MX2015006591A - Nuevos acidos indaniloxi dihidrobenzofuranil aceticos. - Google Patents

Nuevos acidos indaniloxi dihidrobenzofuranil aceticos.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, (ver Fórmula) en donde el grupo (Het) Ar está definido de conformidad con la reivindicación 1, que tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular se unen al receptor de GPR40 y modulan su actividad. Los compuestos son adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades que pueden estar influenciadas por este receptor, tales como enfermedades metabólicas, en particular la diabetes de tipo 2.

Description

NUEVOS ÁCIDOS INDANILOXI D1HIDROBENZOFURANIL ACÉTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ácidos indaniloxi dihidrobenzofuranil acéticos novedosos, que son agonistas del receptor acoplado a proteínas G 40 (GPR40, también conocido como receptor de ácido graso libre FFAR 1), a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso médico para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que pueden estar influenciadas por la modulación de la función de GPR40. En particular, las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para la profilaxis y/o terapia de enfermedades metabólicas, tales como diabetes, en forma más específica diabetes mellitus tipo 2, y afecciones asociada con la enfermedad, que incluyen resistencia a la insulina, obesidad, enfermedad cardiovascular y dislipidemia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades metabólicas son enfermedades provocadas por un proceso metabólico anormal y pueden ser ya sea congénitas debido a una anormalidad de enzimas hereditarias o adquiridas debido a una enfermedad de un órgano endocrino o una falla de un órgano metabólicamente importante tal como el hígado o el páncreas.
La diabetes mellitus es un estado o proceso de enfermedad derivado de múltiples factores causales y está definido como una hiperglucemia crónica asociada con daños resultantes a los órganos y disfunciones de procesos metabólicos. Dependiendo de su etiología, se distingue entre varias formas de diabetes, las que se deben ya sea a una falta de insulina absoluta (que carece o tiene una disminución en la secreción de insulina) o a una falta de insulina relativa. La diabetes mellitus de Tipo I (IDDM, diabetes mellitus dependiente de insulina) por lo general se presenta en adolescentes menores de 20 años de edad. Se supone que es de etiología autoinmune, lo que da lugar a una insulitis con la destrucción posterior de las células beta de los islotes de Langerhans que son responsables de la síntesis de insulina. Además, en la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA; Diabetes Care.8: 1460 a 1467, 2001) las células beta se destruyen debido a un ataque autoinmune. La cantidad de insulina producida por las células de los islotes pancreáticos restantes es demasiado baja, lo que tiene como resultado niveles elevados de glucosa en la sangre (hiperglucemia). La diabetes mellitus de Tipo II se presenta por lo general a una edad avanzada. Sobre todo se encuentra asociada con una resistencia a la insulina en el hígado y los músculos esqueléticos, pero también con un defecto de los islotes de Langerhans. Los niveles altos de glucosa en sangre (y también los altos niveles de lipidos en sangre) a su vez dan lugar a un deterioro de la función de las células beta y a un aumento de la apoptosis de las células beta.
La hiperglucemia persistente o controlada en forma inadecuada se encuentra asociada con una gran variedad de patologías. La diabetes es una enfermedad muy incapacitante, dado que los fármacos antidiabéticos comunes de hoy en día no controlan los niveles de azúcar en sangre lo suficientemente bien como para prevenir por completo la aparición de niveles altos y bajos de azúcar en sangre. Los niveles de azúcar en sangre fuera de intervalo son tóxicos y provocan complicaciones a largo plazo por ejemplo retinopatía, renopatía, neuropatía y enfermedad vascular periférica. También existe una serie de afecciones relacionadas, tales como la obesidad, la hipertensión, los accidentes cerebrovasculares, las enfermedades cardíacas y la hiperlipidemia, para las que las personas con diabetes se encuentran sustancialmente en riesgo.
La obesidad se encuentra asociada con un riesgo incrementado de enfermedades de seguimiento tales como enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes, hiperlipidemia y un aumento de la mortalidad. La diabetes (resistencia a la insulina) y la obesidad son parte del "síndrome metabólico" que se define como la relación entre varias enfermedades (también conocido como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, o cuarteto mortal). Éstos se presentan a menudo en los mismos pacientes y son los principales factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes de tipo II y enfermedades cardiovasculares. Se ha sugerido que el control de los niveles de lípidos y los niveles de glucosa es necesaria para tratar la diabetes de tipo II, las enfermedades cardíacas, y otras apariciones del síndrome metabólico (véase por ej., Diabetes 48: 1836 a 1841, 1999; JAMA 288: 2209 a 2716, 2002).
El receptor de ácido graso libre GPR40 (también conocido como ya sea FFAR, FFAR1, o FFA1) es un receptor de superficie celular y un miembro de la superfamilia de genes de los receptores acoplados a la proteína G, que se identificó en principio como un denominado receptor huérfano, es decir un receptor sin un ligando conocido, en base a la presencia predicha de siete regiones transmembranas putativas en la proteína correspondiente (Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543 a 547). Se ha hallado que el GPR40 está altamente expresado en varios tipos de células particulares: las células b pancreáticas y líneas celulares secretoras de insulina, así como también en células enteroendócrinas, células gustativas, y se informa que se expresa en las células inmunes, los esplenocitos, y en el cerebro humano y de mono. Mientras tanto, se cree que los ácidos grasos de longitudes de cadena variable representan los ligandos endógenos para el GPR40, cuya activación se encuentra asociada principalmente a la modulación de la familia Gq de las proteínas G de señalización intracelular y la inducción concomitante de niveles elevados de calcio, aunque también se ha informado la activación de Proteínas Gs y Gi para modular los niveles intracelulares de cAMP. El GPR40 se activa en forma especial por medio de FFA de cadena larga, en forma particular oleato, así como también la rosiglitazona agonista de PPAR gamma.
Se ha reconocido que los ácidos grasos que sirven como activadores del GPR40 aumentan la secreción elevada de plasma inducida por la glucosa de la insulina a través de receptores GPR40 que se expresan en las células secretoras de insulina (Itoh et al. (2003) Nature 422: 173 a 176; Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem.278: 11303 a 11311; Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun.301: 406 a 410). A pesar de la controversia inicial, el uso del agonista de GPR40 parece ser el apropiado para el aumento de la liberación de insulina para el tratamiento de la diabetes (véase por ej. Diabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807). En forma típica, la terapia de la diabetes a largo plazo da lugar a la disminución gradual de actividad de islote, de manera tal que después de períodos extendidos del tratamiento de Tipo 2 los pacientes diabéticos en cambio necesitan de un tratamiento con inyecciones diarias de insulina. Los agonistas de GPR40 pueden tener el potencial para restaurar o preservar la función de islote, por lo tanto, los agonistas de GPR40 pueden ser beneficiosos también en que pueden retrasar o evitar la diminución y pérdida de la función de islote en un paciente diabético de Tipo 2.
Está bien establecido que las incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y GIP (péptido insulinaotrópico dependiente de la glucosa; también conocido como péptido inhibidor gástrico) estimulan la secreción de insulina y se inactivan con rapidez in vivo por medio de DPP-4. Estas hormonas peptidicas se secretan por medio de células endocrinas que se ubican en el epitelio del intestino delgado. Cuando estas células endocrinas detectan un aumento en la concentración de glucosa en el lumen del tracto digestivo, actúan como disparador de la liberación de incretina. Las incretinas se transportan a través de la circulación a células beta en el páncreas y provocan que las células beta secreten más insulina en anticipación de un aumento de la glucosa en sangre resultante de la digestión de la comida. Estudios adicionales indican que la función moduladora de GPR40 en la liberación de incretinas desde las células enteroendócrinas, que incluyen CCK, GLP-1, GIP, PYY, y probablemente otros, sugiere que los moduladores de GPR40 pueden contribuir a potenciar la liberación de insulina desde las células beta pancreáticas también en forma indirecta por medio de por ej., un efecto sinérgico de GLP-1 y probablemente GIP en la liberación de insulina, y las otras incretinas de liberación pueden también contribuir a una contribución beneficiosa general de la modulación de GPR40 en enfermedades metabólicas. Las contribuciones indirectas de la modulación de GPR40 en la liberación de insulina a través de la elevación de los niveles plasmáticos de las incretinas se pueden además incrementar por medio de la coadministración de los inhibidores de los enzimas responsables de la degradación de incretina, tales como los inhibidores de DPP-4.
Los desequilibrios de insulina conducen a afecciones tales como diabetes mellitus de tipo II, una enfermedad metabólica grave. La modulación de la función de GPR40 en la modulación de secreción de insulina indica que los agentes terapéuticos capaces de la función de modulación GPR40 podría ser útil para el tratamiento de trastornos tales como diabetes y afecciones asociados con la enfermedad, que incluyen la resistencia a la insulina, obesidad, enfermedades cardiovasculares y dislipidemia.
El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, que de aquí en adelante se describen como compuestos de la fórmula I, en particular nuevos ácidos indaniloxi dihidrobenzofuranil acéticos, que son con respecto al receptor acoplado a proteínas G GPR40, notablemente son agonistas del receptor acoplado a proteínas G GPR40.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular nuevos ácidos indaniloxi dihidrobenzofuranil acéticos, que tienen un efecto activador sobre el receptor acoplado a proteínas G GPR40 in vitro y/o in vivo y poseen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas adecuadas para utilizarlos como medicamentos.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar agonistas de GPR40 efectivos, en particular para el tratamiento de trastornos metabólicos, por ejemplo diabetes, dislipidemia y/u obesidad.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar métodos para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la activación del receptor acoplado a proteínas G GPR40 en un paciente.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una combinación de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Otros objetivos adicionales de la presente invención serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica por medio de la descripción anterior en la presente y a continuación y por medio de los ejemplos.
