JP6283862B2 - 新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、Gタンパク質共役受容体40(GPR40、遊離脂肪酸受容体FFAR1としても知られる)の作動薬である新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸、それらの調製プロセス、これらの化合物を含有する医薬組成物並びにGPR40の機能の調節によって影響され得る疾患の予防及び／又は治療のためのそれらの医学的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、代謝疾患、例えば糖尿病、さらに詳しくは2型糖尿病、並びに該疾患と関連する状態、例えばインスリン抵抗性、肥満症、心血管疾患及び脂質異常症等の予防及び／又は治療に適している。
発明の背景
代謝疾患は、異常な代謝プロセスによって引き起こされる疾患であり、遺伝性酵素異常に起因する先天性或いは内分泌器官の疾患又は肝臓若しくは膵臓等の代謝的に重要な臓器の不全に起因する後天性であり得る。
糖尿病は、複数の原因要素に由来する疾患状態及びプロセスであり、結果として生じる器官への損傷及び代謝プロセスの機能障害を伴う慢性高血糖症と定義される。その病因に応じて、絶対的(インスリン分泌の欠乏又は低減)に起因するか又はインスリンの相対的欠乏に起因する数形態の糖尿病を区別する。I型糖尿病(IDDM、インスリン依存性糖尿病)は一般的に20歳未満の青年期に生じる。それは、膵島炎をもたらし、その後、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のβ細胞の破壊を伴う自己免疫病因であると想定される。さらに、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA; Diabetes Care.8: 1460-1467, 2001)ではβ細胞が自己免疫発作によって破壊されている。残りの膵島細胞によって産生されるインスリンの量は少な過ぎ、血糖値の上昇をもたらす(高血糖症)。II型糖尿病は一般的に高齢で生じる。それはとりわけ、肝臓及び骨格筋におけるインスリン抵抗性と関連するが、ランゲルハンス島の欠陥にも関連する。高血糖値(高血中脂質値とも)は、次にβ細胞機能障害をもたらし、β細胞アポトーシスを増やす。
持続的又はコントロールが不十分な高血糖症は広範な病理と関連する。今日の一般的な抗糖尿病薬は、高血糖値と低血糖値の発生を完全に予防するのに十分には血糖値をコントロールしないので、糖尿病は非常に身体障害性の疾患である。範囲外の血糖値は有毒であり、長期合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害及び末梢血管疾患を引き起こす。糖尿病の人は相当リスクのある肥満症、高血圧症、脳卒中、心疾患及び高脂血症等の関連状態の宿主もいる。
肥満症は、心血管疾患、高血圧症、糖尿病、高脂血症等のフォローアップ疾患のリスク上昇及び死亡率上昇と関連する。糖尿病(インスリン抵抗性)及び肥満症は、数疾患間の連鎖と定義される(症候群X、インスリン抵抗性症候群、又は死の四重奏とも称する)「代謝症候群」の一部である。これらは同一患者で起こることが多く、II型糖尿病及び心血管疾患の発生の主な危険因子である。II型糖尿病、心疾患その他の代謝症候群の発症を治療するためには脂質レベルとグルコースレベルのコントロールが必要であると示唆されている(例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002参照)。
遊離脂肪酸受容体GPR40(FFAR、FFAR1、又はFFA1とも称する)は細胞表面受容体であり、Gタンパク質共役受容体の遺伝子スーパーファミリーのメンバーであり、最初はいわゆるオーファン受容体、すなわち対応タンパク質内の7つの推定膜貫通領域の存在予測に基づいた既知リガンドのない受容体として同定された(Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547)。GPR40は、いくつかの特定細胞型：膵臓β細胞及びインスリン分泌細胞系、並びに腸内分泌細胞、味覚細胞内で高度に発現されることが分かっており、免疫細胞、脾細胞、及びヒトとサルの脳内で発現されると報告されている。一方、種々の鎖長の脂肪酸は、GPR40の内因性リガンドに相当し、その活性化は主に細胞内シグナル伝達Gタンパク質のGqファミリーの調節と同時のカルシウムレベル上昇の誘発と関係があると考えられるが、cAMPの細胞内レベルを調節するためのGsタンパク質及びGiタンパク質の活性化も報告されている。GPR40は特に長鎖FFA、特にオレアート、並びにPPARγ作動薬ロシグリタゾンによって活性化される。
GPR40の活性化因子として働く脂肪酸は、インスリン分泌細胞内で発現されるGPR40受容体を介してインスリンの血漿グルコース誘発分泌を増大させると認められている(Itoh et al.(2003) Nature 422: 173-176; Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311; Kotarsky et al.(2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410)。初期論議にもかかわらず、GPR40作動薬の使用は、糖尿病治療のためのインスリン放出を増やすのに適しているようである(例えばDiabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807)。典型的に、長期糖尿病治療は膵島活動を徐々に下げ、その結果、2型糖尿の長期間の治療後には患者は代わりに毎日インスリン注射を伴う治療が必要になる。GPR40作動薬は膵島機能を回復又は保存する可能性を有し得る。従って、GPR40作動薬は、2型糖尿病患者の膵島機能の低減及び損失を遅延又は予防し得るという点でも有益であり得る。
インクレチンGLP-1(グルカゴン様ペプチド1)及びGIP(グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド；胃抑制ペプチドとしても知られる)はインスリン分泌を刺激し、in vivoでDPP-4によって急速に不活化されることは確立している。これらのペプチジルホルモンは、小腸の上皮にある内分泌細胞によって分泌させる。これらの内分泌細胞が消化管のルーメン内のグルコース濃度の増加を感知すると、それらはインクレチン放出のトリガーとして作用する。インクレチンは血行路を介して膵臓内のβ細胞に運ばれ、食事の消化の結果として生じる血糖の増加を予測してβ細胞にさらにインスリンを分泌される。CCK、GLP-1、GIP、PYY、及び場合によりその他を含めた腸内分泌細胞からのインクレチンの放出に対するGPR40調節の役割を示すさらなる研究は、例えばGLP-1及びおそらくGIPのインスリン放出への相乗効果によって間接的にもGPR40修飾薬が膵臓β細胞からのインスリン放出増加に寄与し、また他の遊離インクレチンも代謝疾患へのGPR40調節の全体的に有利な貢献に寄与し得ることを示唆している。インクレチンの血漿レベル上昇によるインスリン放出へのGPR40調節の間接的寄与は、インクレチン分解に関与する酵素の阻害薬、例えばDPP-4阻害薬の同時投与によってさらに増強され得る。
インスリン不均衡は、II型糖尿病、重症代謝症候群等の状態をもたらす。インスリン分泌を調節する際のGPR40機能の調節は、GPR40機能を調節できる治療薬が糖尿病及び糖尿病関連状態、例えばインスリン抵抗性、肥満症、心血管疾患及び脂質異常症等の障害の治療に有用であり得ることを示唆している。
本発明の目的
本発明の目的は、Gタンパク質共役受容体GPR40に対して活性であり、特にGタンパク質共役受容体GPR40の作動薬である、式Iの化合物として後述する新規化合物、特にインダニルオキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することである。
本発明のさらなる目的は、in vitro及び／又はin vivoでGタンパク質共役受容体GPR40への活性化効果を有し、それらを薬物として使用するのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特に新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝障害、例えば糖尿病、脂質異常症及び／又は肥満症の治療に有効なGPR40作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるGタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と1種以上の追加治療薬の組み合わせ薬を提供することである。
当業者には、前述及び以下の記載並びに実施例によって本発明のさらなる目的が明らかになる。
GPR40修飾薬、例えばWO 2004041266(EP 1559422)、WO 2007033002、WO 2009157418及びWO 2012072691に開示されている化合物は技術上周知である。本発明のインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸は、いくつかの利点、例えば効力の向上、高い代謝安定性及び／又は化学的安定性、高い選択性及び認容性、可溶性の向上、形態安定塩への可能性を提供することができる。
発明の概要
第1態様では、本発明は、下記式I
I
（式中
(Het)Arは、炭素原子によって結合しており、下記
フェニル、ナフチル、及び5〜10個の環員原子を有し、その2〜9個の環員が炭素原子であり、かつ
1個の環員がN、NH、NRN、O、S、S(=O)及びS(=O)2から選択される無置換若しくは置換ヘテロ原子であるか、又は
1個の環員がNであり、かつ第2環員がN、NH、NRN、O、S、S(=O)及びS(=O)2から選択されるか、又は
2個の環員がNであり、かつ第3環員がN、NH、NRN、O、S、S(=O)及びS(=O)2から選択される
単環式又は二環式ヘテロ芳香族基
（ナフチルでは、式Iのインダニル-O原子に結合していない環は任意に部分的に飽和していてよく、
二環式ヘテロ芳香族基では、式Iのインダニル-O原子に結合していない環は任意に部分的に飽和していてよく、さらに芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含み、かつ任意に
部分的若しくは完全に飽和した架橋中の1個の環員はN、NH、NRN、O、S、S(=O)若しくはS(=O)2と置き換わっていてもよく、又は
部分的若しくは完全に飽和した架橋中の1個の環員はN、NH若しくはNRNと置き換わっていてもよく、かつ第2環員はNH、NRN、O、S、C(=O)、S(=O)若しくはS(=O)2と置き換わっていてもよく、又は
完全に飽和した架橋中の2個の非隣接環員はO原子と置き換わっていてもよく、
これらの基のいずれも1個の基R2で置換されるか又は1個のNH基はNR2基と置き換わっており；かつ
これらの基のいずれも任意独立に1〜4個のR3基で置換されていてもよい）
から成る群(Het)Ar-G1より選択され；
或いは(Het)Ar-G1は、2,3-ジヒドロインドール、2,3-ジヒドロイソインドール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン及び2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン
（これらの基のいずれも芳香族炭素原子によって式(I)のインダニルオキシ基に結合しており、これらの各二環式基では、1個のCH2基は任意にC(=O)と置き換わっていてもよく、これらの各二環式基は、任意に1個のR2基で置換されていてもよく、かつ任意独立に1〜4個のR3基で置換されていてもよい）から成る群より選択され；
R1は、H、F、Cl、F3C-、NC-、F3C-O-及びH3C-S(=O)2-から成る群R1-G1より選択され；
R2は、下記
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)-、及びC1-4-アルキル-S(=O)2
（各アルキル及びシクロアルキル基は、R4から独立に選択される1〜3個の基で置換され、かつ任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい）；
及びC1-4-アルキル-C(=O)-、ヘテロシクリル-C(=O)-、HNRN-C(=O)-、C1-4-アルキル-NRN-C(=O)-、C3-6-シクロアルキル-NRN-C(=O)-、ヘテロシクリル-NRN-C(=O)-、フェニル-NRN-C(=O)-、ヘテロアリール-NRN-C(=O)-、HO2C-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、C3-6-シクロアルキル-O-C(=O)-、ヘテロシクリル-O-C(=O)-、-NHRN、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN-、ヘテロシクリル-C(=O)NRN-、フェニル-C(=O)NRN-、ヘテロアリール-C(=O)NRN-、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2NRN-、ヘテロシクリル-S(=O)2NRN-、フェニル-S(=O)2NRN-、ヘテロアリール-S(=O)2NRN-、ヘテロシクリル-O-、フェニル-O-、ヘテロアリール-O-、C3-6-シクロアルキル-S-、ヘテロシクリル-S-、フェニル-S-、ヘテロアリール-S-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)-、ヘテロシクリル-S(=O)-、フェニル-S(=O)-、ヘテロアリール-S(=O)-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2-、ヘテロシクリル-S(=O)2-、フェニル-S(=O)2-、ヘテロアリール-S(=O)2-、HNRN-S(=O)2-、C1-4-アルキル-NRN-S(=O)2-、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール
（各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は任意に、R4から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、任意に1個以上のF原子で置換されていてもよく；
各フェニル及びヘテロアリール基は任意に、R5から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、
C4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がNRN、NR4、O、S、S(=O)若しくはS(=O)2と置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わっているか、又は
1個のCH2基がNRN、NR4、O若しくはSと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基がC(=O)若しくはS(=O)2と置き換わっている）
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、ピリジノニル、
NRN、NR5、N、O及びSから選択される1個の環員を含有するか、又は
1個のNと、NRN、NR5、N、O及びSから選択される1個の環員とを含有するか、又は
1個のNRN、NR5、N、O若しくはSと、2個のNとを含有する5員ヘテロ芳香環、及び
1〜3個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
から選択される）
から成る群R2-G1より選択され、
但し、R2は全体でC1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、HO-C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、NH2、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)-及びC1-4-アルキル-S(=O)2であってはならず；
R3は、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、-NRNH、C1-4-アルキル-NRN-、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)-、及びC1-4-アルキル-S(=O)2-
（いずれのアルキル及びシクロアルキル基も任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい）から成る群R3-G1より選択され；
R4は、Cl、Br、I、C1-4-アルキル、CN、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-C(=O)-、ヘテロシクリル-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-4-アルキル-NRN-C(=O)-、C3-6-シクロアルキル-NRN-C(=O)-、ヘテロシクリル-NRN-C(=O)-、フェニル-NRN-C(=O)-、ヘテロアリール-NRN-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、-NHRN、C1-4-アルキル-NRN-、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN-、ヘテロシクリル-C(=O)NRN-、フェニル-C(=O)NRN-、ヘテロアリール-C(=O)NRN-、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2NRN-、ヘテロシクリル-S(=O)2NRN-、フェニル-S(=O)2NRN-、ヘテロアリール-S(=O)2NRN-、-OH、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、フェニル-O-、ヘテロアリール-O-、C1-4-アルキル-S-、C3-6-シクロアルキル-S-、ヘテロシクリル-S-、フェニル-S-、ヘテロアリール-S-、C1-4-アルキル-S(=O)-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)-、ヘテロシクリル-S(=O)-、フェニル-S(=O)-、ヘテロアリール-S(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2-、ヘテロシクリル-S(=O)2-、フェニル-S(=O)2-、ヘテロアリール-S(=O)2-、H2N-S(=O)2-、C1-4-アルキル-NRN-S(=O)2-、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール
（いずれのアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基も任意に1個以上のF原子で置換されていてもよく、かつ任意に、H3C-、HO-、H3C-O-及び-CNから独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、
C4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がNRN、O、S、S(=O)若しくはS(=O)2と置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わっているか、又は
1個のCH2基がNRN、O若しくはSと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基がC(=O)若しくはS(=O)2と置き換わっている）
から選択され；
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、ピリジノニル、
NRN、O及びSから選択される1個の環員を含有するか、又は
1個のNと、NRN、O及びSから選択される1個の環員とを含有するか、又は
1個のNRN、O若しくはSと、2個のNとを含有する5員ヘテロ芳香環、及び
1〜3個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
から選択され、かつ
各ヘテロアリール基は任意に、F、Cl、-CH3、-CN及び-O-CH3から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群R4-G1より選択され；
R5は、F、Cl、Br、CN、C1-4-アルキル、シクロプロピル、F3C-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、F3C-O-、-S(=O)-C1-4-アルキル及びS(=O)2-C1-4-アルキルから成る群R5-G1より選択され；
RNは、H、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-NH-C(=O)-、C1-4-アルキル-N(C1-4-アルキル)-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-及びC1-4-アルキル-S(=O)2-から成る群RN-G1より選択され；
前記いずれの定義でも、また別に特に指定のない限り、いずれのアルキル基又は下位基も直鎖又は分岐鎖であってよい）
の化合物、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、及び塩、特に無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基とのその生理学的に許容できる塩、或いはその組み合わせに関する。
表現「任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい」は、それぞれの基又は下位部分の炭素原子に結合しているH原子のどれもF原子と置き換わっていないか又は1から連続的に全てのH原子がF原子と置き換わっていることを意味し、好ましくは1〜5個のH原子、さらに好ましくは1〜3個のH原子がF原子で置き換わっていてよい。
定義内で使用する拡張子-Gnはそれぞれの置換基の部類nを同一に扱うことを意味する。例えば、R1-G1は、置換基R1の部類1を定義する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式Iの1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩を含んでなり、任意に1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい、医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、治療が必要な患者のGタンパク質共役受容体GPR40を活性化することによって媒介される疾患又は状態の治療方法において、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、治療が必要な患者の糖尿病、脂質異常症及び／又は肥満症等の代謝疾患又は障害の治療方法において、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法のための薬物製造のための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法で用いるための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法で用いるための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者におけるGタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を、治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療のための、1種以上の追加治療薬と組み合わせた一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩及び1種以上の追加治療薬を含み、任意に1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい医薬組成物に関する。
当業者には、前述及び後述の本明細書及び実験パートから本発明の他の態様が明らかになる。
詳細な説明
特に指定のない限り、基、残基及び置換基、特に(Het)Ar、R1、R2、R3、R4、R5及びRNは、上記及び後記定義どおりである。化合物中に残基、置換基、又は基が数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有してよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に与える。これらの定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
(Het)Ar：
(Het)Ar-G1：
基(Het)Arは、好ましくは前記定義どおりの群(Het)Ar-G1から選択される。
(Het)Ar-G2：
一実施形態によれば、基(Het)Arは、フェニル、ナフチル、及び
5〜10個の環員原子を有し、その2〜9個の原子が炭素原子であり、かつ
1個の環員が、N、NH、NRN、O、S、S(=O)及びS(=O)2から選択される無置換若しくは置換ヘテロ原子であるか、又は
1個の環員がNであり、かつ第2環員がN、NH、NRN、O、S、S(=O)及びS(=O)2から選択されるか、又は
2個の環員がNであり、かつ第3環員がN、NH、NRN、O、S、S(=O)及びS(=O)2から選択される、炭素原子によって結合しているヘテロ芳香族基
（ナフチルでは、式Iのインダニル-O原子に結合していない環は任意に部分的に飽和していてよく、
二環式ヘテロ芳香族基では、式Iのインダニル-O原子に結合していない環は任意に部分的に飽和していてよく、さらに芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含み、
これらの各基は1個の基R2で置換されるか、又は1個のNH基はNR2基と置き換わっており；かつ
これらの基のいずれも任意に、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）
から成る群(Het)Ar-G2より選択され；
或いは(Het)Ar-G2は、任意にR3から独立に選択される1若しくは2個の基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン又は3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンを表す。
(Het)Ar-G3：
一実施形態によれば、基(Het)Arは、
フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル
（これらの各基は、1個の基R2で置換され、かつ任意にR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）
から成る群(Het)Ar-G3より選択され；
或いは(Het)Ar-G3は、任意にR3から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン又は3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンを表す。
(Het)Ar-G4：
一実施形態によれば、基(Het)Arは、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル（これらの各基は1個のR2で置換され、かつ任意にR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）
から成る群(Het)Ar-G4より選択され；
或いは(Het)Ar-G4は、任意に1個の基R3で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン又は3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンを表す。
(Het)Ar-G5：
別の実施形態では、基(Het)Arは、下記
（これらの各基は、1個の基R2で置換され、かつ任意にR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）
から成る群(Het)Ar-G5より選択される。
(Het)Ar-G5a：
別の実施形態では、基(Het)Arは下記
（1個の基R2で置換され、かつ任意にR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）
から成る群(Het)Ar-G5aより選択される。
(Het)Ar-G5b：
別の実施形態では、基(Het)Arは、下記
（これらの各基は、1個の基R2で置換され、かつ任意にR3から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよい）
から成る群(Het)Ar-G5bより選択される。
(Het)Ar-G5c：
別の実施形態では、基(Het)Arは、下記
（これらの各基は、1個の基R2で置換され、かつ任意にR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）
から成る群(Het)Ar-G5cより選択される。
(Het)Ar-G6：
別の実施形態では、基(Het)Arは、下記
（各フェニル下位基は、任意にさらに1若しくは2個のF原子又は1個のCN基で置換されていてもよい）
から成る群(Het)Ar-G6より選択される。
(Het)Ar-G6a：
別の実施形態では、基(Het)Arは、下記
から成る群(Het)Ar-G6aより選択される。
R 1 ：
R1-G1：
基R1は、好ましくは前記定義どおりの群R1-G1から選択される。
R1-G2：
別の実施形態では、基R1は、H、F、Cl、F3C-及びNC-から成る群R1-G2より選択される。
R1-G3：
別の実施形態では、基R1はHである。
R 2 ：
R2-G1：
基R2は、好ましくは前記定義どおりの群R2-G1から選択される。
R2-G2：
別の実施形態では、基R2は、
C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C1-4-アルキル-S(=O)-、及びC1-4-アルキル-S(=O)2-
（各アルキル及びシクロアルキルは、R4から独立に選択される1若しくは2個の基で置換され、かつ任意に1個のC1-3-アルキル及び／又は1〜3個のF原子で置換されていてもよい）;
