JP2002533333A - ５−ｈｔ再取込み阻害剤としてのおよび５−ｈｔ１ｂ／１ｄ配位子としてのアミドおよび尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ：Ｒ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｙ）_ｑ−（Ｚ）_ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ ^２（式中、Ｒ^１、ｎ、Ｙ、ｑ、Ｚ、ｒおよびＲ^２は請求項１に示された意味を有する）のアミドおよび尿素誘導体に関する。前記の誘導体は、効力のある５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}アンタゴニストおよび５−ＨＴ再取込み阻害剤であり、不安症状、うつ、精神分裂病、強迫観念、遅発性ジスキネジー、学習能力障害、年齢関連記憶障害の治療および予防のために、強迫性障害（ＯＣＤ）に陽性作用を及ぼすために、そして脳梗塞、例えば発作および脳虚血の結果の治療および制御に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、式Ｉ： Ｒ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｙ）_ｑ−（Ｚ）_ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ^２ Ｉ （式中、Ｒ^１は、非置換であるか、あるいはＡ、ＡＯ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｎ
Ｏ_２、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２ 、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＡ、ＣＨ_２ＮＡ_２、ＣＯ
ＯＨおよび／またはＣＯＯＡによりモノ−またはジ置換される３−インドリルで
あり、 Ｒ^２は：

【化２】 であり、 ｍは１または２であり、 ｎは０、１、２、３、または４であり、 Ｙは、部分的に脱水素化され得る１，４−シクロヘキシレン、１，３−ピロリ
ジニレン、１，４−ピペラジニレンまたは１，４−ピペリジニレン環であり、 Ｚは、（ＣＨ_２）_ｎまたは（ＣＨ_２）_ｎＮＨ−であり、 ｑは０または１であり、 ｒは０または１であり、 Ｒ^３はＡであり、 Ｒ^４はＡＯであり、 ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 Ａは、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルである が、但し、ｑおよびｒは同時には０でない） のアミドおよび尿素誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容可能な塩に関する
。

【０００２】 本発明は、有用な特性、特に薬剤の製造に用いられ得る特性を有する新規の化
合物を見出す目的に基づいていた。

【０００３】 式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容可能な酸付加塩が、それらが中枢
神経系に影響を及ぼすために、有用な薬理学的特性を良好な耐容性とともに有す
ることが判明した。本化合物は特に、セロトニン（５−ＨＴ）の再取込みを抑制
し、５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}受容体に対する強い親和性を有することによりセロトニ
ン作動性伝達に影響を及ぼす。これらの併合活性の結果として、それらは抗うつ
薬および抗不安薬として特に適している。

【０００４】 本化合物は、５−ＨＴ−アゴニストおよびアンタゴニスト特性、ならびに５−
ＨＴ再取込み抑制作用を示す。５−ＨＴの再取込みの抑制のin vitro実証のため
には、シナプトソーム性取込みの抑制が用いられる（Wong et al., Neuropsycho
pharmacology 8（1993）, 22-33）。ex vivoでは、この特性は、Waldmeier（Eur
opean J. Pharmacol. 46（1997）387-392）の方法にしたがってマウス脳組織で
研究されている。５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}受容体に対する親和性は、例えばPeroutka
等(Synapse 3(1983), 61-66)およびHoyer等（European J. Pharmacol. 118（198
5）, 1-12）により記載された方法によって確定され得るし、５−ＨＴ_{１Ｂ／１
Ｄ}アンタゴニスト特性はChoppin等（British Journal of Pharmacology, 114（1
995）, 309-314）の方法により確定され得る。

【０００５】 同様に５−ＨＴ１Ｂ／Ｄ［ｓｉｃ］アンタゴニスト性［ｓｉｃ］作用を示す同
様の化合物は、例えば特許出願ＷＯ９７／１４６８９またはＷＯ９７／４１８０
２に記載されている。

【０００６】 したがって、式Ｉの化合物は、中枢神経系の機能性障害のおよび炎症の治療の
ための獣医学およびヒトの両方の医療に適している。それらは、脳梗塞（脳卒中
）例えば発作および脳虚血の後遺症の予防および制御のために、ならびに神経弛
緩薬の錐体外路運動副作用の治療のために、およびパーキンソン病の治療のため
にも、そしてアルツハイマー病の急性および症候性療法のために、そして筋萎縮
性側索硬化症の治療のためにも用いられ得る。それらは同様に、脳および脊髄外
傷の治療のための治療薬として適している。しかしながら、特に、それらは、抗
不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経弛緩薬、抗高血圧薬のための、および／ま
たは強迫性障害（ＯＣＤ）、不安状態、パニック発作、精神病、食欲不振、妄想
観念、広場恐怖症、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、遅発性ジスキネジー
、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害(例えば過食症)、薬物濫用および／
または性機能障害に陽性作用を及ぼすための薬学的活性化合物として適している
。 さらに、それらは内分泌障害、例えば過プロラクチン血症の治療に、さらに血
管痙攣、高血圧および胃腸障害に適している。 それらはさらに、その他の薬学的活性化合物の製造のための中間物質として用
いられ得る。

【０００７】 本発明は、式Ｉのアミドおよび尿素誘導体、ならびにそれらの生理学的許容可
能な酸付加塩に関する。

【０００８】 本発明は、特に、以下の： ａ）Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−インドリル）エチル］−Ｎ’−［４−メ
トキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］尿素、 ｂ）４−（５−シアノ−３−インドリル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、 ｃ）４−（６−フルオロ−３−インドリル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
、 ｄ）３−｛１−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェ
ニルアミノカルボニル］−４−ピペリジル｝インドール−５−カルボキサミド、 ｅ）４−（５−フルオロ−３−インドリル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
、 ｆ）４−［２−（３−インドリル）エチル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
−メチル−１−ピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサ
ミド、 ｇ）４−（３−インドリル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、 ｈ）４−（４−フルオロ−３−インドリル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド
、 ｉ）４−（７−メトキシインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸
［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−アミド
、 ｊ）４−［４−（５−フルオロ−３−インドリル）ブチル］ピペラジン−１−
カルボン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル
］アミド、 ｋ）４−（５−シアノインドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
リジン［lacuna］１−カルボン酸［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）フェニル］アミド、 ｌ）３−（５−フルオロインドール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン
酸［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル］アミ
ド、 ｍ）４−（５−フルオロインドール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル］アミド
、 ｎ）Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）エチル］−Ｎ’−［４−
メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］尿素、 ｏ）Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン−１−イ
ル］エチル｝−Ｎ’−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
フェニル］尿素、 ｐ）Ｎ−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−Ｎ’−［４−メト
キシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］尿素、 ｑ）４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］ピペラジン−１−カ
ルボン酸［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］ア
ミド、 ｒ）４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸
（２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ（ベンゾフラン）−３，４−ピペリジ
ン）アミド、 ｓ）Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン−１−イ
ル］エチル｝−［２，３−ジヒドロ−１−メチルスピロ（ベンゾフラン）−３，
４−ピペリジン］尿素、 から成る群から選択される式Ｉの化合物、ならびにそれらの生理学的許容可能塩
に関する。

【０００９】 したがって、本発明は、式Ｉの化合物に、ならびに請求項１記載のＩ式の化合
物の製造方法に関する。

【００１０】 製造方法は、以下の： ａ）式ＩＩ： Ｈ_２Ｎ−Ｒ^２ ＩＩ （式中、Ｒ^２は請求項１に示された意味を有する） の化合物が、式ＩＩＩ： Ｒ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｙ）_ｑ−（Ｚ）_ｒ−ＣＯ−Ｌ ＩＩＩ （式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは別の反応的［ｓｉｃ］機能的修飾Ｏ
Ｈ基または容易に求核的に置換可能な脱離基であり、 Ｒ^１、ｎ、Ｙ、ｑ、Ｚおよびｒは請求項１に示された意味を有する）の化合物
と反応すること、あるいは ｂ）式ＩＩ： Ｈ_２Ｎ−Ｒ^２ ＩＩ のアミン構成成分が式ＩＶ： Ｒ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｙ）_ｑ−（Ｚ）_ｒ−Ｈ ＩＶ （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、Ｙ、ｑ、Ｚおよびｒは上記の意味を有し、カップリン
グ試薬、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲ
ンまたは代替的にクロロ蟻酸エステルの付加を伴う）の構成成分と反応すること
、および／または ｃ）基Ｒ^１、Ｒ^３および／またはＲ^４のうちの１つが、例えばＯＨ基の生成に
よるＯＡ基の切断、および／またはＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡ基を誘導化す
るにより、任意に別の基Ｒ^１、Ｒ^３および／またはＲ^４に転化されるということ
を、および／または、例えば第一または第二窒素原子がアルキル化されるという
ことを、および／または得られた式Ｉの塩基または酸が、酸または塩基で処理す
ることによりその塩の１つに転化されるということ、 を特徴とする。

【００１１】 本発明は同様に、５−ＨＴ１Ｂ／Ｄ−アンタゴニスト［ｓｉｃ］および５−Ｈ
Ｔ再取込み抑制作用を有する式Ｉの化合物、およびそれらの生理学的許容可能塩
を包含する薬剤に関する。

【００１２】 本発明は、式Ｉの化合物に、ならびにそれらのエナンチオマーおよびジアステ
レオマーおよびそれらの塩に関する。

【００１３】 ２回またはそれより多くの回数出てくる基、例えばＡまたはＲ^３に関してはす
べて、それらの意味は互いに独立であるのが条件である。

【００１４】 基Ａはアルキルであり、炭素数は１〜６、好ましくは１、２、３または４，特
に１または２である。したがって、アルキルは、特に、例えばメチルであり、さ
らにエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたは
ｔｅｒｔ−ブチル、ならびにさらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチ
ル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル
、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−
、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２
−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メトキシ
プロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。

【００１５】 ＯＡは、好ましくはメトキシであり、さらにエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−
ブトキシでもある。

【００１６】 ＮＨＡは、好ましくはメチルアミノであり、さらにエチルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノまたは
ｔｅｒｔ−ブチルアミノである。ＮＡ_２は、好ましくはジメチルアミノであり、
さらにＮ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルア
ミノ、ジイソプロピルアミノまたはジ−ｎ−ブチルアミノである。このことから
、ＣＯ−ＮＨＡは、好ましくはＮ−メチルカルバモイルまたはＮ−エチルカルバ
モイルであり、ＣＯ−ＮＡ_２は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルまたは
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルである。

【００１７】 Ｈａｌは、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩
素である。

【００１８】 ｎは、０、１、２、３または４、特に０、２または４である。

【００１９】 基Ｒ^３は、各々の場合、互いに別々にＡであり、式（Ｉｃ）中の２つのＲ^３基
に関しては、同一であるかまたは異なり得る。好ましくは、それらはともに同一
であり、特に好ましくはメチルである。

【００２０】 Ｙは、好ましくは部分的に脱水素化され得る１，４−ピペラジニレンまたは１
，４−ピペリジにレン環であり、その場合、好ましくは１，４−置換化３，６−
ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン環、およびさらに１，３−ピロリジニレンまたは１，
４−シクロヘキシレン環である。

【００２１】 Ｒ^１は、好ましくは非置換であるか、あるいはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＡＯ、ＣＯ
ＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＨ_２Ａｒ、ＣＨ_２Ｏ
Ａｒおよび／またはＣＨ_２ＮＡ_２により一置換または二置換される、特に一置換
される２−または３−インドリルであり、３−インドリルが特に好ましい。 インドール基は、好ましくは５−位置で、さらに４−、６−または７−位置で
も置換される。

【００２２】 Ｒ^１は、したがって、特に好ましくは３−インドリル、５−または６−メチル
インドール−３−イル、５−または６−メトキシインドール−３−イル、５−ま
たは６−ヒドロキシインドール−３−イル、４−、５−または６−フルオロイン
ドール−２−イル、４−、５−または６−フルオロインドール−３−イル、５−
または６−シアノインドール−３−イル、５−または６−クロロインドール−３
−イル、５−または６−カルボキシインドール−３−イル、５−または６−メト
キシカルボニルインドール−３−イル、５−または６−ヒドロキシインドール−
３−イル、５−または６−ヒドロキシメチルインドール−３−イル、５−または
６−アミノメチルインドール−２−イル、５−または６−アミノメチルインドー
ル−３−イルであり、ならびに５−または６−ブロモインドール−３−イル、５
−または６−エチルインドール−３−イル、５−または６−イソプロピルインド
ール−３−イル、５−または６−ジメチルアミノインドール−３−イルあるいは
５−または６−エトキシインドール−３−イルでもある。

【００２３】 Ｒ^２は、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）である。特に好ましい
化合物は、ここでは、Ｒ^２として基［ｓｉｃ］（Ｉａ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ
）を含有するものである。

【００２４】 ｍは、好ましくは１または２、好ましくは２である。

【００２５】 Ｚは、（ＣＨ_２）_ｎまたは（ＣＨ_２）_ｎＮＨ−であり、ｎは好ましくは２また
は４である。

【００２６】 ｑおよびｒは、、各場合に０または１であるが、但し、ｑおよびｒは同時にと
もに０ではあり得ない。

【００２７】 本発明全体に関して、一分子中に２回またはそれ以上出てくる基はすべて、同
一であるかまたは異なり得る、即ち互いに独立であるのが条件である。

【００２８】 したがって、本発明は特に、言及される少なくとも１つの基が前記の好ましい
意味の１つを有するもの式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基
は、式Ｉに対応する下記の式Ｉ１〜Ｉ１２により表現され得るが、この場合、よ
り詳細に示されていない基は式Ｉにおいて示された意味を有し、しかしＩＩにお
いては、Ｒ^２は基（Ｉａ）であり、 Ｉ２では、Ｒ^２はＩＩで示された意味を有し、そしてＲ^４はメトキシ基であり
、Ｒ^３はメチル基であり、 Ｉ３では、Ｒ^２は基（Ｉｄ）であり、 Ｉ４では、Ｒ^２はＩ３で示された意味を有し、そしてＲ^３基はメチル基であり
、 Ｉ５では、Ｒ^２は基（Ｉｂ）または（Ｉｃ）であり、 Ｉ６では、ｑ＝１およびｒ＝０であり、 Ｉ７では、Ｒ^１は、ＣＮ、Ｆ、ＯＡ、ＣＯＮＨ_２またはＯＨにより一置換され
るインドール−３−イルであり、 Ｉ８では、ｑ＝０およびｒ＝１であり、 Ｉ９では、ｑおよびｒはＩ６で示された意味を有し、そしてＹは１，４−ピペ
リジニレン環であり、 Ｉ１０では、ｑおよびｒはＩ６で示された意味を有し、そしてＹは１，４−シ
クロヘキシレンまたは１，４−ピペラジニレン環であり、 Ｉ１１では、ｑおよびｒはＩ８で示された意味を有し、そしてｎは２または４
であり、 Ｉ１２では、ｑ＝ｒ＝１である。

【００２９】 式Ｉの化合物およびそれらの調製のための出発物質は、例えば文献（例えば、
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistr
y], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons
, Inc., New York]のような標準的な研究において）に記載されているような、
それ自体既知の方法により、即ち、既知で、言及された反応に適切である反応条
件下で、別の方法で調製される。ここでは、それ自体既知であり、ここではより
詳細に言及されない変異体の使用も成され得る。

【００３０】 所望により、特許請求された方法のための出発物質も、それらは反応混合物か
ら単離されないが、しかし直ちに反応してさらに式Ｉの化合物を生成するような
方法で、in-situに生成され得る。他方、反応を段階的に実行することができる
。

【００３１】 式ＩＩＩの化合物中で、基Ｌは、好ましくはＣｌまたはＢｒであるが、しかし
Ｉ、ＯＨまたは代替的に好ましくは反応的［ｓｉｃ］機能的修飾ＯＨ基、特に炭
素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）ま
たは炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−または２−ナフタレンスルホニル
オキシ）あるいは代替的にトリクロロメトキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシまたはブトキシであり、さらにフェノキシでもあり得る。

【００３２】 式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ
ることにより得られる。

【００３３】 概して、式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は既知である。式ＩＩおよびＩＩＩの
未知の化合物は、既知の化合物と同様に容易に調製され得る。

【００３４】 式ＩＩＩの化合物は、例えば、求電子性置換により、またはある場合には、求
核性芳香族置換によっても、既知の化合物からも調製され得る。 適切な出発物質は、ここでは、しばしば、対応するインドール−３−アルカン
酸（これに関するBottcher et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026または
Iyer et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1973, 872-878のJapp-Klingema
nn型フィッシャーインドール合成と同様に調製され得る）であり、これは、必要
な場合、低減され、さらに置換され得る。

【００３５】 化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応は、アミンのアルキル化またはアシル化のため
の文献から知られるような方法にしたがって進行される。しかしながら、無関係
溶媒の存在下で化合物を反応させることもできる。適切な溶媒は、例えば炭化水
素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン；ケトン、例えばアセトン、ブタノン
；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ−ブタノ
ール［ｓｉｃ］；エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＲＦ）またはジオキ
サン；アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリ
ドン；ニトリル、例えばアセトニトリル、および、適切な場合には、これらの溶
媒と互いの混合物または水との混合物である。酸結合剤の、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の、あるいはアルカリ
金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムまたはカルシウ
ムの弱酸の別の塩の付加、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ピリジンまたはキノリンあるいは余分量の式ＩＩのピペラジン誘導
体の付加が、好ましい。用いられる条件によって、反応時間は２、３分〜１４日
であり、反応温度は約０〜１５０°、普通は２０〜１３０°である。

【００３６】 この反応を実行する前に、適切な保護基の導入によりアルキル化またはアシル
化から含入されるさらなるアミノ基を保護することが必要である。発現アミノ保
護基は一般的に既知であり、アミノ基を化学反応から保護するのに適しているが
、しかし所望の反応が分子中の別の位置で実行された後に容易に除去可能である
基に関する。このような保護基、ならびにこれらの導入および除去は、多数の参
考文献および教科書から当業者には周知であるため、ここでこれ以上詳細にこれ
らに言及する必要はない。

【００３７】 さらに、式Ｉの化合物は、式ＩＩのアミンを基Ｒ^１を含入する式ＩＶの構成成
分と反応させることにより調製され得る。

【００３８】 概して、それぞれの構成成分は既知であるかまたは既述のような既知の方法に
より調製され得る。

【００３９】 式ＩＩ（式中、Ｒ^２は基Ｉａである）の化合物（ピペラジン誘導体）の調製も
、例えばClitherow, J.W.等（J. Med. Chem. 1994, 37（15）, 2253-2257）によ
り記載されている。式ＩＩ（式中、Ｒ^２はＩｂである）の化合物（ピペリジン誘
導体）も同様に、例えばＷＯ９６／３１５０８に開示されている。 式ＩＩ（式中、Ｒ^２はＩｄである）のスピロ化合物はＷＯ９６／１９４７７に
開示されており、そして式ＩＩ（式中、Ｒ^２は基Ｉｃである）の化合物はＷＯ９
５／２６３２８に開示されている。

【００４０】 次に、式［ｓｉｃ］ＩＩおよびＩＶの化合物は、カップリング試薬、例えばＮ
，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、ジホスゲンまたはトリホスゲンあるいは
代替的にクロロ蟻酸エステルの助けを借りて、［ｓｉｃ］を実行される。この合
成は、既述のようなアクリル化の通例の条件にしたがって実行される。好ましく
は、このカップリングは、無関係溶媒としてＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
、トリエチルアミンおよびアセトニトリルを用いて、ここでは室温で実行される
。

【００４１】 さらに、遷移金属、例えばラネーＮｉまたはＰｄの触媒作用を伴うＨ_２ガスの
使用により、ある種の還元を実行することができる。この方法で、例えば、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨまたはある場合にはＯＨ基も水素により置換することができる
。ニトロ基は、同様に、メタノール中のＰｄ／Ｈ_２を用いた触媒的水素化により
ＮＨ_２基に転化され得る。

【００４２】 他の点では式Ｉに対応するが、しかし１つまたはそれ以上のＨ原子の代わりに
、１つまたはそれ以上の加溶媒分解性基（単数または複数）を含有する化合物は
、式Ｉの化合物に加溶媒分解され、特に加水分解され得る。

【００４３】 さらに、式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、式Ｉの別の化合物に転
化され得る。

【００４４】 式Ｉ（式中、Ｒ^１は、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ_２により置換さ
れるインドール基である）の化合物は、部分的加水分解による式Ｉの適切な置換
化合物の誘導化により得られる。さらに、式Ｉのシアノ置換化合物を先ず酸に加
水分解して、第一級または第二級アミンを用いて酸をアミド化することができる
。遊離カルボン酸とアミンの反応は、好ましくはペプチド合成条件下で実行され
る。この反応は、好ましくは、不活性溶媒中で、例えばハロゲン化炭化水素、例
えばジクロロメタン、エーテル、例えばＴＨＦまたはジオキサン、アミド、例え
ばＤＭＦまたはジメチルアセトアミド、ニトリル、例えばアセトニトリル中で、
脱水剤、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、さら
に無水プロパンホスホン酸（Angew. Chem. 92, 129（1980）を比較）、ジフェニ
ルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロキノリンの存在下で、約−１０〜４０°、好ましくは０〜３０°の温度で
起こる。酸またはアミドの代わりに、例えば反応基が保護基により中間的に遮断
される反応においてこれらの物質の反応性誘導体を用いることもできる。酸は、
例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミド
の付加により、in-situで便宜的に生成されるそれらの活性化エステルの形態で
も用いられ得る。

【００４５】 しかしながら、例えばトリクロロアセチルクロリド／Ｅｔ_３Ｎ［Synthesis（2
）, 184（1985）］の手段により、またはＰＯＣｌ_３（J. Org. Chem. 26, 1003
（1961））を用いて、アミドから出発して、脱水により、逆の方法でニトリルを
調製するのが特に好ましい。

【００４６】 得られた式Ｉの塩基は、酸を用いて関連酸付加塩に転化され得る。生理学的許
容可能塩を産生する酸は、この反応に適している。したがって、無機酸、例えば
硫酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルト
リン酸、硝酸、スルファミン酸、ならびにさらには有機酸、特に脂肪族、脂環式
、アラリファティク(araliphatic)、芳香族または複素環式一塩基性、または多
塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイ
ン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオ
ン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、
メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノお
よびジスルホン酸ならびにラウリル硫酸が用いられ得る。

【００４７】 所望により、分子中にその他の酸性基が存在しない場合には、式Ｉの遊離塩基
は、強塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、あるいは、炭酸ナトリウ
ムまたはカリウムで処理することにより、それらの塩から離れて配置され得る。
式Ｉの化合物が遊離酸基を有する場合、塩生成は、塩基で処理することによって
も達成され得る。適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸
化物、または第一、第二または第三級アミンの形態の有機塩基である。

【００４８】 本発明はさらに、特に非化学的方法での製剤の製造のための式Ｉの化合物およ
び／またはそれらの生理学的に許容可能な塩の使用に関する。この点については
、それらは、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体賦形剤または助
剤と一緒に、適切な場合には１つまたはそれ以上の他の活性化合物（単数または
複数）と組合せて、適切な用量の形態に成され得る。

【００４９】 本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的
許容可能塩の１つを包含する組成物、特に製剤に関する。

【００５０】 これらの製剤は、ヒトおよび獣医学的医療における薬剤として用いられ得る。
考え得る賦形剤は、経腸（例えば経口）または非経口投与または局所適用に適し
ており、そして新規の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物
油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例え
ばラクトースまたはデンプン、マグネシウムステアレート、タルクおよび石油ゼ
リーである。錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップまたは
座薬が特に、経腸投与には適しており、溶液、好ましくは油性または水性溶液、
ならびにさらに懸濁液、乳濁液またはインプラントは非経口投与に適しており、
そして軟膏、クリームまたはパウダーは局所適用に適している。新規の化合物は
、凍結乾燥もされ得るし、得られた凍結乾燥物は、例えば注射用製剤の製造に用
いられ得る。

【００５１】 指示された製剤は、滅菌され得るし、および／または助剤、例えば滑剤、防腐
剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用するための塩、緩衝物
質、着色剤、風味剤および／または芳香剤を含有し得る。所望により、それらは
１つまたはそれ以上のさらに別の活性化合物、例えば１つまたはそれ以上のビタ
ミンも含有し得る。

【００５２】 式Ｉの化合物およびそれらの生理学的許容可能塩は、ヒトまたは動物の身体の
治療的処置に、ならびに疾患の制御に用いられ得る。それらは、中枢神経系の障
害、例えば緊張状態、うつ状態、不安状態、精神分裂病、消化管障害、悪心、遅
発性ジスキネジー、パーキンソン病および／または精神病の治療に、ならびに高
血圧の治療（例えばα−メチルドーパによる）における副作用の処置に適してい
る。本化合物はさらに、ある種の麦角アルカロイドと同様に、例えば末端肥大症
、性機能不全症、続発性無月経、月経前症候群、望ましくない産褥乳汁分泌の治
療のために、さらに、特に老人医学における脳障害（例えば、偏頭痛）の予防お
よび治療のために内分泌学および婦人科学に用いられ得る。 特に好ましくは、それらは、脳梗塞（脳卒中）例えば発作および脳虚血の後遺
症を制御するための、ならびに脳および脊髄外傷の治療のための治療薬としても
用いられ得る。

【００５３】 しかしながら、特にそれらは、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬のための、お
よび／または強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害、遅発性ジスキネジー、学習障害
、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症、および／または性機能障害に
陽性作用を及ぼすための薬学的活性化合物として適している。

【００５４】 この場合、本発明の物質は、概して、既知の製剤と同様に、好ましくは約０．
１〜５００ｍｇ、特に５〜３００ｍｇ／投与単位の用量で、投与される。１日用
量は、好ましくは約０．０１〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇ、特に０．０２〜１００
ｍｇ／ｋｇである。

【００５５】 この場合、本発明の物質は、概して、好ましくは約１〜５００ｍｇ、特に５〜
１００ｍｇ／投与単位の用量で投与される。１日用量は、好ましくは約０．０２
〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかしながら、特定の患者の各々に関する特定
の用量は、全種類の因子に、例えば用いられる特定の化合物の効能に、年齢、体
重、全身健康状態および性別に、食事に、投与時間および経路に、ならびに排出
速度、薬学的組合せおよび治療が関連する特定の疾患の重症度によっている。経
口投与が好ましい。

【００５６】 前記および下記において、温度はすべて℃で示される。下記の実施例において
、「通例の操作」とは、必要な場合に、溶媒が除去され、必要な場合に、水が付
加され、必要な場合に、最終生成物の構成によって、混合物が２〜１０のｐＨに
調整され、そして酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出されて、有機相が分離
され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、濃縮されて、シリカゲル上での
クロマトグラフィーにより、および／または結晶化により残渣が精製されること
を意味する。

【００５７】 実施例１ １２５ｍｌのアセトニトリル中の４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン
−１−イル）アニリンジヒドロクロリド（２．６５ｇ、９ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（４．５ｍｌ、３１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌する。１２５ｍ
ｌのアセトニトリル中の２．０ｇ（９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−３−ピペリジ
ン−４−イル−１Ｈ−インドールおよび１．３ｍｌ（９ｍｍｏｌ）のトリエチル
アミンの懸濁液を混合物に付加し、それを室温でさらに１２時間撹拌する。通例
操作後、残渣をアセトン中に溶解し、１ＮのＨＣｌを用いて塩酸塩を沈澱させる
。エタノール／ジエチルエーテルからの再結晶化により、４−（５−フルオロ−
１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸−［４−メトキシ−
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド塩酸塩が得られる：

【００５８】

【化３】

【００５９】 以下のものを同様に調製する： ４−（３−インドリル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩、融点２０４°
、 ４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸−［４−メトキシ−３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエトキシ）フェニル
］アミド、 ４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］
アミド塩酸塩、 ４−（５−シアノ−３−インドリル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）フェニル］ピペリジン「lacuna」−１−カルボキサミド
、融点１９４〜１９５°、 ４−（６−フルオロ−３−インドリル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）フェニル］ピペリジン［lacuna］１−カルボキサミド
、融点１３５〜１３７°、 ３−｛１−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル
アミノカルボニル］−４−ピペリジル｝インドール−５−カルボキサミド、融点
１７６〜１７８°、 ４−（４−フルオロ−３−インドリル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）フェニル］ピペリジン［lacuna］１−カルボキサミド
二塩酸塩、融点＞２０５°（分解）、 ４−（４−フルオロ−３−インドリル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）フェニル］ピペリジン［lacuna］１−カルボキサミド
二塩酸塩、 ４−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボ
ン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−ア
ミド、融点２１９〜２２２°、 ４−［２−（３−インドリル）エチル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）フェニル］ピペリジン［lacuna］１−カルボキサミド
、融点２００〜２０２°、 ４−［２−（３−インドリル）エチル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（Ｎ，Ｎ
’−ジメチル−アミノエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド、 ４−［２−（３−インドリル）エチル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メ
チル−１−ピペリジニル）フェニル］ピペリジン［lacuna］１−カルボキサミド
、 ４−（５−シアノ−３−インドリル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−
１−カルボン酸［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニ
ル］アミド、融点２２３〜２２５°、 ４−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブチル］ピペラジン−１−
カルボン酸［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］
アミド二塩酸塩、融点＞２２０°（分解）、 ３−（５−フルオロインドール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸［
４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル］アミド、融点
２１０〜２１３°、 ４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（２
，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ（ベンゾフラン）−３，４−ピペリジン）
−アミド、 ４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］ピペラジン−１−カルボ
ン酸［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミド
、 ４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］ピペラジン−１−カルボ
ン酸［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル］アミド
、 ４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン
酸［４−メトキシ−３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］アミ
ド、 ４−（３−インドリル）ピペリジン−１−カルボン酸［４−メトキシ−３−（
Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］アミド、 ４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジ
ン−１−カルボン酸［４−メトキシ−３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエトキシ
）フェニル］アミド、 ４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペラジン
−１−カルボン酸［４−メトキシ−３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエトキシ）
フェニル］アミド、 ４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン
酸（２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ（ベンゾフラン）−３，４−ピペリ
ジン）アミド：

【００６０】

【化４】

【００６１】 ４−（３−インドリル）ピペリジン−１−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−１
’−メチルスピロ（ベンゾフラン）−３，４−ピペリジン）アミド： ４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペリジ
ン−１−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ（ベンゾフラン）
−３，４−ピペリジン）アミド： ４−［４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］ピペリジン
−１−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ（ベンゾフラン）−
３，４−ピペリジン）アミド： ４−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン−１−カル
ボン酸（２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ（ベンゾフラン）−３，４−ピ
ペリジン）アミド。

【００６２】 実施例２ 実施例１と同様に、３５ｍｌのアセトニトリル中の１．１７ｇ（４ｍｍｏｌ）
の４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンジヒドロク
ロリド、２．０ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび７１４ｍｇ（４
．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの、３５ｍｌのアセトア
ニリル中の８５９ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の５−フルオロトリプタミンヒドロクロリ
ドおよび１．１ｍｌ（８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとの反応と、その後のエ
チルアセテート／石油エーテルからの再結晶化により、Ｎ−［２−（５−フルオ
ロ−３−インドリル）エチル］−Ｎ’−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）フェニル］尿素が得られる：

【００６３】

【化５】

【００６４】 以下のものを同様に調製する： Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）エチル］−Ｎ’−［４−メト
キシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］尿素 Ｎ−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−Ｎ’−［４−メトキシ
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］尿素 Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−インドリル）エチル］−Ｎ’−［４−メトキ
シ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］尿素 Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−インドリル）エチル］−Ｎ’−［４−メトキ
シ−３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］尿素 Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン−１−イル］
エチル｝−Ｎ’−［１’−メチルピペリジン−３，４’−スピロ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−５−イル］尿素 Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン−１−イル］
エチル｝−Ｎ’−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェ
ニル］尿素、融点１８９〜１９２［lacuna］、 Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン−１−イル］
エチル｝−Ｎ’−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェ
ニル］尿素、 Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−３−インドリル）ピペリジン−１−イル］
エチル｝−Ｎ’−［４−メトキシ−３−（Ｎ，Ｎ’−４−ジメチルアミノエトキ
シ）フェニル］尿素。

【００６５】 実施例３ １７３μｌ（１．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２３０ｍｇ（１．２
ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ドヒドロクロリドを、４０ｍｌのジクロロメタン中の３１４ｍｇ（１．２ｍｍｏ
ｌ）の４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロ−ヘキサン−
カルボン酸および２６５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−３−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）アニリンの混合物に付加する。この混合物を最初に
０°で１時間、次に室温で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をエチ
ルアセテート中に取って、混合物を水、５％クエン酸および飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー分離後、４−
（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロ−ヘキサン酸［４−メト
キシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル］アミドが得られる
。

【００６６】 同様に、以下のものを調製する： ４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロ−ヘキサン酸［４−
メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、 ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロ−ヘキサン酸［４
−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、 ４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロ−ヘキサン酸［４
−メトキシ−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］アミド、 ４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロ−ヘキサン酸［４−
メトキシ−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］アミド、 ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロ−ヘキサン酸［４
−メトキシ−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］アミド、 ４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロ−ヘキサン酸［４
−メトキシ−３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］アミド、 ２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−
イル］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル］アセトアミド、 ２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−
イル］−Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシ−３フェニ
ル］アセトアミド、 ２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［
４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アセトアミ
ド、 ２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−[
３−（２−ジメチル−アミノエトキシ−メトキシ−フェニル）アセトアミド。

【００６７】 以下の実施例は、製剤に関する：

【００６８】 実施例Ａ：注射用バイアル ３ ｌの２回蒸留水中の１００ｇの式Ｉの活性化合物および５ｇのリン酸水素
二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過して、
注射用バイアル中に分散させて、凍結乾燥し、無菌的に密封する。各注射用バイ
アルは、５ｍｇの活性化合物を含有する。

【００６９】 実施例Ｂ：座薬 式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を１００ｇのダイズレシチンおよび１４００
ｇのココアバターと融合させて、金型に注ぎ入れ、冷却させる。各座薬は、２０
ｍｇの活性化合物を含有する。

【００７０】 実施例Ｃ：溶液 ９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ_２ ＰＯ_４ｘ２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４ｘ１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇ
のベンズアルコニウムクロリドから溶液を調製する。溶液をｐＨ６．８に調整し
て、１ ｌにし、照射滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で用いられ得る。

【００７１】 実施例Ｄ：軟膏 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇの石油ゼリーと混合
する。

【００７２】 実施例Ｅ：錠剤 式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ
、タルク０．２ｋｇおよびマグネシウムステアレート０．１ｋｇの混合物を圧縮
して、通例の方法で、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように、錠剤を
生成する。

【００７３】 実施例Ｆ：被覆錠剤 実施例Ｅと同様に、錠剤を圧縮し、次にこれを通例の方法で、スクロース、ジ
ャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤で被覆する。

【００７４】 実施例Ｇ：カプセル 式Ｉの活性化合物２ｋｇを、通例の方法で、カプセルが２０ｍｇの活性化合物
を含有するように、硬質ゼラチンカプセル中に分散させる。

【００７５】 実施例Ｈ：アンプル ６０ ｌの２回蒸留水中の式Ｉの１ｋｇの活性化合物の溶液をアンプル中に分
散させて、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルは１０ｍｇ
の活性化合物を含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 15/12 15/12 15/14 15/14 25/06 25/06 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 491/107 491/107 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ベットヒェル， ヘニング ドイツ連邦共和国 デー−64287 ダルム シュタット、テオドール−ホイス−シュト ラーセ 13 (72)発明者 ファン アムステルダム， クリストフ ドイツ連邦共和国 デー−64295 ダルム シュタット、シェップ−アレー 47 (72)発明者 バルトツィク， ゲルト ドイツ連邦共和国 デー−64331 ヴァイ テルシュタット、クロイツシュトラーセ 57 (72)発明者 グライナー， ハルトムート ドイツ連邦共和国 デー−64331 ヴァイ テルシュタット、クロイツシュトラーセ 57 (72)発明者 ハルティンク， ユルゲン ドイツ連邦共和国 デー−64287 ダルム シュタット、ローディングヴェーク 15 (72)発明者 ラウテンベルク， ヴィルフリート ドイツ連邦共和国 デー−64354 ライン ハイム、マグデブルガー シュトラーセ 13 Ｆターム(参考） 4C050 AA04 AA07 BB07 CC16 DD10 EE01 FF01 GG04 HH04 4C063 AA01 BB01 CC10 DD06 EE01 4C086 AA01 AA03 BC50 CB22 GA07 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA66 ZA81 ZC02 ZC41 ZC52 4C204 BB01 BB09 CB03 DB13 EB02 FB01 GB24

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： Ｒ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｙ）_ｑ−（Ｚ）_ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ^２ Ｉ （式中、Ｒ^１は、非置換であるか、あるいはＡ、ＡＯ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｎ
   Ｏ_２、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２ 、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＡ、ＣＨ_２ＮＡ_２、ＣＯ
   ＯＨおよび／またはＣＯＯＡによりモノ−またはジ置換される３−インドリルで
   あり、 Ｒ^２は： 【化１】 であり、 ｍは１または２であり、 ｎは０、１、２、３、または４であり、 Ｙは、部分的に脱水素化され得る１，４−シクロヘキシレン、１，３−ピロリ
   ジニレン、１，４−ピペラジニレンまたは１，４−ピペリジニレン環であり、 Ｚは、（ＣＨ_２）_ｎまたは（ＣＨ_２）_ｎＮＨ−であり、 ｑは０または１であり、 ｒは０または１であり、 Ｒ^３はＡであり、 Ｒ^４はＡＯであり、 ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 Ａは、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルである、 但し、ｑおよびｒは同時には０でなく、かつそれらの生理学的に許容可能な塩で
   ある） の化合物。
2. 【請求項２】 以下の： ａ）式ＩＩ： Ｈ_２Ｎ−Ｒ^２ ＩＩ （式中、Ｒ^２は請求項１に示された意味を有する） の化合物が式ＩＩＩ： Ｒ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｙ）_ｑ−（Ｚ）_ｒ−ＣＯ−Ｌ ＩＩＩ （式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたは別の反応的［ｓｉｃ］機能的修飾Ｏ
   Ｈ基または容易に求核的に置換可能な脱離基であり、 Ｒ^１、ｎ、Ｙ、ｑ、Ｚおよびｒは請求項１に示された意味を有する）の化合物
   と反応すること、あるいは ｂ）式ＩＩ： Ｈ_２Ｎ−Ｒ^２ ＩＩ のアミン構成成分が、式ＩＶ： Ｒ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｙ）_ｑ−（Ｚ）_ｒ−Ｈ ＩＶ （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、Ｙ、ｑ、Ｚおよびｒは前記の意味を有し、カップリン
   グ試薬、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲ
   ンまたは代替的にクロロ蟻酸エステルの付加を伴う）の構成成分と反応すること
   、および／または ｃ）基Ｒ^１、Ｒ^３および／またはＲ^４のうちの１つは、例えばＯＨ基の生成に
   よるＯＡ基の切断、および／またはＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡ基を誘導体化
   することにより、任意に別の基Ｒ^１、Ｒ^３および／またはＲ^４に転化されるとい
   うこと、および／または、例えば第一級または第二級窒素原子はアルキル化され
   るということを、および／または得られた式Ｉの塩基または酸は、酸または塩基
   で処理することによりその塩の１つに転化されるということ、 を特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 式Ｉの化合物および／またはその生理学的許容可能な塩のう
   ちの１つは、少なくとも１つの固体、液体または半液体賦形剤または助剤と一緒
   に、かつ適切な場合には１つ、または、それ以上のその他の活性化合物と組合せ
   て適切な投与形態にされることを特徴とする製剤の製造方法。
4. 【請求項４】 ５−ＨＴ再取込み阻害作用を有する５−ＨＴ_１Ｂ／Ｄアンタ
   ゴニストとしての請求項１記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的
   許容可能な塩。
5. 【請求項５】 抗うつ薬および抗不安薬としての請求項１に記載の式Ｉの化
   合物および／またはそれらの生理学的許容可能な塩。
6. 【請求項６】 一般式Ｉの化合物の少なくとも１つおよび／またはその生理
   学的許容可能な塩のうちの１つを含有することを特徴とする製剤。
7. 【請求項７】 薬剤の製造のための請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそ
   れらの生理学的許容可能な塩の使用。
8. 【請求項８】 疾患の制御における請求項１に記載の式Ｉの化合物またはそ
   れらの生理学的許容可能な塩の使用。