CN103097364A - 作为s1p调节剂的螺-哌啶衍生物 - Google Patents
作为s1p调节剂的螺-哌啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103097364A CN103097364A CN2011800339706A CN201180033970A CN103097364A CN 103097364 A CN103097364 A CN 103097364A CN 2011800339706 A CN2011800339706 A CN 2011800339706A CN 201180033970 A CN201180033970 A CN 201180033970A CN 103097364 A CN103097364 A CN 103097364A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cumarone
- piperidines
- spiral shell
- propionic acid
- methoxyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 431
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 627
- -1 N-oxide compounds Chemical class 0.000 claims description 419
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 325
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 312
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 119
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 119
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 101
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 100
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 78
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 69
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 59
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 59
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 58
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 44
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NUJILYKLNKQOOX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-methylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1C NUJILYKLNKQOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHSOXYBIKPSCSK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1CC1 OHSOXYBIKPSCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ALLIZEAXNXSFGD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ALLIZEAXNXSFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 28
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 claims 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims 2
- AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 358
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 247
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 232
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 215
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 148
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 126
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 120
- 239000002585 base Substances 0.000 description 112
- 239000000047 product Substances 0.000 description 112
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 104
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 98
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 90
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 89
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 88
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 72
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 56
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 description 43
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 35
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 35
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 34
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 29
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 29
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 22
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 17
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 14
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-[3-(1h-indol-3-yl)-1-oxo-1-spiro[1,2-dihydroindene-3,4'-piperidine]-1'-ylpropan-2-yl]urea Chemical class C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)NC(C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3CC2)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CVGAWKYSRYXQOI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1Cl CVGAWKYSRYXQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCl AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 6
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 5
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 5
- IVAOQJNBYYIDSI-UHFFFAOYSA-N [O].[Na] Chemical compound [O].[Na] IVAOQJNBYYIDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229950007908 piconol Drugs 0.000 description 5
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LOXUEGMPESDGBQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1 LOXUEGMPESDGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical class O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 3
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 3
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- SJBBXFLOLUTGCW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SJBBXFLOLUTGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(n-methylanilino)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCN(C)C1=CC=CC=C1 DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-2-ene Chemical group CC(C)=C(C)C WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEWIUCWQYKLAOJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C2CC2)=C1C=O CEWIUCWQYKLAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMGLGUFSJCMZNT-UHFFFAOYSA-N BrCCCCCC.BrCCCCCC Chemical compound BrCCCCCC.BrCCCCCC GMGLGUFSJCMZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025749 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710155462 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100029803 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710155458 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- SDJHDRMYZQFJJO-UHFFFAOYSA-N ethanethioic s-acid;potassium Chemical compound [K].CC(S)=O SDJHDRMYZQFJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007038 hydrochlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(C)(C)C SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N zinc;ethane Chemical group [Zn+2].[CH2-]C.[CH2-]C IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJCVRMIJBXTMNR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-ethenylbenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=C YJCVRMIJBXTMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)COC2=C1 MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBUZDPGEWYFVDB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3,5-dichlorobenzene Chemical compound CCCCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WBUZDPGEWYFVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJNJAKUQZLPPP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GOJNJAKUQZLPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKBFGMYHQMXIL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4-tri(propan-2-yl)benzene Chemical group CC(C)C1=C(C(C)C)C(C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YYKBFGMYHQMXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=C1 TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNLSDPNMNWCRE-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(F)(F)F)C=CC=C1C(F)(F)F XZNLSDPNMNWCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESVDKISSIUPTJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1C=O PESVDKISSIUPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQUYBAASOSGNO-CDNKMLFNSA-N 2-[[(Z)-N-(2-hydroxy-5-sulfoanilino)-C-phenylcarbonimidoyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)/C(=N/NC2=C(C=CC(=C2)S(=O)(=O)O)O)/N=NC3=CC=CC=C3C(=O)O OWQUYBAASOSGNO-CDNKMLFNSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Br LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMSUXSPKZRMAB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(Br)=C1 LTMSUXSPKZRMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHGMUWBYGFWGCZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(O)=C1 KHGMUWBYGFWGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLMLKSXPIITAL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1Cl XKLMLKSXPIITAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTJFSPKEIAZAM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(Cl)C(O)=O DDTJFSPKEIAZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDBPFQNMITYUAO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-propylbenzoic acid Chemical compound CCCc1ccc(Cl)c(c1)C(O)=O SDBPFQNMITYUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQQLWBUTTMNMFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1Br VQQLWBUTTMNMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYKJRJONXKERS-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,5-dibromophenoxy)methyl]pyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CN=CC=2)=C1 NYYKJRJONXKERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQRBNRFCRAJXJF-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2CC1=CC=CC=C1 IQRBNRFCRAJXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- PXWQLAZWAHLPGA-UHFFFAOYSA-N B(O)(O)O.C(=C)CC(O)(C)C(C)(C)O Chemical compound B(O)(O)O.C(=C)CC(O)(C)C(C)(C)O PXWQLAZWAHLPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXCSYSHABIBVHA-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.BrC=1SC=CC1C Chemical compound C(=O)O.BrC=1SC=CC1C DXCSYSHABIBVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRZBKEDAKKHWTE-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC)CC[Zn] Chemical compound C(C)N(CC)CC[Zn] LRZBKEDAKKHWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- ITXRGAUGAJPMBM-UHFFFAOYSA-N CCNC1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 Chemical compound CCNC1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 ITXRGAUGAJPMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- FJWJYOXOMCSJCS-UHFFFAOYSA-N FCC(OP(OCC)(O)=O)(C)F.[Br] Chemical compound FCC(OP(OCC)(O)=O)(C)F.[Br] FJWJYOXOMCSJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000693269 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015925 Proto-oncogene Mas Human genes 0.000 description 1
- 108050004181 Proto-oncogene Mas Proteins 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- TWQNSHZTQSLJEE-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TWQNSHZTQSLJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATAQXMFGISYOMH-UHFFFAOYSA-N [Ir+].C1=CCCC=CCC1.[Cl+] Chemical class [Ir+].C1=CCCC=CCC1.[Cl+] ATAQXMFGISYOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N boroxin Chemical compound B1OBOBO1 BRTALTYTFFNPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023402 cell communication Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCLOAJGCFQIQQW-UHFFFAOYSA-N diphenylboron Chemical compound C=1C=CC=CC=1[B]C1=CC=CC=C1 UCLOAJGCFQIQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIGRXSNSLVJMEA-FQEVSTJZSA-N ethoxy-(4-nitrophenoxy)-phenyl-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound O([P@@](=S)(OCC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AIGRXSNSLVJMEA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- BUEBLNVFMGQFGA-UHFFFAOYSA-N fluoro(phenyl)boron Chemical compound F[B]C1=CC=CC=C1 BUEBLNVFMGQFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 108091008053 gene clusters Proteins 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- YGFLCNPXEPDANQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C YGFLCNPXEPDANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940023751 piperidinepropionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M potassium;fluoride;hydrofluoride Chemical compound F.[F-].[K+] VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L sodium tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVWOTUDBCFBGFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)(C)C KVWOTUDBCFBGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl bromide Chemical compound CC(C)(C)Br RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUZIBCVGFMANZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-cyclohexyl-fluorophosphane Chemical compound CC(C)(C)P(F)C1CCCCC1 ATUZIBCVGFMANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GQHWSLKNULCZGI-UHFFFAOYSA-N trifluoromethoxybenzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1 GQHWSLKNULCZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940043798 zincon Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的螺-环胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，或其一种或多种N-氧化物。其中R1；R2；R3；Q；-W-T-；R5；Z；和A具有权利要求书中所提供的定义。本发明的化合物对S1P受体有亲和性并可用于治疗、缓解或预防其中涉及S1P受体的疾病和病症。
Description
发明领域
本发明涉及对S1P受体具有亲合性的新型螺-环胺杂环衍生物、含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物用于制备治疗、缓解或预防其中涉及任何S1P受体或其中涉及通过任何S1P受体调节内源性S1P信号系统的疾病和病症的药物的用途。
发明背景
1-磷酸-鞘氨醇（S1P）为介导多种细胞反应，如增殖、细胞骨架组织和迁移、粘连-和紧密连接装配、以及形态发生的生物活性鞘脂类。S1P可与位于质膜的G蛋白-偶合的受体的内皮细胞分化基因族（EDG受体）的成员结合。迄今为止，该族的5个成员已经被鉴定为不同细胞类型中的S1P受体，S1P1（EDG-1）、S1P2（EDG-5）、S1P3（EDG-3）、S1P4（EDG-6）和S1P5（EDG-8）。在许多细胞类型中S1P可产生细胞骨架再排列以调节免疫细胞运输、血管内平衡以及中枢神经系统（CNS）和外周器官系统中的细胞通讯。
众所周知S1P由血管内皮分泌并以200-900纳摩尔的浓度存在于血液中，且被白蛋白及其它血浆蛋白结合。这既提供了细胞外液中的稳定储库又能有效释放到高亲合性细胞表面受体。S1P以低纳摩尔亲合性与5个受体S1P1-5结合。此外，血小板还含有S1P并可在局部释放引起例如血管收缩。该受体亚型S1P1、S1P2和S1P3被广泛表达并代表心血管系统中的显性受体。另外，S1P1还是淋巴细胞上的受体。S1P4受体几乎只在造血系统和淋巴系统内。S1P5主要（尽管不只是）在中枢神经系统中表达。S1P5的表达似乎局限于小鼠中的少突神经胶质细胞、脑的髓鞘生成细胞（myelinating cells），但在大鼠和人中发现在星形细胞和内皮细胞水平上的表达而非在少突神经胶质细胞上。
S1P受体调节剂是作为在一种或多种S1P受体上的（拮抗）激动剂发信号的化合物。本发明涉及S1P5受体的调节剂，特别是激动剂，鉴于不需要的心血管和/或免疫调节作用，优选涉及选择性优先于S1P1和/或S1P3受体的激动剂。现在已经发现S1P5激动剂可用于治疗认知障碍，特别是年龄相关性认知衰退。
虽然研究开发可用于治疗年龄相关性认知衰退和痴呆的治疗剂正在进行，但是还没有产生许多成功的候选药物。因此，需要具有所希望的性能的新治疗剂。
发明内容
现在已经发现式(I)的螺-环胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物或其一种或多种N-氧化物
其中
R1选自
氰基，
(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷基，各自任选地被CN或一个或多个氟原子取代，
(3-6C)环烷基、(4-6C)环烯基或(8-10C)二环基团，各自任选地被卤素或(1-4C)烷基取代，
苯基、联苯基、萘基，各自任选地被独立地选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-6C)烷基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-6C)烷氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、和任选地被可被(1-4C)烷基或卤素取代的苯基取代的(3-6C)环烷基，
被下列基团取代的苯基：苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或单环杂环，各自任选地被(1-4C)烷基取代，其中(1-4C)烷基任选地被一个或多个氟原子取代，
单环杂环，任选地独立地被下列基团取代：卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、或任选地被(1-4C)烷基或卤素取代的苯基，
和
二环杂环，任选地被卤素或(1-4C)烷基取代，其中(1-4C)烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
-Y-(Cn-亚烷基)-X-为连接基团，其中，
Y与R1相连，且选自直连键、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-和反式-亚环丙基；
n为0至10的整数；且
X与亚苯基/吡啶基部分相连，且选自直连键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-CH=CH-和反式-亚环丙基；
R2为H或独立地选自一个或多个选自卤素、(1-4C)烷氧基、或任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基的取代基；且
R3为(1-4C)亚烷基-R4，其中亚烷基可被一个或多个卤原子取代或被(CH2)2取代形成环丙基部分，或者R3为(3-6C)亚环烷基-R4、-CH2-(3-6C)亚环烷基-R4、(3-6C)亚环烷基-CH2-R4或-CO-CH2-R4，其中R4为-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；
Q为直连键或-O-；
-W-T-选自-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-和-CO-O-；
R5为H或独立地选自一种或多种卤素；
Z为CH、CR2或N；且
A代表吗啉环结构或5元、6元或7元环胺，
显示出对S1P受体的亲和性。特别是，相对于S1P1和/或S1P3受体，本发明的化合物显示出对S1P5受体的选择性亲和性。
在先有技术中，螺二氢吲哚（spiroindoline）衍生物的结构公开于例如WO2005063745，显示出与本发明的化合物结构某些相似性。然而，那些化合物为Mas受体调节剂。没有暗示或教导WO2005063745的螺二氢吲哚化合物可显示出对S1P受体的亲合性。
本发明的化合物为S1P受体，特别是S1P5受体的调节剂。更具体而言，本发明的化合物为S1P5受体激动剂。本发明的化合物用于治疗、缓解和预防其中涉及任何S1P受体-特别是涉及S1P5受体-或其中涉及通过任何S1P受体调节内源性S1P信号系统的疾病和病症。特别是，本发明的化合物可用于治疗、缓解或预防CNS（中枢神经系统）机能障碍，如神经变性疾病，特别是-但不限于-认知障碍（特别是年龄相关性认知衰退）及相关病症，阿尔茨海默病，（血管性）痴呆，尼曼氏皮克氏病和精神分裂症中的认知缺陷，强迫性-强迫行为，重性抑郁，孤独症，多发性硬化症和疼痛等。优选地，本发明的化合物可用于治疗、缓解或预防认知障碍（特别是年龄相关性认知衰退）及相关病症。
在本发明的具体实施形式中，化合物具有式(I)，其中R3选自-(CH2)2-OH、-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、1,3-亚环丁基-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2、-(CH2)2-OPO3H2、-(CH2)3-OPO3H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2)2-四唑-5-基和-(CH2)3-四唑-5-基。优选的R3基团选自-(CH2)2-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH和1,3-亚环丁基-COOH。最优选为-(CH2)2-COOH。
在另一具体实施形式中，Q为直连键。
在另一具体实施形式中，化合物具有式(I)结构，其中R2为H、甲基、氯或氟。在其它具体实施形式中，R2为H。
在本发明的其它具体实施形式中，Z为CH或CR2。
在另一具体实施形式中，化合物具有式(I)，-W-T-选自-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-和-CO-O-。在优选的具体实施形式中，-W-T-为-O-CH2-。
另外，在本发明的具体实施形式中，在基团-Y-(Cn-亚烷基)-X-中，Y选自直连键、-O-、-CO-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、-C≡C-和反式-亚环丙基；n为0至6的整数。优选地，Y选自直连键、-O-、-CH=CH-、-C≡C-和反式-亚环丙基。在其它具体实施形式中，X选自直连键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-CH=CH-和反式-亚环丙基。优选地，X选自直连键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-和-CO-。在优选的具体实施形式中，基团-Y-(Cn-亚烷基)-X-选自-CH2-O-、-CH2-S-和-CH=CH-且尤其为-CH2-O-。
在本发明的某些具体实施形式中R1为(1-4C)烷基且Y为直连键，n为选自1至6的整数且X为-O-或直连键。在其它具体实施形式中，R1和-(CH2)n-一起为直链己基、庚基或辛基基团。
在本发明的其它具体实施形式中，R1选自(1-4C)烷基，环己基，环己烯基，任选地被卤素取代的联苯基，任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和任选地被苯基取代的环丙基的取代基取代的苯基，噻吩基、吡啶基、四氢吡喃基，各任选地被卤素、(1-4C)烷基、环丙基或任选地被卤素取代的苯基取代，和吲哚基、二氢苯并呋喃基和苯并二烷基，各任选地被卤素或(1-4C)烷基取代。在本发明优选的具体实施形式中，R1选自苯基，任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-4C)烷基、环丙基和三氟甲基的取代基取代。更优选，R1为2,6-二氯苯基。
在本发明的其它具体实施形式中，R5各自为H。
在本发明优选的具体实施形式中，A代表哌啶结构。
在另一具体实施形式中，本发明的化合物具有结构(II)
本发明的化合物可适宜地通过本领域的有效方法、以及本说明书的实验章节中举例说明的方法来制备。已经发现一些新的和有用的中间体用于制备本发明的化合物。它们是本发明的另外的具体实施形式。
因此，本发明的另一具体实施形式为式(III)化合物
其中Br连接在用星号表示的位置上。
还有，本发明的具体实施形式为式(IV)化合物
其中OH连接在用#表示的位置上，且其中，如果OH在用1表示的位置上，化合物可在用2表示的一个或两个位置上独立地被(1-4C)烷基或选自F或Cl的卤素取代；且W-T为-O-CH2-或-CH2-CH2-；且A代表吗啉环结构或5元或6元环胺；式(III)化合物用于制备式(I)化合物，其中-W-T-为-O-CH2-且式(IV)化合物用于制备式(I)化合物，其中-W-T-为-O-CH2-或-CH2-CH2-。
按照本发明的其它具体实施形式，一种制备式(I)化合物非常有效的方法为下述方法，其中R2为H或一种或两种选自氟、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；-W-T-为-O-CH2-且Z为CH或CR2，包括分子内Heck环化步骤，其中式(V)化合物
其中A′代表在用箭头指示的碳原子上含双键的5元、6元或7元环胺，P1为选自-CO2-苄基和-CO2-(1-4C)烷基的保护基（优选-CO2-苄基），Bn为苄基且BnO-基团可连接在一个用#表示的位置上，在碳酸银（优选以1-2摩尔的量，相对于化合物V的量）和Herrmann-Beller催化剂（1-10mol%，优选3-6mol%)的存在下，在适宜的溶剂中于高温（例如在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中于140℃）下转化成式(VI)化合物，
其中A″相对于环A′代表在一个或（短暂地）两个位置上（取决于环中氮原子的位置）迁移的位置上含双键的5元、6元或7元环胺，然后进行其它操作步骤（如首先脱保护和还原以生成式(IV)化合物）以生成式(I)化合物。
术语卤素指氟、氯、溴、或碘。优选的卤素为氟和氯，特别是氯。
术语(1-6C)烷基和(1-4C)烷基分别指具有1-6和1-4个碳原子的分支或不分支的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。优选的烷基为甲基。
术语(1-4C)烷氧基指具有1-4个碳原子的烷氧基，其中烷基部分如上定义。优选的烷氧基为甲氧基。
术语(1-4C)亚烷基和(Cn-亚烷基)指分别具有1-4个或n个碳原子的分支或不分支的亚烷基，例如亚甲基、-CHCH3-、-C(CH3)2-、-CHCH3CH2-等。在R3为(1-4C)亚烷基-R4的R3的定义中，亚烷基中的一个或多个碳原子可（除了别的以外）独立地被(CH2)2取代形成环丙基部分，意味着形成诸如
的R3基团。
术语(2-4C)炔基指具有2-4个碳原子的分支或不分支的炔基，其中三键可存在于该基团中的不同位置，例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
用于式(I)定义中的术语5元、6元或7元环胺分别指吡咯烷基、哌啶基和六亚甲基亚胺基结构。
术语(3-6C)环烷基指具有3-6个碳原子的环烷基，这样环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选为环戊基和环己基。
术语(4-6C)环烯基指具有4-6个碳原子且包含一个或两个双键的环烯基，例如环己烯基。
术语(3-6C)亚环烷基指具有两个连接点的环烷基。优选为具有如下结构的1,3-亚环丁基
术语(8-10C)二环基团指具有共8-10个碳原子的、两个选自芳香和非芳香环结构的基团的稠环系，例如-特别是-茚满基团。
术语单环杂环包括单环杂芳基团和非芳香杂单环基团，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异
唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二
烷基、吗啉基等。
术语二环杂环包括二环杂芳基团和非芳香杂双环基团，例如吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲嗪基（indolizinyl）、苯并咪唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并二
烷基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、四氢异喹啉基等。
对取代基而言，术语“独立地”指在相同的分子中取代基可彼此相同或不同。
本发明的化合物可含一个或多个不对称中心，并因此可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体的混合物和单独的非对映异构体存在。其它不对称中心可以存在，取决于分子上各种取代基的性质。每个这样的不对称中心将独立产生两个旋光异构体，这意味着以混合物形式和纯化的或部分纯化的化合物形式的所有可能的旋光异构体和非对映异构体都包括在本发明的范围内。本发明意味着包括这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可按照本领域已知的方法通过适当地改进本文中公开的方法来完成。它们的绝对立体化学可通过晶体产物或晶体中间体的X-射线晶体衍射来测定，如有必要，所述晶体产物或晶体中间体用含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生。如有需要，可分离化合物的外消旋混合物以便分离单一的对映体。可通过本领域公知的方法进行分离，如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合形成非对映体的混合物，之后通过标准方法如分步结晶或色谱分离单一的非对映体。
化合物可以以多晶型物形态存在，同样地包括在本发明的范围内。此外，化合物可与水（即水合物）或常规的有机溶剂形成溶剂合物，此类溶剂合物也将包括在本发明的范围内。
同位素地-标记的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括同位素标记的以便用PET或SPECT可检测的式(I)化合物，也属于本发明的范围。上述情况适用于用[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[125I]-或其它同位素富集原子标记的式(I)化合物，适于受体结合或代谢研究。
术语“药学上可接受的盐”指那些盐：在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不当的毒性、刺激、变态反应等，具有合理的益处/危险比。药学上可接受的盐为本领域公知。它们可在分离和纯化本发明化合物时原位制备，或通过使它们与药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸反应独立制备。
本发明的化合物也可肠内或胃肠外给药。这些化合物及其组合物的精确剂量和给药方案将依赖于化合物本身的生物活性、患者的年龄、体重和性别、接受药物施用的个体的需要、痛苦或需要的程度以及执业医师的判断。通常，肠胃外给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法的剂量低。然而，对于人而言剂量优选为0.001-10mg/kg体重。通常，经肠道和肠胃外给药的剂量将在每天0.1至1000mg的总活性成分的范围内。
例如按照标准参考文献“Remington,The Science and Practice ofPharmacy”（21st版,Lippincott Williams&Wilkins,2005,尤其参见Part5：Pharmaceutical Manufacturing）中的描述与药学上适宜的辅料混合，可将化合物压制成固体剂量单位，如丸剂或片剂，或加工成胶囊或栓剂。借助于药学上适宜的液体还可以将化合物以溶液、混悬液或乳剂的形式涂敷。
对于制备剂量单位，例如片剂，可考虑使用常规的添加剂如填充剂、色素、聚合物粘合剂等。通常，任何不干扰活性化合物功能的药学上适宜的添加剂都可以使用。
可与本发明的化合物一起给药的适宜载体包括例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物等、或它们的混合物，以适宜的量使用。用于静脉给药的组合物可例如为本发明化合物在无菌等渗含水缓冲剂中的溶液。必要时，静脉注射组合物还可包含例如增溶剂、稳定剂和/或局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。
本发明的药物组合物可将配制成用于任何给药途径，并包含至少一种本发明的化合物及其药学上可接受的盐、和任何药学上适宜的成分、赋形剂、载体、辅助剂或媒介物（vehicle）。
“药学上适宜的”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分兼容且对其接受者无害。
在本发明的具体实施形式中，提供药物包装或药盒，其包含一个或多个装有一种或多种本发明药物组合物的容器。与此种容器相关的可以是各种书面材料如使用说明书、或以规范药物产品的制造、使用或销售的政府机关规定的形式的公告（notice），该公告反映被用于人或兽医给药的制造、使用或销售的机关许可。
除非另有定义，本文中所用的技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管任何与本文中描述的相似或等效的方法和材料都可用于本发明的实施或试验，但本文件中还是描述了适宜的方法和材料。
附图说明
附图1在T型迷津中施用赋形剂（对照组）或本发明的化合物（剂量以mg/kg表示；口服）的大大小小的C57BL/6J雄性小鼠的变化的百分数。
以下实施例旨在更详细地进一步说明本发明。
本文中公开的任何新中间体为本发明的另外的具体实施形式。
实施例
§1.（分析）方法
核磁共振波谱（1H NMR）用配备有带有Z-梯度和ATM的BBI inversie宽带探头的具有9.4T磁体的Bruker Avance-I400（1H：400MHz,13C：100MHz）、或者配备有带有Z-梯度和ATM的TXI反向三联共振低温探头的具有14.1T磁体的Bruker Avance-DRX 600，在300K下，在指定的溶剂中测定，除非另有说明。在含99.8原子%D的氘化氯仿（CDCl3）中；或者在含0.03v/v%四甲基硅烷的二甲基亚砜-d6（DMSO-d6）中测定光谱，两者都得自Aldrich化学位移(δ)以自四甲基硅烷的ppm低磁场给出。偶合常数J以Hz给出。NMR谱中的峰形用下列符号表示：‘q’（四重峰），‘dq’（双四重峰），‘t’（三重峰），‘dt’（双三重峰），‘d’（双峰），‘dd’（双双重峰），‘s’（单峰），‘bs’（宽单峰）和‘m’（多重峰）。在将样品与一滴D2O混合之后鉴定NH和OH信号。
熔点记录在Büchi B-545熔点测定仪上。
所有涉及易潮化合物或条件的反应都在无水氮气氛下进行。
反应通过用薄层色谱（TLC）在二氧化硅覆盖的塑料薄板（Merck预涂的硅胶60F254）上以指定的洗脱剂洗脱来监测。通过紫外光（254nm）或I2显示斑点。
液相色谱-质谱（LC-MS）
系统A：柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm，50×2.1mm，装有1.7μm颗粒。该柱在柱加热炉中处于45℃的热状态。
检测：210和260nm之间的二极管数组
A＝含0.1%CH3COOH的99.9%水
B＝含0.1%CH3COOH的99.9%CH3CN
系统B：柱：Waters Sunfire C18，30×4.6mm，装有2.5μm颗粒。该柱在柱加热炉中处于23℃的热状态。
检测：UV/VIS测量计，波长设定至254nm+在70℃和1.7巴N2压力下操作的蒸发光散射检测器。
A＝含0.1%HCOOH的99.9%水
B＝含0.1%HCOOH的99.9%CH3CN
报道的保留时间（Rt），对于系统B，为总离子电流（TIC）色谱中的峰值，其显示所计算的精确MW的在0.5amu准确度之内的[M+H]+的质量，在蒸发光散射(ELS)的色谱图中具有>85%的相对面积%（纯度）的相关峰。
§2.合成概述
要求保护的含螺-哌啶部分的化合物和中间体的适宜的合成遵循如下所述的路线；参见流程图1。
流程图1
合成始于适当取代的2-溴苯酚。适当取代的2-溴苯酚为商购可得的或可由其它商购可得的2-溴苯酚获得。类型1的化合物，通过在三苯基膦、和适宜的偶氮基试剂如二异丙基偶氮二羧化物的存在下，在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，与(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇反应，可转化为3。随后3转化成4是通过Bu3SnH介导的方法，在AIBN的存在下和在溶剂如苯或甲苯中在回流条件和或微波条件下进行的。甲氧基取代的衍生物（化合物4）的脱保护，可在乙酸中在回流条件下用HBr进行，得到1′-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇和或相应的-5-醇类似物(5)。随后的O-烷基化，可在溶剂如二甲基亚砜（DMSO）、丙酮、甲醇、或乙腈中，在碱如氢氧化钾或碳酸钾的存在下，在0℃至60℃之间的温度下，用适宜的烷化剂如1-溴辛烷或苄基溴进行。在（例如）1′-苄基-6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](6)中的N-苄基的脱除，可通过在溶剂如1,2-二氯乙烷中与ACE-Cl反应、之后该中间体氨基甲酸酯与甲醇反应进行。
所得到的螺-哌啶(7)可，在溶剂如乙腈、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中，在室温和85℃之间的温度下，最后加入一些碱如三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，以所谓的Michael-加成，与(甲基)丙烯酸酯反应，得到相应的螺-哌啶丙酸叔丁酯(8)和螺-哌啶-2-甲基丙酸叔丁酯(9)。螺-哌啶还可以在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在溶剂如乙腈和/或四氢呋喃中，在室温下，与适宜的烷基化试剂如溴乙酸叔丁酯（tert-butylbromoacatate）或4-溴丁酸叔丁酯反应，得到类型10和11的化合物。类型12的化合物可，在溶剂如二氯乙烷或THF中，在三乙酰氧硼氢化钠的存在下，通过用3-氧代环丁烷-1-羧酸酯还原胺化作用来获得。
化合物7-12可取决于基团R1的性质通过酯的碱性或酸性水解转化为最终的化合物(I)。例如，叔丁酯可在溶剂如CH2Cl2或1,4-二
烷中，在室温下，用酸如三氟乙酸或氯化氢处理。作为其它实例，这些酯可在溶剂如乙醇、THF、和/或水中，在室温和70℃之间的温度下，用碱如氢氧化钠或氢氧化锂处理。
作为另一个实例，在1′-苄基-6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](4)中的这两个苄基的脱除（流程图2），可通过在溶剂如乙醇和催化剂如氢氧化钯中氢化进行。所得螺-哌啶(13)可与(甲基)丙烯酸酯反应，得到3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯14A)和3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(14B)。那些化合物可用下列方式变性：通过在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在溶剂如乙腈和/或四氢呋喃中，在室温下，与适宜的烷基化试剂如烷基溴或烷基氯反应，得到类型8和9的化合物。可替代地，通过在三苯基膦、和适宜的偶氮基试剂如二异丙基偶氮二羧化物的存在下，在溶剂如四氢呋喃或二氯-甲烷中，与适宜的醇反应，可将14A/B转化为类型8和9。此外，3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸酯，在100℃下，优先过夜，用溴苯以及乙酸钯(II)、磷酸三钾一水合物、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯和苯基硼酸的混合物，可转化为3-{6-(6-苯氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯（类型15的化合物）。
在另一个实例中，例如由化合物14A，用三氟甲磺酰胺和碱如三乙胺在溶剂如氯仿中，可得到相应的3-{6-[(三氟甲烷)-磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(16)，其在硫代乙酸钾的存在下，使用(R)-1-[(1Sp)-2-(二环己基膦基)-二茂铁基]乙基二-叔丁基-膦、(CyPF-叔丁基)和三-(二苯亚甲基-丙酮)-二钯(0)，可转化为3-[6-(乙酰硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯（20，流程图3）（van den Hoogenband A.Tetrahedron Letters2010，51，6877）。这在溶剂如甲苯中在高温下进行。该带S-乙酰基保护基的衍生物(20)可例如用在乙醇中的氢氧化钠、随后用苄基卤原位处理进行水解，例如1,3-二氯-2-(氯甲基)-4-甲氧基苯得到3-(6-{[2,6-二氯-3-甲氧基)-苯基]甲基硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸酯（21，流程图3），其可水解得到式(I)的化合物。可替代地，类型21的化合物，其碱性胺以其盐酸盐形式被保护，用过氧单硫酸钾在溶剂如水中在室温下，可转化为相应的砜（sulfon）类似物(22)。类型16的化合物（流程图2），用己-N-丁二锡在溶剂如1,4-二
烷中在氯化锂和四(三苯基膦)-钯(0)的存在下于较高的温度，可转化为其甲锡烷基衍生物(17)。该3-[6-(三丁基甲锡烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯，用N-碘-琥珀酰亚胺在溶剂如THF中，优选在低温下，可转化为3-{6-碘-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(18)。用N-溴代琥珀酰亚胺，可相应地制备溴-类似物（19，流程图3）。在另一个实例中，类型23的化合物可用甲锡烷基类似物17和适宜的酰基氯在溶剂如二氯乙烷中在较高的温度下而获得。
流程图2
流程图3
3-{6-碘-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(18)可用于碘化铜(I)催化的在溶剂如1,2-二甲氧基乙烷中和在碳酸钾的存在下于较高的温度与例如2-甲基-苯-1-硫醇的反应，得到化合物类型26（流程图2），其可氧化（成类型27的实例，流程图3），使用将化合物类型21转化成类型22的条件。3-{6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(19)是适宜的Suzuki-反应的前体。在特定的实例中，2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)-乙烯基]三氟硼酸钾、碳酸铯、和1′,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物在甲苯和水的混合物中在回流下反应过夜，得到作为化合物类型24的实例的3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯（流程图3）。在另一个实例中，类型24的化合物可用类型16化合物得到（流程图2），用三丁基(乙烯基)氢化锡在溶剂如1,4-二
烷中在氯化锂和四(三苯基膦)-钯(0)的存在下于较高的温度将其转化为其乙烯基衍生物。该3-{6-(乙烯基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯，用适宜的取代的苯基硼酸在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中于较高的温度可转化为类型24的化合物（Karimi B,Synthesis，2010，1399）。在本发明的另一具体实施形式中，类型28的化合物（流程图3），可由3-{-{6-[(三氟-甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(化合物16)和适宜取代的苯乙炔衍生物在溶剂如二甲亚砜中用碱如磷酸三钾一水合物在乙酸钯(II)和三苯基膦的存在下于较高的温度获得。
使用对化合物19转化成化合物类型24的实例的描述，4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-丙酸叔丁酯(作为化合物类型25的实例)可由19和[2-(2,6-二氯苯基)-环丙基]-三氟硼酸酯的钾盐获得。
在本发明的另一具体实施形式中，类型35的化合物（流程图4），可如下获得：1-(苄氧基)-4-溴-2,3-二氟代苯(29)和4-吡啶甲醇(30)在溶剂如NMP中于100℃反应0.5小时(Stephane G Tetrahedron Letters2009，50，3776)，之后用苄基溴季胺化(quarterization)并将中间体吡啶-1-鎓溴化物用硼氢化钠还原得到化合物32。在溶剂如苯或甲苯中的环化(Bu3SnH，在AIBN的存在下)，可在回流条件下和或微波条件进行。在1′-苄基-6-(苄氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](33)中的两个苄基的脱除，可通过在溶剂如乙醇中和催化剂如氢氧化钯氢化进行。化合物34可按照前面的描述转化为化合物类型35，之后水解得到化合物的式(I)。
流程图4
用该方法(Tetrahedron Letters2009)，适宜的(带保护基的)氟化苯衍生物可转化为类型38和41的化合物。
6-溴-2H[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]（46，流程图5），可按类似的方式制备。N-苄基的脱除可通过在溶剂如1,2-二氯乙烷中与ACE-Cl反应、之后中间体氨基甲酸酯与甲醇反应进行。化合物46转化成化合物类型47、48和49按类似于流程图1和2中描述的方式进行。
此外，化合物45用正丁基锂在溶剂如四氢呋喃或乙醚中于-75℃处理，之后用适宜的异氰酸盐中止反应得到相应的酰胺，其可用ACE-Cl去苄化并转化为类型50的化合物。水解将得到式(I)的化合物。
流程图5
化合物类型51的酰胺（流程图5）可用适宜的取代的苯甲酰胺例如2,6-二氯苯甲酰胺和3-{-{6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]-丙酸叔丁酯(化合物16)在溶剂如叔丁醇和碱如磷酸三钾中在三-(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)和2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三-异-丙基联苯的存在下在高温下制备。水解将得到式(I)的化合物。
作为另一个实例，化合物13（流程图2）可在氮气下用适宜的保护基(P.G.M.Wuts，T.W.Greene Protective groups in organic synthesis，第4版，John Wiley&Sons，2006)如叔丁氧羰基(BOC)，通过与二叔丁基重碳酸酯在溶剂如乙腈中在室温下反应进行保护（化合物52，流程图6）。随后，酚基可与适宜的烷基化试剂在溶剂如乙腈中、在碱如碳酸钾的存在下、在室温下反应，或通过用采用mitsunobu条件和适宜的醇进行。之后叔丁氧羰基(BOC)基团可在溶剂如乙醇中、在室温至60℃之间的温度下、通过用酸如氯化氢处理而脱除，得到(以可替代的方式)已提及的类型7的螺-哌啶。
类型7的化合物还可以在氮气中用2,2-二氟-丙酸酯基(54)改性，通过以下步骤的顺序进行(Cheguillaume A.，Lacroix S.，Marchand-BrynaertJ.Tetrahedron Letters2003，44，2375)：首先与1H-苯并三唑-1-甲醇在溶剂如乙醇中、在约50℃的温度反应；之后与由锌粉制备的锌试剂、三甲基硅烷基氯化物和溴二氟乙酸酯在溶剂如四氢呋喃中，在约70℃的温度下反应。
式(I)化合物，其中R3＝(CH2)2OPO3H2可如流程图6中所示合成。这样，化合物7，在碱如碳酸钾、和碘化钠的存在下，在溶剂如DMF中，在约100℃的温度下，与2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃反应。四氢-2H-吡喃将(在化合物55中)通过在溶剂如甲醇中在室温下用酸如对甲苯磺酸处理而脱除。然后将形成的醇(化合物56)，在四唑的存在下、在溶剂如THF、CH2Cl2和CH3CN的混合物中、在室温下用亚磷酰胺试剂如二叔丁基N,N-二异丙基-亚磷酰胺处理，随后在相同的溶剂中、在室温下、用氧化剂如过氧化氢或叔丁基过氧化氢氧化，得到类型57的化合物。磷酸酯的水解，可在溶剂如CH2Cl2中、在室温下、用酸如TFA处理来进行。
流程图6
在本发明的另一具体实施形式中，类型64的化合物（流程图7），可如下获得：4-(苄氧基)-1-溴-2-氟-苯和3-吡啶甲醇(59)在溶剂如NMP中于100℃反应0.5小时，之后用苄基溴季胺化(quarterization)并将中间体吡啶-1-鎓溴化物用硼氢化钠还原得到1-苄基-5-[5-(苄氧基)-2-溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶。该化合物可采用碱如碳酸氢钾在二氯甲烷中在苄基氯甲酸酯的存在下于室温转化为5-[5-苄氧基)-2-溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸苄基酯(61)。化合物61的环化可在溶剂如NMP中和在碳酸银和Herrmann-Beller palladacycle(Lauren R.Tetrahedron，2008，64，4468)的存在下优先在140℃下进行。这两个保护基的脱除和6-(苄氧基)-2′,6′-二氢-1′H,2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-吡啶](62)中的双键还原，可通过在溶剂混合物如甲醇和乙酸乙酯中采用催化剂如氢氧化钯氢化进行。化合物63可按照前面的描述转化为类型64的化合物和其它结构的类似物(例如24和28的化合物类型类似物)。水解将得到式(I)的化合物。
流程图7
在本发明的另一个实例中，类型69的化合物（流程图8）可如下获得：(1-苄基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲醇(US2010-0069351)和4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯在溶剂如NMP中在100℃下反应30分钟得到1-苄基-3-[5-苄氧基]-2-溴苯氧基-甲基]-2,5-二氢-1H-吡咯(66)。在溶剂如苯或甲苯中环化(Bu3SnH，在AIBN的存在下)，可在微波条件下(优选在200℃下)进行。这两个保护基的脱除可通过甲酸铵在溶剂如甲醇中采用催化剂如氢氧化钯进行。化合物68可按照前面的描述转化为类型69的化合物(和类似物)，之后水解得到式(I)的化合物。
流程图8
在本发明的另一实例中，类型75的化合物（流程图9）可制备如下：氨基醇71可通过5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(70)和三甲硅烷基氰化物在刘易斯酸如碘化锌的存在下、在室温下、在纯净的环境中反应。随后中间体羟腈用还原剂如氢化锂铝在溶剂如四氢呋喃中还原。氨基醇(71)可与活化的氯乙酸或溴乙酸在溶剂如二氯甲烷中与碱如三乙胺反应，随后在溶剂如2-丙醇中用碱如氢氧化钾环化得到5-(苄氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-5′-酮(72)。该产物可用还原剂如硼烷、在溶剂如四氢呋喃中、在0℃至室温之间的温度下还原，得到5-(苄氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉](73)。该产物可在溶剂中如在MeOH中和催化剂如氢氧化钯进行氢化得到化合物74。化合物74可按照前面的描述转化为类型75的化合物(和类似物)，之后水解得到式(I)的化合物。
流程图9
在本发明的另一实例中，类型82的化合物（流程图10）可制备如下：6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(76)和硼氢化钠在溶剂如MeOH中在室温下反应，之后采用酸性催化剂如对甲苯磺酸水合物在氢醌的存在下在溶剂如甲苯中脱水。该产物：5-甲氧基-1H-茚(77)可用双(三甲基甲硅烷)酰胺锂(LiHMDS)在溶剂如四氢呋喃中(0℃)处理。中间体可与适宜的烷基化试剂例如N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯，在溶剂如四氢呋喃或乙醚中，优选在0℃和室温之间反应。该产物(78)可在溶剂如MeOH中和催化剂如氢氧化钯进行氢化得到化合物79，其可与乙硫醇钠在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中于130℃反应60小时。脱保护可采用例如4N HCl在溶剂如二
烷中进行得到2,3-二氢-螺[茚-1,4′-哌啶]-5-醇的HCl盐(81)，其可按照前面的描述转化为类型82的化合物(和类似物)。水解将得到式(I)的化合物。
流程图10
§3.具体的合成
(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇。将4-羟甲基-吡啶(20g，183mmol，1.0eq)溶于DMF(80mL)中，加入苄基溴(24.2mL；202mmol)并将溶液在100℃下搅拌2小时。使溶液冷却至室温并用EtOH(300mL)稀释，用NaBH4(8.7g；230mmol)逐份处理并在回流下搅拌3小时。使溶液冷却至室温并很大程度上浓缩。残留物用EtOAc和水吸收，并将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到35g粗品油。该物质经短填料(10cm)的二氧化硅以EtOAc洗脱得到产物(23.9g；64%)，将其分离得到油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.39-7.2(m,5H),5.69-5.63(m,1H),4.03(s,2H),3.58(s,2H),3.0(m,2H),2.6(t,J=6Hz,2H),2.21-2.11(m,2H)。
1-苄基-4-((2-溴-5-甲氧苯氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢-吡啶。将(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇(20.7g；102mmol)溶于THF(150mL)中并加入2-溴-5-甲氧基苯酚(20.7g，102mmol)，之后加入PPh3(29.4g；112mmol)。将溶液在冰上冷却并滴加二异丙基偶氮二羧化物(22.2mL；112mmol)，保持T<10℃(～2小时的时间)并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残留物在庚烷(200-300mL)中搅拌20分钟。将沉淀滤出并用庚烷洗涤。将滤液在真空中浓缩得到36g黄色油。加入庚烷(150mL)并将混合物搅拌5分钟并静置2分钟(油在外)，将庚烷相从油中倾出并浓缩得到该产物(25g；63%)，将其分离得到黄色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.42-7.2(m,6H),6.48(d,J=2Hz,1H),6.39(dd,J=9和2Hz,1H),5.85-5.8(m,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H),3.6(s,2H)3.07-3.01(m,2H),2.64(t,J=6Hz,2H),2.31-2.23(m,2H)。
1-苄基-4-((2-溴-4-甲氧苯氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢-吡啶。将(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇(18.9g；93mmol)溶于THF(150mL)中并加入2-溴-4-甲氧基苯酚(18.9g，93mmol)，之后加入PPh3(26.8g，102mmol)。将溶液在冰上冷却并滴加二异丙基偶氮二羧化物(20.3mL，102mmol)，保持T<10℃(～2小时的时间)并在室温下搅拌2天。将混合物浓缩。将残留物用EtOAc和饱和NaHCO3吸收并将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到50g粗品油。将物质在庚烷(200-300mL)中搅拌20分钟。将沉淀滤出并用庚烷洗涤。将滤液浓缩得到29g黄色油。该物质经短填料(10cm)的二氧化硅以庚烷/EtOAc 6/1洗脱纯化得到产物(18.5g；51%)，将其分离得到黄色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.38-7.2(m,5H),7.12(d,J=2Hz,1H),6.83(m,2H),5.78(m,1H),4.42(s,2H),3.76(s,3H),3.59(s,2H)3.02(m,2H),2.63(t,J=6Hz,2H),2.33-2.23(m,2H)。
1′-苄基-6-甲氧基-2H-螺[苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐。将1-苄基-4-((2-溴-5-甲氧苯氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢-吡啶(25g；64.4mmol)溶于苯(500mL)中并将溶液用氮驱气30分钟。加入Bu3SnH(24.97g；85.8mmol)之后加入AIBN(0.6g)，并将溶液在回流下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用EtOAc和饱和NaHCO3吸收。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到46g粗品油。将5-6N在i-PrOH(40mL)中的HCl用i-PrOH(200mL)稀释，并加入到油中并搅拌1小时。将沉淀滤出并用TBME冲洗并在真空中干燥得到产物(15.1g；68%)，将其分离得到白色固体。1H NMR(free base,300MHz,CDCl3)δppm7.38-7.22(m,5H),7.03(d,J=9Hz,1H),6.43(dd,J=9和2Hz,1H),6.39(d,J=2Hz,1H),4.37(s,2H),3.77(s,3H),3.53(s,2H),2.94-2.83(m,2H),2.1-1.88(m,4H),1.74-1.67(m,2H)。
1′-苄基-5-甲氧基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]。将1-苄基-4-((2-溴-4-甲氧苯氧基)甲基)-1,2,3,6-四氢-吡啶(20g；51.5mmol)溶于苯(400mL)中并将溶液用氮驱气30分钟。加入Bu3SnH(23.6mL；87mmol)之后加入AIBN(0.5g)，并将溶液在回流下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用EtOAc和饱和NaHCO3吸收。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到40g粗品油。该物质经短填料(10cm)的二氧化硅以庚烷/EtOAc4/1洗脱纯化得到产物(16.2g；91%)，将其分离得到淡黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.38-7.22(m,5H),6.74-6.63(m,3H),4.37(s,2H),3.77(s,3H),3.53(s,2H),2.93-2.84(m,2H),2.1-1.88(m,4H),1.76-1.67(m,2H)。
1′-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇。将1′-苄基-6-甲氧基-2H-螺[苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐(15g；0.58mmol)悬浮于HOAc(160mL)中并加入48%HBr(20mL)，将溶液在回流下搅拌24小时。将混合物浓缩，并将残留物用EtOAc和饱和NaHCO3吸收。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到产物(14g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.38-7.23(m,5H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.37-6.26(m,2H),4.36(s,2H),3.55(s,2H),2.94-2.85(m,2H),2.11-1.88(m,4H),1.75-1.65(m,2H)。
1′-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-5-醇氢溴酸盐。将1′-苄基-5-甲氧基-2H-螺[苯并呋喃-3,4′-哌啶](16.2g；46.8mmol)悬浮于HOAc(160mL)中并加入48%HBr(20mL)，将溶液在回流下搅拌20小时。使混合物冷却并部分浓缩。通过过滤收集沉淀并在真空中干燥得到产物(14.7g；84%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm7.6-7.46(m,5H),6.64-6.57(m,3H),4.43(s,2H),4.35(s,2H),3.48(s,2H),3.21-3.04(m,2H),2.23-2.08(m,2H),2.02-1.92(m,2H)。
1′-苄基-5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]。将1′-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-5-醇氢溴酸盐(170mg；0.58mmol)溶于MeOH(3mL)中并加入NaOH(48mg；1.2mmol)，将溶液搅拌5分钟。加入1-溴己烷(0.1mL；0.7mmol)并将溶液在回流下搅拌过夜。使混合物冷却至室温并浓缩。将残留物用EtOAc和H2O吸收，并将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到160mg油。将该物质经柱层析以庚烷/EtOAc4/1洗脱得到产物(102mg；60%)，将其分离得到油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.38-7.22(m,5H),6.74-6.66(m,3H),4.36(s,2H),3.87(t,J=7Hz,2H),3.55(s,2H),2.95-2.85(m,2H),2.11-1.9(m,4H),1.8-1.68(m,2H),1.5-1.4(m,2H),1.4-1.22(m,6H),0.89(t,J=7.5Hz,3H)。
下列化合物按类似的方式获得：
1′-苄基-5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]。
1′-苄基-5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]。
以按类似方式并以1′-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇)为起始原料得到下列化合物：
1′-苄基-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]。
1′-苄基-6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]。
1′-苄基-6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]。
5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐。将1′-苄基-5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](2.7g；7.1mmol)溶于1,2-DCE(20mL)中并将溶液在0℃搅拌。滴加1-氯乙基氯甲酸酯（3.07mL；28.4mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟和在回流下搅拌6h。使溶液冷却至室温过夜并用DCM稀释和用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并充分浓缩得到粗品油。
将油溶于MeOH(20mL)中并在回流下搅拌1.5小时。将混合物在很大程度上浓缩并用TBME处理。将产生的油物质和溶液全部倾出并将油在真空中干燥得到0.5g的产物。将倾析溶液浓缩并将残余物悬浮于少量MeOH中。加入1N在i-PrOH(20mL)中的HCl并将溶液搅拌30分钟。将混合物浓缩至1/2体积，将沉淀滤出并在真空中干燥又得到1.2g。合并所得级分得到产物(1.7g；74%)，其以白色固体获得。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm9.78(s,2H),6.81-6.66(m,3H),4.36(s,2H),3.9(t,J=7Hz,2H),3.62-3.49(m,2H),3.14-2.93(m,2H),2.43-2.27(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.81-1.7(m,2H),1.51-1.3(m,6H),0.9(t,J=7.5Hz,3H)。
下列化合物按类似的方式获得：
5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐。
5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐。
6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐。
6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐。
6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐。
2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸叔丁酯。
将6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐(700mg；2.15mmol)悬浮于CH3CN(15mL)中，并加入氯乙酸叔丁酯(0.37mL；2.58mmol)，之后加入K2CO3(714mg；4.3mmol)，并将溶液在55℃下搅拌过夜。使溶液冷却至室温并浓缩。残留物用EtOAc和H2O吸收。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到产物(850mg；98%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.0(d,J=9Hz,1H),6.42(dd,J=9Hz,2Hz,1H),6.37(d,J=2Hz,1H),4.37(s,2H),3.9(t,J=7.5Hz,2H),3.17(s,2H),2,99-2.9(m,2H),2.34-2.2(m,2H),2.09-1.95(m,2H),1.8-1.65(m,4H),1.48(s,9H),1.34-1.26(m,6H),0.9(t,J=7.5Hz,3H)。
下列化合物按类似的方式获得：
2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸叔丁酯。
2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸叔丁酯。
2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸叔丁酯。
2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸叔丁酯。
2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸叔丁酯。
3-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
将6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐(600mg；1.84mmol)悬浮于THF(8mL)中，并加入丙烯酸叔丁酯(0.32mL；2.2mmol)，之后加入Et3N(0.36mL；2.58mmol)。在70℃下将溶液搅拌过夜。使溶液冷却至室温并倒入EtOAc和饱和NaHCO3中。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到产物(770mg；100%)，其以油状的形式获得。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.19(m,1H),6.73-6.66(m,2H),4.34(s,2H),3.87(t,J=7.5Hz,2H),2,94-2.84(m,2H),2.69(t,J=7.5Hz,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),2.16-1.87(m,4H),1.8-1.64(m,4H),1.46(s,9H),1.52-1.29(m,6H),0.9(t,J=7.5Hz,3H)。
下列化合物按类似的方式获得：
2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
4-(6-(庚氧基)-2H-螺[苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸叔丁酯。将6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐(700mg；2.06mmol)悬浮于CH3CN(15mL)中，并加入4-溴丁酸叔丁酯(551mg；2.47mmol)，之后加入K2CO3(684mg；4.12mmol)和KI(342mg；2.47mmol)，并将溶液在75℃下搅拌过夜。使溶液冷却至室温并浓缩。残留物用EtOAc和H2O吸收。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到产物(890mg，97%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm6.96(d,J=9Hz,1H),6.42(dd,J=9Hz,2Hz,1H),6.37(d,J=2Hz,1H),4.36(s,2H),3.9(t,J=7.5Hz,2H),2,95-2.85(m,2H),2.4-2.3(m,2H),2.24(t,J=8Hz,2H),2.12-1.87(m,4H),1.87-1.63(m,6H),1.45(s,9H),1.5-1.22(m,8H),0.89(t,J=7.5Hz,3H)。
下列化合物按类似的方式获得：
2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸叔丁酯。
2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸叔丁酯。
2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸叔丁酯。
2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸叔丁酯。
2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸叔丁酯。
化合物1.2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸盐酸盐。将2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸叔丁酯(850mg；2.1mmol)在4N在二烷(10mL)中HCl中搅拌过夜。将沉淀滤出并用TBME冲洗。将固体在真空中干燥得到产物(590mg；73%)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δppm7.04(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8和2Hz,1H),6.37(d,J=2Hz,1H),4.47(s,2H),4.11(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.75-3.6(m,2H),3.4-3.1(bs,4H),2.22(s,2H),2.03-1.94(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.51-1.32(m,6H),0.92(t,J=7Hz,3H)。DSC峰于250℃
下列化合物按类似的方式获得：
化合物2.2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm7.07(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8Hz和2Hz,1H),6.37(d,J=2Hz,1H),4.47(s,2H),3.92(t,J=6.5Hz,2H),3.67-3.56(m,2H),3.47(t,J=7Hz,2H),3.3-3.1(bs,2H),2.85(t,J=7Hz,2H),2.22-2.08(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.79-1.66(m,2H),1.51-1.3(m,6H),0.92(t,J=7Hz,3H)。DSC峰于245.4℃
化合物3.2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm7.04(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8Hz,2Hz,1H),6.37(d,J=2Hz,1H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.69-3.53(m,2H),3.27-3.18(m,2H),3.1(s,2H),2.49(t,J=7Hz,2H),2.14-1.96(m,6H),1.76-1.7(m,2H),1.48-1.32(m,6H),0.92(t,J=7Hz,3H)。DSC峰于232.6℃
化合物4.2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm7.03(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8Hz,2Hz,1H),6.37(d,J=2Hz,1H),4.47(s,2H),4.14(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.76-3.6(m,2H),3.4-3.1(bs,2H),2.22(t,2H),2.03-1.94(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.52-1.27(m,8H),0.9(t,J=7Hz,3H)。DSC峰于251.6℃。
化合物5.2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm7.07(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8Hz,2Hz,1H),6.37(d,J=2Hz,1H),4.47(s,2H),3.92(t,J=6.5Hz,2H),3.67-3.56(m,2H),3.46(t,J=7Hz,2H),3.3-3.1(m,2H),2.85(t,J=7Hz,2H),2.22-2.07(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.52-1.28(m,8H),0.91(t,J=7Hz,3H)。DSC峰于240.2℃
化合物6.2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm7.04(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8Hz,2Hz,1H),6.37(d,J=2Hz,1H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.68-3.55(m,2H),3.27-3.18(m,2H),3.1(s,2H),2.49(t,J=7Hz,2H),2.22-1.94(m,6H),1.8-1.68(m,2H),1.51-1.32(m,8H),0.91(t,J=7Hz,3H)。DSC峰于229.1℃
化合物7.2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm7.03(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8和2Hz,1H),6.37(d,J=2Hz,1H),4.47(s,2H),4.14(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.76-3.6(m,2H),3.4-3.1(bs,2H),2.22(t,J=7Hz,2H),2.03-1.94(m,2H),1.79-1.67(m,2H),1.51-1.26(m,10H),0.9(t,J=7Hz,3H)。DSC峰于247.6℃
化合物8.2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm7.07(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8和2Hz,1H),6.37(d,J=2Hz,1H),4.47(s,2H),3.92(t,J=6.5Hz,2H),3.67-3.56(m,2H),3.46(t,J=7Hz,2H),3.3-3.1(m,2H),2.85(t,J=7Hz,2H),2.22-2.07(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.51-1.28(m,10H),0.91(t,J=7Hz3H)。DSC峰于235.9℃
化合物9.2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm7.04(s,1H),6.48-6.44(dd,J=8和2Hz,1H),6.37(d,J=2Hz,1H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.69-3.54(m,2H),3.27-3.18(m,2H),3.1(s,2H),2.49(t,J=7Hz,2H),2.21-1.94(m,6H),1.79-1.68(m,2H),1.51-1.27(m,10H),0.9(t,J=7Hz,3H)。DSC峰于232℃
化合物10.2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),4.14(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.78-3.63(m,2H),3.3-3.1(m,2H),2.33-2.18(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.8-1.67(m,2H),1.53-1.42(m,2H),1.42-1.3(m,4H),0.92(t,J=7Hz,3H)。
化合物11.2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.48(t,J=7Hz,2H),3.3-3.09(m,2H),2.89(t,J=7Hz,2H),2.28-2.14(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.8-1.67(m,2H),1.53-1.27(m,6H),0.92(t,J=7Hz,3H)
化合物12.2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),3.92(t,J=6.5Hz,2H),3.7-3.58(m,2H),3.25(m,2H),3.1(m,2H),2.5(t,7Hz,2H),2.28-1.92(m,6H),1.8-1.68(m,2H),1.53-1.4(m,2H),1.42-1.27(m,6H),0.92(t,J=7Hz,3H)。DSC峰于235.4℃
化合物13.2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),4.14(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz2H),3.75-3.63(m,2H),3.3-3.12(m,2H),2.33-2.18(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.8-1.67(m,2H),1.53-1.27(m,8H),0.92(t,J=7Hz,3H)。
化合物14.2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.47(t,J=7Hz,2H),3.3-3.1(m,2H),2.87(t,J=7Hz,2H),2.25-2.14(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.8-1.67(m,2H),1.53-1.27(m,10H),0.92(t,J=7Hz,3H)。
化合物15.2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δpm6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.68-3.57(m,2H),3.4-3.06(m,4H),2.5(t,J=7Hz,2H),2.25-1.94(m,6H),1.79-1.68(m,2H),1.51-1.27(m,10H),0.92(t,J=7Hz,3H)。DSC峰于240℃
化合物16.2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),4.14(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.75-3.62(m,2H),3.3-3.12(m,2H),2.32-2.18(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.8-1.67(m,2H),1.54-1.27(m,10H),0.9(t,J=7Hz,3H)。
化合物17.2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.47(t,J=7Hz,2H),3.3-3.1(m,2H),2.87(t,J=7Hz,2H),2.26-2.14(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.8-1.67(m,2H),1.53-1.27(m,10H),0.92(t,J=7Hz,3H)。
化合物18.2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm6.82-6.67(m,3H),4.47(s,2H),3.91(t,J=6.5Hz,2H),3.7-3.57(m,2H),3.36-3.03(m,4H),2.49(t,J=7Hz,2H),2.26-1.96(m,6H),1.79-1.68(m,2H),1.53-1.27(m,12H),0.92(t,J=7Hz,3H)。DSC峰于241.1℃
2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-5-醇。向1′-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-5-醇氢溴酸盐(6g，15.9mmol)在120ml MeOH中的混合物中加入0.6g氢氧化钯。将混合物用H2，在常压下处理过夜。将粗品反应混合物浓缩直到约20mL并通过对甲苯磺酸固相萃取柱体过滤，用MeOH洗涤，并以2N NH3/MeOH洗脱。将产物浓缩得到白色固体2.6g(80%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.8(s,1H),6.57-6.51(m,2H),6.47(dd,J=8和2Hz,1H),4.29(s,2H),2.9-2.84(m,2H),2.55-2.47(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.54-1.47(m,2H)。
2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇。向1′-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(2g，5.3mmol)在60ml MeOH(在MeOH中含5mL的4NHCl)中的混合物中加入0.2g氢氧化钯。将混合物用H2在常压下处理对于48小时。将粗品反应混合物浓缩直到约20mL并通过对甲苯磺酸固相萃取柱体过滤，用MeOH洗涤，并以2N NH3/MeOH洗脱。将产物浓缩得到白色固体950mg(90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.3(bs,1H),6.91(d,J=8Hz,1H),6.50(d,J=2Hz,1H),4.31(s,2H),2.9-2.84(m,2H),2.54-2.45(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.52-1.44(m,2H)。
3-{5-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。将2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-5-醇(3.85g；18.76mmol)、丙烯酸叔丁酯(3.28mL；22.51mmol)和N,N-二异丙胺在MeOH(175mL)中的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后将混合物在真空中浓缩，并使残留物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、在真空中浓缩，并经柱层析纯化（SiO2，Et2O：己烷1:1之后用Et2O）得到产物(4g)，Rt1.02min(系统B)，[M+H]+334.2
3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向3-{5-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(0.51g；1.53mmol)在THF中的溶液(10mL)中加入2-(三氟甲基)苯甲醇(0.3mL；2.29mmol)，之后加入DIAD(0.43mL；
2.2mmol)和三苯基膦(0.58g；2.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3天。随后，将反应混合物在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O：
己烷2:1）纯化得到产物(0.38g)。Rt1.42min（系统B），[M+H]+492.2
下列化合物按照类似的方式获得：
3-[5-(环己基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。Rt1.49min（系统B），[M+H]+430.3
3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。Rt1.48min（系统B），[M+H]+492.1
3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。Rt1.45min（系统B），[M+H]+492.1
3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。Rt1.50min（系统B），[M+H]+492.1
3-{5-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。Rt1.53min（系统B），[M+H]+528.0
3-{5-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。Rt1.50min（系统B），[M+H]+472.1
化合物19.3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。将3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]-甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(0.21g；0.43mmol)溶于在1,4-二
烷(3.2mL；12.82mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌过夜。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.17g)。1H NMR(400MHz,DMSO/TFA-d6)δppm9.5(bs,1H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.68(t,J=8.2Hz,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),6.69-6.82(m,3H),5.15(s,2H),4.42(bs,2H),3.45-3.60(m,2H),3.29-3.41(m,2H),2.98-3.18(m,2H),2.78(t,J=7.4Hz,2H),2.02-2.18(m,2H),1.80-1.91(m,2H).Rt1.36min（系统B），[M+H]+436.1
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物20.3-[5-(环己基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。
Rt1.40min（系统B），[M+H]+374.2
化合物21.3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.77min（系统B），[M+H]+436.1
化合物22.3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.49min（系统B），[M+H]+436.2
化合物23.3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.42min（系统B），[M+H]+436.0
化合物24.3-{5-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.27min（系统B），[M+H]+404.1
化合物25.3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.33min（系统B），[M+H]+402.1
化合物26.3-{5-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.63(bs,1H),10.36(bs,1H),7.79(s,2H),6.98(dd,J=8和2Hz,1H),6.76(dd,J=8和2Hz,2H),5.14(s,2H),4.46(br s,2H),3.24-3.56(m,4H),2.99-3.17(m,2H),2.87(t,J=8Hz,2H,)2.12-2.29(m,2H),1.84-1.94(m,2H)。
Rt1.47min（系统B），[M+H]+472.0
化合物27.3-{5-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.77min（系统B），[M+H]+416.1
3-{5-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。在-10℃下，向3-{5-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(333mg；1.0mmol)在15mL二氯甲烷和吡啶(90mg；1.1eq)中的溶液滴加溶于5mL二氯甲烷中的三氟甲磺酸酐(310mg；1.1eq)的溶液。使所得反应混合物温热至室温并搅拌过夜。通过加入5%NH4Cl水溶液中止反应。所得混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩得到产物(390mg)，直接用于下一步。Rt1.34min（系统B），[M+H]+466.1
3-[5-(苯胺基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。向脱气的3-{5-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(380mg；0.82mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入苯胺(91.23mg；0.98mmol)、碳酸铯(372mg，1.14mmol)、乙酸钯(II)(9mg，0.04mmol)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基苯基苯基硼酸(39mg；0.08mmol)和5mg苯基硼酸。将所得混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后加入5%NaHCO3水溶液，并将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，二氯甲烷/MeOH95：5）纯化得到产物(270mg)，直接用于下一步。
化合物28.3-[5-(苯胺基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。将3-[5-(苯胺基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(0.27g；0.66mmol)溶于在1,4-二
烷(10mL，40mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌过夜。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.2g)。Rt1.21min（系统B），[M+H]+353.1
3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。将2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(5.09g；18.76mmol)、丙烯酸叔丁酯(4mL；27.28mmol)和N,N-二异丙胺(5.31ml，31mmol)在MeOH(100mL)中的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后将混合物在真空中浓缩，并使残留物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩得到产物(7.54g)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.92(d,J=7.9Hz,1H),6.28-6.35(m,2H),5.40(bs,1H),4.35(s,2H),2.85-2.93(m,2H),2.70(t,J=7.4Hz,2H),2.45(t,J=7.4Hz,2H),2.02-2.12(m,2H),1.86-1.97(m,2H),1.67-1.75(m,2H),1.46(s,9H).Rt0.97min（系统B），[M+H]+334.2
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向(2,6-二氯苯基)甲醇（0.79g；4.45mmol）和3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯（1g，2.97mmol）在二氯甲烷（60mL）中的溶液中加入三苯膦（1.95g；7.42mmol），30分钟之后加入DIAD(1.46mL；7.42mmol)。随后，将所得混合物在室温下搅拌过夜，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，二氯甲烷/丙酮95：5）纯化得到粗制品(2g)。将该产物溶于Et2O(60mL)中并加入4mL1MHCl/乙醇。将形成的白色固体通过过滤分离出来并用Et2O和EtOAc洗涤，之后在5%NaHCO3水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，得到产物(1.10g，75%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm7.36(d,J=8Hz,2H,)7.23(d,J=8Hz,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),6.56(dd,J=8和2Hz,1H),6.51(d,J=2Hz,1H),5.22(s,2H),4.37(s,2H),2.85-2.92(m,2H),2.70(t,J=8Hz,2H),2.45(dt,J=8和2Hz,2H),2.03-2.11(m,2H),1.89-1.98(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.46(s,9H)。Rt1.45min（系统B），[M+H]+492.1。
下列化合物按照类似的方式获得：
3-{6-[(4-苯基戊基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(3-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(环己基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-[6-(氧丙环-2基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(环己-3-烯-1基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[(3,5-二氯吡啶-4-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(3,5-二氯-吡啶-4-基)-甲醇制备如下：在0℃下，向3,5-二氯-4-吡啶羧甲醛(4.68mL；26.59mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中分批每批少量地加入NaBH4(1.01g，26.59mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和EtOAc。分层，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩得到无定形固体产物(4.04g，85%)。
3-{6-[(2,4-二氯吡啶-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,4-二氯-吡啶-3-基)-甲醇制备如下：在-78℃下，向2,4-二氯吡啶(3.00mL；27.8mmol)在THF(25mL)中的溶液中滴加LDA的溶液(15.3mL；2.00mol/l在THF/庚烷/乙苯中；30.6mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1h。随后，在-78℃下，滴加氯甲酸乙酯(3.2mL；33.33mmol)在THF(5mL)中的溶液，并将混合物在相同的温度下再搅拌1h。在-78℃下，向所得混合物中滴加5%NaHCO3水溶液。使混合物温热至室温并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O：己烷1:3)纯化得到2,4-二氯-烟酸乙酯(2.45g)。于4℃，向2,4-二氯-烟酸乙酯(2.35g；10.68mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加二异丁基铵氢化物(32.0mL；1.00mol/l在THF中，32.0mmol)。15分钟之后撤除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将所得混合物在真空中浓缩并在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残留物经柱层析(Et2O∶己烷1:1)纯化得到(2,4-二氯吡啶-3-基)甲醇(0.40g)。
3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,6-二氯-4-碘苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二氯-4-碘苯基)甲醇制备如下：在-78℃下，向3,5-二氯苯(2.72g；9.97mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入二异丙基酰胺锂(5.48mL；2.00mol/l；10.98mmol)。将所得混合物搅拌4.5小时，随后在-78℃下，滴加N,N-二甲基甲酰胺(1.16mL，14.95mmol)在THF(5mL)中的溶液。将所得反应混合物在-40℃下搅拌2小时。随后，通过在-20℃下加入5%NH4Cl水溶液中止反应。所得混合物用Et2O萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O：己烷1:3)纯化得到2,6-二氯-4-苯甲醛(0.7g，23%)。在0℃下，向2,6-二氯-4-苯甲醛(450mg，1.27mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中分批每批少量地加入NaBH4(72.14mg；1.91mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和EtOAc。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析(二氯甲烷/丙酮95：5)纯化得到(2,6-二氯-4-碘苯基)甲醇(0.42g)，直接使用。
3-{6-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯-5-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-5-甲基苯基)甲醇制备如下：向2-氯-5-甲基苯甲酸(2.05g；12.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加硼烷-THF复合物(1M，24.03mL；24.3mmol)并随后在60℃下搅拌2小时。在0℃下，向反应混合物中加入1M HCl(30mL)，将所得混合物在室温下搅拌10分钟。将所得混合物在真空中浓缩，并使残留物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩得到产物(1.8g，95%)，直接用于下一步。
3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-5-乙基苯基)甲醇制备如下：向氮气吹洗的乙基5-溴-2-氯苯甲酸盐(4.26mL，25.05mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入氯化锂(2.12g，50.09mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.82g，1mmol)。随后，将混合物冷却至-78℃，并滴加二乙基锌(37.57mL；1mol/l；37.57mmol)在庚烷中的溶液。使反应混合物回到室温过夜。将所得反应混合物冷却至-10℃并用300mL Et2O稀释。随后，小心地加入1M HCl溶液(150mL)。将有机层用分离、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O：己烷5：95)纯化得到乙基2-氯-5-乙基苯甲酸酯(4.61g，86%)。向冷却至-5℃的、氮气吹洗的乙基2-氯5-乙基-苯甲酸酯(1g，4.70mmol)在THF(25mL)中的溶液中，加入在甲苯中的二异丁基铵氢化物(14.11mL；14.11mmol)。使反应混合物回到室温并搅拌过夜。将所得反应混合物冷却至-10℃并加入5%NaHCO3水溶液(10mL)。将有机层用分离、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:3之后Et2O∶己烷1:1)纯化得到(2-氯-6-乙基苯基)甲醇(0.59g，75%)，直接使用。
3-{6-[(2-氯-5-丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-5-丙基苯基)甲醇制备如下：向氮气吹洗的乙基5-溴-2-氯苯甲酸盐(2g，7.59mmol)在THF(14mL)中的溶液中加入在THF(30mL)中的0.5M氯化锂和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.22g，0.3mmol)。随后，将混合物冷却至-78℃，并滴加N-丙基溴化锌(30.36mL；0.5mol/l；15.18mmol)的溶液。使反应混合物回到室温过夜。将所得反应混合物冷却至-10℃并用300mL Et2O稀释。随后，小心地加入1M HCl溶液(150mL)。将有机层用分离、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷5：95之后Et2O∶己烷1:0)纯化得到2-氯-5-丙基苯甲酸乙酯(1.1g，63%)。向冷却至-5℃、氮气吹洗的乙基2-氯-5-丙基-苯甲酸酯(1.12g，4.94mmol)在THF(28mL)中的溶液中，加入在甲苯中的二异丁基铵氢化物(14.82mL；14.82mmol)。使反应混合物回到室温并搅拌过夜。将所得反应混合物冷却至-10℃并加入5%NaHCO3水溶液(10mL)。将有机层用分离、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:3之后Et2O∶己烷1:1)纯化得到(2-氯-6-丙基苯基)甲醇(0.76g，83%)，直接使用。
3-{6-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(2-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇制备如下：在0℃下，向5,7-二氟-1-茚满酮(1.20g，7.14mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中分批每批少量地加入NaBH4(283.5mg；7.49mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和EtOAc。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。产物：5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(1.2g；99%)直接使用。
3-{6-[(5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的5,7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-醇采用对5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇描述的条件由5,7-二氯-1-茚满酮制备。
3-{6-[(1R)-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(1S)-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(3-苯基丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。所需要的[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]甲醇制备如下：在-78℃下，向1,3-二氯-5-(三氟甲基)苯(4.73g；22mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入N-丁基锂(8mL；2.50mol/l；20mmol)。将所得混合物搅拌15分钟并加到在THF中的干冰上。将反应混合物酸化至pH=3(用5M HCl溶液)并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，二氯甲烷/MeOH8：2)纯化得到2,6-二氯-4-(三氟-甲基)苯甲酸(1.2g)。向2,6-二氯-4--(三氟甲基)-苯甲酸(1.7g；6.56mmol)在THF(20mL)中的该溶液中滴加硼烷-THF复合物(1M，13.13mL；13.3mmol)随后在60℃下搅拌过夜。在0℃下，向反应混合物中加入1M HCl(30mL)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。将所得混合物在真空中浓缩，并使残留物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:3之后Et2O∶己烷1:1)纯化得到[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(1.3g；80%)，直接用于下一步。
3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二氯-4-甲基苯基)-甲醇制备如下：向氮气吹洗乙基1-溴-3,5-二氯苯(2.5g，11.07mmol)在THF(14mL)中的溶液中加入在THF(44.27mL；22.13mmol)中的0.5M氯化锂和[1,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(0.32g，0.44mmol)。随后，将混合物冷却至-78℃，并滴加溴化甲基锌(30.36mL；0.5mol/l；15.18mmol)在THF中的溶液。使反应混合物回到室温并随后加热过夜(在60℃下)。将所得反应混合物冷却至-10℃并用300mL Et2O稀释。随后，小心地加入1MHCl溶液(150mL)。将有机层用分离、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，己烷之后二氯甲烷/己烷1:9)纯化得到1,3-二氯-5-甲苯(1.0g；56%)，将其在THF中与正丁基锂反应，之后加入到干冰中(按照对1,3-二氯-5-(三氟甲基)苯的描述)。将该反应的产物2,6-二氯-4-甲基苯甲酸用硼烷-THF复合物还原(按照对2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯甲酸的描述)以71%的产率经两步得到(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲醇，直接使用。
3-{6-[(5-溴-2-氯苯基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯-5-苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向脱气的3-{6-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(100mg；0.56mmol)在3mL1,2-二甲氧基乙烷和碳酸氢钠(1.5mL)中的混合物中，依次加入苯基硼酸(80mg；
0.67mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(6mg；0.06mmol)。将所得混合物在回流下加热，过夜。冷却至室温后，将所得混合物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1∶3之后1∶1)纯化得到产物(180mg；60%)。
3-{6-[(2-氯-5-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向脱气的3-{6-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(0.28g；0.52mmol)在9mL甲苯和3ml H2O中的混合物中，依次加入环丙基三氟硼酸钾(0.9g；0.63mmol)、碳酸铯(0.51g；1.56mmol)和1′,1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(20mg；0.03mmol)。将所得混合物加热过夜(90℃)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:1)纯化得到产物(0.23g；88%)。
3-[6-({2-氯-5-[2-苯基环丙基]苯基}甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。向脱气的3-{6-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(0.3g；0.56mmol)在9mL甲苯和3mL H2O中的混合物中，依次加入，三氟(2-苯基环丙基)硼酸钾(0.9g；0.63mmol)、碳酸铯(0.55g；1.68mmol)和1′,1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(20mg；0.03mmol)。将所得混合物加热过夜(90℃)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:1)纯化得到产物(0.23g；71%)。所需要的三氟(2-苯基环丙基)硼酸钾采用Simmons-Smith条件由反式-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙烯制备(J.Org.Chem,2004,69,327和J.Am.Chem.Soc,2009,131,6516)得到4,4,5,5-四甲基-2-(2-苯基环丙基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，采用类似于对丁基三氟硼酸钾合成的描述的条件将其转化为三氟(2-苯基环丙基)硼酸钾(也参见：J.Org.Chem，2004，69，357)
3-{6-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-醇(J.O.C.，2006，71，1969-76)制备如下：在30分钟内，向冷却至-78℃的、氮气吹洗的乙基(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯酸酯(3.32g；16.88mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中，滴加在中甲苯中的二异丁基-氢化铝(49mL；49mmol)。使反应混合物回到0℃(在1小时内)。滴加MeOH(15mL)，维持气体逸出的稳态。将所得反应混合物在室温下再搅拌30分钟，随后加入饱和的酒石酸钾钠水溶液。将有机层分离并将水相用二氯甲烷萃取2次。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:1)纯化得到产物(2.5g；87.8%)，直接使用。
3-{6-[(3-苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。所需要的2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇制备如下：在0℃下，向3-香豆冉酮(2.82g，21mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中分批每批少量地加入NaBH4(2.39g；63mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和EtOAc。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。该产物：2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇(2.59g，90%)直接使用。
3-(6-{[(2E)-3-(2,6-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。所需要的(2E)-3-(2,6-二氯苯基)丙-2-烯-1-醇按照对(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-醇的制备的描述制备(以91%的产率)。
3-(6-{3-[2-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(2,3-二氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(2-氯-6-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(2,6-二氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(3-4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。所需要的(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-醇按照对(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-醇的制备的描述制备(以66%的产率)。
3-{6-[(4-溴噻吩-2-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(4-溴噻吩-2-基)甲醇制备如下：在0℃下，向4-溴-噻吩羧甲醛（2.5g；13.09mmol）在EtOH(50mL)中的溶液中分批每批少量地加入NaBH4（0.74g；19.63mmol）。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和EtOAc。分层，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩得到产物(2.12g，83%)，直接使用。
3-{6-[(4-丁基硫代苯-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。采用Org.Biomol.Chem.，2005，941中的方案将正丁基硼酸转化为其丁基三氟硼酸钾盐。将在THF(40mL)中的正丁基硼酸、水(10mL)和氟氢化钾(4.6g；58.9mmol)的混合物在室温下搅拌4小时。随后，在真空中除去溶剂，将残留物用甲苯处理并在真空中浓缩。将后面的步骤重复三次以除去所有的水。所得固体用热丙酮(20mL)处理并将丙酮倾出。用20mL丙酮再重复该步骤一次。将合并的丙酮层在真空中浓缩并将残留物用Et2O处理。通过过滤收集形成的沉淀并在真空中干燥得到丁基三氟硼酸钾(1.4g，87%)，直接使用。
向脱气的3-{6-[(4-溴苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(100mg；0.2mmol)在20mL甲苯中的混合物中，依次加入丁基三氟硼酸钾(35.2mg；0.22mmol)、乙酸钯(II)(2.2mg；0.01mmol)、磷酸三钾一水合物(158.5mg；0.69mmol)和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1′,1′-联苯(9.2mg；0.02mmol)。将所得混合物在回流下加热，过夜(硼硅玻璃瓶)。冷却至室温后，将所得混合物在真空中浓缩并在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:1)纯化得到产物(65mg；68%)。
3-{6-[(4-环丙基甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向脱气的3-{6-[(4-溴苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(350mg；0.69mmol)在20mL甲苯中的混合物中，依次加入环丙基三氟硼酸钾(112mg；0.76mmol)、乙酸钯(II)(7.8mg；0.03mmol)、磷酸三钾一水合物粉(554.7mg；2.41mmol)和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1′,1′-联苯(32mg；0.07mmol)。将所得混合物在回流下加热，过夜(硼硅玻璃瓶)。冷却至室温后，将所得混合物在真空中浓缩并在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:1)纯化得到产物(230mg；74%)。
3-(6-{[4-(2-氟苯基)苯硫-2基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向脱气的3-{6-[(4-溴苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(100mg；0.2mmol)在20mL甲苯中的混合物中，依次加入2-氟-苯基硼酸(30.2mg；0.22mmol)、乙酸钯(II)(2.2mg；0.01mmol)、磷酸三钾一水合物(158.5mg；069mmol)和二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1′,1′-联苯(9.2mg；0.02mmol)。将所得混合物在回流下加热，过夜(硼硅玻璃瓶)。冷却至室温后，将所得混合物在真空中浓缩并在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷2:1）纯化得到产物(98mg；95%)。
下列化合物以类似的方式获得：
3-{6-[(4-苯基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(4-溴-3-甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(4-溴-3-甲基苯硫-2-基)甲醇制备如下：在0℃下，向4-溴-3-甲基噻吩甲酸(2g；0.95mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加硼烷-THF复合物(1M，18.19mL；18.19mmol)。随后，将反应混合物在60℃下搅拌1小时。在0℃下，向该反应混合物中加入1M HCl(30mL)，并将该得混合物在室温下搅拌10分钟。将所得混合物在真空中浓缩，并使残留物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，得到产物(2.2g；100%)，直接使用。
上述中间体：3-{6-[(4-溴-3-甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯用于合成以下2种化合物：
3-{6-[(3-甲基-4-苯基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向脱气的3-{6-[(4-溴-3-甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(200mg；0.38mmol)在10mL甲苯中的混合物中，依次加入苯基硼酸(56mg；0.46mmol)、乙酸钯(II)(4.3mg；0.02mmol)、磷酸三钾一水合物(308.5mg；1.34mmol)和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1′,1′-联苯(15.7mg；0.04mmol)。将所得混合物在回流下加热，过夜(硼硅玻璃瓶)。冷却至室温后，将所得混合物在真空中浓缩并在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷2:1）纯化得到产物(200mg；100%)。
3-{6-[(4-丁基-3-甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向脱气的3-{6-[(4-溴-3-甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(200mg；0.38mmol)在10mL甲苯中的混合物中，依次加入丁基三氟硼酸钾(68.6mg；0.42mmol)、乙酸钯(II)(4.3mg；0.02mmol)、磷酸三钾一水合物(308.5mg；1.34mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1′,1′-联苯(15.7mg；0.04mmol)。将所得混合物在回流下加热，过夜(硼硅玻璃瓶)。冷却至室温后，将所得混合物在真空中浓缩并在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:1)纯化得到产物(126mg；65%)。
3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二氯-3-乙基苯基)-甲醇制备如下：向悬浮于二乙二醇(20mL)中的2′,4′-二氯苯乙酮(4.85g；25.66mmol)的混合物中加入氢氧化钾(2.37g；35.92mmol)和水合肼(2.93mL)。将所得混合物在100℃下加热(1小时)随后过夜(在200℃下)。冷却至室温后，将混合物在Et2O和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，己烷)纯化得到产物2,4-二氯-1-乙基苯(2.24g；50%)。在-78℃下，向溶于THF(40ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(2.36mL；14mmol)溶液中，加入正丁基锂(5.61mL；2.50mol/l；14mmol)。将反应混合物搅拌90分钟，使温度达到0℃。随后，在-78℃下加入溶于THF(5mL)中的2,4-二氯-1-乙基苯(2.23g；12.74mmol)溶液。将所得混合物搅拌2.5小时。随后，滴加N,N-二甲基甲酰胺(1.48mL；19.11mmol)的溶液并将所得反应混合物搅拌30分钟。随后，在-50℃下加入饱和NaH4Cl水溶液中止反应。所得混合物用Et2O萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩得到2,6-二氯-3-乙基苯甲醛，将其再溶解于MeOH(100mL)中。随后，在0℃下，分批每批少量地加入NaBH4(1.45g；38.22mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和Et2O。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2,Et2O∶己烷1:7之后Et2O∶己烷1:1)纯化得到产物：(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲醇(2.11g；80%)。
3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(4-丁基-2,6-二氯苯基)-甲醇制备如下：向脱气的1-溴-3,5-二氯苯(4.42g；19.57mmol)在90mL甲苯和30mL H2O中的混合物中，依次加入丁基三氟硼酸钾(4.01g；24.45mmol)、碳酸铯(19.13g；58.7mmol)和1′,1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)-二氯化物二氯甲烷复合物(0.8g；0.98mmol)。将所得混合物加热48小时(90℃)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用H2O洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:1)纯化得到1-丁基-3,5-二氯苯(3.39g；85%)。通过对2,4-二氯-1-乙基苯转化为(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲醇描述的顺序，将该产物转化为(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲醇(总产率：71%)。
3-{6-[(2,6-二氯-4-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二氯-4-环丙基苯基)甲醇制备如下：在-78℃下，向溶于THF(40ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(2.36mL；14mmol)溶液中加入正丁基锂(5.61mL；2.50mol/l；14mmol)。将反应混合物搅拌90分钟，使温度达到0℃。随后，在-78℃下加入溶于THF(10mL)中的3,5-二氯苯(6.82g；25mmol)溶液。将所得混合物搅拌2.5小时。随后，滴加N,N-二甲基甲酰胺(2.9mL；37.5mmol)的溶液并将所得反应混合物搅拌30分钟。在-50℃下加入饱和NaH4Cl水溶液中止反应。所得混合物用Et2O萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，二氯甲烷：己烷1:1)纯化得到产物：2,6-二氯-4-碘-苯甲醛(5.11g，64)。随后，将2.7g；8.52mmol的该醛再溶解于MeOH(100mL)中，并在0℃下分批每批少量地加入NaBH4(0.45g；12.79mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和Et2O。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，二氯甲烷：丙酮95：5)纯化得到产物：(2,6-二氯-4-碘苯基)甲醇(2.2g；81%)。向脱气的(2,6-二氯-4-碘苯基)甲醇(303mg；1mmol)在9mL甲苯和3mL H2O中的混合物中，依次加入丁基三氟硼酸钾(117mg；1.2mmol)、碳酸铯(977mg；3mmol)和1′,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(0.037g；0.05mmol)。将所得混合物加热72小时(90℃)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用H2O洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，二氯甲烷：丙酮95：5)纯化得到(2,6-二氯-4-环丙基苯基)甲醇(130mg；59%)。
3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-6-乙基苯基)甲醇制备如下：在0℃下，向按照US2007/197621(也参见WO2007/85556和US6380387)制备的2-氯-6-乙基苯甲醛(1.8g，10.67mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中，分批每批少量地加入NaBH4(1.21g；32.02mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和EtOAc。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:7之后Et2O∶己烷3:1)纯化得到(2-氯-6-乙基苯基)甲醇(1.2g，66%)。
3-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。所需要的[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲醇由NaBH4还原在MeOH中的2-氯-6-(丙烷-2-基)苯甲醛获得，按类似于2-氯-6-乙基苯甲醛的方式制备。
3-{6-[(2-氯-6-环丙基)苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-6-环丙基苯基)甲醇由NaBH4还原在MeOH中的2-氯-6-环丙基苯甲醛获得，按类似于2-氯-6-乙基苯甲醛的方式制备。
3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。所需要的[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基)甲醇由NaBH4还原在MeOH中的2-氯-6-(2-甲基丙基)苯甲醛获得，按类似于2-氯-6-乙基苯甲醛的方式制备。
3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二氯-3-甲氧基-苯基)甲醇由下述方式获得：将在丙酮(75mL)中的2,4-二氯苯酚(4.8g；29.45mmol)、碳酸钾(5.09g；36.8mmol)和碘代甲烷加热回流3.5小时。冷却至室温后将混合物在真空中浓缩，并使残留物在Et2O和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩得到2,4-二氯-1-甲氧基苯(4.88g；93%)。在-78℃下，向溶于THF(50ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(3.73mL；9.32mmol)的溶液中加入正丁基锂(5.61mL；2.50mol/l；14mmol)。将反应混合物搅拌90分钟，使温度达到0℃。随后，在-78℃下加入溶于THF(5mL)中的2,4-二氯-1-甲氧基苯(1.5g；8.47mmol)溶液。将所得混合物搅拌2.5小时。随后，滴加N,N-二甲基甲酰胺(0.99mL；12.71mmol)的溶液并将所得反应混合物搅拌30分钟。在-50℃下加入饱和NaH4Cl水溶液中止反应。所得混合物用Et2O萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩。将粗品2,6-二氯-3-甲氧基苯甲醛溶解于MeOH(50mL)中，并在0℃下分批每批少量地加入NaBH4(0.96g；25.4mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和Et2O。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷为1:1）纯化得到产物：(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲醇(1.35；77%)。
3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。所需要的[2-氯-6-(三氟-甲氧基)苯基]甲醇依次使用LiTMP/N,N-二甲基甲酰胺、之后使用NaBH4/MeOH由1-氯-3-(三氟甲氧基)苯获得，总产率71%（类似于(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲醇)）。
3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。所需要的[2-氟-6-(丙烷-2-基)-苯基]甲醇以类似于对化合物273描述的顺序获得。
3-{6-[(2-环丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-环丙基-6-氟苯基)-甲醇按照对化合物273的描述获得。
3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2-乙基-6-氟苯基)-甲醇以类似于对化合物273描述的顺序获得。
3-(6-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
3-{6-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[1-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,6-二乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的(2,6-二乙基苯基)甲醇制备如下：向冷却的(0℃)的溶于THF(35mL)中的按照US2007/197621制备(也参见WO2007/85556和US6380387)的(E)-丁基[(2,6-二氟苯基)甲叉]胺(1.97g；9.99mmol)溶液中，滴加溴化乙基镁(3M，7.32mL；21.97mmol)。随后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入3mLH2O，并使所得混合物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:7)纯化得到(E)-丁基[(2,6-二乙基苯基)-甲叉]胺(1.18g；54%)。将该产物(1.70g；7.82mmol)溶于20mL H2O和硫酸(5mL；93.90mmol)中并加热回流2小时。冷却至室温后，将所得混合物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:7之后Et2O∶己烷1:7)纯化得到(2,6-二乙基苯甲醛(1.27g，95%)。
将该产物在MeOH(50mL)中在0℃下用NaBH4(0.71g；18.8mmol)还原。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和EtOAc。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷为1:1）纯化得到(2,6-二乙基苯基)-甲醇(0.68g；55%)。
3-(6-{[2-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-乙基-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。所需要的(2-乙基-6-(三氟苯基)-甲醇按照对化合物273的描述获得(以2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛为起始原料)。
3-(6-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。所需要的(2-氯-6-二氟甲氧基-苯基)甲醇制备如下：在-15℃下，向2-氯-6-羟基-苯甲醛(1.00g；6.39mmol)和KOH(7.17g；127.7mmol)在CH3CN(20mL)和水(20mL)中的溶液中加入溴二氟甲基二乙基磷酸酯(1.25mL；7.03mmol)。30分钟后使混合物温热至室温，再搅拌30分钟。然后用1M HCl水溶液处理并用Et2O萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O/己烷1:3)纯化得到2-氯-6-二氟甲氧基-苯甲醛(0.68g)。
在-15℃下，向2-氯-6-二氟甲氧基-苯甲醛(0.65g；3.15mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaBH4(357.13mg；9.44mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌30分钟。随后，加入水(5mL)并在真空中除去挥发物。使残留物在Et2O和5%NaHCO3水溶液之间分配。分层，并将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩得到(2-氯-6-二氟甲氧基-苯基)-甲醇(0.52g)，直接使用。
3-{6-[(2-氟-6-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
化合物29.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。将3-{6-[(2,6-二氯-苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(1.10g，2.23mmol)溶于在1,4-二烷(20mL；4mol/l；80mmol)中的4M HCl溶液中并在50℃下搅拌过夜。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(1.0g，89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.9(bs,1H),10.5(bs,1H),7.54-7.58(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.04-6.95(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.48(bs,2H),3.42-3.56(m,2H),3.24-3.41(m,2H),2.96-3.18(m,2H),2.86(t,J=8.0Hz,2H),2.10-2.30(m,2H),1.80-1.91(m,2H).Rt1.57min（系统B），[M+H]+436.0
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物30.3-{6-[(4-苯基戊基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.46min（系统B），[M+H]+424.1
化合物31.3-{6-[(3-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.20(bs,1H)11.30(bs,1H)7.37-7.51(m,4H),6.94-7.08(m,1H),6.50-6.58(m,2H),5.09(s,2H),4.46(s,2H),3.24-3.49(m,4H),2.97-3.13(m,2H),2.87(t,J=7.8Hz,2H),2.13-2.26(m,2H),1.79-1.89(m,2H)。
化合物32.3-[6-(环己基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。
Rt1.42min（系统B），[M+H]+374.2
化合物33.3-[6-(氧丙环-2基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。
Rt1.13min（系统B），[M+H]+376.2
化合物34.3-{6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.40min（系统B），[M+H]+436.1
化合物35.3-(6-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO/TFA-d6)δppm10.0(bs,1H),7.69-7.78(m,2H),7.56-7.66(m,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.49-6.58(m,2H),5.15(s,2H),4.50(bs,2H),3.45-3.60(m,2H),3.29-3.41(m,2H),2.95-3.18(m,2H),2.86(t,J=7.4Hz,2H),2.18-2.33(m,2H),1.85-1.94(m,2H).Rt1.38min（系统B），[M+H]+436.1
化合物36.3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.37min（系统B），[M+H]+436.1
化合物37.3-{6-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.40min（系统B），[M+H]+436.0
化合物38.3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO/TFA-d6)δppm9.80(bs,1H),7.40-7.48(m,1H),7.34(d,J=8.9Hz,1H),7.20(t,J=.8.9Hz,1H),7.01(d,J=8.Hz,1H),6.52-6.58(m,2H),5.15(s,2H),4.51(bs,1H),3.35-3.63(m,4H),3.06-3.20(m,2H),2.84(t,J=7.5Hz,2H),2.18-2.28(m,2H),1.85-1.93(m,2H).Rt1.31min（系统B），[M+H]+420.1
化合物39.3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-丙酸盐酸盐。
Rt1.57min（系统B），[M+H]+368.1
化合物40.3-{6-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.42min（系统B），[M+H]+436.1
化合物41.3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.37min（系统B），[M+H]+470.1
化合物42.3-[6-(环己-3-烯-1基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。
Rt1.38min（系统B），[M+H]+372.2
化合物43.3-{6-[(3,5-二氯吡啶-4-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.23min（系统B），[M+H]+437.0
化合物44.3-{6-[(2,4-二氯吡啶-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.19min（系统B），[M+H]+437.0
化合物45.3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.64(bs,1H),10.09(bs,1H),7.78(s,2H),7.02(bs,1H),6.54-6.59(m,2H),5.13(s,2H),4.46(s,2H),3.21-3.50(m,4H),2.92-3.11(m,2H),2.80(t,J=8Hz,2H),2.04-2.15(m,2H),1.81-1.89(m,2H).Rt1.45min（系统B），[M+H]+471.9
化合物46.3-{6-[(2,6-二氯-4-碘苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.82(bs,1H),10.18(bs,1H),7.98(s,2H),7.00(bs,1H),6.55-6.60(m,2H),5.12(s,2H),4.47(bs,2H),3.26-3.51(m,4H),3.10-3.19(m,2H),2.83(t,J=8Hz,2H),2.08-2.19(m,2H),1.82-1.90(m,2H).Rt1.47min（系统B），[M+H]+561.8。
化合物47.3-{6-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。Rt1.28min（系统B），[M+H]+404.0。
化合物48.3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(bs,H),10.70(b,1H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.28-7.39(m,1H),6.88-7.08(m,1H),6.41-6.51(m,2H),4.41-4.49(m,2H),4.08-4.18(m,2H),3.25-3.48(m,6H),3.06(bs,2H),2.82-2.92(m,2H),2.1-2.3(m,2H)1.78-1.83(m,2H).Rt1.41min（系统B），[M+H]+450.0
化合物49.3-{6-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.32min（系统B），[M+H]+400.0
化合物50.3-{6-[(2-氯-5-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.40min（系统B），[M+H]+416.1
化合物51.3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(bs.,1H)10.55(bs,1H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.24(dd,J=8.2和2.2Hz,1H),6.94-7.03(m,1H),6.51-6.61(m,2H),5.06(s,2H),4.47(bs.,2H),3.22-3.55(m,4H),2.95-3.15(m,2H),2.86(t,J=7.6Hz,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),2.10-2.30(m,2H),1.79-1.91(m,2H),1.16(t,J=7.6Hz,3H).Rt1.45min（系统B），[M+H]+430.1。
化合物52.3-{6-[(2-氯-5-丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.52min（系统B），[M+H]+444.1
化合物53.3-{6-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm12.80(bs,1H),10.70(bs,1H),7.27-7.32(m,1H),7.20-7.27(m,1H),7.09-7.15(m,2H),6.88-6.98(m,1H),6.44(d,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=2.2Hz,1H),4.45(bs.,2H),3.91(t,J=6.2Hz,2H),3.19-3.52(m,H),3.01(m,2H),2.85(t,J=7.7Hz,2H),2.74(t,J=7.6Hz,2H),2.14-2.28(m,2H),1.91-1.99(m,2H),1.73-1.88(m,2H)。
化合物54.3-{6-[3-(2-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.44min（系统B），[M+H]+430.1
化合物55.3-[6-(3-苯基丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。
Rt1.45min（系统B），[M+H]+396.2
化合物56.3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.47min（系统B），[M+H]+450.0
化合物57.3-{6-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.39min（系统B），[M+H]+416.0
化合物58.3-(6-{[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。Rt1.49min（系统B），[M+H]+504.0
化合物59.3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.64(bs,1H),9.90(bs,1H),7.42(s,2H),7.01(bs,1H),6.56-6.61(m,2H),5.14(s,2H),4.49(br s,2H),3.31-3.53(m,4H),3.01-3.11(m,2H),2.81-2.87(m,2H),2.35(s,3H),2.09-2.19(m,2H),1.84-1.92(m,2H).Rt1.43min（系统B），[M+H]+450.0
化合物60.3-{6-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.52min（系统B），[M+H]+480.0
化合物61.3-{6-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.42min（系统B），[M+H]+416.1
化合物62.3-(6-{3-[2-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。
Rt1.48min（系统B），[M+H]+464.1
化合物63.3-{6-[3-(2,3-二氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.42min（系统B），[M+H]+432.1
化合物64.3-{6-[3-(2-氯-6-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.42min（系统B），[M+H]+432.1
化合物65.3-{6-[3-(2,6-二氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(bs.,1H),10.70(bs.,1H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.27(dd,J=8.3和7.6Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.46(dd,J=8.0和2.0Hz,1H),6.40(d,J=2.0Hz,1H),4.47(bs.,2H),3.99(t,J=6.1Hz,2H),3.46(m,2H),3.29(m,2H),2.98-3.10(m,4H),2.87(t,J=7.7Hz,2H),2.15-2.30(m,2H),1.90-1.99(m,2H),1.78-1.88(m,2H).Rt1.49min（系统B），[M+H]+464.0。
化合物66.3-{6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.46min（系统B），[M+H]+430.1
化合物67.3-{6-[(2-氯-5-苯基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.90min（系统B），[M+H]+478.0
化合物68.3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(bs.,1H),10.30(bs.,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H)6.95-7.07(m,1H),6.58-6.62(m,2H),5.19(s,2H),4.48(bs,2H),3.20-3.52(m,4H),2.95-3.20(m,2H),2.85(t,J=7.7Hz,2H)2.75(q,J=7.6Hz,2H),2.10-2.28(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)。
化合物69.3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.55(bs,1H),10.27(bs,1H),7.37(s,2H),6.95(bs,1H),6.51-6.58(m,2H),5.09(s,2H),4.44(bs,2H),3.22-3.50(m,4H),2.94-3.18(m,2H),2.81(t,J=8和2Hz,2H),2.57(t,J=8Hz,2H),2.07-2.19(m,2H),1.78-1.86(m,2H),1.48-1.56(m,2H),1.21-1.30(m,2H),0.84-0.89(t,J=8Hz,3H).Rt1.92min（系统B），[M+H]+492.0
化合物70.3-{6-[(2,6-二氯-4-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.55(bs,1H),10.09(bs,1H),7.27(s,2H),7.00(br s,1H),6.55-6.60(m,2H),5.11(s,2H),4.49(bs,2H),3.26-3.52(m,4H),2.97-3.12(m,2H),2.84(t,J=8Hz,2H),2.08-2.22(m,2H),1.97-2.02(m,1H),1.83-1.91(m,2H),0.99-1.06(m,2H),0.78-0.82(m,2H).Rt1.65min（系统B），[M+H]+476.0。
化合物71.3-{6-[(2-氯-5-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.68min（系统B），[M+H]+442.1
化合物72.3-[6-({2-氯-5-[2-苯基环丙基]苯基}甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。
Rt1.72min（系统B），[M+H]+518.0
化合物73.3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.ppm12.80(bs,1H),10.30(bs,1H),7.35-7.37(m,2H),7.26-7.30(m,1H),6.95-7.40(m,1H),6.56-6.63(m,2H),5.10(s,2H),4.49(bs,2H)3.24-3.54(m,4H),2.96-3.14(m,2H),2.87(t,J=8.2Hz,2H),2.71(q,J=7,6Hz,2H),2.18-2.33(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.17(t,J=7.6Hz,3H).Rt1.40min（系统B），[M+H]+430.0
化合物74.3-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(bs,1H),10.90(bs,1H),7.33-7.41(m,3H),6.94-7.04(m,1H),6.56-6.63(m,2H),5.15(s,2H),4.49(bs,2H),3.24-3.54(m,4H),3.14-3.22(m,1H),2.95-3.14(m,2H),2.88(t,J=8.0Hz,2H),2.14-2.33(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.19(d,J=6.7Hz,6H).Rt1.40min（系统B），[M+H]+430.0。
化合物75.3-{6-[(2-氯-6-环丙基)苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),10.10(bs,1H),7.29-7.37(m,2H),6.94-7.09(m,2H),6.56-6.62(m,2H),5.26(s,2H),4.49(bs,2H),3.42-3.56(m,2H),3.24-3.41(m,2H),2.96-3.18(m,2H),2.84(t,J=7.7Hz,2H)，2.00-2.23(m,3H),1.80-1.91(m,2H),0.88-0.96(m,2H),0.73-0.65(m,2H).Rt1.43min（系统B），[M+H]+442.0
化合物76.3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.35min（系统B），[M+H]+465.9
化合物77.3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H)10.50(bs,1H)7.58-7.65(m,2H),7.46-7.51(m,1H),6.95-7.03(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.49(bs,2H),3.42-3.56(m,2H),3.24-3.41(m,2H),2.96-3.18(m,2H),2.84(t,J=7.7Hz,2H),2.13-2.28(m,2H),1.83-1.91(m,2H).Rt1.41min（系统B），[M+H]+486.0
化合物78.3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.9(bs,1H),10.1(bs,1H),7.31-7.42(m,2H),7.20-7.24(m,1H),6.96-7.03(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.08(s,2H),4.49(bs,2H),3.45-3.56(m,2H),3.24-3.41(m,2H),2.96-3.18(m,2H),2.84(t,J=7.7Hz，2H),2.58(d,J=7.4Hz,2H),2.00-2.23(m,3H),1.80-1.91(m,2H),0.85(d,J=6.8Hz,6H)。
化合物79.3-{6-[(5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。将3-{6-[(5,7-二氯-2,3-二氢-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸酯(0.27g；0.52mmol)、2M NaOH水溶液(5mL；10mmol)和乙醇(40mL)的混合物在50℃下搅拌3小时并随后冷却至0℃。向该反应混合物中滴加HCl水溶液(10mL；1mol/l)，之后将其在真空中浓缩。残留物用饱和盐水和二氯甲烷处理。水层用二氯甲烷洗涤(两次)。随后，将有机层用干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩，之后用iPr2O处理。通过过滤收集形成的沉淀，用iPr2O洗涤并在真空中干燥得到产物(209mg；81.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.25(s,1H)，7.19(s,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.53(dd,J=8.2和2.1Hz,1H),6.47(d,J=2.1Hz,1H),5.70(d,J=5.1Hz,1H),4.40(s,2H),3.14-3.28(m,3H),2.84-2.98(m,3H),2.60(t,J=5.9Hz,2H),2.27-2.46(m,4H),2.09(t,J=11.4Hz,2H),1.89(bd,J=13.8Hz,2H).Rt1.47min（系统B），[M+H]+462.0
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物80.3-{6-[(5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。
Rt1.39min（系统B），[M+H]+430.1
化合物81.3-{6-[(1R)-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。
Rt1.34min（系统B），[M+H]+394.1
化合物82.3-{6-[(1S)-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.42(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.34(m,3H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.57(dd,J=8.2和2.0Hz,1H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),5.71(dd,J=6.5和4.4Hz,1H),4.40(s,2H),3.08-3.19(m,3H),2.87-2.97(m,1H),2.84(t,J=6.1Hz,2H),2.50-2.62(m,3H),2.30-2.46(m,2H),2.15-2.25(m,1H),2.00-2.11(m,2H),1.84-1.93(m,2H).Rt1.34min（系统B），[M+H]+394.1
化合物83.3-(6-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。
Rt1.48min（系统B），[M+H]+428.0
化合物84.3-{6-[(3-苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。
Rt1.37min（系统B），[M+H]+392.1
化合物85.3-[6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。
Rt1.95min（系统B），[M+H]+396.1
化合物86.3-(6-{[(2E)-3-(2,6-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.48-7.52(m,2H),7.32(t,J=8.1Hz,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),6.72-6.60(m,1H),6.53-6.46(m,2H),6.31-6.39(m,1H),4.75(dd,J=5.1和2.0Hz,2H),4.37(s,2H),2.87-2.95(m,2H),2.64-2.71(m,2H)2.40-2.46(m,2H),2.12-2.22(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.59-1.67(m,2H).Rt1.51min（系统B），[M+H]+462.1
化合物87.3-(6-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸。
Rt1.37min（系统B），[M+H]+394.1
化合物88.3-{6-[(7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。
Rt1.37min（系统B），[M+H]+428.0
化合物89.3-(6-{[(3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸。
Rt1.43min（系统B），[M+H]+426.0
化合物90.3-(6-{[(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸。
Rt1.41min（系统B），[M+H]+412.1
化合物91.3-{6-[(4-溴苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。
Rt1.57min（系统B），[M+H]+452.0
化合物92.3-{6-[(4-丁基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。
Rt1.67min（系统B），[M+H]+430.1
化合物93.3-(6-{[4-(2-氟苯基)苯硫-2基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。
Rt1.68min（系统B），[M+H]+468.0
化合物94.3-{6-[(4-苯基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。
Rt1.99min（系统B），[M+H]+450.0
化合物95.3-{6-[(4-溴-3-甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δppm12.60(bs.,1H),7.68(s,1H),7.08-7.13(m,1H),6.45-6.51(m,2H),5.18(s,2H),4.36(s,2H),2.81-2.89(m,2H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),2.39(t,J=7.2Hz,2H),2.17(s,3H),2.02-2.12(m,2H),1.74-1.86(m,2H),1.56-1.64(m,2H).Rt1.72min（系统B），[M+H]+467.9
化合物96.3-{6-[(4-环丙基甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.06-7.10(m,2H),6.91(d,J=1.2Hz,1H),6.44-6.49(m,2H),5.12(s,2H),4.35(s,2H),2.89-2.83(m,2H),2.63(t,J=7.0Hz,2H),2.40(t,J=7.0Hz,2H),2.04-2.14(m,2H),1.90(dt,J=8.4,5.0Hz,1H),1.74-1.85(m,2H),1.57-1.64(m,2H),0.82-0.89(m,2H),0.56-0.61(m,2H).Rt1.69min（系统B），[M+H]+414.1。
化合物97.3-{6-[(3-甲基-4-苯基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。
Rt1.69min（系统B），[M+H]+464.0
化合物98.3-{6-[(4-丁基-3-甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。
Rt1.82min（系统B），[M+H]+444.1
化合物252.3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δppm7.37-7.46(m,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.03-7.14(m,2H),6.47-6.54(m,2H),5.05(s,2H),4.37(s,2H),3.12-3.22(d,1H),2.82-2.91(m,2H),2.63(t,J=7.1Hz,2H),2.40(t,J=7.1Hz,2H),2.10(t,J=11.1Hz,1H),1.76-1.88(m,2H),1.62(d,J=13.1Hz,2H),1.20(d,J=6.8Hz,6H).Rt1.45min（系统B），[M+H]+429.3
化合物253.3-{6-[(2-环丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δppm7.29-7.37(m,1H),7.02-7.14(m,2H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.50-6.56(m,2H),5.16(s,2H),4.37(s,2H),2.86-2.92(m,2H),2.64(t,J=7.2Hz,2H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),2.00-2.18(m,3H),1.77-1.88(m,2H),1.62(d,J=12.6Hz,2H),0.89-0.98(m,2H),0.66-0.72(m,2H).Rt1.40min（系统B），[M+H]+426.2
化合物254.3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δppm7.33-7.42(m,1H),7.04-7.17(m,3H),6.48-6.56(m,2H),5.02(s,2H),4.37(s,2H),2.87-2.97(m,2H),2.62-2.74(m,5H),2.45(t,J=7.2Hz,2H),2.11-2.23(m,2H),1.80-1.92(m,2H),1.64(d,J=12.4Hz,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).Rt1.41min（系统B），[M+H]+414.3
化合物255.3-(6-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δppm7.63-7.75(m,3H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),6.47-6.53(m,2H),5.09(s,2H),4.37(s,2H),2.86(d,J=11.7Hz,2H),2.62(t,J=7.2Hz,2H),2.40(t,J=7.2Hz,2H),2.04-2.13(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.62(d,J=13.1Hz,2H).Rt1.50min（系统B），[M+H]+454.2
化合物256.3-{6-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δppm7.43-7.49(m,2H),7.07-7.12(m,1H),6.47(s,2H),5.01(s,2H),4.34(s,2H),2.73-2.79(m,2H),2.40-2.47(m,2H),1.85-1.98(m,4H),1.74-1.84(m,2H),1.51-1.58(m,2H).Rt1.36min（系统B），[M+H]+439.2
化合物257.3-{6-[1-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δ7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.28-7.34(m,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.29(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.21(d,J=2.1Hz,1H),5.93(q,J=6.6Hz,1H),4.30(s,2H),2.81(d,J=11.9Hz,2H),2.57(t,J=7.2Hz,2H),2.37(t,J=7.2Hz,2H),2.02(t,J=11.2Hz,2H),1.69-1.78(m,2H),1.67(d,J=6.6Hz,3H),1.55(d,J=11.9Hz,2H).Rt1.41min（系统B），[M+H]+450.1
化合物258.3-{6-[(2,6-二乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δ7.22-7.27(m,1H),7.07-7.15(m,3H),6.49-6.55(m,2H),4.96(s,2H),4.37(s,2H),2.85(d,J=11.7Hz,2H),2.56-2.69(m,6H),2.36(t,J=7.0Hz,2H),2.01-2.10(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.62(d,J=12.9Hz,2H),1.14(t,J=7.5Hz,6H).Rt1.47min（系统B），[M+H]+424.2
化合物259.3-(6-{[2-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δppm7.30-7.40(m,3H),7.15-7.22(m,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),6.47-6.54(m,2H),5.04(s,2H),4.39(s,2H),3.10-3.19(m,1H),3.02(d,J=11.9Hz,2H),2.81(t,J=7.0Hz,2H),2.54(t,J=7.0Hz,2H),2.32-2.43(m,2H),1.89-2.00(m,2H),1.68(d,J=13.3Hz,2H),1.16-1.22(m,6H).Rt1.45min（系统B），[M+H]+410.7
化合物260.3-(6-{[2-乙基-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δppm7.61-7.67(m,2H),7.53-7.60(m,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),6.48-6.55(m,2H),5.04(s,2H),4.35(s,2H),2.79(d,J=11.2Hz,2H),2.73(q,J=7.5Hz,2H),2.45-2.5(m,2H),2.05(t,J=7.6Hz,2H),1.87-1.97(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.58(d,J=12.1Hz,2H),1.17-1.23(m,3H).Rt1.47min（系统B），[M+H]+464.2
化合物261.3-(6-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.43-7.56(m,2H),7.27-7.32(m,1H),7.06-7.13(m,1H),6.49-6.57(m,2H),5.06(s,2H),4.40(s,2H),3.04(d,J=11.7Hz,2H),2.83(t,J=7.1Hz,2H),2.56(t,J=7.1Hz,2H),2.40(m,3H),1.89-2.02(m,2H),1.69(d,J=13.5Hz,2H)。
化合物262.3-{6-[(2-氟-6-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.37-7.47(m,1H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.85(t,J=8.8Hz,1H),6.42-6.52(m,2H),4.95(s,2H),4.35(s,2H),3.83(s,3H),2.86(d,J=11.7Hz,2H),2.61(t,J=7.1Hz，2H),2.38(t,J=7.1Hz，2H),2.08(t,J=11.2Hz,2H)1.81(dt,J=12.8,3.5Hz,2H),1.61(d,J=12.8Hz,2H).Rt1.27min（系统B），[M+H]+416.7
3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基-丙酸叔丁酯。向2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(565mg；2.76mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液中加入甲基丙烯酸叔丁酯(0.9mL；5.52mmol)和DBU(1.24mL；8.28mmol)。将所得混合物在密封的烧瓶中于140℃加热过夜。冷却至室温后将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O：己烷1:1)纯化得到产物(0.45g，47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.29-6.36(m,2H)5.80(bs,1H),4.34(s,2H),2.88-2.96(m,1H),2.75-2.84(m,1H),2.51-2.66(m,2H),2.26-2.35(m,1H),1.96-2.10(m,2H),1.83-1.93(m,2H),1.65-1.69(m,2H),1.48(s,9H),1.11(d,J=8.5Hz,3H).Rt1.13min（系统B），[M+H]+348.1
3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。向(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲醇(324mg；1.58mmol)和3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(0.44g，1.27mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三苯基膦(415mg；1.58mmol)，30分钟后加入DIAD(0.31mL；1.58mmol)。随后，将所得混合物在室温下搅拌过夜，并在真空中浓缩。
随后，将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O：己烷1:1)纯化得到产物(670mg，98%)。Rt1.62min（系统B），[M+H]+534.0。
下列化合物按照类似的方式获得：
3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
2-甲基-3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-氯-6-(2-三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。所需要的[2-乙基-6-氟苯基]-甲醇以类似于对化合物273描述的顺序获得。
3-{6-[(2-环丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
2-甲基-3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)-2-甲基丙酸叔丁酯。
化合物99.3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。将3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(0.62g，1.16mmol)溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.44g，66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),10.00(bs,1H),7,50(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz，1H),6.96-7.04(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.19(s,2H),4.48(bs,2H),3.30-3.55(m,4H),2.94-3.18(m,3H),2.75(q,J=7.4Hz，2H),2.17-2.37(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.24(d,J=7.0Hz,3H),1.18(t,J=7.4Hz，3H).Rt1.60min（系统B），[M+H]+478.0
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物100.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),9.80(bs,1H),7.54-7.58(m,2H)7.46(dd,J=8.1和6.2Hz,1H)7.10(bs,1H),6.58-6.62(m,2H),5.17(s,2H),4.48(bs,2H),3.44-3.53(m,4H)2.95-3.20(m,3H),2.10-2.29(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.24(d,J=7.8Hz,3H).Rt1.42min（系统B），[M+H]+450.0
化合物101.3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),10.0(bs,1H),7.32-7.39(m,2H),7.25-7.29(m,1H),6.96-7.04(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.48(bs,,2H),3.30-3.54(m,4H),2.95-3.17(m,3H),2.71(q,J=7.4Hz，2H),2.17-2.37(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.24(d,J=7.0Hz,3H),1.16(t,J=7.4Hz，3H).Rt1.49min（系统B），[M+H]+444.0。
化合物102.2-甲基-3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),10.10(bs,1H),7.80(s,2H),6.96-7.06(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.14(s,2H),4.48(bs,2H),2.98-3.55(m,7H),2.20-2.37(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.24(d,J=7Hz,3H).Rt1.55min（系统B），[M+H]+485.9
化合物103.3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。
Rt1.50min（系统B），[M+H]+463.9
化合物104.3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),10.10(bs,1H),7.52(d,J=9,1Hz,1,1H),7.25(d,J=9,1Hz，1H),6.95-7.09(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.17(s,2H),4.48(bs,2H),3.90(s,3H),3.35-3.54(m,3H),2.94-3.19(m,4H),2.14-2.32(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.24(t,J=7.0Hz，3H).Rt1.41min（系统B），[M+H]+480.0。
化合物105.3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),9.80(bs,1H),7.41(s,2H),6.95-7.05(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.12(s,2H),4.48(bs,2H),3.35-3.54(m,3H),2.98-3.19(m,4H),2.62(t,J=7.7Hz,2H),2.12-2.31(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.50-1.62(m,2H),1.20-1.35(m,5H),0.90(t,J=7.6Hz，3H).Rt1.76min（系统B），[M+H]+506.0
化合物106.3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),9.90(bs,1H),7.31-7.39(m,2H),7.25-7.20(m,1H)6.97-7.06(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.08(s,2H),4.47(bs,2H),3.24-3.58(m,3H),2.88-3.18(m,4H),2.58(d,J=7.6Hz,2H),2.11-2.38(m,2H),1.80-1.91(m,3H),1.25(d,J=7.6Hz，3H),0.85(d,J=7.6Hz，6H).Rt1.60min（系统B），[M+H]+472.1
化合物107.3-(6-{[2-氯-6-(2-三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.9(bs,1H),9.8(bs,1H),7.58-7.65(m,2H),7.47-7.52(m,1H),7.06-6.97(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.47(bs,2H),3.28-3.54(m,4H),2.95-3.18(m,3H),2.11-2.25(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.22(d,J=7.6Hz，3H)。
化合物108.3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。
Rt1.54min（系统B），[M+H]+444.1。
化合物263.3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。所需要的[2-乙基-6-氟苯基]-甲醇以类似于对化合物273描述的顺序获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.88(br.s.,1H),10.29(br.s.,1H),7.34-7.42(m,1H),6.98-7.16(m,3H),6.53-6.60(m,2H),5.04(s,2H),4.47(br.s.,2H),3.29-3.54(m,4H),2.95-3.22(m,3H),2.70(q,J=7.5Hz,2H),2.24-2.38(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.26(d,J=7.1Hz,3H),1.17(t,J=7.5Hz,3H).Rt1.44min（系统B），[M+H]+428.8。
化合物264.3-{6-[(2-环丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.92(br.s.,1H),10.07(br.s.,1H),7.30-7.37(m,1H),6.95-7.09(m,2H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),,6.55-6.62(m,2H),5.17(s,2H),4.47(br.s.,2H),3.39-3.49(m,4H),2.98-3.18(m,3H),2.18-2.34(m,2H),2.00-2.09(m,1H),1.78-1.88(m,2H),1.25(d,J=7.1Hz,3H),0.90-0.98(m,2H),0.64-0.73(m,2H).Rt1.42min（系统B），[M+H]+440.7。
化合物265.3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.91(br.s.,1H),10.03(br.s.,1H),7.38-7.46(m,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),6.97-7.10(m,2H),6.53-6.60(m,2H),5.06(s,2H),4.47(br.s.,2H),3.31-3.48(m,4H),2.96-3.23(m,4H),2.18-2.35(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.24(d,J=7.1Hz,3H),1.20(d,J=6.8Hz,6H).Rt1.49min（系统B），[M+H]+442.7。
化合物266.2-甲基-3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.91(br.s.,1H),10.23(br.s.,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.69-7.76(m,2H),7.56-7.62(m,1H),7.00(br.s.,1H),6.54(d,J=8.1Hz,1H),6.49(d,J=2.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.47(br.s.,2H),3.31-3.54(m,4H),2.96-3.17(m,3H),2.21-2.40(m,2H),1.77-1.89(m,2H),1.25(d,J=7.1Hz,3H).Rt1.43min（系统B），[M+H]+450.6。
化合物109.3-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸2,2,2-三氟乙酸。将3-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(350mg；0.68mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。加入三氟乙酸(2mL；25.9mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.15g，35.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),9.50(bs,1H),7.29-7.37(m,2H),7.01-7.20(m,2H),6.56-6.62(m,2H),5.26(s,2H),4.47(bs,2H),3.24-3.54(m,3H),2.88-3.18(m,4H),2.01-2.18(m,3H),1.80-1.91(m,2H),1.20(d,J=7.6Hz,3H),0.88-0.96(m,2H),0.73-0.65(m,2H).Rt1.50min（系统B），[M+H]+456.0。
2-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。向2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(1.05g；5.12mmol)在CH3CN(15mL)和N-乙基二异丙基胺(2.19mL)中的溶液中加入溴乙酸叔丁酯(0.79mL；5.37mmol)。将所得混合物在65℃下加热过夜。
冷却至室温后，将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O）纯化得到产物(1.45g，88.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.34(dd,7.9和2.2Hz,1H),6.31(d,J=2.2Hz,1H),5.05-5.28(m,1H),4.36(s,2H),3.17(s,2H),2.92-3.01(m,2H),2.22-2.32(m,2H),1.97-2.07(m,2H),1.62-1.74(m,2H),1.48(s,9H).Rt0.95min（系统B），[M+H]+320.1。
2-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。向(2,4,6-三氯-苯基)甲醇(248mg；1.17mmol)和3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯(300mg，0.94mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三苯基膦(308mg；1.17mmol)，30分钟后加入DIAD(0.23mL；1.17mmol)。随后，将所得混合物在室温下搅拌过夜，并在真空中浓缩。随后，将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O：己烷1:1)纯化得到产物(410mg，85%)。Rt1.63min（系统B），[M+H]+514.0。
下列化合物按照类似的方式获得：
2-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。
2-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。
2-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。
2-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。
2-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸叔丁酯。
2-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。
2-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸叔丁酯。
2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。
2-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。
化合物110.2-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸盐酸盐。将2-{6-[(2,4,6-三氯-苯基)甲氧基-]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯(0.41g，0.8mmol)溶于在1,4-二
烷(20mL；4mol/l；80mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.29g，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.90(bs,1H),10.30(bs,1H),7.79(s,2H),7.03-7.19(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.15(s,2H),4.47(bs,2H)4.17(bs,2H),3.46-3.56(m,2H),3.15-3.28(m,2H),2.13-2.28(m,2H),1.83-1.91(m,2H).Rt1.73min（系统B），[M+H]+457.9
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物111.2-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.9(bs,1H)10.90(bs,1H)7.34-7.39(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.17-7.20(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.47(bs,2H),4.17(bs,2H),3.46-3.58(m,2H),3.15-3.28(m,2H),2.71(q,J=7.4Hz,2H),2.13-2.28(m,2H),1.83-1.91(m,2H),1.16(t,J=7.4Hz,3H).Rt1.65min（系统B），[M+H]+416.0
化合物112.2-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.80(bs,1H),10.40(bs,1H),7.28-7.38(m,2H),7.08-7.23(m,1H)7.04(dd,J=7.0和2.0Hz，1H),6.56-6.62(m,2H),5.27(s,2H),4.47(bs,2H)4.13(bs,2H),3.06-3.56(m,4H),2.13-2.28(m,2H),2.00-2.10(m,1H),1.83-1.91(m,2H),0.95-0.87(m,2H),0.73-0.65(m,2H).Rt1.67min（系统B），[M+H]+428.0。
化合物113.2-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸盐酸盐。
Rt1.99min（系统B），[M+H]+478.0
化合物114.2-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸盐酸盐。
Rt1.71min（系统B），[M+H]+416.1
化合物115.2-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.0(bs,1H),10.30(bs,1H),7.31-7.42(m,3H),7.18-7.05(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.15(s,2H),4.45(bs,2H),4.15(bs,2H),3.45-3.56(m,2H),3.12-3.27(m,3H),2.15-2.27(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.20(d,J=7.2Hz,6H).Rt1.72min（系统B），[M+H]+430.1
化合物116.2-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.9(bs,1H),10.40(bs,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.19-7.03(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.20(s,2H),4.47(bs,2H),4.17(bs,2H),3.08-3.56(m,4H),2,75(q,J=7.2Hz,2H),2.13-2.28(m,2H),1.83-1.91(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H).Rt1.75min（系统B），[M+H]+450.1
化合物117.2-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸盐酸盐。Rt1.64min（系统B），[M+H]+472.0。
化合物118.2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.10(bs,1H),10.10(bs,1H),7.54-7.60(m,2H),7.46(dd,J=8.1和6.2Hz,1H)7.08(bs,1H),6.58-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.48(bs,2H),4.18(bs,2H),3.48-3.55(m,2H),3.15-3.30(m,2H),2.13-2.30(m,2H),1.82-1.92(m,2H).Rt2.02min（系统B），[M+H]+422.0
化合物267.2-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.90(br.s.,1H),10.20(br.s.,1H),7.52(d,J=9.0Hz,1H),7.26(d,J=9.0Hz,1H),6.55-6.62(m,2H),5.17(s,2H),4.47(br.s.,1H),4.17(br.s.,1H),3.90(s,3H),3.12-3.60(m,6H),2.10-2.32(m,2H),1.82-1.93(m,2H).Rt1.53min（系统B），[M+H]+452.1
4-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。向2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(2g；9.74mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.04g；29.23mmol)，之后加入4-溴丁酸叔丁酯(2.39g；10.72mmol)(按照Tetrahedron，1992，48(42)，9277制备)。将所得混合物在65℃下加热过夜。
冷却至室温后，将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O）纯化得到产物(2.95g，75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.33(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),6.30(d,J=2.1Hz,1H),5.80(bs,1H),4.35(s,2H),2.89-2.94(m,2H),2.35-2.41(m,2H),2.26(t,J=7.4Hz,2H),1.89-2.07(m,4H),1.77-1.86(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.45(s,9H).Rt1.08min（系统B），[M+H]+348.1
4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。向(2,4,6-三氯苯基)甲醇(164.5mg；0.78mmol)和4-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯(250mg，0.62mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三苯基膦(204mg；0.78mmol)，30分钟后加入DIAD(0.15mL；0.78mmol)。随后，将所得混合物在室温下搅拌过夜，并在真空中浓缩。随后，将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O：己烷1:2)纯化得到产物(174mg，52%)。Rt1.59min（系统B），[M+H]+542.0。
下列化合物按照类似的方式获得：
4-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。
4-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。
4-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。
4-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。
4-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。
4-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。
4-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)}丁酸叔丁酯。
4-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸叔丁酯。
4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。
化合物119.4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐。将4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基-]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯(172mg，0.32mmol)溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(144mg，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.10(bs,1H),10.30(bs,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.00-7.25(m,5H),4.50(s,2H),4.19(bs,2H),3.50-3.58(m,2H),3.19-3.31(m,2H),2.20-2.31(m,2H),1.87-1.95(m,2H).Rt1.46min（系统B），[M+H]+485.9。
下列化合物按类似的方式获得：
化合物120.4-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.20(bs,1H),10.30(bs,1H),7.34-7.38(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.55-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.50(s,2H),3.49(m,2H),2.95-3.12(m,4H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),2.37(t,J=7.2Hz,2H),2.20-2.30(m,2H),1.81-2.00(m,4H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).Rt1.38min（系统B），[M+H]+444.0。
化合物268.1′-(3-羧丙基)-6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-鎓-1′-醇盐。将4-{6-[(2-氯-6-乙基-苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐(210mg；0.38mmol)通过对甲苯磺酸固相提取柱体，用二烷洗涤，并用2N NH3/MeOH洗脱。将产物浓缩并溶于DCM(10mL)中。随后加入m-CPBA(95mg；0.38mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。残留物(蒸发溶剂后)经柱层析纯化(Inertsil ODS-3(25x5)，H2O：CH3CN4：6至纯CH3CN)得到产物(40mg；22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.56-7.65(m,1H)7.48(m,1H)7.28(d,J=5.1Hz,1H)7.16(d,J=8.2Hz,1H)6.51-6.63(m,2H)5.10(s,2H)4.48(s,2H)3.63(s,2H)3.35-3.56(m,4H)2.71(q,J=7.5Hz,2H)2.36-2.56(m,4H)1.97-2.09(m,2H)1.71(d,J=13.8Hz,2H)1.16(t,J=7.5Hz,3H).Rt1.41min（系统B），[M+H]+460.6。
化合物121.4-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.30(bs,1H),10.30(bs,1H)7.29-7.37(m,2H),7.04(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.00(m,1H),6.56-6.64(m,2H),5.27(s,2H)4.49(bs,2H),3.48(m,2H),3.04(m,4H),2.37(t,J=7.1Hz,2H),2.20-2.30(m,2H),2.06(dt,J=8.4,5.3Hz,1H),1.90-2.00(m,2H),1.80-1.90(m,2H),0.89-0.96(m,2H),0.66-0.73(m,2H).Rt1.43min（系统B），[M+H]+456.0。
化合物122.4-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐。Rt1.57min（系统B），[M+H]+478.0。
化合物123.4-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.30(bs,1H),10.40(bs,1H),7.38-7.44(m,2H),7.24(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.96-7.02(m,1H),6.51-6.60(m,2H),5.06(s,2H),4.48(bs,2H),3.42-3.52(m,2H),2.95-3.12(m,4H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),2.36(t,J=7.2Hz,2H),2.22-2.30(m,2H),1.79-2.00(m,4H),1.17(t,J=7.6Hz,3H).Rt1.45min（系统B），[M+H]+444.0。
化合物124.4-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐。
Rt1.34min（系统B），[M+H]+480.0
化合物125.4-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐。
Rt1.62min（系统B），[M+H]+506.0
化合物126.4-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.30(bs,1H),10.45(bs,1H),7.57-7.66(m,2H),7.48(dt,J=7.6,1.6Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.53-6.62(m,2H),5.10(s,2H),4.50(s,2H),3.43-3.52(m,2H),2.96-3.11(m,4H),2.37(t,J=7.1Hz,2H),2.21-2.32(m,2H),1.95(quin,J=7.6Hz,2H),1.81-1.89(m,2H).Rt1.41min（系统B），[M+H]+500.0。
化合物127.4-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.30(bs,1H),10.60(bs,1H),7.33-7.41(m,3H),6.99(d,J=7.4Hz,1H),6.55-6.63(m,2H),5.15(s,2H),4.49(bs,2H),3.44-3.52(m,2H),3.14-3.22(m,1H),2.95-3.11(m,4H),2.23-2.40(m,4H),1.96(quin,J=7.6Hz,2H),1.81-1.88(m,2H),1.20(d,J=6.8Hz,6H)。
化合物128.4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.10(bs,1H),10.50(bs,1H),7.54-7.58(m,2H),7.45-7.51(m,1H),6.97-7.12(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.21(s,2H),4.48(bs,2H),3.38-3.54(m,2H),2.94-3.35(m,4H),2.38(t,J=7.5Hz，2H),2.20-2.37(m,2H),1.94-2.03(m,2H),1.82-1.93(m,2H).Rt1.37min（系统B），[M+H]+450.0。
7-甲基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇。将2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(0.78g；5.24mmol)、三乙酰氧硼氢化钠(2.22g；10.48mmol)和苯甲醛(0.76mL；7.49mmol)在1,2-二氯乙烷(25mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。随后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用5%NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、在真空中浓缩，并经柱层析（SiO2，Et2O/己烷1:1)纯化得到1′-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(1.03g；93.1%)。Rt1.00min（系统B），[M+H]+296.1.在0℃下向NaH(60%在油中)(179mg；4.47mmol)在5mL THF中的混悬液中滴加溶于5mL THF中的1′-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(660mg；2.23mmol)。将所得混合物在15℃下搅拌(15分钟)并再次冷却下来。随后，滴加溶于5mL THF中的氯甲基甲醚(0.24mL；3.35mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入H2O和Et2O。分层后将水层用Et2O再萃取一次。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、在真空中浓缩，并经柱层析（SiO2，Et2O/己烷1:1)纯化得到1′-苄基-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶(0.54g；71.2%)。Rt1.16min（系统B），[M+H]+340.1.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.23-7.36(m,5H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.51-6.57(m,2H),5.12(s,2H),4.36(s,2H),3.53(s,2H),3.46(s,3H),2.85-2.91(m,2H),1.91-2.07(m,H),1.67-1.73(m,2H)。
在0℃下向1′-苄基-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶(0.6g；1.77mmol)在Et2O(25mL)中的溶液中加入正丁基锂(1.56mL；2.50mol/l；3.89mmol)。将反应混合物回流90分钟。随后，将混合物冷却至0℃并加入1,2-二溴四氯乙烷(1.27g；3.89mmol)。将所得混合物搅拌15分钟并用EtOAc和H2O稀释。分层后将水层用EtOAc再萃取一次。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、在真空中浓缩，并经柱层析（SiO2，Et2O/己烷1:1)纯化得到1′-苄基-7-溴-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶(0.36g；49.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.24-7.36(m,5H,)6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.67(d,J=8.2Hz,1H),5.21(s,2H),4.48(s,2H),3.50-3.55(m,5H),2.85-2.92(m,2H),1.89-2.07(m,4H),1.70-1.77(m,2H)。
向氮气吹洗的1′--苄基-7-溴-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶(0.33g；0.81mmol)在9mL无水1,4-二
烷中的混合物中，依次加入碳酸钾(336mg；2.43mmol)、三甲基硼氧酯(0.11mL；0.81mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(93mg；0.08mmol)。将所得混合物在115℃下加热28小时(在硼硅玻璃瓶内)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷为1:1）纯化得到1′-苄基-6-(甲氧甲氧基)-7-甲基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶(0.25g；87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.24-7.36(m,5H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.60(d,J=8.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.36(s,2H),3.53(s,2H),3.48(s,3H),2.85-2.91(m,2H),2.10(s,3H),1.90-2.08(m,4H),1.67-1.73(m,2H).Rt1.25min（系统B），[M+H]+354.1.将化合物溶于在EtOH中的1M HCl溶液中并在50℃下搅拌90分钟。随后，真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理。通过过滤收集沉淀并干燥过夜，得到1′-苄基-7-甲基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇盐酸盐(220mg；97%)Rt1.07min（系统B），[M+H]+310.1
向1′-苄基-7-甲基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇盐酸盐(0.22g；0.64mmol)在10mL MeOH中的混合物中加入氢氧化钯(44mg;0.06mmol)。将混合物用H2处理72小时。将粗品反应混合物浓缩直到约5mL并通过对甲苯磺酸固相萃取柱体过滤，用MeOH洗涤，并以2N NH3/MeOH洗脱。将产物浓缩得到7-甲基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇盐酸盐(137mg；98%)1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.32(d,J=8.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.11(dt,J=12.7,3.6Hz,2H),2.64-2.73(m,2H),2.11(s,3H),1.78-1.87(m,2H),1.66-1.73(m,2H).Rt0.88min（系统B），[M+H]+220.1
将7-甲基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇转化为：
化合物129.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-甲基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐，按类似于对化合物29的描述的方式。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.60(bs.,1H),10.70(bs.,1H),7.54-7.60(m,2H),7.44-7.50(m,1H),6.90(bs.,1H),6.75(d,J=8.2Hz,1H),5.19(s,2H)4.46(bs.,2H),3.40-3.52(m,2H),3.24-3.39(m,2H),2.98-3.14(m,2H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),2.14-2.28(m,2H),1.91(s,3H),1.88(br.s.,2H).Rt1.41min（系统B），[M+H]+450.0
7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇。将4-吡啶甲醇(1.7g；15.62mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)中并加入氢化钠(60%在矿物油中；0.62g；15.62mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)中的1-(苄氧基)-4-溴-2,3-二氟代苯(4.45g；14.88mmol)，并将反应混合物加热至100℃。TLC显示在15分钟之内完全转化。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用H2O洗涤若干次、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷2:1至纯Et2O)纯化得到4-[3-(苄氧基)-6-溴-2-氟苯氧甲基]吡啶(4.81g；83%)，1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm8.62-8.66(m,2H),7.32-7.48(m,7H)，7.21(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.69(dd,J=9.0,8.0Hz,1H),5.17(s,2H),5.13(s,2H),将其溶于丙酮(72mL)中。向该反应混合物中加入苄基溴(1.85mL；15.45mmol)并在40℃下搅拌过夜。随后，将混合物在真空中浓缩得到1-苄基-4-[3-(苄氧基)-6-溴-2-氟苯氧甲基]吡啶-1-鎓溴化物(7.55g；99%)，将其溶于MeOH(100mL)中。向该冷却的(-10℃)反应混合物中加入硼氢化钠(1.16g；30.71mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌4小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和Et2O。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷为1:1）纯化得到产物：1-苄基-4-[3-(苄氧基)-6-溴-2-氟苯氧甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶(3.73g；63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.23-7.44(m,10H),7.16(dd,J=9.0,2.3Hz,H),6.63(dd,J=9.0,7.9Hz,1H),5.78-5.82(m,1H),5.11(s,2H),4.51(s,2H),3.60(s,2H),3.00-3.04(m,2H),2.64(t,J=5.7Hz,2H),2.36-2.42(m,2H).Rt1.48min（系统B），[M+H]+483.9。
至强烈脱气的1-苄基-4-[3-(苄氧基)-6-溴-2-氟苯氧甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶(3.73g；7.73mmol)在45mL苯中的混合物中，依次加入2,2′-偶氮(2-甲基丙腈)(0.05g；0.31mmol)和三正丁锡氢化物(3.13mL；11.60mmol)。将反应混合物在微波条件下(使用碳化硅)于175℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩，在该过程中沉淀出产物。通过过滤收集沉淀并经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷2:1)得到产物：1′-苄基-6-(苄氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](2.34g；72%)，1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.24-7.46(m,10H),6.75(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.2,6.9Hz,1H),5.10(s,2H),4.46(s,2H),3.53(s,2H),2.84-2.92(m,2H),1.88-2.07(m,4H),1.69-1.75(m,2H),将其溶于MeOH(50mL)中。随后，加入甲酸铵(1.44g；22.8mmol)和氢氧化钯(0.04g；0.29mmol)。将反应混合物搅拌过夜(于60℃)。将粗品反应混合物浓缩直到约5mL并通过对甲苯磺酸固相萃取柱体过滤，用MeOH洗涤，并以2N NH3/MeOH洗脱。将产物浓缩得到7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(1.23；96%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.73(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),6.39-6.44(m,1H),4.45(s,2H),2.87(dt,J=12.6,3.5Hz,2H),2.44-2.55(m,2H),1.59-1.70(m,2H),1.48-1.57(m,2H).Rt0.40min（系统B），[M+H]+224.1
以类似方式和按照对化合物29的描述，将7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇转化为3-{7-氟-6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯，1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.70(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),6.47(dd,J=8.1,7.3Hz,1H),4.45(s,2H),2.91(d,J=12.0Hz,2H),2.71(t,J=7.2Hz,2H),2.46(t,J=7.2Hz,2H),2.03-2.12(m,2H),1.89-1.98(m,2H),1.70-1.77(m,2H),1.45(s,9H),随后在Mitsunobu chemistry条件下和酸性水解得到下列化合物：
化合物130.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(bs,1H),10.50(bs,1H),7.56-7.61(m,2H),7.46-7.52(m,1H),6.81-6.94(m,2H),5.26(s,2H),4.60(bs,2H),3.43-3.53(m,2H),3.25-3.37(m,2H),3.00-3.11(m,2H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),2.13-2.29(m,2H),1.89-2.96(m,2H).Rt1.37min（系统B），[M+H]+454.0
化合物131.3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.ppm12.50(bs,1H),10.90(bs,1H),7.42(s,2H),6.85-6.93(m,2H),5.21(s,2H),4.59(s,2H),3.41-3.52(m,2H),3.37-3.26(m,2H),3.00-3.15(m,2H),2.86(t,J=7.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.16-2.29(m,2H),1.88-1.96(m,2H).Rt1.44min（系统B），[M+H]+468.1
化合物132.3-{7-氟-6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs.,1H),10.40(bs.,1H),7.81(s,2H),6.85-6.93(m,2H),5.23(s,2H),4.60(bs.,2H),3.40-3.55(m,2H),3.25-3.37(m,2H),2.96-3.15(m,2H),2.85(t,J=7.3Hz,2H),2.12-2.25(m,2H),1.88-1.97(m,2H).Rt1.44min（系统B），[M+H]+490.0。
化合物133.3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(bs,1H),10.50(bs.,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.28(d,J=9.0Hz,1H),6.84-6.94(m,2H),5.25(s,2H),4.60(bs,2H),3.90(s,3H),3.41-3.54(m,2H),3.25-3.35(m,2H),2.97-3.16(m,2H),2.86(t,J=7.6Hz,2H),2.13-2.28(m,2H),1.94(m,2H).Rt1.36min（系统B），[M+H]+484.1
化合物134.3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(bs,1H),10.70(bs,1H),7.43(s,2H),6.81-6.93(m,2H),5.21(s,2H),4.60(bs,H),3.42-3.54(m,2H),3.26-3.35(m,2H),2.98-3.12,(m,2H),2.87(t,J=7.6Hz,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),2.18-2.30(m,2H),1.92(d,J=13.7Hz,2H),1.51-1.62(m,2H),1.24-1.35(m,2H),0.90(t,J=7.4Hz,3H).Rt1.67min（系统B），[M+H]+510.1.Rt0.97min（系统B），[M+H]+448.0
化合物135.3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
化合物136.3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(bs,1H),11.80(bs,1H),7.35-7.40(m,2H),7.29-7.32(m,1H),6.82-6.96(m,2H),5.19(s,2H),4.60(bs,2H),3.43-3.54(m,2H),3.24-3.34(m,2H),2.98-3.12(m,2H),2.87(t,J=7.6Hz,2H),2.73(q,J=7.8Hz,2H),2.15-2.30(m,2H),1.88-1.97(m,2H),1.17(t,J=7.8Hz,3H).Rt1.47min（系统B），[M+H]+448.1
化合物137.3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.44min（系统B），[M+H]+504.0。
化合物269.3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(br.s.,1H),10.60(br.s.,1H),7.35-7.41(m,2H),7.27-7.33(m,1H),6.80-6.97(m,2H),5.19(s,2H)4.60(br.s.,2H),3.25-3.55(m,4H),3.00-3.12(m,2H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),2.73(q,J=7.5Hz,2H),2.18-2.30(m,2H),1.88-1.97(m,2H),1.17(t,J=7.5Hz,3H).Rt1.47min（系统B），[M+H]+448.1。
化合物270.3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。将3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(178mg；0.36mmol)、2M NaOH水溶液(5mL；10mmol)和乙醇(40mL)的混合物在50℃下搅拌3小时随后冷却至0℃。向该反应混合物中滴加HCl水溶液(10mL；1mol/l)，之后将其在真空中浓缩。残留物用饱和盐水和二氯甲烷处理。水层用二氯甲烷洗涤(两次)。随后，将有机层用干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩，之后用iPr2O处理。通过过滤收集形成的沉淀，用iPr2O洗涤并在真空中干燥得到产物(142mg；85.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.49-7.56(m,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=8.8Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.80(t,J=7.6Hz,1H),5.16(d,J=1.4Hz,2H),4.48(s,2H),2.86(d,J=11.7Hz,2H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),2.41(t,J=7.0Hz,2H),2.06(t,J=11.7Hz,2H),1.78-1.88(m,2H)1.67(d,J=12.5Hz,2H).Rt1.34min（系统B），[M+H]+438.1。
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物271.3-{6-[(2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.35-7.45(m,3H),7.01(d,J=8.5Hz,1H),6.84(t,J=7.4Hz,1H),5.22(s,2H),4.48(s,2H),3.16-3.25(m,1H),2.84-2.89(m,2H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),2.40(t,J=7.0Hz,2H),2.02-2.11(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.67(d,J=12.9Hz,2H),1.20(d,J=6.8Hz,6H).Rt1.49min（系统B），[M+H]+462.2。
化合物272.3-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.30-7.38(m,2H),7.06(dd,J=6.9,1.9Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.86(t,J=7.3Hz,1H),5.34(s,2H),4.49(s,2H),2.87-2.94(m,2H),2.65(t,J=7.0Hz,2H),2.42(t,J=7.0Hz,2H),2.04-2.16(m,3H),1.80-1.90(m,2H),1.68(d,J=12.8Hz,2H),0.89-0.96(m,2H),0.66-0.72(m,2H).Rt1.44min（系统B），[M+H]+460.2。
化合物273.3-{6-[(2-环丙基-6-氟苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.31-7.38(m,1H),7.07(t,J=9.1Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.80-6.90(m,2H),5.25(s,2H),4.48(s,2H),2.87(d,J=12.1Hz,2H),2.62(t,J=7.2Hz,2H),2.40(t,J=7.2Hz,2H),2.03-2.12(m,3H),1.78-1.89(m,2H),1.66(d,J=12.6Hz,2H),0.90-0.98(m,2H),0.66-0.72(m,2H).Rt1.42min（系统B），[M+H]+444.2。
所需要的(2-环丙基-6-氟苯基)甲醇制备如下：向冷却的(0℃)的溶于THF(100mL)中的(E)-丁基[(2,6-二氟苯基)甲叉]胺(4.45g；22.56mmol)，按照US2007/197621制备，(也参见WO2007/85556和US6380387)，的溶液，滴加环丙基溴化镁(0.5M，51.9mL；25.95mmol)。随后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入3mLH2O，并使所得混合物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩，得到(E)-丁基[(2-环丙基-6-氟苯基)甲叉]胺(5.07g；100%)，将其溶于24mL H2O和硫酸(8mL)中并加热回流2小时。冷却至室温后，
将所得混合物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:7之后Et2O∶己烷1:7)纯化得到(2-环丙基-6-氟苯甲醛(2.37g，66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm10.64(s,1H),7.39-7.45(m,1H),6.92-6.99(m,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),2.81-2.90(m,1H),1.04-1.11(m,2H),0.70-0.77(m,2H).在0℃下，向在MeOH(50mL)中的(2-环丙基-6-氟苯甲醛(2.37g；14.44mmol)分批每批少量地加入NaBH4(1.21g；32.02mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和EtOAc。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:7之后Et2O∶己烷1:3)纯化得到(2-环丙基-6-氟苯基)甲醇(2.02g，84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.13-7.22(m,1H)6.86-6.94(m,1H)6.79(d,J=7.8Hz,1H)4.95(d,J=3.9Hz,2H)2.15(m,1H)1.74(t,J=5.5Hz,1H)0.97-1.04(m,2H)0.68-0.75(m,2H)。
化合物274.3-(7-氟-6{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.43(m,1H),7.25(d,J=7.9Hz,1H),7.08(t,J=9.0Hz,1H),7.00(d,J=7.5Hz,1H),6.82(t,J=7.5Hz,1H),5.13(d,J=1.1Hz,2H),4.48(s,2H),3.14-3.24(m,1H),2.87(d,J=11.9Hz,2H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),2.40(t,J=7.0Hz,2H),2.07(t,J=11.4Hz,2H),1.78-1.88(m,2H),1.66(d,J=12.7Hz,2H),1.20(d,J=6.8Hz,6H).Rt1.46min（系统B），[M+H]+446.3。
化合物275.3-[7-氟-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。向3-{7-氟-6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯、CH3CN(10mL)的混合物中，加入1-溴己烷(0.123mL；0.88mmol)，加入之后K2CO3(400mg；2.92mmol)并将溶液在75℃下搅拌过夜。使溶液冷却至室温并浓缩。残留物用EtOAc和H2O吸收。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1)得到3-{7-氟-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(100mg；100%)，将其溶于2M NaOH水溶液(2mL；4mmol)和乙醇(10mL)中。将反应混合物在50℃下搅拌3小时随后冷却至0℃。向该反应混合物中滴加HCl水溶液(4mL；1mol/l)，之后将其在真空中浓缩。残留物用饱和盐水和二氯甲烷处理。水层用二氯甲烷洗涤(两次)。随后，将有机层用干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩，之后用iPr2O处理。通过过滤收集形成的沉淀，用iPr2O洗涤并在真空中干燥得到产物(150mg；67.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.57-6.62(m,1H),4.46(s,2H),3.97(t,J=6.5Hz,2H),2.85(d,J=11.9Hz,2H),2.60(t,J=7.2Hz,2H),2.39(t,J=7.2Hz,2H),2.06(t,J=11.3Hz,2H),1.76-1.86(m,2H),1.61-1.73(m,4H),1.35-1.44(m,2H),1.25-1.33(m,4H),0.84-0.90(m,3H).Rt1.45min（系统B），[M+H]+380.3。
下列化合物按类似的方式获得：
化合物276.3-[7-氟-6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.57-6.63(m,1H),4.47(s,2H),3.97(t,J=6.5Hz,2H),2.86(d,J=11.9Hz,2H),2.61(t,J=6.9Hz,2H),2.40(t,J=6.9Hz,2H),2.08(t,J=11.2Hz,2H),1.81(td,J=12.6,3.4Hz,2H),1.61-1.73(m,4H),1.20-1.43(m,8H),0.86(t,J=6.7Hz,3H).Rt1.56min（系统B），[M+H]+394.3。
化合物277.3-[7-氟-6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.92(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),6.55-6.63(m,1H),4.46(s,2H),3.97(t,J=6.5Hz,2H),2.85(d,J=12.0Hz,2H),2.60(t,J=7.2Hz,2H),2.39(t,J=7.2Hz,2H),2.00-2.11(m,2H),1.81(td,J=12.6,3.8Hz,2H),1.60-1.73(m,4H),1.18-1.43(m,10H),0.86(t,J=6.8Hz,3H).Rt1.64min（系统B），[M+H]+408.3。
化合物278.3-[7-氟-6-(己-5-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.92(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),6.57-6.63(m,1H),5.82(ddt,J=17.2,10.2,6.6,6.6Hz,1H),4.94-5.06(m,2H),4.46(s,2H),3.99(t,J=6.6Hz,2H),2.85(d,J=12.0Hz,2H),2.61(t,J=7.1Hz,2H),2.39(t,J=7.1Hz,2H),2.02-2.12(m,4H),1.81(td,J=12.6,3.8Hz,2H),1.61-1.75(m,4H),1.44-1.54(m,2H).Rt1.45min（系统B），[M+H]+378.3。
化合物279.3-[7-氟-6-(辛-7-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.92(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),6.56-6.62(m,1H),5.80(ddt,J=17.1,10.3,6.7,6.7Hz,1H),4.91-5.04(m,2H),4.46(s,2H),3.97(t,J=6.6Hz,2H),2.81-2.88(m,2H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.38(t,J=7.0Hz,2H),1.98-2.11(m,4H),1.76-1.86(m,2H),1.60-1.73(m,4H),1.27-1.44(m,6H).Rt1.59min（系统B），[M+H]+406.3。
化合物280.3-[7-氟-6-(庚-6-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.57-6.63(m,1H),5.74-5.86(m,1H),4.92-5.05(m,2H),4.46(s,2H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),2.85(d,J=11.9Hz,2H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.39(t,J=7.0Hz,2H),2.00-2.11(m,4H),1.76-1.86(m,2H),1.61-1.74(m,4H),1.40(dt,J=6.6,3.5Hz,4H).Rt1.29min（系统B），[M+H]+392.3。
化合物281.3-{7-氟-6-[(5,6,6-三氟己-5-烯-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.57-6.63(m,1H),5.74-5.86(m,1H),4.92-5.05(m,2H),4.46(s,2H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),2.85(d,J=11.9Hz,2H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.39(t,J=7.0Hz,2H),2.00-2.11(m,4H),1.76-1.86(m,2H),1.61-1.74(m,4H),1.40(dt,J=6.6,3.5Hz,4H).Rt1.39min（系统B），[M+H]+432.3。
化合物282.3-{7-氟-6-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.79(d,J=8.2Hz,1H),6.50(dd,J=8.2,7.0Hz,1H),4.49(s,2H),4.08(t,J=5.9Hz,2H),3.16(d,J=12.0Hz,2H),2.83(t,J=6.2Hz,2H),2.58(t,J=6.2Hz,2H),2.20-2.41(m,4H),1.99-2.15(m,4H),1.85-1.94(m,2H).Rt1.38min（系统B），[M+H]+456.2。
化合物283.3-{7-氟-6-[(5,5,6,6,6-五氟己基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.59-6.64(m,1H),4.47(s,2H),4.03(t,J=6.2Hz,2H),2.86(d,J=11.8Hz,2H),2.60(t,J=7.1Hz,2H),2.21-2.43(m,4H),2.06(t,J=11.2Hz,2H),1.76-1.87(m,4H),1.60-1.72(m,4H).Rt1.44min（系统B），[M+H]+470.2。
化合物284.3-[7-氟-6-(4,4,4-三氟丁氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.95(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),6.58-6.65(m,1H),4.48(s,2H),4.06(t,J=6.2Hz,2H),2.85(d,J=11.9Hz,2H),2.60(t,J=7.1Hz,2H),2.34-2.48(m,4H),2.05(t,J=11.0Hz,2H),1.88-1.98(m,2H),1.81(td,J=12.6,3.6Hz,2H),1.65(d,J=12.8Hz,2H).Rt1.28min（系统B），[M+H]+406.2
化合物285.3-[6-(环己氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.90-6.94(m,1H),4.46(s,2H),4.01(t,J=6.6Hz,2H),2.85(d,J=11.4Hz,2H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.38(t,J=7.0Hz,2H),2.05(t,J=11.4Hz,2H),1.55-1.86(m,12H),1.38-1.50(m,1H),1.07-1.27(m,2H),0.87-1.00(m,2H).Rt1.51min（系统B），[M+H]+406.7
化合物286.3-{6-[(2-乙基己基)氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.58-6.64(m,1H),4.46(s,2H),3.87(d,J=5.7Hz,2H),2.85(d,J=11.7Hz,2H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.39(t,J=7.0Hz,2H),2.06(t,J=11.7Hz,2H),1.75-1.87(m,2H),1.59-1.71(m,3H),1.22-1.49(m,8H),0.82-0.92(m,6H).Rt1.57min（系统B），[M+H]+408.7_
化合物287.3-{7-氟-6-[(3,5,5-三甲基己基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.61(t,J=7.7Hz,1H),4.46(s,2H),4.00(t,J=6.1Hz,2H),2.85(d,J=11.9Hz,2H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.39(t,J=7.0Hz,2H),2.01-2.11(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.60-1.74(m,3H),1.55(s,1H),1.27(dd,J=14.0,3.2Hz,1H),1.02-1.09(m,1H),0.94(d,J=6.3Hz,3H),0.87(s,9H).Rt1.59min（系统B），[M+H]+422.8
化合物288.3-[6-(3-环己基丙氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.59(t,J=7.7Hz,1H),4.46(s,2H),3.95(t,J=6.5Hz,2H),2.85(d,J=11.7Hz,2H),2.60(t,J=7.0Hz,2H),2.39(t,J=7.0Hz,2H),2.06(t,J=11.2Hz,2H),1.81(td,J=12.5,3.4Hz,2H),1.57-1.75(m,9H),1.05-1.32(m,6H),0.80-0.93(m,2H)。
5-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇。将4-吡啶甲醇(7.9g；
32.37mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(200mL)中并加入氢化钠(60%在矿物油中；2.89g；72.37mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(150mL)中的1-溴-2,5-二氟-4-(甲氧基-甲氧基)苯(17.44g；68.92mmol)，并反应混合物加热至100℃。TLC显示在15分钟之内完全转化。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用H2O洗涤若干次、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷2:1至纯Et2O)得到4-[2-溴-4-氟-5-(甲氧甲氧基)戊氧甲基]-吡啶(10.23g；29.81mmol；43.38%)。1NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm8.61-8.66(m,2H)7.39-7.43(m,2H)7.33(d,J=10.1Hz,1H)6.84(d,J=7.2Hz,1H)5.16(s,2H)5.10(s,2H)3.49(s,3H)，将其溶于丙酮(153mL)中。向该反应混合物中加入苄基溴(4.46mL；37.26mmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。随后，将混合物在真空中浓缩得到1-苄基-4-[2-溴-4-氟-5-(甲氧甲氧基)苯氧基)-甲基)吡啶-1-鎓溴化物(17.29g；99%)，将其溶于MeOH(200mL)中。向该冷却的(-10℃)反应混合物中加入硼氢化钠(2.8g；74.12mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌4小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和Et2O。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O）纯化得到产物：1-苄基-4-[2-溴-4-氟-5-(甲氧甲氧基)戊氧甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶(8.47g；67.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.23-7.37(m,6H)6.83(d,J=7.3Hz,1H)5.80-5.83(m,1H)5.18(s,2H)4.43(s,2H)3.60(s,2H)3.51(s,3H)3.03(br.s.,2H)2.63(t,J=5.7Hz,2H)2.24-2.29(m,2H).Rt1.49min（系统B），[M+H]+438.1。
向强烈脱气的1-苄基-4-[2-溴-4-氟-5-(甲氧基-甲氧基)戊氧甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶(5.78g；13.25mmol)在苯(75mL)中的混合物中，依次加入2,2′-偶氮(2-甲基丙腈)(0.09g；0.53mmol)和三-正丁锡氢化物(5.36mL；19.87mmol；1.5eq)。将反应混合物(分为5批)在微波条件下(用碳化硅)于175℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩并经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷2:1)。将残留物溶于Et2O(150mL)中并用25mL10%KF水溶液洗涤、干燥并浓缩得到产物：1′-苄基-5-氟-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](3.80g；80.26%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.24-7.36(m,5H)6.86(d,J=10.3Hz,1H)6.66(d,J=6.6Hz,1H)5.14-5.17(m,2H)4.35(s,2H)3.53(s,2H)3.51(s,3H)2.83-2.91(m,2H)1.98-2.07(m,2H)1.91(td,J=12.6,3.8Hz,2H)1.67-1.73(m,2H).Rt1.13min（系统B），[M+H]+358.2,将其在0℃下溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中。随后，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.82mL；7.55mmol)并将反应混合物搅拌1小时(在室温下)。加入甲醇(20mL)，将反应混合物搅拌过夜并在真空中浓缩得到5-氟-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](0.83g；90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.20(br.s.,1H)9.00(br.s.,1H)7.02(d,J=10.3Hz,1H)6.75(d,J=6.7Hz,1H)5.19(s,2H)4.48(s,2H)3.22-3.42(m,5H)2.89-3.03(m,2H)1.99-2.10(m,2H)1.80(d,J=14.1Hz,2H),将其悬浮于盐酸(25mL中，1M)和25mL乙醇中。将反应混合物搅拌回流1小时。将残留物在真空中浓缩，得到5-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇的盐酸盐(0.68g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.90(s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.85(br.s.,1H),6.91(d,J=10.4Hz,1H),6.41(d,J=7.0Hz,1H),4.42(s,2H),3.26(d,J=13.0Hz,2H),2.87-3.02(m,2H),1.92-2.05(m,2H),1.77(d,J=14.2Hz,2H),将其通过对甲苯磺酸固相萃取柱体过滤，用MeOH洗涤，并以2N NH3/MeOH洗脱。将产物浓缩得到5-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(0.57g；97%)Rt0.41min（系统B），[M+H]+224.2
以类似方式和按照对化合物29的描述，将5-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇转化为3-{5-氟-6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯，1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.79(d,J=9.7Hz,1H),6.44(d,J=7.0Hz,1H),4.34(s,2H),2.88(d,J=12.0Hz,2H),2.69(t,J=7.3Hz,2H),2.45(t,J=7.3Hz,2H),2.02-2.10(m,2H),1.83-1.92(m,2H),1.68-1.75(m,2H),1.46(s,9H).随后，进行Mitsunobu化学和水解(按照对化合物270的描述)，得到下列化合物：
化合物289.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-5-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.54-7.60(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.17(d,J=10.7Hz,1H),6.88(d,J=6.9Hz,1H),5.23(s,2H),4.38(s,2H),2.86(d,J=11.8Hz,2H),2.60(t,J=7.1Hz,2H),2.39(t,J=7.1Hz,2H),2.06(t,J=11.8Hz,2H),1.83(td,J=12.7,3.6Hz,2H),1.62(d,J=12.7Hz,2H).Rt1.36min（系统B），[M+H]+454.1
化合物290.3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-5-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.37(d,J=4.4Hz,2H)7.26-7.31(m,1H)7.16(d,J=10.7Hz,1H)6.89(d,J=6.9Hz,1H)5.16(s,2H)4.38(s,2H)2.85(d,J=11.7Hz,2H)2.72(q,J=7.5Hz,2H)2.59(t,J=7.0Hz,2H)2.36(t,J=7.0Hz,2H)2.04(t,J=11.7Hz,2H)1.83(td,J=12.6,3.3Hz,2H)1.61(d,J=12.6Hz,2H)1.16(t,J=7.5Hz,3H).Rt1.39min（系统B），[M+H]+448.6_
化合物336.3-[5-氟-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.78-7.03(m,1H)6.69(d,J=6.9Hz,1H)4.45(br.s.,2H)3.98(t,J=6.4Hz,2H)3.20-3.61(m,4H)2.96-3.19(m,2H)2.89(t,J=7.7Hz,H)2.23(m,2H)1.86(d,J=13.1Hz,2H)1.62-1.74(m,2H)1.21-1.46(m,6H)0.87(t,J=6.4Hz，3H)
7-氯-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇。按照5-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇的步骤(参见化合物289)，以1-溴-3-氯-2-氟-4-(甲氧基-甲氧基)苯以相当的或更好的产率合成该化合物。说明该方法的一些实例是：
4-[6-溴-2-氯-3-(甲氧甲氧基)苯氧基甲基]吡啶(76%)1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm8.62-8.68(m,2H),7.50(d,J=5.4Hz,2H),7.42(d,J=9.0Hz,1H),6.95(d,J=9.0Hz,1H),5.25(s,2H),5.06(s,2H),3.52(s,3H)。
1-苄基-4-[6-溴-2-氯-3-(甲氧甲氧基)苯氧基甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶(74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.23-7.39(m,6H),6.88(d,J=9.0Hz,1H),5.85-5.88(m,1H),5.23(s,2H),4.40(s,2H),3.62(s,2H),3.51(s,3H),3.04-3.08(m,2H),2.67(t,J=5.7Hz,2H),2.42-2.48(m,2H)
7-氯-6-(甲氧甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.20(br.s.,1H),9.00(br.s.,1H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),6.78(d,J=8.3Hz,1H),5.24(s,2H),4.60(s,2H),3.40(s,3H),3.28(d,J=13.1Hz,2H),2.90-3.03(m,2H),2.07(td,J=13.1,4.2Hz,2H),1.84(d,J=14.3Hz,2H)。
7-氯-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.88(d,J=8.2Hz,1H)6.45(d,J=8.2Hz,1H)4.43(s,2H)2.86-2.92(m,2H)2.48-2.55(m,2H)1.66(dt,J=11.6,4.2Hz,2H)1.84(d,J=13.0Hz,2H).Rt0.60min（系统B），[M+H]+240.1。
以类似方式和按照对化合物29的描述，将7-氯-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇转化为3-{7-氯-6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。随后，进行Mitsunobu化学和水解(按照对化合物270的描述)，得到下列化合物：
化合物291.3-{7-氯-6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.31-7.38(m,2H)7.17(d,J=8.2Hz,1H)7.06(dd,J=7.0,1.8Hz,1H)6.88(d,J=8.2Hz,1H)5.34(s,2H)4.48(s,2H)2.84-2.91(m,2H)2.62(t,J=7.0Hz,2H)2.40(t,J=7.0Hz,2H)2.03-2.13(m,3H)1.85(t,J=11.5Hz,2H)1.68(d,J=12.8Hz,2H)0.88-0.95(m,2H)0.67-0.73(m,2H).Rt1.48min（系统B），[M+H]+476.2
化合物292.3-(7-氯-6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.36-7.43(m,1H),7.07-7.19(m,3H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),5.12(s,2H),4.48(s,2H),2.87(d,J=11.7Hz,2H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),2.40(t,J=7.0Hz,2H),2.07(t,J=11.4Hz,2H),1.79-1.89(m,2H),1.67(d,J=12.8Hz,2H),1.18(t,J=7.5Hz,3H).Rt1.43min（系统B），[M+H]+448.2
3-[6-(乙酰硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。向3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(7.9g，23.7mmol)在15mL氯仿中的溶液中，加入三乙胺(4,93mL；35.54mmol)、4-二甲氨基吡啶(290mg，2.37mmol)和溶于5ml氯仿中的三氟甲磺酰胺(10.16g，28.43mmol)溶液。将所得反应混合物在60℃下加热，并搅拌过夜。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，之后加入5%NaHCO3溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1)得到3-{6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(9.5g；86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.11(d,J=8.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.2和2.3Hz,1H),6.68(d,J=2.3Hz,1H),4.34(s,2H),2.85-2.94(m,2H),2.69(t,J=7.6Hz,2H),2.45(t,J=7.6Hz,2H),2.02-2.10(m,2H),1.86-1.97(m,2H),1.72-1.75(m,2H),1.46(s,9H)。
向氮气吹洗的3-{-{6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(1.4g，3.01mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入(R)-1-[(1Sp)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-三-丁基膦(Strem chemicals；目录编号88733)、(CyPF-t-Bu))(83.4mg；0.15mmol)，之后加入三-(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)(68.85mg；0.08mmol)。将该混合物搅拌5分钟。随后，加入硫代乙酸钾(0.69g；6.02mmol)将所得混合物在110℃下加热24小时。随后，将反应混合物冷却、用Et2O稀释并过滤。将剩余的有机层干燥并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1)得到3-{6-[(乙酰硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(0.95g；80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.14(d,J=8Hz,1H),6.93(dd,J=8和2Hz,1H),6.84(d,J=2Hz,1H),4.39(s,2H),2.86-2.94(m,2H),2.69(t,J=8Hz,2H),2.44(t,J=8Hz,2H),2.40(s,3H),2.02-2.11(m,2H),1.90-1.99(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.46(s,9H).Rt1.53min（系统B），[M+H]+538.0
3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧基)苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。在冰浴冷却下，将NaOH(22mg；0.55mmol)在5EtOH(5mL)中的溶液加入到溶于EtOH(5mL)中的3-[6-(乙酰基-硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(0.18g；0.46mmol)中并继续搅拌30分钟，在此期间LCMS显示完全脱除保护基S-乙酰基。向该反应混合物中加入溶于EtOH(2mL)中的1,3-二氯-2-(氯甲基)-4-甲氧基苯(160mg；0.53mmol)并在0℃下再搅拌20分钟。随后，将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将剩余的有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1)得到3-(6-{[2,6-二氯-3-甲氧基)苯基]甲基硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸酯220mg；80%。
所需要的1,3-二氯-2-(氯甲基)-4-甲氧基苯使用在苯中的亚硫酰氯(14eq)由(已经描述的)(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲醇获得(75%)。
下列化合物按照类似的方式获得。相应的苄型氯化物由前述的苄型醇获得：
3-(6-{[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2-氯-6-环丙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯
3-(6-{[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2,4,6-三氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2-氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2-甲基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(苄基硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{[(2-环丙基-6-氟苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-({[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲基}硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
化合物138.3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧基)苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。将3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧基)苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(190mg，0.35mmol)溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(144mg，82%)。Rt1.45min（系统B），[M+H]+482.0
下列化合物以类似的方式获得：
化合物139.3-(6-{[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.75min（系统B），[M+H]+508.0
化合物140.3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.73(bs,1H),10.27(bs,1H),7.19-7.35(m,3H),7.06(bs,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.88(s,1H),4.50(bs,2H)m4.31(s,2H),3.27-3.54(m,4H),2.99-3.15(m,2H),2.85(t,J=8Hz,2H),2.66-2.74(m,2H),2.12-2.26(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.18(t,J=8Hz,3H)。
化合物141.3-(6-{[(2-氯-6-环丙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.82(bs,1H),9.91(bs,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.28(t,J=8Hz,1H),7.13(bs,1H),7.03(t,J=8Hz,2H),6.96(d,J=2Hz,1H),4.56(bs,4H),3.37-3.59(m,4H),3.19-3.25(m,2H),2.88(t,J=8Hz,2H),2.17-2.23(m,2H),2.09-2.13(m,1H),1.92-1.99(m,2H),0.96-1.12(m,2H),0.64-0.80(m,2H).Rt1.52min（系统B），[M+H]+458.0。
化合物142.3-(6-{[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.57min（系统B），[M+H]+480.0
化合物143.3-(6-{[(2,4,6-三氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.82(bs,1H),10.09(bs,1H),7.71(s,2H),7.05(bs,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.88(d,J=2Hz,1H),4.50(bs,2H),4.34(s,2H),3.26-3.54(m,4H),2.99-3.12(m,2H),2.83(t,J=8Hz,2H),2.10-2.22(m,2H),1.85-1.92(m,2H).Rt1.55min（系统B），[M+H]+487.9
化合物144.3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.55(bs,1H),10.18(bs,1H),7.50(d,J=8Hz,2H),7.35(t,J=8Hz,1H),7.06(bs,1H),6.95(bd,J=8Hz,1H),6.89(s,1H),4.50(bs,2H),4.39(s,2H),3.27-3.54(m,4H),2.99-3.12(m,2H),2.84(t,J=8Hz,2H),2.09-2.24(m,2H),1.85-1.92(m,2H).Rt1.44min（系统B），[M+H]+451.9
化合物145.3-(6-{[(2-氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.82(bs,1H),10.00(bs,1H),7.41-7.48(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.03(bs,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),6.84(s,1H),4.47(bs,2H),4.28(s,2H),3.18-3.55(m,4H),2.97-3.12(m,2H),2.83(t,J=8Hz,2H),2.06-2.21(m,2H),1.81-1.91(m,2H).Rt2.31min（系统B），[M+H]+418.0。
化合物146.3-(6-{[(2-甲基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.72min（系统B），[M+H]+398.1
化合物147.3-[6-(苄基硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm………
Rt1.35min（系统B），[M+H]+384.1
化合物293.3-(6-{[(2-环丙基-6-氟苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.73(br s,1H),10.27(br s,1H),7.20-7.25(m,1H),6.97-7.06(m,2H),6.93(d,J=8Hz,1H),6.88(s,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),4.49(br s,2H),4.35(s,2H),3.25-3.53(m,4H),3.01-3.13(m,2H),2.83(t,J=8Hz,2H),2.11-2.22(m,2H),2.01-2.08(m,1H),1.87(d,J=8Hz,2H),0.91-0.98(m,2H),0.64-0.68(m,2H).Rt1.47min（系统B），[M+H]+442.2。
化合物294.3-[6-({[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲基}硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.27-7.46(m,1H),6.93-7.14(m,5H),4.50(br s,2H),4.22(br s,2H),3.32-3.53(m,4H),3.12-3.17(m,2H),2.81-2.86(m,3H),2.13-2.18(m,2H),1.85-1.91(m,2H),1.16(d,J=8Hz,6H).Rt1.48min（系统B），[M+H]+444.3。
将3-{7-氟-6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-丙酸叔丁酯转化为3-[6-(乙酰硫烷基)-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯，1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.86-6.94(m,3H),4.50(s,2H),2.88-2.94(m,2H),2.67-2.72(t,J=8Hz,2H),2.44(t,J=8Hz,5H),2.01-2.10(m,2H),1.91-1.99(m,2H),1.78-1.82(m,2H),1.46(s,9H)并转化为下列化合物(以类似的方式和按照对化合物138的描述):
化合物295.3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.64(br s,1H),9.82(br s,1H),7.47(d,J=8Hz,2H),7.31-7.36(m,1H),6.95-6.99(m,1H),6.88-6.91(m,1H),4.64(br s,2H),4.33(s,2H),3.31-3.52(m,4H),3.03-3.12(m,2H),2.82(t,J=8Hz,2H),2.11-2.19(m,2H),1.92-1.98(m,2H).Rt1.49min（系统B），[M+H]+470.1。
化合物296.3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.64(br s,1H),9.90(br s,1H),7.18-7.32(m,3H),7.00-7.05(m,1H),6.87-6.94(m,1H),4.63(br s,2H),4.27(s,2H),3.25-3.54(m,4H),2.96-3.13(m,2H),2.83(t,J=8Hz,2H),2.63-2.72(m,2H),2.11-2.20(m,2H),1.89-2,00(m,2H),1.15(t,J=8Hz,3H).Rt1.67min（系统B），[M+H]+464.1。
化合物297.3-[7-氟-6-(戊基硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.63(br s,1H),10.27(br s,1H),6.94-6.99(m,2H),6.89-6.92(m,1H),4.63(br s,2H),3.26-3.54(m,4H),2.91(t,J=8Hz,2H),2.85(t,J=8Hz,2H),2.14-2.25(m,2H),1.89-1.97(m,2H),1.50-1.59(m,2H),1.23-1.40(m,6H),0.91(t,J=8Hz,3H).Rt1.43min（系统B），[M+H]+382.7。
下列化合物，以3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基-丙酸叔丁酯为起始原料，按照对化合物138描述的步骤获得。
相应的苄型氯化物由已经描述的苄型醇获得：
化合物148.2-甲基-3-(6-{[(2,4,6-三氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.00(bs,1H),9.64(bs,1H),7.82(s,2H),7.06(d,J=8Hz,1H),7.18(bs,1H),7.01(d,J=2Hz,1H),4.61(bs,2H),4.46(s,2H),3.41-3.65(m,4H),3.16-3.27(m,2H),3.07-3.14(m,1H),2.25-2.39(m,2H),1.95-2.05(m,2H),1.35(d,J=8Hz,3H).Rt1.65min（系统B），[M+H]+502.0。
化合物149.3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.91(bs,1H),9.82(bs,1H),7.45(d,J=8Hz,1H),7.14(d,J=8Hz,1H),7.05(bs,1H),6.95(d,J=8Hz,1H),6.89(d,J=2Hz,1H),4.49(bs,2H),4.37(s,2H),3.86(s,3H),3.42-3.55(m,3H),2.98(m,4H),2.18-2.29(m,2H),1.83-1.91(m,2H),1.24(d,J=8Hz,3H)。
化合物150.3-(6-{[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。Rt1.55min（系统B），[M+H]+487.9
化合物151.3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺-[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。Rt1.57min（系统B），[M+H]+460.1
化合物152.3-[6-({[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲基}硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.82(bs,1H),9.82(bs,1H),7.27-7.33(m,3H),7.01-7.09(bs,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.88(s,1H),4.49(bs,2H),4.34(s,2H),3.31-3.52(m,4H),2.99-3.21(m,4H),2.19-2.33(m,2H),1.82-1.92(m,2H),1.24(d,J=8Hz,3H),1.16(d,J=8Hz,6H)。
化合物153.3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.82(bs,1H),9.82(bs,1H),7.49(d,J=8Hz,2H),7.38(t,J=8Hz,1H),7.06(bs,1H),6.95(d,J=8Hz,1H),6.88(s,1H),4.49(bs,2H),4.38(s,2H),3.30-3.53(m,4H),2.98-3.17(m,3H),2.18-2.35(m,2H),1.82-1.93(m,2H),1.24(d,J=8Hz,3H)。
化合物298.3-(6-{[(2-氯-6-环丙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.87(br s,1H),9.80(br s,1H),7.31(d,J=4Hz,1H),7.23(t,J=4Hz,1H),7.04(br s,1H),6.98(t,J=4Hz,2H),6.90(s,1H),4.46(s,4H),3.30-3.55(m,4H),3.00-3.15(m,3H),2.20-2.30(m,2H),2.02-2.10(m,1H),1.84-1.91(m,2H),1.23(d,J=4Hz,3H),0.91-0.95(m,2H),0.66-0.70(m,2H).Rt1.58min（系统B），[M+H]+472.1
化合物154.3-(6-{[(2-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。将3-(6-{[(2-氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(237mg，0.50mmol)溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌5分钟。随后，真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀。在0℃下向溶于MeOH(7.50mL)中的该HCl盐中，加入在H2O(7.50mL)中的过氧单硫酸钾(922mg；1.50mmol)并将反应混合物搅拌2小时。随后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用5%NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将剩余的有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1)得到3-(6-{[(2-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(220mg；72.5%)，将其溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(150mg，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.55(bs,1H),10.27(bs,1H),7.24-7.44(m,6H),7.08(s,1H),,4.74(s,2H),4.59(br s,2H),3.24-3.54(m,4H),3.01-3.14(m,2H),2.81-2.89(t,J=8Hz,2H),2.15-2.28(m,2H),1.89-1.96(m,2H).Rt1.36min（系统B），[M+H]+450.0
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物299.3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲烷]磺酰基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.64(br s,1H),10.27(br s,1H),7.52(d,J=8Hz,2H),7.40-7.45(m,2H),7.32-7.39(m,2H),4.87(s,2H),4.63(s,2H),3.26-3.56(m,4H),3.01-3.16(m,2H),2.84(t,J=8Hz,2H),2.17-2.28(m,2H),1.91-1.99(m,2H).Rt1.24min（系统B），[M+H]+484.1
化合物300.3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲烷]亚硫酰基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。在0℃下向溶于MeOH(7.50mL)中的3-(6-{[(2,6-二氯苯基)-甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-丙酸叔丁酯盐酸盐(210mg，0.41mmol)中，加入在H2O(7.50mL)中的过氧单硫酸钾(254mg；0.41mmol)并将反应混合物搅拌2小时。随后，将反应混合物用EtOAc稀释并用5%NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将剩余的有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮95：5)得到3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲烷]亚硫酰基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(130mg)，将其溶于2MNaOH水溶液(1mL；2mmol)和乙醇(10mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌3小时随后冷却至0℃。向该反应混合物中滴加HCl水溶液(2mL；1mol/l)，之后将其在真空中浓缩。残留物用饱和盐水和二氯甲烷处理。水层用二氯甲烷洗涤(两次)。随后，将有机层用干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩，之后用iPr2O处理。通过过滤收集形成的沉淀，用iPr2O洗涤并在真空中干燥得到产物(100mg；70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.57(d,J=8Hz,2H),7.44-7.49(m,2H),7.03-7.09(m,2H),4.56(d,J=12Hz,3H),4.39(d,J=12Hz,1H),2.92-3.01(m,2H),2.71(t,J=8Hz,2H),2.48(t,J=8Hz,2H),2.15-2.23(m,2H),1.89-1.99(m,2H),1.71-1.79(m,2H).Rt1.35min（系统B），[M+H]+468.1
3-{6-碘-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
向氮气吹洗的3-{-{6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(5g，10.74mmol)和六-N-丁二锡(12.46g；21.48mmol)在1,4-二
烷(25mL)中的溶液中加入氯化锂(2.28g；53.7mmol)和四(三苯基膦)钯(0)。在108℃下将该混合物搅拌72小时。随后，将反应混合物冷却，用Et2O稀释并用在H2O中的KF溶液(5mol/l)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:3)得到3-[6-(三丁基甲锡烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(4.29g；66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.11(d,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.91(s,1H),4.34(s,2H),2.85-2.94(m,2H),2.69(t,J=7.8Hz,2H)，2.45(t,J=7.8Hz,2H),2.02-2.12(m,2H),1.93-2.01(m,2H),1.72-1.77(m,2H),1.47-1.68(m,6H),1.46(s,9H),1.26-1.39(m,6H),0.99-1.04(m,6H),0.89(t,J=7.2Hz,9H).向冰浴冷却的溶于THF(50mL)中的3-[6-(三丁基甲锡烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(3g；4.95mmol)溶液中，加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.67g；7.42mmol)(逐份)。将所得反应混合物搅拌75分钟(于0℃)。随后，将反应混合物用EtOAc和Na2S2O3稀释。有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1)得到3-{6-碘-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(1.55g∶70%)。Rt1.32min（系统B），[M+H]+444.0
3-{6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯由3-[6-(三丁基甲锡烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸酯按类似方式、使用N-溴代琥珀酰亚胺制备(57%)。
3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向氮气吹洗3-{6-碘-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(0.2g，0.43mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液中加入2-甲苯-1-硫醇(0.05mL；0.43mmol)和碳酸钾(118mg；0.86mmol)，最后加入碘化铜(I)(9mg；0.045mmol)。在93℃下将该混合物搅拌24小时。加入另外的2-甲苯-1-硫醇(0.01mL)和碘化铜(I)(10mg)并将反应混合物再搅拌4小时。随后，将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用在饱和NH4Cl溶液和盐水萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1)得到3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(0.14g；74%)。Rt1.47min（系统B），[M+H]+444.1
下列化合物按照类似的方式获得：
3-{6-[(2,6-二氯苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-甲基苯)磺酰基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。该化合物由3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯使用化合物154的方法制备。
3-{6-[(2,6-二氯苯)磺酰基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。在-78℃下，向溶于THF(15ml)3-[6-(三丁基甲锡烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(450mg；0.74mmol)的溶液中，加入正丁基锂(0.45mL；2.50mol/l；1.11mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。随后，在-78℃下加入溶于THF(7mL)中的2,6-二氯苯-1-磺酰基氟化物(0.2g；0.87mmol)溶液。搅拌所得混合物并使其温热至室温过夜。通过加入饱和NaH4Cl水溶液中止反应。将所得混合物用Et2O萃取并用10mL KF(10%在H2O中)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1)得到产物(75mg；19%)Rt1.35min（系统B），[M+H]+525.9
下列化合物按照类似的方式获得：
3-[6-(苯磺酰)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
化合物155.3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。将3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(120mg，0.25mmol)溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(90mg，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.73(bs,1H),10.27(bs,1H),7.18-7.38(m,4H),7.08(bs,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.55(s,1H),4.48(bs,2H),3.23-3.55(m,4H),2.95-3.15(m,2H),2.80-2.88(m,2H),2.32(s,3H),2.08-2.23(m,2H),1.84-1.93(m,2H).Rt1.40min（系统B），[M+H]+384.1
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物156.3-{6-[(2,6-二氯苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.73(bs,1H),10.18(bs,1H),7.70(d,J=8Hz,2H),7.56(t,J=8Hz,1H),7.04(bs,1H),6.59(dd,J=8和2Hz,1H),6.44(s,1H),4.47(bs,2H),3.25-3.53(m,4H),2.96-3.11(m,2H),2.82(t,J=8Hz,2H),2.06-2.18(m,2H),1.83-1.92(m,2H).Rt1.39min（系统B），[M+H]+437.9。
化合物157.3-{6-[(2-甲基苯)磺酰基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.21min（系统B），[M+H]+416.0
化合物158.3-{6-[(2,6-二氯苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.63min（系统B），[M+H]+469.9
化合物159.3-[6-(苯磺酰)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。Rt1.40min（系统B），[M+H]+384.1
3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
在-78℃下，向溶于THF(150mL)的(溴甲基)三苯基鏻溴化物(23.92g；54.85mmol)溶液中，加入溶于THF(50mL)的叔丁醇钾(6.16g；54.85mmol)的混悬液，(Adv.Synth.Catal.，2006，348，851)。将反应混合物搅拌2小时。随后，在-78℃下滴加溶于THF(50mL)中的2,6-二氯苯甲醛(8g；45.71mmol)溶液。搅拌所得混合物并使其温热至室温过夜。通过加入饱和NaH4Cl水溶液中止反应。将所得混合物用Et2O萃取并用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，己烷)得到2-[(E)-2-溴乙烯基]-1,3-二氯苯(7.22g；62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.32(d,J=8.0Hz,2H),7.12-7.20(m,2H),6.97(d,J=14.2Hz,1H)
向氮气吹洗的2-[(E)-2-溴乙烯基]-1,3-二氯苯(7.22g；28.66mmol)在1,4-二
烷(200mL)中的混合物中，依次加入，双(pinacolato)二硼(8.01g；31.52mmol)、乙酸钾(8.44g；85.97mmol)、1′，1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(0.7g；0.86mmol)和(另外的)1′,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁(0.48g；0.86mmol)。将所得混合物加热过夜(85℃)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用H2O洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:7)得到的2-[(E)-2-(2,6-二氯-苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(dioxaborolane)(6.24g；72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.39(d,J=18.8Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.24(d,J=18.8Hz,H),1.33(s,12H).向2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(2.5g；8.36mmol)在MeOH(60mL)和水(15mL)中的混合物中，加入二氟氢钾(4.57g；58.3mmol)，在室温下搅拌过夜。随后，在真空中除去溶剂，将残留物用甲苯处理并在真空中浓缩。将后面的步骤重复三次以除去所有的水。所得固体用热乙腈(20mL)处理并将乙腈倾出。将此步骤重复3次。将合并的乙腈层在真空中浓缩并将残留物用Et2O处理。通过过滤收集形成的沉淀并在真空中干燥得到2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-三氟硼酸钾(2.31g，99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),6.42(d,J=18.6Hz,1H),6.08-6.17(m,1H)。
向脱气的3-{6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(1.26g；3.18mmol)和2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-三氟硼酸钾(1.06g，3.82mmol)在甲苯(45mL)和水(15mL)中的混合物中，依次加入碳酸铯(3.54g；10.87mmol)和1′,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(0.13g；0.16mmol)。将所得混合物加热过夜(100℃)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1之后2:1)得到3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(1.04g；67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.01-7.15(m,6H),4.40(s,2H),2.88-2.94(m,2H),2.67-2.74(m,2H),2.42-2.48(m,2H),2.04-2.13(m,2H),1.92-2.20(m,2H),1.72-1.88(m,2H),1.47(s,9H).Rt1.58min（系统B），[M+H]+488.1
下列化合物按照类似的方式获得。醛是商购可得的和或之前已描述:
3-{6-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯-3-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯-4-环丙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(1Z)-3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。所需要的三氟[(1Z)-3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1基]硼酸钾制备如下：将2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-酮转化为[(1E)-1-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基]苯和[(1Z)-1-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基]苯(4:1)，以类似于2-[(E)-2-溴乙烯基]-1,3-二氯苯的方式。将该混合物转化为三氟[(1E和Z)-3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1基]硼酸钾的混合物，使其与3-{6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯反应得到混合物，将其纯化(HPLC)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.37-7.43(m,3H),7.27-7.31(m,2H),7.12-7.15(m,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.62(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),6.33(d,J=1.2Hz,1H),4.28(s,2H),2.82-2.89(m,2H),2.67(t,J=7.4Hz,2H),2.42(t,J=7.4Hz,2H),1.97-2.07(m,2H),1.83-1.92(m,2H),1.63-1.69(m,2H),1.45(s,9H).HPLC条件是：Chiralpak AD20um，60ml/min。Eluens庚烷∶EtOH(8：2)。
化合物160.3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。将3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(1.04g，将2.13mmol)溶于在1,4-二
烷(20mL；4mol/l；80mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.93g，89.4%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(bs,1H),10.30(bs,1H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.30-7.35(m,1H),6.99-7.25(m,5H),4.51(s,2H),3.41-3.55(m,2H),3.30-3.39(m,2H),3.01-3.19(m,2H),2.85(t,J=7.5Hz,2H),2.13-2.25(m,2H),1.86-1.95(m,2H).Rt1.49min（系统B），[M+H]+432.1
下列化合物按照类似的方式获得。
化合物161.3-{6-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.42min（系统B），[M+H]+398.0
化合物162.3-{6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.64(bs,1H),10.55(bs,1H),7.59(d,J=8Hz,2H),7.38(t,J=8Hz,2H),7.27(t,J=8Hz,1H),7.22(s,2H),7.10-7.17(m,3H),4.50(bs,2H),3.28-3.52(m,4H),3.01-3.18(m,2H),2.86(t,J=8Hz,2H),2.16-2.28(m,2H),1.87-1.95(m,2H)。
化合物163.3-{6-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(bs,1H),10.10(bs,1H),7.63(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),7.04-7.28(m,7H),4.49(bs,2H),3.42-3.54(m,2H),3.30-3.38(m,2H),3.01-3.15(m,2H),2.83(t,J=7.6Hz,2H),2.12-2.22(m,2H),1.86-1.94(m,2H)。
化合物164.3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯-3-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.54min（系统B），[M+H]+460.0
化合物165.3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯-4-环丙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.56min（系统B），[M+H]+472.0
化合物166.3-{6-[(E)-2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.70min（系统B），[M+H]+488.0
化合物167.3-{6-[(1Z)-3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.ppm12.70(bs.,1H),9.60(bs.,1H),7.41-7.52(m,5H),7.30(s,1H),7.15-7.25(m,1H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),6.90(s,1H),4.53(s,2H),3.48-3.56(m,2H),3.30-3.41(m,2H),3.02-3.20(m,2H),2.80(t,J=7.4Hz,3H),2.06-2.17(m,2H),1.94(bd,J=14.1Hz,2H).Rt1.55min（系统B），[M+H]+432.0
3-{6-[(E)-2-(2-氯-5-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
在-78℃下，向溶于THF（25ml）的甲基三苯基鏻溴化物(5.77g；16.15mmol)溶液中，加入溶于在THF(50mL)中的叔丁醇钾(1.81g；16.15mmol)混悬液(Adv.Synth.Catal.，2006，348，851)。将反应混合物搅拌1.5小时。随后，在-78℃下，滴加溶于THF(30mL)中的2-氯-5-乙基苯甲醛(2.27g；13.45mmol)(由已经描述的2-氯-5-乙基苯甲醛通过氧化(在乙腈中的二氧化锰(69%))溶液。搅拌所得混合物并使其温热至室温过夜。通过加入饱和NaH4Cl水溶液中止反应。将所得混合物用Et2O萃取并用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析（SiO2，己烷)纯化得到产物1-氯-2-乙烯基-4-乙基苯(2.11g；94%)。
向脱气的1-氯-2-乙烯基-4-乙基苯(2.1g；12.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中，依次加入乙烯基硼酸频哪醇酯(1.94mL；11.46mmol)和第二代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.36g；0.57mmol)(Tetrahedron，(65)，2009，3130)。将所得混合物加热过夜(40℃)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，己烷)得到的2-[(E)-2-(2-氯-5-乙基苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(2.32g；69%)，其直接用于转化为3-{6-[(E)-2-(2-氯-5-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯，采用类似于对化合物160前体的描述。
下列化合物按照类似的方式获得。
3-{6-[(E)-2-(2,5-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
化合物168.3-{6-[(E)-2-(2-氯-5-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
将3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(1.04g，2.13mmol)溶于在1,4-二
烷(20mL；4mol/l；80mmol)中的4M HCl溶液中并室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.93g，89.4%)。Rt1.53min（系统B），[M+H]+426.0。
下列化合物按照类似的方式获得。
化合物169.3-{6-[(E)-2-(2,5-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),10.20(bs,1H),7.94(d,J=3.0Hz,1H),7,52(d,J=8,1Hz,1H),7.27-7.46(m,3H),7,09-7.23(m,3H),4.52(bs,2H),3.46-3.56(m,2H),3.26-3.35(m,2H),3.00-3.14(m,2H),2.86(t,J=7.7Hz,2H),2.16-2.30(m,2H),1.85-1.95(m,2H).Rt1.50min（系统B），[M+H]+432.0。
化合物170.3-{6-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。Rt1.37min（系统B），[M+H]+378.1
化合物171.3-{6-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),10.50(bs,1H),7.78(t,J=7.7Hz,1H),7.01-7.40(m,8H),4.50(br.s.,2H),3.42-3.56(m,2H),3.26-3.39(m,2H),3.00-3.14(m,2H),2.87(t,J=7.7Hz,2H),2.16-2.32(m,2H),1.83-1.95(m,2H).Rt1.34min（系统B），[M+H]+382.1。
化合物301.3-{6-[(E)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。向氮气吹洗的3-{-{6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(600mg，1.29mmol)和三丁基-(乙烯基)氢化锡(0.37mL；1.29mmol)在1,4-二烷(25mL)中的溶液中加入氯化锂(164mg；3.87mmol)，之后加入四(三苯基膦)钯(0)(149mg；0.13mmol)(Tetrahedron Letters，48(2007)，323-326)。将该混合物在预热的油槽(110℃)中搅拌70分钟。随后，将反应混合物冷却、用Et2O稀释并过滤。将有机层用5%KF水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1)得到3-{6-(乙烯基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(330mg；74.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.07(d,J=8Hz,1H),6.91(dd,J=8和2Hz,1H),6.87(d,J=2Hz,1H),6.66(dd,J=10和10Hz,1H),5.68(d,J=18Hz,1H),5.19(d,J=10Hz,1H),4.36(s,2H),2.86-2.93(m,2H),2.69(t,J=8Hz,2H),2.45(t,J=8Hz,2H),2.03-2.11(m,2H),1.91-1.99(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.46(s,9H)。至于Oxidative Heck交叉偶合(Synthesis(2010)，1399-1427)，将3-{6-(乙烯基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(100mg；0.29mmol)、钯乙酸酯(10mg；0.04mmol)，BIAN(双(芳基)acenaphthequinodiimine)(J.Org.Chemistry出版形式(2011)(24mg；0.06mmol)和2-氯-6-氟苯基硼酸(76mg；0.44mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中。将(敞开式容器的)反应混合物搅拌过夜(90℃)。加入另外的钯乙酸酯(5mg)、BIAN(双(芳基)acenaphthe-quinodiimine)(12mg)和2-氯-6-氟苯基硼酸(50mg)并将反应混合物再搅拌24小时(90℃)。随后，将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用5%NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1)得到3-{6-[(E)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(70mg；43.3%)。Rt1.50min（系统B），[M+H]+472.2,将其转化为3-{6-[(E)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-丙酸盐酸盐(69%)(按照对化合物168的描述)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.73(br s,1H),10.91(br s,1H),7.10-7.41(m,8H),4.51(br s,2H),3.29-3.52(m,4H),3.02-3.13(m,2H),2.83(t,J=8Hz,2H),2.12-2.22(m,2H),1.87-1.95(m,2H).Rt1.42min（系统B），[M+H]+416.2_
化合物302.3-{6-[(E)-2-(2-环丙基-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。采用对化合物71(53%)描述的条件，使3-{6-[(E)-2-(2-溴-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-丙酸叔丁酯(按照化合物301的合成)，Rt1.42min(系统B)，[M+H]+518.5，与环丙基三氟硼酸钾(Tetrahedron Letters，2008，4122-4124)，得到3-{6-[(E)-2-(2-环丙基-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。Rt1.53min（系统B），[M+H]+478.7,将其转化为3-{6-[(E)-2-(2-环丙基-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐(69%)(按照对化合物168的描述)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.73(br s,1H),10.09(brs,1H),7.39(d,J=16Hz,1H),7.04-7.22(m,6H),6.91(d,J=8Hz,1H),4.52(br s,2H),3.48-3.58(m,2H),3.03-3.13(m,2H),2.85(t,J=8Hz,2H),2.09-2.25(m,5H),1.87-1.95(m,2H),0.97-1.02(m,2H),0.70-0.74(m,2H).Rt1.46min（系统B），[M+H]+422.7
6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]。将4-吡啶甲醇(17.56g；160.9mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(150mL)中并加入氢化钠(60%在矿物油中；6.44g；160.9mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。随后将该混合物加入到溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(250mL)中的1,4-二溴-2-氟苯(20.43g；80.47mmol)中。将所得反应混合物加热至100℃。TLC显示在5分钟之内完全转化。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用H2O洗涤若干次、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷2:1至纯Et2O)得到4-(2,5-二溴苯氧甲基)吡啶(17.4g；63%)，将其溶于丙酮(260mL)中。向该反应混合物中加入苄基溴(6.37mL；53.26mmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。随后，将混合物在真空中浓缩得到1-苄基-4-(2,5-二溴苯氧甲基)吡啶-1-鎓溴化物(24.9g；95%)，将其溶于MeOH(225mL)中。向该冷却的(-10℃)反应混合物中加入硼氢化钠(4.51g；119.50mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并搅拌4小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和Et2O。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1)得到产物：1-苄基-4-(2,5-二溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶(19.78g；94%)。Rt1.37min（系统B），[M+H]+437.8。
向强烈脱气的1-苄基-4-(2,5-二溴苯氧基-甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶(8g；18.3mmol)在75mL苯中的混合物中，依次加入2,2′-偶氮(2-甲基丙腈)(0.12g；0.73mmol)和三-正丁锡氢化物(7.4mL；27.45mmol)。将反应混合物在115℃下加热72小时。冷却至室温后，将混合物用Et2O稀释并用10%KF水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经多次柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1)得到产物：1′-苄基-6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](1.3g；20%)，1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.24-7.35(m,5H),6.97-7.02(m,2H),6.91-6.94(m,1H),4.38(s,2H),3.53(s,2H),2.85-2.92(m,2H),1.90-2.07(m,4H),1.67-1.74(m,2H).将该产物在0℃下溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中。随后，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.98mL；9.07mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物粗品在真空中浓缩。加入甲苯(100mL)并将混合物浓缩。此最后一步重复两次。加入MeOH(20mL)并将混合物搅拌过夜。将应混合物在真空中浓缩得到6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐(1.1g；99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.80-9.15(m,2H),7.05-7.11(m,3H),4.53(s,2H),3.25-3.32(m,2H),2.92-3.03(m,2H),2.05(dt,J=13.6,4.2Hz,2H),1.78-1.85(m,2H).将产物溶于MeOH(5mL)中并通过对甲苯磺酸固相萃取柱体过滤，用MeOH洗涤，并以2N NH3/MeOH洗脱。将产物浓缩得到6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](0.8g)。Rt1.05min（系统B），[M+H]+270.0
4-{6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。向6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐(0.55g；1.81mmol)在CH3CN(35mL)中的混悬液中加入碳酸钾(0.75g；5.42mmol)、碘化钾(0.36g；2.17mmol)，之后加入4-溴丁酸叔丁酯(0.48g；2.17mmol)。将所得混合物在65℃下加热过夜。
冷却至室温后，将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷2:1）纯化得到产物(0.54g，72%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm7.00(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H)6.93(d,J=1.5Hz,1H),4.37(s,2H),2.88-2.94(m,2H),2.34-2.40(m,2H),2.27(t,J=7.4Hz,2H),1.89-2.03(m,4H)1.69-1.85(m,4H),1.45(s,9H).Rt1.30min（系统B），[M+H]+412.0。
2-{6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。向6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐(0.55g；1.81mmol)在CH3CN(35mL)和碳酸钾(0.75g；5.42mol)中的混悬液中加入叔丁基溴乙酸酯(0.42g；2.17mmol)。将所得混合物在65℃下加热过夜。
冷却至室温后，将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。残留物经柱层析（SiO2，Et2O∶己烷1:1)纯化得到产物(0.46g，66.7%)。Rt2.59min（系统B），[M+H]+383.9
3-{6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基-丙酸叔丁酯。向6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐(0.53g；1.74mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的混悬液中加入甲基丙烯酸叔丁酯(0.57mL；3.48mmol)和DBU(0.78mL；5.22mmol)。将所得混合物在密闭的烧瓶中于140℃加热过夜。
冷却至室温后将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O：己烷1:1)得到产物(436mg，61%)。
Rt1.36min（系统B），[M+H]+412.0。
4-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。向脱气的3-{6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯(0.26g；0.63mmol)和2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-三氟硼酸钾(0.21g，0.76mmol)在甲苯(9mL)和水(3mL)中的混合物中，依次加入碳酸铯(0.71g；2.17mmol)、和1′，1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁钯(II)二氯二氯甲烷复合物(26mg；0.03mmol)。将所得混合物加热过夜(100℃)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1之后3:1)得到3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯(257mg；80%)。Rt1.57min（系统B），[M+H]+502.2
2-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。向脱气的3-{6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯(244mg；0.59mmol)和2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-三氟硼酸钾(196mg，0.76mmol)在甲苯(9mL)和水(3mL)中的混合物中，依次加入碳酸铯(0.65g；2mmol)、和1′,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(24mg；0.03mmol)。将所得混合物加热过夜(100℃)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1之后3:1)得到3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯(187mg；67%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm6.96-7.02(m,2H),6.93(d,J=1.1Hz,1H),4.38(s,2H),3.17(s,2H),2.93-2.99(m,2H),2.27(dt,J=12.5和2.5Hz,2H),2.03(dt,J=12.5,4.0Hz,2H),1.68-1.76(m,2H),1.48(s,9H).Rt1.62min（系统B），[M+H]+474.2。
3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。向脱气的3-{6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯(218mg；0.53mmol)和2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-三氟硼酸钾(178mg，0.64mmol)在甲苯(9mL)和水(3mL)中的混合物中，依次加入碳酸铯(520mg；1.59mmol)、和1′,1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(22mg；0.03mmol)。将所得混合物加热过夜(100℃)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:2)得到3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基-丙酸叔丁酯(197mg；31.6%)。Rt1.63min（系统B），[M+H]+502.0。
化合物172.4-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐。将3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯(257mg，0.51mmol)溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(233mg，89.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.85(bs.,1H),9.90(bs.,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.33(t,J=8.1Hz,1H),6.99-7.18(m,5H),4.52(bs.,2H),3.41-3.55(m,2H),3.00-3.17(m,4H),2.24-2.40(m,4H),1.84-2.01(m,4H).Rt1.44min（系统B），[M+H]+446.0。
下列化合物按照类似的方式获得。
化合物173.2-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.10(bs.,1H),10.30(bs.,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.00-7.25(m,5H),4.50(s,2H),4.19(bs.,2H),3.50-3.58(m,2H),3.19-3.31(m,2H),2.20-2.31(m,2H),1.87-1.95(m,2H).Rt1.67min（系统B），[M+H]+418.0。
化合物174.3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。
Rt1.53min（系统B），[M+H]+446.0。
4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯。所需要的[2-(2,6-二氯苯基)-环丙基]-三氟硼酸钾制备如下：在0℃下向新鲜蒸馏的二氯甲烷(10mL)中加入Et2Zn(6.02mL；1m/l在己烷中；6.02mmol)(J.Org.Chem.，69，(2)，2004，327)。向该溶液中(非常缓慢地)加入溶于二氯甲烷(20mL)中的三氟乙酸(0.46mL；6.02mmol)。加入完毕(75分钟)，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，加入溶于二氯甲烷(10mL)中的二碘甲烷(0.48mL；6.02mmol)并将所得反应混合物在0℃下再搅拌20分钟。向该反应混合物中加入在二氯甲烷(10mL)中的2-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(0.9g；3.01mmol)，使其温热至室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液中止反应并用EtOAc稀释，过滤并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:7)得到2-[2-(2,6-二氯-苯基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环钾(0.7g；74%)，将其溶于MeOH(8mL)和水(2mL)中。随后，加入二氟氢钾(1.19g；15.21mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，在真空中除去溶剂，将残留物用甲苯处理并在真空中浓缩。将后面的步骤重复三次以除去所有的水。所得固体用热乙腈(20mL)处理并将乙腈倾出。将此步骤重复3次。将合并的乙腈层在真空中浓缩并将残留物用Et2O处理。通过过滤收集形成的沉淀并在真空中干燥得到[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-三氟硼酸钾(0.41g，64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.3(d,J=8.0Hz,2H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),1.37-1.44(m,1H),0.65-0.71(m,1H),0.36-0.43(m,1H),-0.09-0.01(m,1H).向氮气吹洗的3-{6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯(0.26g；0.63mmol)和[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-三氟硼酸钾(0.22g，0.76mmol)在甲苯(9mL)和水(3mL)中的混合物中，依次加入碳酸铯(0.71g；2.17mmol)、和1′，1′-双(二苯基-膦基)-二茂铁钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(26g；0.03mmol)(Org.Lett.，Vol.6，No.3，2004，357)。将所得混合物加热过夜(100℃)。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O）得到4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)-环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯(268mg；82%)。Rt1.61min（系统B），[M+H]+516.0。
下列化合物按照类似的方式获得。
2-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
至于下列化合物，所需要的[2-(取代的-苯基)环丙基]-三氟硼酸钾类似物通过上面描述的顺序由相应的2-[(E)-2-(取代的苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环类似物获得；
3-[6-(2-苯基环丙基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2-氟苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(2-氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.30-7.26(m,2H)7.04-7.13(m,2H),6.79(dd,J=7.7和1.6Hz,1H),6.66(d,J=1.6Hz,1H),4.36(s,2H),2.87-2.94(m,2H),2.71(t,J=7.6Hz,2H),2.46(t,J=7.6Hz,2H),2.19-2.24(m,1H),1.92-2.16(m,5H),1.72-1.79(m,2H),1.54-1.61(m,1H),1.46(s,9H),1.37-1.41(m,1H)。
3-{6-[2-(2-氯-5-乙基苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
作为实例，给出A和B的NMR数据:
A：1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.76(d,J=18.4Hz,1H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),7.06(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.17(d,J=18.4Hz,1H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),1.32(s,12H),1.22(t,J=7.6Hz,3H)。
B：1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ.ppm7.23(d,J=8.1Hz,1H),6.93(dd,J=8.1和2.0Hz,1H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),2.55(q,J=7.6Hz,2H),2.34(dt,J=8.1和5.7Hz,1H)1.26(s,12H),1.15-1.23(m,4H),1.00-1.06(m,1H),0.15-0.23(m,1H)
3-{6-[2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
化合物175.4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐。将4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯(268mg，0.52mmol)溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(239mg，92.7%)。Rt1.44min（系统B），[M+H]+460.0。
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物176.2-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸盐酸盐。
Rt1.70min（系统B），[M+H]+431.9
化合物177.3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸盐酸盐。
Rt1.53min（系统B），[M+H]+460.0。
化合物178.3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(bs,1H),10.20(bs,1H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.30(t,J=8.1Hz,1,1H),6.67-7.30(m,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1,1H),6.68(s,1H),4.47(bs,2H),3.42-3.55(m,2H),3.21-3.42(m,2H),2.95-3.14(m,2H),2.86(t,J=8,3Hz,2H),2.08-2.28(m,4H),1.82-1.95(m,2H),1.54-1.62(m,1H),1.32-1.41(m,1H).Rt1.45min（系统B），[M+H]+446.0。
化合物179.3-[6-(2-苯基环丙基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.33min（系统B），[M+H]+378.2。
化合物180.3-{6-[2-(2-氟苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(bs,1H),10.90(bs,1H),7.09-7.29(m,4H),6.95-7.05(m,1H),6.78(d,J=7.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.45(bs,2H),3.38-3.56(m,2H),3.24-3.39(m,2H),2.96-3.20(m,2H),2.88(t,J=7.8Hz,2H),2.12-2.40(m,4H),1.78-1.95(m,2H),1.41-1.55(m,2H).Rt1.35min（系统B），[M+H]+396.0。
化合物181.3-{6-[2-(2-氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),10.50(bs,1H),7.46(d,J=4,1Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),7.12-7.34(m,3H),6.93-7.08(m,1H),6.82(d,J=6.2Hz,1H),6,70(s,1H),4.48(bs,2H),3.42-3.56(m,2H),3.26-3.39(m,2H),3.00-3.14(m,2H),2.86(t,J=7.7Hz,2H)2.32-2.42(m,1H)2.08-2.32(m,3H)1.81-1.95(m,2H)1.49-1.56(m,1H),1.39-1.49(m,1H).Rt1.40min（系统B），[M+H]+412.0。
化合物182.3-{6-[2-(2-氯-5-乙基苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(bs.,1H),10.70(bs.,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.06(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.95-7.10(m,2H),6.79(dd,J=8.1和1.2Hz,1H),6.67(d,J=1.2Hz,1H),4.47(bs.,2H),3.43-3.52(m,2H),3.25-3.30(m,2H),2.99-3.11(m,2H),2.88(t,J=7.6Hz,2H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),2.34(dt,J=8.8和5.4Hz,1H),2.20-2.30(m,2H),2.11(dt,J=8.8和5.4Hz,1H),1.82-1.90(m,2H),1.54(dt,J=8.8和5.4Hz,1H),1.43(dt,J=8.8和5.4Hz,1H),1.16(t,J=7.6Hz,3H).Rt1.40min（系统B），[M+H]+440.1。
化合物183.3-{6-[2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.77min（系统B），[M+H]+502.0。
化合物303.3-[6-(2-苯基乙炔基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。向脱气的3-{-{6-[(三氟-甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(235mg，0.5mmol)和苯乙炔(0.08mL；0.76mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物中，加入磷酸三钾一水合物(128mg；0.61mmol)。随后加入乙酸钯(II)(6mg；0.03mmol)和三苯基膦(26.5mg；0.1mmol)。将所得混合物油浴加热1小时(80℃)。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释。将反应混合物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶MeOH95：5至9:1)得到3-[6-(2-苯基乙炔基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(190mg；90%)。Rt1.44min（系统B），[M+H]+418.3.将该产物(170mg；0.41mmol)溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并油浴加热1.5小时(50℃)。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(120mg，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.55(br s,1H),10.18(br s,1H),7.39-7.45(m,2H),7.28-7.33(m,3H),7.02(s,2H),6.87(s,1H),4.42(s,2H),3.14-3.44(m,4H),2.89-3.01(m,2H),2.73(t,J=8Hz,2H),2.05-2.17(m,2H),1.75-1.84(m,2H).Rt1.37min（系统B），[M+H]+363.2。
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物304.3-{6-[2--(2-氯苯基)乙炔基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.52-7.56(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.07-7.14(m,2H),6.97(s,1H),4.39(s,2H),2.88-2.95(m,2H),2.70(t,J=8Hz,2H),2.45(t,J=8Hz,2H),2.03-2.12(m,2H),1.91-2.01(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.46(s,9H).Rt1.39min（系统B），[M+H]+396.2。
3-{6-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
向脱气的B-苄基-9-BBN(279.3mg；1.32mmol)(0.5m/l在THF(15mL)中的混合物中加入磷酸三钾一水合物(420mg；1.98mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。随后加入3-{-{6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(307mg，0.66mmol)、乙酸钯(II)(6mg；0.03mmol)和2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧-1′,1′-联苯(22mg；0.05mmol)。将所得混合物在回流下加热1小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释。将反应混合物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶MeOH95:1)得到产物(200mg；74.4%)Rt1.40min（系统B），[M+H]+408.2。
3-[6-(2-苯乙基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。向脱气的苯乙基三氟硼酸钾(209mg；0.99mmol)在甲苯(15mL)和H2O(1.5mL)中的混合物中，加入磷酸三钾一水合物(630mg；3mmol)，并将所得反应混合物搅拌15分钟。随后加入3-{-{6-[(三氟-甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(307mg，0.66mmol)、乙酸钯(II)(7mg；0.03mmol)和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1′,1′-联苯(30mg；0.07mmol)。将所得混合物在预热的油浴中加热1小时(100℃)。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释。将反应混合物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经多次柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶MeOH95：5)得到产物(190mg；68.4%)。Rt1.43min（系统B），[M+H]+422.2。
3-{6-[(2-(2，二氯苯基)乙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向脱气[2-(2,6-二氯苯基)乙基]三氟硼酸钾(0.3g；1.07mmol)在甲苯(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入磷酸三钾(0.68g；3.2mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。随后加入3-{-{6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(382mg，0.82mmol)、乙酸钯(II)(7.3mg；0.03mmol)、和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1′,1′-联苯(30mg；0.07mmol)。将所得混合物在回流下加热，过夜。冷却至室温后，将所得混合物在真空中浓缩并在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1)得到产物(0.21g；52.1%)。Rt1.52min（系统B），[M+H]+490.0
所需要的[2-(2,6-二氯苯基)乙基]三氟硼酸钾制备如下：向2,6-二氯苯乙烯(1.58mL；11.6mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(38.8mg；0.06mmol)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(46.1mg；0.12mmol)和频哪醇甲硼烷(11.6mL；1M在THF中；11.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌，过夜，随后在真空中浓缩并经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:3)。将所得产物用MeOH(56mL)、水(14mL)、和二氟氢钾(3.43g；43.9mmol)处理并在室温下搅拌过夜。随后，在真空中除去溶剂，将残留物用甲苯处理并在真空中浓缩。将后面的步骤重复三次以除去所有的水。将所得固体用CH3CN处理，并在50℃下加热。通过过滤除去沉淀并用CH3CN洗涤。将合并的CH3CN层在真空中浓缩并将残留物用Et2O处理。通过过滤收集形成的沉淀并在真空中干燥得到[2-(2,6-二氯苯基)乙基]三氟硼酸钾(1.12g)，直接使用。
3-{6-[(2-(2-氟苯基)乙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向在10mL MeOH中的3-{6-[(E)-(2-(2-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(化合物171)(80mg；0.18mmol)加入氢氧化钯(3mg；0.02mmol)。将混合物用H2处理，过夜。将粗品反应混合物通过Celite过滤得到产物(80mg；99%)。Rt1.39min（系统B），[M+H]+440.1。
3-[6-(戊氧甲基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。向脱气的三氟(戊氧甲基)]-硼烷钾(0.3g；1.07mmol)(Org.Lett.，2008，Vol.10，No.11，2135)在甲苯(20mL)和水(2mL)中的溶液中加入磷酸三钾(0.64g；3mmol)并反应混合物搅拌10分钟。随后加入3-{-{6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(325mg，0.7mmol)、乙酸钯(II)(15.6mg；0.07mmol)、和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1′,1′-联苯(65mg；0.14mmol)。将所得混合物在回流下加热70小时。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩并在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1)得到产物(0.25g；84.1%)。Rt1.29min（系统B），[M+H]+424.4。
3-[6-(苯胺基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。向脱气的苯胺(84mg∶0.9mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入和碳酸铯(342mg；1.05mmol)、3-{-{6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(350mg，0.75mmol)、乙酸钯(II)(8.44mg；0.04mmol)、苯基硼酸(4.5mg；0.04mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1,1′-联苯(35mg；0.08mmol)。将所得混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩并在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮97：3)得到产物(0.27g；87.9%)。Rt1.33min（系统B），[M+H]+409.2。
化合物184.3-{6-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。将3-{6-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(180mg，0.44mmol)溶于在中1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(120mg，66.5%)。Rt1.29min（系统B），[M+H]+352.2。
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物185.3-[6-(2-苯乙基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐，
Rt1.37min（系统B），[M+H]+366.2。
化合物186.3-{6-[(2-(2，二氯苯基)乙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐，
Rt1.36min（系统B），[M+H]+384.1。
化合物187.3-{6-[(2-(2-氟苯基)乙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.90(bs,1H),10.20(bs,1H)，7.42-7.48(m,2H),7.27-7.32(m,1H),7.04(bs,1H),6.82(d,J=6.2Hz,1H),6,69(s,1H),4.48(bs,2H),3.42-3.56(m,2H),3.26-3.39(m,2H),3.00-3.14(m,4H),2.86(t,J=7.7Hz,2H),2.68-2.75(m,2H),2.16-2.30(m,2H),1.85-1.95(m,2H).Rt1.42min（系统B），[M+H]+433.9。
化合物188.3-[6-(戊氧甲基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.64(bs,1H),10.18(bs,1H),7.29(t,J=8Hz,2H),7.12(bs,1H),6.88-7.03(m,5H),5.05(s,2H),4.49(s,2H),3.27-3.54(m,4H),3.00-3.16(m,2H),2.84(t,J=8Hz,2H),2.12-2.27(m,2H),1.85-1.94(m,2H).Rt1.32min（系统B），[M+H]+368.2
化合物189.3-[6-(苯胺基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐，
Rt1.24min（系统B），[M+H]+353.2
化合物190.6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐。将2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(2.6g；12.7mmol)和二叔丁基重碳酸酯(3.04g；13.9mmol)在二氯-甲烷(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。随后，将所得混合物在真空中浓缩，残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O；己烷)得到6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(2.5g；81%)。Rt1.89min（系统B），[M+H]+306.1.向(2,6-二氯苯基)甲醇(0.24g；1.38mmol)和6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(0.28g，0.92mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.36g；1.38mmol)，30分钟之后加入DIAD(0.27mL；1.38mmol)。随后，将所得混合物在室温下搅拌过夜，并用二氯甲烷稀释、用5%NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、并过滤。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1)得到6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(430mg;100%)。
将3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′羧酸叔丁酯(3.68g，7.92mmol)溶于在EtOH(30mL)中的1M HCl溶液中并在50℃下搅拌2小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]盐酸盐(1.89g，59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7..55-7.58(m,2H)7.46(dd,J=8.1和6.2Hz,1H)7.05(d,J=8.1Hz,1H)6.57-6.61(m,2H),5.18(s,2H),4.49(bs,2H),3.23-3.32(m,2H),2.91-3.03(m,2H),1,98-2.10(m,2H),1.77-1.82(m,2H)。
化合物191.6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-1′-甲基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](220mg；0.55mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.19mL；1.10mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中，加入甲醛(0.08mL；1.1mmol；37%在H2O中)和三乙酰氧硼氢化钠(sodiumtriacetoxyborohydride)(232mg；1.1mmol)。随后，将所得混合物在室温下搅拌过夜。随后，将混合物用EtOAc稀释、用5%NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、并过滤。残留物经柱层析（SiO2，MeOH）纯化得到产物(160mg；67.5%)。Rt1.36min（系统B），[M+H]+378.0。
化合物192.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸盐酸盐。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](0.6g；1.5mmol)在二氯乙烷(12mL)中的混合物中，加入乙酰乙酸叔丁酯(1mL；6mmol)、三乙酰氧硼氢化钠(sodiumtriacetoxyborohydride)(232mg；1.1mmol)和一滴乙酸。随后，将所得混合物在室温下搅拌过夜。随后，将混合物用EtOAc稀释、用5%NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、并过滤。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:3)得到3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯(0.76g；72.5%)。Rt1.70min（系统B），[M+H]+506.0,用在1,4-二
烷中的4M HCl溶液条件将其水解，得到产物(90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(bs,1H),10.70(bs,1H),7.55-7.59(m,2H),7.46(dd,J=8.1和6.2Hz,1,1H)7.05(bs,1H),6.55-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.52(bs,2H),3.62-3.72(m,1H),3.30-3.48(m,2H),2.98-3.20(m,3H),2.52-2.63(m,1H)2.30-2.48(m,2H).1.80-1.90(m,2H)1.33(d,J=7.8Hz,3H).Rt1.70min（系统B），[M+H]+450.0。
化合物193.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2,2-二氟丙酸。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](1g；2.5mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入1H-苯并三唑-1-甲醇(0.37g；2.5mmol)，并将反应混合物在50℃下加热20分钟。冷却至室温后，在真空中除去溶剂得到6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1H-苯并三唑；直接使用。
向锌粉(0.33g；4.99mmol)在无水THF(10mL)中的混悬液中加入三甲基氯硅烷(0.32mL；2.5mmol)和乙基溴二氟乙酸酯(0.48mL；3.74mmol)，将该混合物加热回流10分钟，然后冷却至室温。向所得混合物中滴加6-[(2,6-二氯苯基)-甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1H-苯并三唑在THF(5mL)中的溶液。添加完毕，将所得混合物加热回流2小时。冷却至室温后将反应混合物经Kieselguhr过滤并将滤饼用乙醇洗涤。在真空中除去溶剂并将残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1)得到3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2,2-二氟丙酸叔丁酯(0.21g；16.8%)。Rt2.61min（系统B），[M+H]+500.0,将其溶于EtOH(15mL)中。加入氢氧化钠(3.0mL；2mol/l；6mmol；14.3eq)并将反应混合物在50℃下搅拌3小时，随后冷却至0℃。向该反应混合物中滴加HCl水溶液(6mL；1mol/l)，之后将其在真空中浓缩。残留物用饱和盐水和二氯甲烷处理。水层用二氯甲烷洗涤(两次)。随后，将有机层用干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩，之后用iPr2O处理。通过过滤收集形成的沉淀，用iPr2O洗涤并在真空中干燥得到产物(100mg；50.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.56-7.59(m,2H),7.47(dd,J=8.1和6.2Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz，1H),6.58-6.62(m,2H),5.17(s,2H),4.45(bs,2H),3.87(t,J=15.1Hz,2H),3.35-3.42(m,2H),3.03-3.18(m,2H)2.08-2.19(m,2H),1.79-1.85(m,2H).Rt1.77min（系统B），[M+H]+472.0。
化合物194.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2,2-甲基丙酸。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](0.42g；1.05mmol)在二氯乙烷(10mL)中的混合物中，加入2,2-二甲基-3-氧代丙酸叔丁酯(0.35g；2.1mmol)、三乙酰氧硼氢化钠(0.6g；3mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌72小时。随后，将混合物用EtOAc稀释、用5%NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、并过滤。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1)得到3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基-2,2-甲基丙酸叔丁酯(0.54g)。Rt1.70min（系统B），[M+H]+506.0,将其悬浮于THF(11mL)中。向该混悬液中加入氢氧化锂(82mg；3.39mmol)并将混合物在50℃下搅拌48小时。向该混合物(在室温下)中，加入3mL1M HCl、50mLH2O和25mL磷酸盐缓冲液(pH7)。该混合物用二氯甲烷洗涤(3次)。随后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩得到产物(490mg；93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.36-7.39(m,2H)7.25(dd,J=8.1和6.2Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.2和2.3Hz，1H)6.53(d,J=2.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.39(s,2H),3.08-3.18(m,2H),2.45-2.62(m,4H),2.01-2.11(m,2H),1.80-1.88(m,2H),1.27(s,6H).Rt1.64min（系统B），[M+H]+464.0。
化合物305.4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-3-甲基丁酸。将6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](0.45g；1.12mmol)、K2CO3(0.47g；3.37mmol)、甲基4-氯-3-甲基丁酸酯和碘化钾(0.22g；1.35mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物回流72小时。冷却至室温后将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和Et2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O）得到4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-3-甲基-丁酸叔丁酯(0.16g；30%)。Rt1.36min（系统B），[M+H]+478.6。
将该产物(150mg；0.31mmol)、2M NaOH水溶液(2mL；4mmol)和乙醇(10mL)的混合物在50℃下搅拌3小时随后冷却至0℃。向该反应混合物中滴加HCl水溶液(4mL；1mol/l)，之后将其在真空中浓缩。残留物用饱和盐水和二氯甲烷处理。水层用二氯甲烷洗涤(两次)。随后，将有机层用干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩，之后用iPr2O处理。通过过滤收集形成的沉淀，用iPr2O洗涤并在真空中干燥得到4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-3-甲基-丁酸(50mg；32.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.53-7.58(m,2H),7.43-7.50(m,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),6.51-6.57(m,2H),5.16(s,2H),4.37(s,2H),2.76-2.92(m,2H),2.37(dd,J=15.1,6.0Hz,1H),2.18-2.24(m,2H),2.07-2.17(m,2H),1.98-2.06(m,2H),1.78-1.89(m,2H),1.62(d,J=12.9Hz,2H),0.89(d,J=6.4Hz,3H).Rt1.39min（系统B），[M+H]+464.6。
化合物306.4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}戊酸。向6-[(2,6-二氯苯基)-甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](0.63g；1.57mmol)在二氯乙烷(12mL)中的混合物中，加入乙酰丙酸乙酯(0.67mL；4.72mmol)、三乙酰硼氢化钠(0.93g；4.4mmol)和几滴乙酸。将所得混合物在室温下搅拌72小时。随后，将混合物用EtOAc稀释、用5%NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、并过滤。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷为1:1）得到乙基4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}戊酸酯(0.14g；18.8%)。Rt1.40min（系统B），[M+H]+492.6，按照对化合物305的描述将其水解为酸(100mg;70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.54-7.59(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),6.53-6.60(m,2H),5.17(s,2H),4.41-4.48(m,2H),2.97-3.10(m,2H),2.72-2.82(m,1H),2.58-2.69(m,1H),2.25-2.41(m,2H),1.91-2.13(m,4H),1.75(d,J=12.9Hz,2H),1.52-1.63(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,3H).Rt1.35min（系统B），[M+H]+464.6。
化合物195.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙-1-醇盐酸盐。将6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](1.61g；4.02mmol)、2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.71ml；4.82mmol)、K2CO3(1.67g；12.05mmol)和NaI(0.12g；0.8mmol)在DMF215mL)中的混合物加热至100℃过夜。冷却至室温后将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和Et2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O）得到6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-1′-[2-(氧丙环-3-基氧基)乙基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](1g；50%)，将其溶于MeOH(20mL)中。向该反应混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(0.39g；2mmol)并将所得混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，MeOH）得到产物(0.46g)，通过用在EtOH中的1M HCl处理该产物之后在真空中浓缩将其转化为HCl盐(70mg；7.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.70(bs.,1H),7.54-7.80(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.0(d,J=7.9Hz,1H),6.55-6.62(m,2H),5.37(m,1H),5.17(s,2H),4.50(s,2H),3.74-3.82(m,2H),3.49-3.57(m,2H),3.14-3.20(m,2H),3.00-3.12(m,2H),2.13-2.27(m,2H),1.81-1.89(m,2H)。
化合物196.(2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙氧基)膦酸。在室温下，向3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙-1-醇(0.36g；0.88mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中，加入四唑在CH3CN(7.84mL；0.45mmol)中的溶液。将所得混合物搅拌30分钟随后加入二叔丁基N,N-二异丙基亚磷酰胺(0.56mL；1.76mmol)并搅拌，将反应混合物搅拌1.5小时。随后，将混合物冷却至0℃，并加入叔丁基氢过氧化物在壬烷中的溶液(0.24mL；～5.5mol/l，1.32mmol)。此后将混合物在室温下再搅拌30min。通过加入5%NaHCO3水溶液中止反应并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，EtOAc之后MeOH)得到(2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙基)膦酸二叔丁酯(0.30g；62.5%)。Rt2.03min（系统B），[M+H]+544.0,将其溶于盐酸中(5mL；中4mol/l；20mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.23g，81%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.30(bs,1H),7.55-7.59(m,2H),7.46(dd,J=8.1和6.2Hz,1H),7.10(bs,1H),6.55-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.48(bs,2H),4.18-4.24(m,2H),3.30-3.48(m,2H),3.44-3.53(m,2H),3.35-3.43(m,2H),3.09-3.2(m,2H),2.13-2.24(m,2H),1.84-1.91(m,2H).Rt2.03min（系统B），[M+H]+487.9。
化合物197.6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-1′-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](0.51g；1.27mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中，加入N-乙基二异丙基胺(0.27mL；1.59mmol)和丙烯腈(0.11mL；2.8mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌4小时(在密闭的硼硅玻璃瓶内)。随后，将混合物在真空中浓缩，残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O）得到3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙腈(0.31g；58%)。Rt1.80min（系统B），[M+H]+417.0,将其溶于甲苯(10mL)中。随后加入迭氮基三甲基锡(0.39g；1.8mmol)并将反应混合物在100℃下加热72小时。随后，将混合物在真空中浓缩并将残留物经柱层析纯化（SiO2，EtOAc：MeOH9:1，之后MeOH)得到产物(0.09g；29.3%)。Rt1.54min（系统B），[M+H]+460.0。
化合物198.(3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙基)膦酸。将6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](0.59g；1.47mmol)、二乙基(3-溴丙基)膦酸酯(0.34mL；1.77mmol)、NaI(0.04g；0.29mmol)和K2CO3(0.61g；4.42mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物加热回流2小时。冷却至室温后将混合物在5%NaHCO3水溶液和Et2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，EtOAc：MeOH90:10)得到二乙基(3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙基)膦酸酯(0.8g；85..1%)。Rt1.62min（系统B），[M+H]+542.0,.向二乙基(3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙基)膦酸酯(0.68g；1.25mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入溴三甲基甲硅烷(1.32mL；10mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将混合物在真空中浓缩，再溶解于MeOH(10mL)中并在室温下搅拌2小时。将所得混合物在真空中浓缩并用处理iPr2O。通过过滤收集沉淀并真空干燥得到产物(0.65g；86.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.10-11.10(m,2H),7.54-7.59(m,2H),7.46(dd,J=8.1和6.2Hz,1H),7.10(bs,1H),6.55-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.52(bs,2H),3.40-3.58(m,2H),3.12-3.24(m,2H),2.97-3.12(m,2H),2.02-2.13(m,2H),1.83-1.97(m,4H),1.59-1.70(m,2H).Rt1.61min（系统B），[M+H]+485.9。
化合物199.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-3-氧代丙酸。在0℃下向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](0.62g；1.55mmol)、和N-乙基二异丙基胺(0.79mL；4.64mmol)二氯甲烷(15mL)的混悬液中滴加乙基丙二酰氯(0.3mL；2.32mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。随后，将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O）得到乙基3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-3-氧代丙酸酯(0.46g；62.1%)。Rt2.44min（系统B），[M+H]+478.0,将其溶于EtOH(15mL)和氢氧化钠(3mL；2mol/l；6mmol)中并将混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后将所得混合物加载到PE-AX柱[ISOLUTE(Biotage AB)；0.58mmol/g，10g]上。柱子用CH3CN洗涤，然后将所需要的化合物脱用在CH3CN中的20v/v%TFA洗脱。将含该化合物的级分在真空中浓缩得到产物(60mg；14.8%)。Rt2.62min（系统B），[M+H]+450.0。
化合物307.2-甲基-4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸。将2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-醇(1.06g；5.16mmol)、N-乙基二异丙基胺(2.65mL；15.49mmol)、碘化钾(0.86g；5.16mmol)和4-氯-2-甲基丁酸甲酯在CH3CN(50mL)中的混合物回流72小时。冷却至室温后将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和Et2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O）得到4-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丁酸叔丁酯(0.82g；50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.28-6.36(m,2H),4.35(s,2H),3.69(s,3H),2.88-2.94(m,2H),2.47-2.55(m,1H),2.32-2.41(m,2H),1.86-2.06(m,5H),1.57-1.75(m,3H),1.18(d,J=7.6Hz,3H).向(2,4,6-三氯苯基)甲醇(0.24g；1.13mmol)和4-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丁酸叔丁酯(0.29g，0.91mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.3g；1.13mmol)，30分钟之后加入DIAD(0.22mL；1.13mmol)。随后，将所得混合物在室温下搅拌过夜，并用二氯甲烷稀释、用5%NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、并过滤。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1）得到2-甲基-4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸叔丁酯酸(butanoate acid)(280mg；60%)。Rt1.51min（系统B），[M+H]+514.1。
将该产物(270mg；0.53mmol)、2M NaOH水溶液(2mL；4mmol)和乙醇(10mL)的混合物在50℃下搅拌3小时随后冷却至0℃。向该反应混合物中滴加HCl水溶液(4mL；1mol/l)，之后将其在真空中浓缩。残留物用饱和盐水和二氯甲烷处理。水层用二氯甲烷洗涤(两次)。随后，将有机层用干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩，之后用iPr2O处理。通过过滤收集形成的沉淀，用iPr2O洗涤并在真空中干燥得到产物(160mg；60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.79(s,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.49-6.55(m,2H),5.13(s,2H),4.36(s,2H),2.80-2.88(m,2H),2.31-2.42(m,3H),1.96-2.10(m,2H),1.72-1.87(m,3H),1.61(d,J=12.4Hz,2H),1.45-1.55(m,1H),1.07(d,J=7.0Hz,3H).Rt1.49min（系统B），[M+H]+500.1。
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物308.4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丁酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.54-7.59(m,J=7.6Hz,2H),7.44-7.50(m,1H),6.92-7.18(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.17(s,2H),4.47(s,2H),3.25-3.54(m,3H),2.91-3.19(m,3H),2.42-2.49(m,1H),2.12-2.29(m,2H),1.94-2.09(m,1H),1.75-1.91(m,3H),1.13(d,J=8.5Hz,3H).Rt1.34min（系统B），[M+H]+464.1。
化合物309.4-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丁酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.33-7.38(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),6.50-6.57(m,2H),5.09(s,2H),4.38(s,2H),2.88-2.99(m,2H),2.71(q,J=8.1Hz,2H),2.36-2.44(m,1H),2.15-2.23(m,1H),1.74-1.93(m,3H),1.65(d,J=12.9Hz,2H),1.49-1.60(m,1H),1.16(t,J=8.1Hz,3H),1.09(d,J=7.1Hz,3H).Rt1.39min（系统B），[M+H]+458.2。
化合物310.4-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丁酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.47-7.54(m,1H),7.39-7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.28-7.35(t,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),6.48-6.56(m,2H),5.08(d,J=1.6Hz,2H),4.36(s,2H),2.79-2.89(m,2H),2.31-2.43(m,3H),1.96-2.10(m,2H),1.72-1.88(m,3H),1.61(d,J=12.7Hz,2H),1.45-1.54(m,1H),1.07(d,J=7.6Hz,3H).Rt1.31min（系统B），[M+H]+448.2。
3-{5-溴-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向2,2,6,6-四甲基哌啶(16.1mL；95.5mmol)在四氢呋喃(370mL)中的溶液中(-78℃)加入正丁基锂(38.19mL，2.5mol/l在己烷中，95.5mmol)。将反应混合物搅拌90分钟，使温度达到0℃。随后(在-70℃下)，滴加溶于THF(10mL)中的2-氟吡啶(8.2mL；95.5mmol)。在加入过程中，使反应混合物的温度保持-60℃以下。将反应混合物在-70℃下搅拌一小时，之后滴加在四氢呋喃(50mL)中的碘(29g；114.6mmol)。将所得反应混合物在-70℃下搅拌2小时。使反应混合物温热至0℃，随后加入饱和NH4Cl水溶液、之后加入Et2O中止反应。分离出有机相并用亚硫酸氢钠溶液萃取，之后用NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷5：95）得到2-氟-3-碘吡啶(15.59g；73%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm8.21-8.13(m,2H),7.01-6.95(m,1H).Rt1.55min（系统B），[M+H]+224.0。
向搅拌的(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇(WO2007/057775)(11.73g；57.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(114mL)中的溶液中加入氢化钠在矿物油(2.32g)中的分散液(分批)。将反应混合物在室温下1小时并加入到溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的2-氟-3-碘吡啶(11.39g；51mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入5%碳酸氢钠溶液中并用乙醚萃取。有机层用水(3次)和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷为1:1）得到2-[(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基]-3-碘吡啶(17.5g；84.31%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：8.07(d,J=5.8Hz,1H),8.00(d,J=3.0Hz,1H),7.36-7.23(m,5H),6.63(t,J=4.8Hz,1H),5.87-5.80(m,1H),4.76(s,2H),3.07-3.00(s,2H),3.03(s,2H),2.64(t,J=5.8Hz,2H),2.32-2.24(m,2H).Rt1.19min（系统B），[M+H]+407.1。
向强烈脱气的2-[(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基]-3-碘吡啶(3.5g；8.62mmol)在甲苯(500mL)中的溶液中，依次加入2,2′-偶氮(2-甲基丙腈)(0.28g；1.72mmol)和三-正丁锡氢化物(6.95mL；28.85mmol)。将反应混合物在110℃下加热24小时。冷却至室温后，将混合物用Et2O稀释并用10%KF水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O）得到1′-苄基-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶](2.42g；70%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：8.01(d,J=3.5Hz,1H),7.42(d,J=5.5Hz,1H),7.35-7.25(m,5H),6.81(t,J=5.3Hz,1H),4.39(s,2H),3.54(s,2H),2.91-2.83(m,2H),2.13-2.03(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.80-1.71(m,2H).Rt0.89min（系统B），[M+H]+281.1。
将N,N-二甲基胆胺(1.64mL；16.26mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-5℃，之后滴加正丁基锂(13mL，2.5M在己烷中；32.52mmol)(Chem.Rev.，1993，93，2317)。将所得黄色混合物在0℃下搅拌30分钟。随后，将反应混合物冷却至-78℃，并加入1′-苄基-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶](1.52g；5.42mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得反应混合物搅拌1小时。随后，将溶于THF(40mL)中的1,2-二溴四氟乙烷(2.58mL；21.7mmol)溶液加入到该反应混合物中。加入后，使反应混合物缓慢温热并在室温下搅拌过夜。通过加入饱和NaH4Cl水溶液、之后加入Et2O使反应混合物中止。分离出有机相并NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷∶三乙胺35：60：5）得到1′-苄基-5-溴-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶](0.65g；33.3%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：7.36-7.25(m,6H),7.00(d,J=7.3Hz,1H),4.43(s,2H),3.55(s,2H),2.90-2.82(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.78-1.71(m,2H).Rt1.09min（系统B），[M+H]+361.1。
在0℃下向1′-苄基-5-溴-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶](0.9g；2.56mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.3mL；2.74mmol)。在60℃下将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物粗品在真空中浓缩。加入甲苯(100mL)并将混合物浓缩。此最后一步重复两次。加入MeOH(20mL)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩得到5-溴-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]盐酸盐(0.85g；>100%)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm：9.17-9.03(m,1H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),4.58(s,2H),3.65-3.25(m,3H),3.07-2.92(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.93-1.84(m,2H).Rt0.85min（系统B），[M+H]+269.0
向5-溴-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]盐酸盐(0.85g；2.78mmol)在MeOH(20mL)中的混悬液中加入甲基丙烯酸叔丁酯(0.48mL；3.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1mL；5.84mmol)。将所得混合物在密闭的烧瓶中于140℃加热过夜。
冷却至室温后将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O）得到3-{5-溴-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(630mg；57%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：7.26(d,J=7.5Hz,1H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),4.42(s,2H),2.90-2.82(m,2H),2.69(t,J=7.3Hz,2H),2.43(t,J=7.3Hz,2H),2.15-2.05(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.46(s,9H).Rt1.15min（系统B），[M+H]+399.0
3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
向脱气的3-{5-溴-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(300mg，加入0.76mmol)和(2-氯苯基)甲醇(215.32mg；1.51mmol)在甲苯(2.67mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.37g，1.13mmol)、乙酸钯(II)(3.39mg，0.02mmol)、和2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′，6′-三异丙基-1,1′-联苯(7.26mg，0.02mmol)。在70℃下将反应混合物搅拌过夜。一夜后，再将乙酸钯(II)(3.39mg，0.02mmol)和2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(7.26mg；0.02mmol)加入反应混合物中。将所得混合物再搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷∶三乙胺50:49:1）得到3-{5-[(2-氯苯基)-甲氧基-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯(220mg；63%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：7.54-7.52(m,1H),7.39-7.36(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.36(d,J=7.8Hz,1H),5.42(s,2H),4.40(s,2H),2.90-2.81(m,2H),2.68(t,J=7.5Hz,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),2.15-2.05(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.46(s,9H).Rt1.38min（系统B），[M+H]+459.0。
下列化合物按类似的方式获得：
3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：7.21-7.37(m,4H),6.31(d,J=7.8Hz,1H),5.54(s,2H),4.42(s,2H),2.90-2.82(m,2H),2.70(t,J=7.5Hz,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),2.17-2.06(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.46(s,9H).Rt1.40min（系统B），[M+H]+493.0。
3-[5-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。向脱气3-{5-溴-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(250mg；0.63mmol)在二甲苯(3mL)中的溶液中，依次加入2,6-二甲基苯酚(76.78mg；0.63mmol)、碳酸钾(173.92mg；1.26mmol)、1-丁基咪唑(0.50mL；3.8mmol)和碘化铜(I)(23.97mg；0.13mmol)。将反应混合物在140℃下加热并搅拌过夜。冷却至室温后，
将反应混合物用EtOAc稀释、过滤并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷∶三乙胺50:49:1）得到产物(70mg，25%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：7.33(d,J=7.8Hz,1H),7.07-7.02(m,3H),6.09(d,J=7.8Hz,1H),4.38(s,2H),2.89-2.81(m,2H),2.69(t,J=7.5Hz,1H),2.43(t,J=7.5Hz,2H),2.13(s,6H),2.10-2.03(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.45(s,9H).Rt1.35min（系统B），[M+H]+493.1。
化合物200.3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
将3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯(200mg，0.44mmol)溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(170mg，88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.08(bs,1H),10.9(bs,1H),7.56-7.48(m,3H),7.41-7.36(m,,2H),6.45(d,1H),5.32(s,2H),4.56-4.55(m,2H),3.5-3.4(m,2H),3.37-3.27(m,2H),3.20-3.01(m,2H),2.87(t,J=7.4Hz,2H),2.30-2.10(m,2H),1.96-1.87(m,2H).Rt1.30min（系统B），[M+H]+403.0
以类似的方式制备:
化合物201.3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm：12.08(bs,1H),10.03(bs,1H),7.58-7.41(m,4H),6.40-6.36(m,2H),5.39(s,2H),4.59-4.53(m,2H),3.55-3.4(m,2H),3.34-3.22(m,2H),3.15-2.99(m,2H),2.85(t,J=7.3Hz,2H),2.28-2.13(m,2H),1.96-1.87(m,2H).Rt1.32min（系统B），[M+H]+436.9
化合物202.3-[5-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm：
12.08(bs,1H),10.03(bs,1H),7.52(s,1H),7.15-7.04(m,3H),6.40-6.36(m,2H),4.53-4.40(m,2H),3.52-3.40(m,2H),3.39-3.25(m,2H),3.13-2.93(m,2H),2.84(t,J=7.3Hz,2H),2.20-2.08(m,2H),2.03(s,6H),1.97-1.87(m,2H).Rt1.24min（系统B），[M+H]+383.1
3-{4-羟基-4-[4-羟基-2-(羟甲基)苯基}哌啶-1-基}丙酸叔丁酯。将5-(苄氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-3-酮(5g，mp 138-142℃)，按照J.Org.Chem.，40，10，1975，1427制备，还原成4-[4-(苄氧基)-2-(羟甲基)苯基]哌啶-4-醇(US3962259)(4.3g，mp 198-202℃)，使用之前描述的条件(丙烯酸叔丁酯之前，在MeOH中的N,N-二异丙胺)，将其转化为3-{4-[4-(苄氧基)-2-(羟甲基)-苯基]-4-羟哌啶-1-基}丙酸叔丁酯(2.3g)。使用下列条件∶(Pd(OH)2/H2/MeOH(在室温下过夜)将该中间体去苄化得到标题化合物(1.6g，mp68-70℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.1(bs,1H),7.09(bd,J=8Hz,1H),6.97(bs,1H),6.54(bd,J=8Hz,1H),5.69(bs,1H),4.99(bs,1H),4.74(bs,2H),2.66-2.31(m,8H),1.92-1.73(m,4H),1.41(s,9H)。
3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。将3-{4-羟基-4-[4-羟基-2-(羟甲基)苯基}哌啶-1-基}丙酸叔丁酯(0.41g；1.17mmol)、K2CO3(1.61g；11.67mmol)和2-(溴乙基)-1,3-二氯苯(0.28g；1.17mmol)在丙酮(50mL)中的混合物在35℃下加热过夜。冷却至室温后将反应混合物在NaHCO3水溶液和DCM之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，DCM之后EtOAc）得到3-(4-{4-[(2,6-二氯苯基)-甲氧基]-2-(羟甲基)苯基}-4-羟哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(0.49g；84.8%)。Rt1.32min（系统B），[M+H]+510.1,将其溶于DCM(100mL)中。依次加入，三乙胺(0.54mL；4mmol)和甲磺酰氯(0.16mL；2.06mmol)并将所得混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物在NaHCO3水溶液和DCM之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，DCM：EtOAc3:1之后1:1）得到3-{5-[(2,6-二氯苯基)-甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(0.26g；56.1%)。Rt1.45min（系统B），[M+H]+492.1。
下列化合物按类似的方式获得：
3-[5-(环己基甲氧基)-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[5-(氧丙环-2-基甲氧基)-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
化合物203.3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。将3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(260mg，0.53mmol)溶于在1,4-二
烷(8mL；4mol/l；32mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌72小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(220mg，95.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(bs.,1H),10.40(bs,1H),7.56-7.60(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.00-7.18(m,3H),5.22(s,2H),5.02(s,2H),3.42-3.49(m,2H),3.30-3.39(m,2H),3.11-3.21(m,2H),2.84(t,J=7.6Hz,2H),2.21-2.31(m,2H),1.78-1.86(m,2H).Rt1.35min（系统B），[M+H]+436.1。
下列化合物按类似的方式获得：
化合物204.3-[5-(环己基甲氧基)-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.41min（系统B），[M+H]+374.2。
化合物205.3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.35min（系统B），[M+H]+402.1。
化合物206.3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.36min（系统B），[M+H]+436.1。
化合物207.3-[5-(氧丙环-2-基甲氧基)-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.17min（系统B），[M+H]+376.2。
化合物208.3-{5-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.34min（系统B），[M+H]+402.1。
化合物209.3-{5-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(bs,1H),10.40(bs,1H),7.65-7.79(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.43(t,J=7.5Hz,1H),6.98-7.13(m,3H),5.20(s,2H),5.01(s,2H),3.43-3.51(m,2H),3.31-3.39(m,2H),3.12-3.23(m,2H),2.85(t,J=7.6Hz,2H).2.21-2.31(m,2H),1.78-1.86(m,2H).Rt1.40min（系统B），[M+H]+436.1。
化合物210.3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.40min（系统B），[M+H]+436.1。
化合物211.3-{5-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
Rt1.43min（系统B），[M+H]+436.1。
化合物212.3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(bs,1H),10.50(bs,1H),7.58-7.61(m,1H),7.50-7.53(m,2H),6.96-7.10(m,3H),5.13(s,2H),4.99(s,2H),3.44-3.53(m,2H),3.30-3.39(m,2H),3.11-3.22(m,2H),2.86(t,J=7.6Hz,2H),2.21-2.32(m,2H),1.76-1.85(m,2H)。
化合物213.3-{6-[((2,6-二氯苯基)氨甲酰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐
将1′-苄基-6-溴-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](0.51g；0.87mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却至-78℃并加入正丁基锂(0.35mL，2.5mol/l在己烷中，0.87mmol)。随后(在-78℃下)，滴加溶于THF(10mL)中的1,3-二氯-2-异氰酸苯(0.18g；0.96mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟。使反应混合物温热至0℃，随后加入饱和NH4Cl水溶液、
之后加入Et2O中止反应。分离出有机相并NaHCO3水溶液萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:2）得到1′-苄基-N-(2,6-二氯苯基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-甲酰胺(0.17g；41.8%)。Rt1.22min（系统B），[M+H]+467.1。
在0℃下向1′-苄基-N-(2,6-二氯苯基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-甲酰胺(0.17g；0.36mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中，
加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.08mL；0.76mmol)和几滴三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物粗品在真空中浓缩。加入甲苯(100mL)并将混合物浓缩。此最后一步重复两次。加入MeOH(20mL)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并通过对甲苯磺酸固相萃取柱体过滤，用MeOH洗涤，并以2N NH3/MeOH洗脱。将产物浓缩得到N-(2,6-二氯苯基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-6-甲酰胺(0.14g；100%)
Rt1.05min（系统B），[M+H]+377.1,将其溶于MeOH(10mL)中。随后加入丙烯酸叔丁酯(0.06mL；0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09mL；0.50mmol)。将所得混合物在密闭的烧瓶中于140℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物在5%NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O）
得到3-{6-[((2,6-二氯苯基)氨甲酰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(160mg，79%)。Rt1.25min（系统B），[M+H]+505.1,将其溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到标题化合物(140mg，80.9%)。Rt1.09min（系统B），[M+H]+449.1。
化合物311.3-{6-[((2,6-二氯苯)酰胺基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。
向脱气的2,6-二氯苯甲酰胺(113mg；0.6mmol)和3-{-{6-[(三氟甲烷)磺酰基氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]-丙酸叔丁酯(232mg，0.5mmol)在叔丁醇(7.5mL)中的溶液中，加入磷酸三钾(0.16g；0.75mmol)。随后加入三-(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)(9.1mg；0.01mmol)、和2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′，6′-三-i-丙基联苯(24mg；0.05mmol)。将所得混合物在回流下加热，过夜。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩并在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1）得到产物(0.18g；71%)。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm7.56(br s,1H),7.38-7.45(m,1H),7.22(d,J=2Hz,1H),6.96-7.10(m,3H),5.90(br s,1H),4.39(s,2H),2.87-2.94(m,2H),2,70(t,J=8Hz,2H),2.45(t,J=8Hz,2H),2.03-2.12(m,2H),1.90-1.99(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.48(s,9H),Rt1.31min（系统B），[M+H]+505.2,将其溶于在1,4-二烷(20mL；4mol/l；80mmol)中的4M HCl溶液中并在65℃下搅拌3小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(80mg，49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.73(s,1H),7.46-7.62(m,3H),7.28(br s,1H),7.13-7.18(m,2H),4.49(br s,2H),3.30-3.51(m,4H),3.00-3,20(m,2H),2.81-2.87(m,2H),2.12-2.19(m,2H),1.86-1.92(m,2H).Rt1.25min（系统B），[M+H]+449.2
化合物312.3-{6-[((2,6-二氟苯)酰胺基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.64(brs,1H),10.82(s,1H),10.27(br s,1H),7.56-7.63(m,1H),7.04-7.29(m,5H),4.51(br s,2H),3.29-3.55(m,4H),3.05-3.12(m,2H),2.82-2.89(m,2H),2.15-2.24(m,2H),1.84-1.93(m,2H)。
3-{6-[(2-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。将Cs2CO3(240mg；0.735mmol)和NaI(4mg；0.025mmol)以固体的形式置于装有磁搅拌棒的16x100mm玻璃管反应器中。加入3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(81mg；0.245mmol)在CH3CN/THF/DMF1.5:1:1.5(0.061M)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入在0.5mL DMF(0.6M)中的1-(溴乙基)-2-氯苯(61.77mg；0.3mmol)并将所得混合物在80℃下温热20小时。将反应冷却下来并使用Genevac HT4在40℃下持续14小时(完全真空)除去溶剂。精制步骤包括加入2mL的K2CO31M和4mL的DCM/MeOH95：5之后搅拌15min。通过相分离柱体1PS进行相分离。水层再次用2mL的DCM/MeOH95：5萃取，将有机层合并并通过相分离柱体1PS干燥。在使用Genevac HT4在完全真空40℃下14h除去溶剂之后得到粗品化合物，直接用于下一步。
下列化合物按类似的方式获得：
3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[(4-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(6-氰基己基)氧-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(4-苯基丁氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-[6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-[6-(2-苯氧乙氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-[6-(2-苯氧丙氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-[6-(2-苯氧丁氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[3-(苄氧基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(2-,3-二氢-1,4-苯并二
英-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-(6-{[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[4-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
3-(6-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2基}甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-[6-(己-5-炔-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
3-{6-[(5-氧代己基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(萘-2-基氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-(6-{3-[(2-丙基-1,3-噻唑-5-基)氧基]丙氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸叔丁酯。
3-{6-[(7-甲氧庚基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(苯氨基甲酰)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[2-(苄氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(4-甲磺酰基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
化合物214.3-{6-[(2-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。将粗品3-{6-[(2-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯用TFA/DCM2:1的混合物处理并在室温下搅拌2h。随后，采用氮气流随后使用Genevac HT4完全真空在40℃下持续14小时除去挥发物。粗制品经制备型HPLC纯化得到标题化合物；Rt=1.38min。(系统A),[M+H]+实测值：403.21；计算值：402.14。制备型LC-MS的条件∶注射溶于600L DMSO/CH3CN1:2中的粗制品；柱子ACQUITY UPLC BEH C181.7μm(50×2.1mm×1.7μm)在45℃下。流动相A=水+0.1%CH3COOH和B=CH3CN+0.1%CH3COOH，5分钟内从5%B到90%B。C18流速0.8mL/分钟，用UV210-260nm检测。
下列化合物以类似的方式获得：
化合物215.3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸三氟乙酸。Rt=1.28min.（系统A）,[M+H]+实测值：368.23；计算值：368.18。
化合物216.3-{6-[(4-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt=1.42min.（系统A）,[M+H]+实测值：
403.21；计算值：402.14。
化合物217.3-{6-[(6-氰基己基)氧-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt=1.18min.（系统A）,[M+H]+实测值：
387.28；计算值：387.22。
化合物218.3-[6-(4-苯基丁氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸三氟乙酸。Rt=1.54min.（系统A）,[M+H]+实测值：
410.30；计算值：410.23。
化合物219.3-[6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸三氟乙酸。Rt=1.32min.（系统A）,[M+H]+实测值：410.25；计算值：410.19。
化合物220.3-[6-(2-苯氧乙氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸三氟乙酸。Rt=1.38min.（系统A）,[M+H]+实测值：
398.27；计算值：398.19。
化合物221.3-[6-(2-苯氧丙氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸三氟乙酸。Rt=1.49min.（系统A）,[M+H]+实测值：
412.28；计算值：412.21。
化合物222.3-[6-(2-苯氧丁氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸三氟乙酸。Rt=1.62min.（系统A）,[M+H]+实测值：426.30；计算值：426.22。
化合物223.叔丁基3-{6-[3-(苄氧基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt=1.51min.（系统A）,[M+H]+实测值：426.31；计算值：426.22。
化合物224.3-[6-(2-,3-二氢-1,4-苯并二
英-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸三氟乙酸。Rt=1.44min.（系统A）,[M+H]+实测值：426.27；计算值：426.19。
化合物225.3-(6-{[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸三氟乙酸。Rt=1.89min.（系统A）,[M+H]+实测值：492.32；计算值：492.24。
化合物226.3-(6-{[4-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸三氟乙酸。Rt=1.33min.（系统A）,[M+H]+实测值：450.29；计算值：450.20。
化合物227.3-(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸三氟乙酸。Rt=1.33min.（系统A）,[M+H]+实测值：434.28；计算值：434.20。
化合物228.3-(6-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸三氟乙酸。Rt=1.09min.（系统A）,[M+H]+实测值：435.29；计算值：435.20。
化合物229.3-{6-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt=1.05min.（系统A）,[M+H]+实测值：389.21；计算值：389.15。
化合物230.3-{6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt=0.92min.（系统A）,[M+H]+实测值：372.25；计算值：372.19。
化合物231.3-[6-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2基}甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸三氟乙酸。Rt=0.77min.（系统A）,[M+H]+实测值：421.28；计算值：422.20。
化合物232.3-[6-(己-5-炔-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸三氟乙酸。Rt=1.3min.（系统A）,[M+H]+实测值：358.26；计算值：358.20。
化合物233.3-{6-[(5-氧代己基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt=1.06min.（系统A）,[M+H]+实测值：
376.27；计算值：376.21。
化合物234.3-{6-[2-(萘-2-基氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt=1.65min.（系统A）,[M+H]+实测值：448.29；计算值：448.21。
化合物235.3-(6-{3-[(2-丙基-1,3-噻唑-5-基)氧基]丙氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸三氟乙酸。Rt=1.48min.（系统A）,[M+H]+实测值：461.29；计算值：461.21。
化合物236.3-{6-[(7-甲氧庚基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt=1.49min.（系统A）,[M+H]+实测值：406.33；计算值：406.25。
化合物237.3-{6-[(苯氨基甲酰)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt=1.12min.（系统A）,[M+H]+实测值：411.27；计算值：411.19。
化合物238.3-{6-[2-(苄氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt=1.38min.（系统A）,[M+H]+实测值：412.28；计算值：412.21。
化合物239.3-{6-[(4-甲磺酰基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt=1.06min.（系统A）,[M+H]+实测值：446.26；计算值：446.16。
3-{6-[(2-甲基苯基)羰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
向氮气吹洗的溶于二氯乙烷(5mL)中的3-[6-(三丁基甲锡烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(0.3g；0.49mmol)溶液中加入2-甲基苯甲酰氯(0.1mL；0.74mmol)。将所得反应混合物在70℃下搅拌72小时。随后，将反应混合物冷却并用EtOAc和盐水稀释。将有机层用KF H2O溶液洗涤(5mol/l)、干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，二氯甲烷∶丙酮9:1）得到产物(120mg；55.7%)Rt1.47min（系统B），[M+H]+436.2。
下列化合物按类似的方式获得：
3-{6-苯甲酰-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-氯苯基)羰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2E)-3-(2-氯苯基)丙-2-烯酰]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(1-苯并呋喃-2-基)羰基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-{6-[(2-苯基环丙基)羰基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。
3-[6-(3-苯基丙酰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
化合物240.3-{6-[(2-甲基苯基)羰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。将3-{6-[(2-氯苯基)羰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)溶于在1,4-二
烷(20mL；4mol/l；80mmol)中的4M HCl溶液中并在室温下搅拌48小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.7g，73%)。Rt1.36min（系统B），[M+H]+380.1。
下列化合物按类似的方式获得：
化合物241.3-{6-苯甲酰-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。Rt1.45min（系统B），[M+H]+366.2。
化合物242.3-{6-[(2-氯苯基)羰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.72(bs,1H),10.20(bs,1H),7.58-7.63(m,2H),7.46-7.52(m,2H),7.39-7.42(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.15(bs,1H),4.59(bs,2H),3.29-3.56(m,4H),3.04-3.13(m,2H),2.81-2.88(m,2H),2.15-2.25(m,2H),1.92-2.01(m,2H).Rt1.55min（系统B），[M+H]+400.0
化合物243.3-{6-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。将3-{6-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)溶于DCM(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL；25.96mmol)并在室温下搅拌过夜。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.21g；88.3%)。Rt1.35min（系统B），[M+H]+392.1。
下列化合物按类似的方式获得：
化合物244.3-{6-[(2E)-3-(2-氯苯基)丙-2-烯酰]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt1.38min（系统B），[M+H]+426.0。
化合物245.3-{6-[(1-苯并呋喃-2-基)羰基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt1.26min（系统B），[M+H]+406.1。
化合物246.3-{6-[(2-苯基环丙基)羰基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸三氟乙酸。Rt1.31min（系统B），[M+H]+406.1。
化合物247.3-[6-(3-苯基丙酰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸三氟乙酸。Rt1.30min（系统B），[M+H]+394.1
3-[6-(2,6-二氯苯氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。向溶于DMF(5mL)中的3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸酯(250mg；0.75mmol)和2,6-二氯氟苯(123.7mg；.075mmol)的溶液中，加入K2CO3(155mg；1.2mmol)。将所得反应混合物在100℃下搅拌48小时。随后，将反应混合物冷却并用EtOAc和盐水稀释。有机层用NaHCO3的水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，DCM：MeOH95:1）得到产物(130mg；36.2%)。Rt1.44min（系统B），[M+H]+478.1。
3-{6-(6-苯氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯。向氮气吹洗的3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸酯(237mg；0.71mmol)在20mL甲苯中的溶液中，依次加入溴苯(111.6mg；0.71mmol)、乙酸钯(II)(8mg；0.04mmol)、磷酸三钾一水合物(302mg；1.42mmol)、2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(23mg；0.05mmol)和苯基硼酸(4.3mg∶0.04mmol)。将所得混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩并在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，DCM：MeOH97：3）得到产物(150mg；51%)。Rt1.38min（系统B），[M+H]+410.2。
下列化合物按类似的方式获得：
3-[6-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯。
化合物248.3-[6-(2,6-二氯苯氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。将3-[6-(2,6-二氯苯氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸叔丁酯(120mg，0.25mmol)溶于在1,4-二
烷(10mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在50℃下搅拌2小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.1g，86.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(bs,1H),10.10(bs,1H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),7.38(t,J=8.2Hz,1H),6.97-7.06(m,1H),6.24-6.33(m,2H),4.51(bs,2H),3.43-3.52(m,2H),3.26-3.37(m,2H),2.96-3.09(m,2H),2.83(t,J=7.5Hz,2H),2.07-2.18(m,2H),1.86-1.93(m,2H)Rt1.33min（系统B），[M+H]+422.0。
下列化合物按类似的方式获得：
化合物249.3-{6-(6-苯氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。Rt1.27min（系统B），[M+H]+354.1。
化合物250.3-[6-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸盐酸盐。Rt1.36min（系统B），[M+H]+382.2
化合物251.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}环丁烷-1-羧酸盐酸盐。向6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶](0.5g；1.25mmol)在二氯乙烷(30mL)中的混合物中，加入3-氧代环丁烷-1-羧酸叔丁酯(276mg；1.62mmol)、三乙酰氧硼氢化钠(423mg；2mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。随后，将混合物用EtOAc稀释、用5%NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、并过滤。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷为1:1）得到3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.42g；65%)。Rt1.50min（系统B），[M+H]+518.0,用在1,4-二烷中的4M HCl溶液条件将其水解，得到产物(340mg；80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.5(bs,1H),10.10(bs,1H),7.55-7.58(m,2H),7.47(dd,J=8.1和6.2Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),6.56-6.62(m,2H),5.18(s,2H),4.48(bs,2H),3.57-3.62(m,1H),3.26-3.44(m,2H),2.78-2.93(m,3H),2.35-2.53(m,2H),1.78-2.18(m,4H).Rt1.33min（系统B），[M+H]+461.9。
化合物313.2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}环戊烷-1-羧酸。2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}环戊烷-1-羧酸乙酯，由6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]和乙基2-氧代环戊烷-1-羧酸酯制备(按照化合物251的方法)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.33-7.40(m,2H),7.20-7.28(m,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.47-6.59(m,2H),5.22(s,2H),4.31-4.42(m,2H),4.17(qd,J=7.1,1.1Hz,2H),3.23(d,J=11.1Hz,1H),3.01-3.10(m,1H),2.93(d,J=11.1Hz,1H),2.58-2.72(m,1H),1.76-2.13(m,9H),1.54-1.73(m,3H),1.29(t,J=7.0Hz,3H).采用对化合物79的描述将该产物转化为化合物313。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.53-7.59(m,2H)7.44-7.50(m,1H)7.15(d,J=7.9Hz,1H)6.50-6.58(m,2H)5.17(s,2H)4.41(s,2H)3.14-3.58(m,3H)3.03(d,J=11.9Hz,1H)2.85-2.95(m,2H)2.31-2.49(m,2H)2.00-2.11(m,1H)1.63-1.94(m,7H)1.47-1.62(m,2H).Rt1.33min（系统B），[M+H]+476.6。
化合物314.3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。将3-吡啶甲醇(7.22mL；74.34mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(25mL)中并加入氢化钠(60%在矿物油中；2.97g；74.34mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)中的4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯(10.45g；37.17mmol)，并将反应混合物加热至100℃。TLC显示在30分钟之内完全转化。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用H2O洗涤若干次、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷为1:1）得到3-[5-(苄氧基)-2-溴苯氧甲基]吡啶(13.71g；99%)，1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm8.70(d,J=2.0Hz,1H)8.59(dd,J=4.9,2.0Hz,1H)7.81-7.87(m,1H)7.30-7.46(m,6H)6.62(d,J=2.8Hz,1H)6.52(dd,J=8.7,2.8Hz,1H)5.11(s,2H)5.03(s,2H)，将其溶于丙酮(200mL)中。向该反应混合物中加入苄基溴(4.64mL；38.82mmol)并在40℃下搅拌过夜。随后，将混合物在真空中浓缩得到1-苄基-3-[5-(苄氧基)-2-溴苯氧基)甲基)吡啶-1-鎓溴化物(19.7g；98%)。将14.68g；(27.12mmol)的该产物溶于MeOH/THF(1:1；400mL)中。向该冷却的(-60℃)反应混合物中加入硼氢化钠(2.57g；67.80mmol)。添加完毕，使混合物温热至室温并再搅拌一小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5%NaHCO3水溶液和Et2O。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷为1:1）得到产物：1-苄基-5-[5-(苄氧基)-2-溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氢-吡啶(10.54g；83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.23-7.43(m,11H),6.54(d,J=2.7Hz,1H),6.46(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),5.88(m,1H),5.02(s,2H),4.40(s,2H),3.63(s,2H),3.09(d,J=1.9Hz,2H),2.58(t,J=5.7Hz,2H),2.18-2.25(m,2H)。向1-苄基-5-[5-(苄氧基)-2-溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶(1.40g；3.01mmol)和碳酸氢钾(0.30g；3.01mmol)在10mL二氯甲烷中的混合物中加入苄基氯甲酸酯(2.04mL；13.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，加入冰水和5%NaHCO3水溶液，之后加入二氯甲烷。分层后，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过过滤收集沉淀并经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:3）得到产物：苄基5-[5-苄氧基)-2-溴苯氧甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸酯(1.33g；86.78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.30-7.43(m,11H),6.54(d,J=2.6Hz,1H),6.48(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),5.94-5.99(m,1H),5.16(s,2H),5.03(s,2H),4.44(s,2H),4.11(br.s.,2H),3.58(t,J=5.7Hz,2H),2.16-2.28(m,2H)。向强烈脱气的前述产物(0.66g；1.30mmol)和碳酸银(0.45g；1.62mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)中的混合物中，加入Herrmann-Beller palladacycle(0.06g；0.06mmol)(Tetrahedron，64(2008)，4468)。将反应混合物在140℃下加热18小时。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分层后将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩得到苄基6-(苄氧基)-2′,6′-二氢-1′H,2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-吡啶]-1′-羧酸酯(0.50g；90%)，将其溶于MeOH(10mL)和EtOAc(20mL)中。加入氢氧化钯(20mg；0.12mmol)并将混合物用H2在50psi下处理过夜。将粗品反应混合物浓缩直到约5mL并通过对甲苯磺酸固相萃取柱体过滤，用MeOH洗涤，并以2N NH3/MeOH洗脱。将产物浓缩得到2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-6-醇(220mg；91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.20(br.s.,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.11-6.26(m,2H),4.55(d,J=8.8Hz,1H),4.18(d,J=8.8Hz,1H),2.78-2.88(m,1H),2.43-2.65(m,3H),1.48-1.74(m,3H),1.23-1.39(m,1H)。
以类似方式和按照对化合物29的描述，将2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-6-醇转化为3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.90-6.96(d,J=9.7Hz,1H)6.28-6.34(m,2H)4.60(d,J=8.8Hz,1H)4.25(dd,J=8.8,1.2Hz,1H)2.77-2.86(m,1H)2.62-2.71(m,2H)2.55-2.61(m,1H)2.32-2.40(t,J=8.8Hz,2H)2.05-2.14(m,2H)1.46-1.75(m,4H)1.44(s,9H),之后在Mitsunobu化学条件下得到三-丁基3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基]丙酸酯。将该产物(340mg；0.7mmol)溶于在1,4-二
烷(20mL；4mol/l；40mmol)中的4M HCl溶液中并在50℃下搅拌2小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到产物(0.25g，72.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(br.s.,1H),10.55(br.s.,1H),7.33-7.41(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),6.57-6.64(m,2H),5.11(s,2H),4.93(d,J=9.6Hz,1H),4.34(d,J=9.6Hz,1H),3.17-3.47(m,6H),2.83-2.97(m,2H),2.71(q,J=7.2Hz,2H),1.74-1.94(m,4H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).Rt1.48min（系统B），[M+H]+430.0。
下列化合物按类似的方式获得：
化合物315.3-{6-[(2-环丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(br.s.,1H),10.60(br.s.,1H),7.33(td,J=8.0,6.2Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.06(t,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=7.7Hz,1H),6.58-6.64(m,2H),5.18(d,J=1.2Hz,2H),4.99(d,J=9.9Hz,1H),4.32(d,J=9.7Hz,1H),3.15-3.52(m,6H),2.86-2.98(m,2H),1.99-2.10(m,1H),1.71-1.90(m,4H),0.89-0.98(m,2H),0.66-0.74(m,2H).Rt1.42min（系统B），[M+H]+426.2。
化合物316.3-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(br.s.,1H),10.60(br.s.,1H),7.32-7.45(m,3H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),6.56-6.65(m,2H),5.15(s,2H),4.99(d,J=9.5Hz,1H),4.33(d,J=9.5Hz,1H),3.11-3.47(m,6H),2.86-2.99(m,3H),1.74-1.93(m,5H),1.20(d,J=6.7Hz,6H).Rt1.53min（系统B），[M+H]+444.0。
化合物317.3-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(br.s.,1H),10.20(br.s.,1H),7.28-7.37(m,2H),7.12-7.21(m,1H),7.04-7.09(m,1H),6.58-6.66(m,2H),5.28(s,2H),4.87(d,J=9.6Hz，1H),4.34(d,J=9.6Hz,2H),3.18-3.46(m,6H),2.79-3.09(m,2H),2.01-2.11(m,1H),1.73-1.93(m,4H),0.88-0.96(m,2H),0.64-0.73(m,2H).Rt1.49min（系统B），[M+H]+442.0。
化合物318.3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(br.s.,1H),10.40(br.s.,1H),7.48-7.56(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),6.57-6.63(m,2H),5.10(s,2H),4.93(d,J=9.5Hz,1H),4.34(d,J=9.5Hz,1H),3.16-3.46(m,6H),2.84-2.95(m,2H),1.71-1.95(m,4H).Rt1.35min（系统B），[M+H]+420.2。
化合物319.3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(br.s.,1H),10.50(br.s.,1H),7.46(dd,J=7.5Hz,2H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),6.57-6.65(m,2H),5.20(s,2H),4.96(d,J=9.6Hz,1H),4.34(d,J=9.6Hz,1H),3.16-3.47(m,6H),2.83-2.98(m,2H),2.75(q,J=7.5Hz,2H),1.75-1.92(m,4H),1.18(t,J=7.5Hz,3H).Rt1.55min（系统B），[M+H]+464.0。
化合物320.3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(br.s.,1H),10.40(br.s.,1H),7.42(s,2H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),6.57-6.64(m,2H),5.13(s,2H),4.98(d,J=9.5Hz,1H),4.33(d,J=9.5Hz,1H),3.33-3.47(m,2H),3.16-3.32(m,2H),2.82-2.99(m,2H),2.61(t,J=7.6Hz,2H),1.74-1.94(m,4H),1.56(m,2H),1.29(m,2H),0.90(t,J=7.6Hz,3H)
Rt1.72min（系统B），[M+H]+492.0
化合物321.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(br.s.,1H),10.10(br.s.,1H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.44-7.52(m,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.58-6.65(m,2H),5.18(s,2H),4.91(d,J=9.9Hz,1H),4.34(d,J=9.9Hz,1H),3.32-3.47(m,4H),3.18-3.32(m,2H),2.82-3.00(m,2H),1.74-1.92(m,4H).Rt1.41min（系统B），[M+H]+435.9。
化合物322.3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(br.s.,1H),10.30(br.s.,1H),7.80(s,2H)7.17(d,J=8.5Hz,1H),6.57-6.64(m,2H),5.15(s,2H),4.94(d,J=9.6Hz,1H),4.34(d,J=9.6Hz,1H),3.34-3.48(m,4H),3.16-3.32(m,2H),2.83-2.97(m,2H),1.74-1.94(m,4H).Rt1.54min（系统B），[M+H]+471.9。
化合物323.3-{6-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸。将3-{6-[(3,5-二氯苯基)-甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯(270mg；0.55mmol)、2M NaOH水溶液(2mL；10mmol)和乙醇(10mL)在50℃下搅拌3小时随后冷却至0℃。向该反应混合物中滴加HCl水溶液(10mL；1mol/l)，之后将其在真空中浓缩。残留物用饱和盐水和二氯甲烷处理。水层用二氯甲烷洗涤(两次)。随后，将有机层用干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩，之后用iPr2O处理。通过过滤收集形成的沉淀，用iPr2O洗涤并在真空中干燥得到产物(40mg；15.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.57(s,1H),7.48(s,2H),7.08(d,J=8.7Hz,1H),6.43-6.50(m,2H),5.07(s,2H),4.46(d,J=8.8Hz,1H),4.24(d,J=8.8Hz,1H),2.68-2.79(m,1H),2.43-2.65(m,3H),2.21(t,J=7.2Hz,2H),2.00-2.16(m,2H),1.52-1.66(m,3H),1.36-1.53(s,1H)。
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物324.3-{6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.64(s,1H),7.55(d,J=1.5Hz,1H),7.45(m,1H),7.08(d,J=8.7Hz,1H),6.43-6.50(m,2H),5.07(s,2H),4.46(d,J=9.0Hz,1H),4.24(d,J=9.0Hz,1H),2.68-2.79(m,1H),2.43-2.67(m,3H),2.35(t,J=7.2Hz,2H),2.00-2.18(m,2H),1.52-1.66(m,3H),1.36-1.51(m,1H).Rt1.46min（系统B），[M+H]+436.1。
化合物325.3-{6-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.10(br.s.,1H),7.06-7.38(m,4H),6.47-6.54(m,2H),5.10(s,2H),4.48(d,J=8.8Hz,1H),4.25(d,J=8.8Hz,1H),2.71-2.80(m,1H),2.47-2.67(m,3H),2.30-2.44(m,5H),2.02-2.18(m,2H),1.55-1.69(m,3H),1.37-1.53(m,1H).Rt1.42min（系统B），[M+H]+416.2
化合物326.3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.29(br.s.,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.64-7.71(m,1H),7.09-7.13(m,1H),6.48-6.54(m,2H),5.13(s,2H),4.48(d,J=8.8Hz,1H),4.26(d,J=8.8Hz,1H),2.74-2.80(m,1H),2.52-2.66(m,3H),2.31-2.39(m,2H),2.05-2.27(m,2H),1.56-1.69(m,3H),1.40-1.51(m,1H).Rt1.42min（系统B），[M+H]+416.2
化合物327.3-{6-[1-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.19(br.s.,1H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.28-7.34(m,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.29(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.21(d,J=2.1Hz,1H),5.93(q,J=6.6Hz,1H),4.41(d,J=8.8Hz,1H),4.18(d,J=8.8Hz,1H),2.69-2.77(m,2H),2.44-2.62(m,4H),2.28-2.35(m,2H),1.99-2.09(m,3H),1.67(d,J=6.6Hz,3H),1.48-1.63(m,3H),1.34-1.48(m,1H).Rt1.42min（系统B），[M+H]+416.2
化合物328.3-(6-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.62-7.77(m,3H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),6.45-6.53(m,2H),5.09(s,2H),4.48(d,J=9.0Hz,1H),4.25(d,J=9.0Hz,1H),2.71-2.81(m,1H),2.52-2.66(m,3H),2.35(t,J=6.9Hz,2H),2.05-2.18(m,2H),1.53-1.70(m,3H),1.37-1.52(m,1H).Rt1.45min（系统B），[M+H]+454.2
化合物329.3-[6-(辛-7-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸，由3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸叔丁酯采用对化合物275描述的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm12.10(br.s.,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.32-6.41(m,2H),5.73-5.84(m,1H),4.95(m,2H),4.46(d,J=8.8Hz,1H),4.22(d,J=8.8Hz,1H),3.88(t,J=6.5Hz,2H),2.72-2.80(m,1H),2.51-2.67(m,3H),2.31-2.40(t,J=6.9Hz,2H),1.97-2.18(m,3H),1.53-1.71(m,6H),1.26-1.50(m,7H).Rt1.37min（系统B），[M+H]+388.3
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物330.3-[6-(庚-6-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm12.10(br.s.,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.32-6.40(m,2H),5.80(ddt,J=17.0,10.3,6.7,6.7Hz,1H),4.90-5.06(m,2H),4.45(d,J=8.8Hz,1H),4.22(d,J=8.9Hz,1H),3.88(t,J=6.5Hz,2H),2.69-2.80(m,1H),2.51-2.65(m,3H),2.29-2.39(m,2H),1.98-2.16(m,4H),1.52-1.73(m,5H),1.33-1.48(m,5H).Rt1.53min（系统B），[M+H]+374.3
化合物331.3-[6-(己-5-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm12.10(br.s.,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.29-6.42(m,2H),5.69-5.91(m,1H),4.90-5.10(m,2H),4.45(d,J=9.4Hz,1H),4.22(d,J=9.4Hz,1H),3.84-3.94(m,2H),2.69-2.83(m,1H),2.60-2.68(s,3H),2.28-2.41(m,2H),2.00-2.18(m,3H),1.33-1.77(m,9H).Rt1.53min（系统B），[M+H]+360.3
化合物332.3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-吡咯烷]-1′-基}丙酸盐酸盐。
将(1-苄基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)甲醇(US2010/0069351)(0.47g；2.49mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中并加入氢化钠(60%在矿物油中；0.1g；2.49mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的4-(苄氧基)-1-溴-2-氟苯(0.35g；1.25mmol)并将反应混合物加热至100℃30分钟。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用5%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用H2O洗涤若干次、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷1:1至纯Et2O）得到1-苄基-3-[5-苄氧基]-2-溴苯氧甲基]-2,5-二氢-1H-吡咯(0.48g；85%)。Rt1.45min（系统B），[M+H]+452.5。
至强烈地脱气的1-苄基-3-[5-苄氧基]-2-溴苯氧基-甲基]-2,5-二氢-1H-吡咯(0.46g；7.73mmol)在5mL苯中的混合物中，依次加入2,2′-偶氮(2-甲基丙腈)(17mg；0.1mmol)和三-正丁锡氢化物(0.41mL；1.53mmol)。将反应混合物在微波条件下于200℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用5%NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷为1:1）得到1′-苄基-6-(苄氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃3,3′-吡咯烷](0.26g；68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.20-7.45(m,10H),7.10(d,J=8.2Hz,1H),6.52(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.43(d,J=2.2Hz,1H),5.01(s,2H),4.51(d,J=8.8Hz,1H),4.34(d,J=8.8Hz,1H),3.68(d,J=13.1Hz,1H),3.59(d,J=13.1Hz,1H),2.87(dt,J=8.7,5.0Hz,1H),2.79(d,J=9.2Hz,1H),2.61(dt,J=8.9,6.9Hz,1H),2.48(d,J=9.2Hz,1H),2.20(ddd,J=13.4,8.9,5.0Hz,1H),1.95-2.07(m,1H).Rt1.35min（系统B），[M+H]+372.6.将该产物(260mg；0.7mmol)、甲酸铵(0.18g；2.8mmol)和氢氧化钯(5mg；0.03mmol)在甲醇(25mL)中的混合物搅拌过夜(于60℃)。将粗品反应混合物浓缩直到约5mL并通过对甲苯磺酸固相萃取柱体过滤，用MeOH洗涤，并以2N NH3/MeOH洗脱。将产物浓缩得到2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-吡咯烷]-6-醇(0.13g；97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.31(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.21(d,J=2.1Hz,1H),4.46(d,J=9.0Hz,1H),4.32(d,J=9.0Hz,1H),3.04-3.30(m,3H),3.01(d,J=11.4Hz,1H),1.95-2.11(m,2H).。
以类似方式和按照对化合物29的描述，将2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-吡咯烷]-6-醇转化为3-{6-羟基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-吡咯烷]-1′-基}丙酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.34(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),6.28(d,J=2.2Hz,1H),4.47(d,J=8.8Hz,1H),4.30(d,J=8.8Hz,1H),2.84-2.94(m,2H),2.79(t,J=7.4Hz,2H),2.55-2.63(m,2H),2.46(t,J=7.4Hz,2H),2.10-2.21(m,1H),1.94-2.05(m,1H)1.45(s,9H),随后在Mitsunobu化学条件下和酸性水解得到产物：3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-吡咯烷]-1′-基}丙酸盐酸盐。NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.70(br.s.,1H),11.55(br.s.,1H),7.57(d,J=7.4Hz,2H),7.36-7.52(m,2H),6.65(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.60(d,J=2.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.23-4.81(m,2H),3.14-3.91(m,6H),2.84(t,J=7.7Hz,2H),2.10-2.40(m,2H)。
化合物333.3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-4′-基}丙酸盐酸盐。将5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(13.11g；55.02mmol)、碘化锌(0.35g；1.1mmol)、和三甲硅烷基氰化物(22.71mL；181.5mmol)在室温下搅拌过夜。随后，在真空中除去过量的三甲硅烷基氰化物，并将残留物溶于THF(250mL)中。将所得溶液滴加到氢化锂铝(8.56g；225.57mmol)在THF(200mL)中的混合物中。将所得混合物在回流下加热2小时。接下来，将该混合物冷却至0℃并用水(10mL)、2M NaOH水溶液(20mL)和水(10mL)依次处理。此后将混合物在回流下加热15分钟，再冷却至室温，在硅藻土（Kieselguhr）上过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，MeOH）得到1-(氨甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(10.7g；72%)。在0℃下，向1-(氨甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(10.50g；40mmol)和Et3N(6.52mL；46.78mmol)在CH2Cl2(100mL)和MeOH(16mL)的混合物中的溶液中滴加氯乙酰氯(3.42mL；42.9mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在0℃下1小时后将反应混合物以1MHCl水溶液(200mL)中止反应。分层后，将有机层用5%NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩得到N-{[5-(苄氧基)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]甲基}-2-氯乙酰胺(10.5g；78%)。将残留物溶于2-丙醇(100mL)中并加入叔丁醇钾(3.71g；33mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，随后在真空中浓缩。使粗制品在EtOAc和0.5M HCl水溶液之间分配。分层后，有机层用5%NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。残留物经柱层析纯化（SiO2，EtOAc：MeOH9:1）得到5-(苄氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-5′-酮(5.1g；54.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.29-7.45(m,6H),7.05(br.s.,1H),6.83-6.91(m,2H),5.06(s,2H),4.15-4.30(m,2H),3.61(dd,J=12.2,1.9Hz,1H),3.46(dd,J=12.2,2.9Hz,1H),3.05-3.15(m,1H),2.84(dt,J=16.1,6.7Hz,1H),2.30(t,J=6.7Hz,2H)。
在0℃下，向前述的产物(0.7g；2.26mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加硼烷-THF复合物(1M，11.3mL；11.3mmol)。1小时后使混合物温热至室温并搅拌过夜。在0℃下，向反应混合物中加入MeOH(10mL)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟，随后在真空中浓缩。将残留物悬浮于MeOH(10mL)中，加入1M NaOH水溶液(25mL)并加热回流1小时。将所得混合物在真空中浓缩，并使残留物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，EtOAc：MeOH9:1至1:9）得到5-(苄氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉](0.47g；70.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.29-7.45(m,6H),6.82-6.88(m,2H),5.05(s,2H),3.78(dd,J=7.0,2.8Hz,2H),2.95-3.05(m,3H),2.86-2.93(m,1H),2.74-2.84(m,2H),2.48(ddd,J=13.0,8.4,4.4Hz,1H),2.23(dddd,J=13.0,8.4,7.0,1.2Hz,1H).Rt1.19min（系统B），[M+H]+296.1
将5-(苄氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉](0.46g；1.56mmol)溶于MeOH(20mL)中。加入氢氧化钯(11mg；0.16mmol)并将混合物用H2处理过夜。将反应混合物浓缩得到2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-5-醇(310mg；97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.30(br.s.,1H)7.22(d,J=8.0Hz,1H)6.54-6.59(m,2H)3.56(dd,J=5.8,3.7Hz,2H)2.55-2.85(m,6H)2.41(ddd,J=13.0,8.0,4.5Hz,1H)1.91-2.00(m,1H).Rt0.30min（系统B），[M+H]+206.1
将2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-5-醇(0.3g；1.46mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.64mL；4.38mmol)和N,N-二异丙胺(0.76mL，4.46mmol)在MeOH(20mL)中的混合物加热回流过夜(密闭的硼硅玻璃瓶)。冷却至室温后将混合物在真空中浓缩，并使残留物在EtOAc和5%NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O）得到叔-丁基3-{5-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-4′-基}丙酸酯(0.32g；65.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.46(d,J=8.1Hz,1H),6.60-6.68(m,2H),4.97(s,1H),3.69-3.81(m,2H),2.93-3.03(m,1H),2.33-2.79(m,10H),2.08-2.17(m,1H),1.46(s,9H).Rt1.04min（系统B），[M+H]+334.1
将3-{5-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-4′-基}丙酸叔丁酯(315mg；0.94mmol)、K2CO3(0.39g；2.83mmol)和2,6-二氯苄基溴(250mg；1.04mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物搅拌过夜(在室温下)。使反应混合物在5%NaHCO3水溶液和Et2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤，并在真空中浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，Et2O∶己烷4：6）得到3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-4′-基}丙酸叔丁酯(0.387g；83%)。Rt1.68min（系统B），[M+H]+492.0.,将其溶于在1,4-二
烷(10mL)中的1M HCl溶液中并在70℃下搅拌2小时。随后，在真空中除去溶剂并将残留物用iPr2O处理，通过过滤收集沉淀并在减压下干燥过夜得到3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-4′-基}丙酸盐酸盐(300mg，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm12.80(bs,1H),11.20(bs,1H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.98(d,J=7.5Hz,2H),2.88-3.54(m,11H),2.08-2.18(m,1H).Rt1.45min（系统B），[M+H]+435.9。
下列化合物按照类似的方式获得：
化合物334.3-[5-(辛氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-4′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm12.80(bs,1H),11.20(bs,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),6.78-6.86(m,2H),3.85-4.03(m,4H),3.24-3.50(m,4H),3.05-3.23(m,2H),2.80-3.03(m,5H),2.04-2.18(m,1H),1.62-1.75(m,2H),1.18-1.45(m,10H),0.85-0.95(m,3H)。
化合物335.3-[5-(2,6-二氯苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-4′-基}丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm12.80(bs,1H),10.60(bs,1H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.69-6.75(m,2H),3.87-3.99(m,2H),3.05-3.53(m,8H),2.82-2.92(m,3H),2.08-2.18(m,1H)。
2,3-二氢螺[茚-1,4′-哌啶]-5-醇。在室温下向6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(25g；154mmol)在MeOH(400mL)中的溶液中逐份加入NaBH4(7.0g；185mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。随后，加入水(100mL)，之后加入2N盐酸(150mL)。将混合物在室温下搅拌1.5小时然后用MTBE(2-甲氧基-2-甲基丙烷)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(NaSO4)，并在真空中浓缩得到油状6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇，25g(99%)。1HNMR(300MHz,CDCl3-d)δppm7.15(d,J=8Hz,1H),6.95(d,J=2Hz,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),4.82-4.78(m,1H),3.80(s,3H),3.05-2.95(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.15-2.05(m,1H).将6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(18.5g；113mmol)、对甲苯磺酸水合物(0.1g；0.5mmol)、氢醌(0.1g；1mmol)、和甲苯(150mL)加热回流1小时。冷却至室温后将混合物用MTBE(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，并浓缩得到5-甲氧基-1H-茚(15.5g；纯度75%)，1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δppm7.43(d,J=8Hz,1H),7.06(d,J=2Hz,1H),6.92(d,J=6Hz,1H),6.85(dd,J=8,2Hz,1H),6.66(d,J=6Hz,1H),3.90(s,3H),3.42(s,2H)。向该粗品5-甲氧基-1H-茚(15.0g；75%纯，60mmol)在THF(50mL在0℃下)中的溶液中，加入双(三甲基甲硅烷)酰胺锂(LiHMDS，1M溶液在THF/乙基苯中，200mL；200mmol)。将所得棕色溶液在20分钟内滴加至N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(23g；95mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时然后在室温下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩并经柱层析纯化（SiO2，EtOAc：己烷1:9）得到油，23g。由戊烷结晶得到5-甲氧基螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(9.4g；(50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δppm7.22(d,J=8Hz,1H),6.88(d,J=2Hz,1H),6.78(dd,J=8,2Hz,1H),6.72(s,2H),4.30-4.10(m,2H),3.80(s,3H),3.10(t,J=12Hz,2H),1.98(dt,J=12,4Hz,2H),1.50(s,9H),1.30(d,J=12Hz,2H).将5-甲氧基螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(3.15g；10mmol)、10%Pd/C(0.6g；0.6mmol)和乙醇(50mL)的混合物在5bar下氢化4小时。通过在Celite上过滤除去催化剂并将滤液在真空中浓缩得到5-甲氧基-2,3-二氢螺[茚-1,4′-哌啶]-1′羧酸叔丁酯(2.8g；88%)。1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δppm7.13(d,J=8Hz,1H),6.75(dd,J=8,2Hz,1H),6.70(d,J=2Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),3.80(s,3H),2.95(t,J=12Hz,2H),2.85(t,J=7Hz,2H),2.05(t,J=7Hz,2H),1.80(dt,J=12,4Hz,2H),1.55(d,J=12Hz,2H),1.50(s,9H).向5-甲氧基-2,3-二氢螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(320mg；1.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入乙硫醇钠(360mg；4.0mmol)。将混合物在130℃下加热60小时。将混合物冷却至室温并加入饱和氯化铵溶液(50mL)。所得混合物用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，并浓缩。残留物经柱层析纯化（SiO2，EtOAc∶己烷1:2）得到5-羟基-2,3-二氢螺[茚-1,4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(110mg(37%)。1H NMR(300MHz,CDCl3-d)δppm7.07(d,J=8Hz,1H),6.67(dd,J=8,2Hz,1H),6.63(d,J=2Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),2.95(t,J=12Hz,2H),2.85(t,J=7Hz,2H),2.07(t,J=7Hz,2H),1.75(dt,J=12Hz,2Hz,2H),1.55(d,J=12Hz,2H),1.52(s,9H),将其溶于在二烷中(4mL)中的4N HCl中。通过过滤收集沉淀(在1小时之后形成)，用Et2O洗涤并干燥得到2,3-二氢螺[茚-1,4′-哌啶]-5-醇的HCl盐(65mg；75%)。1H NMR(300MHz,D2O)δppm7.20(d,J=8Hz,1H),6.82-6.78(m,2H),3.46(d,J=12Hz,2H),3.23(t,J=12Hz,2H),2.88(t,J=7Hz,2H),2.14(t,J=7Hz,2H),2.02(dt,J=12,4Hz,2H),1.78(d,J=12Hz,2H)。
在下表中描述了根据本发明的化合物1-336的结构。
在这些结构中，结构元素
代表COOH基团。
§5.药理试验&数据
在人S1P5受体上的体外机能活性（激动）
CHO-人-S1P5-水母光蛋白试验购自布鲁塞尔的Euroscreen（Euroscreen，技术档案，人溶血磷脂S1P5（Edg8）受体，DNA克隆和CHOAequoScreenTM重组细胞系，编录号：ES-593-A，2006年9月）。人-S1P5-水母光蛋白细胞表达线粒体靶向的脱辅基-水母光蛋白。为了重建活性的水母光蛋白，细胞必须装载腔肠素。激动剂与人S1P5受体结合之后细胞内钙浓度增加且钙与脱辅基-水母光蛋白/腔肠素复合物的结合导致腔肠素的氧化反应，结果产生脱辅基-水母光蛋白、腔肠动物酰胺、CO2和光(λmax469nm)。该荧光反应依赖于激动剂浓度。使用MicroBeta Jet（PerkinElmer）测量荧光。化合物的激动效应用pEC50来表示。在10点半对数浓度范围对化合物进行试验，在单个点的测量中进行3次独立实验。
在人S1P3受体上的体外机能活性(激动)
CHO-人-S1P3-水母光蛋白试验（CHO/Gα16/AEQ/h-S1P3）在SolvayPharmaceuticals建立。编码S1P3受体的质粒DNA（在GenBank的保藏号是NM_005226）购自UMR cDNA resource Centre(Rolla,MO)。将载有线粒体靶向脱辅基-水母光蛋白和Gα16蛋白的pcDNA3.1/hS1P3构造转染至CHO K1细胞系内。
人-S1P3-水母光蛋白细胞表达线粒体靶向的脱辅基-水母光蛋白。为了重建活性的水母光蛋白，细胞必须装载腔肠素。激动剂与人S1P3受体结合之后细胞内钙浓度增加且钙与脱辅基-水母光蛋白/腔肠素复合物的结合导致腔肠素的氧化反应，结果产生脱辅基-水母光蛋白、腔肠动物酰胺、CO2和光(λmax469nm)。该荧光反应依赖于激动剂浓度。使用MicroBeta Jet（Perkin Elmer）测量荧光。化合物的激动效应用pEC50来表示。在10点半对数浓度范围对化合物进行试验，在单个点的测量中进行3次独立实验。
在人S1P1受体上的体外机能活性（激动）(方法A)
CHO-K1-人-S1P1-水母光蛋白试验购自布鲁塞尔的Euroscreen Fast（Euroscreen，技术档案，人S1P1（Edg1）受体，DNA克隆和CHO-K1AequoScreenTM重组细胞系，编录号：FAST-0197L，2010年2月）。人-S1P1-水母光蛋白细胞表达线粒体靶向的脱辅基-水母光蛋白。为了重建活性的水母光蛋白，细胞必须装载腔肠素。激动剂与人S1P1受体结合之后细胞内钙浓度增加且钙与脱辅基-水母光蛋白/腔肠素复合物的结合导致腔肠素的氧化反应，结果产生脱辅基-水母光蛋白、腔肠动物酰胺、CO2和光（λmax469nm）。该荧光反应依赖于激动剂浓度。使用MicroBeta Jet（PerkinElmer）测量荧光。化合物的激动效应用pEC50来表示。在10点半对数浓度范围对化合物进行试验，在单个点的测量中进行2次独立实验。
在人S1P1受体上的体外机能活性（激动）(方法B)
CHO-K1-人S1P1-c-AMP试验在布鲁塞尔的Euroscreenfast进行（Euroscreen，人S1P1偶联Gi/0，（Edg1）受体，编录号：FAST-0197C，2009年12月）。
使表达人S1P1的重组CHO-K1细胞在不含抗生素的培养基中生长至中对数期，分离，离心并再悬浮。对于激动剂将试验细胞与化合物和福司柯林（Forskolin）混合并在室温下温育。按照厂家的说明书，用得自CIS-BIOInternational的HTRF试剂盒（编录号62AM2PEB），溶解细胞并估算cAMP浓度。
化合物的激动效应以其EC100浓度表示为参比化合物活性的百分数，计算EC50并将结果以pEC50报道。在10点半对数浓度范围对化合物进行试验，每个实验双份进行。
所选择的化合物的药理学数据（受体激动）：
S1P1A：运用方法A测定
S1P1B：运用方法B测定
nd=没有测定
体内治疗模型；T型迷津
年龄相关性记忆力缺失发生在人和啮齿类动物中。在T型迷津中经一系列连续的操作，自发更替是啮齿类动物变更自由选择的固有意向。该相继的过程依赖于工作记忆且敏感于影响记忆力进程的不同药理学操作（Aging and the physiology of spatial memory.Barnes C.A.Neurobiol.Aging1988：563-8;Dember WN,Fowler H.Spontaneous alternationbehavior.Psychol.Bull.1958,55(6)：412-427;Gerlai R.A newcontinuous alternation task in T-maze detects hippocampaldysfunction in mice.A strain comparison and lesion study.BehavBrain Res 1998 95(1)：91-101）。
对于此研究，将2月龄或12月龄的雄性C57BL/6J小鼠用于在T型迷津中的自发更替任务。简而言之，使小鼠经历含15次试验的1个期间的实验，该实验由1次“被迫选择”试验、之后是14次“自由选择”试验构成。当全部四只爪放入迷宫的一个臂内时认为动物进入该臂内。无论先发生什么事件，一旦14次自由选择试验已经完成或者15分钟过去，就终止该期间实验并将动物从迷津撤离。测定每只小鼠表现在14次自由选择试验期间的更替百分比，该更替百分比用作工作记忆的指数。在T型迷津试验前口服施用本发明的化合物21天并在T型迷津的当天t＝-30分钟时施用。发现本发明的化合物在0.01-15mg/kg/天的剂量范围内在12月龄的小鼠中逆转年龄相关性认知衰退高达100%。因此，接受治疗的12月龄的小鼠在它们的表现方面与赋形剂治疗的2月龄的小鼠是相同的。(参见附图1)
结论∶本发明的化合物对年龄相关性认知衰退具有正效应。
Claims (20)
1.式(I)的螺-环胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物、或其一种或多种N-氧化物
其中
R1选自
氰基，
(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基，(1-4C)烷基，各自任选地被CN或一个或多个氟原子取代，
(3-6C)环烷基、(4-6C)环烯基或(8-10C)二环基团，各自任选地被卤素或(1-4C)烷基取代，
苯基、联苯基、萘基，各自任选地被独立地选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-6C)烷基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-6C)烷氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、和任选地被可被(1-4)烷基或卤素取代的苯基取代的(3-6C)环烷基，
被下列基团取代的苯基：苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或单环杂环，各自任选地被(1-4C)烷基取代，其中(1-4C)烷基任选地被一个或多个氟原子取代，
单环杂环，任选地独立地被下列基团取代：卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、或任选地被(1-4C)烷基或卤素取代的苯基，
和
二环杂环，任选地被卤素或(1-4C)烷基取代，其中(1-4C)烷基任选地被一个或多个氟原子取代；
-Y-(Cn-亚烷基)-X-为连接基团，其中，
Y与R1相连，且选自直连键、-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-和反式-亚环丙基；
n为0至10的整数；且
X与亚苯基/吡啶基部分相连，且选自直连键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CO-、-CH=CH-和反式-亚环丙基；
R2为H或独立地选自一个或多个选自卤素、(1-4C)烷氧基、或任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基的取代基。
R3为(1-4C)亚烷基-R4，其中亚烷基可被一个或多个卤原子取代或被(CH2)2取代形成环丙基，或者R3为(3-6C)亚环烷基-R4、-CH2-(3-6C)亚环烷基-R4、(3-6C)亚环烷基-CH2-R4或-CO-CH2-R4，其中R4为-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；
Q为直连键或-O-；
-W-T-选自-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-和-CO-O-；
R5为H或独立地选自一种或多种卤素；
Z为CH、CR2或N；且
A代表吗啉环结构或5元、6元或7元环胺。
2.权利要求1的化合物，其中R3选自-(CH2)2-OH、-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、1,3-亚环丁基-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2、-(CH2)2-OPO3H2、-(CH2)3-OPO3H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2)2-四唑-5-基和-(CH2)3-四唑-5-基；
且Q为直连键。
3.权利要求1至2任一项的化合物，其中R2为H、甲基、氯或氟，且Z为CH或CR2。
4.权利要求1至3任一项的化合物，其中-W-T-选自-CH2-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CO-O-；且R5为H。
5.权利要求1至4任一项的化合物，其中Y选自直连键、-O-、-CO-、-CH=CH-、-C(CF3)=CH-、-C≡C-和反式-亚环丙基；n为0至6的整数。
6.权利要求1至5任一项的化合物，其中R1选自(1-4C)烷基，环己基，环己烯基，任选地被卤素取代的联苯基，任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、(1-4C)烷基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基、三氟甲氧基和任选地被苯基取代的环丙基的取代基取代的苯基，噻吩基、吡啶基、四氢吡喃基，各任选地被卤素、(1-4C)烷基、环丙基或任选地被卤素取代的苯基取代，和吲哚基、二氢苯并呋喃基和苯并二烷基，各自任选地被卤素或(1-4C)烷基取代。
7.权利要求1至6任一项的化合物，其中
R1选自苯基，任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1-4C)烷基、环丙基和三氟甲基的取代基取代；基团-Y-(Cn-亚烷基)-X-选自-CH2-O-、-CH2-S-和-CH=CH-；
且-W-T-为-O-CH2-。
8.权利要求1至7任一项的化合物，其A代表哌啶结构。
9.权利要求1至8任一项的化合物，具有结构(II)
10.权利要求1至9任一项的化合物，其中R1为2,6-二氯苯基且R3为-(CH2)2-COOH。
11.权利要求1的化合物，选自
2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸，
2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
2-(6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸，
2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸，
2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
2-(6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸，
2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸，
2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
2-(6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸，
2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸，
2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
2-(5-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸，
2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸，
2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
2-(5-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸，
2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸，
2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
2-(5-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸，
3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[5-(环己基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[5-(苯胺基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(4-苯基戊基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(3-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(环己基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[6-(氧丙环-2基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-丙酸，
3-{6-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(环己-3-烯-1基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[(3,5-二氯吡啶-4-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,4-二氯吡啶-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯-4-碘苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-5-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-5-丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[3-(2-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[3-(2-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(3-苯基丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[2-(2,4-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[2-(2-氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(5-溴-2-氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{3-[2-(三氟甲基)苯基]丙氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[3-(2,3-二氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[3-(2-氯-6-氟苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[3-(2,6-二氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-5-苯基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯-4-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-5-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-({2-氯-5-[2-苯基环丙基]苯基}甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-环丙基)苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(5,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(1R)-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(1S)-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(3-苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-(6-{[(2E)-3-(2,6-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-(6-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-(6-{[(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-基]氧}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(4-溴苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(4-丁基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[4-(2-氟苯基)苯硫-2基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(4-苯基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(4-溴-3-甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(4-环丙基甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(3-甲基-4-苯基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(4-丁基-3-甲基苯硫-2基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
2-甲基-3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸酸，
3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-(6-{[2-氯-6-(2-甲基丙基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)-2-甲基丙酸，
3-(6-{[2-氯-6-(2-三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)-2-甲基丙酸，
3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
2-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸，
2-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸，
2-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸，
2-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸，
2-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸，
2-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸，
2-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸，
2-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)乙酸，
2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸，
4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
4-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
4-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
4-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
4-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
4-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
4-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
4-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸，
4-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丁酸，
4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-甲基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{7-氟-6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-5-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧基)苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2-氯-6-环丙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2,4,6-三氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2-氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2-甲基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(苄基硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
2-甲基-3-(6-{[(2,4,6-三氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-(6-{[(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-[6-({[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲基}硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-(6-{[(2-氯苯基)甲烷]磺酰基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-甲基苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)硫烷基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-甲基苯)磺酰基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯)磺酰基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(苯磺酰)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-(2-氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-丙酸，
3-{6-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯-3-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯-4-环丙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(1Z)-3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-(2-氯-5-乙基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-(2,5-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
4-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
2-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸，
3-{6-[(E)-2-(2,6-二氯苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
4-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
2-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸，
3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-{6-[2-(2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(2-苯基环丙基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[2-(2-氟苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[2-(2-氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[2-(2-氯-5-乙基苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[2-(4-丁基-2,6-二氯苯基)环丙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-苄基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(2-苯乙基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[(2-(2，二氯苯基)乙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-(2-氟苯基)乙基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(戊氧甲基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[6-(苯胺基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]，
6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-1′-甲基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2,2-二氟丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2,2-甲基丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙-1-醇，
(2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙氧基)膦酸，
6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-1′-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]，
(3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙基)膦酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-3-氧代丙酸，
3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-[5-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[呋喃并[2,3-b]吡啶-1,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[5-(环己基甲氧基)-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(2-氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(5-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[5-(氧丙环-2-基甲氧基)-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(3-氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(2,3-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-3-H-螺[2-苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[((2,6-二氯苯基)氨甲酰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(苄氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[(4-氯苯基)甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(6-氰基己基)氧-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(4-苯基丁氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[6-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[6-(2-苯氧乙氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[6-(2-苯氧丙氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[6-(2-苯氧丁氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
叔丁基3-{6-[3-(苄氧基)丙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(2-,3-二氢-1,4-苯并二
英-2-基甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-(6-{[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-(6-{[4-(5-甲基-1,2,4-
二唑-3-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-(6-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-(6-{[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-({6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2基}甲氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[6-(己-5-炔-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[(5-氧代己基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[2-(萘-2-基氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{3-[(2-丙基-1,3-噻唑-5-基)氧基]丙氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(7-甲氧庚基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(苯氨基甲酰)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[2-(苄氧基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(4-甲磺酰基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-甲基苯基)羰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-苯甲酰-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯苯基)羰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2E)-3-(2-氯苯基)丙-2-烯酰]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(1-苯并呋喃-2-基)羰基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-苯基环丙基)羰基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(3-苯基丙酰基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[6-(2,6-二氯苯氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-(6-苯氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(2,6-二甲基苯氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}环丁烷-1-羧酸，
3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(2-环丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[1-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[2-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-(6-{[2-乙基-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-(6-{[2-氯-6-(二氟甲氧基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(2-氟-6-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-乙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-{6-[(2-环丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-(6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)-2-甲基丙酸，
2-甲基-3-(6-{[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
2-{6-[(2,6-二氯-3-甲氧苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}乙酸，
1′-(3-羧丙基)-6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-鎓-1′-醇盐，
3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-环丙基-6-氟苯基)甲氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(7-氟-6{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-[7-氟-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[7-氟-6-(庚氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[7-氟-6-(辛氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[7-氟-6-(己-5-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[7-氟-6-(辛-7-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[7-氟-6-(庚-6-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{7-氟-6-[(5,6,6-三氟己-5-烯-1-基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{7-氟-6-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{7-氟-6-[(5,5,6,6,6-五氟己基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[7-氟-6-(4,4,4-三氟丁氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-[6-(环己氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[(2-乙基己基)氧基]-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{7-氟-6-[(3,5,5-三甲基己基)氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(3-环己基丙氧基)-7-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-5-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-5-氟-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{7-氯-6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(7-氯-6-{[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-(6-{[(2-环丙基-6-氟苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-({[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]甲基}硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2-氯-6-乙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[7-氟-6-(戊基硫烷基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-(6-{[(2-氯-6-环丙基苯基)甲基]硫烷基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丙酸，
3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲烷]磺酰基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[(2,6-二氯苯基)甲烷]亚硫酰基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(E)-2-(2-环丙基-6-氟苯基)乙烯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-[6-(2-苯基乙炔基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
3-{6-[2--(2-氯苯基)乙炔基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-3-甲基丁酸，
4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}戊酸，
2-甲基-4-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丁酸，
4-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丁酸，
4-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丁酸，
4-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}-2-甲基丁酸，
3-{6-[((2,6-二氯苯)酰胺基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[((2,6-二氟苯)酰胺基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}丙酸，
2-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基}环戊烷-1-羧酸，
3-{6-[(2-氯-6-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-环丙基-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[2-氯-6-(丙烷-2-基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-环丙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯-3-乙基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(4-丁基-2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,4,6-三氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2,5-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-{6-[(2-氯-6-甲基苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[1-(2,6-二氯苯基)乙氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基}丙酸，
3-(6-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-[6-(辛-7-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-[6-(庚-6-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-[6-(己-5-烯-1-基氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-哌啶]-1′-基)丙酸，
3-{6-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,3′-吡咯烷]-1′-基}丙酸，
3-{5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-4′-基}丙酸，
3-[5-(辛氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-4′-基}丙酸，
3-[5-(2,6-二氯苯氧基)-2,3-二氢螺[茚-1,2′-吗啉]-4′-基}丙酸，
3-[5-氟-6-(己氧基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,4′-哌啶]-1′-基]丙酸，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，或其一种或多种N-氧化物。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，用于治疗。
13.权利要求1至11任一项的化合物，用于治疗、缓解或预防其中涉及任何S1P受体或其中涉及通过任何S1P受体调节内源性S1P信号系统的疾病和病症。
14.权利要求13的化合物，用于治疗、缓解或预防的CNS机能障碍，如神经变性疾病，特别选自认知障碍、阿尔茨海默病、(血管性)痴呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂症中的认知缺陷、强迫性强迫行为、重性抑郁、孤独症、多发性硬化症和疼痛，尤其是认知障碍，如年龄相关性认知衰退。
15.药物组合物，包含权利要求1至11任一项的化合物和至少一种药学上可接受的辅助剂。
16.权利要求1至11任一项的化合物的用途，用于制备治疗、缓解或预防其中涉及任何S1P受体或其中涉及通过任何S1P受体调节内源性S1P信号系统的疾病和病症的药物。
17.权利要求16的用途，其中疾病为CNS机能障碍，如神经变性疾病，特别选自认知障碍、阿尔茨海默病、(血管性)痴呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂症中的认知缺陷、强迫性强迫行为、重性抑郁、孤独症、多发性硬化症和疼痛，尤其是认知障碍，如年龄相关性认知衰退。
18.式(III)的化合物
其中Br连接在用星号表示的位置上。
19.式(IV)的化合物
其中OH连接在用#表示的位置上，且其中，
如果OH在用1表示的位置上，化合物可在用2表示的一个或两个位置上独立地被(1-4C)烷基或选自F或Cl的卤素取代；且
W-T为-O-CH2-或-CH2-CH2-；且
A代表吗啉环结构或5元、6元或7元环胺；
20.权利要求1的式(1)化合物的制备方法，其中R2为H或一种或两种选自氟、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；-W-T-为-O-CH2-并且Z为CH或CR2，包括分子内Heck环化步骤，其中式(V)化合物，
其中A′代表在用箭头指示的碳原子上含双键的5元、6元或7元环胺，P1为选自-CO2-苄基和-CO2-(1-4C)烷基的保护基，Bn为苄基且BnO-基团可连接在用#表示的一个位置上，在碳酸银和Herrmann-Beller催化剂的存在下，在高温下在适宜的溶剂中转化成式(VI)化合物，
其中A″代表在位置迁移的一个或两个位置上含双键的5元、6元或7元环胺-取决于环-关于环A′中氮原子的位置。
然后进行其它操作步骤产生式(I)化合物。
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36278210P | 2010-07-09 | 2010-07-09 | |
| US61/362,782 | 2010-07-09 | ||
| EP10169104.6 | 2010-07-09 | ||
| EP10169104 | 2010-07-09 | ||
| US201161444186P | 2011-02-18 | 2011-02-18 | |
| EP11154961.4 | 2011-02-18 | ||
| US61/444,186 | 2011-02-18 | ||
| EP11154961 | 2011-02-18 | ||
| PCT/EP2011/061599 WO2012004378A1 (en) | 2010-07-09 | 2011-07-08 | Spiro-cyclic amine derivatives as s1p modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103097364A true CN103097364A (zh) | 2013-05-08 |
| CN103097364B CN103097364B (zh) | 2015-11-25 |
Family
ID=44315247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180033970.6A Active CN103097364B (zh) | 2010-07-09 | 2011-07-08 | 作为s1p调节剂的螺-哌啶衍生物 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10179791B2 (zh) |
| EP (2) | EP3144312A1 (zh) |
| JP (1) | JP5922115B2 (zh) |
| KR (1) | KR101889695B1 (zh) |
| CN (1) | CN103097364B (zh) |
| AR (1) | AR082135A1 (zh) |
| AU (1) | AU2011275760B2 (zh) |
| BR (1) | BR112013000629B1 (zh) |
| CA (1) | CA2804143C (zh) |
| DK (1) | DK2590955T3 (zh) |
| ES (1) | ES2606137T3 (zh) |
| HK (1) | HK1184153A1 (zh) |
| IL (1) | IL224049B (zh) |
| MX (1) | MX347423B (zh) |
| NZ (1) | NZ605486A (zh) |
| PL (1) | PL2590955T3 (zh) |
| PT (1) | PT2590955T (zh) |
| RU (2) | RU2602800C2 (zh) |
| SG (1) | SG186926A1 (zh) |
| TW (2) | TW201643169A (zh) |
| UY (1) | UY33497A (zh) |
| WO (1) | WO2012004378A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201300153B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110092774A (zh) * | 2018-01-29 | 2019-08-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途 |
| CN112334192A (zh) * | 2018-07-12 | 2021-02-05 | Ucb生物制药有限责任公司 | 作为il-17调节剂的螺环茚满类似物 |
| WO2024179529A1 (zh) * | 2023-02-28 | 2024-09-06 | 上海海雁医药科技有限公司 | 取代的三环衍生物及其药物组合物和用途 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE48301E1 (en) | 2010-07-09 | 2020-11-10 | Abbvie B.V. | Fused heterocyclic derivatives as S1P modulators |
| TW201643169A (zh) | 2010-07-09 | 2016-12-16 | 艾伯維股份有限公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
| CN102250035A (zh) * | 2011-06-10 | 2011-11-23 | 北京富卡生物技术有限公司 | 二芳基取代-1，3，4-噁二唑化合物的合成方法和其药物用途 |
| US8642585B2 (en) * | 2012-03-26 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids |
| US8809376B2 (en) | 2012-04-30 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids |
| JP6283862B2 (ja) | 2012-12-07 | 2018-02-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸 |
| KR101598612B1 (ko) * | 2013-08-29 | 2016-02-26 | 재단법인 아산사회복지재단 | Dpp-4 억제제를 포함하는 혈관 또는 심장판막 석회화의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN107253903B (zh) * | 2016-06-20 | 2020-11-24 | 北京海步医药科技股份有限公司 | 制备一种能够结合s1p受体化合物及其中间体的方法 |
| WO2018083171A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Spiro-compounds as s1p modulators |
| JP7050791B2 (ja) | 2017-01-26 | 2022-04-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベンジルオキシピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用 |
| CN110312714B (zh) | 2017-01-26 | 2022-12-09 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 苄基氧基吡嗪基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途 |
| EP3573952B1 (en) | 2017-01-26 | 2021-07-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceuticalcompositions and uses thereof |
| EP3573959B1 (en) | 2017-01-26 | 2021-07-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| EP3580222B1 (en) | 2017-02-08 | 2021-04-07 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Indanylaminoazadihydrobenzofuranylacetic acids, pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes |
| US10981900B2 (en) * | 2017-02-28 | 2021-04-20 | Medshine Discovery Inc. | Spiro compound and use thereof |
| JP2022553802A (ja) | 2019-10-31 | 2022-12-26 | エスケープ・バイオ・インコーポレイテッド | Ｓ１ｐ受容体モジュレーターの固体形態 |
| US20220169620A1 (en) * | 2020-12-01 | 2022-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Spiro-cyclic amine derivatives as s1p modulators |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3980787A (en) * | 1975-08-25 | 1976-09-14 | American Hoechst Corporation | 3-Phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidine]sulfenamides and derivatives |
| CN1053613A (zh) * | 1989-12-08 | 1991-08-07 | 麦克公司 | 含氮的螺环 |
| WO2008079382A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Abbott Laboratories | Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962259A (en) | 1973-12-12 | 1976-06-08 | American Hoechst Corporation | 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof |
| SU1069387A1 (ru) | 1982-07-01 | 1985-11-30 | Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР | Дигидрохлорид 5-/ @ -( @ -анизил)- @ -оксиэтил/ 2-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо(4,5- @ )пиридина,обладающий спазмолитическим действием |
| GB2228432A (en) | 1989-01-13 | 1990-08-29 | Grayston Central Services | Multi-role machine for heating and coating pipe welds. |
| JPH03206042A (ja) | 1990-01-06 | 1991-09-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 降圧剤 |
| JP2681589B2 (ja) | 1992-12-28 | 1997-11-26 | 日揮株式会社 | 配管溶接継手の熱処理方法 |
| JPH072848A (ja) | 1993-04-23 | 1995-01-06 | Sankyo Co Ltd | モルホリンおよびチオモルホリン誘導体 |
| GB9522845D0 (en) * | 1995-11-08 | 1996-01-10 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JP3822680B2 (ja) | 1996-08-30 | 2006-09-20 | 新日本製鐵株式会社 | 誘導加熱された接合部の冷却方法および冷却装置 |
| TWI243173B (en) * | 1999-11-17 | 2005-11-11 | Akzo Nobel Nv | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives |
| US6380387B1 (en) | 1999-12-06 | 2002-04-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines |
| WO2001083463A1 (fr) | 2000-04-21 | 2001-11-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Derives d'oxadiazole efficaces en matiere de traitement ou de prevention d'etats pathologiques glomerulaires |
| FR2822727A1 (fr) | 2001-04-03 | 2002-10-04 | Gesal Ind | Procede d'application d'un revetement resistant aux hautes temperatures, dispositif pour la mise en oeuvre de ce procede et objet pourvu dudit revetement |
| JP3649223B2 (ja) | 2003-01-08 | 2005-05-18 | 株式会社日立製作所 | 配管系の熱処理方法および熱処理装置 |
| CA2526209A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Btg International Limited | Cyclic hydroxylamine as psychoactive compounds |
| JP4861177B2 (ja) | 2003-09-12 | 2012-01-25 | ニューロノバ エービー | 神経系の障害の処置 |
| US7550485B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
| GB0329498D0 (en) | 2003-12-19 | 2004-01-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1716148A2 (en) | 2003-12-23 | 2006-11-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Novel spiroindoline or spiroisoquinoline compounds, methods of use and compositions thereof |
| GB0401332D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005092858A2 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Pfizer Japan Inc. | Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanamide compounds as orl1-receptor antagonist |
| BRPI0510453A (pt) | 2004-04-30 | 2007-10-30 | Warner Lambert Co | composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central |
| GB0409744D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
| WO2006047195A2 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists |
| JP4491334B2 (ja) | 2004-12-01 | 2010-06-30 | 日立Ｇｅニュークリア・エナジー株式会社 | 配管の熱処理方法および装置 |
| GB0504556D0 (en) * | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| JP4599250B2 (ja) | 2005-08-10 | 2010-12-15 | 株式会社東芝 | 高周波誘導加熱時外面温度制御方法および当該制御装置 |
| JP2007063642A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Hitachi Ltd | 残留応力改善方法と高周波誘導加熱用コイル |
| NZ568292A (en) * | 2005-11-10 | 2011-08-26 | Msd Kk | Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives |
| WO2007057775A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Pfizer Limited | Spiropiperidine derivatives |
| AU2006330866A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| CA2637308C (en) | 2006-01-27 | 2014-02-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of 4-imidazole derivatives for cns disorders |
| KR20080080410A (ko) | 2006-01-27 | 2008-09-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이미다졸린 유도체의 치환된 2-이미다졸의 용도 |
| ES2462240T3 (es) | 2006-02-28 | 2014-05-22 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Piperazinas terapéuticas como inhibidores de PDE4 |
| WO2007109334A2 (en) | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Epix Delaware, Inc. | Sip receptor modulating compounds and use thereof |
| GB0608452D0 (en) * | 2006-04-27 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP2049548A1 (en) | 2006-07-27 | 2009-04-22 | UCB Pharma, S.A. | Fused oxazoles & thiazoles as histamine h3- receptor ligands |
| AR062677A1 (es) | 2006-09-08 | 2008-11-26 | Novartis Ag | Derivados de biaril-sulfonamida, procesos de produccion y composiciones farmaceuticas que los comprenden |
| WO2008096746A1 (ja) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | スピロ化合物およびその用途 |
| EP2148863A1 (en) | 2007-04-23 | 2010-02-03 | Novartis Ag | Phthalazine and isoquinoline derivatives with slp receptor modulating activities |
| WO2009084501A1 (ja) | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルタム誘導体 |
| EP2238144A1 (en) | 2008-01-24 | 2010-10-13 | UCB Pharma, S.A. | Compounds comprising a cyclobutoxy group |
| CN101932585B (zh) | 2008-01-30 | 2013-07-10 | 赛福伦公司 | 作为组胺-3(h3)受体配体的取代的螺环哌啶衍生物 |
| JP5524083B2 (ja) * | 2008-01-30 | 2014-06-18 | セファロン、インク． | ヒスタミン−３（ｈ３）受容体リガンドとしての置換スピロ環状ピペリジン誘導体 |
| US20090321144A1 (en) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Wyble Kevin J | Protecting an element from excessive surface wear by localized hardening |
| AR077969A1 (es) | 2009-08-31 | 2011-10-05 | Abbott Healthcare Products Bv | Derivados de (tio)morfolina comomoduladores de s1p |
| PT2531177T (pt) | 2010-02-04 | 2016-08-17 | Esteve Labor Dr | Polimorfos e solvatos de cloridrato de 4-[-2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina |
| CN101812058B (zh) | 2010-04-13 | 2012-03-21 | 湖南大学 | 吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 |
| TWI522361B (zh) | 2010-07-09 | 2016-02-21 | 艾伯維公司 | 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物 |
| TW201206893A (en) | 2010-07-09 | 2012-02-16 | Abbott Healthcare Products Bv | Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators |
| TW201643169A (zh) | 2010-07-09 | 2016-12-16 | 艾伯維股份有限公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
| US10179971B2 (en) | 2014-03-21 | 2019-01-15 | Iogen Energy Corporation | Method for processing a cellulosic feedstock at high consistency |
| JP2022553802A (ja) | 2019-10-31 | 2022-12-26 | エスケープ・バイオ・インコーポレイテッド | Ｓ１ｐ受容体モジュレーターの固体形態 |
| US20210139503A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-13 | ESCAPE Bio, Inc. | Processes for preparing an s1p-receptor modulator |
-
2011
- 2011-07-07 TW TW105117687A patent/TW201643169A/zh unknown
- 2011-07-07 TW TW100124108A patent/TWI543984B/zh active
- 2011-07-08 RU RU2013105490/04A patent/RU2602800C2/ru active
- 2011-07-08 EP EP16191215.9A patent/EP3144312A1/en not_active Withdrawn
- 2011-07-08 EP EP11730314.9A patent/EP2590955B9/en active Active
- 2011-07-08 WO PCT/EP2011/061599 patent/WO2012004378A1/en active Application Filing
- 2011-07-08 CN CN201180033970.6A patent/CN103097364B/zh active Active
- 2011-07-08 CA CA2804143A patent/CA2804143C/en active Active
- 2011-07-08 SG SG2013000625A patent/SG186926A1/en unknown
- 2011-07-08 US US13/808,903 patent/US10179791B2/en active Active
- 2011-07-08 KR KR1020137003334A patent/KR101889695B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-08 RU RU2016140266A patent/RU2016140266A/ru unknown
- 2011-07-08 NZ NZ605486A patent/NZ605486A/en unknown
- 2011-07-08 JP JP2013517401A patent/JP5922115B2/ja active Active
- 2011-07-08 PL PL11730314T patent/PL2590955T3/pl unknown
- 2011-07-08 ES ES11730314.9T patent/ES2606137T3/es active Active
- 2011-07-08 BR BR112013000629-3A patent/BR112013000629B1/pt active IP Right Grant
- 2011-07-08 DK DK11730314.9T patent/DK2590955T3/en active
- 2011-07-08 PT PT117303149T patent/PT2590955T/pt unknown
- 2011-07-08 MX MX2013000362A patent/MX347423B/es active IP Right Grant
- 2011-07-08 AU AU2011275760A patent/AU2011275760B2/en active Active
- 2011-07-08 UY UY0001033497A patent/UY33497A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-07-08 AR ARP110102454A patent/AR082135A1/es unknown
-
2012
- 2012-12-31 IL IL224049A patent/IL224049B/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-07 ZA ZA2013/00153A patent/ZA201300153B/en unknown
- 2013-10-16 HK HK13111651.2A patent/HK1184153A1/zh unknown
-
2016
- 2016-08-05 US US15/230,063 patent/US9951084B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-13 US US16/189,062 patent/US10807991B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-31 US US17/007,359 patent/US11427598B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3980787A (en) * | 1975-08-25 | 1976-09-14 | American Hoechst Corporation | 3-Phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidine]sulfenamides and derivatives |
| CN1053613A (zh) * | 1989-12-08 | 1991-08-07 | 麦克公司 | 含氮的螺环 |
| WO2008079382A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Abbott Laboratories | Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| P.A.CROOKS ET AL.: "The Synthesis and Analgesic Activities of Some Spiro[indan-1,3"-pyrrolidine] Derivatives Designed as Rigid Analogs of Profadol", 《J.PHARM.SCIENCES》, vol. 71, no. 3, 31 March 1982 (1982-03-31), pages 291 - 294, XP001041834, DOI: doi:10.1002/jps.2600710306 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110092774A (zh) * | 2018-01-29 | 2019-08-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途 |
| CN110092774B (zh) * | 2018-01-29 | 2022-04-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途 |
| CN112334192A (zh) * | 2018-07-12 | 2021-02-05 | Ucb生物制药有限责任公司 | 作为il-17调节剂的螺环茚满类似物 |
| WO2024179529A1 (zh) * | 2023-02-28 | 2024-09-06 | 上海海雁医药科技有限公司 | 取代的三环衍生物及其药物组合物和用途 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103097364B (zh) | 作为s1p调节剂的螺-哌啶衍生物 | |
| CN102548976B (zh) | 作为s1p调节剂的(硫)吗啉衍生物 | |
| CN102015636B (zh) | 作为组胺h3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合物 | |
| TW201605859A (zh) | 作為酪蛋白激酶１δ／ε抑制劑之新穎經取代之吡唑并－哌 | |
| CN102036967B (zh) | 作为5-ht6拮抗剂的芳基磺酰基吡唑啉甲脒衍生物 | |
| JP5218737B2 (ja) | スフィンゴシン−１−リン酸結合阻害物質 | |
| JP2006508092A (ja) | γ−セクレターゼの阻害のための環状スルファミド | |
| CN101321726A (zh) | 新型稠合吡咯衍生物 | |
| TW201514136A (zh) | 組蛋白去乙醯酶抑制劑及組成物，暨其使用之方法 | |
| WO2021208918A1 (zh) | 作为egfr抑制剂的三环化合物 | |
| JP2021503447A (ja) | キナゾリノン類化合物及びその使用 | |
| EP3083624B1 (en) | Tetrahydro-tetrazolo[1,5-a]pyrazines as ror-gamma inhibitors | |
| KR20120038156A (ko) | Ｆｐ?ｃｉｔ 전구체로서의 아제티디늄 염, 이의 선택적 제조방법 및 ｆｐ?ｃｉｔ의 합성 | |
| WO2022117678A1 (en) | Octahydroisoquinolinyl derivatives | |
| CN103626694A (zh) | 不饱和环胺衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| AU2015255181A1 (en) | Spiro-cyclic amine derivatives as s1p modulators | |
| KR20230169218A (ko) | 2환성 피리딘 유도체 | |
| JP2024055860A (ja) | 二環性ピリジン誘導体を含有する医薬 | |
| CN117177977A (zh) | 二环吡啶衍生物 | |
| CN101305011A (zh) | 吡啶衍生物及其在治疗精神障碍中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1184153 Country of ref document: HK |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Kruse Cornelis G. Inventor after: Iwema Bakker Wouter I. Inventor after: Terwel Louise Heir Of Reinders Inventor after: Van Dongen Maria J P Inventor after: Leflemme Nicolas J-L D Inventor after: Hobson Adrian Inventor before: Kruse Cornelis G. Inventor before: Iwema Bakker Wouter I. Inventor before: Terwel Louise Heir Of Reinders Inventor before: Van Dongen Maria J P Inventor before: Leflemme Nicolas J-L D |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20151027 Address after: Holland Hoofddorp Applicant after: Abbott Healthcare Products B. V. Applicant after: ABBVIE INC. Address before: Holland Hoofddorp Applicant before: Abbott Healthcare Products B. V. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1184153 Country of ref document: HK |