KR20150088878A - 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산 - Google Patents

신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산 Download PDF

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KR20150088878A
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fluoro
benzofuran
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KR1020157017075A
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마티아스 에크하르트
엘케 랑코프
홀거 바그너
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 귀중한 약리학적 특성을 가지고, 특히 GPR40 수용체에 결합하여 이의 활성을 조절하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00149

상기 화학식 I에서,
그룹 (Het)Ar은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 이러한 수용체에 의해 영향을 받을 수 있는 질환, 예를 들면, 대사 질환, 특히 II형 당뇨병의 치료 및 예방에 적합하다.

Description

신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산{New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids}
본 발명은, G-단백질 결합 수용체 40(GPR40, 또한 유리 지방산 수용체 FFAR 1로서도 공지됨)의 작용제인 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산, 이들의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 GPR40의 기능 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 이들의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병, 보다 구체적으로는 II형 진성 당뇨병, 및 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 질환 및 이상지질혈증을 포함하는 질환과 연관된 상태의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
대사 질환은 비정상 대사 과정에 의해 야기되는 질환이고, 유전된 효소 이상으로 인한 선천성일 수 있거나, 내분비 기관의 질환 또는 대사적으로 중요한 기관, 예를 들면, 간 또는 췌장의 부전으로 인한 후천성일 수 있다.
진성 당뇨병은 다수의 원인이 되는 인자(factor)로부터 유도된 질환 상태 또는 과정이고, 초래된 기관 손상 및 대사 과정의 기능 장애와 관련된 만성 고혈당으로서 정의된다. 이의 병인(etiology)에 따라, 인슐린의 절대적 결핍(결핍되거나 감소된 인슐린 분비) 또는 상대적 결핍으로 인한 수 개의 형태의 당뇨병을 구분짓는다. I형 진성 당뇨병(IDDM, 인슐린-의존성 진성 당뇨병)은 일반적으로 연령 20세 미만의 청소년에서 발생한다. 인슐린 합성을 담당하는 랑게르한스섬의 베타 세포의 후속적 파괴로 인한 췌도염을 야기하는 자가면역 병인이 존재하는 것으로 추정된다. 또한, 성인의 잠재적 자가면역 당뇨병[참조: LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001]에서, 베타 세포는 자가면역 공격으로 인해 파괴된다. 남아있는 췌장 섬 세포에 의해 생성되는 인슐린의 양은 매우 낮고, 이는 상승된 혈당 수준(고혈당)을 야기한다. II형 진성 당뇨병은 일반적으로 고령자에서 발생한다. 이는 특히, 간 및 골격근에서 인슐린에 대한 저항성과 관련되지만, 또한 랑게르한스섬의 결함과도 관련된다. 높은 혈당 수준(및 또한 높은 혈중 지질 수준)은 차례로 베타 세포 기능의 장애 및 베타 세포 사멸의 증가를 야기한다.
지속적으로 또는 부적합하게 제어된 고혈당은 넓은 범위의 병리학과 관련된다. 당뇨병은 심하게 장애를 초래하는 질환(very disabling agent)인데, 이는 오늘날의 통상적인 항-당뇨병 약물이 고혈당 및 저혈당 수준의 발생을 완전히 예방하는데 충분한 정도로 혈당 수준을 잘 제어하지 못하기 때문이다. 범위 밖의 혈당 수준은 독성이고, 장기간 합병증, 예를 들면, 망막병증, 신장병증, 신경병증 및 말초 혈관 질환을 야기한다. 다수의 관련 상태, 예를 들면, 비만, 고혈압, 뇌졸중, 심장 질환 및 고지혈증이 있고, 이 때문에 당뇨병을 앓는 인간은 상당히 위험에 처해 있다.
비만은 후속 질환, 예를 들면, 심혈관 질환, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증의 증가된 위험 및 증가된 사망율과 관련된다. 당뇨병(인슐린 저항성) 및 비만은 "대사 증후군"의 일부이고, 이는 수개의 질환(또한, X 증후군, 인슐린-저항성 증후군, 또는 죽음의 사중주로서 지칭됨) 사이의 결합으로서 정의된다. 이들은 종종 동일한 환자에서 일어나고, II형 당뇨병 및 심혈관 질환의 발병에 대한 주요한 위험 인자이다. 지질 수준 및 글루코즈 수준의 조절이 II형 당뇨병, 심장 질환, 및 기타 대사 증후군의 발생을 치료하기 위해 요구된다는 점이 제안되어 왔다[참조: Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002].
유리 지방산 수용체 GPR40(또한 FFAR, FFAR1, 또는 FFA1로서 지칭됨)은 세포-표면 수용체 및 G-단백질 결합 수용체의 유전자 상과(superfamily)의 일원이고, 이는 처음에 소위 고아 수용체, 즉 상응하는 단백질에서 7개의 추정되는 막관통 영역의 예상되는 존재를 기초로 한 공지된 리간드가 없는 수용체로서 확인되었다[참조: Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547]. GPR40은 수개의 특정 세포 타입(췌장 β 세포 및 인슐린-분비 세포주, 뿐만 아니라 장내분비 세포, 미세포)에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀져 있고, 면역 세포, 비장세포, 및 인간 및 원숭이 뇌에서 발현되는 것으로 보고되었다. 한편, cAMP의 세포내 수준을 조절하는 Gs- 및 Gi-단백질의 활성화가 또한 보고되어 왔지만, 다양한 쇄 길이의 지방산은 GPR40에 대한 내인성 리간드를 나타내는 것으로 사료되고 이의 활성화는 세포내 시그널링 G 단백질의 Gq 부류(family)의 조절 및 상승된 칼슘 수준의 수반되는 유도와 주로 연계된다. GPR40은 장쇄 FFA, 특히 올레에이트, 뿐만 아니라 PPAR-감마 작용제(agonist) 로시글리타존에 의해 특히 활성화된다.
GPR40에 대한 활성제로서 역할을 하는 지방산이 인슐린 분비 세포에서 발현되는 GPR40 수용체를 통해 인슐린의 상승된 플라즈마 글루코즈-유도 분비를 증가시킨다는 것이 인지되어 왔다[참조: Itoh et al. (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311; Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410]. 초기 논란에도 불구하고, GPR40 작용제의 사용은 당뇨병의 치료를 위해 인슐린 방출을 증가시키는 데에 적절한 것으로 보인다[참조: Diabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807]. 통상적으로, 장기간의 당뇨병 치료는 섬 활성의 점진적 감소를 야기하고, 따라서, II형 당뇨병의 장기간의 치료 후, 환자는 그보다는 인슐린을 매일 주사하는 치료를 필요로 한다. GPR40 작용제는 섬 기능을 회복하고 보존하는 잠재력을 가질 수 있고, 따라서, GPR40 작용제는, GPR40 작용제가 II형 당뇨병 환자의 섬 기능의 감소 및 손실을 지연시키거나 예방할 수 있다는 점에서 또한 이로울 수 있다.
인크레틴 GLP-1(글루카곤-유사 펩타이드-1) 및 GIP(글루코즈-의존적 인슐린분비 펩타이드; 또한 위 억제 펩타이드로도 공지됨)가 인슐린 분비를 자극하고, DPP-4에 의해 생체 내에서 신속하게 불활성화된다는 것이 잘 확립되어 있다. 이들 펩티딜 호르몬은 소장의 상피에 위치한 내분비 세포에 의해 분비된다. 이들 내분비 세포가 소화관의 내강에서 글루코즈의 농도 증가를 감지하는 경우, 이들은 인크레틴 방출에 대한 촉발제(trigger)로서 작용한다. 인크레틴은 순환을 통해 췌장에서 베타 세포로 운반되고, 베타 세포가 소화되는 식사로부터 야기되는 혈당의 증가를 예상하여 보다 많은 인슐린을 분비하게 한다. 장내분비 세포로부터 CCK, GLP-1, GIP, PYY, 및 가능하게는 기타의 것을 포함하는 인크레틴의 방출에 대한 GPR40 조절 역할과 관련된 추가의 연구는, GPR40 조절제가 또한 간접적으로, 예를 들면, 인슐린 방출에 대한 GLP-1 및 가능하게는 GIP의 상승 효과에 의해 췌장 베타 세포로부터 인슐린 방출의 증가에 기여할 수 있고, 기타 방출 인크레틴 또한 대사 질환에서 GPR40 조절의 전반적으로 유리한 기여에 원인이 될 수 있다는 것을 제시한다. 인크레틴의 플라즈마 수준의 상승을 통한 인슐린 방출에 대한 GPR40 조절의 간접적 기여는 인크레틴 분해를 담당하는 효소의 억제제, 예를 들면, DPP-4의 억제제의 병용투여에 의해 추가로 증가될 수 있다.
인슐린 불균형은 II형 진성 당뇨병, 중증 대사 질환과 같은 상태를 야기한다. 인슐린 분비 조절에서 GPR40 기능 조절은, GPR40 기능을 조절할 수 있는 치료학적 제제가, 당뇨병 및 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 질환 및 이상지질혈증을 포함하는 질환과 연관된 상태와 같은 장애의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명의 목적은 G-단백질-결합 수용체 GPR40에 대해 활성이고, 특히 G-단백질-결합 수용체 GPR40의 작용제인, 이하에서 화학식 I의 화합물로서 기술될 신규한 화합물, 특히 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 시험관 내 및/또는 생체 내에서 G-단백질-결합 수용체 GPR40에 대한 활성 효과를 갖고, 약제로서 이를 사용하기 위한 적합한 약리학적 및 약동학적 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 신규한 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 특히 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병, 이상지질혈증 및/또는 비만의 치료를 위해 효과적인 GPR40 작용제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 환자에서 G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와의 병용물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 및 하기의 기술 및 실시예에 의해 당해 기술 분야의 당업자에게 명백하다.
GPR40 조절자, 예를 들면, WO 2004041266 (EP 1559422), WO 2007033002, WO 2009157418 및 WO 2012072691에 개시된 화합물은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 인다닐옥시디하이드로벤조푸라닐아세트산은 증진된 효능, 높은 대사 및/또는 화학적 안정성, 높은 선택성 및 내성(tolerability), 상승된 용해도, 및 안정한 염을 형성할 가능성과 같은 여러 가지 이점을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명은 WO 2012072691에 개시된 관련 화합물과 비교하여 산성 수성 매질에서 우수한 안정성을 가진 화합물을 제공한다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 이소폼(isoform), 호변체, 입체이성체, 대사물질, 프로드럭, 용매화물, 수화물, 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 혼합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
(Het)Ar은 탄소 원자를 통해 연결되어 있고, 페닐, 나프틸 및 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹으로 이루어진 그룹 (Het)Ar-G1으로부터 선택되고, 여기서, 상기 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹은 5 내지 10개의 환 구성 원자를 가지는데, 이 중에서 2 내지 9개의 환 구성원은 탄소 원자이고,
한 개의 환 구성원은 N, NH, NRN, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되는 치환되지 않거나 치환된 헤테로원자이거나, 또는
한 개의 환 구성원은 N이고, 두 번째 환 구성원은 N, NH, NRN, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되거나, 또는
두 개의 환 구성원은 N이고, 세 번째 환 구성원은 N, NH, NRN, O, S, S(=O), 및 S(=O)2로부터 선택되고,
상기 나프틸에서, 화학식 I의 인다닐-O 원자에 부착되지 않은 환은 부분적으로 포화될 수 있고,
상기 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹에서, 화학식 I의 인다닐-O 원자에 부착되지 않은 환은 부분적으로 포화될 수 있으며, 적어도 하나의 방향족 환은 헤테로원자를 포함하고, 임의로
부분적으로 또는 완전히 포화된 다리(bridge)에서 한 개의 환 구성원은 N, NH, NRN, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2으로 대체되거나, 또는
부분적으로 또는 완전히 포화된 다리에서 한 개의 환 구성원은 N, NH 또는 NRN로 대체되고, 두 번째 환 구성원은 NH, NRN, O, S, C(=O), S(=O) 또는 S(=O)2로 대체되거나, 또는
완전히 포화된 다리에서 두 개의 인접하지 않은 환 구성원은 O 원자에 의해 대체되고,
여기서, 상기 언급된 그룹들은 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 R1 그룹으로 치환되고;
R1은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C1 -4-알킬-NH-, (C1 -4-알킬)2N-, C1 -4-알킬, C2-4-알케닐, C2 -4-알키닐, OH, HO-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-O-, C1 -4-알킬-O-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-S-, C1 -4-알킬-S(=O)-, C1 -4-알킬-S(=O)2-, C3 -6-사이클로알킬 및 C3 -6-사이클로알킬-O-로 이루어진 그룹 R1-G1으로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브모이어티(submoiety)는 1 내지 5개의 F 원자로 임의로 치환되고;
RN은 C1 -4-알킬, C3 -4-알케닐, HO-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-O-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-C(=O)-, C1 -4-알킬-S(=O)2-, 및 C3 -6-사이클로알킬로 이루어지는 그룹 RN-G1으로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브모이어티는 1 내지 5개의 F 원자로 임의로 치환되고;
상기 언급한 임의의 정의에서, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 알킬 그룹 또는 서브-그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
정의 내에서 사용된 확장 -Gn은 각각의 치환체의 속(genus) n을 식별하도록 의도되었다. 예를 들어, R1-G1은 치환체 R1의 속 1을 정의한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, G-단백질-결합 수용체 GPR40을 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 특징으로 하는, G-단백질-결합 수용체 GPR40을 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 대사 질환 또는 장애, 예를 들면, 당뇨병, 이상지질혈증 및/또는 비만의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 대사 질환 또는 장애, 예를 들면, 당뇨병, 이상지질혈증 및/또는 비만의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 및 하기에 기술된 치료학적 방법을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 및 하기에 기술된 치료학적 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용하여 G-단백질-결합 수용체 GPR40를 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, G-단백질-결합 수용체 GPR40를 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, G-단백질-결합 수용체 GPR40을 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용한 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 및 하기에 기술된 명세서 및 실험 부분으로부터당해 기술 분야의 당업자에게 명백하다.
달리 언급하지 않는 한, 그룹, 잔기, 및 치환체, 특히 (Het)Ar, R1 및 RN은 상기 및 하기에 정의된 바와 같다. 잔기, 치환체, 또는 그룹이 화합물에서 수회 나타나는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 개별적인 그룹 및 치환체의 몇몇의 바람직한 의미는 하기에 제공될 것이다. 이들 정의의 전부 및 각각은 서로 조합될 수 있다.
( Het ) Ar :
( Het ) Ar - G1 :
그룹 (Het)Ar은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같이 그룹 (Het)Ar-G1으로부터 선택된다.
( Het ) Ar - G2 :
하나의 양태에 따르면, 그룹 (Het)Ar은 페닐, 나프틸 및 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹으로 이루어진 그룹 (Het)Ar-G2로부터 선택되고, 여기서, 상기 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹은 5 내지 10개의 환 구성 원자를 가지는데, 이 중에서 2 내지 9개의 환 구성원은 탄소 원자이고,
한 개의 환 구성원은 N, NH, NRN, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 헤테로원자이거나, 또는
한 개의 환 구성원은 N이고, 두 번째 환 구성원은 N, NH, NRN, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되거나, 또는
두 개의 환 구성원은 N이고, 세 번째 환 구성원은 N, NH, NRN, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되고,
상기 나프틸에서, 화학식 I의 인다닐-O 원자에 부착되지 않은 환은 부분적으로 포화될 수 있고,
상기 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹에서, 화학식 I의 인다닐-O 원자에 부착되지 않은 환은 부분적으로 포화될 수 있으며, 적어도 하나의 방향족 환은 헤테로원자를 포함하고, 임의로
부분적으로 또는 완전히 포화된 다리에서 한 개의 환 구성원은 N, NH, NRN, O 또는 S로 대체되거나, 또는
부분적으로 또는 완전히 포화된 다리에서 한 개의 환 구성원은 N, NH 또는 NRN로 대체되고, 두 번째 환 구성원은 NH, NRN, O 또는 S로 대체되고,
여기서, 상기 언급된 그룹들은 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 R1 그룹으로 치환된다.
( Het ) Ar - G3 :
하나의 양태에 따르면, 그룹 (Het)Ar은,
페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 그룹 (Het)Ar-G3으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹 중 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며, 여기서, 독립적으로 NH 그룹은 NRN 그룹에 의해 임의로 대체된다.
( Het ) Ar - G4 :
하나의 양태에 따르면, 그룹 (Het)Ar은,
페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 그룹 (Het)Ar-G4로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹 중 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며, 여기서, 독립적으로 NH 그룹은 NRN 그룹에 의해 임의로 대체된다.
( Het ) Ar - G5 :
또다른 양태에서, 그룹 (Het)Ar은,
Figure pct00002
로 이루어진 그룹 (Het)Ar-G5로부터 선택되고,
여기서, 상기 그룹 중 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
( Het ) Ar - G5a :
또다른 양태에서, 그룹 (Het)Ar은,
Figure pct00003
로 이루어진 그룹 (Het)Ar-G5a로부터 선택되고, 이는, R1으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
( Het ) Ar - G5b :
또다른 양태에서, 그룹 (Het)Ar은,
Figure pct00004
로 이루어진 그룹 (Het)Ar-G5b로부터 선택되고,
여기서, 상기 그룹 중 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
( Het ) Ar - G5c :
또다른 양태에서, 그룹 (Het)Ar은,
Figure pct00005
로 이루어진 그룹 (Het)Ar-G5c로부터 선택되고,
여기서, 상기 그룹 중 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
( Het ) Ar - G6 :
또다른 양태에서, 그룹 (Het)Ar은,
Figure pct00006
Figure pct00007
로 이루어진 그룹 (Het)Ar-G6으로부터 선택된다.
R 1 :
R 1 - G1 :
그룹 R1은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 그룹 R1-G1으로부터 선택된다.
R 1 - G2 :
또다른 양태에서, 그룹 R1은 F, Cl, Br, C1 -4-알킬, C2 -4-알키닐, HO-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-O-C1 -4-알킬, CN, NH2, C1 -4-알킬-NH-, (C1 -4-알킬)2N-, OH, C1 -4-알킬-O-, C1-4-알킬-S(=O)-, C1 -4-알킬-S(=O)2-, C3 -6-사이클로알킬 및 C3 -6-사이클로알킬-O-로 이루어진 그룹 R1-G2로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브모이어티는 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다.
R 1 - G3 :
또다른 양태에서, 그룹 R1은 F, Cl, Br, C1 -4-알킬, F2HC-, F3C-, HO-C1 -4-알킬, H3C-O-C1 -4-알킬, H3C-NH-, (H3C)2N-, CN, OH, C1 -4-알킬-O-, F2HC-O-, F3C-O-, H3C-S(=O)-, H3C-S(=O)2-, C3 -5-사이클로알킬 및 C5 -6-사이클로알킬-O-로 이루어진 그룹 R1-G3으로부터 선택된다.
R 1 - G4 :
또다른 양태에서, 그룹 R1은 F, Cl, Br, C1 -3-알킬, F2HC-, F3C-, HO-CH2-, H3C-O-CH2-, H3C-NH-, (H3C)2N-, CN, OH, C1 -3-알킬-O-, F2HC-O-, F3C-O-, H3C-S(=O)2- 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 R1-G4으로부터 선택된다.
R 1 - G5 :
또다른 양태에서, 그룹 R1은 F, H3C-, F3C-, NC-, HO-H2C-, (H3C)2N-, H3C-O-, HF2C-O-, F3C-O- 및 H3C-S(=O)2-로 이루어진 그룹 R1-G5으로부터 선택된다.
R 1 - G6 :
또다른 양태에서, 그룹 R1은 F, H3C-, F3C-, NC-, H3C-O-, HF2C-O- 및 F3C-O-로 이루어진 그룹 R1-G6으로부터 선택된다.
R N :
R N - G1 :
그룹 RN은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 그룹 RN-G1로부터 선택된다.
R N - G2 :
또다른 양태에서, 그룹 RN은 C1 -3-알킬, HO-C1 -4-알킬, C1 -3-알킬-O-C1 -4-알킬, C1-3-알킬-C(=O)-, C1 -3-알킬-S(=O)2-, 및 C4 -6-사이클로알킬-로 이루어진 그룹 RN-G2로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬 그룹 또는 서브모이어티는 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환된다.
R N - G3 :
또다른 양태에서, 그룹 RN은 C1 -3-알킬, HO-C1 -4-알킬, H3C-O-C1 -4-알킬, H3C-C(=O)-, 및 H3C-S(=O)2-로 이루어진 그룹 RN-G3로부터 선택된다.
R N - G4 :
또다른 양태에서, 그룹 RN은 C1 -3-알킬, HO-C1 -4-알킬, 및 H3C-C(=O)-로 이루어진 그룹 RN-G4로부터 선택된다.
R N -G5:
또다른 양태에서, 그룹 RN은 C1 -3-알킬, 바람직하게는 메틸로 이루어진 그룹 RN-G5로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 아속(subgeneric) 양태(E)의 예는 하기 표에 기술되어 있고, 여기서, 각각의 양태의 각각의 치환체 그룹은 상기한 정의에 따라서 정의되고, 화학식 I의 모든 다른 치환체는 상기한 정의에 따라서 정의된다:
Figure pct00008
(Het)Ar이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹 중 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로부터 임의로 치환되며;
R1은 F, Cl, Br, C1 -4-알킬, C2 -4-알키닐, HO-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-O-C1 -4-알킬, CN, NH2, C1 -4-알킬-NH-, (C1 -4-알킬)2N-, OH, C1 -4-알킬-O-, C1 -4-알킬-S(=O)-, C1 -4-알킬-S(=O)2-, C3 -6-사이클로알킬 및 C3 -6-사이클로알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브모이어티는 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고;
RN은 C1 -3-알킬, HO-C1 -4-알킬, H3C-O-C1 -4-알킬, H3C-S(=O)2-, 및 C1 -3-알킬-C(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
(Het)Ar이
Figure pct00009
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, 상기 그룹 중 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 임의로 치환되고;
R1은 F, Cl, Br, C1-4-알킬, F2HC-, F3C-, HO-C1-4-알킬, H3C-O-C1-4-알킬, H3C-NH-, (H3C)2N-, CN, OH, C1 -4-알킬-O-, F2HC-O-, F3C-O-, H3C-S(=O)-, H3C-S(=O)2-, C3 -5-사이클로알킬 및 C5 -6-사이클로알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하다.
이들의 호변체 및 입체이성체, 이의 염, 또는 이의 임의의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 특히 바람직한 화합물들은 하기 실험 부분에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화합물들 및 이의 중간체들는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지되고 유기 합성 문헌에 기술된 합성의 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 화합물들은 하기에 보다 완전히 설명되는, 특히 실험 부분에서 기술되는 제조 방법과 유사하게 수득된다. 일부의 경우, 반응식을 수행하는데 채택된 순서는 변할 수 있다. 당업자에게 공지되어 있지만 본원에 상세히 기술되지 않은 이들 반응의 변형이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들의 일반적 제조 방법은 하기의 반응식을 연구하는 당업자에게 명백할 것이다. 출발 화합물들은 시판되거나, 문헌 또는 본원에 기술된 방법으로 제조될 수 있거나, 또는 유사하거나 비슷한 방식으로 제조될 수 있다. 반응을 수행하기 전에, 화합물 내의 임의의 상응하는 관능 그룹을 통상적인 보호 그룹을 사용하여 보호할 수 있다. 이들 보호 그룹은 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 반응 순서 내에서 적합한 단계에서 다시 분리(cleaved)될 수 있다.
본 발명의 화합물 I은 바람직하게는 에스테르로 보호된 카복실산 그룹을 갖는 전구체 1로부터 접근되며(반응식 1), 여기서, (Het)Ar은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다. 에스테르 그룹을 산, 예를 들면, 염산 또는 황산, 또는 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 또는 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 가수분해하여, 카복실산을 수득할 수 있다. 가수분해는 바람직하게는 수성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 또는 디메틸 설폭사이드와 배합된 물에서, 0 내지 120℃에서 수행한다. 3급-부틸 에스테르는 바람직하게는 산성 조건 하에, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산 하에서, 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트 중에서 분리된다. 유리하게는 벤질 에스테르를 전이 금속, 바람직하게는 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소를 사용하여 분리한다. 페닐 환 상 전자 공여 그룹, 예를 들면, 메톡시를 갖는 벤질 에스테르는, 또한 산화 조건하에서 제거될 수 있다; 세릭 암모늄 니트레이트(CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노퀴논(DDQ)은 이러한 접근법에 대해 통상적으로 사용되는 시약이다.
반응식 1
Figure pct00010
화합물 1은 빌딩 블록 2, 3 및 4(반응식 2)를 사용하여 조립될 수 있고, 여기서, (Het)Ar은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다.
반응식 2
Figure pct00011
빌딩 블록 3 및 4는 미쓰노부 반응의 조건 또는 이의 변형을 사용하는 입체선택적 방식으로 조합될 수 있고(반응식 3), 여기서, (Het)Ar은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다. 반응은 일반적으로 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 또는 이의 혼합물 중의 포스핀 및 아조디카복실산 에스테르 또는 아미드를 사용하여 -30 내지 100℃에서 수행한다. 종종 사용되는 포스핀은 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀이고, 이는 통상적으로 디메틸 아조디카복실레이트, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트, 디-(4-클로로벤질) 아조디카복실레이트, 디벤질 아조디카복실레이트, 디-3급-부틸 아조디카복실레이트, 아조디카복실산 비스-(디메틸아미드), 아조디카복실산 디피페리다이드, 또는 아조디카복실산 디모르폴라이드와 배합된다.
반응식 3
Figure pct00012
그룹 (Het)Ar은 다양한 전구체로부터 출발하여 산소를 통해 인단 모이어티에 부착될 수 있고(반응식 4), 여기서, (Het)Ar은 상기 및 하기에 정의된 의미를 갖는다. 두 개의 부분은 하이드록시 그룹(X 또는 Z는 OH를 나타냄)으로 장식된 하나와 보론산 그룹(X 또는 Z는 B(OH)2를 나타냄)으로 장식된 다른 하나 중의 하나를 사용하여 결합될 수 있다. 따라서, 갖춰진 두 개의 빌딩 블록은 0 내지 60℃에서 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서, 염기, 예를 들어, 피리딘 또는 트리에틸아민, 분자체(molecular sieves), 임의로 공 산화제, 예를 들어, 산소의 존재하에 구리(II) 아세테이트를 사용하여 커플링될 수 있다. 대안적으로, 산소를 통한 (Het)Ar 및 인단 사이의 결합은 OH 그룹(Z=OH)을 갖는 인단 모이어티와 이탈기(X= 예를 들어, F, Cl, Br, I)를 갖는 (Het)Ar의 커플링 반응 후에 형성될 수 있다. OH 그룹의 O는 친핵성 치환 또는 전이 금속 촉매된 반응에 의해 이탈기를 대체한다. 전자의 절차는 염기, 예를 들어, Cs2CO3, K2CO3, KOH, 트리에틸아민 또는 NaH의 존재 하에, 바람직하게는 용매, 예를 들어, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 알코올, 물 또는 이의 혼합물 중에서 0 내지 220℃에서 하이드록실화된 인단과 커플링되는 전자 부족 (Het)Ar 그룹에 특히 적합하다. 전이 금속 촉매된 커플링 반응은 이탈기로서 Cl, Br 또는 I를 갖는 (Het)Ar 그룹에 사용된다. 적합한 전이 금속 촉매는 보통 팔라듐 또는 구리로부터 유도된다. 활성 촉매는 전이 금속의 원소 형태이거나 또는 전이 금속의 염, 예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플레이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 형성될 수 있고, 이는 임의로 리간드, 예를 들어, 포스핀, 예를 들어, 트리-3급-부틸포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 임의로 치환된 바이페닐-디사이클로헥실-포스핀, 임의로 치환된 바이페닐-디-3급-부틸-포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀 또는 트리푸릴포스핀, 포스파이트, 1,3-이치환된 이미다졸 카르벤, 1,3-이치환된 이미다졸리딘 카르벤, 피리딘 또는 페난트롤린과 결합한다. 반응은 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 알코올, 물, 또는 이의 혼합물 중에서 바람직하게는 10 내지 180℃에서 염기, 예를 들어, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민의 존재 하에서 통상적으로 수행된다.
반응식 4
Figure pct00013
중간체 3 또는 이의 유도체 3''는 페닐프로피온산 유도체 6으로부터 제조될 수 있는 인다논 7로부터 수득될 수 있다(반응식 5). 6->7로의 분자내 아실화(프리델-크라프트 아실화)에 대한 다수의 접근법이 보고되어 있다. 반응은 촉매로서 루이스산을 사용하여 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복실산 무수물, 카복실산 클로라이드 또는 카복실산 플루오라이드, 또는 니트릴에서 출발하여 수행할 수 있다. 하기 루이스산은 보다 자주 사용되는 것들 중 일부이다: 브롬화수소산, 요오드화수소산, 염산, 황산, 인산, P4O10, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, ClSO3H, Sc(OSO2CF3)3, Tb(OSO2CF3)3, SnCl4, FeCl3, AlBr3, AlCl3, SbCl5, BCl3, BF3, ZnCl2, 몬트모릴로나이트, POCl3, 및 PCl5. 반응은, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 니트로벤젠, 클로로벤젠, 카본 디설파이드, 이의 혼합물 중에서, 또는 추가의 용매 없이 과량의 루이스산 중에서, 0 내지 180℃에서 수행할 수 있다. 카복실산은 바람직하게는 다중 인산 중 0 내지 120℃에서 반응하고, 반면 카복실산 클로라이드는 바람직하게는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중의 AlCl3와 0 내지 80℃에서 반응한다.
에난티오머적으로 풍부한 또는 순수한 형태의 알콜 3''을 제공하는 화합물 7의 케토 그룹의 이후의 환원 반응은 수소 또는 수소 공급원, 예를 들면, 포르메이트 또는 실란, 및 전이 금속 촉매(예를 들면, Ir, Rh, Ru 또는 Fe로부터 유도됨), 및 키랄성 보조제를 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 루테늄 착물, 예를 들면, 클로로{[(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔설포닐)-아미도}-(메시틸렌)루테늄(II)은 -20 내지 60℃에서 디클로로메탄 중 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에 예를 들면, 포름산을 사용하여 하이드록시 화합물 3''를 높은 에난티오머적 과량으로 전달할 수 있다. 대안적으로, 에난티오머적으로 순수한 [1,3,2]옥사자보롤과 배합된 보란을 환원제(코리-박시-시바타(Corey-Bakshi-Shibata) 반응 또는 코리-이쓰노(Corey-Itsuno) 반응)로서 사용할 수 있다. 이러한 접근법을 위한 통상적인 반응 조건은 0 내지 60℃에서 예를 들면, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 또는 이의 혼합물 중의 보란(예를 들면, 디메틸 설파이드와 착화됨) 및 (R)- 또는 (S)-3,3-디페닐-1-메틸테트라하이드로-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤이다.
반응식 5
Figure pct00014
제시된 합성 경로는 보호 그룹의 사용에 의존할 수 있다. 예를 들면, 존재하는 잠재적 반응 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카보닐, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 또는 이미노는, 반응 후 다시 분리되는 통상적인 보호 그룹에 의해 반응 동안 보호될 수 있다. 각각의 관능기에 대한 적합한 보호 그룹 및 이들의 제거는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 유기 합성 문헌에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하기한 이의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 이들의 시스 및 트랜스 이성체로 분리될 수 있고, 라세미 화합물은 이들의 에난티오머로 분리될 수 있다.
시스/트랜스 혼합물은, 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분리될 수 있다. 라세미체로서 발생하는 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 이들의 광학적 대장체(optical antipodes)로 분리될 수 있고, 화학식 I의 화합물의 부분입체이성체 혼합물들은 자체 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정을 사용하여 이들의 상이한 물리 화학적 특성을 이용함으로써 이들의 부분입체이성체로 분리될 수 있고; 이후에 수득되는 화합물이 라세미체인 경우, 이들은 하기 언급된 바와 같이 에난티오머로 분리될 수 있다.
라세미체들은 바람직하게는 키랄 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 광학 활성 용매로부터 결정화에 의해 분리되거나, 염 또는 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 광학 활성 물질을 라세미체 화합물과 반응시킴으로써 분리된다. 염을 염기성 화합물에 대해 에난티오머적으로 순수한 산 및 산성 화합물에 대해 에난티오머적으로 순수한 염기를 사용하여 형성할 수 있다. 부분입체이성체 유도체들은 에난티오머적으로 순수한 보조 화합물들, 예를 들면, 산, 이들의 활성화된 유도체, 또는 알콜을 사용하여 형성된다. 이에 따라 수득된 염들 또는 유도체들의 부분입체이성체 혼합물의 분리는 이들의 상이한 물리 화학적 특성, 예를 들면, 용해도 차이를 이용하여 달성할 수 있고; 유리 대장체는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분입체이성체 염들 또는 유도체들로부터 방출될 수 있다. 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용되는 광학 활성 산 및 보조 잔기로서 적용가능한 광학 활성 알콜은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
상기 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 염, 특히 약제학적 용도를 위한 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염들"은 모(parent) 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질된 기술된 화합물들의 유도체들을 언급한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 유리하게는 다음 실시예에 기술된 방법을 사용하여 수득할 수 있고 또한, 이러한 목적을 위해 문헌으로부터 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 방법과 조합될 수도 있다.
