JP6040486B2 - 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸誘導体およびgpr40受容体作動薬としてのそれらの使用 - Google Patents
新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸誘導体およびgpr40受容体作動薬としてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6040486B2 JP6040486B2 JP2015502284A JP2015502284A JP6040486B2 JP 6040486 B2 JP6040486 B2 JP 6040486B2 JP 2015502284 A JP2015502284 A JP 2015502284A JP 2015502284 A JP2015502284 A JP 2015502284A JP 6040486 B2 JP6040486 B2 JP 6040486B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- replaced
- substituted
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 101000912510 Homo sapiens Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 title claims description 39
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 title claims description 38
- RSYYSLLENSVCGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)-2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yloxy)acetic acid Chemical class C1C2=CC=CC=C2OC1C(C(=O)O)OC1C2=CC=CC=C2CC1 RSYYSLLENSVCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 472
- -1 phenyl -O- Chemical class 0.000 claims description 258
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 87
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 28
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 16
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 498
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 483
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 425
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 294
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 285
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 97
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 97
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 91
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 59
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 50
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 46
- YFPCQNXHUYRMKT-QVKFZJNVSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 YFPCQNXHUYRMKT-QVKFZJNVSA-N 0.000 description 45
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 35
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 22
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 19
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Br WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- BPDOUXSSFUPRSS-MZNJEOGPSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(O)C=C1C BPDOUXSSFUPRSS-MZNJEOGPSA-N 0.000 description 12
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QFHHDLIXCIGLBS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodo-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(I)=CC(C)=C1Br QFHHDLIXCIGLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 8
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 7
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 7
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 7
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SBYDVNRAKVMVMG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 SBYDVNRAKVMVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 5
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYKDRJUQGGSKGC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoro-6-iodophenyl)-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C1=C(F)C=CC=C1I XYKDRJUQGGSKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUYUSHLQAGYSDF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2h-tetrazole Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2NN=NN=2)=C1 ZUYUSHLQAGYSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKTXUGAXFJNLQR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1Cl PKTXUGAXFJNLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 4
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GESVXJZFQKSVFK-IQGLISFBSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCC(=O)OC)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 GESVXJZFQKSVFK-IQGLISFBSA-N 0.000 description 3
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBAVFNOGEPCOQI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C)=C1[N+]([O-])=O RBAVFNOGEPCOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanol Chemical compound CSCCCO CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJMXMZVBOVDYBV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CCC(=O)C=3C(F)=CC=2)C(C)=CC=1C1=CCOCC1 YJMXMZVBOVDYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGOQMMMNTYKJDT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(7-fluoro-1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)-3,5-dimethylphenyl]-2,3-dihydropyran-6-one Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CCC(=O)C=3C(F)=CC=2)C(C)=CC=1C1=CC(=O)OCC1 WGOQMMMNTYKJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXHSMPHQGFXRG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1Br AVXHSMPHQGFXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSRJFPAYCQCDMB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n'-hydroxy-3,5-dimethylbenzenecarboximidamide Chemical compound CC1=CC(C(=N)NO)=CC(C)=C1Br WSRJFPAYCQCDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVEGPIXOSALLIP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoro-6-iodophenyl)-2-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NC(C=2C(=CC=CC=2F)I)=N1 YVEGPIXOSALLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAERMMCTSGTHPI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-1-methyltetrazole Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2N(N=NN=2)C)=C1 UAERMMCTSGTHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXGDDKVHDUQNMR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2-methyltetrazole Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C2=NN(C)N=N2)=C1 RXGDDKVHDUQNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 3
- 108070000009 Free fatty acid receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- WLFLNLDEBRXBHX-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1C WLFLNLDEBRXBHX-KPURRNSFSA-N 0.000 description 3
- VSQNITFCEFODMF-PIGZYNQJSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C1CC(C(=CC=C2F)Br)=C2[C@@H]1OC1=CC=C2[C@H](CC(=O)OC)COC2=C1 VSQNITFCEFODMF-PIGZYNQJSA-N 0.000 description 3
- WAIBQWQJNYTYRY-NFQMXDRXSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCC(C)(C)O)C=C1C WAIBQWQJNYTYRY-NFQMXDRXSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N oxazaborole Chemical compound O1C=CB=N1 PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQEXWKOMGQDMSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)ethyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(OCCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(C)=C1Br LQEXWKOMGQDMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- ZWCOGBJQBIIEPG-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxothian-4-yl)methanol Chemical compound OCC1CCS(=O)(=O)CC1 ZWCOGBJQBIIEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAZVKSFOIYBCCH-HNNXBMFYSA-N (1s)-7-fluoro-4-(4-iodo-2,6-dimethylphenyl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound CC1=CC(I)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@@H]2O QAZVKSFOIYBCCH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- PPMDXMWJLDYEFO-ZDUSSCGKSA-N (1s)-7-fluoro-4-(oxan-4-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C([C@@H]1O)CC2=C1C(F)=CC=C2C1CCOCC1 PPMDXMWJLDYEFO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- GGLYIKZLOPXYOV-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-3-methylbutyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCC(C)(C)O)C=C1 GGLYIKZLOPXYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMKDWCPIQMQUCW-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-3-methylcyclopentyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CC(C)(O)CC1 CMKDWCPIQMQUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXFLLUQWIOOWEH-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxycyclopentyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CC(O)CC1 OXFLLUQWIOOWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQRQILSSLUPLBT-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-1-methylsulfonylazetidin-3-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1(C)CN(S(C)(=O)=O)C1 MQRQILSSLUPLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPNNGVWKIVDSQC-GFCCVEGCSA-N (3r)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylsulfonylpiperidine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(O[C@H]2CN(CCC2)S(C)(=O)=O)=C1 ZPNNGVWKIVDSQC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- SJMXSAQJUSHNTI-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)oxolane Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(O[C@H]2COCC2)=C1 SJMXSAQJUSHNTI-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- SJMXSAQJUSHNTI-JTQLQIEISA-N (3s)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)oxolane Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(O[C@@H]2COCC2)=C1 SJMXSAQJUSHNTI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- UIFGGABIJBWRMG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl n-[(4-chlorophenyl)methoxycarbonylimino]carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(=O)N=NC(=O)OCC1=CC=C(Cl)C=C1 UIFGGABIJBWRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKKOTJHTNIELJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(C)O)=CC(C)=C1Br FDKKOTJHTNIELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXKRZCQTLSYPAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)ethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCCN2C(CCC2)=O)=C1 JXKRZCQTLSYPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSWBHDCHQHZENK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)tetrazol-2-yl]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C2=NN(CC(C)(C)O)N=N2)=C1 WSWBHDCHQHZENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGXFPRSMVDSEC-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-6-thiaspiro[2.5]octane Chemical compound C1OC11CCSCC1 KMGXFPRSMVDSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCOCC1 DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPYDTOROGKBPIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC1=CC(OC(C)(C)C#N)=CC(C)=C1Br RPYDTOROGKBPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODEGONCELYZGPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)acetonitrile Chemical compound CC1=CC(OCC#N)=CC(C)=C1Br ODEGONCELYZGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQYBSJIYMTZMKC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)ethanamine Chemical compound CC1=CC(OCCN)=CC(C)=C1Br JQYBSJIYMTZMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VECCQWIUNUFWOU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)oxolane Chemical compound BrC1=C(C=C(OC2OCCC2)C=C1C)C VECCQWIUNUFWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUOVHINCNUBUPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-5-methylpyrazine Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 YUOVHINCNUBUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMVATMRCTJZFHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)ethanamine Chemical compound CC1=CC(CCN)=CC(C)=C1Br QMVATMRCTJZFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLTKNSFNLVNZTM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC(CCO)=CC(C)=C1Br DLTKNSFNLVNZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAOPGVBLRHCPHI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=NC=CO1 NAOPGVBLRHCPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYEGAEUUQMJXTM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1CCl VYEGAEUUQMJXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPKIAITURCHPM-MZNJEOGPSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-(3-cyano-2-methylphenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(C#N)C=CC=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 LSPKIAITURCHPM-MZNJEOGPSA-N 0.000 description 2
- BWBCXSAQRUXQKU-JIPXPUAJSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2,5-dihydrofuran-3-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1C1=CCOC1 BWBCXSAQRUXQKU-JIPXPUAJSA-N 0.000 description 2
- NPLGEAUYYBWDFG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]oxolane Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC2OCCC2)=C1 NPLGEAUYYBWDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDEQAHWCCOKSAE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)tetrazol-2-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C2=NN(N=N2)C(C)(C)CO)=C1 GDEQAHWCCOKSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIKHOAQDSJTRQV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-(3-methylsulfonylpropyl)benzene Chemical compound CC1=CC(CCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1Br LIKHOAQDSJTRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXTFGBVZRMMCQW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-prop-2-enylbenzene Chemical compound CC1=CC(CC=C)=CC(C)=C1Br HXTFGBVZRMMCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DESXDSBNGZNCOE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(3-methoxy-2,2-dimethylpropoxy)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound COCC(C)(C)COC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 DESXDSBNGZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical group CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTUGGVBKWIYQSS-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1I QTUGGVBKWIYQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNSPJBHNUFILRD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylcyclopentan-1-ol Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OC2CC(C)(O)CC2)=C1 ZNSPJBHNUFILRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLWLFZVPAUCOCV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(C)CO)=CC(C)=C1Br HLWLFZVPAUCOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDIWCAVDGCULG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)cyclopentan-1-ol Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OC2CC(O)CC2)=C1 XBDIWCAVDGCULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARKCUKKZPDIYIS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC(CCCO)=CC(C)=C1Br ARKCUKKZPDIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRPQAVPUXFHBPM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)propyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(CCCOS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1Br VRPQAVPUXFHBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSIQEHNUMSYLSE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)sulfonylpropan-1-ol Chemical compound CC1=CC(S(=O)(=O)CCCO)=CC(C)=C1Br JSIQEHNUMSYLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXQYVOIYCYAVSW-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCOC1 AXQYVOIYCYAVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOEVHZFRHIHD-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]azetidine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC2CNC2)=C1 VZXOEVHZFRHIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRETYOSZTXQWER-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]thiolane 1,1-dioxide Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC2CS(=O)(=O)CC2)=C1 PRETYOSZTXQWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFIICXXRMNDRQC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxycyclopentan-1-ol Chemical compound C1C(O)CCC1OCC1=CC=CC=C1 SFIICXXRMNDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUSLILFQZMQLMA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxycyclopentan-1-one Chemical compound C1C(=O)CCC1OCC1=CC=CC=C1 JUSLILFQZMQLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHLSSLVZXJBVHE-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpropan-1-ol Chemical compound OCCCS SHLSSLVZXJBVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQYLTQHRQQOJBS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxypropylsulfonyl)-2,6-dimethylaniline Chemical compound COCCCS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 RQYLTQHRQQOJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIZRFKRDLIJSLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC1=CC(OCCC(C)(C)O)=CC(C)=C1Br NIZRFKRDLIJSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOSZZGRNDJMGLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-1-methylpyrazole Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C2=CN(C)N=C2)=C1 KOSZZGRNDJMGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSRXRAOUKDZNCP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C(C)C(Cl)=C(C)C=2)=C1 NSRXRAOUKDZNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGXCDHLBSZCVMX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodo-3,5-dimethylphenyl)-1-methylpyrimidin-2-one Chemical compound CC1=C(I)C(C)=CC(C2=NC(=O)N(C)C=C2)=C1 BGXCDHLBSZCVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFYZZMRHVGXQFE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodo-3,5-dimethylphenyl)-2-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=CC(C=2C=C(C)C(I)=C(C)C=2)=N1 XFYZZMRHVGXQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSCNJYKWVRIIQK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodo-3,5-dimethylphenyl)pyridazine Chemical compound CC1=C(I)C(C)=CC(C=2C=NN=CC=2)=C1 QSCNJYKWVRIIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNZBCCBWPKBCAI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodo-3,5-dimethylphenyl)pyrimidine Chemical compound CC1=C(I)C(C)=CC(C=2N=CN=CC=2)=C1 HNZBCCBWPKBCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUIZBDHMANPUHX-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-methylpyrazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1C=C(CCl)C=N1 SUIZBDHMANPUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSUCCGMNSFNAIH-LBPRGKRZSA-N 4-[(1s)-7-fluoro-1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-2,3-dihydropyran-6-one Chemical compound C([C@@H]1O)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=CC(=O)OCC1 PSUCCGMNSFNAIH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VTWFNTYLHCVMBS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3,5-dimethylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NCC(C)(C)O)=CC(C)=C1N VTWFNTYLHCVMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNXHWYGTXAJDEC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC1=CC=C(Br)C2=C1C(=O)CC2 HNXHWYGTXAJDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXIFEBCWAJUBPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC=C(Cl)C1=O JXIFEBCWAJUBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MBWNQWVADQDHDU-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3,2-dioxathiane 2-oxide Chemical compound CC1(C)COS(=O)OC1 MBWNQWVADQDHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSHJTASDTVAWHN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C2=CC(=O)N(C)N=C2)=C1 BSHJTASDTVAWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUBSXIHBFKLODA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-1-methylpyrazole Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2N(N=CC=2)C)=C1 FUBSXIHBFKLODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWOCIKRTEKEFQG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-iodo-3,5-dimethylphenyl)-1-methylpyrimidin-2-one Chemical compound CC1=C(I)C(C)=CC(C2=CN(C)C(=O)N=C2)=C1 RWOCIKRTEKEFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSJDGWAZDZMXIJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-iodo-3,5-dimethylphenyl)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=C(I)C(C)=CC(C2=CC(=O)N(C)N=C2)=C1 OSJDGWAZDZMXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYQUBOXGUMHDLD-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-methylpyrazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=CC=C1CCl PYQUBOXGUMHDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNARREZUHRSFRT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-iodo-3,5-dimethylphenyl)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=C(I)C(C)=CC(C2=NN(C)C(=O)C=C2)=C1 VNARREZUHRSFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGFAYVYOZWJEDZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-iodo-3,5-dimethylphenyl)-3-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CC1=C(I)C(C)=CC(C=2N=CN(C)C(=O)C=2)=C1 AGFAYVYOZWJEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABHXNLSQDUAVFP-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)C2=C1CCC2=O ABHXNLSQDUAVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUOKACBSUQOZMX-UHFFFAOYSA-N [3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpropyl] methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(C)COS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1Br DUOKACBSUQOZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAKFGAANDHXDOE-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-5-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C=1C(CO)=CC(CO)=CC=1OCC1(C)COC1 SAKFGAANDHXDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- NUUPJBRGQCEZSI-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-diol Chemical compound OC1CCC(O)C1 NUUPJBRGQCEZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000052080 human FFAR1 Human genes 0.000 description 2
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 208000001921 latent autoimmune diabetes in adults Diseases 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- YUWYAHKBZWHORT-SPLOXXLWSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-(2-bromopyridin-3-yl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=CC=CN=C1Br YUWYAHKBZWHORT-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 2
- WJGWCSMBIVDQSX-IIMAJNMQSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-bis(methoxymethyl)-4-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C=1C(COC)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(=O)OC)C3=CC=2)C(COC)=CC=1OCC1(C)COC1 WJGWCSMBIVDQSX-IIMAJNMQSA-N 0.000 description 2
- HNPSPNVQIOHKEG-NIYFSFCBSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1N1C=NC=N1 HNPSPNVQIOHKEG-NIYFSFCBSA-N 0.000 description 2
- QBZKZYKYGBYZSZ-FQRUVTKNSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=NC=CO1 QBZKZYKYGBYZSZ-FQRUVTKNSA-N 0.000 description 2
- FCQRKJLDPBRLIS-RNWIMVQKSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methyl-2-oxopyridin-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1C=CN(C)C(=O)C=1 FCQRKJLDPBRLIS-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 2
- YRXVZNZOIAJOPB-JXUYIUMOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OC1CCN(C)C1=O YRXVZNZOIAJOPB-JXUYIUMOSA-N 0.000 description 2
- JGOOZTFBIGYGAB-RNWIMVQKSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1C=CC(=O)N(C)C=1 JGOOZTFBIGYGAB-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 2
- IKZXDFFUBRQAFY-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1C=NN(C)C=1 IKZXDFFUBRQAFY-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 2
- REFBVNWTXGZNEO-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(2-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=NN1C REFBVNWTXGZNEO-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 2
- MZEGNUWCLZXZKC-HOYKHHGWSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=NN=NN1 MZEGNUWCLZXZKC-HOYKHHGWSA-N 0.000 description 2
- KPDKGDVSLXODFM-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCCCS(C)(=O)=O)C=C1C KPDKGDVSLXODFM-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 2
- HGFVRLANSIYNGV-SKCUWOTOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropyl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(CCCS(C)(=O)=O)C=C1C HGFVRLANSIYNGV-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 2
- QUGUMWHSMCXKSX-SKCUWOTOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(6-oxo-2,3-dihydropyran-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC(=O)OCC1 QUGUMWHSMCXKSX-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 2
- HUKGPNXSVXLASI-RNWIMVQKSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(oxan-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1CCOCC1 HUKGPNXSVXLASI-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 2
- HUBRJHJBZZRONC-ONOMSOESSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(oxan-4-yloxy)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OC1CCOCC1 HUBRJHJBZZRONC-ONOMSOESSA-N 0.000 description 2
- RCVGSUADIQXUAI-LUNRBJMQSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(oxolan-2-ylmethoxy)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC1CCCO1 RCVGSUADIQXUAI-LUNRBJMQSA-N 0.000 description 2
- MQMOMFDDRMZTTL-OHDJQUSMSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(oxolan-3-ylmethoxy)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC1CCOC1 MQMOMFDDRMZTTL-OHDJQUSMSA-N 0.000 description 2
- VTWQWUWNSLATMT-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC1(C)COC1 VTWQWUWNSLATMT-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 2
- RALJEBWVOBUDRB-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCCN1CCCC1=O RALJEBWVOBUDRB-KPURRNSFSA-N 0.000 description 2
- UDULJPPQWBZJJJ-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1C UDULJPPQWBZJJJ-KPURRNSFSA-N 0.000 description 2
- RYEUWPGCEFDOGO-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2,2-dimethyl-3-methylsulfonylpropoxy)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCC(C)(C)CS(C)(=O)=O)C=C1C RYEUWPGCEFDOGO-KPURRNSFSA-N 0.000 description 2
- FUHCOMKGPNMERT-SKCUWOTOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2,5-dihydrofuran-3-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CCOC1 FUHCOMKGPNMERT-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 2
- FJFQTQTYWOVUAF-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2-cyano-2-methylpropoxy)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCC(C)(C)C#N)C=C1C FJFQTQTYWOVUAF-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 2
- IXBNHDJFQGJPQX-NFQMXDRXSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2-cyanopropan-2-yloxy)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OC(C)(C)C#N)C=C1C IXBNHDJFQGJPQX-NFQMXDRXSA-N 0.000 description 2
- PMBJMDMFQNOEHN-RNWIMVQKSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CCOCC1 PMBJMDMFQNOEHN-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 2
- VYAVRRCXNCTNEY-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(2-methoxypyrimidin-4-yl)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=NC(OC)=N1 VYAVRRCXNCTNEY-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 2
- JPSJSMBSHQLFIB-SKCUWOTOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(CCC(C)(C)O)C=C1C JPSJSMBSHQLFIB-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 2
- OPLBZZWKWNPCTM-YYPBSCPESA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(3-hydroxy-3-methylcyclopentyl)oxy-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OC1CCC(C)(O)C1 OPLBZZWKWNPCTM-YYPBSCPESA-N 0.000 description 2
- ZPBMLMMFEAOUGQ-WCZYOQATSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(3-hydroxycyclopentyl)oxy-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OC1CCC(O)C1 ZPBMLMMFEAOUGQ-WCZYOQATSA-N 0.000 description 2
- KFWDACLUOVHDFX-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(3-methoxy-2,2-dimethylpropoxy)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(C)COC)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(=O)OC)CO2)C2=C1 KFWDACLUOVHDFX-KPURRNSFSA-N 0.000 description 2
- HNLRNOPNFAFBRX-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-[(4-hydroxyoxan-4-yl)methoxy]-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC1(O)CCOCC1 HNLRNOPNFAFBRX-KPURRNSFSA-N 0.000 description 2
- WQLMMLZLZAPVQN-WVXBCFDCSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1C=NN(CC(C)(C)O)C=1 WQLMMLZLZAPVQN-WVXBCFDCSA-N 0.000 description 2
- DCTUMGJIDIZCAW-NFQMXDRXSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-[2-(methanesulfonamido)ethoxy]-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCCNS(C)(=O)=O)C=C1C DCTUMGJIDIZCAW-NFQMXDRXSA-N 0.000 description 2
- OSCXDQSWFNNJSE-JIPXPUAJSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1C OSCXDQSWFNNJSE-JIPXPUAJSA-N 0.000 description 2
- RHMDISFJOKCCAQ-SSDOTTSWSA-N methyl 2-[(3s)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound OC1=CC=C2[C@H](CC(=O)OC)COC2=C1 RHMDISFJOKCCAQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 2
- PJHIFUAOSDHCDQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3,5-dimethyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NCC(C)(C)O)=CC(C)=C1[N+]([O-])=O PJHIFUAOSDHCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBWZTGGMGZJZSU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCOC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 RBWZTGGMGZJZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOZJWRWCEAESDC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)ethyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC(OCCNS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1Br VOZJWRWCEAESDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDDGOMNDXLAHSL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 DDDGOMNDXLAHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHASKPMZORLLOV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)ethyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC(CCNS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1Br HHASKPMZORLLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- ZVOOAGUSNWNCIO-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCOC1 ZVOOAGUSNWNCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- MRSXSOLVVYXSBH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC2CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 MRSXSOLVVYXSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- QIFVXSLMFCRLCB-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-2-oxopyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound CN1C=CC(B(O)O)=CC1=O QIFVXSLMFCRLCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAQGNXAHIOALC-QRPNPIFTSA-N (1S)-4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol formic acid Chemical compound C(=O)O.BrC1=C2CC[C@@H](C2=C(C=C1)F)O QSAQGNXAHIOALC-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- JCKNYLRCBVOCKM-INIZCTEOSA-N (1s)-4-[2-(2,2-dimethylpropoxy)pyridin-3-yl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound CC(C)(C)COC1=NC=CC=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@@H]2O JCKNYLRCBVOCKM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NLVVNRITLSLCDP-QMMMGPOBSA-N (1s)-4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound FC1=CC=C(Br)C2=C1[C@@H](O)CC2 NLVVNRITLSLCDP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IBJJIYVWUTVKGM-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-2-methylpropyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(C)(C)C#N)C=C1 IBJJIYVWUTVKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHQMUJSACXTPEA-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(B(O)O)=CC=N1 DHQMUJSACXTPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEDCBXCYLAHBFU-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-2-methylsulfonylpropyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)C(C)(C)COS(C)(=O)=O ZEDCBXCYLAHBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIBOHRIGZMLNNS-BYPYZUCNSA-N (2r)-3-bromo-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](C)CBr KIBOHRIGZMLNNS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FNRCAXLJWSGHDT-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-4-nitrophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 FNRCAXLJWSGHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOQQSOZRVZCMC-UHFFFAOYSA-N (3-Methyl-3-oxetanyl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1(C)COC1 PZOQQSOZRVZCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWMKEKUHCRKDY-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-2,2-dimethylpropyl) methanesulfonate Chemical compound COCC(C)(C)COS(C)(=O)=O CGWMKEKUHCRKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N (3as)-1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C([C@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PILQQQOYDGGGTE-LLVKDONJSA-N (3r)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylsulfonylpyrrolidine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(O[C@H]2CN(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 PILQQQOYDGGGTE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- UIVSBNAFFXRQOI-RFVHGSKJSA-N (3r)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(Br)C(C)=CC(O[C@H]2CNCCC2)=C1 UIVSBNAFFXRQOI-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- PRETYOSZTXQWER-LLVKDONJSA-N (3r)-3-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]thiolane 1,1-dioxide Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OC[C@@H]2CS(=O)(=O)CC2)=C1 PRETYOSZTXQWER-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZPNNGVWKIVDSQC-LBPRGKRZSA-N (3s)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylsulfonylpiperidine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(O[C@@H]2CN(CCC2)S(C)(=O)=O)=C1 ZPNNGVWKIVDSQC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- PRETYOSZTXQWER-NSHDSACASA-N (3s)-3-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]thiolane 1,1-dioxide Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OC[C@H]2CS(=O)(=O)CC2)=C1 PRETYOSZTXQWER-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RLJILOHXQKAYLG-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3,5-dimethylphenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 RLJILOHXQKAYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLRSAFUFMZWIL-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(C)=C1Br BGLRSAFUFMZWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLQFKCKBPAKMOA-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-trimethylsilane Chemical compound CC1=CC([Si](C)(C)C)=CC(C)=C1Br ZLQFKCKBPAKMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZURAMODIREUGT-UHFFFAOYSA-N (4-iodo-3,5-dimethylphenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC1=C(I)C(C)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 LZURAMODIREUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REONQWGHSQHTAC-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CN=CC(B(O)O)=C1 REONQWGHSQHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=N1 DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUSCPDSQJSBSY-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=N1 MZUSCPDSQJSBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J (cymene)ruthenium dichloride dimer Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+2].[Ru+2].CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- UAGWMIDWWYHFNL-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;dicyclohexylphosphane Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1CCCCC1PC1CCCCC1 UAGWMIDWWYHFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVXWHPAMOPZCT-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;ditert-butylphosphane Chemical class CC(C)(C)PC(C)(C)C.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FSVXWHPAMOPZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPJRJUVGGDVVDF-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCS(=O)(=O)CC1 RPJRJUVGGDVVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCC=CN2CCCNC21 SSUJUUNLZQVZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMADJUKSPHZYSK-UHFFFAOYSA-N 1,6-dioxaspiro[2.5]octane Chemical compound C1OC11CCOCC1 DMADJUKSPHZYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYFSYQGDFYFAMQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(N2N=CN=C2)=C1 GYFSYQGDFYFAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C(O)=O)C1 NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKYXAMPFXWJSN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methyl-3-(3-methylsulfonylpropoxy)benzene Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1OCCCS(C)(=O)=O DBKYXAMPFXWJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGOESOMEANKQI-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentane-1,3-diol Chemical compound CC1(O)CCC(O)C1 QIGOESOMEANKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUYGKJHVVHTRPV-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCN(S(C)(=O)=O)CC1 WUYGKJHVVHTRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 12-crown-4 Chemical compound C1COCCOCCOCCO1 XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFGKGMZLZIPCN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1Br XXFGKGMZLZIPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMPKIQJEOOYLGW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-pyridazin-4-ylaniline Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=NN=CC=2)=C1 XMPKIQJEOOYLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUQDJABTDWDKM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-pyrimidin-4-ylaniline Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2N=CN=CC=2)=C1 GLUQDJABTDWDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNARBPADGXACNL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropoxy)pyridine Chemical compound CC(C)(C)COC1=CC=CC=N1 MNARBPADGXACNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSQIVFRZZMDLP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCN1C(=O)CCC1 DWSQIVFRZZMDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCNEQGQJTWRHX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1=CC(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 XWCNEQGQJTWRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJSKHJCVSXLMC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CC1=CC(OC(C)(C)CO)=CC(C)=C1Br HOJSKHJCVSXLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBAOGPIENNIPR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC(C)=C1Br PXBAOGPIENNIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUCYCQTZHGLNM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound BrC1=C(C=C(OC(C(=O)O)(C)C)C=C1C)C.BrC1=C(C=C(OC(CO)(C)C)C=C1C)C VWUCYCQTZHGLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIKGCMDJLNSTH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2OC=CN=2)=C1 XKIKGCMDJLNSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEIXESCLJQIKGR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-3-methylpyridine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2C(=CC=CN=2)C)=C1 BEIXESCLJQIKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEGJZWJQZPOIK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 RUEGJZWJQZPOIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEMFQQMYCQEHS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C=2C=C(C)C(Br)=C(C)C=2)=C1 QDEMFQQMYCQEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOMLRJYOUOHCU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(C=2C=C(C)C(Br)=C(C)C=2)=N1 ZNOMLRJYOUOHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLZHGYUUHEXQR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-5-methoxypyridine Chemical compound N1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 OLLZHGYUUHEXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEYXMLDDCFMYPP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-5-methylpyrimidine Chemical compound N1=CC(C)=CN=C1C1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 LEYXMLDDCFMYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDBBMGOLOXNHP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-6-methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=CC(C=2C=C(C)C(Br)=C(C)C=2)=N1 ZCDBBMGOLOXNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTCYJZZLHZFRD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=C(C)C(Br)=C(C)C=2)=N1 PJTCYJZZLHZFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHWQTXHDRNFPX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)pyrazine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2N=CC=NC=2)=C1 DDHWQTXHDRNFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODDKMFRRDVLNHY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)pyridine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 ODDKMFRRDVLNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWUWAYRNVXVGIY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-1,4-dimethylimidazole Chemical compound CC1=CN(C)C(C=2C=C(C)C(Cl)=C(C)C=2)=N1 RWUWAYRNVXVGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKOVQIEXFGIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-1-methylimidazole Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=CC(C=2N(C=CN=2)C)=C1 SPCKOVQIEXFGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHCSMWEYOUZIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 RDHCSMWEYOUZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMJEYUIYGJDDF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-4,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C=2C=C(C)C(Cl)=C(C)C=2)=C1 KWMJEYUIYGJDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRGGZCPBLLRPLH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-5-cyclopropylpyrazine Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=CC(C=2N=CC(=NC=2)C2CC2)=C1 BRGGZCPBLLRPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYTXJXIWUFBYSB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-5-methylpyridine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C)=C(Cl)C(C)=C1 GYTXJXIWUFBYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCCO1 VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethoxymethanol Chemical compound OCOCCOCO BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCCJAYRSDNPBD-NFQMXDRXSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-(2,6-dimethyl-4-pyrimidin-5-ylphenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1C1=CN=CN=C1 LNCCJAYRSDNPBD-NFQMXDRXSA-N 0.000 description 1
- AKEQBFMCNQUPBJ-HOYKHHGWSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 AKEQBFMCNQUPBJ-HOYKHHGWSA-N 0.000 description 1
- RSGLITYWNYNDGD-KBMIEXCESA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1C1=NC=CO1 RSGLITYWNYNDGD-KBMIEXCESA-N 0.000 description 1
- DBKXVFRDWYAYPF-NFQMXDRXSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 DBKXVFRDWYAYPF-NFQMXDRXSA-N 0.000 description 1
- DAIMUPBSICRGOT-RNWIMVQKSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methylsulfonyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1C1=CCN(S(C)(=O)=O)CC1 DAIMUPBSICRGOT-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 1
- CCPJEIZBNHJIPQ-XHCCPWGMSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methylsulfonylazetidin-3-yl)oxyphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1OC1CN(S(C)(=O)=O)C1 CCPJEIZBNHJIPQ-XHCCPWGMSA-N 0.000 description 1
- CUFXIODQPGOYBX-NFQMXDRXSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(2-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1C1=CC=NN1C CUFXIODQPGOYBX-NFQMXDRXSA-N 0.000 description 1
- VTNDIVWJJNGCRU-FKVJPAKLSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(2-methylsulfinylethoxy)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCCS(C)=O)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 VTNDIVWJJNGCRU-FKVJPAKLSA-N 0.000 description 1
- CNEVDEYNMYKURB-NIYFSFCBSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(2-methylsulfonylethoxy)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 CNEVDEYNMYKURB-NIYFSFCBSA-N 0.000 description 1
- WUCQRNNYTOPPEN-PIIWDFAUSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(oxan-4-yloxy)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1OC1CCOCC1 WUCQRNNYTOPPEN-PIIWDFAUSA-N 0.000 description 1
- ISEAJZYTUUVVDS-KJHRRVCSSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(oxolan-2-ylmethoxy)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1OCC1CCCO1 ISEAJZYTUUVVDS-KJHRRVCSSA-N 0.000 description 1
- IJAFDKMAJSEMEV-XRDBWGCYSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(oxolan-3-ylmethoxy)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1OCC1CCOC1 IJAFDKMAJSEMEV-XRDBWGCYSA-N 0.000 description 1
- ZWJKOUODONKMRJ-NFQMXDRXSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1OCC1(C)COC1 ZWJKOUODONKMRJ-NFQMXDRXSA-N 0.000 description 1
- GSEJLYUFAFSNKL-YOPMBXEFSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[(3r)-oxolan-3-yl]oxyphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1O[C@@H]1CCOC1 GSEJLYUFAFSNKL-YOPMBXEFSA-N 0.000 description 1
- GSEJLYUFAFSNKL-WXJXEWBDSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1O[C@H]1CCOC1 GSEJLYUFAFSNKL-WXJXEWBDSA-N 0.000 description 1
- SJYKFJQJRSXAMJ-LYZGTLIUSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCCC1=O SJYKFJQJRSXAMJ-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- YOBYZXSJISQEAK-IQGLISFBSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCC(=O)NC)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 YOBYZXSJISQEAK-IQGLISFBSA-N 0.000 description 1
- YRNFAPKQPMCPNP-IQGLISFBSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)pyridin-3-yl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)O)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=CC=CN=C1C1=CCOCC1 YRNFAPKQPMCPNP-IQGLISFBSA-N 0.000 description 1
- HMWWAQRLHLXCCH-MZNJEOGPSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCC(N)=O)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 HMWWAQRLHLXCCH-MZNJEOGPSA-N 0.000 description 1
- KEJXOEFKTMTUEP-NIYFSFCBSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2-cyanopropan-2-yloxy)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OC(C)(C)C#N)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 KEJXOEFKTMTUEP-NIYFSFCBSA-N 0.000 description 1
- VMVLPXAFRSMCSH-SKCUWOTOSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1C1=CCOCC1 VMVLPXAFRSMCSH-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- HSACJEVQEPQTRP-NIYFSFCBSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCC(=O)N(C)C)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 HSACJEVQEPQTRP-NIYFSFCBSA-N 0.000 description 1
- UUKBAMHMXUMLST-KPURRNSFSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(C)CN(C)C)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 UUKBAMHMXUMLST-KPURRNSFSA-N 0.000 description 1
- KZGACRNDUUCKOX-NIYFSFCBSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(C)O)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 KZGACRNDUUCKOX-NIYFSFCBSA-N 0.000 description 1
- JGXYJZSLIMRAGK-NFQMXDRXSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(C)CO)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 JGXYJZSLIMRAGK-NFQMXDRXSA-N 0.000 description 1
- JKABUBJCASWQLL-LIJSSWJSSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(3-hydroxycyclopentyl)oxy-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(O)=O)C3=CC=2)C(C)=CC=1OC1CCC(O)C1 JKABUBJCASWQLL-LIJSSWJSSA-N 0.000 description 1
- ISWSMYTVFHWCCW-LYZGTLIUSA-N 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(3-methoxy-2,2-dimethylpropoxy)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(C)COC)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 ISWSMYTVFHWCCW-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- YEQHXNMDJQZWNE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethyl-4-(3-methylsulfonylpropoxy)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1=CC(OCCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 YEQHXNMDJQZWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGLOFIVRQVFBJM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)ethyl]-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCCN2S(CCC2)(=O)=O)=C1 UGLOFIVRQVFBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRAQVSKZQNWGQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-(2-methyl-2-methylsulfonylpropoxy)benzene Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(C)S(C)(=O)=O)=CC(C)=C1Br DGRAQVSKZQNWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJRKARFXWYJATI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-(3-methylsulfanylpropyl)benzene Chemical compound CSCCCC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 RJRKARFXWYJATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSGYACKCORVBX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-(3-methylsulfonylpropoxy)benzene 4-bromo-3,5-dimethylphenol Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1C)O)C.BrC1=C(C=C(C=C1C)OCCCS(=O)(=O)C)C WFSGYACKCORVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROYUMKNRQFUOJO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-(4-methylsulfonylbutoxy)benzene Chemical compound CC1=CC(OCCCCS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1Br ROYUMKNRQFUOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEIFWJPTWDAUBH-SECBINFHSA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-[(2r)-2-methyl-3-methylsulfonylpropoxy]benzene Chemical compound CS(=O)(=O)C[C@H](C)COC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 VEIFWJPTWDAUBH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VEIFWJPTWDAUBH-VIFPVBQESA-N 2-bromo-1,3-dimethyl-5-[(2s)-2-methyl-3-methylsulfonylpropoxy]benzene Chemical compound CS(=O)(=O)C[C@@H](C)COC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 VEIFWJPTWDAUBH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JKVMBWITGAWCIG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dimethylimidazole Chemical compound CC1=CN(C)C(Br)=N1 JKVMBWITGAWCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLGMCSGCDWVXMR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(C)=C(Br)C(O)=C1 FLGMCSGCDWVXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZBHCYSESMFQJL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-iodopyridine Chemical compound BrC1=NC=CC=C1I FZBHCYSESMFQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1Br PZSISEFPCYMBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTOCXBLUOPRFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(Br)=C1 IRTOCXBLUOPRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=C1 LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZIJEBOLOXOVFY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=N1 UZIJEBOLOXOVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCLLKOVMOOBDC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2,2-dimethyl-3-methylsulfonylpropoxy)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(C)CS(C)(=O)=O)=CC(C)=C1Br ZMCLLKOVMOOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AROLXXFIWNUMHK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(3-methoxypropylsulfonyl)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound COCCCS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 AROLXXFIWNUMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYUKBHLOJYSASH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-cyclopropylpyrazine Chemical compound C1=NC(Br)=CN=C1C1CC1 XYUKBHLOJYSASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBZRGWKVWAXNKZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(Br)C=N1 OBZRGWKVWAXNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=C1 YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCGEJNZMHUBMX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Br)N=C1 KYCGEJNZMHUBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEFFNSANFKOYSF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyrazine Chemical compound CC1=CN=CC(Br)=N1 YEFFNSANFKOYSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=N1 SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWWETIYYPKRBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1Br JYWWETIYYPKRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BKRACZNEJSCZML-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1I BKRACZNEJSCZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYWPFIUVDKHHGQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyrazine Chemical compound IC1=CN=CC=N1 OYWPFIUVDKHHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGTHOALDAXYSSP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfonylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)S(C)(=O)=O VGTHOALDAXYSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUAUTBNKPSNTFM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MUAUTBNKPSNTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXFSCNPVOWRKN-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethyl-4-nitrophenyl)sulfonylpropan-1-ol 5-(3-methoxypropylsulfonyl)-1,3-dimethyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC=1C=C(C=C(C1[N+](=O)[O-])C)S(=O)(=O)CCCO.COCCCS(=O)(=O)C=1C=C(C(=C(C1)C)[N+](=O)[O-])C BCXFSCNPVOWRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYIQDKKVHIOMNU-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethyl-4-nitrophenyl)sulfonylpropan-1-ol 5-fluoro-1,3-dimethyl-2-nitrobenzene Chemical compound FC=1C=C(C(=C(C1)C)[N+](=O)[O-])C.CC=1C=C(C=C(C1[N+](=O)[O-])C)S(=O)(=O)CCCO JYIQDKKVHIOMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARLDMQXODENCY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C)CCC1OC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 OARLDMQXODENCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHROACARNOWGR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylsulfonylazetidine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OC2CN(C2)S(C)(=O)=O)=C1 UEHROACARNOWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVHWHPCOZJBMX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpropanenitrile Chemical compound CC1=CC(OCC(C)(C)C#N)=CC(C)=C1Br NDVHWHPCOZJBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQTATATZAQAMTK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2,5-dihydrofuran Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2COCC=2)=C1 ZQTATATZAQAMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJPYEHTZGBMQLA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2,5-dihydrofuran triethylsilane Chemical compound C(C)[SiH](CC)CC.BrC1=C(C=C(C=C1C)C=1COCC1)C WJPYEHTZGBMQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKALMGVYHNWANU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C=2C=C(C)C(Br)=C(C)C=2)=C1 QKALMGVYHNWANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIWSQDSFLLZTI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-6-methylpyridazine Chemical compound N1=NC(C)=CC=C1C1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 APIWSQDSFLLZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVWKVHPBJOGJQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)furan Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C2=COC=C2)=C1 ZZVWKVHPBJOGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEURXSHDDZCJLI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)pyridine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 ZEURXSHDDZCJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGOPCNHIXSQWRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-5-methoxypyridazine Chemical compound COC1=CN=NC(C=2C=C(C)C(Cl)=C(C)C=2)=C1 BGOPCNHIXSQWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRACKKJGGCEKJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-6-ethylpyridazine Chemical compound N1=NC(CC)=CC=C1C1=CC(C)=C(Cl)C(C)=C1 YRACKKJGGCEKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBZKWOJRYGRTO-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-3-methyloxetane Chemical compound BrCC1(C)COC1 MGBZKWOJRYGRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOBZYGMEYEAEM-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC(CCl)=N1 DHOBZYGMEYEAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXPHSFCPODQERJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]-1-methylsulfonylazetidine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC2CN(C2)S(C)(=O)=O)=C1 YXPHSFCPODQERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGASRJCVGNFTB-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]-3-methyl-1-methylsulfonylazetidine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC2(C)CN(C2)S(C)(=O)=O)=C1 DKGASRJCVGNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHVUGDUHRYKLED-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]-3-methyloxetane Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC2(C)COC2)=C1 UHVUGDUHRYKLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDRFGLSMQNEKW-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]oxolane Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC2COCC2)=C1 SIDRFGLSMQNEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KESUTBOSNOHAMK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=NC=CC=C1Br KESUTBOSNOHAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMRAGHVKBZNAF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C#N VJMRAGHVKBZNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDXAMRGYMDTOV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Br WPDXAMRGYMDTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHNVBCZIMHPLIV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-ethylpyridazine Chemical compound CCC1=CC=C(Br)N=N1 RHNVBCZIMHPLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RACIHBXDZONTQJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=N1 RACIHBXDZONTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YICPBKWYZXFJNB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)N=N1 YICPBKWYZXFJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLGRINRFBNCHQS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methoxypyridazine Chemical compound COC1=CN=NC(Cl)=C1 XLGRINRFBNCHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXFHHXOVMQARV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile Chemical compound OCC(C)(C)C#N WWXFHHXOVMQARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQOBRGLAAGQDU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound COCC(C)(C)CO BEQOBRGLAAGQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFCZYUVICHKDS-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutane-1,3-diol Chemical compound CC(C)(O)CCO XPFCZYUVICHKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KLHKVYLVPQYVGF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethyl-4-trimethylsilylphenyl)-7-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC([Si](C)(C)C)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CCC2=O KLHKVYLVPQYVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAEDLQPALQSGMQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxypyrimidin-4-yl)-2,6-dimethylaniline Chemical compound COC1=NC=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=N1 QAEDLQPALQSGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRZKNORBJQIKHB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromo-2-methylphenoxy)thiane 1,1-dioxide Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1OC1CCS(=O)(=O)CC1 WRZKNORBJQIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNMYCAJTXUCHBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCNCC1 WNMYCAJTXUCHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC=C1 NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPNRQSCSZCJLZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylsulfonylpiperidine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OC2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 YVPNRQSCSZCJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHJVUYMKUEOIX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)oxane Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OC2CCOCC2)=C1 GUHJVUYMKUEOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVMFYUZDFYTET-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)thiane 1,1-dioxide Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OC2CCS(=O)(=O)CC2)=C1 FPVMFYUZDFYTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOWDQLUTFYFPE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-1,3,5-trimethylpyrazole Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1C1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 LFOWDQLUTFYFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDFHBJTUUNVKBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-1-methylpyridin-2-one Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C2=CC(=O)N(C)C=C2)=C1 BDFHBJTUUNVKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJXSCOTYMNRMT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C=C(C)C(Br)=C(C)C=2)=N1 WDJXSCOTYMNRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLLODBUDAIXERR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2-methoxypyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C=2C=C(C)C(Br)=C(C)C=2)=C1 MLLODBUDAIXERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESIVPKCHYZMCD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC1=CC(CCC(C)(C)O)=CC(C)=C1Br SESIVPKCHYZMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHPYWPGKZGFLG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2-methylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C(C)C(Br)=C(C)C=2)=C1 QSHPYWPGKZGFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOJWXRHYBQGGL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyran Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2CCOCC=2)=C1 BMOJWXRHYBQGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCUIRZIYLCLISZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)pyridine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 BCUIRZIYLCLISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKHPMXOOHISFD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-1,2-dimethylimidazole Chemical compound CN1C(C)=NC(C=2C=C(C)C(Cl)=C(C)C=2)=C1 UIKHPMXOOHISFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULOJTTXNJMJAG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-1-methylimidazole Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=CC(C=2N=CN(C)C=2)=C1 DULOJTTXNJMJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNTVUHZXIJFHAU-UHFFFAOYSA-N 4-(Methylthio)-1-butanol Chemical compound CSCCCCO JNTVUHZXIJFHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOOYAKLEOGKJR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)oxane Chemical compound BrCC1CCOCC1 LMOOYAKLEOGKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJRHHYKYWPOEL-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC(CCl)=CC1=O QBJRHHYKYWPOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDWIGUXCXCNBP-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CCl)=CC=N1 LCDWIGUXCXCNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDPOCBGARGESS-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]-1,1-dioxothian-4-ol Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC2(O)CCS(=O)(=O)CC2)=C1 MHDPOCBGARGESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPYUOSHRBOYIRU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]oxan-4-ol Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC2(O)CCOCC2)=C1 UPYUOSHRBOYIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEVATYBNOOEGP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)methyl]thiane 1,1-dioxide Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(OCC2CCS(=O)(=O)CC2)=C1 VXEVATYBNOOEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIQXSRKPXDNMRQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,3,5-trimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KIQXSRKPXDNMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTACCDZGYGHYQZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,n,3,5-tetramethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 DTACCDZGYGHYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRKTLGQQTWOMJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethylimidazole Chemical compound CC1=NC(Br)=CN1C FZRKTLGQQTWOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQVZLLPCFXLJAC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrimidin-2-one Chemical compound CN1C=CC(=NC1=O)Br XQVZLLPCFXLJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLAYJCJLHNIGJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1N QGLAYJCJLHNIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTRFAYHJKSKHGY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=N1 VTRFAYHJKSKHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCKNLGMBFKIFP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dimethylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Br)=NC(C)=N1 PTCKNLGMBFKIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMZDMUCDRNMLF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3,5-dimethylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(=O)NCC(C)(C)O)=CC(C)=C1Br HTMZDMUCDRNMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSJDIQGRNABAMU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridazin-1-ium;bromide Chemical compound Br.BrC1=CC=NN=C1 KSJDIQGRNABAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVOMOSXATZJWAF-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=N1 SVOMOSXATZJWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCAMEGPUILTZSU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=CC(Cl)=N1 XCAMEGPUILTZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Cl OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UNRCZILQUJVLLS-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n,3,5-trimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C)=C(I)C(C)=C1 UNRCZILQUJVLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDEBKEYMRRIUBE-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n,n,3,5-tetramethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C)=C(I)C(C)=C1 GDEBKEYMRRIUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AYABSTPTTNEVAR-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3,2-dioxathiane 2-oxide thionyl dichloride Chemical compound S(=O)(Cl)Cl.CC1(COS(OC1)=O)C AYABSTPTTNEVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFSHPMZKQWBTRI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)-1-methylpyrimidin-2-one Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C2=CN(C)C(=O)N=C2)=C1 UFSHPMZKQWBTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFIHDGVRZVHKKD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-1-methylpyridin-2-one Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C2=CN(C)C(=O)C=C2)=C1 BFIHDGVRZVHKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMJGAVMGEVXKBV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2-methylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 RMJGAVMGEVXKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKHKGWUGMOWANA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)pyrimidine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(C=2C=NC=NC=2)=C1 OKHKGWUGMOWANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAHXVEALSNTCDQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-2-methoxypyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=C(Cl)C(C)=C1 GAHXVEALSNTCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDMWNCYEJCJKK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3,5-dimethylphenyl)-3-methylpyridazine Chemical compound N1=NC(C)=CC(C=2C=C(C)C(Cl)=C(C)C=2)=C1 FCDMWNCYEJCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- VOVYJRTWCHAHQC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CN=C=N[CH]1 VOVYJRTWCHAHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SRWWWYQUKCZXRF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C2=NN(C)C(=O)C=C2)=C1 SRWWWYQUKCZXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEBWDBWZLIKLE-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)-3-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2N=CN(C)C(=O)C=2)=C1 TYEBWDBWZLIKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBNTYIRTCQBRJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=C(Cl)C=CC1=O IMBNTYIRTCQBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRYLYRQCDCQZHE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CN1C=NC(Cl)=CC1=O IRYLYRQCDCQZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQAGRJURDEYDQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine Chemical compound CC1=C=CC=C[N]1 MAQAGRJURDEYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJOPRFJFWUCJOJ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-(4-iodo-2,6-dimethylphenyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC(I)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CCC2=O XJOPRFJFWUCJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXLJNHBINVHJL-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-(oxan-4-yl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=2CCC(=O)C=2C(F)=CC=C1C1CCOCC1 UNXLJNHBINVHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100460776 Arabidopsis thaliana NPY2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100460788 Arabidopsis thaliana NPY5 gene Proteins 0.000 description 1
- VYXLJGJXZLYLSF-IFMALSPDSA-N B1(OC(C(O1)(C)C)(C)C)C2=C3CC[C@H](C3=C(C=C2)F)OC4=CC5=C(C=C4)[C@@H](CO5)OC(=O)C Chemical compound B1(OC(C(O1)(C)C)(C)C)C2=C3CC[C@H](C3=C(C=C2)F)OC4=CC5=C(C=C4)[C@@H](CO5)OC(=O)C VYXLJGJXZLYLSF-IFMALSPDSA-N 0.000 description 1
- VXNAMCLMCBLNOL-NFQMXDRXSA-N BI-2081 Chemical compound CC1=CC(OCCC(C)(C)O)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(O)=O)CO2)C2=C1 VXNAMCLMCBLNOL-NFQMXDRXSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FDGJHSOJRJQCEF-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1C)OCCCS(=O)(=O)C)C.CC1=C(C(=CC(=C1)OCCCS(=O)(=O)C)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1C)OCCCS(=O)(=O)C)C.CC1=C(C(=CC(=C1)OCCCS(=O)(=O)C)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C FDGJHSOJRJQCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOPDWOLHOHBGQZ-PTABJZQOSA-N BrC1=C(C=C(OC[C@H](CO)C)C=C1C)C.BrC1=C(C=C(OC[C@H](COS(=O)(=O)C)C)C=C1C)C Chemical compound BrC1=C(C=C(OC[C@H](CO)C)C=C1C)C.BrC1=C(C=C(OC[C@H](COS(=O)(=O)C)C)C=C1C)C NOPDWOLHOHBGQZ-PTABJZQOSA-N 0.000 description 1
- GAAWKPOYPJRNCA-WUUFDCFBSA-N BrC1=C(C=C(O[C@H]2C[C@H](C2)NS(=O)(=O)C)C=C1C)C.BrC1=C(C=C(O[C@H]2C[C@H](C2)N(S(=O)(=O)C)C)C=C1C)C Chemical compound BrC1=C(C=C(O[C@H]2C[C@H](C2)NS(=O)(=O)C)C=C1C)C.BrC1=C(C=C(O[C@H]2C[C@H](C2)N(S(=O)(=O)C)C)C=C1C)C GAAWKPOYPJRNCA-WUUFDCFBSA-N 0.000 description 1
- QCVBCSDWWRKJFS-GIZSYDTJSA-N BrC1=C2CC[C@@H](C2=C(C=C1)F)O.BrC1=C2CC[C@@H](C2=C(C=C1)F)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound BrC1=C2CC[C@@H](C2=C(C=C1)F)O.BrC1=C2CC[C@@H](C2=C(C=C1)F)O[Si](C)(C)C(C)(C)C QCVBCSDWWRKJFS-GIZSYDTJSA-N 0.000 description 1
- MMHYVAANLPFYFQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(C=CC1)O)C.BrC=1C(=C(OCCCSC)C=CC1)C Chemical compound BrC=1C(=C(C=CC1)O)C.BrC=1C(=C(OCCCSC)C=CC1)C MMHYVAANLPFYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIRAWBNANNCGRU-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(OCCCSC)C=CC1)C.BrC1=C(C(=CC=C1)OCCCS(=O)(=O)C)C Chemical compound BrC=1C(=C(OCCCSC)C=CC1)C.BrC1=C(C(=CC=C1)OCCCS(=O)(=O)C)C CIRAWBNANNCGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNNHWFGGUCBHOA-ISITULPFSA-N BrC[C@H](CO)C.BrC1=C(C=C(OC[C@H](CO)C)C=C1C)C Chemical compound BrC[C@H](CO)C.BrC1=C(C=C(OC[C@H](CO)C)C=C1C)C NNNHWFGGUCBHOA-ISITULPFSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNHNVRSJMYQXDU-UHFFFAOYSA-N C(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1.CC=1C=C(C=C(C1[N+](=O)[O-])C)C(=O)N1CCOCC1 Chemical compound C(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1.CC=1C=C(C=C(C1[N+](=O)[O-])C)C(=O)N1CCOCC1 MNHNVRSJMYQXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDGKHZNDIPXQMS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(CC)C(C)C.CS(=O)(=O)Cl Chemical compound C(C)(C)N(CC)C(C)C.CS(=O)(=O)Cl FDGKHZNDIPXQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- DRRGEMCHWTVDMW-NETXQHHPSA-N CC([C@@H]1COC2=CC=CC=C12)C(=O)O Chemical compound CC([C@@H]1COC2=CC=CC=C12)C(=O)O DRRGEMCHWTVDMW-NETXQHHPSA-N 0.000 description 1
- PSJUMWKYVYFASW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC(=C1)[Si](C)(C)C)C)C1=C2CCC(C2=C(C=C1)F)=O.FC=1C=CC(=C2CCC(C12)=O)C1=C(C=C(C=C1C)I)C Chemical compound CC1=C(C(=CC(=C1)[Si](C)(C)C)C)C1=C2CCC(C2=C(C=C1)F)=O.FC=1C=CC(=C2CCC(C12)=O)C1=C(C=C(C=C1C)I)C PSJUMWKYVYFASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAJRCNWDBMERPC-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=C(C1[N+](=O)[O-])C)S(=O)(=O)CCCO.NC1=C(C=C(C=C1C)S(=O)(=O)CCCO)C Chemical compound CC=1C=C(C=C(C1[N+](=O)[O-])C)S(=O)(=O)CCCO.NC1=C(C=C(C=C1C)S(=O)(=O)CCCO)C OAJRCNWDBMERPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NADNXVCUMCERJO-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1(CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C.C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C1)(C)CO Chemical compound COC(=O)C1(CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C.C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C1)(C)CO NADNXVCUMCERJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BREONJLXYGSCHJ-MSIXKCRUSA-N CS(Cl)(=O)=O.Cc1cc(O[C@@H]2C[C@@H](C2)NS(C)(=O)=O)cc(C)c1Br Chemical compound CS(Cl)(=O)=O.Cc1cc(O[C@@H]2C[C@@H](C2)NS(C)(=O)=O)cc(C)c1Br BREONJLXYGSCHJ-MSIXKCRUSA-N 0.000 description 1
- CWUVRGCXLVYLBD-USJXWOKUSA-N C[C@H](COc1cc(C)c(Br)c(C)c1)CS(C)(=O)=O.C[C@H](COc1cc(C)c(Br)c(C)c1)COS(C)(=O)=O Chemical compound C[C@H](COc1cc(C)c(Br)c(C)c1)CS(C)(=O)=O.C[C@H](COc1cc(C)c(Br)c(C)c1)COS(C)(=O)=O CWUVRGCXLVYLBD-USJXWOKUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- SLWIRGSWQFMWEO-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(N(N=CC1Cl)C)=O.ClC1=CC(N(N=C1)C)=O Chemical compound ClC=1C(N(N=CC1Cl)C)=O.ClC1=CC(N(N=C1)C)=O SLWIRGSWQFMWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010014935 Enzyme abnormality Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101150108864 Ffar1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710142060 Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100030488 HEAT repeat-containing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000990566 Homo sapiens HEAT repeat-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000801684 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010010164 Hypertension complications Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150111774 NPY5R gene Proteins 0.000 description 1
- PZECVYLHRWQHEJ-UHFFFAOYSA-N O1CCC(CC1)O.O1CCC(CC1)CS(=O)(=O)O Chemical compound O1CCC(CC1)O.O1CCC(CC1)CS(=O)(=O)O PZECVYLHRWQHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 102000008316 Type 4 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710204865 Tyrosine-protein phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100264077 Xenopus laevis wrn gene Proteins 0.000 description 1
- WWCNXHYRAKUQDB-JTQLQIEISA-N [(3s)-oxolan-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@@H]1COCC1 WWCNXHYRAKUQDB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LXGQHDUCNDGTDB-PAMNCVQHSA-N [2-[(8s,9r,10s,13s,14s,16s,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate;[2-[(8s,9r,10s,13s,14s,16s,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11, Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)CC2O.C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)CC2O LXGQHDUCNDGTDB-PAMNCVQHSA-N 0.000 description 1
- JJRQRIIVSIVZRK-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-3-(hydroxymethyl)-5-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C=1C(CO)=C(Br)C(CO)=CC=1OCC1(C)COC1 JJRQRIIVSIVZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFHLRQOOJHDZBC-UHFFFAOYSA-N [3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C1 JFHLRQOOJHDZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGLYFRXCBKOSNE-UHFFFAOYSA-M [Br-].C[Mg+].C(C1=CC=CC=C1)OC1CC(CC1)(O)C Chemical compound [Br-].C[Mg+].C(C1=CC=CC=C1)OC1CC(CC1)(O)C IGLYFRXCBKOSNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HIFQNBIEBZHNOD-UHFFFAOYSA-L [Cu](Br)Br.BrC1=C(C=C(C=C1C)S(=O)(=O)CCCOC)C Chemical compound [Cu](Br)Br.BrC1=C(C=C(C=C1C)S(=O)(=O)CCCOC)C HIFQNBIEBZHNOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSNPJTUYEGRODI-UKDYBNLESA-N [Ru+2].C1(=CC(=CC(=C1)C)C)C.ClCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[N-][C@H]([C@H](C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=CC=C1.ClCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[N-][C@H]([C@@H](N)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Ru+2].C1(=CC(=CC(=C1)C)C)C.ClCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[N-][C@H]([C@H](C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=CC=C1.ClCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[N-][C@H]([C@@H](N)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 XSNPJTUYEGRODI-UKDYBNLESA-N 0.000 description 1
- NXOCEFGHFSBXSA-STIDZKCXSA-N [Ru+3].C1(=CC(=CC(=C1)C)C)C.ClCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[N-][C@H]([C@H](C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=CC=C1.ClCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[N-][C@H]([C@@H](N)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.ClCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[N-][C@H]([C@@H](N)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Ru+3].C1(=CC(=CC(=C1)C)C)C.ClCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[N-][C@H]([C@H](C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=CC=C1.ClCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[N-][C@H]([C@@H](N)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.ClCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[N-][C@H]([C@@H](N)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 NXOCEFGHFSBXSA-STIDZKCXSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000006470 autoimmune attack Effects 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZMZVLFFDTBPJ-UHFFFAOYSA-N butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NCCBr QFZMZVLFFDTBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003555 cannabinoid 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MBWXZKPWNHFSNY-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanone N,3,5-trimethyl-4-nitrobenzamide Chemical compound C(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1.CNC(C1=CC(=C(C(=C1)C)[N+](=O)[O-])C)=O MBWXZKPWNHFSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPFIINQBLXYNKM-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanone N,N,3,5-tetramethyl-4-nitrobenzamide Chemical compound C(=O)(N1C=NC=C1)N1C=NC=C1.CN(C(C1=CC(=C(C(=C1)C)[N+](=O)[O-])C)=O)C VPFIINQBLXYNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- MPZDAFAPBPYOTB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(OCC2(C)COC2)=C1 MPZDAFAPBPYOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=COC=1 CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L isophthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMDISFJOKCCAQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)acetate Chemical compound OC1=CC=C2C(CC(=O)OC)COC2=C1 RHMDISFJOKCCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZQXNDUGSYEVPW-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-(2,6-dimethyl-4-pyrazin-2-ylphenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CN=CC=N1 XZQXNDUGSYEVPW-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- BYHNFNVBIAAMOI-SKCUWOTOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-(2,6-dimethyl-4-pyridazin-4-ylphenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=NN=C1 BYHNFNVBIAAMOI-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- KIHSXTFGIQWALG-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-(2,6-dimethyl-4-pyridin-2-ylphenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=CC=N1 KIHSXTFGIQWALG-KPURRNSFSA-N 0.000 description 1
- CJODMFWMNMMHPM-RNWIMVQKSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-(2,6-dimethyl-4-pyridin-3-ylphenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=CN=C1 CJODMFWMNMMHPM-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 1
- LECRGASXGAFMMH-RNWIMVQKSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-(2,6-dimethyl-4-pyridin-4-ylphenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=NC=C1 LECRGASXGAFMMH-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 1
- PHWOUWKBIHCLNI-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-(2,6-dimethyl-4-pyrimidin-4-ylphenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=NC=N1 PHWOUWKBIHCLNI-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- YCJPYOBMUBPXNV-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-(2,6-dimethyl-4-pyrimidin-5-ylphenyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CN=CN=C1 YCJPYOBMUBPXNV-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- CHLKOWZJPMSUMK-RNWIMVQKSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1C(C)=NN(C)C=1C CHLKOWZJPMSUMK-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 1
- AINGGNYVBFHZRH-FQRUVTKNSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=NC=CS1 AINGGNYVBFHZRH-FQRUVTKNSA-N 0.000 description 1
- DUXREAAXLSULTI-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methyl-2-oxopyrimidin-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1C=CN(C)C(=O)N=1 DUXREAAXLSULTI-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- AMUXTKLEFJVQMP-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methyl-2-oxopyrimidin-5-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1C=NC(=O)N(C)C=1 AMUXTKLEFJVQMP-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- PNYDAXDGPVOIBP-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1C=CC(=O)N(C)N=1 PNYDAXDGPVOIBP-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- FLRLFEFBWDCQRG-SKCUWOTOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methyl-6-oxopyridazin-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1C=NN(C)C(=O)C=1 FLRLFEFBWDCQRG-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- MYSDCFQYNNABOA-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methyl-6-oxopyrimidin-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC(=O)N(C)C=N1 MYSDCFQYNNABOA-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- SRLSCECMWDQNPA-JIPXPUAJSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methylimidazol-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=NC=CN1C SRLSCECMWDQNPA-JIPXPUAJSA-N 0.000 description 1
- SVMJAMXHISTAQK-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methylimidazol-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CN(C)C=N1 SVMJAMXHISTAQK-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- IJHYTLDJAUKFIB-AYWVHJORSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methylsulfonyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CCN(S(C)(=O)=O)CC1 IJHYTLDJAUKFIB-AYWVHJORSA-N 0.000 description 1
- ROBFBWIQLKJSCW-PIIWDFAUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methylsulfonylazetidin-3-yl)oxyphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OC1CN(S(C)(=O)=O)C1 ROBFBWIQLKJSCW-PIIWDFAUSA-N 0.000 description 1
- NXSDFGRUJKWKST-KBMIEXCESA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(1-methyltetrazol-5-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=NN=NN1C NXSDFGRUJKWKST-KBMIEXCESA-N 0.000 description 1
- DHGYTLINHBKIME-MXGYRBNBSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(2-methylsulfinylethoxy)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCCS(C)=O)C=C1C DHGYTLINHBKIME-MXGYRBNBSA-N 0.000 description 1
- UKYOTHFSICCKRT-KBMIEXCESA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(2-methyltetrazol-5-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1N=NN(C)N=1 UKYOTHFSICCKRT-KBMIEXCESA-N 0.000 description 1
- OIPYZEYCVLJDPF-RNWIMVQKSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(3-methylpyridin-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=NC=CC=C1C OIPYZEYCVLJDPF-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 1
- HCYFLDLDXKKXBA-WVXBCFDCSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(4-methylpyridin-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC(C)=CC=N1 HCYFLDLDXKKXBA-WVXBCFDCSA-N 0.000 description 1
- LKPSFYTYDXAKOA-SKCUWOTOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=NC=CC(C)=N1 LKPSFYTYDXAKOA-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- YWWOXVGBWDAOBE-FQRUVTKNSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=NOC(C)=N1 YWWOXVGBWDAOBE-FQRUVTKNSA-N 0.000 description 1
- PROCWFOGEWLVJC-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(5-methylpyrazin-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CN=C(C)C=N1 PROCWFOGEWLVJC-KPURRNSFSA-N 0.000 description 1
- BSCTUELJSFTUEP-WVXBCFDCSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(5-methylpyridin-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=C(C)C=N1 BSCTUELJSFTUEP-WVXBCFDCSA-N 0.000 description 1
- XRVBMRIBOGSIHE-AYWVHJORSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(5-methylpyridin-3-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CN=CC(C)=C1 XRVBMRIBOGSIHE-AYWVHJORSA-N 0.000 description 1
- PEFBHVHSTJVCMI-SKCUWOTOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(5-methylpyrimidin-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=NC=C(C)C=N1 PEFBHVHSTJVCMI-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- FJXRZBZSQBEOEN-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(6-methylpyrazin-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CN=CC(C)=N1 FJXRZBZSQBEOEN-KPURRNSFSA-N 0.000 description 1
- DUAHISMIXJRNFM-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(6-methylpyridazin-3-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=C(C)N=N1 DUAHISMIXJRNFM-KPURRNSFSA-N 0.000 description 1
- MJBQCWYKBIMLGY-RNWIMVQKSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(6-methylpyridazin-4-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CN=NC(C)=C1 MJBQCWYKBIMLGY-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 1
- YFKYWXHEOXWLOA-WVXBCFDCSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(6-methylpyridin-2-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=CC(C)=N1 YFKYWXHEOXWLOA-WVXBCFDCSA-N 0.000 description 1
- AAXTUVPPFHNTHF-AYWVHJORSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=C(C)N=C1 AAXTUVPPFHNTHF-AYWVHJORSA-N 0.000 description 1
- SONLONCMGXVPGY-KBMIEXCESA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound CC1=CC(C(=O)NC)=CC(C)=C1C1=CC=C(F)C2=C1CC[C@H]2OC1=CC=C([C@H](CC(=O)OC)CO2)C2=C1 SONLONCMGXVPGY-KBMIEXCESA-N 0.000 description 1
- CLIHJXLOJFPQMK-SKCUWOTOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C(=O)N1CCOCC1 CLIHJXLOJFPQMK-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- QPTMQHAODNUFRE-WVXBCFDCSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-(oxan-4-ylmethoxy)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC1CCOCC1 QPTMQHAODNUFRE-WVXBCFDCSA-N 0.000 description 1
- XZTHHGAZJCBECM-WVXBCFDCSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[(1-methyl-2-oxopyridin-4-yl)methoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC=1C=CN(C)C(=O)C=1 XZTHHGAZJCBECM-WVXBCFDCSA-N 0.000 description 1
- AIDMUPWBAQQBAD-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[(1-methylimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC1=NC=CN1C AIDMUPWBAQQBAD-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- XPZHHPAKBNSNHG-ONOMSOESSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[(1-methylpyrazol-3-yl)methoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC=1C=CN(C)N=1 XPZHHPAKBNSNHG-ONOMSOESSA-N 0.000 description 1
- RQZOJHMZJZDUPG-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC=1C=NN(C)C=1 RQZOJHMZJZDUPG-KPURRNSFSA-N 0.000 description 1
- CJYRUTCCXLJOCK-ONOMSOESSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[(2-methylpyrazol-3-yl)methoxy]phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC1=CC=NN1C CJYRUTCCXLJOCK-ONOMSOESSA-N 0.000 description 1
- XTQIUTYMXFUIGV-QJCIYXEWSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[(3r)-oxolan-3-yl]oxyphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1O[C@@H]1CCOC1 XTQIUTYMXFUIGV-QJCIYXEWSA-N 0.000 description 1
- XTQIUTYMXFUIGV-WOIMOHSLSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2,6-dimethyl-4-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1O[C@H]1CCOC1 XTQIUTYMXFUIGV-WOIMOHSLSA-N 0.000 description 1
- NXFMTPCFRDLDNX-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2-(2,6-dimethylphenyl)pyridin-3-yl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=CC=CN=C1C1=C(C)C=CC=C1C NXFMTPCFRDLDNX-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- VUITXCXEQDDWSB-CRICUBBOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[2-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C VUITXCXEQDDWSB-CRICUBBOSA-N 0.000 description 1
- FHJDGBJANFPAJV-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(1,2-dimethylimidazol-4-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CN(C)C(C)=N1 FHJDGBJANFPAJV-KPURRNSFSA-N 0.000 description 1
- RTAOMNCEHXBAMU-SKCUWOTOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(1,4-dimethylimidazol-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=NC(C)=CN1C RTAOMNCEHXBAMU-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- UASUDXFBWULBNB-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2,2-dimethyl-3-oxopropoxy)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCC(C)(C)C=O)C=C1C UASUDXFBWULBNB-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- KDBUBHVCHKXFRD-OOWIMERYSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC(C)=NC(C)=C1 KDBUBHVCHKXFRD-OOWIMERYSA-N 0.000 description 1
- JENFAQYYZKPYIJ-WVXBCFDCSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC(C)=NC(C)=N1 JENFAQYYZKPYIJ-WVXBCFDCSA-N 0.000 description 1
- RTKGHRZXXNRTPO-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2-acetamidoethoxy)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCCNC(C)=O)C=C1C RTKGHRZXXNRTPO-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- ROTWNKFMOURGGR-SKCUWOTOSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(2-acetamidoethyl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(CCNC(C)=O)C=C1C ROTWNKFMOURGGR-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- CUJISDBNDYYNIJ-WBBHLRKXSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC(C)=CC(C)=N1 CUJISDBNDYYNIJ-WBBHLRKXSA-N 0.000 description 1
- ZUNPAAIABJYFCA-SLGOVJDISA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(5-cyclopropylpyrazin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C(N=C1)=CN=C1C1CC1 ZUNPAAIABJYFCA-SLGOVJDISA-N 0.000 description 1