並びにヘテロシクリル-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-4-アルキル-NRN-C(=O)-、C3-6-シクロアルキル-NRN-C(=O)-、ヘテロシクリル-NRN-C(=O)-、ヘテロアリール-NRN-C(=O)-、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN-、ヘテロシクリル-C(=O)NRN-、フェニル-C(=O)NRN-、ヘテロアリール-C(=O)NRN-、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2NRN-、ヘテロシクリル-S(=O)2NRN-、ヘテロアリール-S(=O)2NRN-、ヘテロシクリル-O-、フェニル-O-、ヘテロアリール-O-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)-、ヘテロシクリル-S(=O)-、フェニル-S(=O)-、ヘテロアリール-S(=O)-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2-、ヘテロシクリル-S(=O)2-、フェニル-S(=O)2-、ヘテロアリール-S(=O)2-、HNRN-S(=O)2-、C1-4-アルキル-NRN-S(=O)2-、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール
（各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は任意にR4から選択される1個の基で置換されていてもよく、かつ任意に1若しくは2個のC1-3-アルキル及び／又は1〜3個のF原子で置換されていてもよく；
各フェニル及びヘテロアリール基は任意に、R5から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、
C4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がNRN若しくはOと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基が任意にC(=O)若しくはS(=O)2と置き換わっていてもよい）から選択され；
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、ピリジン-2-オニル、
NRN、NR5、N、O及びSから選択される1個の環員を含有するか、又は
1個のNと、NRN、NR5、N、O及びSから選択される1個の環員とを含有するか、又は
1個のNRN、NR5、N、O若しくはSと、2個のNとを含有する5員ヘテロ芳香環、及び
1又は2個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
から選択される）
から成る群R2-G2より選択され、
但し、R2は、全体でC1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S(=O)-、及びC1-4-アルキル-S(=O)2であってはならない。
R2-G3：
別の実施形態では、基R2は、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-O-及びC3-6-シクロアルキル-O-
（各アルキル及びシクロアルキル基は、R4から選択される1個の基で置換され、かつ任意に1若しくは2個のC1-3-アルキル及び／又は1〜3個のF原子で置換されていてもよい）；
並びにヘテロシクリル-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-3-アルキル-NRN-C(=O)-、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN-、ヘテロシクリル-C(=O)NRN-、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN-、ヘテロシクリル-O-、ヘテロアリール-O-、ヘテロシクリル-S(=O)2-、H2N-S(=O)2-、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール
（各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は任意に、R4から選択される1個の基で置換されていてもよく、かつ任意に1若しくは2個の-CH3基及び／又は1〜3個のF原子で置換されていてもよく；
各フェニル及びヘテロアリール基は任意に、R5から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、
C4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がNRN若しくはOと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基が任意にC(=O)と置き換わっていてもよい）から選択され；
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、又は
NRN、NR5、N、O及びSから選択される1個の環員を含有するか、又は
1個のNと、NRN、NR5、N、O及びSから選択される1個の環員とを含有するか、又は
1個のNRN、NR5、N、O若しくはSと、2個のNとを含有する5員ヘテロ芳香環、及び
1〜2個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
から選択される）
から成る群R2-G3より選択され、
但し、R2は、全体でC1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、HO-C1-4-アルキル、及びC1-4-アルキル-O-であってはならない。
R2-G4：
別の実施形態では、基R2は、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-O-及びC3-6-シクロアルキル-O-
（各アルキル及びシクロアルキル基は、R4から選択される1個の基で置換され、かつ任意に1若しくは2個のH3C-基で置換されていてもよい）；
並びにヘテロシクリル-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-2-アルキル-NH-C(=O)-、(C1-2-アルキル)2N-C(=O)-、C1-3-アルキル-C(=O)-NH-、ヘテロシクリル-O-、ヘテロアリール-O-、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
（各ヘテロシクリル基は任意に、R4から選択される1個の基で置換されていてもよく、かつ任意に1個のさらなるH3C-基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は任意に、R5から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、C4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がOと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基が任意にC(=O)と置き換わっていてもよく；かつ
ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びテトラゾリルから選択される）から成る群R2-G4より選択され、
但し、R2は、全体でC1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、HO-C1-4-アルキル、及びC1-4-アルキル-O-であってはならない。
R2-G5：
別の実施形態によれば、基R2は、
NC-C1-2-アルキル-、HO-C5-6-アルキル-、テトラヒドロピラニル-CH2-、ピロリジン-1-イル-CH2-、ピペリジン-1-イル-CH2-、モルホリン-4-イル-CH2-、H3C-C(=O)-NH-CH2-、C1-2-アルキル-NH-C(=O)-、(C1-2-アルキル)2N-C(=O)-、ピロリジン-1-イル-C(=O)-、モルホリン-4-イル-C(=O)-、H3C-C(=O)-NH-、ピロリジン-2-オン-1-イル、HO-C2-5-アルキル-O-、H3C-O-C2-4-アルキル-O-、H3C-S(=O)2-C1-3-アルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、テトラヒドロピラニル、及び
任意に1個のHO-基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル-CH2-O-；並びに
ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びテトラゾリル（これらの各ヘテロアリール基は任意に1若しくは2個のH3C-基又は1個のHO-C(CH3)2-CH2-基で置換されていてもよい）
から成る群R2-G5より選択される。
R2-G6：
別の実施形態によれば、基R2は、下記
から成る群R2-G6より選択される。
R2-G6a：
別の実施形態によれば、基R2は、下記
から成る群R2-G6aより選択される。
R 3
R3-G1：
基R3は、好ましくは前記定義どおりの群R3-G1から選択される。
R3-G2：
別の実施形態では、基R3は、F、Cl、CN、C1-3-アルキル、C3-4-シクロアルキル-、C1-3-アルキル-O-及びH3C-S(=O)2-（いずれのアルキル及びシクロアルキル基も任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい）から成る群R3-G2より選択される。
R3-G3：
別の実施形態では、基R3は、F、-CH3及びCNから成る群R3-G3より選択される。
R3-G4：
別の実施形態では、基R3はFである。
R 4
R4-G1：
基R4は、好ましくは前記定義どおりの群R4-G1から選択される。
R4-G2：
一実施形態では、基R4は、C1-4-アルキル-、-CN、C3-6-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-4-アルキル-NRN-C(=O)-、C3-6-シクロアルキル-NRN-C(=O)-、ヘテロシクリル-NRN-C(=O)-、ヘテロアリール-NRN-C(=O)-、-NH2、C1-4-アルキル-NRN-、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN-、ヘテロシクリル-C(=O)NRN-、ヘテロアリール-C(=O)NRN-、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN-、-OH、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、フェニル-O-、ヘテロアリール-O-、C1-4-アルキル-S(=O)-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2-、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
（いずれのアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基も任意に1個以上のF原子で置換されていてもよく、かつ任意に、H3C-、HO-、H3C-O-、及び-CNから独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、
C4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がNRN若しくはOと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基が任意にC(=O)と置き換わっていてもよい）から選択され；
かつヘテロアリールは、
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（それぞれ任意に、-CH3及び-O-CH3から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）から選択される）
から成る群R4-G2より選択される。
R4-G3：
別の実施形態では、基R4は、C1-4-アルキル-、-CN、C3-6-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-C(=O)-、H2N-C(=O)-、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-N(CH3)2、C1-3-アルキル-C(=O)NRN-、C1-3-アルキル-S(=O)2NRN-、-OH、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、C1-3-アルキル-S(=O)-、C1-3-アルキル-S(=O)2-、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
（いずれのアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基も任意に1個以上のF原子で置換されていてもよく、かつ任意に、H3C-、HO-、H3C-O-及び-CNから独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、
C4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がNRN若しくはOと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基が任意にC(=O)と置き換わっていてもよい）から選択され；
かつヘテロアリールは、
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（それぞれ任意に、-CH3及び-O-CH3から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）から選択される）
から成る群群R4-G3より選択される。
R4-G4：
別の実施形態では、基R4は、C1-2-アルキル-、-CN、H2N-C(=O)-、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-N(CH3)2、H3C-C(=O)NH-、H3C-S(=O)2NH-、-OH、C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール
（ヘテロシクリルは、
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリン-4-イル（これらの各環は任意に1個のCH3又は1個のOH基で置換されていてもよい）から選択され；
ヘテロアリールは、
イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル及びトリアゾリル（それぞれ任意に1又は2個の-CH3基で置換されていてもよい）から選択される）
から成る群群R4-G4より選択される。
R4-G5：
別の実施形態によれば、基R4は、
-CH3、H3C-C(=O)NH-、-OH、H3C-O-、H3C-S(=O)2-、テトラヒドロピラニル、4-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4-イル及びモルホリン-4-イルから成る群R4-G5より選択される。
R4-G5a：
別の実施形態によれば、基R4は、
-CH3、-CN、H3C-C(=O)NH-、-OH、H3C-O-、H3C-S(=O)2-、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、4-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4-イル及びモルホリン-4-イルから成る群R4-G5aより選択される。
R4-G6：
別の実施形態によれば、基R4は、
-CH3、-OH、H3C-O-及びH3C-S(=O)2-から成る群R4-G6より選択される。
R 5
R5-G1：
基R5は、好ましくは前記定義どおりの群R5-G1から選択される。
R5-G2：
一実施形態では、基R5は、
F、Cl、C1-3-アルキル、HO-C1-4-アルキル-、-CF3、-CN、C1-3-アルキル-O-、F3C-O-、-S(=O)CH3及び-S(=O)2-CH3から成る群R5-G2より選択される。
R5-G3：
別の実施形態では、基R5は、
F、-CH3、HO-C(CH3)2-CH2-、-CF3、-CN及び-OCH3から成る群R5-G3より選択される。
R5-G4：
別の実施形態では、基R5は、
-CH3及びHO-C(CH3)2-CH2-から成る群R5-G4より選択される。
R N
RN-G1：
基RNは、好ましくは前記定義どおりの群RN-G1から選択される。
RN-G2：
別の実施形態では、基RNは、H、C1-3-アルキル、H3C-C(=O)-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から成る群RN-G2より選択される。
RN-G3：
別の実施形態では、基RNは、H、H3C-、H3C-C(=O)-、及びC1-3-アルキル-S(=O)2-から成る群RN-G3より選択される。
本発明の好ましい下位概念実施形態(E)の例を下表に示す。表中、各実施形態の各置換基は前述の定義に従って規定され、式Iの全ての他の置換基は前述の定義に従って規定される。
式中、
(Het)Arが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル若しくはベンゾチアゾリル（これらの各基は、1個の基R2で置換され、かつ任意に、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）であるか；又は
(Het)Arが、任意に1個の基R3で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン若しくは3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンであり；
R1がHであり；
R2がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-O-又はC3-6-シクロアルキル-O-
（各アルキル及びシクロアルキル基は1個の基R4で置換され、かつ任意に1又は2個のH3C-基で置換されていてもよい）であるか；又は
R2が、ヘテロシクリル-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-2-アルキル-NH-C(=O)-、(C1-2-アルキル)2N-C(=O)-、C1-3-アルキル-C(=O)-NH-、ヘテロシクリル-O-、ヘテロアリール-O-、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール
（各ヘテロシクリル基は任意に、R4から選択される1個の基で置換されていてもよく、かつ任意に1個のさらなるH3C-基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は、任意にR5から独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルはC4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がOと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基が任意にC(=O)と置き換わっていてもよい）であり；
ヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルである）
であり、
但し、R2は、全体でC1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、HO-C1-4-アルキル、及びC1-4-アルキル-O-であってはならず；
R3がF、-CH3又はCNであり；
R4がC1-2-アルキル-、-CN、H2N-C(=O)-、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-N(CH3)2、H3C-C(=O)NH-、H3C-S(=O)2NH-、-OH、C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール
（ヘテロシクリルは、それぞれ任意に1個のCH3又は1個のOH基で置換されていてもよいオキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルホリン-4-イルであり；
ヘテロアリールは、それぞれ任意に1又は2個の-CH3基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル又はトリアゾリルである）であり；
R5がF、-CH3、HO-C(CH3)2-CH2-、-CF3、-CN又は-OCH3である、
式Iの当該化合物
及びその医薬的に許容できる塩が好ましい。
式中、
(Het)Arが、1個の基R2で置換され、かつ任意にR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルであり；
R1がHであり；
R2がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-O-又はC3-6-シクロアルキル-O-
（各アルキル及びシクロアルキル基は1個の基R4で置換され、かつ任意に1又は2個のH3C-基で置換されていてもよい）であるか；又は
R2がヘテロシクリル-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-2-アルキル-NH-C(=O)-、(C1-2-アルキル)2N-C(=O)-、C1-3-アルキル-C(=O)-NH-、ヘテロシクリル-O-、ヘテロアリール-O-、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール
（各ヘテロシクリル基は任意にR4から選択される1個の基で置換されていてもよく、かつ任意に1個のさらなるH3C-基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は任意にR5から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルはC4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がOと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基が任意にC(=O)と置き換わっていてもよい）であり；
ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルである）であり、
但し、R2は、全体でC1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、HO-C1-4-アルキル、及びC1-4-アルキル-O-であってはならず；
R3がF、-CH3又はCNであり；
R4がC1-2-アルキル-、-CN、H2N-C(=O)-、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-N(CH3)2、H3C-C(=O)NH-、H3C-S(=O)2NH-、-OH、C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール
（ヘテロシクリルは、それぞれ任意に1個のCH3又は1個のOH基で置換されていてもよいオキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルホリン-4-イルであり；
ヘテロアリールは、それぞれ任意に1又は2個の-CH3基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル又はトリアゾリルである）であり；
R5がF、-CH3、HO-C(CH3)2-CH2-、-CF3、-CN又は-OCH3である、
式Iの当該化合物
及びその医薬的に許容できる塩がさらに好ましい。
特に好ましい化合物について、それらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はそのいずれの溶媒和物若しくは水和物をも含めて下記実験セクションで述べる。
当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて本発明の化合物及びそれらの中間体を得ることができる。以下にさらに完全に説明する調製方法に類似して、特に実験セクションで述べるように化合物を得るのが好ましい。一部の例では、反応スキームを遂行する際に採用する順序を変えてよい。当業者には知られているが、本明細書に詳述しないこれらの反応の変形を用いてもよい。以下のスキームを研究すると、当業者には本発明の化合物の一般的調製プロセスが明らかになるであろう。出発化合物は商業的に入手可能であるか又は文献若しくは本明細書に記載の方法で調製可能であり、或いは類似又は同様のやり方で調製可能である。反応を行なう前に、通常の保護基を用いて化合物のいずれの対応する官能基をも保護することができる。これらの保護基は、当業者に周知の方法を用いて反応シーケンス内の適切な段階で再び開裂可能である。
本発明の化合物Iは、エステルとして保護したカルボン酸を有する前駆体1からアクセスするのが好ましい(スキーム1)；(Het)Ar及びR1は、前記及び後記定義どおりの意味を有する。エステル基は、塩酸若しくは硫酸等の酸、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の存在下で加水分解してカルボン酸を生成し得る。加水分解は、水と、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アルコール、例えばメタノール、エタノール及びイソプロパノール、又はジメチルスルホキシドとを併用する等の水性溶媒中、0〜120℃で行なうのが好ましい。tert-ブチルエステルは、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、イソプロパノール又は酢酸エチル等の溶媒中、酸性条件、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸下で開裂するのが好ましい。ベンジルエステルは、遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で水素を用いて開裂するのが有利である。フェニル環上にメトキシ等の電子供与基を有するベンジルエステルは酸化条件下でも除去可能であり；硝酸セリウムアンモニウム(CAN)又は2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン(DDQ)はこの手法に一般的に用いられる試薬である。
スキーム1
基本単位2、3及び4を用いて化合物1を構築することができ(スキーム2)；(Het)Ar及びR1は前記及び後記定義どおりの意味を有する。
スキーム2
光延反応又はその変形の条件を利用する立体選択的様式で基本単位3及び4を結合させることができ(スキーム3)；(Het)Ar及びR1は前記及び後記定義どおりの意味を有する。一般的にテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、又はその混合物中、-30〜100℃でホスフィン及びアゾジカルボン酸エステル又はアミドを用いて反応を行なう。多くの場合に用いるホスフィンは、トリフェニルホスフィン及びトリブチルホスフィンであり、一般的にアゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ-(4-クロロベンジル)、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル、アゾジカルボン酸ビス-(ジメチルアミド)、アゾジカルボン酸ジピペリジド、又はアゾジカルボン酸ジモルホリドと結合させる。
スキーム3
種々の前駆体から出発して酸素を介して基(Het)Arをインダン部分に付着させることができ(スキーム4)；(Het)Ar及びR1は前記及び後記定義どおりの意味を有する。2つの要素は、ヒドロキシ基で装飾したその一方の要素(X又はZはOHを表す)及びボロン酸基で装飾した他方の要素(X又はZはB(OH)2を表す)を用いて結び付け得る。相応に装備した2つの基本単位は、溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミン、分子ふるいの存在下、必要に応じて共酸化剤、例えば酸素の存在下、0〜60℃で酢酸銅(II)を利用してカップリング可能である。或いは、OH基を有するインダン部分(Z=OH)と、脱離基を有する(Het)Ar(X=例えば、F、Br、Cl、I)とのカップリングによって、(Het)Arとインダンとの間の酸素を介した結合が形成される。OH基のOが求核置換又は遷移金属触媒反応によって脱離基と置き換わる。前者の手順は特に電子不足の(Het)Ar基に適しており、該(Het)Ar基が塩基、例えばCs2CO3、K2CO3、KOH、トリエチルアミン又はNaHの存在下、好ましくは溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、アルコール、水又はその混合物中、0〜220℃でヒドロキシル化インダンとカップリングする。脱離基としてCl、Br又はIを有する(Het)Ar基には遷移金属触媒カップリングを用いる。適切な遷移金属触媒は、一般的にパラジウム又は銅由来である。活性触媒は遷移金属の元素形であってよく、又は例えばフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフラート若しくはトリフルオロ酢酸塩等の遷移金属の塩から形成され、必要に応じて、ホスフィン、例えばトリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、任意に置換されていてもよいビフェニル-ジシクロヘキシル-ホスフィン、任意に置換されていてもよいビフェニル-ジ-tert-ブチル-ホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、若しくはトリフリルホスフィン、ホスファイト、1,3-二置換イミダゾールカルベン、1,3-二置換イミダゾリジンカルベン、ピリジン又はフェナントロリン等の配位子と結合させる。反応は一般的に塩基、例えばNaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、アルコール、水、又はその混合物中、好ましくは10〜180℃で行なう。
スキーム4
中間体3又は3’’としてのその誘導体はインダノン7から得ることができ、インダノン7はフェニルプロピオン酸誘導体6から調製可能であり(スキーム5)；R1は前記及び後記定義どおりの意味を有する。分子内アシル化(フリーデル・クラフツアシル化)、6→7については、相当数の手法が報告されている。カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物若しくはフッ化物、又はニトリルで出発し、触媒としてルイス酸を用いて反応を行なうことができる。以下のルイス酸は、頻繁に用いられるものの一部である：臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、P4O10、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ClSO3H、Sc(OSO2CF3)3、Tb(OSO2CF3)3、SnCl4、FeCl3、AlBr3、AlCl3、SbCl5、BCl3、BF3、ZnCl2、モントモリロナイト、POCl3、及びPCl5。反応は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、二硫化炭素、その混合物中、又は過剰のルイス酸中で追加溶媒なしで、0〜180℃で行なうことができる。カルボン酸はポリリン酸中0〜120℃で反応させるのが好ましく、一方カルボン酸塩化物はジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン中0〜80℃でAlCl3と反応させるのが好ましい。
