FI97617C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryylipiperatsiiniasetamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryylipiperatsiiniasetamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97617C
FI97617C FI881525A FI881525A FI97617C FI 97617 C FI97617 C FI 97617C FI 881525 A FI881525 A FI 881525A FI 881525 A FI881525 A FI 881525A FI 97617 C FI97617 C FI 97617C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
formula
residue
evaporated
mixture
Prior art date
Application number
FI881525A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI881525A (fi
FI881525A0 (fi
FI97617B (fi
Inventor
Daele Georges Henri Paul Van
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Freddy Francois Vlaeminck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI881525A0 publication Critical patent/FI881525A0/fi
Publication of FI881525A publication Critical patent/FI881525A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97617B publication Critical patent/FI97617B/fi
Publication of FI97617C publication Critical patent/FI97617C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

97617 >
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryy-llplperatsllnlasetamldljohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan 1' mukaisten N-aryy-5 lipiperatsiiniasetamidijohdannaisten ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereoke-miallisten isomeerien valmistusta,
X
10 rA 0 / ' \ Il (I · ) Q' - (CH-j) ,-N N-CH -j-C-NH-Ar v 1 3 \_/ 15 jossa kaavassa X on Cj_6-alkyyli tai aminokarbonyyli, Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu enintään kolmella sub-stituentilla, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä halogeeni, C1.6-alkyylikarbonyyli, aminokarbonyyli, syano, amino ja (aminokarbonyyli)amino; pyridinyyli, joka 20 voi olla substituoitu enintään kolmella substituentilla, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä halogeeni ja Ci.g-alkyyli; pyratsolyyli, joka voi olla substituoitu enintään kolmella C1.6-alkyyliryhmällä; tai radikaali, jolla on kaava 25 R3 R4 o 30 («2)s jossa R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai C^-alkyyliä, ja s on kokonaisluku 4; ja Q' on diaryylimetoksi, 2,2-diaryylietenyyli tai 2,2-diaryy-35 lietyyli, jolloin aryyli on fenyyli, joka voi olla substi- 2 97617 > tuoitu halogeenilla; tai pyridinyyli; sillä edellytyksellä että Q' ei tarkoita 2,2-di(halogeenifenyyli)etyyliä, kun Ar on dihalogeenifenyyli ja X on aminokarbonyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia unihäiriöiden hoitoon.
5 Tunnetaan suuri määrä valmisteita, jotka vaikutta vat uneen, ja tällaiset valmisteet sisältävät tavallisesti aktiivisena aineosana hypnoottisia aineita kuten bentsodi-atsepiinejä, barbituraatteja yms.
FI-patenttijulkaisussa 75 810 kuvataan piperatsii-10 niasetamidijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia unihäiriöiden hoitoon. Nyt on yllättäen havaittu, että uudet kaavan I' mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia kuin mainitut tunnetut yhdisteet.
Kaavan I' mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä ter-15 millä halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia, joista fluori on edullinen; ja termillä "C^g-alkyy-li" tarkoitetaan suoraketjuista ja haarautunutta tyydyty-nyttä hiilivetyradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, Ι,Ι'-dime-20 tyylietyyli, propyyli, butyyli, pentyyli yms.
Kaavan I' mukaiset yhdisteet voivat esiintyä hydra-tisoituneina tai liuosadditiomuodossa ja yhdisteryhmä käsittää kaikki tällaiset muodot.
Kaavan 1' mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-25 tisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereokemial-lisia isomeerejä voidaan valmistaa siten, että a) reagenssi, jonka kaava on Q'-(CH2)3-W (III’) 30 jossa Q'tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, tai vastaava aldehydi tai ketoni saatetaan reagoimaan piperatsiinin kanssa, jonka kaava on
X
3 97617 h/^N—CHj—C-NH-Ar (II)
5 W
jossa X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa, ja jos reagenssina on aldehydi tai 10 ketoni, pelkistävässä väliaineessa, tai b) piperatsiini, jonka kaava on
X
)r\ <IV'>
15 Q'-(CH,)-,-N NH
\_/ jossa Q' ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, jonka kaava on 20
O
II
W-CH2-C-NH-Ar (V) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja H on reaktiivinen 25 poistuva ryhmä, inertissä liuottimessa, tai c) karboksyylihappojohdannainen, jonka kaava on
X
/ (VI') 30 rh ? 5 Q'-(CH9)v-N n-ch^-c-r^ \_/ 1 jossa Q' ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 on hyd- 4 97617 roksyyli, C^-alkyylioksi, aryylioksi, amino, kloori, Ci.g-alkyylioksikarbonyylioksi tai sulfonyylioksiryhmä, reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on
5 H
H-N-Ar (VII) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa; 10 ja haluttaessa saatu kaavan 1' mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan I' mukaiseksi yhdisteeksi alalla tunnettujen funktionaalisten ryhmien muutosreaktioiden avulla; ja haluttaessa kaavan I' mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käsitte-15 lemällä sopivalla hapolla tai kaavan I' mukaisen yhdisteen happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi emäksen avulla ja/tai valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen stereokemiallinen isomeeri.
Menetelmävaihtoehdoissa a) ja b) poistuva ryhmä W 20 on esimerkiksi halogeeni, kuten kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, esim. metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen N-alkylointireaktio yhdisteellä III' ja kaavan IV mukaisen yhdisteen N-alky- . 25 lointireaktio yhdisteellä V toteutetaan tavallisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentsee-nissä, dimetyylibentseenissä yms.; alemmassa alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa yms.; keto-30 nissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa yms.; eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibis-etaanissa, tetrahydrofuraanissa, metoksietanolissa yms.; polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dime-tyyliformamidissa (DMF), N,N-dimetyyliasetamidissa (DMA), 35 nitrobentseenissä, dimetyylisulfoksidissa (DMSO), 1-metyy- 5 97617 li-2-pyrrolidonissa yms. Sopivan emäksen kuten esimerkiksi Ν,Ν-dietyylietaaniamidin tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaa-niamiinin lisääminen voi olla sopivaa neutraloimaan happoa, jota vapautuu reaktion kuluessa. Joissakin tapauksis-5 sa jodidisuolan, edullisesti alkalimetallijodidin, lisäys on tarkoituksenmukaista. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat lisätä reaktionopeutta.
Kaavan I' mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös antamalla kaavan II mukaisen piperatsiinin reagoida 10 kaavan lii' mukaista reagenssia vastaavan karbonyyli-hape-tetun muodon kanssa, minkä jälkeen suoritetaan tunnettu pelkistävä aminointiprosessi, eli sekoitetaan ja haluttaessa kuumennetaan reagoivia aineita sopivassa pelkistävässä aineessa esim. katalyyttisen hydrausprosessin avul-15 la.
Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan VI' mukainen kar-boksyylihappo saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen amiinin kanssa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reagoivia aineita yhdessä sopivan liuottimen kuten esimer-20 kiksi alkanolin, esimerkiksi metanolin tai etanolin, eet terin, esim. 1,4-dioksaanin tai tetrahydrofuraanin. N,N-dimetyyliformamidin tai 4-metyyli-2-pentanonin kanssa.
Kaavan I' mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa myös toisikseen käyttämällä alalla tunnettuja funktionaalisten . 25 ryhmien muuttamismenetelmiä. Joitakin esimerkkejä tällai sista menetelmistä on esitetty seuraavassa.
a) Kaavan 1' mukaiset yhdisteet, joissa Ar on muu kuin aminokarbonyylillä tai C^-alkyyliaminokarbonyylillä substituoitu fenyyli ja joissa X on aminokarbonyyli tai 30 C^-alkyyliaminokarbonyyli, voidaan muuttaa kaavan 1' mu kaisiksi yhdisteiksi, joissa X on mono- tai vastaavasti di(C1.6-alkyyli )aminokarbonyyli, sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla lähtöaineyhdistettä sopivan C^-alkyyli-halogenidin kanssa alalla tunnettuja N-alkylointimenetel-35 miä käyttäen.
• 6 97617 b) Kaavan 1' mukaiset yhdistet, joissa Ar on nitrolla substituoitu fenyyli ja Q' on muu kuin mono- tai diaryyliaminokarbonyyli, voidaan muuttaa vastaaviksi amiineiksi sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla läh-5 töaineina käytettyjä nitroyhdisteitä vetyä sisältävässä aineessa, niin että mukana on sopiva määrä sopivaa katalysaattoria kuten esimerkiksi platinaa hiilessä, palladiumia hiilessä, Raney-nikkeliä tms. katalysaattoria. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi metanoli, etanoli yms.
10 c) Joistakin kaavan 1' mukaisista yhdisteistä, joissa Ar on yhdellä tai useammalla aminoryhmällä substituoitu fenyyli, voidaan edelleen tehdä johdannaisia käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä kuten esimerkiksi N-alkylointia, N-asylointia, pelkistävää N-alkylointia 15 yms. menetelmiä.
1) Cl.6-alkyylikarbonyyliryhmiä voidaan saada antamalla lähtöaineena käytetyn amiinin reagoida sopivan kar-boksyylihapon tai sen johdannaisen, kuten esimerkiksi hap-pohalogenidin, happoanhydridin tms. kanssa sopivassa iner- 20 tissä liuottimessa; 2) C^-alkyyliryhmiä voidaan saada antamalla lähtö aineena käytetyn amiinin reagoida alkanaalin tai alkanonin kanssa vetyatmosfäärissä sopivan katalysaattorin kuten palladiumin hiilessä, platinan hiilessä tms. läsnä ollessa 25 sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa tms.
Jotta voitaisiin välttää reagoivien aineiden ja reaktio-tuotteiden tiettyjen funktionaalisten ryhmien hydrautumi-nen voi olla edullista lisätä reaktioseokseen sopivaa ka-talysaattorimyrkkyä, esim. tiofeeniä tms.
30 3) Aminokarbonyyliryhmä voidaan muodostaa saatta malla lähtöaineena käytettävä amiini reagoimaan aikaiime-tallisyanaatin kanssa happamassa vesipitoisessa liuottimessa.
d) Joitakin kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joissa 35 Ar on fenyylimetoksilla substituoitu fenyyli, voidaan li 7 97617 muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Ar on hyd-roksyylillä substituoitu fenyyli, käyttämällä alalla tunnettuja katalyyttisiä hydrogenolyysimenetelmiä.
e) Joitakin kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joissa 5 Ar on syanoryhmällä substituoitu fenyyli, voidaan osittain hydrolysoida, jolloin saadaan vastaavia yhdisteitä, joissa fenyyli on substituoitu aminokarbonyyliryhmällä. Hydrolyy-sireaktio suoritetaan edullisesti hapon vesiliuoksessa, esim. rikkihapon, vetykloridihapon tai fosforihapon vesi-10 liuoksessa huoneen tai vähän korotetussa lämpötilassa.
f) Joitakin kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Ar on syanoryhmällä substituoitu fenyyli, voidaan myös muuttaa vastaaviksi aminometyylifenyyliyhdisteiksi sekoittamalla lähtöaineina olevia syanidiyhdisteitä vetyä sisältä- 15 vässä aineessa, niin että läsnä on sopiva määrä sopivaa katalysaattoria, kuten esimerkiksi palladiumia hiilessä, sopivassa liuottimessa kuten metanolissa.
Edellä olevissa ja seuraavissa valmistusmenetelmissä reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja jos 20 on välttämätöntä, puhdistaa edelleen alalla yleisesti tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Kaavan I' mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai happoadditiosuoloinaan. Jälkimmäisiä saadaan helposti käsittelemällä emäsmuotoa sopivilla hapoilla, 25 kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla kuten vetyhalo-genidihapoilla, esim. vetykloridi-, vetybromidi- yms. hapoilla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla yms.; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, pro-pioni-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropioni-, 2-oksopro-30 pioni-, etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteeni-di-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydrok-sibutaanidi-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-me-tyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hyd-35 roksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehappo yms.
* β 97617
Muutamat edellä olevien valmistusmenetelmien välituotteista ja lähtöaineista ovat tunnettuja, kun taas toiset ovat uusia. Niitä voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat alalla tunnettuja valmistettaessa mainittuja tun-5 nettuja tai tunnetun kaltaisia yhdisteitä. Joitakin tällaisten välituotteiden valmistusmenetelmiä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.
Kaavojen IV' ja II mukaiset välituotteet voidaan valmistaa johdannaisina sopivista kaavan VIII mukaisista 10 substituoiduista piperatsiineista antamalla viimeksi mainitun reagoida vastaavasti kaavan III' ja V mukaisen rea-genssin kanssa N-alkylointimenetelmän mukaisesti, jonka mukaan valmistetaan kaavan I ' mukaisia yhdisteitä käyttäen lähtöaineina yhdisteitä II ja III', ja sen jälkeen poista-15 maila suojaryhmä P välituotteista IV-a ja Il-a.
* suojauksen J
/~T\ poisto . /1 \ Q’-(CH2),-n Vp ___vQ'-(CH2)3-n ra \_L·/ * N-/ 20 f s '1
+ (IIIοχ R
(IV-a) (IV1) x N-alkylointi
rK
HN N-P
\_y • ^ N-alkylointi (VIII) + (ν)Νι X . , * _/ n suojauksen 0 fT\ n poisto fl\ » P-N^_^N-CH2-C-NH-AX ... —-) \ ^CH2C~NH~Ar 30 (il-a)
Kaavoissa VIII, IV-a ja Il-a P on suojaryhmä, joka voidaan poistaa helposti hydrausta tai hydrolyysiä käyt-35 täen ja joka on esimerkiksi fenyylimetyyli, C^-alkyyli-oksikarbonyyli, esim. etoksikarbonyyli, 1,1'-dimetyyli-etyylioksikarbonyyli tms. ryhmä.
Il 9 97617
Joissakin tapauksissa välituotteet IV ja II voidaan valmistaa kaavaa VIII vastaavista suojaamattomista yhdisteistä, joissa P on vety. Erityisesti jos molempien typpiatomien reaktiivisuusero tekee mahdolliseksi erityi-5 sen N-alkyloinnin substituenttien X ja R1 vuoksi.
Lähtöaineena käytetty kaavan VIII mukainen piperat-siini voidaan valmistaa käyttämällä samoja menetelmiä kuin EP-patenttijulkaisussa 0 068 544 ja US-patenttijulkaisussa 3 267 104.
10 Kaavojen II ja IV mukaiset välituotteet, joissa on radikaali -C(=0)-NHR6, jossa mainittu R6 on vety tai C^-alkyyli, sekundaarisen amiiniryhmän α-asemassa, siis ΙΙ-b ja IV-b, voidaan myös valmistaa antamalla kaavan IX mukaisen välituotteen reagoida vastaavasti kaavan V ja 15 III' mukaisen reagenssin kanssa N-alkylointimenetelmän mukaisesti, joka on kuvattu valmistettaessa yhdistettä 1' yhdisteistä II ja III', ja sen jälkeen hydrolysoimalla näin saadut yhdisteet X ja XI sopivassa väliaineessa, edullisesti happamassa vesiliuoksessa.
20
O
H 6
o hydro- C-NH-R
6 lyysi / \
Q'- (CH2) 3-N j *j"R _^QMCH2)3-N NH
+ (III*) „ -J-R7 s* 18
25 R
^^N-alkylointi ^ (IV-b)
O
HN^^V^N-R6 30 (IX) R X^^lkylointi • + (V)^* o 0 hydro- 1 0 6 X. n lyysi / \ il R -H Y N-CH2-C-NH-Ar _) »i , N-CH2-C-NH-Ar r7-Vn^ t R (XI) R (Il-b) 35 10 97617
Edellä olevassa reaktiokaaviossa ryhmät H7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta vety tai C^-alkyyli.
Kaavan V mukaiset välituotteet voidaan valmistaa antamalla sopivan happohalogenidin XII reagoida amiinin 5 VII kanssa mahdollisesti sopivassa liuottimessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä tms.
S
W-CH2-C-halo + NH2-Ar -> (V) 10 (XII) (VII)
Edellä olevassa reaktiokaaviossa ryhmällä W on edellä esitetty merkitys.
15 Kaavan VII mukaiset amiinit, joissa Ar on kaavan (a) mukainen radikaali, voidaan valmistaa menetelmillä, joita on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa Journal of American Chemical Society 71 (1949) 2205 ja Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 72 (1952) 665, joissa läh-20 töaineina käytettäviä kaavan VII mukaisia amiineja, joissa Ar on substituoitu pyridinyyli, voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisussa Chemische Berichte 72 (1939) 577-581 esitetyllä tavalla.
Kaavan III' mukaiset välituotteet voidaan valmistaa 25 alalla tunnetuilla menetelmillä, joita on kuvattu esimerkiksi EP-patenttijulkaisussa 0 068 544. Erityisesti mainittakoon seuraava valmistusmenetelmä. Kaavan III' mukaisia välituotteita, joissa Q' on 2,2-diaryylietenyyli, voidaan valmistaa lisäämällä sopivaa Wittig-reagenssia 30 (C6H5)3P*-Alk'-C00H*Br‘ XIII diaryylimetanoniin EP-patent- : tijulkaisussa 0 098 690 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Näin saadun diaryylialkeenihapon karboksyylihappo-osa voidaan sen jälkeen pelkistää ja muuttaa sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi alalla tunnttejua menetelmiä käyttäen. Kaavas-35 sa XIII oleva Alk' on (CH2)7.
Il u 97617
Kaavan III' mukaisia välituotteita, joissa Q' on diaryylimetoksi, voidaan valmistaa pelkistämällä diaryyli-metanoni sopivalla pelkistimellä, kuten esimerkiksi nat-riumboorihydridillä, ja O-alkyloimalla näin saatu diaryy-5 limetanoli sopivalla dihalogeenialkaanilla.
Tai kaavan III' mukaisia välituotteita, joissa Q* on diaryyliaminokarbonyyli, voidaan valmistaa antamalla diaryyliamiinin reagoida sopivan halogeenialkanoyyliklori-din kanssa. Näin saatu kaavan III' mukainen välituote, 10 jossa Q' on diaryyliaminokarbonyyli, voidaan edelleen muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa Q' on diaryyliami-nometyyli, pelkistämällä amidiosa sopivalla pelkistimellä, kuten esimerkiksi boraanimetyylisulfidikompleksilla, sopivassa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa.
15 Kaavan 1' mukaisissa yhdisteissä on rakenteessa yksi tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja. Jokainen näistä kiraalisista keskuksista voi esittää R- tai S-kon-figuraatiota, jolloin tämä R- tai S-merkintä vastaa sääntöjä, jotka R.S.Cahn, C.lngold ja V.Prelog ovat esittäneet 20 julkaisussa Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).~
Kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke-miallisia isomeerejä voidaan valmistaa käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä. Diastereomeerit voidaan erottaa 25 fysikaalisilla erotusmenetelmillä kuten jakokiteytys ja kromatografiset menetelmät, esim. vastavirta jakaantuminen, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan jakokiteyttä-mällä niiden diastereomeerisiä suoloja optisesti aktiivisten happojen kanssa.
30 Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja voidaan saada johdannaisina vastaavasti sopivien lähtöai- • < neiden puhtaista stereokemiallisesti isomeerisistä muodoista, edellyttäen että reaktio tapahtuu stereospesifi-sesti.
35 On selvää, että diastereomeeriset cis- ja trans- rasemaatit voidaan edelleen erottaa optisiksi isomeereik- 12 97617 seen, cis(+), cis(-), trans(+) ja trans(-), käyttämällä alan asiantuntijoiden tuntemia menetelmiä.
Edullisia kaavan 1’ mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Q' on 2,2-dihalogeenifenyylietenyyli tai 2,2-diha-5 logeenifenyylietyyli.
Mielenkiintoisen kaavan I' mukaisten uusien yhdisteiden alaryhmän muodostavat sellaiset yhdisteet, joissa Ar on mahdollisesti substituoitu pyridinyylillä, mahdollisesti substituoitu pyratsolyylillä tai kaavan (a) mukai-10 sella radikaalilla.
Toisen mielenkiintoisen kaavan I’ mukaisten uusien yhdisteiden alaryhmän muodostavat sellaiset yhdisteet, joissa Ar on fenyyli tai substituoitu fenyyli ja X on Cj^-alkyyli.
15 Vielä mielenkiintoisen kaavan 1' mukaisten uusien yhdisteiden alaryhmän muodostavat ne, joissa Ar on 2,6-dihalogeenifenyyli, joka 4-asemassa on substituoitu amino-, mono- tai diiC^-alkyyli )amino-, C^-alkyylikarbonyy-liamino-, aminokarbonyyliamino-, C1_4-alkyylikarbonyyli-, 20 aminokarbonyyli-, syano- tai halogeeniryhmällä.
Kaavan 1' mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja ste-reokemiallisilla isomeereillä on unta parantavia ominaisuuksia. Erityisesti ne lisäävät kokonaisunta ennen kaik-25 kea vaikuttamalla hidasaaltouneen ja vähentämällä heräämistä. Tämä ominaisuus on selvästi todettu tuloksissa, jotka on saatu kokeessa "Hidasaaltouni koirilla". Uusien yhdisteiden unta parantavan kyvyn ansiosta on selvää, että ne ovat käyttökelpoisia parantamaan unihäiriöistä kärsi-30 vien lämminveristen eläinten unta.
Hidasaaltouni koirilla -testi 14 täysikasvuiselle beagle-rotuiselle koiralle painoltaan 15,2 ± 0,79 kg oli asennettu aivokuorielektrodit ja upotetut elektrodit. Elektrodien asennuksen ja lääke-35 tutkimusten välille jätettiin vähintään 4 viikkoa. Tänä is 97617 aikana koirat totutettiin vähämeluiseen valaistuun häkkiin. Koirien käyttäytymistä seurattiin sisätelevision avulla.
16 tunnin unirekisteröintejä tehtiin aikavälillä 5 klo 15.00 - klo 07.00. Ensimmäiset 3 tuntia rekisteröitiin paperille ja koko 16 tunnin jakso analysoitiin tietokoneella. Näköhavaintoihin perustuva ja tietokoneanalyysi tehtiin 30 s:n jaksoina, jotka luokiteltiin seuraavasti: valveilla olo, uneen siirtyminen, kevyt hidasaaltouni, 10 syvä hidasaaltouni ja REM-uni. Yksi aivokuoren johtamisar-vo (vasen otsa - takaraivo), aivoturso, lihassähkökäyrä (EMG) ja silmäsähkökäyrä (EOG) analysoitiin käyttäen tietokonetta PDP 11/23. Tehospektrin analyysi tehtiin nopeaa Fourier-muunnosta käyttäen otsa-takaraivo-johtamisarvoille 15 30 s:n välein.
Teho taajuusalueilla δ (0,5-3,5 Hz), Θ (3,5- 7,5 Hz), a (7,5-13,5 Hz) ja 6 (13,5-25 Hz) laskettiin. Lisäksi laskettiin teho θ-alueella aivoturson johtamiskäy-rästä, samoin pyörimisaktiivisuus, EMG- ja EOG-amplitudi. 20 Näiden parametrien perusteella tehtiin automaattinen uni-tilanmääritys käyttäen pienimmän etäisyyden menetelmää, Electroencept. elin. Neurophysiol., 46 (1979) 33-48.
Kaavan I' mukaisia yhdisteitä annettiin suun kautta annoksina 0,01, 0,04, 0,16 ja 0,63 mg/kg juuri ennen re-25 kisteröinnin alkua. Taulukossa A ja B on esitetty tilan kestoon perustuva keskimääräinen prosentuaalinen hidasaal-tounen ero vertailuarvoon (0 %) nähden.
97617 14
Taulukko A
Keskin. hidasaaltounen ero prosentteina r5 vertailuarvoon nähden
Yhd. no. 0;16mg/kg 0,63mg/kg *108 Π 05 *109 12 16 10 10 19 11 15 12 20 18 13 17 14 23 15 16 19 30 14 31 22 43 23 20 54 24 86 28 94 20 114 20 25 115 25 123 25 134 24
Taulukko B
30 Keskim. hidasaaltounen ero prosentteina vertailu- arvoon nähden.
Annos (mg/kg)__0,01__0,04 0,16__0.63 * Yhdiste 108 - 4 11 5 35 Yhdiste 119 2 10 20 1
II
tunnettu FI-patenttijulkaisusta 75 810/EP-hake-musjulkaisusta 68 644 15 97617
Kaavan I1 mukaisten yhdisteiden lisäetu on se, että niillä on edellä mainittuja unta parantavia ominaisuuksia oraalisesti käytettynä. Riippumatta unta parantavista ominaisuuksistaan uusilla kaavan 1' mukaisilla yhdisteillä 5 on myös samat käyttökelpoiset farmakologiset ominaisuudet kuin EP-hakemusjulkaisussa 68 644 esitetyillä yhdisteillä ja erityisesti siinä esitetyllä edullisella yhdisteellä eli 3-(aminokarbonyyli)-4-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyy-li]-N-(2,6-dikloorifenyyli)-l-piperatsiiniasetamilla, jo-10 ta yleisesti kutsutaan mioflatsiiniksi. Mainittuja käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia on kuvattu mainitussa EP-hakemusjulkaisussa 68 644 ja esim. aikakausjulkaisuissa Cardiovascular Research 18 (1984) 528-537 ja
Carsiovascular Research 20 (1986) 658-664, ja erityisesti 15 kykyä parantaa veren kulkeutumista sydänlihaksen kudoksiin, sydämen suojaamista sydänlihaksen vaurioitumiselta, sydänlihaksen suojaamista kalsiumylimäärältä ja nukleosi-disen kuljetuksen estämistä.
Kaavan I' mukaisia yhdisteitä käytetään edullisim-20 min tarkoituksenmukaisina koostumuksina.
Kaavan I' mukaisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi sekoitetaan aktiivisena aineosana tehokas määrä kaavan I' mukaista yhdistettä emäs- tai happoaddi-tiosuolana hyvin farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-25 aineen kanssa, joka kantaja-aine voi olla useissa eri muodoissa riippuen annettavaksi halutun valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat haluttaessa yksit-täisannoksina sopivia edullisesti käytettäviksi suun kautta, peräsuolen kautta, ihon läpi tai parenteraalisena 30 ruiskeena. Esimerkiksi valmistettaessa valmisteita suun • kautta tapahtuvaan annosteluun voidaan käyttää mitä tahan sa tavallista farmaseuttista väliainetta, esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja yms., suun kautta annettavissa nestemäisissä valmisteissa kuten suspensioissa, 35 siirapeissa, eliksiireissä ja liuoksissa; tai kiinteitä » Ιο 97617 kantaja-aineita kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukastavia aineita, sideaineita, hajottavia aineita yms. jauheissa, pillereissä, kapseleissa ja tableteissa. Annostelun helppouden vuoksi tabletit ja kapselit ovat edulli-5 simpia oraalisia annosyksikkömuotoja, missä tapauksissa suositellaan ilmeisesti kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. Parenteraalisiin koostumuksiin kantaja-aine koostuu ainakin suurimmalta osalta tavallisesti steriilistä vedestä, vaikka se voi sisältää myös muita aineita esimer-10 kiksi liukenemisen helpottamiseksi. Voidaan valmistaa esimerkiksi injektioliuoksia, joissa kantaja-aine koostuu suolaliukesta, glukoosiliuoksesta tai suola- ja glukoosi-liuosten seoksesta. Voidaan valmistaa myös injektoitavia suspensioita, jolloin voidaan käyttää sopivia nestemäisiä 15 kantaja-aineita, suspendoivia aineita yms. Ihon läpi vaikuttavien aineiden koostumuksissa kantaja-aine koostuu mahdollisesti läpäisevyyttä parantavasta aineesta ja/tai sopivasta kostutusaineesta mahdollisesti yhdessä pienten määrien kanssa luonteeltaan vaihtelevia sopivia lisäainei-20 ta, joilla lisäaineilla ei ole merkittäviä haitallisia vaikutuksia ihoon. Mainitut lisäaineet voivat edistää levittämistä iholle ja/tai auttaa haluttujen koostumusten valmistuksessa. Näitä koostumuksia voidaan annostella eri tavoilla, iholle laitettavina laastareina, täplinä tai 25 voiteena. Kaavan 1' mukaiset happoadditiosuolat ovat hyvän vesiliukoisuutensa takia parempia kuin vastaavat emäsmuo-dot vesipitoisten koostumusten valmistuksessa. On erityisen edullista muotoilla edellä mainiutut farmaseuttiset koostumukset annosyksikkömuotoon annostelun helppouden ja 30 annosten yhdenmukaisuuden vuoksi. Annosyksikkömuodolla käytettynä selitysosassa ja patenttivaatimuksissa tässä yhteydessä tarkoitetaan fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka sopivat yksittäisannoksiksi ja joissa kukin yksikkö sisältää aktiivista ainetta ennalta määrätyn määrän, 35 jonka on laskettu saavan aikaan halutun terapeuttisen te-
II
17 97617 hon, sekä tarpeellista farmaseuttista kantaja-ainetta. Esimerkkejä sellaisista annosyksiköistä ovat tabletit (mukaan luettuina ura- ja päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, pulveripakkaukset, suulakat, injektioliuokset 5 tai -suspensiot, lusikalla otettavat lääkkeet sekä niiden yhdistelmät.
Alan asiantuntijat voivat helposti määrittää määrän, joka vaikuttaa unta parantavasti. Yleensä katsotaan, että tehokas määrä olisi 0,001 mg/kg - 100 mg/kg ruumiin 10 painoa, edullisemmin 0,01 mg/kg - 10 mg/kg ruumiin painoa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Ellei toisin ole ilmoitettu, kaikki osat ovat paino-osia.
A. Välituotteiden valmistus 15 Esimerkki 1 a) Seosta, joka sisälsi 13,36 osaa 2-kloori-N-[2,6-dimetyyli-4-dimetyyli-4- ( fenyylimetoksi ) fenyyli]asetami-dia, 6,76 osaa heksahydro-3,3-dimetyyli-imidatso[l,5-a]py-ratsin-l(5H)-onia, 7,8 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 20 180 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 20 tuntia lämpötilassa 70 °C. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös siirrettiin veteen ja tuotetta uutettiin kahdesti dikloo-rimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 25 pylväskromatografiän avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 v/v). Kerättiin haluttu fraktio ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,66 30 osaa (66,8 %) N-[2,6-dimetyyli-4-(fenyylimetoksi)fenyyli]-heksahydro-3,3-dimetyyli-l-oksoimidatso- [1,5-a]pyratsiini-7(8H)-asetamidia; sp. 223,8 °C (välit. 1).
b) Seosta, joka sisälsi 11,10 osaa N-[2,6-dimetyy-li-4-( fenyylimetoksi )fenyyli]heksahydro-3,3-dimetyyli-l- 35 oksoimidatso-[1,5-a]pyratsiini-7(8H)-asetamidia ja 100 18 97617 osaa vetykloridihapon 0,5-M liuosta, sekoitettiin 2 tuntia refluksointilämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen reaktio-seosta käsiteltiin 50-% natriumhydroksidiliuoksella. Tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt 5 uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,19 osaa (82,6 %) 3-aminokarbonyyli-N-[2,6-dimetyyli-4-(fenyylime-toksi)fenyyli]heksahydro-l-piperatsiiniasetamidia (välit. 10 2).
Samalla tavalla valmistettiin myös 3-(aminokarbonyyli ) -N- ( 5-fluori-2-meyylifenyyli )-l-piperatsiiniasetami-di; sp. 168,6 °C (välit. 3); 3-(aminokarbonyyli)-N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-l-piperatsiiniastamidi; 15 sp. 176,6 eC (välit. 4); 3-(aminokarbonyyli)-(2,6-dikloo-ri-4-syanofenyyli)-l-piperatsiiniasetamidi; sp. 205,5 eC (välit. 5); N-(4-asetyyli-2,6-dikloorifenyyli)-3-(aminokarbonyyli )-l-piperatsiiniasetamidi (välit. 6); 3-(amino-karbonyyli)-N-(2,4,6-trikloorifenyyli)-l-piperatsiini-20 asetamidi (välit. 7); 3-(aminokarbonyyli)-N-[4-aminokarbo- nyyli)-2,6-dikloorifenyyli]-1-piperatsiiniasetamidi; sp.
256,8 eC (välit. 8); 3-(aminokarbonyyli)-N-(2,6-dietyyli-fenyyli)-1-piperatsiiniasetamidi; sp. 166,9 °C (välit. 9); N-(3-asetyyli-2,6-dimetyylifenyyli )-3-( aminokarbonyyli )-; 25 1-piperatsiiniasetamidi (välit. 10); N-(3-asetyyli-2,6- dimetyylifenyyli)-3-[(metyyliamino Jkarbonyyli]-1-piperatsiiniasetamidi (välit. 11) ja N-(2,6-dietyylifenyyli)-3-(metyyliaminokarbonyyli)-1-piperatsiiniasetamidi; sp. 138,1 °C (välit. 12).
30 Esimerkki 2
Seosta, joka sisälsi 15,33 osaa N-metyyli-2-piper-atsiinikarboksiamidia, 27,2 osaa 2-kloori-N-(2,4,6-trikloorifenyyli )asetamidia, 9,8 osaa N,N-dietyylietaaniamii-nia ja 300 osaa 2-metoksietanolia, sekoitettiin 3 tuntia 35 lämpötilassa 60 eC. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös 19 97617 siirrettiin pieneen määrään vettä ja käsiteltiin natrium-karbonaatilla. Tuote uutettiin kolme kertaa dikloorimetaa-nilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuo-5 te erotettiin suodattamalla (suodos laitettiin sivuun) ja kuivattiin, jolloin saatiin ensimmäisenä fraktiona 9,27 osaa (24,4 %) 3-[(metyyliamino)karbonyyli]-N-(2,4,6-tri-kloori fenyyli)-1-piperatsiiniasetamidia.
Suodos, joka oli laitettu sivuun (ks. yllä), haih-10 dutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaa-nin ja 2-propanolin seosta (90:10 v/v). Haluttu fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote erotettiin suodattamalla 15 ja kuivattiin, jolloin saatiin toisena fraktiona 5,93 osaa (15,6 %) 3-[(metyyliamino)karbonyyli]-N-(2,4,6-trikloori-fenyyli)-l-piperatsiiniasetamidia; sp. 168,9 °C.
Kokonaissaanto: 15,2 osaa (40,0 %) 3-[(metyyliamino )karbonyyli]-N-(2,4,6-trikloorifenyyli)-l-piperatsiini-20 asetamidia (välit. 13).
Samalla tavalla valmistettiin myös N-(2,6-dimetyy-lifenyyli)-3-(hydroksimetyyli)-l-piperatsiiniasetamidi; sp. 135,1 °C (välit. 14); N-(2-asetyylifenyyli)-3-(amino-karbonyyli)-l-piperatsiiniasetamidi (välit. 15); N-(4-ase-' 25 tyyli-2, 6-dikloorifenyyli )-3-[(metyyliamino )karbonyyli] - 1-piperatsiiniasetamidi (välit. 16); N-(3-kloori-2,5,6,7-tetrahydro-2-okso-lH-l-pyridin-4-yyli) -3- (metyyliaminokar-bonyyli)-1-piperatsiiniasetamidi (välit. 17); 3-[(metyyli-amino)karbonyyli]-N-(2,4,6-trimetyyli-3-pyridinyyli)-l-30 piperatsiiniasetamidi jäännöksenä (välit. 18) ja N-(4-ase-tyyli-2, 6-dikloorifenyyli )-3-metyyli-1-piperatsiiniaset- V i amidi jäännöksenä (välit. 19).
Esimerkki 3 a) Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 60 osaa 2-35 metyylipiperatsiinia 1500 osassa trikloorimetaania, lisät- 20 97617 tiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 46 osaa bis(l,l'-dimetyylietyyli)dikarbonaattia 75 osassa trikloorimetaa-nia, lämpötilassa 10-15 °C 90 min:n aikana. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin tunnin ajan huoneen lämpöti-5 lassa. Reaktioseos pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 52 osaa (100 %) (1,1-dimetyylietyyli)-3-metyyli-l-piperatsiinikar-boksylaattia jäännöksenä (välit. 20).
b) Seosta, joka sisälsi 12 osaa (1,1-dimetyylietyy-10 li)-3-metyyli-l-piperatsiinikarboksylaattia, 18,7 osaa N-(4-asetyyli-2,6-dikloorifenyyli)-2-klooriasetamidia, 11,8 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 230 osaa N,N-dimetyyli-formamidia, sekoitettiin ensin 8 tuntia lämpötilassa 70 °C ja sen jälkeen viikonlopun yli huoneen lämpötilassa. Reak-15 tioseos haihdutettiin ja jäännös siirrettin veteen. Tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaa-20 nia. Haluttu fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 27 osaa (100 %) (1,1-dimetyyli-etyyli)-4-[2[(4-asetyyli-2,6-dikloorifenyyli)amino]-2-ok-soetyyli]-3-metyyli-l-piperatsiinikarboksylaattiajäännöksenä (välit. 21).
“ 25 c) Kaasumaista vetykloridia johdettiin seoksen lä pi, joka sisälsi 87 osaa (1,l-dimetyylietyyli)-4-[2-[(4-asetyyli-2,6-dikloorifenyyli )amino] -2-oksoetyyli] -3-metyy-li-l-piperatsiinikarboksylaattia ja 400 osaa metanolia. Koko seosta sekoitettiin 15 min refluksointilämpötilassa. 30 reaktioseos haihdutettiin ja jäännös siirrettiin veteen. Koko seosta käsiteltiin ammoniumhydroksidiliuksella ja tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhditetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote erotettiin 35 suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 15 osaa 21 97617 (72,6 %) N-(4-asetyyli-2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-l-piperatsiiniastamidia (välit. 22).
Samalla tavalla valmistettiin myös N-(3-bromi-6,7-dihydro-5H-l-pyridin-4-yyli )-2-metyyli-l-piperatsiiniaset-5 amidi (välit. 23).
Esimerkki 4 a) Seosta, joka sisälsi 51 osaa 1,1'-(5-bromi-l-penten-l-ylideeni)bis[4-fluoribentseeniä], 25,4 osaa hek-sahydro-3,3-dimetyyli-imidatso- [ 1,5-a]pyratsin-1( 5H)-onia, 10 35,5 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja 270 osaa N,N-dime- tyyliformamidia, sekoitettiin yli yön lämpötilassa 70 eC. Haihdutuksen jälkeen jäännös siirrettiin trikloorimetaa-niin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-15 kromatografiän avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (96:4 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jol loin saatiin 60 osaa (94,0 %) 7-[5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-pentenyyli]heksahydro-3,3-dimetyyli-imidatso[l, 5-a]py-20 ratsin-l(5H)-onia jäännöksenä (välit. 24).
b) Seosta, joka sisälsi 60 osaa 7-[5,5-bis(4-fluo-rifenyyli)-4-pentenyyli]-heksahydro-3,3-dimetyyli-imidat-so[l,5-a]pyratsin-1(5H)-onia ja 850 osaa 0,5-M vetyklori-dihappoliuosta, sekoitettiin 2 tuntia refluksointilämpöti- 25 lassa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin kaliumkarbonaatilla. Tuotetta uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta 30 (95:5 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,1’-oksibisetaanista. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 29,5 osaa (50 %) 4-(5,5-bis(4-fluorifenyyli)-4-pentenyyli ] -2-piperatsiinikarboksiamidimonohydraattia; 35 sp. 51,3 °C (välit. 25).
22 97617
Samalla tavalla saatiin myös 4-[5,5-bis(4-fluorife-nyyli)pentyyli]-2-piperatsiinikarboksiamidi (välit. 26); 4-(5,5-difenyylipentyyli)-2-piperatsiinikarboksiamidi(välit. 27).
5 Esimerkki 5
Seosta, joka sisälsi 17,7 osaa N-(4-klooributyyli)-4-fluori-N-(4-fluorifenyyli)bentseeniamiinia, 23,3 osaa 2-piperatsiinikarboksiamidia, 17,6 osaa N,N-dietyylietaani-amiinia ja 300 osaa 2-metoksietanolia, sekoitettiin 48 10 tuntia lämpötilassa 70 °C. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös siirrettiin veteen ja pieneen määrään metanolia. Tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian 15 avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaa-nin ja metanolin ammoniakilla kyllästettyä seosta (95:5 v/v). Puhdas fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanin ja asetonitriilin seoksesta (80:20 v/v). Tuote erotettiin 20 suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,82 osaa (55,0 %) 4-[4-[bis(4-fluorifenyyli)amino]butyyli]-2-pipe-ratsiinikarboksiamidia; sp. 67,4 °C (välit. 28).
Samalla tavalla valmistettiin myös 4-[3-[bis(4-f luorifenyyli )metoksi]propyyli] -2-piperatsiinikarboksiami-25 dia jäännöksenä (välit. 29); N,N-bis(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-l-piperatsiinibutaaniamidia jäännöksenä (välit. 30); 3-(aminokarbonyyli)-N,N-bis(4-fluorifenyyli)-l-pipe-ratsiinibutaaniamidia jäännöksenä (välit. 31) ja 4-[5,5-bi s (4-fluorifenyyli )pentyyli] -N-metyyli-2-piperatsiinikar-30 boksiamidia jäännöksenä (välit. 32).
Esimerkki 6 a) Seosta, joka sisälsi 74,2 osaa 1,1'-(5-bromi-l-penten-l-ylideeni)bis[4-fluoribentseeniä, 43,8 osaa 4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsiinikarboksiamidia, 38,9 osaa 35 N,N-dietyylietaaniamiinia ja 1350 osaa N,N-dimetyyliform- 23 97617 amidia, sekoitettiin 20 tuntia lämpötilassa 70 eC. Reak-tioseos haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä sekoitettiin dikloorimetaanissa. Saostuma erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin kolme kertaa 200 osalla vettä ja kerran 200 5 osalla laimeaa ammoniumhydorksidiliuosta, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografiän avulla silikageelipylväällä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti 10 haihdutettiin, jolloin saatiin 58,9 osaa (61,9 %) l-[5,5-bis( 4-f luorifenyyli )-4-pentenyyli] -4- ( fenyylimetyyli ) -2-piperatsiinikarboksiamidia jäännöksenä (välit. 33).
b) Seosta, joka sisälsi 56,9 osaa 1-[5,5-bis(4-fluorifenyyli )-4-pentenyyli] -4-( f enyylimetyyli )-2-piperat-15 siinikarboksiamidia 400 osassa metanolia, hydrattiin Par-rin laitteistossa lämpötilassa 50 °C käyttäen katalysaattorina 5 osaa palladiumia hiilessä (10 %). Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori suodatettin pois ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 2-20 propanoniin ja seos tehtiin happamaksi vetykloridihapon ja 2-propanolin seoksella. Kun 2,2'-oksibispropaania oli lisätty, saostuman päällä oleva neste dekantoitiin ja saostuma sekoitettiin 2,2'-oksibispropaaniin. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja liuotettiin veteen. 2,2'-oksi-25 bispropaanilla pesun jälkeen vesikerros käsiteltiin ammo-niumhydroksidilla ja tuotetta uutettiin trikloorimetaanil-la. Uute pestiin natriumkloridiliuksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin (trikloorimetaanissa), jolloin saatiin 35,2 osaa (76,3 %) l-[5,5-bis(4-fluorifenyyli)pen-30 tyyli]-2-piperatsiinikarboksiamidia jäännöksenä (välit.
" 34).
Samalla tavalla valmistettiin myös l-[5,5-bis(4-fluorifenyyli)pentyyli]-2-metyylipiperatsiiniajäännöksenä (välit. 35).
35 24 · 97617
Esimerkki 7 a) 580 osaa natriumhydroksidin 1-M vesiliuosta jäähdytettiin jäähauteessa ja sen jälkeen siihen lisättiin 44 osaa 3-metyyli-l-(fenyylimetyyliJpiperatsiinia ja 82,8 5 osaa tetrahydrofuraania. Liuos, joka sisälsi 27,13 osaa etyylikarbonokloridaattia 103,5 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin pisaroittain lämpötilassa noin 5 °C. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin 4 tuntia jäähauteessa. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pes-10 tiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silika-geelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metano-lin seosta (99:1 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 55 osaa 15 (87,8%) etyyli-2-metyyli-4-(fenyylimetyyli)-l-piperatsii- nikarboksylaattia jäännöksenä (välit. 36).
b) Seosta, joka sisälsi 21 osaa etyyli-2-metyyli-4-(fenyylimetyyli)-l-piperatsiinikarboksylaattia ja 200 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen 20 lämpötilassa käyttäen katalysaattorina 3 osaa palladiumia hiilessä 10 %. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös tislattiin kahdesti, jolloin saatiin 23 osaa (100 %) etyyli-2-metyyli-l-piperatsiinikarboksylaattia; 25 kp. 95-98 °C paineessa 66,5 Pa (välit. 37).
c) Seosta, joka sisälsi 14 osaa 3-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)pentyyli]pyridiiniä, 7,75 osaa etyyli-2-metyyli-l-piperatsiinikarboksylaattia, 8,7 osaa N,N-di-etyylietaaniamiinia, 0,1 osaa kalimjodidia ja 198 osaa 30 N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 40 tuntia lämpötilassa 70 °C. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös siirrettiin veden ja natriumkarbonaatin seokseen. Vesikerrosta uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin 35 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra- 25 9 7 6 1 7 fian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloori-metaanln ja metanolin seosta (92:8 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 18 osaa (96,7 %) etyyli-4-[5-(4-fluorifenyyli)-5-(3-5 pyridinyyli)pentyyli]-2-metyyli-l-piperatsiinikarboksy- laattia jäännöksenä (välit. 38).
d) Seosta, joka sisälsi 12 osaa etyyli-4-[5-(4-fluorifenyyli )-5-( 3-pyridinyyli Jpentyyli] -2-metyyli-1-piperatsiinikarboksylaattia, 16 osaa kaliumhydroksidia ja 10 128 osaa 2-propanolia, sekoitettiin 4 päivää refluksointi- lämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja seosta haihdutettiin, kunnes kaikki 2-propanoli oli poistunut (tämä toistettiin kahdesti). Jäännös siirrettiin veteen ja tuotetta uutet-15 tiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina ammoniakilla kyllästettyä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen 20 ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 6,7 osaa (67,6 %) 1-[5-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridinyyli)pentyy- li]-3-metyylipiperatsiinia jäännöksenä (välit. 39).
Samalla tavalla valmistettiin myös 1-[5,5-bis(4-fluorifenyyli)pentyyli]-3-metyylipiperatsiinia (välit. 25 40).
Esimerkki 8 a) Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 49,5 osaa 3-metyyli-l-(fenyylimetyyli)piperatsiinia 1350 osassa tri-kloorimetaania, lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 30 63,3 osaa bis(1,1'-dimetyylietyyli)dikarbonaattia 150 osassa trikloorimetaania, huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 85 osaa (100 %) 35 (1,1-dimetyylietyyli )-2-metyyli-4-( fenyylimetyyli )-l-pipe- ratsiinikarboksylaattia jäännöksenä (välit. 41).
26 97617
Seos, joka sisälsi 85 osaa (1,1-dimteyylietyyli)-2-metyyli-4- (f enyylimetyyli) -1-piperatsi inikarboksylaattia ja 400 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttäen katalysaattorina 3 osaa pal-5 ladiumia hiilessä (10 %). Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 55 osaa (94,6 %) (1,1-dimetyy-lietyyli)-2-metyyli-l-piperatsiinikarboksylaattiajäännöksenä (välit. 42).
10 c) Seosta, joka sisälsi 5 osaa N-(4-klooributyyli)- N-(4-fluorifenyyli)-3-pyridiinikarboksiamidia, 2,77 osaa (1,1-dimetyylietyyli)-2-metyyli-l-piperatsiinikarboksy-laattia, 1,58 osaa natriumkarbonaatti ja 94 osaa N,N-dime-tyyliformamidia, sekoitettiin 48 tuntia lämpötilassa 15 90 eC. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös siirrettiin veteen. Tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina tri-20 kloorimetaanin ja metanolin seosta (96:4 v/v). Ensimmäinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 3,5 osaa (57,2 %) (1,1-dimetyylietyyli)-4- [4- [ (4-fluorifenyyli) (3-pyridinyylikarbonyyli )amino] butyy-li]-2-metyyli-l-piperatsiinikarboksylaattia jäännöksenä 25 (välit. 43).
d) Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 3,5 osaa (1,1-dimetyylietyyli)-4[4-[(4-fluorifenyyli)(3-pyridinyylikarbonyyli ) amino]butyyli]-2-metyyli-l-piperatsiinikar-boksylaattia 80 osassa metanolia, johdettiin kaasumaista 30 vetykloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 10 min refluk- . sointilämpötilassa ja haihdutettiin. Jäännös siirrettiin veteen ja koko seosta käsiteltiin ammoniumhydroksidiliuok-sella. Tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-35 tiin, jolloin jäännöksenä saatiin 2,48 osaa (90,4 %) N- 27 97617 (4-fluorifenyyli)-N-[4-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)butyyli] -3-pyridiinikarboksiamidia (välit. 44).
Samalla tavalla valmistettiin myös 4-fluori-N-[4-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)butyyli]-N-(3-pyridinyyli)-5 bentsamidia jäännöksenä (välit. 45).
Esimerkki 9
Sekoitettuun ja refluksoituun Grignardin reagens-siin, joka oli valmistettu etukäteen käyttäen lähtöaineina 11,34 osaa bromimetaania 135 osassa tetrahydrofuraania ja 10 2,87 osaa magnesiumia, lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 9,31 osaa etyyli-4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsii-nikarboksylaattia 135 osassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä koko seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 2 tuntia. Jäähtymisen jälkeen seos pantiin jäämurskan ja väke-15 vän vetykloridihapon seokseen. Koko seosta käsiteltiin väkevällä ammoniumhydroksidilla. Kerrokset erotettiin ja vesikerrosta uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla 20 silikageelillä käyttäen eluenttina ammoniakilla kyllästet tyä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 2,7 osaa (38,4 %) α,α-dimetyy-li-4-(fenyylimetyyli)-2-piperatsiinimetanolia (välit. 46).
: 25 Seosta, joka sisälsi 6,4 osaa a,a-dimetyyli-4-(fe nyylimetyyli )-2-piperatsiinimetanolia ja 50 osaa polyfos-forihappoa, sekoitettiin tunti lämpötilassa 140 °C. Jäähtymisen jälkeen lisättiin jäävettä ja koko seosta käsiteltiin natriumhydroksidin 50-% liuoksella. Tuotetta uutet-30 tiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pes- : tiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 5 osaa (85,6 %) 3-(1-metyyli-etenyyli)-1-(fenyylimetyyli)piperatsiinia (välit. 47).
Esimerkissä 8 välituotteelle 47 esitetyn menetelmän 35 mukaisesti 3-(1-metyylietenyyli)-1-(fenyylimetyyli)pipe- 28 9 7 6 1 7 ratsiini muutettiin 1-[5,5-bis(4-fluorifenyyli)pentyyli]- 3-(1-metyylietyyli)piperatsiiniksi jäännöksenä (välit.
48).
Esimerkki 10 5 a) Sekoitettuun ja refluksoituun Grignardin rea- genssiin, joka oli etukäteen valmistettu käyttäen lähtöaineina 280 osaa l-bromi-4-fluoribentseeniä, 34,6 osaa magnesiumia ja 392 osaa 1,1'-oksibisetaania, lisättiin pisa-roittain liuos, joka sisälsi 116 osaa etyyli-5-bromipenta-10 noaattia 392 osassa 1,1'-oksibisetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin 4 tuntia refluksointilämpötilas-sa. Reaktioseos hajoitettiin kylläisellä ammoniumkloridi-liuoksella ja tuotetta uutettiin 1,1’-oksibisetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä 15 käsiteltiin heksaanilla. Heksaani dekantoitiin ja jäännös kiteytettiin heksaanista. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 100 osaa a-(4-bromibutyyli)-4-fluori-a-(4-fluorifenyyli)bent-seenimetanolia; sp. 55 °C (välit. 49).
20 b) Seosta, joka sisälsi 100 osaa a-(4-bromibutyy- li)-4-fluori-a-(4-fluorifenyyli)bentseenimetanolia ja 714 osaa väkevää vetykloridihappoa, sekoitettiin ja refluksoi-tiin 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja tuotetta uutettiin 2,2'-oksibispropaanilla. Uute kuivattiin, suoda-25 tettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 92 osaa 1,1'-(5-bromi-l-penten-l-ylideeni)bis[4-fluoribentseeniä]jäännöksenä (välit. 50).
c) Seos, joka sisälsi 92 osaa 1,1'-(5-bromi-l-pen-ten-l-ylideeni)bis[4-fluoribentseeniä] ja 400 osaa metano-30 lia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttäen katalysaattorina 5 osaa palladiumia hiilessä (10 %). Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 84 osaa 1,1'-(5-bromi-l-pentaanidiyyli)-35 bis[4-fluoribentseeniä] jäännöksenä (välit. 51).
29 97617
Saman menetelmän mukaisesti valmistettiin vielä 1,1'-(5-bromi-l,1-pentaanidiyyli)bis[4-metoksibentseeniä] jäännöksenä (välit. 52).
Esimerkki 11 5 a) Seosta, joka sisälsi 4,8 osaa natriumhydridin 50-% dispersiota ja 250 osaa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 30 min lämpötilassa 60 °C typpiatmosfäärissä. Seokseen lisättiin annoksittain 21,45 osaa (3-karboksipro-pyyli)trifenyylifosfoniumbromidia huoneen lämpötilassa 10 (eksoterminen reaktio, lämpötila kohosi arvosta 24 eC arvoon 32 °C). Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin 15 min huoneen lämpötilassa. Näin saatuun liuokseen lisättiin annoksittain 10,05 osaa (4-fluorifenyyli)(3-pyridinyyli)-metanonia huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoi-15 tusta jatkettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pantiin jääveteen ja seoksen pH säädettiin arvoon 2 36-% vetykloridihappoliuoksella. Erotettu vesipitoinen kerros pestiin kahdesti metyylibentseenillä ja käsiteltiin väkevällä ammoniumhydroksidilla, niin että pH oli 5. Tuotetta 20 uutettiin kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 v/v). Puhdas fraktio otettiin talteen ja eluentti 25 haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 6,3 osaa (46,6 %) (E+Z)-5-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridinyyli)-4- penteenihappoa (välit. 53).
b) Seosta, joka sisälsi 22 osaa (E+Z)-5-(4-fluorifenyyli )-5-( 3-pyridinyyli )-4-penteenihappoa, 8,0 osaa vä-30 kevää rikkihappoa, 68,4 osaa 2,2-dimetoksipropaania ja 320 . osaa metanolia, sekoitettiin 3 tuntia refluksointilämpöti- lassa. Jäähtymisen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin meta-nolilla, joka oli kyllästetty ammoniakilla. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-35 fian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloori- 30 97617 metaanin ja metanolin seosta (95:5 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 10 osaa (43,8 %) metyyli-(E+Z)-5-(4-fluo-rifenyyli)-5-(3-pyridinyyli)-4-pentenoaattia (välit. 54).
5 c) Seos, joka sisälsi 4,6 osaa metyyli-(E+Z)-5-(4- fluorifenyyli)-5-(3-pyridinyyli)-4-pentenoaattia, 1 osan tiofeenin 4-% liuosta metanolissa ja 200 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttäen katalysaattorina 2 osaa 10-% palladiumia hiilessä. 10 Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 4 osaa (95,3 %) metyyli-6-(4-fluorifenyyli )-3-pyridiinipentanoaattia (välit. 55).
d) (Typpiatmosfäärissä) sekoitettuun seokseen, joka 15 sisälsi 6 osaa metyyli-€-(4-fluorifenyyli)-3-pyridiinipen- tanoaattia ja 67,5 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin pisaroittaan 30 osaa boraaniyhdisteen tiobismetaanin kanssa muodostamaa liuosta tetrahydrofuraanissa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin 20 tuntia refluksointilämpö-20 tilassa. Jäähtymisen jälkeen lisättiin varovasti 60 osaa metanolia pisaroittain. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin tunnin ajan samalla refluksoiden. Haihdutuksen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja * 25 metanolin seosta (97:3 v/v). Puhdas fraktio otettiin tal teen ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 4 osaa (73,4 %) 6-(4-fluorifenyyli)-3-pyridiinipenta-nolia (välit. 56).
e) 64 osaa tionyylikloridia lisättiin annoksittain 30 4 osaan 6-(4-fluorifenyyli)-3-pyridiinipentanolia. Lisäyk- • sen päätyttyä sekoitusta jatkettiin 2 tuntia refluksointi-lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös siirrettiin veteen. Koko seosta käsiteltiin natriumkarbonaatilla. Tuotetta uutettiin kahdesti metyylibentseenillä.
35 Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatet- s 31 97617 tiin ja haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 3,7 osaa (100 %) 3-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)pentyyli]pyri-diiniä (välit. 57).
Esimerkki 12 5 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-20 °C) liuok seen, joka sisälsi 64 osaa metyyli-(E+Z)-5-(4-fluorifenyy-li )-5-( 3-pyridinyyli )-4-pentenoaattia 540 osassa tetrahyd-rofuraania, lisättiin 99 osaa 1-M litiumtetrahydroalumi-naattiliuosta tetrahydrofuraanissa. Kun seosta oli sekoi-10 tettu 15 min tässä matalassa lämpötilassa, reaktioseos hajoitettiin 70 osalla 2,3-dihydroksibutaanidihapon natrium- /kai iumsuoloj en kylläisellä vesiliuoksella. Saostuma erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän (HPLC) avulla silika-15 geelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metano-lin seosta (92:8 v/v). Ensimmäinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 10 osaa (17,4 %) (E)-5-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridinyyli )-4-penten-l-olia (välit. 58). Toinen fraktio otet-20 tiin talteen ja jäännöksenä saatiin 20 osaa (34,8 %) (Z)- 5-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridinyyli)-4-penten-l-olia(välit. 59).
b) 160 osaa tionyylikloridia lisättiin pisaroittain 10 osaan (E)-5-(4-fluorifenyyli)-5-(3-pyridinyyli)-4-pen-25 ten-l-oliin samalla sekoittaen (eksoterminen reaktio, lämpötila kohosi arvoon 45 eC). Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös siirrettiin metyylibentseeniin ja liuotin haihdutettiin uudelleen. Jäännös kiinteytettiin 30 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,5 osaa (94,4 %) (E)-3-[5- » kloori-1-(4-fluorifenyyli )-l-pentenyyli] pyridiinihydroklo-ridia (välit. 60).
Samalla tavalla valmistettiin myös (Z)-3-[5-kloori-35 l-(4-fluorifenyyli)-l-pentenyyli]pyridiini (välit. 61) ja 32 97617 (E )-2-( 5-kloori-l-( 4-fluorifenyyli )-l-pentenyyli]pyridiini (välit. 62).
Esimerkki 13 a) Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 60,3 osaa 5 (4-fluorifenyyli)(3-pyridinyyli)metanonia 240 osassa meta- nolia, lisättiin annoksittain 17,1 osaa natriumboorihydri-diä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin 100 osaa vettä. Sen jälkeen lisättiin 10 hitaasti 4-M vetykloridihappoliuosta, kunnes saatiin kirkas liuos. Happofaasi tehtiin emäksiseksi 10-M natriumhyd-roksidiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa (1 x 200 ml ja 2 x 100 ml) dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin 15 hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa huoneen lämpötilassa. Suola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 63 osaa (87,6 %) a-(4-fluorifenyyli)-3-pyridiinimeta-nolihydrokloridia; sp. 158,3 °C (välit. 63).
b) Sekoitettuun ja kuumennettuun (50 °C) seokseen, 20 joka sisälsi 15 osaa a-(4-fluorifenyyli)-3-pyridiinimeta- nolia, 3,4 osaa N,N,N-trietyylibentseenimetaaniamiiniklo-ridia, 50 osaa 50-% natriumhydroksidiliuosta ja 135 osaa metyylibentseeniä, lisättiin pisaroittaan 10 osaa 1-bromi- 3-klooriproaania. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatket-25 tiin 4 tuntia. Toinen 5 osan annos l-bromi-3-klooripropaa-nia lisättiin ja koko seosta sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa 50 °C. Reaktioseoksen jäähdyttyä huoneen lämpötilaan se pantiin jääveteen ja tuotetta uutettiin kahdesti metyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestiin natrium-30 karbonaattiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Ylimäärä l-bromi-3-klooripropaania poistettiin tislaamalla öljypumppun paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta 35 (97:3 v/v). Puhtaaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti 33 97617 haihdutettiin, jolloin saatiin 6 osaa (34,4 %) seosta, joka sisälsi jäännöksenä 3-[(3-klooripropoksi)(4-fluorife-nyyli)metyyli]pyridiini- ja 45 % 3-[(3-klooripropoksi)(4-fluorifenyyli)metyyli]pyridiinihydrokloridia (välit. 64).
5 Samalla tavalla valmistettiin myös jäännöksenä 1,1' - [ (3-klooripropoksi )metyleeni] bis [4-f luoribentseeniä (välit. 65).
Esimerkki 14
Sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 28,2 osaa 3-10 pyridiiniamiinia, 59 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 450 osaa metyylibentseeniä, lisättiin pisaroittain 39 osaa 4-fluoribentsoyylikloridia (eksoterminen reaktio, lämpötila kohosi arvoon 40 °C). Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin 2 tuntia refluksointilämpötilassa. Seoksen jääh-15 dyttyä saostuma erotettiin suodattamalla ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 52,3 osaa 20 (80,6 %) 4-fluori-N-(3-pyridinyyliJbentsamidia; sp. 150,2 °C (välit. 66).
b) Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 21,6 osaa 4-fluori-N-(3-pyridinyylibentsamidia 235 osassa N,N-dime-tyyliformamidia, lisättiin annoksittain 5,76 osaa 50-% 25 natriumhydrididispersiota lämpötilassa alle 25 °C typpiat-mosfäärissä. Kun seosta oli sekoitettu 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, se jäähdytettiin lämpötilaan 0 eC ja lisättiin 27,8 osaa l-bromi-4-klooributaania. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 60 °C. Kun seos oli 30 jäähtynyt, se pantiin 1000 osaan jäävettä ja tuotetta uutettiin kahdesti metyylibentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Seos puhdistettiin pylväskromatografiän avulla sili-kageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja meta-35 nolin seosta (99:1 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen 34 - 97<517 ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 7,4 osaa (24,1 %) N-(4-klooributyyli)-4-fluori-N-(3-pyridinyy-li)bentsamidia (välit. 67).
Samalla tavalla valmistettiin myös N-(4-klooribu-5 tyyli)-N-(4-fluorifenyyli)-3-pyridiinikarboksiamidiajään nöksenä (välit. 68).
Esimerkki 15 a) Seosta, joka sisälsi 35 osaa 4-fluori-N-(4-fluo-rifenyyli)bentsamiinia, 107 osaa 4-klooributanoyyliklori- 10 dia ja 130 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin 2 tuntia refluksointilämpötilassa. Reaktioseos pestiin natriumklo-ridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin 4-klooributanoyylikloridiylimäärän poistamiseksi, jolloin jäännöksenä saatiin 47 osaa 15 (95,0 %) 4-kloori-N,n-bis(4-fluorifenyyli)butaaniamidia (välit. 69).
b) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, joka sisälsi 48 osaa 4-kloori-N,N-bis(4-fluorifenyyli)bu-taaniamidia 108 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin 240 20 osaa liuosta, joka sisälsi boraanin tiobismetaaniyhdistet- tä tetrahydrofuraanissa. Kun sekoitusta oli jatkettu yli yön huoneen lämpötilassa, reaktioseos hajoitettiin 160 osalla metanolia. Haihdutuksen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla silikageelillä käyttäen 25 eluenttina trikloorimetaanin ja petrolieetterin seosta (20:80 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 32,5 osaa (91,5 %) N-(4-klooributyyli)-4-fluori-N-(4-fluorifenyyli)-bentsamiinia (välit. 70).
30 Esimerkki 16 . Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 20 osaa 2,6- dimetyyli-4(fenyylimetoksi)bentsamiinia ja 270 osaa metyylibentseeniä, lisättiin annoksittain 10,9 osaa 2-kloorias-etyylikloridia (eksoterminen reaktio, lämpötila kohosi 35 arvoon 30 °C). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitet- 35 97617 tiin 1 tunti refluksointilämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 23,8 osaa (89 %) 2-kloori-N-[2,6-dimetyy-li-4-(fenyylimetoksi)fenyyli]asetamidia; sp. 165,3 eC (vä-5 lit. 71).
Samalla tavalla valmistettiin jäännöksenä myös etyyli-3,5-dikloori-4-[(klooriasetyyli)amino]bentsoaatti; sp. 182,0 eC (välit. 72); N-(2-asetyyli-4-nitrofenyyli)-2-klooriasetamidi; sp. 161,5 °C (välit. 73); 3,5-dikloori-10 4-[(2-klooriasetyyli)amino]-N,N-dimetyylibentsamidi; sp.
250,6 °C (välit. 74); N-(2-asetyyli-4-syanofenyyli)-2-klooriasetamidi (välit. 75); N-[2-asetyyli-4-(dimetyyli-amino)fenyyli]-2-klooriasetamidi (välit. 76); 2-kloori-N-(2-kloori-3-pyridinyyli)asetamidi (välit. 77); 2-kloori-15 N-(2,6-dikloori-3-pyridinyyli)asetamidi (välit. 78); N- (3-asetyyli-2,6-dimetyylifenyyli)-2-klooriasetamidi; sp.
131,4 °C (välit. 79); 2-kloori-N-(3,5-dimetyyli-4-pyridi-nyyli)asetamidimonohydrokloridi (välit. 80); 2-kloori-N-(4-metoksi-2,6-dimetyylifenyyli)asetamidi; sp. 186,3 °C 20 (välit. 81); 2-kloori-N-(2,4,6-trimetyyli-3-pyridinyyli)- asetamidimonohydrokloridi; sp. 200,0 °C (välit. 82); 2-kloori-N-( 5,6,7,8-tetrahydro-3-metyyli-4-kinolinyyli )aset-amidimonhydrokloridi (välit. 83); 2-kloori-N-(3-kloori- 2,5,6,7-tetrahydro-2-okso-lH-l-pyridin-4-yyli)asetamidi ; 25 (välit. 84); 2-kloori-N-[2,6-dikloori-4-(dimetyyliamino)- fenyyli]asetamidimonhydroklo-ridi (välit. 85); 2-kloori-N-(2,6-dikloori-4-[ (1-me tyy lie tyyli) amino] fenyyli] asetamidimonohydrokloridi (välit. 86); 2-kloori-N-(tetrahydro-2-okso-lH-l-pyridin-4-yyli)asetamidi (välit. 87); N-(3-bro-30 mi-5,6,7,8-tetrahydro-2-metyyli-4-kinolinyyli )-2-kloori- : asetamidi; sp. 203,0 °C (välit. 88); N-(3-bromi-5-metyyli- 4-pyridinyyli)-2-klooriasetamidi (välit. 89); 2-kloori-N-(3-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-2-metyyli-4-kinolinyyli) asetamidi; sp. 196,4 °C (välit. 90); 2-kloori-N-(3,5-dikloo-35 ri-4-pyridinyyli)asetamidi (välit. 91); N-(3-bromi-6,7- 36 97617 dihydro-5H-l-pyridin-4-yyli)-2-klooriasetamidi (välit. 92); N-(3-bromi-5,6,7,8-tetrahydro-4-kinolinyyli)-2-kloo-riasetamidi (välit. 93) ja N-(3-bromi-6,7,8,9-tetrahydro-5H-syklohepta[B]pyridin-4-yyli)-2-klooriasetamidi (välit.
5 94).
Esimerkki 17 a) Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 50 osaa 3-(fenyyliatso)-2,4-pentaanidionia ja 35 osaa etaani-imidi-amidimonohydrokloridia 711 osassa etanolia, lisättiin 10 liuos, joka sisälsi 8,5 osaa natriumia 126 osassa etanolia. Kun seosta oli sekoitettu yli yön huoneen lämpötilassa, saostuma erotettiin suodattamalla ja suodosta sekoitettiin 2 päivää huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin ja jäännös laimennettiin 10-% natriumhydroksidiliuoksella. 15 Erotettua vesikerrosta uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti 20 ja metyylibentseeni haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 7,5 osaa (13,8 %) 4,6-dimetyyli-5-(fenyyliatso)-2-pyridiiniamiinia (välit. 95).
b) Seosta, joka sisälsi 7,5 osaa 4,6-dimetyyli-5-(fenyyliatso)-2-pyridiiniamiinia ja 200 osaa metanolia, 25 hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyt täen katalysaattorina 2 osaa 10-% palladiumia hiilessä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä 30 käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 3,3 osaa (72,8 %) 4,6-dimetyyli-2,5-pyridiinidiamiinia (välit. 96).
c) Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 3,3 osaa 35 4,6-dimetyyli-2,5-pyridiinidiamiinia 30 osassa etikkahap- 37 97617 poa, lisättiin 4,7 osaa 2-klooriasetyylikloridia huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos laimennettiin metyylibentsee-nillä ja neutraloitiin natriumkarbonaatilla. Reaktioseos 5 suodatettiin piimään avulla ja suodos haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 2,6 osaa (50,7 %) N-(6-amino-2,4-dimetyyli-3-pyridinyyli)-2-klooriasetamidia (välit. 97).
Esimerkki 18
Seosta, joka sisälsi 20 osaa N-(4-amino-2,6-dikloo-10 rifenyyli)asetamidia, 10 osaa 2-propanonia, 2 osaa tiofee-nin 4-% metanoliliuosta, 400 osaa metanolia, 5 osaa ka-liumfluoridia ja 18 osaa 2-propanolia, joka oli kyllästetty vetykloridilla, hydrattiin Parrin laitteistossa lämpötilassa 50 °C käyttäen katalysaattorina 2 osaa 5-% plati-15 naa hiilessä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,7 osaa (66,7 %) N-[2,6-dikloori-4-[(1-metyylietyyli)amino]-20 fenyyli]asetamidia (välit. 98).
Esimerkki 19
Seosta, joka sisälsi 15,2 osaa N-(2-asetyyli-4-nitrofenyyli)asetamidia, 5 osaa poly(oksimetyleeniä), 1 osan tiofeenin 4-% liuosta metanolissa ja 200 osaa metano-25 lia, hydrattiin Parrin laitteistossa lämpötilassa 50 °C käyttäen katalysaattorina 2 osaa 10-% palladiumia hiilessä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, reaktioseos haihdutettiin. Jäännöstä hydrattiin normaalipaineessa läm-pötilssa 50 °C 6 osassa etikkahappoa. Kun laskettu määrä 30 vetyä oli kulunut, katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metyylibent-seenistä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa lämpötilassa 40 °C, jolloin jäännöksenä saatiin 10 osaa (66,7 %) N-[2-asetyyli-4-(dimetyyliamino)fenyyli]-35 asetamidia (välit. 99).
« 38 97617
Esimerkki 20 a) Seosta, joka sisälsi 10,5 osaa 2-kloori-N-(2,6-dikloori-4-syanofenyyli)asetamidia, 22 osaa 2-propanoli, joka oli kyllästetty vetykloridilla, ja 200 osaa metano-5 lia, hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen katalysaattorina 2 osaa 10-% palladiumia hiilessä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös siirrettiin veteen ja käsiteltiin 50-% natriumhydrok-10 sidiliuoksella. Tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaa- nilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 10,7 osaa (100 %) N-[4-(aminometyyli)-2,6-dikloorifenyyli]-2-kloori-asetamidia (välit. 100).
15 b) 10,1 osaa bis( 1,1-dimetyylietyyli)dikarbonaattia lisättiin pisaroittain 10,7 osaan N-[4-(aminometyyli)-2, 6-dikloorifenyyli]-2-klooriasetamidia. Kun lisäys oli päät-tynyt, sekoitusta jatkettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja 20 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metyylibentseenistä.
Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,08 osaa (62,3 %) (1,1-dimetyylietyyli)[[3,5-di- kloori-4- [ (2-klooriasetyyli )amino] fenyyli ] metyyli ] karba-maattia (välit. 101).
: 25 c) Seosta, joka sisälsi 7 osaa 4-[5,5-bis(4-fluori- fenyyli)pentyyli]-2-piperatsiinikarboksiamidia, 6,6 osaa (1,1-dimetyylietyyli) [ [3,5-dikloori-4- [ (2-klooriasetyyli)-amino]fenyyli]metyyli]karbamaattia, 2,8 osaa N,N-dietyyli-etaaniamiinia ja 94 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoi-30 tettiin yli viikonlopun lämpötilassa 70 °C. Reaktioseos • haihdutettiin ja jäännös siirrettiin veteen. Tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla 35 silikageelillä käyttäen eluenttina ammoniakilla kyllästet- 39 97617 tyä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (96:4 v/v). Halutut fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 8,7 osaa (80,7 %) (1,1-dime-tyylietyyli)[[4-[[2-[2—(aminokarbonyyli)-4-[5,5-bis(4-5 fluori fenyyli)pentyy1i]-1-piperatsinyy1i]asetyyli]amino]- 3,5-dikloorifenyyli]metyyli]karbamaattia (välit. 102).
Esimerkki 21 a) Seosta, joka sisälsi 15 osaa 6,7,8,9-tetrahydro- 4-nitro-5H-syklohepteeni[b]pyridiini-N-oksidia ja 320 osaa 10 metanolia, hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen katalysaattorina 2 osaa 10-% palladiumia hiilessä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote erotet-15 tiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin jäännöksenä 10,73 osaa (91,8 %) 6,7,8,9-tetrahydro-5H-syklohep-teeni[b]pyridiini-4-amiinia (välit. 103).
Samalla tavalla valmistettiin jäännöksenä myös 5.6.7.8- tetrahydro-3-metyyli-4-kinoliiniamiinia (välit.
20 104).
b) Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 10,7 osaa 6.7.8.9- tetrahydro-5H-syklohepteeni[b]pyridiini-4-amiinia 170 osassa etikkahappoa, lisättiin pisaroittain 16 osaa bromia huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoitus- 25 ta jatkettiin yli yön. Reaktioseos haihdutettiin ja jään nös siirrettiin veteen. Vesiliuosta käsiteltiin ammonium-hydroksidiliuoksella ja tuotetta uutettiin kahdesti di-kloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-30 tografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina tri- kloorimetaanin ja metanolin ammoniakilla kyllästettyä seosta (98:2 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 8,2 osaa (51,5 %) 3-bromi-6,7,8,9-tetrahydro-5H-sylohepta[b]-35 pyridiini-4-amiinia (välit. 105).
40 97617
Samalla tavalla valmistettiin myös 3-bromi-6,7-dihydro-5H-l-pyridiini-4-amiini (välit. 106); 3-kloori-5,6,7,8-tetrahydro-2-metyyli-4-kinoliiniamiini (välit. 107); 3-bromi-5,6,7,8-tetrahydro-4-kinoliiniamiini (välit.
5 108) ja 3-bromi-5,6,7,8-tetrahydro-2-metyyli-4-kinoliini- amiini; sp. 176,8 °C (välit. 109).
Mainittuihin menetelmiin sopivia lähtöaineita on esitetty EP-patenttijulkaisussa 860 723.
Esimerkki 22 10 Seosta, joka sisälsi 9 osaa 4-amino-N,N-dimetyyli- bentsamidia, 137 osaa väkevää vetykloridihappoa ja 90 osaa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Lisättiin 21,6 osaa 30-% vetyperoksidin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuotetta uutettiin 15 kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (98:2 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti 20 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanis-ta. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,78 osaa (46 %) 4.amino-3,5-dikloori-N,N-dimetyy-libentsamidia; sp. 134,2 °C (välit. 110).
Esimerkki 23 25 Seosta, joka sisälsi 40 osaa N-(3-asetyyli-2,6- dimetyylifenyyli)asetamidia ja 300 osaa väkevää vetykloridihappoa, sekoitettiin 20 tuntia refluksointilämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin ammoniumhyd-roksidilla. Tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanil-30 la. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 35,5 osaa (100%) l-(3-amino-2,4-dimetyylifenyyli)etanonia (välit. 111).
Samalla tavalla valmistettiin myös 1-[2-amino-5-35 (dimetyyliamino)fenyyli]etanonia (välit. 112) ja 3,5-di- 41 97617 kloori Nx-(1-metyylietyyli)-l,4-bentseenidiamiinia (välit. 113).
Esimerkki 24 15,7 osaa N-(2-asetyyli-4-syanofenyyli)-2-kloori-5 asetamidia lisättiin annoksittain 146,4 osaan väkevää rikkihappoa huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pantiin 500 osaan jäämursketta koko ajan sekoittaen. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja suspendoitiin ve-10 teen. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja suspendoitiin 20 osaan asetonitriiliä. Tuote erotettiin suodattamalla, keitettiin 20 osassa asetonit-riiliä ja erotettiin suodattamalla, jolloin jäähtymisen jälkeen saatiin 10,4 osaa (61,6 %) 3-asetyyli-4-[(2-kloo-15 riasetyyli)amino]bentsamidia (välit. 114).
B. Lopullisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki 25
Seosta, joka sisälsi 5,9 osaa 1,1'-(5-bromi-l-pen-tylideeni)bis[4-fluoribentseeniä], 5,6 osaa N-(4-asetyyli-20 2,6-diklooifenyyli)-3-(aminokarbonyyli)-l-piperatsiini- asetamidia, 4,05 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yli viikolopun lämpötilassa 70 °C. Haihdutuksen jälkeen jäännös siirrettiin dikloorimetääniin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kui-25 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 30 asetonitriilissä ja 2-propanolissa. Suola erotettiin suo-, dattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,54 osaa (24,0 %) N-(4-asetyyli-2,6-dikloorifenyyli)-3-(aminokarbonyyli )-4-(5,5-bis(4-fluorifenyyli)pentyyli]-1-piperat-siiniasetamidihydrokloridia; sp. 181,2 °C (yhdiste 14).
35 42 97617
Esimerkki 26
Seosta, .joka sisälsi 3,5 osaa 1,1'-(5-kloori-l-pen-tylideeni)bis[4-fluoribentseeniä], 2,94 osaa 3-(aminokar-bonyyli )-N-( 5-fluori-2-metyylifenyyli )-l-piperatsiiniaset-5 amidia, 2,1 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia, 0,1 osaa ka-liumjodidia ja 45 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin 48 tuntia lämpötilassa noin 70 eC, 24 tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin 2,12 osaa natrium-karbonaattia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös siirret-10 tiin veteen ja tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin 15 talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hyd-rokloridisuolaksi seoksessa, joka sisälsi asetonitriiliä, 2-propanolia ja muutaman pisaran vettä. Suola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin yli viikonlopun lämpötilassa 100 eC, jolloin saatiin 1,70 osaa 3-(aminokarbonyyli)-4-20 [5,5-bis(4-fluorifenyyli)pentyyli]-N-(5-fluori-2-metyyli- fenyyli)-1-piperatsiiniasetamidimonohydrokloridia; sp. 217,8 °C (yhdiste 3).
Esimerkki 27
Seosta, joka sisälsi 2,07 osaa N-(4-klooributyyli)-, 25 4-fluori-N-(4-fluorifenyyli)bentseeniamiinia, 2,5 osaa N- (4-asetyyli-2, 6-dikloorifenyyli ) -3- [ (metyyliamino )karbo-nyyli]-1-piperatsiiniasetamidia, 1,3 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 97 osaa 2-metoksietanolia, sekoitettiin 3 päivää lämpötilassa 70 °C. Reaktioseos haihdutettiin ja 30 jäännös siirrettiin veteen. Tuotetta uutettiin kahdesti .· dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta 35 (98:2 v/v). Halutut fraktiot otettiin talteen ja eluentti 43 97617 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin ensimmäisenä fraktiona 0,74 osaa (19,0 %) N-(4-asetyyli- 2,6-dikloorifenyyli )-4- [4- (bis( 4-f luorifenyyli )amino]bu-5 tyyli] -3- [ (metyyliamino )karbonyyli] -1-piperatsiiniasetami- dia; sp. 87,1 °C. Toinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin toisena fraktiona saatiin 0,78 osaa (20,1 %) N-(4-10 asetyyli-2,6-dikloorifenyyli)-4-[4-[bis(4-fluorifenyyli)-amino] butyyli] -3- [ (metyyliamino Jkarbonyyli] -1-piperatsiin-iasetamidia; sp. 85 °C. Kokonaissaanto 1,52 osaa (39,1 % N-( 4-asetyyli-2,6-dikloorifenyyli )-4-[4-[bis( 4-f luorifenyyli) amino] butyyli] -3-[(metyyliamino)karbonyyli]-1-pipe-15 ratsiiniasetamidia (yhdiste 97).
Esimerkki 28
Seosta, joka sisälsi 4,72 osaa 3-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)pentyyli]pyridiiniä, 5,62 osaa 3-(aminokar-bonyyli)-N-[4-(aminokarbonyyli)-2,6-dikloorifenyyli]-1-20 piperatsiiniasetamidia, 1,58 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 48 tuntia lämpötilassa +90 °C. Haihdutuksen jälkeen jäännös siirrettiin veteen ja tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistyt uutteet pestiin ve-25 dellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin ammoniakilla kyllästettyä seosta (93:7 v/v). Ensimmäinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös 30 muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 osaa (20,9 %) 3-(aminokarbonyyli)-N-[4-(aminokarbonyyli)-2, 6-dikloorifenyyli] -4- [ 5 - ( 4-f luorifenyyli )-5-( 3-pyridi-nyyli )pentyyli] -1-piperatsiiniastamiditrihydroklorididi-35 hydraattia; sp. 173,0 °C (yhdiste 43).
44 97617
Esimerkki 29
Seosta, joka sisälsi 1,86 osaa 1,1'-(5-bromi-l-pen-ten-l-ylideeni)bis-[4-fluoribentseeniä, 1,50 osaa N-(2-asetyylifenyyli )-3-( aminokarbonyyli )-1-piperatsiiniaset-5 amidia, 0,80 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dime-tyyliformamidia, sekoitettiin 20 tuntia lämpötilassa 80 eC. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös siirrettiin veteen. Tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatet-10 tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina ammoniakilla kyllästettyä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (97:3 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja elu-entti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibis-15 propaanista, jolloin saatiin 2,07 osaa (73,9 %) N-(2-ase-tyylifenyyli )-3-( aminokarbonyyli )-4- [5, 5-bis( 4-fluorife-nyyli)-4-pentenyyli]-1-piperatsiiniasetamidia; sp. 110,7 °C (yhdiste 18).
Esimerkki 30 20 Seosta, joka sisälsi 3,6 osaa 1-[5,5-bis(4-fluori- fenyyli)pentyyli]-3-metyylipiperatsiinia, 3 osaa N-(4-ase-tyyli-2,6-dikloorifenyyli)-2-klooriasetamidia, 1,9 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 45 osaa N,N-dimetyyliformami-dia, sekoitettiin 20 tuntia lämpötilassa 70 °C. Reaktio-25 seos haihdutettiin ja jäännös sirrettiin natriumkarbonaatin ja veden seokseen. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelipylväällä käyttäen eluenttina trikloori-30 metaanin ja metanolin seosta (98:2 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa ja 2,2'-oksi-bispropaanissa. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa lämpötilassa 40 °C, jolloin saatiin 1,74 35 osaa (22,8 %) N-(4-asetyyli-2,6-dikloorifenyyli)-4-[5,5- 45 97617 bis( 4-fluorifenyyli)pentyyli]-2-metyyli-l-piperatsiini-asetamidihydrokloridiseskvihydraatti( 2-propanolissa( 1:1))? sp. 176,3 °C (yhdiste 54).
Esimerkki 31 5 Seosta, joka sisälsi 6,1 osaa l-[5,5-bis(4-fluori- fenyyli)pentyyli]-2-piperatsiinikarboksiamidia, 4,3 osaa 2-kloori-N-(2,4,6-trimetyyli-3-pyridinyyli)asetamidimono-hydrokloridia, 3,7 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 15 tuntia lämpöti-10 lassa 70 °C. Reaktioseos suodatettiin, pestiin N,N-dime-tyyliformamidilla ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silika-geelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metano-lin seosta (92,5:7,5 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin tal-15 teen ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä puhdistettiin edelleen pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-20 propanonissa ja 2-propanolissa. Suola erotettiin suodattamalla, pestiin kahdesti 2-propanonilla ja kerran 2,2'-ok-sibispropaanilla ja kuivattiin yli yön lämpötilassa 100-110 eC, jolloin saatiin 6,58 osaa (61,2 %) 3-(aminokarbo-nyyli)-4-[5,5-bis(4-fluorifenyyli)pentyyli]-N-(2,4,6-tri-25 metyyli-3-pyridinyyli J-l-piperatsiiniasetamiditrihydroklo- ridihemihydraattia? sp. 224,7 °C (yhdiste 115).
Esimerkki 32
Seosta, joka sisälsi 5,04 osaa 4-[5,5-bis(4-fluorifenyyli )pentyyli] -2-piperatsiinikarboksiamidia, 2,9 osaa 30 2-kloori-N-(5-fluori-2-metyyilfenyyli)asetamidia, 2,1 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 120 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja refluksoitiin 18 tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseosta pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-35 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla 46 97617 silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5 v/v). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hyd-rokloridisuolaksi asetonitriilissä ja 2-propanolissa.
5 Saostuma erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kuivattiin lämpötilassa 80 °C, jolloin saatiin 5,48 osaa (71 %) 2-(aminokarbonyyli)-4-[5,5-bis(4-fluori-fenyyli Jpentyyli]-N-( 5-fluori-2-metyylifenyyli )-l-piperat-siiniasetamidimonohydrokloridia; sp. 148,2 °C (yhdiste 9). 10 Esimerkki 33
Seosta, joka sisälsi 7 osaa 3-(aminokarbonyyli)-4-[5,5-bis(4-fluorifenyyli)pentyyli]-N-(2,6-dikloori-4-nit-rofenyyli)-l-piperatsiiniasetamidia, 1 osan tiofeenin 4-% liuosta metanolissa ja 120 osaa metanolia, hydrattiin 15 Parrin laitteistossa lämpötilassa 50 °C käyttäen katalysaattorina 2 osaa 5-% platinaa hiilessä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydro-kloridisuolaksi 2-propanolissa ja asetonitriilissä. Suola 20 erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,55 osaa (77,7 %) 3-(aminokarbonyyli)-N-(4-amino-2,6-di-kloorifenyyli)-4-[5,5-bis(4-fluorifenyyli)pentyyli]-1-piperatsiiniasetamiditrihydrokloridia; sp. 190,8 eC (yhdiste 84).
' 25 Esimerkki 34
Seosta, joka sisälsi 4,8 osaa N-(2-asetyyli-4-ami-nofenyyli )-4-[5, 5-bis(4-fluorifenyyli )pentyyli] -2-metyyli-1-piperatsiiniasetamidia, 3 osaa poly(oksimetyleeniä), 1 osan tiofeenin 4-% liuosta metanolissa ja 120 osaa metano-30 lia, hydrattiin Parrin laitteistossa lämpötilassa 50 °C
2 osan kanssa katalysaattorina käytettyä 10-% palladiumia hiilessä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silika-35 geelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metano-
I I
II
47 97617
Iin seosta (95:5 v/v). Haluttu fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridi-suolaksi 2-propanolissa ja 2,2'-oksibisproaanissa. Suola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5 1/47 osaa (25,1 %) N-[2-asetyyli-4-(dimetyyliamino)fenyy- li]-4-[5,5-bis(4-fluorifenyyli )pentyyli]-2-metyyli-l-pipe-ratsiiniasetamididihydrokloridia; sp. 122,0 °C (yhdiste 83).
Esimerkki 35 10 Seosta, joka sisälsi 5,2 osaa 4-[5,5-bis(4-fluori- fenyyli )pentyyli] -N- [2, 6-dimetyyli-4-( fenyylimetoksi ) fe-nyyli]-2-metyyli-l-piperatsiiniasetamidia ja 120 osaa me-tanolia, hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen katalysaattorina 2 osaa 10-% palladiumia hiiles-15 sä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydroklo-ridisuolaksi asetonitriilissä ja 2-propanolissa. Suola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,72 osaa (56 %) 4-[5,5-bis(4-fluo-20 rifenyyli )pentyyli] -N-( 4-hydroksi-2,6-dimetyylifenyyli )-2-metyyli-l-piperatsiiniasetamididihydrokloridihemihyd-raatti; sp. 174,2 °C (yhdiste 36).
Esimerkki 36
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 4,5 osaa N-25 ( 2-asetyyli-4-aminofenyyli)-3-(aminokarbonyyli)-4-[5,5- bis(fluorifenyyli)pentyyli]-1-piperatsiiniasetamidia 60 osassa trikloorimetaania, lisättiin 1,17 osaa N,N-dietyy-lietaaniamiinia. Lisättiin huoneen lämpötilassa pisaroittaan liuos, joka sisälsi 0,78 osaa propaanoyylikloridia 45 30 osassa trikloorimetaania (hieman eksoterminen reaktio, lämpötila nousi arvosta 24 °C arvoon 30 eC). Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Erotettu orgaaninen kerros pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja 35 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä.
. 97617 48
Seoksen jäähdyttyä lämpötilaan 0 °C tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, ensin lämpötilassa 50 °C ja sitten 100 °C, jolloin saatiin 2,93 osaa (57,7 %) N-(2-asetyyli-4-[(1-oksopropyyli)amino]fenyyli]-3-(amino-5 karbonyyli )-4-[5,5-bis( 4-f luorifenyyli )pentyyli]-1-pipe- ratsiiniasetamidia; sp. 163,4 °C (yhdiste 32).
Esimerkki 37
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 4,5 osaa N-(4-amino-2, 6-dikloorif enyyli )-4- [5, 5-bis( 4-fluori fenyyli )-10 pentyyli]-2-metyyli-l-piperatsiiniasetamidia 60 osassa etikkahappoa, lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 1,02 osaa kaliumsyanaattia 17 osassa vettä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös siirrettiin veteen. 15 Koko seosta käsiteltiin ammoniumhydroksidiliuoksella ja tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaa-20 nin ja metanolin ammoniakilla kyllästettyä seosta (96:4 v/v). Toinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaa-niin. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,49 osaa (51,9 %) N-[4-[(aminokarbonyyli)-25 amino]-2,6-dikloorifenyyli]-4-[ 5,5-bis(4-fluorifenyyli )-pentyyli]-2-metyyli-l-piperatsiiniasetamidia; sp. 119,9 °C (yhdiste 76).
Esimerkki 38
Seosta, joka sisälsi 8,7 osaa (1,1-dimetyylietyy-30 li)[[4-[[2-[2-)aminokarbonyyli)-4-[5,5-bis(4-fluorifenyy li )pentyyli]-1-piperatsinyyli]asetyyli]amino]-3,5-dikloo-rifenyyli]metyyli]karbamaattia, 120 osaa metanolia ja 24 osaa 2-propanolia ja joka oli kyllästetty vetykloridilla, sekoitettiin 30 min refluksointilämpötilassa. Reaktioseos 35 haihdutettiin ja jäännös siirrettiin veteen. Koko seosta 49 97617 käsiteltiin ammoniumhydroksidiliuoksella ja tuotetta uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla 5 silikageelillä käyttäen eluenttina ammoniakilla kyllästettyä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (93:7 v/v). Haluttu fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin 2,2'-oksibispropaaniin. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 3,34 osaa (44,9 %) 2-(aminometyyli)-2,6-dikloorifenyyli]- 4-[5, 5-bis(4-fluorifenyyli)pentyyli] -1-piperatsiiniastami-dia; sp. 160,8 eC (yhdiste 100).
Kaikki muut taulukoissa 1, 2 ja 3 esitetyt yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 15 25-38 on esitetty ja käytetty menetelmä on ilmoitettu sa rakkeessa 2 ("Esim. no.").
50 97617
1 " ~ I
o . ! 0 ooco^cNcor'-t'-co cm vr n· r>
> ιηρ-Ρ'ΟΟ'-ισνΓΜΟί-ισνίΛΓ'Ο J
η, σι-.-ΐίΝ'τοο^'σ'ΐηοοΓ-Γ'-ιη.-ι 0j pH <N N H H H pH pH pH pH pH pH pH j 5 ~ : ! « ‘
H Ä I
1 X* ' n. K Cd V·» <D ® tD®j to ή h h h BA mj .—'mo h m h m « j
Μβ UUOUe eUbUEUEE
1 xxxx|{jjxg±5x5a> m ! CM _CM_CM_<N_j 10 } ο ΰ o y ο υ ι 'ftS ΧΧΧΧνόϊνόνό'Ο'0'0** j _____ Λ m ” j
χ g J
S S . s. fcuuSuyyyo j 06 “ xixin^rvov-o-^^^^X j n x* | UT 11 x po po o
SX / υΧ-ΗΧ-Η-Η-Η«·Η·-Ι—t »M O
ουυυυυυυυουυυ 4* σ> ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι
2 K <N<N<N<N<N<N<N<N<NCNCNCN<N J
I__ ι
<-t 0 = 0--I
n ^ g £ H H H H H H H H H H H H »—< j 20 * <n__ « =E !
-ι O I
3 I I
^ Il NNNNNNNN ! 1/ xxxxxxxx
/C J ZZZZZZZ2<NCM<VI<M<N
x OOOOOOOOXXXXX !
X f X OOOOOUOOZZZZZ
IIIIIIIIOOOOO cocotNCNcocororo OOUOO
c tilli ; 25 I P0 P0 PO <N PO i o---1
I I I ι I J
ro Po P0 co Po ro fill -— I —« I —* I —~ —* TT ΤΤ Ν’ Ν' <N CM N· CM N· <N TT <N <N ! ^^^.^SX^X^X^XX j <N <N CM CM O O CM u CNU CM O O XXXX'-'^X^ZwXwCi υυυυιιυιυιυι ι
w»—wwXXwXs»,5w3;3; J
IIIIOCJIUIUIUO X X X χ ιι n x n x n x m u υυυυουυυυυουυ 30 ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι
JU I CM<NCM<N<N<N<NCN<N<N<N<N<N
^ p*N <"N p“N «"N ^ ^ P\ PV P\ ps ps J
rfXXXXXXXXXXXXX
• > I vOvOvOvCv0vOv0vOt0NOsOv0v0 \ . <y uoououuuouuuu
I I I I I I I I I I I I I
Ιτ.Ιτ.Ιτ.Ιι.Ιτ.Ιτ.Ιτ.Ιτ.Ετ,Ιτ,Ιτ.Ιτ,Ιτ,
I I I I I I I I I I I I I
^•«rrr^^-crrN-Tr^rTr^rM· j E ' •h eovoocNLominmiciininooN !
or MDfM<NP0CO<NCM(N<NCMtNCMP0CM
03 M C__j
σ · J
Λ Ο <NPOCOO'<3--*<NPON,UOor~OD
• X C ' *—* r~i- *—< I—< r-t ft »—< I—( rH j 51 97617
O _ |f> ^ O lf> O
β σν»ηίΝ^ΜΤ<Ίθ ΜΤ«θΜΓΓΜΓ'>..... , * I
5. · * « « · * ' * · * _ cD^ChtOrO K?l
. o\ffl^mo^5 ίϊίδί n m m m?· r- 'O
a mt .-< r- co vo mt <-* 5 S 5 fj r-> r-* ·-(>-< JO h N H H H ^ H ^rSrH<-l -*____1
o I
O ΡΊ I
« Λ o <N X 1 Ή 0~. CM X |
0 3; . X CM CM
® oofflietn oiei ^j tnto m® ^ «S »S ^ ·—< ^ i 'vuCiieiie MdTjtnJieTlwJ^eiieieeEUU t) I a ε ε e e y e e y ε ε ε g § § 8 x x· χ ι mo a> a> a) a> β» o * <u <u S ® w · *»> w io % _™_2!_-_™ -j
#H ^ ^ 7*Jr^ I
^ ο υοουυ VV 1
V I f i I I II —I
"~0> ό X X X ΧΧΧΌνΟνΟνΟνΟ X X X Ό Ό S ,
_______·— -I
cm cm , 1C CM CM «*> 3 CM JN CM -f^l •*•3 O XX X O CM «r X X X .
S 2 2 «M N t> CM U . * 2 35 O’
X 0020 X·— I ? I ^ 2 O —1 '—* O O P, I
UOU2 222020080000 y ir *r rr rr X *r mt mt mt m? i 4r mt vi> ·4· mt ^ i ^_ __ * Γχ"3Γ,ηΓ cn n H H 8 8 8 8 8 H H H H S S g UUUUUOOOOOO -I OO'-i'-'-l p ' o\ ιιιιιιιιιιιυουυυυ o( 20 « cmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcm ι ι ι ι ^ Λ , ------- , f= ,_| ^-( ^-( .—1 ·—I ·—* ι-l i—l i~t iH r-M <-l ι-f <-l <-l i-* |
___ I
<N CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM ^ ^ jjT* ^ ^ „ j X 2X2XXXXXXX 2222 n 2 X l
2 2222222222 OOOO X O Ο I
O OOOOOOOOOO CJOUCJCJCJ I ' X ubuuuyyyyooyyyyyy jnj ι Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ ^ cm η cm cm m_,
25-- ---- ^ I
'co III I Si I .
till —- il ι I I « ·<τ mt mt rr >, mt I
mt mt mt « cm v mt .— c Λι
»--V CM CM CM CM -H CM
CM CM CM CM U CM CM CM CM CM CM X XX I X Ό XI
XX XX-^XXXXJCXOOO M· U Ή o OOOOIOOOOOOwww^wh Pi !
wwwwX — ww»www | I I CM I >, I I
ιιιΐοιιι·ι·χχχχχα x1 ι xxxxYxxxpxxuuouoi Ο ι M OOOOOOUOUOO I I I — I PO 1 1' «-Μ tilitit fill CM CM CM I CM'-'VCMl -5Π < CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM^.-V^X-^^^^.
ju ι λ /s λ "—' '—" ^ λ ^ λ λ μ1 ^ v u Mr Mr cm mt *
Of μτμγμτμτμτμτμτμτμτ«·μτ*χχ I XXX X |
XXXXXXXXXXX vD \C VO CM >o Ό O SO* lOiOiOifivOOvOifiiOiOiOCj U U Λ U O '—' U I
• OOOOOOOOOOO I I I mi 1 I I,
III I I I I I I I I tt,tL,XXUdtl-XtL,t ftftftlL.U.ftftitbttibibi I I I VOI ΙΟ I I
ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ^·μτμτΟμτ^·| ι — — — — -— --- w |
W WC w* WC w w ^ ^ W ^ J
~E "" ( -«-( ·. o ooo·—<COO CO O r~ O If) O O O O CO O .
WOmrorororomtMJcococoro cmcocoococm co1 35 ,« c__j
• I
Ό· ΟΓΜηΜτίΛνοΓ- <τ> o ·—< <n mt σν o cm co mi
JCOCMCMCMCMCMCMCMCMrooom CO CO mj> ττ mt mt I
» c___ , 52 97617- υ ! ° eo *T m o in ^ n· in to • o ^ ^ ο ·*τ co <noo o 2 ! S' 5 2 2 2 5 S 2 2 5 3 3 3 !
5------' - I
O . o j sT* !
,0 x 0 o I
n O O in £ ™ * S -N ,N J a 5 3 !
«D * ,* Co -s., n n I
\ 2 B>B>>fc_,e>(n «Ή *—I «0 «01 a rj „ «o «o 71 Ck rj «o «o u υ ε ε ι «ο y y ε e χ 1 χ ε ε χχ α> α>ι
gX X Ο (I * Ν* (I «I I
10 o fr) o in n tn tn j 3 v v $ VV ?! * ° ^ x X \i> X te vox X to ι
------- ~ es I
_ ro jn 5 I
2 X o y in O » y o Sririx1 15 8 VVVV V ? V V § · rr so o tr « ·α·ιονο^(
*_( ^-1 ^ *H *H
<* υ u o o o υ υυυυ “ ^JN_Λ IN IN IN_<N_<v N IN IN | e ι-H r-l *H rH ι—I ^ ^ ^Hr-I ^ —· 20 _______ ___j ι IN IN IN N JN « IN 1 X X XXX XX ·
PO 2 2 ro 2 2 Z PO 2 2 PO I
X o OX OOO XO O X l U o ÖÖöbo UU U Ui
x I ι II 111 II I I I
IN (T) CO IN PO P0 P0 IN P0 P0 IN ( - ---- --—---- ' --‘1 25 '« j
, I
fN I Ä Ä !
V a- m λ Λ 'V I
χ £ ι υ ι ι ~ t ii u® c ^ ^ " *e ^ »to to ~ j
I zj ΝΪ M (N u U ^ y y ™ J
bu *0 T π ¥ j; w I ϊ I I X I
1 *£ » M » O I b* 3V V Hi 3 >i TVT Τ5«·ι 1^1^-1 ι
- Oi X '|N X X V )< PO x J*. J? ^ Ä"» x I
30 I g ^ > V.^ V!N *IN V«N g g" > g X* g Xs > j a -5o in tr in ^ to p U „ c w C -V _.
-< 5 S X X <r o JW «· j«r ;5 ^ xw -h T -h T x f 3 3 »ei “U »to 2 i *-2 g 3 g ! ά ΐ i Σ i ?ϊη? VV^VVöVgVVi» >,oVSiui ti-i&^VftVaVV'" o* I -«rill I llP,l'i'i,' « Λ ~ 33333« 3 ro Λ 3 | * ”E 0 ro oo co ι mp!ro oo mino minoo coin in ιό j
35 ^ g__«_IN IN PO IN CM IN _I
"2 J r- eo oinn· to r~ σ' ooo voin t y «· «r m «n m m uo in tort r^i ^ c I If 1 - ( « 53 97617 O « € « - < < < s r * « « « cj 1-1 S ίπ 0 <-t oo ·—i <—i in l »Λ wtN^mr'p'CNr-i 5. . · · · · · m « ·ι······
* -« _J o r*. rn lf> Γ* «O (M V Π Ό O' (S sO CO
ft ,η I S\ S K cm r> © o r» o^^HtN neoor-
m S (NPIMH M^NH
O O
CM <M
X O X
« CM _ _
^ in O sm O O
o . cm _ · f'1 -T* S o x m f1 55 m o « ? r
10 3 öllgglgl^S ^ ^ « « S ^ S
o cg _r> <n_oj_rn_fN <n <n cn <n 2 o u y υ υαυυ (V I III I I I I ^ w ^
**· XSÄ sO X X X Ό 'ö vO_so O NO VO X X S S
fN
15 § aTaP sT af x” *" n 8 <n y y y y y -N ^ ο ^χχχ^^ήοΟ© o R δ ο Γ> y υ u Z υζζζυυυυου y y =f γ y γ γ γ K II! I I 1 I I I · J. -β·<β·«· ό \β Ό ® en co πΠΗΗΗΗηυϋ y y y y y y y y "«VVVVVVVVAA ΛΛΛΛΛΛΛΛ
20 CM <N (N CM CM CM CM CM________*H
μ
P i_( f—( i-H ^ ,-( ,-Ι .-I ^ rHrH^-t<-H ·-· ·*< <-* — *H
C -H
__ ——.------- a n -
C
CM CM X^ CM CM CM CM CM CM CM CM | X X U X X X X X X X X £ X -Γ» x" X^ O X^ O X o o X00 xM x° o § o o o o & 5yu8u8y88y υυυυυυου « I 1 I I i I I I I | | I I I tili τ' 25 CO CM CM Π (M (N CM CO CM CM_COCOCMCOCMCOCQCM “ " T i in *2 I tH m· λ ‘o· ‘«r ‘m- 'm- ‘ rr "cm ‘rr I v £ '«r '·» g” O J® Jm- Jm· g
CM CM CM CM CM U CM'-» CM .μ CM <N γ ^ <M CM CM
XXX xx^x cmx S X i x i 9 o S n e uejueju i uxo^c y ^ y x " y Y, y >- ä>s§gHsss } 30 U 'cm ‘cm 'CM 'cm 'cm 'cm CM ‘cm 'cm S X <M I " = ^ ^ " _j ^ ^ ««s ^ ^-v ^ «*-s «<N ^ Λ O ^ X "’^ O ^ ^ e ^ * * O J^· O *r ^ <*· «j i XXXXXXXXXXIÄl3-lS*C3"2· ± .i O* \OVOOO\OVO\OVO NOvOO vOfN j-Ö O .J0 f}° fl0 f}° *0 uuu uuuouuuio "v y <*> V V V V f, * L L iu &,b-b-bub<b-b-Ub< X b- y b- b- b- b-
I I I I I I ( I I 1 1 . vO I I I I I I il D
Φ ^ ^ 5Γ « fH
wwww^wwWww WWWWWWWW « 0 - -----— a ·· j* E oeor- enoooinom oinmm oooocn 35 ^QmmfocnfomcnfNcofN fnCNmfNcnfOfNtn -M C_________—-- *, n 'Sjr'COO' ^(ΛνΟί-'β)^'^ ©ΓΝίΟ^ΓνΟΟΟΟν© N * ^Oi-c-c-SSSooeoov^ «^oooooo^ ‘ P* C e—li—I»—<»—I H * \ _ 1 1 " ' « 54 97617 - —
O
«MoOr-icor^r-cocoiN o in n oo * «······«» ··«« Q4 σ>οοσ\οθΜ*ιηο\οο o σ> vo —4 ιο mcNincocNmocNoo en -n σ» o H H i—H fSJ ΓΊ (—4 H i—4 H H i-4 i—4 f—4 O O o
0 ΓΜ (N (N
rt X Ä 7j in o in in O in 0 . cm . cm go S -I o O X Ό· \ ^ ^ ^ ^ ^ « VN«1 ^ m Ä \ m “ 00000¾ ^ o ^ g o g 1 xxxxxgin gxggxg 41 en en en o & en
ι—l i—l ι—I ι—I. 0 »H
>,>,>,>, «r x >1 >i >i >n 4J >i .e c e c « c •H ·*Η ιι4 ι4 -H ·Η 14 Ή H i-l Ό Ό Ό Ό X Ό
i-4 >i >i -H "W -H *H Di Ή -H -H
H >i >i >4 H l4 ^ 4-1 f 7* 7* 'Ί
>i C C
.h .5 3 -h 7 7 7 7 7 7 -h -h c ι—I Ό >4 >4 '_ ' ' · ' · Ό *0 -H,
> ·ι4 >, >4 _η -Γ5 « -7 _T> _T> -H -h «O
u auuS5oSä>,'2 < .5 ä i i i · i i i i S S >i I M 7 «,M,vomvO\Oin\OTiQ.
X .3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 n· 4* T
z u Tlcncncncneneneneneniin· 1 rt rixxxxxxxxcntni ο=υ £-40000000 o x x -4
^ 1 ^OllllllllOOO
CM ιΙΐηίηΜ’Μ’Μ'Μ-ΟΟ'Μ'ΙΙΙ X cnvoi iiiiiiiminin 0 II mcncocncococneni ι i
IN I —l-HXSXXXXX X fc. Li -H
^2 ουυυυυυυο ammo o S v. 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
a ]/ I CMCMCOfO<N<NCMCMi-4CMCOCOrO
1-1 X ^2^
3 I
rt x
H Ή CMCM CNON CMCMCMCMCM CM
rt XX XX XXXXX X
I 220022C022222C02
01 OOXOOXOOOOOXO
x υοουυυυυυυουυ ι I i i i i i i i i i i i
CMfMCMrorofMroCNCM CM CM CM (N
1 I I I I I I I I III
^•^•^•^•^•^•^•^•^•1 «· n· n<
4^n rs #-s ^ /n «—s Λ rtj* λ x-N
. CNCNCNCNCNCNCNCNCN^- CN CM CM
XXXXXXXXX CM X X x 333333333 δ υ ° u
I I I I I I I I I — I I I
XXXXXXXXX I XXX
0000000002000 ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι
I CMCMCMCMCMCMCMCMCM CMCMCMCM
1—V ^ - . .—V S Λ N Λ Λ >—s 1-4 rt xxxxxxxxxxxxx I νβ \θ \6 \0 Ό vO v£) o vO vO νβ οι ooooooooooooo ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι b-biCubutubib-CLitlilLib-Ci-b-
. I I I I I I I I I I I I I
'Τ«Τ'Μ··^·Μ·'ΓΜ,Μ·Μ·'Μ·Μ,^,Μ·
§ O O i—4 ι—4 i—4 i—4 1—4 r-4 1-4 OOOO
"in O enroencocncncncnen cocono m e__
i-iCNcn-rm^r-eec^cNcn^in S n Ή *-4 #—I i—l »—4 1—4 i—l r-4 *—l CM CM CM CM
^ ^ 1—1 i—l f—4 1—4 1-4 1—4 i—4 1—4 1—4 1-^ 1—4 1—4 i—4 11 55 97617 __ o o « i-i r> m o I 11111 rr CM O r~ CM Lii • o eo r-t a\ o
ft N H M r-l «-H
(0 _ o o
JO «N <N
•H O X X
0 CM
3 X CM CM
CO \ N N B O B
\ r—4 i-M c-4 NO M0 Kg
co O O y £ E E
to x x x S .S at
E
<D CO CM CO
MT M M1 <J f Ift
ΜΓ M
a --
l'" Tl cv CO CO CO
x xxx
^ 1 O O ϋ X X
X--
X
_ I CO
0=0 CO X U U u u I xoeoxomm co --
O ..£ £ H H H H H H
* V
« rS--
« /f I CM CM CM CM
* χΆΑ «S oi i 5 ^ x o 8 S 8 8 8
I I I I I I
< CM CM CM CM CM CM
OI--
I I I I I I
M M1 M1 V M V
CM CM CM CM CM CM
X X X X X X
0 o o o o o w w w w w w
1 I I I I I
X X X X X X
0 o o o o o
1 I I I I I
1 CM CM CM CM CM CM
S/ Λ /N /N Λ Λ ί1—1
<—I ^ TT V «· V
rt x x x x x x
I «O NO 1D v© VO
oi o o o o o o
I I I I I I
ti· Et> Ib b Ib li·
I I I I I I
v v «r v v 13· "e
•H· )-I<-If-IOOO
co o co co n co co co M C__
«O V lO VO o Ό · CM CO CO CO CO V
X O H r—4 ·—I H H H
>4 C _

Claims (2)

56 97617
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan 1' mukaisten N-aryylipiperatsiiniasetamidijoh-5 dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen ja stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi, X 10 r/\ S i1') Q'-(CH2)3-N N-CH2-C-NH-Ar jossa kaavassa X on C1_6-alkyyli tai aminokarbonyyli, Ar on 15 fenyyli, joka voi olla substituoitu enintään kolmella sub-stituentilla, jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä halogeeni, C1.6-alkyylikarbonyyli, aminokarbonyyli, syano, amino ja (aminokarbonyyli)amino; pyridinyyli, joka voi olla substituoitu enintään kolmella substituentilla, 20 jotka on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä halogeeni ja C^-alkyyli; pyratsolyyli, joka voi olla substituoitu enintään kolmella C^g-alkyyliryhmällä; tai radikaali, jolla on kaava
25 R3 R4 (a) Q. 30 jossa R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai C^-alkyyliä, ja s on kokonaisluku 4; ja Q' on diaryylimetoksi, 2,2-diaryylietenyyli tai 2,2-diaryy-lietyyli, jolloin aryyli on fenyyli, joka voi olla substi-35 tuoitu halogeenilla; tai pyridinyyli; sillä edellytyksellä li 57 97617 että Q' ei tarkoita 2,2-di(halogeenifenyyli)etyyliä, kun Ar on dihalogeenifenyyli ja X on aminokarbonyyli, tunnettu siitä, että a) reagenssi, jonka kaava on 5 Q'-(CH2)3-w (hi' ) jossa Q'tarkoittaa samaa kuin edellä ja H on reaktiivinen poistuva ryhmä, tai vastaava aldehydi tai ketoni saatetaan 10 reagoimaan piperatsiinin kanssa, jonka kaava on X /V S (ii) HN N-CH-j-C-NH-Ar is V-V jossa X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa, ja jos reagenssina on aldehydi tai ketoni, pelkistävässä väliaineessa, tai 20 b) piperatsiini, jonka kaava on X Χλ <iv'> q'-(ch2)3-n nh
25 N_/ jossa Q' ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, jonka kaava on 30 0 II W-CH2-C-NH-Ar (V) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, inertissä liuottimessa, tai 35 c) karboksyylihappojohdannainen, jonka kaava on 58 97617 X ΓΓ\ I , <VI'>
5 Q'-(CH?)3-N N-CH9-C-Rd w jossa Q' ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 on hyd-roksyyli, C^-alkyylioksi, aryylioksi, amino, kloori,
10 C^-alkyylioksikarbonyylioksi tai sulfonyylioksiryhmä, reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on H H-N-Ar (VII) 15 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa; ja haluttaessa saatu kaavan 1' mukainen yhdiste muutetaan toiseksi kaavan I' mukaiseksi yhdisteeksi alalla tunnettu-20 jen funktionaalisten ryhmien muutosreaktioiden avulla; ja haluttaessa kaavan I' mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai kaavan I’ mukaisen yhdisteen happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi emäksen 25 avulla ja/tai valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen stereokemiallinen isomeeri.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(aminokarbonyyli)-N-(4-amino-2,6-dikloorifenyyli)-4-[5,5-bis(4-fluorifenyy-30 li)pentyyli]-1-piperatsiiniasetamidi. 9^17
FI881525A 1987-04-01 1988-03-31 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryylipiperatsiiniasetamidijohdannaisten valmistamiseksi FI97617C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3412987A 1987-04-01 1987-04-01
US3412987 1987-04-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI881525A0 FI881525A0 (fi) 1988-03-31
FI881525A FI881525A (fi) 1988-10-02
FI97617B FI97617B (fi) 1996-10-15
FI97617C true FI97617C (fi) 1997-01-27

Family

ID=21874492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI881525A FI97617C (fi) 1987-04-01 1988-03-31 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryylipiperatsiiniasetamidijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0727421B1 (fi)
JP (1) JP2574377B2 (fi)
KR (1) KR960016539B1 (fi)
AT (2) ATE207474T1 (fi)
AU (1) AU609790B2 (fi)
CA (1) CA1315790C (fi)
DE (2) DE3856501T2 (fi)
DK (1) DK174878B1 (fi)
ES (2) ES2167510T3 (fi)
FI (1) FI97617C (fi)
GR (1) GR3020983T3 (fi)
HK (1) HK1006020A1 (fi)
HU (2) HUT57740A (fi)
IE (1) IE81057B1 (fi)
IL (1) IL85919A (fi)
NO (1) NO178660C (fi)
NZ (1) NZ223847A (fi)
PH (1) PH25507A (fi)
PT (1) PT87118B (fi)
RU (1) RU2014328C1 (fi)
ZA (1) ZA882352B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840896A (en) * 1989-11-22 1998-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
ATE102831T1 (de) * 1989-11-22 1994-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur verhuetung oder zur begrenzung einer reperfusionsschaedigung.
JP2660086B2 (ja) * 1990-07-03 1997-10-08 明治製菓株式会社 脳及び心機能障害改善剤
US5276035A (en) * 1990-07-26 1994-01-04 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituted piperazines
ES2125285T3 (es) * 1992-07-31 1999-03-01 Bristol Myers Squibb Co Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles.
SE9202266D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel piperazine carboxamides
DE59508739D1 (de) * 1994-04-20 2000-10-26 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2-piperazincarbonsäurederivaten
US5866574A (en) * 1997-04-10 1999-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pancreatitis remedy
US6403589B1 (en) 1997-06-16 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of treating pain with draflazine-analogues
UA89503C2 (uk) 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
US7598249B2 (en) 2004-12-30 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
CN110511220B (zh) * 2018-05-22 2022-04-01 上海挚盟医药科技有限公司 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795375A1 (de) * 1968-09-21 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63290869A (ja) 1988-11-28
FI881525A (fi) 1988-10-02
FI881525A0 (fi) 1988-03-31
IL85919A (en) 1992-12-01
NO881407D0 (no) 1988-03-29
DE3856501T2 (de) 2004-04-29
EP0727421B1 (en) 2001-10-24
EP0727421A1 (en) 1996-08-21
DE3855520D1 (de) 1996-10-17
ZA882352B (en) 1989-12-27
NZ223847A (en) 1989-12-21
IL85919A0 (en) 1988-09-30
HUT57740A (en) 1991-12-30
EP0285219A2 (en) 1988-10-05
EP0285219B1 (en) 1996-09-11
NO178660B (no) 1996-01-29
ES2167510T3 (es) 2002-05-16
PT87118B (pt) 1992-07-31
IE81057B1 (en) 1999-12-29
ES2091183T3 (es) 1996-11-01
RU2014328C1 (ru) 1994-06-15
HU211129A9 (en) 1995-10-30
ATE207474T1 (de) 2001-11-15
PH25507A (en) 1991-07-24
KR960016539B1 (ko) 1996-12-14
DE3855520T2 (de) 1997-02-06
DK179788D0 (da) 1988-03-30
IE880989L (en) 1988-10-01
CA1315790C (en) 1993-04-06
AU609790B2 (en) 1991-05-09
KR880012566A (ko) 1988-11-28
HK1006020A1 (en) 1999-02-05
EP0285219A3 (en) 1991-07-03
FI97617B (fi) 1996-10-15
DK179788A (da) 1988-10-02
NO178660C (no) 1996-05-08
AU1384788A (en) 1988-10-06
NO881407L (no) 1988-10-03
PT87118A (pt) 1988-04-01
DE3856501D1 (de) 2001-11-29
DK174878B1 (da) 2004-01-12
ATE142627T1 (de) 1996-09-15
JP2574377B2 (ja) 1997-01-22
GR3020983T3 (en) 1996-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI353983B (en) Aromatic compound and pharmaceutical composition c
JP4204315B2 (ja) セロトニン５−ｈｔ２レセプターのアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
US4524206A (en) 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
FI97617C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryylipiperatsiiniasetamidijohdannaisten valmistamiseksi
US20070225292A1 (en) Therapeutic Compounds: Pyridine as Scaffold
EA012589B1 (ru) Производные фениламида 4-(бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и родственные соединения в качестве модуляторов амида жирной кислоты гидролазы для лечения страхов, боли и других состояний
US4968684A (en) Method of improving sleep
WO2018237007A1 (en) INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE AND HISTONE DEACETYLASE FOR THE TREATMENT OF CANCER
DE69329084T2 (de) Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren
US5026853A (en) 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide
EP2733144B1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
US4880808A (en) N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep
JP2003518108A (ja) ニューロキニン・アンタゴニストとしてのα−アリールエチルピペラジン誘導体
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
EP1870396A1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
KR102445298B1 (ko) 카복사미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4159725A1 (en) Carboxamide derivative and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient for preventing or treating mental illness
AU6678598A (en) 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
KR102447231B1 (ko) 설폰아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
DK175244B1 (da) N-aryl-piperazinalkanamidderivater, farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse samt fremgangsmåder til fremstilling deraf
US3903165A (en) Ethynylaryl amines and processes for their preparation
US5041462A (en) Novel substituted acetamide compounds and use as anti-allergic agents
US6613901B2 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

MA Patent expired