- UKCMDAKPNDTOEN-YKGWIAGDSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(6-ethylpyridazin-3-yl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound N1=NC(CC)=CC=C1C1=CC(C)=C(C=2C=3CC[C@H](C=3C(F)=CC=2)OC=2C=C3OC[C@@H](CC(=O)OC)C3=CC=2)C(C)=C1 UKCMDAKPNDTOEN-YKGWIAGDSA-N 0.000 description 1
- MCSOJRDTAYLCNZ-FQRUVTKNSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-(dimethylcarbamoyl)-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(C(=O)N(C)C)C=C1C MCSOJRDTAYLCNZ-FQRUVTKNSA-N 0.000 description 1
- YJFRJDIUGSYHOD-WVXBCFDCSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-4-[4-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]-2,6-dimethylphenyl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCC(C)(C)CN(C)C)C=C1C YJFRJDIUGSYHOD-WVXBCFDCSA-N 0.000 description 1
- RAPUVFAFTOVGRX-NFQMXDRXSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-(2-phenylpyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 RAPUVFAFTOVGRX-NFQMXDRXSA-N 0.000 description 1
- OFOKIJUDKQOBBH-MZNJEOGPSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-(4-iodo-2,6-dimethylphenyl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(I)C=C1C OFOKIJUDKQOBBH-MZNJEOGPSA-N 0.000 description 1
- FBRATPDEWMQSJJ-IQGLISFBSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[2-(furan-3-yl)pyridin-3-yl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=CC=CN=C1C=1C=COC=1 FBRATPDEWMQSJJ-IQGLISFBSA-N 0.000 description 1
- UQQCVUJEYBJVEL-IQMFZBJNSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[3-fluoro-2-(1-methyltetrazol-5-yl)phenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=CC=CC(F)=C1C1=NN=NN1C UQQCVUJEYBJVEL-IQMFZBJNSA-N 0.000 description 1
- SLDLZIGRPWIPAD-RNWIMVQKSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(2-methoxypyridin-4-yl)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=NC(OC)=C1 SLDLZIGRPWIPAD-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 1
- RMKYMJVNKMEQIN-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCC(C)(C)CO)C=C1C RMKYMJVNKMEQIN-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- ZICQKFVZRANTLE-LYZGTLIUSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=C(C)C=C(OCCC(C)(C)O)C=C1C ZICQKFVZRANTLE-LYZGTLIUSA-N 0.000 description 1
- MBOOSFZMEYZDSX-ONOMSOESSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(5-methoxypyridazin-3-yl)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC(OC)=CN=N1 MBOOSFZMEYZDSX-ONOMSOESSA-N 0.000 description 1
- FBFXCRVFHBVUPV-YKGWIAGDSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(5-methoxypyridin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=C(OC)C=N1 FBFXCRVFHBVUPV-YKGWIAGDSA-N 0.000 description 1
- NAZCKHPEGOMNOW-RNWIMVQKSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=CC=C(OC)N=C1 NAZCKHPEGOMNOW-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 1
- BDODDXYOPUKNGI-WVXBCFDCSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-[(2-methoxypyridin-4-yl)methoxy]-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC1=CC=NC(OC)=C1 BDODDXYOPUKNGI-WVXBCFDCSA-N 0.000 description 1
- RXFYHDJAAMVQIT-KPURRNSFSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-[(4-hydroxy-1,1-dioxothian-4-yl)methoxy]-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1OCC1(O)CCS(=O)(=O)CC1 RXFYHDJAAMVQIT-KPURRNSFSA-N 0.000 description 1
- JSOFQQWUQUKQAO-JIPXPUAJSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-[2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)tetrazol-5-yl]-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1N=NN(C(C)(C)CO)N=1 JSOFQQWUQUKQAO-JIPXPUAJSA-N 0.000 description 1
- XPAZJTRBOMSNRP-JIPXPUAJSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-[2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)tetrazol-5-yl]-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C=1N=NN(CC(C)(C)O)N=1 XPAZJTRBOMSNRP-JIPXPUAJSA-N 0.000 description 1
- VUPWNXHYQXAHOY-FQRUVTKNSA-N methyl 2-[(3s)-6-[[(1r)-7-fluoro-4-[4-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2,6-dimethylphenyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1OC=2C=C3OC[C@H](C3=CC=2)CC(=O)OC)CC2=C1C(F)=CC=C2C(C(=C1)C)=C(C)C=C1C1=NOC(C(C)(C)O)=N1 VUPWNXHYQXAHOY-FQRUVTKNSA-N 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXQAKCBNKZRNSO-UHFFFAOYSA-N n,3,5-trimethyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 XXQAKCBNKZRNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCCQXKUPCNNMDL-UHFFFAOYSA-N n,n,3,5-tetramethyl-4-nitrobenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 NCCQXKUPCNNMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- UOPFIWYXBIHPIP-SFTDATJTSA-N n-[(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 UOPFIWYXBIHPIP-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- GSEZHCLWHDZJAB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCOCC1 GSEZHCLWHDZJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- PCPUMGYALMOCHF-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCOC1 PCPUMGYALMOCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- ZUPPZVXETNETJY-CQSZACIVSA-N tert-butyl (3r)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=CC(O[C@H]2CN(CCC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 ZUPPZVXETNETJY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- FFVHKWRKGGIDQG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)-3-methylazetidine-1-carboxylate (3-methylazetidin-3-yl)methanol hydrochloride Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C1)(C)CO.Cl.OCC1(CNC1)C FFVHKWRKGGIDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRDRJKAEYHOBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(CO)C1 HXRDRJKAEYHOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYVDWNHYZXLVCR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C.[Cl-].CC1(OB(OC1(C)C)C=1CC[NH2+]CC1)C MYVDWNHYZXLVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXPAJEAKROOFKL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)ethyl]-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC(C)=C1Br PXPAJEAKROOFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFHWQNHIVRXMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(C)=C1Br UZFHWQNHIVRXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)C(C)(C)C QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYXIVNDEVZGWHP-BOXHHOBZSA-N tert-butyl-[[(1S)-4-[2-(2,2-dimethylpropoxy)pyridin-3-yl]-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]oxy]-dimethylsilane 2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound CC(CO)(C)C.C(C)(C)(C)[Si](O[C@H]1CCC2=C(C=CC(=C12)F)C=1C(=NC=CC1)OCC(C)(C)C)(C)C QYXIVNDEVZGWHP-BOXHHOBZSA-N 0.000 description 1
- XFBVKDYBVCOQEM-KRWDZBQOSA-N tert-butyl-[[(1s)-7-fluoro-4-(2-fluoropyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-dimethylsilane Chemical compound C([C@@H]1O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC2=C1C(F)=CC=C2C1=CC=CN=C1F XFBVKDYBVCOQEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RLKQMZVTIVHAJL-KRWDZBQOSA-N tert-butyl-[[(1s)-7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]oxy]-dimethylsilane Chemical compound C([C@@H]1O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC2=C1C(F)=CC=C2B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 RLKQMZVTIVHAJL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002873 tetrahydrofuranonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002673 tetrahydropyranonyl group Chemical group O1C(C(CCC1)*)=O 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- YODQQARABJQLIP-UHFFFAOYSA-N thian-4-ol Chemical compound OC1CCSCC1 YODQQARABJQLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000007832 transition metal-catalyzed coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORIBCPQDAVKHG-UHFFFAOYSA-M zinc;2h-1,3-thiazol-2-ide;bromide Chemical compound Br[Zn+].C1=CS[C-]=N1 YORIBCPQDAVKHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する病態または過程であり、臓器が受けた損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性高血糖症と定義される。糖尿病は、その病因に応じて、絶対的な事象(インスリン分泌の欠乏または低下)に起因するか、またはインスリンの相対的な欠乏に起因する、いくつかの形態の糖尿病に区別される。I型真性糖尿病(IDDM、インスリン依存性真性糖尿病)は、一般に20歳未満の青年に生じる。I型真性糖尿病は、自己免疫的病因を有し、それによって膵島炎が生じると共に、後に、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のベータ細胞が破壊されると想定されている。さらに、成人における潜在性自己免疫性糖尿病(LADA;Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001)では、ベータ細胞は、自己免疫攻撃に起因して破壊される。残りの膵島細胞によって産生されるインスリンの量が非常に少なくなり、その結果、血糖レベルが上昇する(高血糖症)。II型真性糖尿病は、一般に高齢で生じる。II型真性糖尿病は、とりわけ、肝臓および骨格筋におけるインスリン抵抗性だけでなく、ランゲルハンス島の欠陥にも関連している。同じく、高血糖レベル(および高血中脂質レベル)によって、ベータ細胞機能の機能障害が生じ、ベータ細胞のアポトーシスが増大する。
持続的な高血糖症または不適切に制御された高血糖症は、広範な病理に関連する。現在の一般的な抗糖尿病薬物は、血糖レベルの上昇および低下の発生を完全に防止するのに十分には血糖レベルを制御しないので、糖尿病は、身体に大きな障害をもたらす疾患である。血糖レベルが範囲外になると、毒性が生じ、長期間の合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害および末梢血管疾患が引き起こされる。糖尿病を有するヒトが実質的に危険に曝される、肥満、高血圧、脳卒中、心疾患および高脂血症などの多くの関連状態も存在する。
遊離脂肪酸受容体GPR40(FFAR、FFAR1、またはFFA1とも呼ばれる)は、細胞表面受容体であり、Gタンパク質共役受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、当初は、対応するタンパク質における7つの推定上の膜貫通領域が存在すると推定されたことに基づいて、いわゆるオーファン受容体、すなわち公知の配位子が見つからない受容体と識別された(Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547)。GPR40は、いくつかの特定の細胞型、すなわち膵臓β細胞およびインスリン分泌細胞株、ならびに腸内分泌細胞、味覚細胞に高度に発現することが見出されており、免疫細胞、脾細胞、ならびにヒトおよびサルの脳内に発現することが報告されている。一方、Gsタンパク質およびGiタンパク質の活性化は、cAMPの細胞内レベルを調節することも報告されているが、様々な鎖長の脂肪酸がGPR40の内因性リガンドになると考えられ、その脂肪酸の活性化は、主に、細胞内シグナル伝達Gタンパク質のGqファミリーの調節、およびそれに付随する高カルシウムレベルの誘発に関連する。GPR40は、特に長鎖FFA、特にオレイン酸、ならびにPPARガンマ作動薬であるロシグリタゾンによって活性化される。
インスリン不均衡は、重篤な代謝性疾患であるII型真性糖尿病などの状態をもたらす。インスリン分泌を調節するGPR40機能の調節は、GPR40機能を調節することができる治療剤が、糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態などの障害を治療するのに有用となり得ることを示している。
本発明のさらなる一目的は、Gタンパク質共役受容体GPR40に対してインビトロおよび/またはインビボで活性化効果を有し、医薬として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、特に、代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および/または肥満を治療するのに有効なGPR40作動薬を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも1つの化合物と、1つまたは複数の追加の治療剤の組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書で先および以下に記載する説明、ならびに例によって当業者に明らかになる。
(式中、
R1は、フェニル環、テトラゾリル環、ならびに=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員または6員の芳香族複素環からなる群R1−G1から選択され、
第2の環は、前記フェニルまたは芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、
前記第2の環は、5員または6員の部分的に不飽和または芳香族であり、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の2つまでのみが、OおよびSであり、O−O、S−SおよびS−O結合は形成されず、前記第2の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、1つまたは2つのCH2基は、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環は、1つの基R3で置換されており、
フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、R4から独立に選択される1〜4個の基でさらに置換されていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環において、1つまたは複数のNH基中のH原子は、存在する場合には、RNまたはR3によって置き換えられており、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、複数のR2は、mが2または3である場合には同じでも異なっていてもよく、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、R5から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
あるいは、R3は、C1-4−アルキル−C(=O)−、ヘテロシクリル−C(=O)−、HNRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−NRN−C(=O)−、フェニル−NRN−C(=O)−、ヘテロアリール−NRN−C(=O)−、HO2C−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−O−C(=O)−、ヘテロシクリル−O−C(=O)−、−NHRN、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、フェニル−C(=O)NRN−、ヘテロアリール−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−S(=O)2NRN−、フェニル−S(=O)2NRN−、ヘテロアリール−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−O−、フェニル−O−、ヘテロアリール−O−、C3-6−シクロアルキル−S−、ヘテロシクリル−S−、フェニル−S−、ヘテロアリール−S−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)−、フェニル−S(=O)−、ヘテロアリール−S(=O)−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、フェニル−S(=O)2−、ヘテロアリール−S(=O)2−、HNRN−S(=O)2−、C1-4−アルキル−NRN−S(=O)2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、R6から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
1つのCH2基が−NH−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、
1つのCH2基が−C(=O)−、−NH−、−O−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NH−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−NH−、−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基、ならびに
2つのCH2基が−NH−によって置き換えられているか、または一方のCH2基が−NH−によって置き換えられており、他方のCH2基が−O−によって置き換えられており、第3のCH2基が−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基
から選択され、
テトラゾリル環、ならびに=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員または6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−NH−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、NH基のそれぞれは、NRNまたはNR5によって置き換えられており、
ただし、R3は全体で、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル、HO−C1-4−アルキル、C3-4−アルケニル、C3-4−アルキニル、H2N−、C1-4−アルキル−NH−、(C1-4−アルキル)2N−、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)−、およびC1-4−アルキル−S(=O)2になることはできず、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、H3C−、HO−、H3C−O−および−CNから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、
1つのCH2基が−NRN−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、
1つのCH2基が−C(=O)−、−NRN−、−O−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NRN−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−NRN−、−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基、ならびに
2つのCH2基が−NRN−によって置き換えられているか、または一方のCH2基が−NRN−によって置き換えられており、他方のCH2基が−O−によって置き換えられており、第3のCH2基が−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基
から選択され、
テトラゾリル環、ならびに=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員または6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−NRN−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、1つまたは複数のNH基を有する芳香族複素環において、NH基のそれぞれは、NRNによって置き換えられており、
各ヘテロアリール基は、F、Cl、−CH3、−CNおよび−O−CH3から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
RNは、互いに独立に、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−NH−C(=O)−、C1-4−アルキル−N(C1-4−アルキル)−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群RN−G1から選択され、
mは、0、1、2および3から選択される整数であり、
本明細書で先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい)、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機酸もしくは塩基との生理的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
(式中、R1は、本明細書で式Iについて前述した通り定義される)、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機酸もしくは塩基との生理的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
定義内で使用される拡張文字−Gnは、それぞれの置換基の種数nを識別することを意味する。例えば、R1−G1は、置換基R1の種数1を定義する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式IまたはI.Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者のGタンパク質共役受容体GPR40を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、治療有効量の一般式IまたはI.Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者の糖尿病、脂質異常症および/または肥満などの代謝性疾患または障害を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法のための医薬を製造するための、一般式IまたはI.Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法で使用するための、一般式IまたはI.Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式IまたはI.Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式IまたはI.Iによる化合物または薬学的に許容されるその塩および1つまたは複数の追加の治療剤を含み、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
R1−G1:
基R1は、好ましくは本明細書で先に定義の通り、群R1−G1から選択される。
R1−G2:
一実施形態によれば、基R1は、フェニル環、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される2つまたは3つのヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環(ただし、ヘテロ原子の1つまでは、−O−または−S−である)、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環からなる群R1−G2から選択され、
第2の環は、前記フェニル環ならびに5員および6員の芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、前記第2の環は、5員または6員の部分的に不飽和または芳香族であり、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有していてもよく、ただし、O−O、S−SおよびS−O結合は形成されず、前記第2の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、1つまたは2つの−CH2−基は、−C(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環中、1つまたは複数のNH基におけるH原子は、存在する場合には、RNまたはR3によって置き換えられており、
前記フェニル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、1つの基R3で置換されており、R4から独立に選択される1つまたは2つの置換基でさらに置換されていてもよい。
一実施形態によれば、基R1は、フェニル環、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される2つまたは3つのヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環からなる群R1−G2aから選択され、
前記5員の芳香族複素環中、1つまたは複数のNH基におけるH原子は、RNまたはR3で置き換えられており、
前記フェニル環および芳香族複素環のそれぞれは、1つの基R3で置換されており、R4から独立に選択される1つまたは2つの置換基でさらに置換されていてもよい。
一実施形態によれば、基R1は、フェニル環、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される2つまたは3つのヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環からなる群R1−G2bから選択され、第2の5員または6員の部分的に不飽和または芳香環は、前記フェニル環、ならびに=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含有していてもよい5員および6員の芳香族複素環に縮合環化しており、ただし、O−O、S−SおよびS−O結合は形成されず、前記第2の環中、1つまたは2つの−CH2−基は、−C(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および前記第2の環中、1つまたは複数のNH基におけるH原子は、存在する場合には、RNまたはR3によって置き換えられており、
各縮合環化したフェニル環および縮合環化した芳香族複素環は、1つの基R3で置換されており、R4から独立に選択される1つまたは2つの置換基でさらに置換されていてもよい。
一実施形態によれば、基R1は、
各基は、1つの基R3で置換されており、R4から独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよい。
別の実施形態によれば、基R1は、
各基は、1つの基R3で置換されており、R4から独立に選択される1つまたは2つの基でさらに置換されていてもよい。
別の実施形態では、基R1は、
別の実施形態では、基R1は、
R3−G1:
基R3は、好ましくは、本明細書で先に定義の群R3−G1から選択される。
R3−G2a:
別の実施形態では、基R3は、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル−、C1-4−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-4−アルキル−S(=O)−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群R3−G2から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、R5から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
あるいは、基R3は、ヘテロシクリル−C(=O)−、HNRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−NRN−C(=O)−、フェニル−NRN−C(=O)−、ヘテロアリール−NRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、フェニル−C(=O)NRN−、ヘテロアリール−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−S(=O)2NRN−、フェニル−S(=O)2NRN−、ヘテロアリール−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−O−、フェニル−O−、ヘテロアリール−O−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)−、フェニル−S(=O)−、ヘテロアリール−S(=O)−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、フェニル−S(=O)2−、ヘテロアリール−S(=O)2−、HNRN−S(=O)2−、C1-4−アルキル−NRN−S(=O)2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、R5から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、R6から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
1つのCH2基が−NH−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、
1つのCH2基が−C(=O)−、−NH−、−O−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-7−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NH−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−NH−、−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-6−シクロアルキル基、ならびに
2つのCH2基が−NH−によって置き換えられているか、または一方のCH2基が−NH−によって置き換えられており、他方のCH2基が−O−によって置き換えられており、第3のCH2基が−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-6−シクロアルキル基
から選択され、
テトラゾリル環、=N−、−NH−、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位は、−NH−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、NH基のそれぞれは、NRNまたはNR5によって置き換えられており、
ただし、R3は全体で、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル、HO−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−S(=O)−、およびC1-4−アルキル−S(=O)2になることはできない。
別の実施形態では、基R3は、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、およびC3-6−シクロアルキル−O−からなる群R3−G3から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、R5から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、1〜3個のF原子で置換されていてもよく、
あるいは、基R3は、
1つのHO−またはH3C−O−基で置換されているC3−アルキル−S(=O)2−、
ヘテロシクリル−C(=O)−、H2N−C(=O)−、HO−(H3C)2C−CH2−NH−C(=O)−、C1-3−アルキル−NRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−O−、フェニル−O−、ヘテロアリール−O−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、R5から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、R6から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
1つのCH2基が−NH−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、
1つのCH2基が−C(=O)−、−NH−、−O−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-7−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NH−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が、−C(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、=N−、−NH−、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位は、−NH−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、NH基のそれぞれは、NRNまたはNR5によって置き換えられており、
ただし、R3は全体で、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル、HO−C1-4−アルキル、およびC1-4−アルキル−O−になることはできない。
別の実施形態では、基R3は、C1-4−アルキル−O−からなる群R3−G3aから選択され、アルキル基は、R5から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、1〜3個のF原子で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ヘテロアリール基が、R6から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル、=N−、−NH−、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位は、−NH−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、NH基のそれぞれは、NRNまたはNR5によって置き換えられており、
ただし、R3は全体で、C1-4−アルキル−O−になることはできない。
別の実施形態では、基R3は、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、およびC3-6−シクロアルキル−O−からなる群R3−G4から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、R5から選択される1つの基で置換されており、1つまたは2つのH3C−基で置換されていてもよく、
あるいは、基R3は、
1つのHO−またはH3C−O−基で置換されているC3−アルキル−S(=O)2−、
ヘテロシクリル−C(=O)−、H2N−C(=O)−、HO−(H3C)2C−CH2−NH−C(=O)−、H3C−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−O−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基またはサブ基は、R5から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、R6から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
1つのCH2基が−NH−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、
1つのCH2基が−C(=O)−、−NH−、−O−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-7−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NH−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−NH−、−C(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-6−シクロアルキル基
から選択され、
テトラゾリル、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位は、−NH−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、NH基のそれぞれは、NRNまたはNR5によって置き換えられており、
ただし、R3は全体で、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル、HO−C1-4−アルキル、およびC1-4−アルキル−O−になることはできない。
別の実施形態によれば、基R3は、
1つのHO−またはH3C−基で置換されているC4−アルキル;
H3C−C(=O)−NH−、H3C−S(=O)2−NH−およびH3C−S(=O)2−から選択される1つの基で置換されているC2-3−アルキル;
(H3C)3C−CH2−O−;
1つのHO−基で置換されているシクロプロピル−CH2−O−;
1つまたは2つのH3C−基で置換されていてもよいが、必然的に、NC−、H2N−C(=O)−、H3CNH−C(=O)−、(H3C)2N−C(=O)−、(H3C)2N−、H3C−C(=O)−NH−、(H3C)3C−O−C(=O)−NH−、H3C−S(=O)2−NH−、HO−、C1-2−アルキル−O−、H3C−S(=O)−、H3C−S(=O)2−、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される1つの基で置換されているC1-4−アルキル−O−
[各ヘテロシクリル基およびサブ基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、1,1−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよび1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、H3C−およびHO−から選択される1つの基で置換されていてもよく、NH基は、存在する場合には、C1-3−アルキル−S(=O)2−Nによって置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニルおよびピリジン−2−オニルからなる群から選択され、NH基は、存在する場合には、N−CH3によって置き換えられていてもよく、各ヘテロアリールは、1つのH3C−または1つのH3C−O−基で置換されていてもよい];
アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリジン−2−オニルオキシ、ピペリジニルオキシおよび1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナニルオキシ[これらのそれぞれにおいて、NH基は、N−CH3またはN−S(=O)2−CH3によって置き換えられていてもよい];
テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシおよび1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルオキシ;
H2N−C(=O)−、H3C−NH−C(=O)−、HO−(H3C)2C−CH2−NH−C(=O)−、(H3C)2N−C(=O)−、モルホリン−4−イル−C(=O)−、テトラヒドロフラニル、3,6−ジヒドロピラニル、1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、モルホリン−4−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピラン−4−イル;
フェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジン−2−オニル、ピリミジン−2−オニル、ピリミジン−4−オニル、およびピリダジン−3−オニル[これらは、1つのH3C−基で置換されていてもよく、−CH3、−CH2−CH3、シクロプロピル、−C(CH3)2−OHおよび−O−CH3から選択される1つの基で置換されていてもよく、NH基は、存在する場合には、N−CH3、N−CH2−C(CH3)2−OHまたはN−C(CH3)2−CH2−OHによって置き換えられていてもよい]
からなる群R3−G5から選択される。
別の実施形態によれば、基R3は、
R4−G1:
基R4は、好ましくは、本明細書で先に定義の群R4−G1から選択される。
別の実施形態では、基R4は、F、Cl、Br、CN、C1-3−アルキル、C3-4−シクロアルキル−、HO−C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−C1-3−アルキル、−NRNH、C1-4−アルキル−O−、C3-5−シクロアルキル−O−、H3C−S(=O)−、H3C−S(=O)2−からなる群R4−G2から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよい。
R4−G3:
別の実施形態では、基R4は、F、Cl、CN、−CH3、−CF3、イソプロピル、シクロプロピル、H3C−O−CH2−、H3C−O−およびF3C−O−からなる群R4−G3から選択される。
別の実施形態では、基R4は、CH3からなる群R4−G4から選択される。
R5−G1:
基R5は、好ましくは、本明細書で先に定義の群R5−G1から選択される。
一実施形態では、基R5は、Cl、C1-4−アルキル−、−CN、C3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−C(=O)−、H2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−NRN−C(=O)−、ヘテロアリール−NRN−C(=O)−、−NH2、C1-4−アルキル−NRN−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、ヘテロアリール−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、−OH、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、ヘテロシクリル−O−、フェニル−O−、ヘテロアリール−O−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群R5−G2から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、H3C−、HO−、H3C−O−および−CNから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
1つのCH2基が−NRN−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、
1つのCH2基が−C(=O)−、−NRN−、−O−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-6−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NRN−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−NRN−、−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-6−シクロアルキル基、ならびに
2つのCH2基が−NRN−によって置き換えられているか、または一方のCH2基が−NRN−によって置き換えられており、他方のCH2基が−O−によって置き換えられており、第3のCH2基が−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、テトラゾリル環、ピリジン−2−オニル環、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環から選択され、1つまたは複数のNH基を有する芳香族複素環において、NH基のそれぞれは、NRNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、F、Cl、−CH3、−CNおよび−O−CH3から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態では、基R5は、C1-4−アルキル−、−CN、C3-6−シクロアルキル−、H2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、−NHC(=O)−O−C(CH3)3、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、−OH、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群R5−G3から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、1〜3個のF原子で置換されていてもよく、H3C−、HO−、H3C−O−および−CNから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、
1つのCH2基が−NRN−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、
1つのCH2基が−C(=O)−、−NRN−、−O−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-6−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NRN−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−NRN−、−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-6−シクロアルキル基、ならびに
2つのCH2基が−NRN−によって置き換えられているか、または一方のCH2基が−NRN−によって置き換えられており、他方のCH2基が−O−によって置き換えられており、第3のCH2基が−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジン−2−オニル環、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環から選択され、1つまたは複数のNH基を有する芳香族複素環において、NH基のそれぞれは、NRNによって置き換えられており、各ヘテロアリール基は、F、Cl、−CH3、−CNおよび−O−CH3から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態では、基R5は、−CH3、−CN、1−ヒドロキシシクロプロピル、H2N−C(=O)−、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−N(CH3)2、H3C−C(=O)NH−、−NHC(=O)−O−C(CH3)3、H3C−S(=O)2NH−、H3C−S(=O)2N(CH3)−、−OH、C1-3−アルキル−O−、H3C−S(=O)−、H3C−S(=O)2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群R5−G4から選択され、
ヘテロシクリルは、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、1,1−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル環から選択され、これらの環のそれぞれは、1つのCH3または1つのOH基で置換されていてもよく、NH基は、存在する場合には、NS(=O)2−C1-3−アルキルで置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、
2−メトキシ−ピリジニル、ピリジン−2−オニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリル環から選択され、NH基を有するヘテロアリール基において、この単位は、N−CH3基によって置き換えられていてもよい。
別の実施形態によれば、基R5は、−CH3、−CN、−C(=O)NH2、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−N(CH3)2、−NHC(=O)CH3、−NHC(=O)−O−C(CH3)3、−NHS(=O)2CH3、−N(CH3)S(=O)2CH3、−OH、−O−CH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、
R6−G1:
基R6は、好ましくは、本明細書で先に定義の群R6−G1から選択される。
R6−G2:
別の実施形態では、基R6は、F、Cl、−CN、C1-3−アルキル、シクロプロピル、HO−C1-3−アルキル−、H3C−O−C1-3−アルキル−、H3C−O−、−S(=O)CH3および−S(=O)2−CH3からなる群R6−G2から選択され、列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、1〜3個のF原子で置換されていてもよい。
別の実施形態では、基R6は、F、Cl、−CN、−CH3、−CH2−CH3、シクロプロピル、HO−C(CH3)2−、−CF3、−OCH3、−OCF3、−S(=O)CH3および−S(=O)2−CH3からなる群R6−G3から選択される。
R6−G4:
別の実施形態では、基R6は、F、−CH3、−CH2−CH3、シクロプロピル、HO−C(CH3)2−および−OCH3からなる群R6−G4から選択される。
R6−G5:
別の実施形態では、基R6は、−CH3および−OCH3からなる群R6−G5から選択される。
RN−G1:
基RNは、好ましくは、本明細書で先に定義の群RN−G1から選択される。
RN−G2:
別の実施形態では、基RNは、H、C1-3アルキル、C1-3アルキル−C(=O)−およびC1-3アルキル−S(=O)2−からなる群RN−G2から選択される。
RN−G3:
別の実施形態では、基RNは、H、H3C−、H3C−C(=O)−およびC1-3アルキル−S(=O)2−からなる群RN−G3から選択される。
本発明による好ましい亜属実施形態(E)の例を、以下の表に示す。各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式I.Iのすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
R3が、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、およびC3-6−シクロアルキル−O−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、R5から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、1〜3個のF原子で置換されていてもよく、
あるいは、R3が、
1つのHO−またはH3C−O−基で置換されているC3−アルキル−S(=O)2−、
ヘテロシクリル−C(=O)−、H2N−C(=O)−、HO−(H3C)2C−CH2−NH−C(=O)−、C1-3−アルキル−NRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−O−、フェニル−O−、ヘテロアリール−O−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、R5から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、R6から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
1つのCH2基が−NH−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、
1つのCH2基が−C(=O)−、−NH−、−O−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-7−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NH−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−C(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-6−シクロアルキル基
から選択され、
テトラゾリル、=N−、−NH−、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位は、−NH−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、NH基のそれぞれは、NRNまたはNR5によって置き換えられており、
ただし、R3が全体で、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル、HO−C1-4−アルキル、およびC1-4−アルキル−O−になることはできず、
R5が、C1-4−アルキル−、−CN、C3-6−シクロアルキル−、H2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、−NHC(=O)−O−C(CH3)3、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、−OH、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール
からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基またはサブ基は、1〜3個のF原子で置換されていてもよく、H3C−、HO−、H3C−O−および−CNから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、
1つのCH2基が−NRN−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、
1つのCH2基が−C(=O)−、−NRN−、−O−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-6−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NRN−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−NRN−、−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-6−シクロアルキル基、ならびに
2つのCH2基が−NRN−によって置き換えられているか、または一方のCH2基が−NRN−によって置き換えられており、他方のCH2基が−O−によって置き換えられており、第3のCH2基が−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-6−シクロアルキル基
から選択され、
R6が、群F、Cl、−CN、−CH3、−CH2−CH3、シクロプロピル、HO−C(CH3)2−、−CF3、−OCH3、−OCF3、−S(=O)CH3、および−S(=O)2−CH3から選択され、
RNが、H、H3C−、H3C−C(=O)−およびC1-3−アルキル−S(=O)2−からなる群から選択される、
式(I.1)の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
R3が、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、およびC3-6−シクロアルキル−O−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、R5から選択される1つの基で置換されており、1つまたは2つのH3C−基で置換されていてもよく、