Los moduladores de GPR40 son conocidos en la técnica, por ejemplo, los compuestos revelados en los documentos WO 2004041266 (EP 1559422), WO 2007033002, WO 2009157418 y WO 2012072691. Los ácidos indaniloxi dihidrobenzofuranil acéticos de la presente invención pueden proporcionar varias ventajas, tales como una potencia mejorada, una alta estabilidad metabólica y/o química, una alta selectividad y tolerabilidad, una solubilidad mejorada, y la posibilidad de formar sales estables. En particular, la presente invención proporciona compuestos de estabilidad superior en medios acuosos ácidos en comparación con los compuestos relacionados revelados en el documento WO 2012072691.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto la invención se refiere a compuestos de la fórmula I I, en donde (Het)Ar está unido a través de un átomo de carbono y se selecciona del grupo (Het)Ar-Gl que consiste en fenilo, naftilo y un grupo heteroaromático mono o bicielico que tiene de 5 a 10 átomos miembros del anillo de los cuales 2 a 9 miembros del anillo son átomos de carbono y ya sea un miembro del anillo es un heteroátomo no sustituido o sustituido que se selecciona de N, NH, NRn, O, S, S(=0) y S(=0)2, o un miembro del anillo es N y un segundo miembro del anillo se selecciona de N, NH, NRn, O, S, S(=0) y S(=0)2, o dos miembros del anillo son N y un tercer miembro del anillo se selecciona de N, NH, NRn, O, S, S(=0) y S(=0)2, en donde en el naftilo el anillo no adjunto al átomo de indanil-0 de la fórmula I puede estar parcialmente saturado, en donde en los grupos heteroaromáticos bicíclicos el anillo no adjunto al átomo de indanil-0 de la fórmula I puede estar parcialmente saturado, mientras que por lo menos un anillo aromático incluye un heteroátomo, y en forma opcional un miembro del anillo en el puente parcial o totalmente saturado está reemplazado por N, NH, NRN, 0, S, S(=0) o S(=0)2, o un miembro del anillo en el puente parcial o totalmente saturado está reemplazado por N, NH o NRN y el segundo miembro del anillo está reemplazado por NH, NRN, O, S, C(=0), S(=0) o S(=0)2, o dos miembros del anillo no vecinos en un puente totalmente saturado están reemplazados por átomos de 0, en donde cualquiera de estos grupos está sustituido en forma opcional e independiente por 1 a 5 grupos R1; R1 se selecciona del grupo R^-Gl que consiste en F, Cl, Br, I, CN, N02, NH2, alquilo C1-4-NH-, (alquilo C1_4)2N-, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4o, alquinilo C2_4, OH, H0-alquilo Ci_4, alquilo C1-4-O-, alquilo Ci-4-O-alquilo C1-4, alquilo C1-4-S-, alquilo Ci_ 4—S(=0)—, alquilo C1-4-S(=0)2-, cicloalquilo C3_6, cicloalquil C3-6-O-, en donde cualquier grupo o subgrupo de alquilo y cicloalquilo está sustituido en forma opcional con 1 a 5 átomos de F; RN se selecciona del grupo RN-G1 que consiste en alquilo Ci_4, alquenilo C3-4, HO-alquilo Ci_4, alquilo Ci-4-O-alquilo Ci_4, alquilo Ci-4-C(=0)-, alquilo Ci_4- S(=0)2-, y cicloalquil C3-6-, en donde cualquier grupo o subgrupo de alquilo y cicloalquilo está sustituido en forma opcional con 1 a 5 átomos de F; en donde en cualquier definición mencionada con anterioridad en la presente y si no se especifica lo contrario, cualquier grupo o subgrupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada, las isoformas, tautómeros, estereoisómeros, metabolitos, profármacos, solvatos, hidratos, y las sales de los mismos, en particular las sales aceptables para uso fisiológico de los mismos con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas, o las combinaciones de los mismos.
La extensión -Gn utilizada dentro de las definiciones pretende identificar el género n del sustituyente respectivo. Por ejemplo, R1-G1 define el género 1 del sustituyente R1.
En un aspecto adicional esta invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de la fórmula general I o una o más sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos de acuerdo con la invención, en forma opcional junto con uno o más portadores y/o diluyentes inertes.
En un aspecto adicional esta invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades o afecciones que están mediadas por la activación del receptor acoplado a proteínas G GPR40 en un paciente que necesita de los mismos caracterizado por que un compuesto de fórmula general I o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos se administra al paciente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico, tales como diabetes, dislipidemia y/u obesidad, en un paciente que necesita de los mismos caracterizado por que una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la fórmula general I o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos se administra al paciente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general I o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos para la elaboración de un medicamento para un método terapéutico de acuerdo con lo descripto con anterioridad en la presente y de aquí en adelante.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general I o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos para su uso en un método terapéutico de acuerdo con lo descripto con anterioridad en la presente y de aquí en adelante.
En un aspecto adicional esta invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la activación del receptor acoplado a proteínas G GPR40 en un paciente que incluye el paso de administrar al paciente que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la fórmula general I o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos en combinación con una cantidad efectiva para uso terapéutico de uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En un aspecto adicional esta invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general I o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de enfermedades o afecciones que están mediadas por la activación del receptor acoplado a proteínas G GPR40.
En un aspecto adicional esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con fórmula general I o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos y uno o más agentes terapéuticos adicionales, en forma opcional junto con uno o más portadores y/o diluyentes inertes.
Otros aspectos de la invención serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica a partir de la memoria descriptiva y la parte experimental de acuerdo con lo descripto con anterioridad en la presente y de aquí en adelante.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se declare lo contrario, los grupos, residuos, y sustituyentes, en particular (Het)Ar, R1 y RN están definidos de acuerdo con lo anterior y de aquí en adelante. Si aparecen residuos, sustituyentes, o grupos varias veces tiempos en un compuesto, pueden tener el mismo o diferentes significados. Algunos significados preferidos de grupos individuales y sustituyentes de los compuestos de acuerdo con la invención se presentarán de aquí en adelante. Cualquiera y cada una de estas definiciones se puede combinar entre sí.
(Het)Ar: (Het)Ar-Gl: El grupo (Het)Ar con preferencia se selecciona del grupo (Het)Ar-Gl de acuerdo con lo definido con anterioridad en la presente.
(Het)Ar-G2: De acuerdo con una modalidad el grupo (Het)Ar se selecciona del grupo (Het)Ar-G2 que consiste en fenilo, naftilo, y un grupo heteroaromático mono o bicielico que tiene de 5 a 10 átomos miembros del anillo de los cuales 2 a 9 miembros del anillo son átomos de carbono y ya sea un miembro del anillo es un heteroátomo no sustituido o sustituido que se selecciona de N, NH, NRN, O, S, S(=0) y S(=0)2, o un miembro del anillo es N y un segundo miembro del anillo se selecciona de N, NH, NRN, 0, S, S(=0) y s(=0)2, o dos miembros del anillo son N y un tercer miembro del anillo se selecciona de N, NH, NRN, 0, S, S(=0) y S(=0)2, en donde en el naftilo el anillo no adjunto al átomo de indanil-0 de la fórmula I puede estar parcialmente saturado, en donde en los grupos heteroaromáticos bicielicos el anillo no adjunto al átomo de indanil-0 de la fórmula I puede estar parcialmente saturado, mientras que por lo menos un anillo aromático incluye un heteroátomo, y en forma opcional un miembro del anillo en el puente parcial o totalmente saturado está reemplazado por N, NH, NRN, 0 o S, o un miembro del anillo en el puente parcial o totalmente saturado está reemplazado por N, NH o NRN y un segundo miembro del anillo está reemplazado por NH, NRN, O O S, en donde cualquiera de estos grupos está sustituido en forma opcional e independiente por 1 a 5 grupos R1; (Het)Ar-G3: De acuerdo con una modalidad el grupo (Het)Ar se selecciona del grupo (Het)Ar-G3 que consiste en fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolinilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo y benzotiazolilo, en donde cada uno de estos grupos está sustituido en forma opcional con 1 a 3 grupos seleccionados en forma independiente de R1 y en donde en forma independiente un grupo NH en forma opcional está reemplazado por un grupo NRN.
(Het)Ar-G4: De acuerdo con una modalidad el grupo (Het)Ar se selecciona del grupo (Het)Ar-G4 que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, indolinilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo y benzotiazolilo, en donde cada uno de estos grupos está sustituido en forma opcional con 1 a 3 grupos seleccionados en forma independiente de R1 y en donde en forma independiente un grupo NH en forma opcional está reemplazado por un grupo NRn.
(Het)Ar-G5: En otra modalidad el grupo (Het)Ar se selecciona del grupo (Het)Ar-G5 que consiste en en donde cada uno de estos grupos está sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de R1.
(Het)Ar-G5a: En otra modalidad el grupo (Het)Ar se selecciona del grupo (Het)Ar-G5a que consiste en que está sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de R1.
(Het)Ar-G5b : En otra modalidad el grupo (Het)Ar se selecciona del grupo (Het)Ar-G5b que consiste en , y , en donde cada uno de estos grupos está sustituido en forma opcional con 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente de R1.
(Het)Ar-G5c: En otra modalidad el grupo (Het)Ar se selecciona del grupo (Het)Ar-G5c que consiste en en donde cada uno de estos grupos está sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de R1.
(Het)Ar-G6: En otra modalidad el grupo (Het)Ar se selecciona del grupo (Het)Ar-G6 que consiste en N R1: R!-GI: El grupo R1 con preferencia se selecciona del grupo R1-G1 de acuerdo con lo definido con anterioridad en la presente.
R1-G2: En otra modalidad el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G2 que consiste en F, Cl, Br, alquilo Ci_4/ alquinilo C2_4, HO-alquilo Ci_4, alquilo Cx_4-O-alquilo Ci-4/ CN, NH2, alquilo Ci-4-NH-, (alquilo CI_4)2N-, OH, alquilo Ci-4-0-, alquilo Ci_4-S(=0)-, alquilo Ci_4-S(=0)2-, cicloalquilo C3-6 y cicloalquil C3-6-O-, en donde cualquier grupo o subgrupo de alquilo y cicloalquilo está sustituido en forma opcional con 1 a 3 átomos de F.
R1-^ : En otra modalidad el grupo R1 se selecciona del grupo Rx-G3 que consiste en F, Cl, Br, alquilo Ci_4, F2HC-, F3C-, HO-alquilo Ci_4, H3C-0-alquilo Ci_4, H3C-NH-, (H3C)2N-, CN, OH, alquilo Ci_4-0-, F2HC-0-, F3C-0-, H3C-S(=0)-, H3C- S(=0)2-, cicloalquilo C3_5 y cicloalquil C5_6-0-.
R1-G4: En otra modalidad el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G4 que consiste en F, Cl, Br, alquilo Ci-3, F2HC-, F3C-, H0-CH2-, H3C-0-CH2-, H3C-NH-, (H3C)2N-, CN, OH, Ci-3-alquil-0-, F2HC-0-, F3C-0-, H3C-S(=0)2- y ciclopropilo.
R1-G5: En otra modalidad el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G5 que consiste en F, H3C-, F3C-, NC-, H0-H2C-, (H3C)2N-, H3C-O-, HF2C-0-, F3C-0- y H3C-S(=0)2-.
En otra modalidad el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G6 que consiste en F, H3C-, F3C-, NC-, H3C-0-, HF2C-0- y F3C-0-.
RN: RN-G1: El grupo RN con preferencia se selecciona del grupo RN-G1 de acuerdo con lo definido con anterioridad en la presente.
RN-G2 : En otra modalidad el grupo RN se selecciona del grupo RN-G2 que consiste en alquilo C1_3, HO-alquilo C1_4, Cx_ 3-alquil-0-alquilo CX-4, Ci-3-alquil-C (=0) CX-3-alquil-S (=0)2-, y C4-6-cicloalquil-, en donde cualquier grupo o subgrupo de alquilo está sustituido en forma opcional con 1 a 3 átomos de F.
RN-G3: En otra modalidad el grupo RN se selecciona del grupo RN-G3 que consiste en alquilo Cx-3, HO-alquilo Cx_4, H3C-0-alquilo Ci-4 H3C-C(=0)-, y H3C-S(=0)2-.
RN-G4: En otra modalidad el grupo RN se selecciona del grupo RN-G4 que consiste en alquilo Cx_3, HO-alquilo CX-4 y H3C-C(=0)-.
RN-G5: En otra modalidad el grupo RN se selecciona del grupo RN-G5 que consiste en alquilo Ci_3, con preferencia metilo.
Los ejemplos de las modalidades subgenéricas preferidas (E) de acuerdo con la presente invención se exponen en la siguiente tabla, en donde cada grupo sustituyente de cada modalidad está definido de acuerdo con las definiciones expuestas con anterioridad en la presente y en donde todos los otros sustituyentes de la fórmula I están definidas de acuerdo con las definiciones expuestas con anterioridad en la presente: Se prefieren aquellos compuestos de la fórmula I, en donde (Het)Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, indolinilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo y benzotiazolilo, en donde cada uno de estos grupos está sustituido en forma opcional con 1 a 3 grupos seleccionados en forma independiente de Rl; R1 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquinilo C2-4, HO-alquilo C1-4, alquilo Ci_ 4-O-alquilo C1-4, CN, NH2, alquilo CI-4-NH-, (alquilo Oi-4)2N-, OH, alquilo C1-4-O-, alquilo Ci_4-S(=0)-, alquilo Ci_4-S(=0)2-, cicloalquilo C3-6 y cicloalquil C3-6-O-, en donde cualquier grupo o subgrupo de alquilo y cicloalquilo está sustituido en forma opcional con 1 a 3 átomos de F; y RN se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci_3, HO-alquilo C1-4, H3C-0-alquilo C1-4, H3C-S(=0)2-, y Ci-3-alquil-C (=0) y las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos.
Se prefieren más aquellos compuestos de la fórmula I, en donde Het)Ar se selecciona del grupo que consiste en en donde cada uno de estos grupos está sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de R1; y R1 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo C1-4, F2HC-, F3C-, HO-alquilo Ci_4, H3C-O-alquilo Ci-4, H3C-NH-, (H3O 2N-, CN, OH, alquilo Ci_4-0-, F2HC-0-, F3C- 0-, H3C-S(=0)-, H3C—S(=0) 2~r cicloalquilo C3-5 y cicloalquil C5-6-O-; y las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos.
En particular los compuestos preferidos, que incluyen sus tautómeros y estereoisómeros, las sales de los mismos, o cualquier solvato o hidrato de los mismos, se describen en la sección experimental de aqui en adelante.
Los compuestos de acuerdo con la invención y sus intermedios se pueden obtener por el uso de métodos de síntesis que son conocidos para aquellos con experiencia en la técnica y se describen en la literatura de síntesis orgánica. Con preferencia, los compuestos se obtienen en forma análoga a los métodos de preparación explicados en forma más completa de aquí en adelante, en particular de acuerdo con lo descripto en la sección experimental. En algunos casos, se puede variar la secuencia adoptada para llevar a cabo los esquemas de reacción. También se pueden utilizar las variantes de estas reacciones que son conocidas para aquellos con experiencia pero que no se describen en detalle aquí. Los procesos generales para preparar los compuestos de acuerdo con la invención serán evidentes para aquellos con experiencia en el estudio de los esquemas que siguen. Los compuestos de partida se encuentran disponibles en forma comercial o se pueden preparar por medio de los métodos que se describen en la literatura o en la presente, o se pueden preparar de una manera análoga o similar. Antes de que la reacción se lleve a cabo cualquier grupo funcional correspondiente en los compuestos se puede proteger por el uso de grupos protectores convencionales. Estos grupos protectores se pueden escindir nuevamente en una etapa adecuada dentro de la secuencia de reacción por el uso de métodos familiares para aquellos con experiencia.
Los compuestos de la invención I con preferencia se acceden desde un precursor 1 que lleva el ácido carboxilico protegido como éster (Esquema 1); (Het)Ar tiene el significado de acuerdo con lo definido con anterioridad en la presente y de aquí en adelante. El grupo éster se puede hidrolizar en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un hidróxido de metal alcalino, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, para producir el ácido carboxilico. La hidrólisis se efectúa con preferencia en solventes acuosos, tales como agua combinada con tetrahidrofuranoo, 1,4-dioxano, alcohol, por ej., metanol, etanol e isopropanol, o sulfóxido de dimetil, a 0 a 120°C. Se escinde un éster de ter-butilo con preferencia bajo condiciones ácidas, por ej., ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un solvente, tal como diclorometano, 1,4-dioxano, isopropanol o acetato de etilo. Un éster de bencilo se escinde en forma ventajosa por el uso de hidrógeno en la presencia de un metal de transición, con preferencia paladio sobre carbono. Los ásteres de bencilo que llevan grupos donantes de electrones en el anillo de fenilo, tales como metoxi, también se pueden eliminar bajo condiciones oxidantes; el nitrato de amonio cérico (CAN) o 2,3-dicloro-5,b-dicianoquinona (DDQ) son reactivos que se utilizan comúnme Esquema 1 1 I R = alquilo Ci_4, en forma opcional sustituido con uno o más átomos F fenilo CH2, en donde el fenilo se encuentra sustituido en forma opcional con uno o más átomos F y/o uno o dos grupos seleccionados en forma independiente de CI, Br, CH3, OCH3, y N02; alilo.
El compuesto 1 se puede montar por el uso de bloques de construcción 2, 3 y 4 (Esquema 2); (Het)Ar tiene el significado de acuerdo con lo definido con anterioridad en la presente y de aquí en adelante.
Esquema 2 - X = por ej., B(OH)2 , F, CI, Br, I ; Y = por ej., OH, O-PG, B(OH)2, BF3K, B (OCMe2 CMe20), CI, Br, I ; PG = grupo protector, por ej., CH3, ter-Bu, CH2-Ph, alilo, Si (alquilo Ci-4)3; R = de acuerdo con lo definido en el Esquema 1 Los bloques de construcción 3 y 4 se pueden combinar de una manera estereoselectiva por el uso de las condiciones de la reacción de Mitsunobu o variaciones de la misma (Esquema 3); (Het)Ar tiene el significado de acuerdo con lo definido con anterioridad en la presente y de aquí en adelante. La reacción por lo general se efectúa con una fosfina y un éster azodicarboxilico o amida en tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietilico, tolueno, benceno, diclorometano, o mezclas de los mismos, a -30 a 100°C. Las fosfinas utilizadas a menudo son la trifenilfosfina y tributilfosfina, que se combinan comúnmente con azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, di-(4-clorobencil) azodicarboxilato, azodicarboxilato de dibencilo, azodicarboxilato de di-tercbutilo, ácido azodicarboxílico-bis (dimetilamida), ácido azodicarboxílico dipiperidida, o ácido azodicarboxílico dimorfolida.
Esquema 3 Z = por ej., (Het)Ar-O o Y' U' = por ej., O-PG, B(B (OCMe2 CMe2 O), CI, Br, I PG = grupo protector, por ej., CH2-Ph, alilo, Si (alquilo Ci_4)3 ; R es de acuerdo con lo definido en el Esquema 1 El grupo (Het)Ar se puede unir al resto indano a través de un oxígeno de partida a partir de diversos precursores (Esquema 4); (Het)Ar tiene el significado de acuerdo con lo definido con anterioridad en la presente y de aquí en adelante. Las dos partes pueden estar vinculadas por el uso de una de ellas decoradas con un grupo hidroxi (X o Z denota OH) y la otras con un grupo de ácido borónico (X o Z denota B(OH)2)· Los dos bloques de construcción equipados en consecuencia se pueden acoplar por el uso de acetato de cobre (II) en la presencia de una base, por ej., piridina o trietilamina, filtros moleculares, en forma opcional un co-oxidante, por ej., oxigeno, en un solvente, por ej., diclorometano, a 0 a 60°C. En forma alternativa, la relación entre (Het)Ar e indano a través de oxigeno se forma después del acoplamiento del resto indano, que lleva un grupo OH (Z = OH), y (Het)Ar, que lleva un grupo de salida (X = por ej., F, Br, Cl, I). El O del grupo OH reemplaza al grupo de salida por medio de sustitución nucleofilica o una reacción catalizada por un metal de transición. El procedimiento anterior es en particular adecuado para los grupos (Het)Ar deficientes de electrones que se acoplan con el indano hidroxilado en la presencia de una base, por ej., CS2CO3, K2CO3, KOH, trietilamina o NaH, con preferencia en un solvente, por ej., tolueno, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, N,N-di etilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, alcohol, agua o mezclas de los mismos, a 0 a 220°C. El acoplamiento catalizado con un metal de transición se utiliza para los grupos (Het)Ar que llevan Cl, Br o I como grupo de salida. Los catalizadores de metal de transición adecuados se derivan comúnmente de paladio o cobre. El catalizador activo puede ser una forma elemental del metal de transición o formado a partir de una sal del metal de transición, tales como fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, triflato o trifluoroacetato, que se combinan en forma opcional con ligandos, tales como fosfinas, por ej., tri-ter-butilfosfina, triciclohexilfosfina, en forma opcional bifenil-diciclohexil-fosfinas sustituidas, en forma opcional bifenil-di-ter-butil-fosfinas sustituidas, 1,1'-bis (difenilfosfino)-ferroceno, trifenilfosfina, tritolilfosfina, o trifurilfosfina, fosfitos, 1,3-carbenos imidazol disustituidos, 1,3-carbenos imidazolidina disustituidos, piridinas o fenantrolines. Por lo general, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base, por ej., NaOH, KOH, Na2CO3, K2C03, Cs2C03, trietilamina o etildiisopropilamina, en tolueno, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, alcohol, agua, o mezclas de los mismos, con preferencia a 10 a 180°C.
Esquema 4 X = por ej., OH, B(OH)2 , F, Cí, Br, I ; o Z = por ej., OH, BfOHjz , CI, Br, I ; V = 0=0, CH-OH, CH-O-PG, CH-O-HG HG = OR PG = grupo protector, per ej., CHz-P , alilo, Si(alquilo CMJJ R es de acuerdo con lo definido en el Esquema 1 El intermedio 3 o derivados del mismo, como 3' , se pueden obtener a partir de la indanona 7, que, a su vez, se puede preparar a partir del derivado de ácido fenilpropiónico 6 (Esquema 5). Para la acilación intramolecular (acilación Friedel-Crafts), 67 , se ha informado una cantidad considerable de enfoques. La reacción se puede realizar a partir de un ácido carboxilico, éster carboxilico, anhídrido carboxílico, cloruro o fluoruro carboxílico, o un nitrilo por el uso de un ácido de Lewis como catalizador. Los siguientes ácidos de Lewis son algunos de los utilizados con más frecuencia: ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, P4Oi0, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, C1S03H, Sc(0S02CF3)3, Tb (0S02CF3)3, SnCl4, FeCl3, AlBr3, A1Cl3, SbCl5, BC13, BF3, ZnCl2, montmorillonitas, P0C13, y PC15. La reacción se puede efectuar, por ej., en diclorometano, 1,2-dicloroetano, nitrobenceno, clorobenceno, disulfuro de carbono, mezclas de los mismos, o sin un solvente adicional en un exceso del ácido de Lewis, a 0 a 180°C. Los ácidos carboxilicos se hacen reaccionar con preferencia en ácido polifosfórico a 0 a 120°C, mientras que los cloruros carboxilicos se hacen reaccionar con preferencia con A1C13 en diclorometano o 1,2-dicloroetano a 0 a 80°C.
La reducción posterior del grupo ceto en el compuesto 7 que proporciona el alcohol 3'' en forma enantioméricamente enriquecida o forma pura se puede lograr por el uso de hidrógeno o una fuente de hidrógeno, tales como formiato o silano, y un catalizador de metal de transición derivados de, por ej., Ir, Rh, Ru o Fe y un auxiliar quiral. Por ejemplo, un complejo de rutenio, tales como cloro][(1S,2S)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)-amido}-(mesitileno)rutenio(II), puede suministrar el compuesto hidroxi 3'' con alto exceso enantiomérico por el uso de, por ej., ácido fórmico en la presencia de una base, por ej., trietilamina, en diclorometano, a -20 a 60°C. En forma alternativa, se pueden utilizar boranos combinados con un [1,3,2] oxazaborol enantioméricamente puro como agente reductor (reacción Núcleoy-Bakshi-Shibata o reacción Núcleoy-Itsuno) . Las condiciones de reacción típicas para este enfoque son borano (compuesto con, por ej., sulfuro de dimetilo) y (R)- o (S)-3,3-difenil-1-metiltetrahidro-1H,3H-pirrolo [1,2-c][1,3,2]oxazaborol en, por ej., diclorometano, tolueno, metanol, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos, a 0 a 60°C.
Esquema 5 Z' = por ej., CI, Br, I, O-PG; PG = grupo protector, por ej., Me, CH2-Ph Las vías de síntesis presentadas se pueden basar en el uso de grupos protectores. Por ejemplo, los grupos potencialmente reactivos presentes, tales como hidroxi, carbonilo, carboxi, amino, alquilamino, o imino, se pueden proteger durante la reacción por medio de grupos protectores convencionales que se escindirán nuevamente después de la reacción. Los grupos protectores adecuados para las respectivas funcionalidades y su eliminación son muy conocidas para aquellos con experiencia en la técnica y se describen en la literatura de síntesis orgánica.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden resolver en sus enantiómeros y/o diastereómeros de acuerdo con lo que se menciona a continuación. Por consiguiente, por ejemplo, las mezclas cis/trans se pueden resolver en sus isómeros cis y trans y los compuestos racémicos pueden estar separados en sus enantiómeros.
Las mezclas cis/trans se pueden resolver, por ejemplo, por medio de cromatografía en los isómeros cis y trans de los mismos. Los compuestos de la fórmula general I se presentan como racematos se pueden separar por medio de métodos conocidos per se en sus antípodas ópticas y mezclas diastereoisómeras de compuestos de la fórmula general I se pueden resolver en sus diastereómeros por medio del aprovechamiento de sus diferentes propiedades fisicoquímicas por el uso de métodos conocidos per se, por ej., cromatografía y/o cristalización fraccionada; si los compuestos obtenidos después de eso son racematos, se pueden resolver en los enantiómeros de acuerdo con lo que se menciona a continuación.
Los racematos se resuelven con preferencia por medio de cromatografía en columna en fases quirales o por medio de cristalización a partir de un solvente ópticamente activo o por medio de la reacción con una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados tales como ásteres o amidas con el compuesto racémico. Las sales se pueden formar con ácidos enantioméricamente puros para compuestos básicos y con bases enantioméricamente puras para compuestos ácidos. Los derivados diastereoméricos se forman con compuestos auxiliares enantioméricamente puros, por ej., ácidos, sus derivados activados, o alcoholes. La separación de la mezcla diastereomérica de sales o derivados obtenidos de esta manera se puede lograr por medio del aprovechamiento de sus diferentes propiedades fisicoquímicas, por ej., diferencias en solubilidad; las antípodas libres se pueden liberar de las sales diastereoméricas puras o derivados por medio de la acción de agentes adecuados. Los ácidos ópticamente activos comúnmente utilizados para tal propósito asi como también los alcoholes ópticamente activos aplicables como residuos auxiliares para aquellos con experiencia en la técnica.
De acuerdo con lo mencionado con anterioridad, los compuestos de la fórmula I se pueden convertir en sales, en particular para uso farmacéutico en las sales aceptables para uso farmacéutico. De acuerdo con lo utilizado en la presente, las "sales aceptables para uso farmacéutico" se refieren a derivados de los compuestos revelados en donde el compuesto de origen se modifica por medio de la modalidad de sales ácidas o básicas de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden obtener en forma ventajosa por el uso de los métodos descriptos en los ejemplos que siguen, que también se pueden combinar para este propósito con los métodos conocidos para aquellos con experiencia a partir de la literatura.
Términos y definiciones Los términos no definidos en forma especifica en la presente deberán proporcionar los significados que se les darán por medio de aquellos con experiencia en la técnica en vista de la revelación y el contexto. De acuerdo con lo utilizado en la especificación, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y las siguientes convenciones se adhieren a ellos.
Los términos "compuestos de acuerdo con esta invención", "compuestos de la fórmula (I)", "compuestos de la invención" y similares denotan los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención que incluyen sus tautómeros, estereoisómeros y mezclas de los mismos y las sales de los mismos, en particular las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, y los solvatos e hidratos de tales compuestos, que incluyen los solvatos e hidratos de tales tautómeros, estereoisómeros y sales de los mismos.
Los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan el tratamiento preventivo, es decir profiláctico, o terapéutico, es decir curativo y/o paliativo. Por consiguiente los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya tienen desarrollada dicha afección, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático con el fin de para aliviar los síntomas de la indicación específica o tratamiento causal con el fin de revertir o revertir en forma parcial las condiciones de la indicación o detener o para disminuir la progresión de la enfermedad. Por consiguiente, las composiciones y métodos de la presente invención se pueden utilizar por ejemplo como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo así como también para terapia crónica. Además, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento profiláctico, es decir un tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afección mencionada con anterioridad en la presente, y por consiguiente se reduce dicho riesgo.
Cuando esta invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento, se refiere principalmente al tratamiento en mamíferos, en particular humanos.
El término "cantidad eficaz para uso terapéutico" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad o afección particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) previene o que retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular descripta en la presente .
Los términos "modulado" o "modulación", o "modular", de acuerdo con lo utilizado en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refieren a la activación del receptor acoplado a la proteína G GPR40 con uno o más compuestos de la presente invención.
Los términos "mediado" o "mediación" o "mediar", de acuerdo con lo utilizado en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refieren al (i) tratamiento, que incluye la prevención de la enfermedad o afección particular, (ii) la atenuación, mejora, o eliminación de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) la prevención o retraso de la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular descripta en la presente.
El término "sustituido" de acuerdo con lo utilizado en la presente, significa que cualquier uno o más hidrógenos en el átomo, radical o resto designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo, y que la sustitución tenga como resultado un compuesto aceptablemente estable.
En los grupos, los radicales, o restos definidos a continuación, la cantidad de átomos de carbono se especifica que a menudo precede al grupo, por ejemplo, alquilo Ci-6 significa un grupo alquilo o radical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último subgrupo llamado es el punto de unión radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquilo C1-3-" significa un grupo arilo que se encuentra unido a un grupo alquilo C1-3, el último de los que se encuentra unido al núcleo o al grupo al que se encuentra unido el sustituyente.
En caso de que un compuesto de la presente invención se represente en forma de un nombre químico y como una fórmula en caso de cualquier discrepancia la fórmula prevalecerá.
Un asterisco se puede utilizar en subfórmulas para indicar el enlace que se encuentra conectado a la molécula del núcleo de acuerdo con lo definido.
La numeración de los átomos de un sustituyente empieza con el átomo que se encuentra más cercano al núcleo o al grupo al que se encuentra unido el sustituyente.
Por ejemplo, el término "3-carboxipropil-grupo" representa el siguiente sustituyente: 1 3 en donde el grupo carboxi se encuentra unido al tercer átomo de carbono del grupo propilo. Los términos grupo "1-metilpropil-", "2,2-dimetilpropil-" o "ciclopropilmetil-" representan los siguientes grupos: CH, 1 23 12 3 , , El asterisco se puede utilizar en subfórmulas para indicar el enlace que se encuentra conectado a la molécula del núcleo de acuerdo con lo definido.
En una definición de un grupo el término "en donde cada grupo X, Y y Z está sustituido en forma opcional con" y similares denota que cada grupo X, cada grupo Y y cada grupo Z ya sea cada uno como un grupo separado o cada uno como parte de un grupo compuesto se puede sustituir de acuerdo con lo definido. Por ejemplo una definición "Rex denota H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo-Ci-3o Ci_3-alquil-O-, en donde cada grupo alquilo se encuentra sustituido en forma opcional con uno o más Lex." O similares significa que en cada uno de los grupos previamente mencionados que comprenden el término alquilo, es decir en cada uno de los grupos alquilo Ci_3/ cicloalquil C3_6-alquilo C1-3 y Ci-3-alquil-O-, el resto de alquilo se puede sustituir por Lex de acuerdo con lo definido.
A menos que se indique en forma especifica, a lo largo de la especificación y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado deberá abarcar tautómeros y todos los isómeros estéreos, ópticos y geométricos (por ej ., enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y racematos de los mismos así como también mezclas en proporciones diferentes de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros, o mezclas de cualquiera de las formas precedentes donde existen tales isómeros y enantiómeros, así como también sales, que incluyen sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos y solvatos de los mismos tales como por ejemplo hidratos que incluyen solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
La frase "aceptable para uso farmacéutico" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de juicio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, y acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
De acuerdo con lo utilizado en la presente, "sales aceptables para uso farmacéutico" se refiere a derivados de los compuestos revelados en donde el compuesto de origen se modifica por medio de la modalidad de sales ácidas o básicas de los mismos.
Las sales de otros ácidos distintos de los mencionados con anterioridad que por ejemplo son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ej., sales de acetato trifluoro) también comprenden una parte de la invención.
El término halógeno por lo general denota flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo Ci-n-", en donde n es un número entero de 1 a n, ya sea solo o en combinación con otro radical denota un radical hidrocarbonado acíclico, saturado, ramificado o lineal con 1 a n átomos C. Por ejemplo el término alquilo Ci_5- abarca los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C- CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3c-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)- CH(CH3)- y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
El término " alquileno Ci-n- " en donde n es un número entero de 1 a n, ya sea solo o en combinación con otro radical, denota un radical alquilo divalente acíclico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a n átomos de carbono. Por ejemplo el término alquileno Ci_4- incluye -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, - (CH (CH3)) -(CH2-CH2-CH2) -(C(CH3)2)-, -(CH (CH2CH3))-, -(CH (CH3)-CH2) -(CH2-CH (CH3))-, - (CH2-CH2-CH2-CH2) -(CH2-CH2-CH (CH3))-, -(CH (CH3)-CH2-CH2) _ (CH2-CH (CH3)-CH2) - (CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2) - (CH(CH2CH2CH3))- , -(CHCH(CH3) 2)~ y -C(CH3)(CH2CH3)-.
El término "alquenilo C2-n-", se utiliza para un grupo de acuerdo con lo definido en la definición para "alquilo Ci_n- " con por lo menos dos átomos de carbono, si por lo menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo se encuentran unidos el uno al otro por medio de un enlace doble. Por ejemplo el término alquenilo C2-3 incluye CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2.
El término "alquinilo C2_n-", se utiliza para un grupo de acuerdo con lo definido en la definición para " alquilo Ci_n- " con por lo menos dos átomos de carbono, si por lo menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo se encuentran unidos el uno al otro por medio de un enlace triple. Por ejemplo el término alquinilo C2-3- incluye - CºCH, -CºC-CH3, -CH2-CºCH.
El término "carbocielilo C3-n-" de acuerdo con lo utilizado ya sea solo o en combinación con otro radical, denota un radical hidrocarbonado monociclico, biciclico o tricíclico, saturado o insaturado con 3 a n átomos C. El radical hidrocarbonado es con preferencia no aromático. Con preferencia los 3 a n átomos C forman uno o dos anillos. En caso de un sistema de anillo bicíclico o tricíclico los anillos pueden estar unidos el uno al otro a través de un enlace simple o pueden formar un sistema de anillo espirocíclico o puenteado. Por ejemplo el término carbocielilo C3-i0- incluye cilcoalquilo C3-i0-, cicloalquenilo C3-i0-, octahidropentalenilo, octahidroindenilo, decahidronaftilo, indanilo, tetrahidronaftilo. Con la mayor de las preferencias el término carbociclilo C3-n- denota cilcoalquilo C3_n-, en particular cicloalquilo C3_7-.
