KR20140139088A - 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산 유도체 및 gpr40 수용체 작용제로서의 이의 용도 - Google Patents

신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산 유도체 및 gpr40 수용체 작용제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20140139088A
KR20140139088A KR20147030011A KR20147030011A KR20140139088A KR 20140139088 A KR20140139088 A KR 20140139088A KR 20147030011 A KR20147030011 A KR 20147030011A KR 20147030011 A KR20147030011 A KR 20147030011A KR 20140139088 A KR20140139088 A KR 20140139088A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
replaced
groups
Prior art date
Application number
KR20147030011A
Other languages
English (en)
Inventor
마티아스 에크하르트
사라 프라티니
디터 함프레흐트
프랑크 힘멜스바흐
엘케 랑코프
이안 링가드
슈테판 페터스
홀거 바그너
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48013980&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20140139088(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20140139088A publication Critical patent/KR20140139088A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은, 귀중한 약리학적 특성을 갖는, 특히 GPR40 수용체에 결합하여 이의 활성을 조절하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00389

상기 화학식 I에서,
그룹 R1, R2 및 m은 제1항에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 이러한 수용체에 의해 영향을 받을 수 있는 질환, 예를 들면, 대사 질환, 특히 2형 당뇨병의 치료 및 예방에 적합하다.

Description

신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산 유도체 및 GPR40 수용체 작용제로서의 이의 용도{NEW INDANYLOXYDIHYDROBENZOFURANYLACETIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS GPR40 RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은, G-단백질 결합 수용체 40(GPR40, 유리 지방산 수용체 FFAR 1로서도 공지됨)의 작용제인 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산, 이들의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 GPR40의 기능 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 이들의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병, 보다 구체적으로 2형 진성 당뇨병, 및 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 질환 및 이상지질혈증을 포함하는 상기 대사 질환과 연관된 상태의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
대사 질환은 비정상 대사 과정에 의해 야기되는 질환이고, 유전의 효소 이상으로 인한 선천성일 수 있고, 내분비 기관의 질환 또는 대사적으로 중요한 기관, 예를 들면, 간 또는 췌장의 부전으로 인한 후천성일 수 있다.
진성 당뇨병은 다수의 원인이 되는 요인으로부터 유도된 질환 상태 또는 과정이고, 초래된 기관 손상 및 대사 과정의 기능장애와 관련된 만성 고혈당으로서 정의된다. 이의 병인에 좌우되어, 수개의 형태의 당뇨병 사이의 차이를 구분짓고, 이는 인슐린의 절대적 결핍(결핍되거나 감소된 인슐린 분비) 또는 상대적 결핍 때문이다. I형 진성 당뇨병(IDDM, 인슐린-의존성 진성 당뇨병)은 일반적으로 연령 20세 아래 청소년에서 발생한다. 인슐린 합성에 책임이 있는 랑게르한스섬의 베타 세포의 후속적 파괴를 갖는 췌도염을 야기하는 자가면역 병인이 존재하는 것으로 추정된다. 추가로, 성인에서 잠재적 자가면역 당뇨병에서[참조: LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001], 베타 세포는 자가면역 공격 때문에 파괴되어진다. 남아있는 췌장 섬 세포에 의해 생성되는 인슐린의 양은 너무 낮고, 이는 상승된 혈당 수준(고혈당)을 야기한다. 진성 II형 당뇨병은 일반적으로 고령자에서 일어난다. 무엇보다도, 간 및 골격근에서 인슐린에 대한 저항성과 관련되지만, 또한 랑게르한스섬의 결함과 관련된다. 높은 혈당 수준(및 또한 높은 혈액 지질 수준)은 차례로 베타 세포 기능의 장애 및 베타 세포 아폽토시스의 증가를 야기한다.
지속적으로 또는 부적합하게 제어된 고혈당은 넓은 범위의 병리학과 관련된다. 당뇨병은 심하게 장애를 초래하는 질환인데, 이는 오늘날의 통상적인 항-당뇨병 약물이 높고 낮은 혈당 수준의 발생을 완전히 예방하는데 충분하게 혈당 수준을 잘 제어하지 않기 때문이다. 범위 밖에서 혈당 수준은 독성이고, 장기간 합병증, 예를 들면, 망막병증, 신장병증, 신경병증 및 말초 혈관 질환을 야기한다. 다수의 관련 상태, 예를 들면, 비만, 고혈압, 뇌졸중, 심장 질환 및 고지혈증이 있고, 이 때문에 당뇨병을 갖는 사람은 상당히 위험에 처해 있다.
비만은 후속 질환, 예를 들면, 심혈관 질환, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증의 증가된 위험 및 증가된 사망율과 관련된다. 당뇨병(인슐린 저항성) 및 비만은 "대사 증후군"의 일부이고, 이는 수개의 질환(또한 X 증후군, 인슐린-내성 증후군, 또는 죽음의 사중주로서 언급됨) 사이의 관련성으로서 정의된다. 이들은 종종 동일한 환자에서 일어나고, II형 당뇨병 및 심혈관 질환의 발병에 대한 주요한 위험 인자이다. 지질 수준 및 포도당 수준의 조절은 II형 당뇨병, 심장 질환, 및 기타 발생하는 대사 증후군을 치료하기 위해 요구된다는 것이 제안되었다[참조: Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002].
유리 지방산 수용체 GPR40(FFAR, FFAR1, 또는 FFA1로서 언급됨)은 세포-표면 수용체 및 G-단백질 결합 수용체의 유전자 상과의 일원이고, 이는 먼저 소위 고아 수용체, 즉, 상응하는 단백질에서 7개의 추정되는 막관통 영역의 예상되는 존재를 기초로 한 공지된 리간드가 없는 수용체로서 확인되었다[참조: Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547]. GPR40은 수개의 특정 세포 타입(췌장 β 세포 및 인슐린-분비 세포주, 뿐만 아니라 장내분비 세포, 미세포)에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀져 있고, 면역 세포, 비장세포에서, 및 사람 및 원숭이 뇌에서 발현되는 것으로 보고된다. 그 동안, 다양한 쇄 길이의 지방산은 GPR40에 대한 내인성 리간드를 나타내는 것으로 사료되고, cAMP의 세포내 수준을 조절하는 Gs- 및 Gi-단백질의 활성화가 또한 보고되어 왔지만, 이의 활성화는 세포내 시그널링 G 단백질의 Gq 부류의 조절 및 상승된 칼슘 수준의 수반되는 유도와 주로 연계된다. GPR40은 장쇄 FFA, 특히 올레에이트, 뿐만 아니라 PPAR-감마 작용제 로시글리타존에 의해 특히 활성화된다.
GPR40에 대한 활성제로서 역할을 하는 지방산이 인슐린 분비 세포에서 발현되는 GPR40 수용체를 통해 상승된 혈장 당-유도된 인슐린의 분비를 증가시킨다는 것이 인지되어 왔다[참조: Itoh et al. (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311; Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410]. 초기 논란에도 불구하고, GPR40 작용제의 사용은 당뇨병의 치료를 위해 인슐린 방출을 증가시키는 것이 적합한 것으로 나타난다[참조: Diabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807]. 통상적으로, 장기간 당뇨병 치료는 섬 활성의 점진적 감소를 야기하고, 따라서, 장기간 2형 당뇨병 치료 후, 환자는 대신에 매일 인슐린 주사를 사용하는 치료를 필요로 한다. GPR40 작용제는 섬 기능을 회복하고 보존하는 잠재력을 가질 수 있고, 따라서, GPR40 작용제는, GPR40 작용제가 2형 당뇨병 환자의 섬 기능의 감소 및 손상을 지연시키거나 예방할 수 있다는 점에서 또한 유리할 수 있다.
인크레틴 GLP-1(글루카곤-유사 펩타이드- 1) 및 GIP(포도당-의존 인슐린분비 펩타이드; 위 억제 펩타이드로도 공지됨)는 인슐린 분비를 자극하고, DPP-4에 의해 생체내에서 신속하게 불활성화된다는 것이 잘 확립되어 있다. 이들 펩티딜 호르몬은 소장의 상피에 위치한 내분비 세포에 의해 분비된다. 이들 내분비 세포가 소화관의 내강에서 포도당의 농도 증가를 감지하는 경우, 이들은 인크레틴 방출에 대한 촉발제로서 작용한다. 인크레틴은 췌장에서 베타 세포로의 순환을 통해 운반되고, 베타 세포가 소화되는 식사로부터 야기되는 혈당의 증가를 예상하고 보다 많은 인슐린을 분비하게 한다. CCK, GLP-1, GIP, PYY, 및 가능하게는 기타의 것을 포함하는 장내분비 세포로부터 인크레틴의 방출에 대한 GPR40 조절 역할을 나타내는 추가의 연구는, GPR40 조절제가 또한 간접적으로, 예를 들면, 인슐린 방출시 GLP-1 및 가능하게는 GIP의 상승 효과에 의해, 췌장 베타 세포로부터 개선된 인슐린 방출에 원인이 될 수 있고, 다른 방출 인크레틴은 또한 대사 질환에서 GPR40 조절의 전반적으로 유리한 기여에 원인이 될 수 있다는 것을 제시한다. 인크레틴의 혈장 수준의 상승을 통한 인슐린 방출시 GPR40 조절의 간접적 기여는 인크레틴 분해에 책임이 있는 효소의 억제제, 예를 들면, DPP-4의 억제제의 공투여에 의해 추가로 증가될 수 있다.
인슐린 불균형은 2형 진성 당뇨병, 중증 대사 질환과 같은 상태를 야기한다. 인슐린 분비 조절에서 GPR40 기능 조절은, GPR40 기능을 조절할 수 있는 치료학적 제제가, 당뇨병 및 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 질환 및 이상지질혈증을 포함하는 상기 질환과 연관된 상태와 같은 장애의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명의 주제
본 발명의 주제는 G-단백질-결합 수용체 GPR40에 대해 활성이고, 특히 G-단백질-결합 수용체 GPR40의 작용제인, 화학식 I의 화합물로서 아래에 기술되는 신규한 화합물, 특히 신규한 2,3-인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 주제는 시험관내 및/또는 생체내 G-단백질-결합 수용체 GPR40에 대한 활성 효과를 갖고, 약제로서 이를 사용하기 위한 적합한 약리학적 및 약동학적 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 주제는 특히 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병, 이상지질혈증 및/또는 비만의 치료를 위해 효과적인 GPR40 작용제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 주제는 환자에서 G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 주제는 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 주제는 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물의 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와의 병용물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 및 하기의 기재 및 실시예에 의해 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백하다.
GPR40 조절자는, 예를 들면, WO 2004041266 (EP 1559422), WO 2007033002 및 WO 2009157418에 기재된 화합물로서 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산은 수개의 이점, 예를 들면, 증진된 효력, 높은 대사 및/또는 화학적 안정성, 높은 선택도 및 내성(tolerability), 증진된 용해도, 및 안정한 염의 형성 가능성을 제공할 수 있다.
발명의 요지
제1 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 이의 이소폼(isoform), 호변체, 입체이성체, 대사물질, 프로드럭, 용매화물, 수화물, 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 병용물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은, 페닐 환, 테트라졸릴 환, 및 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O- 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함)으로 이루어진 그룹 R1-G1로부터 선택되고;
여기서, 임의로, 상기 페닐 또는 헤테로방향족 환에 대해 제2 환이 융합 환화되고(annulated),
상기 제2 환은 5- 또는 6-원, 부분 불포화 또는 방향족이고, 상기 제2 환은 =N-, -NH-, -O- 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 단, 상기 헤테로원자 중 2개 이하만 O 및 S이고, O-O, S-S, 및 S-O 결합은 형성되지 않고, 상기 제2 환에서, 헤테로원자의 존재와 독립적으로, 1 또는 2개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체될 수 있고,
상기 페닐 환, 테트라졸릴 환, 헤테로방향족 환, 융합 환화된 페닐 환, 및 융합 환화된 헤테로방향족 환은 하나의 그룹 R3으로 치환되고;
상기 페닐 환, 테트라졸릴 환, 헤테로방향족 환, 융합 환화된 페닐 환, 및 융합 환화된 헤테로방향족 환 각각은 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 추가로 치환되고;
상기 헤테로방향족 환 및/또는 상기 제2 환에서, 하나 이상의 NH 그룹에서 상기 H-원자는, 존재하는 경우, RN 또는 R3으로 대체되고;
R2는, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, NC-, H2N-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-C(=O)-, HO-C(=O)-, C1-4-알킬-O-C(=O)-, C1-4-알킬옥시, 및 C1-4-알킬-S(=O)2-로 이루어진 그룹 R2-G1로부터 선택되고,
여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브-그룹은 하나 이상의 F 원자로 임의로 치환되고, m이 2 또는 3인 경우, 다중 R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
R3은,
C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C1-4-알킬-NH-, (C1-4-알킬)2N-, C1-6-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, C1-4-알킬-S-, C1-4-알킬-S(=O)-, 및 C1-4-알킬-S(=O)2(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 및 각각의 알킬 및 사이클로알킬 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다); 또는
C1-4-알킬-C(=O)-, 헤테로사이클릴-C(=O)-, HNRN-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-C(=O)-, C3-6-사이클로알킬-NRN-C(=O)-, 헤테로사이클릴-NRN-C(=O)-, 페닐-NRN-C(=O)-, 헤테로아릴-NRN-C(=O)-, HO2C-, C1-4-알킬-O-C(=O)-, C3-6-사이클로알킬-O-C(=O)-, 헤테로사이클릴-O-C(=O)-, -NHRN, C1-4-알킬-C(=O)NRN-, C3-6-사이클로알킬-C(=O)NRN-, 헤테로사이클릴-C(=O)NRN-, 페닐-C(=O)NRN-, 헤테로아릴-C(=O)NRN-, C1-4-알킬-S(=O)2NRN-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)2NRN-, 헤테로사이클릴-S(=O)2NRN-, 페닐-S(=O)2NRN-, 헤테로아릴-S(=O)2NRN-, 헤테로사이클릴-O-, 페닐-O-, 헤테로아릴-O-, C3-6-사이클로알킬-S-, 헤테로사이클릴-S-, 페닐-S-, 헤테로아릴-S-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)-, 헤테로사이클릴-S(=O)-, 페닐-S(=O)-, 헤테로아릴-S(=O)-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)2-, 헤테로사이클릴-S(=O)2-, 페닐-S(=O)2-, 헤테로아릴-S(=O)2-, HNRN-S(=O)2-, C1-4-알킬-NRN-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹 R3-G1로부터 선택되고;
여기서, 각각의 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 헤테로사이클릴은,
사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체된다),
포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NH-, -O-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 NH-, -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다); 및
포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 2개의 CH2 그룹은 NH-로 대체되거나, 하나의 CH2 그룹은 -NH-로 대체되고, 나머지 하나는 -O-로 대체되고, 세번째 CH2 그룹은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)으로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은 테트라졸릴 환, 및 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O-, 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위를 포함하는 헤테로방향족 그룹에서 이 그룹은 -NH-C(=O)-로 임의로 대체되고;
여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 환에서, 이들 각각은 NRN 또는 NR5로 대체되고;
단, R3은 전부 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬, HO-C1-4-알킬, C3-4-알케닐, C3-4-알키닐, H2N-, C1-4-알킬-NH-, (C1-4-알킬)2N-, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-S-, C1-4-알킬-S(=O)-, 및 C1-4-알킬-S(=O)2-일 수 없고;
R4는, F, Cl, Br, I, CN, -OH, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, HO-C1-4-알킬, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬, -NRNH, C1-4-알킬-NRN-, C1-4-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-S-, C1-4-알킬-S(=O)-, 및 C1-4-알킬-S(=O)2-로 이루어진 그룹 R4-G1로부터 선택되고,
여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브-그룹은 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고;
R5는, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, CN, C3-6-사이클로알킬, 헤테로사이클릴-C(=O)-, H2N-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-C(=O)-, C3-6-사이클로알킬-NRN-C(=O)-, 헤테로사이클릴-NRN-C(=O)-, 페닐-NRN-C(=O)-, 헤테로아릴-NRN-C(=O)-, HO-C(=O)-, C1-4-알킬-O-C(=O)-, -NHRN, C1-4-알킬-NRN-, C1-4-알킬-C(=O)NRN-, C3-6-사이클로알킬-C(=O)NRN-, 헤테로사이클릴-C(=O)NRN-, 페닐-C(=O)NRN-, 헤테로아릴-C(=O)NRN-, C1-4-알킬-S(=O)2NRN-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)2NRN-, 헤테로사이클릴-S(=O)2NRN-, 페닐-S(=O)2NRN-, 헤테로아릴-S(=O)2NRN-, -OH, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, 헤테로사이클릴-O-, 페닐-O-, 헤테로아릴-O-, C1-4-알킬-S-, C3-6-사이클로알킬-S-, 헤테로사이클릴-S-, 페닐-S-, 헤테로아릴-S-, C1-4-알킬-S(=O)-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)-, 헤테로사이클릴-S(=O)-, 페닐-S(=O)-, 헤테로아릴-S(=O)-, C1-4-알킬-S(=O)2-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)2-, 헤테로사이클릴-S(=O)2-, 페닐-S(=O)2-, 헤테로아릴-S(=O)2-, H2N-S(=O)2-, C1-4-알킬-NRN-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 R5-G1로부터 선택되고,
여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고, H3C-, HO-, H3C-O-, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
여기서, 헤테로사이클릴은,
사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -NRN- 또는 -O-로 대체된다),
포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NRN-, -O-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -NRN- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 NRN-, -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다); 및
포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 2개의 CH2 그룹은 -NRN-으로 대체되거나, 하나의 CH2 그룹은 -NRN-으로 대체되고, 나머지 하나는 -O-로 대체되고, 세번째 CH2 그룹은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)으로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은 테트라졸릴 환, 및 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O-, 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위를 포함하는 헤테로방향족 그룹에서 이 그룹은 -NRN-C(=O)-로 임의로 대체되고, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로방향족 환에서, 이들 각각은 NRN으로 대체되고, 각각의 헤테로아릴 그룹은 F, Cl, -CH3, -CN, 및 -O-CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R6은, F, Cl, Br, I, CN, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, RNHN-, C1-4-알킬-O-, -S(=O)-C1-4-알킬, 및 S(=O)2-C1-4-알킬로 이루어진 그룹 R6-G1로부터 선택되고,
여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브-그룹은 하나 이상의 F 원자로 임의로 치환되고;
RN은, H, C1-4-알킬, C1-4-알킬-C(=O)-, C1-4-알킬-NH-C(=O)-, C1-4-알킬-N(C1-4-알킬)-C(=O)-, C1-4-알킬-O-C(=O)-, 및 C1-4-알킬-S(=O)2-로 이루어진 그룹 RN-G1로부터 서로 독립적으로 선택되고 ;
m은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이고;
상기 언급된 임의의 정의에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 임의의 알킬 그룹 또는 서브-그룹은 직쇄 또는 분지형일 수 있다.
구체적인 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 구조로서 화학식 I.I의 화합물, 이의 이소폼, 호변체, 입체이성체, 대사물질, 프로드럭, 용매화물, 수화물, 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 병용물에 관한 것이다.
화학식 I.I
Figure pct00002
상기 화학식 I.I에서,
R1은 화학식 I하에 상기 언급된 바와 같이 정의된다.
표현 "1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된"은 각각의 그룹 또는 서브모이어티(submoiety)의 탄소 원자에 결합된 0개 또는 1개 이상 내지 연이어 모든 H 원자가 F 원자로 대체될 수 있거나, 바람직하게는 1 내지 5개의 H 원자 또는, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 H 원자가 F 원자로 대체될 수 있다는 것을 의미한다.
정의 내에 사용된 확장(extension) -Gn은 각각의 치환체의 속(genus) n을 확인하는 것을 의미한다. 예를 들면, R1-G1은 치환체 R1의 속(genus) 1을 정의한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 I.I,의 하나 이상의 화합물 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I 또는 I.I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 G-단백질-결합 수용체 GPR40를 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 특징으로 하는, G-단백질-결합 수용체 GPR40를 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에서 G-단백질-결합 수용체 GPR40를 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I.I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 대사 질환 또는 장애, 예를 들면, 당뇨병, 이상지질혈증 및/또는 비만의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 대사 질환 또는 장애, 예를 들면, 당뇨병, 이상지질혈증 및/또는 비만의 치료가 필요한 환자에서 대사 질환 또는 장애, 예를 들면, 당뇨병, 이상지질혈증 및/또는 비만의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 상기 및 하기에 기재된 치료학적 방법을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 I.I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 상기 및 하기에 기재된 치료학적 방법에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 I.I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용한 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 I.I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 G-단백질-결합 수용체 GPR40를 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용한 화학식 I 또는 I.I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I 또는 I.I에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 및 하기에 기재된 명세서 및 실험 부분으로부터 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백하다.
상세한 설명
다음 정의는 화학식 I.I의 구체적인 구조를 언급한다. 달리 언급하지 않는 한, 그룹, 잔기, 및 치환체, 특히 R1, R3, R4, R5, R6 및 RN은 상기 및 하기에 정의한 바와 같다. 잔기, 치환체, 또는 그룹이 RN과 같이 화합물에 수회 발생되는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 개별적인 그룹 및 치환체의 몇몇 바람직한 의미는 하기에 제공될 것이다. 이들 정의의 전부 및 각각은 서로 조합될 수 있다.
R1:
R1-G1:
그룹 R1은 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R1-G1로부터 선택된다.
R1-G2:
하나의 양태에 따라서, 그룹 R1은, 페닐 환, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O- 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 하나 이상의 헤테로원자가 -O- 또는 -S-가 아니다), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로 이루어진 그룹 R1-G2로부터 선택되고;
여기서, 임의로 제2 환은 상기 페닐 환 및 5- 및 6-원 헤테로방향족 환에 대해 융합 환화되고, 상기 제2 환은, 5- 또는 6-원, 부분 불포화 또는 방향족이고, =N-, -NH-, -O- 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 단, O-O, S-S, 및 S-O 결합이 형성되지 않고, 상기 제2 환에서, 헤테로원자의 존재와 독립적으로, 1 또는 2개의 -CH2- 그룹은 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체될 수 있고,
상기 헤테로방향족 환 및/또는 상기 제2 환에서, 하나 이상의 NH 그룹에서 상기 H-원자는, 존재하는 경우, RN 또는 R3으로 대체되고,
상기 페닐 환, 헤테로방향족 환, 융합 환화된 페닐 환, 및 융합 환화된 헤테로방향족 환 각각은, 하나의 그룹 R3으로 치환되고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 추가로 치환된다.
R1-G2a:
하나의 양태에 따라서, 그룹 R1은, 페닐 환, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O- 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로 이루어진 그룹 R1-G2a로부터 선택되고;
여기서, 상기 5-원 헤테로방향족 환에서, 하나 이상의 NH 그룹에서 상기 H-원자는 RN 또는 R3으로 대체되고,
상기 페닐 환 및 헤테로방향족 환 각각은, 하나의 그룹 R3으로 치환되고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 추가로 치환된다.
R1-G2b:
하나의 양태에 따라서, 그룹 R1은, 페닐 환, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O- 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로 이루어진 그룹 R1-G2b로부터 선택되고, 여기서, 두번째 5- 또는 6-원, 부분 불포화 또는 방향족 환은 상기 페닐 환 및 5- 및 6-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O- 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 단, O-O, S-S, 및 S-O 결합은 형성되지 않음)에 대해 융합 환화되고, 상기 제2 환에서 1 또는 2개의 -CH2- 그룹은 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-에 의해 대체될 수 있고,
상기 헤테로방향족 환 및 상기 제2 환에서, 하나 이상의 NH 그룹에서 상기 H-원자는, 존재하는 경우, RN 또는 R3으로 대체되고,
융합 환화된 페닐 환 및 융합 환화된 헤테로방향족 환 각각은, 하나의 그룹 R3으로 치환되고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 추가로 치환된다.
R1-G3:
하나의 양태에 따라서, 그룹 R1은,
Figure pct00003
로 이루어진 그룹 R1-G3으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 그룹은, 하나의 그룹 R3으로 치환되고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 추가로 치환된다.
R1-G4:
또다른 양태에서, 그룹 R1은
Figure pct00004
로 이루어진 그룹 R1-G4로부터 선택되고,
여기서, 각각의 그룹은 하나의 그룹 R3으로 치환되고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 추가로 치환된다.
R1-G4a:
또다른 양태에서, 그룹 R1은
Figure pct00005
로 이루어진 그룹 R1-G4a로부터 선택되고,
이는, 하나의 그룹 R3으로 치환되고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 추가로 치환된다.
R1-G5:
또다른 양태에서, 그룹 R1은,
Figure pct00006
로 이루어진 그룹 R1-G5로부터 선택된다.
R3:
R3-G1:
그룹 R3은 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R3-G1로부터 선택된다.
R3-G2:
또다른 양태에서, 그룹 R3은,
C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, C1-4-알킬-S(=O)-, 및 C1-4-알킬-S(=O)2-(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 및 각각의 알킬 및 사이클로알킬 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다); 또는
헤테로사이클릴-C(=O)-, HNRN-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-C(=O)-, C3-6-사이클로알킬-NRN-C(=O)-, 헤테로사이클릴-NRN-C(=O)-, 페닐-NRN-C(=O)-, 헤테로아릴-NRN-C(=O)-, C1-4-알킬-C(=O)NRN-, C3-6-사이클로알킬-C(=O)NRN-, 헤테로사이클릴-C(=O)NRN-, 페닐-C(=O)NRN-, 헤테로아릴-C(=O)NRN-, C1-4-알킬-S(=O)2NRN-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)2NRN-, 헤테로사이클릴-S(=O)2NRN-, 페닐-S(=O)2NRN-, 헤테로아릴-S(=O)2NRN-, 헤테로사이클릴-O-, 페닐-O-, 헤테로아릴-O-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)-, 헤테로사이클릴-S(=O)-, 페닐-S(=O)-, 헤테로아릴-S(=O)-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)2-, 헤테로사이클릴-S(=O)2-, 페닐-S(=O)2-, 헤테로아릴-S(=O)2-, HNRN-S(=O)2-, C1-4-알킬-NRN-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹 R3-G2로부터 선택되고;
여기서, 각각의 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 헤테로사이클릴은,
사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체된다),
포화 또는 일불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NH-, -O-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 일불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 -NH-, -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다); 및
포화 또는 일불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 2개의 CH2 그룹은 NH-로 대체되거나, 하나의 CH2 그룹은 -NH-로 대체되고, 나머지 하나는 -O-로 대체되고, 세번째 CH2 그룹은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)으로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은,
테트라졸릴 환, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, O, 및 S로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위는 -NH-C(=O)-로 임의로 대체되고;
여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 환에서, 이들 각각은 NRN 또는 NR5로 대체되고,
단, R3은 전부 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬, HO-C1-4-알킬, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-S(=O)-, 및 C1-4-알킬-S(=O)2일 수 없다.
R3-G3:
또다른 양태에서, 그룹 R3은,
C1-4-알킬, C1-4-알킬-O-, 및 C3-6-사이클로알킬-O-(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 및 각각의 알킬 및 사이클로알킬 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다); 또는
1개의 HO- 또는 H3C-O- 그룹으로 치환된 C3-알킬-S(=O)2-; 및
헤테로사이클릴-C(=O)-, H2N-C(=O)-, HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-, C1-3-알킬-NRN-C(=O)-, C1-4-알킬-C(=O)NRN-, C3-6-사이클로알킬-C(=O)NRN-, 헤테로사이클릴-C(=O)NRN-, C1-4-알킬-S(=O)2NRN-, 헤테로사이클릴-O-, 페닐-O-, 헤테로아릴-O-, 헤테로사이클릴-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹 R3-G3으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 헤테로사이클릴은,
사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체된다),
포화 또는 일불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NH-, -O- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 일불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)으로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은,
테트라졸릴, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, O, 및 S로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위는 -NH-C(=O)-로 임의로 대체되고;
여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 환에서, 이들 각각은 NRN 또는 NR5로 대체되고;
단, R3은 전부 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬, HO-C1-4-알킬, 및 C1-4-알킬-O-일 수 없다.
R3-G3a:
또다른 양태에서, 그룹 R3은 C1-4-알킬-O-(여기서, 상기 알킬 그룹은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다); 및
헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴 그룹은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹 R3-G3a로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은,
테트라졸릴, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, O, 및 S로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위는 -NH-C(=O)-로 임의로 대체되고;
여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 환에서, 이들 각각은 NRN 또는 NR5로 대체되고;
단, R3은 전부 C1-4-알킬-O-일 수 없다.
R3-G4:
또다른 양태에서, 그룹 R3은, C1-4-알킬, C1-4-알킬-O-, 및 C3-6-사이클로알킬-O-(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 및 각각의 알킬 및 사이클로알킬 서브-그룹은, R5로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환되고, 1 또는 2개의 H3C- 그룹으로 임의로 치환된다); 또는
1개의 HO- 또는 H3C-O- 그룹으로 치환된 C3-알킬-S(=O)2-; 및
헤테로사이클릴-C(=O)-, H2N-C(=O)-, HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-, H3C-NRN-C(=O)-, 헤테로사이클릴-O-, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹 R3-G4로부터 선택되고;
여기서, 각각의 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 헤테로사이클릴은,
사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체된다);
포화 또는 일불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NH-, -O- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 일불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 NH-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)으로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은,
테트라졸릴, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O-, 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위는 -NH-C(=O)-로 임의로 대체되고;
여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 환에서, 이들 각각은 NRN 또는 NR5로 대체되고;
단, R3은 전부 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬, HO-C1-4-알킬, 및 C1-4-알킬-O-일 수 없다.
R3-G5:
또다른 양태에 따라서, 그룹 R3은,
1개의 HO- 및 H3C- 그룹으로 치환된 C4-알킬;
H3C-C(=O)-NH-, H3C-S(=O)2-NH- 및 H3C-S(=O)2-로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된 C2-3-알킬;
(H3C)3C-CH2-O-;
1개의 HO- 그룹으로 치환된 사이클로프로필-CH2-O-;
C1-4-알킬-O-(1 또는 2개의 H3C- 그룹으로 임의로 치환되지만, NC-, H2N-C(=O)-, H3CNH-C(=O)-, (H3C)2N-C(=O)-, (H3C)2N-, H3C-C(=O)-NH-, (H3C)3C-O-C(=O)-NH-, H3C-S(=O)2-NH-, HO-, C1-2-알킬-O-, H3C-S(=O)-, H3C-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 1개의 그룹으로 반드시 치환됨)로 이루어진 그룹 R3-G5로부터 선택되고;
여기서, 각각의 헤테로사이클릴 그룹 및 서브-그룹은 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리딘-2-오닐, 테트라하이드로푸라닐, 설폴라닐, 1,1-디옥소-이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 및 1,1-디옥소-테트라하이드로티오피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 H3C- 및 HO-로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, NH 그룹은, 존재하는 경우, C1-3-알킬-S(=O)2-N으로 임의로 대체되고;
여기서, 헤테로아릴은,
이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 및 피리딘-2-오닐(여기서, NH 그룹은, 존재하는 경우, N-CH3으로 임의로 대체되고, 각각의 헤테로아릴은 1개의 H3C- 또는 H3C-O- 그룹으로 임의로 치환된다);
C4-5-사이클로알킬-O-(이는, -N(CH3)S(=O)2CH3 및 -OH로부터 선택된 1개의 그룹으로부터 치환되고, 1개의 H3C- 그룹으로 임의로 추가로 치환된다);
아제티디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피롤리딘-2-오닐옥시, 피페리디닐옥시 및 1,1-디옥소-[1,2]티아지나닐옥시(이들 각각에서 상기 NH 그룹은 N-CH3 또는 N-S(=O)2-CH3)으로 임의로 대체된다);
테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 및 1,1-디옥소-테트라하이드로티오피라닐옥시;
H2N-C(=O)-, H3C-NH-C(=O)-, HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-, (H3C)2N-C(=O)-, 모르폴린-4-일-C(=O)-, 테트라하이드로푸라닐, 3,6-디하이드로피라닐, 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 모르폴린-4-일, [1,4]옥사제판-4-일, 6-옥소-3,6-디하이드로-피란-4-일;
1개의 HO- 또는 H3C-O- 그룹으로 치환된 C3-알킬-S(=O)2-; 및
페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딘-2-오닐, 피리미딘-2-오닐, 피리미딘-4-오닐 및 피리다진-3-오닐(여기서, NH 그룹은, 존재하는 경우, N-CH3, N-CH2-C(CH3)2-OH 또는 N-C(CH3)2-CH2-OH로 임의로 대체되고, 상기 환들은, 1개의 H3C- 그룹으로 임의로 치환되고, -CH3, -CH2-CH3, 사이클로프로필, -C(CH3)2-OH, 및 -O-CH3으로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R3-G6:
또다른 양태에 따라서, 그룹 R3은,
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
로 이루어진 그룹 R3-G6으로부터 선택된다.
R4
R4-G1:
그룹 R4는 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R4-G1로부터 선택된다.
R4-G2:
또다른 양태에서, 그룹 R4는, F, Cl, Br, CN, C1-3-알킬, C3-4-사이클로알킬-, HO-C1-3-알킬, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬, -NRNH, C1-4-알킬-O-, C3-5-사이클로알킬-O-, H3C-S(=O)-, H3C-S(=O)2-로 이루어진 그룹 R4-G2로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹은 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
R4-G3:
또다른 양태에서, 그룹 R4는, F, Cl, CN, -CH3, -CF3, 이소프로필, 사이클로프로필, H3C-O-CH2-, H3C-O-, 및 F3C-O-로 이루어진 그룹 R4-G3으로부터 선택된다.
R4-G4:
또다른 양태에서, 그룹 R4는 CH3으로 이루어진 그룹 R4-G4로부터 선택된다.
R5
R5-G1:
그룹 R5는 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R5-G1로부터 선택된다 .
R5-G2:
하나의 양태에서, 그룹 R5는, Cl, C1-4-알킬-, -CN, C3-6-사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-C(=O)-, H2N-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-C(=O)-, C3-6-사이클로알킬-NRN-C(=O)-, 헤테로사이클릴-NRN-C(=O)-, 헤테로아릴-NRN-C(=O)-, -NH2, C1-4-알킬-NRN-, C1-4-알킬-C(=O)NRN-, C3-6-사이클로알킬-C(=O)NRN-, 헤테로사이클릴-C(=O)NRN-, 헤테로아릴-C(=O)NRN-, C1-4-알킬-S(=O)2NRN-, -OH, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, 헤테로사이클릴-O-, 페닐-O-, 헤테로아릴-O-, C1-4-알킬-S(=O)-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)-, C1-4-알킬-S(=O)2-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 R5-G2로부터 선택되고,
여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고, H3C-, HO-, H3C-O-, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고,
여기서, 헤테로사이클릴은,
사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -NRN- 또는 -O-로 대체된다);
포화 또는 부분 불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NRN-, -O-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 부분 불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -NRN-, 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 -NRN-, -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다); 및
포화 또는 부분 불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 2개의 CH2 그룹은 -NRN-으로 대체되거나, 1개의 CH2 그룹은 -NRN-으로 대체되고, 나머지 하나는 -O-로 대체되고, 세번째 CH2 그룹은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)으로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은 테트라졸릴 환, 피리딘-2-오닐 환, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O-, 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로방향족 환에서, 이들 각각은 NRN으로 대체되고, 각각의 헤테로아릴 그룹은 F, Cl, -CH3, -CN, 및 -O-CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
R5-G3:
또다른 양태에서, 그룹 R5는, C1-4-알킬-, -CN, C3-6-사이클로알킬-, H2N-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-, C1-4-알킬-C(=O)NRN-, -NHC(=O)-O-C(CH3)3, C1-4-알킬-S(=O)2NRN-, -OH, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-S(=O)-, C1-4-알킬-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 R5-G3으로부터 선택되고,
여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고, H3C-, HO-, H3C-O-, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고,
여기서, 헤테로사이클릴은,
사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -NRN- 또는 -O-로 대체된다),
포화 또는 부분 불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NRN-, -O-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 부분 불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -NRN- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 -NRN-, -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 부분 불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 2개의 CH2 그룹은 -NRN-으로 대체되거나, 1개의 CH2 그룹은 -NRN-으로 대체되고, 나머지 하나는 -O-로 대체되고, 세번째 CH2 그룹은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)으로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은,
피리딘-2-오닐 환, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O-, 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로방향족 환에서, 이들 각각은 NRN으로 대체되고, 각각의 헤테로아릴 그룹은 F, Cl, -CH3, -CN, 및 -O-CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
R5-G4:
또다른 양태에서, 그룹 R5는,
-CH3, -CN, 1-하이드록시사이클로프로필, H2N-C(=O)-, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2,
-N(CH3)2, H3C-C(=O)NH-, -NHC(=O)-O-C(CH3)3, H3C-S(=O)2NH-,
H3C-S(=O)2N(CH3)-, -OH, C1-3-알킬-O-, H3C-S(=O)-, H3C-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 R5-G4로부터 선택되고,
여기서, 헤테로사이클릴은,
아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리딘-2-오닐, 테트라하이드로푸라닐, 설폴라닐, 1,1-디옥소-이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오피라닐 환(이들 환 각각은 1개의 CH3 또는 1개의 OH 그룹으로 임의로 치환되고, NH 그룹은, 존재하는 경우, NS(=O)2-C1-3-알킬로 임의로 대체된다)으로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은,
2-메톡시-피리디닐, 피리딘-2-오닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴 환(여기서, NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 그룹에서, 이러한 단위는 N-CH3 그룹으로 임의로 대체된다)으로부터 선택된다.
R5-G5:
또다른 양태에 따라서, 그룹 R5는,
-CH3, -CN, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3,
-NHC(=O)-O-C(CH3)3, -NHS(=O)2CH3, -N(CH3)S(=O)2CH3, -OH, -O-CH3,
-S(=O)CH3, -S(=O)2CH3,
Figure pct00010
로 이루어진 그룹 R5-G5로부터 선택된다.
R6
R6-G1:
그룹 R6은 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R6-G1로부터 선택된다.
R6-G2:
하나의 양태에서, 그룹 R6은, F, Cl, -CN, C1-3-알킬, 사이클로프로필, HO-C1-3-알킬-, H3C-O-C1-3-알킬-, H3C-O-, -S(=O)CH3, 및 -S(=O)2-CH3으로 이루어진 그룹 R6-G2로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브-그룹은 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다.
R6-G3:
또다른 양태에서, 그룹 R6은,
F, Cl, -CN, -CH3, -CH2-CH3, 사이클로프로필, HO-C(CH3)2-, -CF3, -OCH3, -OCF3,
-S(=O)CH3, 및 -S(=O)2-CH3으로 이루어진 그룹 R6-G3으로부터 선택된다.
R6-G4:
또다른 양태에서, 그룹 R6은, F, -CH3, -CH2-CH3, 사이클로프로필, HO-C(CH3)2-, 및 -OCH3으로 이루어진 그룹 R6-G4로부터 선택된다.
R6-G5:
또다른 양태에서, 그룹 R6은, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 그룹 R6-G5로부터 선택된다.
RN
RN-G1:
그룹 RN은 바람직하게는 상기 정의된 그룹 RN-G1로부터 선택된다.
RN-G2:
또다른 양태에서, 그룹 RN은 H, C1-3-알킬, C1-3-알킬-C(=O)-, 및 C1-3-알킬-S(=O)2-로 이루어진 그룹 RN-G2로부터 선택된다.
RN-G3:
또다른 양태에서, 그룹 RN은 H, H3C-, H3C-C(=O)-, 및 C1-3-알킬-S(=O)2-로 이루어진 그룹 RN-G3으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 아속(subgeneric) 양태(E)의 예는 다음 표에 기재되어 있고, 여기서, 각각의 양태의 각각의 치환체 그룹은 상기한 정의에 따라서 정의되고, 화학식 I.I의 모든 다른 치환체는 상기한 정의에 따라서 정의된다:
Figure pct00011
화학식 I.I의 화합물의 하기 바람직한 양태는 포괄적인 화학식 I.1을 사용하여 기재하고, 여기서, 이의 임의의 호변체, 입체이성체, 용매화물, 수화물 및 염, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
화학식 I.1
Figure pct00012
R3은 C1-4-알킬, C1-4-알킬-O-, 및 C3-6-사이클로알킬-O-(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 및 각각의 알킬 및 사이클로알킬 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R3은,
1개의 HO- 또는 H3C-O- 그룹으로 치환된 C3-알킬-S(=O)2-;
헤테로사이클릴-C(=O)-, H2N-C(=O)-, HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-, C1-3-알킬-NRN-C(=O)-, C1-4-알킬-C(=O)NRN-, C3-6-사이클로알킬-C(=O)NRN-, 헤테로사이클릴-C(=O)NRN-, C1-4-알킬-S(=O)2NRN-, 헤테로사이클릴-O-, 페닐-O-, 헤테로아릴-O-, 헤테로사이클릴-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택되고,
여기서, 각각의 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 헤테로사이클릴은,
사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체된다),
포화 또는 일불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NH-, -O- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 일불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은,
테트라졸릴, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, O, 및 S로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위는 -NH-C(=O)-로 임의로 대체되고;
여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 환에서, 이들 각각은 NRN 또는 NR5로 대체되고;
단, R3은 전부 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬, HO-C1-4-알킬, 및 C1-4-알킬-O-일 수 없고;
R5는 C1-4-알킬-, -CN, C3-6-사이클로알킬-, H2N-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-, C1-4-알킬-C(=O)NRN-, -NHC(=O)-O-C(CH3)3, C1-4-알킬-S(=O)2NRN-, -OH, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-S(=O)-, C1-4-알킬-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고, H3C-, HO-, H3C-O-, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고,
여기서, 헤테로사이클릴은,
사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -NRN- 또는 -O-로 대체된다),
포화 또는 부분 불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NRN-, -O-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 부분 불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -NRN- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 -NRN-, -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 부분 불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 2개의 CH2 그룹은 -NRN-으로 대체되거나, 하나의 CH2 그룹은 -NRN-으로 대체되고, 나머지 하나는 -O-로 대체되고, 세번째 CH2 그룹은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)으로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은,
피리딘-2-오닐 환, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O-, 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로방향족 환에서, 이들 각각은 NRN으로 대체되고, 각각의 헤테로아릴 그룹은 F, Cl, -CH3, -CN, 및 -O-CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 그룹 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2-CH3, 사이클로프로필, HO-C(CH3)2-, -CF3, -OCH3, -OCF3, -S(=O)CH3, 및 -S(=O)2-CH3으로부터 선택되고;
RN은 H, H3C-, H3C-C(=O)-, 및 C1-3-알킬-S(=O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I.I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
R3은,
C1-4-알킬, C1-4-알킬-O-, 및 C3-6-사이클로알킬-O-(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 및 각각의 알킬 및 사이클로알킬 서브-그룹은, R5로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환되고, 1 또는 2개의 H3C- 그룹으로 임의로 치환된다); 또는
1개의 HO- 또는 H3C-O- 그룹으로 치환된 C3-알킬-S(=O)2-; 및
헤테로사이클릴-C(=O)-, H2N-C(=O)-, HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-, H3C-NRN-C(=O)-, 헤테로사이클릴-O-, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, 헤테로사이클릴은,
사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -NH- 또는 -O-로 대체된다);
포화 또는 일불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NH-, -O- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
포화 또는 일불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 -NH-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)으로부터 선택되고;
여기서, 헤테로아릴은,
테트라졸릴, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O-, 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위는 -NH-C(=O)-로 임의로 대체되고;
여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 환에서, 이들 각각은 NRN 또는 NR5로 대체되고;
단, R3은 전부 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬, HO-C1-4-알킬, 및 C1-4-알킬-O-일 수 없고;
R5는 -CH3, -CN, 1-하이드록시사이클로프로필, H2N-C(=O)-, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, H3C-C(=O)NH-, -NHC(=O)-O-C(CH3)3, H3C-S(=O)2NH-, H3C-S(=O)2N(CH3)-, -OH, C1-3-알킬-O-, H3C-S(=O)-, H3C-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 헤테로사이클릴은,
아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리딘-2-오닐, 테트라하이드로푸라닐, 설폴라닐, 1,1-디옥소-이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오피라닐 환으로부터 선택되고, 여기서, 이들 환 각각은 1개의 CH3 또는 1개의 OH 그룹으로 임의로 치환되고, NH 그룹은, 존재하는 경우, NS(=O)2-C1-3-알킬로 임의로 대체되고;
여기서, 헤테로아릴은,
2-메톡시-피리디닐, 피리딘-2-오닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 및 옥사졸릴 환으로부터 선택되고, 여기서, NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 그룹에서, 이러한 단위는 N-CH3 그룹으로 임의로 대체되고;
R6은 그룹 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2-CH3, 사이클로프로필, HO-C(CH3)2-, -CF3, -OCH3, -OCF3, -S(=O)CH3, 및 -S(=O)2-CH3으로부터 선택되고;
RN은 H, H3C-, H3C-C(=O)-, 및 C1-3-알킬-S(=O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I.I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 보다 바람직하다.
R3은,
1개의 HO- 및 1개의 H3C- 그룹으로 치환된 C4-알킬;
H3C-C(=O)-NH-, H3C-S(=O)2-NH- 및 H3C-S(=O)2-로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된 C2-3-알킬;
(H3C)3C-CH2-O-;
1개의 HO- 그룹으로 치환된 사이클로프로필-CH2-O-;
1 또는 2개의 H3C- 그룹으로 임의로 치환되지만, NC-, H2N-C(=O)-, H3CNH-C(=O)-, (H3C)2N-C(=O)-, (H3C)2N-, H3C-C(=O)-NH-, (H3C)3C-O-C(=O)-NH-, H3C-S(=O)2-NH-, HO-, C1-2-알킬-O-, H3C-S(=O)-, H3C-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 1개의 그룹으로 반드시 치환된 C1-4-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 헤테로사이클릴 그룹 및 서브-그룹은 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리딘-2-오닐, 테트라하이드로푸라닐, 설폴라닐, 1,1-디옥소-이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 및 1,1-디옥소-테트라하이드로티오피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 H3C- 및 HO-로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, NH 그룹은, 존재하는 경우, C1-3-알킬-S(=O)2-N로 임의로 대체되고;
여기서, 헤테로아릴은,
이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 및 피리딘-2-오닐로 이루어진 그룹(여기서, NH 그룹은, 존재하는 경우, N-CH3으로 임의로 대체되고, 각각의 헤테로아릴은 1개의 H3C- 또는 H3C-O- 그룹으로 임의로 치환된다);
C4-5-사이클로알킬-O-(-N(CH3)S(=O)2CH3 및 -OH로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환되고, 1개의 H3C- 그룹으로 임의로 추가로 치환된다);
아제티디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피롤리딘-2-오닐옥시, 피페리디닐옥시 및 1,1-디옥소-[1,2]티아지나닐옥시(이들 각각에서 상기 NH 그룹은 N-CH3 또는 N-S(=O)2-CH3으로 임의로 대체된다);
테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 및 1,1-디옥소-테트라하이드로티오피라닐옥시;
H2N-C(=O)-, H3C-NH-C(=O)-, HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-, (H3C)2N-C(=O)-, 모르폴린-4-일-C(=O)-, 테트라하이드로푸라닐, 3,6-디하이드로피라닐, 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 모르폴린-4-일, [1,4]옥사제판-4-일, 6-옥소-3,6-디하이드로-피란-4-일;
1개의 HO- 또는 H3C-O- 그룹으로 치환된 C3-알킬-S(=O)2-; 및
페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딘-2-오닐, 피리미딘-2-오닐, 피리미딘-4-오닐 및 피리다진-3-오닐(여기서, NH 그룹은, 존재하는 경우, N-CH3, N-CH2-C(CH3)2-OH 또는 N-C(CH3)2-CH2-OH로 임의로 대체되고, 상기 환들은, 1개의 H3C- 그룹으로 임의로 치환되고, -CH3, -CH2-CH3, 사이클로프로필, -C(CH3)2-OH, 및 -O-CH3으로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된다)로부터 선택된, 화학식 I.I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
이들의 호변체들 및 입체이성체들, 이의 염들, 또는 이의 임의의 용매화물들 또는 수화물들을 포함하는 특히 바람직한 화합물들은 하기 실험 부분에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물들 및 이의 중간체들는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되고 유기 합성 문헌에 기재된 합성의 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 화합물들은 하기 보다 완전히 설명되는 제조 방법에 유사하게, 특히 실험 부분에서 기재된 바와 같이 수득된다. 일부 경우, 반응식을 수행하는데 개조되는 순서는 변할 수 있다. 숙련가에게 공지되지만 본원에 상세히 기술되지 않은 이들 반응의 변형이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들의 일반적 제조 방법은 하기한 반응식을 연구하는 숙련가에게 명백할 것이다. 출발 화합물들은 시판되거나, 문헌 또는 본원에 기재된 방법으로 제조될 수 있거나, 유사하거나 비슷한 방식으로 제조될 수 있다. 반응을 수행하기 전에, 화합물 내의 임의의 상응하는 관능 그룹은 통상적인 보호 그룹을 사용하여 보호될 수 있다. 이들 보호 그룹은 숙련가에게 친숙한 방법을 사용하는 반응 순서 내에서 적합한 단계에서 다시 개열될 수 있다.
화학식 I.I의 화합물은 바람직하게는 에스테르로서 보호된 카복실산 그룹을 갖는 전구체 1로부터 접근된다(반응식 1); R1은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다. 에스테르 그룹을 산, 예를 들면, 염산 또는 황산, 또는 바람직하게는 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 또는 칼륨 하이드록사이드의 존재하에 가수분해하여, 카복실산을 수득할 수 있다. 가수분해는 바람직하게는 수성 용매, 예를 들면, 물(테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 또는 디메틸 설폭사이드와 배합함)에서, 0 내지 80℃에서 수행한다. 3급-부틸 에스테르는 바람직하게는 산성 조건하에서, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산에서, 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트 중에서 개열된다. 벤질 에스테르를 유리하게는 전이 금속, 바람직하게는 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소를 사용하여 개열한다. 페닐 환 상 전자 공여 그룹, 예를 들면, 메톡시를 갖는 벤질 에스테르는, 또한 산화 조건하에서 개열될 수 있다; 세릭 암모늄 니트레이트(CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노퀴논(DDQ)은 이러한 접근법에 대해 통상적으로 사용되는 2개의 시약이다.
반응식 1
Figure pct00013
화합물 1은 블딩 블록 2, 3 및 4(반응식 2)를 사용하여 어셈블리할 수 있다; R1은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다.
반응식 2
Figure pct00014
블딩 블록 3 및 4는 미쓰노부 반응 또는 이의 변형의 조건을 사용하는 입체선택적 방식으로 조합될 수 있다(반응식 3); R1은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다. 반응은 보통 포스핀 및 아조디카복실산 에스테르 또는 아미드를 사용하여 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 또는 이의 혼합물 중에서, -30 내지 100℃에서 수행한다. 종종 사용되는 포스핀은 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀이고, 이는 통상적으로 디메틸 아조디카복실레이트, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트, 디-(4-클로로벤질) 아조디카복실레이트, 디벤질 아조디카복실레이트, 디-3급-부틸 아조디카복실레이트, 아조디카복실산 비스-(디메틸아미드), 아조디카복실산 디피페리다이드, 또는 아조디카복실산 디모르폴라이드와 배합된다.
반응식 3
Figure pct00015
잔기 R1은 본 발명의 화합물의 인단 모이어티(moiety)에 바람직하게는 전이 금속 촉매된 커플링 반응으로 부착된다(반응식 3); R1은 상기 및 하기에 정의된다. 커플링은 바람직하게는 커플링된 탄소에서 친전자성 성분(이탈 그룹, 예를 들면, Cl, Br 또는 I를 가짐)으로서 R1을 사용하여 수행한다. 이어서, 인단 잔기는 커플링될 탄소에서 친핵성 파트너(금속 또는 슈도-금속 그룹, 예를 들면, B(OH)2, B(OCMe2CMe2O) 또는 BF3K을 가짐)로서 사용된다. 그럼에도 불구하고, 커플링 파트너는 또한 이들의 역전된 반응성으로 합해질 수 있고, 즉, R1은 친핵성 파트너(금속 또는 슈도-금속 그룹을 가짐)로서 사용되고, 인단 잔기는 친전자성 파트너(이탈 그룹을 가짐)로서 사용된다. 반응은 바람직하게는 팔라듐으로부터 유도된 전이 금속 착물로 매개된다. 촉매는 착물, 예를 들면, Pd(PPh3)4, PdCl2[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센], 디클로로[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-이미다졸-2-일리덴]-(3-클로로피리딜)-팔라듐(II)(PEPPSI-IPr) 또는 디클로로[1,3-비스(2,6-디펜트-3-일-페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)-팔라듐(II)(PEPPSI-IPent)이거나, 전이 금속의 염, 예를 들면, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플레이트 또는 트리플루오로아세테이트, 및 리간드, 예를 들면, 포스핀, 예를 들면, 트리-3급-부틸포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 임의로 치환된 비페닐-디사이클로헥실-포스핀(예: S-Phos, Ru-Phos, X-Phos), 임의로 치환된 비페닐-디-3급-부틸-포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센, 또는 트리페닐포스핀으로부터 동일계내에서 형성된다. 보론산 또는 에스테르 또는 트리플루오로보레이트를 사용하는 반응은 바람직하게는 물 및 염기, 예를 들면, NaOH, KOH, KF, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 또는 K3PO4의 존재하에, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 알콜, 물, 또는 이의 혼합물 중에서, 10 내지 180℃에서 수행한다.
반응식 4
Figure pct00016
중간체 3 또는 3'''로서 이의 유도체는, 인다논 7로부터 수득될 수 있고, 이는, 차례로, 페닐프로피온산 유도체 6으로부터 제조될 수 있다(반응식 5); R1은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다. 분자내 아실화(프리델-크라프트 아실화), 6->7을 위해, 다수의 접근법이 보고되어 있다. 반응을 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복실산 무수물, 카복실산 클로라이드 또는 플루오라이드, 또는 니트릴로 출발하여 루이스산을 촉매로서 사용하여 수행할 수 있다. 하기 루이스산은 보다 자주 사용되는 것들 중 일부이다: 브롬화수소산, 요오드화수소산, 염산, 황산, 인산, P4O10, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, ClSO3H, Sc(OSO2CF3)3, Tb(OSO2CF3)3, SnCl4, FeCl3, AlBr3, AlCl3, SbCl5, BCl3, BF3, ZnCl2, 몬트모릴로나이트, POCl3, 및 PCl5. 반응을, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 니트로벤젠, 클로로벤젠, 카본 디설파이드, 이의 혼합물 중에서, 또는 추가의 용매 없이 과량의 루이스산 중에서, 0 내지 180℃에서 수행할 수 있다. 카복실산은 바람직하게는 다중 인산 또는 트리플루오로아세트산에서 0 내지 120℃에서 반응시키고, 동시에 카복실산 클로라이드는 바람직하게는 AlCl3과 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에서 0 내지 80℃에서 반응시킨다.
알콜 3'''를 에난티오머적으로 풍부한 또는 순수한 형태로 제공하는 화합물 7에서 카보닐 그룹의 후속적인 환원을 수소 또는 수소 공급원, 예를 들면, 포르메이트 또는 실란, 및 전이 금속 촉매(예를 들면, Ir, Rh, Ru 또는 Fe로부터 유도됨), 및 키랄성 보조제를 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 루테늄 착물, 예를 들면, 클로로{[(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔설포닐)-아미도}-(메시틸렌)루테늄(II)은, 하이드록시 화합물 3'''를 높은 에난티오머적 과량으로, 예를 들면, 포름산을 사용하여 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에, 디클로로메탄 중에서, -20 내지 60℃에서 전달할 수 있다. 대안적으로, 에난티오머적으로 순수한 [1,3,2]옥사자보롤과 배합된 보란을 환원제(코리-박시-시바타(Corey-Bakshi-Shibata) 반응 또는 코리-이쓰노(Corey-Itsuno) 반응)로서 사용할 수 있다. 이러한 접근법을 위한 통상적인 반응 조건은 보란(예를 들면, 디메틸 설파이드와 착화됨) 및 (R)- 또는 (S)-3,3-디페닐-1-메틸테트라하이드로-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤을 예를 들면, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 또는 이의 혼합물 중에서, 0 내지 60℃에서 사용한다.
