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Ether umkristallisiert; man erhielt 3,85 g (71 %) Produkt, Schmelzpunkt 112-113 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;: 76,26% C 7,57% H 16,17 %N
Gefunden: 76,27%C 7,52%H 16,09%N

BEISPIEL 15

2-[4-(4-Bromphenoxy)-3-phenyl-1-piperazinyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,00 g), 4-(4-Bromphenoxy)-3- phenylpiperidin (5,20 g), Triethylamin (1,62 g) und Dimethylformamid (50 ml) wurde über Nacht bei 115ºC unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde auf Eiswasser (600 ml) gegossen, und das Präzipitat wurde gesammelt. Das Präzipitat wurde in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat trituriert und anschließend aus Chloroform-Ether umkristallisiert; man erhielt 4,25 g (56 %) Produkt, Schmelzpunkt 188-189 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;Br&sub3;N&sub3;O: 66,39%C 5,37%H 8,60%N
Gefunden: 65,75%C 5,38%H 8,52%N

BEISPIEL 16

5,6-Dihydro-2-(4-thiomorpholinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolinhydrochlorid

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,50 g) in Thiomorpholin (10,00 g) wurde bei 120ºC unter Stickstoff zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Silicagel; 12:1 Dichlormethan-Ethylacetat) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Ether umkristallisiert; man erhielt 4,2 g (89 %) Produkt als freie Base. Die freie Base wurde in wasserfreiem Ether aufgelöst und tropfenweise mit einer etherischen Hydrogenchloridlösung behandelt. Das Präzipitat wurde gesammelt und aus Methanol-Ether umkristallisiert; man erhielt 4,5 g (84 %) Produkt, Schmelzpunkt 235-237 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;S HCl: 56,84%C 6,13%11 14,20%N
Gefunden: 56,89%C 6,21%H 14,25%N

BEISPIEL 17

2-[4-[(4-Chlorphenyl)(phenyl)methyl]-1-piperazinyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolinhemifumarat

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,00 g), 1-(4-Chlorbenzhydryl)piperazin (4,59 g), Diisopropylethylamin (2,07 g) und Dimethylformamid (35 ml) wurde über Nacht bei 100ºC unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde auf Eiswasser (400 ml) gegossen, und das Präzipitat wurde gesammelt. Das Prazipitat wurde in Chloroform (200 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Salzlake gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Ethylacetat trituriert, abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde in warmem Methanol gelöst, mit einer Fumarsäurelösung in Methanol behandelt und eingeengt. Der gesammelte Feststoff wurde zweimal aus Methanol- Ether umkristallisiert; man erhielt 3,2 g (41 %) Produkt, Schmelzpunkt 167-169 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;ClN&sub4; 0,5C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 69,52%C 5,83%H 11,18%N
Gefunden: 69,26%C 5,76%H 11,10%N

BEISPIEL 18

Ethyl-4-[5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2-yl]-1-piperazinylcarboxylatfumarat

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (5,00 g), Ethyl-1-piperazincarboxylat (4,11 g), Diisopropylethylamin (3,36 g) und Dimethylformamid (25 ml) wurde über Nacht bei 110ºC unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300 ml) abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel; 2% Methanol-Dichlormethan) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Fumarsaure in warmem Methanol behandelt. Das Gemisch wurde eingeengt und das Präzipitat aus Methanol-Ether umkristallisiert; man erhielt 6,9 g (85 %) Produkt, Schmelzpunkt 174-176 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 58,59% C 6,09%H 13,02%N
Gefunden: 58,64%C 6,10%H 13,03%N

BEISPIEL 19

2-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolinfumarat

Ein Gemisch aus 2-(4-piperidinyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,00 g) und Ameisensäure (1,43 g) wurde bei 60ºC unter Stickstoff gerührt, während eine Lösung von Formaldehyd in Wasser (1,12 g) in kleinen Portionen zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei 60ºC gerührt und mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; 1% Triethylamin-Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft; man erhielt 2,90 g (91%) Produkt als freie Base. Die freie Base wurde mit dem vorher hergestellten Material vereint, und Fumarsäure in warmem Methanol wurde zugegeben. Das Gemisch wurde eingeengt, und Ether wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde aus Methanol-Ether umkristallisiert; man erhielt 9,2 g Produkt, Schmelzpunkt 225-226 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 64,67%C 6,78%H 11,31%N
Gefunden 64,76%C 6,87%H 11,20%N

BEISPIEL 20

5,6-Dihydro-2-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolinhemifumarat

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,50 g), 2,6-Dimethylpiperazin (2,17 g), Diisopropylethylamin (2,46 g) und Dimethylformamid (20 ml) wurde über Nacht bei 100ºC unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (400 ml) abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; 10:1 Dichlormethan-Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft; man erhielt 2,84 g (58 %) Produkt als freie Base. Die freie Base wurde in warmem Methanol gelöst, mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol behandelt, und die Lösung wurde eingeengt. Man gab Ether hinzu. Die Kristalle wurden gesammelt und aus Methanol-Ether umkristallisiert; man erhielt 2,7 g (45 %) Produkt, Schmelzpunkt 262-264 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub4; 0,5C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 65,83%C 7,37%H 17,06%N
Gefunden 65,66%C 7,35%H 17,04%N

BEISPIEL 21

2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolinhemifumarat

Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,00 g), 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (3,08 g), Diisopropylethylamin (2,07 g) und Dimethylformamid (20 ml) wurde über Nacht bei 105ºC unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser (400 ml) abgeschreckt, und das Präzipitat wurde gesammelt. Das Präzipitat wurde in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde mit Salzlake gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; 40:1 Dichlormethan-Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert. Die Kristalle wurden in warmem Methanol gelöst, mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol behandelt und eingeengt. Nach der Einleitung der Kristallisation mit Ether wurde das Präzipitat aus Methanol-Ether umkristallisiert; man erhielt 2,8 g (44 %) Produkt, Schmelzpunkt 199-201 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O 0,5C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 67,96%C 6,45%H 13,78%N
Gefunden 67,97%C 6,59%H 13,80%N

BEISPIEL 22

5,6-Dihydro-2-(4-dimethylamino-1-piperidinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolinfumarat

25 Eine Lösung von 2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin (3,00 g) in 4-Dimethylaminopiperidin (6,00 g) wurde bei 100ºC unter Stickstoff zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert.
Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; 1% Triethylamin-Methanol) gereinigt; man erhielt 2,7 g (61 %) Produkt als frei Base. Die freie Base wurde in Methanol aufgelöst, mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol behandelt und eingeengt. Die Kristallisation mit Ether wurde eingeleitet. Das Präzipitat wurde aus Methanol-Ether umkristallisiert; man erhielt 2,1 g (44 %) Produkt, Schmelzpunkt 197-199 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub4; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 62,98%C 7,05%H 13,99%N
Gefunden: 62,61 %C 6,97%H 13,82%N

BEISPIEL 23

1-Acetyl-N-(chinolin-8-yl)-4-piperidincarbocamid

Eine Lösung von 8-Aminochinolin (48,50 g) in Dimethylformamid (300 ml) wurde unter Stickstoff bei 80ºC gerührt, während portionsweise ein Gemisch aus 1-Acetylpiperidin-4-carbonylchloridhydrochlorid (106,30 g) und Kaliumcarbonat (93,0 g) zugegeben wurde. Die Aufschlämmung wurde bei 80ºC über Nacht gerührt, mit Wasser (1200 ml) abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zunächst mittels Hochdruckflüssigchromatographie (Kieselgel; 25:1 Dichlormethan-Methanol) und anschließend mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; 50:1 Dichlormethan-Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft; man erhielt 58,5 g (58,6 %) Produkt als Öl.

BEISPIEL 24

1-Acetyl-4-[5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2-yl]piperidin

Ein Gemisch aus 1-Acetyl-N-(chinolin-8-yl)-4-piperidincarboxamid (51,28 g), Eisessig (800 ml) und Platinoxid (4,00 g) wurde bei Umgebungstemperatur unter Wasserstoff geschüttelt bis die berechnete Wasserstoffinenge verbraucht war. Das Platinoxid wurde durch ein Celitebett filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wurde auf 200 ml eingedampft und danach unter Rückfluß vier Stunden gerührt, mit einer 10%Ammoniumhydroxidlösung alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Material aus einem anderen Reaktionsgemisch vereint. Der vereinte Rückstand wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (Kieselgel; 20:1 Dichlormethan-Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Riickstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert und anschließend aus Ethylacetat umkristallisiert; man erhielt 50,2 g (76 %) Produkt, Schmelzpunkt 139-140 ºC
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O: 72,05%C 7,47% H 14,83%N
Gefunden: 72,02%C 7,64%H 14,83%N

BEISPIEL 25

2-(4-Piperidinyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolinfumarat

Eine Lösung von 1 Acetyl-4-[5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2-yl]piperidin (44,35 g) in 48% Bromwasserstoffsäure wurde fünf Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5ºC gekühlt, und das Präzipitat wurde gesammelt. Der Feststoff wurde in Wasser (200 ml) suspendiert, und der pH-Wert wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; 2% Triethylamin-Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft; man erhielt 34,5 g (91%) Produkt als freie Base. Die freie Base (2,5 g) wurde in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol. Die Methanollösung wurde eingeengt und durch Zugabe von Ether wurde die Kristallisation eingeleitet. Nach Umkristallisation aus Methanol-Ether erhielt man 2,0 g (76%) Produkt, Schmelzpunkt 224-225 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3; C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 63,85%C 6,49%H 11,76%N
Gefunden: 63,72%C 6,63%H 11,64%N

BEISPIEL 26

5,6-Dihydro-2-(1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolindihydrochlorid

Eine Lösung von 4-[5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2-yl]-1-piperazincarboxaldehyd (18,11 g) in 48% Bromwasserstoffsäure (200 ml) wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit einer 20% Natriumhydroxidlösung in Eis alkalisch eingestellt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; 1% Triethylamin-Methanol) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Ether umkristallisiert; man erhielt 15,3 g (94 %) Produkt als freie Base, Schmelzpunkt 210ºC (Zers.). Die erhaltene freie Base (2,5 g) wurde in Methanol (200 ml) aufgenommen und mit einer Methanolhydrogenchloridlösung behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf 100 ml eingeengt, anschließend wurde bis zum Trübungspunkt Ether zugegeben. Nach dem Abkühlen erhielt man 2,3 g (71 %) Produkt, Schmelzpunkt > 250 ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub4;O 2HCl: 53,34%C 6,40%H 17,77%N
Gefunden: 53,13%C 6,62%H 17,49%N REAKTIONSSCHEMA
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, X, Y, Z und m die vorstehend genannte Bedeutung zukommt.

Claims

1. Verbindung der Formel 1

in welcher:

(a) X für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht, und m 1 oder 2 ist;

(b) R&sub1; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl steht;

(c) R&sub2; für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel

steht, wobei X und m die zuvor angewiesene Bedeutung zukommt;

(d) Y für CH oder N steht;

(e) Z für O, S, CHR&sub3; steht, wobei R&sub3; Wasserstoff, eine Gruppe der Formel

in welcher X und m die vorstehend genannte Bedeutung haben, oder eine Gruppe der Formel N(R&sub4;)&sub2; ist, in der R&sub4; für (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl oder NR&sub5; steht, wobei R&sub5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, eine Gruppe der Formel

in der X und m die zuvor angewiesene Bedeutung zukommt und n 0, 1 oder 2 ist, eine Gruppe der Formel

in der X und m die vorstehend genannte Bedeutung haben und p 0, 1, 2 oder 3 ist, eine Gruppe der Formel R&sub6;CO-, in der R&sub6; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl steht, oder eine Gruppe der Formel R&sub7;OCO- ist, in der R&sub7; für (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl steht; ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder die geometrischen oder optischen Isomere davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in der Y für CH steht.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher Y für N steht.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, die

1-Acetyl-4-[5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2-yl]piperidin,

2-(4-Piperidinyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

5,6-Dihydro-2-(1-piperidinyl)-4H-imidazol[4,5,1-ij]chinolin,

4-[4,4-bis-(4-Fluorphenyl)-butyl]-1-piperazinyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

5,6-Dihydro-2-[4-phenylethyl-1-piperazinyl]-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

5,6-Dihydro-2-(4-thiomorpholinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

Ethyl-4-[5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2yl]-1-piperazincarboxylat,

5,6-Dihydro-2-(4-dimethylamino-1-piperidinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin oder

5,6-Dihydro-2-(1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin ist.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die

2-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

5,6-Dihydro-2-(4-methyl- 1 -piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

5,6-Dihydro-2-(4-morpholinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

7-Brom-5,6-dihydro-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

5,6-Dihydro-8-methyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

5,6-Dihydro-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

4-[5,6-Dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-2y1]-1-piperazincarboxaldehyd,

5,6-Dihydro2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

2-[4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

2-[4-(4-Bromphenoxy)-3-phenyl-1-piperidinyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

2-[4-[(4-Chlorphenyl)(phenyl)methyl]-1-piperazinyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin,

5,6-Dihydro-2-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin oder

2-[4-(2-Methoxyphenyl-1-piperazinyl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein inertes Hilfsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 umfaßt.

7. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Schmerzlinderung.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1, in der Y für N steht, umfassend die Umsetzung von

2-Chlor-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin der Formel 2

in welcher X und m die genaunte Bedeutung haben, mit einem cyclischen Amin der Formel 3

in der R&sub1;, R&sub2; und Z die angewiesene Bedeutung zukommt, wahlweise in Gegenwart eines Säurefängers oder Lösemittels.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1, in der Y für CH steht, R&sub1; und R&sub2; H sind und Z für N-R&sub5; steht, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel 5

in der X, m und R&sub5; die genannte Bedeutung haben, mit Wasserstoft in Gegenwart eines Katalysators.

10. Verbindung der Formel

in der:

(a) X für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht, und m 1 oder 2 ist; und

(b) R&sub5; eine Gruppe der Formel R&sub6;CO ist, in der R&sub6; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl steht.

11. Verbindung gemäß Anspruch 10, die

1-Acetyl-N-(chinolin-8-yl)-4-piperidincarboxamid ist.