El término "cicloalquilo C3_n-", en donde n es un número entero de 4 a n, ya sea solo o en combinación con otro radical denota un radical hidrocarbonado cíclico, saturado, no ramificado con 3 a n átomos C. El grupo cíclico puede ser mono, bi, tri o espirocíclico, con la mayor de las preferencias monocíclico. Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo[3,2.1.]octilo, espiro[4,5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc.
El término "heteroarilo" o grupo heteroaromático, a menos que se especifique lo contrario, significa un sistema de anillo mono o policielico, con preferencia mono o biciclico que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de N, NH, NRn, O o S(O)r con r=0, 1 o 2 en donde por lo menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático, RN con preferencia es un grupo alquilo Ci_3, y en donde dicho sistema de anillo puede tener un grupo carbonilo. Con mayor preferencia el término "heteroarilo" de acuerdo con lo utilizado en la presente, ya sea solo o en combinación con otro radical, significa un sistema de anillo mono o biciclico que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de N, NH, NRn, O o S(0)r con r=0, 1 o 2 en donde por lo menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático, RN con preferencia es un grupo metilo, y en donde dicho sistema de anillo puede tener un grupo carbonilo. El término "heteroarilo" pretende incluir todas las formas isoméricas posibles.
Por consiguiente, el término "heteroarilo" o grupo heteroaromático incluye las siguientes estructuras ejemplificativas que no se representan como radicales ya que cada forma puede encontrarse unida a través de un enlace covalente a cualquier átomo en la medida en que se mantengan las valencias adecuadas: Varios de los términos proporcionados con anterioridad se pueden utilizar en forma repetitiva en la definición de una fórmula o grupo y en cada caso tienen uno de los significados proporcionados con anterioridad, en forma independiente uno del otro.
Estabilidad química La degradación cinética se utiliza para estimular la estabilidad química de compuestos en la parte ácida del tracto gastrointestinal. Los compuestos de la invención muestran una estabilidad química superior en medios acuosos ácidos (valor pH de aprox.1.2) en comparación con la mayor parte de los compuestos dados a conocer en forma explícita en el documento WO 2012072691. Su aplicación como fármacos médicos para tratar enfermedades humanas es por lo tanto menos restringida y problemática.
La estabilidad química de los compuestos de la invención a un valor pH de aprox.1.2 se determina de la siguiente manera: Se disuelve el compuesto en un vial de HPLC ya sea en una mezcla de acetonitrilo/0.1 M de HCl acuoso (2:3; pH de aprox.1.2) o en una mezcla de acetonitrilo/tampón Mcllvaine de pH 4.7 (2:3) para obtener una concentración de aproximadamente 0.25 mg/ml. Luego el vial se transfiere a un sistema de muestreo automático de HPLC y se mantiene a una temperatura de 37°C. Se toma una primera muestra y se inyecta en forma inmediata en un sistema HPLC estándar con un detector de UV DAD. Se inyectan muestras adicionales después de 2, 4, 6, 8 y 10 horas. Se mide la degradación del compuesto por medio de la determinación de la tasa de recuperación del compuesto [%] para cada inyección por el uso de un método de gradiente estándar de HPLC. Por lo tanto, se determina el área pico del pico principal para la primera inyección (AUto) y se establece en 100%. El área pico del pico principal se determina también para las inyecciones adicionales (AUtn, n= 2, 4, 6, 8, ío) y se expresa como fracción de (AUt0)/ (AUtn,n= 2,4,6,8,10) [%].
La tasa de recuperación de los compuestos de acuerdo con la invención después de 2hs a un valor pH de aprox. 1,2 determinado de acuerdo con lo descripto con anterioridad es en forma típica superior a 90%, con preferencia superior a 95%, con mayor preferencia por lo menos 98%.
La siguiente tabla compara la tasa de recuperación después de 2 horas a un valor pH de aprox.1.2 de los compuestos de acuerdo con la invención y los compuestos del documento WO 2012072691.
Las estructuras químicas de los ejemplos del caso del documento WO 2012072691 listados en la tabla de arriba: Ejemplo 2 Ejemplo 42 O Ejemplo 32 Ejemplo 37 Ejemplo 64 Ejemplo 68 A O.H i» Ejemplo 84 Actividad farmacológica La actividad de los compuestos de la invención se puede demostrar por el uso del siguiente ensayo: Se siembran las mediciones de acumulación IPi por el uso del sistema de ensayo IPOne - células 1321N1 que expresan en forma estable el receptor de GPR40 humano (Euroscreen, Bélgica) 24hs antes del ensayo en placas blancas de 384 pocilios en un medio de cultivo que contiene 10% FCS, 1% Na-Piruvate y 400 mg/mL G418. Se ensayó IPi de acuerdo con la descripción del fabricante (Cisbio Bioassays, Francia). En resumen, el ensayo se inicia por medio de la sustitución de medio de cultivo por medio de un tampón de estimulación (Hepes 10 mM, CaCl21 mM, MgCl20.5 mM, KC1 4.2 mM, NaCl 146 mM, glucosa 5.5 mM y LiCl 50 M, pH 7.4). Las células se estimulan durante 1 hora a 37°C, 5% CO2 por medio del agregado de los compuestos que se diluyen en el tampón de estimulación que contiene LiCl. Se detienen los ensayos por medio del agregado de conjugados de HTRF (IPl-d2 y Anti-IPl criptato Tb) y tampón de lisis, proporcionados por el fabricante. Después de un tiempo de incubación de 1 hora a temperatura ambiente se miden las placas por el uso de un EnVision™, Perkin Elmer. Luego se utilizan las proporciones de fluorescencia obtenidas a 665/615 nM para calcular los valores pEC5o por el uso de Assay Explorer 3.3 Software (Accelrys, Inc.) por medio de interpolación por el uso de una curva de referencia IR y el posterior ajuste de la curva sigmoidal lo que permite una pendiente variable de formación.
Los compuestos de acuerdo con la invención en forma típica tienen valores EC50 en el intervalo desde aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 mM, con preferencia menor que 1 mM, con mayor preferencia menor que 100 nM.
Los valores EC50 para los compuestos de acuerdo con la invención se muestran en la siguiente tabla. La cantidad del compuesto corresponde a la cantidad del Ejemplo en la sección experimental.
En vista de su capacidad para modular la actividad del receptor acoplado a la proteína G GPR40, en particular una actividad agonística, los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención, incluyendo las sales correspondientes de los mismos, son en teoría adecuados para el tratamiento de todas esas enfermedades o afecciones que pueden estar afectadas o que están mediadas por la activación del receptor acoplado a la proteína G GPR40.
En consecuencia, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I como un medicamento.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general I o una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o afecciones que están mediadas por la activación del receptor acoplado a la proteína G GPR40 en un paciente, con preferencia en un humano.
En aún otro aspecto la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la activación del receptor acoplado a la proteína G GPR40 en un mamífero que incluye el paso de la administración a un paciente, con preferencia un humano, que necesita de tal tratamiento una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.
Las enfermedades y afecciones mediadas por agonistas del receptor acoplado a la proteína G GPR40 abarcan enfermedades metabólicas o afecciones. De acuerdo con un aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son en particular adecuados para el tratamiento de diabetes mellitus, en particular diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, las complicaciones de las diabetes (tales como por ej ., retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras o macroangiopatías), acidosis metabólica o cetosis, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferentes orígenes, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, presión arterial alta, insuficiencia cardíaca crónica, edema e hiperuricemia.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son también adecuados para la prevención la degeneración de células beta tal como por ej., apoptosis o necrosis de las células beta pancreáticas. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son también adecuados para la mejora del o restaurar la funcionalidad de células pancreáticas, y también para aumentar la cantidad y el tamaño de las células beta pancreáticas.
Por lo tanto de acuerdo con otro aspecto la invención se refiere a compuestos de la fórmula I y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para su uso en la prevención, retraso, disminución de la progresión de y/o tratamiento de enfermedades metabólicas, en particular en la mejora del control de la glucemia y/o función de las células beta en el paciente.
En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de la fórmula I y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para su uso en la prevención, retraso, disminución de la progresión de y/o tratamiento diabetes de tipo 2, sobrepeso, obesidad, complicaciones de la diabetes y afecciones patológicas asociadas.
Además los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son adecuados para su uso en uno o más de los siguientes procesos terapéuticos: - para la prevención, retraso, disminución de la progresión de o el tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como por ejemplo diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, tolerancia a la glucosa insuficiente, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X, síndrome metabólico, obesidad, presión arterial alta, inflamación sistémica crónica, retinopatia, neuropatía, nefropatía, aterosclerosis, disfunción endotelial o enfermedades relacionadas con los huesos (tales como osteoporosis, artritis reumatoide u osteoartritis); - para la mejora del control de la glucemia y/o la reducción de la glucosa plasmática en ayunas, glucosa plasmática postprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbAlc; - la prevención, retraso, disminución o reversión de la progresión de la tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina y/o síndrome metabólico a la diabetes de tipo 2; - para la prevención, retraso, disminución de la progresión de o el tratamiento de una afección o una enfermedad que se selecciona entre las complicaciones de la diabetes, tales como por ejemplo la retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras o macroangiopatías; - para la reducción de peso o la prevención del aumento de peso o ayuda para la pérdida de peso; para la prevención o el tratamiento de la degradación de células beta pancreáticas y/o la mejora y/o la restauración de la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o la restauración de la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; para el mantenimiento y/o mejora de la sensibilidad a la insulina y/o la prevención o el tratamiento de la hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina.
En particular, los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de la obesidad, la diabetes (que comprende diabetes de tipo 1 y tipo 2, con preferencia diabetes mellitus de tipo 2) y/o complicaciones de la diabetes (tales como por ejemplo retinopatia, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras o macroangiopatías).
Los compuestos de acuerdo con la invención son en su mayoría en particular adecuados para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 2.
El intervalo de dosificación de los compuestos de la fórmula general I aplicables por día es por lo general de 0.001 a 10 mg por kg de peso corporal, por ejemplo de 0.01 a 8 mg por kg de peso corporal del paciente. Cada unidad de dosificación puede contener en forma conveniente de 0.1 a 1000 mg, por ejemplo 0.5 a 500 mg.
La cantidad eficaz para uso terapéutico o dosis terapéutica real, por supuesto, dependerá de factores conocidos por aquellos con experiencia en la técnica tales como la edad y el peso del paciente, la vía de administración y la severidad de la enfermedad. En cualquier caso el compuesto o composición se administrará en dosificaciones y de una manera que permita que una cantidad eficaz para uso terapéutico se distribuya en base a la única afección del paciente.
Los compuestos, composiciones, que incluyen cualquier combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral, transdérmica, inhalativa, parenteral o sublingual. De todos los métodos posibles de administración se prefiere la administración oral o intravenosa.
Composiciones farmacéuticas Las preparaciones adecuadas para la administración de los compuestos de la fórmula I, en forma opcional en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, resultarán evidentes para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica e incluyen por ejemplo comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, pastillas para chupar, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, sachés, inyectables, inhalantes y polvos etc. Las formulaciones orales, se prefiere en particular las formas sólidas tales como por ej., comprimidos o cápsulas. El contenido de los compuestos farmacéuticamente activos se encuentra en forma ventajosa en el intervalo de 0.1 a 90 % en peso, por ejemplo de 1 a 70 % en peso de la composición en su totalidad.
Los comprimidos adecuados se pueden obtener, por ejemplo, por medio de la mezcla de uno o más compuestos de acuerdo con fórmula I con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, portadores, disgregantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes. Los comprimidos también pueden constar de varias capas. Los excipientes, portadores y/o diluyentes particulares que son adecuados para las preparaciones deseadas serán familiares para aquellos con experiencia en base de su conocimiento especializado. Las preferidas son aquéllas que son adecuadas para la formulación y el método de administración particulares que se desean. Las preparaciones o formulaciones de acuerdo con la invención se pueden preparar por el uso de métodos conocidos per se que son familiares para aquellos con experiencia, tales como por ejemplo por medio de la mezcla de o combinación por lo menos de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico de tal compuesto, y uno o más excipientes, portadores y/o diluyentes.
Terapia de combinación Los compuestos de la invención además se pueden combinar con uno o más, con preferencia un agente terapéutico adicional. De acuerdo con una modalidad el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo de agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones descriptas con anterioridad en la presente, en particular asociadas con enfermedades metabólicas o afecciones tales como por ejemplo diabetes mellitus, obesidad, complicaciones diabéticas, hipertensión, hiperlipidemia. Los agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tales combinaciones incluyen en particular aquellos que por ejemplo potencian el efecto terapéutico de uno o más sustancias activas con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o que permiten la dosificación de uno o más sustancias activas a reducir .
Por lo tanto un compuesto de la invención se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste en agentes antidiabéticos, agentes para el tratamiento del sobrepeso y/u obesidad y agentes para el tratamiento de la presión arterial alta, insuficiencia cardiaca y/o aterosclerosis.
Los agentes antidiabéticos son por ejemplo metformina, sulfonilureas, nateglinida, repaglinida, tiazolidinedionas, agonistas o moduladores de PPAR-(alfa, gamma o alfa/gamma), inhibidores de la alfa glucosidasa, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de SGLT2, insulina y análogos de la insulina, GLP-1 y análogos de GLP-1 o amilina y análogos de la amilina, cicloset, inhibidores de I?b-HSD. Otros compañeros de combinación adecuados son los inhibidores de la proteina tirosinofosfatasa 1, sustancias que afectan la producción de glucosa desregulada en el hígado, tales como por ej., inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, o fructosa-1,6-bisfosfatasa, glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, glicógeno sintasa quinasa o piruvato dehidroquinasa, antagonistas de alfa2, antagonistas de CCR-2 o activadores de glucoquinasa. También son adecuados uno o más agentes reductores de lípidos como compañeros de combinación, tales como por ejemplo inhibidores de reductasa HMG-CoA, fibratos, ácido nicotínico y los derivados de los mismos, agonistas o moduladores de PPAR-(alfa, gamma o alfa/gamma), agonistas delta de PPAR, inhibidores de la ACAT o inhibidores de la absorción de colesterol tales como, sustancias de unión de ácidos biliares tales como, inhibidores del transporte de ácido biliar ilíaco, inhibidores de MTP, o compuestos de aumento de HDL tales como inhibidores de CETP o reguladores de ABC1.
Los agentes terapéuticos para el tratamiento del sobrepeso y/u obesidad son por ejemplo antagonistas del receptor cannabinoide 1, antagonistas receptores de MCH-1, antagonistas receptores de MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2, agonistas de b3, leptina o miméticos de leptina, agonistas del receptor de 5HT2c.
Los agentes terapéuticos para el tratamiento de la presión arterial alta, insuficiencia cardiaca crónica y/o aterosclerosis son por ejemplo los antagonistas de A-II o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, bloqueadores de b, antagonistas de Ca, antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor adrenérgico de alfa-2, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de tro bocitos y otros o combinaciones de los mismos son adecuados. Los antagonistas receptores de Angiotensin II se utilizan con preferencia para el tratamiento o prevención de la presión arterial alta y complicaciones de la diabetes, a menudo combinados con un diurético tales como hidroclorotiazida.
La dosificación para los compañeros de combinación mencionados con anterioridad es por lo general 1/5 de la dosis más baja normalmente recomendada hasta 1/1 de la dosis normalmente recomendada.
Con preferencia, los compuestos de la presente invención y/o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma opcional en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran en conjunción con ejercicio y/o una dieta.
Por lo tanto, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales descriptos con anterioridad en la presente y de aquí en adelante para el tratamiento de enfermedades o afecciones que pueden estar afectadas o que están mediadas por la activación del receptor acoplado a la proteina G GPR40, en particular enfermedades o afecciones de acuerdo con lo descripto con anterioridad en la presente y de aquí en adelante.
Aún en otro aspecto la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la activación del receptor acoplado a la proteína G GPR40 en un paciente que incluye el paso de administrarle al paciente, con preferencia un humano, que necesita de tal tratamiento una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad eficaz para uso terapéutico de uno o más agentes terapéuticos adicionales descriptos con anterioridad en la presente y de aquí en adelante, El uso del compuesto de acuerdo con la invención en combinación con el agente terapéutico adicional puede tener lugar en forma simultánea o en momentos escalonados.
El compuesto de acuerdo con la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden estar presentes en forma conjunta en una formulación, por ejemplo un comprimido o cápsula, o en forma separada en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo como uno de los denominados kit de piezas.
En consecuencia, en otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales descriptos con anterioridad en la presente y de aquí en adelante, en forma opcional junto con uno o más portadores y/o diluyentes inertes.
Otras características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de los siguientes Ejemplos más detallados que ilustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención.
Ejemplos Observaciones Preliminares: Por regla general, se han obtenido 1H-NMR y/o espectros de masa para los compuestos preparados. Los valores de Rf se determinan por el uso de placas de gel de sílice Merck 60 F254 y luz UV a 254 nm.
Los términos "temperatura del ambiente" y "temperatura ambiente" se utilizan en forma intercambiable y designan una temperatura de aproximadamente 20°C.
Parámetros de HPLC analíticos empleados para la caracterización de los productos (TFA denota ácido trifluoroacético y FA denota ácido fórmico): Gradiente/Solvente % de Solvente ? de Solvente Flujo Temperatura mpo [m 0.1% TEA] [Acetonitrilo] [mi/mi 0.00 50 50 2.2 0.20 50 50 2.2 1.20 _0_ 100 2.2 1.25 0 100 3 1.40 0 100 3 Los Ej emplos que siguen se pretenden para ilustrar la presente invención sin restringirla : Intermedio 1 Ácido _ [ (S) -6-hidroxi-2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il ] -acético metil éster Paso 1 : ácido ( 6-hidroxi-benzof uran-3-il ) -acético metil éster Una mezcla de ácido ( 6-hidroxi-benzofuran-3-il ) -acético (para la preparación del mismos véase el documento WO 2008001931 ; 14 .0 g) , ácido sulfúrico concentrado ( 5 mi ) , y metanol (250 mi ) se agita a temperatura de refluj o durante 4 horas . Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se concentra . Se agrega acetato de etilo al residuo, y la mezcla resultante se lava con agua, solución de NaHCO3 acuosa saturada y salmuera y (gSO4) seco. El solvente se evapora, y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 2:11:2) para dar el compuesto del título. Espectro de masa (ESI+): m/z = 207 [M+H]+.
Paso 2: ácido (6-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-acético metil éster Una mezcla de ácido (6-hidroxi-benzofuran-3-il)-acético metil éster (5.00 g), 10% de paladio sobre carbono (0.50 g), y metanol (50 i) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (3 bar) a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se separa por medio de filtración y el filtrado se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:11:1) para dar el compuesto racémico del título. Espectro de masa (ESI+): m/z = 209 [M+H]+.
Los enantiómeros se pueden separar por medio de SFC en fase quiral (columna: Daicel ADH, 5 mm, 250 mm x 20 mm; eluyente: SCCO2/(isopropanol+0.2% dietilamina) 80:20, 70 ml/min): Ácido (S)-(6-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-acético metil éster: tR = 2.33 minutos. Ácido {R)-(6-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-acético metil éster: tR = 2.75 minutos.
En forma alternativa, el enantiómero puro se puede obtener de acuerdo con lo descripto en el documento WO 2008001931.
Intermedio 2 (S)-4-bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol Se agrega ácido fórmico (8.1 mi) a una solución de trietilamina (25.6 mi) en diclorometano (50 mi) enfriado en un baño de hielo. Se agrega 4-bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-lH-inden-l-ona (14.0 g), la solución se calienta a temperatura ambiente, y el matraz se purga con argón durante 5 minutos. Se agrega cloro{[(1S,2S)-(-)-2-amino-1,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)amido}- (mesitileno)rutenio(II) (0.85 g; en forma alternativa, el catalizador se forma in situ a partir de un dimero de dicloro(p-cimeno)-rutenio(11) y N- [(1S,2S)-2-amino-l,2-difeniletil]-4-metilbencenosulfonamida), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega agua y la mezcla resultante se extrae con diclorometano. El extracto combinado se lava con una solución de NaHCO3 acuosa saturada y (MgSO4) seco. El solvente se evapora y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:1050:50) para dar el compuesto del titulo.
LC (método 1): tR = 1.04 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 213/215 (Br) [M+H-H20]+.
Intermedio 3 Ácido {(S)-6-[(R)-4-bromo-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster Una solución de di-tert-butil azodicarboxilato (18.0 g) en tetrahidrofurano (80 mi) se agrega gota a gota durante 45 minutos a una solución de ácido [(S)-6-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-il]-acético metil éster (11.0 g), (S)-4-bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-l-ol (12.0 g) y tributilfosfina (19.3 mi) en tetrahidrofurano (320 mi) a -10°C. La solución resultante se agita durante 30 minutos y luego se vierte en una solución de NaHCCL acuosa saturada. La mezcla se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan (gSO4) y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:1070 :30) para dar el compuesto del titulo. LC (método 1): tR = 1.41 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 421 [M+H]+.
Intermedio 4 Ácido_ {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- [13,2]dioxaborolan-2-il)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil áster Un vial de microondas cargado con una varilla agitadora, ácido {(S)-6-[()-4-bromo-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster (7.0 g), bis-(pinacolato)-diboro (5.6 g), acetato de potasio (4.2 g) y 1,4-dioxano (100 mi) se purga con argón durante 10 minutos. Se agrega [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) (0.60 g), el vial se sella, y la mezcla se agita a 100°C durante 4 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agrega una solución de NH4C1 acuosa saturada y la mezcla resultante se extrae con éter dietilico. Los extractos combinados se secan (MgSO4) y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:170:30) para dar el compuesto del título. LC (método 1): tR = 1.48 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 469 [M+H]+.
Intermedio 5 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster Se agrega una solución de peróxido de hidrógeno acuosa (35%, 3.7 mi) gota a gota a una solución de ácido { ( S) -6-[ (R) -7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster (5.0 g) en ácido acético (30 mi) enfriado en un baño de hielo. La solución se agita con enfriamiento durante 0.5 horas y a temperatura ambiente durante otras 2 horas. Se agregan agua helada (50 mi) y 2 N solución de NaOH acuosa (20 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta el dia siguiente. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan (MgSO4). El solvente se evapora y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 80:2060:40) para dar el compuesto del título. LC (método 2): tR = 1.01 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 359 [M+H]+.
Intermedio 6 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-fenoxi-indan-l-iloxi]-2,3- dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster Se agrega trietilamina (0.4 mi) a una mezcla de ácido {( S)-6-[ (R) -7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster (0.15 g) , ácido fenilborónico (0.10 g), tamices moleculares recién activados 4A (1.0 g), acetato de cobre (II) (78 mg) y diclorometano (8 mi) a temperatura ambiente. El matraz se purga con 02 y se sella. La mezcla se agita bajo una atmósfera de 02 (1 bar) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluye con diclorometano, se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:1080:20) para dar el compuesto del título. LC (método 3): tR = 0.81 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 435 [M+H]+.
Intermedio 7 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(3-metoxi-fenoxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[{R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 3-metoxi-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 3): tR = 0.82 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 487 [M+Na]+.
Intermedio 8 Ácido_ {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(4-metoxi-fenoxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[{R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 4-metoxi-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 3): tR = 0.78 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 487 [+Na]+.
Intermedio 9 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metil-fenoxi)-indan-1-iloxi]-2 3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster E1 compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 2-metil-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 3): tR = 0.90 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 471 [M+Na]+.
Intermedio 10 Ácido_ {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2,6-dimetil-fenoxi)- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[{R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 2,6- dimetil-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 3): tR = 0.96 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 485 [M+Na]+.
Intermedio 11 Ácido_ {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-pirid-3-iloxi-indan-1- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[{R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido piridin-3- borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 2): tR = 1.08 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 436 [M+H]+.
Intermedio 12 Ácido_ {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-pirid-2-iloxi-indan-l- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster Un vial de microondas se carga con una varilla agitadora, ácido {(S)-6-[(£)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2 ,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster (0.10 g), 2-fluoro-piridina (27 mg), Cs2CO3 (91 mg) y N,N-dimetilformamida (2 mi; en forma alternativa se utiliza N-metil-pirrolidinona). La mezcla se agita a 130°C durante 30 minutos por medio de irradiación en un horno de microondas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:180:20) para dar el compuesto del título. LC (método 2): tR = 1.15 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 436 [M+H]+.
Intermedio 13 Ácido {( S ) -6-[ (R) -4-(4-ciano-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[ (R) -7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 4-fluoro-benzonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 2): tR = 1.18 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 460 [M+H]+.
Intermedio 14 Ácido { (5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metil-pirimid-4-iloxi)- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 4-cloro-2-metil-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 2): tR = 1.00 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
Intermedio 15 Ácido {(5)-6-[(-R)-7-fluoro-4-pirazin-2-iloxi-indan-l- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(5)-6-[ {R) -7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-fluoro-pirazina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 2): tR = 1.11 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 437 [M+H]+.
Intermedio 16 Ácido_ {(5)-6-[ (R) -7-fluoro-4-pirid-4-iloxi-indan-l- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[( R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 4-fluoro-piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 2): tR = 0.93 minutos; Espectro de masa (ESI+); m/z = 436 [M+H]+.
Intermedio 17 Ácido {(S)-6-[ (R) -4-benzotiazol-2-iloxi-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-cloro-benzotiazol siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12; se utilizan K2CO3 y acetonitrilo como base y solvente, respectivamente, a 90°C. LC (método 3): tR = 0.78 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 492 [M+H]+.
Intermedio 18 Ácido {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-cloro-l- metil-1H-benzoimidazol siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12; se utilizan K2CO3 y acetonitrilo como base y solvente, respectivamente, at 110°C. LC (método 4): tR = 0.72 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 489 [M+H]+.
Intermedio 19 Ácido { (S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(5-trifluorometil-pirid-2- iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(i?)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-fluoro-5-trifluorometil-piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 5): tR = 1.22 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 504 [M+H]+.
Intermedio 20 Ácido {(S)-6-[[R)-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[[R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 3,6-dicloro-piridazina siguiendo un procedimiento análogo al gue se describe para el Intermedio 12. LC (método 2): tR = 1.11 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 471/473 (Cl) [M+H]+.
Intermedio 21 Ácido_ {(5)-6-[(R)-4-(2-ciano-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-fluoro-benzonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 2): tR = 1.11 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 460 [M+H]+.
Intermedio 22 Ácido { (5)-6-[ {R) -7-fluoro-4-(4-metilsulfonil-fenoxi)- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[ (R) -7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y l-fluoro-4-metilsulfonil-benceno siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 2): tR = 1.11 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 513 [M+H]+.
Intermedio 23 Ácido_ {(5)-6-[( R) -4-benzoxazol-2-iloxi-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[ (R) -7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3- dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-cloro-benzoxazol siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12; se utilizan K2CO3 y acetonitrilo como base y solvente, respectivamente, a temperatura ambiente. LC (método 4): tR = 0.83 minutos; Espectro de masa (ESI+): /z = 476 [M+H]+.
Intermedio 24 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-quinolin-6-iloxi-indan-1- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)—6—[(J?)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido quinolin-6-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 4): tR = 0.64 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 486 [M+H]+.
Intermedio 25 Ácido_ {(5)-6-[{R)-4-(5-difluorometoxi-pirid-2-iloxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 5-difluorometoxi-2-cloro-piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 2): tR = 1.18 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 502 [M+H]+.
Intermedio 26 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-trifluorometil-pirid-4-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 4-fluoro-2-trifluorometil-piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 2): tR = 1.10 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 504 [M+H]+.
Intermedio 27 Ácido_ { (S)-6-[(-)-7-fluoro-4-(5-fluoro-pirimid-2- iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[{R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-cloro-5-fluoro-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 2): tR = 1.03 minutos; Espectro de masa (ESI+): /z = 455 [M+H]+.
Intermedio 28 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metoxi-pirid-5-iloxi)- indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {( S) -6-[ (R) -7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-metoxi-5-piridinaácido borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 2): tR = 1.19 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 466 [M+H]+.
Intermedio 29 Ácido_ { ( S) -6- [ [ R ) -7-fluoro-4-(2-metoxi-pirimid-5-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {( S) -6-[ (R) -7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 2-metoxi-5-pirimidinborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 2): tR = 1.10 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
Intermedio 30 Ácido {(S)-6-[ (R) -7-fluoro-4-(2- etoxi-pirid-4-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 2-metoxi-4-pirimidinborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 2): tR = 1.15 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 466 [M+H]+.
Intermedio 31 Ácido {(S)-6-[(i¾)-4-(4-ciano-3-metoxi-fenoxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 4- ciano-3-metoxi-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 6) : tR = 1.18 minutos; Espectro de masa (ESI+); m/z = 490 [M+H]+.
Intermedio 32 Ácido {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(l-metil-1H-indol-5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido N-metil-indol-5-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 4): tR = 0.87 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
Intermedio 33 Ácido_ {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(quinolin-8-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido quinolina-8-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 4): tR = 0.64 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 486 [M+H]+.
Intermedio 34 Ácido_ {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(quinolin-2-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(i¾)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido quinolin-2-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 4): tR = 0.86 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 486 [M+H]+.
Intermedio 35 Ácido_ {(S)-6-[ -4-(2,4-diciano-fenoxi)-7-flúoro- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-ben2ofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 4-fluoro-isoftalonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 6): tR = 1.14 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 485 [M+H]+.
Intermedio 36 Ácido {(5)-6-[(.R)-7-fluoro-4-(1-metil-1H-benzoimidazol- 5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il }-acético metil éster y ácido (1-metil-1H-bencimidazol-5-il) borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 7): tR = 0.36 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 489 [M+H]+.
Intermedio 37 Ácido {{S)-6-[{R)-7-fluoro-4-(quinazolin-2-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {{S)-6-[{R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-cloro-quinazolina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12; se utilizan K2CO3 y acetonitrilo como base y solvente, respectivamente, a 50°C. LC (método 3): tR = 0.53 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 487 [M+H]+.
Intermedio 38 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(5-iodo-pirid-2-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-fluoro-5-iodo-piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 6): tR = 1.24 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 562 [M+H]+.
Intermedio 39 Ácido {(S)-6-[{R)-7-fluoro-4-(l-metil-1H-indazol-5-iloxi)- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 1-metil-indazol-5-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 3): tR = 0.65 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 489 [M+H]+.
Intermedio 40 Ácido {(5)-6-[ (R) -7-fluoro-4-(l-metil-1H-indazol-6-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[( R ) -7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3 dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 1-metil-indazol-6-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 3): tR = 0.65 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 489 [M+H]+.
Intermedio 41 Ácido {(S)-6-[(i¾)-7-fluoro-4-(l,6-dimetil-1H-indazol-5- iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[ (R) -7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 1,6-dimetil-indazol-5-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 10): tR = 0.89 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 503 [M+H]+.
Intermedio 42 Ácido { ( S) -6-[ (R) -7-fluoro-4-(2-metil-benzotiazol-5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {( S) -6-[ (R) -7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 2-metil-benzotiazol-5-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 10): tR = 0.91 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 506 [M+H]+.
Intermedio 43 Ácido {(S)-6-[ (R) -4-(4-ciano-3,5-dimetil-fenoxi)-7-fluoro- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[[R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2,6-dimetil-4-fluoro-benzonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 6): tR = 1.24 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
Intermedio 44 Ácido {(S)-6-[(R)-4-(5-bromo-2-ciano-fenoxi)-7-fluoro- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 4-bromo-2- fluoro-benzonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 11): tR = 0.87 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 538/540 (Br) [M+H]+.
Intermedio 45 Ácido {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1.
Intermedio 46 Ácido_ (R)-7-fluoro-1-[(S)-3-metoxicarbonilmetil-2,3- dihidrobenzofuran-6-iloxi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il borónico Un vial de microondas cargado con una varilla agitadora, ácido {(S)-6-[(£)-4-bromo-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il }-acético metil éster (7.00 g), bis(pinacolato)-diboro (5.60 g), acetato de potasio (4.20 g) y 1,4-dioxano (100 mi) se purga con argón durante 10 minutos. Se agrega [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio (II) (0.60 g), el vial se sella, y la mezcla se agita a 100°C durante 4 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agrega una solución de NH4C1 acuosa saturada y la mezcla resultante se extrae con éter dietilico. Los extractos combinados se secan en (MgSO4) y se concentran. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:170:30) para dar ácido {(S)-6-[(K)-7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster.
Se disuelve ácido {(S)-6-[(i?)-7-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster (3.00 g) en acetona (20 mi) y agua (10 mi). Se agregan NaI04 (5.90 g) y NH4O2CCH3 (2.85 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 36 horas. Se agrega agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se seca en (Na2S04) y se concentra para dar el compuesto del titulo LC (método 12): tR 1.02 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 387 [M+H]+.
Intermedio 47 Ácido (5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(1,4-dimetil-1H-indazol-5- iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il·}- acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 1,4-dimetil-indazol-5-borónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 10): tR = 0.88 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 503 [M+H]+.
Intermedio 48 Ácido {(5)-6-[(R)-4-(5-ciano-2-fluoro-fenoxi)-7-fluoro- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3- dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 5- ciano-2-fluoro-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 10): tR = 0.84minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 478 [M+H]+.