반응식 5
Figure pct00017
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 보호되거나 차폐된 형태의 전구체 1a(카복실산 관능기를 가짐)로부터 반응식 1a에서 제시된 바와 같이 접근된다; R1, R2, 및 m은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다. 카복실산에 대한 적합한 전구체 그룹은, 예를 들면, 카복실산 에스테르, 카복실산 아미드, 시아노, 올레핀, 옥사졸, 또는 티아졸일 수 있다. 이들 그룹 모두는 유기 화학 문헌에 기재되고 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 상이한 수단으로 카복실산 관능기가 되도록 변형되어 왔다. 바람직한 전구체 그룹은 C1-4-알킬 또는 벤질 카복실레이트이고, 이들 각각은 불소, 메틸, 및/또는 메톡시로 추가로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 이들 에스테르 그룹은 산, 예를 들면, 염산 또는 황산, 또는 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 또는 칼륨 하이드록사이드를 사용하여 가수분해되어, 카복실산 관능기를 수득할 수 있고; 가수분해는 바람직하게는 수성 용매, 예를 들면, 물 및 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올, 또는 디메틸 설폭사이드 중에서, 0 내지 120℃에서 수행된다. 3급-부틸 에스테르는 바람직하게는 산성 조건하에서, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산에서, 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 이소프로판올, 또는 에틸 아세테이트 중에서 개열된다. 벤질 에스테르는 유리하게는 전이 금속, 바람직하게는 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소를 사용하여 개열된다. 벤질 에스테르(전자 공여 그룹, 예를 들면, 방향족 환 상 메톡시 그룹을 가짐)는, 또한 산화 조건하에 제거될 수 있다: 세륨 암모늄 니트레이트(CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노퀴논(DDQ)은 이러한 접근법을 위해 통상적으로 사용되는 2개의 시약이다.
반응식 1a: 본 발명의 화합물에 접근하기 위한 카복실산 관능기의 유리(liberation)
Figure pct00018
화합물 1a를, 차례로, 인단 2a(이탈 그룹을 가짐), 및 페놀 3a(카복실산 전구체 그룹으로 데코레이트됨)로부터 수득할 수 있다(반응식 2); 반응식 2에서, R1, R2, 및 m은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다. 2a에서 이탈 그룹 LG는 친핵성 치환으로 3a에서 O로 대체되고; 적합한 LG는 Cl, Br, I, 메틸설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, p-톨릴설포닐옥시, 및 트리플루오로메틸설포닐옥시일 수 있다. 반응은 보통 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센, 카보네이트, 예를 들면, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, 및 Cs2CO3, 하이드록사이드, 예를 들면, LiOH, NaOH, 및 KOH, 알콜레이트, 예를 들면, NaOMe, NaOEt, 및 KOtBu, 하이드라이드, 예를 들면, NaH 및 KH, 아미드, 예를 들면, NaNH2, KN(SiMe3)2, 및 LiN(iPr)2, 및 옥사이드, 예를 들면, CaO 및 Ag2O의 존재하에 수행된다. 첨가제, 예를 들면, 은 염, 예를 들면, AgNO3, AgOSO2CF3, 및 Ag2CO3, 크라운 에테르, 예를 들면, 12-크라운-4, 15-크라운-5, 및 18-크라운-6, 헥사메틸인 트리아미드(HMPT), 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-디하이드로-2-피리미디논(DMPU)은, 진행된 반응에 유리하거나 심지어 필수적일 수 있다. 바람직한 용매를 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 아세톤, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 알콜, 예를 들면, 에탄올 또는 이소프로판올, 물, 또는 이의 혼합물이지만, 용매 전부가 각각의 첨가제 및 언급된 염기와 배합될 수 없다. 적합한 반응 온도는 -20 내지 140℃의 범위이다.
반응식 2a: 전구체 1a의 제조
Figure pct00019
블딩 블록 2a 및 3a를 합하기 위한 대안적인 반응은 미쓰노부 반응 또는 또는 이의 변형(반응식 3a)이고; 반응식 3a에서, R1, R2, 및 m은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다. 반응은 보통 포스핀 및 아조디카복실산 에스테르 또는 아미드로 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 또는 이의 혼합물 중에서, -30 내지 100℃에서 수행된다. 종종 사용되는 포스핀은 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀이고, 이는 통상적으로 디메틸 아조디카복실레이트, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트, 디-(4-클로로벤질) 아조디카복실레이트, 디벤질 아조디카복실레이트, 디-3급-부틸 아조디카복실레이트, 아조디카복실산 비스-(디메틸아미드), 아조디카복실산 디피페리다이드, 또는 아조디카복실산 디모르폴라이드와 배합한다.
반응식 3a: 전구체 1a에 접근하기 위한 미쓰노부 반응
Figure pct00020
중간체 2'는 용이하게는 인다논 4a로부터 수득하고, 차례로, 페닐프로피온산 유도체 5a로부터 제조될 수 있다(반응식 4a); 반응식 4a에서, R1, R2, 및 m은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다. 분자내 아실화(프리델-크라프트 아실화), 5a->4a를 위해, 상당수의 접근법이 보고되어 있다. 반응을 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복실산 무수물, 카복실산 클로라이드 또는 플루오라이드, 또는 니트릴로 출발하여 루이스산을 촉매로서 사용하여 수행할 수 있다. 하기 루이스산은 보다 자주 사용되는 것들 중 일부이다: 브롬화수소산, 요오드화수소산, 염산, 황산, 인산, P4O10, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, ClSO3H, Sc(OSO2CF3)3, Tb(OSO2CF3)3, SnCl4, FeCl3, AlBr3, AlCl3, SbCl5, BCl3, BF3, ZnCl2, 몬트모릴로나이트, POCl3, 및 PCl5. 반응을, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 니트로벤젠, 클로로벤젠, 카본 디설파이드, 이의 혼합물 중에서, 또는 추가의 용매 없이 과량의 루이스산 중에서, 0 내지 180℃에서 수행할 수 있다. 카복실산을 바람직하게는 0 내지 120℃에서 다중 인산 중에서 반응시키고, 동시에 카복실산 클로라이드와 바람직하게는 AlCl3을 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에서 0 내지 80℃에서 반응시킨다.
반응식 4a에서 케토 그룹의 후속적인 반응은 유기 합성에서 표준 변형이고, 이는 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 나트륨 보로하이드라이드는 수성 또는 알콜성 용액에서 0 내지 60℃에서 사용되는 반면, 언급되는 다른 환원제는 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 및 톨루엔 중에서, -80 내지 60℃에서 사용된다. 케토 그룹의 환원은 또한 에난티오머적으로 풍부한 또는 순수한 형태의 알콜을 제공하는 입체선택적 방식으로 수행될 수 있다. 적합한 키랄성 환원제는 에난티오머적으로 순수한 전이 금속 촉매의 존재하에 에난티오머적으로 순수한 [1,3,2]옥사자보롤(코리-박시-시바타 반응 또는 코리-이쓰노 반응) 또는 포름산, 포르메이트, 수소, 또는 실란과 배합된 보란이다. 전자의 접근법에 대한 전형적인 반응 조건은, 예를 들면, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 또는 이의 혼합물 중에서, 0 내지 60℃에서 보란(예를 들면, 디메틸 설파이드로 착화됨) 및 (R)- 또는 (S)-3,3-디페닐-1-메틸테트라하이드로-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤이다. 키랄성 전이 금속 촉매, 예를 들면, 루테늄 착물, 예를 들면, 클로로{[(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔설포닐)-아미도}-(메시틸렌)루테늄(II)을 사용하여, 높은 에난티오머적 과량을 갖는 하이드록시 화합물을, 예를 들면, 포름산을 사용하여 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에, 디클로로메탄 중에서, -20 내지 60℃에서 전달할 수 있다.
반응식 4a: 중간체 2'의 제조
Figure pct00021
존재하는 합성 경로는 보호 그룹의 사용에 의존될 수 있다. 예를 들면, 존재하는 잠재적 반응 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카보닐, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 또는 이미노는, 통상적인 보호 그룹(반응후 다시 개열됨)에 의해 반응 동안 보호될 수 있다. 각각의 관능기에 대한 적합한 보호 그룹 및 이들의 제거는 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 유기 화학 문헌에 기재되어 있다.
화학식 I 또는 I.I의 화합물은 하기한 이들의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체가 되도록 분할될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물을 이들의 시스 및 트랜스 이성체가 되도록 분할할 수 있고, 라세미 화합물은 이들의 에난티오머가 되도록 분리될 수 있다.
시스/트랜스 혼합물을, 예를 들면, 이의 시스 및 트랜스 이성체가 되도록 크로마토그래피로 분할할 수 있다. 라세미체로서 발생하는 화학식 I의 화합물은 이들의 광학적 안티포드들(optical antipodes)이 되도록 자체 공지된 방법으로 분리될 수 있고, 화학식 I 또는 I.I의 화합물의 부분입체이성체적 혼합물들은 자체 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정을 사용하여 이들의 상이한 물리화학적 특성을 이용하여 이들의 부분입체이성체들이 되도록 분할될 수 있고; 이후에 수득되는 화합물들이 라세미체들인 경우, 이들은 하기 언급된 에난티오머들이 되도록 분할될 수 있다.
라세미체들은 바람직하게는 광학 활성 용매로부터 키랄 상 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분할되거나, 염 또는 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 광학 활성 물질을 라세미체 화합물과 반응시켜 분할된다. 염을 염기성 화합물에 대한 에난티오머적으로 순수한 산 및 및 산성 화합물에 대한 에난티오머적으로 순수한 염기를 사용하여 형성할 수 있다. 부분입체이성체성 유도체들은 에난티오머적으로 순수한 보조 화합물들, 예를 들면, 산들, 이들의 활성화된 유도체들, 또는 알콜들을 사용하여 형성된다. 이에 따라 수득된 염들 또는 유도체들의 부분입체이성체적 혼합물의 분리는 이들의 상이한 물리화학적 특성, 예를 들면, 용해도 차이를 이용하여 성취될 수 있고; 유리 안티포드는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분입체이성체적 염들 또는 유도체들로부터 발생될 수 있다. 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용되는 광학 활성 산 뿐만 아니라 보조 잔기로서 적용가능한 광학 활성 알콜은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I 또는 I.I의 화합물은 염이 되도록, 특히 약제학적 용도를 위해 약제학적으로 허용되는 염이 되도록 변환될 수 있다. 본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염들"은 기재된 화합물들의 유도체들을 언급하고, 여기서, 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조하여 개질된다.
본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 또한, 이러한 목적을 위해 문헌으로부터 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 방법과 조합될 수 있는, 다음 실시예에 기재된 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
용어 및 정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 기재 내용 및 문맥에 비추어 당해 기술 분야의 숙련가들에 의해 제공된 의미로 제공될 수 있다. 그러나, 명세서에 사용되는 바와 같이, 반대로 기술되지 않는 한, 다음 용어는 지시된 의미를 갖고, 하기 관례에 따른다.
용어 "본 발명에 따른 화합물(들)", "화학식 I의 화합물(들)", "본 발명의 화합물(들)" 등은, 이들의 호변체들, 입체이성체들 및 이의 혼합물들 및 이의 염들, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 염들, 및 이러한 화합물의 용매화물들 및 수화물들(이러한 호변체들, 입체이성체들 및 이의 염들의 용매화물들 및 수화물들을 포함함)을 포함하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적(preventative), 즉, 예방적(prophylactic), 또는 치료학적(therapeutic), 즉, 치유적(curative) 및/또는 일시적 처방(palliative) 치료 둘 다를 포함한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 상기 상태(특히 현성)가 이미 발병된 환자의 치료학적 치료를 포함한다. 치료학적 치료는 특정한 징후의 증상을 완화하기 위한 증상 치료일 수 있거나, 징후의 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 멈추거나 느리게 하기 위한 원인 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 장기간 동안 치료학적 치료로서 뿐만 아니라 만성 요법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적 치료, 즉, 상기한 상태가 발병할 위험에 처한 환자의 치료에 의해, 이에 따라 상기 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명이 치료를 필요로 하는 환자를 언급하는 경우, 이는 주로 포유동물, 특히 사람에서의 치료에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은, (i) 상기 구체적인 질환 또는 상태의 치료 또는 예방, (ii) 상기 구체적인 질환 또는 상태 중 하나 이상의 증상의 약화, 개선, 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 구체적인 질환 또는 상태 중 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연하는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "조절된" 또는 "조절하는", 또는 "조절하다(modulate(s))"는, 달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 본 발명의 화합물로 G-단백질-결합 수용체 GPR40를 활성화시킴을 언급한다.
본원에 사용되는 용어 "매개된" 또는 "매개하는" 또는 "매개하다"는, 달리 나타내지 않는 한, (i) 상기 구체적인 질환 또는 상태의 예방을 포함하는 치료, (ii) 상기 구체적인 질환 또는 상태 중 하나 이상의 증상의 약화, 개선, 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 구체적인 질환 또는 상태 중 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연에 관한 것이다.
본원에 사용되는 용어 "치환됨"은, 지정된 원자, 라디칼 또는 모이어티 상 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하고, 단, 상기 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 허용가능한 안정한 화합물을 생성한다.
하기 정의된 상기 그룹, 라디칼, 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹에 선행하여 기재되고, 예를 들면, C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 하위그룹을 포함하는 그룹에 대해, 마지막 칭명된 서브-그룹이 라디칼 부착점이고, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬-"은 C1-3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 후자는 코어에 또는 치환체가 부착된 그룹에 결합된다.
경우에 따라, 본 발명의 화합물은 화학명의 형태로 및 화학식으로서 도시되고, 불일치하는 경우, 화학식이 우선한다.
별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내는 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
치환체 원자의 번호매김은 코어 또는 치환체가 부착된 그룹에 가장 가까운 원자에서 출발한다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 하기 치환체를 나타낸다:
Figure pct00022
여기서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 세번째 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 하기 그룹을 나타낸다:
Figure pct00023
별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내는 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
그룹의 정의에서, 용어 "여기서, 각각의 X, Y 및 Z 그룹은 ~ 로 임의로 치환된다" 등은, 각각의 그룹 X, 각각의 그룹 Y 및 각각의 그룹 Z가 개별적인 그룹으로서 또는 각각 어느 하나 또는 구성된 그룹의 일부로서 각각이 정의된 바와 같이 치환될 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 정의 "Rex는 H, C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-을 나타내고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 Lex로 임의로 치환된다." 등은 용어 알킬을 포함하는 상기한 그룹의 각각에서, 즉, 그룹 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬 및 C1-3-알킬-O-의 각각에서, 알킬 모이어티가 정의된 Lex로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
구체적으로 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위를 통해, 제공된 화학식 또는 명칭은 호변체들 및 모든 입체-, 광학 및 기하학적 이성체들(예를 들면, 에난티오머들, 부분입체이성체들, E/Z 이성체들 등) 및 이의 라세미체들 뿐만 아니라 개별적인 에난티오머들, 부분입체이성체들의 상이한 분획의 혼합물들, 또는 상기한 형태 중 어느 것의 혼합물을 포함할 수 있고, 여기서, 이러한 이성체들 및 에난티오머들은 약제학적으로 허용되는 이의 염들 및 이의 용매화물들을 포함하는 염들 뿐만 아니라, 예를 들면, 유리 화합물들의 용매화물들 또는 화합물의 염들의 용매화물들을 포함하는 수화물들로 존재한다.
구절 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 용량형을 언급하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 기재된 화합물의 유도체를 언급하고, 여기서, 모 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 염을 제조하여 개질된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)을 정제하거나 분리하는데 유용한 상기 언급한 것 외에 다른 산의 염은 또한 본 발명의 일부를 포함한다.
용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는, 비환형, 포화된, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C1-n-알킬렌"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 1 내지 n개의 탄소 원자를 포함하는 비환형, 직쇄 또는 분지쇄 이가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-4-알킬렌은 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, (CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C2-n-알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 그룹(상기 그룹의 탄소 원자 중 적어도 2개가 이중 결합으로 서로 결합되는 경우)에 대해 사용된다. 예를 들면, 용어 C2-3-알케닐은 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2를 포함한다.
용어 "C2-n 알케닐렌"은 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬렌"에 대한 정의에서 정의된 그룹(상기 그룹의 탄소 원자 중 적어도 2개가 이중 결합으로 서로 결합되는 경우)에 대해 사용된다. 예를 들면, 용어 C2-3-알케닐렌은 -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-를 포함한다.
용어 "C2-n-알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 그룹(상기 그룹의 탄소 원자 중 적어도 2개가 삼중 결합으로 서로 결합되는 경우)에 대해 사용된다. 예를 들면, 용어 C2-3-알키닐은 -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH를 포함한다.
용어 "C2-n 알키닐렌"은 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1-n-알킬렌"에 대한 정의에서 정의된 그룹(상기 그룹의 탄소 원자 중 적어도 2개가 삼중 결합으로 서로 결합되는 경우)에 대해 사용된다. 예를 들면, 용어 C2-3-알키닐렌은 -C≡C-, -C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-를 포함한다.
사용되는 용어 "C3-n-카보사이클릴"은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭, 포화된 또는 불포화된 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 탄화수소 라디칼은 바람직하게는 비방향족이다. 바람직하게는 3 내지 n개의 C 원자는 하나 또는 두개의 환을 형성한다. 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템의 경우, 상기 환은 단일 결합으로 통해 서로 부착될 수 있거나, 융합될 수 있거나 스피로사이클릭 또는 브릿징된 환 시스템을 형성할 수 있다. 예를 들면, 용어 C3-10-카보사이클릴은 C3-10-사이클로알킬, C3-10-사이클로알케닐, 옥타하이드로펜탈레닐, 옥타하이드로인데닐, 데카하이드로나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 가장 바람직하게는 용어 C3-n-카보사이클릴은 C3-n-사이클로알킬, 특히 C3-7-사이클로알킬을 나타낸다.
용어 "C3-n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화된, 분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 사이클릭 그룹은 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭일 수 있고, 가장 바람직하게는 모노사이클릭이다. 이러한 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "C3-n-사이클로알케닐"(여기서, n은 3 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 3 내지 n개의 C 원자(이들 중 적어도 2개는 서로 이중 결합에 의해 결합됨)를 갖는 사이클릭, 불포화되지만 비방향족, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C3-7-사이클로알케닐은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐 및 사이클로헵타트리에닐을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 달리 명시되지 않는 한, 두번째 5- 또는 6-원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있고 포화 또는 불포화 방향족일 수 있는, 6개의 탄소 원자를 포함하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 나타낸다. 아릴은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함한다. 보다 바람직하게는 본원에 사용되는 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 페닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고 추가로 카보닐 그룹을 가질 수 있는, 포화된 또는 불포화된 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로카보사이클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭-환 시스템을 의미한다. 보다 바람직하게는 본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 추가로 카보닐 그룹을 가질 수 있는, 포화된 또는 불포화된, 보다 더 바람직하게는 포화된 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭-환 시스템을 의미한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 그룹의 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 아제파닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라노닐, 테트라하이드로피라노닐, 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 피페라지노닐, 모르폴리노닐을 포함한다.
따라서, 용어 "헤테로사이클릴"은, 적합한 원자가가 유지되는 한, 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자로 부착될 수 있는, 라디칼을 도시하지 않은 다음 예시적인 구조를 포함한다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
용어 "헤테로아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭-환 시스템을 의미하고, 여기서, 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이고, 상기 환 시스템은 카보닐 그룹을 가질 수 있다. 보다 바람직하게는 본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭-환 시스템을 의미하고, 여기서, 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이고, 상기 환 시스템은 카보닐 그룹을 가질 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 가능한 이성체 형태 모두를 포함하도록 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로아릴"은, 적합한 원자가가 유지되는 한, 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자로 부착될 수 있는, 라디칼을 도시하지 않은 다음 예시적인 구조를 포함한다:
Figure pct00027
Figure pct00028
상기 제공된 다수의 용어는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있고, 각각의 경우, 서로 독립적으로 상기한 의미 중 하나를 가진다.
약리학적 활성
본 발명의 화합물의 활성은 다음 검정을 사용하여 증명될 수 있다:
검정 I:
IPOne 검정 시스템을 사용하는 IP1 누적 측정 - 사람 GPR40 수용체를 안정적으로 발현하는 1321N1 세포(Euroscreen, Belgium)를 흑색 투명-바닥 콜라겐-코팅된 384-웰 플레이트에서 10% FCS, 1% Na-피루베이트 및 400μg/mL G418을 포함하는 배양 배지에서 검정하기 24시간 전에 시딩한다. IP1을 제조자의 설명서(Cisbio Bioassays, France)에 따라 검정한다. 간단히, 검정을 배양 배지를 자극 완충액(Hepes 10mM, CaCl2 1mM, MgCl2 0.5mM, KCl 4.2mM, NaCl 146mM 및 포도당 5.5mM, pH 7.4)으로 교체하여 시작한다. 세포를 LiCl을 포함하는 자극 완충액에 희석시킨 화합물을 첨가하여 1시간 동안 37℃, 10% CO2에서 자극하여 최종 LiCl 농도 50mM를 수득한다. 검정을 제조자에 의해 제공된 HTRF-컨쥬게이트(IP1-d2 및 Anti-IP1 cryptate Tb) 및 용해 완충액을 첨가하여 정지한다. 실온에서 1시간 항온배양한 후, 플레이트를 EnVisionTM, Perkin Elmer를 사용하여 측정한다. 이어서, 665/615nM에서 수득한 형광 비는 IP1 기준 곡선 및 다양한 힐 슬로브(hill slope)에 대해 후속적인 S자 곡선 피팅하여 내삽하고 GraphPad Prism 5(Graphpad Software Inc, USA)를 사용하여 pEC50 값을 계산하기 위해 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 통상적으로 1 nM 내지 약 10μm, 바람직하게는 1μm 미만, 보다 바람직하게는 100 nM 미만 범위의 EC50 값을 갖는다.
검정 I에서 측정된 본 발명에 따른 화합물에 대한 EC50 값을 하기 표에 나타낸다. 화합물의 번호는 실험 부분에서 실시예의 번호에 상응한다.
Figure pct00029
검정 II:
IPOne 검정 시스템을 사용하는 IP1 누적 측정 - 사람 GPR40 수용체를 안정적으로 발현하는 1321N1 세포(Euroscreen, Belgium)를 백색 384-웰 플레이트에서 10% FCS, 1% Na-피루베이트 및 400μg/mL G418을 포함하는 배양 배지에서 검정하기 24시간 전에 시딩한다. IP1을 제조자의 설명서(Cisbio Bioassays, France)에 따라 검정한다. 간단히, 검정을 배양 배지를 자극 완충액(Hepes 10mM, CaCl2 1mM, MgCl2 0.5mM, KCl 4.2mM, NaCl 146mM, 포도당 5.5mM 및 LiCl 50mM, pH 7.4)으로 교체하여 시작한다. 세포를 LiCl을 포함하는 자극 완충액에 희석시킨 화합물을 첨가하여 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 자극한다. 검정을 제조자에 의해 제공된 HTRF-컨쥬게이트(IP1-d2 및 Anti-IP1 cryptate Tb) 및 용해 완충액을 첨가하여 정지한다. 실온에서 1시간 항온배양한 후, 플레이트를 EnVisionTM, Perkin Elmer를 사용하여 측정한다. 이어서, 665/615nM에서 수득한 형광 비는 IP1 기준 곡선 및 다양한 힐 슬로브에 대해 후속적인 S자 곡선 피팅하여 내삽하고 Assay Explorer 3.3 소프트웨어(Accelrys, Inc.)를 사용하여 pEC50 값을 계산하기 위해 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 통상적으로 약 1 nM 내지 약 10μm, 바람직하게는 1μm 미만, 보다 바람직하게는 100nM 미만의 범위로 EC50 값을 갖는다.
검정 II에서 측정된 본 발명에 따른 화합물에 대한 EC50 값을 하기 표에 나타낸다. 화합물의 번호는 실험 부분에서 실시예의 번호에 상응한다.
Figure pct00030
G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성, 특히 작용 활성을 조절하는 능력의 관점에서, 상응하는 이의 염을 포함하는 본 발명에 따른 화학식 I 및 I.I의 화합물은 G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성에 의해 발병될 수 있거나 이에 의해 매개되는 모든 질환 또는 상태의 치료에 이론적으로 적합하다.
따라서, 본 발명은, 약제로서의 화학식 I 또는 I.I의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 환자, 바람직하게는 사람에서 G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I 또는 I.I의 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이러한 치료가 필요한 환자, 바람직하게는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
G-단백질-결합 수용체 GPR40의 작용제에 의해 매개되는 질환 및 상태는 대사 질환 또는 상태를 포함한다. 하나의 측면에 따라서, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 진성 당뇨병, 특히 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 당뇨병의 합병증(예를 들면, 망막병증, 신장병증 또는 신경병증, 당뇨발, 궤양 또는 대혈관병증), 대사 산증 또는 케톤증, 반응 저혈당증, 고인슐린혈증, 포도당 대사 장애, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 다양한 기원의 이상지혈증, 죽상동맥경화증 및 관련 질환, 비만, 고혈압, 만성 심부전, 부종 및 고요산혈증의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 베타-세포 변성, 예를 들면, 췌장 베타 세포의 아폽토시스 또는 괴사의 예방에 적합하다. 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 췌장 세포 기능의 개선 또는 회복에 적합하고, 또한 췌장 베타 세포의 수 및 사이즈의 증가에 적합하다.
따라서 또다른 측면에 따라서, 본 발명은, 환자에서 대사 질환의 예방, 지연, 진행의 서행 및/또는 치료, 특히 혈당 조절 및/또는 베타 세포 기능 개선에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I 및 I.I의 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은, 2형 당뇨병, 과체중, 비만, 당뇨병의 합병증 및 관련 병리학적 상태에서의 예방, 지연, 진행의 서행 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I 및 I.I의 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 하기 치료학적 과정 중 하나 이상에서 사용하기 위해 적합하다:
- 대사 질환, 예를 들면, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 불충분한 내당능, 인슐린 저항성, 과혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, X 증후군, 대사 증후군, 비만, 고혈압, 만성 전신성 염증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 죽상동맥경화증, 내피 기능장애 또는 뼈-관련 질환(예를 들면, 골다공증, 류마티스 관절염 또는 골관절염)의 예방, 지연, 진행의 서행 또는 치료를 위해;
- 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소를 위해;
- 교란된 내당능, 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군에서 2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 지연, 서행 또는 역전을 위해;
- 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 망막병증, 신장병증 또는 신경병증, 당뇨발, 궤양 또는 대혈관병증 중에서 선택되는 상태 또는 질환의 예방, 지연, 진행의 서행 또는 치료를 위해;
- 체중 감소 또는 체중 증가의 예방 또는 체중 감소의 지원을 위해;
- 췌장 베타 세포의 변성의 예방 또는 치료를 위해 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복을 위해;
- 인슐린 민감성의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 예방 또는 치료를 위해.
특히, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 비만, 당뇨병(1형 및 2형 당뇨병, 바람직하게는 2형 진성 당뇨병을 포함함) 및/또는 당뇨병의 합병증(예를 들면, 망막병증, 신장병증 또는 신경병증, 당뇨발, 궤양 또는 대혈관병증)의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 2형 진성 당뇨병을 치료하는데 가장 특히 적합하다.
하루에 적용가능한 화학식 I 또는 I.I의 화합물의 용량 범위는 보통 환자의 1kg 체중당 0.001 내지 10mg, 예를 들면, 1kg 체중당 0.01 내지 8mg이다. 각각의 용량 단위는 용이하게는 0.1 내지 1000mg, 예를 들면, 0.5 내지 500mg을 포함할 수 있다.
실제 치료학적 유효량 또는 치료학적 용량은 물론 당해 기술분야의 숙련가에 의해 공지된 인자, 예를 들면, 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환 중증도에 좌우될 수 있다. 임의의 경우에, 상기 화합물 또는 조성물은 치료학적 유효량이 환자의 고유한 상태를 기준으로 하여 전달될 수 있는 용량 및 방식으로 투여될 수 있다.
화합물, 본 발명에 따른 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와의 병용물을 포함하는 조성물은 경구, 경피, 흡입, 비경구 또는 설하 경로로 투여될 수 있다. 가능한 투여 방법 중에서, 경구 또는 정맥내 투여가 바람직하다.
약제학적 조성물
임의로 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용한 화학식 I 또는 I.I의 화합물을 투여하기 위해 적합한 제형은 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백할 수 있고, 예를 들면, 정제, 알약, 캡슐제, 좌제, 로젠지, 트로키, 용액제, 시럽, 엘릭서제, 샤쉐제, 주사제, 흡입제 및 분말제 등을 포함한다. 경구 제형, 특히 고체 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제가 바람직하다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 유리하게는 전체 조성물의 0.1 내지 90wt.-%, 예를 들면, 1 내지 70wt.-%의 범위이다.