次のエナンチオマー的に富化されたか又は純粋な形のアルコール3’’を与える化合物7のケト基の還元は、水素又は水素源、例えばホルマート若しくはシラン等、及び例えば、Ir、Rh、Ru又はFe由来の遷移金属触媒とキラル補助剤を用いて達成可能である。例えば、クロロ{[(1S,2S)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)-アミド}-(メシチレン)ルテニウム(II)等のルテニウム錯体は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、-20〜60℃で例えばギ酸を用いて高いエナンチオマー過剰のヒドロキシ化合物3’’を与え得る。或いは、エナンチオマー的に純粋な[1,3,2]オキサザボロールと組み合わせたボランは還元剤として使用可能である(コーリー・バクシ・柴田 反応又はCorey-Itsuno反応)。この手法に典型的な反応条件は、例えば、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン、又はその混合物中、0〜60℃でボラン(例えば、ジメチルスルフィドと複合体を形成した)及び(R)-又は(S)-3,3-ジフェニル-1-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールである。
スキーム5
提示した合成経路は保護基の使用に頼ることがある。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ等の存在する潜在的に反応性の基は、反応後に再び開裂される通常の保護基で反応中は保護し得る。それぞれの官能基に適した保護基及びそれらの除去は当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
後述するように一般式Iの化合物をそれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、cis/trans混合物をそれらのcis異性体及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ化合物をそれらのエナンチオマーに分離することができる。
cis／trans混合物は、例えば、クロマトグラフィーでそのcis異性体及びtrans異性体に分割可能である。ラセミ体として存在する一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法でそれらの光学対掌体に分離可能であり、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶を用いてそれらの異なる物理化学的特性を利用してそれらのジアステレオマーに分割可能であり；その後に得られた化合物がラセミ体の場合、それらを後述するようにエナンチオマーに分割することができる。
ラセミ体は、キラル相カラムクロマトグラフィー又は光学活性溶媒からの結晶化によって或いはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えばエステル若しくはアミド等を形成する光学活性物質と反応させることによって分割するのが好ましい。塩基性化合物ではエナンチオマー的に純粋な酸と塩を形成させ、酸性化合物ではエナンチオマー的に純粋な塩基と塩を形成させ得る。ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールと形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば溶解度の差を利用して達成可能であり；適切な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体が放出され得る。このような目的に一般的に用いられる光学活性酸並びに補助残基として利用可能な光学活性アルコールは当業者には周知である。
上述したように、式Iの化合物を塩、特に医薬用途のため医薬的に許容できる塩に変換することができる。本明細書では、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を意味する。
本発明の化合物は、以下の実施例で述べる方法を用いても有利に得られ、この目的で文献から当業者に既知の方法と併用してもよい。
用語及び定義
ここに具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書では、反対の意味に指定していない限り、以下の用語は示した意味を有し、以下の慣例に従う。
用語「この発明の化合物」、「式(I)の化合物」「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物をそれらの互変異性体、立体異性体及びその混合物並びにその塩、特にその医薬的に許容できる塩、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物（該互変異性体、立体異性体及その塩の溶媒和物及び水和物を含めて）を含めて表す。
用語「治療」及び「治療する」は、予防的(preventative、すなわち、prophylactic)、或いは療法的、すなわち治癒的及び／又は対症的の両方の治療を包含する。従って用語「治療」及び「治療する」は、既に前記状態が特に顕性形態で発生している患者の療法的治療を含む。治療は特定の適応症の症状を軽減するための対症療法或いは適応症の状態を逆転若しくは部分的に逆転させるため又は疾患の進行を停止若しくは減速させるための原因療法であり得る。従って本発明の組成物及び方法を例えば長期にわたる療法的治療並びに慢性療法として使用し得る。さらに用語「治療」及び「治療する」は、予防的治療、すなわち前述の状態を発症するリスクのある患者の前記リスクを低減する治療を含む。
本発明が治療を必要とする患者に言及するとき、それは主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、(i)ここに記載の特定の疾患又は状態を治療又は予防するか、或いは(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状を軽減、改善、又は排除するか、或いは(iii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「調節される」又は「調節」、又は「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1種以上の化合物を用いるGタンパク質共役受容体GPR40の活性化を意味する。
本明細書で使用する用語「媒介される」又は「媒介」又は「媒介する」は、特に指定のない限り、(i)ここに記載の特定の疾患又は状態の予防を含めた治療、(ii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の軽減、改善、又は排除、或いは(iii)特定の疾患又は状態の1つ以上の症状の発生の予防又は遅延を意味する。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定原子、基又は部分上のいずれかの1個以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。但し、該原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、許容できる安定な化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義する基(gorup)、基(radical)、又は部分では、基に先行して炭素原子数を指定する場合が多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上の下位基を含む基では、最後に指名された下位基が、その基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、該置換基が付着しているコア又は基にC1-3-アルキル基が結合している。
本発明の化合物を化学名の形でも式としても示している場合、いずれの矛盾がある場合も式が優先するものとする。
下位式ではアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子に連結される結合を示すことができる。
置換基の原子の数え方は、該置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は、下記置換基を表す。
式中、カルボキシ基は、プロピル基の3番目の炭素原子に付着している。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」は、下記基を表す。
下位式ではアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子に連結される結合を示すことができる。
基の定義中、用語「各X、Y及びZ基は任意に〜で置換されていてもよい」等は、各基X、各基Y及び各基Zが、それぞれ別々の基として又はそれぞれ構成基の一部として定義どおりに置換されていてもよいことを意味する。例えば定義「RexはH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、各アルキル基は任意に1個以上のLexで置換されていてもよい」等は、用語アルキルを含む前述の各基中、すなわち各基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-中、アルキルが定義どおりのLexで置換されていてもよいことを意味する。
特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)及びラセミ体並びに別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前記形態のいずれもの混合物、並びにその医薬的に許容できる塩を含めた塩及び例えば遊離化合物の溶媒和物又は本化合物の塩の溶媒和物を含めた溶媒和物、例えば水和物等を包含するものとする。
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を用いて、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書では、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を表す。
上述した酸以外、例えば本発明の化合物を精製又は単離するために役立つ酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば、用語C1-4-アルキレンには-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
用語「C2-n-アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定した基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合で結合している場合に使用する。例えば用語C2-3-アルケニルには-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2が含まれる。
用語「C2-n-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定した基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合で結合している場合に使用する。例えば用語C2-3-アルキニルには、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CHが含まれる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-カルボシクリル」は、3〜n個のC原子を有する単環式、二環式又は三環式飽和又は不飽和炭化水素基を表す。炭化水素基は好ましくは非芳香族である。好ましくは3〜n個のC原子が1又は2個の環を形成する。二環式又は三環式環系の場合、環は互いに単結合を介して付着し得るか又は縮合し得るか又はスピロ環式若しくは架橋環系を形成し得る。例えば用語C3-10-カルボシクリルには、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは用語C3-n-カルボシクリルがC3-n-シクロアルキル、特にC3-7-シクロアルキルを表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは整数4〜nである）は、3〜n個のC原子を有する環式飽和非分岐炭化水素基を表す。環式基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式であってよく、単環式が最も好ましい。該シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」又はヘテロ芳香族基は、特に指定のない限り、N、NH、NRN、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の少なくとも1個は芳香環の一部であり、RNは好ましくはC1-3-アルキル基である単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式環系を意味し、前記環系はカルボニル基を有してよい。さらに好ましくは、本明細書で単独又は別の基と組み合わて使用する用語「ヘテロアリール」は、N、NH、NRN、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子の少なくとも1個は芳香環の一部であり、RNは好ましくはメチル基である単環式又は二環式環系を意味し、前記環系はカルボニル基を有してよい。用語「ヘテロアリール」は、全ての可能な異性形を含めるよう意図される。
従って、用語「ヘテロアリール」又はヘテロ芳香族基としては下記例示構造が挙げられる。なお、各形態は適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合によって付着され得るのでラジカルとして描写していない。
上述した用語の多くは式又は基の定義に繰り返し用いられることがあり、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有する。
化学的安定性
分解速度論を用いて胃腸管の酸性部分内における化合物の化学的安定性をシミュレートする。本発明の化合物は、インダン成分のベンゾ部分に電子中性基又は遊離基を有する関連化合物に比べて、酸性媒体中(pH値約1.2)でかなり優れた化学的安定性を示す。
以下のように約1.2のpH値での本発明の化合物の化学的安定性を決定する：
化合物をHPLCバイアル中でアセトニトリル/0.1M HCl水溶液の混合物(2:3；pH約1.2)又はアセトニトリル/McIlvaine緩衝液pH7.4の混合物(2:3)に溶かして約0.25mg/mlの濃度を得る。次にバイアルをHPLCオートサンプラーシステムに移し、37℃の温度で維持した。第1サンプルを取り、UV DAD検出器を備えた標準HPLCシステムに即座に注入する。さらなるサンプルを2、4、6、8及び10時間後に注入する。各注入についてHPLC標準勾配法を用いて化合物の回収率[%]を決定することによって化合物の分解を測定する。従って、第1注入についての主ピークのピーク面積(AUt0)を決定して100%と設定する。さらなる注入についても主ピークのピーク面積(AUtn, n= 2, 4, 6, 8, 10)を決定し、(AUt0)/(AUtn, n= 2, 4, 6, 8, 10)の分率[%]として表す。
上述したように決定した約1.2のpH値での2時間後の本発明の化合物の回収率は、典型的に90%より高く、好ましくは95%より高い。
下表は、実験パートで述べる実施例の約1.2のpH値での2時間後の回収率をWO2012072691に開示された2つの実施例XX及びXXIを用いて得られた結果と比較する。表中の化合物番号は、実験セクションの実施例番号に相当する。
薬理学的活性
下記アッセイを用いて本発明の化合物の活性を実証することができる：
IPOneアッセイシステムを用いるIP1蓄積測定−アッセイ24時間前に1321N1細胞安定発現ヒトGPR40受容体(Euroscreen, Belgium)を白色384ウェルプレート内に10% FCS、1%ピルビン酸及び400μg/mLのG418を含有する培地に播種する。製造業者の説明(Cisbio Bioassays, France)に従ってIP1をアッセイする。手短に言えば、培地の刺激緩衝液(Hepes 10mM、CaCl2 1mM、MgCl2 0.5mM、KCl 4.2mM、NaCl 146mM、グルコース5.5mM及びLiCl 50mM、pH 7.4)による置換でアッセイを開始する。LiClを含有する刺激緩衝液で希釈した化合物の添加によって細胞を1時間37℃、5%CO2で刺激する。製造業者により提供されたHTRF抱合体(IP1-d2及び抗IP1クリプタートTb)及び溶解緩衝液を添加することによってアッセイを停止した。室温での1時間のインキュベーション時間後にEnVisionTM, Perkin Elmerを用いてプレートを測定する。665/615nMで得た蛍光比を用いて、Assay Explorer 3.3ソフトウェア(Accelrys, Inc.)でIP1基準曲線を利用する内挿及びそれに続く可変斜面を斟酌するS字状曲線フィッティングによりpEC50値を計算する。
本発明の化合物は、典型的に約1nM〜約10μMの範囲内、好ましくは1μM未満、さらに好ましくは100nM未満のEC50値を有する。
本発明の化合物のEC50値を下表に示す。化合物番号は実験セクションの実施例番号に相当する。
本発明の一般式Iの化合物は、その対応塩を含め、Gタンパク質共役受容体GPR40の活性、特にアゴニスト活性を調節するそれらの能力を考慮すると、理論的に、Gタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって影響され得るか又は媒介される全ての当該疾患又は状態の治療に適している。
従って、本発明は、薬物としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、特にヒトにおけるGタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療及び／又は予防のための本発明の一般式Iの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるGタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
Gタンパク質共役受容体GPR40の作動薬によって媒介される疾患及び状態は代謝疾患又は状態を包含する。一態様によれば本発明の化合物及び医薬組成物は、糖尿病、特に2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害)、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、さまざまな原因の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症と関連疾患、肥満症、高血圧症、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症の治療に特に適している。
本発明の化合物及び医薬組成物は、β細胞変性、例えば膵臓β細胞のアポトーシス又は壊死等の予防にも適している。本発明の化合物及び医薬組成物は、膵臓細胞の機能性の改善又は回復、並びに膵臓β細胞の数とサイズの増加にも適している。
従って別の態様によれば本発明は、代謝疾患の進行の予防、遅延、減速及び／又は治療、特に患者の血糖コントロール及び／又はβ細胞機能の改善に用いるための本発明の式Iの化合物及び医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、2型糖尿病、過体重、肥満症、糖尿病合併症及び関連病態の進行の予防、遅延、減速及び／又は治療に用いるための本発明の式Iの化合物及び医薬組成物に関する。
さらに本発明の化合物及び医薬組成物は、下記治療プロセスの1つ以上に用いるのに適している：
−代謝疾患、例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能不足、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、症候群X、代謝症候群、肥満症、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害又は骨関連疾患(例えば骨粗しょう症、関節リウマチ又は変形性関節症)等の進行の予防、遅延、減速又は治療のため；
−血糖コントロールの改善並びに／或いは空腹時血糖、食後血糖及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの低減のため；
−耐糖能障害、インスリン抵抗性及び／又は代謝症候群の2型糖尿病への進行の予防、遅延、減速又は逆転のため；
−糖尿病合併症、例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害の中から選択される状態又は疾患の進行の予防、遅延、減速又は治療のため；
−減量又は体重増加の予防又は減量の補助のため；
−膵臓β細胞の変性の予防又は治療並びに／或いは膵臓β細胞の機能性の改善及び／又は回復並びに／或いは膵臓インスリン分泌の機能性の回復のため；
−インスリン感受性の維持及び／又は改善並びに／或いは高インスリン血症及び／又はインスリン抵抗性の予防又は治療のため。
特に、本発明の化合物及び医薬組成物は、肥満症、糖尿病(1型及び2型糖尿病、好ましくは2型糖尿病を含む)及び／又は糖尿病合併症(例えば網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍又は大血管障害等)の治療に適している。
本発明の化合物は、2型糖尿病の治療に最も特に適している。
1日に適用可能な一般式Iの化合物の用量範囲は通常は患者の体重1kg当たり0.001〜10mg、例えば患者の体重1kg当たり0.01〜8mgである。各薬用量単位は便宜上0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mgを含有し得る。
実際の治療的に有効な量又は治療薬用量は当然に当業者に既知の因子、例えば患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等によって決まるであろう。いずれの場合も患者固有の状態に基づいて治療的に有効な量を送達できる薬用量及び様式で化合物又は組成物を投与するであろう。
本発明の化合物、組成物は、1種以上の追加治療薬とのいずれの組み合わせをも含め、経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路で投与可能である。可能な投与方法のうち、経口又は静脈内投与が好ましい。
医薬組成物
必要に応じて1種以上のさらなる治療薬と組み合わせた式Iの化合物の投与に適した製剤は当業者には明白であろう。例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び酸剤等が挙げられる。経口製剤、特に例えば錠剤又はカプセル剤等の固形が好ましい。医薬的に活性な化合物の含量は有利には、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲にある。
適切な錠剤は、例えば、式Iの1種以上の化合物を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得られる。錠剤が数層から成ってもよい。所望製剤に適した特定の賦形剤、担体及び／又は希釈剤は、専門知識に基づいて当業者にはよく知られている。望ましい特定の製剤及び投与方法に適しているものが好ましい。当業者が精通しているそれ自体既知の方法を用いて、例えば本発明の式Iの少なくとも1種の化合物、又は該化合物の医薬的に許容できる塩と、1種以上の賦形剤、担体及び／又は希釈剤とを混合することによって本発明の製剤を調製することができる。
併用療法
本発明の化合物は、さらに1種以上、好ましくは1種の追加治療薬と併用してよい。一実施形態によれば追加治療薬は、前述の特に代謝疾患又は状態と関連する疾患又は状態、例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の治療に有用な治療薬の群から選択される。該併用に適した追加治療薬としては、特に例えば述べた適応症の1つに対して1種以上の活性物質の治療効果を増強し、及び／又は1種以上の活性物質の投与量を減らすことができるものが挙げられる。
従って本発明の化合物は、抗糖尿病薬、過体重及び／又は肥満症の治療薬並びに高血圧症、心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療薬から成る群より選択される1種以上の追加治療薬と併用し得る。
抗糖尿病薬は例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR-(α、γ又はα/γ)作動薬又は修飾薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、DPPIV阻害薬、SGLT2阻害薬、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体又はアミリン及びアミン類似体、シクロセット、11β-HSD阻害薬である。他の適切な併用相手は、タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害薬、肝臓内での調節解除されたグルコース産生に影響を与える物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、グルカゴン受容体拮抗薬及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害薬、α2拮抗薬、CCR-2拮抗薬又はグルコキナーゼ活性化薬である。例えばHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬、フィブラート系薬剤、ニコチン酸とその誘導体、PPAR-(α、γ又はα/γ)作動薬又は修飾薬、PPAR-δ作動薬、ACAT阻害薬又はコレステロール吸収阻害薬、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害薬、MTP阻害薬、又はHDL上昇化合物、例えばCETP阻害薬又はABC1レギュレーター等の1種以上の脂質低減薬も併用相手として適している。
過体重及び／又は肥満症の治療のための治療薬は、例えばカンナビノイド1受容体拮抗薬、MCH-1受容体拮抗薬、MC4受容体作動薬、NPY5又はNPY2拮抗薬、β3作動薬、レプチン又はレプチン模倣薬、5HT2c受容体の作動薬である。
高血圧症、慢性心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療のための治療薬は、例えばA-II拮抗薬又はACE阻害薬、ECE阻害薬、利尿薬、β遮断薬、Ca拮抗薬、中枢作用降圧薬、α2-アドレナリン受容体拮抗薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、血小板凝集阻害薬その他であり、これらの組み合わせが適している。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、多くの場合ヒドロクロロチアジド等の利尿薬と併用して高血圧症及び糖尿病合併症の治療又は予防に好ましく使用される。
上記併用相手の薬用量は通常は一般的に推奨されている最低用量の1/5から一般的推奨用量の1/1までである。
好ましくは、必要に応じて1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物及び／又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を運動及び／又は食事制限と共に投与する。
従って、別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって影響され得るか又は媒介される疾患又は状態、特に前記及び後記疾患又は状態の治療のための、前記及び後記1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では本発明は、患者におけるGタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者、特にヒトに、治療的に有効な量の前記及び後記1種以上の追加治療薬と組み合わせて治療的に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は、同時又は時間差で行なってよい。
本発明の化合物及び1種以上の追加治療薬が両方とも一緒に1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤に別々に、例えばいわゆるキットの一部として存在してよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前記及び後記1種以上の追加治療薬とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
例として本発明の原理を実証する以下のさらに詳細な実施例から本発明の他の特徴及び利点が明らかになるであろう。
実施例
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明を実証することを目的とする。
序文：
原則として、調製した化合物について1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。Merckシリカゲル60 F254プレート及び254nmでUV光を用いてRf値を決定する。
用語「周囲温度」及び「室温」を互換的に用いて約20℃の温度を指定する。
生成物の特徴づけに用いた分析HPLCパラメーター(TFAはトリフルオロ酢酸を表し、FAはギ酸を表す):
中間体1
[(S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
工程1：(6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸(調製についてはWO 2008001931参照；14.0g)、濃硫酸(5mL)、及びメタノール(250mL)の混合物を還流温度で4時間撹拌する。室温への冷却後、混合物を濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、結果として生じる混合物を水、NaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1→1:2)して表題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+): m/z = 207 [M+H]+。
工程2：(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル(5.00g)、10%パラジウム炭素(0.50g)、及びメタノール(50mL)を水素雰囲気(3バール)下で室温にて3時間振とうさせる。触媒をろ過で分離し、ろ液を濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1→1:1)してラセミ表題化合物を得る。質量スペクトル(ESI+): m/z = 209 [M+H]+。
キラル相上のSFC(カラム：Daicel ADH、5μm、250mm×20mm；溶出剤：scCO2/(イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン) 80:20、70mL/分)でエナンチオマーを分離し得る：
(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル：tR=2.33分。
(R)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル：tR=2.75分。
或いは、WO 2008001931に記載のように純粋なエナンチオマーを得ることができる。
中間体2
(S)-4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
氷浴内で冷却したジクロロメタン(50mL)中のトリエチルアミン(25.6mL)の溶液にギ酸(8.1mL)を加える。4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(14.0g)を加え、溶液を室温に温め、フラスコをアルゴンで5分間パージする。クロロ{[(1S,2S)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド}-(メシチレン)ルテニウム(II)(0.85g；或いは触媒をジクロロ(p-シメン)-ルテニウム(ll)ダイマー及びN-[(1S,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドからその場形成する)を加え、混合物を室温で16時間撹拌する。水を加え、結果として生じる混合物をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→50:50)して表題化合物を得る。
LC(方法1)：tR=1.04分；質量スペクトル(ESI+): m/z=213/215 (Br) [M+H-H2O]+。
中間体3
{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
テトラヒドロフラン(80mL)中のアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(18.0g)の溶液を45分かけて-10℃でテトラヒドロフラン(320mL)中の[(S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル(11.0g)、(S)-4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(12.0g)及びトリチルホスフィン(19.3mL)の溶液に滴加する。結果として生じる溶液を30分間撹拌してからNaHCO3飽和水溶液中に注ぐ。混合物をジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→70:30)して表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=1.41分；質量スペクトル(ESI+): m/z=421 [M+H]+。
中間体4
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
撹拌子、{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(7.0g)、ビス-(ピナコラト)-二ホウ素(5.6g)、酢酸カリウム(4.2g)及び1,4-ジオキサン(100mL)を入れたマイクロ波バイアルをアルゴンで10分間パージする。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(0.60g)を加え、バイアルを封止し、混合物を100℃で4時間撹拌する。室温への冷却後、NH4Cl飽和水溶液を加え、結果として生じる混合物をジエチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→70:30)して表題化合物を得る。LC(方法1)：tR=1.48分；質量スペクトル(ESI+): m/z=469 [M+H]+。
中間体5
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
氷浴内で冷却した酢酸(30mL)中の{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(5.0g)の溶液に過酸化水素水溶液(35%,3.7mL)を滴加する。溶液を冷却しながら0.5時間撹拌し、室温でさらに2時間撹拌する。氷冷水(50mL)及び2NのNaOH水溶液(20mL)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 80:20→60:40)して表題化合物を得る。LC(方法2)：tR=1.01分；質量スペクトル(ESI+): m/z=359 [M+H]+。
中間体6
[(S)-6-{(R)-4-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルエステル
トリエチルアミン(726mg)を{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(400mg)、4-(ベンジルオキシ)フェニルボロン酸(509mg)、活性化したての分子ふるい4A(6.0g)、酢酸銅(II)(204mg)及びジクロロメタン(19.5mL)の混合物に室温で加える。フラスコをO2でパージして封止する。反応混合物をO2雰囲気(1バール)下で室温にて一晩撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、ろ過かつ濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→80:20)して表題化合物を得る。LC(方法3)：tR=0.96分；質量スペクトル(ESI+): m/z=541 [M+H]+。
中間体7
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
[(S)-6-{(R)-4-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルエステル(410mg)、10%パラジウム炭素(50mg)、及びテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を水素雰囲気(3.5バール)下で室温にて2時間振とうさせる。触媒をろ別し、ろ液を真空中で濃縮して表題化合物を得る。LC(方法3)：tR=0.41分；質量スペクトル(ESI+): m/z=451 [M+H]+。
中間体8
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(60mg)、トルエン-4-スルホン酸2-メトキシ-エチルエステル(34mg)、炭酸セシウム(60mg)の混合物を60℃で1.5時間撹拌する。室温への冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 80:20→60:40)して表題化合物を得る。LC(方法3)：tR=0.70分；質量スペクトル(ESI+): m/z=509 [M+H]+。
中間体9
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
中間体8について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びトルエン-4-スルホン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法3):tR=0.70分；質量スペクトル(ESI+):m/z=537 [M+H]+。
中間体10
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
中間体8について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2,2-ジメチル-オキシランから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.66分；質量スペクトル(ESI+): m/z=545 [M+Na]+。
中間体11
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体8について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びトルエン-4-スルホン酸3-メタンスルホニル-プロピルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.52分；質量スペクトル(ESI+): m/z=571 [M+H]+。
中間体12
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-(4-モルホリニルメチル)フェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法2):tR=0.95分；質量スペクトル(ESI+): m/z=534 [M+H]+。
中間体13
{(S)-6-[(R)-4-(3-アセチルアミノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3-アセトアミドフェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法2): tR=1.11分；質量スペクトル(ESI-): m/z=490 [M-H]-。
中間体14
[(S)-6-{(R)-4-[3-(アセチルアミノ-メチル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3-(アセトアミドメチル)フェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.07分；質量スペクトル(ESI+): m/z=506 [M+H]+。
中間体15
{(S)-6-[(R)-4-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-アセトアミドフェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.09分；質量スペクトル(ESI+): m/z=492 [M+H]+
中間体16
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.15分。
中間体17
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=0.96分；質量スペクトル(ESI+): m/z=501 [M+H]+
中間体18
{(S)-6-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.22分；質量スペクトル(ESI+): m/z=477 [M+H]+
中間体19
{(S)-6-[(R)-4-(4-エチルカルバモイル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-(エチルカルバモイル)フェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.11分；質量スペクトル(ESI+): m/z=506 [M+H]+
中間体20
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(100mg)、4-フルオロ-ベンゾニトリル(34mg)、及び炭酸セシウム(91mg)の混合物をマイクロ波オーブン内で130℃に30分間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 99:1→70:30)して表題化合物を得る。LC(方法2)：tR=1.18分；質量スペクトル(ESI+): m/z=460 [M+H]+。
中間体21
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(150mg)、ナトリウムアジド(83mg)、及び塩化アンモニウム(79mg)の混合物を110℃で一晩撹拌する。さらにナトリウムアジド(83mg)及び塩化アンモニウム(79mg)を加えて混合物をさらに8時間110℃で撹拌する。反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、亜硝酸ナトリウム(122mg)を加える。4M HClでpHを1〜2に調整し、混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→0:100)して表題化合物を得る。LC(方法4): tR=1.09分；質量スペクトル(ESI-)： m/z=501 [M-H]-。
中間体22及び23
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル及び[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
室温でN,N-ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下で[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルをヨウ化メチルで処理して表題化合物を調製する。生成物比 中間体22:23=2:8。
中間体22：LC(方法4): tR=1.12分；質量スペクトル(ESI+-): m/z=517 [M+H]+。
中間体23：LC(方法4): tR=1.19分；質量スペクトル(ESI+-): m/z=517 [M+H]+。
中間体24
{(S)-6-[(R)-4-(2-ブロモピリジン-4-イルオキシ)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル} 酢酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(300mg)、2-ブロモ-4-フルオロ-ピリジン(155mg)、及び炭酸セシウム(273mg)の混合物を80℃に16時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→70:30)して表題化合物を得る。LC(方法2)：tR=1.18分；質量スペクトル(ESI+): m/z=514, 516 [M+H]+。
中間体25
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-{2-[(S)-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-4-イルオキシ}-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
トルエン(2mL)中の{(S)-6-[(R)-4-(2-ブロモピリジン-4-イルオキシ)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルエステル(70mg)、(S)-テトラヒドロ-フラン-3-オール(23μL)、炭酸セシウム(67mg)、ヨウ化銅(I)(1.3mg)及び3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン(3.2mg)の混合物を120℃に24時間加熱する。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機相を真空中で濃縮し、さらに精製せずに次反応工程に使用する。
中間体26
4-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-ブタン-2-オール
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の6-フルオロ-ピリジン-3-オール(280mg)、トルエン-4-スルホン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルエステル(721mg)、及び炭酸セシウム(807mg)の混合物を50℃に2時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 70:30)して表題化合物を得る。LC(方法5)：tR=0.81分；質量スペクトル(ESI+): m/z=200 [M+H]+。
中間体27
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-ピリジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
中間体20について述べた手順に類似の手順に従ってN-メチル-2-ピロリジノン中で{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルオキシ)-2-メチル-ブタン-2-オールから表題化合物を調製する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。
中間体28
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-ヨード-ピリジン-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体24について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-フルオロ-5-ヨード-ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法4): tR=1.24分；質量スペクトル(ESI+): m/z=562 [M+H]+。
中間体29
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-{5-[(S)-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ}-ピリジン-2-イルオキシ}-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体25について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-ヨード-ピリジン-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び(S)-テトラヒドロ-フラン-3-オールから表題化合物を調製する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。
中間体30
5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ベンゼン
N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)中の4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェノール(500mg)、メタンスルホン酸3-メタンスルホニル-プロピルエステル(517mg)、及び炭酸セシウム(1.56g)の混合物を80℃に3時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:0→80:20)して表題化合物を得る。
中間体31
2-(3,5-ジフルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
中間体4について述べた手順に類似の手順に従って5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ベンゼン及びビス-(ピナコラト)-二ホウ素から表題化合物を調製する。質量スペクトル(EI+): m/z=376 [M]+
中間体32
3,5-ジフルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニルボロン酸
アセトン(5mL)と水(10mL)中の2-(3,5-ジフルオロ-4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(800mg)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.77g)、及び酢酸アンモニウム(557mg)の混合物を室温で2時間撹拌する。固体をろ別し、ろ液を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物を真空中で濃縮し、残渣をシクロヘキサンと摩砕し、ろ別し、乾燥させて表題化合物を得、さらに精製せずに次反応工程に使用する。
中間体33
[(S)-6-{(R)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3,5-ジフルオロ-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法7): tR=3.50分；質量スペクトル(ESI+): m/z=607 [M+H]+
中間体34
2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.00g)、炭酸セシウム(336mg)、及び2,2-ジメチル-オキシラン(5mL)の混合物をマイクロ波オーブン内で120℃に30分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過する。ろ液を真空中で濃縮して表題化合物を得、さらに精製せずに次反応工程に使用する。
中間体35
3,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェノール
1,4-ジオキサン(4mL)と水(1.5mg)中の4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノール(707mg)、2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(900mg)、炭酸カリウム(1.40g)、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(373mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(76mg)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(124mg)の混合物をマイクロ波オーブン内で窒素雰囲気下にて1時間100℃に加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:0→60:40)して表題化合物を得る。質量スペクトル(EI+): m/z=268 [M]+。
中間体36
3,5-ジフルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
ジクロロメタン中トリエチルアミンの存在下で3,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェノール及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物から表題化合物を調製する。質量スペクトル(EI+): m/z=400 [M]+。
中間体37
1-{4-[2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-2-メチル-プロパン-2-オール
中間体4について述べた手順に類似の手順に従って3,5-ジフルオロ-4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホナートから表題化合物を調製する。質量スペクトル(EI+): m/z=378 [M]+。
中間体38
3,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニルボロン酸
中間体32について述べた手順に類似の手順に従って1-{4-[2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-2-メチル-プロパン-2-オールから表題化合物を調製する。LC(方法8): tR=4.34分；質量スペクトル(ESI+): m/z=297 [M+H]+
中間体39
{(S)-6-[(R)-4-{3,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法7)：tR=4.02分；質量スペクトル(ESI+): m/z=609 [M+H]+
中間体40
{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-ブロモフェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.28分；質量スペクトル(ESI+): m/z=514, 516 [M+H]+
中間体41
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-チアゾール-2-イル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(75mg)、2-チアゾリル亜鉛ブロミド(584μL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg)、及びテトラヒドロフラン(2mL)の混合物をマイクロ波オーブン内でアルゴン雰囲気下にて100℃に2時間加熱する。室温への冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、ろ過する。ろ液を真空中で濃縮し、溶出剤としてアセトニトリル、水及びTFAを用いる逆相HPLCで精製する。LC(方法4)：tR=1.24分；質量スペクトル(ESI+): m/z=518 [M+H]+。
中間体42
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
2MのNa2CO3水溶液(72μL)を1,4-ジオキサン(2mL)中の{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(37mg)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール(19mg)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(3.5mg)の混合物に加える。反応混合物をアルゴン雰囲気下で100℃に一晩加熱する。室温への冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。LC(方法4)：tR=1.22分；質量スペクトル(ESI+): m/z=532 [M+H]+。
中間体43
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[5-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタ-1-エニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-ヨード-ピリジン-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(200mg)、テトラブチルアンモニウムクロリド(101mg)、2-メチル-ペンタ-4-エン-2-オール(107mg)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(123mg)の混合物を数分間アルゴンでパージする。酢酸パラジウム(II)(10mg)を加えて反応混合物を一晩撹拌90℃に加熱する。室温への冷却後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶かし、分取HPLCで精製する。LC(方法2)：tR=1.15分；質量スペクトル(ESI+): m/z=534 [M+H]+。
中間体44
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[5-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-ピリジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
室温でメタノール中10%パラジウム炭素の存在下での水素化によって[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[5-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタ-1-エニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。
中間体45
(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸
中間体32について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.52分；質量スペクトル(ESI+): m/z=387 [M+H]+
中間体46
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=1.15分；質量スペクトル(ESI+): m/z=504 [M+H]+
中間体47
{(S)-6-[(R)-4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及びベンゾ[1,3]ジオキソール-5-オールから表題化合物を調製する。
LC(方法9)：tR=1.23分；質量スペクトル(ESI+): m/z=479 [M+H]+
中間体48
{(S)-6-[(R)-4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-オールから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.24分；質量スペクトル(ESI+): m/z=493 [M+H]+
中間体49
((S)-6-{(R)-4-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
工程1：((S)-6-{(R)-4-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
テトラヒドロフラン(2mL)中の{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(22mg)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(50mg)、K3PO4(10mg)、及び水(10μL)の混合物をアルゴンでパージする。[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(PEPPSI-IPr,5mg)を加えて混合物をアルゴン雰囲気下で一晩80℃に加熱する。室温への冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上で溶出剤としてエーテルと酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理する。LC(方法12)：tR=0.93分；質量スペクトル(ESI+): m/z=539 [M+Na]+。
工程2：((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
室温でテトラヒドロフラン中トリエチルアミン及び10%パラジウム炭素の存在下での水素化によって((S)-6-{(R)-4-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.93分；質量スペクトル(ESI+): m/z=541 [M+Na]+
中間体50
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
工程1：5-(9-ボラ-ビシクロ[3.3.1]ノン-9-イル)-2-メチル-ペンタン-2-オール
2-メチル-ペンタ-4-エン-2-オール(50mg)及び9-ボラ-ビシクロ[3.3.1]ノナン(テトラヒドロフラン中0.5M溶液,1mL)の混合物を室温で6時間撹拌する。この溶液をそのまま次工程に使用する。
工程2：((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体49について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び5-(9-ボラ-ビシクロ[3.3.1]ノン-9-イル)-2-メチル-ペンタン-2-オール(テトラヒドロフラン中0.45M溶液)から表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.91分；質量スペクトル(ESI+): m/z=557 [M+Na]+
中間体51
2,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェノール
中間体35について述べた手順に類似の手順に従って4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール及び2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールから表題化合物を調製する。質量スペクトル(EI+): m/z=268 [M]+。
中間体52
[(S)-6-((R)-4-{2,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び2,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェノールから表題化合物を調製する。質量スペクトル(ESI+): m/z=609 [M+H]+
中間体53
1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1H-インダゾール-5-オール
工程1：4-(5-ベンジルオキシ-インダゾール-1-イル)-2-メチル-ブタン-2-オール
N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)中の5-ベンジルオキシ-1H-インダゾール(400mg)及びトルエン-4-スルホン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルエステル(507mg)、及び炭酸カリウム(740mg)の混合物を60℃で2日間撹拌する。室温への冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 80:20→20:80)して表題化合物を得る。LC(方法4)：tR=1.04分；質量スペクトル(ESI+): m/z=311 [M+H]+。
工程2：1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1H-インダゾール-5-オール
室温でメタノール中10%パラジウム炭素の存在下での水素化によって4-(5-ベンジルオキシ-インダゾール-1-イル)-2-メチル-ブタン-2-オールから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+): m/z=221 [M+H]+
中間体54
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1H-インダゾール-5-オールから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.59分；質量スペクトル(ESI+): m/z=561 [M+H]+
中間体55
2,6-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェノール
中間体35について述べた手順に類似の手順に従って4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェノール及び2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールから表題化合物を調製する。質量スペクトル(EI+): m/z=268 [M]+。
中間体56
[(S)-6-((R)-4-{2,6-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び2,6-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェノールから表題化合物を調製する。LC(方法15)：tR=4.24分；質量スペクトル(ESI+): m/z=609 [M+H]+
中間体57
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び4-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-フェノールから表題化合物を調製する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。
中間体58
1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-オール
工程1：4-(5-ベンジルオキシ-インドール-1-イル)-2-メチル-ブタン-2-オール
50℃でN,N-ジメチルホルムアミド中5-ベンジルオキシ-1H-インドールを水素化ナトリウムで処理した後、トルエン-4-スルホン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルエステルで処理して表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.68分；質量スペクトル(ESI+): m/z=310 [M+H]+。
工程2：1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-オール
室温でメタノール中トリエチルアミン及び10%パラジウム炭素の存在下での水素化によって4-(5-ベンジルオキシ-インドール-1-イル)-2-メチル-ブタン-2-オールから表題化合物を調製する。LC(方法10): tR=0.82分；質量スペクトル(ESI+): m/z=220 [M+H]+
中間体59
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1H-インドール-5-オールから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.88分；質量スペクトル(ESI+): m/z=560[M+H]+
中間体60
2,5-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェノール
工程1：4-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-2-メチル-ブタン-2-オール
中間体26について述べた手順に類似の手順に従って4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェノール及びトルエン-4-スルホン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルエステルから表題化合物を調製する。質量スペクトル(EI+): m/z=294 [M]+。
工程2：4-[2,5-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オール
中間体4について述べた手順に類似の手順に従って4-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェノキシ)-2-メチル-ブタン-2-オール及びビス-(ピナコラト)-二ホウ素から表題化合物を調製する。質量スペクトル(EI+): m/z=342 [M]+
工程3：2,5-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェノール
中間体5について述べた手順に類似の手順に従って4-[2,5-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-2-メチル-ブタン-2-オールから表題化合物を調製する。質量スペクトル(EI+): m/z=232 [M]+
中間体61
((S)-6-{(R)-4-[2,5-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び2,5-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェノールから表題化合物を調製する。LC(方法7)：tR=4.08分；質量スペクトル(ESI+): m/z=573 [M+H]+
中間体62
[(S)-6-((R)-7-フルオロ-4-{4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]フェノキシ}-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
工程1：4-(9-ボラ-ビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル)-テトラヒドロピラン
4-メチレン-テトラヒドロピラン(50mg)及び9-ボラ-ビシクロ[3.3.1]ノナン(テトラヒドロフラン中0.5M,1mL)の混合物を室温で6時間撹拌する。この溶液をそのまま次工程に使用する。
工程2：[(S)-6-((R)-7-フルオロ-4-{4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]フェノキシ}-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
中間体49について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-(9-ボラ-ビシクロ[3.3.1]ノン-9-イルメチル)-テトラヒドロピラン(テトラヒドロフラン中0.45M溶液)から表題化合物を調製する。LC(方法12): tR=0.99分；質量スペクトル(ESI+): m/z=533 [M+H]+
中間体63
1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1H-インダゾール-5-オール
工程1：4-(6-ベンジルオキシ-インダゾール-1-イル)-2-メチル-ブタン-2-オール
中間体53について述べた手順(工程1)に類似の手順に従って1H-インダゾール-6-オール及びトルエン-4-スルホン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.04分；質量スペクトル(ESI+): m/z=311 [M+H]+。
工程2：1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1H-インダゾール-6-オール
室温でメタノール中10%パラジウム炭素の存在下での水素化によって4-(6-ベンジルオキシ-インダゾール-1-イル)-2-メチル-ブタン-2-オールから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.74分；質量スペクトル(ESI+): m/z=221 [M+H]+
中間体64
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-1H-インダゾール-6-オールから表題化合物を調製する。LC(方法3): tR=0.65分；質量スペクトル(ESI+):m/z=561[M+H]+
中間体65
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
工程1：{(S)-6-[(R)-4-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェノールから表題化合物を調製する。LC(方法4): tR=1.30分；質量スペクトル(ESI+): m/z=559 [M+H]+
工程2：{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
室温でメタノール中10%パラジウム炭素の存在下での水素化によって{(S)-6-[(R)-4-(4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.13分；質量スペクトル(ESI+): m/z=469 [M+H]+
中間体66
[(S)-6-((R)-7-フルオロ-4-{3-フルオロ-4-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]-フェノキシ}-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(32mg)、1,6-ジオキサ-スピロ[2.5]オクタン(8mg)、及び炭酸セシウム(24mg)の混合物を一晩80℃に加熱する。反応混合物を室温に冷ましてそのまま次工程に使用する。LC(方法4)：tR=1.15分；質量スペクトル(ESI+): m/z=583 [M+H]+
中間体67
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェノールから表題化合物を調製する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。
中間体68
2,5-ジフルオロ-4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-フェノール
工程1：1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-ベンゼン
テトラヒドロフラン中の4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェノール(2.00g)の溶液を氷浴内で冷却する。アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(2.42g)、トリフェニルホスフィン(2.76g)、及び3-メチルチオプロパノール(0.99mL)を加え、結果として生じる溶液を0℃で30分間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:0→80:20)して表題化合物を得る。質量スペクトル(EI+):m/z=296 [M]+。
工程2：1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ベンゼン
水とテトラヒドロフランの混合物中のペルオキソ一硫酸カリウムを用いる室温での酸化によって1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-ベンゼンから表題化合物を調製する。質量スペクトル(EI+): m/z=328 [M]+。
工程3：2-[2,5-ジフルオロ-4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン
中間体4について述べた手順に類似の手順に従って1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ベンゼン及びビス-(ピナコラト)-二ホウ素から表題化合物を調製する。質量スペクトル(EI+): m/z=376 [M]+。
工程4：2,5-ジフルオロ-4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-フェノール
中間体5について述べた手順に類似の手順に従って2-[2,5-ジフルオロ-4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランから表題化合物を調製する。LC(方法7): tR=1.94分；質量スペクトル(ESI-): m/z=265 [M-H]-。
中間体69
[(S)-6-((R)-4-{2,5-ジフルオロ-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び2,5-ジフルオロ-4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-フェノールから表題化合物を調製する。LC(方法7): tR=3.82分；質量スペクトル(ESI+): m/z=607 [M+H]+
中間体70
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,6-ジメチルフェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-ボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法3): tR=0.87分；質量スペクトル(ESI+): m/z=587 [M+Na]+。
中間体71
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
工程1：{(S)-6-[(R)-4-(5-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体24について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾニトリルから表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.87分；質量スペクトル(ESI+): m/z=538, 540 [M+H]+。
工程2：((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体62について述べた手順(工程1及び2)に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(5-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-メチル-ペンタ-4-エン-2-オールから表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.77分。
中間体72
{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-5-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
工程1：((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体4について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(5-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びビス-(ピナコラト)-二ホウ素から表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.43分；質量スペクトル(ESI+): m/z=586 [M+H]+。
工程2：{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-5-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体5について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.50分；質量スペクトル(ESI+): m/z=476 [M+H]+。
中間体73
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体8について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-5-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びトルエン-4-スルホン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法12): tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+): m/z=562 [M+H]+。
中間体74
{(S)-6-[(R)-4-(3-シアノ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
工程1：4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-シアノ-フェニル-ボロン酸
トリイソプロピルボラート(1.77mL)をテトラヒドロフラン(12mL)中の5-ブロモ-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ベンゾニトリル(800mg)の溶液に加えて混合物を-78℃に冷却する。n-ブチルリチウム(ヘキサン中15%;1.92mL)を加えて反応混合物を-78℃で3時間撹拌する。さらにn-ブチルリチウム(ヘキサン中15%;0.2mL)を加えて混合物を-50℃まで温めてこの温度で1.5時間撹拌する。塩酸(1M,4.9mL)を加えて混合物を室温に戻す。1時間後に反応混合物をブラインで希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物を真空中で濃縮し、ヘキサンで希釈し、30分間撹拌し、室温で一晩放置する。白色沈殿物をろ別し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて表題化合物を得る。LC(方法4)：tR=1.08分；質量スペクトル(ESI+): m/z=278 [M+H]+
工程2：((S)-6-{(R)-4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-シアノ-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-シアノ-フェニル-ボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法9): tR=1.35分；質量スペクトル(ESI+): m/z=590 [M+H]+。
工程3：{(S)-6-[(R)-4-(3-シアノ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
室温でテトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる処理によって((S)-6-{(R)-4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-シアノ-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9): tR=1.14分；質量スペクトル(ESI+): m/z=476 [M+H]+。
中間体75
((S)-6-{(R)-4-[3-シアノ-4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体8について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(3-シアノ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びトルエン-4-スルホン酸(S)-テトラヒドロ-フラン-3-イルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9): tR=1.20分；質量スペクトル(ESI+): m/z=546 [M+H]+。
中間体76
((S)-6-{(R)-4-[3-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体8について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(3-シアノ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びトルエン-4-スルホン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9): tR=1.20分；質量スペクトル(ESI+): m/z=562 [M+H]+。
中間体77
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
工程1：{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び5-ブロモ-2-フルオロ-フェノールから表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.99分；質量スペクトル(ESI+): m/z=531, 533 [M+H]+
工程2：((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体4について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びビス-(ピナコラト)-二ホウ素から表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=1.13分；質量スペクトル(ESI+): m/z=579 [M+H]+。
工程3：{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体5について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10): tR=0.67分；質量スペクトル(ESI+): m/z=469 [M+H]+。
中間体78
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体8について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びトルエン-4-スルホン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10): tR=0.84分；質量スペクトル(ESI+): m/z=555 [M+H]+。
中間体79
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体3について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びテトラヒドロ-ピラン-4-オールから表題化合物を調製する。LC(方法10): tR=0.92分；質量スペクトル(ESI+): m/z=575 [M+Na]+。
中間体80
{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
工程1：{(S)-6-[(R)-4-(4-ベンジルオキシ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリルから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.99分；質量スペクトル(ESI+): m/z=566 [M+H]+
工程2：{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
室温でメタノール中10%パラジウム炭素の存在下での水素化によって{(S)-6-[(R)-4-(4-ベンジルオキシ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.61分；質量スペクトル(ESI+): m/z=476 [M+H]+
中間体81
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体8について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びトルエン-4-スルホン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10): tR=0.77分；質量スペクトル(ESI+): m/z=562 [M+H]+。
中間体82
{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体24について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び5-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾニトリルから表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.88分；質量スペクトル(ESI+): m/z=538, 540 [M+H]+。
中間体83
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(80mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(62mg)、K3PO4(95mg)、トルエン(2mL)、及び水(200μL)の混合物をアルゴンで10分間パージする。酢酸パラジウム(II)(3mg)及びジシクロヘキシル-(2’,6’-ジメトキシ-ビフェニル-2-イル)-ホスファン(SPhos;10mg)を加えて反応混合物を90℃にてアルゴン雰囲気下で2日間撹拌する。室温への冷却後、反応混合物をNH4Cl水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(シクロヘキサン/酢酸エチル 85:15→50:50)して表題化合物を得る。LC(方法10)：tR=0.70分；質量スペクトル(ESI+): m/z=540 [M+H]+。
中間体84
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体83について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法10): tR=0.81分；質量スペクトル(ESI+): m/z=555 [M+H]+。
中間体85
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
工程1：{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び4-ブロモ-2-フルオロ-フェノールから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=1.05分；質量スペクトル(ESI+): m/z=531, 533 [M+H]+
工程2：((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体4について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びビス-(ピナコラト)-二ホウ素から表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=1.14分；質量スペクトル(ESI+): m/z=579 [M+H]+。
工程3：{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
中間体5について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.67分；質量スペクトル(ESI+): m/z=469 [M+H]+。
中間体86
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体3について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びテトラヒドロ-ピラン-4-オールから表題化合物を調製する。LC(方法13)：tR=0.81分；質量スペクトル(ESI+): m/z=575 [M+Na]+。
中間体87
((S)-6-{(R)-4-[4-シアノ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体8について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-ブロモ-テトラヒドロピランから表題化合物を調製する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。
中間体88
((S)-6-{(R)-4-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
80℃でCs2CO3の存在下N,N-ジメチルホルムアミド中の{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びイソブチレンオキシドから表題化合物を調製する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。
中間体89
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体8について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びトルエン-4-スルホン酸3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法13)：tR=0.74分；質量スペクトル(ESI+): m/z=577 [M+Na]+。
中間体90
((S)-6-{(R)-4-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-フルオロフェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体83について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法13): tR=0.82分；質量スペクトル(ESI+): m/z=548 [M+H]+。
中間体91
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体83について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールから表題化合物を調製する。LC(方法13): tR=0.70分；質量スペクトル(ESI+): m/z=533 [M+H]+。
中間体92
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体62について述べた手順(工程1及び2)に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-メチル-ペンタ-4-エン-2-オールから表題化合物を調製する。LC(方法12): tR=0.78分。質量スペクトル(ESI+): m/z=560 [M+H]+。
中間体93
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[3-(2-oxoピロリジン-1-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び1-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ピロリジン-2-オンから表題化合物を調製する。LC(方法9): tR=1.18分；質量スペクトル(ESI+): m/z=518 [M+H]+。
中間体94
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピロリジン-2-オンから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.14分；質量スペクトル(ESI+): m/z=518 [M+H]+。
中間体95
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノールから表題化合物を調製する。LC(方法9): tR=0.95分；質量スペクトル(ESI+): m/z=518 [M+H]+。
中間体96
((S)-6-{(R)-4-[4-(シアノメチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾ-フラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び4-ヒドロキシベンジルシアニドから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.19分；質量スペクトル(ESI+): m/z=474 [M+H]+。
中間体97
((S)-6-{(R)-4-[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾ-フラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニトリルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.18分；質量スペクトル(ESI+): m/z=488 [M+H]+。
中間体98
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
工程1：((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-エニル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(30mg)、2-メチル-ブタ-3-エン-2-オール(30mg)、及びトリエチルアミン(50μL)の混合物をアルゴンで10分間パージする。パラジウム(II)アセチルアセトナート(5mg)を加えて反応混合物をアルゴン雰囲気下で90℃にて一晩撹拌する。室温への冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(石油エーテル/酢酸エチル)して表題化合物を得る。LC(方法12)：tR=0.68分；質量スペクトル(ESI+): m/z=544 [M+H]+
工程2：((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
室温でテトラヒドロフラン中トリエチルアミン及び10%パラジウム炭素の存在下での水素化によって((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-エニル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+): m/z=546 [M+H]+
中間体99
4-[(R)-7-フルオロ-1-((S)-3-メトキシカルボニルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルオキシ)-インダン-4-イルオキシ]-安息香酸
工程1：4-[(R)-7-フルオロ-1-((S)-3-メトキシカルボニルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルオキシ)-インダン-4-イルオキシ]-安息香酸ベンジルエステル
中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-(ベンジルオキシカルボニル)-フェニルボロン酸から表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.30分；質量スペクトル(ESI+): m/z=569 [M+H]+。
工程2：4-[(R)-7-フルオロ-1-((S)-3-メトキシカルボニルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルオキシ)-インダン-4-イルオキシ]-安息香酸
室温で酢酸エチル中10%パラジウム炭素の存在下での水素化によって4-[(R)-7-フルオロ-1-((S)-3-メトキシカルボニルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルオキシ)-インダン-4-イルオキシ]-安息香酸ベンジルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.13分；質量スペクトル(ESI+): m/z=479 [M+H]+。
中間体100
((S)-6-{(R)-4-[4-(ジメチルカルバモイル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(58mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の4-[(R)-7-フルオロ-1-((S)-3-メトキシカルボニルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルオキシ)-インダン-4-イルオキシ]-安息香酸(78mg)とエチルジイソプロピルアミン(85μL)の混合物に加える。結果として生じる混合物を室温で30分間撹拌する。ジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M;85μL)を加えて反応混合物を室温で2時間撹拌する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。LC(方法9)：tR=1.14分；質量スペクトル(ESI+): m/z=506 [M+H]+。
中間体101
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体100について述べた手順に類似の手順に従って4-[(R)-7-フルオロ-1-((S)-3-メトキシカルボニルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルオキシ)-インダン-4-イルオキシ]-安息香酸及びモルホリンから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.13分；質量スペクトル(ESI+): m/z=548 [M+H]+。
中間体102
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)フェノキシ)]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
工程1：((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体4について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びビス-(ピナコラト)-二ホウ素から表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=1.06分。
工程2：((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)フェノキシ)]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体83について述べた手順に類似の手順に従い、触媒として[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)を用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル及び4-ブロモ-2,6-ジメチル-ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法17)：tR=0.70分；質量スペクトル(ESI+): m/z=565 [M+H]+。
中間体103
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(6-メチルピリジン-2-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体83について述べた手順に類似の手順に従い、触媒として[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)を用いて((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル及び2-ブロモ-6-メチル-ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.97分；質量スペクトル(ESI+): m/z=544 [M+H]+。
中間体104
((S)-6-{(R)-4-[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2-フルオロフェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体83について述べた手順に類似の手順に従い、触媒として[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)を用いて((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル及び4-ブロモ-2,6-ジメチル-ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法17)：tR=0.82分；質量スペクトル(ESI+): m/z=558 [M+H]+。
中間体105
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(6-メチルピリジン-2-イル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体83について述べた手順に類似の手順に従い、触媒として[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)を用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル及び2-ブロモ-6-メチル-ピリジンから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.90分；質量スペクトル(ESI+): m/z=551 [M+H]+。
中間体106
{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-ホルミル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
工程1：{6-[4-(2-シアノ-4-ビニル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
トルエン(5mL)中の{(S)-6-[(R)-4-(4-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(320mg)、カリウムビニルトリフルオロボラート(200mg)、Cs2CO3(600mg)、及び水(100μL)の混合物をアルゴンでパージする。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(II)(30mg)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下オートクレーブ内で一晩100℃に加熱する。室温への冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る。LC(方法12)：tR=0.86分；質量スペクトル(ESI+): m/z=486 [M+H]+。
工程2：{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-ホルミル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
1,4-ジオキサン(5mL)中の{6-[4-(2-シアノ-4-ビニル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(165mg)、四酸化オスミウム(水中4%;100μL)、及び水(0.5mL)の混合物を室温で30分間撹拌する。(メタ)過ヨウ素酸ナトリウム(400mg)を加えて混合物を室温で4時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次反応工程に使用する。LC(方法12):tR=0.67分；質量スペクトル(ESI+): m/z=488 [M+H]+。
中間体107
{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
1,2-ジクロロエタン(2mL)中の{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-ホルミル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル(50mg)とピペリジン(60mg)の混合物を室温で1時間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(50mg)を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。MPLCで残渣を精製して表題化合物を得る。LC(方法4): tR=1.00分；質量スペクトル(ESI+): m/z=557 [M+H]+。
中間体108
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
中間体107について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-ホルミル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びモルホリンから表題化合物を調製する。
LC(方法4)：tR=0.98分；質量スペクトル(ESI+): m/z=559 [M+H]+。
実施例1
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
1MのNaOH水溶液(0.7mL)をメタノール(2mL)とテトラヒドロフラン(2mL)中の[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル(62mg)の溶液に室温で加える。混合物を室温で6時間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、水を加え、結果として生じる混合物を1MのHCl水溶液(0.7mL)で中和する。溶液を室温で0.5時間撹拌する。沈殿物をろ過で分離し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。LC(方法3)：tR=0.39分；質量スペクトル(ESI-): m/z=493 [M-H]-。
実施例2
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.41分；質量スペクトル(ESI-): m/z=521 [M-H]-。
実施例3
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.35分；質量スペクトル(ESI+): m/z=531 [M+Na]+。
実施例4
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.22分；質量スペクトル(ESI+): m/z=557 [M+H]+。
実施例5
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=0.87分；質量スペクトル(ESI-): m/z=518 [M-H]-。
実施例6
{(S)-6-[(R)-4-(3-アセチルアミノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(3-アセチルアミノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.01分；質量スペクトル(ESI-): m/z=476 [M-H]-。
実施例7
[(S)-6-{(R)-4-[3-(アセチルアミノ-メチル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-4-[3-(アセチルアミノ-メチル)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=0.99分；質量スペクトル(ESI-): m/z=490 [M-H]-。
実施例8
{(S)-6-[(R)-4-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.00分；質量スペクトル(ESI-): m/z=476 [M-H]-。
実施例9
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.06分；質量スペクトル(ESI+): m/z=518 [M+H]+。
実施例10
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=0.89分；質量スペクトル(ESI+): m/z=487 [M+H]+。
実施例11
{(S)-6-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.13分；質量スペクトル(ESI+): m/z=463 [M+H]+。
実施例12
{(S)-6-[(R)-4-(4-エチルカルバモイル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-エチルカルバモイル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.01分；質量スペクトル(ESI-): m/z=490 [M-H]-。
実施例13
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=0.99分；質量スペクトル(ESI-): m/z=487 [M-H]-。
実施例14
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.04分；質量スペクトル(ESI-): m/z=501 [M-H]-。
実施例15
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.10分；質量スペクトル(ESI-): m/z=501 [M-H]-。
実施例16
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-{2-[(S)-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-4-イルオキシ}-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-{2-[(S)-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ]-ピリジン-4-イルオキシ}-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法2)：tR=1.09分；質量スペクトル(ESI-): m/z=506 [M-H]-。
実施例17
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-ピリジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-ピリジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。質量スペクトル(ESI-): m/z=522 [M-H]-。
実施例18
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-{5-[(S)-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ}-ピリジン-2-イルオキシ}-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-{5-[(S)-テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ}-ピリジン-2-イルオキシ}-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.05分；質量スペクトル(ESI-): m/z=506 [M-H]-。
実施例19
[(S)-6-{(R)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-4-[3,5-ジフルオロ-4-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法7)：tR=2.76分；質量スペクトル(ESI+): m/z=593 [M+H]+。
実施例20
{(S)-6-[(R)-4-{3,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-{3,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法7): tR=2.89分；質量スペクトル(ESI+):m/z=595[M+H]+。
実施例21
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-チアゾール-2-イル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-チアゾール-2-イル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.15分；質量スペクトル(ESI+): m/z=504 [M+H]+。
実施例22
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.13分；質量スペクトル(ESI+): m/z=518 [M+H]+。
実施例23
[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[5-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-ピリジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[5-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-ピリジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法6)：tR=0.39分；質量スペクトル(ESI+): m/z=522 [M+H]+。
実施例24
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.05分；質量スペクトル(ESI+): m/z=490 [M+H]+。
実施例25
{(S)-6-[(R)-4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.15分；質量スペクトル(ESI+): m/z=465 [M+H]+。
実施例26
{(S)-6-[(R)-4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.14分；質量スペクトル(ESI+): m/z=479 [M+H]+。
実施例27
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法11)：tR=1.37分；質量スペクトル(ESI-): m/z=503 [M-H]-。
実施例28
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法12): tR=0.69分；質量スペクトル(ESI+): m/z=521 [M+H]+。
実施例29
[(S)-6-((R)-4-{2,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-((R)-4-{2,5-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾ-フラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法7): tR=3.06分；質量スペクトル(ESI+): m/z=595 [M+H]+。
実施例30
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.07分；質量スペクトル(ESI+): m/z=547 [M+H]+。
実施例31
[(S)-6-((R)-4-{2,6-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-((R)-4-{2,6-ジフルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾ-フラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法7): tR=3.03分；質量スペクトル(ESI+): m/z=595 [M+H]+。
実施例32
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-メチルチアゾール-4-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法2): tR=0.94分；質量スペクトル(ESI+): m/z=518 [M+H]+。
実施例33
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.73分；質量スペクトル(ESI+): m/z=546 [M+H]+。
実施例34
((S)-6-{(R)-4-[2,5-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-4-[2,5-ジフルオロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法7)：tR=3.11分；質量スペクトル(ESI+): m/z=559 [M+H]+。
実施例35
[(S)-6-((R)-7-フルオロ-4-{4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]フェノキシ}-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-((R)-7-フルオロ-4-{4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]フェノキシ}-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法12):tR=0.79分；質量スペクトル(ESI+): m/z=519 [M+H]+。
実施例36
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1H-インダゾール-6-イルオキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.08分；質量スペクトル(ESI+): m/z=547 [M+H]+。
実施例37
[(S)-6-((R)-7-フルオロ-4-{3-フルオロ-4-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-メトキシ]フェノキシ}-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-((R)-7-フルオロ-4-{3-フルオロ-4-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]フェノキシ}-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.08分；質量スペクトル(ESI+): m/z=569 [M+H]+。
実施例38
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法13)：tR=0.34分；質量スペクトル(ESI+): m/z=501 [M+H]+。
実施例39
[(S)-6-((R)-4-{2,5-ジフルオロ-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って[(S)-6-((R)-4-{2,5-ジフルオロ-4-[3-(メチルスルホニル)-プロポキシ]フェノキシ}-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法14)：tR=2.42分；質量スペクトル(ESI-): m/z=591 [M-H]-。
実施例40
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,6-ジメチルフェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,6-ジメチルフェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法3)：tR=0.61分；質量スペクトル(ESI+): m/z=551 [M+H]+。
実施例41
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.50分；質量スペクトル(ESI+): m/z=546 [M+H]+。
実施例42
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.41分；質量スペクトル(ESI+): m/z=548 [M+H]+。
実施例43
((S)-6-{(R)-4-[3-シアノ-4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-4-[3-シアノ-4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.11分；質量スペクトル(ESI+): m/z=532 [M+H]+。
実施例44
((S)-6-{(R)-4-[3-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-4-[3-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.11分；質量スペクトル(ESI+): m/z=548 [M+H]+。
実施例45
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸」
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.60分；質量スペクトル(ESI+): m/z=541 [M+H]+。
実施例46
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.68分；質量スペクトル(ESI+): m/z=539 [M+H]+。
実施例47
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.52分；質量スペクトル(ESI+): m/z=548 [M+H]+。
実施例48
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法13)：tR=0.26分；質量スペクトル(ESI+): m/z=526 [M+H]+。
実施例49
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法13)：tR=0.47分；質量スペクトル(ESI+): m/z=541 [M+H]+。
実施例50
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法13): tR=0.59分；質量スペクトル(ESI+): m/z=539 [M+H]+。
実施例51
((S)-6-{(R)-4-[4-シアノ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-4-[4-シアノ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.13分；質量スペクトル(ESI+): m/z=546 [M+H]+。
実施例52
((S)-6-{(R)-4-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-4-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.09分；質量スペクトル(ESI+): m/z=534 [M+H]+。
実施例53
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法13)：tR=0.47分；質量スペクトル(ESI+): m/z=541 [M+H]+。
実施例54
((S)-6-{(R)-4-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-フルオロフェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-フルオロフェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10): tR=0.71分；質量スペクトル(ESI+): m/z=534 [M+H]+。
実施例55
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.54分；質量スペクトル(ESI+): m/z=519 [M+H]+。
実施例56
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.52分；質量スペクトル(ESI-): m/z=544 [M-H]-。
実施例57
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.09分；質量スペクトル(ESI+): m/z=504 [M+H]+。
実施例58
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.05分；質量スペクトル(ESI+): m/z=504 [M+H]+。
実施例59
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=0.89分；質量スペクトル(ESI+): m/z=504 [M+H]+。
実施例60
((S)-6-{(R)-4-[4-(シアノメチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-4-[4-(シアノメチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.10分；質量スペクトル(ESI+): m/z=460 [M+H]+。
実施例61
((S)-6-{(R)-4-[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-4-[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法4)：tR=1.09分；質量スペクトル(ESI+): m/z=474 [M+H]+。
実施例62
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法12)：tR=0.41分；質量スペクトル(ESI+): m/z=532 [M+H]+。
実施例63
((S)-6-{(R)-4-[4-(ジメチルカルバモイル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-4-[4-(ジメチルカルバモイル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9): tR=1.04分；質量スペクトル(ESI+): m/z=492 [M+H]+。
実施例64
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従って((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法9)：tR=1.03分；質量スペクトル(ESI+): m/z=534 [M+H]+。
実施例65
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)フェノキシ)]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)フェノキシ)]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法16)：tR=0.85分；質量スペクトル(ESI+): m/z=551 [M+H]+。
実施例66
((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(6-メチルピリジン-2-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-7-フルオロ-4-[2-フルオロ-4-(6-メチルピリジン-2-イル)フェノキシ]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10)：tR=0.74分；質量スペクトル(ESI+): m/z=530 [M+H]+。
実施例67
((S)-6-{(R)-4-[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2-フルオロフェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2-フルオロフェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法16)：tR=0.87分；質量スペクトル(ESI+): m/z=544 [M+H]+。
実施例68
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(6-メチルピリジン-2-イル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(6-メチルピリジン-2-イル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法10): tR=0.67分；質量スペクトル(ESI+): m/z=537 [M+H]+。
実施例69
{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法18)：tR=0.58分；質量スペクトル(ESI+): m/z=543 [M+H]+。
実施例70
((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸
実施例1について述べた手順に類似の手順に従い、塩基としてKOH、溶媒としてエタノールを用いて((S)-6-{(R)-4-[2-シアノ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェノキシ]-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから表題化合物を調製する。LC(方法19)：tR=0.62分；質量スペクトル(ESI+): m/z=545 [M+H+。
下記化合物は、実施例1について述べた手順を利用してそれぞれのメチルエステルからを得られる。下記化合物のメチルエステルは、中間体6について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び対応するフェニル若しくはヘテロアリールボロン酸から調製され、又は中間体20について述べた手順に類似の手順に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び対応するフルオロ-ベンゼン若しくはヘテロアリールフルオリドから調製される。ボロン酸基又はフッ素原子を有する、カップリング反応で用いる個々の(Het)Ar基は、上記手順又は当業者に既知及び文献に記載されている他の方法を用いて調製される。或いは、化合物IのOを介して分子の残部に既に結合している(Het)Ar基に付着される残基は、適切な前駆基、例えば、ヨウ素、臭素若しくは塩素原子又はヒドロキシ基から、有機化学の文献及び上記実験パートに記載の手順をごく普通に用いて合成される。


本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕下記式(I)
I
（式中
(Het)Arは、炭素原子によって結合しており、下記
フェニル、ナフチル、及び5〜10個の環員原子を有し、その2〜9個の環員が炭素原子であり、かつ
1個の環員がN、NH、NR N 、O、S、S(=O)及びS(=O) 2 から選択される無置換若しくは置換ヘテロ原子であるか、又は
1個の環員がNであり、かつ第2環員がN、NH、NR N 、O、S、S(=O)及びS(=O) 2 から選択されるか、又は
2個の環員がNであり、かつ第3環員がN、NH、NR N 、O、S、S(=O)及びS(=O) 2 から選択される単環式又は二環式ヘテロ芳香族基
（ナフチルでは、式Iのインダニル-O原子に結合していない環は任意に部分的に飽和していてよく、
二環式ヘテロ芳香族基では、式Iのインダニル-O原子に結合していない環は任意に部分的に飽和していてよく、さらに芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含み、かつ任意に
部分的若しくは完全に飽和した架橋中の1個の環員はN、NH、NR N 、O、S、S(=O)若しくはS(=O) 2 と置き換わっていてもよく、又は
部分的若しくは完全に飽和した架橋中の1個の環員はN、NH若しくはNR N と置き換わっていてもよく、かつ第2環員はNH、NR N 、O、S、C(=O)、S(=O)若しくはS(=O) 2 と置き換わっていてもよく、又は
完全に飽和した架橋中の2個の非隣接環員はO原子と置き換わっていてもよく、
これらの基のいずれも1個の基R 2 で置換されるか又は1個のNH基はNR 2 基と置き換わっており；かつ
これらの基のいずれも任意独立に1〜4個のR 3 基で置換されていてもよい）
から成る群より選択され；
或いは(Het)Ar-G1は、2,3-ジヒドロインドール、2,3-ジヒドロイソインドール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン及び2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン
（これらの基のいずれも芳香族炭素原子によって式(I)のインダニルオキシ基に結合しており、これらの各二環式基では、1個のCH 2 基は任意にC(=O)と置き換わっていてもよく、これらの各二環式基は、任意に1個のR 2 基で置換されていてもよく、かつ任意独立に1〜4個のR 3 基で置換されていてもよい）から成る群より選択され；
R 1 は、H、F、Cl、F 3 C-、NC-、F 3 C-O-及びH 3 C-S(=O) 2 -から成る群R 1 -G1より選択され；
R 2 は、下記
C 1-6 -アルキル、C 2-6 -アルケニル、C 2-6 -アルキニル、C 3-6 -シクロアルキル-、C 1-4 -アルキル-NH-、(C 1-4 -アルキル) 2 N-、C 1-6 -アルキル-O-、C 3-6 -シクロアルキル-O-、C 1-4 -アルキル-S-、C 1-4 -アルキル-S(=O)-、及びC 1-4 -アルキル-S(=O) 2
（各アルキル及びシクロアルキル基は、R 4 から独立に選択される1〜3個の基で置換され、かつ任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい）；
及びC 1-4 -アルキル-C(=O)-、ヘテロシクリル-C(=O)-、HNR N -C(=O)-、C 1-4 -アルキル-NR N -C(=O)-、C 3-6 -シクロアルキル-NR N -C(=O)-、ヘテロシクリル-NR N -C(=O)-、フェニル-NR N -C(=O)-、ヘテロアリール-NR N -C(=O)-、HO 2 C-、C 1-4 -アルキル-O-C(=O)-、C 3-6 -シクロアルキル-O-C(=O)-、ヘテロシクリル-O-C(=O)-、-NHR N 、C 1-4 -アルキル-C(=O)NR N -、C 3-6 -シクロアルキル-C(=O)NR N -、ヘテロシクリル-C(=O)NR N -、フェニル-C(=O)NR N -、ヘテロアリール-C(=O)NR N -、C 1-4 -アルキル-S(=O) 2 NR N -、C 3-6 -シクロアルキル-S(=O) 2 NR N -、ヘテロシクリル-S(=O) 2 NR N -、フェニル-S(=O) 2 NR N -、ヘテロアリール-S(=O) 2 NR N -、ヘテロシクリル-O-、フェニル-O-、ヘテロアリール-O-、C 3-6 -シクロアルキル-S-、ヘテロシクリル-S-、フェニル-S-、ヘテロアリール-S-、C 3-6 -シクロアルキル-S(=O)-、ヘテロシクリル-S(=O)-、フェニル-S(=O)-、ヘテロアリール-S(=O)-、C 3-6 -シクロアルキル-S(=O) 2 -、ヘテロシクリル-S(=O) 2 -、フェニル-S(=O) 2 -、ヘテロアリール-S(=O) 2 -、HNR N -S(=O) 2 -、C 1-4 -アルキル-NR N -S(=O) 2 -、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール
（各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は任意に、R 4 から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、任意に1個以上のF原子で置換されていてもよく；
各フェニル及びヘテロアリール基は任意に、R 5 から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、
C 4-6 -シクロアルキル基（1個のCH 2 基がNR N 、NR 4 、O、S、S(=O)若しくはS(=O) 2 と置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わっているか、又は
1個のCH 2 基がNR N 、NR 4 、O若しくはSと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH 2 基がC(=O)若しくはS(=O) 2 と置き換わっている）から選択され；かつ
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、ピリジノニル、
NR N 、NR 5 、N、O及びSから選択される1個の環員を含有するか、又は
1個のNと、NR N 、NR 5 、N、O及びSから選択される1個の環員とを含有するか、又は
1個のNR N 、NR 5 、N、O若しくはSと、2個のNとを含有する5員ヘテロ芳香環、及び
1〜3個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
から選択される）
から成る群R 2 -G1より選択され、
但し、R 2 は全体でC 1-4 -アルキル-、C 1-4 -アルキル-O-C 1-4 -アルキル、HO-C 1-4 -アルキル、C 2-4 -アルケニル、C 2-4 -アルキニル、NH 2 、C 1-4 -アルキル-NH-、(C 1-4 -アルキル) 2 N-、C 1-4 -アルキル-O-、C 1-4 -アルキル-S-、C 1-4 -アルキル-S(=O)-及びC 1-4 -アルキル-S(=O) 2 であってはならず；
R 3 は、F、Cl、Br、I、CN、OH、C 1-4 -アルキル、C 3-6 -シクロアルキル、HO-C 1-4 -アルキル、C 1-4 -アルキル-O-C 1-4 -アルキル、-NR N H、C 1-4 -アルキル-NR N -、C 1-4 -アルキル-O-、C 3-6 -シクロアルキル-O-、C 1-4 -アルキル-O-C 1-4 -アルキル-O-、C 1-4 -アルキル-S-、C 1-4 -アルキル-S(=O)-、及びC 1-4 -アルキル-S(=O) 2 -
（いずれのアルキル及びシクロアルキル基も任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい）から成る群R 3 -G1より選択され；
R 4 は、Cl、Br、I、C 1-4 -アルキル、CN、C 3-6 -シクロアルキル、C 1-4 -アルキル-C(=O)-、ヘテロシクリル-C(=O)-、H 2 N-C(=O)-、C 1-4 -アルキル-NR N -C(=O)-、C 3-6 -シクロアルキル-NR N -C(=O)-、ヘテロシクリル-NR N -C(=O)-、フェニル-NR N -C(=O)-、ヘテロアリール-NR N -C(=O)-、HO-C(=O)-、C 1-4 -アルキル-O-C(=O)-、-NHR N 、C 1-4 -アルキル-NR N -、C 1-4 -アルキル-C(=O)NR N -、C 3-6 -シクロアルキル-C(=O)NR N -、ヘテロシクリル-C(=O)NR N -、フェニル-C(=O)NR N -、ヘテロアリール-C(=O)NR N -、C 1-4 -アルキル-S(=O) 2 NR N -、C 3-6 -シクロアルキル-S(=O) 2 NR N -、ヘテロシクリル-S(=O) 2 NR N -、フェニル-S(=O) 2 NR N -、ヘテロアリール-S(=O) 2 NR N -、-OH、C 1-4 -アルキル-O-、C 1-4 -アルキル-O-C 1-4 -アルキル-O-、C 3-6 -シクロアルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、フェニル-O-、ヘテロアリール-O-、C 1-4 -アルキル-S-、C 3-6 -シクロアルキル-S-、ヘテロシクリル-S-、フェニル-S-、ヘテロアリール-S-、C 1-4 -アルキル-S(=O)-、C 3-6 -シクロアルキル-S(=O)-、ヘテロシクリル-S(=O)-、フェニル-S(=O)-、ヘテロアリール-S(=O)-、C 1-4 -アルキル-S(=O) 2 -、C 3-6 -シクロアルキル-S(=O) 2 -、ヘテロシクリル-S(=O) 2 -、フェニル-S(=O) 2 -、ヘテロアリール-S(=O) 2 -、H 2 N-S(=O) 2 -、C 1-4 -アルキル-NR N -S(=O) 2 -、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール
（いずれのアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基も任意に1個以上のF原子で置換されていてもよく、かつ任意に、H 3 C-、HO-、H 3 C-O-及び-CNから独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、
C 4-6 -シクロアルキル基（1個のCH 2 基がNR N 、O、S、S(=O)若しくはS(=O) 2 と置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わっているか、又は
1個のCH 2 基がNR N 、O若しくはSと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH 2 基がC(=O)若しくはS(=O) 2 と置き換わっている）
から選択され；
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、ピリジノニル、
NR N 、O及びSから選択される1個の環員を含有するか、又は
1個のNと、NR N 、O及びSから選択される1個の環員とを含有するか、又は
1個のNR N 、O若しくはSと、2個のNとを含有する5員ヘテロ芳香環、及び
1〜3個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
から選択され、かつ
各ヘテロアリール基は任意に、F、Cl、-CH 3 、-CN及び-O-CH 3 から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）
から成る群R 4 -G1より選択され；
R 5 は、F、Cl、Br、CN、C 1-4 -アルキル、シクロプロピル、F 3 C-、HO-C 1-4 -アルキル-、C 1-4 -アルキル-O-C 1-4 -アルキル-、C 1-4 -アルキル-O-、F 3 C-O-、-S(=O)-C 1-4 -アルキル及びS(=O) 2 -C 1-4 -アルキルから成る群R 5 -G1より選択され；
R N は、H、C 1-4 -アルキル、C 1-4 -アルキル-C(=O)-、C 1-4 -アルキル-NH-C(=O)-、C 1-4 -アルキル-N(C 1-4 -アルキル)-C(=O)-、C 1-4 -アルキル-O-C(=O)-及びC 1-4 -アルキル-S(=O) 2 -から成る群R N -G1より選択され；
前記いずれの定義でも、また別に特に指定のない限り、いずれのアルキル基又は下位基も直鎖又は分岐鎖であってよい）
の化合物、又はその塩。
〔２〕R 1 がHである、前記〔1〕に記載の化合物、又はその塩。
〔３〕(Het)Arが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル（これらの各基は1個の基R 2 で置換され、かつ任意にR 3 から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）
から成る群より選択され；
或いは(Het)Arが、任意に1個の基R 3 で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン又は3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンを表す、
前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物、又はその塩。
〔４〕(Het)Arが、1個の基R 2 で置換され、かつ任意にR 3 から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルである、
前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物、又はその塩。
〔５〕R 3 が、F、-CH 3 及びCNから成る群より選択される、
前記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔６〕R 2 が、C 1-4 -アルキル、C 3-6 -シクロアルキル-、C 1-4 -アルキル-O-及びC 3-6 -シクロアルキル-O-
（各アルキル及びシクロアルキル基は、R 4 から選択される1個の基で置換され、かつ任意に1若しくは2個のC 1-3 -アルキル及び／又は1〜3個のF原子で置換されていてもよい）；
並びにヘテロシクリル-C(=O)-、H 2 N-C(=O)-、C 1-3 -アルキル-NR N -C(=O)-、C 1-4 -アルキル-C(=O)NR N -、C 3-6 -シクロアルキル-C(=O)NR N -、ヘテロシクリル-C(=O)NR N -、C 1-4 -アルキル-S(=O) 2 NR N -、ヘテロシクリル-O-、ヘテロアリール-O-、ヘテロシクリル-S(=O) 2 -、H 2 N-S(=O) 2 -、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール
（各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は任意にR 4 から選択される1個の基で置換されていてもよく、かつ任意に1若しくは2個の-CH 3 基及び／又は1〜3個のF原子で置換されていてもよく；
各フェニル及びヘテロアリール基は任意に、R 5 から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、
C 4-6 -シクロアルキル基（1個のCH 2 基がNR N 若しくはOと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH 2 基が任意にC(=O)と置き換わっていてもよい）から選択され；
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、又は
NR N 、NR 5 、O及びSから選択される1個の環員を含有するか、又は
1個のNと、NR N 、NR 5 、O及びSから選択される1個の環員とを含有するか、又は
1個のNR N 、NR 5 、O若しくはSと、2個のNとを含有する5員ヘテロ芳香環、及び
1〜2個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
から選択される）
から成る群より選択され、
但し、R 2 は全体でC 1-4 -アルキル-、C 1-4 -アルキル-O-C 1-4 -アルキル、HO-C 1-4 -アルキル、及びC 1-4 -アルキル-O-であってはならない、
前記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔７〕R 2 が、下記
NC-C 1-2 -アルキル-、HO-C 5-6 -アルキル-、テトラヒドロピラニル-CH 2 -、ピロリジン-1-イル-CH 2 -、ピペリジン-1-イル-CH 2 -、モルホリン-4-イル-CH 2 -、H 3 C-C(=O)-NH-CH 2 -、C 1-2 -アルキル-NH-C(=O)-、(C 1-2 -アルキル) 2 N-C(=O)-、ピロリジン-1-イル-C(=O)-、モルホリン-4-イル-C(=O)-、H 3 C-C(=O)-NH-、ピロリジン-2-オン-1-イル、HO-C 2-5 -アルキル-O-、H 3 C-O-C 2-4 -アルキル-O-、H 3 C-S(=O) 2 -C 1-3 -アルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、テトラヒドロピラニル、及び
任意に1個のHO-基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル-CH 2 -O-、並びに
ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びテトラゾリル（これらの各ヘテロアリール基は任意に1若しくは2個のH 3 C-基又は1個のHO-C(CH 3 ) 2 -CH 2 -基で置換されていてもよい）
から成る群より選択される、
前記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
〔８〕(Het)Arが、下記
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル（これらの各基は1個の基R 2 で置換され、かつ任意にR 3 から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）から成る群より選択され；
或いは(Het)Arが、任意に1個の基R 3 で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン又は3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンを表し；
R 1 がHであり；
R 2 が、C 1-4 -アルキル、C 3-6 -シクロアルキル-、C 1-4 -アルキル-O-及びC 3-6 -シクロアルキル-O-
（各アルキル及びシクロアルキル基は、R 4 から選択される1個の基で置換され、かつ任意に1又は2個のH 3 C-基で置換されていてもよい）；
並びにヘテロシクリル-C(=O)-、H 2 N-C(=O)-、C 1-2 -アルキル-NH-C(=O)-、(C 1-2 -アルキル) 2 N-C(=O)-、C 1-3 -アルキル-C(=O)-NH-、ヘテロシクリル-O-、ヘテロアリール-O-、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
（各ヘテロシクリル基は任意にR 4 から選択される1個の基で置換されていてもよく、かつ任意に1個のさらなるH 3 C-基で置換されていてもよく；
各ヘテロアリール基は任意にR 5 から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、C 4-6 -シクロアルキル基（1個のCH 2 基がOと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH 2 基が任意にC(=O)と置き換わっていてもよい）から選択され；かつ
ヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びテトラゾリルから選択される）から成る群より選択され；
但し、R 2 は、全体でC 1-4 -アルキル-、C 1-4 -アルキル-O-C 1-4 -アルキル、HO-C 1-4 -アルキル、及びC 1-4 -アルキル-O-であってはならず；
R 3 がF、-CH 3 又はCNであり；
R 4 が、C 1-2 -アルキル-、-CN、H 2 N-C(=O)-、-C(=O)NHCH 3 、-C(=O)N(CH 3 ) 2 、-N(CH 3 ) 2 、H 3 C-C(=O)NH-、H 3 C-S(=O) 2 NH-、-OH、C 1-3 -アルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、H 3 C-S(=O)-、H 3 C-S(=O) 2 -、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール
（ヘテロシクリルは、
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリン-4-イル（これらの各環は任意に1個のCH 3 又は1個のOH基で置換されていてもよい）から選択され；
かつヘテロアリールは、
それぞれ任意に1又は2個の-CH 3 基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル及びトリアゾリルから選択される）
から成る群R 4 -G4より選択され；かつ
R 5 がF、-CH 3 、HO-C(CH 3 ) 2 -CH 2 -、-CF 3 、-CN又は-OCH 3 である、
前記〔1〕に記載の化合物、又はその塩。
〔９〕(Het)Arが、1個の基R 2 で置換され、かつ任意にR 3 から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルである、
前記〔8〕に記載の化合物、又はその塩。
〔１０〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容できる塩。
〔１１〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩を含んでなり、任意に1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい医薬組成物。
〔１２〕治療が必要な患者におけるGPR40の機能の調節によって影響され得る疾患又は状態の治療方法、特に、代謝疾患、例えば糖尿病、さらに詳しくは2型糖尿病、並びに該疾患と関連する状態、例えばインスリン抵抗性、肥満症、心血管疾患及び脂質異常症等の予防及び／又は治療方法において、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を前記患者に投与することを特徴とする方法。
〔１３〕薬物として使用するための前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
〔１４〕GPR40の機能の調節によって影響され得る疾患又は状態の治療で用いるため、特に、代謝疾患、例えば糖尿病、さらに詳しくは2型糖尿病、並びに該疾患と関連する状態、例えばインスリン抵抗性、肥満症、心血管疾患及び脂質異常症等の予防及び／又は治療で用いるための前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
〔１５〕前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩及び1種以上の追加治療薬を含んでなり、任意に1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含んでよい医薬組成物。
〔１６〕前記追加治療薬が、抗糖尿病薬、過体重及び／又は肥満症の治療薬並びに高血圧症、心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療薬から成る群より選択される、前記〔15〕に記載の医薬組成物。

Claims (18)

  1. 下記式(I)
    I
    （式中
    (Het)Arは、炭素原子によって結合しており、下記
    フェニル、ナフチル、及び5〜10個の環員原子を有し、その2〜9個の環員が炭素原子であり、かつ
    1個の環員がN、NH、NRN、O、S、S(=O)及びS(=O)2から選択される無置換若しくは置換ヘテロ原子であるか、又は
    1個の環員がNであり、かつ第2環員がN、NH、NRN、O、S、S(=O)及びS(=O)2から選択されるか、又は
    2個の環員がNであり、かつ第3環員がN、NH、NRN、O、S、S(=O)及びS(=O)2から選択される単環式又は二環式ヘテロ芳香族基
    （ナフチルでは、式Iのインダニル-O原子に結合していない環は部分的に飽和していてよく、
    二環式ヘテロ芳香族基では、式Iのインダニル-O原子に結合していない環は部分的に飽和していてよく、さらに芳香環は少なくとも1個のヘテロ原子を含み、かつ
    部分的若しくは完全に飽和した架橋中の1個の環員はN、NH、NRN、O、S、S(=O)若しくはS(=O)2と置き換わっていてもよく、又は
    部分的若しくは完全に飽和した架橋中の1個の環員はN、NH若しくはNRNと置き換わっていてもよく、かつ第2環員はNH、NRN、O、S、C(=O)、S(=O)若しくはS(=O)2と置き換わっていてもよく、又は
    完全に飽和した架橋中の2個の非隣接環員はO原子と置き換わっていてもよく、
    これらの基のいずれも1個の基R2で置換されるか又は1個のNH基はNR2基と置き換わっており；かつ
    これらの基のいずれも独立に1〜4個のR3基で置換されていてもよい）
    から成る群より選択され；
    或いは(Het)Arは、2,3-ジヒドロインドール、2,3-ジヒドロイソインドール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン及び2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン
    （これらの基のいずれも芳香族炭素原子によって式(I)のインダニルオキシ基に結合しており、これらの各二環式基では、1個のCH2基はC(=O)と置き換わっていてもよく、これらの各二環式基は、1個のR2基で置換されていてもよく、かつ独立に1〜4個のR3基で置換されていてもよい）から成る群より選択され；
    R1は、H、F、Cl、F3C-、NC-、F3C-O-及びH3C-S(=O)2-から成る群R1-G1より選択され；
    R2は、下記
    C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-6-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)-、及びC1-4-アルキル-S(=O)2
    （各アルキル及びシクロアルキル基は、R4から独立に選択される1〜3個の基で置換され、かつ1個以上のF原子で置換されていてもよい）；
    及びC1-4-アルキル-C(=O)-、ヘテロシクリル-C(=O)-、HNRN-C(=O)-、C1-4-アルキル-NRN-C(=O)-、C3-6-シクロアルキル-NRN-C(=O)-、ヘテロシクリル-NRN-C(=O)-、フェニル-NRN-C(=O)-、ヘテロアリール-NRN-C(=O)-、HO2C-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、C3-6-シクロアルキル-O-C(=O)-、ヘテロシクリル-O-C(=O)-、-NHRN、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN-、ヘテロシクリル-C(=O)NRN-、フェニル-C(=O)NRN-、ヘテロアリール-C(=O)NRN-、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2NRN-、ヘテロシクリル-S(=O)2NRN-、フェニル-S(=O)2NRN-、ヘテロアリール-S(=O)2NRN-、ヘテロシクリル-O-、フェニル-O-、ヘテロアリール-O-、C3-6-シクロアルキル-S-、ヘテロシクリル-S-、フェニル-S-、ヘテロアリール-S-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)-、ヘテロシクリル-S(=O)-、フェニル-S(=O)-、ヘテロアリール-S(=O)-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2-、ヘテロシクリル-S(=O)2-、フェニル-S(=O)2-、ヘテロアリール-S(=O)2-、HNRN-S(=O)2-、C1-4-アルキル-NRN-S(=O)2-、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール
    （各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、R4から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、1個以上のF原子で置換されていてもよく；
    各フェニル及びヘテロアリール基は、R5から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；
    ヘテロシクリルは、
    C4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がNRN、NR4、O、S、S(=O)若しくはS(=O)2と置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わっているか、又は
    1個のCH2基がNRN、NR4、O若しくはSと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基がC(=O)若しくはS(=O)2と置き換わっている）から選択され；かつ
    ヘテロアリールは、
    テトラゾリル、ピリジノニル、
    NRN、NR5、N、O及びSから選択される1個の環員を含有するか、又は
    1個のNと、NRN、NR5、N、O及びSから選択される1個の環員とを含有するか、又は
    1個のNRN、NR5、N、O若しくはSと、2個のNとを含有する5員ヘテロ芳香環、及び
    1〜3個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
    から選択される）
    から成る群R2-G1より選択され、
    但し、R2は全体でC1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、HO-C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、NH2、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)-及びC1-4-アルキル-S(=O)2であってはならず；
    R3は、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、-NRNH、C1-4-アルキル-NRN-、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-S-、C1-4-アルキル-S(=O)-、及びC1-4-アルキル-S(=O)2-
    （いずれのアルキル及びシクロアルキル基も1個以上のF原子で置換されていてもよい）から成る群R3-G1より選択され；
    R4は、Cl、Br、I、C1-4-アルキル、CN、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-C(=O)-、ヘテロシクリル-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-4-アルキル-NRN-C(=O)-、C3-6-シクロアルキル-NRN-C(=O)-、ヘテロシクリル-NRN-C(=O)-、フェニル-NRN-C(=O)-、ヘテロアリール-NRN-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、-NHRN、C1-4-アルキル-NRN-、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN-、ヘテロシクリル-C(=O)NRN-、フェニル-C(=O)NRN-、ヘテロアリール-C(=O)NRN-、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2NRN-、ヘテロシクリル-S(=O)2NRN-、フェニル-S(=O)2NRN-、ヘテロアリール-S(=O)2NRN-、-OH、C1-4-アルキル-O-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、フェニル-O-、ヘテロアリール-O-、C1-4-アルキル-S-、C3-6-シクロアルキル-S-、ヘテロシクリル-S-、フェニル-S-、ヘテロアリール-S-、C1-4-アルキル-S(=O)-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)-、ヘテロシクリル-S(=O)-、フェニル-S(=O)-、ヘテロアリール-S(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル-S(=O)2-、ヘテロシクリル-S(=O)2-、フェニル-S(=O)2-、ヘテロアリール-S(=O)2-、H2N-S(=O)2-、C1-4-アルキル-NRN-S(=O)2-、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール
    （いずれのアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基も1個以上のF原子で置換されていてもよく、かつ、H3C-、HO-、H3C-O-及び-CNから独立に選択される1又は2個の基で置換されていてもよく；
    ヘテロシクリルは、
    C4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がNRN、O、S、S(=O)若しくはS(=O)2と置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わっているか、又は
    1個のCH2基がNRN、O若しくはSと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基がC(=O)若しくはS(=O)2と置き換わっている）
    から選択され；
    ヘテロアリールは、
    テトラゾリル、ピリジノニル、
    NRN、O及びSから選択される1個の環員を含有するか、又は
    1個のNと、NRN、O及びSから選択される1個の環員とを含有するか、又は
    1個のNRN、O若しくはSと、2個のNとを含有する5員ヘテロ芳香環、及び
    1〜3個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
    から選択され、かつ
    各ヘテロアリール基は、F、Cl、-CH3、-CN及び-O-CH3から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）
    から成る群R4-G1より選択され；
    R5は、F、Cl、Br、CN、C1-4-アルキル、シクロプロピル、F3C-、HO-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-、F3C-O-、-S(=O)-C1-4-アルキル及びS(=O)2-C1-4-アルキルから成る群R5-G1より選択され；
    RNは、H、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-NH-C(=O)-、C1-4-アルキル-N(C1-4-アルキル)-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-及びC1-4-アルキル-S(=O)2-から成る群RN-G1より選択され；
    前記いずれの定義でも、また別に特に指定のない限り、いずれのアルキル基も直鎖又は分岐鎖であってよい）
    の化合物、又はその塩。
  2. R1がHである、請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  3. (Het)Arが、
    フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル（これらの各基は1個の基R2で置換され、かつR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）
    から成る群より選択され；
    或いは(Het)Arが、1個の基R3で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン又は3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンを表す、
    請求項1又は2に記載の化合物、又はその塩。
  4. (Het)Arが、1個の基R2で置換され、かつR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルである、
    請求項1又は2に記載の化合物、又はその塩。
  5. R3が、F、-CH3及びCNから成る群より選択される、
    請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
  6. R2が、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-O-及びC3-6-シクロアルキル-O-
    （各アルキル及びシクロアルキル基は、R4から選択される1個の基で置換され、かつ1若しくは2個のC1-3-アルキル及び／又は1〜3個のF原子で置換されていてもよい）；
    並びにヘテロシクリル-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-3-アルキル-NRN-C(=O)-、C1-4-アルキル-C(=O)NRN-、C3-6-シクロアルキル-C(=O)NRN-、ヘテロシクリル-C(=O)NRN-、C1-4-アルキル-S(=O)2NRN-、ヘテロシクリル-O-、ヘテロアリール-O-、ヘテロシクリル-S(=O)2-、H2N-S(=O)2-、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール
    （各アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリル基はR4から選択される1個の基で置換されていてもよく、かつ1若しくは2個の-CH3基及び／又は1〜3個のF原子で置換されていてもよく；
    各フェニル及びヘテロアリール基は、R5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
    ヘテロシクリルは、
    C4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がNRN若しくはOと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基がC(=O)と置き換わっていてもよい）から選択され；
    ヘテロアリールは、
    テトラゾリル、又は
    NRN、NR5、O及びSから選択される1個の環員を含有するか、又は
    1個のNと、NRN、NR5、O及びSから選択される1個の環員とを含有するか、又は
    1個のNRN、NR5、O若しくはSと、2個のNとを含有する5員ヘテロ芳香環、及び
    1〜2個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環
    から選択される）
    から成る群より選択され、
    但し、R2は全体でC1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、HO-C1-4-アルキル、及びC1-4-アルキル-O-であってはならない、
    請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
  7. R2が、下記
    NC-C1-2-アルキル-、HO-C5-6-アルキル-、テトラヒドロピラニル-CH2-、ピロリジン-1-イル-CH2-、ピペリジン-1-イル-CH2-、モルホリン-4-イル-CH2-、H3C-C(=O)-NH-CH2-、C1-2-アルキル-NH-C(=O)-、(C1-2-アルキル)2N-C(=O)-、ピロリジン-1-イル-C(=O)-、モルホリン-4-イル-C(=O)-、H3C-C(=O)-NH-、ピロリジン-2-オン-1-イル、HO-C2-5-アルキル-O-、H3C-O-C2-4-アルキル-O-、H3C-S(=O)2-C1-3-アルキル-O-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、テトラヒドロピラニル、及び
    1個のHO-基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル-CH2-O-、並びに
    ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びテトラゾリル（これらの各ヘテロアリール基は1若しくは2個のH3C-基又は1個のHO-C(CH3)2-CH2-基で置換されていてもよい）
    から成る群より選択される、
    請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
  8. (Het)Arが、下記
    フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリル（これらの各基は1個の基R2で置換され、かつR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）から成る群より選択され；
    或いは(Het)Arが、1個の基R3で置換されていてもよい2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン又は3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンを表し；
    R1がHであり；
    R2が、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル-、C1-4-アルキル-O-及びC3-6-シクロアルキル-O-
    （各アルキル及びシクロアルキル基は、R4から選択される1個の基で置換され、かつ1又は2個のH3C-基で置換されていてもよい）；
    並びにヘテロシクリル-C(=O)-、H2N-C(=O)-、C1-2-アルキル-NH-C(=O)-、(C1-2-アルキル)2N-C(=O)-、C1-3-アルキル-C(=O)-NH-、ヘテロシクリル-O-、ヘテロアリール-O-、ヘテロシクリル及びヘテロアリール
    （各ヘテロシクリル基はR4から選択される1個の基で置換されていてもよく、かつ1個のさらなるH3C-基で置換されていてもよく；
    各ヘテロアリール基はR5から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
    ヘテロシクリルは、C4-6-シクロアルキル基（1個のCH2基がOと置き換わり、及び／又は1個の>CH-基がNと置き換わり、かつ1個のさらなるCH2基がC(=O)と置き換わっていてもよい）から選択され；かつ
    ヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びテトラゾリルから選択される）から成る群より選択され；
    但し、R2は、全体でC1-4-アルキル-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、HO-C1-4-アルキル、及びC1-4-アルキル-O-であってはならず；
    R3がF、-CH3又はCNであり；
    R4が、C1-2-アルキル-、-CN、H2N-C(=O)-、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-N(CH3)2、H3C-C(=O)NH-、H3C-S(=O)2NH-、-OH、C1-3-アルキル-O-、ヘテロシクリル-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール
    （ヘテロシクリルは、
    オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びモルホリン-4-イル（これらの各環は1個のCH3又は1個のOH基で置換されていてもよい）から選択され；
    かつヘテロアリールは、
    それぞれ1又は2個の-CH3基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル及びトリアゾリルから選択される）
    から成る群R4-G4より選択され；かつ
    R5がF、-CH3、HO-C(CH3)2-CH2-、-CF3、-CN又は-OCH3である、
    請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  9. (Het)Arが、1個の基R2で置換され、かつR3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニルである、
    請求項8に記載の化合物、又はその塩。
  10. 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容できる塩。
  11. 請求項1〜9のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
  12. GPR40の機能の調節によって影響され得る疾患又は状態の治療で用いるための、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. 代謝疾患及び該疾患と関連する状態の予防及び／又は治療で用いるための、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 前記代謝疾患が、糖尿病である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記糖尿病が、2型糖尿病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記疾患と関連する状態が、インスリン抵抗性、肥満症、心血管疾患及び脂質異常症から選ばれる、請求項１３乃至１５のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. 請求項1〜9のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容できる塩及び1種以上の追加治療薬を含む、医薬組成物。
  18. 前記追加治療薬が、抗糖尿病薬、過体重及び／又は肥満症の治療薬並びに高血圧症、心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療薬から成る群より選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
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