FI70892B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl/-1-piperazinyl)pyridiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butyl/-1-piperazinyl)pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI70892B FI70892B FI824443A FI824443A FI70892B FI 70892 B FI70892 B FI 70892B FI 824443 A FI824443 A FI 824443A FI 824443 A FI824443 A FI 824443A FI 70892 B FI70892 B FI 70892B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- piperazinyl
- butyl
- free base
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 70892
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-^4-/_(4,4-dialkyyli-2,6-piperidiinidion-l-yyli) butyyli7-l-piperatsinyyli^pyridiinien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti sesti käyttökelpoisten 2-24-ΖΪ4 ,4.-dialkyyli-2,6-piperidiinidion-l-yyli) butyyli7-l-piperatsinyyli( pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 10 r1 //° m z 'ö- o ® -
0 CN
15 1 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta C^-C^-alkyyliryh-miä ja Z on vety tai halogeeni, edullisesti fluori tai kloori, tai trifluorimetyyli, ja niiden toksittoman farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.
20 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä rakenteellisesti lä hinnä olevat yhdisteet voidaan esittää yleisesti yhdisteinä, joilla on seuraava rakenne: 25 6» —O"3 jossa n on 4 tai 5 ja B on substituoitu tai substituoimaton 30 2-pyridyyli- tai 2-pyridmiyyli-osa. Näitä ja näiden sukulais-yhdisteitä on valmistettu psykotrooppisina aineina ja: selostettu artikkeleissa Wu et ai Journal of Medicinal Chemistry 15/5 (1972) 477-479 sekä Wu et al:n US-patenttijulkaisuissa 3 717 634, 3 907 801 ja 3 976 776 sekä Temple et al:n US-35 patenttijulkaisussa 4 305 944.
Erään edellämainittuihin yhdisteisiin kuuluvan yhdisteen (n = 4, B = pyrimidyyli), josta käytetään nimitystä 2 70892 buspirone, käyttöä tuskaisuutta lieventävänä aineena ovat kuvanneet Casten et ai US-patenttijulkaisussa 4 182 763.
Toinen ryhmä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä rakenteellisesti lähellä olevia yhdisteitä, joihin kuuluvat eräät 5 glutaari-imidit, joissa kuitenkin B-substituentti on fenyyli tai substituoitu fenyyli, on esitetty Wu et ai:n US-patenttijulkaisussa 3 398 151 ja artikkelissa Wu et ai Journal of Medicinal Chemistry 12/4 (1969) 876-881.
Selvemmin kaavan (I) mukaisista yhdisteistä eroavat 10 Najer, H. et al:n GB-patenttijulkaisussa 2 023 594A esittämät yhdisteet, joilla on rakenne JO CF3 15 Näiden keskushermostoon vaikuttavien yhdisteiden esitetään olevan käyttökelpoisia tuskaisuuden ja masentuneisuuden hoitamiseksi .
Seuraavan rakenteen omaava piperidyyli-yhdiste on esi-20 tetty artikkelissa Pollard et ai The Journal of Organic
Chemistry 24/6 (1959) 764-767, mutta mitään hyödyllistä käyttöä ei ole mainittu: 25
Lisäksi rakenteellisesti melko läheisiä yhdisteitä ovat eräät artikkelissa Benica et ai Journal of the American Pharmaceutical Association (1950) 451-456 esitetyt 3,3-di-30 alkyyliglutaari-imidit, joilla on seuraava rakennekaava: ch3 // Νχ n"r2 / . 1 2 jossa R on C^-C4~alkyyli ja R on H tai C^-C^-alkyyli.
35 3 70892 Näiden glutaari-imidien farmakologinen testaus ei kuitenkaan osoittanut niiden omaavan mitään käyttökelpoista fysiologisesti merkittävää vaikutusta.
Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet eroavat buspiro-5 nesta ja sen sukulaisanalogeista huomattavimmin siten, että niiden sprioalkyleeniryhmä on korvattu geminaalisilla di-alkyyliryhmillä.
Biologisin mallisysteemein suoritettu koestus on osoittanut, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat psyko-10 trooppisia aineita, jotka omaavat vaikutuksia, jotka ovat osoituksena tuskaisuutta ja mielisairautta ehkäisevistä vaikutuksista.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-ji 4-/J4,4-dialkyyli-2,6-piperidiini- _ * > 15 dion-l-yyli)butyyli/-l-piperatsinyylifpyridiinien valmistamiseksi on tunnusomaista, että glutaarihappoimidi, jolla on kaava (II) R1 _ / N-W (II) 20 2 '-/
R
1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja W on H, \ tai -(CI^^-N NH, jossa X on sopiva korvatta- 25 '-' vissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan pyridiinin kanssa, jolla on kaava (III) CN / \ jossa Z merkitsee samaa kuin edellä ja Y on X-(CH2)4~N N-, —/ \
@ N n-, HN N- tai X, jossa X merkitsee samaa kuin 35 — V_y W
edellä, sopivassa orgaanisessa nestemäisessä väliaineessa happoa sitovan aineen läsnäollessa sopivassa lämpötilassa 4 70892 riittävän pitkän ajan, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, ja/tai, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan toksittomaksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
5 Synteettisiä menetelmiä, joita on käytetty kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, on selostettu mm. edellämainitussa US-patenttijulkaisussa 3 907 801.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä ryhmien W ja Y välillä on seuraava yhteys: 10 __
Menetelmä A B c r—v
kun W on: H (Ha) -<CH2)4-X -(ch2)4-N iJH
(Hb) (Ile) 15 ~ i
Yon°in 4~\_ 'N~ © _N- x (Hic)
Il (Ula) (Ula*) (XII) . . — - - -, J1_1____
Symboli "X" merkitsee sopivaa korvattavissa olevaa 20 ryhmää kuten kloridia, bromidia, jodidia, sulfaattia, fosfaat tia, tosylaattia tai mesylaattia.
Nämä menetelmät voidaan esittää seuraavasti:
Menetelmä A 25
Rl ri° 1 y N-H + X ' - "\ N λ\- / -^ τ r2/V_/ ^ / ·
30 Ό Ula CN
Ha n © y R . ,......// ^ / Λ -- i
2 V
Λ ΝΗ + ' \---/ > / / ν_ν / R2 ^
O CN
5 70892
Menetelmä B
R1 ,— β , 2 / „. ^ rzx"
S , \ / H\ ι_-Λ —^ I
R N-* '-' J
'0 IIb CN mb
Menetelmä C 10 R1 /? \Γ\ /“λ / “Vz Λ N^\ \-N NH + X.....( ' > ^ t *2H .....-7 V-7
Ile CN IIIc 15
Menetelmien A-C osalta menetelmä suoritetaan reaktio-olosuhteissa, jotka soveltuvat tertiaaristen amiinien valmistamiseen alkyloimalla sekundaarisia amiineja. Reagensseja lämmitetään sopivassa orgaanisessa nesteessä lämpötilojen ol-20 lessa välillä noin 60°C - noin 150°C happoa sitovan aineen läsnäollessa. Ensisijaisia esimerkkejä orgaanisista nestemäisistä reaktioväliaineista ovat bentseeni, dimetyyliform-amidi, etanoli, asetonitriili, tolueeni ja n-butyylialkoholi. Ensisijainen happoa sitova aine on kaliumkarbonaatti, joskin 25 voidaan käyttää muita epäorgaanisia tai tertiaarisia orgaanisia emäksiä, mukaan lukien muut alkali- ja alkyleeni-maa-alkalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit tai hydridit, ja tertiaariset amiinit. Wu et ai ja Temple et ai ovat kuvanneet näitä menetelmiä edellä mainituissa patenttijulkai-30 suissa ja artikkeleissa.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan (II) mukaisia di-alkyyli-glutaarihappoanhydridejä tai -imidejä on saatavana kaupallisina tuotteina ja niiden valmistus on esitetty kirjallisuudessa tai seuraavassa selostuksessa. Kaavio 35 kuvaa kaavan (II) mukaisten yhdisteiden yleistä synteesiä.
70892
Kaavio 1 - 0
R
. „ , ./H
" >». *V 5 'W nu,
R2 R2 )—^ R2 -CO 2H
1 O CN
10 (V) (IV) v
Rl rJ
A- (Ilb) °
r1 hi/ VJJH I
20 ϋ A,-A w »2 H ---------- 1 2
Edellä olevassa kaaviossa R , r ja X ovat samoja kuin edellä on määritelty. Yleinen synteesi suoritetaan se-25 koittamalla jäähdytettyä seosta, jossa on 1 ekvivalentti ke-tonia, 2 ekvivalentin kanssa etyylisyaaniasetaattia neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, jossa on liuenneena kaasumaista ammoniakkia. Kun jäähdytettyä reaktioseosta on sekoitettu 24-28 tuntia, saadaan 2,4-disyaaniglutaari-imidi-tuo-30 tetta (V) ja se hydrolysoidaan vahvassa epäorgaanisessa hapossa dikarboksyylihappo-tuotteeksi (IV). Dehydratoimalla etikkahappoanhydridin kanssa saadaan dialkyyliglutaarihappo-anhydridiä (Ha), joka puolestaan voidaan muuttaa dialkyyli-glutaari-imidiksi (Ilb) käsittelemällä ammoniumhydroksidin 35 kanssa vettä lohkaisevissa olosuhteissa. N-substituoitua glutaari-imidiä (Ile) saadaan helposti käsittelemällä yhdistettä (Ilb) sopivan 1,4-disubstituoidun butaanin, esim. 1,4-dibromibutaanin kanssa.
7 70892 Lähtöaineina käytettäviä kaavan (III) mukaisia py-ridiinijohdannaisia on kuvattu esimerkiksi Wu et al:n ja Temple et al:n patenttijulkaisuissa ja artikkeleissa. Seu-raavassa esitetään tyypillinen kaavan (III) mukaisen yhdis-5 teen synteesi. Kaavojen (lila) tai (lila') ja (Hb) mukaisia lähtöaineita saadaan helposti kaavan (IIIc) mukaisista yhdisteistä käyttämällä normaaleja menetelmiä, joita ovat esittäneet Wu et ai ja Temple et ai (yllä). Eräitä kaavan (IIIc) mukaisia pyridiinejä on saatavana kaupallisina tuotteina.
10
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen synteesi 15 "OHp^
CN
NV to,H diatsotointi z o 1 korvautumi- \ Z " » V -> Ör”'
3 N
HO Ac „ H2°2 z z o 25 __ n—λ/ Ylimäärin , cn · Zv " OP 0r1!
CN
(Illb) (IIIc) 0 30
- [^>ÖZ
35 ^ CN
(lila) (Ula*) Z on halogeeni tai trifluorimetyyli.
8 70892 Tässä synteesikaaviossa lähdetään kaupallisesti saatavissa olevasta aminonikotiinihaposta ja jatketaan tunnettuja orgaanisia reaktioita käyttäen nikotiiniamidin kautta, jolloin lopuksi saadaan pyridiini-lähtöainetta.
5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykotrooppisina aineina, joilla on mielisairauksia ehkäisevä ja tuskaisuutta lievittäviä vaikutuksia.
Seuraavia seulontakokeita käytettiin perustana pyrittäessä määrittämään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden psyko- 10 trooppisia vaikutuksia. Näihin kokeisiin sisältyvät: 1. Välillisen puolustusreaktiorefleksin määrittäminen nälässä pidetyillä rotilla, joille lääkettä oli annettu suun kautta. Tulokset saatiin menetelmin, joita on selostettu Wu et al:n edellä mainituissa patenttijulkaisuissa ja ar- 15 tikkeleissa.
2. Dopamiini-reseptorin sitoutumisen määritys, joka kuvastaa mielisairautta ehkäisevää vaikutusta /Burt, Crease ja Synder Molecular Pharmacology 12 (1976) 800; Burt, Crease ja Synder Science 196 (1977) 326; Crease, Burt ja Synder 20 Science 192 (1976) 481/.
3. Apomorfiinilla aiheutetun pakkoliikehtimiskäyttäymiseen koe nälässä pitämättömillä rotilla, jolla määritetään keskushermostoon vaikuttavien yhdisteiden kyky salvata apomorfiinilla aiheutettu pakkoliikehtimiskäyttäytyminen.
25 Tämä esikliininen koe on osoituksena potentiaalisesta mielisairautta ehkäisevästä tehokkuudesta /Janssen et ai Arzneimittel-Forsch. 17 (1966) 841/.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutukset osoittautuivat hyviksi näissä kokeissa. Lisäksi nämä yhdisteet ovat 30 inaktiivisia suun kautta annettujen annosten ollessa 200 mg/kg rotilla suoritetussa katalepsia-kokeessa (Costall ja Naylor, Psychopharmacologica 34 (1974) 233, mikä on merkkinä heikko-tehoisuudesta ei-toivottujen ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten osalta.
35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat suhteellisen tehok kaita välillisen puolustusreaktiorefleksin määrityskokeessa eli CAR-kokeessa niiden ED^-arvot ovat alle 100 mg/kg ruumiinpainoa.
9 70892 IC^Q-arvot, jotka ovat alle 1000 nM / H7spiperoni dopamiinireseptorin sitoutumisen määrityksessä, ilmaisevat yhdisteiden olevan antipsykoottisesti aktiivisia, ja IC^g-ar-vot, jotka ovat yli 1000 nM, ilmaisevat yhdisteiden olevan 5 anksiolyyttisesti aktivisia.
Esimerkiksi aktiivisuuden sekä CAR-kokeessa (ED,.q yli 100 mg/kg) että spiperonikokeessa (IC,-0 alle 1000 nm) katsotaan ennustavan yhdisteellä olevan antipsykoottinen vaikutus ihmiseen.
10 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on selektiivinen psykotrooppinen aktiivisuus (anksiolyyttinen aktiivisuus ja/tai antipsykoottinen aktiivisuus), mikä on erittäin toivottu kliinisen valmisteen ominaisuus. Tämä edullinen ominaisuus ilmenee siitä, että ko. yhdisteillä on merkittävä CAR-ak-15 tiivisuus ja että ne estävät rotilla välillisen puolustus- reaktiorefleksin annoksilla, jotka ovat kataleptisiä annoksia pienempiä. Koska mitään kataleptisiä vaikutuksia ei ilmennyt annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin 200 mg/kg, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan pitää edullisempina yh-20 disteinä (vähemmän sivuvaikutuksia) kuin nykyisin kliinises ti käytettäviä psykotrooppisia lääkeaineita. Eräissä tapauksissa on erittäin edullista, että valmisteella on sekä anksiolyyttinen että antipsykoottinen aktiivisuus samanaikaisesti.
Kokeissa saatiin seuraavat tulokset: 25 _ . CAR H-spiperoni Kataleptinen EDcri ICcn vaikutus
50 50 ED
(mg/kg) (nM) u50 3Q 8 73 yli 1000 yli 225 7 46 1700 180 6 64 220 250 : , 1 i
Edellä mainituin kokein osoitetun farmakologisen kuvan 35 mukaisesti uudet kaavat (I) mukaiset yhdisteet ovat lupaavan tehokkaita mielisairauksia ehkäisevinä/tuskaisuutta lievit- 10 70892 tävinä aineina. Hoidettaessa tuskaisuus- tai mielisairaus-tilaa nisäkkäällä, nisäkkäälle annetaan systemaattisesti tehoava annos, noin 0,01 - 40 mg kehon painon kiloa kohden, kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseutti-5 sesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Tässä käytettynä termillä systemaattinen anto tarkoitetaan antoa suun kautta, peräaukkoon ja parente-raalisesti (so. lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti ja ihonalaisesti). Yleensä todetaan, että annettaessa 10 kaavan (I) mukaisia yhdisteitä suun kautta, joka on ensisijainen antotapa, aktiivista ainetta tarvitaan suurempi määrä saman vaikutuksen aiheuttamiseksi kuin pa-renteraalisesti annettu pienempi annos antaa. Luotettavan kliinisen käytännön mukaisesti kaavan (I) mukaisia 15 yhdisteitä annetaan ensisijaisesti konsentraatioin, jotka tuottavat tehokkaita mielisairautta/tuskaisuutta ehkäiseviä vaikutuksia aiheuttamatta mitään vahingollisia tai ikäviä sivuvaikutuksia.
Hoitotarkoituksiin näitä yhdisteitä annetaan 20 yleensä farmaseuttisina yhdistelminä, jotka sisältävät tehoavan mielisairautta/tuskaisuutta ehkäisevän määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Ensisijaisia ovat far-25 maseuttiset yhdistelmät, jotka sisältävät noin 1- 500 mg aktiivista aineosaa annosyksikköä kohden ja niistä valmistetaan tavallisesti tabletteja, pastilleja, kapseleita, jauheita, vesi- tai öljysuspensioita, siirappeja, eliksiirejä ja vesiliuoksia.
30 Seuraavat keksinnöt kuvaavat lähemmin keksintöä.
Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita ellei toisin ole erityisesti mainittu.
11 70892 Lähtöaineiden valmistus Esimerkki 1 3-metyyli-3-n-propyyliglutaari-imidi (Ha) (a) 2,4-disyaani-3-metyyli-3-n-propyyliglutaari- 5 imidi (V)
Seosta, jossa oli 107,8 g (1,25 moolia) 2-penta-nonia, 282,8 g (2,5 moolia) etyylisyaaniasetaattia ja 650 ml kuivaa etanolia, jossa oli liuenneena noin 45 g ammoniakkikaasua, sekoitettiin 48 tuntia pitämällä läm-10 pötila 0°C:ssa. Raakatuote poistettiin suodattamalla, liuotettiin uudelleen kuumaan veteen ja tehtiin happa-meksi väk. HClrlla, minkä seurauksena saostui valkeata kiinteätä ainetta, joka eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin 218,7 g (80 %) ainetta, jonka sulamis-15 piste etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen oli 204-205°C.
(b) 3-metyyli-3-n-propyyliglutaarihappo (IV)
Glutaari-imidiä (V) (225 g, 1,02 moolia) lisät tiin annoksittain 480 ml:aan väk. H2S0^:a. Muodostunut- 20 ta oranssin väristä liuosta sekoitettiin 12 tuntia ja laimennettiin sitten lisäämällä hitaasti 420 ml IVOlta. Hiilidioksidin kehittyminen alkoi heti. Veden lisäämisen päätyttyä seos lämmitettiin asteettain, liiallisen vaahtoamisen välttämiseksi, kiehuvaksi. Kaasun kehit-25 tyminen lakkasi 5 tunnin kiehuttamisen jälkeen ja reak- tioseos laimennettiin litralla vettä, kyllästettiin NaClslla, ja uutettiin kolme kertaa 600 ml:n eetteri-erillä. Eetteriuutteet kuivattiin (Na^O^), suodatettiin ja konsentroitiin keltaiseksi siirappimaiseksi 30 jäännökseksi, joka muuttui kiinteäksi, jolloin saatiin 88 g raakaa dihappo-tuotetta, jonka sulamispiste oli 90-92°C.
70 g:n erä (0,37 moolia) tätä raakaa glutaari-happoa (IV) liuotettiin 110 ml:aan etikkahappoanhydri-35 diä ja kiehutettiin lievästi 4 tunnin ajan. Liuos konsentroitiin tummaksi öljyksi, joka tislattiin, joi- 70892 loin saatiin 53,2 g (84,5 %) väritöntä siirappia, jonka kiehumispiste oli 111°/0,1 mm.
10 gramman erä (0,06 moolia) tätä siirappia lisättiin pienin erin 120 ml:aan väk. NH^OH:a. Lisäyksen 5 päätyttyä seos lämmitettiin lievästi kiehuvaksi ja se koitettiin 4 tuntia. Reaktioseoksen jäähtyessä siitä saostui keltaista öljyä, joka muuttui kiinteäksi lasi-maiseksi aineeksi. Kiteyttämällä lasimainen aine iso-propyylialkoholista saatiin 8 g (80 %) raakaa tuotetta, 10 sp. 110-112°C /kirjallisuus, sp. 115-116°; vrt.
N.S. Benica ja C.0. Wilson J. Am. Pharm. Assoc. 39, (1950) 451-4547.
Esimerkki 2 N-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyliglu-15 taari-imidi (Hb)
Seosta, jossa oli esimerkissä 1 valmistettua tuotetta Ha (25 g, 0,15 moolia), 1,4-dibromibutaa-nia (33,5 g, 0,15 moolia) ja ^CO^ra (40,6 g, 0,29 moolia), sekoitettiin 16 tunnin ajan 250 ml:ssa kiehuvaa 20 asetonitriiliä. Epäorgaaninen kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin öljyksi, joka tislattiin, jolloin saatiin 42,5 g (95 %) vaaleankeltaista öljyä, kp. 165-190°/0,09 mm.
Esimerkki 3 25 N-/~4- (1-piperatsinyyli) butyyli7-3,3-dimetyyli- glutaari-imidi (Ile)
Seosta, jossa oli N-(4-bromibutyyli)-3,3-dime-tyyliglutaari-imidiä /20,0 g, 0,07 moolia (valmistettu 3,3-dimetyyliglutaari-imidistä käyttämällä esimer-30 kin 2 menetelmää)? ; piperatsiinia (31,0 g, 0,36 moolia); ^CO^sa (29,8 g, 0,22 moolia) ja Kl:a (0,1 g), kiehutettiin 250 ml:ssa asetonitriiliä 18 tuntia. Seos suodatettiin, konsentroitiin ja reagoimaton piperatsiini poistettiin sublimoimalla vakuumissa. Jäljelle jäänyt 35 aine tislattiin, jolloin saatiin 17,2 g (85 %) tuotetta, kp. 170-178°C/0,01 mm.
13 70892
Esimerkki 4 8-/2- (3-syaani )pyridinyyli/-8-atsa-5-atsoni- aspiro/4,Sadekaanibromidia (lila1)
Seosta, jossa oli 1-^2-(3-syaani)pyridinyyli/-5 piperatsiinia (37,4 g, 0,2 moolia), 1,4-dibromibutaa- nia (108 g, 0,5 moolia) ja hienoksi jauhettua natrium-karbonaattia (21,2 g, 0,2 moolia) 400 ml:ssa isopropanolia, sekoitettiin ja kiehutettiin 16 tunnin ajan.
Kuuma reaktioseos suodatettiin ja suodoksesta saatiin, 10 sen oltua paikoillaan huoneen lämpötilassa, 50 g (saan to 80 %) tuotetta.
/Ävoketjuista lähtöainetta, 1-(4-bromibutyy-li) -4-/2- (3-svaani) pvridinvvli_7oiperatsiinia (lila) voidaan syntetisoida menetelmien mukaisesti, joita ovat 15 selostaneet Wu et ai US-patenttijulkaisussa 3 717 634 tai Pollard et ai artikkelissa Journal of Organic Chemistry 24 (1959) 764-17·
Esimerkki 5 1-(3-syaani-2-pyridinyyli)piperatsiini (Illb) 20 2-kloori-3-syaanipyridiiniä (5,5 g, 0,04 moolia) liuotettiin 80 ml:aan etanolia (lämmittämällä) ja piperatsiinia (17,2 g, 0,2 moolia) lisättiin tähän liuokseen ja koko seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos kon-25 sentroitiin jäännökseksi, joka jaettiin etyylieette- riin ja H20:hon liukeneviin osiin. Vesikerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin etyylieetterillä. Etyylieet-teriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^), konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin 30 uudelleen Skellysolve B:stä, jolloin saatiin 3,2 g tuotetta, sp. 102-104°C.
Muita kaavan (Illb) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa samalla tavalla valitsemalla sopivasti substi-tuoituja 2-kloori-3-syaanipyridiinejä. Näitä on saata-35 vissa kaupallisina tuotteina, selostettu kemiallisessa kirjallisuudessa, tai niitä voidaan valmistaa nikotiinihap- 14 70892 poista tai -amideista edellä kaavamaisesti esitetyllä tavalla.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus Seuraavissa esimerkeissä sulamispisteet ovat, 5 ellei toisin nimenomaan ole spesifioitu, korjaamatto mia. Ydinmagneettiset resonanssi (NMR)-spektri-arvot viittaavat kemiallisiin siirtymiin (i>) ilmoitettuna miljoonasosina (ppm) vertailustandardina käytetyn tetrametyylisilaanin (TMS) suhteen. Suhteellinen 10 pinta-ala, joka on ilmoitettu eri siirtymien osalta H NMR-spektriarvoissa, vastaa molekyylin tietyssä funk-tiotyypissä olevien vetyatomien lukumäärää. Siirtymien luonne mitä tulee kerrannaisuuteen, on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), singlettinä (s), multiplettina 15 (m), dublettina (d), triplettinä (t), kvartettina (q) tai dublettien dublettina (dd). Kytkentä-intervallit (Hz), jotka ovat seurauksena vierekkäisten protonien aiheuttamasta piikin jakaantumisesta, on ilmoitettu sulkeissa. Käytettyjä lyhenteitä ovat DMSO-d, (deute- b 20 rodimetyylisulfoksidi), CDCl^ (deuterokloroformi), ja ne ovat muuten tavallisia. Infrapuna (IR)-spektri-kuvauksiin sisältyvät ainoastaan absorptioaaltoluvut (cm *) , joilla on funktionaalisen ryhmän identifioin-tiarvoa. IR-määritykset tapahtuivat käyttämällä laimen-25 timena kaliumbromidia (KBr). Alkuaineanalyysiarvot on ilmoitettu paino-%teinä.
Esimerkki 6 2-/4-/¾-(4-metyyli-2,6-diokso-4-propyyli-l-piperidinyyli)butyyli7-l-piperatsinyyll7-3-30 pyridiinikarbonitriilj
Seos, jossa oli N-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-3-n-propyyliglutaari-imidiä (3,70 g, 0,012 moolia); 2-(1-piperatsinyyli)-3-pyridinyylikarbonitriiliä (2,29 g, 0,012 moolia); KjCO^sa (1,68 g, 0,012 moolia) 35 ja Nal:a (0,90 g, 0,006 moolia) yhdistettiin noin 125 ml:n kanssa asetonitriiliä ja kiehutettiin 12-18 tuntia.
is 70892
Reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa öljymäiseksi jäännökseksi, joka jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Kloroformikerros kuivat-tiin (MgSO^) ja konsentroitiin öljyksi, joka liuotet-5 tiin etyylieetteriin ja muutettiin tosylaattisuolaksi käyttämällä minimimäärin asetonitriiliä. Suodattamalla tosylaattisuola saatiin 3,0 g valkeata kiinteätä ainetta, sp. 146,5 - 149°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle €23^33^^2.2C^Hg0^i 10 C, 58,79? H, 6,54; N, 9,27; saatu: C, 58,47? H, 6,60; N, 8,98.
NMR (DMSO-dg): 0,86 (3,m); 0,94 (3,s); 1,25 (2,m); 1,56 (6,m); 2,30 (6,s); 2,53 (4,s); 3,19 (4,m); 3,60 (6,m); 4,27 {2,bd /Ϊ3,0Ηζ?); 7,11 (3,m); 7,54 15 (2,m); 8,16 (l,dd ^1,8, 7,5Hz7); 8,47 (l,dd /1,8, 4,7Hz/; 9,67 (l,bs) ; 11,00 (l,bs).
IR (KBr): 815, 1010, 1030, 1120, 1165, 1225, 1350, 1435, 1555, 1620, 1670, 1720, 2230 ja 2960 cm-1.
Esimerkki 7 20 2-/*4-/4- (4,4-dietyyli-2,6-diokso-l-plperidinyy- li)butyyli/-l-piperatsinyyli7-3-pyridiinikarbo-nitriili-hydrokloridi N-(4-bromibutyyli)-3,3-dietyyliglutaari-imi-din (3,4 g, 0,012 moolia), 1-(3-syaani-2-pyridinyyli)-25 piperatsiinin (2,3 g, 0,012 moolia), K2C03:n (1,7 g, 0,012 moolia) ja Nal:n (1,8 g, 0,012 moolia) annettiin reagoida asetonitriilissä edellä esimerkissä 6 selostetulla tavalla. Jatkettaessa tuotteen käsittelyä hydro-kloridisuolana saatiin 1,1 g harmahtavaa kiinteätä ai-30 netta, sp. 134-139°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H33N5^2 .HCl: C, 61,67; H, 7,66; N, 15,64; saatu: C, 61,41; H, 7,56; N, 15,54.
NMR (DMSO-dg: 0,79 (6,t 1,32 (4,q ^7,2?) ; 35 1,65 (4,m); 2,55 (4,s); 3,14 (4,m); 3,67 (6,m); 4,28 16 70892 (2,bd £3,2/) ; 7,06 (l,dd £4,8, 7,8/) ; 8,17 (l,dd £1,6, 7,8/); 8,48 (l,dd £l, 6, 4,8/); 11,90 (l,bs).
IR (KBr); 1120, 1360, 1440, 1555, 1587, 1670, 1720, 2210, 2450 ja 2965 cm"1.
5 Esimerkki 8 2-/4-/4-(4,4-dlmetyyli-2,6-diokso-l-piperidi-nyyli)butyyli/-l-piperatsinyyli/-3-pyridiini-karbonitriili-hydrokloridi-hydraattl Noudattamalla esimerkissä 6 esitettyä menetel-10 mää N-(4-bromibutyyli)-3,3-dimetyyligultaari-imidis- tä (2,0 g, 0,007 moolia), 1-(3-syaani-2-pyridinyyli)-piperatsiinista (1,4 g, 0,007 moolia), K2C03:sta (1,1 g, 0,008 moolia) ja Kl:sta (0,1 g) saatiin 1,5 g harmahtavaa kiinteätä ainetta, sp. 185-190°C (hajoten).
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H29N5°2*1,6HC1·°'25*Η20: C, 56,51; H, 7,02; N, 15,69; Cl, 12,71; saatu: C, 56,85; H, 6,89; N, 15,65; Cl, 12,89.
NMR (DMSO-dg): 1,00 (6,s); 1,60 (4,m); 2,56 (4,s); 20 3,10 (4,m); 3,64 (6,m); 4,25 (2,bd £l3,0/); 7,06 (l,dd £4,6, 7,5/); 8,17 (l,dd £1,8, 7,5/); 8,50 (l,dd £1,8, 4,6/); 9,50 (l,bs).
IR (KBr); 1125, 1350, 1440, 1550, 1605, 1620, 1670, 1720, 2212, 2400 ja 2960 cm"1.
25 Seuraavia kaavan I mukaisia tuotteita voidaan valmistaa käyttämällä esimerkin 6 menetelmässä sopivaa glutaari-imidiä ja pyridinyylipiperatsiinia.
17 70892 /Cjf'''''" * o^pr —
0 CN
Esimerkki . Z
9 Et Me H
10 n-Bu Me 5-F
11 Et Et 5-C1 12 Me Me 5-CF3
13 EC Et 5-F
14 n-Pr Me 5-F
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 2-^4-/(4,4-dialkyl,2,6-piperidindion-l-yl)butyl7-5 l-piperazinyl(pyridiner med formeln (I) Z R\ Τ’ ,-> N-ν' ;/ N "N.— N - Vv ;) (I) 10 h
2 X—i - 7 7 ' ° CN 1 2 väri R och R oberoende av varandra är C-^-C^-alkylgrupper och Z är väte eller halogen, företrädesvis fluor eller klor, 15 eller trifluormetyl, och ogiftiga farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att man omsätter en glutarsyraimid med formeln (II) R1 20 < N“W (II) R2 \_/ 1 2 väri R och R betecknar samma som ovan och W är H, -(CH2)4-X 25 eller -(CH~).-N NH, där X är en lämplig ersättlig grupp, Δ 4 \_/ med en pyridin med formeln (III) N--Z y --/d) (iii) 30 /-x CN / \ väri Z betecknar samma som ovan och Y är X-(CHJ.-N N-, S®/-\ ΓΛ ^ W (+) .N. N-, HN N- eller X, där X betecknar samma som \___/ V- / som ovan, i ett lämpligt organiskt flytande medium i närvaro 35 av ett syrabindande medel vid en lämplig temperatur under en tillräcklig läng tid för att erhälla en förening med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33468981 | 1981-12-28 | ||
| US06/334,689 US4361565A (en) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824443A0 FI824443A0 (fi) | 1982-12-23 |
| FI824443L FI824443L (fi) | 1983-06-29 |
| FI70892B true FI70892B (fi) | 1986-07-18 |
| FI70892C FI70892C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=23308356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824443A FI70892C (fi) | 1981-12-28 | 1982-12-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)pyridiner |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4361565A (fi) |
| JP (1) | JPS58118583A (fi) |
| KR (1) | KR880002011B1 (fi) |
| AT (1) | AT380880B (fi) |
| AU (1) | AU560667B2 (fi) |
| BE (1) | BE895505A (fi) |
| CA (1) | CA1237722A (fi) |
| CH (1) | CH653682A5 (fi) |
| CY (1) | CY1378A (fi) |
| DE (1) | DE3248138A1 (fi) |
| DK (1) | DK162284C (fi) |
| ES (1) | ES518511A0 (fi) |
| FI (1) | FI70892C (fi) |
| FR (1) | FR2518994B1 (fi) |
| GB (1) | GB2114121B (fi) |
| GR (1) | GR77101B (fi) |
| HK (1) | HK5188A (fi) |
| HU (1) | HU190827B (fi) |
| IE (1) | IE54620B1 (fi) |
| IT (1) | IT1158040B (fi) |
| KE (1) | KE3714A (fi) |
| LU (1) | LU84562A1 (fi) |
| NL (1) | NL8204974A (fi) |
| PT (1) | PT76037B (fi) |
| SE (1) | SE449748B (fi) |
| SG (1) | SG29687G (fi) |
| ZA (1) | ZA828546B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387221B (de) * | 1980-09-08 | 1988-12-27 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung des neuen |
| AT387773B (de) * | 1983-09-12 | 1989-03-10 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten |
| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4757073A (en) * | 1986-09-30 | 1988-07-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use |
| US4855430A (en) * | 1987-11-12 | 1989-08-08 | American Home Products Corporation | Polycyclicamine with psychotropic activity |
| WO1989004311A1 (en) * | 1987-11-12 | 1989-05-18 | American Home Products Corporation | Polycyclicamines with psychotropic activity |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| US5098904A (en) * | 1990-06-27 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives |
| ES2084763T3 (es) * | 1990-10-23 | 1996-05-16 | Akzo Nobel Nv | 4-(4- o 6-(2-trifluormetil piridinil))1-piperazinilalquilo lactamas sustituidas. |
| WO1992011011A1 (en) * | 1990-12-24 | 1992-07-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania |
| SE9201138D0 (sv) * | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Astra Ab | Novel phthalimidoalkylpiperazines |