적합한 정제는, 예를 들면, 하나 이상의 화학식 I 또는 I.I에 따른 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 함께 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개 층으로 이루어질 수 있다. 목적하는 제형에 적합한 특정한 부형제, 담체 및/또는 희석제는 전문 지식을 기초로 하여 숙련가에게 친숙하다. 바람직한 것은 특정한 제형 및 목적하는 투여 방법에 적합한 것이다. 본 발명에 따른 제제 또는 제형은 숙련가에게 친숙한 자체 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화학식 I 또는 I.I의 화합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제, 담체 및/또는 희석제를 혼합하거나 배합하여 제조될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 추가로 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 추가의 치료학적 제제와 병용될 수 있다. 하나의 양태에 따라서, 추가의 치료학적 제제는 상기한 질환 또는 상태, 특히 대사 질환 또는 상태, 예를 들면, 진성 당뇨병, 비만, 당뇨병 합병증, 고혈압, 고지혈증과 관련된 질환 또는 상태의 치료에 유용한 치료학적 제제의 그룹으로부터 선택된다. 이러한 병용물에 적합한 추가의 치료학적 제제는 특히, 예를 들면, 상기한 징후들 중 하나에 대해 하나 이상의 활성 물질의 치료학적 효과에 효력을 더하는 것을 및/또는 하나 이상의 활성 물질의 용량을 감소시킬 수 있는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 항당뇨병 제제, 과체중 및/또는 비만의 치료를 위한 제제 및 고혈압, 심부전 및/또는 죽상동맥경화증의 치료를 위한 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용될 수 있다.
항당뇨병 제제는 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리나이드, 레파글리나이드, 티아졸리딘디온, PPAR-(알파, 감마 또는 알파/감마) 작용제 또는 조절제, 알파-글루코시다제 억제제, DPPIV 억제제, SGLT2-억제제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체 또는 아밀린 및 아밀린 유사체, 사이클로세트, 11β-HSD 억제제이다. 다른 적합한 병용 파트너는 단백질 티로신포스파타제 1, 간에서 탈조절된 포도당 생성에 영향을 미치는 물질의 억제제, 예를 들면, 포도당-6-포스파타제, 또는 프럭토스-1,6-비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제, 글루카곤 수용체 길항제의 억제제 및 포스포에놀 피루베이트 카복시키나제, 글리코겐 신타제 키나제 또는 피루베이트 데하이드로키나제의 억제제, 알파2-길항제, CCR-2 길항제 또는 글루코키나제 활성화제이다. 하나 이상의 지질강하제는 또한 병용 파트너, 예를 들면, HMG-CoA-리덕타제 억제제, 피브레이트, 니코틴산 및 이의 유도체, PPAR-(알파, 감마 또는 알파/감마) 작용제 또는 조절제, PPAR-델타 작용제, ACAT 억제제 또는 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 담즙산-결합 물질, 예를 들면, 회장 담즙산 수송의 억제제, MTP 억제제, 또는 HDL-상승 화합물, 예를 들면, CETP 억제제 또는 ABC1 조절자로서 적합하다.
과체중 및/또는 비만의 치료를 위한 치료학적 제제는, 예를 들면, 칸나비노이드1 수용체의 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 작용제, NPY5 또는 NPY2 길항제, β3-작용제, 렙틴 또는 렙틴 미메틱, 5HT2c 수용체의 작용제이다.
고혈압, 만성 심부전 및/또는 죽상동맥경화증의 치료를 위한 치료학적 제제는, 예를 들면, A-II 길항제 또는 ACE 억제제, ECE 억제제, 이뇨제, β-차단제, Ca-길항제, 중추 작용 항고혈압제, 알파-2-아드레날린성 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 혈소판 응집 억제제이고, 기타 물질 또는 이의 병용물이 적합하다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 바람직하게는 종종 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드와 병용되어 고혈압 및 당뇨병의 합병증의 치료 또는 예방에 사용된다.
상기 언급된 병용 파트너에 대한 용량은 보통 일반적으로 추천되는 최저 용량의 1/5 내지 내지 일반적으로 추천되는 용량의 1/1 이하이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 운동 및/또는 식이와 함께 투여한다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은, G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성에 의해 발병될 수 있거나 이에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 특히 상기 및 하기에 기재된 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용된 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 상기한 및 하기한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제의 치료학적 유효량과 병용된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자, 바람직하게는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 G-단백질-결합 수용체 GPR40를 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 치료학적 제제와 병용된 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 시차를 두고 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 둘 다 하나의 제형으로, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로 존재할 수 있거나, 개별적으로 두개의 동일하거나 상이한 제형으로, 예를 들면, 소위 부품 키트(kit-of-parts)로서 존재할 수 있다.
결과적으로, 또다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은, 본 발명의 원리를 예시의 방법으로 나타내는 하기 보다 상세한 실시예로부터 명백해진다.
실시예
용어 "주위 온도" 및 "실온"는 상호교환적으로 사용되고, 약 20℃의 온도를 지정한다.
서문:
일반적으로, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼은 제조된 화합물을 대해 수득된다. Rf 값을 Merck 실리카 겔 60 F254 플레이트 및 UV 광을 254 nm에서 사용하여 측정한다.
생성물의 확인을 위해 사용되는 분석 HPLC 파라미터(TFA는 트리플루오로아세트산을 나타낸다):
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
생성물의 확인을 위해 사용되는 분석적 키랄 HPLC 파라미터
Figure pct00049
하기 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 예시하기 위한 의도이다.
중간체 1
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
단계 1: 3-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)-3-메틸옥세탄
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀(3.0g) 및 K2CO3(5.5g)의 용액에 3-(브로모메틸)-3-메틸옥세탄(2.95g)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 3.5g; LC (방법 4): tR = 1.81 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 285 [M+H]+.
단계 2: (S)-4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
포름산(8mL)을 빙욕에서 냉각된 디클로로메탄(150mL) 중 트리에틸아민(25.6mL)의 용액에 첨가한다. 4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(14g)을 첨가하고, 플라스크를 아르곤으로 5분 동안 퍼징한다. 클로로{[(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도}-(메시틸렌)루테늄(II)(850mg; 대안적으로, 촉매를 동일계내에서 N-[(1S,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠설폰아미드 및 디클로로(p-시멘)-루테늄(ll) 이량체로부터 형성함)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 11.95g; LC (방법 1): tR = 1.04 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 213 [M+H-H2O]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
테트라하이드로푸란(80mL) 중 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(18g)의 용액을 45분 동안 (S)-메틸 2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(11g), (S)-4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(11.95g) 및 트리부틸포스핀(19.3mL)의 테트라하이드로푸란(320mL) 중 용액에 -10℃에서 적가한다. 수득한 용액을 30분 동안 교반하고, 이어서, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 디클로로메탄 사이에 분배한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 10.35g; LC (방법 1): tR = 1.41 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 421 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
마이크로파 바이알에서 메틸 2-((S)-6-((R)-4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(7.0g), 비스-(피나콜라토)-디보론(5.6g) 및 칼륨 아세테이트(4.2g)를 1,4-디옥산에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐-(II)(600mg)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸에테르 및 포화된 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 5.85g; LC (방법 1): tR = 1.48 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 469 [M+H]+.
단계 5: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
마이크로파 바이알에서 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(500mg), 3-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)-3-메틸옥세탄(450mg), K3PO4(450mg)를 톨루엔(2.5mL) 및 물(250μL)에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. 팔라듐-(II)-아세테이트(12mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(44mg)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸에테르 및 포화된 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 420mg; LC (방법 4): tR = 1.93 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 569 [M+Na]+.
중간체 2
메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00051
단계 1: (테트라하이드로푸란-3-일)메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(30mL) 중 (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올(3.0mL) 및 트리에틸아민(5.7mL)의 냉각된(0℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(3.1mL)를 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(1.3mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.7mL)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄 및 포화된 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 30분 동안 격렬하게 교반한다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 5.6g; TLC: rf = 0.35 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 181 [M+H]+.
단계 2: 3-(브로모메틸)테트라하이드로푸란
아세톤(80mL) 중 (테트라하이드로푸란-3-일)메틸 메탄설포네이트(5.6g)의 용액에 리튬 브로마이드(13.6g)를 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 이어서, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔의 소형 플러그 상에서 여과한다. 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 3.9g; TLC: rf = 0.80 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1).
단계 3: 3-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로푸란
N,N-디메틸포름아미드(12mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀(1.5g) 및 K2CO3(3.2g)의 용액에 3-(브로모메틸)테트라하이드로푸란(3.6g)을 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하고, 이어서, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1.72g; LC (방법 1): tR = 1.37 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 285 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
마이크로파 바이알에서 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(170mg) 및 3-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로푸란(170mg) 및 K3PO4(290mg)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 현탁한다. 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 퍼징한다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(27mg)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 47mg; LC (방법 1): tR = 1.48 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 569 [M+Na]+.
중간체 3
메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00052
단계 1: 2-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로푸란
표제 화합물을 4-브로모-3,5-디메틸페놀 및 2-(브로모메틸)테트라하이드로푸란으로부터 중간체 2의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 1): tR = 1.37 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 285 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 2-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)-테트라하이드로푸란으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 1): tR = 1.48 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 569 [M+Na]+.
중간체 4
4-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸부탄-2-올
Figure pct00053
단계 1: 3-하이드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(30mL) 및 피리딘(2.1mL) 중 3-메틸부탄-1,3-디올(2.5mL)의 용액에 0℃에서 p-톨루엔-설포닐클로라이드(4.6g)를 분획으로 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수성 HCl 용액 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->70:30)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 3.2g; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 276 [M+NH4]+.
단계 2: 4-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸부탄-2-올
표제 화합물을 4-브로모-3,5-디메틸페놀 및 3-하이드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 중간체 2의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 1): tR = 1.35 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 269 [M+H-H2O]+.
중간체 5
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00054
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 4-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸부탄-2-올로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 4): tR = 1.90 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 571 [M+Na]+.
중간체 6
메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설피닐)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00055
단계 1: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조-푸란-3-일)아세테이트 및 (4-브로모-3,5-디메틸페녹시)(3급-부틸)디메틸실란으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 4): tR = 2.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 599 [M+Na]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
테트라하이드로푸란(5mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(440mg)의 용액에 0℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액 3.1mL)를 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 디에틸에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 280mg; LC (방법 4): tR = 1.79 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 485 [M+ Na]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸티오)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
톨루엔(8mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(280mg) 및 2-(메틸티오)-에탄올(54μL)의 용액에 1,1'-(아조디카보닐)-디피페리딘(240mg) 및 트리부틸포스핀(240μL)을 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 디클로로메탄 사이에 분배하고, 30분 동안 교반한다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 235mg; LC (방법 4): tR = 1.97 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 537 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설피닐)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
메탄올(4mL) 및 물(2mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸티오)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(230mg)의 용액에 칼륨 퍼옥소모노설페이트(oxone®)(490mg)를 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용한다. 수율: 220mg; LC (방법 4): tR = 1.79 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 553 [M+H]+.
중간체 7
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00056
단계 1: 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트
테트라하이드로푸란(150mL) 및 트리에틸아민(28.5mL) 중 테트라하이드로-2H-피란-4-올(20g)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(15.5mL)를 서서히 첨가하고, 그 동안 온도를 30℃ 아래로 유지한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 2회 세척한다. 합한 유기 상을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 29.4g; TLC: rf = 0.36 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 198 [M+NH4]+.
단계 2: 4-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)테트라하이드로-2H-피란
N-메틸-피롤리돈(10mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀(3g)의 용액에 Cs2CO3(9.7g) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트(5.4g)를 서서히 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 140℃에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화된 수성 Na2CO3 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1.2g; LC (방법 4): tR = 1.83 min.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 4-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)테트라하이드로-2H-피란으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 4): tR = 1.92 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 569 [M+Na]+.
중간체 8
(S)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)테트라하이드로푸란
Figure pct00057
단계 1: (R)-테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(250mL) 및 피리딘(60mL) 중 (R)-테트라하이드로푸란-3-올(25.4g)의 용액에 0℃에서 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP; 1g) 및 p-톨루엔-설포닐클로라이드(73g)를 분획으로 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수성 HCl 용액 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 100:0->95:5)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 59.5g; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 243 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)테트라하이드로푸란
표제 화합물을 (R)-테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트로부터 중간체 2의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 1): tR = 1.30 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 271 [M+H]+.
중간체 9
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00058
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 (S)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)테트라하이드로푸란으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 4): tR = 1.89 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+Na]+.
중간체 10
(R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)테트라하이드로푸란
Figure pct00059
단계 1: (S)-테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트
표제 화합물을 (S)-테트라하이드로푸란-3-올로부터 중간체 8의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 243 [M+H]+.
단계 2: (R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)테트라하이드로푸란
표제 화합물을 (S)-테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트로부터 중간체 2의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 1): tR = 1.40 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 271 [M+H]+.
중간체 11
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00060
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 (R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)테트라하이드로푸란으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 4): tR = 1.89 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+Na]+.
중간체 12
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00061
단계 1: 1-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로판-2-올
마이크로파 바이알에서 2,2-디메틸옥시란(2.2g)을 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀 및 K2CO3(11g)의 현탁액에 첨가한다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 48시간 동안 120℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화된 수성 Na2CO3 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 2.9g; LC (방법 4): tR = 1.76 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 273 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 1-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로판-2-올로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.77 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 535 [M+H]+.
중간체 13
메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00062
단계 1: 3-하이드록시사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트
표제 화합물을 사이클로펜탄-1,3-디올로부터 중간체 8의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 90:10->10:90)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 7): tR = 0.86 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 257 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)사이클로펜탄올
표제 화합물을 3-하이드록시사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 4-브로모-3,5-디메틸페놀로부터 중간체 2의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.07 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 285 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)사이클로펜탄올로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 547 [M+H]+.
중간체 14
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00063
단계 1: 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)아세토니트릴
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀(500mg) 및 Cs2CO3(1.3g)의 용액에 2-브로모아세토니트릴(290μL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 35℃에서 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 15분 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 535mg; 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 239 [M]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(시아노메톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)아세토니트릴로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.71 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 502 [M+H]+.
단계 3: 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
1 M 수성 NaOH 용액(400μL)을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(시아노메톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(120mg)의 메탄올(4mL) 중 용액에 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 메탄올을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석한다. 1 M 염산(400μL)을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 60:40->0:100)한다. 이로서 수득된 생성물을 n-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 75mg; LC (방법 7): tR = 0.99 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 521 [M+H]+.
중간체 15
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00064
단계 1: 5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사티안 2-옥사이드
티오닐클로라이드(735mL)를 빙욕에서 냉각된 디클로로메탄(10mL) 중 2,2-디메틸프로판-1,3-디올(1g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 40℃로 3시간 동안 가열하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 535mg; TLC: rf = 0.65 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 3:1).
단계 2: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로판-1-올
마이크로파 바이알에서 Cs2CO3(5.4g)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사티안 2-옥사이드(500mg) 및 4-브로모-3,5-디메틸페놀(670mg)의 용액에 첨가한다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 120℃로 12시간 동안 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 2 M 수성 NaOH 및 염수로 3회 세척한다. 건조(MgSO4) 및 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 372mg; LC (방법 7): tR = 1.17 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 287 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
마이크로파 바이알에서 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(250mg), 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로판-1-올(226mg), K3PO4(230mg)를 톨루엔(2mL) 및 물(200μL)에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. 팔라듐-(II)-아세테이트(12mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(44mg)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 99mg; LC (방법 8): tR = 0.87 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 549 [M+H]+.
추가로 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트를 분리한다. 수율: 83mg; LC (방법 8): tR = 0.95 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 547 [M+H]+.
중간체 16
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00065
단계 1: 3-메톡시-2,2-디메틸프로필 메탄설포네이트
메탄설포닐 클로라이드(330mL)를 빙욕에서 냉각된 디클로로메탄(3mL) 중 3-메톡시-2,2-디메틸프로판-1-올(250mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.1mL)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기 상을 1 N 염산, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수으로 2회 세척한다. 이어서, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 407mg; TLC: rf = 0.75 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 3:1).
단계 2: 2-브로모-5-(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-1,3-디메틸벤젠
마이크로파 바이알에서 Cs2CO3(3.3g) 및 KI(50mg)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 3-메톡시-2,2-디메틸프로필 메탄설포네이트(407mg) 및 4-브로모-3,5-디메틸페놀(415mg)의 용액에 첨가한다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 120℃로 12시간 동안 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->80:20)한다. 이로서 수득된 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 171mg; LC (방법 8): tR = 1.02 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 301 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 2-브로모-5-(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-1,3-디메틸벤젠으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 1.12 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 563 [M+H]+.
중간체 17
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00066
단계 1: 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)피리미딘
마이크로파 바이알에서 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸벤젠(1g) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(665mg)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 및 Na2CO3(2 M 수성 용액 4mL)에 현탁한다. 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 퍼징한다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(85mg)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척한다. 이어서, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 80:20->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 446mg; LC (방법 9): tR = 1.05 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 263 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
마이크로파 바이알에서 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(100mg), 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)피리미딘(85mg), K3PO4(90mg)를 톨루엔(1mL) 및 물(100μL)에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. 팔라듐-(II)-아세테이트(2.4mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(8.8mg)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 희석하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 40mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 525 [M+H]+.
중간체 18
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(옥사졸-2-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00067
단계 1: 2-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)옥사졸
마이크로파 바이알에서 4-브로모-3,5-디메틸벤즈아미드(200mg)를 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(1mL)과 혼합하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 150℃로 30분 동안 가열한다. 혼합물을 아세토니트릴(2mL)로 희석하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 125mg; LC (방법 7): tR = 1.13 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 252 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(옥사졸-2-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)옥사졸로부터 중간체 17의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.27 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 514 [M+H]+.
중간체 19
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00068
단계 1: 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸벤젠 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 중간체 17의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 265 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로부터 중간체 17의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 527 [M+H]+.
중간체 20
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00069
단계 1: 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸
표제 화합물을 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸벤젠 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 중간체 17의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.11 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 265 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로부터 중간체 17의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 527 [M+H]+.
중간체 21
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-시아노프로판-2-일옥시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00070
단계 1: 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로판니트릴
아르곤하에 디이소프로필아민(650μL)을 테트라하이드로푸란(6mL)에 용해시키고, -30℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(n-헥산 중 1.6 M 용액 2.75mL)로 적가 처리한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 이어서, 테트라하이드로푸란(6mL) 중 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)아세토니트릴(350mg) 및 메틸요오다이드(549μL)의 용액으로 적가 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반한다. 반응물을 포화된 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭하고, 수성 상을 디에틸에테르로 추출하고, 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 95:5->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 120mg; 질량 스펙트럼 (EI): m/z = 267 [M]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-시아노프로판-2-일옥시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2-메틸프로판니트릴로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.25 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 530 [M+H]+.
중간체 22
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00071
디메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액 95μL)을 1,2-디클로로에탄(2mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-디메틸-3-옥소프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(83mg) 및 아세트산(13μL)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(130mg)로 처리한다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 20mg; LC (방법 13): tR = 1.18 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 576 [M+H]+.
중간체 23
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00072
단계 1: 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
p-톨루엔설포닐클로라이드(1g)를 빙욕 중에 냉각된 디클로로메탄(8mL) 중 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온(500μL) 및 피리딘(1.5mL)의 용액에 분획으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 1 M 염산 및 디에틸에테르 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 390mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
단계 2: 1-(2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸)피롤리딘-2-온
Cs2CO3(850mg)를 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(390mg) 및 4-브로모-3,5-디메틸페놀(200mg)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 50℃로 12시간 동안 가열하고, 디에틸에테르 및 포화된 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 210mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 312 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 1-(2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸)피롤리딘-2-온으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 8): tR = 0.68 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 574 [M+H]+.
중간체 24
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00073
단계 1: (4-브로모-3,5-디메틸페닐)트리메틸실란
디에틸에테르(3mL) 및 테트라하이드로푸란(2.5mL) 중 2,5-디브로모-1,3-디메틸벤젠(500mg)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(n-헥산 중 10 M 용액 200μL)으로 적가 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 클로로-트리메틸-실란(275μL)으로 적가 처리한다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭한다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->90:10)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 260mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 279 [M+Na]+.
단계 2: 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온
표제 화합물을 4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로부터 중간체 1의 단계 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.36 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 277 [M+H]+.
단계 3: 4-(2,6-디메틸-4-(트리메틸실릴)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온
표제 화합물을 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 및 (4-브로모-3,5-디메틸페닐)트리메틸실란으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.89 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 327 [M+H]+.
단계 4: 7-플루오로-4-(4-요오도-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온
4-(2,6-디메틸-4-(트리메틸실릴)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(110mg)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, -30℃로 냉각시키고, ICl(디클로로메탄 중 1 M 용액 355μL)로 적가 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기 상을 Na2S2O3의 10% 수성 용액 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 160mg; LC (방법 8): tR = 0.66 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 381 [M+H]+.
단계 5: (S)-7-플루오로-4-(4-요오도-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
표제 화합물을 7-플루오로-4-(4-요오도-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로부터 중간체 1의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.65 min; 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 381 [M-H]-.
단계 6: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-요오도-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 (S)-7-플루오로-4-(4-요오도-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 및 (S)-메틸 2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 1.08 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 595 [M+Na]+.
단계 7: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-요오도-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 중간체 2의 단계 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.92 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 551 [M+Na]+.
중간체 25
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00074
단계 1: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리디늄 클로라이드
3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(10g)를 디클로로메탄(100mL) 및 이소프로판올 중 5 M HCl(120mL)에 용해시키고, 12시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시키고, 용매를 다시 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 8g; LC (방법 11): tR = 0.68 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 210 [M+H]+.
단계 2: 1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
디클로로메탄(100mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리디늄 클로라이드(8g) 및 N-에틸디이소프로필아민(12mL)의 냉각된(0℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(3mL)를 적가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄 및 0.1 M 염산 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 7.4g; LC (방법 15): tR = 0.98 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 288 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-요오도-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로부터 중간체 2의 단계 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.79 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 628 [M+Na]+.
중간체 26-1
(1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)메탄올
Figure pct00075
1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-3-카복실산(300mg)을 무수 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 보란 테트라하이드로푸란 착물(2mL)을 적가한다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 250mg.
중간체 26-2
(1,1-디옥소-테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메탄올
Figure pct00076
표제 화합물을 중간체 26-1과 유사하게 1,1-디옥소-테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산으로부터 출발하여 제조한다.
중간체 26-3
3급-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00077
표제 화합물을 중간체 26-1과 유사하게 1-(3급-부톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산으로부터 개시하여 제조한다.
중간체 26-4
1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일 메탄설포네이트
Figure pct00078
아제티딘-3-올(3.3g) 및 DIPEA(20mL)를 무수 테트라하이드로푸란(40mL)에 용해시킨다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(10.9g)를 적가한다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 5g.
다음 표의 중간체들을 중간체 26-4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
Figure pct00079
중간체 26-7
1,1-디옥소-테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 메탄설포네이트
Figure pct00080
메탄설포닐 클로라이드(0.15mL), (1,1-디옥소-테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메탄올(150mg) 및 트리에틸아민(0.3mL)을 0℃에서 무수 디클로로메탄(2mL) 중에서 교반한다. 30분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, KHSO4 10% 수성 용액으로 세척하고, 이어서, K2CO3 10% 수성 용액으로 세척한다. 유기 상을 상 분리기 카트리지를 통해 통과시켜 수집하고, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 100:0->95:5)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 197mg.
중간체 26-8
트랜스-3-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00081
트랜스-3급-부틸-3-하이드록시사이클로부틸카바메이트(440mg), p-톨루엔설포닐 클로라이드(498mg) 및 피리딘(0.74mL)을 디클로로메탄(7mL)에 용해시키고, 촉매적 양의 4-(디메틸아미노)피리딘을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 시트르산 20% 수성 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 806mg.
중간체 26-9
메탄설폰산 1-메탄설포닐-3-메틸-아제티딘-3-일메틸 에스테르
Figure pct00082
단계 1: 3-하이드록시메틸-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
3-메틸-아제티딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(WO2006/73361 A1, 2006)(1.1g)를 20mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 리튬보로하이드라이드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액 16.8mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 100:0->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 970mg.
단계 2: 3-하이드록시메틸-3-메틸-아제티딘 하이드로클로라이드
3-하이드록시메틸-3-메틸-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1g)를 5mL의 에틸 에테르에 용해시킨다. 2 M 수성 용액의 염산(4mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 600mg.
단계 3: 메탄설폰산 1-메탄설포닐-3-메틸-아제티딘-3-일메틸 에스테르
표제 화합물을 중간체 26-4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조한다.
중간체 26-10
메탄설폰산 2-메탄설포닐-2-메틸-프로필 에스테르
Figure pct00083
표제 화합물을 중간체 26-7에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라서 2-메탄설포닐-2-메틸-프로판-1-올로부터 제조한다[참조: Rouchard, Jean; Moons, Chantal; Meyer, Joseph Bulletin de la Societe Chimique de France, 1980 , vol. 2, # 9-10 p. 441 - 443].
중간체 27-1
1,1-디옥소-3-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로티오펜
Figure pct00084
중간체 26-1(235mg), 4-브로모-3,5-디메틸페놀(318mg), 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(396mg) 및 트리페닐포스핀(451mg)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 260mg.
중간체 27-1a
(S)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시메틸)-테트라하이드로-티오펜 1,1-디옥사이드
Figure pct00085
표제 화합물을 라세미체 1,1-디옥소-3-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로티오펜을 키랄성 HPLC 크로마토그래피 분리하여 수득한다.
키랄성 HPLC (방법 1a): tR = 18.85 min.
절대 배열 미공지.
중간체 27-1b
(R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시메틸)-테트라하이드로-티오펜 1,1-디옥사이드
Figure pct00086
키랄성 컬럼으로부터 추가로 용리하여 표제 화합물을 수득한다.
키랄성 HPLC (방법 1a): tR = 23,57 min
절대 배열 미공지.
중간체 27-2
1,1-디옥소-4-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란
Figure pct00087
표제 화합물을 중간체 27-1과 유사하게, 중간체 26-2로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-2a
3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시메틸)-테트라하이드로-티오피란 1,1-디옥사이드
Figure pct00088
3-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드(1g)를 40mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 4-브로모-3,5-디메틸페놀(885mg) 및 세슘 카보네이트(2.85g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->80:20)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 800mg.
중간체 27-3
3-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)아제티딘
Figure pct00089
단계 1: 3급-부틸 3-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 중간체 26-3 및 4-브로모-3,5-디메틸페놀로부터 출발하여 중간체 27-1의 제조에 기재된 바와 같이 제조한다.
단계 2: 3-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)아제티딘
3급-부틸 3-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(900mg) 및 트리플루오로아세트산(0.3mL)을 디클로로메탄(40mL)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화된 수성 용액으로 희석하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 400mg.
중간체 27-4
3-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)-1-(메틸설포닐)아제티딘
Figure pct00090
중간체 27-3(400mg) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.48mL)을 무수 디클로로메탄(26mL)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.1mL)를 적가한다. 0.5시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 330mg.
다음 표의 브로모-아릴 중간체들을 중간체 27-3 및 상응하는 설포닐 클로라이드로부터 중간체 27-4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
Figure pct00091
중간체 27-7
3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-1-(메틸설포닐)아제티딘
Figure pct00092
마이크로파 바이알에서 4-브로모-3,5-디메틸페놀(1g) 및 나트륨 하이드라이드(100mg)를 무수 N,N-디메틸아세트아미드(25mL)에서 30분 동안 교반한다. 중간체 26-4(1g)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 140℃에서 1.5시간 동안 교반한다(100 W). 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 500mg.
중간체 27-7a
4-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-1-메탄설포닐-피페리딘
Figure pct00093
표제 화합물을 중간체 27-7과 유사하게, 중간체 26-6a로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-7b
3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시메틸)-1-메탄설포닐-3-메틸-아제티딘
Figure pct00094
표제 화합물을 중간체 27-7과 유사하게, 중간체 26-9로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-7c
(R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-1-메탄설포닐-피롤리딘
Figure pct00095
표제 화합물을 중간체 27-7과 유사하게, 중간체 26-5a로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-7d
(R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-1-메탄설포닐-피페리딘
Figure pct00096
단계 1: (R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르.