용어 및 정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 기술 내용 및 문맥에 비추어 당해 기술 분야의 당업자들에 의해 제공된 의미로 제공될 수 있다. 그러나, 반대로 기술되지 않는 한 명세서에 사용되는 경우, 하기의 용어는 지시된 의미를 갖고, 하기 관례에 따른다.
용어 "본 발명에 따른 화합물(들)", "화학식 I의 화합물(들)", "본 발명의 화합물(들)" 등은 이들의 호변체, 입체이성체 및 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이러한 화합물들의 용매화물 및 수화물(이러한 이의 호변체, 입체이성체 및 염의 용매화물 및 수화물을 포함함)을 포함하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적(preventative), 즉, 예방적(prophylactic), 또는 치료학적(therapeutic), 즉, 치유적(curative) 및/또는 완화적(palliative), 치료 둘 다를 포함한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 상기 상태(특히, 현성(manifest form))가 이미 발병된 환자의 치료학적 치료를 포함한다. 치료학적 치료는 특정한 징후의 증상을 완화하기 위한 증상 치료일 수 있거나, 징후의 상태를 역전시키거나 또는 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 멈추거나 또는 느리게 하기 위한 원인 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 예를 들어, 장기간에 걸친 치료학적 치료로서 뿐만 아니라 만성 요법을 위해 사용될 수 있다. 또한, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적 치료, 즉, 상기 언급한 상태가 발병할 위험에 처한 환자의 치료를 포함하고, 이에 따라 상기 위험을 감소시킨다.
본 발명이 치료를 필요로 하는 환자를 언급하는 경우, 이는 주로 포유동물, 특히 인간에서의 치료에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은, (i) 상기 구체적인 질환 또는 상태의 치료 또는 예방, (ii) 상기 구체적인 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 약화, 완화, 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기술된 구체적인 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연하는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "조절된" 또는 "조절하는", 또는 "조절하다(modulate(s))"는, 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 하나 이상의 화합물로 G-단백질-결합 수용체 GPR40을 활성화시킴을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "매개된" 또는 "매개하는" 또는 "매개하다"는, 달리 나타내지 않는 한, (i) 상기 구체적인 질환 또는 상태의 예방을 포함하는 치료, (ii) 상기 구체적인 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 약화, 완화, 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기술된 구체적인 질환 또는 상태 중 하나 이상의 증상의 개시의 예방 또는 지연에 관한 것이다.
본원에 사용되는 용어 "치환된"은 상기 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환이 허용가능한 안정한 화합물을 야기한다면 지정된 원자, 라디칼 또는 모이어티 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미한다.
하기 정의된 그룹, 라디칼, 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹에 선행하여 지정되고, 예를 들어, C1 -6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 하위그룹을 포함하는 그룹에 대해, 마지막 명명된 서브 그룹이 라디칼 부착점이고, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬-"은 C1 -3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 후자는 코어에 또는 치환체가 부착된 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학명의 형태로 도시된 경우와 화학식으로서 나타낸 경우가 불일치하는 경우, 화학식이 우선한다.
별표는 정의된 바와 같은 코어 분자에 연결되는 결합을 나타내기 위해 하위-화학식(sub-formulas)에서 사용될 수 있다.
치환체의 원자의 번호 매김은 치환체가 부착된 코어 또는 그룹에 가장 가까운 원자에서 출발한다.
예를 들어, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 치환체
Figure pct00015
를 나타내고, 여기서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 세 번째 탄소 원자에 부착된다.
용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 각각 그룹
Figure pct00016
을 나타낸다.
별표는 정의된 바와 같은 코어 분자에 연결되는 결합을 나타내기 위해 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
그룹의 정의에서, 용어 "여기서, 각각의 X, Y 및 Z 그룹은 임의로 치환된다" 등은, 각각의 그룹 X, 각각의 그룹 Y 및 각각의 그룹 Z가 개별적인 그룹으로서 또는 각각 구성된 그룹의 일부로서 각각이 정의된 바와 같이 치환될 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 정의 "Rex는 H, C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O-를 나타내고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 Lex로 임의로 치환된다." 등은 용어 알킬을 포함하는 각각의 상기한 그룹, 즉, 각각의 그룹 C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬 및 C1 -3-알킬-O-에서, 알킬 모이어티가 정의된 바와 같은 Lex로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
구체적으로 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위를 통해, 제공된 화학식 또는 명칭은 호변체들 및 모든 입체-, 광학 및 기하학적 이성체들(예를 들면, 에난티오머들, 부분입체이성체들, E/Z 이성체들 등) 및 이의 라세미체들뿐만 아니라 개별적인 에난티오머들의 상이한 비율의 혼합물들, 부분입체이성체들의 혼합물들, 또는 상기한 형태의 임의의 혼합물을 포함할 수 있고, 여기서, 이러한 이성체들 및 에난티오머들은 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 염 뿐만 아니라 유리 화합물들의 용매화물 또는 화합물의 염들의 용매화물을 포함하는 이의 용매화물, 예를 들면, 수화물로 존재한다.
구절 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 적합한, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 용량형을 언급하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질된 기술된 화합물의 유도체를 언급한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제하거나 분리하는데 유용한 상기 언급한 것 이외에 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)은 또한 본 발명의 일부를 포함한다.
용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "C1 -n-알킬"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어 1 내지 n개의 탄소 원자를 가지는 비환형(acyclic), 포화된, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 C1 -5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C1 -n-알킬렌"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어 1 내지 n개의 C원자를 포함하는 비환형, 직쇄 또는 분지쇄의 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 C1 -4-알킬렌은 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))- , -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C2 -n-알케닐"은 상기 그룹의 탄소 원자 중 적어도 2개가 이중 결합으로 서로 결합된 경우, 적어도 두 개의 탄소 원자를 갖는 "C1 -n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대해 사용된다. 예를 들어, 용어 C2 -3-알케닐은 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2를 포함한다.
용어 "C2 -n-알키닐"은 상기 그룹의 탄소 원자 중 적어도 2개가 삼중 결합으로 서로 결합된 경우, 적어도 두 개의 탄소 원자를 갖는 "C1 -n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대해 사용된다. 예를 들어, 용어 C2 -3-알키닐은 -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH를 포함한다.
단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어 사용되는 용어 "C3 -n-카보사이클릴"은 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭, 포화되거나 또는 불포화된 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 탄화수소 라디칼은 바람직하게는 비방향족이다. 바람직하게는 3 내지 n개의 C 원자는 하나 또는 두 개의 환을 형성한다. 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템의 경우, 상기 환은 단일 결합으로 통해 서로 부착될 수 있거나, 또는 융합될 수 있거나, 또는 스피로사이클릭 또는 브릿징된 환 시스템을 형성할 수 있다. 예를 들면, 용어 C3 -10-카보사이클릴은 C3 -10-사이클로알킬, C3 -10-사이클로알케닐, 옥타하이드로펜탈레닐, 옥타하이드로인데닐, 데카하이드로나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 가장 바람직하게는 용어 C3 -n-카보사이클릴은 C3 -n-사이클로알킬, 특히 C3 -7-사이클로알킬을 나타낸다.
용어 "C3 -n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, 3 내지 n개의 C 원자를 가지는 사이클릭, 포화된, 비분지형의 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 사이클릭 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭일 수 있고, 가장 바람직하게는 모노사이클릭이다. 이러한 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 헤테로방향족 그룹은, 달리 명시되지 않는 한, N, NH, NRN, O 또는 S(O)r(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭-환 시스템을 의미하고, 여기서, 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이고, RN은 바람직하게는 C1 -3-알킬 그룹이고, 여기서 상기 환 시스템은 카보닐 그룹을 가질 수 있다. 보다 바람직하게는 본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어, N, NH, NRN, O 또는 S(O)r(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭-환 시스템을 의미하고, 여기서, 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이고, RN은 바람직하게는 메틸 그룹이고, 여기서 상기 환 시스템은 카보닐 그룹을 가질 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 가능한 이성체 형태 모두를 포함하도록 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로아릴" 또는 헤테로방향족 그룹은 하기 예시적인 구조를 포함하며, 여기서, 적합한 원자가가 유지되는 한, 각각의 형태는 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있으므로, 라디칼로서 도시하지 않았다.
Figure pct00017
상기 제공된 다수의 용어는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있고, 각각의 경우에, 서로 독립적으로, 상기한 의미 중 하나를 가진다.
화학적 안정성
분해 동력학(degradation kinetics)은 위장관의 산성 부분에서 화합물의 화학적 안정성을 시뮬레이션 하는 데 사용된다. 본 발명의 화합물은 WO 2012072691에서 명백하게 개시된 대부분의 화합물과 비교하여 산성의 수성 매질(pH 값 약 1.2)에서 우세한 화학적 안정성을 보여준다. 따라서, 인간의 질환을 치료하기 위한 의약품으로서 이들의 적용은 덜 제한되고 덜 문제된다.
pH 값 약 1.2에서 본 발명의 화합물의 화학적 안정성은 하기와 같이 결정된다:
화합물을 아세토니트릴/0.1M 수성 HCl(2:3, pH 약 1.2)의 혼합물 또는 아세토니트릴/Mcllvaine 완충액 pH 7.4(2:3)의 혼합물 중에 HPLC 바이알에서 용해시켜 약 0.25mg/ml의 농도를 수득한다. 상기 바이알을 그 후 HPLC 오토샘플러 시스템으로 옮기고 37℃의 온도에서 유지시켰다. 첫 번째 샘플을 채취하여 즉시 UV DAD 검출기를 가진 표준 HPLC 시스템에 주입한다. 추가의 샘플을 2, 4, 6, 8 및 10시간 후에 주입한다. 화합물의 분해는 HPLC 표준 구배 방법을 사용하여 각각의 주입에 대한 화합물의 회수율[%]을 결정함으로써 측정한다. 따라서, 첫 번째 주입(AUt0)에 대한 메인 피크의 피크 면적을 결정하고, 이것을 100%로 설정한다. 메인 피크의 피크 면적은 또한 추가의 주입(AUtn, n= 2, 4, 6, 8, 10)에 대해서도 결정되고, 분수 (AUt0)/(AUtn, n=2, 4, 6, 8, 10)로서 표현된다.
상기 기술된 바와 같이 결정되는, pH 값 약 1.2에서 2시간 후의 본 발명에 따른 화합물의 회수율은 일반적으로 90% 이상이고, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 98% 이상이다.
하기 표는 본 발명에 따른 화합물과 WO 2012072691의 화합물의 pH 값 약 1.2에서 2시간 후의 회수율을 비교한다.
Figure pct00018
상기 표에 기술된 케이스 WO 2012072691의 실시예의 화학적 구조:
Figure pct00019
약리학적 활성:
본 발명의 화합물의 활성은 하기 검정을 사용하여 증명될 수 있다:
IPOne 검정 시스템을 사용하는 IP1 누적 측정 - 인간 GPR40 수용체를 안정적으로 발현하는 1321N1 세포(Euroscreen, Belgium)를 검정하기 24시간 전에 10% FCS, 1% Na-피루베이트 및 400μg/mL G418을 포함하는 배양 배지 중 화이트 384-웰 플레이트에 시딩한다. IP1을 제조자의 설명서(Cisbio Bioassays, France)에 따라 검정한다. 간단히, 검정을 배양 배지를 자극 완충액(Hepes 10mM, CaCl2 1mM, MgCl2 0.5mM, KCl 4.2mM, NaCl 146mM, 글루코즈 5.5mM 및 LiCl 50mM, pH 7.4)으로 교체함으로써 시작한다. 세포를 LiCl을 포함하는 자극 완충액에 희석시킨 화합물을 첨가하여 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 자극시킨다. 검정을 제조자에 의해 제공된 HTRF-컨쥬게이트(IP1-d2 및 Anti-IP1 cryptate Tb) 및 용해 완충액을 첨가하여 정지한다. 실온에서 1시간 항온처리한 후, 플레이트를 EnVisionTM(Perkin Elmer)를 사용하여 측정한다. 이어서, 665/615nM에서 수득한 형광 비를 사용하여 IP1 참조 곡선을 사용하여 내삽(interpolation)하고 가변 힐 슬로프(variable hill slope)를 가능하게 하는 S자 곡선 피팅에 의해 Assay Explorer 3.3 소프트웨어(Accelrys, Inc.)를 사용하여 pEC50 값을 계산한다.
본 발명에 따른 화합물은 통상적으로 약 1nM 내지 약 10μm, 바람직하게는 1μm 미만, 보다 바람직하게는 100nM 미만 범위의 EC50 값을 가진다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 EC50 값을 하기 표에 나타낸다. 화합물의 번호는 실험 부분에서 실시예의 번호에 상응한다.
Figure pct00020
G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성, 특히 작용 활성을 조절하는 이들의 능력의 관점에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(이의 상응하는 염을 포함함)은 G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성화에 의해 영향을 받을 수 있거나 매개되는 모든 질환 또는 상태의 치료에 이론적으로 적합하다.
따라서, 본 발명은 약제로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 환자, 바람직하게는 인간에서 G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 당해 포유동물에서 G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
G-단백질-결합 수용체 GPR40의 작용제에 의해 매개되는 질환 및 상태는 대사 질환 또는 상태를 포함한다. 하나의 측면에 따르면, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 진성 당뇨병, 특히 II형 당뇨병, I형 당뇨병, 당뇨병의 합병증(예를 들면, 망막병증, 신장병증 또는 신경병증, 당뇨발, 궤양 또는 대혈관병증), 대사 산증 또는 케톤증, 반응 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코즈 대사 장애, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 다양한 기원의 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 관련 질환, 비만, 고혈압, 만성 심부전, 부종 및 고뇨산혈증의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 베타-세포 변성, 예를 들면, 췌장 베타 세포의 아폽토시스 또는 괴사의 예방에 적합하다. 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 췌장 세포 기능의 개선 또는 회복에 적합하고, 또한 췌장 베타 세포의 수 및 크기 증가에 적합하다.
따라서 또다른 측면에 따르면, 본 발명은, 환자에서 대사 질환의 예방, 지연, 진행의 서행 및/또는 치료, 특히 혈당 조절 및/또는 베타 세포 기능 개선에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은, II형 당뇨병, 과체중, 비만, 당뇨병의 합병증 및 관련 병리학적 상태의 예방, 지연, 진행의 서행 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 하나 이상의 하기 치료학적 과정에 사용하기에 적합하다:
- 대사 질환, 예를 들면, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 불충분한 글루코즈 저항성, 인슐린 저항성, 과혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군, 대사 증후군, 비만, 고혈압, 만성 전신성 염증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 죽상동맥경화증, 내피 기능장애 또는 뼈-관련 질환(예를 들면, 골다공증, 류마티스 관절염 또는 골관절염)의 예방, 지연, 진행의 서행 또는 치료;
- 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 플라즈마 글루코즈, 식후 플라즈마 글루코즈 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소;
- 교란된 글루코즈 저항성, 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군에서 II형 당뇨병으로의 진행의 예방, 지연, 진행의 서행 또는 역전;
- 당뇨병의 합병증, 예를 들어 망막병증, 신장병증 또는 신경병증, 당뇨발, 궤양 또는 대혈관병증 중에서 선택되는 상태 또는 질환의 예방, 지연, 진행의 서행 또는 치료;
- 체중 감소, 또는 체중 증가의 예방 또는 체중 감소의 지원;
- 췌장 베타 세포의 분해의 예방 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복;
- 인슐린 민감성의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 예방 또는 치료.
특히, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 비만, 당뇨병(I형 및 II형 당뇨병, 바람직하게는 II형 진성 당뇨병을 포함함) 및/또는 당뇨병의 합병증(예를 들어, 망막병증, 신장병증 또는 신경병증, 당뇨발, 궤양 또는 대혈관병증)의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 II형 진성 당뇨병을 치료하는데 가장 특히 적합하다.
하루에 적용가능한 화학식 I의 화합물의 용량 범위는 보통 환자의 체중 kg 당 0.001 내지 10mg이고, 예를 들어 환자의 체중 kg 당 0.01 내지 8mg이다. 각각의 용량 단위는 용이하게는 0.1 내지 1000mg, 예를 들면, 0.5 내지 500mg을 포함할 수 있다.
실제 치료학적 유효량 또는 치료학적 용량은 물론 당해 기술분야의 당업자에의해 공지된 인자, 예를 들면, 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환 중증도에 좌우될 수 있다. 임의의 경우에, 상기 화합물 또는 조성물은 치료학적 유효량이 환자의 고유한 상태를 기준으로 하여 전달되도록 하는 용량 및 방식으로 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가의 치료학적 제제와의 임의의 병용물을 포함하는 본 발명에 따른 화합물, 조성물은 경구, 경피, 흡입, 비경구 또는 설하 경로로 투여될 수 있다. 가능한 투여 방법 중에서, 경구 또는 정맥내 투여가 바람직하다.
약제학적 조성물
임의로 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용한 화학식 I의 화합물을 투여하는데 적합한 제제는 당해 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이고, 예를 들면, 정제, 알약, 캡슐제, 좌제, 로젠지, 트로키, 용액제, 시럽, 엘릭서제, 샤쉐제, 주사제, 흡입제 및 분말제 등을 포함한다. 경구 제형, 특히 고체 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제가 바람직하다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 유리하게는 전체로서 조성물의 0.1 내지 90 중량%, 예를 들면, 1 내지 70 중량%의 범위이다.
적합한 정제는, 예를 들면, 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 함께 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개 층으로 이루어질 수 있다. 목적하는 제제에 적합한 특정한 부형제, 담체 및/또는 희석제는 전문 지식을 기초로 하여 당업자에게 친숙할 것이다. 바람직한 것은 특정한 제형 및 목적하는 투여 방법에 적합한 것이다. 본 발명에 따른 제제 또는 제형은 당업자에게 친숙한 그 자체가 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제, 담체 및/또는 희석제를 혼합하거나 배합하여 제조될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 추가로 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 추가의 치료학적 제제와 병용될 수 있다. 하나의 양태에 따르면, 추가의 치료학적 제제는 상기한 질환 또는 상태, 특히 대사 질환 또는 상태, 예를 들면, 진성 당뇨병, 비만, 당뇨병 합병증, 고혈압, 고지혈증과 관련된 질환 또는 상태의 치료에 유용한 치료학적 제제의 그룹으로부터 선택된다. 이러한 병용물에 적합한 추가의 치료학적 제제는 특히, 예를 들면, 상기한 징후들 중 하나에 대해 하나 이상의 활성 물질의 치료학적 효과에 효력을 더하는 것 및/또는 하나 이상의 활성 물질의 용량을 감소시킬 수 있는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 항당뇨병 제제, 과체중 및/또는 비만의 치료를 위한 제제 및 고혈압, 심부전 및/또는 죽상동맥경화증의 치료를 위한 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용될 수 있다.
항당뇨병 제제는 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리나이드, 레파글리나이드, 티아졸리딘디온, PPAR-(알파, 감마 또는 알파/감마) 작용제 또는 조절제, 알파-글루코시다제 억제제, DPPIV 억제제, SGLT2-억제제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체 또는 아밀린 및 아밀린 유사체, 사이클로세트, 11β-HSD 억제제이다. 다른 적합한 병용 파트너는 단백질 티로신포스파타제 1의 억제제, 간에서 탈조절된 글루코즈 생성에 영향을 미치는 물질, 예를 들면, 글루코즈-6-포스파타제, 또는 프럭토스-1,6-비스포스파타제의 억제제, 글리코겐 포스포릴라제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포에놀 피루베이트 카복시키나제, 글리코겐 신타제 키나제 또는 피루베이트 데하이드로키나제의 억제제, 알파2-길항제, CCR-2 길항제 또는 글루코키나제 활성화제이다. 하나 이상의 지질강하제, 예를 들면, HMG-CoA-리덕타제 억제제, 피브레이트, 니코틴산 및 이의 유도체, PPAR-(알파, 감마 또는 알파/감마) 작용제 또는 조절제, PPAR-델타 작용제, ACAT 억제제 또는 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 담즙산-결합 물질, 예를 들면, 회장 담즙산 수송의 억제제, MTP 억제제, 또는 HDL-상승 화합물, 예를 들면, CETP 억제제 또는 ABC1 조절자 또한 병용 파트너로서 적합하다.
과체중 및/또는 비만의 치료를 위한 치료학적 제제는, 예를 들면, 칸나비노이드 1 수용체의 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 작용제, NPY5 또는 NPY2 길항제, β3-작용제, 렙틴 또는 렙틴 모방체, 5HT2c 수용체의 작용제이다.
고혈압, 만성 심부전 및/또는 죽상동맥경화증의 치료를 위한 치료학적 제제는, 예를 들면, A-II 길항제 또는 ACE 억제제, ECE 억제제, 이뇨제, β-차단제, Ca-길항제, 중추 작용 항고혈압제, 알파-2-아드레날린성 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 혈소판 응집 억제제 등이거나, 이의 배합물도 적합하다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 바람직하게는 종종 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드와 병용되어 고혈압 및 당뇨병의 합병증의 치료 또는 예방에 사용된다.
상기 언급된 병용 파트너에 대한 용량은 보통 일반적으로 추천되는 최저 용량의 1/5 내지 일반적으로 추천되는 용량의 1/1 이하이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물 및/또는 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 운동 및/또는 식이와 함께 투여한다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은, G-단백질-결합 수용체 GPR40의 활성화에 의해 영향을 받거나 이에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 특히 상기 및 하기에 기술된 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 상기 및 하기에 기술된 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 병용된 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 또다른 측면에서, 본 발명은, 상기 및 하기 기술된 하나 이상의 추가의 치료학적 제제의 치료학적 유효량과 병용된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을, G-단백질-결합 수용체 GPR40을 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, G-단백질-결합 수용체 GPR40을 활성화시켜 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 치료학적 제제와 병용된 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 시간차를 두고 행할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 둘 다 하나의 제형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제에 함께 존재할 수 있거나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 제형, 예를 들면, 소위 부품 키트(kit-of-parts)로서 개별적으로 존재할 수 있다.
결과적으로, 또다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 및 하기에 기술된 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은, 본 발명의 원리를 일례로서 예시하는 하기의 보다 상세한 실시예로부터 자명할 것이다.
실시예
서문:
일반적으로, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼은 제조된 화합물에 대해 수득되었다. Rf 값은 Merck 실리카 겔 60 F254 플레이트 및 254nm에서의 UV 광을 사용하여 측정한다.
용어 "주위 온도" 및 "실온"은 상호교환적으로 사용되고, 약 20℃의 온도를 지정한다.
생성물의 특성을 위해 사용되는 분석 HPLC 파라미터(TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고, FA는 포름산을 나타낸다);
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
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Figure pct00028
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Figure pct00031
Figure pct00032
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명을 이로 한정하고자 하는 것은 아니다.
중간체 1
[(S)-6- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00033
단계 1: (6-하이드록시-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
(6-하이드록시-벤조푸란-3-일)-아세트산(제조에 관해, WO 2008001931을 참조한다; 14.0g), 농축된 황산(5mL), 및 메탄올(250mL)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 물, 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:1→1:2)하여 표제 화합물을 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI+): m/z=207[M+H]+.
단계 2: (6-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
(6-하이드록시-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스테르(5.00g), 탄소 상 10% 팔라듐(0.50g), 및 메탄올(50mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소 분위기(3 bar)하에서 진탕(shake)한다. 촉매를 여과에 의해 분리시키고, 여과액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1→1:1)하여 라세미 표제 화합물을 수득한다. 질량 스펙트럼(ESI+): m/z=209[M+H]+.
에난티오머는 키랄 상의 SFC(컬럼: Daicel ADH, 5㎛, 250mm x 20mm; 용리액: scCO2/(이소프로판올+0.2% 디에틸아민) 80:20, 70mL/min)에 의해 분리될 수 있다:
(S)-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스테르: tR=2.33 min.
(R)-(6-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스테르: tR=2.75 min.
대안적으로, 순수한 에난티오머를 WO 2008001931에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다.
중간체 2
(S)-4- 브로모 -7- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-올
Figure pct00034
포름산(8.1mL)을 얼음 욕조에서 냉각된 디클로로메탄(50mL) 중의 트리에틸아민(25.6mL) 용액에 첨가한다. 4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(14.0g)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키고, 플라스크를 아르곤으로 5분 동안 퍼징한다. 클로로{[(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도}-(메시틸렌)루테늄(II)(0.85g; 대안적으로, 촉매는 디클로로(p-시멘)-루테늄(II) 이량체 및 N-[(1S,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠설폰아미드로부터 동일 반응계 내에서 형성된다)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10→50:50)하여 표제 화합물을 수득한다.
LC(방법 1): tR=1.04 min; 질량 스펙트럼(ESI+): m/z=213/215(Br)[M+H-H2O]+.
중간체 3
{(S)-6-[(R)-4- 브로모 -7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00035
테트라하이드로푸란(80mL) 중의 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(18.0g) 용액을 테트라하이드로푸란(320mL) 중의 [(S)-6-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일]-아세트산 메틸 에스테르(11.0g), (S)-4-브로모-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(12.0g) 및 트리부틸포스핀(19.3mL) 용액에 -10℃에서 45분 동안에 걸쳐 적가한다. 생성된 용액을 30분 동안 교반하고, 그 후 포화된 수성 NaHCO3 용액에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10→70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 1): tR=1.41 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=421[M+H]+.
중간체 4
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00036
교반 막대, {(S)-6-[(R)-4-브로모-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(7.0g), 비스-(피나콜라토)-디보론(5.6g), 칼륨 아세테이트(4.2g) 및 1,4-디옥산(100mL)으로 충전된 마이크로파 바이알을 10분 동안 아르곤으로 퍼징시킨다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)(0.60g)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화된 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1→70:30)하여 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 1): tR=1.48 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=469[M+H]+.
중간체 5
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4- 하이드록시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조 푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00037
수성 과산화수소 용액(35%, 3.7mL)을 얼음 욕조에서 냉각된 아세트산(30mL) 중의 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(5.0g) 용액에 적가한다. 용액을 냉각시키면서 0.5시간 동안 교반하고, 실온에서 또다른 2시간 동안 교반한다. 얼음 냉수(50mL) 및 2N 수성 NaOH 용액(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 80:20→60:40)하여 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 2): tR=1.01 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=359[M+H]+.
중간체 6
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4- 페녹시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00038
트리에틸아민(0.4mL)을 실온에서 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(0.15g), 페닐보론산(0.10g), 새로 활성화된 분자체 4A(1.0g), 구리(II) 아세테이트(78mg) 및 디클로로메탄(8mL)의 혼합물에 첨가한다. 플라스크를 O2로 퍼징시키고 밀봉한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 O2 분위기(1 bar) 하에서 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 90:10→80:20)하여 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 3): tR=0.81 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=435[M+H]+.
중간체 7
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(3- 메톡시 - 페녹시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00039
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3-메톡시-페닐보론산으로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.82 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=487[M+Na]+.
중간체 8
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(4- 메톡시 - 페녹시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드 로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00040
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-메톡시-페닐보론산으로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.78 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=487[M+Na]+.
중간체 9
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 페녹시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00041
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-메틸-페닐보론산으로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.90 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=471[M+Na]+.
중간체 10
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2,6-디메틸- 페녹시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00042
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2,6-디메틸-페닐보론산으로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.96 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=485[M+Na]+.
중간체 11
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4- 피리드 -3- 일옥시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00043
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 피리딘-3-보론산으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.08 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=436[M+H]+.
중간체 12
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4- 피리드 -2- 일옥시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00044
마이크로파 바이알을 교반 막대, {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(0.10g), 2-플루오로-피리딘(27mg), Cs2CO3(91mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL; 대안적으로 N-메틸-피롤리디논이 사용됨)으로 충전시킨다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 조사(irradiation)에 의해 130℃에서 30분 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1→80:20)하여 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 2): tR=1.15 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=436[M+H]+.
중간체 13
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00045
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-플루오로-벤조니트릴로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.18 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=460[M+H]+.
중간체 14
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 피리미드 -4- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00046
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-클로로-2-메틸-피리미딘으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.00 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=451[M+H]+.
중간체 15
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-피라진-2- 일옥시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00047
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-플루오로-피라진으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.11 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=437[M+H]+.
중간체 16
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4- 피리드 -4- 일옥시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00048
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-플루오로-피리딘으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=0.93 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=436[M+H]+.
중간체 17
{(S)-6-[(R)-4- 벤조티아졸 -2- 일옥시 -7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00049
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-클로로-벤조티아졸로부터 제조한다; K2CO3 및 아세토니트릴은 90℃에서 각각 염기 및 용매로서 사용된다. LC(방법 3): tR=0.78 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=492[M+H]+.
중간체 18
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -2- 일옥시 )-인단-1- 일옥 시]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00050
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸로부터 제조한다; K2CO3 및 아세토니트릴은 110℃에서 각각 염기 및 용매로서 사용된다. LC(방법 4): tR=0.72 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=489[M+H]+.
중간체 19
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(5- 트리플루오로메틸 - 피리드 -2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00051
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘으로부터 제조한다. LC(방법 5): tR=1.22 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=504[M+H]+.
중간체 20
{(S)-6-[(R)-4-(6- 클로로 - 피리다진 -3- 일옥시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00052
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3,6-디클로로-피리다진으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.11 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=471/473(Cl)[M+H]+.
중간체 21
{(S)-6-[(R)-4-(2- 시아노 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00053
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-플루오로-벤조니트릴로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.11 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=460[M+H]+.
중간체 22
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(4- 메틸설포닐 - 페녹시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00054
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 1-플루오로-4-메틸설포닐-벤젠으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.11 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=513[M+H]+.
중간체 23
{(S)-6-[(R)-4- 벤즈옥사졸 -2- 일옥시 -7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00055
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-클로로-벤즈옥사졸로부터 제조한다; K2CO3 및 아세토니트릴은 실온에서 각각 염기 및 용매로서 사용된다. LC(방법 4): tR=0.83 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=476[M+H]+.
중간체 24
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-퀴놀린-6- 일옥시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00056
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 퀴놀린-6-보론산으로부터 제조한다. LC(방법 4): tR=0.64 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=486[M+H]+.
중간체 25
{(S)-6-[(R)-4-(5- 디플루오로메톡시 - 피리드 -2- 일옥시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00057
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 5-디플루오로메톡시-2-클로로-피리딘으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.18 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=502[M+H]+.
중간체 26
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 트리플루오로메틸 - 피리드 -4- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00058
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-피리딘으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.10 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=504[M+H]+.
중간체 27
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(5- 플루오로 - 피리미드 -2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00059
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.03 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=455[M+H]+.
중간체 28
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메톡시 - 피리드 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00060
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-메톡시-5-피리딘보론산으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.19 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=466[M+H]+.
중간체 29
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메톡시 - 피리미드 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00061
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-메톡시-5-피리미딘보론산으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.10 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=467[M+H]+.
중간체 30
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메톡시 - 피리드 -4- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00062
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-메톡시-4-피리딘보론산으로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.15 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=466[M+H]+.
중간체 31
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 -3- 메톡시 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00063
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-시아노-3-메톡시-페닐보론산으로부터 제조한다. LC(방법 6): tR=1.18 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=490[M+H]+.
중간체 32
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H-인돌-5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00064
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 N-메틸-인돌-5-보론산으로부터 제조한다. LC(방법 4): tR=0.87 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=488[M+H]+.
중간체 33
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(퀴놀린-8- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00065
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 퀴놀린-8-보론산으로부터 제조한다. LC(방법 4): tR=0.64 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=486[M+H]+.
중간체 34
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(퀴놀린-2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00066
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 퀴놀린-2-보론산으로부터 제조한다. LC(방법 4): tR=0.86 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=486[M+H]+.
중간체 35
{(S)-6-[(R)-4-(2,4- 디시아노 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00067
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-플루오로-이소프탈로니트릴로부터 제조한다. LC(방법 6): tR=1.14 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=485[M+H]+.
중간체 36
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00068
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)보론산으로부터 제조한다. LC(방법 7): tR=0.36 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=489[M+H]+.
중간체 37
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-( 퀴나졸린 -2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00069
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-클로로-퀴나졸린으로부터 제조한다; K2CO3 및 아세토니트릴은 50℃에서 각각 염기 및 용매로서 사용된다. LC(방법 3): tR=0.53 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=487[M+H]+.
중간체 38
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(5- 요오도 - 피리드 -2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00070
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-플루오로-5-요오도-피리딘으로부터 제조한다. LC(방법 6): tR=1.24 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=562[M+H]+.
중간체 39
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00071
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 1-메틸-인다졸-5-보론산으로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.65 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=489[M+H]+.
중간체 40
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -6- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00072
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 1-메틸-인다졸-6-보론산으로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.65 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=489[M+H]+.
중간체 41
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1,6-디메틸-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00073
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 1,6-디메틸-인다졸-5-보론산으로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.89 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=503[M+H]+.
중간체 42
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 벤조티아졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00074
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-메틸-벤조티아졸-5-보론산으로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.91 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=506[M+H]+.
중간체 43
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 -3,5-디메틸- 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00075
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2,6-디메틸-4-플루오로-벤조니트릴로부터 제조한다. LC(방법 6): tR=1.24 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=488[M+H]+.
중간체 44
{(S)-6-[(R)-4-(5- 브로모 -2- 시아노 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00076
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-브로모-2-플루오로-벤조니트릴로부터 제조한다. LC(방법 11): tR=0.87 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=538/540(Br)[M+H]+.
중간체 45
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4- 하이드록시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00077
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다.
중간체 46
(R)-7- 플루오로 -1-[(S)-3- 메톡시카보닐메틸 -2,3- 디하이드로벤조푸란 -6- 일옥 시]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 - 4-일보론산
Figure pct00078
교반 막대, {(S)-6-[(R)-4-브로모-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(7.00g), 비스(피나콜라토)-디보론(5.60g), 칼륨 아세테이트(4.20g) 및 1,4-디옥산(100mL)으로 충전된 마이크로파 바이알을 10분 동안 아르곤으로 퍼징시킨다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)(0.60g)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화된 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1→70:30)하여 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다.
{(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(3.00g)를 아세톤(20mL) 및 물(10mL)에 용해시킨다. NaIO4(5.90g) 및 NH4O2CCH3(2.85g)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 12): tR=1.02 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=387[M+H]+.
중간체 47
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1,4-디메틸-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00079
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 1,4-디메틸-인다졸-5-보론산으로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.88 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=503[M+H]+.
중간체 48
{(S)-6-[(R)-4-(5- 시아노 -2- 플루오로 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00080
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 5-시아노-2-플루오로-페닐보론산으로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.84 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=478[M+H]+.
중간체 49
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 벤즈옥사졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00081
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 (R)-7-플루오로-1-[(S)-3-메톡시카보닐메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일보론산 및 5-하이드록시-2-메틸-벤즈옥사졸로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.85 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=490[M+H]+.
중간체 50
{(S)-6-[(R)-4-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00082
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-플루오로-4-메톡시-페닐보론산으로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.92 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=505[M+Na]+.
중간체 51
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 벤즈옥사졸 -6- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00083
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-메틸-벤즈옥사졸-6-보론산(중간체 46에 기술된 절차와 유사하게 6-브로모-2-메틸-벤즈옥사졸로부터 제조됨)으로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.65 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=490[M+H]+.
중간체 52
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 벤조티아졸 -6- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00084
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-메틸-벤조티아졸-6-보론산(아세톤 및 물 중의 NaIO4 및 NH4O2CCH3을 사용하여 2-메틸-벤조티아졸-6-일보론산 피나콜 에스테르로부터 제조됨)으로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.74 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=506[M+H]+.
중간체 53
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(3- 메틸 - 벤조[d]이속사졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥 시]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00085
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 (R)-7-플루오로-1-[(S)-3-메톡시카보닐메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일보론산 및 3-메틸-벤조[d]이속사졸-5-올로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.68 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=490[M+H]+.
중간체 54
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(3- 메틸 - 벤조[d]이속사졸 -6- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00086
표제 화합물을 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 (R)-7-플루오로-1-[(S)-3-메톡시카보닐메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일보론산 및 3-메틸-벤조[d]이속사졸-6-올로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.66 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=490[M+H]+.
실시예 1
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4- 페녹시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00087
1M 수성 NaOH 용액(3.0mL)을 실온에서 메탄올(6mL) 및 테트라하이드로푸란(6mL) 중의 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-페녹시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(0.18g) 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 유기 용매를 증발시키고, 물(2mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 1M 수성 HCl 용액(3mL)으로 중화시킨다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 침전물을 여과에 의해 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(화합물이 침전하지 않는 경우, 용액을 농축시키고, 잔류물을 용리액으로 아세토니트릴, 물 및 암모니아를 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제시킨다). LC(방법 3): tR=1.14 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=419[M-H]-.
실시예 2
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(3- 메톡시 - 페녹시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드 로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00088
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(3-메톡시-페녹시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.55 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=449[M-H]-.
실시예 3
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(4- 메톡시 - 페녹시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00089
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4-메톡시-페녹시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.50 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=449[M-H]-.
실시예 4
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 페녹시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00090
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-메틸-페녹시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.68 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=433[M-H]-.
실시예 5
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2,6-디메틸- 페녹시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00091
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2,6-디메틸-페녹시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.77 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=447[M-H]-.
실시예 6
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4- 피리드 -3- 일옥시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00092
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-피리드-3-일옥시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=0.97 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=420[M-H]-.
실시예 7
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4- 피리드 -2- 일옥시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00093
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-피리드-2-일옥시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.05 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=420[M-H]-.
실시예 8
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00094
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-(4-시아노-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.09 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=444[M-H]-.
실시예 9
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 피리미드 -4- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00095
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-메틸-피리미드-4-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=0.96 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=435[M-H]-.
실시예 10
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-피라진-2- 일옥시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00096
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-피라진-2-일옥시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.01 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=421[M-H]-.
실시예 11
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4- 피리드 -4- 일옥시 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00097
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-피리드-4-일옥시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=0.82 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=422[M+H]+.
실시예 12
{(S)-6-[(R)-4- 벤조티아졸 -2- 일옥시 -7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00098
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-벤조티아졸-2-일옥시-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.15 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=476[M-H]-.
실시예 13
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00099
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 4): tR=0.59 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=473[M-H]-.
실시예 14
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(5- 트리플루오로메틸 - 피리드 -2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00100
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(5-트리플루오로메틸-피리드-2-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 5): tR=0.83 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=488[M-H]-.
실시예 15
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(6- 메틸 - 피리드 -2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00101
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-플루오로-6-메틸-피리딘으로부터 제조한다; 반응은 마이크로파 오븐에서 150℃에서 수행되고, 에스테르 또한 분리된다. LC(방법 2): tR=1.10 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=436[M+H]+.
실시예 16
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(6- 메톡시 - 피리다진 -3- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00102
NaOCH3(메탄올 중 0.5mol/L; 1.3mL)을 실온에서 테트라하이드로푸란(3mL) 및 메탄올(0.1mL) 중의 {(S)-6-[(R)-4-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 용액에 첨가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 4M 수성 NaOH 용액(0.21mL)을 첨가한다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하고, 그 후 농축시킨다. 잔류물을 HPLC(아세토니트릴/물/암모니아)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 2): tR=1.02 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=451[M-H]-.
실시예 17
{(S)-6-[(R)-4-(2- 시아노 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00103
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-(2-시아노-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.08 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=444[M-H]-.
실시예 18
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(4- 메틸설포닐 - 페녹시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00104
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(4-메틸설포닐-페녹시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.08 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=499[M+H]+.
실시예 19
{(S)-6-[(R)-4- 벤즈옥사졸 -2- 일옥시 -7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00105
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-벤즈옥사졸-2-일옥시-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 4): tR=0.68 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=460[M-H]-.
실시예 20
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-퀴놀린-6- 일옥시 -인단-1- 일옥시] -2,3- 디하이드로 -벤조푸란-3-일}-아세트산
Figure pct00106
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-퀴놀린-6-일옥시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 4): tR=0.47 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=470[M-H]-.
실시예 21
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 -3- 메틸 - 페녹시 )-7- 플루오로 -4-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00107
표제 화합물의 메틸 에스테르를 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-플루오로-2-메틸-벤조니트릴로부터 제조한다. 실시예 1에 기술된 것과 같은 메틸 에스테르의 비누화 반응 후에 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 2): tR=1.13 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=460[M+H]+.
실시예 22
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 -2- 플루오로 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00108
표제 화합물의 메틸 에스테르를 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3,4-디플루오로-벤조니트릴로부터 제조한다. 실시예 1에 기술된 것과 같은 메틸 에스테르의 비누화 반응 후에 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 2): tR=1.11 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=464[M+H]+.
실시예 23
{(S)-6-[(R)-4-(2- 시아노 -4- 메틸 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00109
표제 화합물의 메틸 에스테르를 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-플루오로-5-메틸-벤조니트릴로부터 제조한다. 실시예 1에 기술된 것과 같은 메틸 에스테르의 비누화 반응 후에 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 2): tR=1.12 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=460[M+H]+.
실시예 24
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 -2- 메틸 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00110
표제 화합물의 메틸 에스테르를 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 4-플루오로-3-메틸-벤조니트릴로부터 제조한다. 실시예 1에 기술된 것과 같은 메틸 에스테르의 비누화 반응 후에 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 2): tR=1.14 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=460[M+H]+.
실시예 25
{(S)-6-[(R)-4-(5- 디플루오로메톡시 - 피리드 -2- 일옥시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00111
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-(5-디플루오로메톡시-피리드-2-일옥시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 8): tR=0.64 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=488[M-H]-.
실시예 26
{(S)-6-[(R)-4-(2- 시아노 -4- 트리플루오로메톡시 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1-일옥시]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00112
표제 화합물의 메틸 에스테르를 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-플루오로-5-트리플루오로메톡시-벤조니트릴로부터 제조한다. 실시예 1에 기술된 것과 같은 메틸 에스테르의 비누화 반응 후에 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 2): tR=1.16 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=530[M+H]+.
실시예 27
{(S)-6-[(R)-4-(3- 시아노 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00113
표제 화합물의 메틸 에스테르를 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3-시아노-페닐보론산으로부터 제조한다. 실시예 1에 기술된 것과 같은 메틸 에스테르의 비누화 반응 후에 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 2): tR=1.10 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=446[M+H]+.
실시예 28
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(3- 플루오로 -4- 하이드록시메틸 - 페녹시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00114
표제 화합물의 메틸 에스테르를 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 3-플루오로-4-하이드록시메틸-페닐보론산으로부터 제조한다. 실시예 1에 기술된 것과 같은 메틸 에스테르의 비누화 반응 후에 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 6): tR=1.02 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=467[M-H]-.
실시예 29 및 실시예 30
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 -3- 플루오로 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산( 실시예 29) 및 {(S)-6-[(R)-4-(2- 시아노 -5-플 루오 로- 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산( 실시예 30)
Figure pct00115
표제 화합물의 메틸 에스테르의 혼합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2,4-디플루오로-벤조니트릴로부터 제조한다. 실시예 1에 기술된 것과 같은 메틸 에스테르의 비누화 반응 및 이후의 HPLC 정제(아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산) 후에 분리된 분획에서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 29: LC(방법 2): tR=1.10 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=462[M-H]-.
실시예 30: LC(방법 2): tR=1.08 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=462[M-H]-.
실시예 31
{(S)-6-[(R)-4-(2-디메틸아미노- 피리드 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00116
표제 화합물의 메틸 에스테르를 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르 및 2-디메틸아미노-피리딘보론산으로부터 제조한다. 실시예 1에 기술된 것과 같은 메틸 에스테르의 비누화 반응 후에 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 2): tR=0.91 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=465[M+H]+.
실시예 32
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 트리플루오로메틸 - 피리드 -4- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00117
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-트리플루오로메틸-피리드-4-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.09 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=490[M+H]+.
실시예 33
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(5- 플루오로 - 피리미드 -2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00118
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(5-플루오로-피리미드-2-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.02 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=439[M-H]-.
실시예 34
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메톡시 - 피리드 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00119
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-메톡시-피리드-5-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.08 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=452[M+H]+.
실시예 35
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메톡시 - 피리미드 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00120
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-메톡시-피리미드-5-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.00 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=453[M+H]+.
실시예 36
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메톡시 - 피리드 -4- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00121
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-메톡시-피리드-4-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 2): tR=1.06 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=452[M+H]+.
실시예 37
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 -3- 메톡시 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00122
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 6): tR=1.10 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=474[M-H]-.
실시예 38
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H-인돌-5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00123
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 9): tR=1.19 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=472[M-H]-.
실시예 39
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(퀴놀린-8- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00124
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(퀴놀린-8-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 9): tR=1.04 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=470[M-H]_.
실시예 40
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(퀴놀린-2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00125
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(퀴놀린-2-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 9): tR=1.18 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=470[M-H]_.
실시예 41
{(S)-6-[(R)-4-(2,4- 디시아노 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00126
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-(2,4-디시아노-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 6): tR=1.05 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=469[M-H]_.
실시예 42
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00127
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 5): tR=0.75 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=475[M+H]+.
실시예 43
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-( 퀴나졸린 -2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00128
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(퀴나졸린-2-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 6): tR=1.05 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=471[M-H]-.
실시예 44
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(5- 메톡시 - 피리드 -2- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00129
메탄올(24μL)을 실온에서 아르곤 분위기 하에서 교반 막대, {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(5-요오도-피리드-2-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르(60mg), CuI(1mg), Cs2CO3(52mg), 2,3,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린(2.5mg) 및 톨루엔(2mL)으로 충전된 플라스크에 첨가한다. 플라스크를 밀봉하고 120℃로 가열하고, 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각한 후에, 4M 수성 NaOH 용액(50μL)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨다. 잔류물을 HPLC(물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득한다. LC(방법 6): tR=1.06 min; 질량 스펙트럼(ESI+):m/z=452[M+H]+.
실시예 45
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00130
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.33 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=473[M-H]-.
실시예 46
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -6- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00131
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.33 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=473[M-H]-.
실시예 47
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1,6-디메틸-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00132
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(1,6-디메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.71 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=487[M-H]-.
실시예 48
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 벤조티아졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00133
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.75 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=490[M-H]-.
실시예 49
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 -3,5-디메틸- 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00134
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 5): tR=0.87 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=472[M-H]-.
실시예 50
{(S)-6-[(R)-4-(5- 브로모 -2- 시아노 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00135
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-(5-브로모-2-시아노-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 11): tR=0.63 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=522/524(Br)[M-H]-.
실시예 51
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 -2,6- 디플루오로 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00136
표제 화합물을 중간체 12에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 3,4,5-트리플루오로-벤조니트릴 및 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산(실시예 1에 기술된 절차를 사용하여 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-하이드록시-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조됨)으로부터 제조한다. LC(방법 4): tR=1.11 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=480[M-H]-.
실시예 52
{(S)-6-[(R)-4-(4- 시아노 -2- 메톡시 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디하이드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00137
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-(4-시아노-2-메톡시-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. {(S)-6-[(R)-4-(4-시아노-2-메톡시-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 (R)-7-플루오로-1-[(S)-3-메톡시카보닐메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일보론산 및 4-시아노-2-메톡시-페놀로부터 수득한다. LC(방법 2): tR=1.07 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=474[M-H]-.
실시예 53
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(1,4-디메틸-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00138
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(1,4-디메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.71 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=487[M-H]-.
실시예 54
{(S)-6-[(R)-4-(5- 시아노 -2- 플루오로 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00139
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-(5-시아노-2-플루오로-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.68 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=462[M-H]-.
실시예 55
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 벤즈옥사졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00140
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-메틸-벤즈옥사졸-5-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.70 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=474[M-H]-.
실시예 56
{(S)-6-[(R)-4-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00141
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-(2-플루오로-4-메톡시-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 10): tR=0.77 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=467[M-H]-.
실시예 57
{(S)-6-[(R)-4-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페녹시 )-7- 플루오로 -인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00142
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. {(S)-6-[(R)-4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페녹시)-7-플루오로-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르를 중간체 6에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 (R)-7-플루오로-1-[(S)-3-메톡시카보닐메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일보론산 및 3,5-디플루오로-4-메톡시-페놀로부터 수득한다. LC(방법 2): tR=1.09 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=485[M-H]-.
실시예 58
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 벤즈옥사졸 -6- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00143
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-메틸-벤즈옥사졸-6-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.38 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=474[M-H]-.
실시예 59
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(2- 메틸 - 벤조티아졸 -6- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3-디 하이 드로- 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00144
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(2-메틸-벤조티아졸-6-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.46 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=490[M-H]-.
실시예 60
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(3- 메틸 - 벤조[d]이속사졸 -5- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00145
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(3-메틸-벤조[d]이속사졸-5-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.37 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=474[M-H]-.
실시예 61
{(S)-6-[(R)-7- 플루오로 -4-(3- 메틸 - 벤조[d]이속사졸 -6- 일옥시 )-인단-1- 일옥시 ]-2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -3-일}-아세트산
Figure pct00146
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 {(S)-6-[(R)-7-플루오로-4-(3-메틸-벤조[d]이속사졸-6-일옥시)-인단-1-일옥시]-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-일}-아세트산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC(방법 3): tR=0.33 min; 질량 스펙트럼(ESI-):m/z=474[M-H]-.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00147

    상기 화학식 I에서,
    (Het)Ar은 탄소 원자를 통해 연결되어 있고, 페닐, 나프틸 및 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹으로 이루어진 그룹 (Het)Ar-G1으로부터 선택되고, 여기서, 상기 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹은 5 내지 10개의 환 구성 원자를 가지는데, 이 중에서 2 내지 9개의 환 구성원은 탄소 원자이고,
    한 개의 환 구성원은 N, NH, NRN, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택되는 치환되지 않거나 치환된 헤테로원자이거나, 또는
    한 개의 환 구성원은 N이고, 두 번째 환 구성원은 N, NH, NRN, O, S, S(=O), 및 S(=O)2로부터 선택되거나, 또는
    두 개의 환 구성원은 N이고, 세 번째 환 구성원은 N, NH, NRN, O, S, S(=O), 및 S(=O)2로부터 선택되고,
    상기 나프틸에서, 화학식 I의 인다닐-O 원자에 부착되지 않은 환은 부분적으로 포화될 수 있고,
    상기 바이사이클릭 헤테로방향족 그룹에서, 화학식 I의 인다닐-O 원자에 부착되지 않은 환은 부분적으로 포화될 수 있으며, 적어도 하나의 방향족 환은 헤테로원자를 포함하고, 임의로
    부분적으로 또는 완전히 포화된 다리(bridge)에서 한 개의 환 구성원은 N, NH, NRN, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2로 대체되거나, 또는
    부분적으로 또는 완전히 포화된 다리에서 한 개의 환 구성원은 N, NH 또는 NRN으로 대체되고, 두 번째 환 구성원은 NH, NRN, O, S, C(=O), S(=O) 또는 S(=O)2로 대체되거나, 또는
    완전히 포화된 다리에서 두 개의 인접하지 않은 환 구성원은 O 원자에 의해 대체되고,
    여기서, 상기 언급된 그룹들은 임의로 및 독립적으로 1 내지 5개의 R1 그룹으로 치환되고;
    R1은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, C1 -4-알킬-NH-, (C1 -4-알킬)2N-, C1 -4-알킬-, C2-4-알케닐-, C2 -4-알키닐-, OH, HO-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-O-, C1 -4-알킬-O-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-S-, C1 -4-알킬-S(=O)-, C1 -4-알킬-S(=O)2-, C3 -6-사이클로알킬- 및 C3 -6-사이클로알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브모이어티(submoiety)는 1 내지 5개의 F 원자로 임의로 치환되고;
    RN은 C1 -4-알킬, C3 -4-알케닐, HO-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-O-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-C(=O)-, C1 -4-알킬-S(=O)2-, 및 C3 -6-사이클로알킬-로 이루어지는 그룹 RN-G1으로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브모이어티는 1 내지 5개의 F 원자로 임의로 치환되고;
    상기 언급된 임의의 정의에서, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 알킬 그룹 또는 서브-그룹(sub-group)은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    (Het)Ar이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹 중 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며, 여기서, 독립적으로 NH 그룹은 NRN 그룹에 의해 임의로 대체되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 F, Cl, Br, C1 -4-알킬, C2 -4-알키닐, HO-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-O-C1 -4-알킬, CN, NH2, C1 -4-알킬-NH-, (C1 -4-알킬)2N-, OH, C1 -4-알킬-O-, C1 -4-알킬-S(=O)-, C1 -4-알킬-S(=O)2-, C3 -6-사이클로알킬 및 C3 -6-사이클로알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브모이어티는 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 F, Cl, Br, C1 -4-알킬, F2HC-, F3C-, HO-C1 -4-알킬, H3C-O-C1 -4-알킬, H3C-NH-, (H3C)2N-, CN, OH, C1 -4-알킬-O-, F2HC-O-, F3C-O-, H3C-S(=O)-, H3C-S(=O)2-, C3 -5-사이클로알킬 및 C5 -6-사이클로알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    (Het)Ar이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹 중 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R1이 F, Cl, Br, C1 -4-알킬, C2 -4-알키닐, HO-C1 -4-알킬, C1 -4-알킬-O-C1 -4-알킬, CN, NH2, C1 -4-알킬-NH-, (C1 -4-알킬)2N-, OH, C1 -4-알킬-O-, C1 -4-알킬-S(=O)-, C1 -4-알킬-S(=O)2-, C3 -6-사이클로알킬 및 C3 -6-사이클로알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 임의의 알킬 및 사이클로알킬 그룹 또는 서브모이어티는 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고,
    RN이 C1 -3-알킬, HO-C1 -4-알킬, H3C-O-C1 -4-알킬, H3C-S(=O)2- 및 H3C-C(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    (Het)Ar이
    Figure pct00148

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹 중 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    R1이 F, Cl, Br, C1 -4-알킬, F2HC-, F3C-, HO-C1 -4-알킬, H3C-O-C1 -4-알킬, H3C-NH-, (H3C)2N-, CN, OH, C1 -4-알킬-O-, F2HC-O-, F3C-O-, H3C-S(=O)-, H3C-S(=O)2-, C3 -5-사이클로알킬 및 C5 -6-사이클로알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 하나 이상의 항에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 하나 이상의 항에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 하나 이상의 염을, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 하나 이상의 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, GPR40 수용체 기능의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자, 특히 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병, 보다 구체적으로는 II형 진성 당뇨병, 및 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 질환 및 이상지질혈증을 포함하는 질환과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 투여함을 특징으로 하는, GPR40 수용체 기능의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태의 치료 방법, 특히 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병, 보다 구체적으로는 II형 진성 당뇨병, 및 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 질환 및 이상지질혈증을 포함하는 질환과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료 방법.
  10. 약제로 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 하나 이상의 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. GPR40 수용체 기능의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 특히, 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병, 보다 구체적으로 II형 진성 당뇨병, 및 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 질환 및 이상지질혈증을 포함하는 질환과 관련된 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 하나 이상의 항에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제6항 중의 하나 이상의 항에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 하나 이상의 염 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 추가의 치료학적 제제가 항당뇨병 제제, 과체중 및/또는 비만 치료제, 및 고혈압, 심부전 및/또는 죽상동맥경화증의 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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