| JP4533534B2 (ja) | 1998-06-19 | 2010-09-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター |
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| HUE031039T2 (en) * | 2007-03-29 | 2017-06-28 | Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company | An antihistamine and an anti-allergenic agent and a method for its preparation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| FI791926A (fi) * | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fenylpiperazinderivat |
| US4305944A (en) * | 1980-09-08 | 1981-12-15 | Mead Johnson & Company | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones |
-
1981
- 1981-12-28 US US06/334,689 patent/US4361565A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-11-19 ZA ZA828546A patent/ZA828546B/xx unknown
- 1982-11-22 CA CA000416080A patent/CA1237722A/en not_active Expired
- 1982-12-02 AU AU91084/82A patent/AU560667B2/en not_active Ceased
- 1982-12-03 KR KR8205431A patent/KR880002011B1/ko active
- 1982-12-08 GR GR70020A patent/GR77101B/el unknown
- 1982-12-22 IT IT49720/82A patent/IT1158040B/it active
- 1982-12-23 ES ES518511A patent/ES518511A0/es active Granted
- 1982-12-23 GB GB08236592A patent/GB2114121B/en not_active Expired
- 1982-12-23 NL NL8204974A patent/NL8204974A/nl unknown
- 1982-12-23 IE IE3068/82A patent/IE54620B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 CY CY137882A patent/CY1378A/xx unknown
- 1982-12-23 FI FI824443A patent/FI70892C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 JP JP57225099A patent/JPS58118583A/ja active Granted
- 1982-12-23 DK DK573282A patent/DK162284C/da active
- 1982-12-23 AT AT0467682A patent/AT380880B/de not_active Expired
- 1982-12-24 FR FR8221751A patent/FR2518994B1/fr not_active Expired
- 1982-12-27 DE DE19823248138 patent/DE3248138A1/de active Granted
- 1982-12-27 HU HU824172A patent/HU190827B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 CH CH7565/82A patent/CH653682A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 SE SE8207426A patent/SE449748B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 PT PT76037A patent/PT76037B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 BE BE0/209827A patent/BE895505A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 LU LU84562A patent/LU84562A1/fr unknown
-
1987
- 1987-03-27 SG SG296/87A patent/SG29687G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3714A patent/KE3714A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK51/88A patent/HK5188A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70892C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)pyridiner | |
| KR870001045B1 (ko) | 2-[4-[(4,4-디알킬-2,6-피페리딘디온-1-일)부틸]피페라지닐] 피리미딘류의 제조방법 | |
| US4524206A (en) | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives | |
| EP0526004B1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| CA2642130C (en) | Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors | |
| WO1995028387A1 (fr) | Compose benzamide et utilisation medicale dudit compose | |
| JP2016523922A (ja) | Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体 | |
| NZ228766A (en) | 1,3-disubstituted pyrrolidines and pharmaceutical compositions thereof | |
| NO316753B1 (no) | Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser | |
| WO2000059912A1 (fr) | Composes de thienopyrimidine et leurs sels, et procede de preparation desdits composes et sels | |
| DE69713255T2 (de) | Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür | |
| TW201038554A (en) | Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| US4619930A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use | |
| FI97617C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryylipiperatsiiniasetamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US20040106635A1 (en) | Spiroisoquinoline compound, a method for preparing the same and an intermediate thereof | |
| US4757073A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| FI113655B (fi) | 2,7-aryylisubstituoituja oktahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyratsiinijohdannaisia | |
| US4505911A (en) | Isoindole diuretic derivatives, compositions and use | |
| JPH04300832A (ja) | ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有 効成分とするロイコトリエン拮抗剤 | |
| US4480100A (en) | [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arymethanones | |
| WO1995023144A1 (es) | Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen | |
| JPH02229165A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| Al-Omran et al. | A novel synthesis of 2-amino diarylketone derivatives and of polyfunctionally substituted quinolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |