ES2283132T3 - Dihidrobenzodiaxin carboxamida y derivados de cetona como antagonistas receptores de 5-ht4. - Google Patents
Dihidrobenzodiaxin carboxamida y derivados de cetona como antagonistas receptores de 5-ht4. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente en cada caso hidrógeno, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), halógeno, amino o hidroxi; X es -NH ó -CH2; m es 2, 3 ó 4; Y es -SO2; Z está representado por la fórmula (A) o (B), en la que R3, R4 y R5 son cada uno independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo(C1-C6); Q es O, S, -NR6 o -CR7R8; n es 1 ó 2; en el que: R6 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), un grupo heterociclilo, elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano alquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), tioalquilo(C1-C6), halo, haloalquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), nitro, alcoxi-carbonilo(C1-C6), amino, alquilamino(C1-C6), dialquilamino(C1-C6), aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfo-nilamino o trifluorometilo, o un grupo heteroarilo, elegido entre inmidazolilo, oxazolilo, piracinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofuriolo, piridilo, indolilo, pirrolilo, piranilo o naftiridinilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano, alquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), tioal-quilo(C1-C6), halo, haloalquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), nitro, alcoxi-carbonilo(C1-C6), amino, alquilamino(C1-C6), dialquilamino(C1-C6), aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfo-nilamino o trifluorometilo, o es -COR9, -SO2R9, -CONR10R11, -SO2NR10R11, o un grupo arilo elegido entre fenilo, naftilo, difenilo, indanilo o antraquinolilo, opcionalmente mono o disustituido con halógeno o alquilo(C1-C6); o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Dihidrobenzodiaxin carboxamida y derivados de
cetona como antagonistas receptores de
5-HT_{4}.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{1} y R^{2} son
cada uno independientemente en cada caso hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, amino o
hidroxi;
X es -NH ó -CH_{2};
m es 2, 3 ó 4;
Y es -SO_{2};
Z está representado por la fórmula (A) o
(B):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} son cada uno independientemente en cada caso hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
Q es O, S, -NR^{6} o
-CR^{7}R^{8};
n es 1 ó 2;
en el que:
R^{6} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterociclilo,
heteroarilo, -COR^{9}, -SO_{2}R^{9},
-CONR^{10}R^{11},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, o un arilo opcionalmente mono o disustituido con halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, o un arilo opcionalmente mono o disustituido con halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{7} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{8} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi,
-(CH_{2})_{P}CONR^{10}R^{11},
-(CH_{2})_{p}SO_{2}NR^{10}R^{11},
-(CH_{2})_{p}
NR^{7}COR^{9}, o -(CH_{2})_{p}NR^{7}SO_{2}R^{9}; o
NR^{7}COR^{9}, o -(CH_{2})_{p}NR^{7}SO_{2}R^{9}; o
R^{7} y R^{8} tomados juntos con el carbono
común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6
miembros monocíclico saturado que contiene opcionalmente
independientemente 0 ó 1 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o
azufre;
en el que:
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{9} es
alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroarilo,
heterociclilo o arilo opcionalmente mono- o disustituido
con halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});
y
R^{10} y R^{11} son cada uno
independientemente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de isómeros o sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Se ha demostrado que los compuestos de fórmula I
son antagonistas del receptor 5-HT_{4}.
La 5-HT
(5-hidroxitriptamina), también denominada
serotonina, es un neurotransmisor con propiedades farmacológicas
complejas y variadas, descubierto en 1948. La serotonina actúa tanto
central como periféricamente sobre receptores 5-HT
discretos. La familia del receptor 5-HT se ha
dividido actualmente en siete subcategorías principales,
5-HT_{1}, 5-HT_{2},
5-HT_{3}, 5-HT_{4},
5-HT_{5}, 5-HT_{6} y
5-HT_{7}, cada una de las cuales puede ser a su
vez heterogénea.
Los receptores 5-HT_{4} están
distribuidos ampliamente en todo el cuerpo, y presentan diversas
funciones. Por ejemplo, los receptores 5-HT_{4}
localizados en neuronas eferentes autónomas parasimpáticas de la
vejiga urinaria median la facilitación de contracciones
neurogénicas detrusoras de la vejiga (ver Ford, A.P.D.W. y Kava,
M.S., 5-HT_{4} Receptors in the Brain and
Periphery; Eglen, R.M., Ed. Springer-Verlag Berlin
and R.G. Landes Company Georgetown, T.X., 1998, págs.
171-193; Waikar, M.V. y cols., Br. J. Pharmacol.
1994, 111, 213-218; Corsi, M. y cols., Br. J.
Pharmacol., 1991, 104, 719-725). En el sistema
nervioso central, los receptores 5-HT_{4} se
encuentran en neuronas del colículo superior e inferior y en el
hipocampo, y se cree que están implicadas en áreas del sistema
nervioso central que afectan a la ansiedad, depresión, cognición,
dependencia, esquizofrenia, apetito, termorregulación y similares.
En el tracto gastrointestinal, los receptores
5-HT_{4} que se encuentran en neuronas, por
ejemplo plexo mientérico, así como en células del músculo liso y
células secretoras, parecen modular la motilidad gastrointestinal,
provocar la secreción en el tracto alimentario y estimular las vías
colinérgicas excitadoras implicadas en el reflejo peristáltico (ver
Hegde, S.S., 5-HT_{4} Receptors in the Brain and
Periphery; Eglen, R.M., Ed. Springer-Verlag Berlin
and R.G. Landes Company Georgetown, T.X., 1998, págs.
150-169). En el sistema cardiovascular, los
receptores 5-HT_{4} median la ionotropía y
cronotropía positiva inducida por 5-HT en miocitos
auriculares, por ejemplo bradiarritmia o taquiarritmia (ver
Kaumann, A. y cols., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol., 1991, 344, 150-159).
De este modo, resulta claro que los antagonistas
de receptores 5-HT_{4} ofrecerán diferentes
ventajas terapéuticas de forma colectiva en eficacia y rapidez de
inicio de la acción, en particular en trastornos de las vías
urinarias relacionadas con la mediación autónoma de reflejos de
conservación y evitación. Adicionalmente, a causa de que los
receptores 5-HT_{4} hallados en otros órganos, por
ejemplo en el corazón o en el tracto gastrointestinal, no son
esenciales para la función fisiológica básica, se prevé la aparición
de efectos secundarios mínimos junto con una tolerabilidad mejorada
(ver Ford, A.P.D.W. y Kava, M.S., supra).
La Patente Estadounidense Núm. 5,850,014 y la
Solicitud Publicada PCT WO 93/18036 (Gaster y cols.) se refieren a
determinados derivados de indolcarboxamida condensados que se
descubren como poseedores de actividad antagonista del receptor
5-HT_{4} útiles para el tratamiento de trastornos
gastrointestinales, cardiovasculares y del SNC.
La Patente Estadounidense Núm. 5,763,458 (Clark
y cols.) y la Solicitud de Patente Europea EP 0 700 383 B1 se
refieren a determinados derivados de
dihidrobenzodioxina-propan-1-ona
que se descubren como ligandos 5-HT_{4}.
Las Patente Estadounidense Núms. 5,741,801 y
5,872,134 y la Solicitud de Patente Publicada WO 94/27897 (King y
cols.) se refieren a determinados derivados de
dihidrobenzodioxina-propan-1-ona
que se descubren como poseedores de actividad antagonista
5-HT_{4} útil para el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC.
La Patente Estadounidense Núm. 5,708,174 y
Solicitud Publicada PCT WO 94/08994 (King y cols.) se refieren a
determinados derivados de carboxilatos heterocíclicos que se
descubren como poseedores de actividad antagonista
5-HT_{4} útil para el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC.
La Patente Estadounidense Núm. 5,705,509 y la
Solicitud Publicada PCT WO 94/17071 (Gaster y cols.) se refieren a
determinados derivados de carboxilatos heterocíclicos que se
descubren como poseedores de actividad antagonista
5-HT_{4} útil para el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC.
La Patente Estadounidense Núm. 5,705,498 y la
Solicitud Publicada PCT WO 94/10174 (Gaster y cols.) se refieren a
determinados derivados de dihidrobenzodioxina carboxamida que se
descubren como útiles en la fabricación de medicamentos para
antagonistas del receptor 5-HT_{4}.
Las Patentes Estadounidenses Núms. 5,654,320 y
5,798,367 (Catlow y cols.) se refieren a determinados derivados de
imidazolcarboxamida que se descubren como poseedores de actividad
agonista y antagonista parcial del receptor
5-HT_{4}.
Las Patentes Estadounidenses Núms. 5,620,992 y
5,786,372 y la Solicitud de Patente Publicada WO 94/05654 (King y
cols.) se refieren a determinados derivados de dihidrobenzodioxina
carboxilato que se descubren como poseedores de actividad
antagonista del receptor 5-HT_{4}.
La Patente Estadounidense 5,580,885 y la
Solicitud de Patente Publicada WO 93/05038 (King y cols.) se
refieren a determinados derivados de dihidrobenzodioxina
carboxamida que se descubren como poseedores de actividad
antagonista del receptor 5-HT_{4}.
Las Patentes Estadounidenses Núm. 5,374,637,
5,521,314, 5,536,733, 5,552,553, 5,554,772, 5,565,582, 5,576,448,
5,602,129, 5,610,157, 5,616,583, 5,616,738 y 5,739,134, y la Patente
Europea EP 0 389 037 B1 (Van Daele y cols.) se refieren a
determinados derivados de dihidrobenzodioxina carboxamida que se
descubren como poseedores de actividad antagonista del receptor
5-HT_{4}.
Las Patentes Estadounidenses 5,185,335 y
5,262,418 (Van Daele y cols.) se refieren a determinados derivados
de dihidrobenzodioxina carboxamida que se descubren como poseedores
de propiedades estimuladoras de la motilidad gastrointestinal.
La Solicitud Publicada PCT WO 98/27058 (Bromidge
y cols.) se refieren a determinados derivados de benzamida que se
descubre que poseen actividad receptora de
5-HT_{6}.
La Solicitud Publicada PCT WO 96/05166 (asignada
a Yamanouchi) se refiere a determinados derivados de
alquil-heterocicloalquilamina sustituida con
heterociclo que se descubren como poseedores de actividad agonista
del receptor 5-HT_{4} útil para el tratamiento de
trastornos del SNC y de la motilidad del tracto digestivo.
La Solicitud Publicada PCT WO 94/29298 (Gaster y
cols.) se refiere a determinados derivados de dihidrobenzodioxina
carboxilato que se descubren como poseedores de actividad
antagonista 5-HT_{4} útil para el tratamiento de
enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC.
La Solicitud Publicada PCT WO 94/08995 (Gaster y
cols.) se refiere a determinados derivados de carboxamida
heterocíclica que se descubren como poseedores de actividad
antagonista 5-HT_{4} útil para el tratamiento de
enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC.
La Solicitud Publicada PCT WO 93/16072 (King y
cols.) se refiere a determinados derivados de carboxamida
heterocíclica que se descubren como poseedores de actividad
antagonista 5-HT_{4} útil para el tratamiento de
enfermedades gastrointestinales, cardiovasculares o del SNC.
La Solicitud Publicada PCT WO 93/03725 (King y
cols.) se refiere a determinados derivados de carboxamida
heterocíclica que se descubren como poseedores de actividad
antagonista 5-HT_{4}.
La Solicitud de Patente Japonesa JP 11001472
(asignada a Dainippon Pharm) se refiere a determinados derivados de
benzamida que se descubren como poseedores de actividad antagonista
del receptor 5-HT_{4} útil para la prevención y
tratamiento de trastornos digestivos.
La Solicitud de Patente Japonesa JP 9241241
(asignada a Morishita Roussel) se refiere a determinados derivados
de
N-(1-sustituida-4-piperidil)-benzamida
que se descubren como inhibidores selectivos del receptor
5-HT_{4} útiles para el tratamiento de la
gastritis crónica, trastornos del SNC y enfermedades urológicas.
Clark, R.D., 5-HT_{4}
Receptors in the Brain and Pheripery, Eglen, R.M., Ed., Springer
Verlag Berlin y R.G. Landes Company Georgetown, TX, 1998, págs.
1-48, se refieren a la química médica de
determinados ligandos de receptores 5-HT_{4}.
Clark, R.D., y cols., Bioorganic & Medicinal
Chem. Letters, 1995, 5(18), 2119-2122, se
refieren a determinados derivados de benzodioxanil cetona que
poseen actividad antagonista 5-HT_{4}.
Clark, R.D., y cols., Bioorganic & Medicinal
Chem. Letters, 1994, 4(20), 2477-2480, se
refieren a determinados derivados de benzoato que poseen actividad
agonista parcial de 5-HT_{4}.
Los objetos de la presente invención son nuevos
compuestos de fórmula I, sus isómeros, mezclas racémicas o no
racémicas de isómeros o sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables de los mismos, su uso en el tratamiento o profilaxis de
enfermedades causadas por receptores 5-HT_{4}, el
uso de estos compuestos para la fabricación de los correspondientes
medicamentos que los contienen, y procesos para la fabricación de
estos nuevos compuestos y medicamentos que los contienen. En mayor
detalle, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas
que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
de fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de isómeros, o sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables de los mismos, mezclados con uno o más vehículos
adecuados. En una realización preferida, las composiciones
farmacéuticas son adecuadas para la administración a un sujeto que
tiene un estado de enfermedad que queda aliviado por el tratamiento
con un antagonista del receptor 5-HT_{4}.
En una realización preferida, esta invención se
refiere al uso en el tratamiento de trastornos de las vías
urinarias, tales como vejiga hiperactiva, obstrucción del uréter,
insuficiencia del uréter o hipersensibilidad pélvica; con mayor
preferencia vejiga hiperactiva.
Esta invención se refiere adicionalmente al uso
en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC)
o trastornos gastrointestinales o trastornos cardiovasculares.
A menos que se indique lo contrario, los
siguientes términos utilizados en la especificación y en las
reivindicaciones tienen los significados que se mencionan a
continuación:
"Alquilo" significa un radical
hidrocarbonado monovalente ramificado o lineal saturado que consiste
únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a
veinte átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo
contrario. Los ejemplos de un radical alquilo incluyen, pero no
están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, tetradecilo,
eicosilo, y similares. Los valores particulares de
alquilo(C_{1}-C_{6}) incluyen, pero no
están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo y n-hexilo.
"Cicloalquilo" significa un radical
carbocíclico saturado monovalente que consiste en uno o más anillos,
que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano,
alquilo, alcoxi, tioalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo,
nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, y/o
trifluorometilo, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos
de radicales cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a,
ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. Los valores
particulares de cicloalquilo(C_{3}-C_{8})
incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
"Alcoxi" significa un radical
-OR en el que R es alquilo como se ha definido anteriormente.
Ejemplos de un radical alcoxi incluyen, pero no están limitados a,
metoxi, etoxi, isopropoxi, sec-butoxi, isobutoxi, y
similares. Los valores particulares de
alcoxi(C_{1}-C_{6}) incluyen, pero no
están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi y
hexoxi.
"Arilo" significa un radical hidrocarbonado
aromático monocíclico monovalente que consiste en uno o más anillos
fusionados en los que al menos un anillo es de naturaleza aromática,
que puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi, ciano,
alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halógeno,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino,
aminosulfonilo, sulfonilamino, y/o trifluorometilo, a menos que se
indique lo contrario. Los ejemplos de radicales arilo incluyen,
pero no están limitados a, fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo,
antraquinolilo y similares. Un arilo particularmente preferido
incluye
fenilo.
fenilo.
"Ariloxi" significa un radical
-OR en el que R es un radical arilo como se ha definido
anteriormente. Ejemplos de un radical ariloxi incluyen, pero no
están limitados a, fenoxi y similares.
"Heteroarilo" significa un radical
carbocíclico aromático monovalente que posee uno o más anillos que
incorporan uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo (elegidos
de entre nitrógeno, oxígeno o azufre) que pueden estar sustituidos
opcionalmente con hidroxi, ciano, alquilo inferior, tioalquilo,
halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino,
aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a menos que se
indique lo contrario. Los ejemplos de radicales heteroarilo
incluyen, pero no están limitados a, imidazolilo, oxazolilo,
pirazinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofurilo, piridilo, indolilo,
pirrolilo, piranilo, naftiridinilo y similares.
"Heterociclilo" significa un radical
carbocíclico saturado monovalente, que consiste en uno o más
anillos, y que incorpora uno, dos o tres heteroátomos (elegidos de
entre nitrógeno, oxígeno o azufre) que pueden estar sustituidos
opcionalmente con hidroxi, ciano, alquilo inferior, tioalquilo,
halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino,
aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a menos que se
indique lo contrario. Los ejemplos de radicales heterocíclicos
incluyen, pero no están limitados a, morfolinilo, piperazinilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo y
similares.
"Halógeno" significa el radical fluoro,
bromo, cloro y/o yodo.
"Grupo protector" tiene el significado
asociado convencionalmente con la expresión en química orgánica
sintética, esto es, un grupo que bloquea selectivamente un sitio
reactivo en un compuesto multifuncional de modo que una reacción
química puede realizarse selectivamente en otro sitio reactivo no
protegido. Determinados procesos de esta invención se basan en los
grupos protectores destinados a proteger el átomo de nitrógeno
contra reacciones indeseadas durante procedimientos sintéticos, e
incluyen, pero no están limitados a, acetilo, bencilo,
benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ),
p-metoxi-benciloxi-carbonilo,
N-terc-butoxicarbonilo (BOC),
trifluorometilcarbonilo,
p-nitrobenciloxi-carbonilo, y
similares. Es preferible utilizar BOC o CBZ como grupo protector de
amino a causa de la relativa facilidad de eliminación, por ejemplo
mediante ácidos débiles en el caso de BOC, por ejemplo ácido
trifluoroacético o ácido clorhídrico en acetato de etilo; o mediante
la hidrogenación catalítica en el caso de CBZ.
"Desprotección" o "desprotector"
significa un proceso mediante el cual un grupo protector se elimina
tras completar la reacción selectiva. Determinados grupos
protectores pueden ser preferibles respecto a otros debido a su
conveniencia o facilidad relativa de eliminación.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el suceso o circunstancia descritos a continuación pueden
ocurrir pero no es necesario que ocurran, y que la descripción
incluye casos en los que el suceso o circunstancia se producen y
casos en los que no. Por ejemplo, "enlace opcional" significa
que el enlace puede estar presente o no y que la descripción
incluye tanto enlaces sencillos como dobles.
"Solvente orgánico inerte" o "solvente
inerte" significa un solvente inerte en las condiciones de
reacción descritas en conjunción con el mismo, incluyendo por
ejemplo benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, cloroformo (CHCl_{3}),
cloruro de metileno o diclorometano (CH_{2}Cl_{2}),
dicloroetano, dietiléter, acetato de etilo, acetona, metiletil
cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol,
terc-butanol, dioxano, piridina, y similares. A
menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en
las reacciones de la presente invención son solventes inertes.
"Isomería" significa compuestos que poseen
fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o
en la secuencia de la unión de sus átomos o en la disposición de sus
átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición
de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los
estereoisómeros que no son imágenes especulares unos de otros se
denominan "diastereómeros", y los estereoisómeros que no son
imágenes especulares superimponibles se denominan
"enantiómeros" o en algunos casos isómeros ópticos. Un átomo
de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un
"centro quiral".
"Isómero quiral" significa un compuesto con
un centro quiral. Posee dos formas enantioméricas de quiralidad
opuesta, y puede existir bien como un enantiómero individual o como
una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades
equivalentes de formas enantioméricas individuales de quiralidad
opuesta se denomina una "mezcla racémica". Un compuesto que
posee más de un centro quiral posee 2^{n-1} pares
enantioméricos, en el que n es el número de centros quirales.
Los compuestos con más de un centro quiral
pueden existir bien como un estereoisómero individual o como una
mezcla de diastereómeros, denominada una "mezcla
diastereomérica". Cuando está presente in centro quiral, un
estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R
o S) de dicho centro quiral. La configuración absoluta se refiere a
una disposición en el espacio de los sustituyentes unidos a dicho
centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en
consideración se ordenan de acuerdo con la Regla de Secuencia de
Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn y cols., Angew. Chem. Inter. Edit.
1966, 5, 385: errata 511; Cahn y cols., Angew. Chem. 1966, 78, 413;
Cahn e Ingold J. Chem. Soc. (Londres) 1951, 612; Cahn y cols.
Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116).
"Isómeros geométricos" significa los
diasterómeros que deben su existencia a una rotación impedida por
dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres
con los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos
se encuentran en la misma cara o en caras opuestas del doble enlace
en la molécula de conformidad con las reglas de
Cahn-Ingold-Prelog.
"Isómeros atrópicos" significa los isómeros
que deben su existencia a rotación restringida causada por la
rotación dificultada de grandes grupos alrededor de un enlace
central.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable"
significa un vehículo que es útil en la preparación de una
composición farmacéutica que es genéricamente compatible con los
otros ingredientes de la composición, no deletérea para el
receptor, y no indeseable desde el punto de vista biológico u otro
punto de vista, e incluye un vehículo que es aceptable para su uso
veterinario así como para uso humano farmacéutico. Un "vehículo
farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la
especificación y en las reivindicaciones incluye uno o más de dichos
vehículos.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y
que posee la actividad farmacológica deseada del grupo parental.
Dichas sales, por ejemplo, incluyen:
(1) sales de adición de ácido, formadas con
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o se
forman con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido
cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-en-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido
4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-en-1-carboxílico),
ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético,
ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico,
ácido esteárico, ácido mucónico y
similares;
similares;
(2) sales formadas cuando un protón ácido
presente en el compuesto de partida se reemplaza bien por un ión
metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de
alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base
orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metil-glucamina y similares. Las
bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio,
hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico,
hidróxido sódico y similares;
(3) formas de adición de solvente o formas
cristalinas de la misma sal de adición de ácido que pueden formarse.
Dichas formas de adición de solvente o formas cristalinas, por
ejemplo incluyen:
- polimorfos, que son estructuras de cristal en las que un compuesto puede cristalizar en diferentes ordenaciones de empaquetamiento del cristal, todas las cuales tienen la misma composición elemental. Polimorfos diferentes presentan normalmente diferentes patrones de difracción de rayos X, espectro de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma del cristal, propiedades eléctricas y ópticas, estabilidad y solubilidad. El solvente de recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de conservación junto con otros factores pueden causar la dominancia de una forma cristalina sobre otra forma cristalina;
- los solvatos que son en general una forma cristalina que contiene bien cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente. A menudo, durante el proceso de cristalización, algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Por ejemplo, cuando el solvente es agua, pueden formarse hidratos; cuando el solvente es alcohol, pueden formarse alcoholatos, etc.;
- sólidos amorfos que son materiales no cristalinos sin un orden de intervalo largo y que generalmente no producen un patrón distintivo de difracción de rayos X en polvo.
(4) sales internas formadas cuando o uno o
varios átomos de nitrógeno de aminas alifáticas o aromáticas se
oxidan a la forma de N-óxido tal como N-óxidos, en particular
aquellos N-óxidos formados tras la oxidación de aminas cíclicas
terciarias para rendir N-óxidos de amina cíclica terciaria
químicamente estable, por ejemplo el N-óxido de piperidina; o
(5) sales cuaternarias formadas cuando un
radical ácido cargado negativamente (el anión) se une a una
estructura molecular que incluye un átomo de nitrógeno orgánico
central unido a cuatro grupos orgánicos (el catión).
Los compuestos de fórmula I, sus sales
farmacéuticamente aceptables, (incluyendo derivados cuaternarios y
N-óxidos) pueden formar también solvatos farmacéuticamente
aceptables, tales como hidratos, que se incluyen siempre que un
compuesto de fórmula I o una sal del mismo se mencione aquí. Dichos
hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de
agua con uno de los compuestos, en los que el agua retiene su estado
molecular como H_{2}O, siendo capaz dicha combinación de formar
uno o más de un hidrato.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no están
limitados a, cualquier miembro de la clase Mamífero: humanos,
primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de
monos; animales de granja tales como ganado bovino, caballos,
cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y
gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como
ratas, ratones, y conejillos de indias, y similares. Los ejemplos
de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, pájaros y
similares. El término no denota ninguna edad o sexo en
particular.
El "tratamiento" o el "tratar" una
enfermedad incluye:
(1) prevenir el trastorno, esto es, conseguir
que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un
sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto al trastorno, pero no
experimenta o muestra todavía síntomas de la enfermedad.
(2) inhibir el trastorno, esto es, detener el
desarrollo del trastorno o de sus síntomas clínicos, o
(3) aliviar el trastorno, esto es, conseguir una
regresión temporal o permanente del trastorno o de sus síntomas
clínicos.
"Efecto farmacológico" comprende efectos
producidos en el sujeto que logran el propósito pretendido de una
terapia. En una realización preferida, un efecto farmacológico
significa que los síntomas dolorosos del sujeto a tratar se
previenen, alivian o reducen. Por ejemplo, un efecto farmacológico
sería uno que tuviera como resultado la reducción de dolor en un
sujeto tratado. En otra realización preferida, un efecto
farmacológico significa que los trastornos o los síntomas de las
vías urinarias del sujeto son evitados, aliviados o reducidos. Por
ejemplo, un efecto farmacológico sería uno que tuviera como
resultado la prevención o reducción de la incontinencia o la
hipersensibilidad pélvica en un sujeto tratado.
"Estado de enfermedad" significa cualquier
enfermedad, estado síntoma o indicación.
"Trastornos del tracto urinario" o
"uropatía" utilizados de forma intercambiable con "síntomas
de las vías urinarias" significa los cambios patológicos de las
vías urinarias. Los ejemplos de los trastornos del tracto urinario
incluyen, pero no están limitados a, incontinencia, hipertrofia
benigna de próstata (BPH), prostatitis, hiperreflexia del detrusor,
obstrucción del uréter, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia
urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica,
incontinencia de urgencia, uretritis, prostatodinia, cistitis,
hipersensibilidad idiopática de la vejiga y similares. El trastorno
particularmente preferido del tracto urinario incluye la vejiga
hiperactiva con síntomas de frecuencia urinaria, urgencia o
incontinencia de urgencia.
"Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad
del detrusor" incluye, pero no está limitado a, los cambios
manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, capacidad
reducida de la vejiga, episodios de incontinencia, y similares; los
cambios manifestados urodinámicamente como cambios en la capacidad
de la vejiga, umbral de micción, contracciones inestables de la
vejiga, espasticidad del esfínter y similares, y los síntomas
normalmente manifestados como hiperreflexia del detrusor (vejiga
neurogénica) en estados tales como obstrucción del uréter,
insuficiencia del uréter, hipersensibilidad pélvica, o en estados
idiopáticos como inestabilidad del detrusor, y similares.
"Obstrucción del uréter" incluye, pero no
está limitado a, hipertrofia benigna de próstata (BPH), enfermedad
de constricción del uréter, tumores y similares. Se manifiesta
habitualmente sintomáticamente como obstructiva (reducción del
flujo, dificultad en iniciar la micción, y similares) e irritativa
(urgencia, dolor suprapúbico, y similares).
"Insuficiencia del uréter" incluye, pero no
está limitado a, hipermovilidad uretral, deficiencia intrínseca del
esfínter o incontinencia mixta. Se manifiesta normalmente
sintomáticamente como incontinencia de estrés.
"Hipersensibilidad pélvica" incluye, pero
no está limitado a, dolor pélvico, cistitis intersticial (celular),
prostadinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia y
similares. Se manifiesta sintomáticamente como dolor, inflamación o
incomodidad referida a la región pélvica, e incluye habitualmente
síntomas de vejiga hiperactiva.
"Trastornos del sistema nervioso central
(SNC)" o "trastorno del SNC" significa cambios neurológicos
y/o psiquiátricos en el SNC, por ejemplo cerebro y médula espinal,
que se ponen de manifiesto con diversos síntomas. Los ejemplos de
trastornos del SNC, por ejemplo, incluyen cefalea por migraña,
ansiedad, depresión, deficiencia cerebrovascular, psicosis
incluyendo paranoia, esquizofrenia, deficiencia de atención y
autismo; trastornos obsesivos / compulsivos incluyendo anorexia y
bulimia; trastornos convulsivos incluyendo epilepsia y síndrome de
abstinencia de drogas adictivas; enfermedades cognitivas incluyendo
enfermedad de Parkinson y demencia; y trastornos de la
termorregulación.
"Trastornos del sistema gastrointestinal" o
"trastornos GI" incluyen cambios fisiológicos en los conductos
digestivos. Son ejemplos de trastornos GI, por ejemplo, dispepsia,
estasis gástrica, úlcera péptica, reflujo esofágico, gastritis,
síndrome de pseudo-obstrucción, diverticulitis,
síndrome del intestino irritable, enfermedad intestinal
inflamatoria, enfermedad de Crohn, flatulencia, diarrea y trastornos
peristálticos incluyendo movilidad colónica modificada.
"Trastornos del sistema cardiovascular" o
"trastornos CV" significan una alteración fisiológica o
patológica en el sistema cardiovascular, en particular cronotropia
inadecuada o arritmia cardíaca. Los ejemplos de trastornos CV, por
ejemplo incluyen bradiarritmia, taquiarritmia, arritmia
supraventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular o
taquicardia auricular.
El nombre y numeración de los compuestos de esta
invención se ilustra a continuación:
Las cadenas laterales del sustituyente Z se
numeran como se muestra a continuación:
En general, la nomenclatura empleada en esta
solicitud se basa en general en AutoNom, un sistema computerizado
del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura
sistemática de la IUPAC. Sin embargo, puesto que una estricta
adherencia a estas recomendaciones tendría como resultado que los
nombres cambiaran sustancialmente cuando cambia un solo
sustituyente, los compuestos se han nombrado de un modo que mantiene
la consistencia de la nomenclatura de la molécula básica.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el que
X es -NH, Y es -SO_{2}, m es 3, y Z está
representado por la fórmula (A), en el que Q es
-NR^{6}, n es 1, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada
uno independientemente hidrógeno, y R^{6} es metilo, se nombra
como ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el que
X es -CH_{2}, Y es -SO_{2}, m es 3 y Z
está representado por la fórmula (A) en la que Q es O, n es 1 y
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, se nombra como
1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-3-{1-3-(morfolino-4-sulfonil)propil]piperidin-4-il}propan-1-ona.
Entre los compuestos de la presente invención
descritos en el Resumen de la Invención, se prefieren determinados
compuestos de Fórmula I:
en los que R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente en cada caso hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, amino o
hidroxi, más preferentemente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), con la mayor
preferencia hidrógeno;
X es -NH ó -CH_{2}, más
preferentemente -NH;
m es 2, 3 ó 4, más preferentemente 3;
Y es -SO_{2};
Z está representado por la fórmula (A) o (B),
más preferentemente la fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente en cada caso hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), más
preferentemente hidrógeno;
Q es O, S, -NR^{6} o
-CR^{7}R^{8}, más preferentemente O, -NR^{6}, o
-CR^{7}R^{8}, con la mayor preferencia
-NR^{6};
n es 1 ó 2, más preferentemente 1;
en el que:
R^{6} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heterociclilo,
heteroarilo, -COR^{9}, -SO_{2}R^{9},
-CONR^{10}R^{11},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, o un arilo
opcionalmente mono o disustituido con halógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), más
preferentemente alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-SO_{2}R^{9}, o un arilo opcionalmente mono o disustituido con
halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), más
preferentemente alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{7} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), más preferentemente
hidrógeno;
R^{8} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), ariloxi,
-(CH_{2})_{P}CONR^{10}R^{11},
-(CH_{2})_{p}SO_{2}NR^{10}R^{11},
-(CH_{2})_{p}NR^{7}COR^{9}, o
-(CH_{2})_{p}NR^{7}SO_{2}R^{9},
más preferentemente alquilo(C_{1}-C_{6})
o alcoxi(C_{1}-C_{6}), con la mayor
preferencia alquilo(C_{1}-C_{6}); o
R^{7} y R^{8} tomados juntos con el carbono
común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6
miembros monocíclico saturado que contiene opcionalmente
independientemente 0 ó 1 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o
azufre, más preferentemente tomados juntos con el carbono común del
anillo al que están unidos forman un anillo de 5 miembros
monocíclico saturado que contiene opcionalmente independientemente 0
heteroátomos;
en el que:
p es 0, 1, 2, 3 ó 4; más preferentemente 0 ó 1,
con la mayor preferencia 0;
R^{9} es
alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroarilo,
heterociclilo o arilo opcionalmente mono- o disustituido
con halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), más
preferentemente alquilo(C_{1}-C_{6}) o
arilo opcionalmente mono- o disustituido con halógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), con la mayor
preferencia arilo opcionalmente mono- o disustituido con
halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{10} y R^{11} son cada uno
independientemente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), más preferentemente
hidrógeno.
Entre los compuestos de la presente invención
descritos en el Resumen de la Invención, un grupo preferido de
compuestos de Fórmula I, denominado "Grupo A", lo forman
aquellos compuestos en los que:
R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente hidrógeno;
X es -NH;
m es 3;
Z es la fórmula (A), n es 1 y R^{3} y R^{4}
son cada uno independientemente hidrógeno.
Un primer subgrupo preferido dentro de los
compuestos del Grupo A lo forman aquellos compuestos en los que:
Q es -NR^{6};
en los que:
R^{6} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), más
preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo o ciclopentilo; con la mayor preferencia metilo;
o
R^{6} es arilo opcionalmente mono o
disustituido con halógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), o
-SO_{2}R^{9}; más preferentemente R^{6} y R^{9} son cada
uno independientemente fenilo, 4-fluorofenilo o
4-clorofenilo.
Un segundo subgrupo preferido entre los
compuestos del Grupo A son aquellos compuestos en los que:
Q es -CR^{7}R^{8} en los que:
R^{7} y R^{8} son cada uno
independientemente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), más preferentemente
hidrógeno, metilo, etilo o propilo; o
R^{7} y R^{8} tomados juntos con el carbono
común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6
miembros monocíclico saturado que contiene opcionalmente
independientemente 0 ó 1 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o
azufre, más preferentemente R^{7} y R^{8} tomados juntos con el
carbono común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5
miembros monocíclico saturado que contiene 0 heteroátomos;
Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I,
denominado "Grupo B", son aquellos compuestos en los que
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno; Y
es -SO_{2} y m es 3; X es -CH_{2}; Z es
la fórmula (A), n es 1 y R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente hidrógeno; y Q es O.
Los compuestos de ejemplo particularmente
preferidos incluyen:
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-propilpiperidina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-propilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-{3-[4[(4-fluorofenil)piperazina-1-sulfonil)propil}-piperidin-4-ilmetil}amida
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-isopropilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-ciclopentilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(8-azaspiro[4.5]decano-8-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1-{3-[4-(4-fluorobencenosulfonil)piperazina-1-sulfonil]-propil}piperidin-4-ilmetil}amida
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-isobutilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-3-{1-3-(morfolino-4-sulfonil)propil]piperidin-4-il}propan-1-ona.
Los nuevos compuestos de fórmula I pueden
prepararse mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo
mediante los procesos descritos a continuación, que comprenden:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
hasta obtener un compuesto de
fórmula
I,
en el que los sustituyentes son como se ha
descrito anteriormente, o
\newpage
b) desproteger un compuesto de fórmula
hasta obtener un compuesto de
fórmula
en el que los sustituyentes son
como se describe anteriormente y P es un grupo protector adecuado,
o
c) alquilar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente alquilante de
fórmula
R^{6}L
hasta obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el que los sustituyentes son
como se describe anteriormente y R^{6} es diferente de hidrógeno y
L es un grupo saliente,
o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
hasta obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que los sustituyentes son
como se ha descrito anteriormente,
o
e) reducir un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
hasta obtener un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que los sustituyentes son
como se indica
anteriormente,
f) modificar uno o más sustituyentes dentro de
las definiciones anteriores, y, si se desea, convertir el compuesto
obtenido en un isómero individual o en una sal o hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptable.
De forma detallada, los compuestos de esta
invención pueden fabricarse según los métodos descritos en los
esquemas de reacción que se muestran a continuación.
Los materiales de partida y reactivos empleados
en la preparación de estos compuestos están bien disponibles a
partir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co, o
bien se preparan por métodos conocidos para los expertos en el
campo siguiendo los procedimientos descritos en referencias tales
como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley and
Sons; New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's
Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989,
Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions,
Wiley and Sons; New York, 1991, volúmenes 1-40.
Estos esquemas son puramente ilustrativos de algunos métodos
mediante los cuales los compuestos de esta invención pueden
sintetizarse, y diversas modificaciones de estos esquemas pueden
llevarse a cabo y serán sugeridas a un experto en el campo en
referencia a este descubrimiento.
Los materiales de partida y los intermediarios
de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea empleando
técnicas convencionales, incluyendo pero no limitadas a filtración,
destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos
materiales pueden caracterizarse empleando medios convencionales,
incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas aquí tienen lugar a presión atmosférica en un
intervalo de temperatura de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente 150ºC, más preferentemente de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 125ºC, y de forma conveniente a aproximadamente
temperatura ambiente, por ejemplo aproximadamente 20ºC.
Los esquemas A, B, C y D describen métodos
alternativos para generar los compuestos de fórmula I.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
A
El Esquema A, en general, describe un método
para preparar compuestos de fórmula I en los que X, Y y Z son como
se define en el Resumen de la Invención.
En general, los compuestos de partida ácido
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
1, un derivado de ácido carboxílico activado 2, y una
(aminometil)piperidina protegida 3 en la que P es un grupo
protector adecuado tal como bencilo,
terc-butoxicarbonilo (BOC) o carbobenciloxi (CBZ),
preferentemente BOC, están disponibles comercialmente o son
conocidos o pueden ser sintetizados fácilmente por los expertos en
el campo. Por ejemplo, el compuesto 1 puede prepararse mediante el
método descrito en Fuson y cols., J. Org. Chem. 1948, 13, 494; el
compuesto 3 en el que P es BOC puede prepararse mediante el método
descrito en Prugh y cols., Synthetic Commun., 1992, 22: 2357.
En la etapa 1, un derivado de ácido carboxílico
activado 2 en el que L es un grupo saliente tal como cloro, se
prepara tratando el compuesto 1 con un agente de cloración adecuado,
por ejemplo cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en condiciones
bien conocidas para los expertos en el campo. Los solventes
adecuados para la reacción incluyen solventes orgánicos apróticos
tales como diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano o tetrahidrofurano, y
similares.
En la etapa 2, una
(piperidin-4-ilmetil)amida 4
protegida en la que P es un grupo protector adecuado,
preferentemente BOC, se prepara haciendo reaccionar un compuesto 2
con una (aminometil)piperidina protegida 3 en condiciones de
acilación. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal
como trietilamina en un solvente orgánico inerte adecuado, por
ejemplo diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo,
tetrahidrofurano y similares.
En la etapa 3, una
(piperidin-4-ilmetil)amida 5
desprotegida se prepara eliminando el grupo protector del compuesto
4 mediante métodos conocidos para un experto en el campo. Por
ejemplo, cuando el grupo protector es BOC, la reacción de
desprotección se lleva a cabo mediante un tratamiento con un ácido
orgánico fuerte tal como ácido trifluoroacético en un solvente
orgánico inerte tal como hidrocarburos halogenados, incluyendo
diclorometano o 1,2-dicloroetano. Por ejemplo, la
reacción de desprotección puede llevarse a cabo también calentando
un compuesto 4 en una solución de ácido clorhídrico etanólica al
10%.
En la etapa 4, un compuesto de fórmula I se
prepara haciendo reaccionar un compuesto 5 con un agente alquilante
6 en el que L es un grupo saliente, en particular halógeno, en
condiciones de alquilación. La reacción de alquilación se lleva a
cabo en presencia de una base tal como trietilamina y un catalizador
tal como yoduro sódico. Los solventes adecuados para la reacción
incluyen solventes orgánicos apróticos tales como tetrahidrofurano,
N,N-dimetil-formamida, acetonitrilo,
dimetilsulfóxido,
1-metil-2-pirro-lidinona
y similares.
Se proporcionan preparaciones de ejemplo de los
siguientes compuestos que utilizan las condiciones de reacción que
se presentan en el Esquema A. Un compuesto de fórmula 4 se describe
en la Preparación 2, un compuesto de fórmula 5 se describe en
detalle en la Preparación 3A, un compuesto de fórmula 6 se describe
en la Preparación 4, y un compuesto de formula I se describe en el
Ejemplo 1.
Esquema
B
El Esquema B describe un método alternativo de
preparación de compuestos de fórmula I, en particular aquellos en
los que X es -NH, Y es como se describe en el Resumen de
la Invención, y Z está representado por la fórmula (A), en la que Q
es -NR^{6} y R^{6} es como se describe en el Resumen
de la Invención.
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Alternativamente, un compuesto de Fórmula Ia o
Ib puede prepararse utilizando las condiciones de reacción
descritas previamente en el Esquema A, pero sustituyendo la etapa 4
en el Esquema A por la etapa alternativa 4 en el Esquema B, y
procediendo como en el Esquema B anterior.
En la etapa alternativa 4, un compuesto de
piperazina protegido 7 en el que P es un grupo protector adecuado
se prepara haciendo reaccionar un compuesto 5 con un agente
alquilante protegido 6a en el que L es un grupo saliente, en
particular halógeno, en condiciones de alquilación. La reacción de
alquilación se desarrolla del mismo modo que se ha descrito en el
Esquema A, etapa 4.
En la etapa 5, un compuesto de Fórmula Ia se
prepara eliminando el grupo protector del compuesto 7 mediante
métodos conocidos para una persona experta en el campo. Por ejemplo,
cuando el grupo protector es BOC, la reacción de desprotección se
desarrolla del mismo modo que se ha descrito en el Esquema A, etapa
3.
Opcionalmente, en la etapa 6, un compuesto de
fórmula Ib puede prepararse tratando un compuesto de Fórmula Ia con
un agente alquilante R^{6}L en el que R^{6} es diferente de
hidrógeno y L es un grupo saliente tal como halógeno, en
condiciones de alquilación, tal como se describe en el Esquema A,
etapa 4.
Se proporcionan las preparaciones ejemplo de los
siguientes compuestos que utilizan las condiciones de reacción
descritas en el Esquema B. Las preparaciones ejemplo de un compuesto
de fórmula 6a se describen en detalle en la Preparación, 5, un
compuesto de Fórmula Ia se describe en detalle en el Ejemplo 2, y un
compuesto de Fórmula Ib se describe en los Ejemplos 4 y 5.
Esquema
C
El Esquema C describe un método alternativo para
preparar compuestos de Fórmula I, en particular en los que X
es -NH, Y es como se describe en el Resumen de la
Invención, y Z está representado por la fórmula (A), y en
particular cuando Q es -NR^{6} y R^{6} es
hidrógeno.
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Los compuestos de partida de fórmula 1 y una
(aminometil)piridina 8 se encuentran disponibles
comercialmente, por ejemplo a partir de Aldrich Chemical Company, o
bien son conocidos o pueden ser fácilmente sintetizados por expertos
en el campo.
En la etapa 1, una
(piridin-4-ilmetil)amida 9 se
prepara acilando la
(piridin-4-ilmetil)amina 8
con un ácido carboxílico 1 en presencia de un agente acoplante tal
como N,N'-carbonildiimidazol (CDI),
diciclohexil-carbodiimida (DCC) o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI). Los solventes adecuados para la reacción incluyen solventes
orgánicos apróticos tales como tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida y similares.
En la etapa 2, una sal de piridinio 10 se
prepara haciendo reaccionar un compuesto 9 con un agente alquilante
protegido 6a en el que L es un grupo saliente, particularmente
halógeno, en condiciones de alquilación descritas previamente en el
Esquema A, etapa 4.
En la etapa 3, el compuesto de piperidinilo 7 se
prepara por reducción del compuesto 10. Las condiciones adecuadas
de reducción de piridinilo incluyen hidrogenación catalítica, por
ejemplo níquel Raney, o catalizadores de platino o paladio, por
ejemplo PtO_{2} o Pd/C en un solvente orgánico prótico tal como
metanol o etanol.
En la etapa 4, un compuesto de Fórmula Ia se
prepara a partir de un compuesto 8 utilizando los métodos descritos
en el Esquema B.
Se proporcionan preparaciones ejemplo que
utilizan las condiciones de reacción descritas en el Esquema C. Las
preparaciones de ejemplo de un compuesto de fórmula 6a se describen
en detalle en la Preparación 5, un compuesto de fórmula 9 se
describe en detalle en la preparación 7a, y un compuesto de fórmula
Ia se describe en detalle en el Ejemplo 3.
\newpage
Esquema
D
El Esquema D describe un método alternativo para
preparar compuestos de fórmula I, en particular cuando X
es -NH, Y es como se describe en el Resumen de la
Invención, y Z está representado por la fórmula (A), y en particular
cuando Q es -NR^{6} y R^{6} es diferente de
hidrógeno.
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Los compuestos de partida de un éster de ácido
carboxílico 1a y una (aminometil)piridina 8 se encuentran
disponibles comercialmente, o son conocidos o pueden ser fácilmente
sintetizados por aquellos con conocimientos ordinarios en el campo.
Por ejemplo, el éster de ácido carboxílico 1a puede prepararse por
métodos conocidos en el campo tales como por esterificación del
ácido carboxílico correspondiente, o por esterificación de un ácido
2,3-dihidroxibenzoico, y por la subsiguiente
ciclación del éster de ácido 2,3-dihidroxibenzoico
correspondiente en un solvente adecuado tal como
1,2-dicloroetano en condiciones de reacción de
transferencia de fase.
En la etapa 1, una
(piridin-4-ilmetil)amida 9 se
prepara acilando una
(piridin-4-ilmetil)amina 8
con un éster de ácido carboxílico 1a en presencia de una base
fuerte tal como metóxido de sodio en un solvente orgánico prótico
adecuado tal como metanol.
En la etapa 2, la
(piperidin-4-ilmetil)amida 5
se prepara reduciendo el grupo piridinilo del compuesto 9 a un
grupo piperidinilo. Las condiciones de reducción de piridinilo
adecuadas incluyen la hidrogenación catalítica, por ejemplo níquel
Raney, o catalizador de platino o paladio (por ejemplo PtO_{2} o
Pd/C) en un solvente orgánico prótico tal como metanol o
etanol.
Alternativamente puede prepararse una
(piperidin-4-ilmetil)amida 5
por tratamiento del éster del ácido carboxílico 1a con una
(aminometil)piperidina litiada (preparada por tratamiento de
la (aminometil)piperidina con un reactivo organometálico tal
como n-butil-litio en un solvente
aprótico tal como tetrahidrofurano en condiciones bien conocidas en
el campo). La reacción se desarrolla a una temperatura de
aproximadamente 25ºC a 100ºC.
Alternativamente puede prepararse una
(piperidin-4-ilmetil)amida 5
por tratamiento del éster del ácido carboxílico 1a con una
(aminometil)piperidina en presencia de una base fuerte tal
como metóxido sódico en un solvente orgánico prótico tal como
metanol.
En la etapa 3, un compuesto de fórmula Ib se
prepara tratando un compuesto 5 con un agente alquilante 6a en el
que L es un grupo saliente, en particular halógeno, en condiciones
de alquilación. La reacción se lleva a cabo en condiciones de
transferencia de fase en presencia de una base tal como carbonato
potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico o fosfato trisódico,
un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de
tetra-n-butilamonio y un estimulador
de la reacción tal como bromuro de potasio. Los sistemas de solvente
preferidos para la reacción incluyen tolueno/agua y similares.
Se presentan las preparaciones ejemplo de los
siguientes compuestos que utilizan las condiciones de reacción
descritas en el Esquema D. Las preparaciones ejemplo de un compuesto
de fórmula 1a se describen en detalle en la preparación 1, un
compuesto de fórmula 5 se describe en detalle en la preparación 3B,
3C y 3D, un compuesto de fórmula 6b se describe en detalle en la
preparación 6, un compuesto de fórmula 9 se describe en detalle en
la preparación 7B, y un compuesto de fórmula Ib se describe en
detalle en el ejemplo 6.
Esquema
E
El Esquema E describe un método alternativo para
preparar compuestos de fórmula I, en particular cuando X
es -CH_{2}, Y y Z son como se describe en el Resumen de
la Invención.
El compuesto de partida de una
(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)cetona
1a puede ser sintetizado fácilmente a partir de
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina por
métodos conocidos por una persona experta en el campo, por ejemplo
por métodos descritos de modo similar en la Patente Estadounidnse
núm. 5,763,458.
El compuesto de partida de la
piridina-4-carboxialdehído 10 está
disponible comercialmente, por ejemplo a partir de Aldrich Chemical
Company, o bien es conocido o puede ser fácilmente sintetizado por
expertos en el campo.
En la etapa 1, una piridinil
\beta-hidroxicetona 11 se prepara haciendo
reaccionar el compuesto 1a con el compuesto 10 en condiciones de
reacción de condensación aldólica, preferentemente en presencia de
una base tal como diisopropilamida de litio. La reacción se lleva a
cabo a temperatura reducida a aproximadamente
de-20ºC a 0ºC en un solvente orgánico aprótico tal
como tetrahidrofurano, dietil éter y similares.
En la etapa 2, una piridinil enona 12 se prepara
deshidratando el grupo alcohólico del compuesto 14 a un grupo
alqueno en condiciones conocidas por expertos en el campo. La
reacción de eliminación se desarrolla en presencia de un ácido tal
como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o un ácido de Lewis.
En la etapa 3, una piridinil cetona 13 se
prepara mediante la hidrogenación del grupo alqueno del compuesto
12 a un grupo alquilo en condiciones conocidas por expertos en el
campo. Las condiciones de hidrogenación adecuadas incluyen la
hidrogenación catalítica incluyendo un catalizador de platino o
paladio (por ejemplo PtO_{2} o Pd/C) en un solvente orgánico
prótico tal como metanol, etanol, acetato de etilo y similares.
En la etapa 4, una sal de piridinio 14 se
prepara haciendo reaccionar el compuesto 13 con un agente alquilante
6 en el que L es un grupo saliente, en particular halógeno, en
condiciones de alquilación descritas previamente en el Esquema A,
etapa 4.
En la etapa 5, un compuesto de Fórmula Ic se
prepara por reducción del grupo piridinilo del compuesto 14 a un
grupo piperidinilo. Las condiciones de reducción de piridinilo
adecuadas incluyen hidrogenación catalítica, por ejemplo níquel
Raney o catalizador de platino o paladio (por ejemplo PtO_{2} o
Pd/C) en un solvente alcohólico tal como etanol o metanol.
Se presentan preparaciones ejemplo de los
siguientes compuestos utilizando las condiciones de reacción
descritas en el Esquema E. Un compuesto de fórmula 11 se describe
en la Preparación 8, un compuesto de fórmula 12 se describe en la
Preparación 9, un compuesto de fórmula 13 se describe en la
preparación 10, y un compuesto de fórmula Ic se describe en el
Ejemplo 7.
Los compuestos de fórmula I son antagonistas del
receptor 5-HT_{4} y son útiles para el tratamiento
de trastornos que pueden mejorarse por interacción con receptores
5-HT_{4}. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I
pueden bloquear el peristaltismo mediado por receptores
5-HT_{4} y son útiles en el tratamiento de
enfermedades que implican estados de hipermotilidad, o bien pueden
bloquear la estimulación mediada por receptor
5-HT_{4} de contracciones neurogénicas del
músculo liso detrusor y son útiles en el tratamiento de enfermedades
que implican vejiga hiperactiva (o hiperactividad del detrusor), o
pueden bloquear la cronotropía positiva mediada por receptor
5-HT_{4} y son útiles como agentes antiarrítmicos.
De este modo, los compuestos de fórmula I son útiles para el
tratamiento de una variedad de trastornos que incluyen trastornos de
las vías urinarias, trastornos del SNC, trastornos
gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.
En particular, los trastornos de las vías
urinarias incluyen enfermedades, estados o síntomas que se
relacionan directa o indirectamente con la disfunción del músculo
liso de la vejiga urinaria o de su inervación que provocan un
almacenamiento problemático o un control de vaciado ineficaz tal
como vejiga hiperactiva, obstrucción de los uréteres, insuficiencia
uretral e hipersensibilidad pélvica (ver Ford, A.P.D.W. y Kava,
supra). Los trastornos de vejiga hiperactiva incluyen, pero
no están limitados a, cambios manifestados sintomáticamente como
urgencia, frecuencia, reducción de la capacidad de la vejiga,
incontinencia, hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica) o
inestabilidad del detrusor. Adicionalmente, los trastornos de la
vejiga hiperactiva incluyen los cambios manifestados
urodinámicamente como cambios en la capacidad de la vejiga, umbral
de micción, contracciones inestables de la vejiga, espasticidad del
esfínter y similares. Los trastornos de obstrucción del uréter
incluyen, pero no están limitados a, hipertrofia benigna de
próstata (BPH), enfermedad de constricción del uréter, tumores y
similares. Se manifiesta habitualmente sintomáticamente como por
ejemplo con síntomas obstructivos (reducción del flujo, dificultad
en iniciar la micción, y similares) e irritativos (urgencia, dolor
suprapúbico, y similares). Los trastornos de insuficiencia del
uréter incluyen, pero no están limitados a, hipermovilidad uretral,
deficiencia intrínseca del esfínter o incontinencia mixta. Se
manifiesta normalmente sintomáticamente como incontinencia de
estrés. Los trastornos de hipersensibilidad pélvica incluyen, pero
no están limitados a, cambios manifestados sintomáticamente como
dolor o molestias pélvicas, cistitis de células intersticiales,
prostadinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia y
similares. Se manifiesta sintomáticamente como dolor, inflamación o
incomodidad referida a la región pélvica, e incluye habitualmente
síntomas de vejiga hiperactiva.
Los trastornos particulares del SNC incluyen
enfermedades, estados o síntomas que incluyen una variedad de
trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como trastornos
cognitivos, psicosis y comportamiento obsesivo/compulsivo y de
ansiedad/depresión. Los trastornos cognitivos incluyen déficits de
atención o memoria, estados de demencia, deficiencia vascular
cerebral y enfermedad de Parkinson. Las psicosis que pueden ser
tratables con los compuestos de esta invención incluyen paranoia,
esquizofrenia y autismo. El comportamiento obsesivo/compulsivo
incluye trastornos de la alimentación, por ejemplo bulimia. Los
estados de ansiedad/depresión incluyen ansiedad de anticipación
(por ejemplo previa a la cirugía, operaciones dentales, etc.),
depresión, manía, trastornos afectivos estacionales (SAD) y las
convulsiones y ansiedad causadas por la abstinencia de sustancias
adictivas tales como derivados del opio, benzodiazepinas, nicotina,
alcohol, cocaína y otras drogas de abuso.
Los trastornos particulares gastrointestinales
incluyen enfermedades, estados o síntomas que se relacionan directa
o indirectamente con la movilidad del estómago, esófago y de tanto
el intestino delgado como el grueso (ver Hegde, S.S.,
supra). Los trastornos específicos incluyen, pero no están
limitados a, dispepsia, estasis gástrica, úlcera péptica, reflujo
esofágico, flatulencia, gastritis por reflujo biliar, síndrome de
pseudobstrucción, síndrome del colon irritable, enfermedad
diverticular, movilidad biliar alterada, gastroparesis, síndrome
del colon irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino
(IBD), enfermedad de Crohn, y vaciado gástrico retardado. Otros
usos incluyen procinesia a corto plazo para facilitar la radiología
diagnóstica y la intubación intestinal, y para el tratamiento de la
diarrea crónica y aguda, en particular la diarrea inducida por el
cólera y el síndrome carcinoide.
Los trastornos cardiovasculares particulares
incluyen enfermedades, estados o síntomas que se refieren directa o
indirectamente a arritmias cardíacas (por ejemplo arritmia
supraventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular y
taquicardia auricular).
La actividad antagonista del receptor
5-HT_{4} de los compuestos ensayados puede
definirse mediante un ensayo in vitro que utiliza músculo
esofágico torácico aislado en rata. Este ensayo está bien
establecido como un modelo para la identificación y caracterización
de compuestos que interaccionan con los receptores
5-HT_{4} (por ejemplo ver Baxter, G.S. y cols.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1991, 343,
439-446) y que se describe con mayor detalle en el
Ejemplo 15.
Las propiedades de antagonista del receptor
5-HT_{4} de los compuestos de ensayo pueden ser
identificadas por un ensayo in vivo que determina la
actividad inhibidora de los aumentos en la frecuencia cardíaca
inducidos por 5-HT_{4} en microcerdos Yucatan
anestesiados y vagotomizados (por ejemplo ver Eglen y cols., Br. J.
Pharmacol., 1993, 108, 376-382) y que se describe
con mayor detalle en el Ejemplo 16.
La invención incluye una composición
farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención o
isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros
o sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos,
junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y
opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de esta invención se
administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante
cualquiera de los modos de administración aceptados para compuestos
con aplicaciones similares. Las dosis adecuadas se encuentran en el
intervalo de 1 a 500 mg diarios, preferentemente 1 a 100 mg diarios,
y con la mayor preferencia entre 1 y 30 mg diarios, dependiendo de
numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a
tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del
compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, la
indicación hacia la que se dirige la administración y las
experiencias y preferencias del médico implicado. Un persona
experta en el tratamiento de dichas enfermedades será capaz, sin
realizar experimentación indebida y en base al conocimiento
personal y al descubrimiento de esta solicitud, determinar una
cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención
para una enfermedad dada.
En general, los compuestos de esta invención se
administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que incluyen
aquellas adecuadas para la administración oral (incluyendo bucal o
sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral
(incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e
intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por
inhalación o insulfación. El modo de administración preferido es
oral empleando un régimen de dosificación diario que puede ajustarse
de acuerdo con el grado de padecimiento.
Los compuestos de la invención, junto con un
adyuvante, vehículo o diluyente convencional pueden prepararse en
forma de composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación. Las
composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias
pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones
convencionales, con o sin compuestos o principios adicionales
activos, y las formas de dosificación unitaria pueden contener
cualquier cantidad efectiva adecuada de ingrediente activo en
proporción con el intervalo de dosificación diaria a emplear. La
composición farmacéutica puede emplearse en forma de sólidos, tales
como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos,
formulaciones de liberación controlada o líquidos tales como
soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas
para su uso oral; o en forma de supositorios para la administración
rectal o vaginal, o en forma de soluciones inyectables estériles
para uso parenteral. Las formulaciones que contienen uno (1)
miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, de 0,01 a cien
(100) miligramos por comprimido son también formas de dosificación
unitaria representativas.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una amplia variedad de formas de dosificación para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de
dosificación pueden contener los compuestos de la invención o sus
sales o formas cristalinas de los mismos farmacéuticamente
aceptables como componente activo. Los vehículos farmacéuticamente
aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos. Las preparaciones en
forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas,
pastillas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido
puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como
diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes,
agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes
disgregantes de comprimidos, o un material encapsulado. En el caso
de los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que
consiste en una mezcla con el componente finamente dividido. En los
comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que
posee la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se
compacta en la misma forma y tamaño deseado. Los polvos y
comprimidos contienen preferentemente de uno a aproximadamente un
setenta por ciento de compuesto activo. Los vehículos adecuados son
carbonato magnésico, esterarato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa
sódica, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de
fusión, manteca de coco, y similares. El término "preparación"
pretende incluir la formulación del compuesto activo con material
de encapsulación como vehículo con el resultado de una cápsula en
el que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado de
vehículo, que esta en asociación con éste. De modo similar, se
incluyen pastillas y comprimidos masticables. Los comprimidos,
polvos, cápsulas, píldoras, pastillas y comprimidos masticables
pueden ser formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración
oral incluyen preparaciones líquidas que incluyen emulsiones,
jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o
preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan
justo antes de su uso en preparaciones en forma líquida. Las
emulsiones pueden prepararse como soluciones en soluciones de
propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsificantes tales
como lecitina, monooleato de sorbitano o acacia. Las soluciones
acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua
y añadiendo colorantes adecuados, aromas, agentes estabilizantes y
espesantes. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando
el componente activo finamente dividido en agua con material
viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de
suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida
incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener,
además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes,
tampones, endulzantes naturales y artificiales, dispersantes,
espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para su administración parenteral, por ejemplo por
inyección, por ejemplo inyección en bolus o en infusión continua y
pueden presentarse en formas de dosificación unitaria como
ampollas, jeringas precargadas, infusiones de pequeño volumen o en
recipientes multidosis con el conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar forma de suspensiones, soluciones, o
emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones
en polietilénglicol acuoso. Los ejemplos de vehículos, diluyentes o
solventes oleosos o no acuosos incluyen propilénglicol,
polietilénglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva),
y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo oleato de etilo), y
pueden contener agentes de formulación tales como agentes
conservantes, humectantes, emulsificantes o de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente
activo puede encontrarse en forma de polvo, obtenido por
aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a
partir de soluciones para reconstitución antes de su uso con un
vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para su administración tópica sobre la epidermis en
forma de pomadas, cremas o lociones, o en forma de parches
transdérmicos. Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse
con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes
y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una
base acuosa u oleosa y contendrán en general también uno o más
agentes de emulsificación, agentes estabilizantes, agentes
dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes
colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración
tópica en la boca incluyen comprimidos masticables que comprenden
los ingredientes activos en una base aromatizada, normalmente
sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el
ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina
o sucrosa y acacia, y enjuagues bucales que comprenden el
ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para su administración como supositorios. Una cera de
bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos
grasos o manteca de cacao se funde en primer lugar y el componente
activo se dispersa de forma homogénea, por ejemplo por agitación. La
mezcla homogénea fundida se vierte en moldes del tamaño adecuado,
se dejan enfriar y se solidifican.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración vaginal. Son adecuados y
conocidos en el campo pesarios, tampones, cremas, geles, pastas,
espumas o pulverizadores que contienen además del ingrediente
activo los vehículos que son conocidos en el campo como
adecuados.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administraciónnasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante
métodos convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o
pulverizador. Las formulaciones pueden administrarse en una forma
simple o multidosis. En este último caso de un gotero o pipeta esto
puede lograrse mediante la administración por parte del paciente de
un volumen adecuado predeterminado de una solución o suspensión. En
el caso de un pulverizador, esto puede lograrse por ejemplo
mediante una bomba atomizadora de pulverización de dosis medida.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en aerosol, en particular en las
vías respiratorias e incluyendo la administración intranasal. El
compuesto presentará en general un tamaño de partícula pequeño por
ejemplo en el orden de las cinco micras o menos. Dicho tamaño de
partícula puede obtenerse por medios conocidos en el campo, por
ejemplo por micronización. El ingrediente activo se suministra en
un envase presurizado con un propelente adecuado tal como un
clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo diclorodifluorometano,
triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otros gases adecuados. El aerosol puede contener también de forma
eficiente un surfactante tal como lecitina. La dosis de fármaco
puede ser controlada por una válvula de medición. Alternativamente,
los ingredientes activos pueden suministrarse en forma de polvo
seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de
polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón
tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina (PVP).
El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La
composición en polvo puede presentarse en formas de dosificación
unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo gelatina
o en envases blíster a partir de los cuales el polvo puede
administrarse mediante un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden
prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la
administración sostenida y controlada del ingrediente activo.
Las preparaciones farmacéuticas se encuentra
preferentemente en formas de dosificación unitaria. En dicha forma,
la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades adecuadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación envasada,
conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tal como
en forma de comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o
ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una
cápsula, comprimido, pastilla o comprimido masticable, o puede ser
un número adecuado de cualquiera de ellas en forma envasada.
Otros vehículos farmacéuticamente aceptables y
sus formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, 1995, editado por E. W. Martin, Mack
Publishing Company, edición 19, Easton, Pennsylvania. Las
formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un
compuesto de la presente invención se describen en los Ejemplos 8 a
14.
Las siguientes preparaciones se presentan para
permitir a expertos en el campo una mejor comprensión y puesta en
práctica de la presente invención. No deben ser considerados como
limitantes del alcance de la invención, sino simplemente como
ilustrativos y representativos de la misma.
Preparación
1
Se presenta a continuación una preparación de un
compuesto de fórmula 1a en la que R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente hidrógeno, y R es etilo.
Una mezcla de ácido
2,3-dihidroxibenzoico (994 g), etanol (3,8 l) y
ácido sulfúrico (320 g) se sometió a reflujo durante 44 horas. Una
porción del solvente se destiló de la solución y la solución se
agitó durante toda la noche. Seguidamente la solución se enfrió en
un baño de hielo / agua. Se añadió a la solución agua (5,6 l). La
solución se dejó reposar, se filtraron los cristales, se lavaron con
agua y se secaron para rendir 2,3-dihidroxibenzoato
de etilo (1002 g, 85%); p.f. 66,0-67,2ºC.
Una mezcla de
2,3-dihidroxibenzoato de etilo (1000 g), bromuro de
tetra-n-butilamonio (880 g),
carbonato potásico (1552 g), 1,2-dicloroetano (3216
g) y agua (10 kg) se sometió a reflujo durante 5 horas. La solución
se enfrió y se extrajo con tolueno. El extracto se lavó con una
solución de ácido clorhídrico 1 N y cloruro sódico. La solución se
concentró parcialmente y se filtró a través de gel de sílice (300
g). El filtrado se concentró para rendir el compuesto del título
(1074 g, 94%); p.f. 48-51ºC.
Preparación
2
Se presenta a continuación una preparación de un
compuesto de fórmula 4 en el que R^{1} y R^{2} son cada uno
hidrógeno, X es -NH y P es BOC.
Una suspensión de ácido
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
(preparado mediante el método descrito por Fuson y cols., J. Org.
Chem., 1948, 13, 494) (16,4 g, 100 mmol) en diclorometano (100 ml)
se trató con cloruro de oxalilo (10,8 ml, 125 mmol) y
N,N-dimetilformamida (5 gotas). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y
seguidamente se concentró al vacío. El cloruro de ácido cristalino
resultante se disolvió en diclorometano (250 ml), y se enfrió en un
baño de hielo. Se añadió trietilamina (21 ml, 150 mmol) seguido de
la adición gota a gota de una solución de éster
terc-butílico de ácido
4-(aminometil)-piperidina-1-carboxílico
(preparado mediante el método descrito en Prugh y cols., Synthetic
Commun., 1992, 22, 2357) (21,4 g, 100 mmol). La mezcla agitada se
dejó atemperar a temperatura ambiente durante 2 horas y seguidamente
se lavó con agua, ácido clorhídrico diluido y solución salina, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El producto crudo se
recristalizó a partir de acetato de
etilo-ciclohexano para rendir el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (27,8 g, 76%); p.f.
103-105ºC. El análisis de
C_{20}H_{28}N_{2}O_{5}; calc. C, 63,81; H, 7,50; N, 7,44.
Hallado: C, 64,01; H, 7,50; N, 7,56.
Preparación
3
Se presenta a continuación la preparación de un
compuesto de fórmula 5 en el que R^{1} y R^{2} son cada uno
hidrógeno y X es -NH.
A. Una solución del éster
terc-butílico de ácido
4-{[(2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxin-5-carbonil)amino]-metil}piperidina-1-carboxílico
(33,6 g, 100 mmol) en diclorometano (50 ml) se trató con ácido
trifluoroacético (50 ml) y la solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Evolucionó una gran cantidad de
gas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre
diclorometano y solución salina, y la fase acuosa se basificó
mediante la adición de hidróxido amónico acuoso. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano.
Los extractos de diclorometano combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío para rendir el
compuesto del título en forma de un polvo amorfo (27 g, 98%). Se
preparó una sal de hidrocloruro a partir de etanol-éter; p.f.
216-217ºC. Análisis de
C_{15}H_{20}N_{2}O_{3}\cdotHCl\cdot0,1H_{2}O: Calc.:
C, 57,27; H, 6,79; N, 8,90. Hallado: C, 56,95; H, 6,79; N, 9,24.
B. Una mezcla de ácido
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
(piridin-4-ilmetil)amida (50
g), óxido de platino (1,26 g), isopropanol (300 ml), y ácido
clorhídrico concentrado (30,83 ml) se agitó a una temperatura de
45ºC bajo atmósfera de hidrógeno durante 10 horas. La mezcla se
filtró, y el filtrado se diluyó con isopropanol (350 ml) y se
concentró. El concentrado se diluyó con isopropanol (400 ml) y se
concentró. La solución restante se enfrió lentamente a
-10ºC, se filtró, se lavó con isopropanol frío y hexanos, y se secó
para rendir el compuesto del título (46 g, 80%); p.f.
201,9-202,5ºC.
C. A una solución enfriada de
4-(aminometil)piperidina (1053 g) en tetrahidrofurano (7 l)
se añadió lentamente una solución de
n-butil-litio en hexanos (1,6 M,
3,97 kg) y una solución de éster etílico de ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1067 g) disueltos en tetrahidrofurano (1,5 l). La mezcla de
reacción se agitó en un baño frío durante una hora y seguidamente a
40ºC durante aproximadamente un día, se diluyó con agua (5 l) y se
concentró. Se añadió al concentrado lentamente ácido clorhídrico
concentrado (2,46 kg). La solución se lavó con diclorometano y se
añadió hidróxido sódico (50%, 1,53 kg). La solución se extrajo con
diclorometano y el extracto se lavó con hidróxido sódico (1N, 2 l),
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado
se diluyó con tolueno (10 l), se concentró y se enfrió lentamente
para formar cristales. Los cristales se filtraron, se lavaron con
tolueno y se secaron para obtener el compuesto del título (507 g,
40%).
D. Una mezcla de éster etílico de ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1,7 g), tolueno (5 ml), 4-(aminometil)piperidina (0,94 g) y
metóxido sódico en metanol (25%, 1,8 g) se agitaron durante 5 horas.
La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y ácido clorhídrico
concentrado (1,7 ml). La mezcla se lavó con diclorometano (10 ml) y
se añadió hidróxido sódico al 50%. La mezcla se extrajo con
diclorometano y el extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró para rendir el compuesto del título (1,6 g, 70%).
Preparación
4
Se presenta a continuación la preparación de un
compuesto de fórmula 6 en el que L es cloro, m es 3, Y
es-SO_{2} y Z es
(4-fluorofenil)-piperazina.
A una solución a 0ºC de
1-(4-fluorofenil)piperazina (6,4 g, 35 mmol)
en diclorometano (50 ml) se añadió cloruro de
3-cloropropanosulfonilo (6,5 g, 37 mmol). La mezcla
se agitó durante 2 horas con calentamiento a temperatura ambiente y
seguidamente se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La
solución de diclorometano se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó
al vacío. La recristalización del residuo cristalino a partir de
metanol rindió el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(9,2 g, 80%); p.f. 80-81ºC.
Preparación
5
Se presenta a continuación la preparación de un
compuesto de fórmula 6a en el que R^{3} y R^{4} son cada uno
hidrógeno, L es cloro, m es 3, Y es -SO_{2} y P es
BOC.
A una solución a 0ºC de ácido
terc-butílico de ácido
piperazina-1-carboxílico (4,7 g, 25
mmol) y trietilamina (7 ml, 50 mmol) en diclorometano (50 ml) se
añadió cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (4,4 g, 25
mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas con calentamiento a
temperatura ambiente y se lavó secuencialmente con ácido
clorhídrico acuoso diluido y bicarbonato sódico saturado acuoso. La
solución de diclorometano se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó
al vacío para rendir el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (7,4 g, 91%); p.f. 112-114ºC.
\newpage
Preparación
6
Se presenta a continuación la preparación de un
compuesto de fórmula 6b en el que R^{3} y R^{4} son cada uno
hidrógeno, L es cloro, m es 3, Y es -SO_{2} y Z es
4-metilpiperazina.
A una solución enfriada de
N-metilpiperazina (8,49 g), tolueno (43 ml) e
hidróxido sódico (25%, 43 ml) se añadió una solución de cloruro de
3-cloro-propanosulfonilo (15 g) en
tolueno (30 ml) durante un período de 30 minutos. La mezcla se
agitó durante 1 hora en un baño frío y seguidamente durante otra
hora a temperatura ambiente. La fase orgánica superior se lavó con
cloruro sódico acuoso, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró para rendir el compuesto del título (17,9 g, 88%); p.f.
43,0-44,5ºC.
Preparación
7
Se presenta a continuación la preparación de un
compuesto de fórmula 9 en el que R^{3} y R^{4} son cada una
independientemente hidrógeno.
A. Se añadió
N,N'-carbonildiimidazol (1,62 g, 10 mmol) a una
solución agitada de ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1,64 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) y la solución
resultante se calentó a 60ºC durante 15 minutos. La solución se
enfrió a temperatura ambiente y se añadió
4-(aminometil)piridina (1,08 g, 10 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 60ºC durante 2 horas, se enfrió, se vertió
sobre agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. El extracto
de acetato de etilo combinado se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó al vacío hasta obtener un residuo cristalino que se trituró
con agua, se filtró y se secó al vacío para rendir ácido
2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxina-5-carboxílico
(piridin-4-ilmetil)amida en
forma de un sólido blanco (1,95 g, 72%); p.f.
120-121ºC.
B. A una mezcla de éster etílico de ácido
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1087 g), metanol (500 ml) y tolueno (44 g) a 35ºC se añadió
metóxido sódico 25% en metanol (1193 ml). Después de 30 minutos, se
añadió 4-(aminometil)piridina (530 ml) y la mezcla de
reacción se atemperó a una temperatura de 50ºC, se mantuvo a 50ºC
durante 7 horas y se enfrió a temperatura ambiente durante toda la
noche. Seguidamente la reacción se atemperó a 30ºC y se añadió agua
(4,35 l) lentamente durante 40 minutos. La mezcla se enfrió de nuevo
y se dejó reposar a 5ºC durante toda la noche y se filtró. Los
cristales se lavaron con agua y se secaron para rendir el compuesto
del título (1255 g, 89%); p.f. 123-124,5ºC.
Preparación
8
Se presenta a continuación la preparación de un
compuesto de fórmula 11 en el que R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente hidrógeno.
A una solución a -60ºC de
diisopropilamina (3,22 ml, 23 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) se
añadió n-butil-litio (1,6 M en
hexano, 14,4 ml). A la solución resultante se añadió
1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)etanona
(preparada mediante el método descrito en la Patente Estadounidense
Núm. 5,763,458) (3,56 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). La
mezcla se agitó a -60ºC durante 10 minutos tras la
adición de
piridina-4-carboxialdehído (2,36 g,
22 mmol). Tras agitar durante 40 minutos adicionales, la mezcla de
reacción se trató con solución acuosa de cloruro amónico, se diluyó
con agua fría, se basificó y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución
salina, se secaron y se concentraron al vacío para rendir el
compuesto del título crudo en forma de un jarabe (4,4 g, 77%) que se
solidificó. El producto se utilizó directamente en la siguiente
etapa.
Preparación
9
Se presenta a continuación la preparación de un
compuesto de fórmula 12 en el que R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente hidrógeno.
A una solución fría de ácido sulfúrico
concentrado (10 ml) se añadió
1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-3-hidroxi-3-piridin-4-ilpropan-1-ona
(2,0 g). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de
aproximadamente 10-20ºC durante 30 minutos y
seguidamente se dejó enfriar en un baño de hielo y se agitó durante
de 15 a 30 minutos adicionales. El sólido resultante se filtró, se
lavó varias veces con agua y se secó. El residuo se suspendió en
agua fría, se basificó con hidróxido amónico y se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
agua y solución salina, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el solvente
se evaporó al vacío para rendir el compuesto del título en forma de
un jarabe (3,9 g) que se utilizó directamente en la siguiente
etapa.
Preparación
10
Se presenta a continuación la preparación de un
compuesto de fórmula 13 en el que R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente hidrógeno.
Una solución de
1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-3-piridin-4-il-propenona
(3,9 g, 14,59 mmol) en acetato de etilo (70 ml) se hidrogenó sobre
paladio sobre carbón al 10% (0,4 g) a presión atmosférica durante 5
horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite
® y el filtrado se concentró al vacío para rendir el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo (2,75 g, rendimiento global
del 51%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 8,48 (dd, 2H), 7,29 (dd, 1H),
7,17 (dd, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,30 (t,
2H), 3,02 (t, 2H).
Se presenta a continuación la preparación de un
compuesto de fórmula I en el que R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente hidrógeno, X es -NH, m es 3, Y
es -SO_{2} y Z es
(4-fluorofenil)piperazina.
Una mezcla de ácido
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
(piperidin-4-ilmetil)amida
(426 mg, 1,54 mmol),
1-(3-cloropropano-1-sulfonil)-4-(4-fluorofenil)piperazina
(495 mg, 1,54 mmol), yoduro sódico (230 mg, 1,54 mmol) y
trietilamina (200 mg, 2 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 85ºC durante
12 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato
de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa de acetato
de etilo se lavó con agua (tres veces) y solución salina y la fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El
producto crudo se purificó en cromatografía en gel de sílice (5%
metanol-diclorometano) para rendir el compuesto del
título (350 mg, 40%). La sal de dihidrocloruro del compuesto del
título se cristalizó a partir de etanol: p.f. 220ºC. Análisis para
C_{28}H_{37}N_{4}O_{5}S\cdot2HCl; Calc. C, 53,08; H, 6,20;
N, 8,84. Hallado: C, 52,87; H 6,15; N, 8,86.
Procediendo como se describe en el Ejemplo 1,
pero reemplazando la
1-(3-cloropropano-1-sulfonil)-4-(4-fluoro-fenil)piperazina
con otros haluros de alquilo, y seguidamente correspondientemente
como en el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos de
fórmula I:
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(morfolino-4-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal de hidrocloruro; p.f. 192-195ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida;
p.f. 160-163ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal dihidrocloruro; p.f. 186-189ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal dihidrocloruro; p.f. 220-224ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-propilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal dihidrocloruro; p.f. 243-245ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-isopropilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal dihidrocloruro; p.f. 233-236ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-isobutilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal dihidrocloruro; p.f. 270-271ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-ciclopentilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal dihidrocloruro; p.f. 245-246ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-pirimidin-2-ilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida;
p.f. 173-177ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-acetilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 204-208ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-[furan-2-carbonil]piperazina-1-sulfonil)propil]-piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 148-150ºC;
\newpage
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1-{3-[4-(tetrahidropiran-4-carbonil)piperazina-1-sulfonil]-propil}piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 250-251ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1-{3-[4-(piridina-3-carbonil)piperazina-1-sulfonil]-propil}-piperidin-4-ilmetil}amida,
sal dihidrocloruro; p.f. indefinido
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-metanosulfonilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 236ºC
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1-{3-[4-(isopropano-2-sulfonil)piperazina-1-sulfonil]-propil}piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 160-170ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1-{3-[4-(4-fluorobencenosulfonil)piperazina-1-sulfonil]-propil}piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 185-186ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1-{3-[4-(pirrolidino-1-sulfonil)piperazina-1-sulfonil]-propil}piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 181-182ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(piperidina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 165-168ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4,4-dimetilpiperidina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 108ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(8-azaspiro[4,5]-decano-8-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 160-165ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-propilpiperidina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 125ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-metoxipiperidina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. indefinido
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-carboxamidopiperidina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 177-180ºC;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1-{3-[4-(metanosulfonil-aminometil)piperidina-1-sulfonil]-propil}piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 121-123ºC; y
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1-{3-[metil-(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-propil}-piperidin-4-ilmetil}amida,
sal hidrocloruro; p.f. 218-219ºC.
Se presenta a continuación la preparación de un
compuesto de Fórmula Ia en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, m es 3 y Y
es -SO_{2}.
Una mezcla de ácido
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
(piperidin-4-ilmetil)amida
(28,6 g, 104 mmol), terc-butil éster del ácido
4-(3-cloropropano-1-sulfonil)piperazina-1-carboxílico
(33,9 g, 104 mmol), yoduro sódico (7,8 g, 52 mmol) y trietilamina
(29 ml, 209 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se
agitó a 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo
se lavó con agua (tres veces) y solución salina, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y los solventes se evaporaron al vacío. El
producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5%
metanol - diclorometano) y se cristalizó a
partir de acetato de etilo - hexano para
rendir el éster terc-butílico de ácido
4-[3-(4-{[2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carbonil)-amino]-metil}piperidin-1-il)propano-1-sulfonil]piperazina-1-carboxílico
(37,5 g, 64%); p.f. 130-132ºC. Análisis de
C_{27}H_{43}N_{4}O_{7}S: Calc. C, 57,12; H, 7,63; N, 9,87.
Hallado: C, 57,01; H, 7,40; N, 9,94.
Una solución de éster
terc-butílico de ácido
4-[3-(4-{[2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carbonil)-amino]-metil}piperidin-1-il)propano-1-sulfonil]piperazina-1-carboxílico
(5,7 g, 10 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con ácido
trifluoroacético (8 ml) y la solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Evolucionó una gran cantidad de
gas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre
diclorometano y solución salina, y la fase acuosa se basificó por
adición de solución de hidróxido amónico acuoso. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. el
extracto de diclorometano combinado se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó al vacío. El residuo se disolvió en etanol (50 ml) y la
solución se acidificó con ácido clorhídrico etanólico. Se indujo la
cristalización por la adición de una pequeña cantidad de éter. La
filtración rindió la sal de dihidrocloruro del compuesto del título
(5,1 g, 93%); p.f. 92-94ºC.
Se presenta a continuación una preparación
alternativa de un compuesto de Fórmula Ia en el que R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, m es 3, y Y es -SO_{2}.
Una solución agitada del ácido
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
(piperidin-4-ilmetil)amida
(1,30 g, 4,8 mmol) y éster terc-butílico del ácido
4-(3-yodopropano-1-sulfonil)piperazina-1-carboxílico
(preparado a partir del correspondiente compuesto de cloro mediante
tratamiento con yoduro sódico en acetona) (2,12 g, 5,1 mmol) en
acetonitrilo (25 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla
se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo.
La filtración rindió el yoduro de piridinio crudo, el cual se
disolvió en metanol (25 ml) y agua (5 ml) y se hidrogenó sobre óxido
de platino (IV) (450 mg) a presión atmosférica durante 16 horas. La
mezcla se filtró a través de Celite ® y el filtrado se repartió
entre diclorometano e hidróxido sódico acuoso. El diclorometano se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. La purificación del
residuo en cromatografía en gel de sílice rindió éster
terc-butílico de ácido
4-[3-(4-{[2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carbonil)-amino]-metil}-piridin-1-il)propano-1-sulfonil]piperazina-1-carboxílico
(1,05 g, 39%).
El éster terc-butílico de ácido
4-[3-(4-{[2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carbonil)-amino]-metil}-piridin-1-il)propano-1-sulfonil]piperazina-1-carboxílico
se trató con ácido trifluoroacético como se describe en el Ejemplo
2 para rendir el compuesto del título, el cual fue idéntico al
material preparado en el Ejemplo 2.
Se presenta a continuación una preparación de un
compuesto de Fórmula Ib en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{6} es
propano-1-sulfonilo, m es 3 y Y
es -SO_{2}.
A una solución a 0ºC del dihidrocloruro de ácido
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(piperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
(378 g, 0,7 mmol) y trietilamina (233 mg, 2,3 mmol) en
diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de
1-propanosulfonilo (110 mg, 0,8 mmol). La mezcla se
agitó durante 2 horas con calentamiento a temperatura ambiente, se
diluyó con diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato
sódico acuoso y solución salina. El extracto de diclorometano se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. La purificación por
cromatografía en gel de sílice (7% metanol -
diclorometano) rindió el compuesto del título (la base
libre) en forma de un sólido blanco (167 mg, 42%). La sal
dihidrocloruro se cristalizó a partir de ácido
clorhídrico - etanólico mediante adición de
éter: p.f. 201-202ºC. Análisis de
C_{25}H_{40}N_{4}O_{7}S_{2} HCl\cdot0,3 H_{2}O: Calc.
C, 48,86; H, 6,82; N, 9,12. Hallado C, 48,87; H, 6,67, N, 9,04.
Se presenta a continuación una preparación de un
compuesto de Fórmula Ib en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{6} es
metilo, m es 3 y Y es -SO_{2}.
Una mezcla de dihidrocloruro de ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-piperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
(25 g, 46 mmol) y paladio 10% sobre carbón (2,2 g) en 50%
etanol - agua (200 ml) y solución de
formaldehído 37% acuosa (25 ml) se acidificó por adición de varias
gotas de ácido clorhídrico y seguidamente se agitó bajo atmósfera
de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. El catalizador
se eliminó por filtración a través de Celite ® y el filtrado se
concentró al vacío. El residuo se repartió entre hidróxido amónico
acuoso y diclorometano, y el diclorometano se secó
(Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se cristalizó a partir de etanol
para rendir el compuesto del título (en forma de base libre) en
forma de un sólido cristalino blanco (20,8 g): p.f.
163,5-164,5ºC. Análisis para
C_{23}H_{36}N_{4}O_{5}S. Calc. C, 57,48; H, 7,55; N, 11,66.
Hallado: C, 57,59; H, 7,58; N, 11,66.
La base libre se disolvió en etanol y se añadió
ácido clorhídrico - etanólico hasta que la
solución fue fuertemente ácida (papel tornasol). El precipitado
resultante se filtró y se lavó con éster para rendir la sal de
dihidrocloruro del compuesto del título (22,2 g, 87%); p.f.
186-189ºC.
Análisis para
C_{23}H_{36}N_{4}O_{5}S\cdotHCl\cdot0,25 H_{2}O: Calc.
C, 49,50; H, 6,95; N, 10,04. Hallado: C, 49,41; H, 6,93; N,
10,03.
Procediendo como se ha descrito anteriormente en
el Ejemplo 5 pero reemplazando el dihidrocloruro de ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-piperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
con ácido
7-cloro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-piperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida
y utilizando 10% paladio sobre carbón con níquel Raney como
catalizador de la hidrogenación se preparó el siguiente compuesto
de Fórmula I:
Ácido
7-cloro-2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)propil]-piperidin-4-ilmetil}amida,
sal dihidrocloruro; p.f. 223-225ºC. Análisis para
C_{23}H_{35}ClN_{4}O_{5}S\cdot2 HCl\cdot0,35 H_{2}O;
Calc. C, 46,48; H, 6,39; N, 9,43. Hallado: C, 46,48; H, 6,29; N,
9,39.
Se presenta a continuación una preparación de un
compuesto de Fórmula Ib en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, R^{6} es
metilo, m es 3 y Y es
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(piperidin-4-ilmetil)amida
(2,0 g), bromuro de potasio (0,95 g), bromuro de
tetra-n-butilamonio (0,165 g),
dodecahidrato de fosfato trisódico (6,03 g), agua (6 ml),
1-(3-cloropropano-1-sulfonil)-4-metilpiperazina
(1,69 g) y tolueno (28 ml) se sometió a reflujo durante 21 horas.
Mientras la solución seguía caliente la fase orgánica superior se
separó, se diluyó con tolueno (13,6 ml), se concentró parcialmente
por destilación y se enfrió. Los cristales se filtraron, se lavaron
con tolueno y se secaron para obtener el compuesto del título (2,82
g, 92%), p.f. 161-162ºC.
Se presenta a continuación la preparación de un
compuesto de Fórmula Ic en el que R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente hidrógeno, m es 3, Y es -SO_{2} y Z
es morfolino.
Una mezcla de
1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-3-piridin-4-il-propan-1-ona
(500 mg, 1,86 mmol),
4-(3-cloropropano-1-sulfonil)morfolina
(500 mg, 2,23 mmol) y yoduro de potasio (20 mg) en acetonitrio (12
ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se
concentró al vacío. La sal de piridinio cruda residual se disolvió
en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se hidrogenó
sobre óxido de platino (IV) (100 mg) a presión atmosférica durante 3
horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El
residuo se repartió entre diclorometano e hidróxido amónico acuoso
y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío.
La purificación por cromatografía en gel de sílice y seguida del
tratamiento con ácido clorhídrico - etanólico
y éter rindió la sal hidrocloruro del compuesto del título (560 mg,
60%); p.f. 173-175ºC. Análisis para
C_{23}H_{35}N_{2}O_{6}S\cdotHCl; Calc. C, 55,92; H, 7,01;
N, 5,57. Hallado: C, 55,14; H, 7,05; N, 5,72.
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Los ingredientes se mezclan y se dispensan en
cápsulas conteniendo 100 mg cada una. Una cápsula corresponde
aproximadamente al total de una dosis diaria.
Los ingredientes se combinan y se granulan
utilizando un solvente tal como metanol. La formulación se seca a
continuación y se forma como comprimidos (conteniendo
aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina de
comprimir adecuada.
Los ingredientes se mezclan para formar una
suspensión para la administración oral
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en una porción
de agua para inyección. Se añade seguidamente una cantidad
suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la solución
isotónica. La solución se completa hasta el peso con el resto del
agua para inyección, se filtra a través de una membrana de 0,2
micras y se envasa en condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los ingredientes, a excepción del agua, se
combinan y se calientan a aproximadamente 60ºC con agitación. Se
añade seguidamente una cantidad suficiente de agua a aproximadamente
60ºC con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y el
agua se añade en c.s. hasta aproximadamente 100 g.
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Se preparan diversas suspensiones acuosas
conteniendo del 0,025 al 0,5 por ciento de compuesto activo en forma
de formulaciones en pulverizador nasal. Las formulaciones contienen
opcionalmente ingredientes inactivos tales como celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa y similares.
Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las
formulaciones en pulverizador nasal pueden administrarse a través de
una bomba medidora de pulverizador nasal que administra típicamente
de 50 a 100 microlitros de formulación por aplicación. Una
posología típica es de 2 a 4 pulverizaciones cada
4-12 horas.
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Se describe a continuación un ensayo in
vitro que utiliza mucosa muscular de esófago de rata aislada
para identificar compuestos de ensayo que son antagonistas del
receptor 5-HT_{4}.
Se aisla esófago torácico de ratas
Sprague-Dawley macho y se coloca en solución de
Tyrode. El músculo externo estriado se elimina para revelar la
mucosa muscular ("mm"). Cada mm se suspende verticalmente en un
baño de tejido de 10 ml conteniendo metilsergida (1 \muM),
cocaína (30 \muM) y corticosterona (30 \muM) en solución de
Tyrode mantenida a 37ºC, y aireada constantemente con mezcla de
oxígeno y dióxido de carbono 95% - 5%.
Se aplica una tensión de reposo de 1 g a cada
tejido y seguidamente se aplica de nuevo una tensión de 0,5 g a
intervalos de 15 minutos. Se produce una contracción de estado
estacionario con carbacol (3 \muM) y seguidamente el tejido se
expone a 5-HT en forma de concentración acumulativa,
aumentando la concentración hasta que se logra una relajación
máxima o cercana a la máxima. El 5-HT produce una
relajación de la mm mediada por 5-HT_{4} de modo
dependiente de concentración.
El tejido se expone a solución de Tyrode libre
de agonista durante 30 minutos, y seguidamente se contrae de nuevo
con carbacol. El tejido se expone seguidamente al compuesto de
ensayo. Si el compuesto de ensayo no produce por sí mismo la
relajación de la mm, el tejido se expone a 5-HT en
presencia del compuesto de ensayo. Los compuestos que inhiben las
respuestas de relajación a 5-HT se caracterizan como
antagonistas del receptor 5-HT_{4}.
Procediendo como en el Ejemplo 15, los
compuestos de la presente invención se demostró que eran
antagonistas del receptor 5-HT_{4}.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se describe a continuación un ensayo para
determinar los efectos inhibidores de compuestos de esta invención
sobre los aumentos de la frecuencia cardíaca inducidos por
5-HT en microcerdos Yucatan vagotomizados y
anestesiados
Los animales se prepararon quirúrgicamente antes
de la realización de los experimentos. De forma resumida, los
microcerdos Yucatan se contuvieron químicamente, se anestesiaron, se
intubaron con un tubo endotraqueal y se ventilaron con aire hasta
presión positiva. Se colocaron electrodos en aguja subcutáneamente
para registrar un electrocardiograma con electrodos en las
extremidades II y se aislaron la arteria y la vena femorales
derechas por disección roma. En el estudio intravenoso, se
insertaron dos cánulas de polietileno en la vena femoral, la
primera para la infusión de pentobarbital sódico para mantener un
plano estable de anestesia, y la segunda para la administración de
5-HT y compuesto de ensayo. En el estudio
intraduodenal, se realizó una laparotomía de línea media parcial y
se insertó una cánula de polietileno en el duodeno para la
administración del compuesto de ensayo. Se midieron la presión
aórtica sanguínea y la frecuencia cardíaca, y se realizaron tomas
periódicas de sangre para análisis de gases sanguíneos y para la
determinación de la composición plasmática. Tras una incisión
cervical de línea media, se expusieron ambos nervios vagos y se
escindieron para impedir efectos parasimpáticos mediados vagalmente
en la frecuencia cardíaca. La temperatura corporal se monitorizó y
se mantuvo el calor corporal. Se utilizó solución salina
heparinizada (50 unidades de heparina sódica por ml) para mantener
la permeabilidad de cada cánula vascular durante todo el
experimento.
Tras la preparación quirúrgica, cada animal se
dejó equilibrar y estabilizar durante al menos 20 minutos antes de
comenzar un experimento. Se administraron dosis crecientes de
5-HT a intervalos logarítmicos (0,3 -
300 \mug/kg, ev) a intervalos de 5 ó 15 minutos a cada
animal (seguido de un lavado de 2 ml de solución salina) para
construir una curva de dosis respuesta a 5-HT en la
cual las respuestas se expresan como un cambio en la frecuencia
cardíaca a partir de la línea base. Se seleccionó gráficamente una
dosis que inducía un 50% del máximo de aumento en la frecuencia
cardíaca (DE_{50}) y se repitió por triplicado a intervalos de 5
a 10 minutos para determinar la respuesta control
(pre-dosis).
(pre-dosis).
En un estudio de dosis-respuesta
endovenoso después del período de control final, se administraron
acumulativamente múltiples dosis endovenosas del compuesto de
ensayo a intervalos de medio logaritmo con intervalos de
aproximadamente 30 minutos entre cada dosis. Se aplicó después de
cada dosis un lavado con 2 ml de solución salina. Seguidamente cada
animal se desafió por vía endovenosa con su correspondiente dosis
DE_{50} de 5-HT a 5 y 15 minutos después de cada
dosis del compuesto de ensayo.
En un estudio de dosis-respuesta
intraduodenal después del período de control final, se administraron
acumulativamente dosis intraduodenales del compuesto de ensayo a
intervalos de medio logaritmo con intervalos de aproximadamente 60
minutos entre cada dosis. Se aplicó después de cada dosis un lavado
con 3 ml de solución salina. Seguidamente cada animal se desafió
por vía endovenosa con su correspondiente dosis DE_{50} de
5-HT a 15, 30 y 45 minutos después de cada dosis
del compuesto de ensayo.
En un estudio de duración intraduodenal después
del período de control final, se administró una dosis única del
compuesto de ensayo que produce generalmente aproximadamente una
inhibición del 70% del aumento en la frecuencia cardíaca inducido
por 5-HT en el estudio de
dosis-respuesta intraduodenal, o vehículo (agua
desionizada, 0,5 ml/kg). Se aplicó después de cada dosis un lavado
con 3 ml de solución salina. Seguidamente cada animal se desafió
por vía endovenosa con su correspondiente dosis DE_{50} de
5-HT a 15, 30, 45 y 60 minutos después de cada
dosis del compuesto de ensayo y a intervalos de 30 minutos
seguidamente durante la extensión de las 6 horas de
experimento.
Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo
16, se halló que los compuestos de la presente invención eran
inhibidores de la taquicardia inducida por 5-HT.
| ^{a} \begin{minipage}[t]{145mm} Dosis en intervalos de medio logaritmo para experimentos de dosis-respuesta; administración de dosis única en experimentos de duración\end{minipage} | |
| ^{b} \begin{minipage}[t]{145mm} Medias estimadas en \mu g/kg con intervalos de confianza al 95% entre paréntesis; DI_{50} derivadas de análisis de Regresión No Lineal No Relacionada Aparentemente (SUNR)\end{minipage} |
Si bien la presente invención ha sido descrita
en referencia a las realizaciones específicas de la misma, deberá
comprenderse por las personas expertas en el campo que pueden
realizarse diversas modificaciones y pueden utilizarse equivalentes
como sustitutos sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la
invención. Adicionalmente, pueden realizarse numerosas
modificaciones para adaptar una situación, material, composición de
materia, proceso, etapa o etapas de un proceso particulares al
espíritu y alcance objetivos de la presente invención. Todas estas
modificaciones se hallan dentro del ámbito de las reivindicaciones
que se adjuntan.
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} y R^{2} son
cada uno independientemente en cada caso hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, amino o
hidroxi;
X es -NH ó -CH_{2};
m es 2, 3 ó 4;
Y es -SO_{2};
Z está representado por la fórmula (A) o
(B):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3}, R^{4} y
R^{5} son cada uno independientemente en cada caso hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
Q es O, S, -NR^{6} o
-CR^{7}R^{8};
n es 1 ó 2;
en el que:
R^{6} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), un grupo
heterociclilo, elegido entre morfolinilo, piperacinilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo,
opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), nitro,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
dialquilamino(C_{1}-C_{6}),
aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino o
trifluorometilo, o un grupo heteroarilo, elegido entre inmidazolilo,
oxazolilo, piracinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofuriolo,
piridilo, indolilo, pirrolilo, piranilo o naftiridinilo,
opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), nitro,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
dialquilamino(C_{1}-C_{6}),
aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino o
trifluorometilo, o es-COR^{9}, -SO_{2}R^{9},
-CONR^{10}R^{11}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, o un grupo arilo
elegido entre fenilo, naftilo, difenilo, indanilo o antraquinolilo,
opcionalmente mono o disustituido con halógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{7} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{8} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), un grupo ariloxi,
elegido entre feniloxilo, naftiloxilo, difeniloxilo, indaniloxilo o
antraquinoliloxilo, opcionalmente mono- o
di-sustituido por halógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{p}
CONR^{10}R^{11}, -(CH_{2})_{p}SO_{2}NR^{10}R^{11}, -(CH_{2})_{p}NR^{7}COR^{9}, o -(CH_{2})_{p}NR^{7}SO_{2}R^{9}; o
CONR^{10}R^{11}, -(CH_{2})_{p}SO_{2}NR^{10}R^{11}, -(CH_{2})_{p}NR^{7}COR^{9}, o -(CH_{2})_{p}NR^{7}SO_{2}R^{9}; o
R^{7} y R^{8} tomados juntos con el carbono
común del anillo al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6
miembros monocíclico saturado que contiene opcionalmente
independientemente 0 ó 1 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o
azufre;
en el que:
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{9} es
alquilo(C_{1}-C_{6}), heterociclilo
elegido entre morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo,
pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo, opcionalmente
sustituido por hidroxilo, ciano
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), nitro,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
dialquilamino(C_{1}-C_{6}),
aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino o
trifluorometilo, o un grupo heteroarilo, elegido entre
inmidazolilo, oxazolilo, piracinilo, tiofenilo, quinolilo,
benzofuriolo, piridilo, indolilo, pirrolilo, piranilo o
naftiridinilo, opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}),
tioalquilo(C_{1}-C_{6}), halo,
haloalquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}), nitro,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), amino,
alquilamino(C_{1}-C_{6}),
dialquilamino(C_{1}-C_{6}),
aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino o
trifluorometilo, o un grupo arilo elegido entre fenilo, naftilo,
difenilo, indanilo o antraquinolilo, opcionalmente mono o
disustituido con halógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) y;
R^{10} y R^{11} son cada uno
independientemente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de isómeros o sales o hidratos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el
que Y es -SO_{2} y m es 3.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el
que X es -NH.
5. El compuesto de la reivindicación 4 en el
que Z es la fórmula (A), n es 1 y R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en el
que Q es -NR^{6}.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el
que R^{6} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}).
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el
que R^{6} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo
o ciclopentilo.
9. El compuesto de la reivindicación 8 en el
que R^{6} es metilo.
10. El compuesto de la reivindicación 6 en el
que R^{6} es arilo elegido entre fenilo, naftilo, difenilo,
indanilo o antraquinolilo, opcionalmente mono o disustituido con
halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6})
o -SO_{2}R^{9}.
11. El compuesto de la reivindicación 10 en el
que R^{6} y R^{9} son cada uno independientemente fenilo,
4-fluorofenilo o 4-clorofenilo.
12. El compuesto de la reivindicación 5 en el
que Q es -CR^{7}R^{8}.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el
que R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
14. El compuesto de la reivindicación 13 en el
que R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno,
metilo, etilo o propilo.
15. El compuesto de la reivindicación 12 en el
que R^{7} y R^{8} tomados juntos con el carbono común del
anillo al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros
monocíclico saturado que contiene opcionalmente independientemente
0 ó 1 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre.
16. El compuesto de la reivindicación 15 en el
que R^{7} y R^{8} tomados juntos con el carbono común del
anillo al que están unidos forman un anillo de 5 miembros
monocíclico saturado que contiene 0 heteroátomos.
17. El compuesto de la reivindicación 3 en el
que X es -CH_{2}.
18. El compuesto de la reivindicación 17 en el
que Z tiene la fórmula (A), n es 1, y R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente hidrógeno.
19. El compuesto de la reivindicación 18 en el
que Q es O.
20. El compuesto de la reivindicación 1 que
es:
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-propilpiperidina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-propilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-{3-[4[(4-fluorofenil)piperazina-1-sulfonil)propil}-piperidin-4-ilmetil}amida;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-isopropilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-ciclopentilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(8-azaspiro[4.5]decano-8-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
(1-{3-[4-(4-fluorobencenosulfonil)piperazina-1-sulfonil]-propil}piperidin-4-ilmetil}amida;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-isobutilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida;
ácido
2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico
{1-[3-(4-etilpiperazina-1-sulfonil)propil]piperidin-4-ilmetil}amida;
y
1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il)-3-{1-3-(morfolino-4-sulfonil)propil]piperidin-4-il}propan-1-ona.
21. La composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la
reivindicación 1 combinado con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables para el tratamiento de enfermedades.
22. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 21 en la que el compuesto o compuestos son adecuados
para su administración a sujetos que tienen un trastorno que resulta
aliviado por el tratamiento con un antagonista de receptor
5-HT_{4}.
23. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, el
cual proceso comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
hasta obtener un compuesto de
fórmula
I,
en el que los sustituyentes son como se ha
descrito anteriormente, o
b) desproteger un compuesto de fórmula
hasta obtener un compuesto de
fórmula
en el que los sustituyentes son
como se describe anteriormente y P es un grupo protector adecuado,
o
c) alquilar un compuesto de fórmula
con un agente alquilante de
fórmula
R^{6}L
hasta obtener un compuesto de
fórmula
en el que los sustituyentes son
como se describe anteriormente y R^{6} es diferente de hidrógeno y
L es un grupo saliente,
o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
hasta obtener un compuesto de
fórmula
en el que los sustituyentes son
como se ha descrito anteriormente,
o
e) reducir un compuesto de fórmula
hasta obtener un compuesto de
fórmula
en el que los sustituyentes son
como se indica
anteriormente,
f) modificar uno o más sustituyentes dentro de
las definiciones anteriores, y, si se desea, convertir el compuesto
obtenido en un isómero individual o en una sal o hidrato del mismo
farmacéuticamente aceptable.
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 20 para el uso en el tratamiento o
profilaxis de enfermedades causadas por actividad antagonista del
receptor 5-HT_{4} o para la fabricación de un
medicamento que contiene dicho compuesto.
25. El uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la preparación de
un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades
causadas por actividad antagonista del receptor
5-HT_{4}.
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