TWI543984B - 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 - Google Patents

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Description

作為S1P調節劑的螺-哌啶衍生物
本發明涉及對S1P受體具有親合性的新型雙芳基(硫代)嗎啉衍生物、含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物用於製備治療、緩解或預防其中涉及任何S1P受體或其中涉及通過任何S1P受體調節內源性S1P信號系統的疾病和病症的藥物的用途。
1-磷酸-鞘氨醇(S1P)為介導多種細胞反應，如增殖、細胞骨架組織和遷移、粘連-和緊密連接裝配、以及形態發生的生物活性鞘脂類。S1P可與位於質膜的G蛋白-偶合的受體的內皮細胞分化基因族(EDG受體)的成員結合。迄今為止，該族的5個成員已經被鑒定為不同細胞類型中的S1P受體，S1P1(EDG-1)、S1P2(EDG-5)、S1P3(EDG-3)、S1P4(EDG-6)和S1P5(EDG-8)。在許多細胞類型中S1P可產生細胞骨架再排列以調節免疫細胞運輸、血管內平衡以及中樞神經系統(CNS)和外周器官系統中的細胞通訊。
眾所周知S1P由血管內皮分泌並以200-900納摩爾的濃度存在於血液中，且被白蛋白及其它血漿蛋白結合。這既提供了細胞外液中的穩定儲庫又能使之有效釋放到高親合性細胞表面受體。S1P以低納摩爾親合性與5個受體S1P1-5結合。此外，血小板還含有S1P並可在局部釋放引起例如血管收縮。該受體亞型S1P1、S1P2和S1P3被廣泛表達並代表心血管系統中的顯性受體。另外，S1P1還是淋巴細胞上的受體。S1P4受體幾乎只在造血系統和淋巴系統內。S1P5主要(儘管不只是)在中樞神經系統中表達。S1P5的表達似乎局限於小鼠中的少突神經膠質細胞、腦的髓鞘生成細胞(myelinating cells)，但在大鼠和人中發現在星形細胞和內皮細胞水準上而非在少突神經膠質細胞上的表達。
S1P受體調節劑是作為在一種或多種S1P受體上的(拮抗)激動劑發信號的化合物。本發明涉及S1P5受體的調節劑，特別是激動劑，鑒於不需要的心血管和/或免疫調節作用，優選涉及選擇性優先於S1P1和/或S1P3受體的激動劑。現在已經發現S1P5激動劑可用於治療認知障礙，特別是年齡相關性認知衰退。
雖然研究開發可用於治療年齡相關性認知衰退和癡呆的治療劑正在進行，但是還沒有產生許多成功的候選藥物。因此，需要具有所希望的性能的新治療劑。
現在已經發現式(I)的螺-環胺衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物或其一種或多種N-氧化物
其中R1選自氰基，(2-4C)鏈烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷基，各自任選地被CN或一個或多個氟原子取代，(3-6C)環烷基、(4-6C)環烯基或(8-10C)二環基團，各自任選地被鹵素或(1-4C)烷基取代，苯基、聯苯基、萘基，各自任選地被獨立地選自下列的一個或多個取代基取代：鹵素、氰基、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-6C)烷基、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-6C)烷氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、和任選地被可被(1-4C)烷基或鹵素取代的苯基取代的(3-6C)環烷基，被下列基團取代的苯基：苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或單環雜環，各自任選地被(1-4C)烷基取代，其中(1-4C)烷基任選地被一個或多個氟原子取代，單環雜環，任選地獨立地被下列基團取代：鹵素、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、或任選地被(1-4C)烷基或鹵素取代的苯基，和二環雜環，任選地被鹵素或(1-4C)烷基取代，其中(1-4C)烷基任選地被一個或多個氟原子取代；-Y-(Cn-亞烷基)-X-為連接基團，其中，Y與R1相連，且選自直連鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-和反式-亞環丙基；n為0至10的整數；且X與亞苯基/吡啶基部分相連，且選自直連鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-CH=CH-和反式-亞環丙基；R2為H或獨立地選自一個或多個選自鹵素、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基的取代基；且R3為(1-4C)亞烷基-R4，其中亞烷基可被一個或多個鹵原子取代或被(CH2)2取代形成環丙基部分，或者R3為(3-6C)亞環烷基-R4、-CH2-(3-6C)亞環烷基-R4、(3-6C)亞環烷基-CH2-R4或-CO-CH2-R4，其中R4為-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；Q為直連鍵或-O-；-W-T-選自-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-和-CO-O-；R5為H或獨立地選自一種或多種鹵素；Z為CH、CR2或N；且A代表嗎啉環結構或5元、6元或7元環胺，顯示出對S1P受體的親和性。特別是，相對於S1P1和/或S1P3受體，本發明的化合物顯示出對S1P5受體的選擇性親和性。
在先有技術中，螺二氫吲哚(spiroindoline)衍生物的結構公開於例如WO 2005063745，顯示出與本發明的化合物結構某些相似性。然而，那些化合物為Mas受體調節劑。沒有暗示或教導WO 2005063745的螺二氫吲哚化合物可顯示出對S1P受體的親合性。
本發明的化合物為S1P受體，特別是S1P5受體的調節劑。更具體而言，本發明的化合物為S1P5受體激動劑。本發明的化合物用於治療、緩解和預防其中涉及任何S1P受體-特別是涉及S1P5受體-或其中涉及通過任何S1P受體調節內源性S1P信號系統的疾病和病症。特別是，本發明的化合物可用於治療、緩解或預防CNS(中樞神經系統)機能障礙，如神經變性疾病，特別是-但不限於-認知障礙(特別是年齡相關性認知衰退)及相關病症，阿爾茨海默病，(血管性)癡呆，尼曼氏皮克氏病和精神分裂症中的認知缺陷，強迫性-強迫行為，重性抑鬱，孤獨症，多發性硬化症和疼痛等。優選地，本發明的化合物可用於治療、緩解或預防認知障礙(特別是年齡相關性認知衰退)及相關病症。
在本發明的具體實施形式中，化合物具有式(I)，其中R3選自-(CH2)2-OH、-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、1,3-亞環丁基-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2、-(CH2)2-OPO3H2、-(CH2)3-OPO3H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2)2-四唑-5-基和-(CH2)3-四唑-5-基。優選的R3基團選自-(CH2)2-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH和1,3-亞環丁基-COOH。最優選為-(CH2)2-COOH。
在另一具體實施形式中，Q為直連鍵。
在另一具體實施形式中，化合物具有式(I)結構，其中R2為H、甲基、氯或氟。在其他具體實施形式中，R2為H。
在本發明的其他具體實施形式中，Z為CH或CR2。
在另一具體實施形式中，化合物具有式(I)，-W-T-選自-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-和-CO-O-。在優選的具體實施形式中，-W-T-為-O-CH2-。
另外，在本發明的具體實施形式中，在基團-Y-(Cn-亞烷基)-X-中，Y選自直連鍵、-O-、-CO-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、-C≡C-和反式-亞環丙基；n為0至6的整數。優選地，Y選自直連鍵、-O-、-CH=CH-、-C≡C-和反式-亞環丙基。在其他具體實施形式中，X選自直連鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-CH=CH-和反式-亞環丙基。優選地，X選自直連鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-和-CO-。在優選的具體實施形式中，基團-Y-(Cn-亞烷基)-X-選自-CH2-O-、-CH2-S-和-CH=CH-且尤其為-CH2-O-。
在本發明的某些具體實施形式中R1為(1-4C)烷基且Y為直連鍵，n為選自1至6的整數且X為-O-或直連鍵。在其他具體實施形式中，R1和-(CH2)n-一起為直鏈己基、庚基或辛基基團。
在本發明的其他具體實施形式中，R1選自(1-4C)烷基，環己基，環己烯基，任選地被鹵素取代的聯苯基，任選地被一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和任選地被苯基取代的環丙基的取代基取代的苯基，噻吩基、吡啶基、四氫吡喃基，各任選地被鹵素、(1-4C)烷基、環丙基或任選地被鹵素取代的苯基取代，和吲哚基、二氫苯並呋喃基和苯並二噁烷基，各任選地被鹵素或(1-4C)烷基取代。在本發明優選的具體實施形式中，R1選自苯基，任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、(1-4C)烷基、環丙基和三氟甲基的取代基取代。更優選，R1為2,6-二氯苯基。
在本發明的其他具體實施形式中，R5各自為H。
在本發明優選的具體實施形式中，A代表哌啶結構。
在另一具體實施形式中，本發明的化合物具有結構(II)
本發明的化合物可適宜地通過本領域的有效方法、以及本說明書的實驗章節中舉例說明的方法來製備。已經發現一些新的和有用的中間體用於製備本發明的化合物。它們是本發明的另外的具體實施形式。
因此，本發明的另一具體實施形式為式(III)化合物
其中Br連接在用星號表示的位置之一上。
還有，本發明的具體實施形式為式(IV)化合物
其中OH連接在用#表示的位置之一上，且其中，如果OH在用1表示的位置上，則化合物可在用2表示的一個或兩個位置上獨立地被(1-4C)烷基或選自F或Cl的鹵素取代；且W-T為-O-CH2-或-CH2-CH2-；且A代表嗎啉環結構或5元或6元環胺；式(III)化合物用於製備式(I)化合物，其中-W-T-為-O-CH2-且式(IV)化合物用於製備式(I)化合物，其中-W-T-為-O-CH2-或-CH2-CH2-。
按照本發明的其他具體實施形式，一種製備式(I)化合物非常有效的方法為下述方法，其中R2為H或一種或兩種選自氟、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；-W-T-為-O-CH2-且Z為CH或CR2，包括分子內Heck環化步驟，其中式(V)化合物
其中A'代表在用箭頭指示的碳原子上含雙鍵的5元、6元或7元環胺，P1為選自-CO2-苄基和-CO2-(1-4C)烷基的保護基(優選-CO2-苄基)，Bn為苄基且BnO-基團可連接在一個用#表示的位置上，在碳酸銀(優選以1-2摩爾的量，相對於化合物V的量)和Herrmann-Beller催化劑(1-10 mol%，優選3-6 mol%)的存在下，在適宜的溶劑中於高溫(例如在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中於140℃)下轉化成式(VI)化合物，
其中A"相應於環A'代表在遷移了一個或(短暫地)兩個位置(取決於環中氮原子的位置)的位置上含雙鍵的5元、6元或7元環胺，然後進行其他操作步驟(如首先脫保護和還原以生成式(IV)化合物)以生成式(I)化合物。
術語鹵素指氟、氯、溴、或碘。優選的鹵素為氟和氯，特別是氯。
術語(1-6C)烷基和(1-4C)烷基分別指具有1-6和1-4個碳原子的分支或不分支的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。優選的烷基為甲基。
術語(1-4C)烷氧基指具有1-4個碳原子的烷氧基，其中烷基部分如上定義。優選的烷氧基為甲氧基。
術語(1-4C)亞烷基和(Cn-亞烷基)指分別具有1-4個或n個碳原子的分支或不分支的亞烷基，例如亞甲基、-CHCH3-、-C(CH3)2-、-CHCH3CH2-等。在R3為(1-4C)亞烷基-R4的R3的定義中，亞烷基中的一個或多個碳原子可(除了別的以外)獨立地被(CH2)2取代形成環丙基部分，意味著形成諸如的R3基團。
術語(2-4C)炔基指具有2-4個碳原子的分支或不分支的炔基，其中三鍵可存在於該基團中的不同位置，例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
用於式(I)定義中的術語5元、6元或7元環胺分別指吡咯烷基、哌啶基和六亞甲基亞胺基結構。
術語(3-6C)環烷基指具有3-6個碳原子的環烷基，這樣環丙基、環丁基、環戊基或環己基。優選為環戊基和環己基。
術語(4-6C)環烯基指具有4-6個碳原子且包含一個或兩個雙鍵的環烯基，例如環己烯基。
術語(3-6C)亞環烷基指具有兩個連接點的環烷基。優選為具有如下結構的1,3-亞環丁基。
術語(8-10C)二環基團指具有共8-10個碳原子的、兩個選自芳香和非芳香環結構的基團的稠環系，例如-特別是-茚滿基團。
術語單環雜環包括單環雜芳基團和非芳香雜單環基團，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、嗎啉基等。
術語二環雜環包括二環雜芳基團和非芳香雜雙環基團，例如吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、苯並咪唑基、咪唑並噻唑基、咪唑並吡啶基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、苯並二噁烷基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、四氫異喹啉基等。
對取代基而言，術語“獨立地”指在相同的分子中取代基可彼此相同或不同。
本發明的化合物可含一個或多個不對稱中心，並因此可以外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映體的混合物和單獨的非對映異構體存在。其他不對稱中心可以存在，取決於分子上各種取代基的性質。每個這樣的不對稱中心將獨立產生兩個旋光異構體，這意味著以混合物形式和純化的或部分純化的化合物形式的所有可能的旋光異構體和非對映異構體都包括在本發明的範圍內。本發明意味著包括這些化合物的所有這樣的異構形式。這些非對映異構體的獨立合成或它們的色譜分離可按照本領域已知的方法通過適當地改進本文中公開的方法來完成。它們的絕對立體化學可通過晶體產物或晶體中間體的X-射線晶體衍射來測定，如有必要，所述晶體產物或晶體中間體用含已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生。如有需要，可分離化合物的外消旋混合物以便分離單一的對映體。可通過本領域公知的方法進行分離，如將化合物的外消旋混合物與對映體純的化合物偶合形成非對映體的混合物，之後通過標準方法如分步結晶或色譜分離單一的非對映體。
化合物可以以多晶型物形態存在，同樣地包括在本發明的範圍內。此外，化合物可與水(即水合物)或常規的有機溶劑形成溶劑合物，此類溶劑合物也將包括在本發明的範圍內。
同位素地-標記的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，包括同位素標記的以便用PET或SPECT可檢測的式(I)化合物，也屬於本發明的範圍。上述情況適用於用[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[125I]-或其他同位素富集原子標記的式(I)化合物，適於受體結合或代謝研究。
術語“藥學上可接受的鹽”指那些鹽：在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人和低等動物的組織接觸而沒有不當的毒性、刺激、變態反應等，具有合理的益處/危險比。藥學上可接受的鹽為本領域公知。它們可在分離和純化本發明化合物時原位製備，或通過使它們與藥學上可接受的無毒堿或酸，包括無機或有機堿和無機或有機酸反應獨立製備。
本發明的化合物也可腸內或胃腸外給藥。這些化合物及其組合物的精確劑量和給藥方案將依賴於化合物本身的生物活性、患者的年齡、體重和性別、接受藥物施用的個體的需要、痛苦或需要的程度以及執業醫師的判斷。通常，腸胃外給藥要求比更依賴於吸收的其他給藥方法的劑量低。然而，對於人而言劑量優選為0.001-10 mg/kg體重。通常，經腸道和腸胃外給藥的劑量將在每天0.1至1000 mg的總活性成分的範圍內。
例如按照標準參考文獻“Remington,The Science and Practice of Pharmacy”(21st版,Lippincott Williams & Wilkins,2005,尤其參見Part 5：Pharmaceutical Manufacturing)中的描述與藥學上適宜的輔料混合，可將化合物壓制成固體劑量單位，如丸劑或片劑，或加工成膠囊或栓劑。借助於藥學上適宜的液體還可以將化合物以溶液、混懸液或乳劑的形式塗敷。
對於製備劑量單位，例如片劑，可考慮使用常規的添加劑如填充劑、色素、聚合物粘合劑等。通常，任何不干擾活性化合物功能的藥學上適宜的添加劑都可以使用。
可與本發明的化合物一起給藥的適宜載體包括例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物等、或它們的混合物，以適宜的量使用。用於靜脈給藥的組合物可例如為本發明化合物在無菌等滲含水緩衝劑中的溶液。必要時，靜脈注射組合物還可包含例如增溶劑、穩定劑和/或局部麻醉劑以減輕注射部位的疼痛。
本發明的藥物組合物可將配製成用於任何給藥途徑，並包含至少一種本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽、和任何藥學上適宜的成分、賦形劑、載體、輔助劑或媒介物(vehicle)。
“藥學上適宜的”指載體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑中的其他成分相容且對其接受者無害。
在本發明的具體實施形式中，提供藥物包裝或藥盒，其包含一個或多個裝有一種或多種本發明藥物組合物的容器。與此種容器相關的可以是各種書面材料如使用說明書、或以規範藥物產品的製造、使用或銷售的政府機關規定的形式的公告(notice)，該公告反映被用於人或獸醫給藥的製造、使用或銷售的機關許可。
除非另有定義，本文中所用的技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同。儘管任何與本文中描述的相似或等效的方法和材料都可用於本發明的實施或試驗，但本檔中還是描述了適宜的方法和材料。
以下實施例旨在更詳細地進一步說明本發明。
本文中公開的任何新中間體為本發明的另外的具體實施形式。
§1.(分析)方法
核磁共振波譜(1H NMR)用配備有帶有Z-梯度和ATM的BBI inversie寬頻探頭的具有9.4T磁體的Bruker Avance-I 400(1H：400 MHz,13C：100 MHz)、或者配備有帶有Z-梯度和ATM的TXI反向三聯共振低溫探頭的具有14.1T磁體的Bruker Avance-DRX 600，在300 K下，在指定的溶劑中測定，除非另有說明。在含99.8原子%D的氘化氯仿(CDCl3)中；或者在含0.03 v/v%四甲基矽烷的二甲基亞碸-d 6 (DMSO-d 6 )中測定光譜，兩者都得自Aldrich化學位移(d)以自四甲基矽烷的ppm低磁場給出。偶合常數J以Hz給出。NMR譜中的峰形用下列符號表示：'q'(四重峰)，'dq'(雙四重峰)，'t'(三重峰)，'dt'(雙三重峰)，'d'(雙峰)，'dd'(雙雙重峰)，'s'(單峰)，'bs'(寬單峰)和'm'(多重峰)。在將樣品與一滴D2O混合之後鑒定NH和OH信號。
熔點記錄在Bchi B-545熔點測定儀上。
所有涉及易潮化合物或條件的反應都在無水氮氣氛下進行。
反應通過用薄層色譜(TLC)在二氧化矽覆蓋的塑膠薄板(Merck預塗的矽膠60 F254)上以指定的洗脫劑洗脫來監測。通過紫外光(254 nm)或I2顯示斑點。
液相色譜-質譜(LC-MS)
系統A：柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1 mm，裝有1.7μm顆粒。該柱在柱加熱爐中處於45℃的熱狀態。
檢測：210和260 nm之間的二極體陣列
A=含0.1% CH3COOH的99.9%水
B=含0.1% CH3COOH的99.9% CH3CN
系統B：柱：Waters Sunfire C18，30×4.6 mm，裝有2.5 μm顆粒。該柱在柱加熱爐中處於23℃的熱狀態。
檢測：UV/VIS測量計，波長設定至254 nm+在70℃和1.7巴N2壓力下操作的蒸發光散射檢測器。
A=含0.1% HCOOH的99.9%水
B=含0.1% HCOOH的99.9% CH3CN
報導的保留時間(R t )，對於系統B，為總離子電流(TIC)色譜中的峰值，其顯示所計算的精確MW的在0.5 amu準確度之內的[M+H]+的品質，在蒸發光散射(ELS)的色譜圖中具有>85%的相對面積%(純度)的相關峰。
§2.　合成概述
縮寫語
ACE-Cl　1-氯乙基氯甲酸酯
9-BBN　9-bora雙環[3.3.1]壬烷二聚體
CHCl3　氯仿
CH2Cl2　二氯甲烷
CH3CN　乙腈
CuBr2　溴化銅(II)
DBU 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DIAD　二異丙基偶氮二羧化物
DIPEA　N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
Et3N　三乙胺
Et2O　乙醚
EtOH　乙醇
EtOAc　乙酸乙酯
HCl　氯化氫
K2CO3　碳酸鉀
KHCO3　碳酸氫鉀
HI　碘化鉀
KOH　氫氧化鉀
KOtBu　叔丁醇鉀
MeOH　甲醇
NaBH4　硼氫化鈉
NaHCO3　碳酸氫鈉
NaI　碘化鈉
NaOH　氫氧化鈉
NaOtBu　叔丁醇鈉
Na2SO4　硫酸鈉
NBS N-溴代琥珀醯亞胺
iPr2O　二異丙醚
RT　室溫
SiO2　矽膠
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TMSCl　三甲基氯矽烷
TMSOTf　三甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯
要求保護的含螺-哌啶部分的化合物和中間體的適宜的合成遵循如下所述的路線；參見流程圖1。
合成始於適當取代的2-溴苯酚。適當取代的2-溴苯酚為商購可得的或可由其他商購可得的2-溴苯酚獲得。類型1的化合物，通過在三苯基膦、和適宜的偶氮基試劑如二異丙基偶氮二羧化物的存在下，在溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中，與(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)甲醇反應，可轉化為3。隨後3轉化成4是通過Bu3SnH介導的方法，在AIBN的存在下和在溶劑如苯或甲苯中在回流條件和或微波條件下進行的。甲氧基取代的衍生物(化合物4)的脫保護，可在乙酸中在回流條件下用HBr進行，得到1'-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇和或相應的-5-醇類似物(5)。隨後的O-烷基化，可在溶劑如二甲基亞碸(DMSO)、丙酮、甲醇、或乙腈中，在堿如氫氧化鉀或碳酸鉀的存在下，在0℃至60℃之間的溫度下，用適宜的烷化劑如1-溴辛烷或苄基溴進行。在(例如)1'-苄基-6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](6)中的N-苄基的脫除，可通過在溶劑如1,2-二氯乙烷中與ACE-Cl反應、之後該中間體氨基甲酸酯與甲醇反應進行。
所得到的螺-哌啶(7)可，在溶劑如乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲醯胺中，在室溫和85℃之間的溫度下，最後加入一些堿如三乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，以所謂的Michael-加成，與(甲基)丙烯酸酯反應，得到相應的螺-哌啶丙酸叔丁酯(8)和螺-哌啶-2-甲基丙酸叔丁酯(9)。螺-哌啶還可以在堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，在溶劑如乙腈和/或四氫呋喃中，在室溫下，與適宜的烷基化試劑如溴乙酸叔丁酯(tert-butyl bromoacatate)或4-溴丁酸叔丁酯反應，得到類型10和11的化合物。類型12的化合物可，在溶劑如二氯乙烷或THF中，在三乙醯氧硼氫化鈉的存在下，通過用3-氧代環丁烷-1-羧酸酯還原胺化作用來獲得。
化合物7-12可取決於基團R1的性質通過酯的鹼性或酸性水解轉化為最終的化合物(I)。例如，叔丁酯可在溶劑如CH2Cl2或1,4-二噁烷中，在室溫下，用酸如三氟乙酸或氯化氫處理。作為其他實例，這些酯可在溶劑如乙醇、THF、和/或水中，在室溫和70℃之間的溫度下，用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰處理。
作為另一個實例，在1'-苄基-6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](4)中的這兩個苄基的脫除(流程圖2)，可通過在溶劑如乙醇和催化劑如氫氧化鈀中氫化進行。所得螺-哌啶(13)可與(甲基)丙烯酸酯反應，得到3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯14A)和3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(14B)。那些化合物可用下列方式變性：通過在堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，在溶劑如乙腈和/或四氫呋喃中，在室溫下，與適宜的烷基化試劑如烷基溴或烷基氯反應，得到類型8和9的化合物。可替代地，通過在三苯基膦、和適宜的偶氮基試劑如二異丙基偶氮二羧化物的存在下，在溶劑如四氫呋喃或二氯-甲烷中，與適宜的醇反應，可將14A/B轉化為類型8和9。此外，3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸酯，在100℃下，優先過夜，用溴苯以及乙酸鈀(II)、磷酸三鉀一水合物、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯和苯基硼酸的混合物，可轉化為3-{6-(6-苯氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(類型15的化合物)。
在另一個實例中，例如由化合物14A，用三氟甲磺醯胺和堿如三乙胺在溶劑如氯仿中，可得到相應的3-{6-[(三氟甲烷)-磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(16)，其在硫代乙酸鉀的存在下，使用(R)-1-[(1Sp)-2-(二環己基膦基)-二茂鐵基]乙基二-叔丁基-膦、(CyPF-叔丁基)和三-(二苯亞甲基-丙酮)-二鈀(0)，可轉化為3-[6-(乙醯硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(20，流程圖3)(van den Hoogenband A.Tetrahedron Letters 2010，51，6877)。這在溶劑如甲苯中在高溫下進行。該帶S-乙醯基保護基的衍生物(20)可例如用在乙醇中的氫氧化鈉、隨後用苄基鹵原位處理進行水解，例如1,3-二氯-2-(氯甲基)-4-甲氧基苯得到3-(6-{[2,6-二氯-3-甲氧基)-苯基]甲基硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸酯(21，流程圖3)，其可水解得到式(I)的化合物。可替代地，類型21的化合物，其鹼性胺以其鹽酸鹽形式被保護，用過氧單硫酸鉀在溶劑如水中在室溫下，可轉化為相應的碸(sulfon)類似物(22)。類型16的化合物(流程圖2)，用己-N-丁二錫在溶劑如1,4-二噁烷中在氯化鋰和四(三苯基膦)-鈀(0)的存在下於較高的溫度，可轉化為其甲錫烷基衍生物(17)。該3-[6-(三丁基甲錫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯，用N-碘-琥珀醯亞胺在溶劑如THF中，優選在低溫下，可轉化為3-{6-碘-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(18)。用N-溴代琥珀醯亞胺，可相應地製備溴-類似物(19，流程圖3)。在另一個實例中，類型23的化合物可用甲錫烷基類似物17和適宜的醯基氯在溶劑如二氯乙烷中在較高的溫度下而獲得。
3-{6-碘-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(18)可用於碘化銅(1)催化的在溶劑如1,2-二甲氧基乙烷中和在碳酸鉀的存在下於較高的溫度與例如2-甲基-苯-1-硫醇的反應，得到化合物類型26(流程圖2)，其可氧化(成類型27的實例，流程圖3)，使用將化合物類型21轉化成類型22的條件。3-{6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(19)是適宜的Suzuki-反應的前體。在特定的實例中，2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)-乙烯基]三氟硼酸鉀、碳酸銫、和1',1'-雙(二苯基-膦基)-二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物在甲苯和水的混合物中在回流下反應過夜，得到作為化合物類型24的實例的3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(流程圖3)。在另一個實例中，類型24的化合物可用類型16化合物得到(流程圖2)，用三丁基(乙烯基)氫化錫在溶劑如1,4-二噁烷中在氯化鋰和四(三苯基膦)-鈀(0)的存在下於較高的溫度將其轉化為其乙烯基衍生物。該3-{6-(乙烯基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯，用適宜的取代的苯基硼酸在溶劑如N,N-二甲基甲醯胺中於較高的溫度可轉化為類型24的化合物(Karimi B,Synthesis,2010,1399)。在本發明的另一具體實施形式中，類型28的化合物(流程圖3)，可由3-{-{6-[(三氟-甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(化合物16)和適宜取代的苯乙炔衍生物在溶劑如二甲亞碸中用堿如磷酸三鉀一水合物在乙酸鈀(II)和三苯基膦的存在下於較高的溫度獲得。使用對化合物19轉化成化合物類型24的實例的描述，4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-丙酸叔丁酯(作為化合物類型25的實例)可由19和[2-(2,6-二氯苯基)-環丙基]-三氟硼酸酯的鉀鹽獲得。
在本發明的另一具體實施形式中，類型35的化合物(流程圖4)，可如下獲得：1-(苄氧基)-4-溴-2,3-二氟代苯(29)和4-吡啶甲醇(30)在溶劑如NMP中於100℃反應0.5小時(Stephane G Tetrahedron Letters 2009，50，3776)，之後用苄基溴季胺化(quarterization)並將中間體吡啶-1-鎓溴化物用硼氫化鈉還原得到化合物32。在溶劑如苯或甲苯中的環化(Bu3SnH，在AIBN的存在下)，可在回流條件下和或微波條件進行。在1'-苄基-6-(苄氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](33)中的兩個苄基的脫除，可通過在溶劑如乙醇中和催化劑如氫氧化鈀氫化進行。化合物34可按照前面的描述轉化為化合物類型35，之後水解得到化合物的式(I)。
用該方法(Tetrahedron Letters 2009)，適宜的(帶保護基的)氟化苯衍生物可轉化為類型38和41的化合物。
6-溴-2H[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](46，流程圖5)，可按類似的方式製備。N-苄基的脫除可通過在溶劑如1,2-二氯乙烷中與ACE-Cl反應、之後中間體氨基甲酸酯與甲醇反應進行。化合物46轉化成化合物類型47、48和49按類似於流程圖1和2中描述的方式進行。
此外，化合物45用正丁基鋰在溶劑如四氫呋喃或乙醚中於-75℃處理，之後用適宜的異氰酸鹽中止反應得到相應的醯胺，其可用ACE-Cl去苄化並轉化為類型50的化合物。水解將得到式(I)的化合物。
化合物類型51的醯胺(流程圖5)可用適宜的取代的苯甲醯胺例如2,6-二氯苯甲醯胺和3-{-{6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]-丙酸叔丁酯(化合物16)在溶劑如叔丁醇和堿如磷酸三鉀中在三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)和2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三-i-丙基聯苯的存在下在高溫下製備。水解將得到式(I)的化合物。
作為另一個實例，化合物13(流程圖2)可在氮氣下用適宜的保護基(P.G.M. Wuts，T.W. Greene Protective groups in organic synthesis，第4版，John Wiley & Sons，2006)如叔丁氧羰基(BOC)，通過與二叔丁基重碳酸酯在溶劑如乙腈中在室溫下反應進行保護(化合物52，流程圖6)。隨後，酚基可與適宜的烷基化試劑在溶劑如乙腈中、在堿如碳酸鉀的存在下、在室溫下反應，或通過用採用mitsunobu條件和適宜的醇進行。之後叔丁氧羰基(BOC)基團可在溶劑如乙醇中、在室溫至60℃之間的溫度下、通過用酸如氯化氫處理而脫除，得到(以可替代的方式)已提及的類型7的螺-哌啶。
類型7的化合物還可以在氮氣中用2,2-二氟-丙酸酯基(54)改性，通過以下步驟的順序進行(Cheguillaume A.，Lacroix S.，Marchand-Brynaert J. Tetrahedron Letters 2003，44，2375)：首先與1H-苯並三唑-1-甲醇在溶劑如乙醇中、在約50℃的溫度反應；之後與由鋅粉製備的鋅試劑、三甲基矽烷基氯化物和溴二氟乙酸酯在溶劑如四氫呋喃中，在約70℃的溫度下反應。式(I)化合物，其中R3=(CH2)2OPO3H2可如流程圖6中所示合成。這樣，化合物7，在堿如碳酸鉀、和碘化鈉的存在下，在溶劑如DMF中，在約100℃的溫度下，與2-(2-氯乙氧基)四氫-2H-吡喃反應。四氫-2H-吡喃將(在化合物55中)通過在溶劑如甲醇中在室溫下用酸如對甲苯磺酸處理而脫除。然後將形成的醇(化合物56)，在四唑的存在下、在溶劑如THF、CH2Cl2和CH3CN的混合物中、在室溫下用亞磷醯胺試劑如二叔丁基N,N-二異丙基-亞磷醯胺處理，隨後在相同的溶劑中、在室溫下、用氧化劑如過氧化氫或叔丁基過氧化氫氧化，得到類型57的化合物。磷酸酯的水解，可在溶劑如CH2Cl2中、在室溫下、用酸如TFA處理來進行。
在本發明的另一具體實施形式中，類型64的化合物(流程圖7)，可如下獲得：4-(苄氧基)-1-溴-2-氟-苯和3-吡啶甲醇(59)在溶劑如NMP中於100℃反應0.5小時，之後用苄基溴季胺化(quarterization)並將中間體吡啶-1-鎓溴化物用硼氫化鈉還原得到1-苄基-5-[5-(苄氧基)-2-溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氫吡啶。該化合物可採用堿如碳酸氫鉀在二氯甲烷中在苄基氯甲酸酯的存在下於室溫轉化為5-[5-苄氧基)-2-溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸苄基酯(61)。化合物61的環化可在溶劑如NMP中和在碳酸銀和Herrmann-Beller palladacycle(Lauren R. Tetrahedron，2008，64，4468)的存在下優先在140℃下進行。這兩個保護基的脫除和6-(苄氧基)-2',6'-二氫-1'H,2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-吡啶](62)中的雙鍵還原，可通過在溶劑混合物如甲醇和乙酸乙酯中採用催化劑如氫氧化鈀氫化進行。化合物63可按照前面的描述轉化為類型64的化合物和其他結構的類似物(例如24和28的化合物類型類似物)。水解將得到式(I)的化合物。
在本發明的另一個實例中，類型69的化合物(流程圖8)可如下獲得：(1-苄基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)甲醇(US2010-0069351)和4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯在溶劑如NMP中在100℃下反應30分鐘得到1-苄基-3-[5-苄氧基]-2-溴苯氧基-甲基]-2,5-二氫-1H-吡咯(66)。在溶劑如苯或甲苯中環化(Bu3SnH，在AIBN的存在下)，可在微波條件下(優選在200℃下)進行。這兩個保護基的脫除可通過甲酸銨在溶劑如甲醇中採用催化劑如氫氧化鈀進行。化合物68可按照前面的描述轉化為類型69的化合物(和類似物)，之後水解得到式(I)的化合物。
在本發明的另一實例中，類型75的化合物(流程圖9)可製備如下：氨基醇71可通過5-(苄氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(70)和三甲矽烷基氰化物在路易士酸如碘化鋅的存在下、在室溫下、在純淨的環境中反應。隨後中間體羥腈用還原劑如氫化鋰鋁在溶劑如四氫呋喃中還原。氨基醇(71)可與活化的氯乙酸或溴乙酸在溶劑如二氯甲烷中與堿如三乙胺反應，隨後在溶劑如2-丙醇中用堿如氫氧化鉀環化得到5-(苄氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-5'-酮(72)。該產物可用還原劑如硼烷、在溶劑如四氫呋喃中、在0℃至室溫之間的溫度下還原，得到5-(苄氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉](73)。該產物可在溶劑中如在MeOH中和催化劑如氫氧化鈀進行氫化得到化合物74。化合物74可按照前面的描述轉化為類型75的化合物(和類似物)，之後水解得到式(I)的化合物。
在本發明的另一實例中，類型82的化合物(流程圖10)可製備如下：6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(76)和硼氫化鈉在溶劑如MeOH中在室溫下反應，之後採用酸性催化劑如對甲苯磺酸水合物在氫醌的存在下在溶劑如甲苯中脫水。該產物：5-甲氧基-1H-茚(77)可用雙(三甲基甲矽烷)醯胺鋰(LiHMDS)在溶劑如四氫呋喃中(0℃)處理。中間體可與適宜的烷基化試劑例如N,N-雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯，在溶劑如四氫呋喃或乙醚中，優選在0℃和室溫之間反應。該產物(78)可在溶劑如MeOH中和催化劑如氫氧化鈀進行氫化得到化合物79，其可與乙硫醇鈉在溶劑如N,N-二甲基甲醯胺中於130℃反應60小時。脫保護可採用例如4 N HCl在溶劑如二噁烷中進行得到2,3-二氫-螺[茚-1,4'-哌啶]-5-醇的HCl鹽(81)，其可按照前面的描述轉化為類型82的化合物(和類似物)。水解將得到式(I)的化合物。
§3.　具體的合成
(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)甲醇。將4-羥甲基-吡啶(20 g，183 mmol，1.0 eq)溶於DMF(80 mL)中，加入苄基溴(24.2 mL；202 mmol)並將溶液在100℃下攪拌2小時。使溶液冷卻至室溫並用EtOH(300 mL)稀釋，用NaBH4(8.7 g；230 mmol)逐份處理並在回流下攪拌3小時。使溶液冷卻至室溫並很大程度上濃縮。殘留物用EtOAc和水吸收，並將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮得到35g粗品油。該物質經短填料(10 cm)的二氧化矽以EtOAc洗脫得到產物(23.9 g；64%)，將其分離得到油狀物。1H NMR(300 MHz,CDCl3) d ppm 7.39-7.2(m,5H),5.69-5.63(m,1H),4.03(s,2H),3.58(s,2H),3.0(m,2H),2.6(t,J=6 Hz,2H),2.21-2.11(m,2H)。
1-苄基-4-((2-溴-5-甲氧苯氧基)甲基)-1,2,3,6-四氫-吡啶。將(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)甲醇(20.7 g；102 mmol)溶於THF(150 mL)中並加入2-溴-5-甲氧基苯酚(20.7 g，102 mmol)，之後加入PPh3(29.4 g；112 mmol)。將溶液在冰上冷卻並滴加二異丙基偶氮二羧化物(22.2 mL；112 mmol)，保持T<10℃(～2小時的時間)並在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮並將殘留物在庚烷(200-300 mL)中攪拌20分鐘。將沉澱濾出並用庚烷洗滌。將濾液在真空中濃縮得到36g黃色油。加入庚烷(150 mL)並將混合物攪拌5分鐘並靜置2分鐘(油在外)，將庚烷相從油中傾出並濃縮得到該產物(25 g；63%)，將其分離得到黃色油。1H NMR(300 MHz,CDCl3) d ppm 7.42-7.2(m,6H),6.48(d,J=2 Hz,1H),6.39(dd,J=9 and 2 Hz,1H),5.85-5.8(m,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H),3.6(s,2H) 3.07-3.01(m,2H),2.64(t,J=6 Hz,2H),2.31-2.23(m,2H)。
1-苄基-4-((2-溴-4-甲氧苯氧基)甲基)-1,2,3,6-四氫-吡啶。將(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)甲醇(18.9 g；93 mmol)溶於THF(150 mL)中並加入2-溴-4-甲氧基苯酚(18.9 g，93 mmol)，之後加入PPh3(26.8 g，102 mmol)。將溶液在冰上冷卻並滴加二異丙基偶氮二羧化物(20.3 mL，102 mmol)，保持T<10℃(～2小時的時間)並在室溫下攪拌2天。將混合物濃縮。將殘留物用EtOAc和飽和NaHCO3吸收並將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮得到50g粗品油。將物質在庚烷(200-300 mL)中攪拌20分鐘。將沉澱濾出並用庚烷洗滌。將濾液濃縮得到29g黃色油。該物質經短填料(10 cm)的二氧化矽以庚烷/EtOAc 6/1洗脫純化得到產物(18.5 g；51%)，將其分離得到黃色油。1H NMR(300 MHz,CDCl3) d ppm 7.38-7.2(m,5H),7.12(d,J=2Hz,1H),6.83(m,2H),5.78(m,1H),4.42(s,2H),3.76(s,3H),3.59(s,2H)3.02(m,2H),2.63(t,J=6 Hz,2H),2.33-2.23(m,2H)。
1'-苄基-6-甲氧基-2H-螺[苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽。將1-苄基-4-((2-溴-5-甲氧苯氧基)甲基)-1,2,3,6-四氫-吡啶(25 g；64.4 mmol)溶於苯(500 mL)中並將溶液用氮驅氣30分鐘。加入Bu3SnH(24.97 g；85.8 mmol)之後加入AIBN(0.6 g)，並將溶液在回流下攪拌過夜。將反應混合物濃縮並用EtOAc和飽和NaHCO3吸收。將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮得到46g粗品油。將5-6 N在i-P-rOH(40 mL)中的HCl用i-PrOH(200 mL)稀釋，並加入到油中並攪拌1小時。將沉澱濾出並用TBME沖洗並在真空中乾燥得到產物(15.1 g；68%)，將其分離得到白色固體。1H NMR(free base,300 MHz,CDCl3) d ppm 7.38-7.22(m,5H),7.03(d,J=9Hz,1H),6.43(dd,J=9 and 2Hz,1H),6.39(d,J=2Hz,1H),4.37(s,2H),3.77(s,3H),3.53(s,2H),2.94-2.83(m,2H),2.1-1.88(m,4H),1.74-1.67(m,2H)。
1'-苄基-5-甲氧基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]。將1-苄基-4-((2-溴-4-甲氧苯氧基)甲基)-1,2,3,6-四氫-吡啶(20 g；51.5 mmol)溶於苯(400 mL)中並將溶液用氮驅氣30分鐘。加入Bu3SnH(23.6 mL；87 mmol)之後加入AIBN(0.5 g)，並將溶液在回流下攪拌過夜。將反應混合物濃縮並用EtOAc和飽和NaHCO3吸收。將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮得到40g粗品油。該物質經短填料(10 cm)的二氧化矽以庚烷/EtOAc 4/1洗脫純化得到產物(16.2 g；91%)，將其分離得到淡黃色固體。1H NMR(300 MHz,CDCl3) d ppm 7.38-7.22(m,5H),6.74-6.63(m,3H),4.37(s,2H),3.77(s,3H),3.53(s,2H),2.93-2.84(m,2H),2.1-1.88(m,4H),1.76-1.67(m,2H)。
1'-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇。將1'-苄基-6-甲氧基-2H-螺[苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽(15 g；0.58 mmol)懸浮於HOAc(160 mL)中並加入48% HBr(20 mL)，將溶液在回流下攪拌24小時。將混合物濃縮，並將殘留物用EtOAc和飽和NaHCO3吸收。將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮得到產物(14g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) d ppm 7.38-7.23(m,5H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.37-6.26(m,2H),4.36(s,2H),3.55(s,2H),2.94-2.85(m,2H),2.11-1.88(m,4H),1.75-1.65(m,2H)。
1'-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-5-醇氫溴酸鹽。將1'-苄基-5-甲氧基-2H-螺[苯並呋喃-3,4'-哌啶](16.2 g；46.8 mmol)懸浮於HOAc(160 mL)中並加入48% HBr(20 mL)，將溶液在回流下攪拌20小時。使混合物冷卻並部分濃縮。通過過濾收集沉澱並在真空中乾燥得到產物(14.7g；84%)。1H NMR(300MHz,CD3OD) d ppm 7.6-7.46(m,5H),6.64-6.57(m,3H),4.43(s,2H),4.35(s,2H),3.48(s,2H),3.21-3.04(m,2H),2.23-2.08(m,2H),2.02-1.92(m,2H)。
1'-苄基-5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]。將1'-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-5-醇氫溴酸鹽(170 mg；0.58 mmol)溶於MeOH(3 mL)中並加入NaOH(48 mg；1.2 mmol)，將溶液攪拌5分鐘。加入1-溴己烷(0.1 mL；0.7 mmol)並將溶液在回流下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘留物用EtOAc和H2O吸收，並將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮得到160mg油。將該物質經柱色譜法以庚烷/EtOAc 4/1洗脫得到產物(102 mg；60%)，將其分離得到油狀物。1H-NMR(300 MHz,CDCl3) d ppm 7.38-7.22(m,5H),6.74-6.66(m,3H),4.36(s,2H),3.87(t,J=7Hz,2H),3.55(s,2H),2.95-2.85(m,2H),2.11-1.9(m,4H),1.8-1.68(m,2H),1.5-1.4(m,2H),1.4-1.22(m,6H),0.89(t,J=7.5 Hz,3H)。
下列化合物按類似的方式獲得：
1'-苄基-5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]。
1'-苄基-5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]。
以按類似方式並以1'-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇)為起始原料得到下列化合物：
1'-苄基-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]。
1'-苄基-6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]。
1'-苄基-6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]。
5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽。將1'-苄基-5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](2.7 g；7.1 mmol)溶於1,2-DCE(20 mL)中並將溶液在0℃攪拌。滴加1-氯乙基氯甲酸酯(3.07 mL；28.4 mmol)，並將混合物在0℃下攪拌10分鐘和在回流下攪拌6 h。使溶液冷卻至室溫過夜並用DCM稀釋和用鹽水洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾並充分濃縮得到粗品油。
將油溶於MeOH(20 mL)中並在回流下攪拌1.5小時。將混合物在很大程度上濃縮並用TBME處理。將產生的油物質和溶液全部傾出並將油在真空中乾燥得到0.5 g的產物。將傾析溶液濃縮並將殘餘物懸浮於少量MeOH中。加入1N在i-PrOH(20 mL)中的HCl並將溶液攪拌30分鐘。將混合物濃縮至1/2體積，將沉澱濾出並在真空中乾燥又得到1.2 g。合併所得級分得到產物(1.7 g；74%)，其以白色固體獲得。1H NMR(300 MHz,CDCl3) d ppm 9.78(s,2H),6.81-6.66(m,3H),4.36(s,2H),3.9(t,J=7 Hz,2H),3.62-3.49(m,2H),3.14-2.93(m,2H),2.43-2.27(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.81-1.7(m,2H),1.51-1.3(m,6H),0.9(t,J=7.5 Hz,3H)。
下列化合物按類似的方式獲得：
5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽。
5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽。
6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽。
6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽。
6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽。
2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯。將6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽(700 mg；2.15 mmol)懸浮於CH3CN(15 mL)中，並加入氯乙酸叔丁酯(0.37 mL；2.58 mmol)，之後加入K2CO3(714 mg；4.3 mmol)，並將溶液在55℃下攪拌過夜。使溶液冷卻至室溫並濃縮。殘留物用EtOAc和H2O吸收。將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮得到產物(850mg；98%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3) d ppm 7.0(d,J=9 Hz,1H),6.42(dd,J=9 Hz,2 Hz,1H),6.37(d,J=2 Hz,1H),4.37(s,2H),3.9(t,J=7.5 Hz,2H),3.17(s,2H),2,99-2.9(m,2H),2.34-2.2(m,2H),2.09-1.95(m,2H),1.8-1.65(m,4H),1.48(s,9H),1.34-1.26(m,6H),0.9(t,J=7.5 Hz,3H)。
下列化合物按類似的方式獲得：
2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯。
2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯。
2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯。
2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯。
2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯。
3-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。將6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽(600 mg；1.84 mmol)懸浮於THF(8 mL)中，並加入丙烯酸叔丁酯(0.32 mL；2.2 mmol)，之後加入Et3N(0.36 mL；2.58 mmol)。在70℃下將溶液攪拌過夜。使溶液冷卻至室溫並倒入EtOAc和飽和NaHCO3中。將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮得到產物(770mg；100%)，其以油狀的形式獲得。1H NMR(300 MHz,CDCl3) d ppm 7.19(m,1H),6.73-6.66(m,2H),4.34(s,2H),3.87(t,J=7.5Hz,2H),2,94-2.84(m,2H),2.69(t,J=7.5Hz,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),2.16-1.87(m,4H),1.8-1.64(m,4H),1.46(s,9H),1.52-1.29(m,6H),0.9(t,J=7.5 Hz,3H)。
下列化合物按類似的方式獲得：
2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
4-(6-(庚氧基)-2H-螺[苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸叔丁酯。將6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽(700 mg；2.06 mmol)懸浮於CH3CN(15 mL)中，並加入4-溴丁酸叔丁酯(551 mg；2.47 mmol)，之後加入K2CO3(684 mg；4.12 mmol)和KI(342 mg；2.47 mmol)，並將溶液在75℃下攪拌過夜。使溶液冷卻至室溫並濃縮。殘留物用EtOAc和H2O吸收。將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮得到產物(890mg，97%)。1H NMR(300 MHZ,CDCl3) d ppm 6.96(d,J=9 Hz,1H),6.42(dd,J=9 Hz,2 Hz,1H),6.37(d,J=2 Hz,1H),4.36(S,2H),3.9(t,J=7.5 Hz,2H),2,95-2.85(m,2H),2.4-2.3(m,2H),2.24(t,J=8 Hz,2H),2.12-1.87(m,4H),1.87-1.63(m,6H),1.45(s,9H),1.5-1.22(m,8H),0.89(t,J=7.5 Hz,3H)。
下列化合物按類似的方式獲得：
2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸叔丁酯。
2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸叔丁酯。
2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸叔丁酯。
2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸叔丁酯。
2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸叔丁酯。
化合物1. 2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸鹽酸鹽。將2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯(850 mg；2.1 mmol)在4N在二噁烷(10 mL)中HCl中攪拌過夜。將沉澱濾出並用TBME沖洗。將固體在真空中乾燥得到產物(590mg；73%)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)d ppm 7.04(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8和2 Hz,1H),6.37(d,J=2 Hz,1H),4.47(s,2H),4.11(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.75-3.6(m,2H),3.4-3.1(bs,4H),2.22(s,2H),2.03-1.94(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.51-1.32(m,6H),0.92(t,J=7Hz,3H)。DSC峰於250℃
下列化合物按類似的方式獲得：
化合物2.　2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 7.07(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8 Hz和2 Hz,1H),6.37(d,J=2 Hz,1H),4.47(s,2H),3.92(t,J=6.5 Hz,2H),3.67-3.56(m,2H),3.47(t,J=7 Hz,2H),3.3-3.1(bs,2H),2.85(t,J=7 Hz,2H),2.22-2.08(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.79-1.66(m,2H),1.51-1.3(m,6H),0.92(t,J=7 Hz,3H)。DSC峰於245.4℃
化合物3.　2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 7.04(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8 Hz,2 Hz,1H),6.37(d,J=2 Hz,1H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.69-3.53(m,2H),3.27-3.18(m,2H),3.1(s,2H),2.49(t,J=7 Hz,2H),2.14-1.96(m,6H),1.76-1.7(m,2H),1.48-1.32(m,6H),0.92(t,J=7 Hz,3H)。DSC峰於232.6℃
化合物4.　2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙 酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 7.03(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8 Hz,2 Hz,1H),6.37(d,J=2 Hz,1H),4.47(s,2H),4.14(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.76-3.6(m,2H),3.4-3.1(bs,2H),2.22(t,2H),2.03-1.94(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.52-1.27(m,8H),0.9(t,J=7 Hz,3H)。DSC峰於251.6℃。
化合物5. 2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 7.07(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8 Hz,2 Hz,1H),6.37(d,J=2 Hz,1H),4.47(s,2H),3.92(t,J=6.5 Hz,2H),3.67-3.56(m,2H),3.46(t,J=7 Hz,2H),3.3-3.1(m,2H),2.85(t,J=7 Hz,2H),2.22-2.07(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.52-1.28(m,8H),0.91(t,J=7 Hz,3H)。DSC峰於240.2℃
化合物6. 2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 7.04(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8 Hz,2 Hz,1H),6.37(d,J=2 Hz,1H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.68-3.55(m,2H),3.27-3.18(m,2H),3.1(s,2H),2.49(t,J=7 Hz,2H),2.22-1.94(m,6H),1.8-1.68(m,2H),1.51-1.32(m,8H),0.91(t,J=7 Hz,3H)。DSC峰於229.1℃
化合物7. 2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 7.03(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8和2 Hz,1H),6.37(d,J=2 Hz,1H),4.47(s,2H),4.14(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.76-3.6(m,2H),3.4-3.1(bs,2H),2.22(t,J=7 Hz,2H),2.03-1.94(m,2H),1.79-1.67(m,2H),1.51-1.26(m,10H),0.9(t,J=7 Hz,3H)。DSC峰於247.6℃
化合物8. 2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 7.07(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8和2 Hz,1H),6.37(d,J=2 Hz,1H),4.47(s,2H),3.92(t,J=6.5 Hz,2H),3.67-3.56(m,2H),3.46(t,J=7 Hz,2H),3.3-3.1(m,2H),2.85(t,J=7 Hz,2H),2.22-2.07(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.51-1.28(m,10H),0.91(t,J=7 Hz 3H)。DSC峰於235.9℃
化合物9. 2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 7.04(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8和2 Hz,1H),6.37(d,J=2 Hz,1H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.69-3.54(m,2H),3.27-3.18(m,2H),3.1(s,2H),2.49(t,J=7 Hz,2H),2.21-1.94(m,6H),1.79-1.68(m,2H),1.51-1.27(m,10H),0.9(t,J=7 Hz,3H)。DSC峰於232℃
化合物10. 2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),4.14(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.78-3.63(m,2H),3.3-3.1(m,2H),2.33-2.18(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.8-1.67(m,2H),1.53-1.42(m,2H),1.42-1.3(m,4H),0.92(t,J=7 Hz,3H)。
化合物11. 2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.48(t,J=7 Hz,2H),3.3-3.09(m,2H),2.89(t,J=7 Hz,2H),2.28-2.14(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1,8-1.67(m,2H),1.53-1.27(m,6H),0.92(t,J=7 Hz,3H)
化 合物12. 2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),3.92(t,J=6.5 Hz,2H),3.7-3.58(m,2H),3.25(m,2H),3.1(m,2H),2.5(t,7 Hz,2H),2.28-1.92(m,6H),1.8-1.68(m,2H),1.53-1.4(m,2H),1.42-1.27(m,6H),0.92(t,J=7 Hz,3H)。DSC峰於235.4℃
化合物13. 2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),4.14(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz 2H),3.75-3.63(m,2H),3.3-3.12(m,2H),2.33-2.18(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.8-1.67(m,2H),1.53-1.27(m,8H),0.92(t,J=7 Hz,3H)。
化合物14. 2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.47(t,J=7 Hz,2H),3.3-3.1(m,2H),2.87(t,J=7 Hz,2H),2.25-2.14(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.8-1.67(m,2H),1.53-1.27(m,10H),0.92(t,J=7 Hz,3H)。
化合物15. 2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d pm 6.82-6.67(m,3H),4.47(S,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.68-3.57(m,2H),3.4-3.06(m,4H),2.5(t,J=7 Hz,2H),2.25-1.94(m,6H),1.79-1.68(m,2H),1.51-1.27(m,10H),0.92(t,J=7 Hz,3H)。DSC峰於240℃
化合物16. 2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),4.14(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.75-3.62(m,2H),3.3-3.12(m,2H),2.32-2.18(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.8-1.67(m,2H),1.54-1.27(m,10H),0.9(t,J=7 Hz,3H)。
化合物17. 2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD) d ppm 6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.47(t,J=7 Hz,2H),3.3-3.1(m,2H),2.87(t,J=7 Hz,2H),2.26-2.14(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.8-1.67(m,2H),1.53-1.27(m,10H),0.92(t,J=7 Hz,3H)。
化合物18. 2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(300 MHz,CD3OD)d ppm 6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5 Hz,2H),3.7-3.57(m,2H),3.36-3.03(m,4H),2.49(t,J=7 Hz,2H),2.26-1.96(m,6H),1.79-1.68(m,2H),1.53-1.27(m,12H),0.92(t,J=7 Hz,3H)。DSC峰於241.1℃
2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-5-醇。向1'-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-5-醇氫溴酸鹽(6g，15.9 mmol)在120 ml MeOH中的混合物中加入0.6 g氫氧化鈀。將混合物用H2，在常壓下處理過夜。將粗品反應混合物濃縮直到約20 mL並通過對甲苯磺酸固相萃取柱體過濾，用MeOH洗滌，並以2 N NH3/MeOH洗脫。將產物濃縮得到白色固體2.6g(80%)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) d ppm 8.8(s,1H),6.57-6.51(m,2H),6.47(dd,J=8和2 Hz,1H),4.29(s,2H),2.9-2.84(m,2H),2.55-2.47(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.54-1.47(m,2H)。
2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇。向1'-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(2g，5.3 mmol)在60 ml MeOH(在MeOH中含5 mL的4 N HCl)中的混合物中加入0.2 g氫氧化鈀。將混合物用H2在常壓下處理對於48小時。將粗品反應混合物濃縮直到約20 mL並通過對甲苯磺酸固相萃取柱體過濾，用MeOH洗滌，並以2N NH3/MeOH洗脫。將產物濃縮得到白色固體950 mg(90%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) d ppm 9.3(bs,1H),6.91(d,J=8 Hz,1H),6.50(d,J=2 Hz,1H),4.31(s,2H),2.9-2.84(m,2H),2.54-2.45(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.52-1.44(m,2H)。
3-{5-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。將2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-5-醇(3.85g；18.76 mmol)、丙烯酸叔丁酯(3.28 mL；22.51 mmol)和N,N-二異丙胺在MeOH(175 mL)中的混合物在回流下加熱過夜。冷卻至室溫後將混合物在真空中濃縮，並使殘留物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、在真空中濃縮，並經柱色譜法純化(SiO2，Et2O：己烷1：1之後用Et2O)得到產物(4g)，Rt 1.02 min(系統B)，[M+H]+334.2
3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向3-{5-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(0.51 g；1.53 mmol)在THF中的溶液(10 mL)中加入2-(三氟甲基)苯甲醇(0.3 mL；2.29 mmol)，之後加入DIAD(0.43 mL；2.2 mmol)和三苯基膦(0.58 g；2.2 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3天。隨後，將反應混合物在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷2：1)純化得到產物(0.38 g)。Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+ 492.2
下列化合物按照類似的方式獲得：
3-[5-(環己基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。 Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+ 430.3
3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。 Rt 1.48 min(系統B)，[M+H]+ 492.1
3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。 Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+ 492.1
3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。 Rt 1.50 min(系統B)，[M+H]+ 492.1
3-{5-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。 Rt 1.53 min(系統B)，[M+H]+528.0
3-{5-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。 Rt 1.50 min(系統B)，[M+H]+472.1
化合物19. 3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。將3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(0.21 g；0.43 mmol)溶於在1,4-二噁烷(3.2 mL；12.82 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌過夜。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.17 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO/TFA-d 6) d ppm 9.5(bs,1H),7.75(d,J=8.2 Hz,2H),7.68(t,J=8.2 Hz,1H),7.53(t,J=7.7 Hz,1H),6.69-6.82(m,3H),5.15(s,2H),4.42(bs,2H),3.45-3.60(m,2H),3.29-3.41(m,2H),2.98-3.18(m,2H),2.78(t,J=7.4 Hz,2H),2.02-2.18(m,2H),1.80-1.91(m,2H). Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+436.1
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物20. 3-[5-(環己基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+374.2
化合物21. 3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.77 min(系統B)，[M+H]+436.1
化合物22. 3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+436.2
化合物23. 3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+436.0
化合物24. 3-{5-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3，4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.27 min(系統B)，[M+H]+404.1
化合物25. 3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.33 min(系統B)，[M+H]+402.1
化合物26. 3-{5-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.63(bs,1H),10.36(bs,1H),7.79(s,2H),6.98(dd,J=8和2 Hz,1H),6.76(dd,J=8和2 Hz,2H),5.14(s,2H),4.46(br s,2H),3.24-3.56(m,4H),2.99-3.17(m,2H),2.87(t,J=8 Hz,2H,)2.12-2.29(m,2H),1.84-1.94(m,2H)。
Rt 1.47 min(系統B),[M+H]+472.0
化合物27.　3-{5-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.77 min(系統B)，[M+H]+416.1
3-{5-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。在-10℃下，向3-{5-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(333 mg；1.0 mmol)在15 mL二氯甲烷和吡啶(90 mg；1.1 eq)中的溶液滴加溶於5 mL二氯甲烷中的三氟甲磺酸酐(310 mg；1.1 eq)的溶液。使所得反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。通過加入5% NH4Cl水溶液中止反應。所得混合物用二氯甲烷萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮得到產物(390 mg)，直接用於下一步。Rt 1.34 min(系統B)，[M+H]+466.1
3-[5-(苯胺基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。向脫氣的3-{5-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(380 mg；0.82 mmol)在甲苯(20 mL)中的溶液中加入苯胺(91.23 mg；0.98 mmol)、碳酸銫(372 mg，1.14 mmol)、乙酸鈀(II)(9 mg，0.04 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基苯基苯基硼酸(39 mg；0.08 mmol)和5 mg苯基硼酸。將所得混合物在100℃下加熱過夜。冷卻至室溫後加入5% NaHCO3水溶液，並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，二氯甲烷/MeOH 95：5)純化得到產物(270 mg)，直接用於下一步。
化合物28. 3-[5-(苯胺基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。將3-[5-(苯胺基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(0.27 g；0.66 mmol)溶於在1,4-二噁烷(10 mL，40 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌過夜。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.2 g)。Rt 1.21 min(系統B)，[M+H]+353.1
3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。將2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(5.09g；18.76 mmol)、丙烯酸叔丁酯(4 mL；27.28 mmol)和N,N-二異丙胺(5.31 ml，31 mmol)在MeOH(100 mL)中的混合物在回流下加熱過夜。冷卻至室溫後將混合物在真空中濃縮，並使殘留物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮得到產物(7.54g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) d ppm 6.92(d,J=7.9 Hz,1H),6.28-6.35(m,2H),5.40(bs,1H),4.35(s,2H),2.85-2.93(m,2H),2.70(t,J=7.4 Hz,2H),2.45(t,J =7.4 Hz,2H),2.02-2.12(m,2H),1.86-1.97(m,2H),1.67-1.75(m,2H),1.46(s,9H). Rt 0.97 min(系統B)，[M+H]+334.2
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向(2,6-二氯苯基)甲醇(0.79 g；4.45 mmol)和3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(1 g，2.97 mmol)在二氯甲烷(60 mL)中的溶液中加入三苯膦(1.95 g；7.42 mmol)，30分鐘之後加入DIAD(1.46 mL；7.42 mmol)。隨後，將所得混合物在室溫下攪拌過夜，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，二氯甲烷/丙酮95：5)純化得到粗製品(2 g)。將該產物溶於Et2O(60 mL)中並加入4 mL 1 M HCl/乙醇。將形成的白色固體通過過濾分離出來並用Et2O和EtOAc洗滌，之後在5% NaHCO3水溶液和二氯甲烷之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮，得到產物(1.10g，75%)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) d ppm 7.36(d,J=8 Hz,2H,)7.23(d,J=8 Hz,1H),7.03(d,J=8 Hz,1H),6.56(dd,J=8和2 Hz,1H),6.51(d,J=2 Hz,1H),5.22(s,2H),4.37(s,2H),2.85-2.92(m,2H),2.70(t,J=8 Hz,2H),2.45(dt,J=8和2 Hz,2H),2.03-2.11(m,2H),1.89-1.98(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.46(s,9H)。Rt 1.45 min(系統B),[M+H]+ 492.1。
下列化合物按照類似的方式獲得：
3-{6-[(4-苯基戊基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(3-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(環己基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸 叔丁酯。
3-[6-(環氧戊烷-2基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(環己-3-烯-1基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[(3,5-二氯吡啶-4基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(3,5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇製備如下：在0℃下，向3,5-二氯-4-吡啶羧甲醛(4.68 mL；26.59 mmol)在MeOH(50 mL)中的溶液中分批每批少量地加入NaBH4(1.01 g，26.59 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和EtOAc。分層，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮得到無定形固體產物(4.04 g，85%)。
3-{6-[(2,4-二氯吡啶-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,4-二氯-吡啶-3-基)-甲醇製備如下：在-78℃下，向2,4-二氯吡啶(3.00 mL；27.8 mmol)在THF(25 mL)中的溶液中滴加LDA的溶液(15.3 mL；2.00 mol/l在THF/庚烷/乙苯中；30.6 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌1 h。隨後，在-78℃下，滴加氯甲酸乙酯(3.2 mL；33.33 mmol)在THF(5 mL)中的溶液，並將混合物在相同的溫度下再攪拌1 h。在-78℃下，向所得混合物中滴加5% NaHCO3水溶液。使混合物溫熱至室溫並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：3)純化得到2,4-二氯-煙酸乙酯(2.45 g)。於4℃，向2,4-二氯-煙酸乙酯(2.35 g；10.68 mmol)在THF(50 mL)中的溶液中滴加二異丁基銨氫化物(32.0 mL；1.00 mol/l在THF中，32.0 mmol)。15分鐘之後撤除冰浴並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，將所得混合物在真空中濃縮並在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(Et2O：己烷1：1)純化得到(2,4-二氯吡啶-3-基)甲醇(0.40 g)。
3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,6-二氯-4-碘苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二氯-4-碘苯基)甲醇製備如下：在-78℃下，向3,5-二氯苯(2.72 g；9.97 mmol)在THF(25 mL)中的溶液中加入二異丙基醯胺鋰(5.48 mL；2.00 mol/l；10.98 mmol)。將所得混合物攪拌4.5小時，隨後在-78℃下，滴加N,N-二甲基甲醯胺(1.16 mL，14.95 mmol)在THF(5 mL)中的溶液。將所得反應混合物在-40℃下攪拌2小時。隨後，通過在-20℃下加入5% NH4Cl水溶液中止反應。所得混合物用Et2O萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：3)純化得到2,6-二氯-4-苯甲醛(0.7 g，23%)。在0℃下，向2,6-二氯-4-苯甲醛(450 mg，1.27 mmol)在MeOH(15 mL)中的溶液中分批每批少量地加入NaBH4(72.14 mg；1.91 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和EtOAc。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(二氯甲烷/丙酮95：5)純化得到(2,6-二氯-4-碘苯基)甲醇(0.42 g)，直接使用。
3-{6-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2-氟苯基)乙氧基1-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯-5-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[]-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-5-甲基苯基)甲醇製備如下：向2-氯-5-甲基苯甲酸(2.05 g；12.2 mmol)在THF(20 mL)中的溶液中滴加硼烷-THF複合物(1m，24.03 mL；24.3 mmol)並隨後在60℃下攪拌2小時。在0℃下，向反應混合物中加入1M HCl(30 mL)，將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。將所得混合物在真空中濃縮，並使殘留物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮得到產物(1.8 g，95%)，直接用於下一步。
3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-5-乙基苯基)甲醇製備如下：向氮氣吹洗的乙基5-溴-2-氯苯甲酸鹽(4.26 mL，25.05 mmol)在THF(100 mL)中的溶液中加入氯化鋰(2.12 g，50.09 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.82 g，1 mmol)。隨後，將混合物冷卻至-78℃，並滴加二乙基鋅(37.57mL；1 mol/l；37.57 mmol)在庚烷中的溶液。使反應混合物回到室溫過夜。將所得反應混合物冷卻至-10℃並用300 mL Et2O稀釋。隨後，小心地加入1 M HCl溶液(150 mL)。將有機層用分離、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷5：95)純化得到乙基2-氯-5-乙基苯甲酸酯(4.61 g，86%)。向冷卻至-5℃的、氮氣吹洗的乙基2-氯5-乙基-苯甲酸酯(1 g，4.70 mmol)在THF(25 mL)中的溶液中，加入在甲苯中的二異丁基銨氫化物(14.11 mL；14.11 mmol)。使反應混合物回到室溫並攪拌過夜。將所得反應混合物冷卻至-10℃並加入5% NaHCO3水溶液(10 mL)。將有機層用分離、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：3之後Et2O：己烷1：1)純化得到(2-氯-6-乙基苯基)甲醇(0.59 g，75%)，直接使用。
3-{6-[(2-氯-5-丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-5-丙基苯基)甲醇製備如下：向氮氣吹洗的乙基5-溴-2-氯苯甲酸鹽(2 g，7.59 mmol)在THF(14 mL)中的溶液中加入在THF(30 mL)中的0.5 M氯化鋰和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.22 g，0.3 mmol)。隨後，將混合物冷卻至-78℃，並滴加N-丙基溴化鋅(30.36 mL；0.5 mol/l；15.18 mmol)的溶液。使反應混合物回到室溫過夜。將所得反應混合物冷卻至-10℃並用300 mL Et2O稀釋。隨後，小心地加入1 M HCl溶液(150 mL)。將有機層用分離、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷5：95之後Et2O：己烷1：0)純化得到2-氯-5-丙基苯甲酸乙酯(1.1 g，63%)。向冷卻至-5℃、氮氣吹洗的乙基2-氯-5-丙基-苯甲酸酯(1.12 g，4.94 mmol)在THF(28 mL)中的溶液中，加入在甲苯中的二異丁基銨氫化物(14.82 mL；14.82 mmol)。使反應混合物回到室溫並攪拌過夜。將所得反應混合物冷卻至-10℃並加入5% NaHCO3水溶液(10 mL)。將有機層用分離、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：3之後Et2O：己烷1：1)純化得到(2-氯-6-丙基苯基)甲醇(0.76 g，83%)，直接使用。
3-{6-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(2-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(5，7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇製備如下：在0℃下，向5,7-二氟-1-茚滿酮(1.20 g，7.14 mmol)在EtOH(50 mL)中的溶液中分批每批少量地加入NaBH4(283.5 mg；7.49 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和EtOAc。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。產物：5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(1.2 g；99%)直接使用。
3-{6-[(5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的5,7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-醇採用對5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇描述的條件由5,7-二氯-1-茚滿酮製備。
3-{6-[(1R)-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(1S)-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(3-苯基丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。所需要的[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]甲醇製備如下：在-78℃下，向1,3-二氯-5-(三氟甲基)苯(4.73 g；22 mmol)在THF(40 mL)中的溶液中加入N-丁基鋰(8 mL；2.50 mol/l；20 mmol)。將所得混合物攪拌15分鐘並加到在THF中的乾冰上。將反應混合物酸化至pH=3(用5 M HCl溶液)並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，二氯甲烷/MeOH 8：2)純化得到2,6-二氯-4-(三氟-甲基)苯甲酸(1.2 g)。向2,6-二氯-4-(三氟甲基)-苯甲酸(1.7 g；6.56 mmol)在THF(20 mL)中的該溶液中滴加硼烷-THF複合物(1M，13.13 mL；13.3 mmol)隨後在60℃下攪拌過夜。在0℃下，向反應混合物中加入1M HCl(30 mL)，並將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。將所得混合物在真空中濃縮，並使殘留物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：3之後Et2O：己烷1：1)純化得到[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(1.3 g；80%)，直接用於下一步。
3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二氯-4-甲基苯基)-甲醇製備如下：向氮氣吹洗乙基1-溴-3,5-二氯苯(2.5 g，11.07 mmol)在THF(14 mL)中的溶液中加入在THF中的0.5 M氯化鋰(44.27 mL；22.13 mmol)和[1,1'-雙(二苯基-膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)(0.32 g，0.44 mmol)。隨後，將混合物冷卻至-78℃，並滴加溴化甲基鋅(30.36 mL；0.5 mol/l；15.18 mmol)在THF中的溶液。使反應混合物回到室溫並隨後加熱過夜(在60℃下)。將所得反應混合物冷卻至-10℃並用300 mL Et2O稀釋。隨後，小心地加入1 M HCl溶液(150 mL)。將有機層用分離、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，己烷之後二氯甲烷/己烷1：9)純化得到1,3-二氯-5-甲苯(1.0 g；56%)，將其在THF中與正丁基鋰反應，之後加入到乾冰中(按照對1,3-二氯-5-(三氟甲基)苯的描述)。將該反應的產物2,6-二氯-4-甲苯甲酸用硼烷-THF複合物還原(按照對2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯甲酸的描述)以71%的產率經兩步得到(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲醇，直接使用。
3-{6-[(5-溴-2-氯苯基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯-5-苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向脫氣的3-{6-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(100 mg；0.56 mmol)在3 mL 1,2-二甲氧基乙烷和碳酸氫鈉(1.5 mL)中的混合物中，依次加入苯基硼酸(80 mg；0.67 mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(6 mg；0.06 mmol)。將所得混合物在回流下加熱，過夜。冷卻至室溫後，將所得混合物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：3之後1：1)純化得到產物(180 mg；60%)。
3-{6-[(2-氯-5-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向脫氣的3-{6-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(0.28 g；0.52 mmol)在9 mL甲苯和3 ml H2O中的混合物中，依次加入環丙基三氟硼酸鉀(0.9 g；0.63 mmol)、碳酸銫(0.51 g；1.56 mmol)和1',1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(20 mg；0.03 mmol)。將所得混合物加熱過夜(90℃)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：1)純化得到產物(0.23 g；88%)。
3-[6-({2-氯-5-[2-苯基環丙基]苯基}甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。向脫氣的3-{6-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(0.3 g；0.56 mmol)在9 mL甲苯和3 mL H2O中的混合物中，依次加入三氟(2-苯基環丙基)硼酸鉀(0.9 g；0.63 mmol)、碳酸銫(0.55 g；1.68 mmol)和1',1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(20 mg；0.03 mmol)。將所得混合物加熱過夜(90℃)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：1)純化得到產物(0.23 g；71%)。所需要的三氟(2-苯基環丙基)硼酸鉀採用Simmons-Smith條件由反式-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙烯製備(J. Org. Chem,2004,69,327和J. Am. Chem. Soc,2009,131,6516)得到4,4,5,5-四甲基-2-(2-苯基環丙基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，採用類似於對丁基三氟硼酸鉀合成的描述的條件將其轉化為三氟(2-苯基環丙基)硼酸鉀(也參見：J. Org. Chem，2004，69，357)
3-{6-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-醇(J.O.C.，2006，71，1969-76)製備如下：在30分鐘內，向冷卻至-78℃的、氮氣吹洗的乙基(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯酸酯(3.32 g；16.88 mmol)在二氯甲烷(60 mL)中的溶液中，滴加在中甲苯中的二異丁基-氫化鋁(49 mL；49 mmol)。使反應混合物回到0℃(在1小時內)。滴加MeOH(15 mL)，維持氣體逸出的穩態。將所得反應混合物在室溫下再攪拌30分鐘，隨後加入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液。將有機層分離並將水相用二氯甲烷萃取2次。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：1)純化得到產物(2.5 g；87.8%)，直接使用。
3-{6-[(3-苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-3-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。所需要的2,3-二氫-1-苯並呋喃-3-醇製備如下：在0℃下，向3-香豆冉酮(2.82 g，21 mmol)在EtOH(50 mL)中的溶液中分批每批少量地加入NaBH4(2.39 g；63 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和EtOAc。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。該產物：2,3-二氫-1-苯並呋喃-3-醇(2.59 g，90%)直接使用。
3-(6-{[(2E)-3-(2,6-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。所需要的(2E)-3-(2,6-二氯苯基)丙-2-烯-1-醇按照對(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-醇的製備的描述製備(以91%的產率)。
3-(6-{3-[2-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(2,3-二氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(2-氯-6-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(2,6-二氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(-4-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(3-4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。所需要的(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-醇按照對(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-醇的製備的描述製備(以66%的產率)。
3-{6-[(4-溴噻吩-2-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(4-溴噻吩-2-基)甲醇製備如下：在0℃下，向4-溴-噻吩羧甲醛(2.5 g；13.09 mmol)在EtOH(50 mL)中的溶液中分批每批少量地加入NaBH4(0.74 g；19.63 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和EtOAc。分層，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮得到產物(2.12 g，83%)，直接使用。
3-{6-[(-4-丁基硫代苯-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。採用Org. Biomol. Chem.，2005，941中的方案將正丁基硼酸轉化為其丁基三氟硼酸鉀鹽。將在THF(40 mL)中的正丁基硼酸、水(10 mL)和氟氫化鉀(4.6 g；58.9 mmol)的混合物在室溫下攪拌4小時。隨後，在真空中除去溶劑，將殘留物用甲苯處理並在真空中濃縮。將後面的步驟重複三次以除去所有的水。所得固體用熱丙酮(20 mL)處理並將丙酮傾出。用20 mL丙酮再重複該步驟一次。將合併的丙酮層在真空中濃縮並將殘留物用Et2O處理。通過過濾收集形成的沉澱並在真空中乾燥得到丁基三氟硼酸鉀(1.4g，87%)，直接使用。
向脫氣的3-{6-[(4-溴噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(100 mg；0.2 mmol)在20 mL甲苯中的混合物中，依次加入丁基三氟硼酸鉀(35.2 mg；0.22 mmol)、乙酸鈀(H)(2.2 mg；0.01 mmol)、磷酸三鉀一水合物(158.5 mg；0.69 mmol)和2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1',1'-聯苯(9.2 mg；0.02 mmol)。將所得混合物在回流下加熱，過夜(硼矽玻璃瓶)。冷卻至室溫後，將所得混合物在真空中濃縮並在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：1)純化得到產物(65mg；68%)。
3-{6-[(-4-環丙基甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向脫氣的3-{6-[(4-溴噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(350 mg；0.69 mmol)在20 mL甲苯中的混合物中，依次加入環丙基三氟硼酸鉀(112 mg；0.76 mmol)、乙酸鈀(II)(7.8 mg；0.03 mmol)、磷酸三鉀一水合物粉(554.7 mg；2.41 mmol)和2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1',1'-聯苯(32 mg；0.07 mmol)。將所得混合物在回流下加熱，過夜(硼矽玻璃瓶)。冷卻至室溫後，將所得混合物在真空中濃縮並在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：1)純化得到產物(230mg；74%)。
3-(6-{[4-(2-氟苯基)噻吩-2基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向脫氣的3-{6-[(4-溴噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(100 mg；0.2 mmol)在20 mL甲苯中的混合物中，依次加入2-氟-苯基硼酸(30.2 mg；0.22 mmol)、乙酸鈀(II)(2.2 mg；0.01 mmol)、磷酸三鉀一水合物(158.5 mg；069 mmol)和2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1',1'-聯苯(9.2 mg；0.02 mmol)。將所得混合物在回流下加熱，過夜(硼矽玻璃瓶)。冷卻至室溫後，將所得混合物在真空中濃縮並在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷2：1)純化得到產物(98mg；95%)。
下列化合物以類似的方式獲得：
3-{6-[(4-苯基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(4-溴-3-甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(4-溴-3-甲基苯硫-2-基)甲醇製備如下：在0℃下，向4-溴-3-甲基噻吩甲酸(2 g；0.95 mmol)在THF(20 mL)中的溶液中滴加硼烷-THF複合物(1M，18.19 mL；18.19 mmol)。隨後，將反應混合物在60℃下攪拌1小時。在0℃下，向該反應混合物中加入1M HCl(30 mL)，並將該得混合物在室溫下攪拌10分鐘。將所得混合物在真空中濃縮，並使殘留物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮，得到產物(2.2g；100%)，直接使用。
上述中間體：3-{6-[(4-溴-3-甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯用於合成以下2種化合物：
3-{6-[(3-甲基-4-苯基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向脫氣的3-{6-[(4-溴-3-甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(200 mg；0.38 mmol)在10 mL甲苯中的混合物中，依次加入苯基硼酸(56 mg；0.46 mmol)、乙酸鈀(II)(4.3 mg；0.02 mmol)、磷酸三鉀一水合物(308.5 mg；1.34 mmol)和2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1',1'-聯苯(15.7 mg；0.04 mmol)。將所得混合物在回流下加熱，過夜(硼矽玻璃瓶)。冷卻至室溫後，將所得混合物在真空中濃縮並在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷2：1)純化得到產物(200mg；100%)。
3-{6-[(4-丁基-3-甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向脫氣的3-{6-[(4-溴-3-甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(200 mg；0.38 mmol)在10 mL甲苯中的混合物中，依次加入丁基三氟硼酸鉀(68.6 mg；0.42 mmol)、乙酸鈀(II)(4.3 mg；0.02 mmol)、磷酸三鉀一水合物(308.5 mg；1.34 mmol)和2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1',1'-聯苯(15.7 mg；0.04 mmol)。將所得混合物在回流下加熱，過夜(硼矽玻璃瓶)。冷卻至室溫後，將所得混合物在真空中濃縮並在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：1)純化得到產物(126mg；65%)。
3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二氯-3-乙基苯基)-甲醇製備如下：向懸浮於二乙二醇(20 mL)中的2',4'-二氯苯乙酮(4.85 g；25.66 mmol)的混合物中加入氫氧化鉀(2.37 g；35.92 mmol)和水合肼(2.93 mL)。將所得混合物在100℃下加熱(1小時)隨後過夜(在200℃下)。冷卻至室溫後，將混合物在Et2O和H2O之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，己烷)純化得到產物2,4-二氯-1-乙基苯(2.24 g；50%)。在-78℃下，向溶於THF(40 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(2.36 mL；14 mmol)溶液中，加入正丁基鋰(5.61 mL；2.50 mol/l；14 mmol)。將反應混合物攪拌90分鐘，使溫度達到0℃。隨後，在-78℃下加入溶於THF(5 mL)中的2,4-二氯-1-乙基苯(2.23 g；12.74 mmol)溶液。將所得混合物攪拌2.5小時。隨後，滴加N,N-二甲基甲醯胺(1.48 mL；19.11 mmol)的溶液並將所得反應混合物攪拌30分鐘。隨後，在-50℃下加入飽和NaH4Cl水溶液中止反應。所得混合物用Et2O萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮得到2,6-二氯-3-乙基苯甲醛，將其再溶解於MeOH(100 mL)中。隨後，在0℃下，分批每批少量地加入NaBH4(1.45 g；38.22 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和Et2O。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2,Et2O：己烷1:7之後Et2O：己烷1：1)純化得到產物：(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲醇(2.11 g；80%)。
3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(4-丁基-2,6-二氯苯基)-甲醇製備如下：向脫氣的1-溴-3,5-二氯苯(4.42 g；19.57 mmol)在90 mL甲苯和30 mL H2O中的混合物中，依次加入丁基三氟硼酸鉀(4.01 g；24.45 mmol)、碳酸銫(19.13 g；58.7 mmol)和1',1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)-二氯化物二氯甲烷複合物(0.8 g；0.98 mmol)。將所得混合物加熱48小時(90℃)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用H2O洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：1)純化得到1-丁基-3,5-二氯苯(3.39 g；85%)。通過對2,4-二氯-1-乙基苯轉化為(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲醇描述的順序，將該產物轉化為(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲醇(總產率：71%)。
3-{6-[(2,6-二氯-4-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二氯-4-環丙基苯基)甲醇製備如下：在-78℃下，向溶於THF(40 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(2.36 mL；14 mmol)溶液中加入正丁基鋰(5.61 mL；2.50 mol/l；14 mmol)。將反應混合物攪拌90分鐘，使溫度達到0℃。隨後，在-78℃下加入溶於THF(10 mL)中的3,5-二氯苯(6.82 g；25 mmol)溶液。將所得混合物攪拌2.5小時。隨後，滴加N,N-二甲基甲醯胺(2.9 mL；37.5 mmol)的溶液並將所得反應混合物攪拌30分鐘。在-50℃下加入飽和NaH4Cl水溶液中止反應。所得混合物用Et2O萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，二氯甲烷：己烷1：1)純化得到產物：2,6-二氯-4-碘-苯甲醛(5.11 g，64)。隨後，將2.7 g；8.52 mmol的該醛再溶解於MeOH(100 mL)中，並在0℃下分批每批少量地加入NaBH4(0.45 g；12.79 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和Et2O。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，二氯甲烷：丙酮95：5)純化得到產物：(2,6-二氯-4-碘苯基)甲醇(2.2 g；81%)。向脫氣的(2,6-二氯-4-碘苯基)甲醇(303 mg；1 mmol)在9 mL甲苯和3 mL H2O中的混合物中，依次加入丁基三氟硼酸鉀(117 mg；1.2 mmol)、碳酸銫(977 mg；3 mmol)和1',1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(0.037 g；0.05 mmol)。將所得混合物加熱72小時(90℃)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用H2O洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，二氯甲烷：丙酮95：5)純化得到(2,6-二氯-4-環丙基苯基)甲醇(130 mg；59%)。
3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-6-乙基苯基)甲醇製備如下：在0℃下，向按照US2007/197621(也參見WO2007/85556和US6380387)製備的2-氯-6-乙基苯甲醛(1.8 g，10.67 mmol)在MeOH(50 mL)中的溶液中，分批每批少量地加入NaBH4(1.21 g；32.02 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和EtOAc。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1:7之後Et2O：己烷3：1)純化得到(2-氯-6-乙基苯基)甲醇(1.2 g，66%)。
3-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。所需要的[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲醇由NaBH4還原在MeOH中的2-氯-6-(丙烷-2-基)苯甲醛獲得，按類似於2-氯-6-乙基苯甲醛的方式製備。
3-{6-[(2-氯-6-環丙基)苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-6-環丙基苯基)甲醇由NaBH4還原在MeOH中的2-氯-6-環丙基苯甲醛獲得，按類似於2-氯-6-乙基苯甲醛的方式製備。
3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。所需要的[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基)甲醇由NaBH4還原在MeOH中的2-氯-6-(2-甲基丙基)苯甲醛獲得，按類似於2-氯-6-乙基苯甲醛的方式製備。
3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二氯-3-甲氧基-苯基)甲醇由下述方式獲得：將在丙酮(75 mL)中的2,4-二氯苯酚(4.8 g；29.45 mmol)、碳酸鉀(5.09 g；36.8 mmol)和碘代甲烷加熱回流3.5小時。冷卻至室溫後將混合物在真空中濃縮，並使殘留物在Et2O和H2O之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮得到2,4-二氯-1-甲氧基苯(4.88g；93%)。在-78℃下，向溶於THF(50 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(3.73 mL；9.32mmol)的溶液中加入正丁基鋰(5.61 mL；2.50 mol/l；14 mmol)。將反應混合物攪拌90分鐘，使溫度達到0℃。隨後，在-78℃下加入溶於THF(5 mL)中的2,4-二氯-1-甲氧基苯(1.5 g；8.47 mmol)溶液。將所得混合物攪拌2.5小時。隨後，滴加N,N-二甲基甲醯胺(0.99 mL；12.71 mmol)的溶液並將所得反應混合物攪拌30分鐘。在-50℃下加入飽和NaH4Cl水溶液中止反應。所得混合物用Et2O萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗品2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶解於MeOH(50 mL)中，並在0℃下分批每批少量地加入NaBH4(0.96 g；25.4 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和Et2O。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷為1：1)純化得到產物：(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲醇(1.35 g；77%)。
3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。所需要的[2-氯-6-(三氟-甲氧基)苯基]甲醇依次使用LiTMP/N,N-二甲基甲醯胺、之後使用NaBH4/MeOH由1-氯-3-(三氟甲氧基)苯獲得，總產率71%(類似於(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲醇))。
3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。所需要的[2-氟-6-(丙烷-2-基)-苯基]甲醇以類似於對化合物273描述的順序獲得。
3-{6-[(2-環丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-環丙基-6-氟苯基)-甲醇按照對化合物273的描述獲得。
3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-乙基-6-氟苯基)-甲醇以類似於對化合物273描述的順序獲得。
3-(6-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
3-{6-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[1-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,6-二乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二乙基苯基)甲醇製備如下：向冷卻的(0℃)的溶於THF(35mL)中的按照US2007/197621製備(也參見WO2007/85556和US6380387)的(E)-丁基[(2,6-二氟苯基)甲叉]胺(1.97 g；9.99 mmol)溶液中，滴加溴化乙基鎂(3M，7.32 mL；21.97 mmol)。隨後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。向該反應混合物中加入3mLH2O，並使所得混合物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1:7)純化得到(E)-丁基[(2,6-二乙基苯基)-甲叉]胺(1.18 g；54%)。將該產物(1.70 g；7.82 mmol)溶於20 mL H2O和硫酸(5 mL；93.90 mmol)中並加熱回流2小時。冷卻至室溫後，將所得混合物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1:7之後Et2O：己烷1:7)純化得到(2,6-二乙基苯甲醛(1.27 g，95%)。
將該產物在MeOH(50 mL)中在0℃下用NaBH4(0.71 g；18.8 mmol)還原。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和EtOAc。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷為1：1)純化得到(2,6-二乙基苯基)-甲醇(0.68 g；55%)。
3-(6-{[2-(丙烷-2基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-乙基-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。所需要的(2-乙基-6-(三氟苯基)-甲醇按照對化合物273的描述獲得(以2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛為起始原料)。
3-(6-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-6-二氟甲氧基-苯基)甲醇製備如下：在-15℃下，向2-氯-6-羥基-苯甲醛(1.00 g；6.39 mmol)和KOH(7.17 g；127.7 mmol)在CH3CN(20 mL)和水(20 mL)中的溶液中加入溴二氟甲基二乙基磷酸酯(1.25 mL；7.03 mmol)。30分鐘後使混合物溫熱至室溫，再攪拌30分鐘。然後用1M HCl水溶液處理並用Et2O萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O/己烷1：3)純化得到2-氯-6-二氟甲氧基-苯甲醛(0.68 g)。
在-15℃下，向2-氯-6-二氟甲氧基-苯甲醛(0.65 g；3.15 mmol)在MeOH(10 mL)中的溶液中加入NaBH4(357.13 mg；9.44 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌30分鐘。隨後，加入水(5 mL)並在真空中除去揮發物。使殘留物在Et2O和5% NaHCO3水溶液之間分配。分層，並將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮得到(2-氯-6-二氟甲氧基-苯基)-甲醇(0.52 g)，直接使用。
3-{6-[(2-氟-6-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
化合物29. 3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。將3-{6-[(2,6-二氯-苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(1.10 g，2.23 mmol)溶於在1,4-二噁烷(20 mL；4 mol/l；80 mmol)中的4M HCl溶液中並在50℃下攪拌過夜。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(1.0 g,89%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.9(bs,1H),10.5(bs,1H),7.54-7.58(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.04-6.95(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.48(bs,2H),3.42-3.56(m,2H),3.24-3.41(m,2H),2.96-3.18(m,2H),2.86(t,J=8.0 Hz,2H),2.10-2.30(m,2H),1.80-1.91(m,2H).Rt 1.57 min(系統B)，[M+H]+436.0
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物30. 3-{6-[(4-苯基戊基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.46 min(系統B)，[M+H]+424.1
化合物31. 3-{6-[(3-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMsO-d 6) d ppm 12.20(bs,1H)11.30(bs,1H) 7.37-7.51(m,4H),6.94-7.08(m,1H),6.50-6.58(m,2H),5.09(s,2H),4.46(s,2H),3.24-3.49(m,4H),2.97-3.13(m,2H),2.87(t,J=7.8 Hz,2H),2.13-2.26(m,2H),1.79-1.89(m,2H)。
化合物32. 3-[6-(環己基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶1-1'-基]丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+ 374.2
化合物33. 3-[6-(環氧戊烷-2基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.13 min(系統B)，[M+H]+ 376.2
化合物34. 3-{6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+ 436.1
化合物35. 3-(6-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO/TFA-d 6) d ppm 10.0(bs,1H),7.69-7.78(m,2H),7.56-7.66(m,2H),7.00(d,J=8.4 Hz,1H),6.49-6.58(m,2H),5.15(s,2H),4.50(bs,2H),3.45-3.60(m,2H),3.29-3.41(m,2H),2.95-3.18(m,2H),2.86(t,J=7.4 Hz,2H),2.18-2.33(m,2H),1.85-1.94(m,2H). Rt 1.38 min(系統B)，[M+H]+ 436.1
化合物36. 3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.37 min(系統B)，[M+H]+ 436.1
化合物37. 3-{6-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+436.0
化合物38. 3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO/TFA-d 6) d ppm 9.80(bs,1H),7.40-7.48(m,1H),7.34(d,J=8.9 Hz,1H),7.20(t,J=.8.9 Hz,1H),7.01(d,J=8.Hz,1H),6.52-6.58(m,2H),5.15(s,2 H),4.51(bs,1H),3.35-3.63(m,4H),3.06-3.20(m,2H),2.84(t,J=7.5 Hz,2H),2.18-2.28(m,2H),1.85-1.93(m,2H). Rt 1.31 min(系統B)，[M+H]+420.1
化合物39. 3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.57 min(系統B)，[M+H]+368.1
化合物40. 3-{6-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+436.1
化合物41. 3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.37 min(系統B)，[M+H]+470.1
化合物42. 3-[6-(環己-3-烯-1基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.38 min(系統B)，[M+H]+372.2
化合物43. 3-{6-[(3,5-二氯吡啶-4-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.23 min(系統B)，[M+H]+437.0
化合物44. 3-{6-[(2,4-二氯吡啶-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.19 min(系統B)，[M+H]+437.0
化合物45. 3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.64(bs,1H),10.09(bs,1H),7.78(s,2H),7.02(bs,1H),6.54-6.59(m,2H),5.13(s,2H),4.46(s,2H),3.21-3.50(m,4H),2.92-3.11(m,2H),2.80(t,J=8 Hz,2H),2.04-2.15(m,2H),1.81-1.89(m,2H).Rt 1.45 min(系統B),[M+H]+471.9
化合物46. 3-{6-[(2,6-二氯-4-碘苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.82(bs,1H),10.18(bs,1H),7.98(s,2H),7.00(bs,1H),6.55-6.60(m,2H),5.12(s,2H),4.47(bs,2H),3.26-3.51(m,4H),3.10-3.19(m,2H),2.83(t,J=8 Hz,2H),2.08-2.19(m,2H),1.82-1.90(m,2H).Rt 1.47 min(系統B),[M+H]+561.8。
化合物47. 3-{6-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 Rt 1.28 min(系統B),[M+H]+404.0。
化合物48. 3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.80(bs,H),10.70(b,1H),7.49(d,J=8.1 Hz,2H),7.28-7.39(m,1H),6.88-7.08(m,1H),6.41-6.51(m,2H),4.41-4.49(m,2H),4.08-4.18(m,2H),3.25-3.48(m,6H),3.06(bs,2H),2.82-2.92(m,2H),2.1-2.3(m,2H) 1.78-1.83(m,2H). Rt 1.41 min(系統B)，[M+H]+450.0
化合物49. 3-{6-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.32 min(系統B)，[M+H]+400.0
化合物50. 3-{6-[(2-氯-5-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+416.1
化合物51. 3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.70(bs.,1H) 10.55(bs,1H),7.43(d,J=2.2 Hz,1H),7.40(d,J=8.2 Hz,1H),7.24(dd,J=8.2和2.2 Hz,1H),6.94-7.03(m,1H),6.51-6.61(m,2H),5.06(s,2H),4.47(bs.,2H),3.22-3.55(m,4H),2.95-3.15(m,2H),2.86(t,J=7.6 Hz,2H),2.61(q,J=7.6 Hz,2H),2.10-2.30(m,2H),1.79-1.91(m,2H),1.16(t,J=7.6 Hz,3H). Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+430.1。
化合物52. 3-{6-[(2-氯-5-丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.52 min(系統B)，[M+H]+444.1
化合物53. 3-{6-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'- 哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(600 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.80(bs,1H),10.70(bs,1H),7.27-7.32(m,1H),7.20-7.27(m,1H),7.09-7.15(m,2H),6.88-6.98(m,1H),6.44(d,J=7.6 Hz,1H),6.38(d,J=2.2 Hz,1 H),4.45(bs.,2H),3.91(t,J=6.2 Hz,2H),3.19-3.52(m,H),3.01(m,2H),2.85(t,J=7.7 Hz,2H),2.74(t,J=7.6 Hz,2H),2.14-2.28(m,2H),1.91-1.99(m,2H),1.73-1.88(m,2H)。
化合物54. 3-{6-[3-(2-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.44 min(系統B)，[M+H]+ 430.1
化合物55. 3-[6-(3-苯基丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+ 396.2
化合物56. 3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.47 min(系統B)，[M+H]+ 450.0
化合物57. 3-{6-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.39 min(系統B)，[M+H]+ 416.0
化合物58. 3-(6-{[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+ 504.0
化合物59. 3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.64(bs,1H),9.90(bs,1H),7.42(s,2H),7.01(bs,1H),6.56-6.61(m,2H),5.14(s,2H),4.49(br s,2H),3.31-3.53(m,4H),3.01-3.11(m,2H),2.81-2.87(m,2H),2.35(s,3H),2.09-2.19(m,2H),1.84-1.92(m,2H). Rt 1.43 min(系統B)，[M+H]+450.0
化合物60. 3-{6-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.52 min(系統B)，[M+H]+480.0
化合物61. 3-{6-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+416.1
化合物62. 3-(6-{3-[2-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶1-1'-基)丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.48 min(系統B)，[M+H]+464.1
化合物63. 3-{6-[3-(2,3-二氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+432.1
化合物64. 3-{6-[3-(2-氯-6-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+432.1
化合物65.　3-{6-[3-(2,6-二氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.70(bs.,1H),10.70(bs.,1H),7.46(d,J=8.3 Hz,2H),7.27(dd,J=8.3和7.6 Hz,1H),6.95(d,J=8.0 Hz,1H),6.46(dd,J=8.0和2.0 Hz,1H),6.40(d,J=2.0 Hz,1H),4.47(bs.,2H),3.99(t,J=6.1 Hz,2H),3.46(m,2H),3.29(m,2H),2.98-3.10(m,4H),2.87(t,J=7.7 Hz,2H),2.15-2.30(m,2H),1.90-1.99(m,2H),1.78-1.88(m,2H). Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+464.0。
化合物66.　3-{6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.46 min(系統B)，[M+H]+430.1
化合物67.　3-{6-[(2-氯-5-苯基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.90 min(系統B)，[M+H]+478.0
化合物68.　3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.80(bs.,1H),10.30(bs.,1H),7.50(d,J=8.1 Hz,1H),7.45(d,J=8.1 Hz,1H)6.95-7.07(m,1H),6.58-6.62(m,2H),5.19(s,2H),4.48(bs,2H),3.20-3.52(m,4H),2.95-3.20(m,2H),2.85(t,J=7.7Hz,2H) 2.75(q,J=7.6 Hz,2H),2.10-2.28(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.18(t,J=7.6 Hz,3 H)。
化合物69.　3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基1-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.55(bs,1H),10.27(bs,1H),7.37(s,2H),6.95(bs,1H),6.51-6.58(m,2H),5.09(s,2H),4.44(bs,2H),3.22-3.50(m,4H),2.94-3.18(m,2H),2.81(t,J=8和2Hz,2H),2.57(t,J=8Hz,2H),2.07-2.19(m,2H),1.78-1.86(m,2H),1.48-1.56(m,2H),1.21-1.30(m,2H),0.84-0.89(t,J=8Hz,3H).Rt 1.92 min(系統B),[M+H]+492.0
化合物70.　3-{6-[(2,6-二氯-4-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.55(bs,1H),10.09(bs,1H),7.27(s,2H),7.00(br s,1H),6.55-6.60(m,2H),5.11(s,2H),4.49(bs,2H),3.26-3.52(m,4H),2.97-3.12(m,2H),2.84(t,J=8Hz,2H),2.08-2.22(m,2H),1.97-2.02(m,1H),1.83-1.91(m,2H),0.99-1.06(m,2H),0.78-0.82(m,2H).Rt 1.65 min(系統B)，[M+H]+476.0。
化合物71.　3-{6-[(2-氯-5-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.68 min(系統B),[M+H]+442.1
化合物72.　3-[6-({2-氯-5-[2-苯基環丙基]苯基}甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.72 min(系統B)，[M+H]+518.0
化合物73.　3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d .ppm 12.80(bs,1H),10.30(bs,1H),7.35-7.37(m,2H),7.26-7.30(m,1H),6.95-7.40(m,1H),6.56-6.63(m,2H),5.10(s,2H),4.49(bs,2H)3.24-3.54(m,4H),2.96-3.14(m,2H),2.87(t,J=8.2Hz,2 H),2.71(q,J=7,6 Hz,2H),2.18-2.33(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.17(t,J=7.6 Hz,3 H). Rt 1.40 min(系統B),[M+H]+ 430.0
化合物74.　3-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.80(bs,1H),10.90(bs,1H),7.33-7.41(m,3H),6.94-7.04(m,1H),6.56-6.63(m,2H),5.15(s,2H),4.49(bs,2H),3.24-3.54(m,4H),3.14-3.22(m,1H),2.95-3.14(m,2H),2.88(t,J=8.0 Hz,2H),2.14-2.33(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.19(d,J=6.7Hz,6H). Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+ 430.0。
化合物75.　3-{6-[(2-氯-6-環丙基)苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.90(bs,1H),10.10(bs,1H),7.29-7.37(m,2H),6.94-7.09(m,2H),6.56-6.62(m,2H),5.26(s,2H),4.49(bs,2H),3.42-3.56(m,2H),3.24-3.41(m,2H),2.96-3.18(m,2H),2.84(t,J=7.7 Hz,2H)，2.00-2.23(m,3H),1.80-1.91(m,2H),0.88-0.96(m,2H),0.73-0.65(m,2H). Rt 1.43 min(系統B)，[M+H]+ 442.0
化合物76. 3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+465.9
化合物77. 3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.90(bs,1H) 10.50(bs,1H) 7.58-7.65(m,2H),7.46-7.51(m,1H),6.95-7.03(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.49(bs,2H),3.42-3.56(m,2H),3.24-3.41(m,2H),2.96-3.18(m,2H),2.84(t,J=7.7 Hz,2H),2.13-2.28(m,2H),1.83-1.91(m,2H). Rt 1.41 min(系統B)，[M+H]+486.0
化合物78. 3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.9(bs,1H),10.1(bs,1H),7.31-7.42(m,2H),7.20-7.24(m,1H),6.96-7.03(m,1H),6.56-6.62(m,2 H),5.08(s,2H),4.49(bs,2H),3.45-3.56(m,2H),3.24-3.41(m,2H),2.96-3.18(m,2H),2.84(t,J=7.7 Hz,2H),2.58(d,J=7.4Hz,2H),2.00-2.23(m,3H),1.80-1.91(m,2H),0.85(d,J=6.8Hz,6H)。
化合物79. 3-{6-[(5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。將3-{6-[(5,7-二氯-2,3-二氫-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸酯(0.27 g；0.52 mmol)、2M NaOH水溶液(5 mL；10 mmol)和乙醇(40 mL)的混合物在50℃下攪拌3小時並隨後冷卻至0℃。向該反應混合物中滴加HCl水溶液(10 mL；1mol/l)，之後將其在真空中濃縮。殘留物用飽和鹽水和二氯甲烷處理。水層用二氯甲烷洗滌(兩次)。隨後，將有機層用乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮，之後用iPr2O處理。通過過濾收集形成的沉澱，用iPr2O洗滌並在真空中乾燥得到產物(209mg；81.8%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) d ppm 7.25(s,1H),7.19(s,1H),7.06(d,J=8.2 Hz,1H),6.53(dd,J=8.2和2.1 Hz,1H),6.47(d,J=2.1 Hz,1H),5.70(d,J=5.1 Hz,1H),4.40(s,2H),3.14-3.28(m,3H),2.84-2.98(m,3H),2.60(t,J=5.9 Hz,2H),2.27-2.46(m,4H),2.09(t,J=11.4 Hz,2H),1.89(bd,J=13.8 Hz,2H). Rt 1.47 min(系統B)，[M+H]+462.0
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物80. 3-{6-[(5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。
Rt 1.39 min(系統B)，[M+H]+430.1
化合物81. 3-{6-[(1R)-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。
Rt 1.34 min(系統B)，[M+H]+ 394.1
化合物82. 3-{6-[(1S)-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) d ppm 7.42(d,J=7.3 Hz,1H),7.21-7.34(m,3H),7.05(d,J=8.2 Hz,1H),6.57(dd,J=8.2和2.0 Hz,1H),6.51(d,J=2.0 Hz,1H),5.71(dd,J=6.5和4.4 Hz,1H),4.40(s,2H),3.08-3.19(m,3H),2.87-2.97(m,1H),2.84(t,J=6.1 Hz,2H),2.50-2.62(m,3H),2.30-2.46(m,2H),2.15-2.25(m,1H),2.00-2.11(m,2H),1.84-1.93(m,2H). Rt 1.34 min(系統B)，[M+H]+ 394.1
化合物83. 3-(6-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。
Rt 1.48 min(系統B)，[M+H]+ 428.0
化合物84. 3-{6-[(3-苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。
Rt 1.37 min(系統B)，[M+H]+ 392.1
化 合物85. 3-[6-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-3-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸。
Rt 1.95 min(系統B)，[M+H]+ 396.1
化合物86. 3-(6-{[(2E)-3-(2,6-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 7.48-7.52(m,2H),7.32(t,J=8.1Hz,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),6.72-6.60(m,1H),6.53-6.46(m,2H),6.31-6.39(m,1H),4.75(dd,J=5.1和2.0Hz,2H),4.37(s,2H),2.87-2.95(m,2H),2.64-2.71(m,2H) 2.40-2.46(m,2H),2.12-2.22(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.59-1.67(m,2H). Rt 1.51 min(系統B)，[M+H]+ 462.1
化合物87. 3-(6-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸。
Rt 1.37 min(系統B)，[M+H]+ 394.1
化合物88. 3-{6-[(7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。
Rt 1.37 min(系統B)，[M+H]+ 428.0
化合物89. 3-(6-{[(3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸。
Rt 1.43 min(系統B)，[M+H]+ 426.0
化合物90. 3-(6-{[(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸。
Rt 1.41 min(系統B)，[M+H]+ 412.1
化合物91. 3-{6-[(4-溴噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。
Rt 1.57 min(系統B)，[M+H]+ 452.0
化合物92. 3-{6-[(4-丁基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。
Rt 1.67 min(系統B)，[M+H]+430.1
化合物93.　3-(6-{[4-(2-氟苯基)噻吩-2基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。
Rt 1.68 min(系統B)，[M+H]+468.0
化合物94.　3-{6-[(4-苯基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。
Rt 1.99 min(系統B)，[M+H]+450.0
化合物95.　3-{6-[(4-溴-3-甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.60(bs.,1H),7.68(s,1H),7.08-7.13(m,1H),6.45-6.51(m,2H),5.18(s,2H),4.36(s,2H),2.81-2.89(m,2H),2.61(t,J=7.2 Hz,2H),2.39(t,J=7.2 Hz,2H),2.17(s,3H),2.02-2.12(m,2H),1.74-1.86(m,2H),1.56-1.64(m,2H). Rt 1.72 min(系統B),[M+H]+467.9
化合物96.　3-{6-[(4-環丙基甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 7.06-7.10(m,2H),6.91(d,J=1.2 Hz,1H),6.44-6.49(m,2H),5.12(s,2H),4.35(s,2H),2.89-2.83(m,2H),2.63(t,J=7.0 Hz,2H),2.40(t,J=7.0 Hz,2H),2.04-2.14(m,2H),1.90(dt,J=8.4,5.0 Hz,1H),1.74-1.85(m,2H),1.57-1.64(m,2H),0.82-0.89(m,2H),0.56-0.61(m,2H). Rt 1.69 min(系統B),[M+H]+414.1。
化合物97.　3-{6-[(3-甲基-4-苯基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯 並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。
Rt 1.69 min(系統B)，[M+H]+ 464.0
化合物98. 3-{6-[(4-丁基-3-甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。
Rt 1.82 min(系統B)，[M+H]+ 444.1
化合物252. 3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 7.37-7.46(m,1H),7.23(d,J=7.8 Hz,1H),7.03-7.14(m,2H),6.47-6.54(m,2H),5.05(s,2H),4.37(s,2H),3.12-3.22(d,1H),2.82-2.91(m,2H),2.63(t,J=7.1 Hz,2H),2.40(t,J=7.1 Hz,2H),2.10(t,J=11.1 Hz,1H),1.76-1.88(m,2H),1.62(d,J=13.1 Hz,2H),1.20(d,J=6.8 Hz,6H).Rt 1.45 min(系統B),[M+H]+ 429.3
化合物253. 3-{6-[(2-環丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 7.29-7.37(m,1H),7.02-7.14(m,2H),6.85(d,J=7.8 Hz,1H),6.50-6.56(m,2H),5.16(s,2H),4.37(s,2H),2.86-2.92(m,2H),2.64(t,J=7.2 Hz,2H),2.41(t,J=7.2 Hz,2H),2.00-2.18(m,3H),1.77-1.88(m,2H),1.62(d,J=12.6 Hz,2H),0.89-0.98(m,2H),0.66-0.72(m,2H).Rt 1.40 min(系統B),[M+H]+ 426.2
化合物254. 3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 7.33-7.42(m,1H),7.04-7.17(m,3H),6.48-6.56(m,2H),5.02(s,2H),4.37(s,2H),2.87-2.97(m,2H),2.62-2.74(m,5H),2.45(t,J=7.2 Hz,2H),2.11-2.23(m,2H),1.80-1.92(m,2H),1.64(d,J=12.4 Hz,2H),1.16(t,J=7.5 Hz,3H). Rt 1.41 min(系統B)，[M+H]+414.3
化合物255. 3-(6-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 7.63-7.75(m,3H),7.12(d,J=8.0 Hz,1H),6.47-6.53(m,2H),5.09(s,2H),4.37(s,2H),2.86(d,J=11.7 Hz,2H),2.62(t,J=7.2 Hz,2H),2.40(t,J=7.2 Hz,2H),2.04-2.13(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.62(d,J=13.1 Hz,2H). Rt 1.50 min(系統B)，[M+H]+454.2
化合物256. 3-{6-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 7.43-7.49(m,2H),7.07-7.12(m,1H),6.47(s,2H),5.01(s,2H),4.34(s,2H),2.73-2.79(m,2H),2.40-2.47(m,2H),1.85-1.98(m,4H),1.74-1.84(m,2H),1.51-1.58(m,2H). Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+439.2
化合物257. 3-{6-[1-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ7.45(d,J=8.1 Hz,2H),7.28-7.34(m,1H),7.02(d,J=8.1 Hz,1H),6.29(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.21(d,J=2.1 Hz,1H),5.93(q,J=6.6 Hz,1H),4.30(s,2H),2.81(d,J=11.9 Hz,2H),2.57(t,J=7.2 Hz,2H),2.37(t,J=7.2 Hz,2H),2.02(t,J=11.2 Hz,2H),1.69-1.78(m,2H),1.67(d,J=6.6 Hz,3H),1.55(d,J=11.9 Hz,2H). Rt 1.41 min(系統B)，[M+H]+450.1
化合物258.　3-{6-[(2,6-二乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 7.22-7.27(m,1H),7.07-7.15(m,3H),6.49-6.55(m,2H),4.96(s,2H),4.37(s,2H),2.85(d,J=11.7 Hz,2H),2.56-2.69(m,6H),2.36(t,J=7.0 Hz,2H),2.01-2.10(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.62(d,J=12.9 Hz,2H),1.14(t,J=7.5 Hz,6H).Rt 1.47 min(系統B),[M+H]+424.2
化合物259.　3-(6-{[2-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.30-7.40(m,3H),7.15-7.22(m,1H),7.08(d,J=8.0 Hz,1H),6.47-6.54(m,2H),5.04(s,2H),4.39(s,2H),3.10-3.19(m,1H),3.02(d,J=11.9 Hz,2H),2.81(t,J=7.0 Hz,2H),2.54(t,J=7.0 Hz,2H),2.32-2.43(m,2H),1.89-2.00(m,2H),1.68(d,J=13.3 Hz,2H),1.16-1.22(m,6H). Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+410.7
化合物260.　3-(6-{[2-乙基-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.61-7.67(m,2H),7.53-7.60(m,1H),7.12(d,J=7.8 Hz,1H),6.48-6.55(m,2H),5.04(s,2H),4.35(s,2H),2.79(d,J=11.2 Hz,2H),2.73(q,J=7.5 Hz,2H),2.45-2.5(m,2H),2.05(t,J=7.6 Hz,2H),1.87-1.97(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.58(d,J=12.1 Hz,2H),1.17-1.23(m,3H). Rt 1.47 min(系統B)，[M+H]+464.2
化合物261. 3-(6-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶1-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 7.43-7.56(m,2H),7.27-7.32(m,1H),7.06-7.13(m,1H),6.49-6.57(m,2H),5.06(s,2H),4.40(s,2H),3.04(d,J=11.7 Hz,2H),2.83(t,J=7.1 Hz,2H),2.56(t,J=7.1 Hz,2H),2.40(m,3H),1.89-2.02(m,2H),1.69(d,J=13.5 Hz,2H)。
化合物262. 3-{6-[(2-氟-6-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 7.37-7.47(m,1H),7.09(d,J=7.9 Hz,1H),6.93(d,J=8.4 Hz,1H),6.85(t,J=8.8 Hz,1H),6.42-6.52(m,2H),4.95(s,2 H),4.35(s,2H),3.83(s,3H),2.86(d,J=11.7 Hz,2H),2.61(t,J=7.1 Hz，2H),2.38(t,J=7.1 Hz，2H),2.08(t,J=11.2 Hz,2H) 1.81(dt,J=12.8,3.5 Hz,2H),1.61(d,J=12.8 Hz,2H). Rt 1.27 min(系統B)，[M+H]+416.7
3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基-丙酸叔丁酯。向2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(565 mg；2.76 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)中的溶液中加入甲基丙烯酸叔丁酯(0.9 mL；5.52 mmol)和DBU(1.24 mL；8.28 mmol)。將所得混合物在密封的燒瓶中於140℃加熱過夜。冷卻至室溫後將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：1)純化得到產物(0.45 g，47%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) d ppm 6.91(d,J=8.0 Hz,1H),6.29-6.36(m,2H) 5.80(bs,1H),4.34(s,2H),2.88-2.96(m,1H),2.75-2.84(m,1H),2.51-2.66(m,2 H),2.26-2.35(m,1H),1.96-2.10(m,2H),1.83-1.93(m,2H),1.65-1.69(m,2H),1.48(s,9H),1.11(d,J=8.5Hz,3H). Rt 1.13 min(系統B)，[M+H]+ 348.1
3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。向(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲醇(324 mg；1.58 mmol)和3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(0.44 g，1.27 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中加入三苯基膦(415 mg；1.58 mmol)，30分鐘後加入DIAD(0.31 mL；1.58 mmol)。隨後，將所得混合物在室溫下攪拌過夜，並在真空中濃縮。
隨後，將反應混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：1)純化得到產物(670 mg，98%)。Rt 1.62 min(系統B)，[M+H]+534.0。
下列化合物按照類似的方式獲得：
3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
2-甲基-3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3 -{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-氯-6-(2-三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。所需要的[2-乙基-6-氟苯基]-甲醇以類似於對化合物273描述的順序獲得。
3-{6-[(2-環丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
2-甲基-3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
化合物99.　3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。將3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(0.62 g，1.16 mmol)溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.44 g，66%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.90(bs,1H),10.00(bs,1H),7,50(d,J=8.4 Hz,1H),7.44(d,J=8.4 Hz，1H),6.96-7.04(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.19(s,2H),4.48(bs,2H),3.30-3.55(m,4H),2.94-3.18(m,3H),2.75(q,J=7.4 Hz,2H),2.17-2.37(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.24(d,J=7.0 Hz,3H),1.18(t,J=7.4 Hz,3H). Rt 1.60 min(系統B)，[M+H]+478.0
下列化合物按照類似的方式獲得：
化 合物100.　3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.90(bs,1H),9.80(bs,1H),7.54-7.58(m,2H)7.46(dd,J=8.1和6.2Hz,1H) 7.10(bs,1H),6.58-6.62(m,2H),5.17(s,2H),4.48(bs,2H),3.44-3.53(m,4H)2.95-3.20(m,3H),2.10-2.29(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.24(d,J=7.8Hz,3H). Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+450.0
化合物101. 3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.90(bs,1H),10.0(bs,1H),7.32-7.39(m,2H),7.25-7.29(m,1H),6.96-7.04(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.48(bs,,2H),3.30-3.54(m,4H),2.95-3.17(m,3H),2.71(q,J=7.4 Hz,2H),2.17-2.37(m,2 H),1.80-1.91(m,2H),1.24(d,J=7.0 Hz,3H),1.16(t,J=7.4 Hz,3H). Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+444.0。
化合物102. 2-甲基-3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.90(bs,1H),10.10(bs,1H),7.80(s,2H),6.96-7.06(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.14(s,2H),4.48(bs,2H),2.98-3.55(m,7H),2.20-2.37(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.24(d,J=7 Hz,3H). Rt 1.55 min(系統B)，[M+H]+485.9
化合物103. 3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.50 min(系統B)，[M+H]+463.9
化合物104. 3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.90(bs,1H),10.10(bs,1H),7.52(d,J=9,1 Hz,1,1H),7.25(d,J=9,1 Hz,1H),6.95-7.09(m,1H),6.56-6.62(m,2 H),5.17(s,2H),4.48(bs,2H),3.90(s,3H),3.35-3.54(m,3H),2.94-3.19(m,4H),2.14-2.32(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.24(t,J=7.0 Hz,3H). Rt 1.41 min(系統B)，[M+H]+480.0。
化合物105.　3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.90(bs,1H),9.80(bs,1H),7.41(s,2H),6.95-7.05(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.12(s,2H),4.48(bs,2H),3.35-3.54(m,3H),2.98-3.19(m,4H),2.62(t,J=7.7 Hz,2H),2.12-2.31(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.50-1.62(m,2H),1.20-1.35(m,5H),0.90(t,J=7.6 Hz,3H). Rt 1.76 min(系統B),[M+H]+506.0
化合物106.　3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.90(bs,1H),9.90(bs,1H),7.31-7.39(m,2H),7.25-7.20(m,1H)6.97-7.06(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.08(s,2H),4.47(bs,2H),3.24-3.58(m,3H),2.88-3.18(m,4H),2.58(d,J=7.6 Hz,2H),2.11-2.38(m,2H),1.80-1.91(m,3H),1.25(d,J=7.6 Hz,3H),0.85(d,J=7.6 Hz,6H). Rt 1.60 min(系統B),[M+H]+472.1
化合物107.　3-(6-{[2-氯-6-(2-三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.9(bs,1H),9.8(bs,1H),7.58-7.65(m,2H),7.47-7.52(m,1H),7.06-6.97(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.47(bs,2H),3.28-3.54(m,4H),2.95-3.18(m,3H),2.11-2.25(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.22(d,J=7.6 Hz，3H)。
化合物108. 3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.54 min(系統B)，[M+H]+ 444.1。
化合物263. 3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。所需要的[2-乙基-6-氟苯基]-甲醇以類似於對化合物273描述的順序獲得。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.88(br. s.,1H),10.29(br. s.,1H),7.34-7.42(m,1H),6.98-7.16(m,3H),6.53-6.60(m,2H),5.04(s,2H),4.47(br. s.,2H),3.29-3.54(m,4H),2.95-3.22(m,3H),2.70(q,J=7.5 Hz,2H),2.24-2.38(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.26(d,J=7.1 Hz,3H),1.17(t,J=7.5 Hz,3H). Rt 1.44 min(系統B)，[M+H]+ 428.8。
化合物264. 3-{6-[(2-環丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.92(br. s.,1H),10.07(br. s.,1H),7.30-7.37(m,1H),6.95-7.09(m,2H),6.86(d,J=7.8 Hz,1H),,6.55-6.62(m,2H),5.17(s,2H),4.47(br. s.,2H),3.39-3.49(m,4H),2.98-3.18(m,3H),2.18-2.34(m,2H),2.00-2.09(m,1H),1.78-1.88(m,2H),1.25(d,J=7.1 Hz,3H),0.90-0.98(m,2H),0.64-0.73(m,2H). Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+440.7。
化合物265. 3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.91(br. s.,1H),10.03(br. s.,1H),7.38-7.46(m,1H),7.24(d,J=7.8 Hz,1H),6.97-7.10(m,2H),6.53-6.60(m,2H),5.06(s,2H),4.47(br. s.,2H),3.31-3.48(m,4H),2.96-3.23(m,4H),2.18-2.35(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.24(d,J=7.1 Hz,3H),1.20(d,J=6.8 Hz,6H).Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+442.7。
化合物266. 2-甲基-3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.91(br. s.,1H),10.23(br. s.,1H),7.80(d,J=7.8 Hz,1H),7.69-7.76(m,2H),7.56-7.62(m,1H),7.00(br. s.,1H),6.54(d,J=8.1 Hz,1H),6.49(d,J=2.0 Hz,1H),5.19(s,2H),4.47(br. s.,2H),3.31-3.54(m,4H),2.96-3.17(m,3H),2.21-2.40(m,2H),1.77-1.89(m,2H),1.25(d,J=7.1 Hz,3H). Rt 1.43 min(系統B)，[M+H]+450.6。
化合物109. 3-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸2,2,2-三氟乙酸。將3-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(350 mg；0.68 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中。加入三氟乙酸(2 mL；25.9 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.15 g，35.8%)。1H NM R(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.90(bs,1H),9.50(bs,1H),7.29-7.37(m,2H),7.01-7.20(m,2H),6.56-6.62(m,2H),5.26(s,2H),4.47(bs,2H),3.24-3.54(m,3H),2.88-3.18(m,4H),2.01-2.18(m,3H),1.80-1.91(m,2H),1.20(d,J=7.6 Hz,3H),0.88-0.96(m,2H),0.73-0.65(m,2H).Rt 1.50 min(系統B),[M+H]+ 456.0。
2-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。向2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(1.05；5.12 mmol)在CH3CN(15 mL)和N-乙基二異丙基胺(2.19 mL)中的溶液中加入溴乙酸叔丁酯(0.79 mL；5.37 mmol)。將所得混合物在65℃下加熱過夜。
冷卻至室溫後，將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O)純化得到產物(1.45 g，88.7%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) d ppm 6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.34(dd,7.9和2.2 Hz,1H),6.31(d,J=2.2 Hz,1H),5.05-5.28(m,1H),4.36(s,2H),3.17(s,2H),2.92-3.01(m,2H),2.22-2.32(m,2H),1.97-2.07(m,2H),1.62-1.74(m,2H),1.48(s,9H). Rt 0.95 min(系統B)，[M+H]+320.1。
2-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。向(2,4,6-三氯-苯基)甲醇(248 mg；1.17 mmol)和3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯(300 mg，0.94 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中加入三苯基膦(308 mg；1.17 mmol)，30分鐘後加入DIAD(0.23 mL；1.17 mmol)。隨後，將所得混合物在室溫下攪拌過夜，並在真空中濃縮。隨後，將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：1)純化得到產物(410 mg，85%)。Rt 1.63 min(系統B)，[M+H]+ 514.0。
下列化合物按照類似的方式獲得：
2-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。
2-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。
2-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。
2-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。
2-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯。
2-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。
2-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸叔丁酯。
2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。
2-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。
化合物110. 2-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸鹽酸鹽。將2-{6-[(2,4,6-三氯-苯基)甲氧基-]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯(0.41 g，0.8 mmol)溶於在1,4-二噁烷(20 mL；4 mol/l；80 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.29 g，70%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 13.90(bs,1H),10.30(bs,1H),7.79(s,2H),7.03-7.19(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.15(s,2H),4.47(bs,2H)4.17(bs,2H),3.46-3.56(m,2H),3.15-3.28(m,2H),2.13-2.28(m,2H),1.83-1.91(m,2H). Rt 1.73 min(系統B)，[M+H]+ 457.9
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物111. 2-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 13.9(bs,1H) 10.90(bs,1H) 7.34-7.39(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.17-7.20(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.47(bs,2H),4.17(bs,2H),3.46-3.58(m,2H),3.15-3.28(m,2H),2.71(q,J=7.4 Hz,2H),2.13-2.28(m,2H),1.83-1.91(m,2H),1.16(t,J=7.4Hz,3H). Rt 1.65 min(系統B)，[M+H]+416.0
化合物112. 2-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) ppm 13.80(bs,1H),10.40(bs,1H),7.28-7.38(m,2H),7.08-7.23(m,1H)7.04(dd,J=7.0和2.0 Hz，1H),6.56-6.62(m,2H),5.27(s,2H),4.47(bs,2H)4.13(bs,2H),3.06-3.56(m,4H),2.13-2.28(m,2H),2.00-2.10(m,1H),1.83-1.91(m,2H),0.95-0.87(m,2H),0.73-0.65(m,2H). Rt 1.67 min(系統B)，[M+H]+428.0。
化合物113. 2-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸鹽酸鹽。
Rt 1.99 min(系統B)，[M+H]+478.0
化合物114. 2-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸鹽酸鹽。
Rt 1.71 min(系統B)，[M+H]+416.1
化合物115. 2-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 14.0(bs,1H),10.30(bs,1H),7.31-7.42(m,3H),7.18-7.05(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.15(s,2H),4.45(bs,2H),4.15(bs,2H),3.45-3.56(m,2H),3.12-3.27(m,3H),2.15-2.27(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.20(d,J=7.2Hz,6H). Rt 1.72min(系統B)，[M+H]+430.1
化合物116. 2-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 13.9(bs,1H),10.40(bs,1H),7.50(d,J=8.4 Hz,1H),7.45(d,J=8.4 Hz,1H),7.19-7.03(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.20(s,2H),4.47(bs,2H),4.17(bs,2H),3.08-3.56(m,4H),2,75(q,J=7.2Hz,2H),2.13-2.28(m,2H),1.83-1.91(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H). Rt 1.75 min(系統B)，[M+H]+450.1
化合物117. 2-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸鹽酸鹽。 Rt 1.64 min(系統B)，[M+H]+472.0。
化合物118. 2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 14.10(bs,1H),10.10(bs,1H),7.54-7.60(m,2H),7.46(dd,J=8.1和6.2 Hz,1H) 7.08(bs,1H),6.58-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.48(bs,2H),4.18(bs,2H),3.48-3.55(m,2H),3.15-3.30(m,2H),2.13-2.30(m,2H),1.82-1.92(m,2H). Rt 2.02 min(系統B)，[M+H]+422.0
化合物267. 2-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 13.90(br. s.,1H),10.20(br. s.,1H),7.52(d,J=9.0 Hz,1H),7.26(d,J=9.0 Hz,1H),6.55-6.62(m,2H),5.17(s,2H),4.47(br. s.,1H),4.17(br. s.,1H),3.90(s,3H),3.12-3.60(m,6H),2.10-2.32(m,2H),1.82-1.93(m,2H). Rt 1.53 min(系統B)，[M+H]+ 452.1
4-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。向2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(2 g；9.74 mmol)在CH3CN(50 mL)中的溶液中加入碳酸鉀(4.04 g；29.23 mmol)，之後加入4-溴丁酸叔丁酯(2.39 g；10.72 mmol)(按照Tetrahedron，1992，48(42)，9277製備)。將所得混合物在65℃下加熱過夜。
冷卻至室溫後，將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O)純化得到產物(2.95 g，75%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) d ppm 6.93(d,J=8.0 Hz,1H),6.33(dd,J=8.0,2.1 Hz,1H),6.30(d,J=2.1 Hz,1H),5.80(bs,1H),4.35(s,2H),2.89-2.94(m,2H),2.35-2.41(m,2H),2.26(t,J=7.4 Hz,2H),1.89-2.07(m,4H),1.77-1.86(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.45(s,9H). Rt 1.08 min(系統B)，[M+H]+ 348.1
4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。向(2,4,6-三氯苯基)甲醇(164.5 mg；0.78 mmol)和4-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯(250 mg，0.62 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中加入三苯基膦(204 mg；0.78 mmol)，30分鐘後加入DIAD(0.15 mL；0.78 mmol)。隨後，將所得混合物在室溫下攪拌過夜，並在真空中濃縮。隨後，將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O：己烷1：2)純化得到產物(174 mg，52%)。Rt 1.59 min(系統B)，[M+H]+542.0。
下列化合物按照類似的方式獲得：
4-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。
4-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。
4-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。
4-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。
4-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。
4-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。
4-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)}丁酸叔丁酯。
4-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸叔丁酯。
4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。
化合物119. 4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽。將4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基-]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯(172 mg，0.32 mmol)溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(144 mg，82%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 14.10(bs,1H),10.30(bs,1H),7.54(d,J=8.0 Hz,2H),7.33(t,J=8.0 Hz,1H),7.00-7.25(m,5H),4.50(s,2H),4.19(bs,2H),3.50-3.58(m,2H),3.19-3.31(m,2H),2.20-2.31(m,2H),1.87-1.95(m,2H). Rt 1.46 min(系統B)，[M+H]+ 485.9。
下列化合物按類似的方式獲得：
化合物120. 4-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.20(bs,1H),10.30(bs,1H),7.34-7.38(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.00(d,J=8.1 Hz,1H),6.55-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.50(s,2H),3.49(m,2H),2.95-3.12(m,4H),2.71(q,J=7.5 Hz,2H),2.37(t,J=7.2 Hz,2H),2.20-2.30(m,2H),1.81-2.00(m,4H),1.16(t,J=7.5 Hz,3H). Rt 1.38 min(系統B)，[M+H]+444.0。
化合物268. 1'-(3-羧丙基)-6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-鎓-1'-醇鹽。將4-{6-[(2-氯-6-乙基-苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽(210 mg；0.38 mmol)通過對甲苯磺酸固相提取柱體，用二噁烷洗滌，並用2 N NH3/MeOH洗脫。將產物濃縮並溶於DCM(10 mL)中。隨後加入m-CPBA(95 mg；0.38 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。殘留物(蒸發溶劑後)經柱色譜法純化(Inertsil ODS-3(25x5)，H2O：CH3CN 4：6至純CH3CN)得到產物(40 mg；22%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 7.56-7.65(m,1H) 7.48(m,1H) 7.28(d,J=5.1 Hz,1H) 7.16(d,J=8.2 Hz,1H) 6.51-6.63(m,2H) 5.10(s,2H) 4.48(s,2 H) 3.63(s,2H) 3.35-3.56(m,4H) 2.71(q,J=7.5 Hz,2H) 2.36-2.56(m,4H) 1.97-2.09(m,2H)1.71(d,J=13.8 Hz,2H)1.16(t,J=7.5 Hz,3H).Rt 1.41 min(系統B),[M+H]+ 460.6。
化合物121. 4-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.30(bs,1H),10.30(bs,1H)7.29-7.37(m,2H),7.04(dd,J=7.0,2.0 Hz,1H),7.00(m,1H),6.56-6.64(m,2H),5.27(s,2H)4.49(bs,2H),3.48(m,2H),3.04(m,4H),2.37(t,J=7.1 Hz,2H),2.20-2.30(m,2H),2.06(dt,J=8.4,5.3 Hz,1H),1.90-2.00(m,2H),1.80-1.90(m,2H),0.89-0.96(m,2H),0.66-0.73(m,2H).Rt 1.43 min(系統B),[M+H]+ 456.0。
化合物122. 4-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽。 Rt 1.57 min(系統B),[M+H]+ 478.0。
化合物123. 4-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.30(bs,1H),10.40(bs,1H),7.38-7.44(m,2H),7.24(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),6.96-7.02(m,1H),6.51-6.60(m,2H),5.06(s,2H),4.48(bs,2H),3.42-3.52(m,2H),2.95-3.12(m,4H),2.61(q,J=7.6 Hz,2H),2.36(t,J=7.2 Hz,2H),2.22-2.30(m,2H),1.79-2.00(m,4H),1.17(t,J=7.6 Hz,3H).Rt 1.45 min(系統B),[M+H]+ 444.0。
化合物124. 4-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並 呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽。
Rt 1.34 min(系統B)，[M+H]+480.0
化合物125. 4-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽。
Rt 1.62 min(系統B)，[M+H]+506.0
化合物126. 4-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.30(bs,1H),10.45(bs,1H),7.57-7.66(m,2H),7.48(dt,J=7.6,1.6 Hz,1H),7.00(d,J=8.0 Hz,1H),6.53-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.50(s,2H),3.43-3.52(m,2H),2.96-3.11(m,4H),2.37(t,J=7.1 Hz,2H),2.21-2.32(m,2H),1.95(quin,J=7.6 Hz,2H),1.81-1.89(m,2H).Rt 1.41 min(系統B)，[M+H]+500.0。
化合物127. 4-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 12.30(bs,1H),10.60(bs,1H),7.33-7.41(m,3H),6.99(d,J=7.4 Hz,1H),6.55-6.63(m,2H),5.15(s,2H),4.49(bs,2H),3.44-3.52(m,2H),3.14-3.22(m,1H),2.95-3.11(m,4H),2.23-2.40(m,4H),1.96(quin,J=7.6 Hz,2H),1.81-1.88(m,2H),1.20(d,J=6.8 Hz,6H)。
化合物128. 4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) dppm 12.10(bs,1H),10.50(bs,1H),7.54-7.58(m,2H),7.45-7.51(m,1H),6.97-7.12(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.21(s,2H),4.48(bs,2H),3.38-3.54(m,2H),2.94-3.35(m,4H),2.38(t,J=7.5Hz，2H),2.20-2.37(m,2H),1.94-2.03(m,2H),1.82-1.93(m,2H). Rt 1.37 min(系統B)，[M+H]+450.0。
甲基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇。將2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(0.78g；5.24 mmol)、三乙醯氧硼氫化鈉(2.22 g；10.48 mmol)和苯甲醛(0.76 mL；7.49 mmol)在1,2-二氯乙烷(25 mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用5% NaHCO3水溶液萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、在真空中濃縮，並經柱色譜法(SiO2，Et2O/己烷1：1)純化得到1'-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(1.03 g；93.1%)。Rt 1.00 min(系統B)，[M+H]+296.1.在0℃下向NaH(60%在油中)(179 mg；4.47 mmol)在5 mL THF中的混懸液中滴加溶於5 mL THF中的1'-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(660 mg；2.23 mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌(15分鐘)並再次冷卻下來。隨後，滴加溶於5 mL THF中的氯甲基甲醚(0.24 mL；3.35 mmol)，並將所得混合物攪拌過夜。向該反應混合物中加入H2O和Et2O。分層後將水層用Et2O再萃取一次。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、在真空中濃縮，並經柱色譜法(SiO2，Et2O/己烷1：1)純化得到1'-苄基-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶(0.54 g；71.2%)。Rt 1.16 min(系統B)，[M+H]+ 340.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.23-7.36(m,5H),7.02(d,J=8.2 Hz,1H),6.51-6.57(m,2H),5.12(s,2H),4.36(s,2H),3.53(s,2H),3.46(s,3H),2.85-2.91(m,2H),1.91-2.07(m,H),1.67-1.73(m,2H)。
在0℃下向1'-苄基-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶(0.6 g；1.77 mmol)在Et2O(25 mL)中的溶液中加入正丁基鋰(1.56 mL；2.50 mol/l；3.89 mmol)。將反應混合物回流90分鐘。隨後,將混合物冷卻至0℃並加入1,2-二溴四氯乙烷(1.27 g；3.89 mmol)。將所得混合物攪拌15分鐘並用EtOAc和H2O稀釋。分層後將水層用EtOAc再萃取一次。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、在真空中濃縮，並經柱色譜法(SiO2，Et2O/己烷1：1)純化得到1'-苄基-7-溴-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶(0.36 g；49.2%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.24-7.36(m,5H,)6.97(d,J=8.2 Hz,1H),6.67(d,J=8.2 Hz,1H),5.21(s,2H),4.48(s,2H),3.50-3.55(m,5H),2.85-2.92(m,2H),1.89-2.07(m,4H),1.70-1.77(m,2H)。
向氮氣吹洗的1'-苄基-7-溴-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶(0.33 g；0.81 mmol)在9 mL無水1,4-二噁烷中的混合物中，依次加入碳酸鉀(336 mg；2.43 mmol)、三甲基硼氧酯(0.11 mL；0.81 mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(93 mg；0.08 mmol)。將所得混合物在115℃下加熱28小時(在硼矽玻璃瓶內)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O己烷為1：1)純化得到1'-苄基-6-(甲氧甲氧基)-7-甲基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶(0.25 g；87%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.24-7.36(m,5H),6.89(d,J=8.2 Hz,1H),6.60(d,J=8.2 Hz,1H),5.15(s,2H),4.36(s,2H),3.53(s,2H),3.48(s,3H),2.85-2.91(m,2H),2.10(s,3H),1.90-2.08(m,4H),1.67-1.73(m,2H). Rt 1.25 min(系統B)，[M+H]+ 354.1.將化合物溶於在EtOH中的1M HCl溶液中並在50℃下攪拌90分鐘。隨後，真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理。通過過濾收集沉澱並乾燥過夜，得到1'-苄基-7-甲基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇鹽酸鹽(220 mg；97%)Rt 1.07 min(系統B)，[M+H]+ 310.1
向1'-苄基-7-甲基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇鹽酸鹽(0.22 g；0.64 mmol)在10 mL MeOH中的混合物中加入氫氧化鈀(44 mg;0.06 mmol)。將混合物用H2處理72小時。將粗品反應混合物濃縮直到約5 mL並通過對甲苯磺酸固相萃取柱體過濾,用MeOH洗滌,並以2 N NH3/MeOH洗脫。將產物濃縮得到7-甲基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇鹽酸鹽(137 mg；98%)1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 6.81(d,J=8.0 Hz,1H),6.32(d,J=8.0 Hz,1H),4.41(s,2H),3.11(dt,J=12.7,3.6 Hz,2H),2.64-2.73(m,2H),2.11(s,3H),1.78-1.87(m,2H),1.66-1.73(m,2H). Rt 0.88 min(系統B)，[M+H]+220.1
將7-甲基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇轉化為：
化合物129. 3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-甲基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽，按類似於對化合物29的描述的方式。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.60(bs.,1H),10.70(bs.,1H),7.54-7.60(m,2H),7.44-7.50(m,1H),6.90(bs.,1H),6.75(d,J=8.2 Hz,1H),5.19(s,2H)4.46(bs.,2H),3.40-3.52(m,2H),3.24-3.39(m,2H),2.98-3.14(m,2H),2.87(t,J=7.5 Hz,2H),2.14-2.28(m,2H),1.91(s,3H),1.88(br. s.,2H).Rt 1.41 min(系統B)，[M+H]+450.0
7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇。將4-吡啶甲醇(1.7 g；15.62 mmol)溶於1-甲基-2-吡咯烷酮(50 mL)中並加入氫化鈉(60%在礦物油中；0.62 g；15.62 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後,加入溶於1-甲基-2-吡咯烷酮(30 mL)中的1-(苄氧基)-4-溴-2,3-二氟代苯(4.45 g；14.88 mmol)，並將反應混合物加熱至100℃。TLC顯示在15分鐘之內完全轉化。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層用H2O洗滌若干次、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O己烷2：1至純Et2O)純化得到4-[3-(苄氧基)-6-溴-2-氟苯氧甲基]吡啶(4.81 g；83%)，1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 8.62-8.66(m,2H),7.32-7.48(m,7H)，7.21(dd,J=9.0,2.4 Hz,1H),6.69(dd,J=9.0,8.0 Hz,1H),5.17(s,2H),5.13(s,2H),將其溶於丙酮(72 mL)中。向該反應混合物中加入苄基溴(1.85 mL；15.45 mmol)並在40℃下攪拌過夜。隨後，將混合物在真空中濃縮得到1-苄基-4-[3-(苄氧基)-6-溴-2-氟苯氧甲基]吡啶-1-鎓溴化物(7.55 g；99%)，將其溶於MeOH(100 mL)中。向該冷卻的(-10℃)反應混合物中加入硼氫化鈉(1.16 g；30.71 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和Et2O。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O己烷為1：1)純化得到產物：1-苄基-4-[3-(苄氧基)-6-溴-2-氟苯氧甲基]-1,2,3,6-四氫吡啶(3.73 g；63%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.23-7.44(m,10H),7.16(dd,J=9.0,2.3 Hz,H),6.63(dd,J=9.0,7.9 Hz,1H),5.78-5.82(m,1H),5.11(s,2H),4.51(s,2H),3.60(s,2H),3.00-3.04(m,2H),2.64(t,J=5.7 Hz,2H),2.36-2.42(m,2H). Rt 1.48 min(系統B),[M+H]+483.9。至強烈脫氣的1-苄基-4-[3-(苄氧基)-6-溴-2-氟苯氧甲基]-1,2,3,6-四氫吡啶(3.73 g；7.73 mmol)在45 mL苯中的混合物中，依次加入2,2'-偶氮(2-甲基丙腈)(0.05 g；0.31 mmol)和三正丁錫氫化物(3.13 mL；11.60 mmol)。將反應混合物在微波條件下(使用碳化矽)於175℃加熱1小時。冷卻至室溫後，將混合物在真空中濃縮，在該過程中沉澱出產物。通過過濾收集沉澱並經柱色譜法(siO2,Et2O己烷2：1)得到產物：1'-苄基-6-(苄氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](2.34 g；72%)，1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.24-7.46(m,10H),6.75(dd,J=8.2,1.4 Hz,1H),6.51(dd,J=8.2,6.9 Hz,1H),5.10(s,2H),4.46(s,2H),3.53(s,2H),2.84-2.92(m,2H),1.88-2.07(m,4H),1.69-1.75(m,2H),將其溶於MeOH(50 mL)中。隨後，加入甲酸銨(1.44 g；22.8 mmol)和氫氧化鈀(0.04 g；0.29 mmol)。將反應混合物攪拌過夜(於60℃)。將粗品反應混合物濃縮直到約5 mL並通過對甲苯磺酸固相萃取柱體過濾，用MeOH洗滌，並以2 N NH3/MeOH洗脫。將產物濃縮得到7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(1.23；96%)1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.73(dd,J=8.1,1.2 Hz,1H),6.39-6.44(m,1H),4.45(s,2H),2.87(dt,J=12.6,3.5 Hz,2H),2.44-2.55(m,2H),1.59-1.70(m,2H),1.48-1.57(m,2H). Rt 0.40 min(系統B)，[M+H]+ 224.1
以類似方式和按照對化合物29的描述，將7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇轉化為3-{7-氟-6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯，1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 6.70(dd,J=8.1,1.2 Hz,1H),6.47(dd,J=8.1,7.3 Hz,1H),4.45(s,2H),2.91(d,J=12.0 Hz,2H),2.71(t,J=7.2 Hz,2H),2.46(t,J=7.2 Hz,2H),2.03-2.12(m,2H),1.89-1.98(m,2H),1.70-1.77(m,2H),1.45(s,9H),隨後在Mitsunobu chemistry條件下和酸性水解得到下列化合物：
化合物130. 3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.70(bs,1H),10.50(bs,1H),7.56-7.61(m,2H),7.46-7.52(m,1H),6.81-6.94(m,2H),5.26(s,2H),4.60(bs,2H),3.43-3.53(m,2H),3.25-3.37(m,2H),3.00-3.11(m,2H),2.86(t,J=7.5 Hz,2H),2.13-2.29(m,2H),1.89-2.96(m,2H). Rt 1.37min(系統B)，[M+H]+ 454.0
化合物131. 3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.50(bs,1H),10.90(bs,1H),7.42(s,2H),6.85-6.93(m,2H),5.21(s,2H),4.59(s,2H),3.41-3.52(m,2H),3.37-3.26(m,2H),3.00-3.15(m,2H),2.86(t,J=7.6 Hz,2H),2.34(s,3H),2.16-2.29(m,2H),1.88-1.96(m,2H). Rt 1.44 min(系統B)，[M+H]+468.1
化合物132. 3-{7-氟-6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.90(bs.,1H),10.40(bs.,1H),7.81(s,2H),6.85-6.93(m,2H),5.23(s,2H),4.60(bs.,2H),3.40-3.55(m,2H),3.25-3.37(m,2H),2.96-3.15(m,2H),2.85(t,J=7.3 Hz,2H),2.12-2.25(m,2H),1.88-1.97(m,2H). Rt 1.44 min(系統B)，[M+H]+490.0。
化合物133. 3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(bs,1H),10.50(bs.,1H),7.54(d,J=9.0 Hz,1H),7.28(d,J=9.0 Hz,1H),6.84-6.94(m,2H),5.25(s,2H),4.60(bs,2H),3.90(s,3H),3.41-3.54(m,2H),3.25-3.35(m,2H),2.97-3.16(m,2H),2.86(t,J=7.6 Hz,2H),2.13-2.28(m,2H),1.94(m,2H). Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+484.1
化合物134.　3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(bs,1H),10.70(bs,1H),7.43(s,2H),6.81-6.93(m,2H),5.21(s,2H),4.60(bs,H),3.42-3.54(m,2H),3.26-3.35(m,2H),2.98-3.12,(m,2H),2.87(t,J=7.6 Hz,2H),2.62(t,J=7.6 Hz,2H),2.18-2.30(m,2H),1.92(d,J=13.7 Hz,2H),1.51-1.62(m,2H),1.24-1.35(m,2H),0.90(t,J=7.4 Hz,3H). Rt 1.67 min(系統B)，[M+H]+510.1. Rt 0.97 min(系統B)，[M+H]+448.0
化合物135.　3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
化合物136.　3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(bs,1H),11.80(bs,1H),7.35-7.40(m,2H),7.29-7.32(m,1H),6.82-6.96(m,2H),5.19(s,2H),4.60(bs,2H),3.43-3.54(m,2H),3.24-3.34(m,2H),2.98-3.12(m,2H),2.87(t,J=7.6 Hz,2H),2.73(q,J=7.8 Hz,2H),2.15-2.30(m,2H),1.88-1.97(m,2H),1.17(t,J=7.8 Hz,3H). Rt 1.47 min(系統B)，[M+H]+448.1
化合物137.　3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.44 min(系統B)，[M+H]+504.0。
化合物269. 3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.70(br. s.,1H),10.60(br. s.,1H),7.35-7.41(m,2H),7.27-7.33(m,1H),6.80-6.97(m,2H),5.19(s,2H) 4.60(br. s.,2H),3.25-3.55(m,4H),3.00-3.12(m,2H),2.87(t,J=7.5 Hz,2H),2.73(q,J=7.5 Hz,2H),2.18-2.30(m,2H),1.88-1.97(m,2H),1.17(t,J=7.5 Hz,3H). Rt 1.47 min(系統B)，[M+H]+ 448.1。
化合物270. 3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。將3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(178 mg；0.36 mmol)、2M NaOH水溶液(5 mL；10 mmol)和乙醇(40 mL)的混合物在50℃下攪拌3小時隨後冷卻至0℃。向該反應混合物中滴加HCl水溶液(10 mL；1 mol/l)，之後將其在真空中濃縮。殘留物用飽和鹽水和二氯甲烷處理。水層用二氯甲烷洗滌(兩次)。隨後，將有機層用乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮，之後用iPr2O處理。通過過濾收集形成的沉澱，用iPr2O洗滌並在真空中乾燥得到產物(142mg；85.5%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.49-7.56(m,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.33(t,J=8.8 Hz,1H),7.00(d,J=8.0 Hz,1H),6.80(t,J=7.6 Hz,1H),5.16(d,J=1.4 Hz,2H),4.48(s,2H),2.86(d,J=11.7 Hz,2H),2.61(t,J=7.0 Hz,2H),2.41(t,J=7.0 Hz,2H),2.06(t,J=11.7 Hz,2H),1.78-1.88(m,2H) 1.67(d,J=12.5 Hz,2H). Rt 1.34 min(系統B)，[M+H]+438.1。
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物271. 3-{6-[(2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.35-7.45(m,3H),7.01(d,J=8.5 Hz,1H),6.84(t,J=7.4 Hz,1H),5.22(s,2H),4.48(s,2H),3.16-3.25(m,1H),2.84-2.89(m,2H),2.61(t,J=7.0 Hz,2H),2.40(t,J=7.0 Hz,2H),2.02-2.11(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.67(d,J=12.9 Hz,2H),1.20(d,J=6.8 Hz,6H). Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+462.2。
化 合物272. 3-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.30-7.38(m,2H),7.06(dd,J=6.9,1.9 Hz,1H),7.01(d,J=8.0 Hz,1H),6.86(t,J=7.3 Hz,1H),5.34(s,2H),4.49(s,2H),2.87-2.94(m,2H),2.65(t,J=7.0 Hz,2H),2.42(t,J=7.0 Hz,2H),2.04-2.16(m,3H),1.80-1.90(m,2H),1.68(d,J=12.8 Hz,2H),0.89-0.96(m,2H),0.66-0.72(m,2H). Rt 1.44 min(系統B)，[M+H]+460.2。
化合物273. 3-{6-[(2-環丙基-6-氟苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.31-7.38(m,1H),7.07(t,J=9.1 Hz,1H),6.99(d,J=8.2 Hz,1H),6.80-6.90(m,2H),5.25(s,2H),4.48(s,2H),2.87(d,J=12.1 Hz,2H),2.62(t,J=7.2 Hz,2H),2.40(t,J=7.2 Hz,2H),2.03-2.12(m,3H),1.78-1.89(m,2H),1.66(d,J=12.6 Hz,2H),0.90-0.98(m,2H),0.66-0.72(m,2H).Rt 1.42 min(系統B),[M+H]+ 444.2。
所需要的(2-環丙基-6-氟苯基)甲醇製備如下：向冷卻的(0℃)的溶於THF(100 mL)中的(E)-丁基[(2,6-二氟苯基)甲叉]胺(4.45 g；22.56 mmol)，按照US2007/197621製備，(也參見WO2007/85556和US6380387)，的溶液，滴加環丙基溴化鎂(0.5M，51.9 mL；25.95 mmol)。隨後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。向該反應混合物中加入3mLH2O，並使所得混合物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮，得到(E)-丁基[(2-環丙基-6-氟苯基)甲叉]胺(5.07 g；100%)，將其溶於24 mL H2O和硫酸(8 mL)中並加熱回流2小時。冷卻至室溫後，將所得混合物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O己烷1:7之後Et2O己烷1:7)純化得到(2-環丙基-6-氟苯甲醛(2.37 g，66%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 10.64(s,1H),7.39-7.45(m,1H),6.92-6.99(m,1H),6.83(d,J=7.9 Hz,1H),2.81-2.90(m,1H),1.04-1.11(m,2H),0.70-0.77(m,2H).在0℃下，向在(MeOH 50 mL)中的(2-環丙基-6-氟苯甲醛(2.37 g；14.44 mmol)分批每批少量地加入NaBH4(1.21 g；32.02mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和EtOAc。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O己烷1:7之後Et2O己烷1;3)純化得到(2-環丙基-6-氟苯基)甲醇(2.02 g，84%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.13-7.22(m,1H) 6.86-6.94(m,1H) 6.79(d,J=7.8 Hz,1H) 4.95(d,J=3.9 Hz,2H) 2.15(m,1H) 1.74(t,J=5.5 Hz,1H) 0.97-1.04(m,2H) 0.68-0.75(m,2H)。
化合物274. 3-(7-氟-6{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.43(m,1H),7.25(d,J=7.9 Hz,1H),7.08(t,J=9.0 Hz,1H),7.00(d,J=7.5 Hz,1H),6.82(t,J=7.5 Hz,1H),5.13(d,J=1.1 Hz,2H),4.48(s,2H),3.14-3.24(m,1H),2.87(d,J=11.9 Hz,2H),2.61(t,J=7.0 Hz,2H),2.40(t,J=7.0 Hz,2H),2.07(t,J=11.4 Hz,2H),1.78-1.88(m,2H),1.66(d,J=12.7 Hz,2H),1.20(d,J=6.8 Hz,6H). Rt 1.46 min(系統B)，[M+H]+446.3。
化合物275. 3-[7-氟-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸。向3-{7-氟-6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯、CH3CN(10 mL)的混合物中，加入1-溴己烷(0.123 mL；0.88 mmol)，加入之後K2CO3(400 mg；2.92 mmol)並將溶液在75℃下攪拌過夜。使溶液冷卻至室溫並濃縮。殘留物用EtOAc和H2O吸收。將有機相乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1)得到3-{7-氟-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(100 mg；100%)，將其溶於2M NaOH水溶液(2 mL；4 mmol)和乙醇(10 mL)中。將反應混合物在50℃下攪拌3小時隨後冷卻至0℃。向該反應混合物中滴加HCl水溶液(4 mL；1 mol/l)，之後將其在真空中濃縮。殘留物用飽和鹽水和二氯甲烷處理。水層用二氯甲烷洗滌(兩次)。隨後，將有機層用乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮，之後用iPr2O處理。通過過濾收集形成的沉澱，用iPr2O洗滌並在真空中乾燥得到產物(150 mg；67.1%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.93(d,J=8.3 Hz,1H),6.57-6.62(m,1H),4.46(s,2H),3.97(t,J=6.5 Hz,2H),2.85(d,J=11.9 Hz,2H),2.60(t,J=7.2 Hz,2H),2.39(t,J=7.2 Hz,2H),2.06(t,J=11.3 Hz,2H),1.76-1.86(m,2H),1.61-1.73(m,4H),1.35-1.44(m,2H),1.25-1.33(m,4H),0.84-0.90(m,3H). Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+ 380.3。
下列化合物按類似的方式獲得：
化合物276. 3-[7-氟-6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.93(d,J=8.3 Hz,1H),6.57-6.63(m,1H),4.47(s,2H),3.97(t,J=6.5 Hz,2H),2.86(d,J=11.9 Hz,2H),2.61(t,J=6.9 Hz,2H),2.40(t,J=6.9 Hz,2H),2.08(t,J=11.2 Hz,2H),1.81(td,J=12.6,3.4 Hz,2H),1.61-1.73(m,4H),1.20-1.43(m,8H),0.86(t,J=6.7 Hz,3H). Rt 1.56 min(系統B)，[M+H]+394.3。
化合物277.　3-[7-氟-6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.92(dd,J=8.3,1.2 Hz,1H),6.55-6.63(m,1H),4.46(S,2H),3.97(t,J=6.5 Hz,2H),2.85(d,J=12.0 Hz,2H),2.60(t,J=7.2 Hz,2H),2.39(t,J=7.2 Hz,2H),2.00-2.11(m,2H),1.81(td,J=12.6,3.8 Hz,2H),1.60-1.73(m,4H),1.18-1.43(m,10H),0.86(t,J=6.8 Hz,3 H). Rt 1.64 min(系統B)，[M+H]+408.3。
化合物278.　3-[7-氟-6-(己-5-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.92(dd,J=8.3,1.3 Hz,1H),6.57-6.63(m,1H),5.82(ddt,J=17.2,10.2,6.6,6.6 Hz,1H),4.94-5.06(m,2H),4.46(s,2H),3.99(t,J=6.6 Hz,2 H),2.85(d,J=12.0 Hz,2H),2.61(t,J=7.1 Hz,2H),2.39(t,J=7.1 Hz,2H),2.02-2.12(m,4H),1.81(td,J=12.6,3.8 Hz,2H),1.61-1.75(m,4H),1.44-1.54(m,2H). Rt 1.45 min(系統B),[M+H]+378.3。
化合物279.　3-[7-氟-6-(辛-7-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶1-1'-基]丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.92(dd,J=8.2,1.2 Hz,1H),6.56-6.62(m,1H),5.80(ddt,J=17.1,10.3,6.7,6.7 Hz,1H),4.91-5.04(m,2H),4.46(s,2H),3.97(t,J=6.6 Hz,2H),2.81-2.88(m,2H),2.60(t,J=7.0 Hz,2H),2.38(t,J=7.0 Hz,2H),1.98-2.11(m,4H),1.76-1.86(m,2H),1.60-1.73(m,4H),1.27-1.44(m,6H). Rt 1.59 min(系統B)，[M+H]+406.3。
化合物280.　3-[7-氟-6-(庚-6-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.92(d,J=8.2 Hz,1H),6.57-6.63(m,1H),5.74-5.86(m,1H),4.92-5.05(m,2H),4.46(s,2H),3.97(t,J=6.3 Hz,2H),2.85(d,J=11.9 Hz,2H),2.60(t,J=7.0 Hz,2H),2.39(t,J=7.0 Hz,2H),2.00-2.11(m,4H),1.76-1.86(m,2H),1.61-1.74(m,4H),1.40(dt,J=6.6,3.5 Hz,4H). Rt 1.29 min(系統B)，[M+H]+392.3。
化合物281.　3-{7-氟-6-[(5,6,6-三氟己-5-烯-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.92(d,J=8.2 Hz,1H),6.57-6.63(m,1H),5.74-5.86(m,1H),4.92-5.05(m,2H),4.46(s,2H),3.97(t,J=6.3 Hz,2H),2.85(d,J=11.9 Hz,2H),2.60(t,J=7.0 Hz,2H),2.39(t,J=7.0 Hz,2H),2.00-2.11(m,4H),1.76-1.86(m,2H),1.61-1.74(m,4H),1.40(dt,J=6.6,3.5 Hz,4H). Rt 1.39 min(系統B)，[M+H]+432.3。
化合物282.　3-{7-氟-6-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMH(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 6.79(d,J=8.2 Hz,1H),6.50(dd,J=8.2,7.0 Hz,1H),4.49(s,2H),4.08(t,J=5.9 Hz,2H),3.16(d,J=12.0 Hz,2H),2.83(t,J=6.2 Hz,2H),2.58(t,J=6.2 Hz,2H),2.20-2.41(m,4H),1.99-2.15(m,4H),1.85-1.94(m,2H). Rt 1.38min(系統B)，[M+H]+ 456.2。
化合物283. 3-{7-氟-6-[(5,5,6,6,6-五氟己基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.94(d,J=8.2 Hz,1H),6.59-6.64(m,1H),4.47(s,2H),4.03(t,J=6.2 Hz,2H),2.86(d,J=11.8 Hz,2H),2.60(t,J=7.1 Hz,2H),2.21-2.43(m,4H),2.06(t,J=11.2 Hz,2H),1.76-1.87(m,4H),1.60-1.72(m,4H). Rt 1.44 min(系統B)，[M+H]+ 470.2。
化合物284. 3-[7-氟-6-(4,4,4-三氟丁氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.95(dd,J=8.3,1.1 Hz,1H),6.58-6.65(m,1H),4.48(s,2H),4.06(t,J=6.2 Hz,2H),2.85(d,J=11.9 Hz,2H),2.60(t,J=7.1 Hz,2H),2.34-2.48(m,4H),2.05(t,J=11.0 Hz,2H),1.88-1.98(m,2H),1.81(td,J=12.6,3.6 Hz,2H),1.65(d,J=12.8 Hz,2H). Rt 1.28 min(系統B)，[M+H]+ 406.2
化合物285. 3-[6-(環己氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.93(d,J=8.1 Hz,1H),6.90-6.94(m,1H),4.46(s,2H),4.01(t,J=6.6 Hz,2H),2.85(d,J=11.4 Hz,2H),2.60(t,J=7.0 Hz,2H),2.38(t,J=7.0 Hz,2H),2.05(t,J=11.4 Hz,2H),1.55-1.86(m,12H),1.38-1.50(m,1H),1.07-1.27(m,2H),0.87-1.00(m,2H). Rt 1.51min(系統B)，[M+H]+406.7
化合物286. 3-{6-[(2-乙基己基)氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.93(d,J=8.2 Hz,1H),6.58-6.64(m,1H),4.46(s,2H),3.87(d,J=5.7 Hz,2H),2.85(d,J=11.7 Hz,2H),2.60(t,J=7.0 Hz,2H),2.39(t,J=7.0 Hz,2H),2.06(t,J=11.7 Hz,2H),1.75-1.87(m,2H),1.59-1.71(m,3H),1.22-1.49(m,8H),0.82-0.92(m,6H). Rt 1.57 min(系統B)，[M+H]+408.7
化合物287. 3-{7-氟-6-[(3,5,5-三甲基己基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.93(d,J=8.2 Hz,1H),6.61(t,J=7.7 Hz,1H),4.46(s,2H),4.00(t,J=6.1 Hz,2H),2.85(d,J=11.9 Hz,2H),2.60(t,J=7.0 Hz,2H),2.39(t,J=7.0 Hz,2H),2.01-2.11(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.60-1.74(m,3H),1.55(s,1H),1.27(dd,J=14.0,3.2 Hz,1H),1.02-1.09(m,1H),0.94(d,J=6.3 Hz,3H),0.87(s,9H). Rt 1.59 min(系統B)，[M+H]+422.8
化合物288. 3-[6-(3-環己基丙氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.92(d,J=8.2 Hz,1H),6.59(t,J=7.7 Hz,1H),4.46(s,2H),3.95(t,J=6.5 Hz,2H),2.85(d,J=11.7 Hz,2H),2.60(t,J=7.0 Hz,2H),2.39(t,J=7.0 Hz,2H),2.06(t,J=11.2 Hz,2H),1.81(td,J=12.5,3.4 Hz,2H),1.57-1.75(m,9H),1.05-1.32(m,6H),0.80-0.93(m,2H)。
5-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇。將4-吡啶甲醇(7.9 g；32.37 mmol)溶於1-甲基-2-吡咯烷酮(200 mL)中並加入氫化鈉(60%在礦物油中；2.89 g；72.37 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，加入溶於1-甲基-2-吡咯烷酮(150 mL)中的1-溴-2,5-二氟-4-(甲氧基-甲氧基)苯(17.44 g；68.92 mmol)，並反應混合物加熱至100℃。TLC顯示在15分鐘之內完全轉化。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層用H2O洗滌若干次、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷2：1至純Et2O)得到4-[2-溴-4-氟-5-(甲氧甲氧基)戊氧甲基]-吡啶(10.23 g；29.81 mmol；43.38%)。1NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 8.61-8.66(m,2H) 7.39-7.43(m,2H) 7.33(d,J=10.1 Hz,1H) 6.84(d,J=7.2 Hz,1H) 5.16(s,2H) 5.10(s,2H) 3.49(s,3H)，將其溶於丙酮(153 mL)中。向該反應混合物中加入苄基溴(4.46 mL；37.26 mmol)並將混合物在40℃下攪拌過夜。隨後，將混合物在真空中濃縮得到1-苄基-4-[2-溴-4-氟-5-(甲氧甲氧基)苯氧基)-甲基)吡啶-1-鎓溴化物(17.29 g；99%)，將其溶於MeOH(200 mL)中。向該冷卻的(-10℃)反應混合物中加入硼氫化鈉(2.8 g；74.12 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和Et2O。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O)純化得到產物：1-苄基-4-[2-溴-4-氟-5-(甲氧甲氧基)戊氧甲基]-1,2,3,6-四氫吡啶(8.47 g；67.8%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.23-7.37(m,6H) 6.83(d,J=7.3 Hz,1H) 5.80-5.83(m,1H) 5.18(s,2H) 4.43(s,2H) 3.60(s,2H) 3.51(s,3H) 3.03(br. s.,2H) 2.63(t,J=5.7 Hz,2H) 2.24-2.29(m,2H). Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+438.1。
向強烈脫氣的1-苄基-4-[2-溴-4-氟-5-(甲氧基-甲氧基)戊氧甲基]-1,2,3,6-四氫吡啶(5.78 g；13.25 mmol)在苯(75 mL)中的混合物中，依次加入2,2'-偶氮(2-甲基丙腈)(0.09 g；0.53 mmol)和三-正丁錫氫化物(5.36 mL；19.87 mmol；1.5 eq)。將反應混合物(分為5批)在微波條件下(用碳化矽)於175℃加熱1小時。冷卻至室溫後，將混合物在真空中濃縮並經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷2：1)。將殘留物溶於Et2O(150 mL)中並用25 mL 10% KF水溶液洗滌、乾燥並濃縮得到產物：1'-苄基-5-氟-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](3.80 g；80.26%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.24-7.36(m,5H)6.86(d,J=10.3 Hz,1H)6.66(d,J=6.6 Hz,1H)5.14-5.17(m,2H)4.35(s,2H)3.53(s,2H)3.51(s,3H)2.83-2.91(m,2H)1.98-2.07(m,2H)1.91(td,J=12.6,3.8 Hz,2H)1.67-1.73(m,2H).Rt 1.13 min(系統B)，[M+H]+ 358.2,將其在0℃下溶於1,2-二氯乙烷(20 mL)中。隨後，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.82 mL；7.55 mmol)並將反應混合物攪拌1小時(在室溫下)。加入甲醇(20 mL)，將反應混合物攪拌過夜並在真空中濃縮得到5-氟-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](0.83 g；90%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 9.20(br. s.,1H)9.00(br. s.,1H)7.02(d,J=10.3 Hz,1H)6.75(d,J=6.7 Hz,1H)5.19(s,2H)4.48(s,2H)3.22-3.42(m,5H)2.89-3.03(m,2H)1.99-2.10(m,2H)1.80(d,J=14.1 Hz,2H),將其懸浮於鹽酸(25 mL中，1M)和25 mL乙醇中。將反應混合物攪拌回流1小時。將殘留物在真空中濃縮，得到5-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇的鹽酸鹽(0.68 g)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 9.90(s.,1H),9.05(br. s.,1H),8.85(br. s.,1H),6.91(d,J=10.4 Hz,1H),6.41(d,J=7.0 Hz,1H),4.42(s,2H),3.26(d,J=13.0 Hz,2H),2.87-3.02(m,2H),1.92-2.05(m,2H),1.77(d,J=14.2 Hz,2H),將其通過對甲苯磺酸固相萃取柱體過濾，用MeOH洗滌，並以2 N NH3/MeOH洗脫。將產物濃縮得到5-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(0.57 g；97%)Rt 0.41 min(系統B)，[M+H]+ 224.2
以類似方式和按照對化合物29的描述，將5-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇轉化為3-{5-氟-6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯，1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 6.79(d,J=9.7 Hz,1H),6.44(d,J=7.0 Hz,1H),4.34(s,2H),2.88(d,J=12.0 Hz,2H),2.69(t,J=7.3 Hz,2H),2.45(t,J=7.3 Hz,2H),2.02-2.10(m,2H),1.83-1.92(m,2H),1.68-1.75(m,2H),1.46(s,9H).隨後，進行Mitsunobu化學和水解(按照對化合物270的描述)，得到下列化合物：
化合物289. 3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-5-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.54-7.60(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.17(d,J=10.7 Hz,1H),6.88(d,J=6.9 Hz,1H),5.23(s,2H),4.38(s,2H),2.86(d,J=11.8 Hz,2H),2.60(t,J=7.1 Hz,2H),2.39(t,J=7.1 Hz,2H),2.06(t,J=11.8 Hz,2H),1.83(td,J=12.7,3.6 Hz,2H),1.62(d,J=12.7 Hz,2H). Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+ 454.1
化合物290. 3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-5-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.37(d,J=4.4 Hz,2H) 7.26-7.31(m,1H) 7.16(d,J=10.7 Hz,1H) 6.89(d,J=6.9 Hz,1H) 5.16(s,2H) 4.38(s,2H) 2.85(d,J=11.7 Hz,2H) 2.72(q,J=7.5 Hz,2H) 2.59(t,J=7.0 Hz,2H) 2.36(t,J=7.0 Hz,2H) 2.04(t,J=11.7 Hz,2H) 1.83(td,J=12.6,3.3 Hz,2H) 1.61(d,J=12.6 Hz,2H) 1.16(t,J=7.5 Hz,3H). Rt 1.39 min(系統B)，[M+H]+448.6
化合物336.　3-[5-氟-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 6.78-7.03(m,1H) 6.69(d,J=6.9 Hz,1H) 4.45(br. s.,2H) 3.98(t,J=6.4 Hz,2H) 3.20-3.61(m,4H) 2.96-3.19(m,2H) 2.89(t,J=7.7 Hz,H) 2.23(m,2H) 1.86(d,J=13.1 Hz,2H) 1.62-1.74(m,2H) 1.21-1.46(m,6H) 0.87(t,J=6.4 Hz，3H)
7-氯-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇。按照5-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇的步驟(參見化合物289)，以1-溴-3-氯-2-氟-4-(甲氧基-甲氧基)苯以相當的或更好的產率合成該化合物。說明該方法的一些實例是：
4-[6-溴-2-氯-3-(甲氧甲氧基)苯氧基甲基]吡啶(76%) 1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 8.62-8.68(m,2H),7.50(d,J=5.4 Hz,2H),7.42(d,J=9.0 Hz,1H),6.95(d,J=9.0 Hz,1H),5.25(s,2H),5.06(s,2H),3.52(s,3H)。
1-苄基-4-[6-溴-2-氯-3-(甲氧甲氧基)苯氧基甲基]-1,2,3,6-四氫吡啶(74%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.23-7.39(m,6H),6.88(d,J=9.0 Hz,1H),5.85-5.88(m,1H),5.23(s,2H),4.40(s,2H),3.62(s,2H),3.51(s,3H),3.04-3.08(m,2H),2.67(t,J=5.7 Hz,2H),2.42-2.48(m,2H)
7-氯-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 9.20(br. s.,1H),9.00(br. s.,1H),7.01(d,J=8.3 Hz,1H),6.78(d,J=8.3 Hz,1H),5.24(s,2H),4.60(s,2H),3.40(s,3H),3.28(d,J=13.1 Hz,2H),2.90-3.03(m,2H),2.07(td,J=13.1,4.2 Hz,2H),1.84(d,J=14.3 Hz,2H)。
7-氯-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 6.88(d,J=8.2 Hz,1H)6.45(d,J=8.2Hz,1H)4.43(s,2H)2.86-2.92(m,2H)2.48-2.55(m,2H)1.66(dt,J=11.6,4.2 Hz,2H)1.84(d,J=13.0 Hz,2H). Rt 0.60 min(系統B)，[M+H]+ 240.1。
以類似方式和按照對化合物29的描述，將7-氯-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇轉化為3-{7-氯-6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。隨後，進行Mitsunobu化學和水解(按照對化合物270的描述)，得到下列化合物：
化合物291. 3-{7-氯-6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMsO-d 6) δ ppm 7.31-7.38(m,2H)7.17(d,J=8.2 Hz,1H)7.06(dd,J=7.0,1.8 Hz,1H) 6.88(d,J=8.2 Hz,1H) 5.34(s,2H) 4.48(s,2H) 2.84-2.91(m,2H) 2.62(t,J=7.0 Hz,2H) 2.40(t,J=7.0 Hz,2H) 2.03-2.13(m,3H)1.85(t,J=11.5 Hz,2H) 1.68(d,J=12.8 Hz,2H) 0.88-0.95(m,2H) 0.67-0.73(m,2H). Rt 1.48 min(系統B)，[M+H]+476.2
化合物292. 3-(7-氯-6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.36-7.43(m,1H),7.07-7.19(m,3H),6.84(d,J=8.3 Hz,1H),5.12(s,2H),4.48(s,2H),2.87(d,J=11.7 Hz,2H),2.72(q,J=7.5 Hz,2H),2.61(t,J=7.0 Hz,2H),2.40(t,J=7.0 Hz,2H),2.07(t,J=11.4 Hz,2H),1.79-1.89(m,2H),1.67(d,J=12.8 Hz,2H),1.18(t,J=7.5 Hz,3H). Rt 1.43 min(系統B)，[M+H]+448.2
3-[6-(乙醯硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。向3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(7.9 g，23.7 mmol)在15 mL氯仿中的溶液中，加入三乙胺(4,93 mL；35.54 mmol)、4-二甲氨基吡啶(290 mg，2.37 mmol)和溶於5 ml氯仿中的三氟甲磺醯胺(10.16 g，28.43 mmol)溶液。將所得反應混合物在60℃下加熱，並攪拌過夜。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，之後加入5% NaHCO3溶液，並將混合物用氯仿萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到3-{6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(9.5 g；86%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.11(d,J=8.2 Hz,1 H),6.77(dd,J=8.2和2.3 Hz,1H),6.68(d,J=2.3 Hz,1H),4.34(s,2H),2.85-2.94(m,2H),2.69(t,J=7.6 Hz,2H),2.45(t,J=7.6 Hz,2H),2.02-2.10(m,2H),1.86-1.97(m,2H),1.72-1.75(m,2H),1.46(s,9H)。
向氮氣吹洗的3-{-{6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(1.4 g，3.01 mmol)在甲苯(30 mL)中的溶液中加入(R)-1-[(1Sp)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二-三-丁基膦(Strem chemicals；目錄編號88733)、(CyPF-t-Bu))(83.4 mg；0.15 mmol)，之後加入三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(68.85 mg；0.08 mmol)。將該混合物攪拌5分鐘。隨後，加入硫代乙酸鉀(0.69 g；6.02 mmol)將所得混合物在110℃下加熱24小時。隨後，將反應混合物冷卻、用Et2O稀釋並過濾。將剩餘的有機層乾燥並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到3-{6-(乙醯硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(0.95 g；80%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.14(d,J=8Hz,1H),6.93(dd,J=8和2Hz,1H),6.84(d,J=2Hz,1H),4.39(s,2H),2.86-2.94(m,2H),2.69(t,J=8Hz,2H),2.44(t,J=8Hz,2H),2.40(s,3H),2.02-2.11(m,2H),1.90-1.99(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.46(s,9H). Rt 1.53 min(系統B)，[M+H]+538.0
3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧基)苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。在冰浴冷卻下，將NaOH(22 mg；0.55 mmol)在5 EtOH(5 mL)中的溶液加入到溶於EtOH(5 mL)中的3-[6-(乙醯基-硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(0.18 g；0.46 mmol)中並繼續攪拌30分鐘，在此期間LCMS顯示完全脫除保護基S-乙醯基。向該反應混合物中加入溶於EtOH(2 mL)中的1,3-二氯-2-(氯甲基)-4-甲氧基苯(160 mg；0.53 mmol)並在0℃下再攪拌20分鐘。隨後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將剩餘的有機層乾燥(Na2SO4)，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到3-(6-{[2,6-二氯-3-甲氧基)苯基]甲基硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸酯220 mg；80%。
所需要的1,3-二氯-2-(氯甲基)-4-甲氧基苯使用在苯中的亞硫醯氯(14 eq)由(已經描述的)(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲醇獲得(75%)。
下列化合物按照類似的方式獲得。相應的苄型氯化物由前述的苄型醇獲得：
3-(6-{[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2-氯-6-環丙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯
3-(6-{[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2,4,6-三氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌 啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2-氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2-甲基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(苄基硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2-環丙基-6-氟苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-({[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲基}硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
化合物138. 3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧基)苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。將3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧基)苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(190 mg，0.35 mmol)溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(144 mg，82%)。Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+482.0
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物139.　3-(6-{[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.75 min(系統B)，[M+H]+508.0
化合物140.　3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.73(bs,1H),10.27(bs,1H),7.19-7.35(m,3H),7.06(bs,1H),6.94(d,J=8 Hz,1H),6.88(s,1H),4.50(bs,2H)m 4.31(s,2H),3.27-3.54(m,4H),2.99-3.15(m,2H),2.85(t,J=8Hz,2H),2.66-2.74(m,2H),2.12-2.26(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.18(t,J=8Hz,3H)。
化合物141.　3-(6-{[(2-氯-6-環丙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.82(bs,1H),9.91(bs,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.28(t,J=8Hz,1H),7.13(bs,1H),7.03(t,J=8Hz,2H),6.96(d,J=2Hz,1H),4.56(bs,4H),3.37-3.59(m,4H),3.19-3.25(m,2H),2.88(t,J=8Hz,2H),2.17-2.23(m,2H),2.09-2.13(m,1H),1.92-1.99(m,2H),0.96-1.12(m,2H),0.64-0.80(m,2H). Rt 1.52 min(系統B)，[M+H]+458.0。
化合物142. 3-(6-{[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.57 min(系統B)，[M+H]+ 480.0
化合物143. 3-(6-{[(2,4,6-三氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.82(bs,1H),10.09(bs,1H),7.71(s,2H),7.05(bs,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.88(d,J=2Hz,1H),4.50(bs,2H),4.34(s,2H),3.26-3.54(m,4H),2.99-3.12(m,2H),2.83(t,J=8Hz,2H),2.10-2.22(m,2H),1.85-1.92(m,2H).Rt 1.55 min(系統B),[M+H]+ 487.9
化合物144. 3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.55(bs,1H),10.18(bs,1H),7.50(d,J=8 Hz,2H),7.35(t,J=8 Hz,1H),7.06(bs,1H),6.95(bd,J=8 Hz,1H),6.89(s,1H),4.50(bs,2H),4.39(s,2H),3.27-3.54(m,4H),2.99-3.12(m,2H),2.84(t,J=8Hz,2H),2.09-2.24(m,2H),1.85-1.92(m,2H).Rt 1.44 min(系統B),[M+H]+ 451.9
化合物145. 3-(6-{[(2-氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.82(bs,1H),10.00(bs,1H),7.41-7.48(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.03(bs,1H),6.88(d,J=8 Hz,1H),6.84(s,1H),4.47(bs,2H),4.28(s,2H),3.18-3.55(m,4H),2.97-3.12(m,2H),2.83(t,J=8 HZ,2H),2.06-2.21(m,2H),1.81-1.91(m,2H). Rt 2.31 min(系統B)，[M+H]+418.0。
化合物146.　1(6-{[(2-甲基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.72 min(系統B)，[M+H]+398.1
化合物147.　3-[6-(苄基硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm.........
Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+384.1
化合物293.　3-(6-{[(2-環丙基-6-氟苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.73(br s,1H),10.27(brs,1H),7.20-7.25(m,1H),6.97-7.06(m,2H),6.93(d,J=8Hz,1H),6.88(s,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),4.49(br s,2H),4.35(s,2H),3.25-3.53(m,4H),3.01-3.13(m,2H),2.83(t,J=8Hz,2H),2.11-2.22(m,2H),2.01-2.08(m,1H),1.87(d,J=8Hz,2H),0.91-0.98(m,2H),0.64-0.68(m,2H). Rt 1.47 min(系統B)，[M+H]+442.2。
化合物294.　3-[6-({[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲基}硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.27-7.46(m,1H),6.93-7.14(m,5H),4.50(br s,2H),4.22(br s,2H),3.32-3.53(m,4H),3.12-3.17(m,2H),2.81-2.86(m,3H),2.13-2.18(m,2H),1.85-1.91(m,2H),1.16(d,J=8Hz,6H). Rt 1.48 min(系統B)，[M+H]+ 444.3。
將3-{7-氟-6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-丙酸叔丁酯轉化為3-[6-(乙醯硫烷基)-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯，1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 6.86-6.94(m,3H),4.50(s,2H),2.88-2.94(m,2H),2.67-2.72(t,J=8Hz,2H),2.44(t,J=8Hz,5H),2.01-2.10(m,2H),1.91-1.99(m,2H),1.78-1.82(m,2H),1.46(s,9H)並轉化為下列化合物(以類似的方式和按照對化合物138的描述):
化合物295. 3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.64(br s,1H),9.82(br s,1H),7.47(d,J=8Hz,2H),7.31-7.36(m,1H),6.95-6.99(m,1H),6.88-6.91(m,1H),4.64(br s,2H),4.33(s,2H),3.31-3.52(m,4H),3.03-3.12(m,2H),2.82(t,J=8Hz,2H),2.11-2.19(m,2H),1.92-1.98(m,2H). Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+470.1。
化合物296. 3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm12.64(br s,1H),9.90(br s,1H),7.18-7.32(m,3H),7.00-7.05(m,1H),6.87-6.94(m,1H),4.63(br s,2H),4.27(s,2H),3.25-3.54(m,4H),2.96-3.13(m,2H),2.83(t,J=8Hz,2H),2.63-2.72(m,2H),2.11-2.20(m,2H),1.89-2,00(m,2H),1.15(t,J=8Hz,3H). Rt 1.67 min(系統B)，[M+H]+464.1。
化合物297. 3-[7-氟-6-(戊基硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.63(br s,1H),10.27(br s,1H),6.94-6.99(m,2H),6.89-6.92(m,1H),4.63(br s,2H),3.26-3.54(m,4H),2.91(t,J=8Hz,2H),2.85(t,J=8Hz,2H),2.14-2.25(m,2H),1.89-1.97(m,2H),1.50-1.59(m,2H),1.23-1.40(m,6H),0.91(t,J=8Hz,3H). Rt 1.43 min(系統B),[M+H]+382.7。
下列化合物，以3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基-丙酸叔丁酯為起始原料，按照對化合物138描述的步驟獲得。
相應的苄型氯化物由已經描述的苄型醇獲得：
化合物　148. 2-甲基-3-(6-{[(2,4,6-三氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 13.00(bs,1H),9.64(bs,1H),7.82(s,2H),7.06(d,J=8Hz,1H),7.18(bs,1H),7.01(d,J=2 Hz,1H),4.61(bs,2H),4.46(s,2H),3.41-3.65(m,4H),3.16-3.27(m,2H),3.07-3.14(m,1H),2.25-2.39(m,2H),1.95-2.05(m,2H),1.35(d,J=8Hz,3H). Rt 1.65 min(系統B)，[M+H]+502.0。
化合物　149. 3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMsO-d 6) δ ppm 12.91(bs,1H),9.82(bs,1H),7.45(d,J=8 Hz,1H),7.14(d,J=8 Hz,1H),7.05(bs,1H),6.95(d,J=8 Hz,1H),6.89(d,J=2 Hz,1H),4.49(bs,2H),4.37(s,2H),3.86(s,3H),3.42-3.55(m,3H),2.98(m,4H),2.18-2.29(m,2H),1.83-1.91(m,2H),1.24(d,J=8 Hz,3H)。
化合物　150. 3-(6-{[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。Rt 1.55 min(系統B)，[M+H]+487.9
化合物151. 2-甲基-3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H- 螺-[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。Rt 1.57 min(系統B)，[M+H]+460.1
化合物152. 3-[6-({[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲基}硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.82(bs,1H),9.82(bs,1H),7.27-7.33(m,3H),7.01-7.09(bs,1H),6.94(d,J=8 Hz,1H),6.88(s,1H),4.49(bs,2H),4.34(s,2H),3.31-3.52(m,4H),2.99-3.21(m,4H),2.19-2.33(m,2H),1.82-1.92(m,2H),1.24(d,J=8 Hz,3H),1.16(d,J=8 Hz,6H)。
化合物153. 3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.82(bs,1H),9.82(bs,1H),7.49(d,J=8 Hz,2H),7.38(t,J=8 Hz,1H),7.06(bs,1H),6.95(d,J=8 Hz,1H),6.88(s,1H),4.49(bs,2H),4.38(s,2H),3.30-3.53(m,4H),2.98-3.17(m,3H),2.18-2.35(m,2H),1.82-1.93(m,2H),1.24(d,J=8 Hz,3H)。
化合物298. 3-(6-{[(2-氯-6-環丙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.87(br s,1H),9.80(br s,1H),7.31(d,J=4Hz,1H),7.23(t,J=4Hz,1H),7.04(br s,1H),6.98(t,J=4Hz,2H),6.90(s,1H),4.46(s,4H),3.30-3.55(m,4H),3.00-3.15(m,3H),2.20-2.30(m,2H),2.02-2.10(m,1H),1.84-1.91(m,2H),1.23(d,J=4Hz,3H),0.91-0.95(m,2H),0.66-0.70(m,2H). Rt 1.58 min(系統B)，[M+H]+472.1
化合物154.　3-(6-{[(2-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。將3-(6-{[(2-氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(237 mg，0.50 mmol)溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌5分鐘。隨後，真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱。在0℃下向溶於MeOH(7.50 mL)中的該HCl鹽中，加入在H2O(7.50 mL)中的過氧單硫酸鉀(922 mg；1.50 mmol)並將反應混合物攪拌2小時。隨後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用5% NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將剩餘的有機層乾燥(Na2SO4)，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到3-(6-{[(2-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(220 mg；72.5%)，將其溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(150 mg，70%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.55(bs,1H),10.27(bs,1H),7.24-7.44(m,6H),7.08(s,1H),,4.74(s,2H),4.59(br s,2H),3.24-3.54(m,4H),3.01-3.14(m,2H),2.81-2.89(t,J=8 Hz,2H),2.15-2.28(m,2H),1.89-1.96(m,2H). Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+450.0
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物299. 3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲烷]磺醯基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.64(br s,1H),10.27(br s,1H),7.52(d,J=8Hz,2H),7.40-7.45(m,2H),7.32-7.39(m,2H),4.87(s,2H),4.63(s,2H),3.26-3.56(m,4H),3.01-3.16(m,2H),2.84(t,J=8Hz,2H),2.17-2.28(m,2H),1.91-1.99(m,2H). Rt 1.24 min(系統B)，[M+H]+484.1
化合物300. 3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲烷]亞硫醯基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。在0℃下向溶於MeOH(7.50 mL)中的3-(6-{[(2,6-二氯苯基)-甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-丙酸叔丁酯鹽酸鹽(210 mg，0.41 mmol)中，加入在H2O(7.50 mL)中的過氧單硫酸鉀(254 mg；0.41 mmol)並將反應混合物攪拌2小時。隨後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用5% NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將剩餘的有機層乾燥(Na2SO4)，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮95：5)得到3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲烷]亞硫醯基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(130 mg)，將其溶於2M NaOH水溶液(1 mL；2 mmol)和乙醇(10 mL)中。將反應混合物在60℃下攪拌3小時隨後冷卻至0℃。向該反應混合物中滴加HCl水溶液(2 mL；1 mol/l)，之後將其在真空中濃縮。殘留物用飽和鹽水和二氯甲烷處理。水層用二氯甲烷洗滌(兩次)。隨後，將有機層用乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮，之後用iPr2O處理。通過過濾收集形成的沉澱，用iPr2O洗滌並在真空中乾燥得到產物(100mg；70%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm7.57(d,J=8Hz,2H),7.44-7.49(m,2H),7.03-7.09(m,2H),4.56(d,J=12Hz,3H),4.39(d,J=12Hz,1H),2.92-3.01(m,2H),2.71(t,J=8Hz,2H),2.48(t,J=8Hz,2H),2.15-2.23(m,2H),1.89-1.99(m,2H),1.71-1.79(m,2H). Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+ 468.1
3-{6-碘-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
向氮氣吹洗的3-{-{6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(5 g，10.74 mmol)和六-N-丁二錫(12.46 g；21.48 mmol)在1,4-二噁烷(25 mL)中的溶液中加入氯化鋰(2.28 g；53.7 mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)。在108℃下將該混合物攪拌72小時。隨後，將反應混合物冷卻，用Et2O稀釋並用在H2O中的KF溶液(5 mol/l)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：3)得到3-[6-(三丁基甲錫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(4.29 g；66%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.11(d,J=8.2 Hz,1H),6.96(d,J=8.2 Hz,1H),6.91(s,1H),4.34(s,2H),2.85-2.94(m,2H),2.69(t,J=7.8 Hz,2H)，2.45(t,J=7.8 Hz,2H),2.02-2.12(m,2H),1.93-2.01(m,2H),1.72-1.77(m,2H),1.47-1.68(m,6H),1.46(s,9H),1.26-1.39(m,6H),0.99-1.04(m,6H),0.89(t,J=7.2 Hz,9H).向冰浴冷卻的溶於THF(50 mL)中的3-[6-(三丁基甲錫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(3 g；4.95 mmol)溶液中，加入N-碘代琥珀醯亞胺(1.67 g；7.42 mmol)(逐份)。將所得反應混合物攪拌75分鐘(於0℃)。隨後，將反應混合物用EtOAc和Na2S2O3稀釋。有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到3-{6-碘-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(1.55 g 70%)。Rt 1.32 min(系統B)，[M+H]+444.0
3-{6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯由3-[6-(三丁基甲錫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸酯按類似方式、使用N-溴代琥珀醯亞胺製備(57%)。
3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向氮氣吹洗3-{6-碘-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(0.2 g，0.43 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)中的溶液中加入2-甲苯-1-硫醇(0.05 mL；0.43 mmol)和碳酸鉀(118 mg；0.86 mmol)，最後加入碘化銅(I)(9 mg；0.045 mmol)。在93℃下將該混合物攪拌24小時。加入另外的2-甲苯-1-硫醇(0.01 mL)和碘化銅(I)(10 mg)並將反應混合物再攪拌4小時。隨後，將反應混合物冷卻，用EtOAc稀釋並用在飽和NH4Cl溶液和鹽水萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(0.14 g；74%)。Rt 1.47 min(系統B)，[M+H]+444.1
下列化合物按照類似的方式獲得：
3-{6-[(2,6-二氯苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-甲基苯)磺醯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。該化合物由3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯使用化合物154的方法製備。
3-{6-[(2,6-二氯苯)磺醯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。在-78℃下,向溶於THF(15 ml)3-[6-(三丁基甲錫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(450 mg；0.74 mmol)的溶液中，加入正丁基鋰(0.45 mL；2.50 mol/l；1.11 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。隨後,在-78℃下加入溶於THF(7 mL)中的2,6-二氯苯-1-磺醯基氟化物(0.2 g；0.87 mmol)溶液。攪拌所得混合物並使其溫熱至室溫過夜。通過加入飽和NaH4Cl水溶液中止反應。將所得混合物用Et2O萃取並用10 mL KF(10%在H2O中)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到產物(75 mg；19%) Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+525.9
下列化合物按照類似的方式獲得：
3-[6-(苯磺醯)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
化合物155.　3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。將3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(120 mg，0.25 mmol)溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(90 mg，82%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.73(bs,1H),10.27(bs,1H),7.18-7.38(m,4H),7.08(bs,1H),6.74(d,J=8 Hz,1H),6.55(s,1H),4.48(bs,2H),3.23-3.55(m,4H),2.95-3.15(m,2H),2.80-2.88(m,2H),2.32(s,3H),2.08-2.23(m,2H),1.84-1.93(m,2H). Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+384.1
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物156.　3-{6-[(2,6-二氯苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯並呋喃 -3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.73(bs,1H),10.18(bs,1H),7.70(d,J=8 Hz,2H),7.56(t,J=8 Hz,1H),7.04(bs,1H),6.59(dd,J=8和2 Hz,1H),6.44(s,1H),4.47(bs,2H),3.25-3.53(m,4H),2.96-3.11(m,2H),2.82(t,J=8 Hz,2H),2.06-2.18(m,2H),1.83-1.92(m,2H). Rt 1.39 min(系統B)，[M+H]+437.9。
化合物　157. 3-{6-[(2-甲基苯)磺醯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.21 min(系統B)，[M+H]+416.0
化合物　158. 3-{6-[(2,6-二氯苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.63 min(系統B)，[M+H]+469.9
化合物159. 3-[6-(苯磺醯)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+384.1
3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
在-78℃下，向(溴甲基)三苯基鏻溴化物(23.92 g；54.85 mmol)溶液中，加入在THF(50 mL)中的叔丁醇鉀(6.16 g；54.85 mmol)的混懸液，(Adv. Synth. Catal.，2006，348，851)。將反應混合物攪拌2小時。隨後，在-78℃下滴加溶於THF(50 mL)中的2,6-二氯苯甲醛(8 g；45.71 mmol)溶液。攪拌所得混合物並使其溫熱至室溫過夜。通過加入飽和NaH4Cl水溶液中止反應。將所得混合物用Et2O萃取並用鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，己烷)得到2-[(E)-2-溴乙烯基]-1,3-二氯苯(7.22 g；62%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.32(d,J=8.0 Hz,2H),7.12-7.20(m,2H),6.97(d,J=14.2 Hz,1 H)
向氮氣吹洗的2-[(E)-2-溴乙烯基]-1,3-二氯苯(7.22 g；28.66 mmol)在1,4-二噁烷(200 mL)中的混合物中，依次加入，雙(pinacolato)二硼(8.01 g；31.52 mmol)、乙酸鉀(8.44 g；85.97 mmol)、1',1'-雙(二苯基-膦基)-二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(0.7 g；0.86 mmol)和(另外的)1',1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵(0.48 g；0.86 mmol)。將所得混合物加熱過夜(85℃)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用H2O洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1:7)得到的2-[(E)-2-(2,6-二氯-苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(dioxaborolane)(6.24 g；72%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.39(d,J=18.8 Hz,1H),7.31(d,J=8.0 Hz,2H),7.11(d,J=8.0 Hz,1H),6.24(d,J=18.8 Hz,H),1.33(S,12H).向2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(2.5 g；8.36 mmol)在MeOH(60 mL)和水(15 mL)中的混合物中，加入二氟氫鉀(4.57 g；58.3 mmol)，在室溫下攪拌過夜。隨後，在真空中除去溶劑，將殘留物用甲苯處理並在真空中濃縮。將後面的步驟重複三次以除去所有的水。所得固體用熱乙腈(20 mL)處理並將乙腈傾出。將此步驟重複3次。將合併的乙腈層在真空中濃縮並將殘留物用Et2O處理。通過過濾收集形成的沉澱並在真空中乾燥得到2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-三氟硼酸鉀(2.31 g，99%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.39(d,J=8.0 Hz,2H),7.16(t,J=8.0 Hz,1H),6.42(d,J=18.6 Hz,1H),6.08-6.17(m,1H)。
向脫氣的3-{6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(1.26 g；3.18 mmol)和2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-三氟硼酸鉀(1.06 g，3.82 mmol)在甲苯(45 mL)和水(15 mL)中的混合物中，依次加入碳酸銫(3.54 g；10.87 mmol)和1',1'-雙(二苯基-膦基)-二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(0.13 g；0.16 mmol)。將所得混合物加熱過夜(100℃)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1之後2：1)得到3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(1.04 g；67%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.34(d,J=8.0 Hz,2H),7.01-7.15(m,6H),4.40(s,2H),2.88-2.94(m,2H),2.67-2.74(m,2H),2.42-2.48(m,2H),2.04-2.13(m,2H),1.92-2.20(m,2H),1.72-1.88(m,2H),1.47(S,9H). Rt 1.58 min(系統B)，[M+H]+ 488.1
下列化合物按照類似的方式獲得。醛是商購可得的和或之前已描述：
3-{6-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3 -{6-[(E)-2-(2,6-二氯-3-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯-4-環丙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(1Z)-3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。所需要的三氟[(1Z)-3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1基]硼酸鉀製備如下：將2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-酮轉化為[(1E)-1-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基]苯和[(1Z)-1-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基]苯(4：1),以類似於2-[(E)-2-溴乙烯基]-1,3-二氯苯的方式。將該混合物轉化為三氟[(1E和Z)-3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1基]硼酸鉀的混合物，使其與3-{6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯反應得到混合物，將其純化(HPLC)得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.37-7.43(m,3 H),7.27-7.31(m,2 H),7.12-7.15(m,1 H),6.93(d,J=7.8 Hz,1 H),6.62(dd,J=7.8,1.2 Hz,1 H),6.33(d,J=1.2 Hz,1 H),4.28(s,2 H),2.82-2.89(m,2 H),2.67(t,J=7.4 Hz,2 H),2.42(t,J=7.4 Hz,2 H),1.97-2.07(m,2 H),1.83-1.92(m,2 H),1.63-1.69(m,2 H),1.45(s,9 H). HPLC條件是：Chiralpak AD 20um，60 ml/min。Eluens庚烷EtOH(8：2)。
化合物160.　3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並 呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。將3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(1.04 g，將2.13 mmol)溶於在1,4-二噁烷(20 mL；4 mol/l；80 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.93 g，89.4%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.70(bs,1H),10.30(bs,1H),7.53(d,J=8.1 Hz,2H),7.30-7.35(m,1H),6.99-7.25(m,5H),4.51(s,2H),3.41-3.55(m,2H),3.30-3.39(m,2H),3.01-3.19(m,2H),2.85(t,J=7.5 Hz,2H),2.13-2.25(m,2H),1.86-1.95(m,2H). Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+432.1
下列化合物按照類似的方式獲得。
化合物161. 3-{6-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+398.0
化合物162. 3-{6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.64(bs,1H),10.55(bs,1H),7.59(d,J=8Hz,2H),7.38(t,J=8Hz,2H),7.27(t,J=8Hz,1H),7.22(s,2H),7.10-7.17(m,3H),4.50(bs,2H),3.28-3.52(m,4H),3.01-3.18(m,2H),2.86(t,J=8Hz,2H),2.16-2.28(m,2H),1.87-1.95(m,2H)。
化合物163. 3-{6-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.70(bs,1H),10.10(bs,1H),7.63(dd,J=8.6,5.5 Hz,2H),7.04-7.28(m,7H),4.49(bs,2H),3.42-3.54(m,2H),3.30-3.38(m,2H),3.01-3.15(m,2H),2.83(t,J=7.6 Hz,2H),2.12-2.22(m,2H),1.86-1.94(m,2H)。
化合物164. 3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯-3-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.54 min(系統B)，[M+H]+460.0
化合物165. 3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯-4-環丙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.56 min(系統B)，[M+H]+472.0
化合物166. 3-{6-[(E)-2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.70 min(系統B)，[M+H]+488.0
化合物167. 3-{6-[(1Z)-3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.70(bs.,1H),9.60(bs.,1 H),7.41-7.52(m,5 H),7.30(s,1 H),7.15-7.25(m,1 H),7.01(d,J=7.7 Hz,1 H),6.90(s,1 H),4.53(s,2 H),3.48-3.56(m,2 H),3.30-3.41(m,2 H),3.02-3.20(m,2 H),2.80(t,J=7.4 Hz,3 H),2.06-2.17(m,2 H),1.94(bd,J=14.1 Hz,2H). Rt 1.55 min(系統B)，[M+H]+432.0
3-{6-[(E)-2-(2-氯-5-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
在-78℃下，向溶於THF(25 ml)的甲基三苯基鏻溴化物(5.77 g；16.15 mmol)溶液中，加入在THF(50 mL)中的叔丁醇鉀(1.81 g；16.15 mmol)(Adv. Synth. Catal.，2006，348，851)。將反應混合物攪拌1.5小時。隨後，在-78℃下，滴加溶於THF(30 mL)中的2-氯-5-乙基苯甲醛(2.27 g；13.45 mmol)(由已經描述的2-氯-5-乙基苯甲醛通過氧化(在乙腈中的二氧化錳(69%))溶液。攪拌所得混合物並使其溫熱至室溫過夜。通過加入飽和NaH4Cl水溶液中止反應。將所得混合物用Et2O萃取並用鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，己烷)純化得到產物1-氯-2-乙烯基-4-乙基苯(2.11 g；94%)。
向脫氣的1-氯-2-乙烯基-4-乙基苯(2.1 g；12.6 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的混合物中，依次加入乙烯基硼酸頻哪醇酯(1.94 mL；11.46 mmol)和第二代Hoveyda-Grubbs催化劑(0.36 g；0.57 mmol)(Tetrahedron，(65)，2009，3130)。將所得混合物加熱過夜(40℃)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用H2O洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，己烷)得到的2-[(E)-2-(2-氯-5-乙基苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(2.32 g；69%)，其直接用於轉化為3-{6-[(E)-2-(2-氯-5-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯，採用類似於對化合物160前體的描述。
下列化合物按照類似的方式獲得。
3-{6-[(E)-2-(2,5-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
化合物168. 3-{6-[(E)-2-(2-氯-5-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
將3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(1.04 g，2.13 mmol)溶於在1,4-二噁烷(20 mL；4 mol/l；80 mmol)中的4M HCl溶液中並室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.93 g，89.4%)。Rt 1.53 min(系統B)，[M+H]+426.0。
下列化合物按照類似的方式獲得。
化合物169. 3-{6-[(E)-2-(2,5-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.90(bs,1H),10.20(bs,1H),7.94(d,J=3.0 Hz,1H),7,52(d,J=8,1 Hz,1H),7.27-7.46(m,3H),7,09-7.23(m,3H),4.52(bs,2H),3.46-3.56(m,2H),3.26-3.35(m,2H),3.00-3.14(m,2H),2.86(t,J=7.7 Hz,2H),2.16-2.30(m,2H),1.85-1.95(m,2H). Rt 1.50 min(系統B)，[M+H]+432.0。
化合物　170. 3-{6-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 Rt 1.37 min(系統B)，[M+H]+378.1
化合物　171. 3-{6-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.90(bs,1H),10.50(bs,1H),7.78(t,J=7.7 Hz,1H),7.01-7.40(m,8H),4.50(br. s.,2H),3.42-3.56(m,2H),3.26-3.39(m,2H),3.00-3.14(m,2H),2.87(t,J=7.7 Hz,2H),2.16-2.32(m,2H),1.83-1.95(m,2H). Rt 1.34 min(系統B)，[M+H]+382.1。
化合物　301. 3-{6-[(E)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。向氮氣吹洗的3-{-{6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(600 mg，1.29 mmol)和三丁基-(乙烯基)氫化錫(0.37 mL；1.29 mmol)在1,4-二噁烷(25 mL)中的溶液中加入氯化鋰(164 mg；3.87 mmol)，之後加入四(三苯基膦)鈀(0)(149 mg；0.13 mmol)(Tetrahedron Letters，48(2007)，323-326)。將該混合物在預熱的油槽(110℃)中攪拌70分鐘。隨後，將反應混合物冷卻、用Et2O稀釋並過濾。將有機層用5% KF水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到3-{6-(乙烯基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(330 mg；74.5%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.07(d,J=8Hz,1H),6.91(dd,J=8和2Hz,1H),6.87(d,J=2Hz,1H),6.66(dd,J=10和10Hz,1H),5.68(d,J=18Hz,1H),5.19(d,J=10Hz,1H),4.36(s,2H),2.86-2.93(m,2H),2.69(t,J=8Hz,2H),2.45(t,J=8Hz,2H),2.03-2.11(m,2H),1.91-1.99(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.46(s,9H)。至於Oxidative Heck交叉偶合(Synthesis(2010)，1399-1427)，將3-{6-(乙烯基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(100 mg；0.29 mmol)、鈀乙酸酯(10 mg；0.04 mmol)，BIAN(雙(芳基) acenaphthequinodiimine)(J. Org. Chemistry出版形式(2011)(24 mg；0.06 mmol)和2-氯-6-氟苯基硼酸(76 mg；0.44 mmol)溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中。將(敞開式容器的)反應混合物攪拌過夜(90℃)。加入另外的鈀乙酸酯(5 mg)、BIAN(雙(芳基) acenaphthe-quinodiimine)(12 mg)和2-氯-6-氟苯基硼酸(50 mg)並將反應混合物再攪拌24小時(90℃)。隨後，將反應混合物冷卻，用EtOAc稀釋並用5% NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到3-{6-[(E)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(70 mg；43.3%)。Rt 1.50 min(系統B)，[M+H]+472.2,將其轉化為3-{6-[(E)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-丙酸鹽酸鹽(69%)(按照對化合物168的描述)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.73(br s,1H),10.91(br s,1H),7.10-7.41(m,8H),4.51(br s,2H),3.29-3.52(m,4H),3.02-3.13(m,2H),2.83(t,J=8Hz,2H),2.12-2.22(m,2H),1.87-1.95(m,2H). Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+416.2
化合物302.　3-{6-[(E)-2-(2-環丙基-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。採用對化合物71(53%)描述的條件，使3-{6-[(E)-2-(2-溴-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-丙酸叔丁酯(按照化合物301的合成)，Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+518.5，與環丙基三氟硼酸鉀(Tetrahedron Letters，2008，4122-4124)，得到3-{6-[(E)-2-(2-環丙基-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。Rt 1.53 min(系統B)，[M+H]+478.7，將其轉化為3-{6-[(E)-2-(2-環丙基-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽(69%)(按照對化合物168的描述)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 11.73(br s,1H),10.09(br s,1H),7.39(d,J=16 Hz,1H),7.04-7.22(m,6H),6.91(d,J=8Hz,1H),4.52(br s,2H),3.48-3.58(m,2H),3.03-3.13(m,2H),2.85(t,J=8Hz,2H),2.09-2.25(m,5H),1.87-1.95(m,2H),0.97-1.02(m,2H),0.70-0.74(m,2H). Rt 1.46 min(系統B)，[M+H]+ 422.7
6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]。將4-吡啶甲醇(17.56 g；160.9 mmol)溶於1-甲基-2-吡咯烷酮(150 mL)中並加入氫化鈉(60%在礦物油中；6.44 g；160.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨後將該混合物加入到溶於1-甲基-2-吡咯烷酮(250 mL)中的1,4-二溴-2-氟苯(20.43 g；80.47 mmol)中。將所得反應混合物加熱至100℃。TLC顯示在5分鐘之內完全轉化。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，並用5%NaHCO3水溶液洗滌。將有機層用H2O洗滌若干次、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷2：1至純Et2O)得到4-(2,5-二溴苯氧甲基)吡啶(17.4 g；63%)，將其溶於丙酮(260 mL)中。向該反應混合物中加入苄基溴(6.37 mL；53.26 mmol)並將混合物在40℃下攪拌過夜。隨後，將混合物在真空中濃縮得到1-苄基-4-(2,5-二溴苯氧甲基)吡啶-1-鎓溴化物(24.9 g；95%)，將其溶於MeOH(225 mL)中。向該冷卻的(-10℃)反應混合物中加入硼氫化鈉(4.51 g；119.50 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和Et2O。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1)得到產物：1-苄基-4-(2,5-二溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氫吡啶(19.78 g；94%)。Rt 1.37 min(系統B)，[M+H]+ 437.8。
向強烈脫氣的1-苄基-4-(2,5-二溴苯氧基-甲基]-1,2,3,6-四氫吡啶(8 g；18.3 mmol)在75 mL苯中的混合物中，依次加入2,2'-偶氮(2-甲基丙腈)(0.12 g；0.73 mmol)和三-正丁錫氫化物(7.4 mL；27.45 mmol)。將反應混合物在115℃下加熱72小時。冷卻至室溫後，將混合物用Et2O稀釋並用10% KF水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經多次柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1)得到產物：1'-苄基-6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](1.3 g；20%)，1H NMR(400 MHZ,CDCl3-d) δ ppm 7.24-7.35(m,5H),6.97-7.02(m,2H),6.91-6.94(m,1H),4.38(s,2H),3.53(s,2H),2.85-2.92(m,2H),1.90-2.07(m,4H),1.67-1.74(m,2H).將該產物在0℃下溶於1,2-二氯乙烷(20 mL)中。隨後，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.98 mL；9.07 mmol)並將反應混合物攪拌15分鐘。將反應混合物粗品在真空中濃縮。加入甲苯(100 mL)並將混合物濃縮。此最後一步重複兩次。加入MeOH(20 mL)並將混合物攪拌過夜。將應混合物在真空中濃縮得到6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽(1.1 g；99%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.80-9.15(m,2H),7.05-7.11(m,3H),4.53(s,2H),3.25-3.32(m,2H),2.92-3.03(m,2H),2.05(dt,J=13.6,4.2 Hz,2H),1.78-1.85(m,2H).將產物溶於MeOH(5 mL)中並通過對甲苯磺酸固相萃取柱體過濾，用MeOH洗滌，並以2 N NH3/MeOH洗脫。將產物濃縮得到6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](0.8 g)。Rt 1.05 min(系統B)，[M+H]+270.0
4-{6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。向6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽(0.55 g；1.81 mmol)在CH3CN(35 mL)中的混懸液中加入碳酸鉀(0.75 g；5.42 mmol)、碘化鉀(0.36 g；2.17 mmol)，之後加入4-溴丁酸叔丁酯(0.48 g；2.17 mmol)。將所得混合物在65℃下加熱過夜。
冷卻至室溫後，將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O己烷2：1)純化得到產物(0.54 g，72%)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.00(dd,J=7.8,1.5 Hz,1H),6.97(d,J=7.8 Hz,1H)6.93(d,J=1.5 Hz,1H),4.37(s,2H),2.88-2.94(m,2H),2.34-2.40(m,2H),2.27(t,J=7.4 Hz,2H),1.89-2.03(m,4H)1.69-1.85(m,4H),1.45(s,9H). Rt 1.30 min(系統B)，[M+H]+412.0。
2-{6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。向6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽(0.55 g；1.81 mmol)在CH3CN(35 mL)和碳酸鉀(0.75 g；5.42 mol)中的混懸液中加入叔丁基溴乙酸酯(0.42 g；2.17 mmol)。將所得混合物在65℃下加熱過夜。
冷卻至室溫後，將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。殘留物經柱色譜法(SiO2，Et2O己烷1：1)純化得到產物(0.46 g，66.7%)。Rt 2.59 min(系統B)，[M+H]+383.9
3-{6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基-丙酸叔丁酯。向6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽(0.53 g；1.74 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中的混懸液中加入甲基丙烯酸叔丁酯(0.57 mL；3.48 mmol)和DBU(0.78 mL；5.22 mmol)。將所得混合物在密閉的燒瓶中於140℃加熱過夜。
冷卻至室溫後將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O：己烷1：1)得到產物(436 mg，61%)。
Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+ 412.0。
4-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。向脫氣的3-{6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯(0.26 g；0.63 mmol)和2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-三氟硼酸鉀(0.21 g，0.76 mmol)在甲苯(9 mL)和水(3 mL)中的混合物中，依次加入碳酸銫(0.71 g；2.17 mmol)、和1,，1'-雙(二苯基-膦基)-二茂鐵鈀(II)二氯二氯甲烷複合物(26 mg；0.03 mmol)。將所得混合物加熱過夜(100℃)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1之後3：1)得到3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯(257 mg；80%)。Rt 1.57 min(系統B)，[M+H]+502.2
2-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。向脫氣的3-{6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯(244 mg；0.59 mmol)和2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-三氟硼酸鉀(196 mg，0.76 mmol)在甲苯(9 mL)和水(3 mL)中的混合物中，依次加入碳酸銫(0.65 g；2 mmol)、和1',1'-雙(二苯基-膦基)-二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(24 mg；0.03 mmol)。將所得混合物加熱過夜(100℃)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1之後3：1)得到3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯(187 mg；67%)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 6.96-7.02(m,2H),6.93(d,J=1.1 Hz,1H),4.38(s,2H),3.17(s,2H),2.93-2.99(m,2H),2.27(dt,J=12.5和2.5 Hz,2H),2.03(dt,J=12.5,4.0 Hz,2H),1.68-1.76(m,2H),1.48(s,9H). Rt 1.62 min(系統B)，[M+H]+474.2。
3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。向脫氣的3-{6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(218 mg；0.53 mmol)和2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-三氟硼酸鉀(178 mg，0.64 mmol)在甲苯(9 mL)和水(3 mL)中的混合物中，依次加入碳酸銫(520 mg；1.59 mmol)、和1',1'-雙(二苯基-膦基)-二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(22 mg；0.03 mmol)。將所得混合物加熱過夜(100℃)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：2)得到3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基-丙酸叔丁酯(197 mg；31.6%)。Rt 1.63 min(系統B)，[M+H]+502.0。
化合物172.　4-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽。將3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯(257 mg，0.51 mmol)溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(233 mg，89.6%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.85(bs.,1H),9.90(bs.,1H),7.54(d,J=8.1 Hz,2H),7.33(t,J=8.1 Hz,1H),6.99-7.18(m,5H),4.52(bs.,2H),3.41-3.55(m,2H),3.00-3.17(m,4H),2.24-2.40(m,4H),1.84-2.01(m,4H). Rt 1.44 min(系統B)，[M+H]+446.0。
下列化合物按照類似的方式獲得。
化合物173.　2-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 14.10(bs.,1H),10.30(bs.,1H),7.54(d,J=8.0 Hz,2H),7.33(t,J=8.0 Hz,1H),7.00-7.25(m,5H),4.50(s,2H),4.19(bs.,2H),3.50-3.58(m,2H),3.19-3.31(m,2H),2.20-2.31(m,2H),1.87-1.95(m,2H). Rt 1.67 min(系統B)，[M+H]+418.0。
化合物174.　3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.53 min(系統B)，[M+H]+446.0。
4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯。所需要的[2-(2,6-二氯苯基)-環丙基]-三氟硼酸鉀製備如下：在0℃下向新鮮蒸餾的二氯甲烷(10 mL)中加入Et2Zn(6.02 mL；1 m/l在己烷中；6.02 mmol)(J. Org. Chem.，69，(2)，2004，327)。向該溶液中(非常緩慢地)加入溶於二氯甲烷(20 mL)中的三氟乙酸(0.46 mL；6.02 mmol)。加入完畢(75分鐘)，將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。隨後，加入溶於二氯甲烷(10 mL)中的二碘甲烷(0.48 mL；6.02 mmol)並將所得反應混合物在0℃下再攪拌20分鐘。向該反應混合物中加入在二氯甲烷(10 mL)中的2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(0.9 g；3.01 mmol)，使其溫熱至室溫並攪拌過夜。用飽和NH4Cl水溶液中止反應並用EtOAc稀釋，過濾並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1:7)得到2-[2-(2,6-二氯-苯基)環丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環鉀(0.7 g；74%)，將其溶於MeOH(8 mL)和水(2 mL)中。隨後，加入二氟氫鉀(1.19 g；15.21 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，在真空中除去溶劑，將殘留物用甲苯處理並在真空中濃縮。將後面的步驟重複三次以除去所有的水。所得固體用熱乙腈(20 mL)處理並將乙腈傾出。將此步驟重複3次。將合併的乙腈層在真空中濃縮並將殘留物用Et2O處理。通過過濾收集形成的沉澱並在真空中乾燥得到2-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-三氟硼酸鉀(0.41 g，64%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.3(d,J=8.0 Hz,2H),7.13(t,J=8.0 Hz,1H),1.37-1.44(m,1H),0.65-0.71(m,1H),0.36-0.43(m,1H),-0.09-0.01(m,1H).向氮氣吹洗的3-{6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯(0.26 g；0.63 mmol)和[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-三氟硼酸鉀(0.22 g，0.76 mmol)在甲苯(9 mL)和水(3 mL)中的混合物中，依次加入碳酸銫(0.71 g；2.17 mmol)、和1',1'-雙(二苯基-膦基)-二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(26 g；0.03 mmol)(Org. Lett.，Vol. 6，No. 3，2004，357)。將所得混合物加熱過夜(100℃)。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O)得到4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)-環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯(268 mg；82%)。Rt 1.61 min(系統B)，[M+H]+516.0。
下列化合物按照類似的方式獲得。
2-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌 啶]-1'-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
至於下列化合物，所需要的[2-(取代的-苯基)環丙基]-三氟硼酸鉀類似物通過上面描述的順序由相應的2-[(E)-2-(取代的苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環類似物獲得；
3-[6-(2-苯基環丙基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2-氟苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2-氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.30-7.26(m,2 H) 7.04-7.13(m,2H),6.79(dd,J=7.7和1.6Hz,1H),6.66(d,J=1.6Hz,1H),4.36(s,2H),2.87-2.94(m,2H),2.71(t,J=7.6 Hz,2H),2.46(t,J=7.6 Hz,2H),2.19-2.24(m,1H),1.92-2.16(m,5H),1.72-1.79(m,2H),1.54-1.61(m,1H),1.46(s,9H),1.37-1.41(m,1H)。
3-{6-[2-(2-氯-5-乙基苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
作為實例，給出A和B的NMR資料：
A：1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.76(d,J=18.4 Hz,1H),7.46(d,J=2.1 Hz,1H),7.26(d,J=8.2 Hz,1H),7.06(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.17(d,J=18.4 Hz,1H),2.62(q,J=7.6 Hz,2H),1.32(S,12H),1.22(t,J=7.6 Hz,3H)。
B：1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ.ppm 7.23(d,J=8.1 Hz,1H),6.93(dd,J=8.1和2.0 Hz,1H),6.80(d,J=2.0 Hz,1H),2.55(q,J=7.6 Hz,2H),2.34(dt,J=8.1和5.7 Hz,1H) 1.26(s,12H),1.15-1.23(m,4H),1.00-1.06(m,1H),0.15-0.23(m,1H)
3-{6-[2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
化合物175. 4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽。將4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯(268 mg，0.52 mmol)溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(239 mg，92.7%)。Rt 1.44 min(系統B)，[M+H]+ 460.0。
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物176. 2-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸鹽酸鹽。
Rt 1.70 min(系統B)，[M+H]+ 431.9
化合物177. 3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.53 min(系統B)，[M+H]+ 460.0。
化合物178. 3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(bs,1H),10.20(bs,1H),7.45(d,J=8.1 Hz,2 H),7.30(t,J=8.1 Hz,1,1H),6.67-7.30(m,1H),6.82(d,J=8.4 Hz,1,1H),6.68(s,1H),4.47(bs,2H),3.42-3.55(m,2H),3.21-3.42(m,2H),2.95-3.14(m,2H),2.86(t,J=8,3Hz,2H),2.08-2.28(m,4H),1.82-1.95(m,2H),1.54-1.62(m,1H),1.32-1.41(m,1H).Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+ 446.0。
化合物179. 3-[6-(2-苯基環丙基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.33 min(系統B)，[M+H]+378.2。
化合物180. 3-{6-[2-(2-氟苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.70(bs,1H),10.90(bs,1H),7.09-7.29(m,4H),6.95-7.05(m,1H),6.78(d,J=7.8 Hz,1H),6.65(s,1H),4.45(bs,2H),3.38-3.56(m,2H),3.24-3.39(m,2H),2.96-3.20(m,2H),2.88(t,J=7.8 Hz,2H),2.12-2.40(m,4H),1.78-1.95(m,2H),1.41-1.55(m,2H). Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+396.0。
化合物181. 3-{6-[2-(2-氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.90(bs,1H),10.50(bs,1H),7.46(d,J=4,1 Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),7.12-7.34(m,3H),6.93-7.08(m,1H),6.82(d,J=6.2 Hz,1H),6,70(s,1H),4.48(bs,2H),3.42-3.56(m,2H),3.26-3.39(m,2H),3.00-3.14(m,2H),2.86(t,J=7.7 Hz,2H) 2.32-2.42(m,1H) 2.08-2.32(m,3H) 1.81-1.95(m,2H) 1.49-1.56(m,1H),1.39-1.49(m,1H). Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+412.0。
化合物182. 3-{6-[2-(2-氯-5-乙基苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.70(bs.,1H),10.70(bs.,1H),7.31(d,J=8.1 Hz,1H),7.06(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),6.95-7.10(m,2H),6.79(dd,J=8.1和1.2 Hz,1H),6.67(d,J=1.2 Hz,1H),4.47(bs.,2H),3.43-3.52(m,2H),3.25-3.30(m,2H),2.99-3.11(m,2H),2.88(t,J=7.6 Hz,2H),2.58(q,J=7.6 Hz,2H),2.34(dt,J=8.8和5.4 Hz,1H),2.20-2.30(m,2H),2.11(dt,J=8.8和5.4 Hz,1H),1.82-1.90(m,2H),1.54(dt,J=8.8和5.4 Hz,1H),1.43(dt,J=8.8和5.4 Hz,1H),1.16(t,J=7.6 Hz,3H). Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+ 440.1。
化合物183. 3-{6-[2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.77 min(系統B)，[M+H]+ 502.0。
化合物303. 3-[6-(2-苯基乙炔基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。向脫氣的3-{-{6-[(三氟-甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(235 mg，0.5 mmol)和苯乙炔(0.08 mL；0.76 mmol)在二甲亞碸(5 mL)中的混合物中，加入磷酸三鉀一水合物(128 mg；0.61 mmol)。隨後加入乙酸鈀(II)(6 mg；0.03 mmol)和三苯基膦(26.5 mg；0.1mmol)。將所得混合物油浴加熱1小時(80℃)。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋。將反應混合物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷MeOH 95：5至9：1)得到3-[6-(2-苯基乙炔基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(190 mg；90%)。Rt 1.44 min(系統B)，[M+H]+ 418.3.將該產物(170 mg；0.41 mmol)溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並油浴加熱1.5小時(50℃)。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(120 mg，70%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.55(br s,1H),10.18(br s,1H),7.39-7.45(m,2H),7.28-7.33(m,3H),7.02(s,2H),6.87(s,1H),4.42(s,2H),3.14-3.44(m,4H),2.89-3.01(m,2H),2.73(t,J=8Hz,2H),2.05-2.17(m,2H),1.75-1.84(m,2H). Rt 1.37 min(系統B)，[M+H]+ 363.2。
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物304. 3-{6-[2-(2-氯苯基)乙炔基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.52-7.56(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.07-7.14(m,2H),6.97(s,1H),4.39(s,2H),2.88-2.95(m,2H),2.70(t,J=8Hz,2H),2.45(t,J=8Hz,2H),2.03-2.12(m,2H),1.91-2.01(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.46(s,9H). Rt 1.39 min(系統B)，[M+H]+396.2。
3-{6-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向脫氣的B-苄基-9-BBN(279.3 mg；1.32 mmol)(0.5 m/l在THF(15 mL)中的混合物中加入磷酸三鉀一水合物(420 mg；1.98 mmol)並將反應混合物攪拌15分鐘。隨後加入3-{-{6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(307 mg，0.66 mmol)、乙酸鈀(II)(6 mg；0.03 mmol)和2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧-1',1'-聯苯(22 mg；0.05 mmol)。將所得混合物在回流下加熱1小時。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋。將反應混合物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷MeOH 95：1)得到產物(200 mg；74.4%)Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+408.2。
3-[6-(2-苯乙基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。向脫氣的苯乙基三氟硼酸鉀(209 mg；0.99 mmol)在甲苯(15 mL)和H2O(1.5 mL)中的混合物中，加入磷酸三鉀一水合物(630 mg；3 mmol)，並將所得反應混合物攪拌15分鐘。隨後加入3-{-{6-[(三氟-甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(307 mg，0.66 mmol)、乙酸鈀(II)(7mg；0.03 mmol)和2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1',1'-聯苯(30 mg；0.07 mmol)。將所得混合物在預熱的油浴中加熱1小時(100℃)。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋。將反應混合物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經多次柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷MeOH 95：5)得到產物(190 mg；68.4%)。Rt 1.43 min(系統B)，[M+H]+ 422.2。
3-{6-[(2-(2-二氯苯基)乙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向脫氣[2-(2,6-二氯苯基)乙基]三氟硼酸鉀(0.3 g；1.07 mmol)在甲苯(10 mL)和水(1 mL)中的溶液中加入磷酸三鉀(0.68 g；3.2 mmol)並將反應混合物攪拌10分鐘。隨後加入3-{-{6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(382 mg，0.82 mmol)、乙酸鈀(II)(7.3 mg；0.03 mmol)、和2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1',1'-聯苯(30 mg；0.07 mmol)。將所得混合物在回流下加熱，過夜。冷卻至室溫後，將所得混合物在真空中濃縮並在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1)得到產物(0.21 g；52.1%)。Rt 1.52 min(系統B)，[M+H]+ 490.0所需要的[2-(2,6-二氯苯基)乙基]三氟硼酸鉀製備如下：向2,6-二氯苯乙烯(1.58 mL；11.6 mmol)在THF(15 mL)中的溶液中加入氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(38.8 mg；0.06 mmol)、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(46.1 mg；0.12 mmol)和頻哪醇甲硼烷(11.6 mL；1M在THF中；11.6 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌，過夜，隨後在真空中濃縮並經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：3)。將所得產物用MeOH(56 mL)、水(14 mL)、和二氟氫鉀(3.43 g；43.9 mmol)處理並在室溫下攪拌過夜。隨後，在真空中除去溶劑，將殘留物用甲苯處理並在真空中濃縮。將後面的步驟重複三次以除去所有的水。將所得固體用CH3CN處理，並在50℃下加熱。通過過濾除去沉澱並用CH3CN洗滌。將合併的CH3CN層在真空中濃縮並將殘留物用Et2O處理。通過過濾收集形成的沉澱並在真空中乾燥得到[2-(2,6-二氯苯基)乙基]三氟硼酸鉀(1.12 g)，直接使用。
3-{6-[(2-(2-氟苯基)乙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向在10 mL MeOH中的3-{6-[(E)-(2-(2-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(化合物171)(80 mg；0.18 mmol)加入氫氧化鈀(3 mg；0.02 mmol)。將混合物用H2處理，過夜。將粗品反應混合物通過Celite過濾得到產物(80mg；99%)。Rt 1.39 min(系統B)，[M+H]+440.1。
3-[6-(戊氧甲基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。向脫氣的三氟(戊氧甲基)]-硼烷鉀(0.3 g；1.07 mmol)(Org. Lett.，2008，Vol.10，No.11，2135)在甲苯(20 mL)和水(2 mL)中的溶液中加入磷酸三鉀(0.64 g；3 mmol)並反應混合物攪拌10分鐘。隨後加入3-{-{6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(325 mg，0.7 mmol)、乙酸鈀(II)(15.6 mg；0.07 mmol)、和2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1',1'-聯苯(65 mg；0.14 mmol)。將所得混合物在回流下加熱70小時。冷卻至室溫後，將混合物在真空中濃縮並在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到產物(0.25 g；84.1%)。Rt 1.29 min(系統B)，[M+H]+424.4。
3-[6-(苯胺基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。向脫氣的苯胺(84 mg 0.9 mmol)在甲苯(15 mL)中的溶液中加入和碳酸銫(342 mg；1.05 mmol)、3-{-{6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(350 mg，0.75 mmol)、乙酸鈀(II)(8.44 mg；0.04 mmol)、苯基硼酸(4.5 mg；0.04 mmol)和2-二環己基膦基-2'，6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(35 mg；0.08 mmol)。將所得混合物在100℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將混合物在真空中濃縮並在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮97：3)得到產物(0.27；87.9%)。Rt 1.33 min(系統B)，[M+H]+409.2。
化合物184. 3-{6-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙 酸鹽酸鹽。將3-{6-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(180 mg，0.44 mmol)溶於在中1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/1；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(120 mg，66.5%)。Rt 1.29 min(系統B)，[M+H]+ 352.2。
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物185. 3-[6-(2-苯乙基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽， Rt 1.37 min(系統B)，[M+H]+ 366.2。
化合物186. 3-{6-[(2-(2，二氯苯基)乙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽， Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+ 384.1。
化合物187. 3-{6-[(2-(2-氟苯基)乙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽， 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.90(bs,1H),10.20(bs,1H),7.42-7.48(m,2H),7.27-7.32(m,1H),7.04(bs,1H),6.82(d,J=6.2 Hz,1H),6,69(s,1H),4.48(bs,2H),3.42-3.56(m,2H),3.26-3.39(m,2H),3.00-3.14(m,4H),2.86(t,J=7.7 Hz,2H),2.68-2.75(m,2H),2.16-2.30(m,2H),1.85-1.95(m,2H). Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+ 433.9。
化合物188. 3-[6-(戊氧甲基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'- 基]丙酸鹽酸鹽， 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.64(bs,1H),10.18(bs,1H),7.29(t,J=8 Hz,2H),7.12(bs,1H),6.88-7.03(m,5H),5.05(s,2H),4.49(s,2H),3.27-3.54(m,4H),3.00-3.16(m,2H),2.84(t,J=8 Hz,2H),2.12-2.27(m,2H),1.85-1.94(m,2H). Rt 1.32 min(系統B)，[M+H]+368.2
化合物189.　3-[6-(苯胺基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽， Rt 1.24 min(系統B)，[M+H]+353.2
化合物190.　6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽。將2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(2.6 g；12.7 mmol)和二叔丁基重碳酸酯(3.04 g；13.9 mmol)在二氯-甲烷(50 mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，將所得混合物在真空中濃縮，殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O；己烷)得到6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(2.5 g；81%)。Rt 1.89 min(系統B)，[M+H]+306.1.向(2,6-二氯苯基)甲醇(0.24 g；1.38 mmol)和6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(0.28 g，0.92 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.36 g；1.38 mmol)，30分鐘之後加入DIAD(0.27 mL；1.38 mmol)。隨後，將所得混合物在室溫下攪拌過夜，並用二氯甲烷稀釋、用5% NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)、並過濾。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1)得到6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(430 mg;100%)。
將3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'羧酸叔丁酯(3.68 g，7.92 mmol)溶於在EtOH(30 mL)中的1M HCl溶液中並在50℃下攪拌2小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]鹽酸鹽(1.89 g，59%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7..55-7.58(m,2H) 7.46(dd,J=8.1和6.2 Hz,1H) 7.05(d,J=8.1 Hz,1 H) 6.57-6.61(m,2H),5.18(s,2H),4.49(bs,2H),3.23-3.32(m,2H),2.91-3.03(m,2H),1,98-2.10(m,2H),1.77-1.82(m,2H)。
化合物191. 6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-1'-甲基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](220 mg；0.55 mmol)和N-乙基二異丙基胺(0.19 mL；1.10 mmol)在MeOH(20 mL)中的溶液中，加入甲醛(0.08 mL；1.1 mmol；37%在H2O中)和三乙醯氧硼氫化鈉(sodiumtriacetoxyborohydride)(232 mg；1.1 mmol)。隨後，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，將混合物用EtOAc稀釋、用5% NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)、並過濾。殘留物經柱色譜法(SiO2，MeOH)純化得到產物(160mg；67.5%)。Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+ 378.0。
化 合物192. 3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸鹽酸鹽。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](0.6 g；1.5 mmol)在二氯乙烷(12 mL)中的混合物中，加入乙醯乙酸叔丁酯(1 mL；6 mmol)、三乙醯氧硼氫化鈉(sodiumtriacetoxyborohydride)(232 mg；1.1 mmol)和一滴乙酸。隨後，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，將混合物用EtOAc稀釋、用5% NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)、並過濾。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：3)得到3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯(0.76g；72.5%)。Rt 1.70 min(系統B)，[M+H]+ 506.0,用在1,4-二噁烷中的4M HCl溶液條件將其水解，得到產物(90%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(bs,1H),10.70(bs,1H),7.55-7.59(m,2H),7.46(dd,J=8.1和6.2 Hz,1,1H)7.05(bs,1 H),6.55-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.52(bs,2H),3.62-3.72(m,1H),3.30-3.48(m,2H),2.98-3.20(m,3H),2.52-2.63(m,1H) 2.30-2.48(m,2H). 1.80-1.90(m,2 H)1.33(d,J=7.8 Hz,3H). Rt 1.70 min(系統B)，[M+H]+ 450.0。
化合物193. 3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃 -3,4'-哌啶]-1'-基}-2,2-二氟丙酸。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](1 g；2.5 mmol)在EtOH(10 mL)中的溶液中加入1H-苯並三唑-1-甲醇(0.37 g；2.5 mmol)，並將反應混合物在50℃下加熱20分鐘。冷卻至室溫後，在真空中除去溶劑得到6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1H-苯並三唑；直接使用。
向鋅粉(0.33 g；4.99 mmol)在無水THF(10 mL)中的混懸液中加入三甲基氯矽烷(0.32 mL；2.5 mmol)和乙基溴二氟乙酸酯(0.48 mL；3.74 mmol)，將該混合物加熱回流10分鐘，然後冷卻至室溫。向所得混合物中滴加6-[(2,6-二氯苯基)-甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1H-苯並三唑在THF(5 mL)中的溶液。添加完畢，將所得混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫後將反應混合物經Kieselguhr過濾並將濾餅用乙醇洗滌。在真空中除去溶劑並將殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1)得到3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2,2-二氟丙酸叔丁酯(0.21 g；16.8%)。Rt 2.61 min(系統B)，[M+H]+ 500.0,將其溶於EtOH(15 mL)中。加入氫氧化鈉(3.0 mL；2 mol/l；6 mmol；14.3 eq)並將反應混合物在50℃下攪拌3小時，隨後冷卻至0℃。向該反應混合物中滴加HCl水溶液(6 mL；1 mol/l)，之後將其在真空中濃縮。殘留物用飽和鹽水和二氯甲烷處理。水層用二氯甲烷洗滌(兩次)。隨後，將有機層用乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮，之後用iPr2O處理。通過過濾收集形成的沉澱，用iPr2O洗滌並在真空中乾燥得到產物(100mg；50.4%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.56-7.59(m,2H),7.47(dd,J=8.1和6.2 Hz,1H),7.12(d,J=8.0 Hz，1H),6.58-6.62(m,2H),5.17(s,2H),4.45(bs,2H),3.87(t,J=15.1 Hz,2H),3.35-3.42(m,2H),3.03-3.18(m,2H)2.08-2.19(m,2H),1.79-1.85(m,2H). Rt 1.77 min(系統B)，[M+H]+ 472.0。
化合物194. 3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2,2-甲基丙酸。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](0.42 g；1.05 mmol)在二氯乙烷(10 mL)中的混合物中，加入2,2-二甲基-3-氧代丙酸叔丁酯(0.35 g；2.1 mmol)、三乙醯氧硼氫化鈉(0.6 g；3 mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌72小時。隨後，將混合物用EtOAc稀釋、用5% NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)、並過濾。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1)得到3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基-2,2-甲基丙酸叔丁酯(0.54 g)。Rt 1.70 min(系統B)，[M+H]+506.0,將其懸浮於THF(11 mL)中。向該混懸液中加入氫氧化鋰(82 mg；3.39 mmol)並將混合物在50℃下攪拌48小時。向該混合物(在室溫下)中，加入3 mL 1M HCl、50 mL H2O和25 mL磷酸鹽緩衝液(pH 7)。該混合物用二氯甲烷洗滌(3次)。隨後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮得到產物(490 mg；93%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.36-7.39(m,2H) 7.25(dd,J=8.1和6.2Hz,1H),7.08(d,J=8.3 Hz,1H),6.60(dd,J=8.2和2.3 Hz，1H) 6.53(d,J=2.2 Hz,1H),5.23(s,2H),4.39(s,2H),3.08-3.18(m,2H),2.45-2.62(m,4H),2.01-2.11(m,2H),1.80-1.88(m,2H),1.27(s,6H). Rt 1.64 min(系統B)，[M+H]+464.0。
化合物305. 4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-3-甲基丁酸。將6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](0.45 g；1.12 mmol)、K2CO3(0.47 g；3.37 mmol)、甲基4-氯-3-甲基丁酸酯和碘化鉀(0.22 g；1.35 mmol)在CH3CN(20 mL)中的混合物回流72小時。冷卻至室溫後將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和Et2O之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O)得到4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1’-基}-3-甲基-丁酸叔丁酯(0.16 g；30%)。Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+478.6。
將該產物(150 mg；0.31 mmol)、2M NaOH水溶液(2 mL；4 mmol)和乙醇(10 mL)的混合物在50℃下攪拌3小時隨後冷卻至0℃。向該反應混合物中滴加HCl水溶液(4 mL；1mol/l)，之後將其在真空中濃縮。殘留物用飽和鹽水和二氯甲烷處理。水層用二氯甲烷洗滌(兩次)。隨後，將有機層用乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮，之後用iPr2O處理。通過過濾收集形成的沉澱，用iPr2O洗滌並在真空中乾燥得到4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-3-甲基-丁酸(50 mg；32.6%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.53-7.58(m,2H),7.43-7.50(m,1H),7.12(d,J=8.1 Hz,1H),6.51-6.57(m,2H),5.16(s,2H),4.37(s,2H),2.76-2.92(m,2H),2.37(dd,J=15.1,6.0 Hz,1H),2.18-2.24(m,2H),2.07-2.17(m,2H),1.98-2.06(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.62(d,J=12.9 Hz,2H),0.89(d,J=6.4 Hz,3H). Rt 1.39 min(系統B)，[M+H]+464.6。
化合物306.　4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}戊酸。向6-[(2,6-二氯苯基)-甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](0.63 g；1.57 mmol)在二氯乙烷(12 mL)中的混合物中，加入乙醯丙酸乙酯(0.67 mL；4.72 mmol)、三乙醯硼氫化鈉(0.93 g；4.4 mmol)和幾滴乙酸。將所得混合物在室溫下攪拌72小時。隨後，將混合物用EtOAc稀釋、用5% NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)、並過濾。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷為1：1)得到乙基4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}戊酸酯(0.14 g；18.8%)。Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+492.6，按照對化合物305的描述將其水解為酸(100 mg;70%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.54-7.59(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),6.53-6.60(m,2H),5.17(s,2H),4.41-4.48(m,2H),2.97-3.10(m,2H),2.72-2.82(m,1H),2.58-2.69(m,1H),2.25-2.41(m,2H),1.91-2.13(m,4H),1.75(d,J=12.9 Hz,2H),1.52-1.63(m,1H),1.12(d,J=6.4 Hz,3H). Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+464.6。
化合物　195. 3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙-1-醇鹽酸鹽。將6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](1.61 g；4.02 mmol)、2-(2-氯乙氧基)四氫-2H-吡喃(0.71 ml；4.82 mmol)、K2CO3(1.67 g；12.05 mmol)和NaI(0.12 g；0.8 mmol)在DMF215 mL)中的混合物加熱至100℃過夜。冷卻至室溫後將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和Et2O之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O)得到6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-1'-[2-(環氧戊烷-3-基氧基)乙基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](1 g；50%)，將其溶於MeOH(20 mL)中。向該反應混合物中加入對甲苯磺酸一水合物(0.39 g；2 mmol)並將所得混合物在50℃下攪拌1小時。將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，MeOH)得到產物(0.46 g)，通過用在EtOH中的1 M HCl處理該產物之後在真空中濃縮將其轉化為HCl鹽(70 mg；7.7%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 9.70(bs.,1H),7.54-7.80(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.0(d,J=7.9 Hz,1H),6.55-6.62(m,2H),5.37(m,1H),5.17(s,2H),4.50(s,2H),3.74-3.82(m,2H),3.49-3.57(m,2H),3.14-3.20(m,2H),3.00-3.12(m,2H),2.13-2.27(m,2H),1.81-1.89(m,2H)。
化合物196.(2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙氧基)膦酸。在室溫下，向3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙-1-醇(0.36 g；0.88 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中的溶液中，加入四唑在CH3CN(7.84 mL；0.45 mmol)中的溶液。將所得混合物攪拌30分鐘隨後加入二叔丁基N,N-二異丙基亞磷醯胺(0.56 mL；1.76 mmol)並攪拌，將反應混合物攪拌1.5小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，並加入叔丁基氫過氧化物在壬烷中的溶液(0.24 mL；～5.5 mol/l，1.32 mmol)。此後將混合物在室溫下再攪拌30 min。通過加入5% NaHCO3水溶液中止反應並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，EtOAc之後MeOH)得到(2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙基)膦酸二叔丁酯(0.30 g；62.5%)。Rt 2.03 min(系統B)，[M+H]+544.0,將其溶於鹽酸中(5 mL；中4 mol/l；20 mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.23 g，81%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 11.30(bs,1H),7.55-7.59(m,2H),7.46(dd,J=8.1和6.2Hz,1H),7.10(bs,1H),6.55-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.48(bs,2H),4.18-4.24(m,2H),3.30-3.48(m,2H),3.44-3.53(m,2H),3.35-3.43(m,2H),3.09-3.2(m,2H),2.13-2.24(m,2H),1.84-1.91(m,2H).Rt 2.03 min(系統B),[M+H]+ 487.9。
化合物197. 6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-1'-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](0.51 g；1.27 mmol)在MeOH(10 mL)中的混合物中，加入N-乙基二異丙基胺(0.27 mL；1.59 mmol)和丙烯腈(0.11 mL；2.8 mmol)，並將所得混合物在80℃下攪拌4小時(在密閉的硼矽玻璃瓶內)。隨後，將混合物在真空中濃縮，殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O)得到3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙腈(0.31 g；58%)。Rt 1.80 min(系統B)，[M+H]+ 417.0,將其溶於甲苯(10 mL)中。隨後加入疊氮基三甲基錫(0.39 g；1.8 mmol)並將反應混合物在100℃下加熱72小時。隨後，將混合物在真空中濃縮並將殘留物經柱色譜法純化(SiO2，EtOAc：MeOH 9：1，之後MeOH)得到產物(0.09 g；29.3 %)。Rt 1.54 min(系統B)，[M+H]+ 460.0。
化合物198.(3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙基)膦酸。將6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](0.59 g；1.47 mmol)、二乙基(3-溴丙基)膦酸酯(0.34 mL；1.77 mmol)、NaI(0.04 g；0.29 mmol)和K2CO3(0.61 g；4.42 mmol)在CH3CN(10 mL)中的混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫後將混合物在5% NaHCO3水溶液和Et2O之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，EtOAc：MeOH 90：10)得到二乙基(3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙基)膦酸酯(0.8 g；85..1%)。Rt 1.62 min(系統B)，[M+H]+542.0,.向二乙基(3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙基)膦酸酯(0.68 g；1.25 mmol)在CH2Cl2(15 mL)中的溶液中加入溴三甲基甲矽烷(1.32 mL；10 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。隨後將混合物在真空中濃縮，再溶解於MeOH(10 mL)中並在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在真空中濃縮並用處理iPr2O。通過過濾收集沉澱並真空乾燥得到產物(0.65g；86.8%)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6) δ ppm 9.10-11.10(m,2H),7.54-7.59(m,2H),7.46(dd,J=8.1和6.2Hz,1H),7.10(bs,1H),6.55-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.52(bs,2H),3.40-3.58(m,2H),3.12-3.24(m,2H),2.97-3.12(m,2H),2.02-2.13(m,2H),1.83-1.97(m,4H),1.59-1.70(m,2H). Rt 1.61 min(系統B)，[M+H]+485.9。
化合物199. 3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-3-氧代丙酸。在0℃下向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](0.62 g；1.55 mmol)、和N-乙基二異丙基胺(0.79 mL；4.64 mmol)二氯甲烷(15 mL)的混懸液中滴加乙基丙二醯氯(0.3 mL；2.32 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和二氯甲烷之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O)得到乙基3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-3-氧代丙酸酯(0.46 g；62.1%)。Rt 2.44 min(系統B)，[M+H]+ 478.0,將其溶於EtOH(15 mL)和氫氧化鈉(3 mL；2 mol/l；6 mmol)中並將混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後將所得混合物載入到PE-AX柱[ISOLUTE(Biotage AB)；0.58 mmol/g，10g]上。柱子用CH3CN洗滌，然後將所需要的化合物脫用在CH3CN中的20 v/v% TFA洗脫。將含該化合物的級分在真空中濃縮得到產物(60mg；14.8%)。Rt 2.62 min(系統B)，[M+H]+ 450.0。
化合物307. 2-甲基-4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯 並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸。將2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-醇(1.06 g；5.16 mmol)、N-乙基二異丙基胺(2.65 mL；15.49 mmol)、碘化鉀(0.86 g；5.16 mmol)和4-氯-2-甲基丁酸甲酯在CH3CN(50 mL)中的混合物回流72小時。冷卻至室溫後將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和Et2O之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O)得到4-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丁酸叔丁酯(0.82 g；50%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 6.93(d,J=8.3 Hz,1H),6.28-6.36(m,2H),4.35(s,2H),3.69(s,3H),2.88-2.94(m,2H),2.47-2.55(m,1H),2.32-2.41(m,2H),1.86-2.06(m,5H),1.57-1.75(m,3H),1.18(d,J=7.6 Hz,3H).　向(2,4,6-三氯苯基)甲醇(0.24 g；1.13 mmol)和4-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丁酸叔丁酯(0.29 g，0.91 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.3 g；1.13 mmol)，30分鐘之後加入DIAD(0.22 mL；1.13 mmol)。隨後，將所得混合物在室溫下攪拌過夜，並用二氯甲烷稀釋、用5% NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)、並過濾。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1)得到2-甲基-4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸叔丁酯酸(butanoate acid)(280 mg；60%)。Rt 1.51 min(系統B)，[M+H]+514.1。
將該產物(270 mg；0.53 mmol)、2M NaOH水溶液(2 mL；4 mmol)和乙醇(10 mL)的混合物在50℃下攪拌3小時隨後冷卻至0℃。向該反應混合物中滴加HCl水溶液(4 mL；1 mol/l)，之後將其在真空中濃縮。殘留物用飽和鹽水和二氯甲烷處理。水層用二氯甲烷洗滌(兩次)。隨後，將有機層用乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮，之後用iPr2O處理。通過過濾收集形成的沉澱，用iPr2O洗滌並在真空中乾燥得到產物(160mg；60%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.79(s,2H),7.11(d,J=8.0 Hz,1H),6.49-6.55(m,2H),5.13(s,2H),4.36(s,2H),2.80-2.88(m,2H),2.31-2.42(m,3H),1.96-2.10(m,2H),1.72-1.87(m,3H),1.61(d,J=12.4 Hz,2H),1.45-1.55(m,1H),1.07(d,J=7.0 Hz,3H). Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+ 500.1。
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物308. 4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丁酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.54-7.59(m,J=7.6 Hz,2H),7.44-7.50(m,1H),6.92-7.18(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.17(s,2H),4.47(s,2H),3.25-3.54(m,3H),2.91-3.19(m,3H),2.42-2.49(m,1H),2.12-2.29(m,2H),1.94-2.09(m,1H),1.75-1.91(m,3H),1.13(d,J=8.5 Hz,3H). Rt 1.34 min(系統B)，[M+H]+ 464.1。
化合物309. 4-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丁酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.33-7.38(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),6.50-6.57(m,2H),5.09(s,2H),4.38(s,2H),2.88-2.99(m,2H),2.71(q,J=8.1 Hz,2H),2.36-2.44(m,1H),2.15-2.23(m,1H),1.74-1.93(m,3H),1.65(d,J=12.9 Hz,2H),1.49-1.60(m,1H),1.16(t,J=8.1 Hz,3H),1.09(d,J=7.1 Hz,3H). Rt 1.39 min(系統B)，[M+H]+ 458.2。
化合物310. 4-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丁酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.47-7.54(m,1H),7.39-7.45(d,J=8.4 Hz,1H),7.28-7.35(t,1H),7.11(d,J=7.8 Hz,1H),6.48-6.56(m,2H),5.08(d,J=1.6 Hz,2H),4.36(s,2H),2.79-2.89(m,2H),2.31-2.43(m,3H),1.96-2.10(m,2H),1.72-1.88(m,3H),1.61(d,J=12.7 Hz,2H),1.45-1.54(m,1H),1.07(d,J=7.6 Hz,3H). Rt 1.31 min(系統B)，[M+H]+ 448.2。
3-{5-溴-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向2,2,6,6-四甲基哌啶(16.1 mL；95.5 mmol)在四氫呋喃(370 mL)中的溶液中(-78℃)加入正丁基鋰(38.19 mL，2.5 mol/l在己烷中，95.5 mmol)。將反應混合物攪拌90分鐘，使溫度達到0℃。隨後(在-70℃下)，滴加溶於THF(10 mL)中的2-氟吡啶(8.2 mL；95.5 mmol)。在加入過程中，使反應混合物的溫度保持-60℃以下。將反應混合物在-70℃下攪拌一小時，之後滴加在四氫呋喃(50 mL)中的碘(29 g；114.6 mmol)。將所得反應混合物在-70℃下攪拌2小時。使反應混合物溫熱至0℃，隨後加入飽和NH4Cl水溶液、之後加入Et2O中止反應。分離出有機相並用亞硫酸氫鈉溶液萃取，之後用NaHCO3水溶液萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷5：95)得到2-氟-3-碘吡啶(15.59 g；73%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ ppm 8.21-8.13(m,2H),7.01-6.95(m,1H). Rt 1.55 min(系統B)，[M+H]+224.0。向攪拌的(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)甲醇(WO2007/057775)(11.73 g；57.7 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(114 mL)中的溶液中加入氫化鈉在礦物油(2.32 g)中的分散液(分批)。將反應混合物在室溫下1小時並加入到溶於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中的2-氟-3-碘吡啶(11.39 g；51 mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾入5%碳酸氫鈉溶液中並用乙醚萃取。有機層用水(3次)和鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷為1：1)得到2-[(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)甲氧基]-3-碘吡啶(17.5 g；84.31%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ ppm：8.07(d,J=5.8 Hz,1H),8.00(d,J=3.0 Hz,1H),7.36-7.23(m,5H),6.63(t,J=4.8 Hz,1H),5.87-5.80(m,1H),4.76(s,2H),3.07-3.00(s,2H),3.03(s,2H),2.64(t,J=5.8 Hz,2H),2.32-2.24(m,2H). Rt 1.19 min(系統B)，[M+H]+407.1。向強烈脫氣的2-[(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)甲氧基]-3-碘吡啶(3.5 g；8.62 mmol)在甲苯(500 mL)中的溶液中，依次加入2,2'-偶氮(2-甲基丙腈)(0.28 g；1.72 mmol)和三-正丁錫氫化物(6.95 mL；28.85 mmol)。將反應混合物在110℃下加熱24小時。冷卻至室溫後，將混合物用Et2O稀釋並用10% KF水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O)得到1'-苄基-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶](2.42 g；70%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ ppm：8.01(d,J=3.5 Hz,1H),7.42(d,J=5.5 Hz,1H),7.35-7.25(m,5H),6.81(t,J=5.3 Hz,1H),4.39(s,2H),3.54(s,2H),2.91-2.83(m,2H),2.13-2.03(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.80-1.71(m,2H). Rt 0.89 min(系統B)，[M+H]+281.1。
將N,N-二甲基膽胺(1.64 mL；16.26 mmol)在THF(10 mL)中的溶液冷卻至-5℃，之後滴加正丁基鋰(13 mL，2.5 M在己烷中；32.52 mmol)(Chem. Rev.，1993，93，2317)。將所得黃色混合物在0℃下攪拌30分鐘。隨後，將反應混合物冷卻至-78℃，並加入1'-苄基-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶](1.52 g；5.42 mmol)在THF(10 mL)中的溶液。將所得反應混合物攪拌1小時。隨後，將溶於THF(40 mL)中的1,2-二溴四氟乙烷(2.58 mL；21.7 mmol)溶液加入到該反應混合物中。加入後，使反應混合物緩慢溫熱並在室溫下攪拌過夜。通過加入飽和NH4Cl水溶液、之後加入Et2O使反應混合物中止。分離出有機相並NaHCO3水溶液萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷三乙胺35：60：5)得到1'-苄基-5-溴-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶](0.65 g；33.3%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ ppm：7.36-7.25(m,6H),7.00(d,J=7.3 Hz,1H),4.43(s,2H),3.55(s,2H),2.90-2.82(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.78-1.71(m,2H). Rt 1.09 min(系統B)，[M+H]+361.1。
在0℃下向1'-苄基-5-溴-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶](0.9 g；2.56 mmol)在1,2-二氯乙烷(20 mL)中的溶液中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.3 mL；2.74 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物粗品在真空中濃縮。加入甲苯(100 mL)並將混合物濃縮。此最後一步重複兩次。加入MeOH(20 mL)並將混合物攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮得到5-溴-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]鹽酸鹽(0.85 g；>100%)。1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz) δ ppm：9.17-9.03(m,1H),7.55(d,J=7.5 Hz,1H),7.18(d,J=7.5 Hz,1H),4.58(s,2H),3.65-3.25(m,3H),3.07-2.92(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.93-1.84(m,2H). Rt 0.85 min(系統B)，[M+H]+269.0
向5-溴-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]鹽酸鹽(0.85 g；2.78 mmol)在MeOH(20 mL)中的混懸液中加入甲基丙烯酸叔丁酯(0.48 mL；3.34 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1 mL；5.84 mmol)。將所得混合物在密閉的燒瓶中於140℃加熱過夜。
冷卻至室溫後將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O)得到3-{5-溴-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(630 mg；57%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ ppm：7.26(d,J=7.5 Hz,1H),7.01(d,J=7.5 Hz,1H),4.42(s,2H),2.90-2.82(m,2H),2.69(t,J=7.3 Hz,2H),2.43(t,J=7.3 Hz,2H),2.15-2.05(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.46(s,9H). Rt 1.15 min(系統B)，[M+H]+ 399.0
3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
向脫氣的3-{5-溴-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(300 mg，0.76 mmol)和(2-氯苯基)甲醇(215.32 mg；1.51 mmol)在甲苯(2.67 mL)中的溶液中加入碳酸銫(0.37 g，1.13 mmol)、乙酸鈀(II)(3.39 mg，0.02 mmol)、和2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(7.26 mg，0.02 mmol)。在70℃下將反應混合物攪拌過夜。一夜後，再將乙酸鈀(II)(3.39 mg，0.02 mmol)和2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(7.26 mg；0.02 mmol)加入反應混合物中。將所得混合物再攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷三乙胺50：49：1)得到3-{5-[(2-氯苯基)-甲氧基-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯(220 mg；63%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ ppm：7.54-7.52(m,1H),7.39-7.36(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.36(d,J=7.8 Hz,1H),5.42(s,2H),4.40(s,2H),2.90-2.81(m,2H),2.68(t,J=7.5 Hz,2H),2.44(t,J=7.5 Hz,2H),2.15-2.05(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.46(s,9H). Rt 1.38 min(系統B)，[M+H]+459.0。
下列化合物按類似的方式獲得：
3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。 1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ ppm：7.21-7.37(m,4H),6.31(d,J=7.8 Hz,1H),5.54(s,2H),4.42(s,2H),2.90-2.82(m,2H),2.70(t,J=7.5 Hz,2H),2.44(t,J=7.5 Hz,2H),2.17-2.06(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.46(s,9H). Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+493.0。
3-[5-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。向脫氣3-{5-溴-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(250 mg；0.63 mmol)在二甲苯(3 mL)中的溶液中，依次加入2,6-二甲基苯酚(76.78 mg；0.63 mmol)、碳酸鉀(173.92 mg；1.26 mmol)、1-丁基咪唑(0.50 mL；3.8 mmol)和碘化銅(I)(23.97 mg；0.13 mmol)。將反應混合物在140℃下加熱並攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋、過濾並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷三乙胺50：49：1)得到產物(70 mg，25%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz) δ ppm：7.33(d,J=7.8 Hz,1H),7.07-7.02(m,3H),6.09(d,J=7.8 Hz,1H),4.38(s,2H),2.89-2.81(m,2H),2.69(t,J=7.5 Hz,1H),2.43(t,J=7.5 Hz,2H),2.13(s,6H),2.10-2.03(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.45(s,9H). Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+ 493.1。
化合物200. 3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
將3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯(200 mg，0.44 mmol)溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(170 mg，88%)。1H NMR(400 MHz,DMsO-d 6) δ ppm 12.08(bs,1H),10.9(bs,1H),7.56-7.48(m,3H),7.41-7.36(m,,2H),6.45(d,1H),5.32(s,2H),4.56-4.55(m,2H),3.5-3.4(m,2H),3.37-3.27(m,2H),3.20-3.01(m,2H),2.87(t,J=7.4 Hz,2H),2.30-2.10(m,2H),1.96-1.87(m,2H). Rt 1.30 min(系統B)，[M+H]+403.0
以類似的方式製備：
化合物201. 3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz) δ ppm：12.08(bs,1H),10.03(bs,1H),7.58-7.41(m,4H),6.40-6.36(m,2H),5.39(s,2H),4.59-4.53(m,2H),3.55-3.4(m,2H),3.34-3.22(m,2H),3.15-2.99(m,2H),2.85(t,J=7.3 Hz,2H),2.28-2.13(m,2H),1.96-1.87(m,2H). Rt 1.32 min(系統B)，[M+H]+436.9
化合物202. 3-[5-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-1,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。 1H-NMR(DMSO-d 6,400 MHz) δ ppm：12.08(bs,1H),10.03(bs,1H),7.52(s,1H),7.15-7.04(m,3H),6.40-6.36(m,2H),4.53-4.40(m,2H),3.52-3.40(m,2H),3.39-3.25(m,2H),3.13-2.93(m,2H),2.84(t,J=7.3 Hz,2H),2.20-2.08(m,2H),2.03(s,6H),1.97-1.87(m,2H). Rt 1.24 min(系統B)，[M+H]+383.1
3-{4-羥基-4-[4-羥基-2-(羥甲基)苯基}哌啶-1-基}丙酸叔丁酯。將5-(苄氧基)-3H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮(5 g，mp 138-142℃)，按照J. Org. Chem.，40，10，1975，1427製備，還原成4-[4-(苄氧基)-2-(羥甲基)苯基]哌啶-4-醇(US3962259)(4.3 g，mp 198-202℃)，使用之前描述的條件(丙烯酸叔丁酯之前，在MeOH中的N,N-二異丙胺)，將其轉化為3-{4-[4-(苄氧基)-2-(羥甲基)-苯基]-4-羥哌啶-1-基}丙酸叔丁酯(2.3 g)。使用下列條件(Pd(OH)2/H2/MeOH(在室溫下過夜)將該中間體去苄化得到標題化合物(1.6 g，mp 68-70℃)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 9.1(bs,1H),7.09(bd,J=8 Hz,1H),6.97(bs,1H),6.54(bd,J=8 Hz,1H),5.69(bs,1H),4.99(bs,1H),4.74(bs,2H),2.66-2.31(m,8H),1.92-1.73(m,4H),1.41(s,9H)。
3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。將3-{4-羥基-4-[4-羥基-2-(羥甲基)苯基}哌啶-1-基}丙酸叔丁酯(0.41 g；1.17 mmol)、K2CO3(1.61 g；11.67 mmol)和2-(溴乙基)-1,3-二氯苯(0.28 g；1.17 mmol)在丙酮(50 mL)中的混合物在35℃下加熱過夜。冷卻至室溫後將反應混合物在NaHCO3水溶液和DCM之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，DCM之後EtOAc)得到3-(4-{4-[(2,6-二氯苯基)-甲氧基]-2-(羥甲基)苯基}-4-羥哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(0.49 g；84.8%)。Rt 1.32 min(系統B)，[M+H]+510.1,將其溶於DCM(100 mL)中。依次加入，三乙胺(0.54 mL；4 mmol)和甲磺醯氯(0.16 mL；2.06 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌72小時。將反應混合物在NaHCO3水溶液和DCM之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，DCM：EtOAc 3：1之後1：1)得到3-{5-[(2,6-二氯苯基)-甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(0.26 g；56.1%)。Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+492.1。
下列化合物按類似的方式獲得：
3-[5-(環己基甲氧基)-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[5-(環氧戊烷-2-基甲氧基)-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
化合物203.　3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。將3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(260 mg，0.53 mmol)溶於在1,4-二噁烷(8 mL；4 mol/1；32 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌72小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(220 mg，95.5%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.70(bs.,1H),10.40(bs,1H),7.56-7.60(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.00-7.18(m,3H),5.22(s,2H),5.02(s,2H),3.42-3.49(m,2H),3.30-3.39(m,2H),3.11-3.21(m,2H),2.84(t,J=7.6 Hz,2H),2.21-2.31(m,2H),1.78-1.86(m,2H). Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+ 436.1。
下列化合物按類似的方式獲得：
化合物204. 3-[5-(環己基甲氧基)-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.41 min(系統B)，[M+H]+ 374.2。
化合物205. 3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+ 402.1。
化合物206. 3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+ 436.1。
化合物207. 3-[5-(環氧戊烷-2-基甲氧基)-3-H-螺[2-苯並呋喃 -1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.17 min(系統B)，[M+H]+ 376.2。
化合物208. 3-{5-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.34 min(系統B)，[M+H]+ 402.1。
化合物209. 3-{5-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.70(bs,1H),10.40(bs,1H),7.65-7.79(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.43(t,J=7.5 Hz,1H),6.98-7.13(m,3H),5.20(s,2H),5.01(s,2H),3.43-3.51(m,2H),3.31-3.39(m,2H),3.12-3.23(m,2H),2.85(t,J=7.6 Hz,2H).2.21-2.31(m,2H),1.78-1.86(m,2H). Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+ 436.1。
化合物210. 3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.40 min(系統B)，[M+H]+ 436.1。
化合物211. 3-{5-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
Rt 1.43 min(系統B)，[M+H]+ 436.1。
化合物212. 3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(bs,1H),10.50(bs,1H),7.58-7.61(m,1H),7.50-7.53(m,2H),6.96-7.10(m,3H),5.13(s,2H),4.99(s,2H),3.44-3.53(m,2H),3.30-3.39(m,2H),3.11-3.22(m,2H),2.86(t,J=7.6 Hz,2H),2.21-2.32(m,2H),1.76-1.85(m,2H)。
化合物213. 3-{6-[((2,6-二氯苯基)氨甲醯基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽
將1'-苄基-6-溴-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](0.51 g；0.87 mmol)在四氫呋喃(50 mL)中的溶液冷卻至-78℃並加入正丁基鋰(0.35 mL，2.5 mol/l在己烷中，0.87 mmol)。隨後(在-78℃下)，滴加溶於THF(10 mL)中的1,3-二氯-2-異氰酸苯(0.18g；0.96 mmol)。將反應混合物在-70℃下攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱至0℃，隨後加入飽和NH4Cl水溶液、之後加入Et2O中止反應。分離出有機相並NaHCO3水溶液萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：2)得到1'-苄基-N-(2,6-二氯苯基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-甲醯胺(0.17 g；41.8%)。Rt 1.22 min(系統B)，[M+H]+ 467.1。
在0℃下向1'-苄基-N-(2,6-二氯苯基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-甲醯胺(0.17 g；0.36 mmol)在1,2-二氯乙烷(10 mL)中的溶液中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.08 mL；0.76 mmol)和幾滴三乙胺。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物粗品在真空中濃縮。加入甲苯(100 mL)並將混合物濃縮。此最後一步重複兩次。加入MeOH(20 mL)並將混合物攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮並通過對甲苯磺酸固相萃取柱體過濾，用MeOH洗滌，並以2 N NH3/MeOH洗脫。將產物濃縮得到N-(2,6-二氯苯基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-6-甲醯胺(0.14 g；100%)
Rt 1.05 min(系統B)，[M+H]+ 377.1,將其溶於MeOH(10 mL)中。隨後加入丙烯酸叔丁酯(0.06 mL；0.44 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.09 mL；0.50 mmol)。將所得混合物在密閉的燒瓶中於140℃加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物在5% NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O)得到3-{6-[((2,6-二氯苯基)氨甲醯基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(160 mg，79%)。Rt 1.25 min(系統B)，[M+H]+ 505.1,將其溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到標題化合物(140 mg，80.9%)。Rt 1.09 min(系統B)，[M+H]+ 449.1。
化合物311.　3-{6-[((2,6-二氯苯)醯胺基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
向脫氣的2,6-二氯苯甲醯胺(113 mg；0.6 mmol)和3-{-{6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]-丙酸叔丁酯(232 mg，0.5 mmol)在叔丁醇(7.5 mL)中的溶液中，加入磷酸三鉀(0.16 g；0.75 mmol)。隨後加入三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(9.1 mg；0.01 mmol)、和2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三-i-丙基聯苯(24 mg；0.05 mmol)。將所得混合物在回流下加熱，過夜。冷卻至室溫後，將混合物在真空中濃縮並在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到產物(0.18 g；71%)。1H NMR(400 MHz,CHCl3-d) δ ppm 7.56(br s,1H),7.38-7.45(m,1H),7.22(d,J=2Hz,1H),6.96-7.10(m,3H),5.90(br s,1H),4.39(s,2H),2.87-2.94(m,2H),2,70(t,J=8Hz,2H),2.45(t,J=8Hz,2H),2.03-2.12(m,2H),1.90-1.99(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.48(s,9H), Rt 1.31 min(系統B)，[M+H]+505.2,將其溶於在1,4-二噁烷(20 mL；4 mol/l；80 mmol)中的4M HCl溶液中並在65℃下攪拌3小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(80 mg，49%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 10.73(s,1H),7.46-7.62(m,3H),7.28(br s,1H),7.13-7.18(m,2H),4.49(br s,2H),3.30-3.51(m,4H),3.00-3,20(m,2H),2.81-2.87(m,2H),2.12-2.19(m,2H),1.86-1.92(m,2H). Rt 1.25 min(系統B)，[M+H]+449.2
化合物　312. 3-{6-[((2,6-二氟苯)醯胺基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.64(br s,1H),10.82(s,1H),10.27(br s,1H),7.56-7.63(m,1H),7.04-7.29(m,5H),4.51(br s,2H),3.29-3.55(m,4H),3.05-3.12(m,2H),2.82-2.89(m,2H),2.15-2.24(m,2H),1.84-1.93(m,2H)。
3-{6-[(2-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。將Cs2CO3(240 mg；0.735 mmol)和NaI(4 mg；0.025 mmol)以固體的形式置於裝有磁攪拌棒的16x100 mm玻璃管反應器中。加入3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(81 mg；0.245 mmol)在CH3CN/THF/DMF 1.5：1：1.5(0.061M)中的溶液並將混合物在室溫下攪拌2小時。向該反應混合物中加入在0.5 mL DMF(0.6M)中的1-(溴乙基)-2-氯苯(61.77 mg；0.3 mmol)並將所得混合物在80℃下溫熱20小時。將反應冷卻下來並使用Genevac HT4在40℃下持續14小時(完全真空)除去溶劑。精製步驟包括加入2 mL的K2CO3 1M和4 mL的DCM/MeOH 95：5之後攪拌15min。通過相分離柱體1PS進行相分離。水層再次用2 mL的DCM/MeOH 95：5萃取，將有機層合併並通過相分離柱體1PS乾燥。在使用Genevac HT4在完全真空40℃下14h除去溶劑之後得到粗品化合物，直接用於下一步。
下列化合物按類似的方式獲得：
3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[(4-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(6-氰基己基)氧-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(4-苯基丁氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-[6-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃 -3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-[6-(2-苯氧乙氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-[6-(2-苯氧丙氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-[6-(2-苯氧丁氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(苄氧基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(2-,3-二氫-1,4-苯並二噁英-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-(6-{[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌 啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2基}甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-[6-(己-5-炔-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[(5-氧代己基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(萘-2-基氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{3-[(2-丙基-1,3-噻唑-5-基)氧基]丙氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸叔丁酯。
3-{6-[(7-甲氧庚基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(苯氨基甲醯)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(苄氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(4-甲磺醯基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
化合物214.　3-{6-[(2-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。將粗品3-{6-[(2-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯用TFA/DCM 2：1的混合物處理並在室溫下攪拌2h。隨後，採用氮氣流隨後使用Genevac HT4完全真空在40℃下持續14小時除去揮發物。粗製品經製備型HPLC純化得到標題化合物；Rt=1.38 min。(系統A),[M+H]+實測值：403.21；計算值：402.14.製備型LC-MS的條件注射溶於600ml DMSO/CH3CN 1：2中的粗製品；柱子ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm(50×2.1 mm×1.7μm)在45℃下。流動相A=水+0.1% CH3COOH和B=CH3CN+0.1% CH3COOH，5分鐘內從5% B到90% B。C18流速0.8 mL/分鐘，用UV 210-260nm檢測。
下列化合物以類似的方式獲得：
化合物215. 3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸三氟乙酸。 R t=1.28 min.(系統A),[M+H]+實測值：368.23；計算值：368.18。
化合物216. 3-{6-[(4-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3，4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 R t=1.42 min.(系統A),[M+H]+實測值：403.21；計算值：402.14。
化合物217. 3-{6-[(6-氰基己基)氧-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 R t=1.18 min.(系統A),[M+H]+實測值：387.28；計算值：387.22。
化合物218. 3-[6-(4-苯基丁氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌 啶]-1'-基]丙酸三氟乙酸。 R t=1.54 min.(系統A),[M+H]+實測值：410.30；計算值：410.23。
化 合 物219.　3-[6-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸三氟乙酸。 R t=1.32 min.(系統A),[M+H]+實測值：410.25；計算值：410.19。
化合物220.　3-[6-(2-苯氧乙氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸三氟乙酸。 R t=1.38 min.(系統A),[M+H]+實測值：398.27；計算值：398.19。
化合物221.　3-[6-(2-苯氧丙氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸三氟乙酸。 R t=1.49 min.(系統A),[M+H]+實測值：412.28；計算值：412.21。
化合物222.　3-[6-(2-苯氧丁氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸三氟乙酸。 R t=1.62 min.(系統A),[M+H]+實測值：426.30；計算值：426.22。
化合物223.　叔丁基3-{6-[3-(苄氧基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 R t=1.51 min.(系統A),[M+H]+實測值：426.31；計算值：426.22。
化合物224.　3-[6-(2-,3-二氫-1,4-苯並二噁英-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸三氟乙酸。 R t=1.44 min.(系統A),[M+H]+實測值：426.27；計算值：426.19。
化合物225.　3-(6-{[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸三氟乙酸。 R t=1.89 min.(系統A),[M+H]+實測值：492.32；計算值：492.24。
化合物226. 3-(6-{[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸三氟乙酸。 R t=1.33 min.(系統A),[M+H]+實測值：450.29；計算值：450.20。
化合物227. 3-(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸三氟乙酸。 R t=1.33 min.(系統A),[M+H]+實測值：434.28；計算值：434.20。
化合物228. 3-(6-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸三氟乙酸。 R t=1.09 min.(系統A),[M+H]+實測值：435.29；計算值：435.20。
化合物229. 3-{6-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 R t=1.05 min.(系統A),[M+H]+實測值：389.21；計算值：389.15。
化合物230. 3-{6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 R t=0.92 min.(系統A),[M+H]+實測值：372.25；計算值：372.19。
化合物231. 3-[6-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2基}甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸三氟乙酸。 R t=0.77 min.(系統A),[M+H]+實測值：421.28；計算值：422.20。
化合物232. 3-[6-(己-5-炔-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸三氟乙酸。 R t=1.3 min.(系統A),[M+H]+實測值：358.26；計算值：358.20。
化合物233. 3-{6-[(5-氧代己基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 R t=1.06 min.(系統A),[M+H]+實測值：376.27；計算值：376.21。
化合物234. 3-{6-[2-(萘-2-基氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 R t=1.65 min.(系統A),[M+H]+實測值：448.29；計算值：448.21。
化合物235. 3-(6-{3-[(2-丙基-1,3-噻唑-5-基)氧基]丙氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸三氟乙酸。 R t=1.48 min.(系統A),[M+H]+實測值：461.29；計算值：461.21。
化合物236. 3-{6-[(7-甲氧庚基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 R t=1.49 min.(系統A),[M+H]+實測值：406.33；計算值：406.25。
化合物237. 3-{6-[(苯氨基甲醯)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 R t=1.12 min.(系統A),[M+H]+實測值：411.27；計算值：411.19。
化合物238. 3-{6-[2-(苄氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 R t=1.38 min.(系統A),[M+H]+實測值：412.28；計算值：412.21。
化合物239. 3-{6-[(4-甲磺醯基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 R t=1.06 min.(系統A),[M+H]+實測值：446.26；計算值：446.16。
3-{6-[(2-甲基苯基)羰基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
向氮氣吹洗的溶於二氯乙烷(5 mL)中的3-[6-(三丁基甲錫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(0.3 g；0.49 mmol)溶液中加入2-甲基苯甲醯氯(0.1 mL；0.74 mmol)。將所得反應混合物在70℃下攪拌72小時。隨後，將反應混合物冷卻並用EtOAc和鹽水稀釋。將有機層用KF H2O溶液洗滌(5mol/l)、乾燥(Na2SO4)，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷丙酮9：1)得到產物(120 mg；55.7%) Rt 1.47 min(系統B)，[M+H]+436.2。
下列化合物按類似的方式獲得：
3-{6-苯甲醯-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯苯基)羰基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3，4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2E)-3-(2-氯苯基)丙-2-烯醯]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(1-苯並呋喃-2-基)羰基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-苯基環丙基)羰基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(3-苯基丙醯基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
化合物240. 3-{6-[(2-甲基苯基)羰基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。將3-{6-[(2-氯苯基)羰基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(100 mg，0.23 mmol)溶於在1,4-二噁烷(20 mL；4 mol/l；80 mmol)中的4M HCl溶液中並在室溫下攪拌48小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.7 g，73%)。Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+380.1。
下列化合物按類似的方式獲得：
化合物241. 3-{6-苯甲醯-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+366.2。
化合物242. 3-{6-[(2-氯苯基)羰基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm12.72(bs,1H),10.20(bs,1H),7.58-7.63(m,2H),7.46-7.52(m,2H),7.39-7.42(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.15(bs,1H),4.59(bs,2H),3.29-3.56(m,4H),3.04-3.13(m,2H),2.81-2.88(m,2H),2.15-2.25(m,2H),1.92-2.01(m,2H). Rt 1.55 min(系統B)，[M+H]+400.0
化合物243.　3-{6-[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。將3-{6-[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(200 mg，0.45 mmol)溶於DCM(6 mL)中，加入三氟乙酸(2 mL；25.96 mmol)並在室溫下攪拌過夜。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.21 g；88.3%)。Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+392.1。
下列化合物按類似的方式獲得：
化合物244.　3-{6-[(2E)-3-(2-氯苯基)丙-2-烯醯]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 Rt 1.38 min(系統B)，[M+H]+426.0。
化合物245.　3-{6-[(1-苯並呋喃-2-基)羰基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 Rt 1.26 min(系統B)，[M+H]+406.1。
化合物246.　3-{6-[(2-苯基環丙基)羰基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸三氟乙酸。 Rt 1.31 min(系統B)，[M+H]+406.1。
化合物247. 3-[6-(3-苯基丙醯基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸三氟乙酸。 Rt 1.30 min(系統B)，[M+H]+394.1
3-[6-(2,6-二氯苯氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。向溶於DMF(5 mL)中的3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸酯(250 mg；0.75 mmol)和2,6-二氯氟苯(123.7 mg；.075 mmol)的溶液中，加入K2CO3(155 mg；1.2 mmol)。將所得反應混合物在100℃下攪拌48小時。隨後，將反應混合物冷卻並用EtOAc和鹽水稀釋。有機層用NaHCO3的水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，DCM：MeOH 95：1)得到產物(130mg；36.2%)。Rt 1.44 min(系統B)，[M+H]+478.1。
3-{6-(6-苯氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯。向氮氣吹洗的3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸酯(237 mg；0.71 mmol)在20 mL甲苯中的溶液中，依次加入溴苯(111.6 mg；0.71 mmol)、乙酸鈀(II)(8 mg；0.04mmol)、磷酸三鉀一水合物(302 mg；1.42 mmol)、2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(23 mg；0.05 mmol)和苯基硼酸(4.3 mg 0.04 mmol)。將所得混合物在100℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將混合物在真空中濃縮並在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，DCM：MeOH 97：3)得到產物(150mg；51%)。Rt 1.38 min(系統B)，[M+H]+ 410.2。
下列化合物按類似的方式獲得：
3-[6-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯。
化合物248. 3-[6-(2,6-二氯苯氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。將3-[6-(2,6-二氯苯氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸叔丁酯(120 mg，0.25 mmol)溶於在1,4-二噁烷(10 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在50℃下攪拌2小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.1 g，86.9%)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6) δ ppm 12.70(bs,1H),10.10(bs,1H),7.64(d,J=8.2 Hz,2H),7.38(t,J=8.2 Hz,1H),6.97-7.06(m,1H),6.24-6.33(m,2H),4.51(bs,2H),3.43-3.52(m,2H),3.26-3.37(m,2H),2.96-3.09(m,2H),2.83(t,J=7.5 Hz,2H),2.07-2.18(m,2H),1.86-1.93(m,2H) Rt 1.33 min(系統B)，[M+H]+422.0。
下列化合物按類似的方式獲得：
化合物249.　3-{6-(6-苯氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 Rt 1.27 min(系統B)，[M+H]+354.1。
化合物250.　3-[6-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸鹽酸鹽。 Rt 1.36 min(系統B)，[M+H]+382.2化合物251.　3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}環丁烷-1-羧酸鹽酸鹽。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶](0.5 g；1.25 mmol)在二氯乙烷(30 mL)中的混合物中，加入3-氧代環丁烷-1-羧酸叔丁酯(276 mg；1.62 mmol)、三乙醯氧硼氫化鈉(423 mg；2 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，將混合物用EtOAc稀釋、用5% NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)、並過濾。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷為1：1)得到3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.42 g；65%)。Rt 1.50 min(系統B)，[M+H]+518.0,用在1,4-二噁烷中的4M HCl溶液條件將其水解，得到產物(340 mg；80%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.5(bs,1H),10.10(bs,1H),7.55-7.58(m,2H),7.47(dd,J=8.1和6.2 Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.48(bs,2H),3.57-3.62(m,1H),3.26-3.44(m,2H),2.78-2.93(m,3H),2.35-2.53(m,2H),1.78-2.18(m,4H). Rt 1.33 min(系統B)，[M+H]+461.9。
化合物　313. 2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}環戊烷-1-羧酸。2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}環戊烷-1-羧酸乙酯，由6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]和乙基2-氧代環戊烷-1-羧酸酯製備(按照化合物251的方法)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.33-7.40(m,2H),7.20-7.28(m,1H),7.00(d,J=8.2 Hz,1H),6.47-6.59(m,2H),5.22(s,2H),4.31-4.42(m,2H),4.17(qd,J=7.1,1.1 Hz,2H),3.23(d,J=11.1 Hz,1H),3.01-3.10(m,1H),2.93(d,J=11.1 Hz,1H),2.58-2.72(m,1H),1.76-2.13(m,9H),1.54-1.73(m,3H),1.29(t,J=7.0 Hz,3H).　採用對化合物79的描述將該產物轉化為化合物313。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.53-7.59(m,2H) 7.44-7.50(m,1H) 7.15(d,J=7.9 Hz,1H) 6.50-6.58(m,2H) 5.17(s,2H) 4.41(s,2H) 3.14-3.58(m,3H) 3.03(d,J=11.9 Hz,1H) 2.85-2.95(m,2H) 2.31-2.49(m,2H) 2.00-2.11(m,1H) 1.63-1.94(m,7H) 1.47-1.62(m,2H). Rt 1.33 min(系統B)，[M+H]+476.6。
化合物314. 3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。將3-吡啶甲醇(7.22 mL；74.34 mmol)溶於1-甲基-2-吡咯烷酮(25 mL)中並加入氫化鈉(60%在礦物油中；2.97 g；74.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，加入溶於1-甲基-2-吡咯烷酮(20 mL)中的4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯(10.45 g；37.17 mmol)，並將反應混合物加熱至100℃。TLC顯示在30分鐘之內完全轉化。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層用H2O洗滌若干次、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷為1：1)得到3-[5-(苄氧基)-2-溴苯氧甲基]吡啶(13.71 g；99%)，1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 8.70(d,J=2.0 Hz,1H) 8.59(dd,J=4.9,2.0 Hz,1H) 7.81-7.87(m,1 H) 7.30-7.46(m,6H) 6.62(d,J=2.8 Hz,1H) 6.52(dd,J=8.7,2.8 Hz,1H) 5.11(s,2 H) 5.03(s,2 H)，將其溶於丙酮(200 mL)中。向該反應混合物中加入苄基溴(4.64 mL；38.82 mmol)並在40℃下攪拌過夜。隨後，將混合物在真空中濃縮得到1-苄基-3-[5-(苄氧基)-2-溴苯氧基)甲基)吡啶-1-鎓溴化物(19.7 g；98%)。將14.68 g；(27.12 mmol)的該產物溶於MeOH/THF(1：1；400 mL)中。向該冷卻的(-60℃)反應混合物中加入硼氫化鈉(2.57 g；67.80 mmol)。添加完畢，使混合物溫熱至室溫並再攪拌一小時。隨後，將混合物冷卻至0℃，加入水，並在真空中蒸發MeOH。向該水溶液中加入5% NaHCO3水溶液和Et2O。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷為1：1)得到產物：1-苄基-5-[5-(苄氧基)-2-溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氫-吡啶(10.54 g；83%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.23-7.43(m,11H),6.54(d,J=2.7 Hz,1H),6.46(dd,J=8.7,2.7 Hz,1H),5.88(m,1H),5.02(s,2H),4.40(s,2H),3.63(s,2H),3.09(d,J=1.9 Hz,2H),2.58(t,J=5.7 Hz,2H),2.18-2.25(m,2H)。向1-苄基-5-[5-(苄氧基)-2-溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氫吡啶(1.40 g；3.01 mmol)和碳酸氫鉀(0.30 g；3.01 mmol)在10 mL二氯甲烷中的混合物中加入苄基9.20(br. s.,1H),6.92(d,J=8.0 Hz,1H),6.11-6.26(m,2H),4.55(d,J=8.8 Hz,1H),4.18(d,J=8.8 Hz,1H),2.78-2.88(m,1H),2.43-2.65(m,3H),1.48-1.74(m,3H),1.23-1.39(m,1H)。氯甲酸酯(2.04 mL；13.57 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，加入冰水和5% NaHCO3水溶液，之後加入二氯甲烷。分層後，將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。通過過濾收集沉澱並經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：3)得到產物：苄基5-[5-苄氧基)-2-溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羧酸酯(1.33 g；86.78%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.30-7.43(m,11H),6.54(d,J=2.6 Hz,1H),6.48(dd,J=8.7,2.6 Hz,1H),5.94-5.99(m,1H),5.16(s,2H),5.03(s,2H),4.44(s,2H),4.11(br. s.,2H),3.58(t,J=5.7 Hz,2H),2.16-2.28(m,2H)。向強烈脫氣的前述產物(0.66 g；1.30 mmol)和碳酸銀(0.45 g；1.62 mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(6 mL)中的混合物中，加入Herrmann-Beller palkldacycle(0.06 g；0.06 mmol)(Tetrahedron，64(2008)，4468)。將反應混合物在140℃下加熱18小時。冷卻至室溫後，將混合物用水和EtOAc稀釋。分層後將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮得到苄基6-(苄氧基)-2',6'-二氫-1'H,2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-吡啶]-1'-羧酸酯(0.50 g；90%),將其溶於MeOH(10 mL)和EtOAc(20 mL)中。加入氫氧化鈀(20 mg；0.12 mmol)並將混合物用H2在50 psi下處理過夜。將粗品反應混合物濃縮直到約5 mL並通過對甲苯磺酸固相萃取柱體過濾，用MeOH洗滌，並以2N NH3/MeOH洗脫。將產物濃縮得到2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-6-醇(220 mg；91%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm
以類似方式和按照對化合物29的描述，將2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-6-醇轉化為3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(59%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 6.90-6.96(d,J=9.7 Hz,1H) 6.28-6.34(m,2H) 4.60(d,J=8.8 Hz,1H) 4.25(dd,J=8.8,1.2 Hz,1H) 2.77-2.86(m,1H) 2.62-2.71(m,2H) 2.55-2.61(m,1H) 2.32-2.40(t,J=8.8 Hz,2H) 2.05-2.14(m,2H) 1.46-1.75(m,4H) 1.44(s,9H),之後在Mitsunobu化學條件下得到三-丁基3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基]丙酸酯。將該產物(340 mg；0.7 mmol)溶於在1,4-二噁烷(20 mL；4 mol/l；40 mmol)中的4M HCl溶液中並在50℃下攪拌2小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到產物(0.25 g，72.8%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.70(br. s.,1H),10.55(br. s.,1H),7.33-7.41(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.17(d,J=8.3 Hz,1H),6.57-6.64(m,2H),5.11(s,2H),4.93(d,J=9.6 Hz,1H),4.34(d,J=9.6 Hz,1H),3.17-3.47(m,6H),2.83-2.97(m,2H),2.71(q,J=7.2 Hz,2H),1.74-1.94(m,4H),1.15(t,J=7.2 Hz,3H). Rt 1.48 min(系統B),[M+H]+430.0。
下列化合物按類似的方式獲得：
化合物315. 3-{6-[(2-環丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(br. s.,1H),10.60(br. s.,1H),7.33(td,J=8.0,6.2 Hz,1H),7.16(d,J=8.0 Hz,1H),7.06(t,J=8.0 Hz,1H),6.86(d,J=7.7 Hz,1H),6.58-6.64(m,2H),5.18(d,J=1.2 Hz,2H),4.99(d,J=9.9 Hz,1H),4.32(d,J=9.7 Hz,1H),3.15-3.52(m,6H),2.86-2.98(m,2H),1.99-2.10(m,1H),1.71-1.90(m,4H),0.89-0.98(m,2H),0.66-0.74(m,2H). Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+ 426.2。
化合物316. 3-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基)丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(br. s.,1H),10.60(br. s.,1H),7.32-7.45(m,3H),7.17(d,J=8.0 Hz,1H),6.56-6.65(m,2H),5.15(s,2H),4.99(d,J=9.5 Hz,1H),4.33(d,J=9.5 Hz,1H),3.11-3.47(m,6H),2.86-2.99(m,3H),1.74-1.93(m,5H),1.20(d,J=6.7 Hz,6H). Rt 1.53 min(系統B)，[M+H]+ 444.0。
化合物317. 3-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(br. s.,1H),10.20(br. s.,1 H),7.28-7.37(m,2H),7.12-7.21(m,1H),7.04-7.09(m,1H),6.58-6.66(m,2H),5.28(s,2H),4.87(d,J=9.6 Hz，1H),4.34(d,J=9.6 Hz,2H),3.18-3.46(m,6H),2.79-3.09(m,2H),2.01-2.11(m,1H),1.73-1.93(m,4H),0.88-0.96(m,2H),0.64-0.73(m,2 H). Rt 1.49 min(系統B)，[M+H]+442.0。
化合物　318. 3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(br. s.,1H),10.40(br. s.,1H),7.48-7.56(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.17(d,J=7.9 Hz,1H),6.57-6.63(m,2H),5.10(s,2H),4.93(d,J=9.5 Hz,1H),4.34(d,J=9.5 Hz,1H),3.16-3.46(m,6H),2.84-2.95(m,2H),1.71-1.95(m,4H). Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+420.2。
化合物319. 3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(br. s.,1H),10.50(br. s.,1H),7.46(dd,J=7.5 Hz,2H),7.18(d,J=7.8 Hz,1H),6.57-6.65(m,2H),5.20(s,2H),4.96(d,J=9.6 Hz,1H),4.34(d,J=9.6 Hz,1H),3.16-3.47(m,6H),2.83-2.98(m,2H),2.75(q,J=7.5 Hz,2H),1.75-1.92(m,4H),1.18(t,J=7.5 Hz,3H). Rt 1.55 min(系統B)，[M+H]+464.0。
化合物320. 3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(br. s.,1H),10.40(br. s.,1H),7.42(s,2H),7.17(d,J=7.9 Hz,1H),6.57-6.64(m,2H),5.13(s,2H),4.98(d,J=9.5 Hz,1H),4.33(d,J=9.5 Hz,1H),3.33-3.47(m,2H),3.16-3.32(m,2H),2.82-2.99(m,2H),2.61(t,J=7.6 Hz,2 H),1.74-1.94(m,4H),1.56(m,2H),1.29(m,2H),0.90(t,J=7.6 Hz,3H)
Rt 1.72 min(系統B)，[M+H]+492.0
化合物321.　3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(br. s.,1H),10.10(br. s.,1H),7.57(d,J=8.1 Hz,2H),7.44-7.52(m,1H),7.17(d,J=8.4 Hz,1H),6.58-6.65(m,2H),5.18(s,2 H),4.91(d,J=9.9 Hz,1H),4.34(d,J=9.9 Hz,1H),3.32-3.47(m,4H),3.18-3.32(m,2H),2.82-3.00(m,2 H),1.74-1.92(m,4H). Rt 1.41 min(系統B)，[M+H]+435.9。
化合物322.　3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.80(br. s.,1H),10.30(br. s.,1H),7.80(s,2H)7.17(d,J=8.5 Hz,1H),6.57-6.64(m,2H),5.15(s,2H),4.94(d,J=9.6 Hz,1H),4.34(d,J=9.6 Hz,1H),3.34-3.48(m,4H),3.16-3.32(m,2H),2.83-2.97(m,2H),1.74-1.94(m,4H). Rt 1.54 min(系統B)，[M+H]+471.9。
化合物323.　3-{6-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸。將3-{6-[(3,5-二氯苯基)-甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯(270 mg；0.55 mmol)、2M NaOH水溶液(2 mL；10 mmol)和乙醇(10 mL)在50 ℃下攪拌3小時隨後冷卻至0℃。向該反應混合物中滴加HCl水溶液(10 mL；1mol/l)，之後將其在真空中濃縮。殘留物用飽和鹽水和二氯甲烷處理。水層用二氯甲烷洗滌(兩次)。隨後，將有機層用乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮，之後用iPr2O處理。通過過濾收集形成的沉澱，用iPr2O洗滌並在真空中乾燥得到產物(40mg；15.4%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.57(s,1H),7.48(s,2H),7.08(d,J=8.7 Hz,1H),6.43-6.50(m,2H),5.07(s,2H),4.46(d,J=8.8 Hz,1H),4.24(d,J=8.8 Hz,1H),2.68-2.79(m,1H),2.43-2.65(m,3H),2.21(t,J=7.2 Hz,2H),2.00-2.16(m,2H),1.52-1.66(m,3H),1.36-1.53(s,1H)。
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物324. 3-{6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.64(s,1H),7.55(d,J=1.5 Hz,1H),7.45(m,1H),7.08(d,J=8.7 Hz,1H),6.43-6.50(m,2H),5.07(s,2H),4.46(d,J=9.0 Hz,1H),4.24(d,J=9.0 Hz,1H),2.68-2.79(m,1H),2.43-2.67(m,3H),2.35(t,J=7.2 Hz,2H),2.00-2.18(m,2H),1.52-1.66(m,3H),1.36-1.51(m,1H). Rt 1.46 min(系統B)，[M+H]+ 436.1。
化合物325. 3-{6-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.10(br. s.,1H),7.06-7.38(m,4H),6.47-6.54(m,2H),5.10(s,2H),4.48(d,J=8.8 Hz,1H),4.25(d,J=8.8 Hz,1H),2.71-2.80(m,1H),2.47-2.67(m,3H),2.30-2.44(m,5H),2.02-2.18(m,2H),1.55-1.69(m,3H),1.37-1.53(m,1H). Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+416.2
化合物326.　3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.29(br. s.,1H),7.92(d,J=8.1 Hz,1H),7.83(d,J=8.1 Hz,1H),7.64-7.71(m,1H),7.09-7.13(m,1H),6.48-6.54(m,2H),5.13(s,2H),4.48(d,J=8.8 Hz,1H),4.26(d,J=8.8 Hz,1H),2.74-2.80(m,1H),2.52-2.66(m,3H),2.31-2.39(m,2H),2.05-2.27(m,2H),1.56-1.69(m,3H),1.40-1.51(m,1H). Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+416.2
化合物327.　3-{6-[1-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.19(br. s.,1H),7.45(d,J=8.0 Hz,2H),7.28-7.34(m,1H),7.00(d,J=8.0 Hz,1H),6.29(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.21(d,J=2.1 Hz,1H),5.93(q,J=6.6 Hz,1H),4.41(d,J=8.8 Hz,1H),4.18(d,J=8.8 Hz,1H),2.69-2.77(m,2H),2.44-2.62(m,4H),2.28-2.35(m,2H),1.99-2.09(m,3H),1.67(d,J=6.6 Hz,3H),1.48-1.63(m,3H),1.34-1.48(m,1H). Rt 1.42 min(系統B)，[M+H]+416.2
化合物328.　3-(6-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.62-7.77(m,3H),7.11(d,J=8.8 Hz,1H),6.45-6.53(m,2H),5.09(s,2H),4.48(d,J=9.0 Hz,1H),4.25(d,J=9.0 Hz,1H),2.71-2.81(m,1H),2.52-2.66(m,3H),2.35(t,J=6.9 Hz,2H),2.05-2.18(m,2H),1.53-1.70(m,3H),1.37-1.52(m,1H). Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+ 454.2
化合物329. 3-[6-(辛-7-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基)丙酸，由3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸叔丁酯採用對化合物275描述的方法製備。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 12.10(br. s.,1H),7.04(d,J=8.1 Hz,1H),6.32-6.41(m,2H),5.73-5.84(m,1H),4.95(m,2H),4.46(d,J=8.8 Hz,1H),4.22(d,J=8.8 Hz,1H),3.88(t,J=6.5 Hz,2H),2.72-2.80(m,1H),2.51-2.67(m,3H),2.31-2.40(t,J=6.9 Hz,2H),1.97-2.18(m,3H),1.53-1.71(m,6H),1.26-1.50(m,7H). Rt 1.37 min(系統B)，[M+H]+ 388.3
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物330. 3-[6-(庚-6-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 12.10(br. s.,1H),7.04(d,J=8.1 Hz,1H),6.32-6.40(m,2H),5.80(ddt,J=17.0,10.3,6.7,6.7 Hz,1H),4.90-5.06(m,2H),4.45(d,J=8.8 Hz,1H),4.22(d,J=8.9 Hz,1H),3.88(t,J=6.5 Hz,2H),2.69-2.80(m,1H),2.51-2.65(m,3H),2.29-2.39(m,2H),1.98-2.16(m,4H),1.52-1.73(m,5H),1.33-1.48(m,5H). Rt 1.53 min(系統B)，[M+H]+ 374.3
化合物331. 3-[6-(己-5-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基)丙酸。 1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 12.10(br. S.,1H),7.04(d,J=8.1 Hz,1H),6.29-6.42(m,2H),5.69-5.91(m,1H),4.90-5.10(m,2H),4.45(d,J=9.4 Hz,1H),4.22(d,J=9.4 Hz,1H),3.84-3.94(m,2H),2.69-2.83(m,1H),2.60-2.68(s,3H),2.28-2.41(m,2H),2.00-2.18(m,3H),1.33-1.77(m,9H). Rt 1.53 min(系統B)，[M+H]+ 360.3
化合物332. 3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-吡咯烷]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。
將(1-苄基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)甲醇(US2010/0069351)(0.47 g；2.49 mmol)溶於1-甲基-2-吡咯烷酮(5 mL)中並加入氫化鈉(60%在礦物油中；0.1 g；2.49 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，加入溶於1-甲基-2-吡咯烷酮(3 mL)中的4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯(0.35 g；1.25 mmol)並將反應混合物加熱至100℃30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，並用5% NaHCO3水溶液洗滌。將有機層用H2O洗滌若干次、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷1：1至純Et2O)得到1-苄基-3-[5-苄氧基]-2-溴苯氧甲基]-2,5-二氫-1H-吡咯(0.48 g；85%)。Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+ 452.5。
至強烈地脫氣的1-苄基-3-[5-苄氧基]-2-溴苯氧基-甲基]-2,5-二氫-1H-吡咯(0.46 g；7.73 mmol)在5 mL苯中的混合物中，依次加入2,2'-偶氮(2-甲基丙腈)(17 mg；0.1 mmol)和三-正丁錫氫化物(0.41 mL；1.53 mmol)。將反應混合物在微波條件下於200℃加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，並用5% NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷為1：1)得到1'-苄基-6-(苄氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃3,3'-吡咯烷](0.26 g；68%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.20-7.45(m,10H),7.10(d,J=8.2 Hz,1H),6.52(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),6.43(d,J=2.2 Hz,1H),5.01(s,2H),4.51(d,J=8.8 Hz,1H),4.34(d,J=8.8 Hz,1H),3.68(d,J=13.1 Hz,1H),3.59(d,J=13.1 Hz,1H),2.87(dt,J=8.7,5.0 Hz,1H),2.79(d,J=9.2 Hz,1H),2.61(dt,J=8.9,6.9 Hz,1H),2.48(d,J=9.2 Hz,1H),2.20(ddd,J=13.4,8.9,5.0 Hz,1H),1.95-2.07(m,1H). Rt 1.35 min(系統B)，[M+H]+ 372.6.將該產物(260 mg；0.7 mmol)、甲酸銨(0.18 g；2.8 mmol)和氫氧化鈀(5 mg；0.03 mmol)在甲醇(25 mL)中的混合物攪拌過夜(於60℃)。將粗品反應混合物濃縮直到約5 mL並通過對甲苯磺酸固相萃取柱體過濾，用MeOH洗滌，並以2 N NH3/MeOH洗脫。將產物濃縮得到2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-吡咯烷]-6-醇(0.13 g；97%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.08(d,J=8.1 Hz,1H),6.31(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.21(d,J=2.1 Hz,1H),4.46(d,J=9.0 Hz,1H),4.32(d,J=9.0 Hz,1H),3.04-3.30(m,3H),3.01(d,J=11.4 Hz,1H),1.95-2.11(m,2H).。
以類似方式和按照對化合物29的描述，將2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-吡咯烷]-6-醇轉化為3-{6-羥基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-吡咯烷]-1'-基}丙酸叔丁酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 6.99(d,J=8.1 Hz,1H),6.34(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),6.28(d,J=2.2 Hz,1H),4.47(d,J=8.8 Hz,1H),4.30(d,J=8.8 Hz,1H),2.84-2.94(m,2H),2.79(t,J=7.4 Hz,2H),2.55-2.63(m,2H),2.46(t,J=7.4 Hz,2H),2.10-2.21(m,1H),1.94-2.05(m,1H)1.45(s,9H),隨後在Mitsunobu化學條件下和酸性水解得到產物：3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-吡咯烷]-1'-基}丙酸鹽酸鹽。NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.70(br. s.,1H),11.55(br. s.,1H),7.57(d,J=7.4 Hz,2H),7.36-7.52(m,2H),6.65(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),6.60(d,J=2.2 Hz,1H),5.19(s,2H),4.23-4.81(m,2H),3.14-3.91(m,6H),2.84(t,J=7.7 Hz,2H),2.10-2.40(m,2H)。
化合物333. 3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基}丙酸鹽酸鹽。將5-(苄氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(13.11 g；55.02 mmol)、碘化鋅(0.35 g；1.1 mmol)、和三甲矽烷基氰化物(22.71 mL；181.5 mmol)在室溫下攪拌過夜。隨後，在真空中除去過量的三甲矽烷基氰化物，並將殘留物溶於THF(250 mL)中。將所得溶液滴加到氫化鋰鋁(8.56 g；225.57 mmol)在THF(200 mL)中的混合物中。將所得混合物在回流下加熱2小時。接下來，將該混合物冷卻至0℃並用水(10 mL)、2M NaOH水溶液(20 mL)和水(10 mL)依次處理。此後將混合物在回流下加熱15分鐘，再冷卻至室溫，在矽藻土(Kieselguhr)上過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，MeOH)得到1-(氨甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(10.7 g；72%)。在0℃下，向1-(氨甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(10.50 g；40 mmol)和Et3N(6.52 mL；46.78 mmol)在CH2Cl2(100 mL)和MeOH(16 mL)的混合物中的溶液中滴加氯乙醯氯(3.42 mL；42.9 mmol)在CH2Cl2(10 mL)中的溶液。在0℃下1小時後將反應混合物以1M HCl水溶液(200 mL)中止反應。分層後，將有機層用5% NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮得到N-{[5-(苄氧基)-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]甲基}-2-氯乙醯胺(10.5 g；78%)。將殘留物溶於2-丙醇(100 mL)中並加入叔丁醇鉀(3.71 g；33 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮。使粗製品在EtOAc和0.5M HCl水溶液之間分配。分層後，有機層用5% NaHCO3水溶液洗滌、乾燥(Na2SO4)並在真空中蒸發。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，EtOAc：MeOH 9：1)得到5-(苄氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-5'-酮(5.1 g；54.8%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.29-7.45(m,6H),7.05(br. s.,1H),6.83-6.91(m,2H),5.06(s,2H),4.15-4.30(m,2H),3.61(dd,J=12.2,1.9 Hz,1H),3.46(dd,J=12.2,2.9 Hz,1H),3.05-3.15(m,1H),2.84(dt,J=16.1,6.7 Hz,1H),2.30(t,J=6.7 Hz,2H)。
在0℃下，向前述的產物(0.7 g；2.26 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中滴加硼烷-THF複合物(1M，11.3 mL；11.3 mmol)。1小時後使混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。在0℃下，向反應混合物中加入MeOH(10 mL)，並將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮。將殘留物懸浮於MeOH(10 mL)中，加入1 M NaOH水溶液(25 mL)並加熱回流1小時。將所得混合物在真空中濃縮，並使殘留物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，EtOAc：MeOH 9：1至1：9)得到5-(苄氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉](0.47 g；70.3%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.29-7.45(m,6H),6.82-6.88(m,2H),5.05(s,2H),3.78(dd,J=7.0,2.8 Hz,2H),2.95-3.05(m,3H),2.86-2.93(m,1H),2.74-2.84(m,2H),2.48(ddd,J=13.0,8.4,4.4 Hz,1H),2.23(dddd,J=13.0,8.4,7.0,1.2 Hz,1H). Rt 1.19 min(系統B)，[M+H]+296.1
將5-(苄氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉](0.46 g；1.56 mmol)溶於MeOH(20 mL)中。加入氫氧化鈀(11 mg；0.16 mmol)並將混合物用H2處理過夜。將反應混合物濃縮得到2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-5-醇(310 mg；97%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 9.30(br. s.,1H) 7.22(d,J=8.0 Hz,1H) 6.54-6.59(m,2H) 3.56(dd,J=5.8,3.7 Hz,2H) 2.55-2.85(m,6H) 2.41(ddd,J=13.0,8.0,4.5 Hz,1H)1.91-2.00(m,1H). Rt 0.30 min(系統B)，[M+H]+ 206.1
將2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-5-醇(0.3 g；1.46 mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.64 mL；4.38 mmol)和N,N-二異丙胺(0.76 mL，4.46 mmol)在MeOH(20 mL)中的混合物加熱回流過夜(密閉的硼矽玻璃瓶)。冷卻至室溫後將混合物在真空中濃縮，並使殘留物在EtOAc和5% NaHCO3水溶液之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾,並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O)得到叔-丁基3-{5-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基}丙酸酯(0.32 g；65.5%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.46(d,J=8.1 Hz,1H),6.60-6.68(m,2H),4.97(s,1H),3.69-3.81(m,2H),2.93-3.03(m,1H),2.33-2.79(m,10H),2.08-2.17(m,1H),1.46(s,9H). Rt 1.04 min(系統B)，[M+H]+ 334.1
將3-{5-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基}丙酸叔丁酯(315 mg；0.94 mmol)、K2CO3(0.39 g；2.83 mmol)和2,6-二氯苄基溴(250 mg；1.04 mmol)在CH3CN(10 mL)中的混合物攪拌過夜(在室溫下)。使反應混合物在5% NaHCO3水溶液和Et2O之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾，並在真空中濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，Et2O己烷4：6)得到3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基}丙酸叔丁酯(0.387 g；83%)。Rt 1.68 min(系統B)，[M+H]+492.0.,將其溶於在1,4-二噁烷(10 mL)中的1M HCl溶液中並在70℃下攪拌2小時。隨後，在真空中除去溶劑並將殘留物用iPr2O處理，通過過濾收集沉澱並在減壓下乾燥過夜得到3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基}丙酸鹽酸鹽(300 mg，83%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d) δ ppm 12.80(bs,1H),11.20(bs,1H),7.58(d,J=8.0 Hz,2H),7.47(t,J=8.0 Hz,1H),7.29(d,J=8.8 Hz,1H),7.02(s,1H),6.95(d,J=8.8 Hz,1H),5.22(s,2H),3.98(d,J=7.5 Hz,2H),2.88-3.54(m,11H),2.08-2.18(m,1H). Rt 1.45 min(系統B)，[M+H]+435.9。
下列化合物按照類似的方式獲得：
化合物334. 3-[5-(辛氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d) δ ppm 12.80(bs,1H),11.20(bs,1H),7.23(d,J=8.8 Hz,1H),6.78-6.86(m,2H),3.85-4.03(m,4H),3.24-3.50(m,4H),3.05-3.23(m,2H),2.80-3.03(m,5H),2.04-2.18(m,1H),1.62-1.75(m,2H),1.18-1.45(m,10H),0.85-0.95(m,3H)。
化合物335. 3-[5-(2,6-二氯苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基}丙酸鹽酸鹽。 1H NMR(400 MHz,DMSO-d) δ ppm 12.80(bs,1H),10.60(bs,1H),7.66(d,J=8.0 Hz,2H),7.38(t,J=8.0 Hz,1H),7.32(d,J=8.8 Hz,1H),6.69-6.75(m,2H),3.87-3.99(m,2H),3.05-3.53(m,8H),2.82-2.92(m,3H),2.08-2.18(m,1H)。
2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-5-醇。在室溫下向6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(25 g；154 mmol)在MeOH(400 mL)中的溶液中逐份加入NaBH4(7.0 g；185 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，加入水(100 mL)，之後加入2N鹽酸(150 mL)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時然後用MTBE(2-甲氧基-2-甲基丙烷)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、乾燥(NaSO4)，並在真空中濃縮得到油狀6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇，25 g(99%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.15(d,J=8 Hz,1H),6.95(d,J=2 Hz,1H),6.80(d,J=8 Hz,1H),4.82-4.78(m,1H),3.80(S,3H),3.05-2.95(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.15-2.05(m,1H).將6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(18.5 g；113 mmol)、對甲苯磺酸水合物(0.1 g；0.5 mmol)、氫醌(0.1 g；1 mmol)、和甲苯(150 mL)加熱回流1小時。冷卻至室溫後將混合物用MTBE(50 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，然後用鹽水洗滌，乾燥(NaSO4)，並濃縮得到5-甲氧基-1H-茚(15.5 g；純度75%)，1H NMR(300 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.43(d,J=8 Hz,1H),7.06(d,J=2 Hz,1H),6.92(d,J=6 Hz,1H),6.85(dd,J=8,2 Hz,1H),6.66(d,J=6 Hz,1H),3.90(s,3H),3.42(s,2H)。向該粗品5-甲氧基-1H-茚(15.0 g；75%純，60 mmol)在THF(50 mL在0℃下)中的溶液中，加入雙(三甲基甲矽烷)醯胺鋰(LiHMDS，1 M溶液在THF/乙基苯中，200 mL；200 mmol)。將所得棕色溶液在20分鐘內滴加至N,N-雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(23 g；95 mmol)在THF(100 mL)中的溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時然後在室溫下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮並經柱色譜法純化(SiO2，EtOAc：己烷1：9)得到油，23 g。由戊烷結晶得到5-甲氧基螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(9.4 g；(50%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.22(d,J=8 Hz,1H),6.88(d,J=2 Hz,1H),6.78(dd,J=8,2 Hz,1H),6.72(s,2H),4.30-4.10(m,2H),3.80(s,3H),3.10(t,J=12 Hz,2H),1.98(dt,J=12,4 Hz,2H),1.50(s,9H),1.30(d,J=12 Hz,2H).將5-甲氧基螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3.15 g；10 mmol)、10% Pd/C(0.6 g；0.6 mmol)和乙醇(50 mL)的混合物在5 bar下氫化4小時。通過在Celite上過濾除去催化劑並將濾液在真空中濃縮得到5-甲氧基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'羧酸叔丁酯(2.8 g；88%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.13(d,J=8 Hz,1H),6.75(dd,J=8,2 Hz,1H),6.70(d,J=2 Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),3.80(s,3H),2.95(t,J=12 Hz,2H),2.85(t,J=7 Hz,2H),2.05(t,J=7 Hz,2H),1.80(dt,J=12,4 Hz,2H),1.55(d,J=12 Hz,2H),1.50(s,9 H).向5-甲氧基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(320 mg；1.0 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中的溶液中加入乙硫醇鈉(360 mg；4.0 mmol)。將混合物在130℃下加熱60小時。將混合物冷卻至室溫並加入飽和氯化銨溶液(50 mL)。所得混合物用二氯甲烷萃取。將合併的萃取液用鹽水洗滌，乾燥(NaSO4)，並濃縮。殘留物經柱色譜法純化(SiO2，EtOAc己烷1：2)得到5-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(110 mg(37%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3-d) δ ppm 7.07(d,J=8 Hz,1H),6.67(dd,J=8,2 Hz,1H),6.63(d,J=2Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),2.95(t,J=12 Hz,2H),2.85(t,J=7 Hz,2H),2.07(t,J=7Hz,2H),1.75(dt,J=12 Hz,2 Hz,2H),1.55(d,J=12Hz,2H),1.52(s,9H),將其溶於在二噁烷中(4 mL)中的4 N HCl中。通過過濾收集沉澱(在1小時之後形成)，用Et2O洗滌並乾燥得到2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-5-醇的HCl鹽(65 mg；75%)。1H NMR(300 MHz,D2O) δ ppm 7.20(d,J=8 Hz,1H),6.82-6.78(m,2H),3.46(d,J=12 Hz,2H),3.23(t,J=12 Hz,2H),2.88(t,J=7 Hz,2H),2.14(t,J=7 Hz,2H),2.02(dt,J=12,4 Hz,2H),1.78(d,J=12 Hz,2H)。
在下表中描述了根據本發明的化合物1-336的結構。
在這些結構中，結構元素代表COOH基團。
§5.　藥理試驗&資料 在人S1P5受體上的體外機能活性(激動)
CHO-人-S1P5-水母光蛋白試驗購自布魯塞爾的Euroscreen(Euroscreen，技術檔案，人溶血磷脂S1P5(Edg8)受體，DNA克隆和CHO AequoScreenTM重組細胞系，編錄號：ES-593-A，2006年9月)。人-S1P5-水母光蛋白細胞表達線粒體靶向的脫輔基-水母光蛋白。為了重建活性的水母光蛋白，細胞必須裝載腔腸素。激動劑與人S1P5受體結合之後細胞內鈣濃度增加且鈣與脫輔基-水母光蛋白/腔腸素複合物的結合導致腔腸素的氧化反應，結果產生脫輔基-水母光蛋白、腔腸動物醯胺、CO2和光(λmax 469nm)。該螢光反應依賴於激動劑濃度。使用MicroBeta Jet(Perkin Elmer)測量螢光。化合物的激動效應用pEC50來表示。在10點半對數濃度範圍對化合物進行試驗，在單個點的測量中進行3次獨立實驗。
在人S1P3受體上的體外機能活性(激動)
CHO-人-S1P3-水母光蛋白試驗(CHO/Gα16/AEQ/h-S1P3)在Solvay Pharmaceuticals建立。編碼S1P3受體的質粒DNA(在GenBank的保藏號是NM_005226)購自UMR cDNA resource Centre(Rolla,MO)。將載有線粒體靶向脫輔基-水母光蛋白和Gα16蛋白的pcDNA3.1/hS1P3構造轉染至CHOK1細胞系內。人-S1P3-水母光蛋白細胞表達線粒體靶向的脫輔基-水母光蛋白。為了重建活性的水母光蛋白，細胞必須裝載腔腸素。激動劑與人S1P3受體結合之後細胞內鈣濃度增加且鈣與脫輔基-水母光蛋白/腔腸素複合物的結合導致腔腸素的氧化反應，結果產生脫輔基-水母光蛋白、腔腸動物醯胺、CO2和光(λmax 469nm)。該螢光反應依賴於激動劑濃度。使用MicroBeta Jet(Perkin Elmer)測量螢光。化合物的激動效應用pEC50來表示。在10點半對數濃度範圍對化合物進行試驗，在單個點的測量中進行3次獨立實驗。
在人S1P1受體上的體外機能活性(激動)(方法A)
CHO-K1-人-S1P1-水母光蛋白試驗購自布魯塞爾的Euroscreen Fast(Euroscreen，技術檔案，人S1P1(Edg1)受體，D NA克隆和CHO-K1 AequoScreenTM重組細胞系，編錄號：FAST-0197L，2010年2月)。人-S1P1-水母光蛋白細胞表達線粒體靶向的脫輔基-水母光蛋白。為了重建活性的水母光蛋白，細胞必須裝載腔腸素。激動劑與人S1P1受體結合之後細胞內鈣濃度增加且鈣與脫輔基-水母光蛋白/腔腸素複合物的結合導致腔腸素的氧化反應，結果產生脫輔基-水母光蛋白、腔腸動物醯胺、CO2和光(λmax 469nm)。該螢光反應依賴於激動劑濃度。使用MicroBeta Jet(Perkin Elmer)測量螢光。化合物的激動效應用pEC50來表示。在10點半對數濃度範圍對化合物進行試驗，在單個點的測量中進行2次獨立實驗。
在人S1P1受體上的體外機能活性(激動)(方法B)
CHO-K1-人S1P1-c-AMP試驗在布魯塞爾的Euroscreenfast進行(Euroscreen，人S1P1偶聯Gi/0，(Edg1)受體，編錄號：FAST-0197C，2009年12月)。
使表達人S1P1的重組CHO-K1細胞在不含抗生素的培養基中生長至中對數期，分離，離心並再懸浮。對於激動劑將試驗細胞與化合物和福司柯林(Forskolin)混合並在室溫下溫育。按照廠家的說明書，用得自CIS-BIO International的HTRF試劑盒(編錄號62AM2PEB)，溶解細胞並估算cAMP濃度。
化合物的激動效應以其EC100濃度表示為參比化合物活性的百分數，計算EC50並將結果以pEC50報導。在10點半對數濃度範圍對化合物進行試驗，每個實驗雙份進行。
所選擇的化合物的藥理學資料(受體激動)：
S1P1 A ：運用方法A測定
S1P1 B ：運用方法B測定
nd=沒有測定
體內治療模型；T型迷津
年齡相關性記憶力缺失發生在人和齧齒類動物中。在T型迷津中經一系列連續的操作，自發更替是齧齒類動物變更自由選擇的固有意向。該相繼的過程依賴於工作記憶且敏感於影響記憶力進程的不同藥理學操作(Aging and the physiology of spatial memory. Barnes C.A. Neurobiol. Aging 1988：563-8;Dember WN,Fowler H. Spontaneous alternation behavior. Psychol. Bull. 1958,55(6)：412-427;Gerlai R. A new continuous alternation task in T-maze detects hippocampal dysfunction in mice. A strain comparison and lesion study. Behav Brain Res 1998 95(1)：91-101)。
對於此研究，將2月齡或12月齡的雄性C57BL/6J小鼠用於在T型迷津中的自發更替任務。簡而言之，使小鼠經歷含15次試驗的1個期間的實驗，該實驗由1次“被迫選擇”試驗、之後是14次“自由選擇”試驗構成。當全部四隻爪放入迷宮的一個臂內時認為動物進入該臂內。無論先發生什麼事件，一旦14次自由選擇試驗已經完成或者15分鐘過去，就終止該期間實驗並將動物從迷津撤離。測定每只小鼠表現在14次自由選擇試驗期間的更替百分比，該更替百分比用作工作記憶的指數。在T型迷津試驗前口服施用本發明的化合物21天並在T型迷津的當天t=-30分鐘時施用。發現本發明的化合物在0.01-15 mg/kg/天的劑量範圍內在12月齡的C57BL6J小鼠中逆轉年齡相關性認知衰退高達100%。因此，接受治療的12月齡的小鼠在它們的表現方面與賦形劑治療的2月齡的小鼠是相同的。(參見第1圖)
結論　本發明的化合物對年齡相關性認知衰退具有正效應。
第1圖在T型迷津中施用賦形劑(對照組)或本發明的化合物(劑量以mg/kg表示；口服)的大大小小的C57BL/6J雄性小鼠的變化的百分數。

Claims (29)

  1. 一種式(I)的螺-環胺衍生物或其藥學上可接受的鹽或其一種或多種N-氧化物 其中R1選自氰基，(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基，(1-4C)烷基，各自任選地被CN或一個或多個氟原子取代，(3-6C)環烷基、(4-6C)環烯基或(8-10C)二環基團，各自任選地被鹵素或(1-4C)烷基取代，苯基、聯苯基、萘基，各自任選地被獨立地選自下列的一個或多個取代基取代：鹵素、氰基、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-6C)烷基、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-6C)烷氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、和任選地被可被(1-4C)烷基或鹵素取代的苯基取代的(3-6C)環烷基，被下列基團取代的苯基：苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或單環雜環，各自任選地被(1-4C)烷基取代，其中(1-4C)烷基任選地被一個或多個氟原子取代，單環雜環，任選地獨立地被下列基團取代：鹵素、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、或任 選地被(1-4C)烷基或鹵素取代的苯基，和二環雜環，任選地被鹵素或(1-4C)烷基取代，其中(1-4C)烷基任選地被一個或多個氟原子取代；-Y-(Cn-亞烷基)-X-為連接基團，其中，Y與R1相連，且選自直連鍵、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-和反式-亞環丙基；n為0至10的整數；且X與亞苯基/吡啶基部分相連，且選自直連鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-CH=CH-和反式-亞環丙基；R2為H或獨立地選自一個或多個選自鹵素、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基的取代基。R3為(1-4C)亞烷基-R4，其中亞烷基可被一個或多個鹵原子取代或被(CH2)2取代形成環丙基，或者R3為(3-6C)亞環烷基-R4、-CH2-(3-6C)亞環烷基-R4、(3-6C)亞環烷基-CH2-R4或-CO-CH2-R4，其中R4為-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；Q為直連鍵；-W-T-選自-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-和-CO-O-；R5為H或獨立地選自一種或多種鹵素；Z為CH、CR2或N；且A代表嗎啉環結構或5元、6元或7元環胺。
  2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R3選自-(CH2)2-OH、-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、1,3-亞環丁基-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2、-(CH2)2-OPO3H2、-(CH2)3-OPO3H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2)2-四唑-5-基和-(CH2)3-四唑-5-基。
  3. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R2為H、甲基、氯或氟，且Z為CH或CR2。
  4. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中-W-T-選自-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CO-O-；且R5為H。
  5. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中Y選自直連鍵、-O-、-CO-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、-C≡C-和反式-亞環丙基；n為0至6的整數。
  6. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R1選自(1-4C)烷基，環己基，環己烯基，任選地被鹵素取代的聯苯基，任選地被一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、(1-4C)烷基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基、三氟甲氧基和任選地被苯基取代的環丙基的取代基取代的苯基，噻吩基，吡啶基，四氫吡喃基，各任選地被鹵素、(1-4C) 烷基、環丙基或任選地被鹵素取代的苯基取代，和吲哚基、二氫苯並呋喃基和苯並二噁烷基，各自任選地被鹵素或(1-4C)烷基取代。
  7. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R1選自苯基，任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、(1-4C)烷基、環丙基和三氟甲基的取代基取代；基團-Y-(Cn-亞烷基)-X-選自-CH2-O-、-CH2-S-和-CH=CH-；且-W-T-為-O-CH2-。
  8. 如申請專利範圍第1項的化合物，其A代表哌啶結構。
  9. 如申請專利範圍第1項的化合物，具有結構(II)
  10. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R1為2,6-二氯苯基且R3為-(CH2)2-COOH。
  11. 如申請專利範圍第1項的化合物，選自2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸，2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸， 2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸，2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸，2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸，2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸，2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸，2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸，2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸，2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸，2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸，2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸，3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-[5-(環己基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{5-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'- 基}丙酸，3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{5-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{5-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[5-(苯胺基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(4-苯基戊基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(3-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(環己基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[6-(環氧戊烷-2基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-丙酸， 3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]-丙酸，3-{6-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-[6-(環己-3-烯-1基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(3,5-二氯吡啶-4-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,4-二氯吡啶-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯-4-碘苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-5-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸， 3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-5-丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[3-(2-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(3-苯基丙氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{3-[2-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[3-(2,3-二氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸， 3-{6-[3-(2-氯-6-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[3-(2,6-二氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-5-苯基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯-4-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-5-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-({2-氯-5-[2-苯基環丙基]苯基}甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌 啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(5,7-二氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(5,7-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(1R)-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(1S)-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-{[(3-苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-3-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-(6-{[(2E)-3-(2,6-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(7-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸， 3-(6-{[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(4-溴噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(4-丁基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[4-(2-氟苯基)噻吩-2基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(4-苯基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(4-溴-3-甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(4-環丙基甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(3-甲基-4-苯基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(4-丁基-3-甲基噻吩-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸，3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌 啶]-1'-基}-2-甲基丙酸，2-甲基-3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸，3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸酸，3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸，3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸，3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸，3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸，3-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸，2-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸，2-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸，2-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸，2-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸， 2-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸，2-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸，2-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸，2-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)乙酸，2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸，4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，4-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，4-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，4-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，4-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，4-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，4-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，4-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃 -3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸，4-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丁酸，4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-甲基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{7-氟-6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧基)苯基甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸， 3-(6-{[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2-氯-6-環丙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2,4,6-三氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2-氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2-甲基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-[6-(苄基硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，2-甲基-3-(6-{[(2,4,6-三氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸，3-(6-{[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸，3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸， 3-[6-({[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲基}硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]-2-甲基丙酸，3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸，3-(6-{[(2-氯苯基)甲烷]磺醯基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-甲基苯)磺醯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯苯)磺醯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(苯磺醯)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-丙酸，3-{6-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯-3-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸， 3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯-4-環丙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(E)-2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(1Z)-3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(E)-2-(2-氯-5-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(E)-2-(2,5-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，4-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，2-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸，3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸，4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，2-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸，3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌 啶]-1'-基}-2-甲基丙酸，3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(2-苯基環丙基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[2-(2-氟苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[2-(2-氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[2-(2-氯-5-乙基苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)環丙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-苄基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(2-苯乙基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[2-(2氟苯基)乙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[2-(2-氟苯基)乙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(戊氧甲基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[6-(苯胺基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2,2-二氟丙酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'- 基}-2,2-二甲基丙酸，2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙-1-醇，(2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙氧基)膦酸，6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-1'-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]，(3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙基)膦酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-3-氧代丙酸，3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[5-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[呋喃並[2,3-b]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-3H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{5-(環己基甲氧基)-3H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-3H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{5-(環氧戊烷-2-基甲氧基)-3H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'- 基}丙酸，3-{5-[(3-氯苯基)甲氧基]-3H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{5-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-3H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{5-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-3H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-3H-螺[2-苯並呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[((2,6-二氯苯基)氨甲醯基)]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯苯基)甲氧基)]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(4-氯苯基)甲氧基)]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(6-氰基己基)氧]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(4-苯基丁氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[6-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[6-(2-苯氧乙氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[6-(2-苯氧丙氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸， 3-[6-(2-苯氧丁氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，叔丁基3-{6-[3-(苄氧基)丙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(2-,3-二氫-1,4-苯並二噁英-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-(6-{[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2基}甲氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[6-(己-5-炔-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(5-氧代己基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[2-(萘-2-基氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸， 3-(6-{3-[(2-丙基-1,3-噻唑-5-基)氧基]丙氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(7-甲氧庚基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(苯氨基甲醯)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[2-(苄氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-甲基苯基)羰基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-苯甲醯-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯苯基)羰基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2E)-3-苯基丙-2-烯醯]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2E)-3-(2-氯苯基)丙-2-烯醯]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(1-苯並呋喃-2-基)羰基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-苯基環丙基)羰基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(3-苯基丙醯基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[6-(2,6-二氯苯氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{(6-苯氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸， 3-[6-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}環丁烷-1-羧酸，3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(2-環丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[1-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[2-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[2-乙基-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(2-氟-6-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌 啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸，3-{6-[(2-環丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丙酸，3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸，2-甲基-3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，2-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}乙酸，1'-(3-羧丙基)-6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-鎓-1'-醇鹽，3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-環丙基-6-氟苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(7-氟-6{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸， 3-[7-氟-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[7-氟-6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[7-氟-6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[7-氟-6-(己-5-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[7-氟-6-(辛-7-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[7-氟-6-(庚-6-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{7-氟-6-[(5,6,6-三氟己-5-烯-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{7-氟-6-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{7-氟-6-[(5,5,6,6,6-五氟己基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[7-氟-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[6-(環己氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(2-乙基己基)氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{7-氟-6-[(3,5,5-三甲基己基)氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(3-環己基丙氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-5-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌 啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-5-氟-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{7-氯-6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(7-氯-6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2-環丙基-6-氟苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-[6-({[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲基}硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[7-氟-6-(戊基硫烷基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-(6-{[(2-氯-6-環丙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)-2-甲基丙酸，3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲烷]磺醯基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲烷]亞硫醯基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[(E)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(E)-2-(2-環丙基-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-[6-(2-苯基乙炔基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基} 丙酸，4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-3-甲基丁酸，4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}戊酸，2-甲基-4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丁酸，4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丁酸，4-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丁酸，4-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}-2-甲基丁酸，3-{6-[(2,6-二氯苯)醯胺基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氟苯)醯胺基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}環戊烷-1-羧酸，3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-環丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基)丙酸， 3-{6-[(2-氯-6-環丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-{6-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-{6-[1-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基}丙酸，3-(6-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基)丙酸，3-[6-(辛-7-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基]丙 酸，3-[6-(庚-6-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-[6-(己-5-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-哌啶]-1'-基]丙酸，3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,3'-吡咯烷]-1'-基}丙酸，3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基}丙酸，3-{5-(辛氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基}丙酸，3-{5-(2,6-二氯苯氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基}丙酸，3-[5-氟-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基]丙酸，或其藥學上可接受的鹽或其一種或多種N-氧化物。
  12. 如申請專利範圍第1項的化合物，具有分子式 或其藥學上可接受的鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項的化合物，具有分子式 或其藥學上可接受的鹽。
  14. 如申請專利範圍第1項的化合物，具有分子式 或其藥學上可接受的鹽。
  15. 如申請專利範圍第1項的化合物，具有分子式 或其藥學上可接受的鹽。
  16. 如申請專利範圍第1項的化合物，具有分子式 或其藥學上可接受的鹽。
  17. 如申請專利範圍第1項的化合物，具有分子式 或其藥學上可接受的鹽。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項的化合物，其在治療法中使用。
  19. 如申請專利範圍第1至17項任一項的化合物，其在治療、緩解或預防其中涉及任何S1P受體或其中涉及通過任何S1P受體調節內源性S1P信號系統的疾病和病症中使用，其中該疾病或病症為CNS機能障礙，如神經變性疾病，特別選自認知障礙、阿爾茨海默病、(血管性)癡呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂症中的認知缺陷、強迫性強迫行為、重性抑鬱、孤獨症、多發性硬化症和疼痛，尤其是認知障礙，如年齡相關性認知衰退。
  20. 一種化合物，該化合物選自由6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]、6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-1’-甲基-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]以及3-{6-[(4-甲磺醯基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯並呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基}丙酸，或其藥學上可接受的鹽或其一種或多種N-氧化物所組成之 群組。
  21. 如申請專利範圍第20項的化合物，其在治療法中使用。
  22. 如申請專利範圍第20項的化合物，其用於治療、緩解或預防其中涉及任何S1P受體或其中涉及經由任何S1P受體調節內源性S1P信號系統的疾病和病症，其中該疾病或病症為CNS機能障礙，如神經變性疾病，特別選自認知障礙、阿爾茨海默病、(血管性)癡呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂症中的認知缺陷、強迫性強迫行為、重性抑鬱、孤獨症、多發性硬化症和疼痛，尤其是認知障礙，如年齡相關性認知衰退。
  23. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1至17項任一項的化合物和至少一種藥學上可接受的輔助劑。
  24. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第20項的化合物和至少一種藥學上可接受的輔助劑。
  25. 一種如申請專利範圍第1至17項任一項的化合物的用途，其用於製備治療、緩解或預防其中涉及任何S1P受體或其中涉及通過任何S1P受體調節內源性S1P信號系統的疾病和病症的藥物，其中該疾病或病症為CNS機能障礙，如神經變性疾病，特別選自認知障礙、阿爾茨海默病、 (血管性)癡呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂症中的認知缺陷、強迫性強迫行為、重性抑鬱、孤獨症、多發性硬化症和疼痛，尤其是認知障礙，如年齡相關性認知衰退。
  26. 一種如申請專利範圍第20項的化合物的用途，其用於製備治療、緩解或預防其中涉及任何S1P受體或其中涉及通過任何S1P受體調節內源性S1P信號系統的疾病和病症的一藥物，其中該疾病或病症為CNS機能障礙，如神經變性疾病，特別選自認知障礙、阿爾茨海默病、(血管性)癡呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂症中的認知缺陷、強迫性強迫行為、重性抑鬱、孤獨症、多發性硬化症和疼痛，尤其是認知障礙，如年齡相關性認知衰退。
  27. 一種式(III)的化合物 其中Br連接在用星號表示的位置之一上。
  28. 一種式(IV)的化合物 其中OH連接在用#表示的位置之一上，且其中，如果OH在用1表示的位置上，則化合物可在用2表示的一個 或兩個位置上獨立地被(1-4C)烷基或選自F或Cl的鹵素取代；且W-T為-O-CH2-或-CH2-CH2-；且A代表嗎啉環結構或5元、6元或7元環胺，其中該式(IV)化合物並非
  29. 一種如申請專利範圍第1項的式(I)化合物的製備方法，其中R2為H或一種或兩種選自氟、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；-W-T-為-O-CH2-並且Z為CH或CR2，包括分子內Heck環化步驟，其中式(V)化合物， 其中A'代表在用箭頭指示的碳原子上含雙鍵的5元、6元或7元環胺，P1為選自-CO2-苄基和-CO2-(1-4C)烷基的保護基，Bn為苄基且BnO-基團可連接在用#表示的位置之一上，在碳酸銀和Herrmann-Beller催化劑的存在下，在高溫下在適宜的溶劑中轉化成式(VI)化合物， 其中A"相應於環A'代表含雙鍵的5元、6元或7元環胺，所述雙鍵取決於環中氮原子的位置在遷移了一個或兩個位置的位置上，然後進行其他操作步驟產生式(I)化合物。
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