표제 화합물을 중간체 27-7과 유사하게, 중간체 26-6b로부터 출발하여 제조한다.
단계 2: (R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-피페리딘 하이드로클로라이드
표제 화합물을 중간체 26-9의 제조에서 단계 2와 유사하게 (R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여 제조한다.
단계 3: (R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-1-메탄설포닐-피페리딘
표제 화합물을 중간체 27-4와 유사하게 (R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-7e
(S)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-1-메탄설포닐-피페리딘
Figure pct00097
표제 화합물을 중간체 27-7d와 유사하게, 중간체 26-6c로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-8
1,1-디옥소-4-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)테트라하이드로-2H-티오피란
Figure pct00098
표제 화합물을 중간체 27-7과 유사하게, 중간체 26-7로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-8a
2-브로모-5-(2-메탄설포닐-2-메틸-프로폭시)-1,3-디메틸-벤젠
Figure pct00099
표제 화합물을 중간체 27-7과 유사하게, 중간체 26-10으로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-9
N-((1s,3s)-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)사이클로부틸)-N-메틸메탄설폰-아미드
Figure pct00100
단계 1: 3급-부틸 시스-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)사이클로부틸카바메이트
4-브로모-3,5-디메틸페놀(450mg) 및 나트륨 하이드라이드(60mg)를 N,N-디메틸아세트아미드(15mL) 중에서 30분 동안 교반한다. 중간체 26-8(300mg)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->40:60)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 200mg.
단계 2: 시스-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)사이클로부탄아민
3급-부틸 시스-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)사이클로부틸카바메이트(200mg) 및 트리플루오로아세트산(0.13mL)을 디클로로메탄(6mL)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화된 수성 용액으로 희석하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 400mg.
단계 3: N-(시스-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)사이클로부틸)메탄설폰아미드
메탄설포닐 클로라이드(0.16mL), 시스-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)사이클로부탄아민(300mg) 및 트리에틸아민(0.3mL)을 0℃에서 무수 디클로로메탄(25mL) 중에서 교반한다. 10분 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, KHSO4 10% 수성 용액으로 세척하고, 이어서, K2CO3 10% 수성 용액으로 세척한다. 유기 상을 상 분리기를 통해 통과시키고, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 200mg.
단계 4: N-(시스-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)사이클로부틸)-N-메틸메탄설폰-아미드
N-(시스-3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)사이클로부틸)메탄설폰아미드(130mg) 및 나트륨 하이드라이드(16mg)를 N,N-디메틸아세트아미드(2mL) 중에서 10분 동안 교반한다. 요오도메탄(0.1mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(증가하는 극성의 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 110mg.
중간체 27-10
(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)(3급-부틸)디메틸실란
Figure pct00101
4-브로모-3,5-디메틸페놀(3.5g), 4-(디메틸아미노)피리딘(212mg) 및 트리에틸아민(2.7mL)을 디클로로메탄(25mL) 중에서 0℃에서 교반하고, 이어서, 3급-부틸디메틸클로로실란(19mL)을 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 HCl(1 M, 25mL)로 세척하고, 이어서, 포화된 수성 NaHCO3(25mL)로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 5.4 g
중간체 27-11
1-브로모-2-메틸-3-(3-(메틸설포닐)프로폭시)벤젠
Figure pct00102
단계 1: (3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)(메틸)설판
3-브로모-2-메틸페놀(0.10g), 3-(메틸티오)프로판올(0.055mL), 트리-n-부틸 포스핀(0.12g) 및 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘(0.15g)을 테트라하이드로푸란 중에 16시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 휘발성 물질을 감압하에 제거한다. 생성물(80mg)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헥산/에틸 아세테이트 구배 100:0 내지 50:50) 후 수득한다.
단계 2: 1-브로모-2-메틸-3-(3-(메틸설포닐)프로폭시)벤젠
(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)(메틸)설판(0.90g) 및 3-클로로퍼벤조산(1.7g)을 디클로로메탄(15mL) 중에서 16시간 동안 반응되도록 한다. K2CO3 포화된 용액을 격렬한 교반하에 첨가하고, 유기 층을 수집하고, 세척하고(염수), 건조시키고(Na2SO4), 휘발성 물질을 감압하에 제거한다. 생성물(0.91g)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헥산/에틸 아세테이트 구배 100:0 내지 70:30) 후 수득한다.
중간체 27-11a
2-브로모-5-(4-메탄설포닐-부톡시)-1,3-디메틸-벤젠
Figure pct00103
표제 화합물을 중간체 27-11과 유사하게, 4-메틸설파닐-부탄-1-올 및 4-브로모-3,5-디메틸-페놀로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-12
4-(3-브로모-2-메틸-페녹시)-테트라하이드로-티오피란 1,1-디옥사이드
Figure pct00104
표제 화합물을 중간체 27-7과 유사하게, 중간체 26-7 및 3-브로모-2-메틸-페놀로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-13
2-브로모-5-((R)-3-메탄설포닐-2-메틸-프로폭시)-1,3-디메틸-벤젠
Figure pct00105
단계 1: (S)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로판-1-올
(S)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올(150mg), 4-브로모-3,5-디메틸페놀(98.5mg) 및 칼륨 카보네이트를 5mL의 아세토니트릴 중에서 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다. 수율: 130mg.
단계 2: 메탄설폰산 (R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로필 에스테르
(S)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로판-1-올(130mg), 메탄설포닐 클로라이드(0.073mL) 및 트리에틸아민(0.264mL)을 5mL의 디클로로메탄 중에서 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 시트르산 포화된 수성 용액으로 세척하고, 염수로 세척한다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다. 수율: 148mg.
단계 3: 2-브로모-5-((R)-3-메탄설포닐-2-메틸-프로폭시)-1,3-디메틸-벤젠
메탄설폰산 (R)-3-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로필 에스테르(148mg) 및 나트륨 메탄설피네이트(215mg)를 3mL의 N,N-디메틸포름아미드 중에서 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 118mg.
중간체 27-14
2-브로모-5-((S)-3-메탄설포닐-2-메틸-프로폭시)-1,3-디메틸-벤젠
Figure pct00106
표제 화합물을 중간체 27-13과 유사하게, (R)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-15
2-[2-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-에틸]-이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드
Figure pct00107
표제 화합물을 중간체 27-7과 유사하게, 메탄설폰산 2-(1,1-디옥소-1-이소티아졸리딘-2-일)-에틸 에스테르(EP1479684 A1, 2004)로부터 출발하여 제조한다.
중간체 27-16
4-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-[1,2]티아지난 1,1-디옥사이드
Figure pct00108
2-티아-1-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 2,2-디옥사이드[참조: Liang, Jiang-Lin et al., Organic Letters, 2002 , vol. 4, # 25 p. 4507 - 4510](300mg)를 4-브로모-3,5-디메틸페놀(1.14g) 및 나트륨 하이드라이드(60% 광유 현탁액 140mg)의 25mL의 N,N-디메틸아세트아미드 중 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->30:70)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 220mg.
중간체 27-17
4-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-[1,2]티아지난 1,1-디옥사이드
Figure pct00109
4-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-[1,2]티아지난 1,1-디옥사이드(110mg) 및 나트륨 하이드라이드(60% 광유 현탁액 14,5mg)를 2mL의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁한다. 요오도메탄(0.02mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 110mg.
중간체 27-18
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로판-1-올
Figure pct00110
단계 1: 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산
-30℃에서 교반된 100mL의 아세톤 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀(5g)의 용액에, 나트륨 하이드록사이드(31g) 및 트리클로로메탄(6mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 내에 실온에 도달하게 하고, 이어서, 3시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 빙수를 첨가하고, HCl의 6 M 용액을 산성 pH까지 첨가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:50/50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 8g.
단계 2: 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로판-1-올
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산(4.45g)을 50mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 보란 메틸설파이드 착물(2.6mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 10% HCl 수용액을 적가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 100:0->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 2.6g.
중간체 27-19
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온아미드
Figure pct00111
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산(500mg)을 10mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸(217mg) 및 30% 암모늄 하이드록사이드 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 용액을 10% HCl 수용액으로 세척한다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 300mg.
중간체 27-20
3-(4-브로모-3,5-디메틸-벤젠설포닐)-프로판-1-올
Figure pct00112
단계 1: 3-(3,5-디메틸-4-니트로-벤젠설포닐)-프로판-1-올
5-플루오로-1,3-디메틸-2-니트로벤젠(2g), 3-머캅토-1-프로판올(1.5mL) 및 칼륨 카보네이트(2.4g)를 20mL의 N,N-디메틸포름아미드 중에서 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(10g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 비카보네이트 포화된 수성 용액으로 세척하고, 5% 나트륨 설파이트 수용액 및 염수로 세척한다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다. 수율: 2.8g.
단계 2: 3-(4-아미노-3,5-디메틸-벤젠설포닐)-프로판-1-올
3-(3,5-디메틸-4-니트로-벤젠설포닐)-프로판-1-올을 15mL의 에탄올에 용해시키고, Pd/C(5%)(55mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에(3 bar) 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과한다, 용매를 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1g.
단계 3: 3-(4-브로모-3,5-디메틸-벤젠설포닐)-프로판-1-올
표제 화합물을 중간체 27-21의 제조에서 단계 3과 유사한 절차에 따라서 3-(4-아미노-3,5-디메틸-벤젠설포닐)-프로판-1-올로부터 출발하여 제조한다. 수율: 740mg.
중간체 27-21
2-브로모-5-(3-메톡시-프로판-1-설포닐)-1,3-디메틸-벤젠
Figure pct00113
단계 1: 5-(3-메톡시-프로판-1-설포닐)-1,3-디메틸-2-니트로-벤젠
3-(3,5-디메틸-4-니트로-벤젠설포닐)-프로판-1-올(1.4g)을 20mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 세슘 카보네이트(3.34g) 및 요오도메탄(638mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 100:0->50.50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1g.
단계 2: 4-(3-메톡시-프로판-1-설포닐)-2,6-디메틸-페닐아민
표제 화합물을 중간체 27-20의 제조에서 단계 2와 유사한 절차에 따라서 5-(3-메톡시-프로판-1-설포닐)-1,3-디메틸-2-니트로-벤젠으로부터 출발하여 제조한다.
단계 3: 2-브로모-5-(3-메톡시-프로판-1-설포닐)-1,3-디메틸-벤젠
구리 브로마이드(730mg) 및 3급-부틸니트라이트(899μL)를 15mL의 아세토니트릴 중에서 65℃에서 10분 동안 교반한다. 아세토니트릴(15mL) 중 4-(3-메톡시-프로판-1-설포닐)-2,6-디메틸-페닐아민(700mg)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 550mg.
중간체 28-1
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00114
마이크로파 바이알에서, 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(130mg), 중간체 27-7(104mg), K3PO4(133mg)를 톨루엔(2mL) 및 물(200μL)에 현탁하고, 10분 동안 질소로 퍼징한다. 팔라듐-(II)-아세테이트(5mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(8.5mg)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반한다(100 W). 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 디에틸에테르 및 포화된 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 55mg.
다음 표의 중간체들을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 상응하는 출발 브로모-아릴 중간체로부터 중간체 28-1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
중간체 28-29
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00123
단계 1: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(500mg), 중간체 27-10(500mg), K3PO4(450mg)를 톨루엔(2.5mL) 및 물(0.2mL)에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. 팔라듐-(II)-아세테이트(12mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(44mg)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 디에틸에테르 및 포화된 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 440mg.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(440mg) 및 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M; 3.1mL)를 테트라하이드로푸란(5mL) 중에서 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 및 포화된 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 280mg.
중간체 28-30
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00124
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(60mg), 중간체 26-5 및 K2CO3(34mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 현탁하고, 95℃에서 72시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->75:25)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 29mg.
중간체 28-31
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00125
표제 화합물을 중간체 28-30과 유사하게 중간체 26-6 및 중간체 29-29로부터 출발하여 제조한다.
중간체 28-32
메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(2-메틸-3-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00126
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 중간체 27-11로부터 중간체 28-1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
LC (방법 17): tR = 1.38 min.
중간체 29
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00127
단계 1: 2-브로모-1,3-디메틸-5-(3-(메틸설포닐)프로폭시)벤젠
4-브로모-3,5-디메틸페놀(0.5g), 3-메틸티오프로판올(0.25mL), 트리페닐 포스핀(710mg) 및 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(624mg)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 2시간 동안 교반한다. 3-클로로퍼벤조산(1.3g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 포화된 나트륨 카보네이트 용액으로 세척하고, 유기 상을 상 분리기 카트리지를 통해 통과시켜 수집하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->0:100)로 정제하여 표제 화합물(480mg)을 수득한다.
단계 2: 2-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
2-브로모-1,3-디메틸-5-(3-(메틸설포닐)프로폭시)벤젠(100mg), 비스(피나콜라토)디보론(158mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐-(II)(23mg) 및 칼륨 아세테이트(92mg)를 무수 1,4-디옥산(3mL)에 마이크로파 바이알에서 현탁하고, 5분 동안 질소 유동으로 탈기한다. 혼합물을 마이크로파 조사하에서 60분 동안 110℃에서 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->0:100)로 정제하여 표제 화합물(110mg)을 수득한다.
LC (방법 19): tR = 1.24 min; 질량 스펙트럼: m/z = 386 [M+NH4]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
메틸 2-((S)-6-((R)-4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트[중간체 1, 단계 3](32mg), 2-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(42mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐-(II)(6mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센(4mg) 및 세슘 카보네이트(50mg)를 톨루엔(2mL)에 현탁하고, 5분 동안 질소 유동으로 탈기한다. 혼합물을 마이크로파 조사하에서 90분 동안 120℃에서 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->50:50)로 정제하여 표제 화합물(9mg)을 수득한다. LC (방법 19): tR = 1.38 min; 질량 스펙트럼: m/z = 583 [M+H]+.
중간체 30
2-((3S)-6-((1R)-4-(3-시아노-2-메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00128
단계 1: 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(3-시아노-2-메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
마이크로파 바이알에서, 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(200mg), 3-브로모-2-메틸벤조니트릴(169mg), K3PO4(274mg), 팔라듐-(II)-아세테이트(10mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(18mg)을 톨루엔(10mL) 및 물(2mL)에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 124mg; LC (방법 20): tR = 8.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 558 [M+-H]+.
단계 2: 2-((3S)-6-((1R)-4-(3-시아노-2-메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
LiOHxH2O(131mg)를 테트라하이드로푸란(1mL), 물(1mL) 및 메탄올(1mL) 중 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(3-시아노-2-메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(119mg)의 용액에 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 0℃로 냉각하고, 물로 희석하고, 4 M 수성 HCl 용액으로 산성화한다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 103mg; LC (방법 20): tR = 6.30 min; 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 442 [M-H]-.
중간체 31
2-((S)-6-((R)-4-(4-시아노-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00129
단계 1: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-시아노-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
마이크로파 바이알에서, 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(200mg), 4-브로모-3,5-디메틸벤조니트릴(90mg), K3PO4(273mg), 팔라듐-(II)-아세테이트(10mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(17mg)을 톨루엔(10mL) 및 물(2mL)에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 85mg; LC (방법 19): tR = 1.52 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 471 [M+-H]+.
단계 2: 2-((S)-6-((R)-4-(4-시아노-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
LiOHxH2O(38mg)를 테트라하이드로푸란(1mL), 물(1mL) 및 메탄올(1mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-시아노-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(85mg)의 용액에 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 0℃로 냉각하고, 물로 희석하고, 4 M 수성 HCl 용액으로 산성화한다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:0.05:0.05)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 41mg; LC (방법 20): tR = 6.91 min; 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 456 [M-H]-.
중간체 32
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(디메틸카바모일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00130
단계 1: N,N,3,5-테트라메틸-4-니트로벤즈아미드
1,1'-카보닐디이미다졸(914mg)을 테트라하이드로푸란(10mL) 중 3,5-디메틸-4-니트로벤조산(1g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 디메틸아민(7.7mL, 테트라하이드로푸란 중 2 M)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한다. 농축한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산(0.2 M)로 세척하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1g; LC (방법 20): tR = 5.11 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 223 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-N,N,3,5-테트라메틸벤즈아미드
탄소상 10% 팔라듐(100mg)을 메탄올(10mL) 중 N,N,3,5-테트라메틸-4-니트로벤즈아미드(1g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 2bar 수소 분위기하에서 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척한다. 합한 모액을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1g; LC (방법 20): tR = 2.75 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 193 [M+H]+.
단계 3: 4-요오도-N,N,3,5-테트라메틸벤즈아미드
4-아미노-N,N,3,5-테트라메틸벤즈아미드(500mg)를 진한 염산(2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 물(0.5mL) 중 NaNO2(269mg)의 용액으로 적가 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물(1.5mL) 중 KI(1.3g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하고, 이어서, 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 Na2S2O3의 10% 수성 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 300mg; LC (방법 20): tR = 6.32 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 304 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(디메틸카바모일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
마이크로파 바이알에서, 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(75mg), 4-요오도-N,N,3,5-테트라메틸벤즈아미드(97mg), K3PO4(102mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(7mg)을 톨루엔(2mL) 및 물(0.2mL)에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. 팔라듐-(II)-아세테이트(4mg)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반한다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->80:20)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 70mg; LC (방법 25): tR = 1.41 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 518 [M+H]+.
중간체 33
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(메틸카바모일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00131
단계 1: N,3,5-트리메틸-4-니트로벤즈아미드
1,1'-카보닐디이미다졸(914mg)을 3,5-디메틸-4-니트로벤조산(1g)의 테트라하이드로푸란(10mL) 중 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 메틸아민(7.7mL, 테트라하이드로푸란 중 2 M)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한다. 농축한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산(0.2 M), 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1g; LC (방법 20): tR = 4.82 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 209 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-N,3,5-트리메틸벤즈아미드
탄소상 10% 팔라듐(100mg)을 메탄올(10mL) 중 N,3,5-트리메틸-4-니트로벤즈아미드(1g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 3 bar 수소압하에서 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척한다. 합한 모액을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 850mg; LC (방법 21): tR = 6.02; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 179 [M+H]+.
단계 3: 4-요오도-N,3,5-트리메틸벤즈아미드
4-아미노-N,3,5-트리메틸벤즈아미드(850mg)를 진한 염산(2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 물(0.5mL) 중 NaNO2(580mg)의 용액으로 적가 처리한다 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물(1.5mL) 중 KI(2.8g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하고, 이어서, 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 Na2S2O3의 10% 수성 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 850mg; LC (방법 20): tR = 5.88 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 290 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(메틸카바모일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
마이크로파 바이알에서, 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(75mg), 4-요오도-N,3,5-트리메틸벤즈아미드(93mg), K3PO4(102mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(7mg)을 톨루엔(1.8mL) 및 물(0.2mL)에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. 팔라듐-(II)-아세테이트(4mg)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반한다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->80:20)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 16mg; LC (방법 25): tR = 1.32 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 504 [M+H]+.
중간체 34
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00132
단계 1: (3,5-디메틸-4-니트로페닐)(모르폴리노)메타논
1,1'-카보닐디이미다졸(1.66g)을 테트라하이드로푸란(10mL) 중 3,5-디메틸-4-니트로벤조산(1g)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 모르폴린(0.9mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한다. 농축한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산(0.2 M)으로 세척한다, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1.3g; LC (방법 20): tR = 5.10 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 265 [M+H]+.
단계 2: (4-아미노-3,5-디메틸페닐)(모르폴리노)메타논
탄소상 10% 팔라듐(100mg)을 메탄올(10mL) 중 (3,5-디메틸-4-니트로페닐)(모르폴리노)메타논(1.3g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 2 bar 수소압하에서 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척한다. 합한 모액을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1.1g; LC (방법 20): tR = 1.94; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 235 [M+H]+.
단계 3: (4-요오도-3,5-디메틸페닐)(모르폴리노)메타논
(4-아미노-3,5-디메틸페닐)(모르폴리노)메타논(1.2g)을 진한 염산(2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 물(0.5mL) 중 NaNO2(530mg)의 용액으로 적가 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물(1.5mL) 중 KI(2.6g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 12시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 Na2S2O3의 10% 수성 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1.1g; LC (방법 20): tR = 6.13 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 346 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
마이크로파 바이알에서, 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(75mg), (4-요오도-3,5-디메틸페닐)(모르폴리노)메타논(110mg), K3PO4(102mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(7mg)을 톨루엔(2mL) 및 물(0.2mL)에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. 팔라듐-(II)-아세테이트(4mg)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반한다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->80:20)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 55mg; LC (방법 25): tR = 1.38 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 560 [M+H]+.
중간체 35
((S)-6-{(R)-7-플루오로-4-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-2,6-디메틸-페닐]-인단-1-일옥시}-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00133
단계 1: N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디메틸-4-니트로-벤즈아미드.
표제 화합물을 중간체 34의 제조에서 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올로부터 출발하여 제조한다[참조: Kasai, Shizuo et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2012 , vol. 55, # 9 p. 4336 - 4351].
단계 2: 4-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디메틸-벤즈아미드.
표제 화합물을 중간체 27-20에서 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디메틸-4-니트로-벤즈아미드로부터 개시하여 제조한다.
단계 3: 4-브로모-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디메틸-벤즈아미드.
표제 화합물을 중간체 27-20의 제조에서 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 4-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디메틸-벤즈아미드로부터 개시하여 제조한다.
단계 4: ((S)-6-{(R)-7-플루오로-4-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필카바모일)-2,6-디메틸-페닐]-인단-1-일옥시}-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스테르.
표제 화합물을 중간체 1의 제조에서 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 4-브로모-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3,5-디메틸-벤즈아미드로부터 개시하여 제조한다.
중간체 36
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00134
단계 1: 2-시아노-2-메틸프로필 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(8mL) 및 피리딘(1.5mL) 중 3-하이드록시-2,2-디메틸프로판니트릴(0.5g)의 용액에 0℃에서 p-톨루엔-설포닐클로라이드(1.0g)를 분획으로 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 디에틸에테르로 희석하고, 1 M 수성 HCl 용액 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 90:10->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 770mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 254 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로판니트릴
N,N-디메틸포름아미드(8mL) 중 2-시아노-2-메틸프로필 4-메틸벤젠설포네이트(760mg) 및 4-브로모-3,5-디메틸페놀(500mg)의 용액에 Cs2CO3(2.0g)를 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하고, 디에틸에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 90:10->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 572mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 282 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로판니트릴로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.89 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 544 [M+H]+.
중간체 37
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00135
단계 1: 3급-부틸 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸카바메이트
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀(200mg)의 용액에 3급-부틸 2-브로모에틸카바메이트(270mg) 및 Cs2CO3(810mg)를 첨가한다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한다. 3급-부틸 2-브로모에틸카바메이트(110mg) 및 Cs2CO3(325mg)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 다시, 3급-부틸 2-브로모에틸카바메이트(110mg) 및 Cs2CO3(325mg)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 물 및 디에틸에테르 사이에 분배한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->80:20)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 320mg; LC (방법 8): tR = 0.66 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 344 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 3급-부틸 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸카바메이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.92 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 606 [M+H]+.
중간체 38
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00136
단계 1: 4-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올
표제 화합물을 4-브로모-3,5-디메틸페놀 및 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄으로부터 중간체 2의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.04 min; 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 313 [M-H]-.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 4-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 1.17 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 577 [M+H]+.
중간체 39
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00137
단계 1: 5-알릴-2-브로모-1,3-디메틸벤젠
테트라하이드로푸란(75mL) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액 6.15mL)의 용액에 0℃에서 n-부틸리튬(n-헥산 중 1.6 M 용액 15.4mL)을 적가한다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(75mL) 중 2,5-디브로모-1,3-디메틸벤젠(5g)의 용액을 10분 내에 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, -40℃로 냉각하고, 이어서, CuCNxLiCl(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액 5.5mL)을 적가한다. 5분 동안 교반한 후, 3-브로모프로펜(6.6mL)을 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 추가로 12시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭한다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(디클로로메탄)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 3.76g; LC (방법 8): tR = 0.83 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 225 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)프로판-1-올
5-알릴-2-브로모-1,3-디메틸벤젠(1.0g)의 용액을 0℃로 냉각하고, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN, 테트라하이드로푸란 중 0.5 M 용액 26mL)을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 0℃로 냉각시킨 후, NaOH(6.7mL, 4 M) 및 H2O2(6.7mL, 35%)를 적가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 그 동안 실온으로 가온한다. 이어서, 혼합물을 염수 및 디에틸에테르 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 750mg; LC (방법 8): tR = 0.28 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 260 [M+NH4]+.
단계 3: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)프로판알
디클로로메탄(5mL) 중 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)프로판-1-올(250mg)의 용액에 0℃에서 1,1-디하이드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(데스-마르틴 퍼요오디난, 디클로로메탄 중 15% 용액 2.7mL)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각하고, 1,1-디하이드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(데스-마르틴 퍼요오디난, 디클로로메탄 중 15% 용액 1.6mL)을 첨가한다. 4시간 동안 교반한 후, 이소프로판올(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 120mg; LC (방법 8): tR = 0.38 min; 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 239 [M-H]-.
단계 4: 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)부탄-2-올
테트라하이드로푸란(2mL) 중 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)프로판알(120mg)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란/톨루엔 1:3 중 1.4 M 용액 800μL)를 첨가한다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 디에틸에테르 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 130mg; LC (방법 8): tR = 0.37 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 274 [M+NH4]+.
단계 5: 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)부탄-2-온
디클로로메탄(8mL) 중 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)부탄-2-올(130mg)의 용액에 0℃에서 1,1-디하이드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(데스-마르틴 퍼요오디난, 디클로로메탄 중 15% 용액 1.4mL)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 100mg; LC (방법 8): tR = 0.44 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 255 [M+H]+.
단계 6: 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2-메틸부탄-2-올
테트라하이드로푸란(2mL) 중 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)부탄-2-온(100mg)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란/톨루엔 1:3 중 1.4 M 용액 840μL)를 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이 동안 실온으로 가온하고, 이어서, 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 디에틸에테르 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 105mg; LC (방법 8): tR = 0.47 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 271 [M+H]+.
단계 7: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2-메틸부탄-2-올로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.83 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
중간체 40
1-옥사-6-티아스피로[2.5]옥탄
Figure pct00138
디메틸설폭사이드(15mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(2g)의 현탁액에 NaH(광유 중 60% 분산액 820mg)를 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 디메틸설폭사이드(2mL) 중 디하이드로-2H-티오피란-4(3H)-온(2g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 2회 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 742mg; LC (방법 7): tR = 0.64 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 131 [M+H]+.
중간체 41
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-((1,1-디옥소-4-하이드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00139
단계 1: 4-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-올
N,N-디메틸포름아미드(7mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀(700mg)의 용액에 Cs2CO3(1.7g) 및 1-옥사-6-티아스피로[2.5]옥탄(586mg)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 986mg; LC (방법 7): tR = 1.14 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 348 [M+NH4]+.
단계 2: 1,1-디옥소-4-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-올
디클로로메탄(3mL) 중 4-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-올(175mg)의 용액에 -10℃에서 메타-클로로-퍼벤조산(MCPBA, 270mg, 70%)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 그 동안 실온으로 가온한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수성 NaOH 용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 70:30->0:100)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 152mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 380 [M+NH4]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-((1,1-디옥소-4-하이드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
마이크로파 바이알에서 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(190mg), 1,1-디옥소-4-((4-브로모-3,5-디메틸페녹시)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-올(150mg), K3PO4(250mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(21mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 및 물(100μL)에 현탁한다. 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. 팔라듐-(II)-아세테이트(6mg)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸에테르 및 포화된 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 50:50->0:100)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 90mg; LC (방법 8): tR = 0.53 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 625 [M+H]+.
중간체 42
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸설포닐)프로필)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00140
단계 1: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)프로필 메탄설포네이트
디클로로메탄(2mL) 중 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)프로판-1-올(250mg) 및 트리에틸아민(160μL)의 냉각된(0℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(850μL)를 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄 및 포화된 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 30분 동안 격렬하게 교반한다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 80:20->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 235mg; LC (방법 8): tR = 0.44 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 343 [M+Na]+.
단계 2: (3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)프로필)(메틸)설판
NaSMe(65mg)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)프로필 메탄설포네이트(230mg)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반한다. NaSMe(25mg)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 및 디에틸에테르 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->80:20)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 145mg; LC (방법 8): tR = 0.88 min.
단계 3: 2-브로모-1,3-디메틸-5-(3-(메틸설포닐)프로필)벤젠
표제 화합물을 (3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)프로필)(메틸)설판으로부터 중간체 41의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.04 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 305 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸설포닐)프로필)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 2-브로모-1,3-디메틸-5-(3-(메틸설포닐)프로필)벤젠으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.66 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 567 [M+H]+.
중간체 43
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설폰아미도)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00141
단계 1: 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에탄아민
디클로로메탄(8mL) 중 3급-부틸 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸카바메이트(310mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(700μL)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 포화된 수성 K2CO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 상을 분리한다. 유기 상을 포화된 수성 K2CO3 용액으로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 200mg; LC (방법 7): tR = 0.83 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 244 [M+H]+.
단계 2: N-(2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸)메탄설폰아미드
디클로로메탄(2mL) 중 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에탄아민(100mg) 및 트리에틸아민(63μL)의 냉각된(0℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(32μL)를 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 90mg; LC (방법 7): tR = 1.01 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 322 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설폰아미도)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 N-(2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸)메탄설폰아미드로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.59 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 584 [M+H]+.
중간체 44
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-아세트아미도에틸)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00142
단계 1: 2-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)에탄올
O3를 밝은 청색이 관찰될 때까지 디클로로메탄(70mL) 중 5-알릴-2-브로모-1,3-디메틸벤젠(2g)의 냉각된(-78℃) 용액을 통해 발포한다. 이어서, O2를 상기 색이 없어질 때까지 상기 용액을 통해 발포한다. 그뒤에, 메탄올(70mL) 및 NaBH4(1.45g)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 그 동안 실온으로 가온한다. 이어서, 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액 및 디에틸에테르 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 390mg; LC (방법 8): tR = 0.22 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 211 [M+H-H2O]+.
단계 2: N,N-디-3급-부톡시카보닐-2-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)에탄아민
디클로로메탄(10mL) 중 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(2.85g)의 용액을 2-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)에탄올(950mg), 디-3급부틸-이미노디카복실레이트(3.75g) 및 트리부틸포스핀(4.4mL)의 디클로로메탄(40mL) 중 용액에 -10℃에서 15분 동안 적가한다. 수득한 용액을 2시간 동안 교반하고, 그 동안 실온에서 가온하고, 이어서, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 디클로로메탄 사이에 분배한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1.19g; LC (방법 8): tR = 1.06 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 451 [M+Na]+.
단계 3: 3급-부틸 4-브로모-3,5-디메틸펜에틸카바메이트
디클로로메탄(25mL) 중 N,N-디-3급-부톡시카보닐-2-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)에탄아민(1.19g)의 용액에 트리플루오로아세트산(320μL)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 550mg; LC (방법 8): tR = 0.68 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 328 [M+H]+.
단계 4: 2-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)에탄아민
표제 화합물을 3급-부틸 4-브로모-3,5-디메틸펜에틸카바메이트로부터 중간체 43의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.83 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 228 [M+H]+.
단계 5: N-(4-브로모-3,5-디메틸펜에틸)아세트아미드
디클로로메탄(3mL) 중 2-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)에탄아민(100mg) 및 트리에틸아민(68μL)의 냉각된(0℃) 용액에 아세틸 클로라이드(31μL)를 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 25mg; LC (방법 7): tR = 0.98 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 270 [M+H]+.
단계 6: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-아세트아미도에틸)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 N-(4-브로모-3,5-디메틸펜에틸)아세트아미드로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.53 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 532 [M+H]+.
중간체 45
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-아세트아미도에톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00143
단계 1: N-(2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸)아세트아미드
표제 화합물을 2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에탄아민으로부터 중간체 44의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.97 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 286 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-아세트아미도에톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 N-(2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸)아세트아미드로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.50 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 548 [M+H]+.
중간체 46
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설폰아미도)에틸)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00144
단계 1: N-(4-브로모-3,5-디메틸펜에틸)메탄설폰아미드
표제 화합물을 2-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)에탄아민으로부터 중간체 43의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.02 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 306 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설폰아미도)에틸)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 N-(4-브로모-3,5-디메틸펜에틸)메탄설폰아미드로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.58 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 568 [M+H]+.
중간체 47
메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00145
단계 1: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸피롤리딘-2-온
N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀(100mg)의 용액에 3-브로모-1-메틸피롤리딘-2-온(100mg) 및 K2CO3(105mg)를 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 및 디에틸에테르 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 80:20->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 65mg; LC (방법 7): tR = 1.0 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 298 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸피롤리딘-2-온으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.60 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 560 [M+H]+.
중간체 48
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-디메틸-3-(메틸설포닐)프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00146
단계 1: 5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사티안-2-옥사이드
디클로로메탄(5mL) 중 2,2-디메틸-프로판-1,3-디올(1g)의 용액에 0℃에서 티오닐클로라이드(735μL)를 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 교반하고, 이어서, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 1g; TLC: rf = 0.65 (실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 3:1).
단계 2: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로판-1-올
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀(625mg) 및 Cs2CO3(5g)의 혼합물에 5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사티안-2-옥사이드(467mg)를 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 교반하고, 이어서, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 251mg; LC (방법 7): tR = 1.16 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 287 [M+H]+.
단계 3: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로필 메탄설포네이트
디클로로메탄(3mL) 중 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로판-1-올(251mg) 및 트리에틸아민(160μL)의 냉각된(0℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(75μL)를 첨가한다. 혼합물을 2일 동안 교반하고, 그 동안 실온으로 가온한다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 271mg; LC (방법 7): tR = 1.18 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 365 [M+H]+.
단계 4: 2-브로모-5-(2,2-디메틸-3-(메틸설포닐)프로폭시)-1,3-디메틸벤젠
마이크로파 바이알에서 나트륨 메탄설피네이트(720mg)를 N-메틸-2-피롤리디논(NMP)(8mL) 중 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸프로필 메탄설포네이트(271mg)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 180℃로 30분 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 32mg; LC (방법 8): tR = 0.47 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 349 [M+H]+.
단계 5: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-디메틸-3-(메틸설포닐)프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 2-브로모-5-(2,2-디메틸-3-(메틸설포닐)프로폭시)-1,3-디메틸벤젠으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.81 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 611 [M+H]+.
중간체 49
3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸사이클로펜탄올(에난티오머 1 및 에난티오머 2)
Figure pct00147
단계 1: 3-(벤질옥시)사이클로펜탄올
아르곤하에 NaH(광유 중 60% 분산액; 2.85g)를 N,N-디메틸포름아미드(40mL) 중 사이클로펜탄-1,3-디올(3.6g)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 이어서, (4.2mL)를 적가하고, 12시간 동안 실온에서 교반한다. 그뒤에, 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 디에틸에테르 사이에 분배한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 50:50->20:80)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 540mg; LC (방법 7): tR = 0.85 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 193 [M+H]+.
단계 2: 3-(벤질옥시)사이클로펜타논
디클로로메탄(8mL) 중 3-(벤질옥시)사이클로펜탄올(530mg)의 용액에 0℃에서 1,1-디하이드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(데스-마르틴 퍼요오디난, 디클로로메탄 중 15% 용액 8mL)을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수성 NaOH 용액으로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 90:10->40:60)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 430mg; LC (방법 7): tR = 0.90 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 191 [M+H]+.
단계 3: 3-(벤질옥시)-1-메틸사이클로펜탄올
메틸마그네슘 브로마이드(4.8mL, 톨루엔/테트라하이드로푸란 3:1 중 1.4 M 용액)를 테트라하이드로푸란(10mL) 중 3-(벤질옥시)사이클로펜타논(420mg)의 용액에 아르곤하에 -78℃에서 적가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 그 동안 실온으로 가온하고, 1 M 수성 HCl 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 400mg; LC (방법 7): tR = 0.93 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 229 [M+Na]+.
단계 4: 1-메틸사이클로펜탄-1,3-디올
메탄올(15mL) 중 3-(벤질옥시)-1-메틸사이클로펜탄올(390mg)의 용액에 활성탄소상 10% 팔라듐(100mg)을 첨가하고, 혼합물을 2bar의 압력에서 12시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척한다. 합한 모액을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 125mg; TLC: rf = 0.18 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1).
단계 5: 3-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트
표제 화합물을 1-메틸사이클로펜탄-1,3-디올로부터 중간체 23의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. TLC: rf = 0.48 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1).
단계 6: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸사이클로펜탄올(에난티오머 1 및 에난티오머 2)
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸페놀(300mg) 및 Cs2CO3(600mg)의 혼합물에 3-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트(275mg)를 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반하고, 이어서, 물 및 디에틸에테르 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 90:10->30:70)한다. 에난티오머를 키랄상 SFC(컬럼: Daicel IA, 5μm, 250mm x 10mm; 용리액: scCO2/(메탄올+0.2% 디에틸아민) 85:15, 10mL/min)로 분리한다:
에난티오머 1: tR = 4.7 min; 수율: 31mg; LC (방법 8): tR = 0.47 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 299 [M+H]+.
에난티오머 2: tR = 5.7 min; 수율: 42mg; LC (방법 8): tR = 0.47 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 299 [M+H]+.
중간체 50
메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(부분입체이성체 1)
Figure pct00148
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸사이클로펜탄올(에난티오머 1)로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.81 min.
중간체 51
메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(부분입체이성체 2)
Figure pct00149
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트 및 3-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸사이클로펜탄올(에난티오머 2)로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.81 min.
중간체 52
4-(4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 및 4-(4-(7-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-3,5-디메틸페닐)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-온
Figure pct00150
단계 1: 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로-2H-피란
마이크로파 바이알에서 2,5-디브로모-1,3-디메틸벤젠(800mg), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(640mg) 및 K3PO4(1.3g)를 톨루엔(12mL) 및 물(1.2mL)에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐-(II)(100mg)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 404mg.
단계 2: 4-(4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 및 4-(4-(7-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-3,5-디메틸페닐)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-온
마이크로파 바이알에서 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(200mg), 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로-2H-피란(200mg), K3PO4(310mg) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos)(25mg)을 톨루엔(2mL), 1,4-디옥산(2mL) 및 물(250μL)에 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. 팔라듐-(II)-아세테이트(7mg)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸에테르 및 포화된 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 90:10->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다.
4-(4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온: 수율: 100mg; LC (방법 7): tR = 1.10 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 337 [M+H]+.
4-(4-(7-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-3,5-디메틸페닐)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-온: 수율: 48mg; LC (방법 7): tR = 0.99 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 351 [M+H]+.
중간체 53
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00151
단계 1: 7-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온
테트라하이드로푸란(10mL) 중 4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(100mg)의 용액에 활성탄상 10% 팔라듐(30mg)을 첨가하고, 혼합물을 2 bar의 압력에서 12시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척한다. 합한 모액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 80:20->50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 55mg; LC (방법 8): tR = 0.36 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 339 [M+H]+.
단계 2: (S)-7-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
표제 화합물을 7-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온으로부터 중간체 1의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 363 [M+Na]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 (S)-7-플루오로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 및 (S)-메틸 2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 26): tR = 0.95 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 531 [M+H]+.
중간체 54
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-옥소-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00152
단계 1: (S)-4-(7-플루오로-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-온
표제 화합물을 4-(7-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-온으로부터 중간체 2의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.97 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 353 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-옥소-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 (S)-4-(7-플루오로-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-5,6-디하이드로-2H-피란-2-온 및 (S)-메틸 2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.18 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 543 [M+H]+.
중간체 55
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-비스(메톡시메틸)-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00153
단계 1: 디메틸 5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)이소프탈레이트
디메틸 5-하이드록시이소프탈레이트(500mg), (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(915mg), 및 칼륨 카보네이트(850mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 7): tR = 0.97 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 295 [M+H]+.
단계 2: (5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-1,3-페닐렌)디메탄올
표제 화합물을 디메틸 5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)이소프탈레이트로부터 테트라하이드로푸란 중 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.69 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 239 [M+H]+.
단계 3: (2-브로모-5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-1,3-페닐렌)디메탄올
NBS(212mg)를 아세토니트릴(5mL) 중 ((5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-1,3-페닐렌)디메탄올(270mg)에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:50->0:100)하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 7): tR = 0.76 min; 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 315 [M-H]-.
단계 4: 3-((4-브로모-3,5-비스(메톡시메틸)페녹시)메틸)-3-메틸옥세탄
나트륨 하이드라이드(광유 중 50%; 150mg)를 테트라하이드로푸란(10mL) 중 (2-브로모-5-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-1,3-페닐렌)디메탄올(370mg)에 아르곤 분위기하에 첨가한다. 수득한 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하고, 이후에 메틸 요오다이드(546mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 추가의 나트륨 하이드라이드(광유 중 50%; 110mg) 및 메틸 요오다이드(200μL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 7): tR = 1.05 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 362 [M+NH4]+.
단계 5: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-비스(메톡시메틸)-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)아세테이트 및 3-((4-브로모-3,5-비스(메톡시메틸)페녹시)메틸)-3-메틸옥세탄으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.72 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 607 [M+H]+.
중간체 56
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00154
단계 1: 1-(4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸벤젠(1.00g), 2-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올(1.11g), 및 N,N-디메틸포름아미드 중 2 M 수성 Na2CO3 용액(4.0mL)의 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 퍼징한다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(85mg)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 11): tR = 1.12 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 323, 325 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)아세테이트 및 1-(4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.23 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 585 [M+H]+.
중간체 57
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00155
단계 1: 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸벤젠 및 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일보론산으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.04 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 292, 294 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)아세테이트 및 4-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.19 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 554 [M+H]+.
중간체 58
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00156
단계 1: 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸벤젠 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.05 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 292, 294 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)아세테이트 및 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.19 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 554 [M+H]+.
중간체 59
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00157
단계 1: 1-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸
N-메틸-2-피롤리디논 중 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸벤젠(500mg), 1,2,4-트리아졸(340mg), 칼륨 카보네이트(770mg), 및 구리(I) 요오다이드(232mg)의 혼합물을 130℃에서 밤새 교반한다. 추가의 칼륨 카보네이트(770mg) 및 구리(I) 요오다이드(232mg)를 첨가하고, 혼합물을 150℃로 4시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 희석하고, 여과한다. 여액을 진공하에 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 7): tR = 0.99 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 252, 254 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)아세테이트 및 1-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.16 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 514 [M+H]+.
중간체 60
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00158
단계 1: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)푸란
디옥산(40mL) 중 2,5-디브로모-1,3-디메틸벤젠(2.00g), 1-푸란-3-일보론산(856mg), 및 1,4-2 M 수성 Na2CO3 용액(11mL)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징한다. 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐-(0)(270mg)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한다. 추가의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐-(0)(50mg)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 NH4Cl 용액으로 희석한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->90:10)하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 7): tR = 1.22 min; 질량 스펙트럼 (EI+): m/z = 250 [M]+.
단계 2: 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2,5-디하이드로푸란
트리에틸실란(3.67mL)을 트리플루오로아세트산 중 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)푸란(580mg)의 용액에 적가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 포화된 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5)하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 9): tR = 1.16 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 251, 253 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)아세테이트 및 3-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2,5-디하이드로푸란으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.26 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 515 [M+H]+.
단계 4: 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 30의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 LiOHxH2O 대신 NaOH를 사용하여 제조한다. LC (방법 9): tR = 0.16 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 501 [M+H]+.
중간체 61
2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
Figure pct00159
표제 화합물을 4-브로모-2,6-디메틸아닐린으로부터 중간체 1의 단계 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.99 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 248 [M+H]+.
중간체 62
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00160
단계 1: 6-클로로-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
아세톤(100mL) 중 6-클로로피리미딘-4(3H)-온(5g), 메틸요오다이드(2.6mL) 및 K2CO3(10.6g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 5.1g; LC (방법 11): tR = 0.25 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 145 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
마이크로파 바이알에서 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(5.6g) 및 6-클로로-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(3g)을 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 및 Na2CO3(2M 수성 용액 26mL)에 현탁한다. 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 퍼징한다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물(508mg)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 2.6g; LC (방법 11): tR = 0.71 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 230 [M+H]+.
단계 3: 6-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온
3급-부탄올(30mL) 중 6-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온(2.6g) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(6.5g)의 용액에 물(10mL) 중 NaNO3(1.6g) 및 KI(4.7g)의 용액을 10 내지 15℃에서 적가한다. 혼합물을 20분 동안 15℃에서 교반하고, 3시간 동안 실온에서 교반한다. 그후에, 혼합물을 물(50mL), 포화된 수성 NaHCO3 용액(20mL) 및 Na2S2O3의 10% 수성 용액(20mL)으로 처리한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 합한 유기 상을 Na2S2O3의 10% 수성 용액 및 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용한다.
단계 4: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 6-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.19 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
중간체 63
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00161
단계 1: 5-브로모-1-메틸피리미딘-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아미드(60mL) 중 5-브로모피리미딘-2(1H)-온(3g), 메틸요오다이드(1.1mL) 및 K2CO3(2.4g)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 여과하고, 모액을 농축한다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 385mg; LC (방법 9): tR = 0.25 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 189 [M+H]+.
단계 2: 5-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온
표제 화합물을 5-브로모-1-메틸피리미딘-2(1H)-온 및 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 중간체 62의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반한다. LC (방법 9): tR = 0.63 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 230 [M+H]+.
단계 3: 5-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온
표제 화합물을 5-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온으로부터 중간체 62의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 0.96 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 341 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 5-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 14): tR = 1.08 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
중간체 64
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00162
단계 1: 2,6-디메틸-4-(피리다진-4-일)아닐린
표제 화합물을 4-브로모피리다진 하이드로브로마이드 및 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 중간체 62의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반한다. LC (방법 9): tR = 0.66 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 200 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)피리다진
표제 화합물을 2,6-디메틸-4-(피리다진-4-일)아닐린으로부터 중간체 62의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.02 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 311 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 4-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)피리다진 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 15): tR = 1.20 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 525 [M+H]+.
중간체 65
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00163
단계 1: 2,6-디메틸-4-(피리미딘-4-일)아닐린
표제 화합물을 4-브로모피리미딘 하이드로클로라이드 및 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 중간체 62의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반한다. LC (방법 9): tR = 0.74 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 200 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)피리미딘
표제 화합물을 2,6-디메틸-4-(피리미딘-4-일)아닐린으로부터 중간체 62의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.10 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 311 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 4-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)피리미딘 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 15): tR =1.26 min.
중간체 66
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00164
단계 1: 5-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온
4,5-디클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온(1g)을 수성 HI 용액(57 %, 8.5mL)에 용해시키고, 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 수성 Na2S2O3 용액(30 %, 100mL)으로 처리하고, 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 분쇄한다. 수율: 414mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 145 [M+H]+.
단계 2: 5-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온
표제 화합물을 5-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 및 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 중간체 62의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반한다. LC (방법 9): tR = 0.79 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 230 [M+H]+.
단계 3: 5-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온
표제 화합물을 5-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온으로부터 중간체 62의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.06 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 341 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 5-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 14): tR = 1.18 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
중간체 67
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00165
단계 1: 4-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2,6-디메틸아닐린
표제 화합물을 4-클로로-2-메톡시피리미딘 및 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 중간체 62의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반한다. LC (방법 14): tR = 0.89 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 230 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-2-메톡시피리미딘
표제 화합물을 5-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온으로부터 중간체 62의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 14): tR = 1.18 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 341 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 4-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-2-메톡시피리미딘 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.82 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
중간체 68
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00166
단계 1: 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1H-테트라졸
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸벤조니트릴(1g)의 용액에 NH4Cl(770mg) 및 NaN3(800mg)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석한다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 650mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 253 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1H-테트라졸 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.05 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 515 [M+H]+.
중간체 69
5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2-메틸-2H-테트라졸 및 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1-메틸-1H-테트라졸
Figure pct00167
N,N-디메틸포름아미드(12mL) 중 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1H-테트라졸(780mg)의 용액에 KOH(432mg) 및 MeI(210μL)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5->70:30)하여 표제 화합물을 수득한다.
5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1-메틸-1H-테트라졸: 수율: 135mg; LC (방법 11): tR = 1.03 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 267 [M+H]+.
5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2-메틸-2H-테트라졸: 수율: 660mg; LC (방법 11): tR = 1.16 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 267 [M+H]+.
중간체 70
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00168
표제 화합물을 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2-메틸-2H-테트라졸 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.26 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 529 [M+H]+.
중간체 71
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00169
표제 화합물을 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1-메틸-1H-테트라졸 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.20 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 529 [M+H]+.
중간체 72
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00170
단계 1: 4-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)피리미딘-2(1H)-온
4-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-2-메톡시피리미딘을 아세트산 중 HBr의 33% 용액(7.7mL)에 용해시키고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석한다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시킨다. 수율: 1g; LC (방법 11): tR = 0.92 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 327 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 4-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)피리미딘-2(1H)-온(500mg), 메틸요오다이드(165μL) 및 K2CO3(254mg)의 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄한다. 고체를 여과제거하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 380mg; LC (방법 11): tR = 0.96 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 341 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 4-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 15): tR = 1.14 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
중간체 73
1-(5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2H-테트라졸-2-일)-2-메틸프로판-2-올 및 2-(5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2H-테트라졸-2-일)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00171
메탄올(5mL) 중 5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-1H-테트라졸(500mg)의 용액에 Cs2CO3(645mg) 및 1,1-디메틸옥시란(450μL)을 첨가한다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열한다. Cs2CO3(400mg) 및 1,1-디메틸옥시란(300μL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열한다. 1,1-디메틸옥시란(450μL)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃로 6시간 동안 가열한다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 농축한 후, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1-(5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2H-테트라졸-2-일)-2-메틸프로판-2-올: 수율: 310mg; LC (방법 11): tR = 1.14 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 325 [M+H]+.
2-(5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2H-테트라졸-2-일)-2-메틸프로판-1-올: 수율: 40mg; LC (방법 11): tR = 1.16 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 325 [M+H]+.
중간체 74
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2H-테트라졸-5-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00172
표제 화합물을 1-(5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2H-테트라졸-2-일)-2-메틸프로판-2-올 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 15): tR = 1.24 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 587 [M+H]+.
중간체 75
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00173
표제 화합물을 2-(5-(4-브로모-3,5-디메틸페닐)-2H-테트라졸-2-일)-2-메틸프로판-1-올 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 15): tR = 1.25 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 587 [M+H]+.
중간체 76
메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(2-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00174
단계 1: (S)-(4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)(3급-부틸)디메틸-실란
(S)-4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(6.8g) 및 이미다졸(5g)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(NMP, 25mL) 중에 용해시키고, 3급-부틸디메틸클로르실란(6.3g)으로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 1 M 염산 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 9.25g.
단계 2: (S)-3급-부틸(7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)디메틸실란
표제 화합물을 (S)-(4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)(3급-부틸)디메틸실란으로부터 중간체 1의 단계 4에 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조한다. LC (방법 26): tR = 1.30 min.; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 410 [M+NH4]+.
단계 3: 3-((1S)-1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-2-플루오로피리딘
표제 화합물을 (S)-3급-부틸(7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)디메틸실란 및 3-브로모-2-플루오로피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.31 min.; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 362 [M+H]+.
단계 4: 3-((1S)-1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-2-(네오펜틸옥시)피리딘
2,2-디메틸프로판-1-올(59mg)을 0℃에서 N-메틸피롤리돈(NMP, 2mL) 중에 용해시키고, NaH(27mg, 광유 중 55% 분산액)로 처리하고, 15분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, N-메틸피롤리돈(NMP, 1mL) 중 3-((1S)-1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-2-플루오로피리딘(200mg)의 용액으로 처리하고, 12시간 동안 75℃에서 교반한다. 2,2-디메틸프로판-1-올(59mg) 및 NaH(27mg, 광유 중 55% 분산액)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반한다. 이에 따라 수득한 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용한다.
단계 5: (1S)-7-플루오로-4-(2-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
표제 화합물을 3-((1S)-1-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-2-(네오펜틸옥시)피리딘으로부터 중간체 6의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.11 min.
단계 6: 메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(2-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 (1S)-7-플루오로-4-(2-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 및 (S)-메틸 2-(6-하이드록시-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 15): tR = 1.32 min.
중간체 77
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00175
단계 1: 6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온
표제 화합물을 6-클로로피리다진-3(2H)-온으로부터 중간체 63의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
단계 2: 6-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온
표제 화합물을 6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 및 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로부터 중간체 62의 단계 2에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반한다. LC (방법 9): tR = 0.78 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 230 [M+H]+.
단계 3: 6-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온
표제 화합물을 6-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온으로부터 중간체 62의 단계 3에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.08 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 341 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
표제 화합물을 6-(4-요오도-3,5-디메틸페닐)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.18 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
중간체 78
메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(디메틸카바모일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00176
표제 화합물을 2-브로모-N,N-디메틸벤즈아미드 및 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.14 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
중간체 79
5-(2-플루오로-6-요오도페닐)-1-메틸-1H-테트라졸 및 5-(2-플루오로-6-요오도페닐)-2-메틸-2H-테트라졸
Figure pct00177
단계 1: 5-(2-플루오로-6-요오도페닐)-2H-테트라졸
마이크로파 바이알에서 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴(1g) 및 아지도트리부틸틴(1.12mL)을 톨루엔(8.4mL)에 용해시킨다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 125℃로 72시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율: 494mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 291 [M+H]+.
단계 2: 5-(2-플루오로-6-요오도페닐)-1-메틸-1H-테트라졸 및 5-(2-플루오로-6-요오도페닐)-2-메틸-2H-테트라졸
N,N-디메틸포름아미드(3.4mL) 중 5-(2-플루오로-6-요오도페닐)-2H-테트라졸(986mg)의 용액에 K2CO3(530mg) 및 MeI(295μL)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 농축한 후, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
5-(2-플루오로-6-요오도페닐)-1-메틸-1H-테트라졸: 수율: 547mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 305 [M+H]+.
5-(2-플루오로-6-요오도페닐)-2-메틸-2H-테트라졸: 수율: 457mg; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 305 [M+H]+.
중간체 80
메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(3-플루오로-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00178
마이크로파 바이알에서 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(100mg), 5-(2-플루오로-6-요오도페닐)-1-메틸-1H-테트라졸(78mg), K3PO4(136mg)를 1,4-디옥산(3mL)으로 현탁하고, 10분 동안 아르곤으로 퍼징한다. [1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)인다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드(8.5mg)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 이로서 수득된 생성물을 다음 단계에서 직접 사용한다.
중간체 81
4-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-피리딘
Figure pct00179
표제 화합물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 및 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸-벤젠으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 0.90 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 262/264 (Br) [M+H]+.
중간체 82
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피리딘-4-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00180
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.08 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
중간체 83
{(S)-6-[(R)-4-(2-브로모-피리딘-3-일)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00181
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-브로모-3-요오도-피리딘으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.15 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 498/500 (Br) [M+H]+.
중간체 84
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-푸란-3-일-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00182
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2-브로모-피리딘-3-일)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 푸란-3-보론산으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.04 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 486 [M+H]+.
중간체 85
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-페닐-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00183
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2-브로모-피리딘-3-일)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 페닐보론산으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.15 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 496 [M+H]+.
중간체 86
4-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-피리딘
Figure pct00184
표제 화합물을 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 및 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸-벤젠으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 0.87 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 276/278 (Br) [M+H]+.
중간체 87
4-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-1,3,5-트리메틸-피라졸
Figure pct00185
표제 화합물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,3,5-트리메틸-피라졸 및 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸-벤젠으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 293/295 (Br) [M+H]+.
중간체 88
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(1,3,5-트리메틸-피라졸-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00186
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-1,3,5-트리메틸-피라졸로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.24 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
중간체 89
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-(3,6-디하이드로피란-4-일)-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00187
표제 화합물의 메틸 에스테르를 {(S)-6-[(R)-4-(2-브로모-피리딘-3-일)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피란으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 상기 메틸 에스테르, {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(3,6-디하이드로피란-4-일-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 비누화하여, 표제 화합물을 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 0.93 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
중간체 90
3-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-피리딘
Figure pct00188
표제 화합물을 5-메틸-피리딘-3-보론산 및 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸-벤젠으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 0.93 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 276/278 (Br) [M+H]+.
중간체 91
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피리딘-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00189
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
중간체 92
3-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-피리딘
Figure pct00190
표제 화합물을 피리딘-3-보론산 및 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸-벤젠으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 0.99 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 262/264 (Br) [M+H]+.
중간체 93
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피리딘-3-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00191
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
중간체 94
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-피리미딘
Figure pct00192
표제 화합물을 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-5-메틸-피리미딘으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.20 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 277/279 (Br) [M+H]+.
중간체 95
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피리미딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00193
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-피리미딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.27 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 539 [M+H]+.
중간체 96
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-피라진
Figure pct00194
단계 1: 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠
교반바, 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸-벤젠(1.0g), 비스-(피나콜라토)-디보론(1.0g), 칼륨 아세테이트(1.1g) 및 디메틸 설폭사이드(10mL)로 채운 플라스크를 아르곤으로 5분 동안 퍼징한다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)(0.26g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(HPLC; 아세토니트릴/물)하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 9): tR = 1.30 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 311/313 (Br) [M+H]+.
단계 2: 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-피라진
표제 화합물을 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-5-메틸-피라진으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 277/279 (Br) [M+H]+.
중간체 97
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피라진-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00195
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-피라진으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
중간체 98
4-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피리미딘
Figure pct00196
표제 화합물을 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 4-브로모-2,6-디메틸-피리미딘으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.01 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 291/293 (Br) [M+H]+.
중간체 99
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00197
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피리미딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.24 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 553 [M+H]+.
중간체 100
4-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-2-메톡시-피리딘
Figure pct00198
표제 화합물을 2-메톡시-피리딘-4-보론산 및 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸-벤젠으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.24 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 293/295 (Br) [M+H]+.
중간체 101
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00199
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-2-메톡시-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.30 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 554 [M+H]+.
중간체 102
5-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-피리딘
Figure pct00200
표제 화합물을 2-메틸-피리딘-5-보론산 및 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸-벤젠으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 0.93 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 276/278 (Br) [M+H]+.
중간체 103
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00201
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 5-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.12 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
중간체 104
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-6-메틸-피라진
Figure pct00202
표제 화합물을 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-6-메틸-피라진으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.04 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 277/279 (Br) [M+H]+.
중간체 105
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피라진-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00203
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-6-메틸-피라진으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 26): tR = 0.93 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 539 [M+H]+.
중간체 106
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-4-메틸-피리미딘
Figure pct00204
표제 화합물을 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-4-메틸-피리미딘으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.08 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 277/279 (Br) [M+H]+.
중간체 107
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(4-메틸-피리미딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00205
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-4-메틸-피리미딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 26): tR = 0.96 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 539 [M+H]+.
중간체 108
3-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-6-메틸-피리다진
Figure pct00206
표제 화합물을 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 3-브로모-6-메틸-피리다진으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.11 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 277/279 (Br) [M+H]+.
중간체 109
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리다진-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00207
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-6-메틸-피리다진으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 26): tR = 0.75 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 539 [M+H]+.
중간체 110
4-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피리딘
Figure pct00208
단계 1: 2-클로로-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-1,3-디메틸-벤젠 및 비스-(피나콜라토)-디보론으로부터 중간체 96의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.10 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 552 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피리딘
표제 화합물을 2-클로로-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 4-브로모-2,6-디메틸-피리딘으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 246/248 (Cl) [M+H]+.
중간체 111
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00209
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-2,6-디메틸-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.10 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 552 [M+H]+.
중간체 112
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-피라진
Figure pct00210
표제 화합물을 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-요오도-피라진으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.12 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 263/265 (Br) [M+H]+.
중간체 113
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피라진-2-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00211
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-피라진으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.31 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 525 [M+H]+.
중간체 114
2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-5-사이클로프로필-피라진
Figure pct00212
표제 화합물을 2-클로로-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-5-사이클로프로필-피라진으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.28 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 259/261 (Cl) [M+H]+.
중간체 115
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-사이클로프로필-피라진-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00213
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-5-사이클로프로필-피라진으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.31 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 565 [M+H]+.
중간체 116
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-(2,6-디메틸-페닐)-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00214
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2-브로모-피리딘-3-일)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2,6-디메틸-페닐보론산으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
중간체 117
3-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-6-에틸-피리다진
Figure pct00215
표제 화합물을 2-클로로-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 3-브로모-6-에틸-피리다진으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.00 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 247/249 (Cl) [M+H]+.
중간체 118
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-에틸-피리다진-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00216
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-6-에틸-피리다진으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.14 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 553 [M+H]+.
중간체 119
5-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-2-메톡시-피리딘
Figure pct00217
표제 화합물을 2-메톡시-피리딘-5-보론산 및 5-브로모-2-클로로-1,3-디메틸-벤젠으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.21 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 248/250 (Cl) [M+H]+.
중간체 120
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00218
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 5-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-2-메톡시-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.29 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 554 [M+H]+.
중간체 121
3-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-5-메톡시-피리다진
Figure pct00219
표제 화합물을 2-클로로-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 3-클로로-5-메톡시-피리다진으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 0.93 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 249/251 (Cl) [M+H]+.
중간체 122
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메톡시-피리다진-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00220
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-5-메톡시-피리다진으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.10 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
중간체 123
5-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-3-메틸-피리다진
Figure pct00221
표제 화합물을 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리다진 및 5-브로모-2-클로로-1,3-디메틸-벤젠으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 0.91 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 233/235 (Cl) [M+H]+.
중간체 124
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리다진-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00222
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 5-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-3-메틸-피리다진으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 539 [M+H]+.
중간체 125
4-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-1,2-디메틸-이미다졸
Figure pct00223
표제 화합물을 2-클로로-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 4-브로모-1,2-디메틸-이미다졸로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
중간체 126
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(1,2-디메틸-이미다졸-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00224
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-1,2-디메틸-이미다졸로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.06 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
중간체 127
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-티아졸
Figure pct00225
2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸-벤젠(0.28g), 2-티아졸릴아연 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 0.5 mol/L; 1.9mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(52mg), 및 테트라하이드로푸란(5mL)의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 9): tR = 1.19 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 268/270 (Br) [M+H]+.
중간체 128
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-티아졸-2-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00226
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-티아졸로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.29 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 530 [M+H]+.
중간체 129
4-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-1-메틸-이미다졸
Figure pct00227
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-1,3-디메틸-벤젠 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-이미다졸로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
중간체 130
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-이미다졸-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00228
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-1-메틸-이미다졸로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
중간체 131
4-브로모-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘
Figure pct00229
4-브로모-3,5-디메틸-벤조니트릴(1.50g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.90g), 트리에틸아민(1.8mL) 및 에탄올(30mL)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물에 흡수시키고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3->3:7)하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 11): tR = 0.73 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 243/245 (Br) [M+H]+.
중간체 132
3-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
Figure pct00230
아세트산 무수물(0.35mL)을 콜리딘(3mL) 중 4-브로모-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘(0.30g)의 용액에 실온에서 첨가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 120℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 및 아세토니트릴에 흡수시키고, 수득한 혼합물을 여과한다. 여액을 역상 크로마토그래피(HPLC; 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 11): tR = 1.20 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 267/269 (Br) [M+H]+.
중간체 133
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸- [1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00231
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.28 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 551 [M+Na]+.
중간체 134
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-메톡시-피리딘
Figure pct00232
표제 화합물을 칼륨 5-메톡시-피리딘-2-트리플루오로보레이트 및 2-브로모-5-요오도-1,3-디메틸-벤젠으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.72 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 292/294 (Br) [M+H]+.
중간체 135
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00233
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-메톡시-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.98 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 554 [M+H]+.
중간체 136
3-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-(2-하이드록시-프로프-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸
Figure pct00234
2-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU; 0.55g)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 2-하이드록시-이소부티르산(0.18g) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민(1.4mL)의 용액에 실온에서 첨가한다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 4-브로모-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘(0.40g)을 첨가한다. 용액을 실온에서 추가로 10분 동안 교반하고, 이어서, 110℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(HPLC; 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 11): tR = 1.16 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 313/315 (Br) [M+H]+.
중간체 137
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-[2-하이드록시-프로프-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00235
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-5-(2-하이드록시-프로프-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.25 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 573 [M+H]+.
중간체 138
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-피리딘
Figure pct00236
표제 화합물을 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-피리딘으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.91 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 262/264 (Br) [M+H]+.
중간체 139
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피리딘-2-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00237
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
중간체 140
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-3-메틸-피리딘
Figure pct00238
표제 화합물을 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-3-메틸-피리딘으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.88 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 276/278 (Br) [M+H]+.
중간체 141
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(3-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00239
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-3-메틸-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.07 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
중간체 142
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-6-메틸-피리딘
Figure pct00240
표제 화합물을 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-6-메틸-피리딘으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.88 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 276/278 (Br) [M+H]+.
중간체 143
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00241
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-6-메틸-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.07 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
중간체 144
2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-4-메틸-피리딘
Figure pct00242
표제 화합물을 2-브로모-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-4-메틸-피리딘으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.90 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 276/278 (Br) [M+H]+.
중간체 145
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(4-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00243
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-4-메틸-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.07 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
중간체 146
2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-4,6-디메틸-피리딘
Figure pct00244
표제 화합물을 2-클로로-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-4,6-디메틸-피리딘으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.89 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 246/248 (Cl) [M+H]+.
중간체 147
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00245
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-4,6-메틸-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.02 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 552 [M+H]+.
중간체 148
2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-1,4-디메틸-이미다졸
Figure pct00246
표제 화합물을 2-클로로-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-1,4-디메틸-이미다졸로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.82 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 235/237 (Cl) [M+H]+.
중간체 149
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(1,4-디메틸-이미다졸-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00247
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-1,4-디메틸-이미다졸로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.98 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
중간체 150
2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-피리딘
Figure pct00248
표제 화합물을 2-클로로-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-브로모-5-메틸-피리딘으로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 0.90 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 232/234 (Cl) [M+H]+.
중간체 151
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00249
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-5-메틸-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.08 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
중간체 152
2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-1-메틸-이미다졸
Figure pct00250
표제 화합물을 2-클로로-1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 및 2-요오도-1-메틸-이미다졸로부터 중간체 56의 단계 1에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR =0.80 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 221/223 (Cl) [M+H]+.
중간체 153
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-이미다졸-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00251
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-1-메틸-이미다졸로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.02 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 527 [M+H]+.
중간체 154
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00252
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(중간체 28-29)(46.3mg) 및 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸(39.2mg)을 디메틸포름아미드(1.8mL)에 현탁하고, 칼륨 카보네이트(62mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 진탕하고, 이어서, 역상 HPLC로 직접적으로 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 44.5mg; LC (방법 23): tR = 2.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 557 [M+H]+.
중간체 155
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00253
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(중간체 28-29)(46.3mg) 및 4-(클로로메틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(47.3mg)을 디메틸포름아미드(1.8mL)에 현탁하고, 칼륨 카보네이트(62mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 진탕하고, 이어서, 역상 HPLC로 직접적으로 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 49.6mg; LC (방법 23): tR = 1.96 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 584 [M+H]+.
중간체 156
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-((2-메톡시피리딘-4-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00254
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(중간체 28-29)(46.3mg) 및 4-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 하이드로클로라이드(58.2mg)를 디메틸포름아미드(1.8mL)에 현탁하고, 칼륨 카보네이트(62mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 진탕하고, 이어서, 역상 HPLC로 직접적으로 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 42mg; LC (방법 23): tR = 2.21 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 584 [M+H]+.
중간체 157
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(옥사졸-2-일메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00255
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(중간체 28-29)(46.3mg) 및 2-(클로로메틸)옥사졸(25.3mg)을 디메틸포름아미드(2.0mL)에 현탁하고, 칼륨 카보네이트(62mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 진탕한다. 2-(클로로메틸)옥사졸(25.3mg) 및 칼륨 카보네이트(62mg)의 추가의 분획을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 다시 진탕하고, 이어서, 역상 HPLC로 직접적으로 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 30.9mg; LC (방법 23): tR = 2.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 544 [M+H]+.
중간체 158
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00256
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(중간체 28-29)(46.3mg) 및 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸(39.2mg)을 디메틸포름아미드(1.8mL)에 현탁하고, 칼륨 카보네이트(62mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 진탕한다. 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸(39.2mg) 및 칼륨 카보네이트(62mg)의 추가의 분획을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 다시 진탕하고, 이어서, 역상 HPLC로 직접적으로 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 31.5mg; LC (방법 23): tR = 1.54 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 557 [M+H]+.
중간체 159
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00257
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(중간체 28-29)(138mg) 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(160.3mg)을 디메틸포름아미드(5mL)에 현탁하고, 칼륨 카보네이트(185.7mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 진탕하고, 이어서, 역상 HPLC로 직접적으로 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 117mg; LC (방법 23): tR = 2.26 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 561 [M+H]+.
중간체 160
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00258
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(중간체 28-29)(46.3mg) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드(50.1mg)를 디메틸포름아미드(1.8mL)에 현탁하고, 칼륨 카보네이트(62mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 진탕한다. 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드(50.1mg) 및 칼륨 카보네이트(62mg)의 추가의 분획을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 다시 진탕하고, 이어서, 역상 HPLC로 직접적으로 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 27.8mg; LC (방법 11): tR = 1.13 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 557 [M+H]+.
중간체 161
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00259
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(중간체 28-29)(46.3mg) 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 디하이드로클로라이드(61.1mg)를 디메틸포름아미드(1.8mL)에 현탁하고, 칼륨 카보네이트(124.4mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 진탕하고, 72시간 동안 70℃에서 진탕한다. 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 디하이드로클로라이드(124.4mg) 및 칼륨 카보네이트(124.4mg)의 추가의 분획을 첨가하고, 혼합물을 다시 24시간 동안 120℃에서 진탕하고, 이어서, 역상 HPLC로 직접적으로 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 10,1mg; LC (방법 23): tR = 2.06 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 557 [M+H]+.
실시예 1
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00260
1 M 수성 NaOH 용액(1.15mL)을 메탄올(12mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(420mg)의 용액에 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 1 M 수성 HCl 용액(1.15mL)으로 중화한다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 70:30->20:80)한다. 이로서 수득된 생성물을 아세토니트릴/물(1:1)에 용해시키고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 265mg; LC (방법 4): tR = 1.87 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
실시예 2
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00261
표제 화합물을 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 이소프로판올을 메탄올 대신 사용한다. LC (방법 1): tR = 1.42 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
실시예 3
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00262
표제 화합물을 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 이소프로판을 메탄올 대신 사용한다. LC (방법 1): tR = 1.42 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
실시예 4
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00263
1 M 수성 NaOH 용액(420μL)을 메탄올(4mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(155mg)의 용액에 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 유기 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 물로 희석하고, 1 M 수성 HCl 용액(420μL)으로 중화한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 110mg; LC (방법 4): tR = 1.85 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 535 [M+H]+.
실시예 5
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설피닐)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00264
1 M 수성 NaOH 용액(480μL)을 메탄올(5mL) 중 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설피닐)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(180mg)의 용액에 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액으로 중화하고, 디에틸에테르 및 염수 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 60:40->10:90)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 80mg; LC (방법 4): tR = 1.71 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 539 [M+NH4]+.
실시예 6
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설포닐)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00265
메탄올(1.5mL) 및 물(0.75mL) 중 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설피닐)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산(70mg)의 용액에 칼륨 퍼옥소모노설페이트(oxone®)(150mg)를 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 칼륨 퍼옥소모노설페이트(oxone®)(80mg)를 첨가한다. 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:50->0:100)한다. 이로서 수득된 생성물을 아세토니트릴/물(1:1)에 용해시키고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 7mg; LC (방법 4): tR = 1.71 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 555 [M+H]+.
실시예 7
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00266
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 4): tR = 1.90 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
실시예 8
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00267
1 M 수성 NaOH 용액(585μL)을 메탄올(3mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(125mg)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반한다. 1 N 염산(585μL)을 첨가한 후, 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 70:30->20:80)한다. 이로서 수득된 생성물을 아세토니트릴/물(1:1)에 용해시키고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 55mg; LC (방법 4): tR = 1.82 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 519 [M+H]+.
실시예 9
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00268
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 8에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 4): tR = 1.82 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 519 [M+H]+.
실시예 10
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00269
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.50 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 521 [M+H]+.
실시예 11
2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00270
표제 화합물을 메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 50:50->0:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 8): tR = 0.41 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 533 [M+H]+.
실시예 12
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00271
마이크로파 바이알에서 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산(15mg)을 테트라하이드로푸란(1mL) 중 메틸아민의 2 M 용액에 용해시킨다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율: 8mg; LC (방법 9): tR = 1.03 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 520 [M+H]+.
실시예 13
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00272
표제 화합물을 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 및 테트라하이드로푸란 중 디메틸아민의 2 M 용액으로부터 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.06 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 534 [M+H]+.
실시예 14
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00273
표제 화합물을 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산 및 1,4-디옥산 중 암모니아의 0.5 M 용액으로부터 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.01 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 506 [M+H]+.
실시예 15
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00274
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 8에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.67 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 535 [M+H]+.
실시예 16
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00275
1 M 수성 NaOH 용액(450μL)을 메탄올(2mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(82mg)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 1 N 염산(450μL)을 첨가하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 39mg; LC (방법 8): tR = 0.97 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 549 [M+H]+.
실시예 17
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00276
1 M 수성 NaOH 용액(167μL)을 메탄올(3mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(35mg)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 1 N 염산(167μL)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 이로서 수득된 생성물을 1,4-디옥산에 용해시키고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 29mg; LC (방법 11): tR = 1.14 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 511 [M+H]+.
실시예 18
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(옥사졸-2-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00277
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(옥사졸-2-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 17에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.19 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 500 [M+H]+.
실시예 19
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00278
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 17에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.15 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 513 [M+H]+.
실시예 20
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00279
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 17에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.16 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 513 [M+H]+.
실시예 21
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-시아노프로판-2-일옥시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00280
1 M 수성 LiOH 용액(500μL)을 테트라하이드로푸란(2mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-시아노프로판-2-일옥시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(130mg)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 1 N 염산(500μL)을 첨가하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제한다. 이로서 수득된 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 80:20->20:80)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 23mg; LC (방법 12): tR = 0.67 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 516 [M+H]+.
실시예 22
2-((S)-6-((R)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00281
1 M 수성 NaOH 용액(70μL)을 메탄올(2mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(20mg)의 용액에 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 1 M 수성 NaOH 용액(70μL)으로 처리하고, 4시간 동안 50℃에서 가열한다. 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액을 첨가하여 중화시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 11mg; LC (방법 14): tR = 0.95 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 562 [M+H]+.
실시예 23
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00282
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.35 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 560 [M+H]+.
실시예 24
2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00283
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 반응을 12시간 동안 실온에서 수행하고, 3시간 동안 50℃에서 수행한다. LC (방법 8): tR = 0.71 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 515 [M+H]+.
실시예 25
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00284
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 반응을 12시간 동안 실온에서 수행하고, 3시간 동안 50℃에서 수행한다. LC (방법 8): tR = 0.51 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 592 [M+H]+.
실시예 26
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00285
수성 NaOH 용액(1 M; 39μL)을 물(0.5mL) 및 이소프로판올(0.5mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(중간체 28-1, 50mg)의 용액에 주위 온도에서 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 10% 수성 시트르산 용액으로 산성화시킨다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 80:30->0:100)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 35mg.
LC (방법 20): tR = 6.19 min; 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 580 [M-H]-.
다음 표의 실시예들은 상응하는 출발 에스테르 중간체로부터 실시예 26에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다.
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291

Figure pct00292
실시예 57
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00293
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(중간체 29; 9mg)를 에탄올(1mL)에 현탁하고, 수성 NaOH(1 M; 0.2mL)를 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서, 진공하에 농축하고, 수성 HCl(1 M)로 산성화하고, 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물(8.5mg)을 수득한다. LC (방법 20): tR = 6.37 min; 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 567 [M-H]-.
실시예 58
2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(2-메틸-3-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00294
메탄올(3mL) 및 수성 NaOH(1 M; 0.5mL) 중 메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(2-메틸-3-(3-(메틸설포닐)프로폭시)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(중간체 28-32; 64mg)를 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 수성 HCl(1 M)로 산성화하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 약간의 n-헥산으로 세척하고, 건조시키고, 후속적으로 n-헥산 및 디에틸 에테르의 혼합물로 분쇄하여 표제 화합물(30mg)을 수득한다.
LC (방법 20): tR = 6.15 min; 질량 스펙트럼: m/z = 555 [M+H]+.
실시예 59
2-((3S)-6-((1R)-4-(3-카바모일-2-메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00295
30% 수성 NH3 용액(4.2mL) 및 35% 수성 H2O2 용액(1.4mL)을 에탄올(5mL) 중 2-((3S)-6-((1R)-4-(3-시아노-2-메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산(30mg)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 동안 실온으로 가온한다. 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 4 M 수성 HCl 용액으로 중화한다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 29mg; LC (방법 20): tR = 5.02 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 462 [M+H]+.
실시예 60
2-((S)-6-((R)-4-(4-카바모일-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00296
30% 수성 NH3 용액(250μL) 및 35% 수성 H2O2 용액(83μL)을 에탄올(2mL) 중 2-((S)-6-((R)-4-(4-시아노-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산(19mg)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 동안 실온으로 가온한다. 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 4 M 수성 HCl 용액으로 중화한다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 19mg; LC (방법 20): tR = 5.33 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 476 [M+H]+.
실시예 61
2-((S)-6-((R)-4-(4-(디메틸카바모일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00297
LiOHxH2O(11mg)를 에탄올(2.6mL) 및 물(0.5mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(디메틸카바모일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(70mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 농축한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 수성 시트르산 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 농축한 후, 혼합물을 디클로로메탄 및 시트르산 사이에 분배한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 21mg, LC (방법 20): tR = 5.87 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 504 [M+H]+.
실시예 62
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(메틸카바모일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00298
LiOHxH2O(3mg)를 에탄올(0.77mL) 및 물(0.5mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(메틸카바모일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(20mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 농축한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 수성 시트르산 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0->60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 11mg, LC (방법 20): tR = 5.54 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
실시예 63
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00299
LiOHxH2O(4.1mg)를 에탄올(1.9mL) 및 물(0.5mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(55mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 농축한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 수성 시트르산 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:50)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 10mg, LC (방법 20): tR = 5.73 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 546 [M+H]+.
실시예 64
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00300
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-시아노-2-메틸프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.70 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 530 [M+H]+.
실시예 65
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00301
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)에톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 2일 동안 50℃에서 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 8): tR = 0.73 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 592 [M+H]+.
실시예 66
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00302
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. TLC: rf = 0.2 (실리카 겔, 에틸 아세테이트); 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 563 [M+H]+.
실시예 67
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00303
1 M 수성 NaOH 용액(310μL)을 메탄올(4mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(110mg)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 50℃에서 2일 동안 교반한다. 1 M 수성 NaOH 용액(100μL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 메탄올을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 중화한다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 80mg; LC (방법 8): tR = 0.59 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 519 [M+H]+.
실시예 68
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-((4-하이드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00304
N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(100mg)의 용액에 Cs2CO3(106mg) 및 1-옥사-6-티아스피로[2.5]옥탄(37mg)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 1 M 수성 HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트/메탄올 80:20:0->0:80:20)하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 31mg; LC (방법 7): tR = 1.16 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 579 [M+H]+.
실시예 69
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-((1,1-디옥소-4-하이드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00305
1 M 수성 NaOH 용액(250μL)을 테트라하이드로푸란(4mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-((1,1-디옥소-4-하이드록시테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(85mg)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 수성 HCl 용액으로 중화한다. 수득한 혼합물을 포화된 수성 NaCl 용액으로 희석하고, 상을 분리한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 80mg; LC (방법 7): tR = 1.04 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 611 [M+H]+.
실시예 70
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸설포닐)프로필)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00306
1 M 수성 NaOH 용액(50μL)을 메탄올(2mL) 중 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸설포닐)프로필)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(20mg)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 50℃에서 2일 동안 교반한다. 1 M 수성 NaOH 용액(18μL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 메탄올을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 1 M 수성 HCl로 중화한다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 7mg; LC (방법 8): tR = 0.34 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 553 [M+H]+.
실시예 71
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설폰아미도)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00307
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설폰아미도)에톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 2일 동안 50℃에서 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 1.05 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 570 [M+H]+.
실시예 72
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-아세트아미도에틸)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00308
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-아세트아미도에틸)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 1.04 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 518 [M+H]+.
실시예 73
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-아세트아미도에톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00309
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-아세트아미도에톡시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 1.03 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 534 [M+H]+.
실시예 74
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설폰아미도)에틸)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00310
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-(메틸설폰아미도)에틸)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 20시간 동안 50℃에서 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 1.06 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 554 [M+H]+.
실시예 75
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-((1-하이드록시사이클로프로필)메톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00311
에틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액 380μL)를 테트라하이드로푸란(4mL) 중 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산의 용액에 아르곤하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. Ti(OiPr)4(120μL)를 적가하고, 30분 동안 교반한 후, 에틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액 1.15mL)를 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트 및 포화된 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배하고, 30분 동안 격렬하게 교반한다. 셀라이트 상에 여과한 후, 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸에테르로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율: 38mg; LC (방법 8): tR = 0.38 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 519 [M+H]+.
실시예 76
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00312
표제 화합물을 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일옥시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 1.06 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 546 [M+H]+.
실시예 77
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-디메틸-3-(메틸설포닐)프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00313
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-디메틸-3-(메틸설포닐)프로폭시)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 1.14 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 597 [M+H]+.
실시예 78
2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산(부분입체이성체 1)
Figure pct00314
표제 화합물을 메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(부분입체이성체 1)로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.54 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 547 [M+H]+.
실시예 79
2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산(부분입체이성체 2)
Figure pct00315
표제 화합물을 메틸 2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(4-(3-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸옥시)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트(부분입체이성체 2)로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.56 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 547 [M+H]+.
실시예 80
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00316
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 26): tR = 0.79 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 517 [M+H]+.
실시예 81
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-옥소-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00317
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-옥소-3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 0.96 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 529 [M+H]+.
실시예 82
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-비스(메톡시메틸)-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00318
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-비스(메톡시메틸)-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 8): tR = 0.43 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 593 [M+H]+.
실시예 83
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00319
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.13 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 571 [M+H]+.
실시예 84
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00320
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 540 [M+H]+.
실시예 85
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00321
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 540 [M+H]+.
실시예 86
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00322
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.06 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 500 [M+H]+.
실시예 87
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-디메틸-4-(테트라하이드로푸란-3-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00323
표제 화합물을 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-2,6-디메틸페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산으로부터 팔라듐(탄소상 10%)의 존재하에 에틸 아세테이트에서 실온에서 수소화하여 제조한다. LC (방법 9): tR = 1.17 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 503 [M+H]+.
실시예 88
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00324
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-5-시아노-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 11): tR = 1.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
실시예 89
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00325
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한다. LC (방법 15): tR = 1.05 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
실시예 90
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00326
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 교반한다. LC (방법 15): tR = 1.10 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 511 [M+H]+.
실시예 91
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00327
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(피리미딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한다. LC (방법 15): tR = 1.18 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 511 [M+H]+.
실시예 92
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00328
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한다. LC (방법 14): tR = 0.82 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
실시예 93
메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00329
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. LC (방법 8): tR = 0.60 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
실시예 94
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00330
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 11): tR = 1.05 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 501 [M+H]+.
실시예 95
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00331
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 교반한다. LC (방법 11): tR = 1.17 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 515 [M+H]+.
실시예 96
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00332
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 11): tR = 1.10 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 515 [M+H]+.
실시예 97
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00333
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-4-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반한다. LC (방법 11): tR = 1.01 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
실시예 98
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2H-테트라졸-5-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00334
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2H-테트라졸-5-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한다. LC (방법 11): tR = 1.15 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 573 [M+H]+.
실시예 99
2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00335
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-7-플루오로-4-(4-(2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2H-테트라졸-5-일)-2,6-디메틸페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한다. LC (방법 11): tR = 1.16 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 573 [M+H]+.
실시예 100
2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00336
표제 화합물을 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 15): tR = 1.26 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 492 [M+H]+.
실시예 101
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00337
표제 화합물을 메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 7): tR = 1.09 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
실시예 102
2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(디메틸카바모일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00338
표제 화합물을 메틸 2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(디메틸카바모일)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.01 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 476 [M+H]+.
실시예 103
2-((3S)-6-((1R)-7-플루오로-4-(3-플루오로-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00339
표제 화합물을 메틸 2-((3S)-6-((1S)-7-플루오로-4-(3-플루오로-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.01 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 505 [M+H]+.
실시예 104
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피리딘-4-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00340
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피리딘-4-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 0.98 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 510 [M+H]+.
실시예 105
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-푸란-3-일-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00341
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-푸란-3-일-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.04 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 472 [M+H]+.
실시예 106
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-페닐-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00342
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-페닐-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.04 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 482 [M+H]+.
실시예 107
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00343
표제 화합물의 메틸 에스테르를 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-(4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-피리딘으로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 메틸 에스테르를 비누화하여 표제 화합물을 제공한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 0.95 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
실시예 108
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-[2-(1,3,5-트리메틸-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00344
표제 화합물의 메틸 에스테르를 {(S)-6-[(R)-4-(2-브로모-피리딘-3-일)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸로부터 중간체 1의 단계 5에 기술된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. 상기 메틸 에스테르, {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 비누화하여, 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 0.88 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 514 [M+H]+.
실시예 109
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(1,3,5-트리메틸-피라졸-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00345
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2,6-디메틸-4-(1,3,5-트리메틸-피라졸-4-일)-페닐)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.13 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
실시예 110
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-테트라하이드로피란-4-일-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00346
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-(3,6-디하이드로-피란-4-일)-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산(30mg), 탄소상 10% 팔라듐(10mg) 및 메탄올(3mL)의 혼합물을 수소 분위기(3 bar)하에 실온에서 12시간 동안 진탕한다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 9): tR = 0.96 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
실시예 111
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피리딘-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00347
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피리딘-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.06 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
실시예 112
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피리딘-3-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00348
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피리딘-3-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.06 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 510 [M+H]+.
실시예 113
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피리미딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00349
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피리미딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 1.19 min; 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 523 [M-H]-.
실시예 114
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피라진-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00350
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피라진-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 1.05 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 525 [M+H]+.
실시예 115
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00351
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 1.15 min; 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 537 [M-H]-.
실시예 116
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00352
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.23 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 540 [M+H]+.
실시예 117
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00353
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 0.84 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
실시예 118
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피라진-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00354
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피라진-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.18 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 525 [M+H]+.
실시예 119
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(4-메틸-피리미딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00355
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(4-메틸-피리미딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.20 min; 질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 523 [M-H]-.
실시예 120
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리다진-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00356
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리다진-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.08 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 525 [M+H]+.
실시예 121
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00357
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 0.99 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
실시예 122
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피라진-2-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00358
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피라진-2-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 1.14 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 511 [M+H]+.
실시예 123
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-사이클로프로필-피라진-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00359
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-사이클로프로필-피라진-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 11): tR = 1.27 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 551 [M+H]+.
실시예 124
{(S)-6-[(R)-4-(2-(2,6-디메틸-페닐)-피리딘-3-일)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00360
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2-(2,6-디메틸-페닐)-피리딘-3-일)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 0.80 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 510 [M+H]+.
실시예 125
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-에틸-피리다진-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00361
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-에틸-피리다진-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 11): tR = 1.06 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 539 [M+H]+.
실시예 126
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00362
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 11): tR = 1.24 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 540 [M+H]+.
실시예 127
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-[1,4]옥사제판-4-일-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00363
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-플루오로-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 [1,4]옥사제판으로부터 실시예 128에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 9): tR = 0.87 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 505 [M+H]+.
실시예 128
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00364
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-플루오로-피리딘-3-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(0.10g), 모르폴린(0.10g) 및 N-메틸-피롤리돈(2mL)의 혼합물을 180℃에서 48시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 N 수성 NaOH 용액(0.5mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액으로 중화시키고, 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(HPLC; 아세토니트릴/물)하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 7): tR = 0.89 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 491 [M+H]+.
실시예 129
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메톡시-피리다진-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00365
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메톡시-피리다진-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 11): tR = 1.10 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 541 [M+H]+.
실시예 130
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리다진-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00366
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리다진-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다. LC (방법 11): tR = 1.00 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 525 [M+H]+.
실시예 131
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(1,2-디메틸-이미다졸-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00367
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2,6-디메틸-4-(1,2-디메틸-이미다졸-4-일)-페닐)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 0.88 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 527 [M+H]+.
실시예 132
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-티아졸-2-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00368
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2,6-디메틸-4-티아졸-2-일-페닐)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 1.21 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 516 [M+H]+.
실시예 133
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-이미다졸-4-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00369
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-이미다졸-4-일)-페닐)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 9): tR = 0.89 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 513 [M+H]+.
실시예 134
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00370
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸- [1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 11): tR = 1.20 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 515 [M+H]+.
실시예 135
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00371
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 8): tR = 0.79 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 540 [M+H]+.
실시예 136
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-[2-하이드록시-프로프-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00372
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2,6-디메틸-4-(5-[2-하이드록시-프로프-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 11): tR = 1.16 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 559 [M+H]+.
실시예 137
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피리딘-2-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00373
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-피리딘-2-일-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 0.99 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 510 [M+H]+.
실시예 138
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(3-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00374
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(3-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 0.97 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
실시예 139
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00375
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 0.99 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
실시예 140
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(4-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00376
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(4-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 0.98 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
실시예 141
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00377
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 0.99 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 538 [M+H]+.
실시예 142
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(1,4-디메틸-이미다졸-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00378
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2,6-디메틸-4-(1,4-디메틸-이미다졸-2-일)-페닐)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 0.95 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 527 [M+H]+.
실시예 143
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00379
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 0.99 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 524 [M+H]+.
실시예 144
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-이미다졸-2-일)-페닐)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00380
표제 화합물을 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2,6-디메틸-4-(1-메틸-이미다졸-2-일)-페닐)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조한다; 표제 화합물이 수성 용액으로부터 침전되지 않으면, 조 표제 화합물을 HPLC로 정제한다. LC (방법 7): tR = 0.94 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 513 [M+H]+.
실시예 145
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세트산
Figure pct00381
메틸 2-((S)-6-((R)-4-(2,6-디메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)페닐)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)아세테이트를 메탄올(1mL) 및 테트라하이드로푸란(1mL)에 용해시키고, 수성 NaOH 용액(0.2mL, 1 Mol/L)을 첨가한다. 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 진탕한다. 수성 염산(0.2mL, 1 Mol/L) 및 디메틸포름아미드(1mL)를 첨가하고, 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. 생성물 분획을 수집하고, 동결건조하여 표제 화합물을 수득한다. LC (방법 14): tR = 0.69 min; 질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 543 [M+H]+.
다음 표에서 에스테르의 비누화는 실시예 145와 유사하게 수행되었다.
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00385

    상기 화학식 I에서,
    R1은 페닐 환, 테트라졸릴 환, 및 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O- 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 임의로, 상기 페닐 또는 헤테로방향족 환에 대해 제2 환이 융합 환화되고(annulated),
    상기 제2 환은 5- 또는 6-원, 부분 불포화 또는 방향족이고, 상기 제2 환은 =N-, -NH-, -O- 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 단, 상기 헤테로원자 중 2개 이하만 O 및 S이고, O-O, S-S, 및 S-O 결합은 형성되지 않고, 상기 제2 환에서, 헤테로원자의 존재와 독립적으로, 1 또는 2개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체될 수 있고,
    상기 페닐 환, 테트라졸릴 환, 헤테로방향족 환, 융합 환화된 페닐 환, 및 융합 환화된 헤테로방향족 환은 하나의 그룹 R3으로 치환되고;
    상기 페닐 환, 테트라졸릴 환, 헤테로방향족 환, 융합 환화된 페닐 환, 및 융합 환화된 헤테로방향족 환 각각은 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 추가로 치환되고;
    상기 헤테로방향족 환 및/또는 상기 제2 환에서, 하나 이상의 NH 그룹에서 상기 H-원자는, 존재하는 경우, RN 또는 R3으로 대체되고;
    R2는, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, NC-, H2N-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-C(=O)-, HO-C(=O)-, C1-4-알킬-O-C(=O)-, C1-4-알킬옥시, 및 C1-4-알킬-S(=O)2-로 이루어진 그룹 R2-G1로부터 선택되고,
    여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브-그룹은 하나 이상의 F 원자로 임의로 치환되고, m이 2 또는 3인 경우, 다중 R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R3은,
    C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-NH-, (C1-4-알킬)2N-, C1-6-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, C1-4-알킬-S-, C1-4-알킬-S(=O)-, 및 C1-4-알킬-S(=O)2(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 및 각각의 알킬 및 사이클로알킬 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    C1-4-알킬-C(=O)-, 헤테로사이클릴-C(=O)-, HNRN-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-C(=O)-, C3-6-사이클로알킬-NRN-C(=O)-, 헤테로사이클릴-NRN-C(=O)-, 페닐-NRN-C(=O)-, 헤테로아릴-NRN-C(=O)-, HO2C-, C1-4-알킬-O-C(=O)-, C3-6-사이클로알킬-O-C(=O)-, 헤테로사이클릴-O-C(=O)-, -NHRN, C1-4-알킬-C(=O)NRN-, C3-6-사이클로알킬-C(=O)NRN-, 헤테로사이클릴-C(=O)NRN-, 페닐-C(=O)NRN-, 헤테로아릴-C(=O)NRN-, C1-4-알킬-S(=O)2NRN-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)2NRN-, 헤테로사이클릴-S(=O)2NRN-, 페닐-S(=O)2NRN-, 헤테로아릴-S(=O)2NRN-, 헤테로사이클릴-O-, 페닐-O-, 헤테로아릴-O-, C3-6-사이클로알킬-S-, 헤테로사이클릴-S-, 페닐-S-, 헤테로아릴-S-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)-, 헤테로사이클릴-S(=O)-, 페닐-S(=O)-, 헤테로아릴-S(=O)-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)2-, 헤테로사이클릴-S(=O)2-, 페닐-S(=O)2-, 헤테로아릴-S(=O)2-, HNRN-S(=O)2-, C1-4-알킬-NRN-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    여기서, 헤테로사이클릴은,
    사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체된다),
    포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NH-, -O-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
    포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 NH-, -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다); 및
    포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 2개의 CH2 그룹은 NH-로 대체되거나, 하나의 CH2 그룹은 -NH-로 대체되고, 나머지 하나는 -O-로 대체되고, 세번째 CH2 그룹은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)로부터 선택되고;
    여기서, 헤테로아릴은,
    테트라졸릴 환, 및 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O-, 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위를 포함하는 헤테로방향족 그룹에서, 이 그룹은 -NH-C(=O)-로 임의로 대체되고;
    여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 환에서, 이들 각각은 NRN 또는 NR5로 대체되고;
    단, R3은 전부 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬, HO-C1-4-알킬, C3-4-알케닐, C3-4-알키닐, H2N-, C1-4-알킬-NH-, (C1-4-알킬)2N-, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-S-, C1-4-알킬-S(=O)-, 및 C1-4-알킬-S(=O)2-일 수 없고;
    R4는 F, Cl, Br, I, CN, -OH, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬, HO-C1-4-알킬, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬, -NRNH, C1-4-알킬-NRN-, C1-4-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-S-, C1-4-알킬-S(=O)-, 및 C1-4-알킬-S(=O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브-그룹은 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고;
    R5는 Cl, Br, I, C1-4-알킬-, CN, C3-6-사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-C(=O)-, H2N-C(=O)-, C1-4-알킬-NRN-C(=O)-, C3-6-사이클로알킬-NRN-C(=O)-, 헤테로사이클릴-NRN-C(=O)-, 페닐-NRN-C(=O)-, 헤테로아릴-NRN-C(=O)-, HO-C(=O)-, C1-4-알킬-O-C(=O)-, -NHRN, C1-4-알킬-NRN-, C1-4-알킬-C(=O)NRN-, C3-6-사이클로알킬-C(=O)NRN-, 헤테로사이클릴-C(=O)NRN-, 페닐-C(=O)NRN-, 헤테로아릴-C(=O)NRN-, C1-4-알킬-S(=O)2NRN-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)2NRN-, 헤테로사이클릴-S(=O)2NRN-, 페닐-S(=O)2NRN-, 헤테로아릴-S(=O)2NRN-, -OH, C1-4-알킬-O-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-O-, C3-6-사이클로알킬-O-, 헤테로사이클릴-O-, 페닐-O-, 헤테로아릴-O-, C1-4-알킬-S-, C3-6-사이클로알킬-S-, 헤테로사이클릴-S-, 페닐-S-, 헤테로아릴-S-, C1-4-알킬-S(=O)-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)-, 헤테로사이클릴-S(=O)-, 페닐-S(=O)-, 헤테로아릴-S(=O)-, C1-4-알킬-S(=O)2-, C3-6-사이클로알킬-S(=O)2-, 헤테로사이클릴-S(=O)2-, 페닐-S(=O)2-, 헤테로아릴-S(=O)2-, H2N-S(=O)2-, C1-4-알킬-NRN-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되고, H3C-, HO-, H3C-O-, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    여기서, 헤테로사이클릴은,
    사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -NRN- 또는 -O-로 대체된다),
    포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NRN-, -O-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
    포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -NRN-, 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 NRN-, -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다); 및
    포화 또는 부분 불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 2개의 CH2 그룹은 -NRN-으로 대체되거나, 하나의 CH2 그룹은 -NRN-으로 대체되고, 나머지 하나는 -O-로 대체되고, 세번째 CH2 그룹은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)으로부터 선택되고;
    여기서, 헤테로아릴은,
    테트라졸릴 환, 및 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O-, 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위를 포함하는 헤테로방향족 그룹에서, 이 그룹은 -NRN-C(=O)-로 임의로 대체되고, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로방향족 환에서, 이들 각각은 NRN으로 대체되고, 각각의 헤테로아릴 그룹은 F, Cl, -CH3, -CN, 및 -O-CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R6은 F, Cl, Br, I, CN, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, RNHN-, C1-4-알킬-O-, -S(=O)-C1-4-알킬, 및 S(=O)2-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 상기 언급된 그룹 내의 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브-그룹은 하나 이상의 F 원자로 임의로 치환되고;
    RN은 H, C1-4-알킬, C1-4-알킬-C(=O)-, C1-4-알킬-NH-C(=O)-, C1-4-알킬-N(C1-4-알킬)-C(=O)-, C1-4-알킬-O-C(=O)-, 및 C1-4-알킬-S(=O)2-로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    여기서, 상기 언급된 임의의 정의에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 임의의 알킬 그룹 또는 서브-그룹은 직쇄 또는 분지형일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I.I의 구조를 갖는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I.I
    Figure pct00386

    상기 화학식 I.I에서,
    R1은 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 페닐 환, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O- 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 5-원 헤테로방향족 환에서, 하나 이상의 NH 그룹에서 상기 H-원자는 RN 또는 R3으로 대체되고,
    상기 페닐 환, 테트라졸릴 환, 및 헤테로방향족 환 각각은, 하나의 그룹 R3으로 치환되고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 추가로 치환되고;
    여기서, RN, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제2항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00387
    이고, 이는 하나의 그룹 R3으로 치환되고, R4로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 추가로 치환되고;
    여기서, R3 및 R4은 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제2항에 있어서, 화학식 I.1의 구조를 갖는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I.1
    Figure pct00388

    상기 화학식 I.1에서,
    R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이,
    C1-4-알킬, C1-4-알킬-O-, 및 C3-6-사이클로알킬-O-(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 및 각각의 알킬 및 사이클로알킬 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환되고, 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택되거나;
    1개의 HO- 또는 H3C-O- 그룹으로 치환된 C3-알킬-S(=O)2-; 및
    헤테로사이클릴-C(=O)-, H2N-C(=O)-, HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-, C1-3-알킬-NRN-C(=O)-, C1-4-알킬-C(=O)NRN-, C3-6-사이클로알킬-C(=O)NRN-, 헤테로사이클릴-C(=O)NRN-, C1-4-알킬-S(=O)2NRN-, 헤테로사이클릴-O-, 페닐-O-, 헤테로아릴-O-, 헤테로사이클릴-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은, R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    여기서, 헤테로사이클릴은,
    사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체된다),
    포화 또는 일불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NH-, -O- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
    포화 또는 일불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)로부터 선택되고;
    여기서, 헤테로아릴은,
    테트라졸릴, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, O, 및 S로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위는 -NH-C(=O)-로 임의로 대체되고;
    여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 환에서, 이들 각각은 NRN 또는 NR5로 대체되고;
    단, R3은 전부 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬, HO-C1-4-알킬, 및 C1-4-알킬-O-일 수 없는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이,
    C1-4-알킬, C1-4-알킬-O-, 및 C3-6-사이클로알킬-O-(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 및 각각의 알킬 및 사이클로알킬 서브-그룹은, R5로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환되고, 1 또는 2개의 H3C- 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    1개의 HO- 또는 H3C-O- 그룹으로 치환된 C3-알킬-S(=O)2-; 및
    헤테로사이클릴-C(=O)-, H2N-C(=O)-, HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-, H3C-NRN-C(=O)-, 헤테로사이클릴-O-, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 헤테로아릴(여기서, 상기 언급된 그룹 내의 각각의 헤테로사이클릴 그룹 또는 서브-그룹은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고, 1개 이상의 F 원자로 임의로 치환된다)로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    여기서, 헤테로사이클릴은,
    사이클로부틸 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체된다);
    포화 또는 일불포화 C5-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 -C(=O)-, -NH-, -O- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다);
    포화 또는 일불포화 C5-6-사이클로알킬 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 NH- 또는 -O-로 대체되고, 두번째 CH2 그룹은 -NH-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2-로 대체되고/대체되거나, 1개의 CH 그룹은 N으로 대체된다)로부터 선택되고;
    여기서, 헤테로아릴은,
    테트라졸릴, 5-원 헤테로방향족 환(=N-, -NH-, -O-, 및 -S-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), 및 6-원 헤테로방향족 환(1 또는 2개의 =N- 원자를 포함함)으로부터 선택되고, 여기서, -HC=N- 단위는 -NH-C(=O)-로 임의로 대체되고;
    여기서, 하나 이상의 NH 그룹을 갖는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 환에서, 이들 각각은 NRN 또는 NR5로 대체되고;
    단, R3은 전부 C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬, HO-C1-4-알킬, 및 C1-4-알킬-O-일 수 없는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  8. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이,
    1개의 HO- 및 H3C- 그룹으로 치환된 C4-알킬;
    H3C-C(=O)-NH-, H3C-S(=O)2-NH- 및 H3C-S(=O)2-로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된 C2-3-알킬;
    (H3C)3C-CH2-O-;
    1개의 HO- 그룹으로 치환된 사이클로프로필-CH2-O-;
    C1-4-알킬-O-(이는 1 또는 2개의 H3C- 그룹으로 임의로 치환되지만 반드시 NC-, H2N-C(=O)-, H3CNH-C(=O)-, (H3C)2N-C(=O)-, (H3C)2N-, H3C-C(=O)-NH-, (H3C)3C-O-C(=O)-NH-, H3C-S(=O)2-NH-, HO-, C1-2-알킬-O-, H3C-S(=O)-, H3C-S(=O)2-, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 헤테로사이클릴 그룹 및 서브-그룹은 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리딘-2-오닐, 테트라하이드로푸라닐, 설폴라닐, 1,1-디옥소-이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 및 1,1-디옥소-테트라하이드로티오피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 H3C- 및 HO-로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서, NH 그룹은, 존재하는 경우, C1-3-알킬-S(=O)2-N로 임의로 대체되고;
    여기서, 헤테로아릴은,
    이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 및 피리딘-2-오닐(여기서, NH 그룹은, 존재하는 경우, N-CH3으로 임의로 대체되고, 각각의 헤테로아릴은 1개의 H3C- 또는 H3C-O- 그룹으로 임의로 치환된다);
    C4-5-사이클로알킬-O-(-N(CH3)S(=O)2CH3 및 -OH로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환되고, 1개의 H3C- 그룹으로 임의로 추가로 치환된다);
    아제티디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피롤리딘-2-오닐옥시, 피페리디닐옥시 및 1,1-디옥소-[1,2]티아지나닐옥시(이들 각각에서 상기 NH 그룹은 N-CH3 또는 N-S(=O)2-CH3으로 임의로 대체된다);
    테트라하이드로푸라닐옥시, 테트라하이드로피라닐옥시, 및 1,1-디옥소-테트라하이드로티오피라닐옥시;
    H2N-C(=O)-, H3C-NH-C(=O)-, HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=O)-, (H3C)2N-C(=O)-, 모르폴린-4-일-C(=O)-, 테트라하이드로푸라닐, 3,6-디하이드로피라닐, 1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 모르폴린-4-일, [1,4]옥사제판-4-일, 6-옥소-3,6-디하이드로-피란-4-일;
    1개의 HO- 또는 H3C-O- 그룹으로 치환된 C3-알킬-S(=O)2-; 및
    페닐 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딘-2-오닐, 피리미딘-2-오닐, 피리미딘-4-오닐 및 피리다진-3-오닐(여기서, NH 그룹은, 존재하는 경우, N-CH3, N-CH2-C(CH3)2-OH 또는 N-C(CH3)2-CH2-OH로 임의로 대체되고, 상기 환들은, 1개의 H3C- 그룹으로 임의로 치환되고, -CH3, -CH2-CH3, 사이클로프로필, -C(CH3)2-OH, 및 -O-CH3으로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 하나 이상에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 하나 이상에 따른 하나 이상의 화합물 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 하나 이상에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 하기 치료를 필요로 하는 환자에서 GPR40 기능의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 특히, 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병, 보다 구체적으로 2형 진성 당뇨병, 및 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 질환 및 이상지질혈증을 포함하는 상기 대사 질환과 연관된 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법.
  12. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 하나 이상에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. GPR40 기능의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 특히, 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병, 보다 구체적으로 2형 진성 당뇨병, 및 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 질환 및 이상지질혈증을 포함하는 상기 질환과 연관된 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 하나 이상에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항 내지 제8항 중 하나 이상에 따른 하나 이상의 화합물 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 추가의 치료학적 제제가 항당뇨병 제제, 과체중 및/또는 비만의 치료를 위한 제제 및 고혈압, 심부전 및/또는 죽상동맥경화증의 치료를 위한 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
KR20147030011A 2012-03-26 2013-03-25 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산 유도체 및 gpr40 수용체 작용제로서의 이의 용도 KR20140139088A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12161240.2 2012-03-26
EP12161240 2012-03-26
PCT/EP2013/056312 WO2013144097A1 (en) 2012-03-26 2013-03-25 New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acid derivatives and their use as gpr40 receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140139088A true KR20140139088A (ko) 2014-12-04

Family

ID=48013980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20147030011A KR20140139088A (ko) 2012-03-26 2013-03-25 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산 유도체 및 gpr40 수용체 작용제로서의 이의 용도

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8642585B2 (ko)
EP (2) EP2831064B1 (ko)
JP (2) JP6131492B2 (ko)
KR (1) KR20140139088A (ko)
CN (1) CN104321319A (ko)
AP (1) AP2014007903A0 (ko)
AR (1) AR090493A1 (ko)
AU (1) AU2013241926A1 (ko)
CA (1) CA2868474A1 (ko)
CL (1) CL2014002556A1 (ko)
CO (1) CO7091175A2 (ko)
EA (1) EA201401053A1 (ko)
EC (1) ECSP14023238A (ko)
HK (1) HK1201260A1 (ko)
MA (1) MA20150065A1 (ko)
MX (1) MX2014011465A (ko)
PE (1) PE20142019A1 (ko)
PH (1) PH12014502141A1 (ko)
SG (1) SG11201405713UA (ko)
TN (1) TN2014000398A1 (ko)
TW (1) TW201400466A (ko)
UY (1) UY34704A (ko)
WO (2) WO2013144097A1 (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2646425T3 (en) * 2010-12-01 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids useful for the treatment of metabolic syndrome.
US8642585B2 (en) * 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
CN105473595A (zh) * 2013-08-23 2016-04-06 福建海西新药创制有限公司 治疗糖尿病的羧酸化合物
CN105722841A (zh) 2013-11-14 2016-06-29 卡迪拉保健有限公司 新型杂环化合物
US9957219B2 (en) 2013-12-04 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3102198B1 (en) 2014-02-06 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
WO2016022446A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2017042121A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh [{[2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino}-2h,3h-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]acetic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10125101B2 (en) 2016-11-28 2018-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP7050792B2 (ja) 2017-01-26 2022-04-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンジルオキシピラジニルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
EP3573952B1 (en) 2017-01-26 2021-07-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceuticalcompositions and uses thereof
CN110198928B (zh) 2017-01-26 2023-08-29 勃林格殷格翰国际有限公司 苄氧基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途
CN110214135B (zh) 2017-01-26 2023-02-21 勃林格殷格翰国际有限公司 茚满基氨基吡嗪基环丙烷羧酸、药物组合物及其用途
CN110248929B (zh) 2017-01-26 2023-05-12 勃林格殷格翰国际有限公司 苄基氨基吡嗪基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途
US10550127B1 (en) 2017-02-08 2020-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminoazadihydrobenzofuranylacetic acids, pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes
CA3058578A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
WO2019110464A1 (en) * 2017-12-04 2019-06-13 Basf Se Method for preparing ethers of cycloaliphatic or araliphatic diols
US11312709B2 (en) 2018-02-05 2022-04-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ghrelin O-acyltransferase inhibitors
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020047035A1 (en) * 2018-08-29 2020-03-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating cancer with small molecule pd-l1 inhibitors
TW202028183A (zh) * 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2021071837A1 (en) 2019-10-07 2021-04-15 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists
MX2022014505A (es) 2020-05-19 2022-12-13 Kallyope Inc Activadores de la ampk.
JP2023531726A (ja) 2020-06-26 2023-07-25 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2385032A1 (en) 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
CN1735408A (zh) * 2002-11-08 2006-02-15 武田药品工业株式会社 受体机能调节剂
JP4805552B2 (ja) * 2003-05-30 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
CA2527691C (en) * 2003-05-30 2013-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
CN101410366A (zh) 2006-03-30 2009-04-15 旭化成制药株式会社 取代双环式环状衍生物及其用途
RU2444521C2 (ru) 2006-06-27 2012-03-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированные циклические соединения
KR20110027657A (ko) 2008-06-25 2011-03-16 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 카르복실산 화합물
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
JP5657578B2 (ja) 2009-06-09 2015-01-21 武田薬品工業株式会社 新規な縮合環化合物およびその用途
TWI543984B (zh) * 2010-07-09 2016-08-01 艾伯維公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
DK2646425T3 (en) 2010-12-01 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids useful for the treatment of metabolic syndrome.
US8642585B2 (en) * 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
US8642585B2 (en) 2014-02-04
CA2868474A1 (en) 2013-10-03
EP2831064B1 (en) 2016-02-17
CN104321319A (zh) 2015-01-28
AR090493A1 (es) 2014-11-19
ECSP14023238A (es) 2015-09-30
PH12014502141A1 (en) 2014-12-01
EP2831053B1 (en) 2016-06-22
HK1201260A1 (en) 2015-08-28
CL2014002556A1 (es) 2015-02-13
MX2014011465A (es) 2015-01-12
WO2013144097A1 (en) 2013-10-03
EP2831064A1 (en) 2015-02-04
US20130252937A1 (en) 2013-09-26
UY34704A (es) 2013-09-30
AU2013241926A1 (en) 2014-09-18
JP6131492B2 (ja) 2017-05-24
CO7091175A2 (es) 2014-10-21
EP2831053A1 (en) 2015-02-04
TN2014000398A1 (en) 2015-12-21
PE20142019A1 (es) 2014-12-18
JP6040486B2 (ja) 2016-12-07
AP2014007903A0 (en) 2014-08-31
WO2013144098A1 (en) 2013-10-03
JP2015511612A (ja) 2015-04-20
EA201401053A1 (ru) 2015-04-30
JP2015511613A (ja) 2015-04-20
TW201400466A (zh) 2014-01-01
MA20150065A1 (fr) 2015-02-27
SG11201405713UA (en) 2014-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140139088A (ko) 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산 유도체 및 gpr40 수용체 작용제로서의 이의 용도
JP6283862B2 (ja) 新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
JP7050791B2 (ja) ベンジルオキシピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
US10793530B2 (en) Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2855419B1 (en) New indanyloxyphenylcyclopropanecarb oxylic acids
US10919859B2 (en) Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN110300755B (zh) 茚满基氨基氮杂二氢苯并呋喃乙酸、用于治疗糖尿病的药物组合物
EP3347358B1 (en) [{[2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino}-2h,3h-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]acetic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10603317B2 (en) Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR20150088878A (ko) 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산
OA17136A (en) New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acid derivatives and their use as GPR40 receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid