KR100413150B1 - 5-에이치티4 수용체 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 및 케톤 유도체 - Google Patents

5-에이치티4 수용체 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 및 케톤 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 특정 5-HT4수용체 길항제 화합물, 또는 상기 화합물의 개별적인 이성체, 그의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 수화물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
Z는 하기 화학식 A 또는 B이되,
여기서, R1, R2, R3, R4, R5및 기타 치환기는 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
화학식 A
화학식 B
본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

5-에이치티4 수용체 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 및 케톤 유도체{DIHYDROBENZODIOXINE CARBOXAMIDE AND KETONE DERIVATIVES AS 5-HT4 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물이 5-HT4수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
5-HT(5-하이드록시-트립트아민)(또한 세로토닌으로도 지칭됨)는 조합되고 복잡한 약리학적 특성을 갖는 신경전달물질이며, 1948년에 처음으로 발견되었다. 세로토닌은 별개의 5-HT 수용체에 대해 중심적으로 또는 말초적으로 작용한다. 5-HT 수용체 부류는 현재 7개의 주요 하위 군들, 즉 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6및 5-HT7로 나타내지며, 이들 각각은 또한 이종일 수 있다.
5-HT4수용체는 신체내에 널리 분포되어 있으며, 다양한 기능을 갖는다. 예를 들면, 비뇨기계 방광의 신경절이후 부교감신경 자율신경계 원심성 신경원(postganglionic parasympathetic autonomic efferent neuron)에 위치하는 5-HT4수용체는 신경원성 방광 배뇨근 수축의 촉진을 중재한다(포드(Ford, A.P.D.W) 및 카바(Kava, M.S.)의 문헌["5-HT4 Receptors in the Brain and Periphery; Eglen, R.M., Ed., Springer-Verlag Berlin and R.G. Landes Company Georgetown, TX, 1998, pp 171-193"]; 웨이카(Waikar, M.V.) 등의 문헌["Br. J. Pharmacol.1994, 111, 213-218"]; 코시(Corsi, M.) 등의 문헌["Br. J. Pharmacol.1991, 104, 719-725"] 참조). 중추신경계에서, 5-HT4수용체는 위둔덕 및 아래둔덕(superior and inferior colliculi) 및 해마(hippocampus)의 신경원상에서 발견되며, 이는 불안, 우울증, 인식, 의존성, 정신분열증, 식욕 및 체온조절 등에 영향을 미치는 중추신경계의 영역과 관련되어 있는 것으로 생각된다. 위장관에서, 5-HT4수용체는 평활근 및 분비세포 뿐만 아니라 근육층 신경얼기(myenteric plexus)와 같은 신경원상에서 발견되며, 이는 위장관 운동을 조정하고, 소화관내의 분비를 유발시키고, 연동반사와 관련된 콜렌성(Cholenergic) 흥분 경로를 자극하는 것으로 나타난다(헷지(Hegde, S.S.)의 문헌["5-HT4 Receptors in the Brain and Periphery; Eglen, R.M., Ed., Springer-Verlag Berlin and R.G. Landes Company Georgetown, TX, 1998, pp 150-169"] 참조). 심혈관계에서, 5-HT4수용체는 심방 근세포내의 5-HT 유도된 양성(positive) 심수축작용(inotrophy) 및 심박동수변동(chronotropy), 예컨대 부정서맥(bradyarrhythmia) 또는 부정빈맥(tachyarrhythmia)을 중재한다(카우만(Kaumann, A.) 등의 문헌["Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1991, 344, 150-159"] 참조).
따라서, 5-HT4수용체 길항제가, 특별히 요도 질환에서, 저장 및 배뇨 반사의 자가 중재와 관련된 개시의 효능 및 속효성으로 집중되는 분명한 치료적 이점들을 제공할 것이라는 것은 분명하다. 또한, 심장 또는 위장관과 같은 기타 기관내에서 발견되는 5-HT4수용체가 기초적인 생리 기능에 대해 필수적인 것이 아니기 때문에, 부작용을 최소화하는 것이 개선된 내성과 함께 예기된다(상기 포드 및 카바의 문헌 참조).
미국 특허 제 5,852,014 호 및 PCT 특허 공개 제 WO 93/18036 호(가스터(Gaster) 등)에서는, 위장관 질환, 심혈관계 질환 및 CNS 질환을 치료하는데 유용한 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 축합 인돌 카복스아미드 유도체가 언급되어 있다.
미국 특허 제 5,763,458 호(클라크(Clark) 등) 및 유럽 특허 제 EP 0 700 383 B1 호에서는, 5-HT4리간드로서 개시되는 특정의 디하이드로벤조디옥신-프로판-1-온 유도체가 언급되어 있다.
미국 특허 제 5,741,801 호 및 제 5,872,134 호, 및 PCT 특허 공개 제 WO 94/27987 호(킹(King) 등)에서는, 위장관 질환, 심혈관계 질환 및 CNS 질환을 치료하는데 유용한 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 디하이드로벤조디옥신-프로판-1-온 유도체가 언급되어 있다.
미국 특허 제 5,708,174 호 및 PCT 특허 공개 제 WO 94/08994 호(킹 등)에서는, 위장관 질환, 심혈관계 질환 및 CNS 질환을 치료하는데 유용한 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 헤테로사이클릭 카복실레이트 유도체가 언급되어 있다.
미국 특허 제 5,705,509 호 및 PCT 특허 공개 제 WO 94/170701 호(가스터 등)에서는, 위장관 질환, 심혈관계 질환 및 CNS 질환을 치료하는데 유용한 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 헤테로사이클릭 카복실레이트 유도체가 언급되어 있다.
미국 특허 제 5,705,498 호 및 PCT 특허 공개 제 WO 94/10174 호(가스터 등)에서는, 5-HT4수용체 길항제용 약제를 제조하는데 유용한 것으로 개시되는 특정의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 유도체가 언급되어 있다.
미국 특허 제 5,654,320 호 및 제 5,798,367 호(캐틀로(Catlow) 등)에서는, 5-HT4수용체 부분-작용물질 및 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 인다졸 카복스아미드 유도체가 언급되어 있다.
미국 특허 제 5,620,992 호 및 제 5,786,372 호, 및 PCT 특허 공개 제 WO 94/05654 호(킹 등)에서는, 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 디하이드로벤조디옥신 카복실레이트 유도체가 언급되어 있다.
미국 특허 제 5,580,885 호 및 PCT 특허 공개 제 WO 93/05038 호(킹 등)에서는, 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 유도체가 언급되어 있다.
미국 특허 제 5,374,637 호, 제 5,521,314 호, 제 5,536,733 호, 제 5,552,553 호, 제 5,554,772 호, 제 5,565,582 호, 제 5,576,448 호, 제 5,602,129 호, 제 5,610,157 호, 제 5,616,583 호, 제 5,616,738 호 및 제 5,739,134 호, 및 유럽 특허 제 EP 0 389 037 B1 호(판 다엘레(Van Daele) 등)에서는, 위장관 운동 자극성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 유도체가 언급되어 있다.
미국 특허 제 5,185,335 호 및 제 5,262,418 호(판 다엘레 등)에서는, 위장관 운동 자극성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 유도체가 언급되어 있다.
PCT 특허 공개 제 WO 98/27058 호(브로미지(Bromidge) 등)에서는, 5-HT6수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 벤즈아미드 유도체가 언급되어 있다.
PCT 특허 공개 제 WO 96/05166 호(야마노우치(Yamanouchi)에게 양도됨)에서는, CNS 질환 및 소화관 운동을 치료하는데 유용한 5-HT4수용체 작용물질 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 헤테로사이클릭-치환된 알킬-헤테로사이클로알킬아민 유도체가 언급되어 있다.
PCT 특허 공개 제 WO 94/29298 호(가스터 등)에서는, 위장관 질환, 심혈관계 질환 및 CNS 질환을 치료하는데 유용한 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 디하이드로벤조디옥신 카복실레이트 유도체가 언급되어 있다.
PCT 특허 공개 제 WO 94/08995 호(가스터 등)에서는, 위장관 질환, 심혈관계 질환 및 CNS 질환을 치료하는데 유용한 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 헤테로사이클릭 카복스아미드 유도체가 언급되어 있다.
PCT 특허 공개 제 WO 93/16072 호(킹 등)에서는, 위장관 질환, 심혈관계 질환 및 CNS 질환을 치료하는데 유용한 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 헤테로사이클릭 카복스아미드 유도체가 언급되어 있다.
PCT 특허 공개 제 WO 93/03725 호(킹 등)에서는, 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 헤테로사이클릭 카복스아미드 유도체가 언급되어 있다.
일본 특허출원 JP 11001472 호(다이니폰 팜(Dainippon Pharm)에게 양도됨)에서는, 소화계 질환을 예방하고 치료하는데 유용한 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 개시되는 특정의 벤즈아미드 유도체가 언급되어 있다.
일본 특허출원 JP 9241241 호(모리시타 러셀(Morishita Roussel)에게 양도됨)에서는, 만성 위염, CNS 질환 및 비뇨기 질환을 치료하는데 유용한 선택적 5-HT4수용체 저해제인 것으로 개시되는 특정의 N-(1-치환된-4-피페리딜)벤즈아미드 유도체가 언급되어 있다.
클라크(Clark, R.D.)의 문헌["5-HT4 Receptors in the Brain and Periphery; Eglen, R.M., Ed., Springer-Verlag Berlin and R.G. Landes Company Georgetown, TX, 1998, pp 1-48"]에서는 5-HT4수용체 리간드의 약품 화학이 언급되어 있다.
클라크 등의 문헌["Bioorganic Medicinal Chem. Letters.1995, 5(18), 2119-2122"]에서는 5-HT4수용체 길항제 활성을 갖는 특정의 벤조디옥사닐 케톤 유도체가 언급되어 있다.
클라크 등의 문헌["Bioorganic Medicinal Chem. Letters.1994, 4(20), 2477-2480"]에서는 5-HT4부분-작용물질 활성을 갖는 특정의 벤조에이트 유도체가 언급되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 특정 5-HT4수용체 길항제 화합물, 또는 상기 길항제 화합물의 개별적인 이성체, 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 아미노 또는 하이드록시이고,
X는 -NH 또는 -CH2이고,
m은 2, 3 또는 4이고,
Y는 -SO2이고,
Z는 하기 화학식 A 또는 B이다:
[상기 식들에서,
R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
Q는 O, S, -NR6또는 -CR7R8이고,
n은 1 또는 2이되,
여기서, R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -COR9, -SO2R9, -CONR10R11, -SO2NR10R11, 또는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 일치환되거나 이치환된 아릴이고,
R7은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, -(CH2)pCONR10R11, -(CH2)pSO2NR10R11, -(CH2)pNR7COR9또는 -(CH2)pNR7SO2R9이거나,
R7및 R8은, 이들이 결합된 공통 고리 탄소와 함께, 질소, 산소 및 황중에서 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 단환상 포화 5원 또는 6원 고리를 형성하되,
여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R9는 (C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 일치환되거나 이치환된 아릴이고,
R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이다].
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 그의 개별적인 이성체, 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 5-HT4수용체에 의해 야기되는 질환을 치료하거나 예방하는데 있어서의 이들 화합물의 용도; 이에 상응하는 약제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도; 이들 신규한 화합물 및 이들을 함유하는 약제를 제조하는 방법에 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 신규한 화합물, 그의 개별적인 이성체, 이성체의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 하나 이상의 적합한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 약학 조성물은 5-HT4수용체 길항제로 치료함으로써 완화되는 질환 상태를 갖는 대상에게 투여하기에 적합하다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 요도 질환을 치료하는데 있어서의 용도에 관한 것이다. 그의 예로는 과활동성(overactive) 방광, 배출구 폐색, 배출구 기능부전 또는 골반 과민증이 있으며, 이들중 가장 바람직하게는 과활동성 방광이다.
본 발명은 중추 신경계(CNS) 질환, 위장관 질환 또는 심혈관계 질환을 치료하는데 있어서의 용도에 관한 것이다.
달리 지적하지 않는 한, 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 사용되는 용어들은 하기에 제시된 의미를 갖는다.
"알킬"은, 달리 지적하지 않는 한, 단지 탄소원자 및 수소원자만을 갖되, 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 분지되거나 비분지된 일가 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실, 테트라데실 및 에이코실 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. (C1-C6)알킬의 특정 범위에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 n-헥실이 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
"사이클로알킬"은, 달리 지적하지 않는 한, 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노 및/또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리로 이루어진 일가 포화 탄소환상 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-에틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. (C3-C8)사이클로알킬의 특정 범위에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 라디칼 -OR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 의미한다. 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 2급-부톡시, 이소부톡시 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. (C1-C6)알콕시의 특정 범위에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시 및 헥속시가 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
"아릴"은, 달리 지적하지 않는 한, 하나 이상의 고리가 본래 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 이루어지되, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노 및/또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환될 수 있는 일가 단환상 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인다닐, 안트라퀴놀릴 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 아릴로는 페닐이 포함된다.
"아릴옥시"는 라디칼 -OR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼이다)을 의미한다. 아릴옥시 라디칼의 예로는 페녹시 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은, 달리 지적하지 않는 한, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노 및/또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환될 수 있는, 고리내에 질소, 산소 및 황중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 혼입된 하나 이상의 고리를 갖는 일가 방향족 탄소환상 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 티오페닐, 퀴놀릴, 벤조푸릴, 피리디일, 인돌릴, 피롤릴, 피라닐, 나프티리디닐 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴"은, 달리 지적하지 않는 한, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노 및/또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환될 수 있는, 고리내에 질소, 산소 및 황중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 혼입된 하나 이상의 고리를 갖는 일가 포화 탄소환상 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리닐 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
"할로겐"은 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도를 의미한다.
"보호기"는 통상적으로 합성 유기 화학과 관련되는데, 이는 다작용성 화합물에서 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 다른 비보호 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 단계에서는 합성 절차 동안 원하지 않는 반응에 대해 질소원자를 보호하도록 된 보호기에 의존하며, 그 예로는 아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, N-3급-부톡시카보닐(BOC), 트리플루오로메틸카보닐 및 p-니트로벤질옥시-카보닐 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. BOC 또는 CBZ는 아미노-보호기로서 사용하는 것이 바람직한데, 이는 예컨대 BOC의 경우에 보통 산, 예를 들면 에틸 아세테이트중에 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용함으로써, 또는 CBZ의 경우에 촉매 수소화반응에 의해 비교적 쉽게 제거되기 때문이다.
"탈보호화" 또는 "탈보호"는 선택적 반응이 완결된 후 보호기가 제거되는 단계를 의미한다. 특정 보호기는 그들의 제거의 편의성 또는 상대적 용이성으로 인해 다른 것들에 비해 바람직할 수 있다.
"선택적인(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 일어날 수도 있지만 일어날 필요도 없는 연속적으로 기술되는 사건 또는 상황을 의미하고, 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하여 설명하고 있다. 예를 들면, "선택적 결합"은 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미히고, 단일결합 및 이중결합 모두를 포함하여 설명하고 있다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 반응 조건하에서 반응과 관련하여 기술되는 불활성인 용매를 의미하고, 그 예로는 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름(CHCl3), 염화메틸렌 또는 디클로로메탄(CH2Cl2), 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 디옥산, 피리딘 등이 포함된다. 달리 규정되지 않는다면, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"이성체화"는 동일한 분자 구조를 갖지만 그들 원자들의 결합의 속성 또는 순서, 또는 그들 원자들의 공간상 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 그들 원자들의 공간상 배열이 상이한 이성체는 "입체이성체"로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체는 "부분입체이성체"로 지칭되고, 포개지지 않는 거울상인 입체이성체는 "거울상이성체" 또는 때때로 광학 이성체로 지칭된다. 4개의 상이한 치환기에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"으로 지칭된다.
"키랄 이성체"는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이는 2개의 대향 키랄성의 거울상이성체 형태를 갖고, 개별 거울상이성체 또는 거울상이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 양의 대향 키랄성의 개별 거울상이성체 형태를 포함하는 혼합물은 "라세미체 혼합물"로 지칭된다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1개의(여기서, n은 키랄 중심의 갯수이다) 거울상이성체 쌍을 갖는다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이는 "부분입체이성체 혼합물"로서 지칭된다. 하나의 키랄 중심이 존재할 경우, 입체이성체는 그 키랄 중심의 완전한 형태(R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 완전한 형태는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간상 배열을 지칭한다. 고려중인, 키랄 중심에 부착된 치환기들은 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 순위결정 규칙(Sequence Rule)에 따라 분류된다(칸 등의 문헌["Angew. Chem. Inter.Edit. 1966, 5, 385]; 정오표(errata) 511"; 칸 등의 문헌["Angew. Chem.1966, 78, 413"]; 칸 및 인골드의 문헌["J. Chem. Soc.(London) 1951, 612"]; 칸 등의 문헌["Experientia1956, 12, 81"]; 칸의 문헌["J. Chem. Educ.1964, 41, 116"] 참조).
"기하 이성체"는 이중결합에 대해 회전하는데 장애를 받는 구조를 갖는 입체이성체를 의미한다. 이들 형태는, 기들이 칸-인골드-프레로그 규칙(Cahn-Ingold-Prelog rules)에 따라 분자중의 이중결합의 동일면 또는 대향면상에 존재하는 접두사 시스(cis) 및 트랜스(trans), 또는 Z 및 E에 의해 그들의 명칭이 구별된다.
"회전장애 이성체(atropic isomer)"는 중심 결합에 대해 큰 기들의 회전 장애에 의해 야기되어 회전이 제한되는 이성체를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 조성물의 다른 성분들과 일반적으로 상용성이고, 수용체에 악영향을 미치지 않고, 생물학적으로나 달리 해롭지 않은, 약학 조성물의 제조에 유용한 담체를 의미하며, 인간 치료 뿐만 아니라 수의학에서도 허용가능한 담체가 포함된다. 본원의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 담체"는 하나 또는 그 이상의 상기 담체를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖고 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 이러한 염으로는 하기와 같은 것들이 포함된다.
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸-비사이클로 [2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산 부가염.
(2) 모 화합물중에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온과 같은 금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 유기 염기와 배위됨으로써 형성된 염. 허용가능한 유기 염기로는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등이 포함된다.
(3) 형성될 수 있는 동일한 산 부가염의 용매 부가 형태 또는 결정 형태. 이러한 용매 부가 형태 또는 결정 형태는 하기를 포함한다.
a) 화합물이 상이한 결정 팩킹 정렬로 결정화할 수 있는 결정 구조체들로, 모두가 동일한 원소 조성을 갖는 다형체(polymorph). 상이한 다형체는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 요소에 따라 하나의 결정 형태만이 지배적으로 형성되게 할 수 있다.
b) 일반적으로 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하는 결정 형태인 용매 화합물(solvate). 종종, 결정화하는 동안, 몇몇 화합물은 결정질의 고체 상태에서 용매 분자들의 고정된 몰비를 유지하려는 경향이 있으므로, 용매 화합물을 형성하게 된다. 예를 들면, 용매가 물인 경우 수화물이 형성되고, 용매가 알콜인 경우 알콜 화합물(alcoholate)이 형성될 수 있다.
c) 무질서한 비결정질 물질이고, 일반적으로 분명한 분말 X-선 회절 패턴을 제공하지 않는 무정형 고형물.
(4) 지방족 또는 방향족 아민중의 하나 이상의 질소원자가 N-산화물, 특히 3급 환상 아민의 산화에 따라 형성된 N-산화물과 같은 N-산화물 형태로 산화되어 화학적으로 안정한 3급 환상 아민 N-산화물(예: 피페리딘 N-산화물)을 수득하는 경우에 형성되는 내부 염(internal salt).
(5) 음으로 하전된 산 라디칼(음이온)이 4개의 유기 기(양이온)에 결합된 중심 유기 질소원자를 포함하는 분자 구조와 결합되는 경우에 형성되는 4급 염.
화학식 I의 화합물, 4급 유도체 및 N-산화물을 비롯해서 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 용매 화합물(예: 수화물)을 형성할 수 있으며, 이는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 본원에 언급되는 경우마다 포함된다. 이러한 수화물은 물의 하나 이상의 분자를 상기 화합물중 하나와 조합시킴으로써 형성되며, 상기 물은 H2O로서 분자 상태로 유지되며, 이러한 조합물은 하나 또는 그 이상의 수화물을 형성시킬 수 있다.
"대상"은 포유류 및 비포유류를 의미한다. 포유류의 예로는 인간, 비인간의 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 사육 동물; 토끼, 개 및 고양이의 가축 동물; 랫, 마우스 및 기니 피그와 같은 설치류를 포함하는 실험용 동물 등으로 이루어진 포유류 군의 임의의 일원이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 비포유류의 예로는 새 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 상기 용어는 특별히 연령 또는 성별을 표시하지 않는다.
질환의 "치료(treating 또는 treatment)"는 (1) 질환을 예방하는, 즉 질환에 노출되거나 그 질환에 취약하지만 아직은 질환을 앓지 않거나 질환의 증세를 보이지 않는 대상에게서 질환의 임상적 증세가 진행되지 않도록 하거나; (2) 질환을 억제하는, 즉 질환 또는 그의 임상적 증세의 진행을 저지시키거나; 또는 (3) 질환을 완화시키는, 즉 질환 또는 그의 임상적 증세를 일시적으로 또는 영구적으로 경감시키는 것을 포함한다.
"약리학적 효과"는 대상에게서 의도하는 치료 목적을 달성한 효과를 내포한다. 바람직한 양태에서, 약리학적 효과는 치료할 대상의 동통 증세가 예방되거나 완화되거나 경감되는 것을 의미한다. 예를 들면, 약리학적 효과는 치료할 대상의 동통이 경감되는 효과이다. 다른 바람직한 양태에서, 치료할 대상의 요도의 질환 또는 증세가 예방되거나 완화되거나 경감되는 것을 의미한다. 예를 들면, 약리학적 효과는 치료할 대상에게서 실금 또는 골반 과민증을 예방하거나 경감시키는 효과이다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 증상, 증세 또는 징후를 의미한다.
"요도 증세"와 상호교환가능하게 사용되는 "요도 질환" 또는 "요로병증(uropathy)"은 요도에서의 병인학적 변화를 의미한다. 요도 질환의 예로는 실금, 양성 전립선 비대(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 배출구 폐색, 빈뇨(urinary frequency), 야간뇨증, 급뇨(urinary urgency), 과활동성 방광, 골반 과민증, 급성 실금, 요도염, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 요도 질환으로는 빈뇨, 급뇨 또는 급성 실금의 증세를 나타내는 과활동성 방광이 포함된다.
"과활동성 방광" 또는 "방광근 활동항진(detrusor hyperactivity)"으로는 급뇨, 빈뇨, 감소된 방광 용량, 실금 에피소드 등으로 증세적으로 명시되는 변화; 방광 용량, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 강직 등의 변화로 뇨역학적으로 명시되는 변화; 및 배출구 폐색, 배출구 기능부전, 골반 과민증과 같은 증상, 또는 방광근 불안정성 등과 같은 특발성 증상에서 배뇨근 과반사(신경성 방광)로 통상 명시되는 증세가 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
"배출구 폐색"으로는 양성 전립선 비대(BPH), 요도 협착증, 종양 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 통상적으로, 폐색성 증세(낮은 유속, 배뇨 개시의 어려움 등) 및 자극성 증세(절박, 치골상 동통 등)로 증세적으로 명시된다.
"배출구 기능부전"으로는 요도 과운동성, 내인성 괄약근 결핍증 또는 혼합형 실금이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 통상, 증세적으로는 스트레스성 실금으로 명시된다.
"골반 과민증"으로는 골반 동통, 간질성 (세포) 방광염, 전립선통, 전립선염, 외음통(vulvadynia), 요로염, 고환통 등이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 증세적으로는 골반 영역에 대한 동통, 염증 또는 불편함으로 명시되며, 통상 과활동성 방광의 증세들이 포함된다.
"중추 신경계(CNS)의 질환" 또는 "CNS 질환"은 뇌 및 척수와 같은 CNS내에서의 신경 및/또는 정신학적 변화를 의미하며, 다양한 증세들로 명시된다. CNS 질환의 예로는 편두통, 불안, 우울증, 뇌혈관 결핍, 또는 공황, 정신 분열, 집중력 결여 및 자폐증과 같은 정신병; 식욕감퇴 및 식욕항진과 같은 강박성(obsessive/compulsive) 질환; 중독성 물질로부터의 금단현상 및 간질과 같은 경련성 질환; 파킨슨씨병 및 치매와 같은 인지 질환; 및 체온조절 질환이 포함된다.
"위장관계 질환" 또는 "GI 질환"은 소화관내에서의 생리학적 변화를 의미한다. GI 질환의 예로는 소화불량, 위 울혈, 소화성 궤양, 역류성 식도염, 위염, 가성-장폐색(pseudo-obstruction) 증후군, 게실염(憩室炎, diverticulitis), 자극성 장 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 고창(鼓脹, flatulence), 설사, 및 결장 운동성 장애와 같은 연동성 질환이 포함된다.
"심혈관계 질환" 또는 "CV 질환"은 심혈관계에서 생리학적 또는 병리학적 변형, 특히 부적절한 심장 박동수 또는 부정맥을 의미한다. CV 질환의 예로는 부정서맥, 부정빈맥, 상실성 부정맥, 심방세동, 심방조동 또는 심방빈맥이 포함된다.
본 발명의 화합물의 명명 및 번호매김 규칙은 하기와 같다:
Z 치환기의 측쇄는 하기와 같이 번호를 매겼다:
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 일반적으로 IUPAC 계통 명명법 세대를 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 계산 시스템인 오토놈(AutoNom)을 기초로 한다. 그러나, 이들 추천내용에 대해 엄격하게 고수하는 것이 단지 하나의 치환기만이 변화될 경우에도 명명에서의 실제적인 변화를 초래할 수 있기 때문에, 화합물들은 기초 분자에 대한 명명법의 일관성을 유지하는 방식으로 명명하였다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물에서, X가 -NH이고, Y가 -SO2이고, m이 3이고, Z가 화학식 A(여기서, Q는 -NR6이고, n은 1이고, R1, R2, R3및 R4는 각각 수소이고, R6은 메틸이다)를 나타낸다면, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-메틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드로 명명된다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물에서, X가 -CH2이고, Y가 -SO2이고, m이 3이고, Z가 화학식 A(여기서, Q는 O이고, n은 1이고, R1, R2, R3및 R4는 각각 수소이다)를 나타낸다면, 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-3-[1-[3-(모폴린-4-설포닐)프로필]피페리딘-4-일]프로판-1-온으로 명명된다.발명의 요약에서 개시된 본 발명의 화합물들중에서,
R1및 R2는 각각 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 아미노 또는 하이드록시, 더욱 바람직하게는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 가장 바람직하게는 수소이고,
X는 -NH 또는 -CH2, 더욱 바람직하게는 -NH이고,
m은 2, 3 또는 4, 더욱 바람직하게는 3이고,
Y는 -SO2이고,
Z는 하기 화학식 A 또는 B, 더욱 바람직하게는 화학식 A:
화학식 A
화학식 B
[상기 식들에서,
R3, R4및 R5는 각각 수소 또는 (C1-C6)알킬, 더욱 바람직하게는 수소이고,
Q는 O, S, -NR6또는 -CR7R8, 더욱 바람직하게는 O, -NR6또는 -CR7R8, 가장 바람직하게는 -NR6이고,
n은 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이되,
여기서, R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -COR9, -SO2R9, -CONR10R11, -SO2NR10R11, 또는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 일치환되거나 이치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -SO2R9, 또는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 일치환되거나 이치환된 아릴, 가장 바람직하게는 (C1-C6)알킬이고,
R7은 수소 또는 (C1-C6)알킬, 더욱 바람직하게는 수소이고,
R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴옥시, -(CH2)pCONR10R11, -(CH2)pSO2NR10R11, -(CH2)pNR7COR9또는 -(CH2)pNR7SO2R9, 더욱 바람직하게는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 가장 바람직하게는 (C1-C6)알킬이거나, 또는
R7및 R8은, 이들이 결합된 공통 고리 탄소와 함께, 질소, 산소 및 황중에서 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 단환상 포화 5원 또는 6원 고리, 더욱 바람직하게는 이들이 결합된 공통 고리 탄소와 함께 헤테로원자를 포함하지 않은 단환상 포화 5원 고리를 형성하되,
여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4, 더욱 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이고,
R9는 (C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 일치환되거나 이치환된 아릴, 더욱 바람직하게는 (C1-C6)알킬, 또는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 일치환되거나 이치환된 아릴, 가장 바람직하게는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 일치환되거나 이치환된 아릴이고,
R10및 R11은 각각 수소 또는 (C1-C6)알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다]를 나타내는 소정의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
발명의 요약에서 개시된 본 발명의 화합물들중에서, "군 A"로 표시되는, 화학식 I의 화합물의 바람직한 일군은
R1및 R2는 각각 수소이고,
m은 3이고,
X는 -NH이고,
Z는 화학식 A이되,
여기서, n은 1이고,
R3및 R4는 각각 수소인 화합물이다.
군 A의 화합물중의 바람직한 제 1 아군은
Q는 -NR6이고, 이 때R6은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 사이클로펜틸, 가장 바람직하게는 메틸이거나;
R6은 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 일치환되거나 이치환된 아릴, 또는 -SO2R9인 화합물, 더욱 바람직하게는 각각 페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-클로로페닐인 화합물이다.
군 A의 화합물중의 바람직한 제 2 아군은
Q는 -CR7R8이되,
여기서, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나;
R7및 R8은, 이들이 결합된 공통 고리 탄소와 함께, 질소, 산소 및 황중에서 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 단환상 포화 5원 또는 6원 고리인 화합물, 더욱 바람직하게는 이들이 결합된 공통 고리 탄소와 함께 헤테로원자를 포함하지 않은 단환상 포화 5원 고리를 형성하는 화합물이다.
"군 B"로 표시되는, 화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 군은
R1및 R2는 각각 수소이고,
Y는 -SO2이고,
m은 3이고,
X는 -CH2이고,
Z는 화학식 A이되,
여기서, n은 1이고,
R3및 R4는 각각 수소이고,
Q는 O인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물의 예로는 하기 화합물들이 있다:
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-메틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-프로필피페리딘-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-프로필피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-[4-[(4-플루오로페닐)피페라진-1-설포닐]-프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-이소프로필피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-[4-(4-플루오로벤젠설포닐)피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-이소부틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-에틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 및
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-3-[1-[3-(모폴린-4-설포닐)프로필]피페리딘-4-일]프로판-1-온인 화합물.
화학식 I의 신규한 화합물은 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 하기 기술되는 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
a) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나
L-(CH2)m-Y-Z
[상기 식들에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다],
b) 하기 화학식 7의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나
[상기 식들에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같고, P는 적합한 보호기이다],
c) 하기 화학식 Ia를 식 R6L(여기서, R6은 수소 이외의 것이고, L은 이탈기이다)의 알킬화제를 사용하여 알킬화시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나
화학식 Ia
[상기 식들에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다],
d) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6b의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나
화학식 Ib
[상기 식들에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다], 또는
e) 하기 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 Ic의 화합물로 환원시키는 단계
[상기 식들에서,
치환기들은 상기 정의된 바와 같다], 및
f) 하나 이상의 치환기들을 상기 정의된 범위내에서 변형시키고,
필요하다면, 이렇게 수득된 화합물을 개별적인 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 수화물로 전환시키는 단계.
상세하게는, 본 발명의 화합물은 하기 도시된 반응식에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발물질 및 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업 공급자로부터 구입가능하거나, 참고문헌, 예컨대 문헌["Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley Sons: New York, 1991, Volumes 1-15"; "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals"]; 및 ["Organic Reactions,Wiley Sons: New York, 1991, Volumes 1-40"]에 개시된 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성되고, 이들 반응식의 다양한 변형된 화합물이 제조될 수 있는 몇몇 방법을 예시하며, 이런 개시내용을 참고하도록 당해 분야의 숙련자에게 제안될 것이다.
반응의 출발물질 및 중간체는 단리될 수 있고, 필요하다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 통상의 기법을 사용하여 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 분광 자료와 통상의 수단을 사용하여 특성을 평가할 수 있다.
달리 지적되지 않는다면, 본원에 기술된 반응은 약 -78 내지 약 150 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125 ℃, 편리하게는 대략 실온(또는 상온), 예컨대 약 20 ℃에서 대기압하에서 수행된다.
하기 반응식 A, B, C 및 D는 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적 방법을 기술하고 있다.
반응식 A
하기 반응식 A는 일반적으로 X, Y 및 Z가 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 기술하고 있다:
일반적으로, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산의 출발 화합물(1), 활성화된 카복실산 유도체(2) 및 보호된 (아미노메틸)피페리딘(3)(여기서, P는 벤질, 3급-부톡시카보닐(BOC) 또는 카보벤질옥시(CBZ), 바람직하게는 BOC와 같은 적합한 보호기이다)은 시판중이거나 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나 또는 숙련자가 쉽게 합성할 수 있다. 예를 들면, 화합물(1)은 푸손(Fuson) 등의 문헌["J. Org. Chem.1948, 13, 494"]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있고, P가 BOC인 화합물(3)은 프루(Prugh) 등의 문헌["Synthetic Commun.1992, 22, 2357"]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 1에서, 활성화된 카복실산 유도체(2)(여기서, L은 클로로와 같은 이탈기이다)는 화합물(1)을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 조건하에서 적합한 염화제(예: 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드)로 처리함으로써 제조된다. 반응에 적합한 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 테트라하이드로푸란 등과 같은 비양성자성 유기 용매가 포함된다.
단계 2에서, 보호된 (피페리딘-4-일메틸)아미드(4)(여기서, P는 적합한 보호기, 바람직하게는 BOC이다)는 화합물(2)을 아실화 조건하에서 보호된 (아미노메틸)피페리딘(3)과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 또는 테트라하이드로푸란 등과 같은 불활성 유기 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 진행된다.
단계 3에서, 탈보호된 (피페리딘-4-일메틸)아미드(5)는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 화합물(4)로부터 보호기를 제거함으로써 제조된다. 예를들면, 보호기가 BOC인 경우, 탈보호 반응은 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄을 포함하는 할로겐화 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매중에서 트리플루오로아세트산과 같은 유기 강산으로 처리함으로써 진행된다. 예를 들면, 탈보호반응은 또한 10 %의 에탄올 염산 용액중에서 화합물(4)을 가온시킴으로써 진행시킬 수 있다.
단계 4에서, 화학식 I의 화합물은 화합물(5)을 알킬화 조건하에서 알킬화제(6)(여기서, L은 이탈기, 특히 할로겐이다)와 반응시킴으로써 제조된다. 알킬화 반응은 염기(예: 트리에틸아민) 및 촉매(예: 요오드화나트륨)의 존재하에서 진행된다. 상기 반응에 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등과 같은 비양성자성 유기 용매가 포함된다.
반응식 A에 기술된 반응 조건을 이용하는 하기 화합물의 제조예가 제공된다. 화학식 4의 화합물은 제조예 2에 기술되고, 화학식 5의 화합물은 제조예 3A에서 상세히 기술되고, 화학식 6의 화합물은 제조예 4에 기술되고, 화학식 I의 화합물은 실시예 1에 기술되고 있다.
반응식 B
하기 반응식 B는 특별히 X가 -NH이고, Y가 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, Z가 화학식 A(여기서, Q는 -NR6이고, R6는 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)로 표시되는 화학식 I의 화합물의 다른 제조방법을 기술하고 있다:
다르게는, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 반응식 A에 이미 기술된 반응 조건을 사용하되, 반응식 A의 단계 4를 반응식 B에서의 다른 단계 4로 대체하고 상기 반응식 B에서와 같이 진행시킴으로써 제조된다.
다른 단계 4에서, 보호된 피페라진 화합물(7)(여기서, P는 적합한 보호기이다)은 화합물(5)을 알킬화 조건하에서 보호된 알킬화제(6a)(여기서, L은 이탈기, 특히 할로겐이다)와 반응시킴으로써 제조된다. 상기 알킬화 반응은 반응식 A의 단계 4에 기술된 바와 동일한 방식으로 진행된다.
단계 5에서, 화학식 Ia의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 화합물(7)로부터 보호기를 제거함으로써 제조된다. 예를 들면, 보호기가 BOC인 경우, 상기 탈보호 반응은 반응식 A의 단계 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 진행된다.
선택적으로, 단계 6에서, 화학식 Ib의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 반응식 A의 단계 4에 기술된 바와 같이 알킬화 조건하에서 알킬화제 R6L(여기서, R6은 수소 이외의 것이고, L은 할로겐과 같은 이탈기이다)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응식 B에 기술된 반응 조건을 이용하는 하기 화합물의 제조예가 제공된다. 화학식 6a의 화합물은 제조예 5에 상세히 기술되고, 화학식 Ia의 화합물은 실시예 2에 상세히 기술되고, 화학식 Ib의 화합물은 실시예 4 및 5에 기술되고 있다.
반응식 C
하기 반응식 C는 특별히 X가 -NH이고, Y가 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, Z가 화학식 A(여기서, Q는 -NR6이고, R6은 수소이다)로 표시되는 화학식 I의 화합물의 다른 제조방법을 기술하고 있다:
화학식 1의 출발 화합물 및 (아미노메틸)피리딘(8)은 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니로부터 구입가능하거나, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나, 숙련자에 의해 쉽게 합성될 수 있다.
단계 1에서, (피리딘-4-일메틸)아미드(9)는 (피리딘-4-일메틸)아민(8)을 N,N'-카보닐디이미다졸(CDI), 디사이클로헥실-카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDCI)와 같은 커플링제의 존재하에서 카복실산(1)으로 아실화함으로써 제조된다. 상기 반응에 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 비양성자성 유기 용매가 포함된다.
단계 2에서, 피리디늄 염(10)은 화합물(9)을 반응식 A의 단계 4에 이미 기술된 알킬화 조건하에서 보호된 알킬화제(6a)(여기서, L은 이탈기, 특히 할로겐이다)와 반응시킴으로써 제조된다.
단계 3에서, 피페리디닐 화합물(7)은 화합물(10)을 환원시킴으로써 제조된다. 적합한 피리디닐 환원 조건은 촉매 수소화반응, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 양성자성 유기 용매중의 라니 니켈(Raney nickel), 또는 백금 또는 팔라듐 촉매(예: PtO2또는 Pd/C)를 포함한다.
단계 4에서, 화합물 Ia의 화합물은 반응식 B에 기술된 방법을 이용하여 화합물(8)로부터 제조된다.
반응식 C에 기술된 반응 조건을 이용하는 하기 화합물의 제조예가 제공된다. 화학식 6a의 화합물은 제조예 5에 상세히 기술되고, 화학식 9의 화합물은 제조예 7A에 상세히 기술되고, 화학식 Ia의 화합물은 실시예 3에 상세히 기술되고 있다.
반응식 D
하기 반응식 D는 특별히 X가 -NH이고, Y가 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, Z가 화학식 A(여기서, Q는 -NR6이고, R6는 수소 이외의 것이다)로 표시되는 화학식 I의 화합물의 다른 제조방법을 기술하고 있다:
카복실산 에스테르(1a)의 출발 화합물 및 (아미노메틸)피리딘(8)은 시판중이거나, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나, 숙련자에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들면, 카복실산 에스테르(1a)는 당해 분야의 공지된 방법, 예컨대 상-전이 반응의 조건하에서 1,2-디클로로에탄과 같은 적합한 용매중에서, 상응하는 카복실산의 에스테르화 반응, 또는 2,3-디하이드록시벤조산의 에스테르화 반응 후, 후속되는 2,3-디하이드록시-벤조산 에스테르의 사이클화 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 1에서, (피리딘-4-일메틸)아미드(9)는 (피리딘-4-일메틸)아민(8)을 메탄올과 같은 적합한 양성자성 유기 용매중에서 소듐 메톡사이드와 같은 강염기의 존재하에서 카복실산 에스테르(1a)로 아실화함으로써 제조된다.
단계 2에서, (피페리딘-4-일메틸)아미드(5a)는 화합물(9)의 피리디닐 기를 피페리디닐 기로 환원시킴으로써 제조된다. 적합한 피리디닐 환원 조건은 촉매 수소화반응, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 양성자성 유기 용매중의 라니 니켈, 또는 백금 또는 팔라듐 촉매(예: PtO2또는 Pd/C)를 포함한다.
다르게는, (피페리딘-4-일메틸)아미드(5a)는 카복실산 에스테르(1a)를, (아미노메틸)피페리딘을 당해 분야에 널리 공지된 조건하에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매중에서 n-부틸리튬과 같은 유기금속성 시약으로 처리함으로써 제조된, 리튬화된 (아미노메틸)피페리딘으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 25 내지 100 ℃에서 진행된다.
다르게는, (피페리딘-4-일메틸)아미드(5a)는 카복실산 에스테르(1a)를 메탄올과 같은 양성자성 유기 용매중에서 소듐 메톡사이드와 같은 강염기의 존재하에서 (아미노메틸)피페리딘으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
단계 3에서, 화합물 Ib의 화합물은 화합물(5a)을 알킬화 조건하에서 알킬화제(6a)(여기서, L은 이탈기, 특히 할로겐이다)로 처리함으로써 제조된다. 상기 반응은 염기(예: 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 인산삼나트륨), 상 전이 촉매(예: 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드) 및 반응 활성제(예: 포타슘 브로마이드)의 존재하에서 상-전이 조건하에서 진행된다. 상기 반응에 바람직한 용매 시스템으로는 톨루엔/물 등이 포함된다.
반응식 D에 기술된 반응 조건을 이용하는 하기 화합물의 제조예가 제공된다. 화학식 1a의 화합물은 제조예 1에 상세히 기술되고, 화학식 5a의 화합물은 제조예 3B, 3C 및 3D에 상세히 기술되고, 화학식 6b의 화합물은 제조예 6에 상세히 기술되고, 화학식 9의 화합물은 제조예 7B에 상세히 기술되고, 화학식 Ib의 화합물은 실시예 6에 상세히 기술되고 있다.
반응식 E
하기 반응식 E는 특별히 X가 -CH2이고, Y 및 Z가 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 다른 제조방법을 기술하고 있다:
(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)케톤(1a)의 출발 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 미국 특허 제 5,763,458 호에 유사하게 기술된 방법에 의해 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신으로부터 쉽게 합성될 수 있다.
피리딘-4-카복스알데히드의 출발 화합물(10)은 알드리치 케미칼 캄파니로부터 구입가능하거나, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나, 숙련자에 의해 쉽게 합성될 수 있다.
단계 1에서, 피리디닐-β-하이드록시 케톤(11)은 화합물(1a)을 알돌 축합 반응 조건, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 존재하에서 화합물(10)과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 등과 같은 적합한 비양성자성 유기 용매중에서 약 -20 ℃로부터 0 ℃로의 감온하에서 진행된다.
단계 2에서, 피리디닐 에논(12)은 화합물(14)의 알콜 기를 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 조건하에서 알켄 기로 탈수시킴으로써 제조된다. 상기 제거 반응은 황산, 염산 또는 루이스산과 같은 산의 존재하에서 진행된다.
단계 3에서, 피리디닐 케톤(13)은 화합물(12)의 알켄 기를 당해 분야의 널리 공지된 조건하에서 알킬 기로 수소화시킴으로써 제조된다. 적합한 수소화 조건으로는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 등과 같은 양성자성 유기 용매중에서 백금 또는 팔라듐 촉매(예: PtO2또는 Pd/C)를 사용하는 촉매 수소화반응이 포함된다.
단계 4에서, 피리디늄 염(14)은 화합물(13)을 반응식 A의 단계 4에 이미 기술된 알킬화 조건하에서 알킬화제(6)(여기서, L은 이탈기, 특히 할로겐이다)와 반응시킴으로써 제조된다.
단계 5에서, 화학식 Ic의 화합물은 화합물(14)의 피리디닐 기를 피페리디닐 기로 환원시킴으로써 제조된다. 적합한 피리디닐 환원 조건으로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매중의 라니 니켈, 또는 백금 또는 팔라듐 촉매(예: PtO2또는 Pd/C)를 사용하는 촉매 수소화반응이 포함된다.
반응식 E에 기술된 반응 조건을 이용하는 하기 화합물의 제조예가 제공된다. 화학식 11의 화합물은 제조예 8에 기술되고, 화학식 12의 화합물은 제조예 9에 기술되고, 화학식 13의 화합물은 제조예 10에 기술되고, 화학식 Ic의 화합물은 실시예 7에 기술되고 있다.
화학식 I의 화합물은 5-HT4수용체 길항제이며, 5-HT4수용체와 상호작용함으로써 완화될 수 있는 질환을 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 5-HT4수용체 중재된 연동운동을 차단할 수 있어, 과운동성 상태와 관련된 질환을 치료하는데 유용하거나, 또는 배설 평활근의 신경 수축의 5-HT4수용체 중재된 보강을 차단시킬 수 있어, 과활동성 방광(또는 방광근 활동항진)과 관련된 질환을 치료하는데 유용하거나, 또는 5-HT4수용체 중재된 양성 심방동수변화를 차단시킬 수 있어, 항부정맥제(antiarrhythmic agent)로서 유용하다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 요도 질환, CNS 질환, 위장관 질환 및 심혈관 질환이 포함된 다양한 질환을 치료하는데 유용하다.
구체적인 요도 질환으로는 비뇨기계 방광의 평활근의 기능부전에, 또는 뇨 저장 장애을 일으키거나 조절하지 못하게 하는 그의 신경분포(innervation)에 직접 또는 간접적으로 관련된 질환, 증상 또는 증세, 예컨대 과활동성 방광, 배출구 폐색, 배출구 기능부전 또는 골반 과민증이 포함된다[전술한 포드 및 카바의 문헌 참조]. 과활동성 방광 질환으로는 급뇨, 빈뇨, 감소된 방광 용량, 실금, 배뇨근 과반사(신경성 방광) 또는 배뇨근 불안정성으로 증세적으로 명시되는 변화가 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 과활동성 방광 질환으로는 변형된 방광 용량 및 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축 또는 괄약근 강직으로 증세적으로 명시되는 변화가 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 배출구 폐색 질환으로는 양성 전립선 비대(BPH), 요도 협착증, 종양이 포함되되, 이에 한정되지 않으며, 이들은 예컨대 폐색성 증세(낮은 유속, 배뇨 개시의 어려움 등) 및 자극성 증세(절박, 치골상 동통 등)로 증세적으로 명시된다. 배출구 기능부전 질환으로는 요도 과운동성 또는 내인성 괄약근 결핍증이 포함되되, 이에 한정되지 않으며, 증세적으로는 스트레스성 실금으로 명시된다. 골반 과민증 질환으로는 골반 동통 또는 불편함, 간질성 세포 방광염, 전립선통, 전립선염, 외음통, 요로염, 고환통, 또는 과활동성 방광 질환과 관련된 질환이 포함되되, 이에 한정되지 않는다.
구체적인 CNS 질환으로는 다양한 신경성 질환 및 정신 질환, 예컨대, 인지 질환, 정신병 및 강박성 행동 및 불안/우울증 행동을 포함하는 질환, 증상 또는 증세가 포함된다. 인지 질환으로는 집중력 결여 또는 기억력 결여, 치매 상태, 뇌혈관 결핍 및 파킨슨씨병이 포함된다. 본 발명의 화합물로 치료가능한 정신병으로는 편집증, 정신 분열 및 자폐증이 포함된다. 강박성 행동으로는 섭식 질환(eating disorder), 예컨대 식욕항진이 포함된다. 불안/우울증 상태로는 예측성 불안(예컨대 수술, 치과 치료 등 전), 우울증, 조병(mania), 계절성 정동장애(seasonal affective disorder, SAD), 및 아편, 벤조디아제핀, 니코틴, 알콜, 코케인 및 기타 남용 약물과 같은 중독성 물질로부터의 금단에 의해 야기되는 불안 및 경련이 포함된다.
구체적인 위장관계 질환으로는 위, 식도, 대장 및 소장의 운동성에 직접 또는 간접적으로 관련된 질환, 증상 또는 증세가 포함된다(전술한 헤지의 문헌 참조). 특정 질환으로는 소화불량, 위 울혈, 소화성 궤양, 역류성 식도염, 고창, 담즙 역류성 위염, 가성-장폐색 증후군, 자극성 결장 증후군, 게실염 질환, 담즙성 비운동성(biliary dysmotility), 위장마비(gastroparesis), 자극성 장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 염증성 장 질환(irritable bowel disease, IBD), 크론병 및 지연성 위 배출(retarded gastric emptying)이 포함되되, 이에 한정되지 않는다. 기타 용도로는 진단 방사선학 및 장 삽관을 촉진시키는, 만성 설사 및 급성 설사, 특히 콜레라 증후군 및 카르시노이드 증후군에 의해 유도된 설사를 치료하기 위한 단기성 프로키네시스(short-time prokinesis)가 포함된다.
구체적인 심혈관계 질환으로는 심장 부정맥(예컨대, 상실성 부정맥, 심방세동, 심방조동, 심방 빈맥)에 직접 또는 간접적으로 관련된 질환, 증상 또는 증세가 포함된다.
시험 화합물의 5-HT4수용체 길항제 활성은 랫에서 단리된 흉부식도근을 이용하는 세포외 검정에 의해 확인될 수 있다. 이런 검정은 5-HT4수용체와 상호작용하는 화합물을 확인하고 특징화하기 위한 모델로서 정립되어 있으며(예컨대, 박스터(Baxter, G.S.) 등의 문헌["Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.,1991, 343, 439-446"] 참조), 실시예 15에서 더욱 상세히 기술되고 있다.
시험 화합물의 5-HT4수용체 길항제 특성은, 마취되어 미주신경절제된(vagotomized) 유카탄 마이크로피그(Yucatan micropig)에서 5-HT 유도된 맥박 증가에 대한 저해 활성을 측정하는 생체내 검정에 의해 확인될 수 있으며[예컨대, 에글렌(Eglen) 등의 문헌["Br. J. Pharmacol.1993, 108, 376-382"]을 참조), 실시예 16에서 더욱 상세히 기술되고 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 개별적인 이성체, 이성체의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체; 및 선택적으로는 기타 치료 성분 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명은 유사한 용도를 제공하는 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량은 다수의 요인들, 예컨대 치료되는 질환의 위중성, 대상의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 역가, 투여 경로 및 형태, 투여되는 처방, 및 관련된 의료 담당자의 선호도 및 경험에 따라, 1 내지 500 ㎎/일, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/일이다. 이러한 질환을 치료하는 당해 분야의 숙련자는, 부적절한 경험에 따르지 않고 개인 지식 및 본원의 개시내용에 의존하여 소정의 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료효과량을 확정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 투여(협측 투여 및 설하 투여를 포함), 직장 투여, 비강 투여, 국부 투여, 폐 투여, 질내 투여 또는 비경구 투여(근내 투여, 동맥내 투여, 경막내 투여, 피하 투여 및 정맥내 투여)에 적합한 것들, 또는 흡입법 또는 통기법에 의한 투여에 적합한 형태가 포함된 약학 제형으로서 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 사용하는 경구 투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원소를 가지거나 갖지 않고 통상의 비율로 통상의 성분들을 포함할 수 있고, 단위 투여 형태는 사용될 목적하는 일일 투여 범위에 적절한 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체형(예컨대, 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형물, 분말, 서방성 제형), 액체형(예컨대, 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제) 또는 충전된 캡슐; 직장내 또는 질내 투여를 위한 좌제의 형태; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사제 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 투여 형태로는 1 ㎎/정, 더욱 광범위하게는 0.01 내지 100 ㎎/정의 활성 성분을 함유하는 제형이 있다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여 형태로 배합될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 활성 성분으로서의 그의 결정질 형태를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제(cachet), 좌제 및 분산가능한 과립이 포함된다. 고체 담체로는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질과 같이 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고형물이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 활성 화합물을 1 내지 약 70 %로 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. "제제"라는 용어는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 의미로서, 활성 성분이 담체들과 함께 또는 담체들이 없이 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 경구 투여에 적합한 고체 형태로는 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지일 수 있다.
경구 투여에 적합한 기타 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭시르제, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 사용되기 바로 전에 액체형 제제로 전환될 수 있는 고체형 제제가 포함된다. 유화액은 프로필렌 글리콜 수용액중의 용액중에서 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 수중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 검 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 널리 알려진 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 수중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 액체형 제제로는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함되며, 활성 성분, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충액, 인조 감미제 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예컨대 일시주사(bolus injection) 또는 지속성 주입(continuous infusion)과 같은 주사에 의한 비경구 투여를 위해 배합될 수 있고, 추가의 보존제를 사용하여 앰플, 예비-충전된 주사기, 소량의 주입 또는 다중-투여 용기의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 비히클 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액을 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트)가 포함되며, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 배합제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고형물을 무균 단리시키거나, 또는 사용 전에 구성을 위해 적합한 비히클(예: 멸균, 발열인자-부재(pyrogen-free) 물)을 사용하여 용액으로부터 동결건조시킴으로써 수득된 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피반(transdermal patch)으로서 표피에 국부 투여하기 위해 배합될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하면서 수성 기제 또는 유성 기제와 배합될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기와 배합될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강내 국부 투여에 적합한 제형으로는, 풍미화된 기제, 통상 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸쓰중에 활성화제를 포함한 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시와 같은 불활성 기제중에 활성 성분을 포함한 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함한 함수제(含漱劑, mouthwash)가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 배합될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 우선 녹이고, 활성 성분을 예컨대 교반시켜 균질하게 분산시킨다. 이어, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형내에 붓고, 냉각시키고, 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여를 위해 배합될 수 있다. 상기 활성 성분과 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이는 당해 분야에 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 배합될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상의 수단, 예컨대 적하기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 투여된다. 제형은 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자인 적하기 또는 피펫의 경우, 적절히 예정된 양의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 예컨대 칭량용 분무 스프레이 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 호흡계로의 투여, 및 비강내 투여를 비롯한 투여를 위해 배합될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 약 5 ㎛ 이하의 미립자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예컨대 미립자화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 분사제를 사용하여 가압된 팩내에 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약제의 투여량은 칭량된 값에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조한 분말, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP))와 같은 적합한 분말 기제중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 분말이 흡입기를 사용하여 투입될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩과 같은 캡슐 또는 카트리지(cartridge)내에서 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.
필요할 경우, 제형은 활성 성분의 지속형 또는 조절형 방출 투여를 위해 채택된 장용 코팅물을 사용하여 제조될 수 있다.
약학 제제는 단위 투여 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 유형에서, 상기 제제는 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉜다. 단위 투여 형태는 패킹된 제제, 개별량의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킷화된(packeted) 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이들중 임의의 것의 적정수의 패킹된 형태일 수 있다.
기타 적합한 약학 담체 및 그들의 제형은 레밍톤(Remington)의 문헌["The Science and Practice of Pharmacy1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania"]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 실시예 8 내지 14에 기술되고 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱더 이해하기 쉽고 실시하기 쉽게 할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 한정하지 않고 다만 이를 예시하고 대표하는 것으로만 간주해야 한다.
제조예 1
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 에틸 에스테르
하기 사항은 R1및 R2가 각각 수소이고, R이 에틸인 화학식 1a의 화합물의 제조예이다.
2,3-디하이드록시벤조산(994 g), 에탄올(3.8 ℓ) 및 황산(320 g)의 혼합물을 44 시간 동안 환류시켰다. 용매의 일부를 용액으로부터 증류시키고, 상기 용액을 냉각시키고, 밤새도록 교반한 후, 얼음/물 욕조내에서 추가로 냉각시켰다. 용액에물(5.6 ℓ)을 첨가하였다. 용액을 시효경화시키고, 결정을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 에틸 2,3-디하이드록시벤조에이트(1002 g, 85 %)를 수득하였다: 융점 66.0 내지 67.2 ℃.
에틸 2,3-디하이드록시벤조에이트(1000 g), 테트라-n-부틸-암모늄 브로마이드(880 g), 탄산칼륨(1552 g), 1,2-디클로로에탄(3216 g) 및 물(10 ㎏)의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고 톨루엔으로 추출하였다. 추출물을 1 N의 염산과 염화나트륨의 용액으로 세척하였다. 용액을 일부 농축시키고, 실리카 겔(300 g)을 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(1074 g, 94 %)을 수득하였다: 융점 48 내지 51 ℃.
제조예 2
4-[[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카보닐)아미노]메틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
하기 사항은 R1및 R2가 각각 수소이고, X가 -NH이고, P가 BOC인 화학식 4의 화합물의 제조예이다.
디클로로메탄(100 ㎖)중의 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산[푸손 등의 문헌["J. Org. Chem.1948, 13, 494"] 참조)(16.4 g, 100 밀리몰)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드(10.8 ㎖, 125 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 결정질 산 클로라이드를 디클로로메탄(250 ㎖)중에서 용해시키고, 빙욕내에서 냉각시켰다. 트리메틸아민(21 ㎖, 150 밀리몰)을 첨가한 후, 프루 등의 문헌["Synthetic Commun.1992, 22, 2357"]에 기술된 방법에 의해 제조된 4-(아미노에틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액(21.4 g, 100 밀리몰)을 적가하였다. 교반된 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 물, 묽은 염산 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트-사이클로헥산으로부터 재결정화하여 백색 고형물로서 표제 화합물(27.8 g, 76 %)을 수득하였다: 융점 103 내지 105 ℃. C20H28N2O5에 대한 분석: 계산치: C, 63.81; H, 7.50; N, 7.44. 측정치: C, 64.01; H, 7.50; N, 7.56.
제조예 3
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산(피페리딘-4-일메틸)아미드
하기 사항은 R1및 R2가 각각 수소이고, X가 -NH인 화학식 5의 화합물의 제조예이다.
A. 디클로로메탄(50 ㎖)중의 4-[[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카보닐)아미노]-메틸]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(36.6 ㎖, 100 밀리몰)의 용액을 트리플루오로아세트산(50 ㎖)으로 처리하고, 생성된 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 풍부한 양의 기체가 방출되었다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄과 염수로 분리시키고, 수성층을 수성 수산화암모늄을 첨가함으로써 염기화시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 무정형 분말로서 표제 화합물(27 g, 98 %)을 수득하였다. 염산 염을 에탄올-에테르로부터 제조하였다: 융점 216 내지 217 ℃. C15H20N2O3·HCl·0.1H2O에 대한 분석: 계산치: C, 57.27; H, 6.79; N, 8.90. 측정치: C, 56.95; H, 6.79; N, 9.24.
B. 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산(피리딘-4-일메틸)아미드 (50g), 산화백금(1.26 g), 이소프로판올(300 ㎖) 및 진한 염산(30.83 ㎖)의 혼합물을 10 시간 동안 수소 분위기하에서 45 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 이소프로판올(350 ㎖)로 희석시키고 농축시켰다. 농축물을 이소프로판올(400 ㎖)로 희석시키고 농축시켰다. 잔여 용액을 -10 ℃로 서서히 냉각시키고, 여과시키고, 차가운 이소프로판올 및 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(46 g, 80 %)을 수득하였다: 융점 201.9 내지 202.5 ℃.
C. 테트라하이드로푸란(7 ℓ)중의 4-(아미노메틸)피페리딘(1053 g)의 냉각된 용액에 헥산중의 n-부틸리튬의 용액(1.6 M, 3.97 ㎏) 및 테트라하이드로푸란(1.5 ℓ)중에 용해된 2,3-디하이드로벤조[1,4]-디옥신-5-카복실산 에틸 에스테르(1067 g)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 냉욕내에서 교반한 후, 약 하루 동안 40 ℃에서 교반시키고, 물(5 ℓ)로 희석시키고 농축시켰다. 농축물에 진한 염산(2.46 ㎏)을 서서히 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 세척하고, 수산화나트륨(50 %, 1.53 ㎏)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 수산화나트륨(1 N, 2 ℓ)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 톨루엔(10 ℓ)으로 희석시키고, 농축시키고, 서서히 냉각시켜 결정을 형성시켰다. 결정을 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(507 g, 40 %)을 수득하였다.
D. 메탄올(25 %, 1.8 g)중의 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 에틸 에스테르(1.7 g), 톨루엔(5 ㎖), 4-(아미노메틸)피페리딘(0.94 g) 및 소듐 메톡사이드의 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ㎖) 및 진한 염산(1.7 ㎖)으로 희석시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(10 ㎖)으로 세척하고, 50 %의 수산화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(1.6 g, 70 %)을 수득하였다.
제조예 4
1-(3-클로로프로판-1-설포닐)-4-(4-플루오로페닐)피페라진
하기 사항은 L이 클로로이고, m이 3이고, Y가 -SO2이고, Z가 (4-플루오로페닐)-피페라진인 화학식 6의 화합물의 제조예이다.
0 ℃에서 디클로로메탄(50 ㎖)중의 1-(4-플루오로페닐)피페라진(6.4 g, 35 밀리몰)의 용액에 3-클로로프로판설포닐 클로라이드(6.5 g, 37 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 결정질 잔여물을 메탄올로부터 재결정시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(9.2 g, 80 %)을 수득하였다: 융점 80 내지 81 ℃.
제조예 5
4-(3-클로로프로판-1-설포닐)피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
하기 사항은 R3및 R4가 각각 수소이고, L이 클로로이고, m이 3이고, Y가 -SO2이고, P가 BOC인 화학식 6a의 화합물의 제조예이다.
0 ℃에서 디클로로메탄(50 ㎖)중의 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.7 g, 25 밀리몰)와 트리에틸아민(7 ㎖, 50 밀리몰)의 용액에 3-클로로프로판설포닐 클로라이드(4.4 g, 25 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 2 시간 동안 교반한 후, 묽은 수성 염산 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 연속하여 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(7.4 g, 91 %)을 수득하였다: 융점 112 내지 114 ℃.
제조예 6
1-(3-클로로프로판-1-설포닐)-4-메틸피페라진
하기 사항은 R3및 R4가 각각 수소이고, L이 클로로이고, m이 3이고, Y가 -SO2이고, Z가 4-메틸피페라진인 화학식 6b의 화합물의 제조예이다.
N-메틸피페라진(8.49 g), 톨루엔(43 ㎖) 및 수산화나트륨(25 %, 43 ㎖)의 냉각된 용액에 30 분에 걸쳐 톨루엔(30 ㎖)중의 3-클로로-프로판설포닐 클로라이드(15 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 냉욕내에서 1 시간 동안 교반한후, 실온에서 1 시간 추가로 교반하였다. 상부 유기층을 분리하고, 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(17.9 g, 88 %)을 수득하였다: 융점 43.0 내지 44.5 ℃.
제조예 7
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (피리딘-4-일메틸)아미드
하기 사항은 R3및 R4가 각각 수소인 화학식 9의 화합물의 제조예이다.
A. N,N'-카보닐디이미다졸(1.62 g, 10 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(25 ㎖)중의 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산(1.64 g, 10 밀리몰)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 15 분 동안 60 ℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 4-(아미노메틸)피리딘(1.08 g, 10 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 가열하고, 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 결정질 잔여물을 수득하고, 이를 물로 분쇄하고, 여과시키고, 진공에서 건조시켜 백색 고형물로서 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (피리딘-4-일메틸)아미드(1.95 g, 72 %)를 수득하였다: 융점 120 내지 121 ℃.
B. 35 ℃에서 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 에틸 에스테르(1087 g), 메탄올(500 ㎖) 및 톨루엔(44 g)의 혼합물에 메탄올(1193 ㎖)중의 25 %의 소듐 메톡사이드를 첨가하였다. 30 분 후, 4-(아미노메틸)피리딘(530㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃로 가온시키고, 이를 7 시간 동안 50 ℃로 유지하고, 밤새도록 실온으로 냉각시켰다. 이어, 반응물을 30 ℃로 가온시키고, 물(4.35 ℓ)을 40 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 다시 냉각시키고, 밤새도록 5 ℃에서 시효경화시키고 여과시켰다. 결정을 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(1255 g, 89 %)을 수득하였다: 융점 123 내지 124.5 ℃.
제조예 8
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-3-하이드록시-3-피리딘-4-일프로판-1-온
하기 사항은 R1및 R2가 각각 수소인 화학식 11의 화합물의 제조예이다.
-60 ℃에서 테트라하이드로푸란(35 ㎖)중의 디이소프필아민(3.22 ㎖, 23 밀리몰)의 용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.6 M, 14.4 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액에 테트라하이드로푸란(3 ㎖)중의 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)에타논(미국 특허 제 5,763,458 호에 기술된 방법에 의해 제조됨)(3.56 g, 20 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 -60 ℃에서 교반한 후, 피리딘-4-카복스알데히드(2.36 g, 22 밀리몰)를 첨가하였다. 40 분을 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 냉수로 희석시키고, 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜 시럽으로서 조질의 표제 화합물(4.4 g, 77 %)를 수득하고, 이를 고형화시켰다. 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
제조예 9
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-3-피리딘-4-일프로페논
하기 사항은 R1및 R2가 각각 수소인 화학식 12의 화합물의 제조예이다.
진한 황산의 차가운 용액(10 ㎖)에 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-3-하이드록시-3-피리딘-4-일프로판-1-온(2.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 약 10 내지 20 ℃에서 교반한 후, 빙욕내에서 냉각시키고, 15 내지 30 분을 추가로 교반하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 물로 수회 세척하고 건조시켰다. 잔여물을 냉수중에서 현탁시키고, 수산화암모늄으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 용매를 증발시켜 시럽으로서 표제 화합물(3.9 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
제조예 10
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-3-피리딘-4-일프로판-1-온
하기 사항은 R1및 R2가 각각 수소인 화학식 13의 화합물의 제조예이다.
에틸 아세테이트(70 ㎖)중의 1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-3-피리딘-4-일프로페논(3.9 g, 14.59 밀리몰)의 용액을 5 시간 동안 대기압에서 탄소상의 10 %의 팔라듐(0.4 g)상에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과시킴으로써 제거하고, 여액을 진공하에서 농축시켜 황색 고형물로서 표제 화합물(2.75 g, 51 %의 총 수율)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3) 8.48(dd, 2H), 7.29(dd, 1H), 7.17(dd, 2H), 7.02(dd, 1H), 6.87(dd, 1H), 4.30(m, 4H), 3.30(t, 2H), 3.02(t, 2H).
실시예 1
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-[4[(4-플루오로페닐)-피페라진-1-설포닐]-프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드
하기 사항은 R1및 R2가 각각 수소이고, X가 -NH이고, m이 3이고, Y가 -SO2이고, Z가 (4-플루오로페닐)-피페라진인 화학식 I의 화합물의 제조예이다.
N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)중의 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (피페리딘-4-일메틸)아미드(426 ㎎, 1.54 밀리몰), 1-(3-클로로프로판-1-설포닐)-4-(4-플루오로페닐)피페라진(495 ㎎, 1.54 밀리몰), 요오드화나트륨(230 ㎎, 1.54 밀리몰) 및 트리에틸아민(200 ㎎, 2 밀리몰)의 혼합물을 12 시간 동안 85 ℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(3회) 및 염수로 세척하고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 %의 메탄올-디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(350 ㎎, 40 %)을 수득하였다. 표제 화합물의 이염산 염을 에탄올로부터 결정화시켰다: 융점 220 ℃. C28H37N4O5S·2HCl에 대한 분석: 계산치: C, 53.08; H, 6.20; N, 8.84. 측정치: C, 52.87; H, 6.15; N, 8.86.
1-(3-클로로프로판-1-설포닐)-4-(4-플루오로페닐)피페라진을 다른 알킬 할라이드로 대체한 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행한 후, 실시예 1에서와 상응하게 수행하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(모폴린-4-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 염산 염; 융점 192 내지 195 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-메틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드; 융점 160 내지 163 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-메틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 이염산 염; 융점 186 내지 189 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-에틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 이염산 염; 융점 220 내지 224 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-프로필피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 이염산 염; 융점 243 내지 245 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-이소프로필피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 이염산 염; 융점 233 내지 236 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-이소부틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 이염산 염; 융점 270 내지 271 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 이염산 염; 융점 245 내지 246 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드; 융점 173 내지 177 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-아세틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 염산 염; 융점 204 내지 208 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-[4-(푸란-2-카보닐)-피페라진-1-설포닐]프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드, 염산 염; 융점 148 내지 150 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-[4-(테트라하이드로피란-4-카보닐)피페라진-1-설포닐]프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드, 염산 염; 융점 250 내지 251 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-[4-(피리딘-3-카보닐)피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드, 이염산 염; 융점 불명확함;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 염산 염; 융점 236 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-[4-(이소프로판-2-설포닐)피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드, 염산 염; 융점 165 내지 170 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-[4-(4-플루오로벤젠-설포닐)피페라진-1-설포닐]프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드, 염산 염; 융점 185 내지 186 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-[4-(피롤리딘-1-설포닐)피페라진-1-설포닐]프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드, 염산 염; 융점 181 내지 182 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(피페리딘-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 염산 염; 융점 165 내지 168 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4,4-디메틸-피페리딘-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 염산 염; 융점 108 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 염산 염; 융점 160 내지 165 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-프로필피페리딘-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 염산 염; 융점 125 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 염산 염; 융점 불명확함;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-카복스아미도-피페리딘-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 염산 염; 융점 177 내지 180 ℃;
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-[4-(메탄설포닐-아미노-메틸)피페리딘-1-설포닐]프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드, 염산 염; 융점 121 내지 123 ℃; 및
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-[메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드, 염산 염; 융점 218 내지 219 ℃.
실시예 2
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-(피페라진-1-설포닐]-프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드
하기 사항은 R1, R2, R3및 R4가 각각 수소이고, m이 3이고, Y가 -SO2인 화학식 Ia의 화합물의 제조예이다.
N,N-디메틸포름아미드(70 ㎖)중의 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (피페리딘-4-일메틸)아미드(28.6 ㎎, 104 밀리몰), 4-(3-클로로프로판-1-설포닐)피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(33.9 g, 104 밀리몰), 요오드화나트륨(7.8 g, 52 밀리몰) 및 트리에틸아민(29 ㎖, 209 밀리몰)의 혼합물을 4 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(3회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 %의 메탄올-디클로로메탄)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 4-[3-(4-[[2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카보닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일)프로판-1-설포닐]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(37.5 g, 64 %)를 수득하였다: 융점 130 내지 132 ℃. C27H43N4O7S에 대한 분석: 계산치: C, 57.12; H, 7.63; N, 9.87. 측정치: C, 57.01; H, 7.40; N, 9.94.
디클로로메탄(20 ㎖)중의 4-[3-(4-[[2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카보닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일)프로판-1-설포닐]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.7 g, 10 밀리몰)의 용액을 트리플루오로아세트산(8 ㎖)으로 처리하고, 생성된 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 충분한 양의 기체가 방출되었다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄과 염수에 분배하고, 수성층을 수산화암모늄 수용액을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 에탄올(50 ㎖)중에 용해시키고, 용액을 에탄올성 염산으로 산성으로 만들었다. 소량의 에테르를 첨가하여 결정화시켰다. 여과하여 표제 화합물의 이염산 염(5.1 g, 93 %)을 수득하였다; 융점. 92 내지 94 ℃.
실시예 3
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-(피페라진-1-설포닐)-프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드
하기 사항은 R1, R2, R3및 R4가 각각 수소이고, m이 3이고, Y가 -SO2인 화학식 Ia의 화합물의 다른 제조예이다.
아세토니트릴(25 ㎖)중의 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (피리 딘-4-일메틸)아미드(1.30 g, 4.8 밀리몰)과 4-(3-요오도프로판-1-설포닐)피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(아세톤중에서 상응하는 클로로 화합물로부터 요오드화나트륨으로 처리함으로써 제조됨)(2.12 g, 5.1 밀리몰)의 교반된 용액을 8 시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 분쇄시켰다. 여과시켜 조질의 피리디늄 요오다이드를 수득하고, 이를 메탄올(25 ㎖) 및 물(5 ㎖)중에 용해시키고, 16 시간 동안 대기압에서 산화백금(IV)(450 ㎎)상에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 여액을 디클로로메탄과 수성 수산화암모늄에 분배하였다. 디클로로메탄을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[3-(4-[[2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카보닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일)프로판-1-설포닐]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.05 g, 39 %)를 수득하였다.
4-[3-(4-[[2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카보닐)아미노]메틸]피페리딘-1-일)프로판-1-설포닐]피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 2에서 기술된 바와 같이 트리플루오로아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였는데, 이는 실시예 2에서 제조된 물질과 동일하였다.
실시예 4
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-[4-(프로판-1-설포닐)-피페라진-1-설포닐]-프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드
하기 사항은 R1, R2, R3및 R4가 각각 수소이고, R6이 프로판-1-설포닐이고, m이 3이고, Y가 -SO2인 화학식 Ib의 화합물의 제조예이다.
0 ℃에서 디클로로메탄(10 ㎖)중의 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-피페라진-1-설포닐)-프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드 이염산 염(378 g, 0.7 밀리몰)과 트리에틸아민(233 ㎎, 2.3 밀리몰)의 용액에 1-프로판설포닐 클로라이드(110 ㎎, 0.8 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 2 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(7 %의 메탄올-디클로로메탄)에 의해 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(유리 염기)(167 ㎎, 42 %)을 수득하였다. 염산 염을 에탄올성 염산으로부터 에테르를 첨가하여 결정화시켰다: 융점 201 내지 202 ℃. C25H40N4O7S2HCl·0.3H2O에 대한 분석: 계산치: C, 48.86; H, 6.82; N, 9.12. 측정치: C, 48.87; H, 6.67; N, 9.04.
실시예 5
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드
하기 사항은 R1, R2, R3및 R4가 각각 수소이고, R6이 메틸이고, m이 3이고, Y가 -SO2인 화학식 Ib의 화합물의 다른 제조예이다.
50 %의 에탄올-물(200 ㎖)과 37 %의 포름알데히드 수용액(25 ㎖)중의 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-피페라진-1-설포닐)-프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드 이염산 염(25 g, 46 밀리몰)과 탄소상 10 %의 팔라듐(2.2 g)의 혼합물을 몇 방울의 염산을 첨가하여 산성으로 만든 후, 12 시간 동안 실온에서 수소의 분위기하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 수성 수산화암모늄과 디클로로메탄으로 분리하고, 디클로로메탄을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 에탄올로부터 결정화시켜 백색 결정질 고형물로서 표제 화합물(유리 염기)(20.8 g)을 수득하였다; 융점 163.5 내지 164.5 ℃. C23H36N4O5S에 대한 분석: 계산치: C, 57.48; H, 7.55; N, 11.66. 측정치: C, 57.59; H, 7.58; N, 11.66.
유리 염기를 에탄올중에 용해시키고, 용액이 강한 산성이 될 때까지(pH 페이퍼) 에탄올성-염산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하여 표제 화합물의 디클로라이드 염(22.2 g, 87 %)을 수득하였다: 융점 186 내지 189 ℃.
C23H36N4O5S·2HCl·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 49.50; H, 6.95; N, 10.04. 측정치: C, 49.41; H, 6.93; N, 10.03.
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-피페라진-1-설포닐)-프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드 이염산 염을 7-클로로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-피페라진-1-설포닐)-프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드로 대체하고, 수소화 촉매로서 라니 니켈과 함께 탄소상 10 %의 팔라듐을 이용한 것을 제외하고, 실시예 5에 기술된 바와 같이 수행하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다.
7-클로로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-[4-메틸피페라진-1-설포닐)-프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드 이염산 염; 융점 223 내지 225 ℃. C23H35ClN4O5S·2HCl·0.35H2O에 대한 분석: 계산치: C, 46.48; H, 6.39; N, 9.43. 측정치: C, 46.48; H, 6.29; N, 9.39.
실시예 6
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (1-[3-(4-메틸피페라진-1-설포닐]-프로필]피페리딘-4-일메틸)아미드
하기 사항은 R1, R2, R3및 R4가 각각 수소이고, R6이 메틸이고, m이 3이고, Y가 -SO2인 화학식 Ib의 화합물의 다른 제조예이다.
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 (피페리딘-4-일메틸)아미드 염산 염(2.0 g), 포타슘 브로마이드(0.95 g), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(0.165 g), 트리소듐 포스페이트 도데카하이드레이트(6.03 g), 물(6 ㎖), 1-(3-클로로프로판-1-설포닐)-4-메틸피페라진(1.69 g) 및 톨루엔(28 ㎖)의 혼합물을 21 시간 동안 환류시켰다. 계속 가온시키면서, 상부 유기 층을 분리하고, 톨루엔(13.6 ㎖)으로 희석시키고, 증류시켜 일부 농축시키고, 냉각시켰다. 결정을 여과시키고, 톨루엔으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(2.82 g, 92 %)를 수득하였다: 융점 161 내지 162 ℃.
실시예 7
1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-3-[1-[3-(모폴린-4-설포닐)-프로필]피페리딘-4-일]프로판-1-온
하기 사항은 R1및 R2가 각각 수소이고, m이 3이고, Y가 -SO2이고, Z가 모폴리노인 화학식 Ic의 화합물의 제조예이다.
아세토니트릴(12 ㎖)중의 1-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-3-피리딘-4-일-프로판-1-온(500 ㎎, 1.86 밀리몰), 4-(3-클로로프로판-1-설포닐)모폴린(500 ㎎, 2.23 밀리몰)과 포타슘 요오다이드(20 ㎎)의 혼합물을 16 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여 조질의 피리디늄 염을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)중에서 용해시키고, 3 시간 동안 대기압에서 산화백금(IV)(100 ㎎)상에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄과 수성 수산화암모늄으로 분리하고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에탄올성-염산 및 에테르로 처리하여 표제 화합물의 염산 염(560 ㎎, 60 %)를 수득하였다; 융점 173 내지 175 ℃. C23H35N2O6S·HCl에 대한 분석: 계산치: C, 55.92; H, 7.01; N, 5.57. 측정치: C, 55.14; H, 7.05; N, 5.72.
실시예 8
경구 투여용 조성물
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0 %
락토즈 76.5 %
마그네슘 스테아레이트 0.5 %
성분들을 혼합하고, 각각 100 ㎎을 함유하는 캡슐로 분배하였다. 하나의 캡슐은 총 일일 투여량에 근접하였다.
실시예 9
경구 투여용 조성물
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0 %
마그네슘 스테아레이트 0.5 %
크로스카르멜로즈 소듐(crosscarmellose sodium) 2.0 %
락토즈 79.5 %
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0 %
성분들을 합치고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화시켰다. 배합물을 건조시키고, 적절한 타정기(tablet machine)를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20 ㎎을 함유함)로 성형하였다.
실시예 10
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 화합물 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립 설탕 25.5 g
소르비톨(70 %의 용액) 12.85 g
비검(Veegum) K(반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.) 1.0 g
풍미제 0.035 ㎖
착색제 0.5 ㎎
증류수 100 ㎖로 만드는 적정량
성분들을 혼합하여 경구용 현탁액을 형성시켰다.
실시예 11
비경구 제형(IV)
성분 %중량/중량
활성 성분 0.25 g
염화나트륨 등장액으로 만드는 적정량
주사용 물 100 ㎖
활성 성분을 약간의 주사용 물에 용해시킨다. 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장액을 만든다. 용액을 잔여 주사용 물로 증량하고, 0.2 ㎛의 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에서 패킹하였다.
실시예 12
좌제 제형
성분 %중량/중량
활성 성분 1.0 %
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5 %
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5 %
성분들을 함께 용융시키고, 증기 욕상에서 혼합하고, 2.5 g의 총량의 주형내에 부었다.
실시예 13
국부용 제형
성분 g
활성 화합물 0.2 내지 2
스판(Span) 60 2
트윈(Tween) 60 2
광유 5
와세린 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸화 하이드록시 아니솔) 0.01
물 100으로 만드는 적정량
물을 제외한 모든 성분들을 합하고, 교반하면서 약 60 ℃로 가열하였다. 약 60 ℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화시킨 후, 약 100 g으로 만드는 적정량의 물을 첨가하였다.
실시예 14
비강 분무 제형
0.025 내지 0.5 %의 활성 화합물을 함유하는 몇가지 수성 현탁액을 비강 분무 제형으로 제조하였다. 제형은 미세결정질 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분들을 선택적으로 함유하였다. 염산을 첨가하여 pH를 조정하였다. 작동시에 통상 50 내지 100 ㎖의 제형을 전달하는 비강 분무 칭량 펌프를 통해 비강 분무 제형을 전달할 수 있다. 통상 투여는 매 4 내지 12 시간 마다 2 내지 4회 분무하도록 계획하였다.
실시예 15
흉부 식도 5-HT 4 수용체 검정
하기에는 랫으로부터 단리된 식도의 점막내근육을 이용하여 5-HT4수용체 길항제인 시험 화합물을 확인하는 생체외 검정을 기술하고 있다.
흉부 식도를 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫으로부터 단리하고, 티로드(Tyrode)의 용액에 넣는다. 외부 횡문근을 제거하여 점막내근육(mm)을 노출시킨다. 37 ℃에서 유지된 티로드의 용액중의 메틸세르가이드(1 μM), 코케인(30 μM) 및 코르티코스테론(30 μM)을 함유하는 10 ㎖의 조직 욕내에서 각각의 점막내근육을 수직으로 현수시키고, 95 %의 산소와 5 %의 이산화탄소의 기체 혼합물로 일정하게 통기시킨다.
1 g의 휴지(resting) 장력을 각각의 조직에 적용한 후, 0.5 g의 장력을 15 분 간격으로 다시 적용한다. 카바콜(3 μM)에 대한 평형 상태(steady state)의 수축이 발생되고, 이후에 조직을 누적-농도 방식으, 최대 또는 거의 최대의 이완이 달성될 때까지 농도를 증가시키며 5-HT에 노출시킨다. 5-HT는 점막내근육의 농도-의존성 5-HT4중재된 이완을 발생시킨다.
조직을 30 분 동안 작용물질-부재 티로드의 용액에 노출시킨 후, 카바콜로 다시 수축시킨다. 이어, 조직을 시험 화합물에 노출시킨다. 시험 화합물이 자체적으로 점막내근육의 이완을 유도해내지 못한다면, 조직을 시험 화합물의 존재하에서 5-HT에 노출시킨다. 5-HT에 대한 이완 반응을 저해시키는 화합물은 5-HT4수용체 길항제로서 특징지워 진다.
실시예 15에서와 동일하게 수행하여, 본 발명의 화합물은 5-HT4수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
흉부 식도 5-HT4수용체 검정 데이터는 하기 표 7과 같다.
화합물 친화도 pKB(랫의 식도) 비고
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산[1-[3-(4-메틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드 8.95 전혀 작용(agonism)이 없음, 1 mM
2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산[1-[3-(4-메틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일프로필]아미드 9.17 전혀 작용이 없음, 1 mM
실시예 15
돼지 빈맥 검정
하기에는 마취되어 미주신경이 절제된 유카탄 마이크로피그에서 5-HT 유도된 맥박 증가에 대한 본 발명의 화합물의 저해 효과를 측정하는 생체내 검정을 기술하고 있다.
실험을 수행하기 전에 동물들을 외과수술을 위한 준비를 마련하였다. 요약하면, 유카탄 마이크로피그를 약품으로 결박하고, 마취시키고, 커프화된(cuffed) 기관내관을 삽관하고, 양(+)의 압력하에서 실내 공기로 통기시켰다. 바늘 전극을 피하에 넣어 림 리드 II(limb lead II) 심전도를 기록하고, 오른쪽 대퇴부의 동맥 및 정맥을 무딘 절제에 의해 단리시켰다. 정맥내 연구에서, 2개의 폴리에틸렌 캐뉼라를 대퇴부 정맥내에 삽입하되, 제 1 캐뉼라는 소듐 펜토바비탈의 주입을 위해 사용하여 마취를 안정하게 유지시키고, 제 2 캐뉼라는 5-HT 및 시험 화합물의 투여를 위해 사용한다. 십이지장내 연구에서, 부분 중앙 개복술을 수행하고, 폴리에틸렌 캐뉼라를 시험 화합물의 투여를 위해 십이지장내에 삽입하였다. 대동맥 혈압 및 맥박을 측정하고, 혈액의 기체 분석을 위해 및 혈장 화합물의 수준을 측정하기 위해 혈액 시료를 주기적으로 회수하였다. 경부 중앙을 절개한 후, 미주 신경을 노출시키고 절단하여 맥박에 대한 미주신경-중재된 교감신경의 영향을 소멸시킨다. 체온을 모니터링하고, 신체 발열을 유지시켰다. 헤파린처리된 염수(㎖당 50 단위의 헤파린 나트륨)를 사용하여 실험 전반적으로 각각의 관 캐뉼라의 개방을 유지시켰다.
외과수술후, 실험을 시작하기 전에 각각의 동물을 20 분 이상 동안 평형을 유지시키고 안정화시켰다. 풀-로그(full-log) 간격에서의 5-HT의 증가하는 투여량을 각각의 동물에게 5 내지 15 분 간격으로 투여하여 5-HT 투여-반응 곡선을 작성하였고, 이러한 반응은 기초선으로부터 맥박에서의 변화로서 표기하였다. 맥박에서 유도된 최대 증가율의 50 %인 투여량(ED50)을 도표로부터 선택하고, 5 내지 10 분 간격으로 3회 반복 수행하여 대조 (예비-투여) 반응을 측정하였다.
최종 대조 기간에 따른 정맥내 투여-반응 연구에서, 시험 화합물의 다중 정맥내 투여량을 각각의 투여량 사이에 약 30 분 간격으로 1/2 로그 간격으로 누진적으로 투여하였다. 각각의 투여 후에 2 ㎖의 염수로 플러슁하였다. 시험 화합물을 각각 투여한 후, 후속적으로 각각의 동물을 5 분 및 15 분에 각각의 5-HT ED50투여량으로 정맥내에 접종하였다.
최종 대조 기간에 따른 십이지장내 투여-반응 연구에서, 시험 화합물의 다중 십이지장내 투여량을 각각의 투여량 사이에 60 분 간격으로 1/2 로그 간격으로 누진적으로 투여하였다. 각각의 투여 후에 3 ㎖의 염수로 플러슁하였다. 시험 화합물을 각각 투여한 후, 후속적으로 각각의 동물을 15 분, 30 분 및 45 분에 각각의 5-HT ED50투여량으로 정맥내에 접종하였다.
최종 대조 기간에 따른 십이지장내 내성 연구에서, 5-HT-유도된 맥박의 약 70 %의 저해도를 나타내는 시험 화합물의 단일 투여량을 상기 십이지장내 투여-반응 연구에서 증가시키거나, 비히클(탈이온수, 0.5 ㎖/㎏)을 투여하였다. 각각의 투여 후에 3 ㎖의 염수로 플러슁하였다. 시험 화합물을 각각 투여한 후, 후속적으로 각각의 동물을 15 분, 30 분, 45 분 및 60 분에 각각의 5-HT ED50투여량으로 정맥내에 접종한 후, 6 시간 실험 동안 30 분 간격으로 접종하였다.
실시예 16과 동일하게 수행하여, 본 발명의 화합물은 5-HT 유도된 빈맥의 저해제인 것으로 밝혀졌다.
마취되어 미주신경절제된 유카탄 마이크로피그에서 5-HT 유도된 맥박 증가에 대한 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-메틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드의 저해 효과
화합물 N 경로 투여량a(㎍/㎏) ID50 b T1/2(분)
실시예 1 및 52,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-메틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드 5 정맥내(iv) 0.03 내지 100 1.15(1.05 내지 1.25) -
4 십이지장내(id) 3 내지 1000 51.99(27.30 내지 76.68) -
4 십이지장내 100 - ≫6 시간
a는 투여-반응 실험에 대한 1/2 로그 간격의 투여량; 실험기간 동안에 투여된 단일 투여량이고,b는 아래 괄호안의 95 %의 신뢰도 간격을 갖는 평균 산정치(㎍/㎏); 겉보기 무관한 비선형의 회귀(Seemingly Unrelated Nonlinear Regression; SUNR) 분석으로부터 유도된 ID50이다.
본 발명이 특정 실시예를 참조하여 기술되고 있지만, 당해 분야의 숙련자라면, 다양하게 변화될 수 있고, 그의 동등한 것들이 본 발명의 기술사상 및 범위에 벗어남없이 대체될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질 조성물, 제조방법 또는 제조단계가 본 발명의 목적하는 기술사상 및 범위에 부합하도록 많은 변형을 가할 수 있을 것이다. 이러한 모든 변형된 양태는 본원에 첨부된 청구의 범위내에 속할 것이다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 아미노 또는 하이드록시이고,
    X는 -NH 또는 -CH2이고,
    m은 2, 3 또는 4이고,
    Y는 -SO2이고,
    Z는 하기 화학식 A 또는 B이다:
    화학식 A
    화학식 B
    [상기 식들에서,
    R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
    Q는 O, S, -NR6또는 -CR7R8이고,
    n은 1 또는 2이되,
    여기서, R6은 수소; (C1-C6)알킬; (C3-C8)사이클로알킬; 하이드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 니트로, (C1-C6)알콕시카보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 티오모폴리닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴 기; 하이드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 니트로, (C1-C6)알콕시카보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 티오페닐, 퀴놀릴, 벤조푸릴, 피리디일, 인돌릴, 피롤릴, 피라닐 및 나프티리디닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴 기; -COR9; -SO2R9; -CONR10R11; -SO2NR10R11; 또는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 일치환되거나 이치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인다닐 및 안트라퀴놀릴로 구성된 군에서 선택된 아릴 기이고,
    R7은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R8은 수소; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 일치환되거나 이치환될 수 있는 페닐옥시, 나프틸옥시, 비페닐옥시, 인다닐옥시 및 안트라퀴놀릴옥시로 구성된 군에서 선택된 아릴옥시 기; -(CH2)pCONR10R11; -(CH2)pSO2NR10R11; -(CH2)pNR7COR9; 또는 -(CH2)pNR7SO2R9이거나, 또는
    R7및 R8은, 이들이 결합된 공통 고리 탄소와 함께, 질소, 산소 및 황중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 단환상 포화 5원 또는 6원 고리를 형성하되,
    여기서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R9는 (C1-C6)알킬; 하이드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 니트로, (C1-C6)알콕시카보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 티오모폴리닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로사이클릴 기; 하이드록시, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알킬, 할로, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)하이드록시알킬, 니트로, (C1-C6)알콕시카보닐, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 티오페닐, 퀴놀릴, 벤조푸릴, 피리디일, 인돌릴, 피롤릴, 피라닐 및 나프티리디닐로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴 기; 또는 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 일치환되거나 이치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인다닐 및 안트라퀴놀릴로 구성된 군에서 선택된 아릴 기이고,
    R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 각각 독립적으로 수소인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Y가 -SO2이고, m이 3인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    X가 -NH인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Z가 화학식 A이고, n이 1이고, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    Q가 -NR6인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R6이 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R6이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 사이클로펜틸인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R6이 메틸인 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    R6이 할로겐 또는 (C1-C6)알킬로 일치환되거나 이치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인다닐 및 안트라퀴놀릴로 구성된 군에서 선택된 아릴 기, 또는 -SO2R9인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R6및 R9가 각각 독립적으로 페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-클로로페닐인 화합물.
  12. 제 5 항에 있어서,
    Q가 -CR7R8인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R7및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    R7및 R8이, 이들이 결합된 공통 고리 탄소와 함께, 질소, 산소 및 황중에서 선택된 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 단환상 포화 5원 또는 6원 고리를 형성하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R7및 R8이, 이들이 결합된 공통 고리 탄소와 함께, 헤테로원자를 포함하지 않은 단환상 포화 5원 고리를 형성하는 화합물.
  17. 제 3 항에 있어서,
    X가 -CH2인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    Z가 화학식 A이고, n이 1이고, R3및 R4가 각각 독립적으로 수소인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    Q가 O인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-메틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
    2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-프로필피페리딘-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
    2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-프로필피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
    2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-[4-[(4-플루오로페닐)피페라진-1-설포닐]-프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
    2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-이소프로필피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
    2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-사이클로펜틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
    2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(8-아자스피로[4.5]데칸-8-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
    2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-[4-(4-플루오로벤젠설포닐)피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
    2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-이소부틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드,
    2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 [1-[3-(4-에틸피페라진-1-설포닐)프로필]피페리딘-4-일메틸]아미드, 및
    1-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-3-[1-[3-(모폴린-4-설포닐)프로필]피페리딘-4-일]프로판-1-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  21. 치료 효과량의 제 1 항의 화합물중 하나 이상을 하나 이상의 적합한 담체와 혼합된 상태로 포함하는, 실금, 양성 전립선 비대(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 배출구 폐색, 배출구 기능부전, 빈뇨, 야간뇨증, 급뇨(urinary urgency), 과활동성 방광, 골반 과민증, 급성 실금, 요도염, 전립선통, 방광염 및 특발성 방광 과민증을 포함하는 요도 질환; 편두통, 불안, 우울증, 뇌혈관 결핍, 공황, 정신 분열, 집중력 결여, 자폐증, 식욕감퇴, 식욕항진, 간질, 중독성 물질로부터의 금단현상, 파킨슨씨병, 치매 및 체온조절 질환을 포함하는 중추신경계(CNS) 질환; 소화불량, 위 울혈, 소화성 궤양, 역류성 식도염, 위염, 가성-장폐색(pseudo-obstruction) 증후군, 게실염(憩室炎, diverticulitis), 자극성 장 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 고창(鼓脹, flatulence), 설사, 및 결장 운동성 장애를 포함하는 위장관계 질환; 및 부정서맥, 부정빈맥, 상실성 부정맥, 심방세동, 심방조동 및 심방빈맥을 포함하는 심혈관계 질환으로 구성된 군에서 선택된, 5-HT4수용체 길항제로 치료함으로써 완화되는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  22. 삭제
  23. a) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 수득하거나
    화학식 5
    화학식 6
    L-(CH2)m-Y-Z
    [상기 식들에서,
    치환기들은 제 1 항에서 정의된 바와 같다],
    b) 하기 화학식 7의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나
    화학식 7
    화학식 Ia
    [상기 식들에서,
    P는 적합한 보호기이고, 다른 치환기들은 제 1 항에서 정의된 바와 같다],
    c) 하기 화학식 Ia의 화합물을 식 R6L의 알킬화제를 사용하여 알킬화시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    [상기 식들에서,
    R6은 제 1 항의 정의중 수소 이외의 것이고,
    L은 이탈기이고,
    다른 치환기들은 제 1 항에서 정의된 바와 같다],
    d) 하기 화학식 5a의 화합물을 하기 화학식 6b의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나
    화학식 5a
    화학식 6b
    화학식 Ib
    [상기 식들에서,
    치환기들은 제 1 항에서 정의된 바와 같다], 또는
    e) 하기 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 Ic의 화합물로 환원시키고
    화학식 14
    화학식 Ic
    [상기 식들에서,
    치환기들은 제 1 항에서 정의된 바와 같다],
    f) 하나 이상의 치환기들을 제 1 항에 정의된 범위내에서 변형시키는 단계를 포함하는,
    제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제 23 항에 있어서,
    수득된 화합물을 그의 개별적인 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물로 전환시키는 단계를 포함하는 제조방법.
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