SE449748B - 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridiner, deras framstellning och farmaceutiska komposition - Google Patents

2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridiner, deras framstellning och farmaceutiska komposition

Info

Publication number
SE449748B
SE449748B SE8207426A SE8207426A SE449748B SE 449748 B SE449748 B SE 449748B SE 8207426 A SE8207426 A SE 8207426A SE 8207426 A SE8207426 A SE 8207426A SE 449748 B SE449748 B SE 449748B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
acid addition
acceptable acid
compound
Prior art date
Application number
SE8207426A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8207426L (sv
SE8207426D0 (sv
Inventor
D L Temple
J P Yevich
W G Lobeck
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8207426D0 publication Critical patent/SE8207426D0/sv
Publication of SE8207426L publication Critical patent/SE8207426L/sv
Publication of SE449748B publication Critical patent/SE449748B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

.Y 449 748 Mera strukturellt olika är de föreningar som beskrivs i GB 2 023 594A och har följande struktur l Ag-Öß Dessa CNS-aktiva föreningar beskrivs vara användbara vid be- handling av ångest och depression.
En piperidylförening med nedan angivna struktur har beskrivits av Pollard et al, The Journal of Organic Chemistry, 24/6 (1959) 764-767 men någon användning har ej angetts.
OMOo Slutligen beskrivs besläktade men icke nära besläktade 3,3-di- alkylglutarimider med nedan angivna struktur av Benica et al, Journal of the American Pharmaceutical Association (1950) 451- 456. 0 CH3 / N-R2 1 R o vari R1 är C1-C4-alkyl och R2 är väte eller C1-C4-alkyl. Far- makologisk prövning av dessa glutarimider har icke avslöjat någon användbar signifikant fysiologisk aktivitet.
Föreliggande uppfinning avser en ny serie CNS-aktiva förening- ar, som utmärks av den allmänna formeln 449 748 3 Ri o N z :Wo of RZ ' ' cN och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter 1 och R2 oberoende av varandra en dära! I formel I ovan är R C1-C4-alkylgrupp och Z är väte, halogen eller trifluormetyl, företrädesvis fluor, klor eller trifluormetyl.
Föreliggande föreningar skiljer sig framförallt från buspiron och dess besläktade analoger genom att deras spiroalkylen- grupp har ersatts med geminala dialkylgrupper.
Provning i biologiska modellsystem har visat att föreningarna enligt föreliggande uppfinning är psykotropa medel med verk- ningar, som utgör indikation på anxiolytisk och antipsykotisk aktivitet.
Syntesmetoder för framställning av föreningarna med formel I beskrivs i ovan anförda amerikanska patentskrift 3 907 801 och ovan anförda offentliggjorda svenska patentansökan 8105341-5.
Dessa metoder kan tillämpade i annan ordning tillhandahålla andra föreningar som faller inom ramen för uppfinningen men som icke specifikt avslöjas. Variationer av nämnda metoder för framställning av samma föreningar på något olika sätt är uppen- bara för fackmannen. Exempel ges nedan i åskådliggörande syfte.
Ett enhetsförfarande, som kombinerar de olika framställnings- metoderna (A, B och C), återges nedan. Metoderna B och C före- dras för syntes av föreliggande föreningar.
Enhetsförfarande ' z GN III 449 748 I reaktionsscheat ovan har R1, R2 och Z samma betydelser som angivits i samband med formel I ovan. Substituenten ”W” kan f_\ vara väte, eller -(CH2)4-X eller-%CH2)4-N NH. Substituenten r-\'XQ f-N "Y" kan vara X-(CH2)4-N _ EšàN fiß ; HN N- eller X.
Sambandet mellan W och Y är Metod I A n c /"\ närwär; H (IIa) _ -(cu2)4-x -(c112)4-N\__)n1 e (nu) (mer åå äry: x-(cxzn-EN- HÜ- x (Inc) (Ina) (Imfl) (In) Substituenten "X" avser en lämplig utträdande grupp såsom klo- rid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat eller mesylat.
Metod A o Rl / n: z l. -H +. . I _R2 X/~\/^\/N<:::š__<§C:ï; o na Ina CN 1 w o ® . _ Z _ f-- N z. H +_. ® N ëq ___-, I az \\0 ' _ cm 449 748 Metod B CN II<= Inc Vid metoderna A-C utförs förfarandet under reaktionsbetingel- ser, som är lämpliga för framställning av tertiära aminer ge- nom alkylering av sekundära aminer. Reaktanterna upphettas i en lämplig organisk vätska vid temperaturer av från ca 60°C till ca 15000 i närvaro av ett syrabindande medel. Bensen, di- metylformamid, etanol, acetonitril, toluen och n-butylalkohol är föredragna exempel på det organiska flytande reaktionsme- diumet. Det föredragna syrabindande medlet är kaliumkarbonat men andra oorganiska och tertiära organiska baser kan användas innefattande andra alkali- och jordalkalimetallkarbonater, -bikarbonater och -hydrider samt tertiära aminer. Alla tre metoderna har adekvat beskrivits i den offentliggjorde svenska patentansökningen 8105341-5 och av Wu et al i ovan anförda pa- tentskrifter och artiklar.
De som mellanprodukter erhållna dialkylglutarsyraanhydriderna eller -imiderna med formeln II är kommersiellt tillgängliga, är beskrivna i den kemiska litteraturen eller i föreliggande patentskrift. Den allmänna syntesen av dessa föreningar åskåd- liggörs i reaktionsschema 1. 449 748 Reaktionsschema 1 Rl 0 2 1 V90 $ R Q R \ $u 0 H 21)* (Iïa) R oza Rl ./v\/X e g (IIb) I ovan angivna reaktionsschema har R1, R2 och X ovan angivna betydelser.Den allmänna syntesen utförs genom att man omrör en kyld blandning av 1 ekvivalent avkeflmaxned 2 ekvivalenter etylcyanoacetat i ett inert organiskt lösningsmedel, som in- nehåller upplöst gasformig ammoniak. Efter omröring av den kylda reaktionsblandningen 24-48 timmar erhålls 2,4-dicyano- glutarimidprodukten (V) och denna hydrolyseras i stark mine- ralsyra till dikarboxylsyraprodukten (IV). Dehydratisering med ättiksyraanhydrid ger dialkylglutarsyraanhydriden (IIa), som i sin tur kan omvandlas till dialkylglutarimiden (IIb) genom behandling med ammoniumhydroxid under dehydratiserings- betingelser. Den N-substituerade glutarimiden (IIC) erhålls lätt genom behandling av (IIb) med en lämplig 1,4-disubsti- tuerad butan, exempelvis 1,4-dibrombutan. 1.: 449 748 Pyridinmellanprodukterna (III) beskrivs i den offentliggjorda svenska patentansökningen 8105341-S och av Wu et al i ovan an- givna hänvisningar. Ehuru dessa förfaranden är användbara för framställning av andra pyridinmellanprodukter, som icke speci- ellt avslöjas däri men som krävs som mellanprodukter för före- liggande uppfinning, återges i exemplifierande syfte represen- tativa synteser av III i utföringsexemplen nedan. Mellanproduk- terna IIIa eller IIIa' och IIIb kan lätt erhållas utgående från IIIc under användning av de standardmetoder som beskrivs av Wu et al ovan och i den offentliggjorda svenska patentansök- ningen 8105341-S. Vissa pyridiner med formeln IIIc är kommer- siellt tillgängliga. _ êvntes av föreningarna III - cN NH cola 2 o _ z u <::ë diazotisring (Z) _ C°2H 1) S061 CNH2 -w-f----à ----4-> N utoyte ker/ _ 2) N33 N _ I a - i nom H2°2 . 0 .
Z överskott Z CN ' ' Z ÉNH _ i ra in 1* 9051 \ I . L x _ _ CN v _ (zizb) (IIIC) _ ° J4x/\/\/ x f-v N z Xf-.ê z x/\/\/\ 01' N N en ' cs - ". (lira) (1IIa') 449 748 Z är halogen eller trifluormetyl.
Syntesschemat ovan utgår från en kommersiellt tillgänglig aminonikotinsyra och förlöper medelst kända organiska reak- tioner via nikotinamid och ger slutligen pyridinmellanproduk- terna.
Föreningarna med formeln I är användbara psykotropa medel, som uppvisar antipsykotiska och anxiolytiska verkningar.
Följande massundersökningsprovningar har utnyttjats som bas för att fastställa den psykotropa verkan hos föreningarna en- ligt uppfinningen. Dessa provningar innefattar: 1. Konditionerat undvikandesvar hos råttor, som har fått fasta och behandlas oralt. Dessa data har erhållits medelst de metoder som beskrivs av Wu et al i ovan angivna patentskrifter och publikationer. 2. Dopaminreceptorbindningsanalys, som återspeglar antipsykotisk aktivitet(Burt, Crease och Synder, Molecular Pharmacology lå (1975) 800; Burt, Crease och Synder, Science lgâ (1977) 326; Crease, Burt and Snyder, Science T92 (1976) 481). 3. Stereotypt apomorfinbeteendetest på råttor, som icke har fått fasta, vilket test bestämmer förmågan hos centralt aktiva föreningar att blockera apomorfin- inducerat stereotypt beteende. Detta förkliniska test är en indikation på potentiell antipsykotisk aktivitet (Janssen et al, Arzneimittel-Forsch. ll (1966) 841).
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar goda ak- tiviteter vid dessa provningar. Dessutom är dessa föreningar inaktiva vid orala doser om 200 mg/kg vid râttkatalepsitestet (Costall och Naylor, Psychopharmacologica gi (1974) 233), vil- ket antyder låg potential med avseende på icke önskvärda pyra- midala biverkningar. ..- 449 748 Enligt den farmakologiska profil som har fastställts medelst ovan angivna prövningar har föreningarna med formeln I lovan- de potential som antipsykotiska/anxiolytiska medel. Enligt en annan aspekt av föreliggande uppfinning kan man således för- bättra ett ångest- eller psykostillstând hos ett däggdjur i behov av dylik behandling, varvid man till däggdjuret syste- miskt administrerar en effektiv dos av från ca 0,01 till 40 mg/kg kroppsvikt av en förening med formeln I eller ett far- maceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.
Med uttrycket "systemisk administrering" avses i föreliggande sammanhang oral, rektal och parenteral (dvs. intramuskulär, intravenös och subkutan) administrering. Det visar sig i all- mänhet att, om en förening enligt föreliggande uppfinning ad- ministreras oralt, som är det föredragna administreringssättet, en större mängd av det aktiva medlet krävs för framkallande av samma effekt som en mindre mängd som ges parenteralt. I enlig- het med god klinisk praxis är det föredraget att,administrera föreliggande föreningar i en koncentrationsnivâf som ger effek- tiva antipsykotiska/anxiolytiska effekter utan att ge några skadliga eller oönskvärda biverkningar.
Terapeutiskt administreras i allmänhet föreliggande föreningar som farmaceutiska kompositioner, som innefattar en effektiv antipsykotisk/anxiolytisk mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och en farmaceutiskt godtagbara bärare. Farmaceutiska komposi- tioner'som tillhandahåller från ca 1 till 500 mg av den aktiva bestândsdelen per enhetsdos, föredras och framställs konven- tionellt som tabletter, pastiller, kapslar, pulver, vatten- haltiga eller oljehaltiga suspensioner, siraper, tinkturer el- ler mixturer eller vattenlösningar.
Föredragna orala kompositioner är i form av tabletter eller kapslar och kan innehålla konventionella excipienter såsom bindemedel (exempelvis sirap, akaciagummi, gelatin, sorbitol, dragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel (exempelvis laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörjmedel (exempelvis magnesiumstearat, talk, poly- 449 748 etylenglykol eller kiseldioxid), desintegreringsmedel (exem- pelvis stärkelse) och vätmedel (exempelvis natriumlaurylsul- fat). Lösningar eller suspensioner av en förening med formeln I med konventionella farmaceutiska bärare används för paren- terala kompositioner, såsom en vattenlösníng för intravenös injektion eller en oljesuspension för intramuskulär injektion.
Dylika kompositioner med önskad klarhet, stabilitet och an- vändbarhet för parenteralt bruk erhålls genom upplösning av 0,1-10 vikt% av den aktiva föreningen i vatten eller en bärare, som utgörs av en flervärd alifatisk alkohol såsom glycerol, propylenglykol eller polyetylenglykoler eller blandningar där- av. Polyetylenglykolerna utgörs av en blandning av icke-flyk- tiga, normalt flytande polyetylenglykoler, som är lösliga bå- de i vatten och organiska vätskor och som har molekylvikter av från ca 200 till 1500.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel,,vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader. §yntes av mellanprodukter Exempel 1 3-metyl-3-n-propylglutarimid (IIa) (a) 2,4-dicyano-3-metyl-3-n-propylglutarimid (V). - En bland- ning av 107,8 g (1,25 mol) 2-pentanon, 282,8 (2,5 mol) etyl- cyanoacetat och 650 ml vattenfri etanol innehållande ca 45 g upplöst ammoniakgas omrördes 48 timmar under det att den hölls vid OOC. Råprodukten avlägsnades genom filtrering, återupplös- tes i varmt vatten och surgjordes med koncentrerad saltsyra, varvid ett vitt fast material utföll, som isolerades genom filtrering, varvid man erhöll 218,7 g (80%) material, som vid omkristallisation ur metanol hade en smältpunkt av 204-2050. (b) 3-metylj3-n-propylglutarsyra (IV). - 225 g (1,02 mol) av glutarimiden V sattes portionsvis till 480 ml koncentrerad svavelsyra. Den erhållna orangefärgade lösningen omrördes 12 timmar och späddes därefter genom långsam tillsats av 420 ml 449 748 11 vatten. Koldioxidutveckling igângsatte omedelbart. Efter av- slutad tillsats av vattnet ugghettades blandningen gradvis till återflöde i syfte att till ett minimum nedbringa skum- ningen. Gasutvecklingen upphörde efter 5 timmars återlopps- kokning och reaktionsblandningen späddes med 1 liter vatten, mättades med natriumklorid och extraherades 3 gånger med 600 ml eter varje gång. Eterextrakten torkades över natrium- sulfat, filtrerades och koncentrerades till en gul sirap, som stelnade under bildning av 88 g disyrarâprodukt med smält- punkten 90-92°C.
En portion om 70 g (0,37 mol) av denna glutarsyraråprodukt (IV) upplöstes i 110 ml ättiksyraanhydrid och återloppskoka- des försiktigt under 4 timmar. Lösningen koncentrerades till en mörk olja, som destillerades för erhållande av 53,2 g (84,5%) av en färglös sirap, som kokade vid 1110 vid 0,1 mm.
En mängd om 10 g (0,06 mol) av denna sirap sattes i små por- tioner till 120 ml koncentrerad ammoniumhydroxid. Efter full- bordad tillsats återloppskokades blandningen försiktigt och omrördes 4 timmar. Efter kylning av reaktionsblandningen ut- föll en gul olja, som stelnade till ett glas. Kristallisation av glaset ur isopropylalkohol gav 8 g (80%) râprodukt med smäitpunkten 11o-112° (iitteraturvärae 11s-116°; se N.s.
Benica och C.O. Wilson, J. Am. Pharm. Assoc. gg (1950) 451- 454).
Exemgel 2 N-(4-brombutyl)-3-metyl-3-n-propylglutarimid (IIb) En blandning av 25 g (0,15 mol) av den i exempel 1 framställ- da produkten Ila, 33,5 g (0,15 mol) 1,4-dibrombutan och 40,6 g (0,29 mol) kaliumkarbonat omrördes under 16 timmar i 250 ml återloppskokande acetonitril. Det oorganiska fasta materia- ler avlägsnades genom filtrering och koncentratet koncentre- rades till en olja, som destillerades för erhållande av 42,5 g (95%) av en ljusgul olja med kokpunkten 165-1900 vid 0,09 mm. 449 748 12 Exemgel 3 N-(4-(1-piperazinyl)butyl}-3,3-dimetylglutarimid (IIc) En blandning av 20A)g (0,07 mol) N-(4-brombutyl)-3,3-dimetyl- glutarimid (framställd utgående från 3,3-dimetylglutarimid under användning av metoden enligt exempel 2), 31,0 g (0,36 mol) piperazin, 29,8 g (0,22 mol) kaliumkarbonat och 0,1 g kaliumjodid återloppskokades 18 timmar i 250 ml acetonitril.
Blandningen filtrerades och koncentrerades och den oreagera- de piperazinen avlägsnades genom sublimering i vakuum. Det återstående materialet destillerades för erhållande av 17fl2 g (85%) produkt med kokpunkcen 17o-178° vid 0,01 mm.
Exemgel 4 8-(2-(3-cyano)pyridinyl-8-aza-5-azoniaspiro(4,5)dekan-bromid (IIIa') En blandning av 37,4 g (0,2 mol) 1-(2-(3-cyano)pyridinyl)- piperazin, 108 g (0,5 mol) 1,4-dibrombutan och 21,2 g (0,2 mol) finpulvriserat fifltriumkarbonat i 400 ml isopropanol om- rördes och återloppskokades 16 timmar. Den varma reaktions- blandningen filtrerades och filtratet gav efter att ha fått stå vid rumstemperatur 50 g (80% utbyte) produkt.
(Mellanprodukten med öppen kedja, 1-(4-brombutyl)-4-(2-(3- cyano)pyridinyl)piperazin (IIIa) kan syntetiseras enligt de metoder som beskrivs av Wu et al i amerikanska patentskriften 3 717 634 eller av Pollard et al i Journal of Organic Chemistry 22 (1959) 764-7).
Exemgel 5 1-(3-cyano-Zpyridinyl)piperazin (IIIb) ,5 g (0,04 mol) 2-klor-3-cyanopyridin upplöstes i 80 ml etanol (uppvärmning) och 17,2 g (0,2 mol) piperazin kombine- rades med denna lösning och det hela omrördes 18 timmar vid 1:- 449 748 13 rumstemperatur. Reaktionsblandningen filtrerades och filtra- tet koncentrerades till en återstod, som fördelades mellan dietyleter och vatten. Vattenskiktet alkaliserades och extra- herades med dietyleter. Dietyleterextrakten tvättades med vat- ten, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till ett fast material, som kristalliserades ur Skellysolve B för er- hållande av 3,2 g produkt med smältpunkten 102-104°.
Andra mellanprodukter med formeln IIIb kan framställas på lik- nande sätt genom val av på lämpligt sätt substituerade 2-klor- 3-cyanopyridiner. Dessa är kommersiellt tillgängliga, beskrivs i den kemiska litteraturen eller kan framställas utgående från nikotinsyror eller -amider såsom har visats schematiskt. ovan.
Syntes av föreningar med formeln I I exemplen nedan är smältpunkterna okorrigerade, om ej annat anges. Kärnmagnetresonans (NMR)-spektraldata avser kemiska förskjutningar (6) uttryckt som delar per million (ppm) upp- mätt mot tetrametylsilan (ämš) som referensstandard. De rela- tiva ytareor som anges för de olika förskjutningarna i H NMR- spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en speciell funktionell typ i molekylen. Beskaffenheten av förskjutningen vad gäller multipliciteten återges som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m), dublett (d), triplett (t), kvar- tett (q) eller dublett av dubletter (dd). Kopplingskonstan- terna i Hz, som härrör från toppspjälkning av närliggande protoner, återges inom parentes. Använda förkortningar är DMSO-d6 (deuterodimetylsulfoxid), CDCl3 (deuterokloroform) och har i övrigt konventionell betydelse. Infraröd (IR)-spek- traldata innefattar endast absorptionsvågtalen (cm_1) med identifieringsvärden för funktionella grupper. IR-bestämning- arna utfördes under användning av kaliumbromid (KBr) som ut- spädningsmedel. Elementaranalysvärdena avser viktprocent. 449 748 14 Exemgel 6 2-(4-(4-(4-metyl-2,6-dioxo-4-propyl-1-piperadinyl)butyl)-1- piperazinyl)-3-pyridinkarbonitril En blandning av 3,30 g (0,012 mol) N-(4-brombutyl)-3-mety1- 3-n-propylglutarimid, 2,29 g (0,012 mol) 2-(1-piperazinyl)- 3-pyridinylkarbonitril, 1,68 g (0,012 mol) kaliumkarbonat och 0,90 g (0,006 mol) natriumjodid kombinerades i ca 125 ml acetonitril och âterloppskokades 12-18 timmar. Reaktionsbland- ningen filtrerades och koncentrerades i vakuum till en olja, som fördelades mellan kloroform och vatten. KloroformskïÉtet torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en olja, som upptogs i etyleter och omvandlades till tosylatsal- tet under användning av en minsta möjliga mängd acetonitril.