あるいは、R3が、
1つのHO−またはH3C−O−基で置換されているC3−アルキル−S(=O)2−、
ヘテロシクリル−C(=O)−、H2N−C(=O)−、HO−(H3C)2C−CH2−NH−C(=O)−、H3C−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−O−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基またはサブ基は、R5から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、R6から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
1つのCH2基が−NH−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、
1つのCH2基が−C(=O)−、−NH−、−O−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-7−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NH−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−NH−、−C(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-6−シクロアルキル基
から選択され、
テトラゾリル、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位は、−NH−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、NH基のそれぞれは、NRNまたはNR5で置き換えられており、
ただし、R3が全体で、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル、HO−C1-4−アルキル、およびC1-4−アルキル−O−になることはできず、
R5が、−CH3、−CN、1−ヒドロキシシクロプロピル、H2N−C(=O)−、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−N(CH3)2、H3C−C(=O)NH−、−NHC(=O)−O−C(CH3)3、H3C−S(=O)2NH−、H3C−S(=O)2N(CH3)−、−OH、C1-3−アルキル−O−、H3C−S(=O)−、H3C−S(=O)2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、1,1−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル環から選択され、これらの環のそれぞれは、1つのCH3または1つのOH基で置換されていてもよく、NH基は、存在する場合には、NS(=O)2−C1-3−アルキルで置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、
2−メトキシ−ピリジニル、ピリジン−2−オニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリル環から選択され、NH基を有するヘテロアリール基において、この単位は、N−CH3基によって置き換えられていてもよく、
R6が、群F、Cl、−CN、−CH3、−CH2−CH3、シクロプロピル、HO−C(CH3)2−、−CF3、−OCH3、−OCF3、−S(=O)CH3、および−S(=O)2−CH3から選択され、
RNが、H、H3C−、H3C−C(=O)−およびC1-3−アルキル−S(=O)2−からなる群から選択される、
式(I.1)の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
R3が、
1つのHO−および1つのH3C−基で置換されているC4−アルキル;
H3C−C(=O)−NH−、H3C−S(=O)2−NH−およびH3C−S(=O)2−から選択される1つの基で置換されているC2-3−アルキル;
(H3C)3C−CH2−O−;
1つのHO−基で置換されているシクロプロピル−CH2−O−;
[各ヘテロシクリル基およびサブ基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、1,1−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、および1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、H3C−およびHO−から選択される1つの基で置換されていてもよく、NH基は、存在する場合には、C1-3−アルキル−S(=O)2−Nによって置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、およびピリジン−2−オニルからなる群から選択され、NH基は、存在する場合にはN−CH3によって置き換えられていてもよく、各ヘテロアリールは、1つのH3C−またはH3C−O−基で置換されていてもよい];
アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリジン−2−オニルオキシ、ピペリジニルオキシおよび1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナニルオキシ[これらのそれぞれにおいて、NH基は、N−CH3またはN−S(=O)2−CH3によって置き換えられていてもよい];
テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、および1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルオキシ;
H2N−C(=O)−、H3C−NH−C(=O)−、HO−(H3C)2C−CH2−NH−C(=O)−、(H3C)2N−C(=O)−、モルホリン−4−イル−C(=O)−、テトラヒドロフラニル、3,6−ジヒドロピラニル、1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、モルホリン−4−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピラン−4−イル;
1つのHO−またはH3C−O−基で置換されているC3−アルキル−S(=O)2−;
ならびに
フェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジン−2−オニル、ピリミジン−2−オニル、ピリミジン−4−オニルおよびピリダジン−3−オニル[これらは、1つのH3C−基で置換されていてもよく、−CH3、−CH2−CH3、シクロプロピル、−C(CH3)2−OH、および−O−CH3から選択される1つの基で置換されていてもよく、NH基は、存在する場合には、N−CH3、N−CH2−C(CH3)2−OHまたはN−C(CH3)2−CH2−OHによって置き換えられていてもよい]
からなる群から選択される、
式(I.1)の化合物および薬学的に許容されるその塩である。
本発明による化合物およびそれらの中間体は、有機合成の文献に記載の、当業者に公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームを実施するのに採用される順序は、変えることができる。当業者には公知であるが、ここでは詳説されていないこれらの反応の変形形態を使用することもできる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究することによって当業者には明らかになろう。出発化合物は市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または類似のもしくは同様の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物における任意の対応する官能基を、通常の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に周知の方法を使用して、反応順序における適切な段階で、再び切断することができる。
スキーム2
シス/トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学的対掌体に分離することができ、一般式IまたはI.Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を活用することによって、それ自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶化を使用してそれらのジアステレオマーに分割することができる。その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、前述の通りエナンチオマーに分割することができる。
前述の通り、式IまたはI.Iの化合物は、特に製薬上の使用に合った塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
また本発明による化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることができ、これらの方法は、この目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、矛盾が特定されない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
用語「本発明による化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにこのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含むこのような化合物の溶媒和物および水和物を含めた、本発明による式(I)の化合物を指す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的または治療的、すなわち治癒的および/または緩和的治療の両方を網羅する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を緩和するための対症療法であってよく、あるいは徴候の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因療法であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば長期間の治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者の治療を含み、したがって前記危険性を低減することを含む。
用語「治療有効量」は、(i)特定の疾患もしくは状態を治療もしくは防止し、(ii)特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状を減弱、緩和もしくは排除し、または(iii)本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「調節された」または「調節」または「調節する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の1つまたは複数の化合物によるGタンパク質共役受容体GPR40の活性化を指す。
用語「媒介された」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、(i)特定の疾患もしくは状態の防止を含む治療、(ii)特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または(iii)本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、原子の通常の原子価を超えず、置換によって容認できるほど安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の1つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
本発明の化合物が、化学名の形態でも式としても図示されている場合に、任意の矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
置換基の原子の記数は、置換基が付着しているコアまたは基の最も近くにある原子から出発する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、または先の形態のいずれかの混合物を網羅するものとし、ここで、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などが存在する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、薬学的に許容されるその酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、先に列挙されているもの以外の他の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
nが整数1〜nである「C1-n−アルキレン」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、1〜n個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えばC1-4−アルキレンという用語には、−(CH2)−、−(CH2−CH2)−、−(CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2)−、−(C(CH3)2)−、−(CH(CH2CH3))−、−(CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−CH(CH3))−、−(CH2−CH2−CH2−CH2)−、−(CH2−CH2−CH(CH3))−、−(CH(CH3)−CH2−CH2)−、−(CH2−CH(CH3)−CH2)−、−(CH2−C(CH3)2)−、−(C (CH3)2−CH2)−、−(CH(CH3)−CH(CH3))−、−(CH2−CH(CH2CH3))−、−(CH(CH2CH3)−CH2)−、−(CH(CH2CH2CH3))−、−(CHCH(CH3)2)−および−C(CH3)(CH2CH3)−が含まれる。
用語「C2-n−アルケニレン」は、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも2つが二重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語C2-3−アルケニレンには、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−が含まれる。
用語「C2-n−アルキニル」は、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも2つが三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語C2-3−アルキニルには、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CHが含まれる。
用語「C2-n−アルキニレン」は、少なくとも2つの炭素原子を有する「C1-n−アルキレン」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも2つが三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語C2-3−アルキニレンには、−C≡C−、−C≡C−CH2−、−CH2−C≡C−が含まれる。
nが整数3〜nである用語「C3-n−シクロアルケニル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、少なくとも2つが二重結合によって互いに結合している3〜n個のC原子を有する、環式の、不飽和であるが非芳香族、非分岐の炭化水素ラジカルを示す。例えば用語C3-7−シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
アッセイI:
IPOneアッセイ系を使用するIP1蓄積測定−ヒトGPR40受容体を安定に発現する1321N1細胞(Euroscreen、ベルギー)を、コラーゲンでコーティングした黒色クリアボトム384ウェルプレート中、10%FCS、1%ピルビン酸Naおよび400μg/mLのG418を含有する培地に、アッセイを開始する24時間前に播種する。IP1を、製造者の説明に従ってアッセイする(Cisbio Bioassays、フランス)。手短には、アッセイを、LiClを含まない刺激緩衝液(10mMのHepes、1mMのCaCl2、0.5mMのMgCl2、4.2mMのKCl、146mMのNaClおよび5.5mMのグルコース、pH7.4)によって培地を置換することによって開始する。LiClを入れて最終的なLiCl濃度を50mMにした刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を37℃、10%CO2で1時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたHTRF−コンジュゲート(IP1−d2および抗IP1クリプタートTb)および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で1時間インキュベーションした後、プレートを、EnVision(商標)、Perkin Elmerを使用して測定する。次に、665/615nMで得られた蛍光比を使用して、GraphPad Prism 5(Graphpad Software Inc、USA)を使用し、IP1基準曲線を使用する補間およびその後のS字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってpEC50値を算出する。
アッセイIで求めた本発明による化合物のEC50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。
IPOneアッセイ系を使用するIP1蓄積測定−ヒトGPR40受容体を安定に発現する1321N1細胞(Euroscreen、ベルギー)を、白色384ウェルプレート中、10%FCS、1%ピルビン酸Naおよび400μg/mLのG418を含有する培地に、アッセイを開始する24時間前に播種する。IP1を、製造者の説明に従ってアッセイする(Cisbio Bioassays、フランス)。手短には、アッセイを、刺激緩衝液(10mMのHepes、1mMのCaCl2、0.5mMのMgCl2、4.2mMのKCl、146mMのNaCl、5.5mMのグルコースおよび50mMのLiCl、pH7.4)によって培地を置換することによって開始する。LiClを含有する刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を37℃、5%CO2で1時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたHTRF−コンジュゲート(IP1−d2および抗IP1クリプタートTb)および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で1時間インキュベーションした後、プレートを、EnVision(商標)、Perkin Elmerを使用して測定する。次に、665/615nMで得られた蛍光比を使用して、Assay Explorer 3.3ソフトウェア(Accelrys,Inc.)を使用し、IP1基準曲線を使用する補間およびその後のS字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってpEC50値を算出する。
アッセイIIで求めた本発明による化合物のEC50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。
さらに本発明は、本発明による一般式IまたはI.Iの化合物または医薬組成物を、患者、好ましくはヒトにおけるGタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって媒介される疾患または状態の治療および/または防止のために使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、哺乳動物におけるGタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
また、本発明の化合物および医薬組成物は、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を防止するのに適している。また、本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓細胞の機能を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数および大きさを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ/または代謝性疾患を治療し、特に糖血症制御および/またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式IおよびI.Iの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、2型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病の合併症および関連する病理的状態の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ/またはそれらを治療するのに使用するための、本発明による式IおよびI.Iの化合物および医薬組成物に関する。
−代謝性疾患、例えば1型糖尿病、2型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームX、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患(例えば、骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症)などの進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−糖血症制御を改善し、かつ/または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび/もしくはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低下する方法、
−耐糖能障害、インスリン抵抗性および/またはメタボリック症候群が、2型糖尿病に進行するのを防止、遅延、緩徐または逆転する方法、
−糖尿病の合併症の中でも、例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などから選択される状態または疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−体重を低下し、または体重増加を防止し、または体重減少を補助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を防止もしくは治療し、かつ/または膵ベータ細胞の機能を改善かつ/もしくは修復し、かつ/または膵臓インスリン分泌の機能を修復する方法、
−インスリン感受性を維持し、かつ/もしくは改善し、かつ/または高インスリン血症および/もしくはインスリン抵抗性を防止もしくは治療する方法。
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病(1型および2型糖尿病を含む、好ましくは2型真性糖尿病)および/または糖尿病の合併症(例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など)の治療に適している。
本発明による化合物は、特に2型真性糖尿病を治療するのに最も適している。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、当業者に公知の因子、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度によって変わることになる。いずれの場合も、化合物および組成物は、患者の独特の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明による化合物、1つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む本発明による組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式IまたはI.Iの化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に固体形態、例えば錠剤またはカプセル剤などが好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の0.1〜90重量%、例えば1〜70重量%の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式IまたはI.Iによる1つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなっていてもよい。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および/または希釈剤は、当業者の専門知識に基づいて当業者に明らかになろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明による調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば本発明による式IまたはI.Iの少なくとも1つの化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を、1つまたは複数の賦形剤、担体および/または希釈剤と混合または組み合わせるなどによって、調製することができる。
本発明の化合物はさらに、1つまたは複数の、好ましくは1つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、代謝性疾患または状態、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などに関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。このような組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば列挙した徴候の1つに関する1つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強するもの、および/または1つもしくは複数の活性物質の投与量を低減できるものが含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、体重過多および/または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および/またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
高血圧、慢性心不全および/またはアテローム性動脈硬化症を治療するための治療剤は、例えばA−II拮抗薬またはACE阻害剤、ECE阻害剤、利尿剤、β遮断薬、Ca拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−2−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはそれらの組合せが適している。好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または防止のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて、アンギオテンシンII受容体拮抗薬が使用される。
前述の組合せパートナーの投与量は、通常は、普通に推奨される最低用量の1/5から、普通に推奨される用量の1/1までである。
したがって別の態様では、本発明は、Gタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって影響を受け得るか、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載の疾患または状態を治療するために、本発明による化合物を、本明細書で先および以下に記載の1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の1つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、患者のGタンパク質共役受容体GPR40の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明による化合物と追加の治療剤の併用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物と1つまたは複数の追加の治療剤は、両方が1つの製剤、例えば1つの錠剤もしくはカプセル剤として一緒に存在していてもよく、または2つの同一のもしくは異なる製剤で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の1つまたは複数の追加の治療剤を含み、1つまたは複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下により詳細に記載する例から明らかになろう。
序文
原則として、調製した化合物について1H−NMRおよび/または質量スペクトルを得た。Rf値は、Merckシリカゲル60F254プレートおよび254nmのUV光を使用して求める。
生成物の特徴を決定するために、分析的キラルHPLCパラメータを用いた。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(3.0g)およびK2CO3(5.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、3−(ブロモメチル)−3−メチルオキセタン(2.95g)を添加する。混合物を室温で12時間撹拌し、次に飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相を乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→70:30)、標題化合物を得る。収量:3.5g;LC(方法4):tR=1.81分;質量スペクトル(ESI+):m/z=285[M+H]+。
ギ酸(8mL)を、氷浴中で冷却したトリエチルアミン(25.6mL)のジクロロメタン(150mL)溶液に添加する。4−ブロモ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(14g)を添加し、フラスコをアルゴンで5分間パージする。クロロ{[(1S,2S)−(−)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエチル](4−トルエンスルホニル)アミド}−(メシチレン)ルテニウム(II)(850mg;あるいは、触媒をその場でN−[(1S,2S)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエチル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドおよびジクロロ(p−シメン)−ルテニウム(II)ダイマーから形成する)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌する。水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。混合抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10→60:40)、標題化合物を得る。収量:11.95g;LC(方法1):tR=1.04分;質量スペクトル(ESI+):m/z=213[M+H−H2O]+。
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(18g)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液を、45分間かけて(S)−メチル2−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(11g)、(S)−4−ブロモ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(11.95g)およびトリブチルホスフィン(19.3mL)のテトラヒドロフラン(320mL)溶液に−10℃で滴加する。得られた溶液を30分間撹拌し、次に飽和NaHCO3水溶液とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで抽出する。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10→70:30)、標題化合物を得る。収量:10.35g;LC(方法1):tR=1.41分;質量スペクトル(ESI+):m/z=421[M+H]+。
マイクロ波バイアル中、メチル2−((S)−6−((R)−4−ブロモ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(7.0g)、ビス−(ピナコラート)−ジボロン(5.6g)および酢酸カリウム(4.2g)を、1,4−ジオキサンに懸濁させ、アルゴンで10分間パージする。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(600mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を100℃で4時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和NH4Cl水溶液に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→70:30)、標題化合物を得る。収量:5.85g;LC(方法1):tR=1.48分;質量スペクトル(ESI+):m/z=469[M+H]+。
マイクロ波バイアル中、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(500mg)、3−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)−3−メチルオキセタン(450mg)、K3PO4(450mg)を、トルエン(2.5mL)および水(250μL)に懸濁させ、アルゴンで10分間パージする。酢酸パラジウム(II)(12mg)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(44mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を100℃で4時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和NH4Cl水溶液に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10→60:40)、標題化合物を得る。収量:420mg;LC(方法4):tR=1.93分;質量スペクトル(ESI+):m/z=569[M+Na]+。
メチル2−((3S)−6−((1R)−4−(2,6−ジメチル−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
冷却した(0℃)(テトラヒドロフラン−3−イル)メタノール(3.0mL)およびトリエチルアミン(5.7mL)のジクロロメタン(30mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(3.1mL)を添加する。混合物を室温で12時間撹拌する。0℃に冷却した後、トリエチルアミン(1.3mL)および塩化メタンスルホニル(0.7mL)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと飽和NaHCO3水溶液に分け、30分間激しく撹拌する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量:5.6g;TLC:rf=0.35(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル1:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=181[M+H]+。
(テトラヒドロフラン−3−イル)メチルメタンスルホナート(5.6g)のアセトン(80mL)溶液に、臭化リチウム(13.6g)を添加する。混合物を4時間加熱還流させる。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解させ、小型シリカゲルプラグで濾過する。濃縮して、標題化合物を得る。収量:3.9g;TLC:rf=0.80(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)。
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(1.5g)およびK2CO3(3.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)溶液に、3−(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(3.6g)を添加する。混合物を80℃で16時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→70:30)、標題化合物を得る。収量:1.72g;LC(方法1):tR=1.37分;質量スペクトル(ESI+):m/z=285[M+H]+。
マイクロ波バイアル中、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(170mg)および3−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロフラン(170mg)およびK3PO4(290mg)を、テトラヒドロフラン(10mL)に懸濁させる。混合物をアルゴンで5分間パージする。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(27mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を100℃で12時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10→50:50)、標題化合物を得る。収量:47mg;LC(方法1):tR=1.48分;質量スペクトル(ESI+):m/z=569[M+Na]+。
メチル2−((3S)−6−((1R)−4−(2,6−ジメチル−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体2のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノールおよび2−(ブロモメチル)テトラヒドロフランから調製する。LC(方法1):tR=1.37分;質量スペクトル(ESI+):m/z=285[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび2−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)−テトラヒドロフランから調製する。LC(方法1):tR=1.48分;質量スペクトル(ESI+):m/z=569[M+Na]+。
4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オール
3−メチルブタン−1,3−ジオール(2.5mL)のジクロロメタン(30mL)およびピリジン(2.1mL)溶液に、0℃でp−トルエン−スルホニルクロリド(4.6g)を数回に分けて添加する。混合物を室温で12時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1MのHCl水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後(MgSO4)、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10→70:30)、標題化合物を得る。収量:3.2g;質量スペクトル(ESI+):m/z=276[M+NH4]+。
ステップ2:4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オール
標題化合物を、中間体2のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノールおよび3−ヒドロキシ−3−メチルブチル4−メチルベンゼンスルホナートから調製する。LC(方法1):tR=1.35分;質量スペクトル(ESI+):m/z=269[M+H−H2O]+。
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((3S)−6−((1R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(メチルスルフィニル)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾ−フラン−3−イル)アセタートおよび(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランから調製する。LC(方法4):tR=2.09分;質量スペクトル(ESI+):m/z=599[M+Na]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(440mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液3.1mL)を添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後(MgSO4)、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10→60:40)、標題化合物を得る。収量:280mg;LC(方法4):tR=1.79分;質量スペクトル(ESI+):m/z=485[M+Na]+。
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(280mg)および2−(メチルチオ)−エタノール(54μL)のトルエン(8mL)溶液に、1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジン(240mg)およびトリブチルホスフィン(240μL)を逐次的に添加する。混合物を室温で12時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液とジクロロメタンに分け、30分間撹拌する。各相を分離し、有機相を乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10→70:30)、標題化合物を得る。収量:235mg;LC(方法4):tR=1.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=537[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(メチルチオ)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(230mg)のメタノール(4mL)および水(2mL)溶液に、ペルオキソ一硫酸(peroxomonoslufate)カリウム(オキソン(登録商標))(490mg)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して粗製生成物を得、それを次のステップで直接使用する。収量:220mg;LC(方法4):tR=1.79分;質量スペクトル(ESI+):m/z=553[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(20g)のテトラヒドロフラン(150mL)およびトリエチルアミン(28.5mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(15.5mL)をゆっくり添加すると同時に、温度を30℃未満に維持する。混合物を室温で12時間撹拌する。沈殿物を濾別し、テトラヒドロフランで2回洗浄する。混合有機相を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して標題化合物を得る。収量:29.4g;TLC:rf=0.36(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル1:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=198[M+NH4]+。
ステップ2:4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(3g)のN−メチル−ピロリドン(10mL)溶液に、Cs2CO3(9.7g)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホナート(5.4g)をゆっくり添加する。混合物を140℃で3時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を飽和Na2CO3水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相を乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得る。収量:1.2g;LC(方法4):tR=1.83分。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピランから調製する。LC(方法4):tR=1.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=569[M+Na]+。
(S)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロフラン
(R)−テトラヒドロフラン−3−オール(25.4g)のジクロロメタン(250mL)およびピリジン(60mL)溶液に、0℃でN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP;1g)およびp−トルエン−スルホニルクロリド(73g)を数回に分けて添加する。混合物を室温で12時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1MのHCl水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後(MgSO4)、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(ジクロロメタン/メタノール100:0→95:5)、標題化合物を得る。収量:59.5g;質量スペクトル(ESI+):m/z=243[M+H]+。
標題化合物を、中間体2のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、(R)−テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゼンスルホナートから調製する。LC(方法1):tR=1.30分;質量スペクトル(ESI+):m/z=271[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
(R)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体8のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、(S)−テトラヒドロフラン−3−オールから調製する。質量スペクトル(ESI+):m/z=243[M+H]+。
ステップ2:(R)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロフラン
標題化合物を、中間体2のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゼンスルホナートから調製する。LC(方法1):tR=1.40分;質量スペクトル(ESI+):m/z=271[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
マイクロ波バイアル中、2,2−ジメチルオキシラン(2.2g)を、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノールおよびK2CO3(11g)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)懸濁液に添加する。バイアルを封止し、混合物を120℃にして48時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を飽和Na2CO3水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで2回抽出し、混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→50:50)、標題化合物を得る。収量:2.9g;LC(方法4):tR=1.76分;質量スペクトル(ESI+):m/z=273[M+H]+。
ステップ2:メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび1−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オールから調製する。LC(方法8):tR=0.77分;質量スペクトル(ESI+):m/z=535[M+H]+。
メチル2−((3S)−6−((1R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体8のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、シクロペンタン−1,3−ジオールから調製する。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル/酢酸エチル90:10→10:90)、標題化合物を得る。LC(方法7):tR=0.86分;質量スペクトル(ESI+):m/z=257[M+H]+。
ステップ2:3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)シクロペンタノール
標題化合物を、中間体2のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、3−ヒドロキシシクロペンチル4−メチルベンゼンスルホナートおよび4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノールから調製する。LC(方法7):tR=1.07分;質量スペクトル(ESI+):m/z=285[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)シクロペンタノールから調製する。質量スペクトル(ESI+):m/z=547[M+H]+。
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(500mg)およびCs2CO3(1.3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、2−ブロモアセトニトリル(290μL)を添加し、混合物を35℃で2時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、15分間撹拌する。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量:535mg;質量スペクトル(EI):m/z=239[M]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)アセトニトリルから調製する。LC(方法8):tR=0.71分;質量スペクトル(ESI+):m/z=502[M+H]+。
1MのNaOH水溶液(400μL)を、メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(シアノメトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(120mg)のメタノール(4mL)溶液に添加する。混合物を室温で12時間撹拌する。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈する。1M塩酸(400μL)を添加し、水相をジクロロメタンで2回抽出する。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する(石油エーテル/酢酸エチル60:40→0:100)。こうして得られた生成物を、n−ヘキサンから結晶化して、標題化合物を得る。収量:75mg;LC(方法7):tR=0.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=521[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
塩化チオニル(735mL)を、氷浴中で冷却した2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(1g)のジクロロメタン(10mL)溶液に添加する。混合物を40℃にして3時間加熱し、飽和NaHCO3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して標題化合物を得る。収量:535mg;TLC:rf=0.65(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)。
マイクロ波バイアル中、Cs2CO3(5.4g)を、5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサチアン2−オキシド(500mg)および4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(670mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に添加する。バイアルを封止し、混合物を120℃にして12時間加熱する。混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を2MのNaOH水溶液で3回洗浄し、ブラインで洗浄する。乾燥させた後(MgSO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→50:50)、標題化合物を得る。収量:372mg;LC(方法7):tR=1.17分;質量スペクトル(ESI+):m/z=287[M+H]+。
マイクロ波バイアル中、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(250mg)、3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(226mg)、K3PO4(230mg)を、トルエン(2mL)および水(200μL)に懸濁させ、アルゴンで10分間パージする。酢酸パラジウム(II)(12mg)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(44mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を100℃で12時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→60:40)、標題化合物を得る。収量:99mg;LC(方法8):tR=0.87分;質量スペクトル(ESI+):m/z=549[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
塩化メタンスルホニル(330mL)を、氷浴中で冷却した3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(250mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL)のジクロロメタン(3mL)溶液に滴加する。混合物を室温で12時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を1N塩酸、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで2回洗浄する。次に、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して標題化合物を得る。収量:407mg;TLC:rf=0.75(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)。
マイクロ波バイアル中、Cs2CO3(3.3g)およびKI(50mg)を、3−メトキシ−2,2−ジメチルプロピルメタンスルホナート(407mg)および4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(415mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に添加する。バイアルを封止し、混合物を120℃にして12時間加熱する。混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→80:20)。こうして得られた生成物を、逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得る。収量:171mg;LC(方法8):tR=1.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=301[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび2−ブロモ−5−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−1,3−ジメチルベンゼンから調製する。LC(方法8):tR=1.12分;質量スペクトル(ESI+):m/z=563[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
マイクロ波バイアル中、2−ブロモ−5−ヨード−1,3−ジメチルベンゼン(1g)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(665mg)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)およびNa2CO3(2M水溶液4mL)に懸濁させる。混合物をアルゴンで5分間パージする。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(85mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を60℃で3時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに分離する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄する。次に、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル80:20→50:50)、標題化合物を得る。収量:446mg;LC(方法9):tR=1.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=263[M+H]+。
マイクロ波バイアル中、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(100mg)、5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)ピリミジン(85mg)、K3PO4(90mg)を、トルエン(1mL)および水(100μL)に懸濁させ、アルゴンで10分間パージする。酢酸パラジウム(II)(2.4mg)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(8.8mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を100℃で12時間撹拌する。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得る。収量:40mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=525[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(オキサゾル−2−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
マイクロ波バイアル中、4−ブロモ−3,5−ジメチルベンズアミド(200mg)を2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(1mL)と混合し、バイアルを封止し、混合物を150℃にして30分間加熱する。混合物をアセトニトリル(2mL)で希釈し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得る。収量:125mg;LC(方法7):tR=1.13分;質量スペクトル(ESI+):m/z=252[M+H]+。
ステップ2:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(オキサゾル−2−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体17のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)オキサゾールから調製する。LC(方法11):tR=1.27分;質量スペクトル(ESI+):m/z=514[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体17のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、2−ブロモ−5−ヨード−1,3−ジメチルベンゼンおよび1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから調製する。LC(方法9):tR=1.09分;質量スペクトル(ESI+):m/z=265[M+H]+。
ステップ2:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体17のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾールから調製する。質量スペクトル(ESI+):m/z=527[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体17のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、2−ブロモ−5−ヨード−1,3−ジメチルベンゼンおよび1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから調製する。LC(方法9):tR=1.11分;質量スペクトル(ESI+):m/z=265[M+H]+。
ステップ2:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体17のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾールから調製する。質量スペクトル(ESI+):m/z=527[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−シアノプロパン−2−イルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
アルゴン下で、ジイソプロピルアミン(diisopropylamin)(650μL)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解させ、−30℃に冷却し、n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中1.6M溶液2.75mL)で滴下処理する。混合物を30分間撹拌し、−78℃に冷却し、次に2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)アセトニトリル(350mg)およびヨウ化メチル(549μL)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液で滴下処理する。混合物を2時間撹拌し、0℃に温め、1時間撹拌する。反応を、飽和NH4Cl水溶液を添加することによってクエンチし、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(石油エーテル/酢酸エチル95:5→60:40)、標題化合物を得る。収量:120mg;質量スペクトル(EI):m/z=267[M]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパンニトリルから調製する。LC(方法7):tR=1.25分;質量スペクトル(ESI+):m/z=530[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
p−トルエンスルホニルクロリド(1g)を、氷浴中で冷却した1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(500μL)およびピリジン(1.5mL)のジクロロメタン(8mL)溶液に少しずつ添加する。混合物を室温で12時間撹拌し、1M塩酸とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(酢酸エチル)、標題化合物を得る。収量:390mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=284[M+H]+。
Cs2CO3(850mg)を、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホナート(390mg)および4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(200mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に添加する。混合物を50℃にして12時間加熱し、ジエチルエーテルと飽和NH4Cl水溶液に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(酢酸エチル)、標題化合物を得る。収量:210mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=312[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび1−(2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)エチル)ピロリジン−2−オンから調製する。生成物を逆相HPLCによって精製する。LC(方法8):tR=0.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=574[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
2,5−ジブロモ−1,3−ジメチルベンゼン(500mg)のジエチルエーテル(3mL)およびテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液を、−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中10M溶液200μL)で滴下処理する。混合物を1時間撹拌し、クロロ−トリメチル−シラン(275μL)で滴下処理する。2時間撹拌した後、反応を、飽和NH4Cl水溶液を添加することによってクエンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→90:10)、標題化合物を得る。収量:260mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=279[M+Na]+。
ステップ2:7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン
標題化合物を、中間体1のステップ4に記載の手順に類似の手順に従って、4−ブロモ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンから調製する。LC(方法8):tR=0.36分;質量スペクトル(ESI+):m/z=277[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンおよび(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)トリメチルシランから調製する。LC(方法8):tR=0.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=327[M+H]+。
ステップ4:7−フルオロ−4−(4−ヨード−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン
4−(2,6−ジメチル−4−(トリメチルシリル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(110mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、−30℃に冷却し、ICl(ジクロロメタン中1M溶液355μL)で滴下処理する。混合物を1時間撹拌し、次に飽和NaHCO3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を、10%Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量:160mg;LC(方法8):tR=0.66分;質量スペクトル(ESI+):m/z=381[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、7−フルオロ−4−(4−ヨード−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンから調製する。LC(方法8):tR=0.65分;質量スペクトル(ESI-):m/z=381[M−H]-。
ステップ6:メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−ヨード−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、(S)−7−フルオロ−4−(4−ヨード−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールおよび(S)−メチル2−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法8):tR=1.08分;質量スペクトル(ESI+):m/z=595[M+Na]+。
標題化合物を、中間体2のステップ4に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−ヨード−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから調製する。LC(方法8):tR=0.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=551[M+Na]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(10g)を、ジクロロメタン(100mL)およびイソプロパノール中5MのHCl(120mL)に溶解させ、12時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに再び溶解させ、溶媒を再び蒸発させて、標題化合物を得る。収量:8g;LC(方法11):tR=0.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=210[M+H]+。
冷却した(0℃)4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニウムクロリド(8g)およびN−エチルジイソプロピルアミン(12mL)のジクロロメタン(100mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(3mL)を滴加する。混合物を室温で12時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと0.1M塩酸に分ける。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を得る。収量:7.4g;LC(方法15):tR=0.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=288[M+H]+。
標題化合物を、中間体2のステップ4に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−ヨード−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび1−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから調製する。LC(方法8):tR=0.79分;質量スペクトル(ESI+):m/z=628[M+Na]+。
(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)メタノール
(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メタノール
中間体26−3
tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボキシラート
1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イルメタンスルホナート
1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメタンスルホナート
トランス−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロブチル4−メチルベンゼンスルホナート
メタンスルホン酸1−メタンスルホニル−3−メチル−アゼチジン−3−イルメチルエステル
3−メチル−アゼチジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル(国際公開第2006/73361号、2006年)(1.1g)を、テトラヒドロフラン20mLに溶解させる。水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中2M溶液16.8mL)を滴加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(ヘキサン/酢酸エチル100:0→50:50)、標題化合物を得る。収量:970mg。
ステップ2:3−ヒドロキシメチル−3−メチル−アゼチジンヒドロクロリド
3−ヒドロキシメチル−3−メチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g)を、エチルエーテル5mLに溶解させる。2M塩酸水溶液(4mL)を添加し、反応混合物を終夜撹拌し、次に真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量:600mg。
ステップ3:メタンスルホン酸1−メタンスルホニル−3−メチル−アゼチジン−3−イルメチルエステル
標題化合物を、中間体26−4に記載の手順に類似の手順に従って調製する。
メタンスルホン酸2−メタンスルホニル−2−メチル−プロピルエステル
1,1−ジオキソ−3−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロチオフェン
(S)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシメチル)−テトラヒドロ−チオフェン1,1−ジオキシド
(R)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシメチル)−テトラヒドロ−チオフェン1,1−ジオキシド
1,1−ジオキソ−4−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシメチル)−テトラヒドロ−チオピラン1,1−ジオキシド
3−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)アゼチジン
標題化合物を、中間体27−1の調製に記載した通り、中間体26−3および4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノールから出発して調製する。
ステップ2:3−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)アゼチジン
tert−ブチル3−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシラート(900mg)およびトリフルオロ酢酸(0.3mL)を、ジクロロメタン(40mL)に溶解させる。反応混合物を0℃で6時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して標題化合物を得る。収量:400mg。
3−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)−1−(メチルスルホニル)アゼチジン
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−(メチルスルホニル)アゼチジン
4−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メタンスルホニル−ピペリジン
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシメチル)−1−メタンスルホニル−3−メチル−アゼチジン
(R)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メタンスルホニル−ピロリジン
(R)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メタンスルホニル−ピペリジン
標題化合物を、中間体27−7と同様にして、中間体26−6bから出発して調製する。
ステップ2:(R)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−ピペリジンヒドロクロリド
標題化合物を、中間体26−9の調製のステップ2と同様にして、(R)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して調製する。
ステップ3:(R)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メタンスルホニル−ピペリジン
標題化合物を、中間体27−4と同様にして、(R)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−ピペリジンヒドロクロリドから出発して調製する。
(S)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−1−メタンスルホニル−ピペリジン
1,1−ジオキソ−4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ−2H−チオピラン
中間体27−8a
2−ブロモ−5−(2−メタンスルホニル−2−メチル−プロポキシ)−1,3−ジメチル−ベンゼン
N−((1s,3s)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)シクロブチル)−N−メチルメタンスルホンアミド
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(450mg)および水素化ナトリウム(60mg)を、N,N−ジメチルアセトアミド(15mL)中で30分間撹拌する。中間体26−8(300mg)を添加し、混合物を80℃で3時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10→40:60)、標題化合物を得る。収量:200mg。
ステップ2:cis−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)シクロブタンアミン
tert−ブチルcis−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)シクロブチルカルバマート(200mg)およびトリフルオロ酢酸(0.13mL)を、ジクロロメタン(6mL)に溶解させる。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して標題化合物を得る。収量:400mg。
塩化メタンスルホニル(0.16mL)、cis−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)シクロブタンアミン(300mg)およびトリエチルアミン(0.3mL)を、0℃において乾燥ジクロロメタン(25mL)中で撹拌する。10分後、反応混合物を周囲温度に温める。3時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、10%KHSO4水溶液で洗浄し、次に10%K2CO3水溶液で洗浄する。有機相を相分離器に通過させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10→50:50)、標題化合物を得る。収量:200mg。
ステップ4:N−(cis−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)シクロブチル)−N−メチルメタンスルホンアミド
N−(cis−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)シクロブチル)メタンスルホンアミド(130mg)および水素化ナトリウム(16mg)を、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)中で10分間撹拌する。ヨードメタン(0.1mL)を添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(極性を漸増させたシクロヘキサン/酢酸エチル勾配)、標題化合物を得る。収量:110mg。
(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
1−ブロモ−2−メチル−3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ベンゼン
3−ブロモ−2−メチルフェノール(0.10g)、3−(メチルチオ)プロパノール(0.055mL)、トリ−n−ブチルホスフィン(0.12g)および1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.15g)を、テトラヒドロフラン(tetrahydofurane)中で16時間撹拌する。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー処理した後(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル勾配100:0〜50:50)、生成物(80mg)を得る。
ステップ2:1−ブロモ−2−メチル−3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ベンゼン
(3−(3−ブロモ−2−メチルフェノキシ)プロピル)(メチル)スルファン(0.90g)および3−クロロ過安息香酸(1.7g)を、ジクロロメタン(15mL)中で16時間かけて反応させる。K2CO3飽和溶液を激しく撹拌しながら添加し、有機層を収集し、洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー処理した後(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル勾配100:0〜70:30)、生成物(0.91g)を得る。
2−ブロモ−5−(4−メタンスルホニル−ブトキシ)−1,3−ジメチル−ベンゼン
4−(3−ブロモ−2−メチル−フェノキシ)−テトラヒドロ−チオピラン1,1−ジオキシド
2−ブロモ−5−((R)−3−メタンスルホニル−2−メチル−プロポキシ)−1,3−ジメチル−ベンゼン
(S)−3−ブロモ−2−メチル−1−プロパノール(150mg)、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(98.5mg)および炭酸カリウムを、アセトニトリル5mL中で80℃において4時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量:130mg。
ステップ2:メタンスルホン酸(R)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピルエステル
(S)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−1−オール(130mg)、塩化メタンスルホニル(0.073mL)およびトリエチルアミン(0.264mL)を、ジクロロメタン5mL中で室温において終夜撹拌する。反応混合物を、クエン酸飽和水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量:148mg。
メタンスルホン酸(R)−3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピルエステル(148mg)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(215mg)を、N,N−ジメチルホルムアミド3mL中で80℃において4時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得る。収量:118mg。
2−ブロモ−5−((S)−3−メタンスルホニル−2−メチル−プロポキシ)−1,3−ジメチル−ベンゼン
2−[2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−エチル]−イソチアゾリジン1,1−ジオキシド
4−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−[1,2]チアジナン1,1−ジオキシド
4−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−[1,2]チアジナン1,1−ジオキシド
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−1−オール
−30℃で撹拌した4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(5g)のアセトン100mL溶液に、水酸化ナトリウム(31g)およびトリクロロメタン(6mL)を添加し、反応混合物を30分かけて室温にし、次に温めて3時間還流させる。反応混合物を真空下で濃縮し、氷冷水を添加し、酸性pHになるまで6MのHCl溶液を添加する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(ヘキサン/酢酸エチル:50/50)、標題化合物を得る。収量:8g。
ステップ2:2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロパン−1−オール
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸(4.45g)を、テトラヒドロフラン50mLに溶解させ、ボランメチルスルフィド錯体(2.6mL)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、10%HCl水溶液を滴加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(ヘキサン/酢酸エチル100:0→50:50)、標題化合物を得る。収量:2.6g。
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)−2−メチル−プロピオンアミド
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−プロパン−1−オール
5−フルオロ−1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(2g)、3−メルカプト−1−プロパノール(1.5mL)および炭酸カリウム(2.4g)を、N,N−ジメチルホルムアミド20mL中で60℃において4時間撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、3−クロロ過安息香酸(10g)を添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、重炭酸塩飽和水溶液、5%亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。溶媒を除去して標題化合物を得、次のステップでさらなる精製なしに使用する。収量:2.8g。
ステップ2:3−(4−アミノ−3,5−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−プロパン−1−オール
3−(3,5−ジメチル−4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−プロパン−1−オールをエタノール15mLに溶解させ、Pd/C(5%)(55mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気(3バール)下で3時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、標題化合物を得る。収量:1g。
ステップ3:3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−プロパン−1−オール
標題化合物を、中間体27−21の調製のステップ3と類似の手順に従って、3−(4−アミノ−3,5−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−プロパン−1−オールから出発して調製する。収量:740mg。
2−ブロモ−5−(3−メトキシ−プロパン−1−スルホニル)−1,3−ジメチル−ベンゼン
3−(3,5−ジメチル−4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−プロパン−1−オール(1.4g)をアセトニトリル20mLに溶解させ、炭酸セシウム(3.34g)およびヨードメタン(iodometane)(638mL)を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。水を添加し、反応混合物をエチルエーテルで抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(ヘキサン/酢酸エチル100:0→50.50)、標題化合物を得る。収量:1g。
ステップ2:4−(3−メトキシ−プロパン−1−スルホニル)−2,6−ジメチル−フェニルアミン
標題化合物を、中間体27−20の調製のステップ2と類似の手順に従って、5−(3−メトキシ−プロパン−1−スルホニル)−1,3−ジメチル−2−ニトロ−ベンゼンから出発して調製する。
臭化銅(730mg)およびtert−ブチルニトライト(899μL)を、アセトニトリル15mL中で65℃において10分間撹拌する。4−(3−メトキシ−プロパン−1−スルホニル)−2,6−ジメチル−フェニルアミン(700mg)のアセトニトリル(15mL)溶液を添加し、反応混合物を65℃で4時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→50:50)、標題化合物を得る。収量:550mg。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(500mg)、中間体27−10(500mg)、K3PO4(450mg)を、トルエン(2.5mL)および水(0.2mL)に懸濁させ、アルゴンで10分間パージする。酢酸パラジウム(II)(12mg)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(44mg)を添加し、混合物を100℃で終夜撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和NH4Cl水溶液に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→70:30)、標題化合物を得る。収量:440mg。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(440mg)およびテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウム(1M;3.1mL)を、テトラヒドロフラン(5mL)中で周囲温度において終夜撹拌する。反応混合物を、ジエチルエーテルと飽和NH4Cl水溶液に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10→60:40)、標題化合物を得る。収量:280mg。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((S)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((3S)−6−((1R)−7−フルオロ−4−(2−メチル−3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
LC(方法17):tR=1.38分。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(0.5g)、3−メチルチオプロパノール(0.25mL)、トリフェニルホスフィン(710mg)およびジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(624mg)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、2時間撹拌する。3−クロロ過安息香酸(1.3g)を添加し、混合物を終夜撹拌する。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を、相分離カートリッジを通過させることによって収集し、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→0:100)、標題化合物(480mg)を得る。
2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ベンゼン(100mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(158mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(23mg)および酢酸カリウム(92mg)を、マイクロ波バイアルに入れた乾燥1,4−ジオキサン(3mL)に懸濁させ、窒素流で5分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で110℃において60分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→0:100)、標題化合物(110mg)を得る。
LC(方法19):tR=1.24分;質量スペクトル:m/z=386[M+NH4]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−ブロモ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート[中間体1、ステップ3](32mg)、2−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(42mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(6mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(4mg)および炭酸セシウム(50mg)を、トルエン(2mL)に懸濁させ、窒素流で5分間脱気する。混合物を、マイクロ波照射の下で120℃において90分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→50:50)、標題化合物(9mg)を得る。LC(方法19):tR=1.38分;質量スペクトル:m/z=583[M+H]+。
2−((3S)−6−((1R)−4−(3−シアノ−2−メチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
マイクロ波バイアル中、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(200mg)、3−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル(169mg)、K3PO4(274mg)、酢酸パラジウム(II)(10mg)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(18mg)を、トルエン(10mL)および水(2mL)に懸濁させ、アルゴンで10分間パージする。バイアルを封止し、混合物を100℃で4時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10)、標題化合物を得る。収量:124mg;LC(方法20):tR=8.09分;質量スペクトル(ESI+):m/z=558[M+−H]+。
LiOHxH2O(131mg)を、メチル2−((3S)−6−((1R)−4−(3−シアノ−2−メチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(119mg)のテトラヒドロフラン(1mL)、水(1mL)およびメタノール(1mL)溶液に室温で添加する。混合物を室温で12時間撹拌する。混合物を濃縮し、0℃に冷却し、水で希釈し、4MのHCl水溶液で酸性にする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量:103mg;LC(方法20):tR=6.30分;質量スペクトル(ESI-):m/z=442[M−H]-。
2−((S)−6−((R)−4−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
マイクロ波バイアル中、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(200mg)、4−ブロモ−3,5−ジメチルベンゾニトリル(90mg)、K3PO4(273mg)、酢酸パラジウム(II)(10mg)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(17mg)を、トルエン(10mL)および水(2mL)に懸濁させ、アルゴンで10分間パージする。バイアルを封止し、混合物を100℃で4時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10)、標題化合物を得る。収量:85mg;LC(方法19):tR=1.52分;質量スペクトル(ESI+):m/z=471[M+−H]+。
LiOHxH2O(38mg)を、メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(85mg)のテトラヒドロフラン(1mL)、水(1mL)およびメタノール(1mL)溶液に室温で添加する。混合物を室温で12時間撹拌する。混合物を濃縮し、0℃に冷却し、水で希釈し、4MのHCl水溶液で酸性にする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(ジクロロメタン(dichloroemthane)/メタノール/酢酸9:0.05:0.05)、標題化合物を得る。収量:41mg;LC(方法20):tR=6.91分;質量スペクトル(ESI-):m/z=456[M−H]-。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(ジメチルカルバモイル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
1,1’−カルボニルジイミダゾール(914mg)を、3,5−ジメチル−4−ニトロ安息香酸(1g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に添加する。混合物を室温で3時間撹拌し、ジメチルアミン(7.7mL、テトラヒドロフラン中2M)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸(0.2M)、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して標題化合物を得る。収量:1g;LC(方法20):tR=5.11分;質量スペクトル(ESI+):m/z=223[M+H]+。
10%パラジウム炭素(100mg)を、N,N,3,5−テトラメチル−4−ニトロベンズアミド(1g)のメタノール(10mL)溶液に添加し、混合物を2バールの水素圧の下で3時間かけて水素化する。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量:1g;LC(方法20):tR=2.75分;質量スペクトル(ESI+):m/z=193[M+H]+。
4−アミノ−N,N,3,5−テトラメチルベンズアミド(500mg)を濃塩酸(2mL)に溶解させ、0℃に冷却し、NaNO2(269mg)の水(0.5mL)溶液で滴下処理する。混合物を1時間撹拌し、KI(1.3g)の水(1.5mL)溶液を滴加する。混合物を15分間撹拌し、室温に温め、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を、10%Na2S2O3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→50:50)、標題化合物を得る。収量:300mg;LC(方法20):tR=6.32分;質量スペクトル(ESI+):m/z=304[M+H]+。
マイクロ波バイアル中、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(75mg)、4−ヨード−N,N,3,5−テトラメチルベンズアミド(97mg)、K3PO4(102mg)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(7mg)を、トルエン(2mL)および水(0.2mL)に懸濁し、アルゴンで10分間パージする。酢酸パラジウム(II)(4mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を120℃で5時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→80:20)、標題化合物を得る。収量:70mg;LC(方法25):tR=1.41分;質量スペクトル(ESI+):m/z=518[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
1,1’−カルボニルジイミダゾール(914mg)を、3,5−ジメチル−4−ニトロ安息香酸(1g)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液に添加する。混合物を室温で3時間撹拌し、メチルアミン(7.7mL、テトラヒドロフラン中2M)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸(0.2M)、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して標題化合物を得る。収量:1g;LC(方法20):tR=4.82分;質量スペクトル(ESI+):m/z=209[M+H]+。
ステップ2:4−アミノ−N,3,5−トリメチルベンズアミド
10%パラジウム炭素(100mg)を、N,3,5−トリメチル−4−ニトロベンズアミド(1g)のメタノール(10mL)溶液に添加し、混合物を3バールの水素圧の下で3時間かけて水素化させる。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量:850mg;LC(方法21):tR=6.02;質量スペクトル(ESI+):m/z=179[M+H]+。
4−アミノ−N,3,5−トリメチルベンズアミド(850mg)を濃塩酸(2mL)に溶解させ、0℃に冷却し、NaNO2(580mg)の水(0.5mL)溶液で滴下処理する。混合物を1時間撹拌し、KI(2.8g)の水(1.5mL)溶液を滴加する。混合物を15分間撹拌し、室温に温め、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を10%Na2S2O3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→50:50)、標題化合物を得る。収量:850mg;LC(方法20):tR=5.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=290[M+H]+。
マイクロ波バイアル中、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(75mg)、4−ヨード−N,3,5−トリメチルベンズアミド(93mg)、K3PO4(102mg)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(7mg)を、トルエン(1.8mL)および水(0.2mL)に懸濁させ、アルゴンで10分間パージする。酢酸パラジウム(II)(4mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を120℃で5時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→80:20)、標題化合物を得る。収量:16mg;LC(方法25):tR=1.32分;質量スペクトル(ESI+):m/z=504[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.66g)を、3,5−ジメチル−4−ニトロ安息香酸(1g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に添加する。混合物を室温で3時間撹拌し、モルホリン(0.9mL)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌する。濃縮した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸(0.2M)、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して標題化合物を得る。収量:1.3g;LC(方法20):tR=5.10分;質量スペクトル(ESI+):m/z=265[M+H]+。
ステップ2:(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン
10%パラジウム炭素(100mg)を、(3,5−ジメチル−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(1.3g)のメタノール(10mL)溶液に添加し、混合物を、2バールの水素圧の下で3時間かけて水素化する。次に触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量:1.1g;LC(方法20):tR=1.94;質量スペクトル(ESI+):m/z=235[M+H]+。
(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(1.2g)を、濃塩酸(2mL)に溶解させ、0℃に冷却し、NaNO2(530mg)の水(0.5mL)溶液で滴下処理する。混合物を1時間撹拌し、KI(2.6g)の水(1.5mL)溶液を滴加する。混合物を、0℃で15分間、室温で12時間撹拌し、次にジクロロメタンと水に分ける。有機相を10%Na2S2O3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→50:50)、標題化合物を得る。収量:1.1g;LC(方法20):tR=6.13分;質量スペクトル(ESI+):m/z=346[M+H]+。
ステップ4:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
マイクロ波バイアル中、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(75mg)、(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(110mg)、K3PO4(102mg)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(7mg)を、トルエン(2mL)および水(0.2mL)に懸濁させ、アルゴンで10分間パージする。酢酸パラジウム(II)(4mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を120℃で5時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→80:20)、標題化合物を得る。収量:55mg;LC(方法25):tR=1.38分;質量スペクトル(ESI+):m/z=560[M+H]+。
((S)−6−{(R)−7−フルオロ−4−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−2,6−ジメチル−フェニル]−インダン−1−イルオキシ}−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル)−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体34の調製のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールから出発して調製する(Kasai, Shizuo et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol.55, #9 p.4336-4351)。
ステップ2:4−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3,5−ジメチル−ベンズアミド
標題化合物を、中間体27−20の調製のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3,5−ジメチル−4−ニトロ−ベンズアミドから出発して調製する。
標題化合物を、中間体27−20の調製のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、4−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3,5−ジメチル−ベンズアミドから出発して調製する。
ステップ4:((S)−6−{(R)−7−フルオロ−4−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルカルバモイル)−2,6−ジメチル−フェニル]−インダン−1−イルオキシ}−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル)−酢酸メチルエステル
標題化合物を、中間体1の調製のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3,5−ジメチル−ベンズアミドから出発して調製する。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−シアノ−2−メチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンニトリル(0.5g)のジクロロメタン(8mL)およびピリジン(1.5mL)溶液に、0℃でp−トルエン−スルホニルクロリド(1.0g)を数回に分けて添加する。混合物を室温で12時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、1MのHCl水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後(MgSO4)、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(石油エーテル/酢酸エチル90:10→50:50)、標題化合物を得る。収量:770mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=254[M+H]+。
ステップ2:3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
2−シアノ−2−メチルプロピル4−メチルベンゼンスルホナート(760mg)および4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、Cs2CO3(2.0g)を添加する。混合物を80℃で12時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させた後(MgSO4)、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(石油エーテル/酢酸エチル90:10→60:40)、標題化合物を得る。収量:572mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=282[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパンニトリルから調製する。LC(方法8):tR=0.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=544[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(200mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、tert−ブチル2−ブロモエチルカルバマート(270mg)およびCs2CO3(810mg)を添加する。混合物を室温で20時間撹拌する。tert−ブチル2−ブロモエチルカルバマート(110mg)およびCs2CO3(325mg)を添加し、混合物を4時間撹拌する。再び、tert−ブチル2−ブロモエチルカルバマート(110mg)およびCs2CO3(325mg)を添加し、混合物を12時間撹拌する。混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→80:20)、標題化合物を得る。収量:320mg;LC(方法8):tR=0.66分;質量スペクトル(ESI+):m/z=344[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよびtert−ブチル2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)エチルカルバマートから調製する。LC(方法8):tR=0.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=606[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体2のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノールおよび1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタンから調製する。LC(方法7):tR=1.04分;質量スペクトル(ESI-):m/z=313[M−H]-。
ステップ2:メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチルメチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび4−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールから調製する。生成物を逆相HPLCによって精製する。LC(方法7):tR=1.17分;質量スペクトル(ESI+):m/z=577[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
イソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中2M溶液6.15mL)のテトラヒドロフラン(75mL)溶液に、0℃でn−ブチルリチウム(n−ヘキサン中1.6M溶液15.4mL)を滴加する。混合物を10分間撹拌し、2,5−ジブロモ−1,3−ジメチルベンゼン(5g)のテトラヒドロフラン(75mL)溶液を10分以内に添加する。混合物を2時間撹拌し、−40℃に冷却し、次にCuCNxLiCl(テトラヒドロフラン中1M溶液5.5mL)を滴加する。5分間撹拌した後、3−ブロモプロペン(6.6mL)を滴加し、混合物を1時間撹拌し、室温に温め、さらに12時間撹拌する。次に反応を、飽和NH4Cl水溶液を添加することによってクエンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(ジクロロメタン)、標題化合物を得る。収量:3.76g;LC(方法8):tR=0.83分;質量スペクトル(ESI+):m/z=225[M+H]+。
5−アリル−2−ブロモ−1,3−ジメチルベンゼン(1.0g)溶液を0℃に冷却し、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN、テトラヒドロフラン中0.5M溶液26mL)を滴加し、混合物を室温で2時間撹拌する。0℃に冷却した後、NaOH(6.7mL、4M)およびH2O2(6.7mL、35%)を滴加する。混合物を12時間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物をブラインとジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル95:5→70:30)、標題化合物を得る。収量:750mg;LC(方法8):tR=0.28分;質量スペクトル(ESI+):m/z=260[M+NH4]+。
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール(250mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、0℃で1,1−ジヒドロ−1,1,1−トリアセトキシ−1,2−ベンズヨードキソル−3(1H)−オン(デス−マーチンペルヨージナン(periodinan)、ジクロロメタン中15%溶液2.7mL)を添加する。混合物を室温で12時間撹拌し、0℃に冷却し、1,1−ジヒドロ−1,1,1−トリアセトキシ−1,2−ベンズヨードキソル−3(1H)−オン(デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中15%溶液1.6mL)を添加する。4時間撹拌した後、イソプロパノール(5mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→70:30)、標題化合物を得る。収量:120mg;LC(方法8):tR=0.38分;質量スペクトル(ESI-):m/z=239[M−H]-。
ステップ4:4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)ブタン−2−オール
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)プロパナール(120mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、0℃で臭化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン/トルエン1:3中1.4M溶液800μL)を添加する。30分間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→70:30)、標題化合物を得る。収量:130mg;LC(方法8):tR=0.37分;質量スペクトル(ESI+):m/z=274[M+NH4]+。
4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)ブタン−2−オール(130mg)のジクロロメタン(8mL)溶液に、0℃で1,1−ジヒドロ−1,1,1−トリアセトキシ−1,2−ベンズヨードキソル−3(1H)−オン(デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中15%溶液1.4mL)を添加する。混合物を室温で12時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→70:30)、標題化合物を得る。収量:100mg;LC(方法8):tR=0.44分;質量スペクトル(ESI+):m/z=255[M+H]+。
ステップ6:4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチルブタン−2−オール
4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)ブタン−2−オン(100mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、0℃で臭化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン/トルエン1:3中1.4M溶液840μL)を添加する。混合物を2時間撹拌すると同時に、室温に温め、次に飽和NH4Cl水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して標題化合物を得る。収量:105mg;LC(方法8):tR=0.47分;質量スペクトル(ESI+):m/z=271[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチルブタン−2−オールから調製する。LC(方法8):tR=0.83分;質量スペクトル(ESI+):m/z=533[M+H]+。
1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−((1,1−ジオキソ−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(700mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、Cs2CO3(1.7g)および1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン(586mg)を添加する。混合物を100℃で12時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出する。混合有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→60:40)、標題化合物を得る。収量:986mg;LC(方法7):tR=1.14分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+NH4]+。
4−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(175mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に、−10℃でメタ−クロロ−過安息香酸(MCPBA、270mg、70%)を添加する。混合物を12時間撹拌すると同時に、室温に温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、1MのNaOH水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(石油エーテル/酢酸エチル70:30→0:100)、標題化合物を得る。収量:152mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=380[M+NH4]+。
マイクロ波バイアル中、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(190mg)、1,1−ジオキソ−4−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(150mg)、K3PO4(250mg)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(21mg)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)および水(100μL)に懸濁させる。混合物をアルゴンで10分間パージする。酢酸パラジウム(II)(6mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を110℃で3時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和NH4Cl水溶液に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(石油エーテル/酢酸エチル50:50→0:100)、標題化合物を得る。収量:90mg;LC(方法8):tR=0.53分;質量スペクトル(ESI+):m/z=625[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
冷却した(0℃)3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)プロパン−1−オール(250mg)およびトリエチルアミン(160μL)のジクロロメタン(2mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(850μL)を添加する。混合物を室温で12時間撹拌する。混合物をジクロロメタンと飽和NaHCO3水溶液に分け、30分間激しく撹拌する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル80:20→50:50)、標題化合物を得る。収量:235mg;LC(方法8):tR=0.44分;質量スペクトル(ESI+):m/z=343[M+Na]+。
NaSMe(65mg)を、3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)プロピルメタンスルホナート(230mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に添加する。混合物を12時間撹拌する。NaSMe(25mg)を添加し、混合物を1時間撹拌する。次に、混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→80:20)、標題化合物を得る。収量:145mg;LC(方法8):tR=0.88分。
標題化合物を、中間体41のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、(3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)プロピル)(メチル)スルファンから調製する。LC(方法7):tR=1.04分;質量スペクトル(ESI+):m/z=305[M+H]+。
ステップ4:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−(3−(メチルスルホニル)プロピル)ベンゼンから調製する。LC(方法8):tR=0.66分;質量スペクトル(ESI+):m/z=567[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(メチルスルホンアミド)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
tert−ブチル2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)エチルカルバマート(310mg)のジクロロメタン(8mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(700μL)を添加する。混合物を室温で12時間撹拌する。次に、飽和K2CO3水溶液を添加し、混合物を30分間撹拌し、各相を分離する。有機相を飽和K2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量:200mg;LC(方法7):tR=0.83分;質量スペクトル(ESI+):m/z=244[M+H]+。
冷却した(0℃)2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)エタンアミン(100mg)およびトリエチルアミン(63μL)のジクロロメタン(2mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(32μL)を添加する。混合物を0℃で2時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得る。収量:90mg;LC(方法7):tR=1.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=322[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよびN−(2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)エチル)メタンスルホンアミドから調製する。LC(方法8):tR=0.59分;質量スペクトル(ESI+):m/z=584[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−アセトアミドエチル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
薄青色が観測されるまで、O3を、冷却した(−78℃)5−アリル−2−ブロモ−1,3−ジメチルベンゼン(2g)のジクロロメタン(70mL)溶液中に発泡させる。次に、色が消失するまで、O2を溶液中に発泡させる。その後、メタノール(70mL)およびNaBH4(1.45g)を添加し、混合物を12時間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物を1MのHCl水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル95:5→70:30)、標題化合物を得る。収量:390mg;LC(方法8):tR=0.22分;質量スペクトル(ESI+):m/z=211[M+H−H2O]+。
ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート(2.85g)のジクロロメタン(10mL)溶液を、2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)エタノール(950mg)、ジ−tertブチル−イミノジカルボキシラート(3.75g)およびトリブチルホスフィン(4.4mL)のジクロロメタン(40mL)溶液に−10℃で15分間かけて滴加する。得られた溶液を2時間撹拌すると同時に、室温に温め、次に飽和NaHCO3水溶液とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで抽出する。混合有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→70:30)、標題化合物を得る。収量:1.19g;LC(方法8):tR=1.06分;質量スペクトル(ESI+):m/z=451[M+Na]+。
N,N−ジ−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)エタンアミン(1.19g)のジクロロメタン(25mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(320μL)を添加する。混合物を室温で12時間撹拌する。次に、混合物を飽和NaHCO3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→70:30)、標題化合物を得る。収量:550mg;LC(方法8):tR=0.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=328[M+H]+。
標題化合物を、中間体43のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、tert−ブチル4−ブロモ−3,5−ジメチルフェネチルカルバマートから調製する。LC(方法7):tR=0.83分;質量スペクトル(ESI+):m/z=228[M+H]+。
ステップ5:N−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェネチル)アセトアミド
冷却した(0℃)2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)エタンアミン(100mg)およびトリエチルアミン(68μL)のジクロロメタン(3mL)溶液に、塩化アセチル(31μL)を添加する。混合物を0℃で2時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンと水に分ける。有機相を分離し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得る。収量:25mg;LC(方法7):tR=0.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=270[M+H]+。
ステップ6:メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−アセトアミドエチル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよびN−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェネチル)アセトアミドから調製する。LC(方法8):tR=0.53分;質量スペクトル(ESI+):m/z=532[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−アセトアミドエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体44のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)エタンアミンから調製する。LC(方法7):tR=0.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=286[M+H]+。
ステップ2:メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−アセトアミドエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよびN−(2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)エチル)アセトアミドから調製する。LC(方法8):tR=0.50分;質量スペクトル(ESI+):m/z=548[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体43のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)エタンアミンから調製する。LC(方法7):tR=1.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=306[M+H]+。
ステップ2:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよびN−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェネチル)メタンスルホンアミドから調製する。LC(方法8):tR=0.58分;質量スペクトル(ESI+):m/z=568[M+H]+。
メチル2−((3S)−6−((1R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(100mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、3−ブロモ−1−メチルピロリジン−2−オン(100mg)およびK2CO3(105mg)を添加する。混合物を室温で12時間撹拌する。次に、混合物を水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル80:20→50:50)、標題化合物を得る。収量:65mg;LC(方法7):tR=1.0分;質量スペクトル(ESI+):m/z=298[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチルピロリジン−2−オンから調製する。LC(方法8):tR=0.60分;質量スペクトル(ESI+):m/z=560[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(2,2−ジメチル−3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
2,2−ジメチル−プロパン−1,3−ジオール(1g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、0℃で塩化チオニル(735μL)を滴加する。混合物を40℃で3時間撹拌し、次に飽和NaHCO3水溶液とジクロロメタンに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量:1g;TLC:rf=0.65(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)。
ステップ2:3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(625mg)およびCs2CO3(5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中混合物に、5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサチアン−2−オキシド(467mg)を添加する。混合物を100℃で12時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分ける。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得る。収量:251mg;LC(方法7):tR=1.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=287[M+H]+。
冷却した(0℃)3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(251mg)およびトリエチルアミン(160μL)のジクロロメタン(3mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(75μL)を添加する。混合物を2日間撹拌すると同時に、室温に温める。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→50:50)、標題化合物を得る。収量:271mg;LC(方法7):tR=1.18分;質量スペクトル(ESI+):m/z=365[M+H]+。
マイクロ波バイアル中、メタンスルフィン酸ナトリウム(720mg)を、3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピルメタンスルホナート(271mg)のN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)(8mL)溶液に添加する。混合物を180℃で30分間加熱する。次に、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得る。収量:32mg;LC(方法8):tR=0.47分;質量スペクトル(ESI+):m/z=349[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび2−ブロモ−5−(2,2−ジメチル−3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−1,3−ジメチルベンゼンから調製する。LC(方法8):tR=0.81分;質量スペクトル(ESI+):m/z=611[M+H]+。
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチルシクロペンタノール(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
アルゴン下で、NaH(鉱物油中60%分散液;2.85g)を、冷却した(0℃)シクロペンタン−1,3−ジオール(3.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に添加する。混合物を12時間撹拌し、その後(4.2mL)を滴加し、室温で12時間撹拌する。その後、混合物を飽和NH4Cl水溶液とジエチルエーテルに分ける。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(石油エーテル/酢酸エチル50:50→20:80)、標題化合物を得る。収量:540mg;LC(方法7):tR=0.85分;質量スペクトル(ESI+):m/z=193[M+H]+。
ステップ2:3−(ベンジルオキシ)シクロペンタノン
3−(ベンジルオキシ)シクロペンタノール(530mg)のジクロロメタン(8mL)溶液に、0℃で1,1−ジヒドロ−1,1,1−トリアセトキシ−1,2−ベンズヨードキソル−3(1H)−オン(デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン中15%溶液8mL)を添加する。混合物を3時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1MのNaOH水溶液で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(石油エーテル/酢酸エチル90:10→40:60)、標題化合物を得る。収量:430mg;LC(方法7):tR=0.90分;質量スペクトル(ESI+):m/z=191[M+H]+。
臭化メチルマグネシウム(4.8mL、トルエン/テトラヒドロフラン3:1中1.4M溶液)を、3−(ベンジルオキシ)シクロペンタノン(420mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にアルゴン下で−78℃において滴加する。混合物を12時間撹拌すると同時に、室温に温め、1MのHCl水溶液と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を得る。収量:400mg;LC(方法7):tR=0.93分;質量スペクトル(ESI+):m/z=229[M+Na]+。
3−(ベンジルオキシ)−1−メチルシクロペンタノール(390mg)のメタノール(15mL)溶液に、10%パラジウム活性炭(100mg)を添加し、混合物を、2バールの圧力で12時間かけて水素化する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮して、標題化合物を得る。収量:125mg;TLC:rf=0.18(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル1:1)。
ステップ5:3−ヒドロキシ−3−メチルシクロペンチル4−メチルベンゼンスルホナート
標題化合物を、中間体23のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、1−メチルシクロペンタン−1,3−ジオールから調製する。TLC:rf=0.48(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル1:1)。
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(300mg)およびCs2CO3(600mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物に、3−ヒドロキシ−3−メチルシクロペンチル4−メチルベンゼンスルホナート(275mg)を添加する。混合物を50℃で12時間撹拌し、次に水とジエチルエーテルに分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する(石油エーテル/酢酸エチル90:10→30:70)。エナンチオマーを、キラル相でSFCによって分離する(カラム:Daicel IA、5μm、250mm×10mm;溶出剤:scCO2/(メタノール+0.2%ジエチルアミン)85:15、10mL/分)。
エナンチオマー1:tR=4.7分;収量:31mg;LC(方法8):tR=0.47分;質量スペクトル(ESI+):m/z=299[M+H]+。
エナンチオマー2:tR=5.7分;収量:42mg;LC(方法8):tR=0.47分;質量スペクトル(ESI+):m/z=299[M+H]+。
メチル2−((3S)−6−((1R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロペンチルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(ジアステレオマー1)
メチル2−((3S)−6−((1R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロペンチルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート(ジアステレオマー2)
4−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンおよび4−(4−(7−フルオロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン
マイクロ波バイアル中、2,5−ジブロモ−1,3−ジメチルベンゼン(800mg)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(640mg)およびK3PO4(1.3g)を、トルエン(12mL)および水(1.2mL)に懸濁させ、アルゴンで10分間パージする。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(100mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を60℃で12時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル99:1→60:40)、標題化合物を得る。収量:404mg。
マイクロ波バイアル中、7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(200mg)、4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(200mg)、K3PO4(310mg)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(S−Phos)(25mg)を、トルエン(2mL)、1,4−ジオキサン(2mL)および水(250μL)に懸濁させ、アルゴンで10分間パージする。酢酸パラジウム(II)(7mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を110℃で3時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をジエチルエーテルと飽和NH4Cl水溶液に分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(石油エーテル/酢酸エチル90:10→50:50)、標題化合物を得る。
4−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン:収量:100mg;LC(方法7):tR=1.10分;質量スペクトル(ESI+):m/z=337[M+H]+。
4−(4−(7−フルオロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン:収量:48mg;LC(方法7):tR=0.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=351[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(100mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、10%パラジウム活性炭(30mg)を添加し、混合物を、2バールの圧力で12時間かけて水素化する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。混合母液を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(石油エーテル/酢酸エチル80:20→50:50)、標題化合物を得る。収量:55mg;LC(方法8):tR=0.36分;質量スペクトル(ESI+):m/z=339[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、7−フルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンから調製する。質量スペクトル(ESI+):m/z=363[M+Na]+。
ステップ3:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、(S)−7−フルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールおよび(S)−メチル2−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法26):tR=0.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=531[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体2のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、4−(7−フルオロ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オンから調製する。LC(方法7):tR=0.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=353[M+H]+。
ステップ2:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、(S)−4−(7−フルオロ−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オンおよび(S)−メチル2−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法7):tR=1.18分;質量スペクトル(ESI+):m/z=543[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ビス(メトキシメチル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
ジメチル5−ヒドロキシイソフタラート(500mg)、(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホナート(915mg)および炭酸(carbonte)カリウム(850mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物を、50℃で5時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る。LC(方法7):tR=0.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=295[M+H]+。
ステップ2:(5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−1,3−フェニレン)ジメタノール
標題化合物を、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムで還元することによって、ジメチル5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)イソフタラートから調製する。LC(方法7):tR=0.69分;質量スペクトル(ESI+):m/z=239[M+H]+。
NBS(212mg)を、アセトニトリル(5mL)中((5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−1,3−フェニレン)ジメタノール(270mg)に添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル50:50→0:100)、標題化合物を得る。LC(方法7):tR=0.76分;質量スペクトル(ESI-):m/z=315[M−H]-。
水素化ナトリウム(鉱物油中50%;150mg)を、テトラヒドロフラン(10mL中(2−ブロモ−5−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−1,3−フェニレン)ジメタノール(370mg)にアルゴン雰囲気下で添加する。得られた混合物を室温で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(546mg)を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌する。さらなる水素化ナトリウム(鉱物油中50%;110mg)およびヨウ化メチル(200μL)を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル90:10→60:40)、標題化合物を得る。LC(方法7):tR=1.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+NH4]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび3−((4−ブロモ−3,5−ビス(メトキシメチル)フェノキシ)メチル)−3−メチルオキセタンから調製する。LC(方法8):tR=0.72分;質量スペクトル(ESI+):m/z=607[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾル−4−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
2−ブロモ−5−ヨード−1,3−ジメチルベンゼン(1.00g)、2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾル−1−イル)プロパン−2−オール(1.11g)、および2MのNa2CO3水溶液(4.0mL)のN,N−ジメチルホルムアミド中混合物を、アルゴンで3分間パージする。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(85mg)を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水および酢酸エチルで希釈する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得る。LC(方法11):tR=1.12分;質量スペクトル(ESI+):m/z=323、325[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび1−(4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オールから調製する。LC(方法11):tR=1.23分;質量スペクトル(ESI+):m/z=585[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体56のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、2−ブロモ−5−ヨード−1,3−ジメチルベンゼンおよび1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルボロン酸から調製する。LC(方法11):tR=1.04分;質量スペクトル(ESI+):m/z=292、294[M+H]+。
ステップ2:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンから調製する。LC(方法11):tR=1.19分;質量スペクトル(ESI+):m/z=554[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体56のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、2−ブロモ−5−ヨード−1,3−ジメチルベンゼンおよび1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オンから調製する。LC(方法11):tR=1.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=292、294[M+H]+。
ステップ2:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オンから調製する。LC(方法11):tR=1.19分;質量スペクトル(ESI+):m/z=554[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
2−ブロモ−5−ヨード−1,3−ジメチルベンゼン(500mg)、1,2,4−トリアゾール(340mg)、炭酸カリウム(770mg)、およびヨウ化銅(I)(232mg)のN−メチル−2−ピロリジノン中混合物を、130℃で終夜撹拌する。さらなる炭酸カリウム(770mg)およびヨウ化銅(I)(232mg)を添加し、混合物を150℃にして4時間加熱する。室温に冷却した後、混合物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過する。濾液を真空中で濃縮し、逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得る。LC(方法7):tR=0.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=252、254[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび1−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールから調製する。LC(方法7):tR=1.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=514[M+H]+。
2−((S)−6−((R)−4−(4−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2,5−ジブロモ−1,3−ジメチルベンゼン(2.00g)、1−フラン−3−イルボロン酸(856mg)、および2MのNa2CO3水溶液(11mL)の1,4−ジオキサン(40mL)中混合物を、アルゴンで5分間パージする。テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム(0)(270mg)を添加し、混合物を100℃で終夜撹拌する。さらなるテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム(0)(50mg)を添加し、混合物を100℃でさらに5時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、酢酸エチルおよびNH4Cl水溶液で希釈する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル100:0→90:10)、標題化合物を得る。LC(方法7):tR=1.22分;質量スペクトル(EI+):m/z=250[M]+。
トリエチルシラン(3.67mL)を、3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)フラン(580mg)のトリフルオロ酢酸溶液に滴加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン/酢酸エチル95:5)、標題化合物を得る。LC(方法9):tR=1.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=251、253[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル)アセタートおよび3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−2,5−ジヒドロフランから調製する。LC(方法9):tR=1.26分;質量スペクトル(ESI+):m/z=515[M+H]+。
ステップ4:2−((S)−6−((R)−4−(4−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
標題化合物を、中間体30のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、LiOHxH2Oの代わりにNaOHを使用して、メチル2−((S)−6−((R)−4−(4−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法9):tR=0.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=501[M+H]+。
2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
6−クロロピリミジン−4(3H)−オン(5g)、ヨウ化メチル(2.6mL)およびK2CO3(10.6g)のアセトン(100mL)中混合物を、終夜室温で撹拌する。混合物を水と酢酸エチルに分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと研和して、標題化合物を得る。収量:5.1g;LC(方法11):tR=0.25分;質量スペクトル(ESI+):m/z=145[M+H]+。
マイクロ波バイアル中、2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(5.6g)および6−クロロ−3−メチルピリミジン−4(3H)−オン(3g)を、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)およびNa2CO3(2M水溶液26mL)に懸濁させる。混合物をアルゴンで5分間パージする。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(508mg)を添加し、バイアルを封止し、混合物を65℃で12時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで2回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得る。収量:2.6g;LC(方法11):tR=0.71分;質量スペクトル(ESI+):m/z=230[M+H]+。
6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルピリミジン−4(3H)−オン(2.6g)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(6.5g)のtert−ブタノール(30mL)溶液に、10〜15℃でNaNO3(1.6g)およびKI(4.7g)の水(10mL)溶液を滴加する。混合物を15℃で20分間、室温で3時間撹拌する。その後、混合物を、水(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)および10%Na2S2O3水溶液(20mL)で処理する。混合物を酢酸エチルで4回抽出する。混合有機相を10%Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄する。乾燥させた後(MgSO4)、溶媒を蒸発させる。粗製生成物を次のステップで直接使用する。
ステップ4:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、6−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)−3−メチルピリミジン−4(3H)−オンおよびメチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法11):tR=1.19分;質量スペクトル(ESI+):m/z=555[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
5−ブロモピリミジン−2(1H)−オン(3g)、ヨウ化メチル(1.1mL)およびK2CO3(2.4g)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中混合物を、室温で5時間撹拌する。混合物を濾過し、母液を濃縮する。残渣を水とジクロロメタンに分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して標題化合物を得る。収量:385mg;LC(方法9):tR=0.25分;質量スペクトル(ESI+):m/z=189[M+H]+。
ステップ2:5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン
標題化合物を、中間体62のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、5−ブロモ−1−メチルピリミジン−2(1H)−オンおよび2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから調製する。混合物を70℃で12時間撹拌する。LC(方法9):tR=0.63分;質量スペクトル(ESI+):m/z=230[M+H]+。
標題化合物を、中間体62のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オンから調製する。LC(方法9):tR=0.96分;質量スペクトル(ESI+):m/z=341[M+H]+。
ステップ4:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、5−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オンおよびメチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法14):tR=1.08分;質量スペクトル(ESI+):m/z=555[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(ピリダジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体62のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、臭化水素酸4−ブロモピリダジンおよび2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから調製する。混合物を70℃で12時間撹拌する。LC(方法9):tR=0.66分;質量スペクトル(ESI+):m/z=200[M+H]+。
ステップ2:4−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)ピリダジン
標題化合物を、中間体62のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、2,6−ジメチル−4−(ピリダジン−4−イル)アニリンから調製する。LC(方法9):tR=1.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=311[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、4−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)ピリダジンおよびメチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法15):tR=1.20分;質量スペクトル(ESI+):m/z=525[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(ピリミジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体62のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、塩酸4−ブロモピリミジンおよび2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから調製する。混合物を70℃で12時間撹拌する。LC(方法9):tR=0.74分;質量スペクトル(ESI+):m/z=200[M+H]+。
ステップ2:4−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)ピリミジン
標題化合物を、中間体62のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、2,6−ジメチル−4−(ピリミジン−4−イル)アニリンから調製する。LC(方法9):tR=1.10分;質量スペクトル(ESI+):m/z=311[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、4−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)ピリミジンおよびメチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法15):tR=1.26分。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
4,5−ジクロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1g)を、HI水溶液(57%、8.5mL)に溶解させ、混合物を12時間加熱還流させる。室温に冷却した後、混合物をNa2S2O3水溶液(30%、100mL)で処理し、1時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンで3回抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと研和する。収量:414mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=145[M+H]+。
ステップ2:5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
標題化合物を、中間体62のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、5−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンおよび2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから調製する。混合物を60℃で12時間撹拌する。LC(方法9):tR=0.79分;質量スペクトル(ESI+):m/z=230[M+H]+。
標題化合物を、中間体62のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンから調製する。LC(方法9):tR=1.06分;質量スペクトル(ESI+):m/z=341[M+H]+。
ステップ4:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、5−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンおよびメチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法14):tR=1.18分;質量スペクトル(ESI+):m/z=555[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(2−メトキシピリミジン−4−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体62のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、4−クロロ−2−メトキシピリミジンおよび2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから調製する。混合物を60℃で12時間撹拌する。LC(方法14):tR=0.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=230[M+H]+。
ステップ2:4−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)−2−メトキシピリミジン
標題化合物を、中間体62のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンから調製する。LC(方法14):tR=1.18分;質量スペクトル(ESI+):m/z=341[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、4−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)−2−メトキシピリミジンおよびメチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法8):tR=0.82分;質量スペクトル(ESI+):m/z=555[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
4−ブロモ−3,5−ジメチルベンゾニトリル(1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、NH4Cl(770mg)およびNaN3(800mg)を添加し、混合物を100℃にして12時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を水で希釈する。形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量:650mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=253[M+H]+。
ステップ2:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−1H−テトラゾールおよびメチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法11):tR=1.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=515[M+H]+。
5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾールおよび5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール
5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール:収量:135mg;LC(方法11):tR=1.03分;質量スペクトル(ESI+):m/z=267[M+H]+。
5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール:収量:660mg;LC(方法11):tR=1.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=267[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾル−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−テトラゾル−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
4−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)−2−メトキシピリミジンを、33%HBrの酢酸溶液(7.7mL)に溶解させ、混合物を室温で12時間撹拌する。次に混合物を水で希釈する。形成した沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。収量:1g;LC(方法11):tR=0.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=327[M+H]+。
ステップ2:4−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オン
4−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)ピリミジン−2(1H)−オン(500mg)、ヨウ化メチル(165μL)およびK2CO3(254mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中混合物を、室温で12時間撹拌する。次に、混合物を水とジクロロメタンに分ける。水相をジクロロメタンで2回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄する。乾燥させた後(MgSO4)、溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテルと研和する。固体を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。収量:380mg;LC(方法11):tR=0.96分;質量スペクトル(ESI+):m/z=341[M+H]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、4−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)−1−メチルピリミジン−2(1H)−オンおよびメチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法15):tR=1.14分;質量スペクトル(ESI+):m/z=555[M+H]+。
1−(5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−2H−テトラゾル−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オールおよび2−(5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−2H−テトラゾル−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール
1−(5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−2H−テトラゾル−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オール:収量:310mg;LC(方法11):tR=1.14分;質量スペクトル(ESI+):m/z=325[M+H]+。
2−(5−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−2H−テトラゾル−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール:収量:40mg;LC(方法11):tR=1.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=325[M+H]+。
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2H−テトラゾル−5−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2H−テトラゾル−5−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((3S)−6−((1R)−7−フルオロ−4−(2−(ネオペンチルオキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
(S)−4−ブロモ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(6.8g)およびイミダゾール(5g)を、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(NMP、25mL)に溶解させ、tert−ブチルジメチルクロロシラン(6.3g)で処理し、室温で2時間撹拌する。水を添加し、混合物を10分間撹拌する。次に、混合物を1M塩酸と酢酸エチルに分ける。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、標題化合物を得る。収量:9.25g。
ステップ2:(S)−tert−ブチル(7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)ジメチルシラン
標題化合物を、中間体1のステップ4に記載の手順に類似の手順に従って、(S)−(4−ブロモ−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランから調製する。LC(方法26):tR=1.30分;質量スペクトル(ESI+):m/z=410[M+NH4]+。
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、(S)−tert−ブチル(7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)ジメチルシランおよび3−ブロモ−2−フルオロピリジンから調製する。LC(方法7):tR=1.31分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
2,2−ジメチルプロパン−1−オール(59mg)を0℃でN−メチルピロリドン(NMP、2mL)に溶解させ、NaH(27mg、鉱物油中55%分散液)で処理し、15分間撹拌する。混合物を室温に温め、3−((1S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−2−フルオロピリジン(200mg)のN−メチルピロリドン(NMP、1mL)溶液で処理し、75℃で12時間撹拌する。2,2−ジメチルプロパン−1−オール(59mg)およびNaH(27mg、鉱物油中55%分散液)を添加し、混合物を80℃で4時間撹拌する。こうして得られた混合物を、次のステップで直接使用する。
標題化合物を、中間体6のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、3−((1S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−2−(ネオペンチルオキシ)ピリジンから調製する。LC(方法7):tR=1.11分。
標題化合物を、中間体1のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、(1S)−7−フルオロ−4−(2−(ネオペンチルオキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールおよび(S)−メチル2−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法15):tR=1.32分。
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体63のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、6−クロロピリダジン−3(2H)−オンから調製する。
ステップ2:6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン
標題化合物を、中間体62のステップ2に記載の手順に類似の手順に従って、6−クロロ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンおよび2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから調製する。混合物を60℃で12時間撹拌する。LC(方法9):tR=0.78分;質量スペクトル(ESI+):m/z=230[M+H]+。
標題化合物を、中間体62のステップ3に記載の手順に類似の手順に従って、6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンから調製する。LC(方法7):tR=1.08分;質量スペクトル(ESI+):m/z=341[M+H]+。
ステップ4:メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
標題化合物を、中間体1のステップ5に記載の手順に類似の手順に従って、6−(4−ヨード−3,5−ジメチルフェニル)−2−メチルピリダジン−3(2H)−オンおよびメチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタートから調製する。LC(方法9):tR=1.18分;質量スペクトル(ESI+):m/z=555[M+H]+。
メチル2−((3S)−6−((1R)−4−(2−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
5−(2−フルオロ−6−ヨードフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾールおよび5−(2−フルオロ−6−ヨードフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール
マイクロ波バイアル中、2−フルオロ−6−ヨードベンゾニトリル(1g)およびアジドトリブチルスズ(1.12mL)を、トルエン(8.4mL)に溶解させる。バイアルを封止し、混合物を125℃にして72時間加熱する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLCによって精製する。収量:494mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=291[M+H]+。
ステップ2:5−(2−フルオロ−6−ヨードフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾールおよび5−(2−フルオロ−6−ヨードフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール
5−(2−フルオロ−6−ヨードフェニル)−2H−テトラゾール(986mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.4mL)溶液に、K2CO3(530mg)およびMeI(295μL)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌する。次に溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分ける。水相を酢酸エチルで2回抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。濃縮した後、残渣を逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得る。
5−(2−フルオロ−6−ヨードフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾール:収量:547mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=305[M+H]+。
5−(2−フルオロ−6−ヨードフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール:収量:457mg;質量スペクトル(ESI+):m/z=305[M+H]+。
メチル2−((3S)−6−((1R)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−2−(1−メチル−1H−テトラゾル−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
4−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−ピリジン−4−イル−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
{(S)−6−[(R)−4−(2−ブロモ−ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
{(S)−6−[(R)−7−フルオロ−4−(2−フラン−3−イル−ピリジン−3−イル)−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
{(S)−6−[(R)−7−フルオロ−4−(2−フェニル−ピリジン−3−イル)−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
4−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−メチル−ピリジン
4−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−1,3,5−トリメチル−ピラゾール
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1,3,5−トリメチル−ピラゾル−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
{(S)−6−[(R)−7−フルオロ−4−(2−(3,6−ジヒドロピラン−4−イル)−ピリジン−3−イル)−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチル−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イル−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチル−ピリミジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチル−ピラジン
撹拌棒を備えたフラスコ中、2−ブロモ−5−ヨード−1,3−ジメチル−ベンゼン(1.0g)、ビス−(ピナコラート)−ジボロン(1.0g)、酢酸カリウム(1.1g)およびジメチルスルホキシド(10mL)を、アルゴンで5分間パージする。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(0.26g)を室温で添加し、混合物を90℃で3時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。混合抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーで処理して(HPLC;アセトニトリル/水)、標題化合物を得る。LC(方法9):tR=1.30分;質量スペクトル(ESI+):m/z=311/313(Br)[M+H]+。
ステップ2:2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチル−ピラジン
標題化合物を、中間体56のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンおよび2−ブロモ−5−メチル−ピラジンから調製する。質量スペクトル(ESI+):m/z=277/279(Br)[M+H]+。
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
4−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピリミジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
4−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
5−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−メチル−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−6−メチル−ピラジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メチル−ピラジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−メチル−ピリミジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−6−メチル−ピリダジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピリジン
標題化合物を、中間体96のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、5−ブロモ−2−クロロ−1,3−ジメチル−ベンゼンおよびビス−(ピナコラート)−ジボロンから調製する。LC(方法7):tR=1.10分;質量スペクトル(ESI+):m/z=552[M+H]+。
ステップ2:4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピリジン
標題化合物を、中間体56のステップ1に記載の手順に類似の手順に従って、2−クロロ−1,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゼンおよび4−ブロモ−2,6−ジメチル−ピリジンから調製する。質量スペクトル(ESI+):m/z=246/248(Cl)[M+H]+。
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−ピラジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−ピラジン−2−イル−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−シクロプロピル−ピラジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−シクロプロピル−ピラジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
{(S)−6−[(R)−7−フルオロ−4−(2−(2,6−ジメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル)−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
3−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−6−エチル−ピリダジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−エチル−ピリダジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
5−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−2−メトキシ−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
3−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリダジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
5−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メチル−ピリダジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メチル−ピリダジン−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−1,2−ジメチル−イミダゾール
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1,2−ジメチル−イミダゾル−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−チアゾール
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−チアゾル−2−イル−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
4−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−1−メチル−イミダゾール
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−イミダゾル−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
4−ブロモ−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジン
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
3−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−プロパ−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−[2−ヒドロキシ−プロパ−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−ピリジン−2−イル−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メチル−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−6−メチル−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−メチル−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−4,6−ジメチル−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−イミダゾール
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1,4−ジメチル−イミダゾル−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−5−メチル−ピリジン
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
2−(4−クロロ−3,5−ジメチル−フェニル)−1−メチル−イミダゾール
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−イミダゾル−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸メチルエステル
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−((2−メトキシピリジン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(オキサゾル−2−イルメトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((1−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
メチル2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((3S)−6−((1R)−4−(2,6−ジメチル−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((3S)−6−((1R)−4−(2,6−ジメチル−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((3S)−6−((1R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(メチルスルフィニル)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((3S)−6−((1R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシシクロペンチルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(3−メトキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(オキサゾル−2−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−シアノプロパン−2−イルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−(3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
LC(方法20):tR=6.19分;質量スペクトル(ESI-):m/z=580[M−H]-。
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((3S)−6−((1R)−7−フルオロ−4−(2−メチル−3−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
LC(方法20):tR=6.15分;質量スペクトル:m/z=555[M+H]+。
2−((3S)−6−((1R)−4−(3−カルバモイル−2−メチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−カルバモイル−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−(ジメチルカルバモイル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−シアノ−2−メチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−((4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−((1,1−ジオキソ−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(メチルスルホンアミド)エトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−アセトアミドエチル)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−(2−アセトアミドエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((3S)−6−((1R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イルオキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(4−(2,2−ジメチル−3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((3S)−6−((1R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロペンチルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸(ジアステレオマー1)
2−((3S)−6−((1R)−7−フルオロ−4−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルシクロペンチルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸(ジアステレオマー2)
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ビス(メトキシメチル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾル−4−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((3S)−6−((1R)−4−(2,6−ジメチル−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(ピリダジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(ピリミジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
メチル2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(2−メトキシピリミジン−4−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)アセタート
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1H−テトラゾル−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾル−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−1H−テトラゾル−5−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−4−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2H−テトラゾル−5−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−7−フルオロ−4−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2H−テトラゾル−5−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((3S)−6−((1R)−4−(2−(ネオペンチルオキシ)ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((3S)−6−((1R)−4−(2−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
2−((3S)−6−((1R)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−2−(1−メチル−1H−テトラゾル−5−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−ピリジン−4−イル−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−7−フルオロ−4−(2−フラン−3−イル−ピリジン−3−イル)−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−7−フルオロ−4−(2−フェニル−ピリジン−3−イル)−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−7−フルオロ−4−[2−(1,3,5−トリメチル−ピラゾル−4−イル)−ピリジン−3−イル]−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1,3,5−トリメチル−ピラゾル−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−7−フルオロ−4−(2−テトラヒドロピラン−4−イル−ピリジン−3−イル)−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イル−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メチル−ピラジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−ピラジン−2−イル−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−シクロプロピル−ピラジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2−(2,6−ジメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−エチル−ピリダジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−7−フルオロ−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−ピリジン−3−イル)−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−7−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メチル−ピリダジン−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1,2−ジメチル−イミダゾル−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−チアゾル−2−イル−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−イミダゾル−4−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−[2−ヒドロキシ−プロパ−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−ピリジン−2−イル−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1,4−ジメチル−イミダゾル−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
{(S)−6−[(R)−4−(2,6−ジメチル−4−(1−メチル−イミダゾル−2−イル)−フェニル)−7−フルオロ−インダン−1−イルオキシ]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル}−酢酸
2−((S)−6−((R)−4−(2,6−ジメチル−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ)フェニル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)酢酸
Claims (15)
- 式I.Iの化合物またはその塩。
(式中、
R1は、フェニル環、テトラゾリル環、ならびに=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員または6員の芳香族複素環からなる群から選択され、
前記フェニルまたは芳香族複素環には第2の環が縮合環化されていてもよく、
前記第2の環は、5員または6員の部分的に不飽和または芳香族であり、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の2つまでのみが、OおよびSであり、O−O、S−SおよびS−O結合は形成されず、前記第2の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、1つまたは2つのCH2基は、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環は、1つの基R3で置換されており、
フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した芳香族複素環のそれぞれは、R4から独立に選択される1〜4個の基でさらに置換されていてもよく、
前記芳香族複素環および/または前記第2の環において、1つまたは複数のNH基中のH原子は、存在する場合には、RNまたはR3によって置き換えられており、
R3は、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、C3-6−シクロアルキル−、C1-4−アルキル−NH−、(C1-4−アルキル)2N−、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)−、およびC1-4−アルキル−S(=O)2からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基は、R5から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
あるいは、R3は、C1-4−アルキル−C(=O)−、ヘテロシクリル−C(=O)−、HNRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−NRN−C(=O)−、フェニル−NRN−C(=O)−、ヘテロアリール−NRN−C(=O)−、HO2C−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−O−C(=O)−、ヘテロシクリル−O−C(=O)−、−NHRN、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、フェニル−C(=O)NRN−、ヘテロアリール−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−S(=O)2NRN−、フェニル−S(=O)2NRN−、ヘテロアリール−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−O−、フェニル−O−、ヘテロアリール−O−、C3-6−シクロアルキル−S−、ヘテロシクリル−S−、フェニル−S−、ヘテロアリール−S−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)−、フェニル−S(=O)−、ヘテロアリール−S(=O)−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、フェニル−S(=O)2−、ヘテロアリール−S(=O)2−、HNRN−S(=O)2−、C1-4−アルキル−NRN−S(=O)2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、R5から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、R6から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
1つのCH2基が−NH−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、1つのCH2基が−C(=O)−、−NH−、−O−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NH−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−NH−、−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基、ならびに
2つのCH2基が−NH−によって置き換えられているか、または一方のCH2基が−NH−によって置き換えられており、他方のCH2基が−O−によって置き換えられており、第3のCH2基が−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員または6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−NH−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、NH基のそれぞれは、NRNまたはNR5によって置き換えられており、
ただし、R3は全体で、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C1-4アルキル、HO−C1-4−アルキル、C 2-4 −アルケニル、C 2-4 −アルキニル、H2N−、C1-4−アルキル−NH−、(C1-4−アルキル)2N−、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)−、およびC1-4−アルキル−S(=O)2になることはできず、
R4は、F、Cl、Br、I、CN、−OH、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル−、HO−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル、−NRNH、C1-4−アルキル−NRN−、C1-4−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)−、およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
R5は、Cl、Br、I、C1-4−アルキル−、CN、C3-6−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−C(=O)−、H2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−NRN−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−NRN−C(=O)−、フェニル−NRN−C(=O)−、ヘテロアリール−NRN−C(=O)−、HO−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、−NHRN、C1-4−アルキル−NRN−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、フェニル−C(=O)NRN−、ヘテロアリール−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−S(=O)2NRN−、フェニル−S(=O)2NRN−、ヘテロアリール−S(=O)2NRN−、−OH、C1-4−アルキル−O−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、ヘテロシクリル−O−、フェニル−O−、ヘテロアリール−O−、C1-4−アルキル−S−、C3-6−シクロアルキル−S−、ヘテロシクリル−S−、フェニル−S−、ヘテロアリール−S−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)−、フェニル−S(=O)−、ヘテロアリール−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、フェニル−S(=O)2−、ヘテロアリール−S(=O)2−、H2N−S(=O)2−、C1-4−アルキル−NRN−S(=O)2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、H3C−、HO−、H3C−O−および−CNから独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
1つのCH2基が−NRN−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、1つのCH2基が−C(=O)−、−NRN−、−O−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NRN−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−NRN−、−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基、ならびに
2つのCH2基が−NRN−によって置き換えられているか、または一方のCH2基が−NRN−によって置き換えられており、他方のCH2基が−O−によって置き換えられており、第3のCH2基が−C(=O)−、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または部分的に不飽和のC5-7−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、
テトラゾリル環、ならびに=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員または6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位を含有している複素芳香族基において、この基は、−NRN−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、1つまたは複数のNH基を有する芳香族複素環において、NH基のそれぞれは、NRNによって置き換えられており、
各ヘテロアリール基は、F、Cl、−CH3、−CNおよび−O−CH3から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6は、F、Cl、Br、I、CN、C1-4−アルキル、C3-6−シクロアルキル−、HO−C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル−、RNHN−、C1-4−アルキル−O−、−S(=O)−C1-4−アルキル、およびS(=O)2−C1-4−アルキルからなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
RNは、互いに独立に、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−NH−C(=O)−、C1-4−アルキル−N(C1-4−アルキル)−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる群から選択され、
別段指定されない限り、前述の任意のアルキル基は、直鎖または分岐であってよい) - R1が、フェニル環、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される2つまたは3つのヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環からなる群から選択され、
前記5員の芳香族複素環中、1つまたは複数のNH基におけるH原子は、RNまたはR3で置き換えられており、
前記フェニル環、テトラゾリル環および芳香族複素環のそれぞれは、1つの基R3で置換されており、R4から独立に選択される1つまたは2つの置換基でさらに置換されていてもよく、
RN、R3およびR4は、請求項1に記載の通りである、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1が、
R3およびR4は、請求項1に記載の通りである、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 式I.1のサブ構造を有する、請求項1に記載の化合物またはその塩。
(式中、R3は、請求項1に記載の通りである) - R3が、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、およびC3-6−シクロアルキル−O−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基は、R5から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、1〜3個のF原子で置換されていてもよく、
あるいは、R3が、
1つのHO−またはH3C−O−基で置換されているC3−アルキル−S(=O)2−、
ヘテロシクリル−C(=O)−、H2N−C(=O)−、HO−(H3C)2C−CH2−NH−C(=O)−、C1-3−アルキル−NRN−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)NRN−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)NRN−、ヘテロシクリル−C(=O)NRN−、C1-4−アルキル−S(=O)2NRN−、ヘテロシクリル−O−、フェニル−O−、ヘテロアリール−O−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、R5から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、R6から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
1つのCH2基が−NH−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、1つのCH2基が−C(=O)−、−NH−、−O−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-7−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NH−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−C(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、テトラゾリル、=N−、−NH−、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位は、−NH−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、NH基のそれぞれは、NRNまたはNR5によって置き換えられており、
ただし、R3が全体で、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル、HO−C1-4−アルキル、およびC1-4−アルキル−O−になることはできない、
請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - R3が、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、およびC3-6−シクロアルキル−O−からなる群から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基は、R5から選択される1つの基で置換されており、1つまたは2つのH3C−基で置換されていてもよく、
あるいは、R3が、
1つのHO−またはH3C−O−基で置換されているC3−アルキル−S(=O)2−、
ヘテロシクリル−C(=O)−、H2N−C(=O)−、HO−(H3C)2C−CH2−NH−C(=O)−、H3C−NRN−C(=O)−、ヘテロシクリル−O−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール
から選択され、
列挙されている基に含まれる各ヘテロシクリル基は、R5から独立に選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール基は、R6から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
1つのCH2基が−NH−または−O−によって置き換えられている、シクロブチル基、1つのCH2基が−C(=O)−、−NH−、−O−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-7−シクロアルキル基、
1つのCH2基が−NH−もしくは−O−によって置き換えられており、第2のCH2基が−NH−、−C(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または1つのCH基がNによって置き換えられている、飽和または一不飽和のC5-6−シクロアルキル基
から選択され、
ヘテロアリールは、テトラゾリル、=N−、−NH−、−O−および−S−から互いに独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有している5員の芳香族複素環、ならびに1つまたは2つの=N−原子を含有している6員の芳香族複素環から選択され、−HC=N−単位は、−NH−C(=O)−によって置き換えられていてもよく、
1つまたは複数のNH基を有するヘテロアリールおよびヘテロシクリル環において、NH基のそれぞれは、NRNまたはNR5で置き換えられており、
ただし、R3が全体で、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C1-4−アルキル、HO−C1-4−アルキル、およびC1-4−アルキル−O−になることはできない、
請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - R3が、
1つのHO−およびH3C−基で置換されているC4−アルキル;
H3C−C(=O)−NH−、H3C−S(=O)2−NH−およびH3C−S(=O)2−から選択される1つの基で置換されているC2-3−アルキル;
(H3C)3C−CH2−O−;
1つのHO−基で置換されているシクロプロピル−CH2−O−;
1つまたは2つのH3C−基で置換されていてもよいが、必然的に、NC−、H2N−C(=O)−、H3CNH−C(=O)−、(H3C)2N−C(=O)−、(H3C)2N−、H3C−C(=O)−NH−、(H3C)3C−O−C(=O)−NH−、H3C−S(=O)2−NH−、HO−、C1-2−アルキル−O−、H3C−S(=O)−、H3C−S(=O)2−、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される1つの基で置換されているC1-4−アルキル−O−
[各ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、スルホラニル、1,1−ジオキソ−イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、および1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、H3C−およびHO−から選択される1つの基で置換されていてもよく、NH基は、存在する場合には、C1-3−アルキル−S(=O)2−Nによって置き換えられていてもよく、
ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、およびピリジン−2−オニルからなる群から選択され、NH基は、存在する場合にはN−CH3によって置き換えられていてもよく、各ヘテロアリールは、1つのH3C−またはH3C−O−基で置換されていてもよい];
−N(CH3)S(=O)2CH3および−OHから選択される1つの基で置換されており、1つのH3C−基でさらに置換されていてもよいC4-5−シクロアルキル−O−;
アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピロリジン−2−オニルオキシ、ピペリジニルオキシおよび1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナニルオキシ[これらのそれぞれにおいて、NH基は、N−CH3またはN−S(=O)2−CH3によって置き換えられていてもよい];
テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、および1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルオキシ;
H2N−C(=O)−、H3C−NH−C(=O)−、HO−(H3C)2C−CH2−NH−C(=O)−、(H3C)2N−C(=O)−、モルホリン−4−イル−C(=O)−、テトラヒドロフラニル、3,6−ジヒドロピラニル、1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、モルホリン−4−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピラン−4−イル;
1つのHO−またはH3C−O−基で置換されているC3−アルキル−S(=O)2−;
ならびに
フェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジン−2−オニル、ピリミジン−2−オニル、ピリミジン−4−オニルおよびピリダジン−3−オニル[これらは、1つのH3C−基で置換されていてもよく、−CH3、−CH2−CH3、シクロプロピル、−C(CH3)2−OH、および−O−CH3から選択される1つの基で置換されていてもよく、NH基は、存在する場合には、N−CH3、N−CH2−C(CH3)2−OHまたはN−C(CH3)2−CH2−OHによって置き換えられていてもよい]
からなる群から選択される、
請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 -
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1から8までの1項または複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
- 請求項1から8までの1項もしくは複数項に記載の1つもしくは複数の化合物、または1つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- GPR40の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態を治療するための請求項10に記載の医薬組成物。
- 代謝性疾患の治療または予防のための請求項10に記載の医薬組成物。
- 代謝性疾患が、2型真性糖尿病、またはインスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症から選択されるその疾患に関連する状態である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1から8までの1項もしくは複数項に記載の1つもしくは複数の化合物、または1つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および1つまたは複数の追加の治療剤を含む、医薬組成物。
- 追加の治療剤が、抗糖尿病剤、体重過多および/または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および/またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12161240 | 2012-03-26 | ||
EP12161240.2 | 2012-03-26 | ||
PCT/EP2013/056312 WO2013144097A1 (en) | 2012-03-26 | 2013-03-25 | New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acid derivatives and their use as gpr40 receptor agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015511612A JP2015511612A (ja) | 2015-04-20 |
JP6040486B2 true JP6040486B2 (ja) | 2016-12-07 |
Family
ID=48013980
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015502284A Active JP6040486B2 (ja) | 2012-03-26 | 2013-03-25 | 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸誘導体およびgpr40受容体作動薬としてのそれらの使用 |
JP2015502285A Active JP6131492B2 (ja) | 2012-03-26 | 2013-03-25 | 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸誘導体およびgpr40受容体作動薬としてのそれらの使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015502285A Active JP6131492B2 (ja) | 2012-03-26 | 2013-03-25 | 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸誘導体およびgpr40受容体作動薬としてのそれらの使用 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8642585B2 (ja) |
EP (2) | EP2831053B1 (ja) |
JP (2) | JP6040486B2 (ja) |
KR (1) | KR20140139088A (ja) |
CN (1) | CN104321319A (ja) |
AP (1) | AP2014007903A0 (ja) |
AR (1) | AR090493A1 (ja) |
AU (1) | AU2013241926A1 (ja) |
CA (1) | CA2868474A1 (ja) |
CL (1) | CL2014002556A1 (ja) |
CO (1) | CO7091175A2 (ja) |
EA (1) | EA201401053A1 (ja) |
EC (1) | ECSP14023238A (ja) |
HK (1) | HK1201260A1 (ja) |
MA (1) | MA20150065A1 (ja) |
MX (1) | MX2014011465A (ja) |
PE (1) | PE20142019A1 (ja) |
PH (1) | PH12014502141A1 (ja) |
SG (1) | SG11201405713UA (ja) |
TN (1) | TN2014000398A1 (ja) |
TW (1) | TW201400466A (ja) |
UY (1) | UY34704A (ja) |
WO (2) | WO2013144097A1 (ja) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY33758A (es) * | 2010-12-01 | 2012-06-29 | Boehringer Ingelheim Int | Acidos indaniloxidihidrobenzofuranilaceticos |
US8642585B2 (en) * | 2012-03-26 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids |
EP3036237A4 (en) * | 2013-08-23 | 2017-01-25 | Fujian Haixi Pharmaceuticals Co. Ltd | Carboxylic acid compounds in treatment of diabetes mellitus |
CN105722841A (zh) | 2013-11-14 | 2016-06-29 | 卡迪拉保健有限公司 | 新型杂环化合物 |
WO2015084692A1 (en) | 2013-12-04 | 2015-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
WO2015119899A1 (en) | 2014-02-06 | 2015-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic compounds |
US10100042B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-10-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds |
JP2018526405A (ja) * | 2015-09-09 | 2018-09-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | [{[2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2H,3H−フロ[3,2−b]ピリジン−3−イル]酢酸、それらの医薬組成物および使用 |
CN110312706B (zh) | 2016-11-28 | 2023-08-18 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 茚满基氨基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物及用途 |
EP3573959B1 (en) | 2017-01-26 | 2021-07-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US10913720B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-02-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzyloxypyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US10919859B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof |
EP3573969A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzyloxypyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof |
JP6968181B2 (ja) | 2017-01-26 | 2021-11-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | インダニルアミノピラジニルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用 |
US10550127B1 (en) | 2017-02-08 | 2020-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indanylaminoazadihydrobenzofuranylacetic acids, pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes |
WO2018181847A1 (ja) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | 武田薬品工業株式会社 | 芳香環化合物 |
MX2020005859A (es) * | 2017-12-04 | 2020-09-09 | Basf Se | Metodo para preparar eteres de dioles cicloalifaticos o aralifaticos. |
AU2019213478A1 (en) | 2018-02-05 | 2020-08-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Ghrelin O-acyltransferase inhibitors |
CA3091015C (en) | 2018-02-13 | 2023-02-21 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
US10899735B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
JP7105359B2 (ja) | 2018-07-13 | 2022-07-22 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Pd-1/pd-l1阻害剤 |
US20210236476A1 (en) * | 2018-08-29 | 2021-08-05 | Chemocentryx, Inc. | Methods of treating cancer with small molecule pd-l1 inhibitors |
TW202028183A (zh) * | 2018-10-10 | 2020-08-01 | 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 | 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用 |
WO2020086556A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
AU2020363377A1 (en) | 2019-10-07 | 2022-04-21 | Kallyope, Inc. | GPR119 agonists |
IL298306A (en) | 2020-05-19 | 2023-01-01 | Kallyope Inc | ampk operators |
CA3183575A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Iyassu Sebhat | Ampk activators |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4594611B2 (ja) * | 2002-11-08 | 2010-12-08 | 武田薬品工業株式会社 | 受容体機能調節剤 |
CN1735408A (zh) * | 2002-11-08 | 2006-02-15 | 武田药品工业株式会社 | 受体机能调节剂 |
EP1559422B1 (en) | 2002-11-08 | 2014-04-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Receptor function controlling agent |
JP4805552B2 (ja) * | 2003-05-30 | 2011-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合環化合物 |
EP1630152A4 (en) | 2003-05-30 | 2009-09-23 | Takeda Pharmaceutical | CONNECTION WITH CONDENSED RING |
AU2007233035A1 (en) | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Substituted bicyclic derivative and use thereof |
RS53230B (en) * | 2006-06-27 | 2014-08-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | CONDENSED CYCLICAL UNITS AS GPR40 RECEPTOR MODULATORS |
EP2289868B1 (en) | 2008-06-25 | 2014-08-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Carboxylic acid compound |
US8748462B2 (en) | 2008-10-15 | 2014-06-10 | Amgen Inc. | Spirocyclic GPR40 modulators |
US20120172351A1 (en) | 2009-06-09 | 2012-07-05 | Nobuyuki Negoro | Novel fused cyclic compound and use thereof |
TW201643169A (zh) * | 2010-07-09 | 2016-12-16 | 艾伯維股份有限公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
UY33758A (es) | 2010-12-01 | 2012-06-29 | Boehringer Ingelheim Int | Acidos indaniloxidihidrobenzofuranilaceticos |
US8642585B2 (en) * | 2012-03-26 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids |
-
2013
- 2013-03-14 US US13/803,237 patent/US8642585B2/en active Active
- 2013-03-22 UY UY0001034704A patent/UY34704A/es unknown
- 2013-03-25 MA MA37429A patent/MA20150065A1/fr unknown
- 2013-03-25 CN CN201380026597.0A patent/CN104321319A/zh active Pending
- 2013-03-25 EP EP13724175.8A patent/EP2831053B1/en active Active
- 2013-03-25 CA CA2868474A patent/CA2868474A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-25 JP JP2015502284A patent/JP6040486B2/ja active Active
- 2013-03-25 JP JP2015502285A patent/JP6131492B2/ja active Active
- 2013-03-25 EA EA201401053A patent/EA201401053A1/ru unknown
- 2013-03-25 PE PE2014001462A patent/PE20142019A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-03-25 WO PCT/EP2013/056312 patent/WO2013144097A1/en active Application Filing
- 2013-03-25 AU AU2013241926A patent/AU2013241926A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-25 SG SG11201405713UA patent/SG11201405713UA/en unknown
- 2013-03-25 MX MX2014011465A patent/MX2014011465A/es unknown
- 2013-03-25 TW TW102110560A patent/TW201400466A/zh unknown
- 2013-03-25 KR KR20147030011A patent/KR20140139088A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-03-25 AR ARP130100969A patent/AR090493A1/es unknown
- 2013-03-25 AP AP2014007903A patent/AP2014007903A0/xx unknown
- 2013-03-25 EP EP13712760.1A patent/EP2831064B1/en active Active
- 2013-03-25 WO PCT/EP2013/056313 patent/WO2013144098A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-09-22 TN TNP2014000398A patent/TN2014000398A1/fr unknown
- 2014-09-25 PH PH12014502141A patent/PH12014502141A1/en unknown
- 2014-09-25 CL CL2014002556A patent/CL2014002556A1/es unknown
- 2014-09-26 CO CO14213969A patent/CO7091175A2/es unknown
- 2014-10-17 EC ECIEPI201423238A patent/ECSP14023238A/es unknown
-
2015
- 2015-02-16 HK HK15101722.6A patent/HK1201260A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CO7091175A2 (es) | 2014-10-21 |
CA2868474A1 (en) | 2013-10-03 |
WO2013144097A1 (en) | 2013-10-03 |
KR20140139088A (ko) | 2014-12-04 |
EP2831053B1 (en) | 2016-06-22 |
AR090493A1 (es) | 2014-11-19 |
EA201401053A1 (ru) | 2015-04-30 |
AP2014007903A0 (en) | 2014-08-31 |
WO2013144098A1 (en) | 2013-10-03 |
PE20142019A1 (es) | 2014-12-18 |
ECSP14023238A (es) | 2015-09-30 |
CL2014002556A1 (es) | 2015-02-13 |
TW201400466A (zh) | 2014-01-01 |
EP2831064A1 (en) | 2015-02-04 |
HK1201260A1 (en) | 2015-08-28 |
EP2831053A1 (en) | 2015-02-04 |
US8642585B2 (en) | 2014-02-04 |
AU2013241926A1 (en) | 2014-09-18 |
PH12014502141A1 (en) | 2014-12-01 |
JP2015511613A (ja) | 2015-04-20 |
JP6131492B2 (ja) | 2017-05-24 |
US20130252937A1 (en) | 2013-09-26 |
UY34704A (es) | 2013-09-30 |
CN104321319A (zh) | 2015-01-28 |
TN2014000398A1 (en) | 2015-12-21 |
MX2014011465A (es) | 2015-01-12 |
EP2831064B1 (en) | 2016-02-17 |
SG11201405713UA (en) | 2014-10-30 |
MA20150065A1 (fr) | 2015-02-27 |
JP2015511612A (ja) | 2015-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6040486B2 (ja) | 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸誘導体およびgpr40受容体作動薬としてのそれらの使用 | |
JP6283862B2 (ja) | 新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸 | |
JP7050791B2 (ja) | ベンジルオキシピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用 | |
EP3573959B1 (en) | Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
EP2855419B1 (en) | New indanyloxyphenylcyclopropanecarb oxylic acids | |
EP3573952B1 (en) | Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceuticalcompositions and uses thereof | |
CN110312714B (zh) | 苄基氧基吡嗪基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途 | |
CN110300755B (zh) | 茚满基氨基氮杂二氢苯并呋喃乙酸、用于治疗糖尿病的药物组合物 | |
EP3347358B1 (en) | [{[2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino}-2h,3h-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]acetic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
KR20150088878A (ko) | 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산 | |
JP6236702B2 (ja) | インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸 | |
JP2019535792A (ja) | インダニルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用 | |
OA17136A (en) | New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acid derivatives and their use as GPR40 receptor agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141125 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141125 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20151119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160526 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161012 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161019 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6040486 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |