JP2001506995A

JP2001506995A - Ｎ−ピペラジン−１−イルフェニル−ベンズアミド誘導体

Info

Publication number: JP2001506995A
Application number: JP52734898A
Authority: JP
Inventors: ブロミッジ，スティーブン・マーク; キング，フランシス・デイビッド; ワイマン，ポール・エイドリアン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1997-12-15
Publication date: 2001-05-29
Also published as: WO1998027058A2; EP0946551A2; CA2274055A1; WO1998027058A3

Abstract

(57)【要約】ＣＮＳ活性を有する新規カルボキシアミド誘導体、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−ピペラジン−１−イルフェニル−ベンズアミド誘導体本発明は、薬理学的活性を有する化合物、それらの製造方法、それらを含む組成物、およびＣＮＳ疾患の治療におけるそれらの使用に関する。ＥＰＡ００２１５８０およびＥＰＡ００７６０７２には、スルホンアミド誘導体が抗不整脈活性を有するものとして記載されている。構造的に異なるクラスの化合物が今回開示され、それらは５ＨＴ₆受容体アンタゴニスト活性を有することがわかった。５ＨＴ₆受容体アンタゴニストは、不安症、うつ病、てんかん、強迫観念性疾患、偏頭痛、アルツハイマー病（認識記憶の促進）、睡眠障害、拒食症および貧食症のごとき摂食障害、恐慌発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬剤耽溺からの回復、分裂病のごとき特定のＣＮＳ疾患、ならびに脊髄外傷および／または水頭症のような頭部傷害に関連した疾病の治療において潜在的に有用であると考えられている。本発明化合物は、ＩＢＳ（刺激性腸症候群）のような特定のＧＩ（胃腸）疾患の治療においても有用であると期待される。それゆえ、本発明は第１の態様において、式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；Ａは一重結合、Ｃ_1-6アルキレンまたはＣ_1-6アルケニレン基であり；Ｒ¹はハロゲン、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、シアノであるか、あるいはＲ¹はフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ²はＣ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は基Ｒ⁵であるか、あるいはＲ⁵と一緒になって基（ＣＨ₂）₂Ｏまたは（ＣＨ₂）₃Ｏを形成するか、あるいはＲ³はＲ²と結合して基（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂ ）₃を形成し；Ｒ⁴は−Ｘ（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶であり、ここにＸは一重結合、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ_1-6アルキルであり、ｐは０ないし６であり、Ｒ⁶は窒素、イオウまたは酸素から選択される１ないし３個の異種原子を含んでいる５ないし７員の置換されていてもよい複素環であるか、あるいはＲ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここにＲ⁷およびＲ⁸は独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリールである］で示される化合物またはその塩を提供する。Ｃ_1-6アルキル基は単独でまたは別の基の一部として、直鎖状または分枝状であってよい。本明細書の用語アリールはフェニルおよびナフチルを包含する。Ｐが二環式複素環である場合、適当な例はベンゾチオフェン、キノリンまたはイソキノリンを包含する。適当な５ないし７員の複素環はチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニルおよびピラジニルを包含する。複素環は、適当な炭素原子あるいは窒素原子（存在する場合には）を介して分子の残りの部分に結合できる。これらの環に対する適当な置換基は上記Ｒ⁵基を包含する。好ましくは、Ｐはフェニル、チオフェン、ベンゾチオフェンまたはナフチルである。好ましくは、Ａは一重結合、エチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ−基である。最も好ましくはＡは一重結合である。Ｒ¹が５ないし７員の複素環または二環式の複素環である場合、適当な例は基Ｐの説明にある環である。好ましくは、Ｒ¹はハロゲンであるか、あるいは１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、例えばメチルまたはＣＦ₃である。好ましくは、ｎは０、１、２または３であり、特に１または２である。好ましくは、Ｒ²はＣ_1-6アルキルであり、特にメチルまたはエチルである。適当には、Ｒ³は基Ｒ⁵であるか、あるいはＲ⁵と一緒になって基（ＣＨ₂）₂Ｏまたは（ＣＨ₂）₃Ｏを形成するか、あるいはＲ³はＲ²と結合して基（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂）₃を形成する。Ｒ³／Ｒ⁵基が結合して一緒になる場合、２つの基はフェニル環の隣り合った炭素原子に結合していなくてはならない。好ましくはＲ³ は基Ｒ⁵であり、特に水素である。好ましくは、Ｒ⁴はカルボキシアミド結合に対してメタ位である。好ましくはＸは結合であり、ｐは０であり、Ｒ⁶は置換されていてもよい５ないし７員の複素環である。複素環は炭素原子または窒素原子（存在する場合には）を介して分子の残りの部分に結合できる。これらの環の炭素および／または窒素原原子上に存在してもよい置換基はＣ_1-6アルキルを包含し、特にメチルである。より好ましくは、Ｒ⁴は置換されていてもよいピペラジンである。最も好ましくはＲ⁴はＮ −メチルピペラジンまたはピペラジンである。好ましくはＲ⁵はＣ_1-6アルコキシであり、最も好ましくはメトキシである。好ましくはＲ⁵はアミド基に対してパラ位である。本発明の特別な化合物は：Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− Ｎ−メチル−４−フェニルベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３,Ｎ−ジメチルベンズアミド、ナフタレン−２−カルボン酸Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアミド、３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−［４−メトキシ− ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアミド、３−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド、３,４−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン− １−イル）フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド、３,４−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸Ｎ−（４−メトキシ−３ −ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ−メチルアミドおよびそれらの医薬上許容される塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、慣用的な医薬上許容される酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデリン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩であってもよい。式（Ｉ）の化合物は水和物のごとき溶媒和物を形成してもよく、本発明はこれらの形態も包含することが理解される。本明細書において「式（Ｉ）の化合物」というときはこれらの形態も包含することが理解される。式（Ｉ）の特定の化合物はジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する立体異性体として存在可能であり、本発明は、これらの各立体異性体ならびにラセミ体を包含するそれらの混合物を包含する。通常の方法により互いに異なる立体異性体を分離してもよく、あるいは立体特異的合成または不斉合成により特定の異性体を得てもよい。本発明は互変異性体およびそれらの混合物も包含する。また本発明は、式（ＩＩ）：［式中、Ｒ¹、ｎ、Ｐ、およびＡは式（Ｉ）における定義と同じであるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌは脱離基である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は式（Ｉ）における定義と同じであるか、またはその保護された誘導体である］で示される化合物とカップリングさせ、ついで、所望により、・保護基を除去する・薬上許容される塩を形成させることを含む、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法を提供する。適当な脱離基はハロゲンを包含し、特にクロロである。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を、所望によりジクロロメタンのごとき不活性溶媒中で２つの試薬を混合することにより行う。当業者は、特定の基を保護する必要がありうることを理解するであろう。適当な保護基および保護基の結合および除去方法は有機化学の分野において慣用的であり、例えばGreene T．W．’Protective groups in organic synthesis'New Yo rk，Wiley(1981)に記載されている。式（ＩＩ）の化合物および式（IＩＩ）の化合物は市販されているか、あるいは既知方法または既知方法と同様の方法により調製できる。慣用的には適当な酸または酸誘導体との反応により医薬上許容される塩を調製してもよい。式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は５ＴＨ₆受容体アンタゴニスト活性を有し、不安症、うつ病、てんかん、強迫観念性疾患、偏頭痛、アルツハイマー病（認識記憶の促進）、睡眠障害、拒食症および貧食症のごとき摂食障害、恐慌発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬剤耽溺からの回復、分裂病のごとき特定のＣＮＳ疾患、ならびに脊髄外傷および／または水頭症のような頭部傷害に関連した疾病の治療において潜在的に有用であると考えられる。また本発明化合物は、ＩＢＳのごとき特定のＧＩ疾の治療にも有用と期待される。よって、本発明は、特に、上記疾病の治療または予防における治療物質として使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における上記疾病の治療または予防方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を罹病した者に投与することを含む方法を提供する。もう１つの態様において、本発明は、上記疾病の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧における混合により製造してもよく、通常には、経口、非経口または直腸投与に適合され、そのようなものとして錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、復元可能粉末、注射可能もしくは輸液可能な溶液もしくは懸濁液または坐薬の形態としてもよい。一般的には経口投与可能な組成物が好ましい。経口投与用錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、結合剤、充填剤、形成滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習に従って錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合物は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元可能な製品の形態であってもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤、乳化剤、非水性担体（食用油を包含しうる）、保存料、および所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。非経口投与には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌担体を用いて液体単位剤形を調製する。担体および使用濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、フィルター滅菌してから適当なバイアルまたはアンプルに入れ、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントを担体に溶解してもよい。安定性を向上させるために、化合物をバイアルに入れた後凍結し、水分を減圧除去することができる。化合物を溶解するかわりに担体に懸濁し、濾過によっては滅菌を行うことができないことを除き、同様の方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキサイドにさらすことにより化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分散を容易ならしめる。投与方法にもよるが、組成物は０.１重量％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の有効成分を含有していてもよい。通常には、上記疾病の治療に用いる化合物の用量は、疾病の重さ、罹病した者の体重、および他の類似の要因に応じて変更されるであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な１回分の用量は０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０.０５ないし２０.０ｍｇ、例えば０.２ないし５ｍｇであり、かかる１回分の用量を１日１回以上、例えば１日２または３回投与して、１日の全用量が約０.５ないし１００ｍｇの範囲となるようにしてもよく、かかる治療を数週間または数カ月にわたり継続してもよい。本発明により投与する場合、本発明化合物に関しては許容されない毒物学的効果は考えられない。下記実施例は本発明化合物の製造につき説明するものである。実施例１Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ −メチル−４−フェニルベンズアミドアセトン（２ｍｌ）中の塩化ビフェニル−４−カルボン酸の溶液を、アセトン中のＮ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ −Ｎ−メチルアミン（１当量）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩放置した。生じた結晶固体を濾別し、アセトン、ついでジエチルエーテルで洗浄して標記化合物をを塩酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６（ＭＨ⁺）。同様の方法で、以下の化合物をＮ−アルキル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４ −メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミンおよび適当なカルボン酸塩化物から製造した：実施例１２３,４−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル） −Ｎ−メチルベンズアミド（Ｅ１２）１,２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中のクロロギ酸１−クロロエチル（１.１２ｍｍｏｌ）、３,４−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド(E8)（０.２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン(1.１４ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間還流させた。溶液を濃縮し、残渣をメタノールに再溶解し、６時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。有機層を乾燥させ、残渣となるまで濃縮し、メタノール／ジクロロメタン溶媒グラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーから得た純粋な物質をアセトン／ジクロロメタンに溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性にすることにより標記化合物（Ｅ１２）の塩酸塩を得た。ＭＨ⁺３９３／３９５／３９７。実施例１３３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸Ｎ−（４−メトキシ−３− ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ−メチルアミド（Ｅ１３）実施例１２に記載の方法に準じて、３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− カルボン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチルアミド（Ｅ６）から標記化合物を調製した。ＭＨ⁺４１５／４１７。５−ＨＴ６アンタゴニスト活性のアッセイ方法試験化合物をポリエチレングリコール：ジメチルスルホキシド（１：１）に１または１０ｍＭとして溶解し、５ｍＭトリスバッファー（２５℃においてｐＨ７ .７）を用いて０.１ｍＭに希釈した。０.０２ｍｌの５ＭＨＣｌを添加し、４０ ℃に加熱して超音波処理を１０分間行うことにより溶解を促進した。TECAN 5052 またはBiomek 2000 Workstationのいずれかを用いて同じバッファー中における薬剤の系列希釈を行った。希釈試験化合物の試料（０.０５ｍｌ）を、０.０５ｍｌの放射性リガンド［³Ｈ］−ＬＳＤ（インキュベーションバッファー中で調製）およびインキュベーションバッファー中の０.４ｍｌのＨｅＬａ５ＨＴ６細胞（BethesdaのNIHのD.Sibley博士から得た）の洗浄膜調合物懸濁液と混合した（表１参照）。各アッセイのインキュベーション条件の詳細を表２に示す。インキュベーションバッファーは５０ｍＭＴｒｉｚｍａ（Sigma，UK）ｐＨ７.７（２５℃において），４ｍＭＭｇＣｌ₂であった。３７℃でインキュベーション後、Packard TopCountフォーマットにおけるPack ard Filtermateを用いて混合物を濾過した。１ｍｌの氷冷インキュベーションバッァーでフィルターを４回洗浄した。フィルターを乾燥させ、０.０４ｍｌのMic roscit 20(Packard)で飽和させた。EXCEL中の４パラメーター算定曲線適合（２）を用いてＩＣ₅₀値を評価した。ChengおよびPrusoffの方法（３）を用いてＫ_i 値を計算した。ｐＩＣ₅₀およびｐＫ_iはそれぞれＩＣ₅₀およびＫｉのマイナスｌｏｇ₁₀値である。表１結合アッセイ用の膜を調製するために使用した方法の詳細表２受容体結合アッセイ条件のまとめ実施例の化合物はすべて良好な選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を示し、ヒトのクローン化５−ＨＴ６受容体におけるｐＫ_i値は７.０より大であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｐ 25/30 Ｃ０７Ｄ 333/68 Ｃ０７Ｄ 333/68 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者キング，フランシス・デイビッドイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ワイマン，ポール・エイドリアンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；Ａは一重結合、Ｃ_1-6アルキレンまたはＣ_1-6アルケニレン基であり；Ｒ¹はハロゲン、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、シアノであるか、あるいはＲ¹はフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ²はＣ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は基Ｒ⁵であるか、あるいはＲ⁵と一緒になって基（ＣＨ₂）₂Ｏまたは（ＣＨ₂）₃Ｏを形成するか、あるいはＲ³はＲ²と結合して基（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂ ）₃を形成し；Ｒ⁴は−Ｘ（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶であり、ここにＸは一重結合、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ_1-6アルキルであり、ｐは０ないし６であり、Ｒ⁶は窒素、イオウまたは酸素から選択される１ないし３個の異種原子を含んでいる５ないし７員の置換されていてもよい複素環であるか、あるいはＲ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここにＲ⁷ およびＲ⁸は独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリールである］で示される化合物またはその塩。２．Ｐがフェニルである請求項１の化合物。３．Ｒ²がＣ_1-6アルキルである請求項１ないし２のいずれかに記載の化合物。４．Ｒ⁴が置換されていてもよいピペラジン環である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。５．Ｒ⁵がＣ_1-6アルコキシである請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。６．ｎが１または２である請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。７．Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−フェニルベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）フェニル］−３−メチルベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３,Ｎ−ジメチルベンズアミド、ナフタレン−２−カルボン酸Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアミド、３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−［４−メトキシ− ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアミド、３−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド、３,４−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン− １−イル）フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド、４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチルベンズアミド、３,４−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸Ｎ−（４−メトキシ−３ −ピペラジン−１−イルフェニル）−Ｎ−メチルアミドまたはそれらの医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。８．治療に使用される請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。９．有益な活性が５−ＨＴ６受容体に対する拮抗により発揮される、治療に使用される請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。１０．分裂病、アルツハイマー病および／またはうつ病の治療に使用される請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。１１．請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。１２．式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；Ａは一重結合、Ｃ_1-6アルキレンまたはＣ_1-6アルケニレン基であり；Ｒ¹はハロゲン、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、シアノであるか、あるいはＲ¹はフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ²はＣ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は基Ｒ⁵であるか、あるいはＲ⁵と一緒になって基（ＣＨ₂）₂Ｏまたは（ＣＨ₂）₃Ｏを形成するか、あるいはＲ³はＲ²と結合して基（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂ ）₃を形成し；Ｒ⁴は−Ｘ（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶であり、ここにＸは一重結合、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ_1-6アルキルであり、ｐは０ないし６であり、Ｒ⁶は窒素、イオウまたは酸素から選択される１ないし３個の異種原子を含んでいる５ないし７員の置換されていてもよい複素環であるか、あるいはＲ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここにＲ⁷およびＲ⁸は独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリールである］で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：［式中、Ｒ¹、ｎ、Ｐ、およびＡは式（Ｉ）における定義と同じであるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌは脱離基である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は式（Ｉ）における定義と同じであるか、またはその保護された誘導体である］で示される化合物とカップリングさせ、ついで、所望により、・保護基を除去する・医薬上許容される塩を形成させることを含む方法。