Filtrering av tosylatsaltet gav 3,0 g av ett vitt fast mate- rial med smältpunkten 146,5-1490.
Analys Beräknad för C23H33N5O2-2C7H803s: C 58,79 H 6,54 N 9,27 Funnet: C 58,47 H 6,60 N 8,98.
NMR (DMSO-d6): 0,86 (3,m); 0,94 (3,s); 1,25 (2,m); 1,56 (6.m); 2,30 (6,s); 2,53 (4,s); 3,19 (4,m); 3,60 (6,m); 4,27 (2,bd (13,0 HZÜI 7,11 (3,m); 7,54 (2,m); 8,16 (1,dd (1,8, 7,5 Hz)); 8,47 (1,dd (1,8, 4,7 Hz)); 9,67 (1,bs); 11,00 (1,bs). m (man: 815, 1010, 1030, 1120, 1165, 1225, 1350, 1435, 1555, 1620, 1670, 1720, 2230 och 2960 61151 Exemgel 7 2-(4-(4-(4,4-dietyl-2,6-dioxo-1-piperidinyl)butyl)-1- piperazinyl)-3-pyridinkarbonitril-hydroklorid 3,4 g (0,012 mol) N-(4-brombutyl)-3,3-dietylglutarimid, 2,3 g (0,012 mol) 1-(3-cyano-2-pyridinyl)piperazin, 1,7 g (0,012 mol) kaliumkarbonat och 1,8 g (0,012 mol) natriumjodid om- Gi 449 748 sattes i acetonitril på det i exempel 6 beskrivna sättet.
Upparbetning av produkten som hydrokloridsaltet gav 1,1 g av ett grâvitt fast material med smältpunkten 134-1390.
Analys Beräknad för C23H33N5O2°HC1: C 61,67 H 7,66 N 15,64 Funnet: C 61,41 H 7,56 N 15,54.
NMR (DMS0-d6): 0,79 (6,t (7,2)17 1,32 (4,q (7,2)); 1,65 (4,m); 2,55 (4,s); 3,14 (4,m); 3,67 (5,m); 4,28 (2,bd (13,2)); 7,06 (1,dd (4,8, 7,8)); 8,17 (1,dd (1,6, 7,8)); 8,48 11,dd (1,6, 4,8)): 11,90 (1,bs).
:R 1xßr)= 1120, 1360, 1440, 1sss, 1505, 1670, 1720, 2210, 2450 och 2965 cm'1.
Exemgel 8 2-(4-(4-(4,4-dimetyl-2,6-dioxo-1-piperidinyl)butyl)-1- piperazinyl)-3-pyridinkarbonitril-hydroklorid-hydrat Genom att följa det i exempel 6 beskrivna förfarandet gav 2,0 g (0,007 mol) N-(4-brombutyl)-3,3-dimetylglutarimid, 1,4 g (0,007 mol) 1-(3-cyano-2-pyridinyl)-piperazin, 1,1 g (0,008 mol)kaliumkarbonat och 0,1 g kaliumjodid 1,5 g av ett grå- vitt fast material med smältpunkten 185-1900 (sönderdelning).
Analys Beräknad för C21H29N5O2'1,6HCl'O,25 H20: C 56,51 H 7,02 N 15,69 Funnet: C 56,85 H 6,89 N 15,65 Cl 12,89.
NMR 10Mso-06); 1,00 16,51, 1,60 14,m), 2,56 14,5), 3,10 (4,m); 3,64_(6,m); 4,25 12,06 113.011; 7,06 11,66 (4,6, 7,s>>; 6,17 11,60 (1,0, 7,51), 0,50 11,60 (1,8, 4,611; 9,50 11,66).
IR (KBr): 1125, 1350, 1440, 1550, 1605, 1620, 1670, 1720, 2212, 2400 och 2960 cm"1. 449 748 16 Nedan angivna produkter med formeln I kan framställas under användning av lämplig glutarimid och lämplig pyridinylpipe- razin medelst förfarandet enligt exempel 6.
Rl /o_ d Z N/\/\/ *ff + av* p O __ . I n \ _ . i CN Exempel i _ RZ z 9 En _ Me H n-Bu Me S-F ll Et: Et 5-Cl 12 Me ' Me 5-c1=3 13 ' s: -- m: s-F 14 n-Pr Me S-F u» .:., 9%:

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 17 449 748 PATENTKRAV
1. Föreningar med formeln vari R1 och R2 oberoende av varandra är C1-C4-alkylgrupper och Z är väte, halogen eller trifluormetyl, företrädesvis fluor, klor eller trifluormetyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e där- av, att Z är 5-fluor.
3. Föreningen 2-(4-(4-(4,4-dimetyl-2,6-dioxo-1-piperidinyl)- butyl)-1-piperazinyl)-3-pyridinkarbonitril enligt krav 1 el- ler ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.
4. Föreningen 2~(4~(4-(4,4-dietyl-l,6-dioxo-1~piperidinyl)- butyl)-1-piperazinyl)-3-pyridinkarbonitril enligt krav 1 el- ler ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.
5. Föreningen 2-(4-(4~(4-metyl-2,6-dioxo-4-propyl-1-piper- idinyl)butyl)-1-piperazinyl)-3-pyridinkarbonitril eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.
6. Farmaceutisk komposition i doseringsenhetsform lämplig för systemisk administrering till ett däggdjur, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den innefattar en farmaceutisk bärare och en mängd av en förening med formeln I enligt krav 1 för tillhandahållande av en effektiv ogiftig dos av 0,01- 40 mg/kg kroppsvikt. 10 15 20 25 30 35 449 748
7. Förfarande för framställning av föreningarna med formeln I enligt krav 1 v\/\/-" N N_\\ Z \_/ l» Cš Varï R1 och R2 oberoende av varandra är C1-C4-alkylgrdèper och Z är väte, halogen eller trifluormetyl, eller ett ogif- tigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en glutar- syraimid med formeln 2 R (II\ vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser och W är H, -(CH2)4-X eller -(CH2)4-N *NH , där X är en lämplig utufififinde grupp med en pyridin med formeln Y 0 CNÜII ) vari Z har ovan angivna betydelse och Y är X-(CH2)4-N N- , mi, *M :k .,= 19 449 748 O - x ,-\ QQQN k- ; HN\_/N- eller X, där X har ovan angivna be- tydelse, i ett lämpligt organiskt flytande medium i närvaro av ett syrabindande medel vid en lämplig temperatur under tillräckligt läng tid för att ge den erhållna föreningen med formeln I och att eventuellt den erhållna föreningen med formeln I omvandlas till ett ogíftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt. 21!
SE8207426A 1981-12-28 1982-12-27 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridiner, deras framstellning och farmaceutiska komposition SE449748B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,689 US4361565A (en) 1981-12-28 1981-12-28 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8207426D0 SE8207426D0 (sv) 1982-12-27
SE8207426L SE8207426L (sv) 1983-06-29
SE449748B true SE449748B (sv) 1987-05-18

Family

ID=23308356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8207426A SE449748B (sv) 1981-12-28 1982-12-27 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridiner, deras framstellning och farmaceutiska komposition

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4361565A (sv)
JP (1) JPS58118583A (sv)
KR (1) KR880002011B1 (sv)
AT (1) AT380880B (sv)
AU (1) AU560667B2 (sv)
BE (1) BE895505A (sv)
CA (1) CA1237722A (sv)
CH (1) CH653682A5 (sv)
CY (1) CY1378A (sv)
DE (1) DE3248138A1 (sv)
DK (1) DK162284C (sv)
ES (1) ES518511A0 (sv)
FI (1) FI70892C (sv)
FR (1) FR2518994B1 (sv)
GB (1) GB2114121B (sv)
GR (1) GR77101B (sv)
HK (1) HK5188A (sv)
HU (1) HU190827B (sv)
IE (1) IE54620B1 (sv)
IT (1) IT1158040B (sv)
KE (1) KE3714A (sv)
LU (1) LU84562A1 (sv)
NL (1) NL8204974A (sv)
PT (1) PT76037B (sv)
SE (1) SE449748B (sv)
SG (1) SG29687G (sv)
ZA (1) ZA828546B (sv)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387221B (de) * 1980-09-08 1988-12-27 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung des neuen
AT387773B (de) * 1983-09-12 1989-03-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
CA1278792C (en) * 1985-05-06 1991-01-08 Joseph P. Yevich Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4757073A (en) * 1986-09-30 1988-07-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
WO1989004311A1 (en) * 1987-11-12 1989-05-18 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
ES2084763T3 (es) * 1990-10-23 1996-05-16 Akzo Nobel Nv 4-(4- o 6-(2-trifluormetil piridinil))1-piperazinilalquilo lactamas sustituidas.
