JP2021531257A - Il−17モジュレーターとしてのスピロ環状インダン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
環Aは、C3〜9シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルまたはC4〜9ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
BはC−R2またはNを表し;
DはC−R3またはNを表し;
EはC−R4またはNを表し;
−X−Y−は、−O−C(Y1)(Y2)−、−N(X3)−C(Y1)(Y2)−、−N(X3)−S(O)2−、−C(X1)(X2)−O−、−C(X1)(X2)−N(Y3)−、−C(X1)(X2)−C(Y1)(Y2)−、−C(X1)(X2)−S−、−C(X1)(X2)−S(O)−、−C(X1)(X2)−S(O)2−、−C(X1)(X2)−S(O)(N−Y4)−、−C(O)−O−、−C(O)−C(Y1)(Y2)−、−C(O)−S−、−C(S)−O−、−C(S)−N(Y3)−、−C(S)−C(Y1)(Y2)−、−S−C(Y1)(Y2)−、−S(O)−C(Y1)(Y2)−、−S(O)2−N(Y3)−、−S(O)2−C(Y1)(Y2)−、−S(O)(N−X4)−N(Y3)−、−S(O)(N−X4)−C(Y1)(Y2)−または−C(X1)=C(Y1)−を表し;
R1は−CORaまたは−SO2Rbを表すか;あるいはR1は、C1〜6アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロ−シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル−スルフィニルまたはC1〜6アルキルスルホニルを表し;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル−スルフィニルまたはC1〜6アルキルスルホニルを表し;
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル−スルフィニルまたはC1〜6アルキルスルホニルを表し;
Raは水素を表すか;あるいはRaは、C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜9シクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
Rbは、C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜9シクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)−アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
X1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜6)アルコキシ−(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し;
X2は水素、ハロゲンまたはC1〜6アルキルを表し;
X3は水素またはC1〜6アルキルを表し;
X4は水素またはC1〜6アルキルを表し;
Y1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜6)アルコキシ−(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し;
Y2は水素、ハロゲンまたはC1〜6アルキルを表し;
Y3は水素またはC1〜6アルキルを表し;
Y4は水素またはC1〜6アルキルを表す)
を提供する。
一実施形態では、BがC−R2を表す。別の実施形態では、BがNを表す。
一実施形態では、DがC−R3を表す。別の実施形態では、DがNを表す。
一実施形態では、EがC−R4を表す。別の実施形態では、EがNを表す。
第2の実施形態では、BがC−R2を表し、DがC−R3を表し、EがNを表す。
第3の実施形態では、BがC−R2を表し、DがNを表し、EがC−R4を表す。
第4の実施形態では、BがC−R2を表し、DがNを表し、EがNを表す。
第5の実施形態では、BがNを表し、DがC−R3を表し、EがC−R4を表す。
第6の実施形態では、BがNを表し、DがC−R3を表し、EがNを表す。
第7の実施形態では、BがNを表し、DがNを表し、EがC−R4を表す。
第8の実施形態では、BがNを表し、DがNを表し、EがNを表す。
(式中、A、X、Y、R1、R2、R3およびR4は上に定義される通りである)
を提供する。
第1の実施形態では、−X−Y−が−O−C(Y1)(Y2)−を表す。
第2の実施形態では、−X−Y−が−N(X3)−C(Y1)(Y2)−を表す。
第3の実施形態では、−X−Y−が−N(X3)−S(O)2−を表す。
第4の実施形態では、−X−Y−が−C(X1)(X2)−O−を表す。
第5の実施形態では、−X−Y−が−C(X1)(X2)−N(Y3)−を表す。
第6の実施形態では、−X−Y−が−C(X1)(X2)−C(Y1)(Y2)−を表す。
第7の実施形態では、−X−Y−が−C(X1)(X2)−S−を表す。
第8の実施形態では、−X−Y−が−C(X1)(X2)−S(O)−を表す。
第9の実施形態では、−X−Y−が−C(X1)(X2)−S(O)2−を表す。
第10の実施形態では、−X−Y−が−C(X1)(X2)−S(O)(N−Y4)−を表す。
第11の実施形態では、−X−Y−が−C(O)−O−を表す。
第12の実施形態では、−X−Y−が−C(O)−C(Y1)(Y2)−を表す。
第13の実施形態では、−X−Y−が−C(O)−S−を表す。
第14の実施形態では、−X−Y−が−C(S)−O−を表す。
第15の実施形態では、−X−Y−が−C(S)−N(Y3)−を表す。
第16の実施形態では、−X−Y−が−C(S)−C(Y1)(Y2)−を表す。
第17の実施形態では、−X−Y−が−S−C(Y1)(Y2)−を表す。
第18の実施形態では、−X−Y−が−S(O)−C(Y1)(Y2)−を表す。
第19の実施形態では、−X−Y−が−S(O)2−N(Y3)−を表す。
第20の実施形態では、−X−Y−が−S(O)2−C(Y1)(Y2)−を表す。
第21の実施形態では、−X−Y−が−S(O)(N−X4)−N(Y3)−を表す。
第22の実施形態では、−X−Y−が−S(O)(N−X4)−C(Y1)(Y2)−を表す。
第23の実施形態では、−X−Y−が−C(X1)=C(Y1)−を表す。
(式中、A、B、D、E、X1、X2、Y1、Y2、Y3およびR1は上に定義される通りである)
を提供する。
(式中
A、B、D、E、XおよびYは上に定義される通りであり;
R5は水素を表すか;あるいはR5は、C1〜5アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜5)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜5)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜5)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜5)アルキル、アリール、アリール(C1〜5)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜5)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜5)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R6は−NR6aR6bまたは−OR6cを表すか;あるいはR6は、C1〜9アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル−(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキルまたはスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R6aは水素を表すか;あるいはR6aは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキルまたはスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R6bは水素またはC1〜6アルキルを表し;
R6cは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい)
によって表される。
(式中、
A、B、D、E、X、Y、R5およびR6は上に定義される通りである)
によって表される。
(式中、
A、B、D、E、X、YおよびR5は上に定義される通りであり;
R7は、アリール、ヘテロアリールまたはスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい)
によって表される。
(式中、
A、B、D、E、X、Y、R5およびR7は上に定義される通りである)
によって表される。
(式中、
A、B、D、E、X、Y、R5およびR7は上に定義される通りである)
によって表される。
(式中、
A、B、D、E、X、YおよびR6は上に定義される通りであり;
R5aは、C3〜7シクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R5bは水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいは
R5aおよびR5bは、これらが共に結合している炭素原子と一緒になると、C3〜7シクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい)
によって表される。
(式中、
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NH)またはN−R17を表し;
R17は水素またはC1〜6アルキルを表し;
X、Y、R2、R3、R5およびR6は上に定義される通りである)
によって表される。
(式中、A、B、D、E、X、YおよびRaは上に定義される通りである)
と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。
(式中、Alk1はC1〜4アルキル、例えばメチルを表し、R5およびR6は上に定義される通りである)
と、化合物(III)と式RaCO2Hのカルボン酸との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させるステップと;(ii)塩基による処理によって、得られた物質を鹸化するステップとを含む2段階手順によって調製することができる。
(式中、A、B、D、E、X、YおよびRaは上に定義される通りであり、L1は好適な脱離基を表す)
と、遷移金属触媒の存在下で反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。
(式中、R5およびR6は上に定義される通りである)
と反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。
(式中、R5a、R5bおよびR6は上に定義される通りである)
と、化合物(III)と(VI)との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。
(式中、A、B、D、E、X、Y、R5およびR6は上に定義される通りである)
と、化合物(III)と式RaCO2Hのカルボン酸との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。
(式中、R5は上に定義される通りであり、Rqは水素またはN−保護基を表す)
と、化合物(III)と式RaCO2Hのカルボン酸との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させ;引き続いて、必要に応じて、N−保護基Rqを除去することによって調製することができる。
(式中、A、B、D、E、X、Y、R5およびR7は上に定義される通りである)
と、化合物(III)と式RaCO2Hのカルボン酸との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させるステップを含むプロセスによって調製することができる。
(式中、R5およびAlk1は上に定義される通りである)
と、化合物(III)と式RaCO2Hのカルボン酸との間の反応について上記の条件と同様の条件下で反応させるステップと;(ii)塩基による処理によって得られた物質を鹸化するステップとを含む2段階手順によって調製することができる。
このアッセイの目的は、化合物が、IL−17Aと可溶性IL−17受容体A(IL−17RA)の間の相互作用を妨害する能力を試験することである。化合物がIL−17RAへのIL−17Aの結合を阻害する能力が、このアッセイで測定される。
IL−17Aアッセイ用
5nMのIL−17A−Fc−AF647
5nMのIL−17RA−HKH−Tb
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系でIL−17タンパク質に対する中和能力を試験することである。IL−17単独による正常なヒト皮膚線維芽細胞(HDF)の刺激は非常に弱いシグナルしか生成しないが、TNFαなどの他の一定のサイトカインと組み合わせると、炎症性サイトカイン、すなわちIL−6の産生に相乗効果が見られる。
DCM:ジクロロメタン DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDC.HCl:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU:2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
h:時間 r.t.:室温
M:質量 RT:保持時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
PTFE:ポリ(テトラフルオロエチレン)
化合物は、ACD/Name Batch(Network)バージョン11.01、および/またはAccelrys Draw 4.2、および/またはElemental、Dotmatics、および/またはChemaxonを使用して命名した。
Waters Acquity PDA検出器、ELS検出器およびMSD(スキャンポジティブ:150〜850)に接続されたWaters Acquity UPLCシステムで実施した。
Phenomenex Kinetex−XB、C18 2.1×100mm、1.7μmカラム
移動相A:水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量0.6mL/分;カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
5.30 0.00 100.0
5.80 0.00 100.0
5.82 95.00 5.00
HPLC−MS
1.SPD−M20A PDAおよびPL 2100検出器に接続されたShimadzu LCMS−2010EVシステムで実施した。
HPLC_X−Bridge(重炭酸アンモニウム)
カラム:X−Bridge C18(4.6×150mm、3.5μm)
移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
勾配プログラム:流量1mL/分;カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
8.00 0.00 100.0
12.00 0.00 100.0
14.00 95.00 5.00
Phenomenex「Security Guard」カラムで保護された、Phenomenex Kinetex Core−Shell C8 50×2.1mm、5μmカラム
移動相A:水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量1.2mL/分;カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
1.20 0.00 100.0
1.30 0.00 100.0
1.31 95.00 5.00
Waters Atlantis dC18(2.1×100mm、3μm)カラム
移動相A:水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量0.6mL/分;カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
5.00 0.00 100.0
5.40 0.00 100.0
5.42 95.00 5.00
2.検出(230〜400nmおよび215nm)および質量分析検出Agilent 6120質量分析計(ES)m/z 120〜800に接続されたAgilent 1200−6120 LC−MSシステムで実施した。
X−Bridge C18 Waters 2.1x20mm、2.5μmカラム
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量1mL/分
時間 A% B%
0.00 94.00 6.00
1.50 5.00 95.00
2.25 5.00 95.00
2.50 94.00 6.00
X−Bridge C18 Waters 2.1x20mm、2.5μmカラム
移動相A:水中10nMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量1mL/分
時間 A% B%
0.00 96.00 4.00
4.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00
5.10 96.00 4.00
自動分取逆相HPLC精製
Gilson 306ポンプ、Gilson 215オートインジェクター、Gilson 215フラクションコレクターおよびGilson 156 UV検出器を備えたGilsonシステムを使用して実施した。
X−Bridge C18 Waters 30×100mm、5μmカラム
移動相A:水+0.2%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+0.2%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量40mL/分
時間 A% B%
0.00 95 5
2.00 95 5
2.50 75 25
16.50 35 65
17.00 0 100
19.00 0 100
19.50 95 5
キラルSFC分離
Waters 2998 PDA検出器に接続されたWaters Thar 3100 SFCシステム
HPLC−MS
Waters 2996 PDAおよびWaters 2420検出器に接続されたWaters ZQシステムで実施した。
Phenomenex Gemini−NX C18 2.0mm×50mm、3μmカラム
移動相A:NH4OHでpH10に修正された2mM NH4HCO3
移動相B:アセトニトリル
勾配プログラム:流量1mL/分;カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 99.00 1.00
1.80 0.00 100.00
2.10 0.00 100.00
2.30 99.00 1.00
3.50 99.00 1.00
Waters Atlantis dC18 4.6×50mm、3μmカラム
移動相A:水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量0.8mL/分;カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 30.00 70.00
3.00 90.00 10.0
6.00 90.00 10.0
HPLC_X−Bridge(重炭酸アンモニウム)
カラム:X−Bridge C18(4.6×150mm、3.5μm)
移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
勾配プログラム:流量1.2mL/分;カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 98.00 2.00
6.00 15.00 85.0
8.00 15.00 85.0
9.00 0.00 100.0
12.0 0.00 100.0
Waters Atlantis dC18 4.6×50mm、3μmカラム
移動相A:水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量0.6mL/分;カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 50.00 50.00
3.00 95.00 5.00
6.00 95.00 5.00
Sunfire C18 Waters 30×100mm、10μmカラム
移動相A:水+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量40mL/分
時間 A% B%
0.00 90.00 10.00
0.55 90.00 10.00
14.44 5.00 95.00
16.55 5.00 95.00
16.75 90.00 10.00
HPLC−MS
1.SPD−M20A PDAおよびPL 2100検出器に接続されたShimadzu LCMS−2010EVシステムで実施した。
Phenomenex「Security Guard」カラムで保護された、Phenomenex Kinetex Core−Shell C8 50×2.1mm、2.6μmカラム
移動相A:水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量0.6mL/分;カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95 5
4.40 0 100
5.40 0 100
5.42 5 95
6.00 5 95
2.検出(230〜400nmおよび215nm)および質量分析検出Agilent 6120質量分析計(ES)m/z 120〜800に接続されたAgilent 1200−6120 LC−MSシステムで実施した。
X−Bridge C18 Waters 2.1x20mm、2.5μmカラム
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量1mL/分
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
1.50 5.00 95.00
2.25 5.00 95.00
2.50 95.00 5.00
uPLC−MS
PDAおよびQDa MS検出器に接続されたWaters I−Class UPLCシステムを使用して実施した
Waters XBridge BEH C18 XP 2.5μm 2.1x50mmカラム
移動相A:10mMギ酸アンモニウム+0.1%NH3(pH10)
移動相B:アセトニトリル+5%H2O+0.1%NH3(pH10)
勾配:流量1mL/分
時間 A% B%
0 95 5
0.1 95 5
2.6 5 95
2.75 5 95
2.8 95 5
3 95 5
カラム:Waters XBridge BEH C18 XP 2.5μm、2.1x50mm
移動相A:10mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸(pH3)
移動相B:アセトニトリル+5%H2O+0.1%ギ酸(pH3)
勾配:流量1mL/分
時間 A% B%
0 95 5
0.1 95 5
2.6 5 95
2.75 5 95
2.8 95 5
3 95 5
自動分取逆相HPLC精製
1.Gilson 331&332ポンプ、Gilson GX281オートインジェクター、Gilson GX281フラクションコレクターおよびGilson 155&157 UV検出器を備えたGilsonシステムを使用して実施した
X−Bridge C18 Waters 30×100mm、10μmカラム
移動相A:水+0.2%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+0.2%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量40mL/分
時間 A% B%
0.00 90 10
0.55 90 10
14.44 5 95
16.55 5 95
16.75 90 10
2.Gilson 331&332ポンプ、Gilson GX281オートインジェクター、Gilson GX281フラクションコレクターおよびGilson 159 UV検出器を備えたGilsonシステムを使用して実施した
カラム:Sunfire C18 Waters 30×100mm、10μmカラム
移動相A:水+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量40mL/分
時間 A% B%
0.00 70 30
0.55 70 30
11.00 5 95
13.10 5 95
13.31 70 30
HPLC−MS
AgilentバイナリーポンプおよびAgilent DAD(230〜400nm)モジュール6140質量検出(ES)m/z100〜1000を備えたAgilent 1200RR−6140 LC−MSシステムを使用して実施した
カラム:XBridge C18、2.1×20mm、2.5μm
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア溶液
勾配:流量1mL/分
時間 A% B%
0.00 95.10 5.00
4.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00
5.10 95.10 5.00
自動分取逆相HPLC精製
Waters 2998 PDA(230〜400nm)および質量分析検出Waters 3100質量分析計(ES)m/z 120〜800に接続されたWaters FractionLynx LC−MS分取システムで実施した
カラム:XBridge Prep C18(19×100mm、5μm)
移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア溶液
勾配:流量19mL/分
時間 A% B%
0.00 65.00 35.00
2.50 65.00 35.00
11.00 50.00 50.00
11.50 5.00 95.00
13.0 65.00 35.00
SFC分離
2998 PDA(220〜400nm)およびSQD2質量分析計m/z 150〜800に接続された、2545クォータナリポンプを備えたWaters SFC Prep 100 FractionLynxシステムで実施した
Waters Viridis 2−EP 19×150mm、5μmカラム
カラム温度:40℃
流量:100mL/分
ABPR:120bar
勾配プログラム:6分間にわたって3〜40%MeOH(+0.1%NH4OH)
メチル2−[(2−エチルピラゾール−3−カルボニル)アミノ]アセタート
DIPEA(35.4mL、214mmol)を、メチル2−アミノアセタート塩酸塩(8.96mL、71.4mmol)、2−エチルピラゾール−3−カルボン酸(10g、71.4mmol)およびHATU(32.56g、85.6mmol)の無水DMF(90mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、水(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈した。水層をtert−ブチルメチルエーテル(3×200mL)、引き続いて9:1 DCM/MeOH(2×150mL)、次いで4:1 DCM/MeOH(2×150mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮した。得られた物質を、ヘプタン中酢酸エチルの勾配(0〜80%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(20.9g、78%)を黄色油として得た。
2−[(2−エチルピラゾール−3−カルボニル)アミノ]酢酸
水酸化リチウム一水和物(3.02g、72.0mmol)の水(60mL)中溶液を、中間体1(純度56%、20.88g、55.36mmol)のTHF(120mL)中撹拌溶液に添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、水性残渣を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。水相を3M塩酸水溶液(pH1〜2)で処理し、9:1 DCM/MeOH(2×100mL)、引き続いて4:1 DCM/MeOH(2×200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮して、標記化合物(7.85g、37%)を黄色油として得た。水相を1:1イソプロパノール/DCM(4×150mL)でさらに抽出して、標記化合物の第2のバッチ(6.27g、40%)を白色固体として得た。
2−(2−エチルピラゾール−3−イル)−4H−オキサゾール−5−オン
中間体2(純度51%、7.85g、20.3mmol)の脱水DCM(50mL)中撹拌溶液に、EDC.HCl(1:1)(5.06g、26.39mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた橙色油を水(50mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×70mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(2.8g、66%)を橙色油として得た。
4−(5−クロロビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イリデン)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−オン
DCM中四塩化チタン(1M、2.62mL、2.62mmol)を−10°Cで無水THF(3.5mL)に添加した。中間体3(178mg、0.85mmol)の無水THF(1.5mL)中溶液および5−クロロビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−オン(100mg、0.66mmol)の無水THF(1.5mL)中溶液を順次少しずつ添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで、無水ピリジン(0.46mL、5.69mmol)を0℃で30分間にわたって滴加した。反応混合物を0℃で2時間、および室温でさらに16時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(7mL)の添加によってクエンチした。撹拌をさらに10分間続け、次いで、溶液を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチルの勾配(0〜100%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(191mg、70%)を黄橙色固体として得た。
メチル2−シクロオクチリデン−2−ホルムアミドアセタート
カリウムtert−ブトキシドのTHF中溶液(1M、48mL、48mmol)を、メチルイソシアノアセタート(4.0mL、41.8mmol)の無水THF(40mL)中溶液に、窒素下、およそ−65℃で滴加した。5分間撹拌した後、シクロオクタノン(5g、39.62mmol)の無水THF(20mL)中溶液を−70℃でゆっくり添加した。反応混合物を−70℃で30分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り外し、混合物を窒素下で60時間撹拌しながら20℃に加温させた。得られた深紅色溶液を水(100mL)でクエンチし、20℃で1時間撹拌した。残渣を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗粘性橙色油を、ヘプタン中酢酸エチルの勾配(0〜90%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物(5.37g、58%)を橙色粘性油として得て、これは静置すると固化した。主回転異性体:
メチル2−シクロオクチル−2−ホルムアミドアセタート
マグネシウム削り状(3.15g、129.60mmol)を、中間体5(2.91g、12.95mmol)の無水メタノール(65mL)中撹拌溶液に、窒素下、0℃で慎重に添加した。懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次いで、2時間にわたって20℃に加温させた。濁った懸濁液の撹拌を20℃で16時間続けた。追加のマグネシウム削り状(1g、41.14mmol)を添加し、懸濁液を窒素下、20℃で3.5時間撹拌した。混合物を真空中で慎重に濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)および水(200mL)に懸濁し、次いで、0℃に冷却した。塩酸水溶液(1M、100mL)を慎重に添加し、次いで、濃塩酸(pH5)を慎重に添加して固形物の溶解を助けた。有機相を分離し、次いで、水性懸濁液を濃塩酸(pH4)で処理し、物質を酢酸エチル(100mL)で抽出した。水性懸濁液を濃塩酸(pH2)で処理し、物質を酢酸エチル(100mL)で抽出した。水性懸濁液を濃塩酸(pH1)でさらに処理し、物質を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗橙色粘性油を、ヘプタン中酢酸エチルの勾配(0〜80%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物(1.53g、48%)を橙色粘性油として得た。主回転異性体:
メチル2−アミノ−2−シクロオクチルアセタート塩酸塩
塩化アセチル(1.9mL、26.72mmol)を、中間体6(1.54g、6.77mmol)のメタノール(68mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で慎重に添加した。5分間撹拌した後、溶液を50℃で2時間加熱し、次いで、揮発性物質を真空中で濃縮した。得られた粗橙色粉末をジエチルエーテル(40mL)から研和し、固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄した。固体を真空中で50℃で6時間乾燥させて、標記化合物(1.43g、81%)を黄褐色粉末として得た。
メチル2−シクロオクチル−2−(3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド)アセタート
0℃の3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(12.9g、66.1mmol)の脱水DMF(100mL)中溶液に、DIPEA(54.9g、424.6mmol)、EDC.HCl(19.5g、101.9mmol)およびHOBt(13.8g、101.9mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、中間体7(20.0g、84.9mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で48時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(500mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。有機層を分離し、次いで、氷冷水(2×100mL)および1N HCl(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣を、溶出溶媒としてヘキサン中15%EtOAcを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(7.9g、41.3%)を淡黄色粘性油として得た。LC−MS(方法10):MH+m/z 309、RT5.5分。
リチウム2−シクロオクチル−2−(3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド)アセタート
r.t.の中間体8(11.01g、35.7mmol)のTHF(90mL)中溶液に、水(30mL)および水酸化リチウム一水和物(2.25g、53.6mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣にジエチルエーテル(50mL)を添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで、濾過した。得られた固体をジエチルエーテル(50mL)およびペンタン(50mL)で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、標記化合物(9.51g、91%)を灰白色固体として得た。
トランス−(4−メチルシクロヘキシル)メタノール
トランス−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸(68.5g、0.481mol)のTHF(550mL)中冷(−5℃〜−20℃)溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中2.4M、200mL、0.48mol)を約1時間にわたってゆっくり添加した。混合物を−20℃で1.5時間撹拌し、次いで、周囲温度に加温させた。混合物を氷塩浴中で再冷却した後、水(16mL)、水酸化ナトリウム水溶液(15重量%、16mL)および水(40mL)をゆっくりと慎重に添加した。得られた粘性混合物を10分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル(500mL)を添加した。得られた懸濁液を珪藻土のパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物(63.5g、100%)を透明な無色流動性油として得た。
トランス−4−メチルシクロヘキサンカルバルデヒド
中間体10(30.31g、0.229mol)のDCM(250mL)、DIPEA(122mL、1.15mol)およびDMSO(81.4mL、0.688mol)中の冷(−10°C〜−5°C)溶液に、内部温度を20℃未満に維持しながら、固体ピリジン−三酸化硫黄錯体(73g、0.458mol)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで、クエン酸水溶液(1M、200mL)およびブライン(200mL)で順番に洗浄した。有機層を相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(34.9g、100%)を淡黄色油として得た。
(S)−4−メチル−N−[(1E)−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)メチリデン]ベンゼンスルフィンアミド
中間体11(34.9g、229mmol)および(S)−4−メチルベンゼン−スルフィンアミド(35.6g、229mmol)のDCM(1.2L)中溶液に、チタン(IV)エトキシド(純度85〜90%、174.5g、160mL)を添加した。得られた溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水(300mL)をゆっくり添加した。得られた濃厚なペーストを珪藻土のパッドを通して濾過し、次いで、DCM(300mL)および水(300mL)ですすいだ。2つの相を分離した。DCM相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を蒸発させて、標記化合物(55.7g、78%)を黄色油として得て、これは静置すると部分的に固化した。
N−[(S)−シアノ(トランス−4−メチルシクロヘキシル)メチル]−(S)−4−メチルベンゼンスルフィンアミド
−78℃のジエチルアルミニウムシアニド(トルエン中1M、103mL、103mmol)のTHF(400mL)中溶液に、無水イソプロピルアルコール(5.3mL、69mmol)を添加した。混合物を−78℃で30〜60分間撹拌し、次いで、中間体12(純度90%、20.2g、69mmol)のTHF(800mL)中溶液に−78℃で約45分間にわたってカニューレ挿入した。混合物を室温に加温させ、次いで、一晩撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を添加した;いくらかのガスが発生し、内部温度が約30℃に上昇した。1時間後、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、次いで、パッドを水(300mL)および酢酸エチル(300mL)で洗浄した。有機層を分割し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を蒸発させた。得られた淡黄色油は、静置すると固化し、これを熱ヘプタン−酢酸エチルに溶解し、次いで、結晶化させて、標記化合物(7.78g、38%)を白色固体として得た。残渣を蒸発させ、自動カラムクロマトグラフィーによって精製して、2つのジアステレオ異性体のきれいな混合物を得た。最初の収穫物の一部を使用して播種した酢酸エチル−ヘプタンからのこの混合物の再結晶により、標記化合物のさらなるバッチ(4.05g、20%)を得た。
[(S)−シアノ(トランス−4−メチルシクロヘキシル)メチル]アンモニウムクロリド
中間体13(6.6g、22.73mmol)の脱水メタノール(130mL)中撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中4M塩化水素(60mL)を2分間にわたって滴加すると、26℃までの発熱が起こった。反応混合物を外部から冷却し、1,4−ジオキサン中4M塩化水素(60mL)を3分間にわたって添加した。5分後、フラスコに栓をし、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。揮発性物質を真空中で濃縮した。ジエチルエーテル(100mL)を添加し、次いで、混合物を超音波処理し、15分間撹拌した。固体を濾別し、ジエチルエーテル(3×100mL)で洗浄し、次いで、窒素ガス流下で乾燥させて、標記化合物(4.10g、96%)を白色固体として得た。
[(S)−カルボキシ(トランス−4−メチルシクロヘキシル)メチル]アンモニウムクロリド
中間体14(4.05g、21.46mmol)の酢酸(17mL)と濃塩酸(85mL)の混合物中撹拌溶液を外部温度130℃(内部温度105℃)に加熱した。3時間後、追加分の濃塩酸(25mL)を添加し、引き続いてさらに2時間後に追加分(25mL)を添加した。反応混合物を1時間加熱し、次いで、冷却した。沈殿した固体を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルですすぎ、次いで、真空中で乾燥させて、標記化合物(3.04g、68%)を白色固体として得た。
4−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)オキサン−4−カルボニトリル
THF中ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1M、19.5mL、19.5mmol)を、2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセトニトリル(3.75g、17.85mmol)のTHF(90mL)中溶液に0℃で滴加した。0.5時間撹拌した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)エタン(2.8mL、19.67mmol)を滴加した。反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。THF中ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1M、19.5mL、19.5mmol)を滴加した。反応混合物を20℃で18時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)でクエンチし、水(25mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた褐色油を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜25%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物(2.3g、45%)を黄色固体として得た。
5−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−オキサン]−2−オン
THF/ヘプタン/エチルベンゼン中リチウムジイソプロピルアミド(2M、6mL、12.0mmol)を、中間体16(2.3g、8.05mmol)のTHF(80mL)中溶液に−78℃で滴加した。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液(2M、20mL)でクエンチし、20℃で25分間撹拌した。水層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた淡褐色固体を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜50%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物(2.1g、88%)を淡褐色固体として得た。
5−ブロモ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−オキサン]−2−オール
水素化ホウ素ナトリウム(0.262g、6.94mmol)を、中間体17(0.65g、2.31mmol)のMeOH(10mL)中溶液に0℃で少しずつ添加した。反応混合物をr.t.にゆっくり加温させ、次いで、r.t.で18時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣をDCM(25mL)と水(10mL)に分配した。水層をDCM(25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(0.67g、99%)を粘性黄色油として得て、これは静置すると固化した。
5−ブロモスピロ[インデン−1,4’−オキサン]
p−トルエンスルホニルクロリド(0.38mL、2.02mmol)を、中間体18(470mg、1.62mmol)およびピリジン(0.2mL、2.43mmol)のTHF(15mL)中溶液に少しずつ添加した。反応混合物をr.t.で2.5時間撹拌した。カリウムtert−ブトキシドのTHF中溶液(1M、5.7mL、5.7mmol)を滴加した。混合物を20℃で20時間撹拌し、次いで、0℃に冷却し、ブライン(20mL)でクエンチした。水層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られたクリーム色固体を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜25%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物(413mg、95%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチルN−(スピロ[インデン−1,4’−オキサン]−5−イル)カルバマート
管に中間体19(413mg、1.56mmol)、tert−ブチルカルバマート(365mg、3.12mmol)および炭酸セシウム(863mg、2.64mmol)を装入した。試薬をトルエン(4.4mL)に懸濁した。反応混合物に酢酸パラジウム(II)(10.5mg、46.72μmol)およびジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)−ビフェニル−2−イル]ホスファン(44.6mg、93.46μmol)を装入した。反応混合物を窒素でパージし、5分間超音波処理した。管を密封し、90℃で18時間加熱した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、次いで、EtOAc(40mL)で抽出し、濾過した。層を分離した。水層をEtOAc(40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色固体を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜50%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物(480mg、95%)をベージュ色固体として得た。
スピロ[インデン−1,4’−オキサン]−5−アミン
トリフルオロ酢酸(1.6mL、20.91mmol)を、中間体20(0.48g、1.48mmol)のDCM(10mL)中溶液に添加した。反応混合物を20℃で3時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)でクエンチし、20℃で15分間撹拌した。層を分離し、水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(0.29g、95%)を褐色固体として得た。
スピロ[インダン−1,4’−テトラヒドロピラン]−5−アミン
10%パラジウム炭素(50%湿潤、90mg、0.04mmol)を、中間体21(90mg、0.42mmol)のエタノール(2mL)中溶液に添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置き、20℃で18時間撹拌した。触媒を珪藻土上で濾過することによって除去し、濾過ケークをエタノール(2×5mL)ですすいだ。溶媒を真空中で濃縮して、標記化合物(103mg、定量的)を褐色固体として得た。
5−ブロモ−2−フルオロスピロ[インデン−1,4’−テトラヒドロピラン]
ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド(1.8mL、13.62mmol)を、中間体17(750mg、2.67mmol)のDCM(7.5mL)中溶液に0℃で添加した。反応混合物を加温させ、次いで、20℃で18時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)でゆっくりクエンチした。混合物を20℃に加温させ、次いで、DCM(25mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色油を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜25%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。得られた淡橙色固体をTHF(4mL)に溶解し、THF中リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1M、0.57mL、0.57mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を1時間にわたって20℃にゆっくり加温させ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)でクエンチした。水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットを通して濾過した。有機濾液を真空中で濃縮して、標記化合物(150mg、定量的)を褐色固体として得た。
tert−ブチルN−(2−フルオロスピロ[インデン−1,4’−テトラヒドロピラン]−5−イル)カルバマート
管に中間体23(182mg、0.64mmol)、tert−ブチルカルバマート(150mg、1.28mmol)および炭酸セシウム(355mg、1.09mmol)を装入した。試薬をトルエン(2mL)に懸濁した。反応混合物に酢酸パラジウム(II)(4.32mg、19.23μmol)およびジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)−ビフェニル−2−イル]ホスファン(18.34mg、38.46μmol)を装入した。混合物を窒素でパージし、5分間超音波処理した。管を密封し、混合物を90℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を水(10mL)とEtOAc(20mL)に分配し、次いで、濾過した。水層を分離し、EtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた褐色固体を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜50%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、標記化合物(155mg、73%)を淡褐色固体として得た。
2−フルオロスピロ[インデン−1,4’−テトラヒドロピラン]−5−アミン
トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.45mmol)を、中間体24(155mg、0.47mmol)のDCM(7.5mL)中溶液に添加した。反応混合物を20℃で2.5時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、20℃で15分間撹拌した。層を分離した。水層をDCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、次いで、疎水性フリットを通して濾過した。有機濾液を真空中で濃縮して、標記化合物(110mg、100%)を褐色固体として得た。
tert−ブチル6−ブロモスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.22g、5.59mmol)を、6−ブロモスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン](1g、3.73mmol)および炭酸水素ナトリウム(1.10g、13.1mmol)のTHF(20mL)中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を20℃で72時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜50%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(1.35g、98%)を黄色油として得た。
tert−ブチル6−アミノスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
無水THF(12.7mL)中の中間体26(1.27g、3.46mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(158mg、0.17mmol)および(2−ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(145mg、0.41mmol)の混合物を窒素で2分間パージした。THF中リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1M、3.8mL、3.8mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、65℃で18時間撹拌し、次いで、20℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液(1M、10.4mL、10.4mmol)を添加した。混合物を0.5時間撹拌し、EtOAc(40mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜50%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(468mg、44%)を黄色ガムとして得た。
tert−ブチル6−({2−シクロオクチル−2−[(3−メチルイソオキサゾール−4−カルボニル)アミノ]アセチル}アミノ)スピロ−[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
EDC.HCl(42.3mg、0.22mmol)を、中間体9(65mg、0.22mmol)の無水DCM(0.5mL)中撹拌溶液に添加した。反応混合物を20℃で0.5時間撹拌し、次いで、無水THF(1mL)、中間体27(44mg、0.14mmol)および酢酸(0.12mL、2.17mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、60℃で1時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および水(5mL)で中和した。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜100%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(51mg 58%)を灰白色固体として得た。HPLC−MS(方法5):MH+m/z 581.3、RT2.10分。
(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)酢酸
クロロギ酸ベンジル(3.44mL、24.07mmol)を、水酸化ナトリウム(10mL)および1,4−ジオキサン(10mL)の1M水溶液に溶解した中間体15(1g、4.81mmol)の溶液に添加した。反応混合物を20℃で18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。水性残渣を塩酸(1M)でpH2に酸性化し、クロロホルム(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮し、次いで、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜50%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(461mg、31%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル6−{[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)アセチル]−アミノ}スピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
HATU(299.8mg、0.79mmol)を、中間体27(200mg、0.66mmol)および中間体29(334mg、0.99mmol)の無水DCM(3.5mL)およびDIPEA(0.23mL、1.38mmol)中溶液に添加した。反応混合物を20℃で18時間撹拌し、次いで、水(10mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜50%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(393mg、97%)を白色固体として得た。
tert−ブチル6−{[(2S)−2−アミノ−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ}スピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
10%パラジウム炭(50%湿潤、424mg、199μmol)を、中間体30(393mg、0.66mmol)のTHF(15mL)とエタノール(15mL)の混合物中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置き、20℃で18時間撹拌した。触媒を珪藻土上で濾過することによって除去し、濾過ケークをMeOH(2×15mL)ですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物(234mg、77%)を無色ガムとして得た。
tert−ブチル6−({(2S)−2−[(2−エチルピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−アセチル}アミノ)スピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
HATU(291mg、0.76mmol)を、中間体31(200mg、0.44mmol)および2−エチルピラゾール−3−カルボン酸(91.9mg、0.66mmol)の無水DCM(9mL)およびDIPEA(433μL、2.62mmol)中溶液に添加した。反応混合物を20℃で18時間撹拌し、次いで、水(15mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜100%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(211mg、77%)を黄色ガムとして得た。
ジエチル2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)マロナート
水素化ナトリウム(1.80g、74.9mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中溶液に、マロン酸ジエチル(12.0g、74.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で1時間撹拌した。CuBr(10.7g、74.9mmol)および1−ブロモ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(5.74g、24.7mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、12時間加熱還流した。反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、次いで、Celiteのパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%EtOAc)によって精製して、標記化合物(6.00g、78%)を黄色固体として得た。
エチル2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)アセタート
中間体33(1.00g、3.21mmol)のDMSO(7mL)および水(0.1mL)中溶液に、LiCl(0.15g、3.53mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、140℃で1時間加熱し、次いで、水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%アセトン)によって精製して、標記化合物(0.17g、65%)を黄色油として得た。
エチル4−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシラート
中間体34(2.60g、10.9mmol)のDMF(20mL)中溶液に、水素化ナトリウム(1.04g、21.7mmol)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で30分間撹拌し、次いで、1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)エタン(5.31g、16.3mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、次いで、氷に注ぎ入れ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)によって精製して、標記化合物(2.00g、60%)を黄色油として得た。
4−(2−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
中間体35(1.00g、3.23mmol)に、BBr3のDCM中1M溶液(12.9mL、12.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで、水(50mL)でクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をTHF:水(5:1、30mL)に溶解し、次いで、LiOH.H2O(0.41g、9.70mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水(5mL)に溶解し、DCM(3×30mL)で抽出した。水層をHCl(2N水溶液)でpH2に酸性化し、次いで、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を分離し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標記化合物(0.60g、59%)を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく利用した。
6−ニトロ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ベンゾフラン−3,4’−ピラン]−2−オン
中間体36(0.50g、1.87mmol)のTHF(10mL)中溶液に、EDC.HCl(0.72g、3.74mmol)を添加し、引き続いてDIPEA(0.98mL、5.61mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で16時間撹拌し、次いで、水(15mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、標記化合物(0.25g、54%)を褐色液体として得て、これをさらに精製することなく利用した。
6−アミノ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ベンゾフラン−3,4’−ピラン]−2−オン
中間体37(0.23g、0.92mmol)のメタノール(15mL)中溶液に、Pd/C(0.02g、0.19mmol)を添加した。反応混合物を水素圧下、r.t.で2時間撹拌し、次いで、Celiteのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物(0.12g、59%)を無色シロップとして得て、これをさらに精製することなく利用した。HPLC−MS(方法6):MH+m/z 220.0、RT1.51分。
2−[4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−4−イル]−5−ニトロフェノール
ニートな中間体36(0.60g、2.25mmol)に、THF中ボランジメチルスルフィド錯体溶液(2M、9.00mL、18.0mmol)を、不活性条件下、0℃で添加した。反応混合物をr.t.で16時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標記化合物(0.55g、97%)を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく利用した。
6−ニトロスピロ[2H−ベンゾフラン−3,4’−テトラヒドロピラン]
中間体39(0.70g、2.76mmol)のトルエン(15mL)中溶液に、シアノメチルトリブチルホスホラン(1.33g、5.53mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%EtOAc)によって精製して、標記化合物(0.50g、77%)を灰白色固体として得た。
スピロ[2H−ベンゾフラン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−アミン
中間体40(0.50g、2.13mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、SnCl2.2H2O(1.44g、6.38mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で16時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)、およびSFC精製(方法8、Chiralpak IC 250×30mm、5μmカラムを使用、メタノール/CO2中0.1%NH3で溶出、流量80.0mL/分)によって精製して、標記化合物(0.165g、38%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル6−ブロモ−4−フルオロ−2−オキソインドリン−1−カルボキシラート
THF(8mL)中ジ−tert−ブチルジカルボナート(853.88mg、3.91mmol)を、6−ブロモ−4−フルオロインドリン−2−オン(900mg、3.91mmol)およびNaHCO3(1.15g、13.69mmol)のTHF(10mL)中撹拌懸濁液に滴加した。反応混合物を50℃で4.5時間、撹拌しながら加熱し、次いで、固体を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜20%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(1.04g、80%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル6−ブロモ−4−フルオロ−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
中間体42(0.8g、2.42mmol)および1−ヨード−2−(2−ヨード−エトキシ)エタン(0.38mL、2.67mmol)の無水DMF(16mL)中撹拌溶液を−15℃に冷却し、窒素で5分間パージし、次いで、炭酸セシウム(3.16g、9.69mmol)を添加した。反応混合物を20℃に加温しながら2時間撹拌した。水(30mL)を添加し、水層をtert−ブチルメチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜15%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(927.9mg、86%)を黄色固体として得た。
6−ブロモ−4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
中間体43(10.0g、25mmol)の無水DCM(100mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(18.56mL、250mmol)をr.t.で2分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物をさらに1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して油を得て、これを放置すると結晶化した。ジエチルエーテル(50mL)を添加し、微結晶性固体が発生するまで、混合物を超音波処理した。固体を濾過によって回収し、ヘプタン(2×50mL)で洗浄し、次いで、乾燥させた。固体を、EtOAc(約200mL)、飽和NaHCO3水溶液(約100mL)および2M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物中で10分間研和した。固体を濾過によって回収し、濾過ケークを水(2×50mL)、EtOAc(2×25mL)およびヘプタン(50mL)ですすいだ。残渣を真空中で乾燥させて、標記化合物(6.72g、90%)をベージュ色固体として得た。
6−ブロモ−4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]
中間体44(7.30g、24.3mmol)の無水THF(140mL)中撹拌懸濁液に、THF中1Mボラン(85mL、85.0mmol)をr.t.で添加した。添加後、反応混合物を1時間加熱還流し、次いで、r.t.に冷却し、MeOH(40mL)でゆっくりクエンチした。撹拌をさらに10分間続け、次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた黄色残渣を、EtOAc(400mL)と飽和NaHCO3水溶液(100mL)に分配した。有機層を回収し、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(6.80g、98%)を白色固体として得た。
tert−ブチル6−ブロモ−4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
中間体45(6.80g、23.8mmol)の無水THF(120mL)中撹拌溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(15.56g、71.3mmol)、引き続いてtert−ブタノール(5.0mL、52.3mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.29g、2.38mmol)を添加した。反応混合物を50℃で16時間加熱した。ジ−tert−ブチルジカルボナート(5.19g、23.8mmol)およびtert−ブタノール(5.0mL、52.3mmol)の第2のアリコートを添加し、撹拌を50℃で2時間続けた。ジ−tert−ブチルジカルボナート(5.19g、23.8mmol)の第3のアリコートを添加し、撹拌を60℃でさらに3時間続けた。反応混合物をr.t.に冷却し、溶媒を真空中で濃縮した。黄色残渣を、ヘプタン中5〜20%tert−ブチルメチルエーテルの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(8.34g、91%)を白色固体として得た。
tert−ブチル6−アミノ−4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
中間体46(7.3g、18.71mmol)の無水THF(124mL)中撹拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中1M溶液(22.45mL、22.45mmol)を添加した。反応混合物を窒素ガスを5分間バブリングすることによって脱気し、次いで、Pd2(dba)3(0.857g、0.94mmol)および(2−ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(0.79g、2.25mmol)を添加した。反応混合物を65℃で4.5時間撹拌し、次いで、r.t.に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中1M溶液(58.4mL、58.4mmol)を添加した。混合物をr.t.で25分間撹拌し、次いで、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液をEtOAc(400mL)で希釈した。有機相を水(150mL)およびブライン(2×100mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中5〜100%tert−ブチルメチルエーテルの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去し、次いで、残渣をシクロヘキサン(20mL)中で研和し、濾過し、真空中で乾燥させて、標記化合物(3.74g、62%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル6−{[(2S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)アセチル]−アミノ}−4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
中間体29(306mg、0.70mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、中間体47(324mg、1.0mmol)、HATU(433mg、1.1mmol)およびDIPEA(276μL、1.59mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で21時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、DCM(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)に分配した。相を、疎水性PTFEフリットを介して分離した。有機層を真空中で濃縮した。得られた粗物質を、イソヘキサン中0〜35%EtOAcの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、0.1%水酸化アンモニウム添加剤を含むアセトニトリル中水の勾配(0〜100%)を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、標記化合物(169mg、34%)を白色固体として得た。HPLC−MS(ES+)(方法6):MH+m/z 610.4、RT1.68分。
tert−ブチル6−{[(2S)−2−アミノ−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ}−4−フルオロスピロ−[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
中間体48(292mg、0.48mmol)のEtOAc(3mL)中撹拌溶液に、パラジウム炭素(54mg、0.05mmol)を添加した。フラスコを排気し、次いで、過剰の水素ガスで満たした。反応混合物をr.t.で21時間撹拌し、次いで、充填済Celiteカラムを通して濾過した。カラムを追加のEtOAc(6mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、標記化合物(227mg、97%)を灰緑色固体として得た。
tert−ブチル4−フルオロ−6−{[(2S)−2−{[3−(メタンスルホンアミド)ベンゾイル]アミノ}−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ}スピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
中間体49(41mg、0.084mmol)のDCM(1.5mL)中撹拌溶液に、3−(メチルスルホンアミド)安息香酸(21mg、0.096mmol)、HATU(41mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン(343μL、2.44mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で19時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中0〜70%EtOAcの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、標記化合物(54mg、88%)を無色油として得た。HPLC−MS(ES+)(方法6):MH+m/z 673.2、RT1.51分。
tert−ブチル6−{[(2S)−2−[(4−エチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボニル)アミノ]−2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)アセチル]アミノ}−4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
中間体49(48mg、0.098mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、4−エチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボン酸(16mg、0.11mmol)、HATU(55mg、0.14mmol)およびトリエチルアミン(43μL、0.31mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で4時間撹拌し、次いで、DCM(6mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(6mL)で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、イソヘキサン中0〜40%EtOAcの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(25mg、37%)を白色固体として得た。HPLC−MS(ES+)(方法6):[M−tBu+H]+m/z 544.2、RT1.71分。
tert−ブチル6−{[(2S)−2−[(3−{[ジメチル(オキソ)−λ6−スルファニリデン]アミノ}ベンゾイル)アミノ]−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ}−4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
中間体49(48mg、0.099mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、3−{[ジメチル(オキソ)−λ6−スルファニリデン]アミノ}安息香酸(23mg、0.11mmol)、HATU(52mg、0.13mmol)およびトリエチルアミン(43μL、0.31mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で4時間撹拌し、次いで、DCM(6mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(6mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中0〜100%EtOAcの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(53mg、80%)を白色固体として得た。HPLC−MS(ES+)(方法6):MH+m/z 671.2、RT1.48分。
tert−ブチル6−{(2S)−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド]−2−(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)アセトアミド}−4−フルオロ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−オキサン]−1−カルボキシラート
1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(47mg、0.34mmol)およびHATU(127mg、0.34mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、DIPEA(95μL、0.54mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で15分間で撹拌し、次いで、中間体49(146mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で18時間撹拌し、次いで、DCM(10 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)および水(5mL)で洗浄した。有機層を、疎水性PTFEフリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。暗黄色残渣を、ヘプタン中0〜75%tert−ブチルメチルエーテルの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(140mg、84%)を黄色油として得た。
(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)酢酸
中間体15(25.1g、120.8mmol)の水(350mL)中撹拌懸濁液に、炭酸ナトリウム(55g、0.52mol)、引き続いて1,4−ジオキサン(500mL)中ジ−tert−ブチルジカルボナート(39.6g、181mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で4時間、機械的に撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、次いで、懸濁液を冷却し、1N塩酸を慎重に添加してpH1を達成した。混合物をEtOAc(3×250mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(200mL)およびブライン(200mL)で順番に洗浄し、次いで、相分離紙を通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をヘプタン(500mL)中で研和し、濾過し、次いで、ヘプタン(2×100mL)で洗浄し、オーブン乾燥して、標記化合物(28.8g、87%)を白色固体として得た。
tert−ブチルN−{(S)−[(トランス−4−メチルシクロヘキシル)(スピロ[インデン−1,4’−オキサン]−5−イル)カルバモイル]−メチル}カルバマート
中間体54(166mg、0.61mmol)、中間体21(129mg、0.64mmol)およびHATU(279mg、0.73mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.21mL、1.28mmol)をr.t.で添加した。反応混合物をr.t.で3日間撹拌し、次いで、DCM(10 mL)で希釈し、水(5 mL)で洗浄した。有機相を、疎水性PTFEフリットを使用して分離し、真空中で濃縮した。得られた橙色泡を、ヘプタン中0〜75%tert−ブチルメチルエーテルの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(293mg、96%)をクリーム色泡として得た。
(2S)−2−アミノ−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−N−(スピロ[インデン−1,4’−オキサン]−5−イル)アセトアミド
トリフルオロ酢酸(0.7mL、9.2mmol)を、中間体55(293mg、0.61mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液にr.t.で添加した。反応混合物を22時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(15mL)でクエンチした。DCM(10mL)を添加し、相を、疎水性PTFEフリットを使用して分離した。水相をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で処理し、次いで、疎水性PTFEフリットを使用して分離し、真空中で濃縮して、標記化合物(233mg、99%)を黄色油として得た。
2−[(6−クロロピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)メトキシ]エチル(トリメチル)シラン
6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(15g、98.30mmol)を無水DMF(200mL)に溶解し、次いで、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、4.7g、120mmol)を0℃で添加した。溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(22mL、117.83mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で18時間撹拌し、次いで、EtOAc(100mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗油を、ヘプタン中0〜100%EtOAcの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(27g、97%)を白色固体として得た。HPLC−MS(ES+)(方法5):MH+m/z 283.0、RT1.21分。
6−クロロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−3H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−オン
中間体57(27g、95.47mmol)の1,4−ジオキサン(400mL)中撹拌溶液に、三臭化ピリジニウム(135g、379.90mmol)を少しずつ添加した。反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで、水(400mL)で希釈し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗6−クロロ−3,3−ジブロモ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−オン(56.5g)をさらに精製することなく利用した。
0℃に冷却した、粗6−クロロ−3,3−ジブロモ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル]ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−オンのTHF(500mL)中撹拌溶液に、亜鉛粉末(63g、943.89mmol)を添加し、引き続いて飽和塩化アンモニウム水溶液(160mL)を滴加した。反応混合物をr.t.に加温し、30分間撹拌し、次いで、celiteを通して濾過し、EtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。得られた粗油を、イソヘキサン中0〜50%EtOAcの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(10.5g)を黄色油として得た。水層をceliteを通して濾過し、真空中で濃縮し、次いで、イソヘキサン中0〜50%EtOAcの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、追加の標記化合物(1.9g)を黄色油として得た(合計量12.4g、43.5%)。
6−クロロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
0℃に冷却した、中間体58(4.3g、14mmol)の無水DMF(100mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(14g、42.92mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)エタン(4.3mL、29.00mmol)を0℃で滴加した。反応混合物をr.t.で18時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。褐色残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、ブライン(3×30mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗油を、イソヘキサン中0〜100%EtOAcの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(3.6g、68%)を赤色油として得た。HPLC−MS(ES+)(方法5):MH+m/z 369.0、RT1.20分。
6−クロロスピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
中間体59(4.6g、12mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL、264.50mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で2回洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗黄色固体をアセトニトリル(30mL)に溶解し、アンモニア水溶液(5mL、60.6mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、水(20mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(2.4g、81%)を黄色固体として得た。
6−クロロスピロ[1,2−ジヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]
中間体60(1.7g、7.10mmol)をボラン−THF錯体のTHF(60mL)中溶液に溶解し、70℃で2時間加熱した。溶液をr.t.に冷却し、次いで、メタノール(20mL)を添加した。反応混合物を還流温度で2時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、標記化合物(1.23g、75%)を白色固体として得た。
2−[(6−クロロスピロ[2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−イル)メトキシ]エチル−(トリメチル)シラン
中間体61(1.23g、5.47mmol)を無水DMF(15mL)に溶解し、DIPEA(1.9mL、11.00mmol)、引き続いて2−(トリメチルシリル)エトキシ−メチルクロリド(1.22mL、6.55mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で18時間撹拌し、次いで、EtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで、イソヘキサン中0〜100%EtOAcの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(1.4g、72%)を白色固体として得た。
1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−アミン
中間体62(1.4 g、3.90mmol)をTHF(20mL)に溶解し、Pd2(dba)3(190mg、0.20mmol)および(2−ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(170mg、0.47mmol)、引き続いてリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中1M溶液(4.7mL、4.70mmol)をr.t.で添加した。得られた暗褐色溶液を70℃で5時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。粗油をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、標記化合物(1.6g、純度80%)を褐色固体として得た。HPLC−MS(ES+)(方法5):MH+m/z 336.0、RT0.96分。
ベンジルN−[(1S)−1−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−({1−[2−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル]スピロ[2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]−カルバマート
中間体63(純度80%、450mg、1.34mmol)をDMF(6mL)に溶解し、中間体29(514mg、1.68mmol)、HATU(683mg、1.74mmol)およびDIPEA(1mL、5.75mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、EtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、イソヘキサン中0〜100%EtOAcの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(640mg、77%)を褐色油として得た。HPLC−MS(ES+)(方法5):MH+m/z 623.0、RT1.49分。
(2S)−2−アミノ−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−N−{1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ−[2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アセトアミド
中間体64(640mg、1.3mmol)をエタノール(20mL)およびTHF(20mL)に溶解し、パラジウム炭素(10%塊、500mg)を添加した。フラスコを排気し、次いで、水素ガスで満たし、r.t.で2時間撹拌した。反応混合物を、celiteを通して濾過し、メタノール(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、標記化合物(700mg)を粗褐色油として得て、これをさらに精製することなく利用した。HPLC−MS(ES+)(方法5):MH+m/z 489.0、RT1.40分。
2−エチル−N−[(1S)−1−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−({1−[2−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル]スピロ[2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]−ピラゾール−3−カルボキサミド
中間体65(500mg、1.02mmol)をDCM(3mL)に溶解し、1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(225mg、1.52mmol)およびHATU(521mg、1.32mmol)、引き続いてDIPEA(0.7mL、4.00mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで、ブライン(3mL)で洗浄した。分離した有機層を真空中で濃縮した。粗残渣を、イソヘキサン中0〜100%EtOAcの勾配を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(83mg、13%)を褐色油として得た。HPLC−MS(ES+)(方法5):MH+m/z 611.0、RT1.74分。
2−シクロオクチル−2−[(3−メチルイソオキサゾール−4−イル)ホルムアミド]−N−(スピロ[インデン−1,4’−オキサン]−5−イル)−アセトアミド
管に、DCM(1.5mL)中EDC.HCl(70mg、0.37mmol)および中間体9(108mg、0.37mmol)を装入した。反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。窒素流を使用して溶媒を除去し、次いで、THF(1.5mL)中の中間体21(50mg、0.24mmol)、引き続いて酢酸(0.21mL、3.65mmol)を添加した。管を密封し、反応混合物を60℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色油を、ヘプタン中EtOAcの勾配(0〜50%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。得られた淡橙色固体をDCM(3mL)で研和し、濾過し、次いで、DCMで洗浄して、凍結乾燥後、標記化合物(34mg、26%)を白色固体として得た。
2−(5−クロロビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イリデン)−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−ホルムアミド]−N−(スピロ[インデン−1,4’−オキサン]−5−イル)アセトアミド
管に、THF(1mL)中の中間体4(20mg、0.06mmol)および中間体21(15mg、0.07mmol)、引き続いて酢酸(48.70μL、0.84mmol)を装入した。管を密封し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた橙色泡を、ヘプタン中EtOAcの勾配(0〜75%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離して、凍結乾燥後、標記化合物(27mg、84%)を灰白色固体として得た。
N−[1−シクロオクチル−2−オキソ−2−(スピロ[インダン−1,4’−テトラヒドロピラン]−5−イルアミノ)エチル]−3−メチル−イソオキサゾール−4−カルボキサミド
管に、DCM(1.5mL)中EDC.HCl(70.3mg、0.37mmol)および中間体9(108mg、0.37mmol)を装入した。反応混合物を20℃で1.5時間撹拌した。窒素流を使用して溶媒を除去し、次いで、THF(1.5mL)中の中間体22(59mg、0.24mmol)、引き続いて酢酸(0.21mL、3.65mmol)を添加した。管を密封し、反応混合物を60℃で45分間加熱した。r.t.に冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色油を、ヘプタン中EtOAcの勾配(0〜60%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。得られた淡黄色固体をDCMで研和することによってさらに精製し、次いで、濾過し、DCMで洗浄して、凍結乾燥後、標記化合物(44mg、34%)を白色固体として得た。
N−{1−シクロオクチル−2−[(2−フルオロスピロ[インデン−1,4’−テトラヒドロピラン]−5−イル)アミノ]−2−オキソ−エチル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
管に、DCM(1.5mL)中EDC.HCl(70mg、0.37mmol)および中間体9(108mg、0.37mmol)を装入した。反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。窒素流を使用して溶媒を除去し、次いで、THF(1.5mL)中の中間体25(50mg、0.21mmol)、引き続いて酢酸(0.18mL、3.16mmol)を添加した。管を密封し、反応混合物を60℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた淡褐色固体を、ヘプタン中EtOAcの勾配(0〜100%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。得られた灰白色固体をDCM(3mL)で研和し、次いで、濾過し、DCMで洗浄して、凍結乾燥後、標記化合物(41mg、38%)を白色固体として得た。
N−[1−シクロオクチル−2−オキソ−2−(スピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イルアミノ)エチル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(1mL、12.28mmol)を、中間体28(51mg、0.09mmol)のDCM(2mL)中溶液に20℃で添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜100%)、引き続いてtert−ブチルメチルエーテル中メタノールの勾配(0〜20%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、凍結乾燥後、標記化合物(14mg、37%)を白色固体として得た。
2−エチル−N−[(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−(スピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イルアミノ)エチル]ピラゾール−3−カルボキサミド(トランス異性体)
トリフルオロ酢酸(3.81mL、46.75mmol)を、中間体32(211mg、0.33mmol)のDCM(7.5mL)中溶液に20℃で添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、tert−ブチルメチルエーテル中メタノールの勾配(0〜20%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた不純な物質を分取HPLC(方法13)によってさらに精製し、関連する画分を合わせ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られたピンク色固体をDCM(2mL)およびエタノール(2mL)に溶解した。溶液を塩酸(水溶液、12M、1mL)で処理し、20℃で18時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過し、次いで、真空中で濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物(95mg、71%)を灰白色固体として得た。
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソ−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−2H−スピロ[ベンゾフラン−3,4’−ピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
中間体38(0.12g、0.55mmol)および中間体9(0.16g、0.55mmol)のDCM(10mL)中溶液に、プロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%溶液)(0.24mL、0.82mmol)を添加し、引き続いてトリエチルアミン(0.24mL、1.64mmol)を0℃で添加した。反応混合物をr.t.で16時間撹拌し、次いで、DCM(20mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(方法7)によって精製して、標記化合物(0.015g、6%)を白色固体として得た。
N−[1−シクロオクチル−2−オキソ−2−(スピロ[2H−ベンゾフラン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イルアミノ)エチル]−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
中間体41(0.05g、0.24mmol)のTHF(2mL)中溶液に、中間体9(0.08g、0.27mmol)を添加し、引き続いてプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中50%溶液)(0.72mL、2.44mmol)を添加した。反応混合物を60℃で12時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)、引き続いてSFC精製(方法8、シリカ−2−エチルピリジン 250×30mm、5μmカラムを使用、メタノール中0.1%NH3/CO2で溶出、流量80.0mL/分)によって精製して、標記化合物(0.04g、34%)を白色固体として得た。
3−(1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−2−イル)−N−{(1S)−2−[(4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−1−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル}ベンズアミド
中間体49(38mg、0.077mmol)のDCM(1.5mL)中撹拌溶液に、3−(1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−2−イル)安息香酸(21mg、0.088mmol)、HATU(45mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(32μL、0.23mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで、DCM(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。分離した有機相を真空中で濃縮した。得られた粗物質をDCM(1mL)に再溶解し、トリフルオロ酢酸(146μL、1.91mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で6時間撹拌し、次いで、DCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチした。相を、疎水性PTFEフリットを介して分離した。有機層を真空中で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法21)によって精製して、標記化合物(19mg、41%)を白色固体として得た。
N−{(1S)−2−[(4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−1−(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソエチル}−3−(メチルスルホニルメチル)ベンズアミド
中間体49(38mg、0.077mmol)のDCM(1.5mL)中撹拌溶液に、3−(メチルスルホニルメチル)安息香酸(20mg、0.088mmol)、HATU(41mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン(32μL、0.23mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで、DCM(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。分離した有機相を真空中で濃縮した。得られた粗物質をDCM(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(146μL、1.91mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で6時間撹拌し、次いで、DCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチした。相を、疎水性PTFEフリットを介して分離した。有機層を真空中で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法21)によって精製して、標記化合物(15mg、34%)を白色固体として得た。
N−{(1S)−2−[(4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−1−(トランス−4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソエチル}−3−(メタンスルホンアミド)ベンズアミド
中間体50(54mg、0.074mmol)のDCM(1.5mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(170μL、2.22mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で2.5時間撹拌し、次いで、DCM(6mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(6mL)でクエンチした。分離した有機層を真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法7)によって精製して、標記化合物(21mg、47%)を白色固体として得た。
4−エチル−N−{(1S)−2−[(4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−1−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド
中間体51(25mg、0.036mmol)のDCM(0.7mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(210μL、2.7mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で20時間撹拌し、次いで、DCM(6mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(6mL)でクエンチした。分離した有機層を真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC(方法7)によって精製して、標記化合物(8mg、44%)を白色固体として得た。
3−{[ジメチル(オキソ)−λ6−スルファニリデン]アミノ}−N−{(1S)−2−[(4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−1−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル}ベンズアミド
中間体52(53mg、0.079mmol)のDCM(1.5mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(300μL、3.9mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で7時間撹拌し、次いで、DCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(6mL)でクエンチした。分離した有機層を真空中で濃縮した。得られた粗物質を分取HPLC(方法7)によって精製して、標記化合物(13mg、29%)を白色固体として得た。
(2S)−2−[(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド]−N−(4−フルオロ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−オキサン]−6−イル)−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド
トリフルオロ酢酸(1mL、13.46mmol)を、中間体53(140.0mg、0.22mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液にr.t.で添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、DCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、疎水性PTFEフリットを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(方法19)によって精製した。合わせた画分を飽和NaHCO3水溶液でpH8に調整し、DCM(1×50mL、次いで2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(70mg、65%)を白色固体として得た。
(2S)−2−{[1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]ホルムアミド}−2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−N−(スピロ[インデン−1,4’−オキサン]−5−イル)アセトアミド
DIPEA(94μL、0.57mmol)を、中間体56(70mg、0.19mmol)、1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(44mg、0.28mmol)およびHATU(112mg、0.29mmol)のDCM(2.5mL)中撹拌溶液にr.t.で添加した。反応混合物をr.t.で18時間撹拌し、次いで、水(5mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を、疎水性PTFEフリットを使用して分離し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテルの勾配(0〜80%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(61mg、65%)を白色固体として得た。
3−{[ジメチル(オキソ)−λ6−スルファニリデン]アミノ}−N−[(1S)−1−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−(スピロ[インデン−1,4’−テトラヒドロピラン]−5−イルアミノ)エチル]ベンズアミド
3−{[ジメチル(オキソ)−λ6−スルファニリデン]アミノ}安息香酸(53mg、0.25mmol)を、HATU(103mg、0.27mmol)およびDIPEA(0.15mL、0.90mmol)のDCM(2mL)中撹拌懸濁液に添加した。混合物をr.t.で30分間撹拌し、次いで、中間体56(80mg、0.23mmol)のDCM(1mL)中溶液を添加した。反応混合物をr.t.で3日間撹拌し、次いで、DCM(20mL)と水(20mL)に分配した。水層を分離し、DCM(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、DCM中MeOHの勾配(0〜20%)を使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで、分取HPLC(方法18)によって精製して、標記化合物(65mg、52%)を白色固体として得た。
2−エチル−N−[(1S)−1−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−(スピロ[1,2−ジヒドロピロロ[3,2−c]−ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イルアミノ)エチル]ピラゾール−3−カルボキサミド
中間体66(83mg、0.13mmol)をDCM(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.1mL)を添加した。反応混合物をr.t.で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル(2mL)に溶解し、アンモニア水溶液(0.1mL、1.00mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、分取HPLC(方法21)によって精製して、標記化合物(4mg、6%)を白色固体として得た。
N−[(1S)−1−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−(スピロ[インデン−1,4’−テトラヒドロピラン]−5−イルアミノ)エチル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピラゾール−4−カルボキサミド
1−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピラゾール−4−カルボン酸(19mg、0.099mmol)を、DCM(2mL)に溶解した中間体56(35mg、0.099mmol)、HATU(46mg、0.12mmol)およびDIPEA(0.07mL、0.39mmol)の溶液に添加した。反応混合物をr.t.で1時間撹拌し、次いで、DCM(5mL)で希釈し、水(1mL)で洗浄した。有機相を、疎水性PTFEフリットを使用して分離し、真空中で濃縮した。得られた粗混合物を分取HPLC(方法22)によって精製して、標記化合物(27mg、51%)を白色固体として得た。
Claims (19)
- 式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩:
(式中、
環Aは、C3〜9シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルまたはC4〜9ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
BはC−R2またはNを表し;
DはC−R3またはNを表し;
EはC−R4またはNを表し;
−X−Y−は、−O−C(Y1)(Y2)−、−N(X3)−C(Y1)(Y2)−、−N(X3)−S(O)2−、−C(X1)(X2)−O−、−C(X1)(X2)−N(Y3)−、−C(X1)(X2)−C(Y1)(Y2)−、−C(X1)(X2)−S−、−C(X1)(X2)−S(O)−、−C(X1)(X2)−S(O)2−、−C(X1)(X2)−S(O)(N−Y4)−、−C(O)−O−、−C(O)−C(Y1)(Y2)−、−C(O)−S−、−C(S)−O−、−C(S)−N(Y3)−、−C(S)−C(Y1)(Y2)−、−S−C(Y1)(Y2)−、−S(O)−C(Y1)(Y2)−、−S(O)2−N(Y3)−、−S(O)2−C(Y1)(Y2)−、−S(O)(N−X4)−N(Y3)−、−S(O)(N−X4)−C(Y1)(Y2)−または−C(X1)=C(Y1)−を表し;
R1は−CORaまたは−SO2Rbを表すか;あるいはR1は、C1〜6アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロ−シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル−スルフィニルまたはC1〜6アルキルスルホニルを表し;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル−スルフィニルまたはC1〜6アルキルスルホニルを表し;
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキル−スルフィニルまたはC1〜6アルキルスルホニルを表し;
Raは水素を表すか;あるいはRaは、C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜9シクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
Rbは、C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜9シクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)−アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
X1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜6)アルコキシ−(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し;
X2は水素、ハロゲンまたはC1〜6アルキルを表し;
X3は水素またはC1〜6アルキルを表し;
X4は水素またはC1〜6アルキルを表し;
Y1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜6)アルコキシ−(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し;
Y2は水素、ハロゲンまたはC1〜6アルキルを表し;
Y3は水素またはC1〜6アルキルを表し;
Y4は水素またはC1〜6アルキルを表す)。 - R1が−CORa(式中、Raは請求項1に定義される通りである)を表す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Raが、−CH(R5)N(H)C(O)R6、−CH(R5)N(H)S(O)2R6、−C(=CR5aR5b)N(H)C(O)R6、−CH(R5)R7、−CH(R5)N(H)R7または−CH(R5)C(O)N(H)R7を表し、
R5が水素を表すか;あるいはR5が、C1〜5アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜5)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜5)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜5)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜5)アルキル、アリール、アリール(C1〜5)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜5)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜5)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R5aが、C3〜7シクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R5bが水素またはC1〜6アルキルを表すか;あるいは
R5aおよびR5bが、これらが共に結合している炭素原子と一緒になると、C3〜7シクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキルまたはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R6が−NR6aR6bまたは−OR6cを表すか;あるいはR6が、C1〜9アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル−(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキルまたはスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R6aが水素を表すか;あるいはR6aが、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキルまたはスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R6bが水素またはC1〜6アルキルを表し;
R6cが、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく;
R7が、アリール、ヘテロアリールまたはスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、場合により1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい、
請求項4に記載の化合物。 - R5がC3〜9シクロアルキルを表し、この基が、場合によりC1〜6アルキルから独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基によって置換されていてもよい、請求項5から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がアリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、場合によりC1〜6アルキル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ジオキソイソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノおよびジ(C1〜6)アルキル−スルホキシイミニルから独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基によって置換されていてもよい、請求項4から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 例のいずれか1つにおいて本明細書で具体的に開示される、請求項1に記載の化合物。
- 治療に使用するための、請求項1に定義される式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- IL−17機能のモジュレーターの投与が必要とされる障害の治療および/または予防に使用するための、請求項1に定義される式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 炎症性障害または自己免疫障害の治療および/または予防に使用するための、請求項1に定義される式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項1に定義される式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
- 追加の活性医薬成分をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- IL−17機能のモジュレーターの投与が必要とされる障害を治療および/または予防するための医薬を製造するための、請求項1に定義される式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 炎症性障害または自己免疫障害を治療および/または予防するための医薬を製造するための、請求項1に定義される式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- IL−17機能のモジュレーターの投与が必要とされる障害を治療および/または予防する方法であって、有効量の請求項1に定義される式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
- 炎症性障害または自己免疫障害を治療および/または予防する方法であって、有効量の請求項1に定義される式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を、このような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法。
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