KR102445298B1 - 카복사미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

카복사미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 유도체는 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제 효과가 우수한 바, 정신질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

카복사미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Carboxamide derivatives and pharmaceutical composition for use in preventing or treating mental illness containing the same as an active ingredient}
본 발명은 카복사미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
정신질환은 인식, 감정, 기분, 또는 감정의 비정상을 초래하는 확인 가능한 증상에 의하여 특징지어지는 뇌의 병적 이상을 의미한다. 대표적인 정신질환으로는 주의력결핍 과다행동장애 (ADHD), 공황장애, 양극성장애, 우울증, 정신분열증, 섭식장애, 해리장애, 외상후 스트레스장애 등이 있으며, 이들 장애는 다양한 기능적 부전, 증상의 심각성 및 지속기간 등을 나타낸다. 정신질환을 유발하는 요인으로는 1) 신경전달물질이 넘치거나 부족하여 대뇌 신경 기능에 영향을 주어 발생하는 뇌 분비 장애, 2) 뇌손상 및 뇌기능의 퇴화, 3) 호르몬의 비정상적인 분비, 4) 스트레스 등이 있다.
뇌를 구성하고 있는 수많은 뉴런들은 서로 다른 뉴런들과 소통하여 신경기능을 조절하고 있는데, 이러한 뉴런은 크게 두가지의 전달 방법을 가진다. 하나는 뉴런 내에서의 전달 방법인 전기적 전달 방법이고, 나머지 하나는 뉴런과 뉴런 간의 전달을 위한 뉴런 외에서의 전달 방법인 화학적 전달 방법이다. 화학적 전달 방법은 시냅스 (synapse, 한 뉴런의 축삭돌기 말단과 다음 뉴런의 수상돌기 사이의 연접 부위) 에서 이루어지는데, 시냅스 전 과정에서 화학 물질인 신경전달물질을 분비하여 다른 시냅스에게 전달하는 방식이다. 시냅스 후 과정으로 시냅스를 통하여 신경전달물질을 전달받은 뉴런은 그 양에 따라 역치가 넘어서게 되면 흥분이 활성화된다. 이렇게 활성화된 뉴런은 수상에서 전기적 신호를 만들어내 축삭 (axon) 으로 전달을 하고 축삭에서는 다시 시냅스를 통하여 신경전달물질을 분비하는 과정의 반복이 이루어진다. 이렇게 뉴런에서 분비되어 뉴런들과의 시냅스 반응을 조절하고 결국 신경회로를 조절하는 신경전달물질은 인간의 행동을 조절하는 가장 중요한 인자로 알려져 있다.
신경전달물질 (neurotransmitter) 이 뉴런에서 분비되면 이 뉴런과 시냅스를 이루는 시냅스 후 뉴런에 있는 특이적 수용체가 신경전달물질과 결합하여 수용체가 활성화되고, 수용체의 신호전달에 따라 시냅스 후 뉴런 및 시냅스 활성화를 조절할 수 있다. 인간의 행동은 신경전달물질에 의한 뉴런 및 시냅스 활성화 조절에 의하여 조절되는 것으로 추정되며, 신경전달물질의 유전자 (신경전달물질이 펩티드인 경우), 혹은 신경전달물질을 만들어내는 효소나, 신경전달물질 수용체의 유전자 돌연변이는 행동조절 장애와 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 또한 신경전달물질의 양이나 수용체를 통한 신호 전달을 조절하는 약물들은 인간의 행동을 조절할 수 있는 것으로 알려져 있다.
상기와 같이 행동을 조절하는 신경전달물질은 카테콜아민이나 세로토닌과 같은 단가아민, 아세틸콜린, 흥분성 혹은 억제성 아미노산들과 각종 신경펩타이드들이 포함되며, 이들의 수용체는 크게 이온성 수용체와 G-단백 연계 수용체, 타이로신 키나아제 수용체로 구분된다.
뇌의 여러 신경전달물질 중, 도파민 (dopamine)은 카테콜아민계 신경전달물질로, 시냅스후 도파민 수용체의 종류에 따라 흥분성 신호가 될 수 도 있고, 억제성 신호가 될 수 도 있다. 도파민은 우리 몸에서 행동, 주의력, 학습, 의욕, 보상체계 및 강화 효과(reinforcing effect) 등과 관계가 있으며, 도파민 활성이 감소되면 무기력, 의욕 저하, 활력 감소 등의 우울 증상이 나타나게 된다. 또한, 도파민은 전두엽의 뉴런들을 흥분시켜 단기 기억, 계획, 전략 등의 정신적인 활동에 영향을 미치기도 한다. 특히 이 도파민이 주는 보상은 인간으로 하여금 이 보상에 의한 쾌락을 느끼기 위해 그 행동과 학습을 반복하게 만들기 때문에, 초기 뇌의 신경 경로 구성에 매우 중요한 역할을 한다.
노르에피네프린 (norepinephrine)은 자율신경계에서 발견되는 카테콜아민계 신경전달물질로, 노르에피네프린은 도파민의 분비 작용에 의해서 분비되는 도파민의 2차 선상 신경전달물질이라고 알려져 있다. 노르에피네프린은 몸을 긴장시키고, 주변 환경에 대해 경계하고, 주의를 기울이게 하는 각성 작용과 관련이 있으며, 공포나 스트레스 반응에 관여한다고 알려져 있다. 특히 감정과 밀접한 관계가 있어 우울증이나 양극성 장애와 같은 기분 장애의 원인으로 여겨진다. 즉, 우울증은 노르에피네프린 또는 도파민의 기능이 저하된 상태이며, 조증은 노르에피네프린의 기능이 지나치게 항진된 상태라는 가설이 있다.
세로토닌 (serotonin) 은 대개 억제성으로 작용하는 신경전달물질로 수면, 식욕, 통증, 체온조절, 심혈관계 반응, 성적인 욕구, 불안, 우울 등 인간의 기본적인 여러 생리 현상과 관계가 있다. 임상에서는 세로토닌이 우울증, 정신분열병, 강박장애, 불안장애, 식사장애, 수면장애, 성 장애, 충동조절장애, 발달장애, 퇴행성 뇌질환, 스트레스 장애, 운동장애 등 여러 신경정신질환의 원인에 관여하는 것으로 여겨지며, 특히 우울증과의 관계는 매우 중요하다.
신경전달물질은 신경세포의 시냅스 소포체 안에 들어 있다가, 신경세포에 자극이 전달되면 신경세포 시냅스 전에 칼슘이온 채널이 열려 칼슘이 신경세포 안으로 유입되어 시냅스 소포체를 신경세포의 세포막으로 이동시키고, 세포막으로 이동한 소포체가 축삭돌기 말단에서 세포외 유출에 의하여 시냅스로 방출된다. 방출된 신경전달물질은 수용체와의 상호작용으로 신경전달물질을 전달받은 신경세포를 흥분 또는 억제시키는 작용을 하며, 수용체에 작용하고 남은 신경전달물질들은 시냅스 전 뉴런의 축삭 말단에서 재흡수 (reuptake) 되거나, 시냅스 후 막에 존재하는 분해 효소에 의하여 분해, 또는 밖으로 확산되어 교세포 (Glial cells) 에 의하여 제거된다.
상기 재흡수 과정은 신경전달물질의 수송체 (neurotransmitter transporter) 에 의해 일어난다. 신경전달물질의 종류에 따라 특정 신경전달물질 수송체가 존재하는데, 이들은 시냅스 막에 존재하여 시냅스 간극 내에 존재하는 신경전달물질을 시냅스 전 뉴런 내로 재흡수하는 기능을 담당하고 있다. 이런 과정을 통해 신경전달물질의 농도를 조절함으로써 결과적으로 시냅스 후 뉴런에 존재하는 다양한 수용체가 어느 정도의 세기로 얼마 동안 활성화될 것인가에 영향을 미친다.
상기와 같이, 신경전달물질의 재흡수는 신경전달물질이 유리되었던 시냅스 전 뉴런의 막에 있는 특정 신경전달물질 수송체에 의해 시냅스 전 뉴런으로 재흡수되어 신경전달물질이 비활성화되는 과정을 말하며, 신경전달물질의 재흡수가 많아지면 신경전달물질의 결핍 및 불균형을 야기하여, 신경전달물질의 재흡수와 관련된 질환을 유발하게 된다. 이러한 재흡수 관련 질환의 치료제는 이들 물질의 재흡수를 차단하여 시냅스 내의 신경전달물질의 농도를 증가시켜 증상을 개선시킨다.
신경전달물질 재흡수 억제제로는, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적인 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민-노르에피네프린 재흡수 억제제, 세로토닌 수용체 길항-세로토닌 재흡수 억제제 등이 있으며, 이들 억제제는 우울증, 기분장애, ADHD, 만성신경병증성 통증, 강박장애, 공황장애, 불안장애 및 갱년기 증상 등의 치료에 사용된다.
정신질환들을 치료하기 위한 약물들은 지속적으로 개발 중에 있으며, 그 중 신경전달물질 재흡수 억제제에 관한 선행기술로는, 한국공개특허 10-2009-0089439는 크로멘-2-온 유도체 및 이의 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 용도를 개시하였고, 및 이의 정신질환치료용도를 개시하였고, 한국공개특허 10-2009-0117736은 선택적 세로토닌 재흡수 억제를 위한 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 세로토닌 재흡수를 억제하기 위한 아시아티코시드 및 마데카소시드를 포함하는 조성물을 개시하였다.
하지만, 현재 사용되는 뇌신경 분야의 정신질환 치료제들은 관련 병인 기전으로 제시되고 있는 다양한 신경전달물질 중에서 한가지 신경계에만 작용하거나 신경전달물질에 대한 선택성이 미비하여 치료효과 및 환자의 compliance에 문제가 많고, 성장 저해, 수면장애 및 의존성과 같은 심각한 부작용을 초래하므로, 신경전달물질에 대하여 다양한 차별적 선택성을 지녀 다중 타겟을 탄력적으로 조절할 수 있는 약물의 개발이 필요한 실정이다.
이에, 다중 타겟을 조절하는 약물에 대한 개발이 진행 중에 있으며, 한국공개특허 10-2013-0026292는 신규한 아제티딘 유도체 및 이를 함유하는 항우울제 조성물에 관한 것으로, 도파민, 세레토닌 및 노르에피네프린의 재흡수를 동시에 억제하는 아제티딘 유도체를 포함하는 항우울제 조성물을 개시하였고, 공개특허 특 2002-0079730은 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기 위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린의 용도를 개시하였으며, 공개특허 10-2010019982는 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민에 관한 것으로, 도파민, 세레토닌 및 노르에피네프린과 같은 내인성 모노아민의 시냅스 간극으로부터의 재흡수를 억제하고, 모노아민 운반체를 조절하는 페닐 치환된 시클로알킬아민 유도체를 개시하였다.
본 발명자들은 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌 신경계에 대해서 동시에 조절 효과를 지니는 물질을 기반으로 이들의 신경기능 조절 차별적 선택성을 확보하여 다중 타겟을 탄력적으로 조절할 수 있는 약물을 개발하고자 노력하던 중, 카복사마이드 유도체의 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌에 대한 삼중재흡수 억제 효과를 확인하여, 상기 화합물들을 뇌신경 분야의 정신질환 치료제로 사용할 수 있음을 입증함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 목적은 카복사미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 카복사미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 카복사미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 카복사미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112021037787616-pat00001
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3 및 L1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 정신질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제 효과가 우수한 바, 정신질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 Open field test의 일종인 EthoVision System을 이용하여 마우스의 과잉행동 관찰 및 분석을 하기 위해, vehicle 군 및 각 군에 해당하는 약물을 투여한 마우스의 행동 양상을 측정한 결과를 나타내는 그래프인데, 그래프 a는 distance moved를 측정했고, 그래프 b는 movement duration을 측정했다.
도 2는 수면장애 유발 여부를 평가하기 위해, vehicle 군 및 각 군에 해당하는 약물을 투여한 마우스에 펜토바비탈소디움을 복강주사하여 수면을 유도한 후, 수면유도시간(그래프 a)과 수면지속시간(그래프 b)을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112021037787616-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 C3-6의 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, C6-10의 비치환된 또는 치환된 아릴, N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 14 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-8알킬 또는 C4-6의 치환되는 탄소들과 함께 C6-10의 아릴을 형성하도록치환된 시클로알케닐이고,
상기 치환된 시클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-8알킬로 치환되고, 상기 치환된 아릴은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되거나, 또는, 치환되는 탄소들과 함께 O를 하나 이상 포함하는 C3-6의 헤테로시클로알케닐을 형성하도록 치환되고, 상기 치환된 헤테로아릴은 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-8알킬, 비치환된 또는 C6-10의 아릴로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시, C1-10카복시, C1-10아미노카보닐, 벤질옥시, 히드록시, 니트릴 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되거나, 또는, 치환되는 탄소들과 함께 O를 하나 이상 포함하는 C3-6의 헤테로시클로알케닐을 형성하도록 치환되고, 상기 치환된 알킬은 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 벤질로 치환된 헤테로시클로알킬 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고;
L1은 단일결합, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-8알킬렌 또는 C4-6의 치환된 시클로알케닐렌이고,
상기 치환된 알킬렌은 옥소 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고, 또는, 상기 치환된 알킬렌은 치환되는 탄소와 함께 C3-6의 시클로알킬을 형성하도록 치환되고, 상기 치환된 시클로알케닐렌은 치환되는 탄소들과 함께 C6-10의 아릴을 형성하도록 치환되고;
R2는 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬, N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 14 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 할로겐으로 하나 이상 치환된 C6-10의 아릴, C3-6의 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 NR2aR2b이고,
상기 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 시클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 14 원자의 비치환된 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬 및 치환된 C6-10의 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고, 여기서 상기 치환된 알킬은 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬, 히드록시 및 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 C6-10의 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고, 상기 치환된 아릴은 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-8알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고,
이때, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고, 여기서 상기 치환된 알킬은 옥소 및 C6-10의 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고; 및
R3는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고;
또는, L1은 단일결합일 때, R2 및 R3는 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 헤테로시클로알킬은 C6-10의 아릴로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬로 치환된다.
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 C3-5의 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, C6-10의 비치환된 또는 치환된 아릴, N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬 또는 C5-6의 치환되는 탄소들과 함께 C6-8의 아릴을 형성하도록 치환된 시클로알케닐이고,
상기 치환된 시클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬로 치환되고, 상기 치환된 아릴은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되거나, 또는, 치환되는 탄소들과 함께 O를 하나 이상 포함하는 C4-6의 헤테로시클로알케닐을 형성하도록 치환되고, 상기 치환된 헤테로아릴은 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, 비치환된 또는 C6-8의 아릴로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, C1-5카복시, C1-5아미노카보닐, 벤질옥시, 히드록시, 니트릴 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되거나, 또는, 치환되는 탄소들과 함께 O를 하나 이상 포함하는 C4-6의 헤테로시클로알케닐을 형성하도록 치환되고, 상기 치환된 알킬은 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 벤질로 치환된 헤테로시클로알킬 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고;
L1은 단일결합, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬렌 또는 C4-6의 치환된 시클로알케닐렌이고,
상기 치환된 알킬렌은 옥소 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고, 또는, 상기 치환된 알킬렌은 치환되는 탄소와 함께 C3-5의 시클로알킬을 형성하도록 치환되고, 상기 치환된 시클로알케닐렌은 치환되는 탄소들과 함께 C6-8의 아릴을 형성하도록 치환되고;
R2는 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬, N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 할로겐으로 하나 이상 치환된 C6-8의 아릴, C3-6의 비치환된 또는 치환된 시클로알킬 또는 NR2aR2b이고,
상기 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 시클로알킬은 각각 독립적으로 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 10 원자의 비치환된 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬 및 치환된 C6-8의 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고, 여기서 상기 치환된 알킬은 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 헤테로시클로알킬, 히드록시 및 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 C6-8의 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고, 상기 치환된 아릴은 할로겐으로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고,
이때, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고, 여기서 상기 치환된 알킬은 옥소 및 C6-10의 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고; 및
R3는 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고;
또는, L1은 단일결합일 때, R2 및 R3는 이들이 결합된 질소원자와 함께 N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 헤테로시클로알킬은 C6-8의 아릴로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 비치환된 또는 치환된 시클로프로필, 비치환된 또는 치환된 페닐, 비치환된 또는 치환된 나프틸, N, S 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 9 원자의 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴, 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬 또는 치환되는 탄소들과 함께 페닐을 형성하도록 치환된 시클로펜테닐이고,
상기 치환된 시클로프로필은 메틸로 치환되고, 상기 치환된 페닐 및 치환된 나프틸은 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고, 또는, 상기 치환된 페닐은 치환되는 탄소들과 함께 O를 하나 이상 포함하는 헤테로시클로펜테닐을 형성하도록 치환되고, 상기 치환된 헤테로아릴은 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 메틸, 비치환된 또는 페닐로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시, C1-3카복시, C1-3아미노카보닐, 벤질옥시, 히드록시, 니트릴 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되거나, 또는, 치환되는 탄소들과 함께 O를 하나 이상 포함하는 C5-6의 헤테로시클로알케닐을 형성하도록 치환되고, 상기 치환된 알킬은 벤질로 치환된 피페리디닐 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고;
L1은 단일결합, 비치환된 또는 치환된 에틸렌 또는 C4-6의 치환된 시클로헥세닐렌이고,
상기 치환된 에틸렌은 옥소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고, 또는, 상기 치환된 에틸렌은 치환되는 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하도록 치환되고, 상기 치환된 시클로헥세닐렌은 치환되는 탄소들과 함께 페닐을 형성하도록 치환되고;
R2는 치환된 피페리디닐, 치환된 피페라지닐, 비치환된 또는 치환된 피라졸, 인돌, 염소로 하나 이상 치환된 페닐, 벤질로 치환된 시클로헥실 또는 NR2aR2b이고,
상기 치환된 피페리디닐, 치환된 피페라지닐, 치환된 피라졸은 각각 독립적으로 인돌, 불소로 치환된 피리딘, 치환된 메틸 및 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고, 여기서 상기 치환된 메틸은 테트라하이드로피란, 히드록시 및 비치환된 또는 할로겐으로 하나 이상 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고, 상기 치환된 페닐은 불소로 하나 이상 치환된 메틸 및 염소로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고,
이때, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 메틸이고, 여기서 상기 치환된 메틸은 옥소 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환되고; 및
R3는 수소이고;
또는, L1은 단일결합일 때, R2 및 R3는 이들이 결합된 질소원자와 함께 피페리디닐을 형성할 수 있고, 상기 치환된 피페리디닐은 페닐로 치환된 메틸로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서,
R1은
Figure 112021037787616-pat00003
,
Figure 112021037787616-pat00004
,
Figure 112021037787616-pat00005
,
Figure 112021037787616-pat00006
,
Figure 112021037787616-pat00007
,
Figure 112021037787616-pat00008
,
Figure 112021037787616-pat00009
,
Figure 112021037787616-pat00010
,
Figure 112021037787616-pat00011
,
Figure 112021037787616-pat00012
,
Figure 112021037787616-pat00013
,
Figure 112021037787616-pat00014
,
Figure 112021037787616-pat00015
,
Figure 112021037787616-pat00016
,
Figure 112021037787616-pat00017
,
Figure 112021037787616-pat00018
,
Figure 112021037787616-pat00019
,
Figure 112021037787616-pat00020
,
Figure 112021037787616-pat00021
,
Figure 112021037787616-pat00022
,
Figure 112021037787616-pat00023
,
Figure 112021037787616-pat00024
,
Figure 112021037787616-pat00025
,
Figure 112021037787616-pat00026
,
Figure 112021037787616-pat00027
,
Figure 112021037787616-pat00028
,
Figure 112021037787616-pat00029
,
Figure 112021037787616-pat00030
,
Figure 112021037787616-pat00031
,
Figure 112021037787616-pat00032
,
Figure 112021037787616-pat00033
,
Figure 112021037787616-pat00034
,
Figure 112021037787616-pat00035
,
Figure 112021037787616-pat00036
,
Figure 112021037787616-pat00037
,
Figure 112021037787616-pat00038
,
Figure 112021037787616-pat00039
,
Figure 112021037787616-pat00040
,
Figure 112021037787616-pat00041
,
Figure 112021037787616-pat00042
,
Figure 112021037787616-pat00043
또는
Figure 112021037787616-pat00044
이고;
L1은 단일결합,
Figure 112021037787616-pat00045
,
Figure 112021037787616-pat00046
,
Figure 112021037787616-pat00047
,
Figure 112021037787616-pat00048
또는
Figure 112021037787616-pat00049
이고;
R2는
Figure 112021037787616-pat00050
,
Figure 112021037787616-pat00051
,
Figure 112021037787616-pat00052
,
Figure 112021037787616-pat00053
,
Figure 112021037787616-pat00054
,
Figure 112021037787616-pat00055
,
Figure 112021037787616-pat00056
,
Figure 112021037787616-pat00057
,
Figure 112021037787616-pat00058
,
Figure 112021037787616-pat00059
,
Figure 112021037787616-pat00060
,
Figure 112021037787616-pat00061
,
Figure 112021037787616-pat00062
,
Figure 112021037787616-pat00063
,
Figure 112021037787616-pat00064
,
Figure 112021037787616-pat00065
,
Figure 112021037787616-pat00066
,
Figure 112021037787616-pat00067
,
Figure 112021037787616-pat00068
,
Figure 112021037787616-pat00069
,
Figure 112021037787616-pat00070
,
Figure 112021037787616-pat00071
,
Figure 112021037787616-pat00072
,
Figure 112021037787616-pat00073
또는
Figure 112021037787616-pat00074
이고; 및
R3는 수소이고;
또는, L1은 단일결합일 때, -NR2R3는
Figure 112021037787616-pat00075
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기 화합물 군을 들 수 있다:
<1> 6-브로모-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)에틸)-2-나프타미드;
<2> 6-브로모-N-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)-2-나프타미드;
<3> 6-브로모-N-(2-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-2-나프타미드;
<4> 6-브로모-N-(2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-2-나프타미드;
<5> N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-6-브로모-2-나프타미드;
<6> 6-브로모-N-(2-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-2-나프타미드;
<7> 6-브로모-N-(2-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)에틸)-2-나프타미드;
<8> 6-브로모-N-(2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-2-나프타미드;
<9> 6-브로모-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-2-나프타미드;
<10> 3,5-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드;
<11> 3,4-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
<12> 3,4-디클로로-N-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
<13> 3,4-디클로로-N-(2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
<14> 3,4-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
<15> N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-3,4-디클로로벤즈아미드;
<16> 3,4-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
<17> 3,4-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드;
<18> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-3,4-디클로로벤즈아미드;
<19> N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<20> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카복사미드;
<21> N-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<22> N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<23> N-(2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<24> N-(2-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<25> N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<26> (4-벤질피페리딘-1-일)(1H-인돌-2-일)메타논;
<27> N-(2-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<28> N-(2-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<29> N-(2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<30> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-브로모-1H-인돌-2-카복사미드;
<31> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-클로로-1H-인돌-2-카복사미드;
<32> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복사미드;
<33> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-카복사미드;
<34> N-(1-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-2-카복사미드;
<35> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카복사미드;
<36> N-(2-(4-(히드록시(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<37> N-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<38> N-(2-(3-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<39> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4,6-디클로로-1H-인돌-2-카복사미드;
<40> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<41> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-시아노-1H-인돌-2-카복사미드;
<42> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-부톡시-1H-인돌-2-카복사미드;
<43> N-(1-(4-벤질피페리딘-1-일)프로판-2-일)-1H-인돌-2-카복사미드;
<44> N-(4-벤질시클로헥실)-1H-인돌-2-카복사미드;
<45> N-(2-(2-나프타미도)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<46> 5-(벤질옥시)-N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<47> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디클로로-1H-인돌-2-카복사미드;
<48> N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카복사미드;
<49> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복사미드;
<50> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<51> N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복사미드;
<52> N-(2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<53> N-(1-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로프로필)-1H-인돌-2-카복사미드;
<54> N-(2-((나프탈렌-2-일메틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<55> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-카복사미드;
<56> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드;
<57> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)인돌린-2-카복사미드;
<58> (R)-N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)인돌린-2-카복사미드;
<59> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드;
<60> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로벤조[d]티아졸-2-카복사미드;
<61> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드;
<62> N-((1R,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-1H-인돌-2-카복사미드;
<63> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디히드록시-1H-인돌-2-카복사미드;
<64> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-히드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드;
<65> N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디히드록시-1H-인돌-2-카복사미드;
<66> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-히드록시-1H-인돌-2-카복사미드;
<67> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-부톡시-1H-인돌-2-카복사미드;
<68> N-(2-(메틸(나프탈렌-2-일메틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드;
<69> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)시클로프로판카복사미드;
<70> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1-메틸시클로프로판카복사미드;
<71> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)피콜리나미드;
<72> N-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-4-부톡시벤즈아미드;
<73> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-3-카복사미드;
<74> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드;
<75> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-피롤-2-카복사미드;
<76> 3-(4-벤질피페리딘-1-일)-N-(1H-인돌-2-일)프로파나미드;
<77> 4-(4-벤질피페리딘-1-일)-N-(1H-인돌-2-일)-4-옥소부타나미드;
<78> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미드;
<79> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-카복사미드;
<80> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-카복사미드;
<81> 2-((2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)카바모일)-1H-인돌-5-카복시 애시드; 및
<82> N2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2,5-디카복사마이드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112021037787616-pat00076
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3 및 L1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 1의 제조방법은 구체적으로, 화학식 2로 표시되는 화합물의 카복시와 화학식 3으로 표시되는 화합물의 아민이 반응하여 카복사미드(carboxamide) 본드가 형성되면서 화학식 1로 표시되는 화합물이 제조되는 방법이다. 상기 제조방법은 당업자에게 널리 알려진 반응조건을 사용할 수 있으며, 본원 발명의 실시예에 따라 제조할 수 있으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 억제할 수 있다.
상기 정신질환은 신경성 폭식증, 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 부차적인 우울증, 주우울성 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환성 기분 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 물질 유도된 기분 장애, 가성 치매, 갠저 증후군, 강박 장애, 공황 장애, 광장 공포증이 없는 공황 장애, 광장 공포증이 있는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장 공포증, 공황발작, 기억력 결핍, 기억력 손실, 주의력 결핍 과다행동 장애, 비만, 불안, 범불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 치매, 노화 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 후천성 면역결핍증 치매 복합증, 노화시 기억력 기능장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 만성 스트레스 장애, 약물중독, 약물남용, 약물남용 경향, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알콜 습관성 중독, 알콜 중독, 병적 도벽, 중독 물질의 사용 중단에 의한 금단 증후군, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 당뇨병 신경병 통증, 편두통, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 섬유근육통, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 등 통증, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술후 통증, 유방절제술후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸중후 통증, 약물 유도된 신경병증, 당뇨병 신경병증, 교감신경계에 의해 유지되는 통증, 삼차 신경통, 치통, 안면근 통증, 환상지 통증, 거식증, 생리전 증후군, 생리전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상후 증후군, 만성 피로 증후군, 지속 식물 상태, 요실금, 복압성 요실금, 절박 요실금, 야간 요실금, 성기능 장애, 조루증, 발기 어려움, 발기 기능장애, 조기 여성 오르가즘, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 식이 장애, 신경성 식욕 부진, 수면 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애, 학습 장애, 운동 능력 장애, 함구증, 발모광, 기면증, 뇌졸중후 우울증, 뇌졸중 유도된 뇌손상, 뇌졸중 유도된 신경 손상, 투렛 증후군, 귀울림, 틱 장애, 신체 이형 장애, 적대적 반항 장애 및 뇌졸중후 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수 억제 효과가 우수한 바, 정신질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다(실험예 1 및 표 15 참조).
본 발명의 일 실험예에서는, 비교예 1 화합물 처리 시에는 MK801로 유도된 마우스의 과잉행동이 억제되지 않으나, 실시예 35 또는 66 화합물을 처리하면 유의적으로 억제됨을 확인하였다(실험예 2, 도 1 참조).
본 발명의 일 실험예에서는, 비교예 1 화합물 처리 시에는 마우스의 입면시간이 늘어나고 수면지속시간이 감소하여 수면장애가 나타나지만, 실시예 35 또는 66 화합물을 처리하면 수면유도시간 및 지속시간에 변화를 유발하지 않아 수면장애가 나타나지 않음을 확인하였다(실험예 3, 도 2 참조).
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 보다 바람직하게는 비경구 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 치료제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제제를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 정신질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 정신질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄-1-아민의 제조
Figure 112021037787616-pat00077
단계 1 : 4-벤질피페리딘(1 eq) 및 K2CO3 (1.5 eq)를 DMF에 용해한 다음 5분 정도 교반시킨 후, tert-부틸-(2-브로모에틸)카바메이트 (1.2 eq)를 가해 주었다. 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 tert-부틸 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)카바메이트를 수득하였다.
단계 2 : 단계 1에서 tert-부틸 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)카바메이트(1 eq)를 과량의 4M HCl in 1,4-Dioxane에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 1 내지 2시간동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 NaHCO3 포화 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 제조예 1의 화합물을 수득하였다.
제조예 1과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 4-벤질피페리딘 대신 하기 표 1에 나열된 R을 사용하여 제조예 2 내지 14의 화합물을 수득하였다.
제조예 R 구조
2
Figure 112021037787616-pat00078
Figure 112021037787616-pat00079
3
Figure 112021037787616-pat00080

HCl salt form
Figure 112021037787616-pat00081
4
Figure 112021037787616-pat00082
Figure 112021037787616-pat00083
5
Figure 112021037787616-pat00084
Figure 112021037787616-pat00085
6
Figure 112021037787616-pat00086

HCl salt form
Figure 112021037787616-pat00087
7
Figure 112021037787616-pat00088
Figure 112021037787616-pat00089
8
Figure 112021037787616-pat00090

HCl salt form
Figure 112021037787616-pat00091
9
Figure 112021037787616-pat00092
Figure 112021037787616-pat00093
10
Figure 112021037787616-pat00094
Figure 112021037787616-pat00095
11
Figure 112021037787616-pat00096
Figure 112021037787616-pat00097
12
Figure 112021037787616-pat00098
Figure 112021037787616-pat00099
13
Figure 112021037787616-pat00100
Figure 112021037787616-pat00101
14
Figure 112021037787616-pat00102
Figure 112021037787616-pat00103
<제조예 15> N-(2-아미노에틸)-2-나프타미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00104
단계 1 : 2-나프토익산 (1 eq), tert-부틸(2-아미노에틸) 카바메이트 (1 eq), EDC (2.5 eq), HOBT (1.5 eq) 및 DIPEA (3 eq)를 DCM에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 NaHCO3 포화 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 tert-부틸(2-(2-나프타아미도)에틸)카바메이트를 수득하였다.
단계 2 : 단계 1에서 얻은 tert-부틸(2-(2-나프타아미도)에틸)카바메이트 (1 eq)와 4M HCl in 1,4-Dioxane (3.25 eq)를 EA에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 추가 정제 없이 제조예 15의 화합물을 수득하였다.
<제조예 16> 1-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-아민의 제조
Figure 112021037787616-pat00105
단계 1 : 4-벤질피페리딘 (1 eq) 및 2-나이트로프로판 (1 eq)을 ACN에 용해 시킨 후, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 이후, 포름알데하이드 (3 eq)와 0.5M NaOH (0.1 eq)를 가해주고 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포름알데하이드 (3 eq) 및 0.5M NaOH (0.1 eq)를 더 가해준 후 반응물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거 후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 4-벤질-1-(2-메틸-2-나이트로프로필)피페리딘을 수득하였다.
단계 2: 단계 1에서 얻은 4-벤질-1-(2-메틸-2-나이트로프로필)피페리딘을 MeOH에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 H-CUBE hydrogenation reactor를 사용하여 raney nickel cartrige, 50psi 조건 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 추가 정제 없이 제조예 16의 화합물을 수득하였다.
<제조예 17> 1-(4-벤질피페리딘-1-일)프로판-2-아민의 제조
Figure 112021037787616-pat00106
단계 1 : (tert-부톡시카보닐)알라닌 (1 eq), 4-벤질피페리딘( 1 eq), HATU (2.5 eq) 및 DIPEA (3 eq)을 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 tert-부틸-(1-(4-벤질피페리딘-1-일)-1-옥소프로판)카바메이트를 수득하였다.
단계 2 : 단계 1에서 얻은 tert-부틸-(1-(4-벤질피페리딘-1-일)-1-옥소프로판)카바메이트 (1 eq)를 Ether에 용해 시킨 후, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 이후 LiAlH4 (2 eq)를 천천히 가해주고, 반응물을 질소풍선 기류 하에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 tert-부틸-(1-(4-벤질피페리딘-1-일)프로판-2-일)카바메이트를 수득하였다.
단계 3 : 단계 2에서 얻은 tert-부틸-(1-(4-벤질피페리딘-1-일)프로판-2-일)카바메이트 (1 eq)를 과랑의 6M HCl에 용해시킨 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 생성물을 추가 정제 없이 제조예 17의 화합물을 수득하였다
<실시예 1> 6-브로모-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)에틸)-2-나프타미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00107
6-브로모-2-나프토익산 (1 eq), 2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에탄-1-아민 (1.2 eq), DIPEA (3 eq) 및 HATU (2.5 eq) 또는 PyBOB (1.1 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 1의 화합물을 수득하였다.
실시예 1과 동일한 방법을 사용하되, 2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에탄-1-아민 대신 하기 표 2에 나열된 R을 사용하여 실시예 2 내지 7의 화합물을 수득하였다.
실시예 R 구조
2
Figure 112021037787616-pat00108
Figure 112021037787616-pat00109
3
Figure 112021037787616-pat00110
Figure 112021037787616-pat00111
4
Figure 112021037787616-pat00112
Figure 112021037787616-pat00113
5
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Figure 112021037787616-pat00115
6
Figure 112021037787616-pat00116
Figure 112021037787616-pat00117
7
Figure 112021037787616-pat00118
Figure 112021037787616-pat00119
<실시예 8> 6-브로모-N-(2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-2-나프타미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00120
단계 1 : 6-브로모-2-나프토익산 (1 eq), 2-클로로에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (1.2 eq), HATU (2.5 eq) 및 DIPEA (3 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 6-브로모-N-(2-클로로에틸)-2-나프타아미드를 수득하였다
단계 2 : 5-플루오로-2-(1H-피라졸-3-일)피리딘 (1 내지 1.5 eq)를 DMF 또는 DMSO 에 용해시킨 후, 0℃에서 NaH(60% 오일 분산; 1.2 eq) 또는 CS2CO3 (1.5 eq)를 가해주었다. 상온에서 5분 동안 교반시킨 후, 단계 1에서 만들어진 6-브로모-N-(2-클로로에틸)-2-나프타아미드 (1 eq)를 가해준 후, 반응물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 8의 화합물을 수득하였다.
실시예 8과 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 5-플루오로-2-(1H-피라졸-3-일)피리딘 대신 하기 표 3에 나열된 R을 사용하여 실시예 9의 화합물을 수득하였다.
실시예 R 구조
9
Figure 112021037787616-pat00121
Figure 112021037787616-pat00122
<실시예 10> 3,5-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00123
3,4-다이클로로벤조익산 (1 eq), 2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에탄-1-아민 (1.2 eq), HATU (2.5 eq) 및 DIPEA (3 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 10의 화합물을 수득하였다.
실시예 10과 동일한 방법을 사용하되, 3,4-다이클로로벤조익산 대신 3,5-다이클로로벤조익산을 사용하고, 2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에탄-1-아민 대신 하기 표 4에 나열된 R을 사용하여 실시예 11 내지 16의 화합물을 수득하였다.
실시예 R 구조
11
Figure 112021037787616-pat00124
Figure 112021037787616-pat00125
12
Figure 112021037787616-pat00126
Figure 112021037787616-pat00127
13
Figure 112021037787616-pat00128
Figure 112021037787616-pat00129
14
Figure 112021037787616-pat00130
Figure 112021037787616-pat00131
15
Figure 112021037787616-pat00132
Figure 112021037787616-pat00133
16
Figure 112021037787616-pat00134
Figure 112021037787616-pat00135
<실시예 17> 3,4-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00136
단계 1 : 3,4-다이클로로벤조익산 (1 eq), 2-클로로에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (1.2 eq), HATU (2.5 eq) 및 DIPEA (3 eq)를 DMF에 용해 시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하 였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 3,4-다이클로로-N-(2-클로로에틸)벤즈아미드를 수득하였다.
단계 2: : 4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘 (1 내지 1.5 eq) 및 TEA (4 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 단계 1에서 만들어진 3,4-다이클로로-N-(2-클로로에틸)벤즈아미드 (1 eq)를 가해준 후, 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 17의 화합물을 수득하였다.
실시예 17과 동일한 방법을 사용하되, 4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘 대신 하기 표 5에 나열된 R을 사용하여 실시예 18의 화합물을 수득하였다.
실시예 R 구조
18
Figure 112021037787616-pat00137
Figure 112021037787616-pat00138
<실시예 19> N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00139
카르복실산 유도체 (1 eq), 아민 유도체(1.1 eq), HATU (2.5 eq), DIPEA (1.5 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 19의 화합물을 수득하였다.
실시예 19와 동일한 방법을 사용하되, 1H-인돌-2-카르복실산 대신 하기 표 6에 나열된 Ra를 사용하고, 2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에탄아민 대신 표 6에 나열된 Rb를 사용하여 실시예 20 내지 51의 화합물을 수득하였다.
실시예 Ra Rb 구조
20
Figure 112021037787616-pat00140
Figure 112021037787616-pat00141
Figure 112021037787616-pat00142
21
Figure 112021037787616-pat00143
Figure 112021037787616-pat00144
Figure 112021037787616-pat00145
22
Figure 112021037787616-pat00146
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23
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Figure 112021037787616-pat00150
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28
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30
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34
Figure 112021037787616-pat00182
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Figure 112021037787616-pat00184
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Figure 112021037787616-pat00185
Figure 112021037787616-pat00186
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Figure 112021037787616-pat00188
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37
Figure 112021037787616-pat00191
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38
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39
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40
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Figure 112021037787616-pat00204
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42
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Figure 112021037787616-pat00207
Figure 112021037787616-pat00208
43
Figure 112021037787616-pat00209
Figure 112021037787616-pat00210

HCl salt form
Figure 112021037787616-pat00211
44
Figure 112021037787616-pat00212
Figure 112021037787616-pat00213
Figure 112021037787616-pat00214
45
Figure 112021037787616-pat00215
Figure 112021037787616-pat00216

HCl salt form
Figure 112021037787616-pat00217
46
Figure 112021037787616-pat00218
Figure 112021037787616-pat00219
Figure 112021037787616-pat00220
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Figure 112021037787616-pat00221
Figure 112021037787616-pat00222
Figure 112021037787616-pat00223
48
Figure 112021037787616-pat00224
Figure 112021037787616-pat00225
Figure 112021037787616-pat00226
49
Figure 112021037787616-pat00227
Figure 112021037787616-pat00228
Figure 112021037787616-pat00229
50
Figure 112021037787616-pat00230
Figure 112021037787616-pat00231
Figure 112021037787616-pat00232
51
Figure 112021037787616-pat00233
Figure 112021037787616-pat00234
Figure 112021037787616-pat00235
<실시예 52> N-(2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00236
단계 1 : 1H -인돌-2-카르복실산 (1 eq), 2-클로로에탄-1-아민 히드로클로라이드(1.2 eq), HATU (2.5 eq) 및 DIPEA (3 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 1H -인돌-2-카르복사아미드 유도체를 수득하였다.
단계 2 : 5-플루오로-2-(1H-피라졸-3-일)피리딘 (1 내지 1.5 eq) 및 CS2CO3 (1.5 eq); 또는 5-플루오로-2-(1H-피라졸-3-일)피리딘 (1 내지 1.5 eq) 및 TEA (4 eq);를 DMSO에 용해시킨 후, 단계 1에서 만들어진 1H -인돌-2-카르복사아미드 유도체 (1 eq)를 가해준 후, 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 52의 화합물을 수득하였다.
실시예 52와 동일한 방법을 사용하되, 단계 1에서 2-클로로에탄-1-아민 히드로클로라이드 대신 1-(브로모메틸)시클로프로판-1-아민 히드로브로마이드를 사용하고, 단계 2에서 CS2CO3를 사용하지 않고 TEA를 사용하며 5-플루오로-2-(1H-피라졸-3-일)피리딘 대신 하기 표 7에 나열된 R을 사용하여 실시예 53의 화합물을 수득하였다.
실시예 R 구조
53
Figure 112021037787616-pat00237
Figure 112021037787616-pat00238
실시예 52와 동일한 방법을 사용하되, 단계 2에서 5-플루오로-2-(1H-피라졸-3-일)피리딘 대신 하기 표 8에 나열된 R을 사용하여 실시예 54의 화합물을 수득하였다.
실시예 R 구조
54
Figure 112021037787616-pat00239
Figure 112021037787616-pat00240
<실시예 55> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00241
카르복실산 유도체 (1 eq), 아민 유도체(1.1 eq), PyBOP (1.1 eq), DIPEA (3 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 55의 화합물을 수득하였다.
실시예 52와 동일한 방법을 사용하되, 벤조[d]티아졸-2-카르복실산 대신 하기 표 9에 나열된 R을 사용하여 실시예 56 내지 60의 화합물을 수득하였다.
실시예 R 구조
56
Figure 112021037787616-pat00242
Figure 112021037787616-pat00243
57
Figure 112021037787616-pat00244
Figure 112021037787616-pat00245
58
Figure 112021037787616-pat00246
Figure 112021037787616-pat00247
59
Figure 112021037787616-pat00248
Figure 112021037787616-pat00249
60
Figure 112021037787616-pat00250
Figure 112021037787616-pat00251
<실시예 61> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00252
아민 유도체 (1.2 eq)를 DCM에 용해시킨 후, 0℃에서 2M Trimethylaluminum in toluen (1.25 eq)를 가해주었다. 상온에서 5분 동안 교반시킨 후, DCM에 용해시킨 에틸 1H-벤조[d]이미다졸-2-카복시레이트 (1 eq)를 천천히 가해주고, 반응물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 61의 화합물을 수득하였다.
실시예 61과 동일한 방법을 사용하되, 에틸 1H-벤조[d]이미다졸-2-카복시레이트 대신 에틸 1H-인돌-2-카복시레이트를 사용하고, 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄아민 대신 하기 표 10에 나열된 R을 사용하여 실시예 62의 화합물을 수득하였다.
실시예 R 구조
62
Figure 112021037787616-pat00253
Figure 112021037787616-pat00254
<실시예 63> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디히드록시-1H-인돌-2-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00255
실시예 35(N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카복사미드)를 DCM에 용해시킨 후, 질소풍선 기류 하에 0℃에서 1M BBr3 (2 eq)를 천천히 가해주었다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 메탄올으로 추출하고, 유기층을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 63의 화합물을 수득하였다.
실시예 63과 동일한 방법을 사용하되, 실시예 35(N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카복사미드) 대신 하기 표 11에 나열된 R을 사용하여 실시예 64, 65의 화합물을 수득하였다.
실시예 R 구조
64
Figure 112021037787616-pat00256

(실시예 59)
Figure 112021037787616-pat00257
65
Figure 112021037787616-pat00258

(실시예 48)
Figure 112021037787616-pat00259
<실시예 66> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-히드록시-1H-인돌-2-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00260
실시예 33(N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-메톡시-1-H-인돌-2-카복사아미드)를 MeOH에 용해시킨 후, Palladium on carbon (10% wt)를 가해주었다. 반응물을 수소풍선 기류 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 유기층을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 66의 화합물을 수득하였다.
<실시예 67> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-부톡시-1H-인돌-2-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00261
실시예 66에서 얻은 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복사아미드 (1 eq), 1-브로모뷰테인 (1.2 eq) 및 K2CO3 (1.5 eq)를 Acetone에 용해시킨 후, 반응물을 3시간 동안 환류교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 67의 화합물을 수득하였다.
<실시예 68> N-(2-(메틸(나프탈렌-2-일메틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00262
실시예 54에서 얻은 N-(2-((나프탈렌-2-일-메틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복사아미드 (1 eq), 포름알데하이드 솔루션 (1.5 eq) 및 NaBH(Oac)3 (5 eq)를 DCE에 용해 시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물을 1M NaOH와 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 68의 화합물을 수득하였다.
<실시예 69> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)시클로프로판카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00263
시클로프로판 카르복실산(1 eq), 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄-1-아민(1.1 eq), PyBOB (1.1 eq) 및 DIPEA (3 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 69의 화합물을 수득하였다.
실시예 69와 동일한 방법을 사용하되, 시클로프로판 카르복실산 대신 하기 표 12에 나열된 Ra를 사용하고, 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄-1-아민 대신 하기 표 12에 나열된 Rb을 사용하여 실시예 70 내지 74의 화합물을 수득하였다.
실시예 Ra Rb 구조
70
Figure 112022041165038-pat00370
Figure 112022041165038-pat00371
Figure 112022041165038-pat00372
71
Figure 112022041165038-pat00373
Figure 112022041165038-pat00374
Figure 112022041165038-pat00375
72
Figure 112022041165038-pat00376
Figure 112022041165038-pat00377
Figure 112022041165038-pat00378
73
Figure 112022041165038-pat00379
Figure 112022041165038-pat00380
Figure 112022041165038-pat00381
74
Figure 112022041165038-pat00382
Figure 112022041165038-pat00383
Figure 112022041165038-pat00384
<실시예 75> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-피롤-2-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00279
2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄아민 (1.2 eq)를 DCM에 용해시킨 후, 0℃에서 2M Trimethylaluminum in toluen (1.25 eq)를 가해주었다. 상온에서 5분 동안 교반시킨 후, DCM에 용해시킨 메틸 1H-피롤-2-카복시레이트 (1 eq)를 천천히 가해주고, 반응물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 75의 화합물을 수득하였다.
<실시예 76> 3-(4-벤질피페리딘-1-일)-N-(1H-인돌-2-일)프로파나미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00280
단계 1 : 4-벤질피페리딘(0.301 ml, 1.712 mmol)과 메틸 아크릴레이트(0.186 ml, 2.054 mmol)를 DCM에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하여 메틸 3-(4- 벤질피페리딘-1-일)프로파노에이트를 수득하였고, 이를 5% NaOH 수용액 (0.5 ml)에 용해시켜 40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 종결 후, 상온으로 냉각시킨 후, 염산을 이용해 반응물을 산성화시켰다. 생겨난 고체를 필터하고 건조시켜 3-(4-벤질피페리딘-1-일) 프로판산을 수득하였다.
단계 2 : 1H-인돌-2-아민 하이드로클라이드 (1 eq), 단계 1에서 얻은 3-(4-벤질피페리딘-1-일) 프로판산(1.1 eq), HATU (2.5 eq) 및 DIPEA (3 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 prep HPLC로 분리 및 정제하여 실시예 76의 화합물을 수득하였다.
<실시예 77> 4-(4-벤질피페리딘-1-일)-N-(1H-인돌-2-일)-4-옥소부타나미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00281
단계 1: 1H-인돌-2-아민 하이드로클라이드 (1 eq), 다이하이드로퓨란-2,5-다이온 (1.2 eq) 및 DIPEA (3 eq)를 EtOH에 용해시킨 후. 반응물을 90℃에서 3시간 내지 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물을 1M HCl로 희석하고 디클로로메탄-메탄올(20%)로 추출하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 카르복실산 유도체를 수득하였다.
단계 2: 단계 1에서 얻은 카르복실산 유도체 (1 eq), 피페리딘 유도체 ( 1.1 eq), HATU (2.5 eq) 및 DIPEA (3 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 실시예 77의 화합물을 수득하였다.
<실시예 78> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00282
실시예 19와 동일한 방법을 사용하되, 1H-인돌-2-카르복실산 대신 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실산(
Figure 112021037787616-pat00283
)을 사용하고, 2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에탄아민 대신 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄-1-아민(
Figure 112021037787616-pat00284
)을 사용하여 실시예 78의 화합물을 수득하였다.
<실시예 79> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00285
실시예 19와 동일한 방법을 사용하되, 1H-인돌-2-카르복실산 대신 2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-카르복실산(
Figure 112021037787616-pat00286
)을 사용하고, 2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에탄아민 대신 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄-1-아민(
Figure 112021037787616-pat00287
)을 사용하여 실시예 79의 화합물을 수득하였다.
<실시예 80> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-카복사미드의 제조
Figure 112021037787616-pat00288
실시예 19와 동일한 방법을 사용하되, 1H-인돌-2-카르복실산 대신 5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-카르복실산(
Figure 112021037787616-pat00289
)을 사용하고, 2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에탄아민 대신 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄-1-아민(
Figure 112021037787616-pat00290
)을 사용하여 실시예 80의 화합물을 수득하였다.
<실시예 81> 2-((2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)카바모일)-1H-인돌-5-카복시 애시드의 제조
Figure 112021037787616-pat00291
단계 1 : 5-(메톡시 카보닐)-1H-인돌-2-카르복실산(1 eq), 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄-1-아민 (1.1 eq), HATU (2.5 eq), DIPEA (1.5 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 메틸 2-((2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)카바모일)-1H-인돌-5-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2 : 단계 1에서 합성된 메틸 2-((2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)카바모일)-1H-인돌-5-카복실레이트 (1 eq)를 메탄올에 용해시킨 후, 4M 포타슘하이드록시드 수용액 (150 eq, 과량)을 적가하여 50oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 1M 염산 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여, 표제 화합물인 2-((2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)카바모일)-1H-인돌-5-카복시 애시드를 수득하였다.
<실시예 82> N2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2,5-디카복사마이드의 제조
Figure 112021037787616-pat00292
실시예 81의 2-((2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)카바모일)-1H-인돌-5-카복시 애시드 (1 eq)를 DMF에 용해 시킨 후 HBTU(2.5 eq), 염화암모늄 7eq), 트라이에틸아민 (6eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 상온에서 12시간동안 교반하였다.
반응 종결후 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 순서대로 포화 NaHCO3 수용액과 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC, Prep TLC 로 분리 및 정제하여 표제 화합물 N2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2,5-디카복사마이드를 수득하였다.
실시예 1 내지 실시예 82의 화합물명 NMR 분석 결과 및 Mass 분석 결과를 하기 표 13 및 표 14에 정리하여 나타내었다.
실시예 화합물명 1H NMR Mass
1 6-브로모-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)에틸)-2-나프타미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.90 - 7.80 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.62 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 25.8 Hz, 8H). 521.95 (M)
2 6-브로모-N-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)-2-나프타미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 11.4, 8.7, 2.2 Hz, 3H), 7.58 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.65 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 2H), 3.33 - 3.18 (m, 4H), 2.76 - 2.63 (m, 6H). 506.00 (M)
3 6-브로모-N-(2-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-2-나프타미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 6H). 507.95 (M)
4 6-브로모-N-(2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-2-나프타미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 6H). 507.96 (M)
5 N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-6-브로모-2-나프타미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 6.94 (s, 1H), 3.52 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 15.8 Hz, 8H). 454.03 (M+H)
6 6-브로모-N-(2-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-2-나프타미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 10.1, 8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 3.74 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.73 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 2H). 488.04 (M+H)
7 6-브로모-N-(2-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)에틸)-2-나프타미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.06 (dt, J = 10.0, 8.3 Hz, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 52.8 Hz, 8H). 489.70 (M+H)
8 6-브로모-N-(2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-2-나프타미드 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 4H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H). 439.14 (M)
9 6-브로모-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-2-나프타미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.51 (dd, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 2H). 521.05 (M+H)
10 3,5-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.39 (td, J = 14.8, 3.2 Hz, 2H). 460.98 (M)
11 3,4-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 21.4 Hz, 6H). 461.96 (M)
12 3,4-디클로로-N-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 6H). 447.92 (M+H)
13 3,4-디클로로-N-(2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.72 - 2.63 (m, 6H). 448.01 (M+H)
14 3,4-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 11.3, 5.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 4H), 2.66 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 6H). 447.94 (M)
15 N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-3,4-디클로로벤즈아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 35.4 Hz, 8H). 392.02 (M)
16 3,4-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (dt, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.52 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 21.6 Hz, 8H). 428.00 (M)
17 3,4-디클로로-N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 2H). 461.04 (M+H)
18 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-3,4-디클로로벤즈아미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 3H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.06 (td, J = 11.8, 1.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, J = 1H), 1.34 (qd, J = 12.7, 5.5 Hz, 2H). 391.14 (M)
19 N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.68 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 2H). 430.08 (M)
20 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 7.2, 5.5 Hz, 3H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.10 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 2H). 376.15 (M+H)
21 N-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 6H). 417.11 (M+H)
22 N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 14.7 Hz, 6H). 431.07 (M)
23 N-(2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.81 - 2.66 (m, 6H). 417.06 (M)
24 N-(2-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1 Hz, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.69 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 6H). 417.03 (M)
25 N-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 8H). 363.06 (M+H)
26 (4-벤질피페리딘-1-일)(1H-인돌-2-일)메타논 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (dtd, J = 14.9, 7.5, 3.7 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.36 (ddd, J = 25.0, 12.8, 4.1 Hz, 2H). 319.023 (M+H)
27 N-(2-(4-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 18.5, 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.62 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H). 398.08 (M+H)
28 N-(2-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25 (td, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.77 (ddd, J = 16.2, 12.9, 3.8 Hz, 2H). 416.02 (M)
29 N-(2-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 21.5 Hz, 6H), 2.22 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 15.5, 1.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H) 371.12 (M+H)
30 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-브로모-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.04 (s, 1H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.85 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 1.52 (dd, J = 25.2, 12.9 Hz, 2H). 441.94 (M+H)
31 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-클로로-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.05 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.54 (dd, J = 25.2, 12.6 Hz, 2H). 396.01 (M+H)
32 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.05 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.54 (dd, J = 25.2, 12.6 Hz, 2H). 398.02 (M+H)
33 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.56 (dd, J = 24.2, 12.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 2H). 392.10 (M+H)
34 N-(1-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 2H),
7.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 6.64 (s, 1H), 2.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.21 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 13.0 Hz, 2H),
1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.29 (ddd, J = 15.4, 12.4, 3.6 Hz, 2H).		 390.07 (M+H)
35 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 7.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.81 (s, 1H). 422.10 (M+H)
36 N-(2-(4-(히드록시(페닐)메틸)피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 6H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H),
4.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 2.01 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 15.1, 10.5 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 21.7, 10.1 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 2H).		 377.99 (M)
37 N-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H),
7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 17.3, 7.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 11.3 Hz, 2H),
2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 19.8, 9.2 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 20.4 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 22.0, 12.3 Hz, 2H).		 386.95 (M)
38 N-(2-(3-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 8.1 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.75 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 22.4, 9.8 Hz, 1H). 361.98 (M)
39 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-4,6-디클로로-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.99 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 21.0, 12.0 Hz, 2H). 430 (M)
40 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카복사미드
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.99 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.32 (ddd, J = 15.7, 12.8, 3.7 Hz, 2H). 430.07 (M+H)
41 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-시아노-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.99 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 12.5, 1.5 Hz, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.32 (ddd, J = 15.1, 12.4, 3.5 Hz, 2H). 387.08 (M+H)
42 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-부톡시-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 4H), 1.63 (s, 2H), 1.48 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 434.06 (M+H)
43 N-(1-(4-벤질피페리딘-1-일)프로판-2-일)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 6H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.09 (dt, J = 14.9, 5.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.86 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 2.11 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 15.3 Hz, 5H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 5H). 376.05 (M+H)
44 N-(4-벤질시클로헥실)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 12.2, 4.6 Hz, 4H), 7.13 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 1.85 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.47 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 25.0, 13.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.08 (q, J = 11.8 Hz, 2H). 332.90 (M)
45 N-(2-(2-나프타미도)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96-7.80 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.86-3.73 (m, 4H) 358.03 (M+H)
46 5-(벤질옥시)-N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 10.8, 5.3 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.98 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 2H). 468.15 (M+H)
47 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디클로로-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 4H), 1.99 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 2H). 430.03 (M)
48 N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 3.53 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98 (td, J = 11.5, 1.6 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 2H). 492.13 (M+H)
49 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 8.1, 3.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 2H). 380.13 (M+H)
50 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 23.4, 11.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 1.32 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 2H). 376.13 (M+H)
51 N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.35 - 1.28 (m, 2H). 448.10 (M+H)
52 N-(2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H). 350.11 (M+H)
53 N-(1-((4-벤질피페리딘-1-일)메틸)시클로프로필)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 3H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.41 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 1.16 (dd, J = 22.7, 9.2 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H). 388.07 (M+H)
54 N-(2-((나프탈렌-2-일메틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (brs, NH), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (brs, NH), 6.55 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H). 344 [M+H]
55 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d of d, J = 8.1 Hz, 14.5 Hz, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.28 - 7. 25 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 3H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (d of t, J = 2.0 Hz, 11.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 3H), 1.40 - 1.33 (m, 2H) 380 (M+H)
56 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d of d, J = 1.5 Hz, 4.7 Hz, 1H), 8.11 (d of d, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.33 (d of q, J = 3.8 Hz, 12.3 Hz, 2H) 363 (M+H)
57 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)인돌린-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 4H), 6.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.43 (td, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 16.3, 10.8 Hz, 1H), 3.38 (pd, J = 13.1, 6.1 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 16.3, 8.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (td, J = 6.3, 1.6 Hz, 2H), 1.93 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 1.52 (ddd, J = 14.5, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.33 - 1.13 (m, 2H). 363.44 (M)
58 (R)-N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)인돌린-2-카복사미드
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 6.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H),
4.43 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 16.3, 10.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.29 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 16.3, 8.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 2H),
2.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.14 (m, 3H).		 364.03 (M+H)
59 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (s, 1H),
3.87 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.35 (ddd, J = 15.2, 12.3, 3.7 Hz, 2H).		 393.20 (M+H)
60 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로벤조[d]티아졸-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 4H), 1.99 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.35 (ddd, J = 15.3, 12.2, 3.6 Hz, 2H). 398.15 (M+H)
61 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.6 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 3.60 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (d of t, J = 2.1 Hz, 11.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.37 (d of q, J = 3.3 Hz, 12.1 Hz, 2H) 363 (M+H)
62 N-((1R,4S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.0 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m 3H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H). 436 (M+H)
63 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디히드록시-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.70 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 24.8, 11.9 Hz, 2H). 394.03 (M+H)
64 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-히드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.64 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.52 (m, 1H), 1.36 (ddd, J = 14.1, 12.3, 3.1 Hz, 2H). 379.19 (M+H)
65 N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디히드록시-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 2H). 462.12 (M+H)
66 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-히드록시-1H-인돌-2-카복사미드
 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.19 - 7.16 (m, 3H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 22.8, 10.2 Hz, 2H)), 1.69 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 2H). 378.00 (M+H)
67 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-부톡시-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 14.8, 8.0 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.98 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.68 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 3H), 1.31 (ddd, J = 15.3, 12.6, 3.6 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 434.14 (M+H)
68 N-(2-(메틸(나프탈렌-2-일메틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (brs, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.46 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). 358.03 (M+H)
69 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)시클로프로판카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 6.29 (broad s, 1H), 3.34 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 3H), 1.66 - 1.50 (m, 3H), 1.40 - 1.23 (m, 3H), 0.97 - 0.93 (m, 2H), 0.73 - 0.69 (m, 2H) 287 (M+H)
70 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1-메틸시클로프로판카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 3.32 (d of d, J = 6.0 Hz, 11.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.85 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.16 (d of d, J = 3.8 Hz, 6.4 Hz, 2H), 0.55 (d of d, J = 3.8 Hz, 6.4 Hz, 2H). -
71 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)피콜리나미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d of t, J = 1.6 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 3.56 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 2H) 324 (M+H)
72 N-(2-(4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-4-부톡시벤즈아미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 420.09 (M+H)
73 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-3-카복사미드
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.59 (dd, J = 14.5, 6.6 Hz, 4H), 2.02 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.34 (dd, J = 22.4, 10.0 Hz, 4H). 361.94 (M)
74 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 6.88 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.56 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 1H). 376.65 (M+H)
75 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-피롤-2-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.91 - 6.90 (m, 1H), 6.70 (broad s, 1H), 6.58 (apparent s, 1H), 6.25 - 6.23 (m, 1H), 3.49 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 4H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 3H) 312 (M+H)
76 3-(4-벤질피페리딘-1-일)-N-(1H-인돌-2-일)프로파나미드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 15.7, 7.5 Hz, 3H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.02 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 4H), 2.65 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 2H). 362.12 (M+H)
77 4-(4-벤질피페리딘-1-일)-N-(1H-인돌-2-일)-4-옥소부타나미드
 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 4H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 5.89 (s, 4H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.50 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.17 - 1.07 (m, 1H), 1.00 (dt, J = 12.5, 8.3 Hz, 1H). 390.07 (M+H)
78 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (br, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.48 (q, J = 5.4, 5.6 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 1.95 (td, J = 11.6, 1.5 Hz, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.27 (qd, J = 12.1, 3.6 Hz, 2H). 367.08
79 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (brs, 1H), 7.32 - 7.27(m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (brs, 1H), 6.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 3.51 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 4H), 1.97 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 173 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 2H). 420.09 (M+H)
80 N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-카복사미드 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (brs, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.52 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 1.97 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 2H). 406.10 (M+H)
81 2-((2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)카바모일)-1H-인돌-5-카복시 애시드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 7.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H). 406.24
(M+H)
82 N2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2,5-디카복사마이드 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.5, 5.5 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 4H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.70 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 2H). 405.25
(M+H)
<비교예 1> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사마이드의 제조
Figure 112021037787616-pat00293
단계 1 : 1H-인돌-2-카르복실산 (1 eq), 2-클로로에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (1.5 eq), HATU (2.5 eq) 및 DIPEA (3 eq)를 DMF에 용해시킨 후, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하 였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 N-(2-클로로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드를 수득하였다.
단계 2: : N-(2-클로로에틸)-1H-인돌-2-카복사미드 (1 eq)를 DMF에 용해시킨 후, TEA (4 eq) 및 4-벤질피페리딘 (2 eq)을 가해준 후, 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 비교예 1 화합물을 수득하였다.
<실험예 1> 삼중 재흡수 억제 효과 평가
본 발명에 따른 실시예 및 비교예 화합물의 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌에 대한 재흡수 억제 효과를 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하여, 그 결과를 표 15에 나타내었다.
도파민에 대한 재흡수 억제효과를 평가하기 위해, HEK-293 세포주를 이용하여 도파민 Transporter cDNA를 transfection한 후, 다음날 24 well plate에 sub-seeding하였다. 배지를 제거하고 uptake buffer에 1 μM으로 희석한 각 실시예 또는 비교예 화합물을 200 μl/well 가하고, 37℃에서 15분간 배양했다. 20 내지 30 nM [3H]-DA을 포함하는 100 μl uptake buffer를 넣고 37℃에서 5분간 배양했다. 재빨리 반응액을 제거하고 1 ml ice-cold uptake buffer로 3번 세척했다. 1% SDS 0.5 ml로 녹인 후, 동위원소표지된 도파민이 수송체에 결합하는 정도를 측정했다.
노르에피네프린(NE)과 세로토닌(5-HT)의 경우, NE 또는 5-HT transporter cDNA를 transfection시킨 세포를 사용하고, 기질로서는 [3H]-NE 또는 [3H]-5-HT를 사용한 것 외에는 위와 같은 방법을 통해, 동위원소표지된 노르에피네프린 또는 세로토닌이 수송체에 결합하는 정도를 측정했다.
또한 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌에 대한 재흡수 억제효과를 평가할 때에, 대조군으로서 각 실시예 또는 비교예 화합물을 처리하지 않고 동일한 방법을 수행하여 동위원소표지된 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌이 수송체에 결합하는 정도를 측정하여 이를 기준(100%)으로 하여, 삼중 재흡수 억제 효과를 상대적인 비율(Ratio%)로 평가하였다. 즉, 대조군에서는 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌이 수송체에 결합하는 것이 억제되지 않지만, 각 실시예 화합물이 처리되어 상기 결합이 억제되면 Ratio% 값이 떨어지게 된다.
한편, Ratio% 값을 비교하여 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌에 대한 재흡수 억제효능 우수한 실시예 6, 9, 10, 19, 20, 22, 24, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 41, 42, 48, 49, 51, 55, 56, 59, 61, 63, 64, 65, 66, 74 및 76 화합물의 경우, 총 6개의 농도(1 nM, 5 nM, 10 nM, 50 nM, 100 nM 또는 1 uM)를 사용하여 Ratio%가 50%로 되는 농도를 산출하여 IC50로 나타내었다. 또한, 비교예 1 화합물의 경우에도 상기 실시예 화합물과 같은 방법으로 IC50을 구하였다.
Triple reuptake inhibition (Ratio %) Triple reuptake inhibition
(IC50, μM)
실시예 SERT NET DAT SERT NET DAT
1 80.51 123.51 104.02
2 78.42 120.40 107.77
3 77.91 110.56 104.38
4 73.53 121.24 108.51
5 76.90 94.24 96.26
6 73.84 34.16 57.66 13.96 3.93
7 103.19 60.83 82.42
8 86.83 95.78 97.06
9 9.92 98.42 78.56 3.073 2.907
10 37.57 76.85 44.72 14.26 4.292
11 63.40 82.25 75.29
12 93.46 94.42 103.97
13 89.10 94.42 106.09
14 88.61 105.49 94.20
15 114.75 72.94 85.21
16 113.34 82.44 85.54
17 4.81 88.67 66.05
18 47.45 67.88 68.93
19 40.39 94.93 36.79 0.51 >10 0.59
20 83.11 85.70 43.53 1.37
21 86.98 97.95 94.30
22 52.47 91.21 63.72 >10
23 85.13 99.59 70.42
24 59.92 107.75 43.28 >10 8.03
25 97.46 76.45 76.50
26 113.81 92.07 124.32
27 75.39 69.72 71.77
28 82.81 88.77 37.16 0.225
29 94.24 97.94 113.83
30 75.29 94.09 49.44 7.911 0.984
31 58.09 72.60 31.52 4.347 1.726
32 54.81 66.78 28.03 2.044 1.474 0.824
33 48.73 65.51 25.55 1.328 1.697 0.331
34 90.64 70.66 55.54
35 36.24 16.10 7.77 0.415 0.386 0.248
36 111.92 90.99 84.74
37 32.42 76.15 38.64
38 70.46 70.02 43.94
39 76.27 63.99 40.9
40 92.65 59.50 35.13
41 48.50 31.85 12.3 0.525 0.371 0.171
42 46.64 44.53 45.67 0.680 0.171 0.338
43 81.76 56.98 30.29
44 94.19 85.48 73.05
45 91.05 102.98 110.91
46 42.91 110.55 77.49
47 75.98 94.59 41.80
48 5.27 9.75 2.88 0.123 0.398 0.028
49 62.50 26.73 24.67 1.472 0.561 0.138
50 100.83 93.21 108.32
51 27.71 83.07 41.61 0.331 0.636
52 93.19 82.74 85.39
53 108.82 69.01 86.48
54 84.69 92.95 79.32
55 53.01 57.47 39.32 3.014 2.483 2.64
56 76.79 81.84 37.06 1.48
57 77.95 124.77 60.52
58 105.84 82.39 66.26
59 45.80 43.43 17.60 0.198 0.257 0.198
60 53.40 50.81 68.95
61 62.21 73.75 32.78 2.28 3.17 0.97
62 94.51 144.33 79.43
63 38.25 48.43 13.34 0.369 0.092 0.087
64 47.72 57.21 22.84 0.237 0.543 0.362
65 10.79 73.83 7.57 0.044 5.73 0.049
66 38.79 21.59 8.78 0.265 0.167 0.036
67 53.46 92.60 56.05
68 87.07 100.99 90.63
69 113.80 86.02 92.83
70 102.65 116.85 107.49
71 67.98 105.84 117.41
72 17.44 97.62 58.16
73 88.39 57.01 33.58
74 67.26 28.47 39.87 3.41 0.337 0.509
75 98.97 67.08 83.55
76 68.60 32.60 36.87 0.811 0.496 0.278
77 98.61 91.05 111.32
81 87.86 95.95 70.22
82 41.20 37.73 47.70
비교예 1 5.347 0.524 4.18
상기 표 15에서, SERT는 세로토닌 수송체, NET는 노르에피네프린 수송체 그리고 DAT는 도파민 수송체를 의미한다.
상기 표 15에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 및 비교예 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 억제하는 것을 알 수 있는데, 실시예 28, 35, 41, 42, 48, 51, 59, 63, 66 및 76는 비교예 1보다 IC50값이 더 낮다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제 효과가 우수한바, 정신질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> 과잉행동 억제 효과 평가
본 발명에 따른 실시예 35, 실시예 66 또는 비교예 1 화합물의 과잉행동 억제 효과를 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하여, 그 결과를 도 1에 나타내었다. Open field test는 운동 기능의 항진과 저하, 진정, 흥분, 회피 정도 및 독성을 검색하는 데 활용하는 실험방법이다.
Open field test의 일종인 EthoVision System (Noldus IT b.v., Netherlands)을 이용하여 동물의 과잉행동관찰과 행동 분석을 수행하였다. 실험에 사용한 동물은 4주령의 수컷 ICR 마우스이다. 과잉행동을 유발하기 위해 MK801(약물명 : Dizocilpine)를 0.15 mg/kg만큼 복강주사한 동물모델을 이용하였고, 실시예 35, 실시예 66 또는 비교예 1 화합물을 MK801 투여 30분 전에 각각 5 mg/kg만큼 복강주사하였다. 약물을 녹인 용매로서 10% DMSO 및 10% Tween-80를 투여한 수컷 ICR 마우스를 vehicle 군으로 하였고, 실시예 또는 비교예 화합물 처리 없이 MK801를 투여한 수컷 ICR 마우스를 양성 대조군으로 하였다. 이후 검정색의 아크릴로 만들어진 시험 박스 (40 x 40 x 30 cm) 중앙에 실험 대상 쥐를 놓고, 15분 간 적응시켰으며, 15분간의 행동 양상을 관찰하면서 기록 분석하였는데, distance moved, movement duration을 측정함으로서 비교 분석하였다.
마우스의 distance moved(움직인 거리, cm)는 vehicle 군보다 MK801을 처리했던 모든 군에서 2배 정도 증가했고, MK801만 처리한 양성 대조군 및 비교예 1 화합물 처리군보다 실시예 35 화합물 처리군 및 실시예 66 화합물 처리군에서 움직임이 감소하였다. 구체적으로 vehicle 군은 약 7000 cm이고, MK801만 처리한 양성 대조군은 약 14000 cm이었는데, 비교예 1 화합물 처리군은 약 13400 cm, 실시예 35 화합물 처리군은 약 10000 cm, 실시예 66 화합물 처리군은 약 8800 cm이었다.
마우스의 Movement duration(움직인 시간, sec)은 vehicle 군보다 MK801을 처리했던 모든 군에서 높게 나타났고, MK801만 처리한 양성 대조군 및 비교예 1 화합물 처리군보다 실시예 35 화합물 처리군 및 실시예 66 화합물 처리군이 더 적었다. 구체적으로, vehicle 군은 약 880초(second, s), MK801만 처리한 양성 대조군은 약 1070초, 비교예 1 화합물 처리군은 약 1100초, 실시예 35 화합물 처리군은 약 950초, 실시예 66 화합물 처리군은 약 880초이었다(도 1 참조).
상기 결과는, 비교예 1 화합물 처리 시에는 MK801로 유도된 마우스의 과잉행동이 억제되지 않으나, 실시예 35 또는 66 화합물을 처리하면 유의적으로 억제됨을 나타낸다. 이를 통해, 비교예 1 화합물보다 실시예 35 또는 66 화합물이 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제 효과가 우수하여, 마우스의 과잉 행동을 억제했음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제 효과가 우수한바, 정신질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> 수면장애 유발 여부에 대한 평가
본 발명에 따른 실시예 35, 실시예 66 또는 비교예 1 화합물의 부작용으로서 수면장애 유발 여부를 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하여, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 펜토바비탈소디움은 수면을 유도하는 약물이고, 상기 약물을 사용하여 수면이 유도된 동물의 행동을 관찰하여 수면장애 유발여부를 평가할 수 있다. 그리고 caffeine은 수면장애를 유발하는 약물로, diazepam은 수면유지 효과가 있는 수면제로 잘 알려져 있다.
실험동물은 3주령의 수컷 ICR 마우스로 각 군당 8마리씩 준비하였는데, 물만 섭취시킨 vehicle 군, caffeine 10 mg/kg, diazepam 2 mg/kg, 비교예 1 10 mg/kg, 실시예 35 10 mg/kg 또는 실시예 66 10 mg/kg을 하루 1회씩 5일 동안 복강투여한 군을 준비하였다. 5일 후, 각 군의 마우스에 펜토바비탈소디움 42 mg/kg을 복강 주사하여 수면을 유도하였다.
펜토바비탈소디움을 처리한 후, 마우스가 배를 보이고 뒤집혀 있으면 잠이 든 것이고, 배를 보이고 뒤집혀 있던 흰쥐가 다시 등을 보이는 자세를 바꾸면 수면에서 완전히 깨는 것으로 간주하여, 수면유도시간(입면시간, sleep onset time) 및 수면지속시간(sleep duration)을 확인하였다.
마우스의 수면유도시간은 diazepam 처리군이 제일 낮고, caffeine 처리군이 제일 높았으며, 비교예 1 처리군이 vehicle 군보다 높고, 실시예 35 또는 실시예 66 처리군은 vehicle과 유사하였다. 구체적으로 vehicle 군은 약 225초이고, caffeine 처리군은 약 400초, diazepam 처리군은 약 170초, 비교예 1 처리군은 약 300초, 실시예 35 처리군은 약 220초, 실시예 66 처리군은 약 230초이었다.
마우스의 수면지속시간은 diazepam 처리군이 제일 높고, caffeine 처리군이 제일 낮았으며, 비교예 1 처리군이 vehicle 군보다 낮고, 실시예 35 또는 실시예 66 처리군은 vehicle 군과 유사하였다. 구체적으로 vehicle 군은 약 2100초이고, caffeine 처리군은 약 790초, diazepam 처리군은 약 2900초, 비교예 1 처리군은 약 1100초, 실시예 35 처리군은 약 1950초, 실시예 66 처리군은 약 2090초이었다(도 2 참조).
상기 결과는, 비교예 1 화합물 처리 시에는 마우스의 입면시간이 늘어나고 수면지속시간이 감소하여 수면장애가 나타나지만, 실시예 35 또는 66 화합물을 처리하면 수면유도시간 및 지속시간에 변화를 유발하지 않아 수면장애가 나타나지 않음을 나타낸다. 이를 통해, 비교예 1 화합물은 부작용으로서 수면장애가 유발되지만, 실시예 35 또는 66 화합물은 유발되지 않음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 수면장애가 유발되지 않으면서도 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 삼중 재흡수 억제 효과가 우수한바, 정신질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <32> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카복사미드;
    <33> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-카복사미드;
    <35> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카복사미드;
    <41> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-시아노-1H-인돌-2-카복사미드;
    <42> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-부톡시-1H-인돌-2-카복사미드;
    <48> N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카복사미드;
    <49> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복사미드;
    <51> N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카복사미드;
    <59> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드;
    <63> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디히드록시-1H-인돌-2-카복사미드;
    <64> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-히드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미드;
    <65> N-(2-(4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일)에틸)-5,6-디히드록시-1H-인돌-2-카복사미드;
    <66> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-5-히드록시-1H-인돌-2-카복사미드;
    <74> N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1-메틸-1H-인돌-2-카복사미드;
    <76> 3-(4-벤질피페리딘-1-일)-N-(1H-인돌-2-일)프로파나미드.
  6. 제5항의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 신경성 폭식증, 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 부차적인 우울증, 주우울성 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환성 기분 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 물질 유도된 기분 장애, 가성 치매, 갠저 증후군, 강박 장애, 공황 장애, 광장 공포증이 없는 공황 장애, 광장 공포증이 있는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장 공포증, 공황발작, 기억력 결핍, 기억력 손실, 주의력 결핍 과다행동 장애, 비만, 불안, 범불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 치매, 노화 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 후천성 면역결핍증 치매 복합증, 노화시 기억력 기능장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 만성 스트레스 장애, 약물중독, 약물남용, 약물남용 경향, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알콜 습관성 중독, 알콜 중독, 병적 도벽, 중독 물질의 사용 중단에 의한 금단 증후군, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 당뇨병 신경병 통증, 편두통, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 등 통증, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술후 통증, 유방절제술후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸중후 통증,약물 유도된 신경병증, 당뇨병 신경병증, 교감신경계에 의해 유지되는 통증, 삼차 신경통, 치통, 안면근 통증, 환상지 통증, 거식증, 생리전 증후군, 생리전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상후 증후군, 만성 피로 증후군, 지속 식물 상태, 요실금, 복압성 요실금, 절박 요실금, 야간 요실금, 성기능 장애, 조루증, 발기 어려움, 발기 기능장애, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 식이 장애, 신경성 식욕 부진, 수면 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애, 학습 장애, 운동 능력 장애, 함구증, 발모광, 기면증, 뇌졸중후 우울증, 뇌졸중 유도된 뇌손상, 뇌졸중 유도된 신경 손상, 투렛 증후군, 귀울림, 틱 장애, 신체 이형 장애, 적대적 반항 장애 및 뇌졸중후 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제5항의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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