WO1992011011A1 (en) * 1990-12-24 1992-07-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
HUE031039T2 (en) * 2007-03-29 2017-06-28 Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company An antihistamine and an anti-allergenic agent and a method for its preparation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method
FI791926A (fi) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones

Also Published As

Publication number Publication date
AU560667B2 (en) 1987-04-16
US4361565A (en) 1982-11-30
DK573282A (da) 1983-06-29
IE54620B1 (en) 1989-12-20
FR2518994B1 (fr) 1986-09-05
DK162284C (da) 1992-03-16
FI824443L (fi) 1983-06-29
FI70892B (fi) 1986-07-18
SE8207426L (sv) 1983-06-29
HU190827B (en) 1986-11-28
IT1158040B (it) 1987-02-18
IT8249720A0 (it) 1982-12-22
BE895505A (fr) 1983-06-28
CA1237722A (en) 1988-06-07
FI70892C (fi) 1986-10-27
LU84562A1 (fr) 1983-09-08
FI824443A0 (fi) 1982-12-23
ES8402832A1 (es) 1984-03-01
DE3248138C2 (sv) 1992-12-10
CY1378A (en) 1987-08-07
GB2114121A (en) 1983-08-17
ES518511A0 (es) 1984-03-01
JPH0567637B2 (sv) 1993-09-27
DE3248138A1 (de) 1983-07-07
PT76037B (en) 1985-12-16
HK5188A (en) 1988-01-29
AU9108482A (en) 1983-07-07
GR77101B (sv) 1984-09-06
DK162284B (da) 1991-10-07
NL8204974A (nl) 1983-07-18
AT380880B (de) 1986-07-25
ATA467682A (de) 1985-12-15
ZA828546B (en) 1983-09-28
SG29687G (en) 1987-07-17
SE8207426D0 (sv) 1982-12-27
GB2114121B (en) 1985-11-27
KE3714A (en) 1987-04-16
CH653682A5 (de) 1986-01-15
PT76037A (en) 1983-01-01
JPS58118583A (ja) 1983-07-14
IE823068L (en) 1983-06-28
KR880002011B1 (ko) 1988-10-12
KR840002826A (ko) 1984-07-21
FR2518994A1 (fr) 1983-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE449748B (sv) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridiner, deras framstellning och farmaceutiska komposition
RU2096411C1 (ru) Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002
US4524206A (en) 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
KR870001045B1 (ko) 2-[4-[(4,4-디알킬-2,6-피페리딘디온-1-일)부틸]피페라지닐] 피리미딘류의 제조방법
JP3638874B2 (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
HU220046B (hu) Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
NO820047L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider
US4619930A (en) Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
US4757073A (en) Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
ZA200108176B (en) N-(2-Phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamides as neurokinin-1 receptor antagonists.
US9498478B2 (en) Spiro aminic compounds with NK1 antagonist activity
Alagarsamy et al. Synthesis and pharmacological investigation of novel 4-(3-ethylphenyl)-1-substituted-4-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-] quinazolin-5-ones as a new class of H-antihistaminic agents
US4320131A (en) N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones
JPH05202054A (ja) アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類
DK146625B (da) 2-halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin
EP2099780B1 (en) 2 -alkyl- indazole compounds for the treatment of certain cns-related disorders
DE2643671A1 (de) 4-phenylpiperidinyl- und 4 phenyltetrahydropyridinyl-alkylamino-ketoalkancarbonsaeuren und ihre salze mit saeuren und basen
US4581357A (en) Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
ALAGARSAMY et al. Sinteza i farmakološko ispitivanje novih 4-(3-etilfenil)-1-supstituiranih 4H-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] kinazolin-5-ona kao nove klase H1-antihistaminika
PL170168B1 (pl) Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-[2-(4-fenylopiperazynylo-1)etylo] imidazolidyno-2-onu
SE193202C1 (sv)
PL78185B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8207426-1

Effective date: 19940710

Format of ref document f/p: F