Intermedio 49 Ácido ((S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metil-benzoxazol-5-iloxi)- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido (R)-7-fluoro-l-[(S)-3-metoxicarbonilmetil-2,3- dihidrobenzofuran-6-iloxi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il borónico y 5-hidroxi-2-metil-benzoxazol siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 10): tR = 0.85 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 490 [M+H] Intermedio 50 Ácido_ {(5)-6-[(7?)-4-(2-fluoro-4-metoxi-fenoxi)-7- fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 2-fluoro-4-metoxi-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 10): tR = 0.92 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 505 [M+Na]+.
Intermedio 51 Ácido_ {(5)-6-[{R)-7-fluoro-4-(2-metil-benzoxazol-6- iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 2-metil-benzoxazol-6-borónico (preparado a partir de 6-bromo-2-metil-benzoxazol en analogía al procedimiento que se describe para el Intermedio 46) siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 3) : tR = 0.65 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
Intermedio 52 Ácido {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metil-benzotiazol-6-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(5)-6-[{R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 2-metil-benzotiazol-6- borónico (preparado a partir de ácido 2-metil-benzotiazol-6-il borónico pinacol éster por el uso de NaIÜ4 y NH4O2CCH3 en acetona y agua) siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 3): tR = 0.74 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 506 [M+H]+.
Intermedio 53 Ácido {(S)-6-[ (R) -7-fluoro-4-(3-metil-benzo[d]isoxazol-5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido (i?)-7-fluoro-1-[ ( S) -3-metoxicarbonilmetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-iloxi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il borónico y 3-metil-benzo [d]isoxazol-5-ol siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 3): tR = 0.68 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
Intermedio 54 Ácido {(S)-6-[ (R) -7-fluoro-4-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster El compuesto del título se prepara a partir de ácido (R)-7-fluoro-1-[(S)-3-metoxicarbonilmetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-iloxi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il borónico y 3-metil-benzo [d]isoxazol-6-ol siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 3): tR = 0.66 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
Ejemplo 1 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-fenoxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético Se agrega una solución de NaOH acuosa 1 M (3.0 i) a una solución de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-fenoxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster (0.18 g) en metanol (6 mi) y tetrahidrofurano (6 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente orgánico se evapora, se agrega agua (2 mi), y la solución resultante se neutraliza con una solución de HCl acuosa 1 M (3 mi). La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se separa por medio de filtración, se lava con agua y se seca para dar el compuesto del titulo (si el compuesto no se precipita, la solución se concentra y el residuo se purifica por medio de HPLC en fase inversa por el uso de acetonitrilo, agua y amoniaco como eluyente). LC (método 3): tR = 1.14 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 419 [M-H].
Ejemplo 2 Ácido {(S)-6-[( R)-7-fluoro-4-(3-metoxi-fenoxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {( S)-6-[ (R) -7-fluoro-4-(3-metoxi-fenoxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 3): tR = 0.55 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 449 [M-H].
Ejemplo 3 Ácido_ {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(4-metoxi-fenoxi)-indan-1- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(4-metoxi-fenoxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético etil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 3): tR = 0.50 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 449 [M-H]~.
Ejemplo 4 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metil-fenoxi)-indan-1- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2 metil-fenoxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-i1}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 3): tR = 0.68 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 433 [M-H].
Ejemplo 5 Ácido_ {(S)-6-[[R)-7-fluoro-4-(2,6-dimetil-fenoxi)- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2,6-dimetil-fenoxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 3): tR = 0.77 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 447 [M-H]~.
Ejemplo 6 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-pirid-3-iloxi-indan-l- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-pirid-3-iloxi-indan-1-iloxi]-2 ,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 0.97 minutos; Espectro de masa (ESI- ): m/z = 420 [M-H] .
Ejemplo 7 Ácido_ {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-pirid-2-iloxi-indan-1- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(Sj-6-[{R)-7-fluoro-4-pirid-2-iloxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.05 minutos; Espectro de masa (ESI ): m/z = 420 [M-H] Ejemplo 8 Ácido {(S)-6-[(R)-4-(4-ciano-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[ (R) -4-(4-ciano-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético etil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.09 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 444 [M-H]~.
Ejemplo 9 Ácido_ {(5)-6-[( R ) -7-fluoro-4-(2-metil-pirimid-4-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dlhidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[( R ) -7-fluoro-4-(2-metil-pirimid-4-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 0.96 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 435 [M-H].
Ejemplo 10 Ácido_ { (5)-6-[{R)-7-fluoro-4-pirazin-2-iloxi-indan-1- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(i?)-7-fluoro-4-pirazin-2-iloxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.01 minutos; Espectro de masa (ESI-); /z = 421 [M-H].
Ejemplo 11 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-pirid-4-iloxi-indan-l- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[{R)-7-fluoro-4-pirid-4-iloxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2 ) : tR = 0.82 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 422 [M+H]+.
Ejemplo 12 Ácido { (S)-6-[ (R) -4-benzotiazol-2-iloxi-7-fluoro-indan- l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[ {R) -4-benzotiazol-2-iloxi-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.15 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 476 [M-H].
Ejemplo 13 Ácido {(S)-6-[( R ) -7-fluoro-4-(l-metil-1H-benzoimidazol-2-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético - El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 4): tR = 0.59 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 473 [M-H]~.
Ejemplo 14 Ácido_ {{S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(5-trifluorometil-pirid-2-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(5-trifluorometil-pirid-2-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 5): tR = 0.83 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 488 [M-H].
Ejemplo 15 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(6-metil-pirid-2-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-i1}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-fluoro-6-metil-piridina siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12; la reacción se lleva a cabo a 150°C en un horno de microondas, el éster se escinde también. LC (método 2): tR = 1.10 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 436 [M+H]+.
Ejemplo 16 Ácido_ {(S)-6-[(i¾)-7-fluoro-4-(6-metoxi-piridazin-3- iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético Se agrega ácido NaOCH3 (0.5 mol/L in metanol; 1.3 mi) a una solución de {(S)-6-[{R)-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3- il}-acético metil éster en tetrahidrofurano (3 mi) y metanol (0.1 mi) a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agrega 4 M solución de NaOH acuosa (0.21 mi). La solución se agita durante 1 hora y luego se concentra. El residuo se purifica por medio de HPLC (acetonitrilo/agua/amoniaco) para dar el compuesto del titulo. LC (método 2): tR = 1.02 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 451 [M-H]-.
Ejemplo 17 Ácido_ {(S)-6-[(R)-4-(2-ciano-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-4-(2-ciano-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.08 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 444 [M-H]-.
Ejemplo 18 Ácido {(S)-6-[(.R)-7-fluoro-4-(4-metilsulfonil-fenoxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[( R)-7-fluoro-4-(4-metilsulfonil-fenoxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.08 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 499 [M+H]+.
Ejemplo 19 Ácido { (5)-6-[ ( R) -4-benzoxazol-2-iloxi-7-fluoro-indan- 1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[( R)-4-benzoxazol-2-iloxi-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 4): tR = 0.68 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 460 [M-H].
Ejemplo 20 Ácido { (5)-6-[(R)-7-fluoro-4-quinolin-6-iloxi-indan-1- iloxi]-2 ,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(5)-6-[{R)-7-fluoro-4-quinolin-6-iloxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 4): tR = 0.47 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 470 Ejemplo 21 Ácido {(S)-6-[(R)-4-(4-ciano-3-metil-fenoxi)-7-fluoro- 4-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El metil éster del compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil áster y 4-fluoro-2-metil-benzonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. El compuesto del titulo se obtiene después de la saponificación del metil áster de acuerdo con lo descripto para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.13 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 460 [M+H]+.
Ejemplo 22 Ácido {(S)-6-[ (R) -4-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El metil éster del compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {( S) -6-[ {R) -7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 3,4-difluoro-benzonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. El compuesto del titulo se obtiene después de la saponificación del metil éster de acuerdo con lo descripto para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.11 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 464 [M+H]+.
Ejemplo 23 Ácido {(5)-6-[ (R) -4-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-7-fluoro- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El metil éster del compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-fluoro-5-metil-benzonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al gue se describe para el Intermedio 12. El compuesto del título se obtiene después de la saponificación del metil éster de acuerdo con lo descripto para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.12 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 460 [M+H]+.
Ejemplo 24 Ácido_ {(S)-6-[(R)-4-(4-ciano-2-metil-fenoxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El metil éster del compuesto del título se prepara a partir de ácido {(5)-6-[[R)-7-fluoro-4-hidroxi- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 4-fluoro-3-metil-benzonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. El compuesto del titulo se obtiene después de la saponificación del metil éster de acuerdo con lo descripto para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.14 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 460 [M+H]+.
Ejemplo 25 Ácido_ {(5)-6-[(R)-4-(5-difluorometoxi-pirid-2-iloxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-4-(5-difluorometoxi-pirid-2-iloxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 8): tR = 0.64 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 488 [M-H].
Ejemplo 26 Ácido {(S)—6—[{R)-4-(2-ciano-4-trifluorometoxi-fenoxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El metil éster del compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(i¾)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2-fluoro-5-trifluorometoxi-benzonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. El compuesto del titulo se obtiene después de la saponificación del metil éster de acuerdo con lo descripto para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.16 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 530 [M+H]+.
Ejemplo 27 Ácido {(S)-6-[(R)-4-(3-ciano-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El metil éster del compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 3-ciano-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al gue se describe para el Intermedio 6. El compuesto del titulo se obtiene después de la saponificación del metil éster de acuerdo con lo descripto para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.10 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 446 [M+H]+.
Ejemplo 28 Ácido_ {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(3-fluoro-4-hidroximetil-fenoxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El metil éster del compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 3-fluoro-4-hidroximetil-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. El compuesto del titulo se obtiene después de la saponificación del metil éster de acuerdo con lo descripto para el ejemplo 1. LC (método 6): tR = 1.02 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 467 [M-H].
Ejemplo 29 y Ejemplo 30 Ácido_ {(S)-6-[(R)-4-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-7-fluoro- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético (Ejemplo 29) y ácido {(S)-6-[(R)-4-(2-ciano-5-fluoro-fenoxi)-7-fluoro-lndan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético (Ejemplo 30) Ejemplo 29 templo 30 Una mezcla de los metil ésteres del compuesto del títulos se preparan a partir de ácido {(S)-6-[(H)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y 2,4-difluoro-benzonitrilo siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. Los compuestos del título se obtienen en fracciones separadas después de la saponificación de los metil ésteres de acuerdo con lo descripto para el ejemplo 1 y la purificación de HPLC posterior (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético).
Ejemplo 29: LC (método 2): tR = 1.10 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 462 [M-H].
Ejemplo 30: LC (método 2): tR = 1.08 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 462 [M-H].
Ejemplo 31 Ácido {(S)-6-[(R)-4-(2-dimetilamino-pirid-5-iloxi)-indan-1- iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El metil éster del compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(.R)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster y ácido 2-dimetilamino-piridinborónico siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. El compuesto del titulo se obtiene después de la saponificación del metil éster de acuerdo con lo descripto para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 0.91 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 465 [M+H]+.
Ejemplo 32 Ácido {(5)-6-[(-R)-7-fluoro-4-(2-trifluorometil-pirid-4- iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-trifluorometil-pirid-4-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.09 minutos; Espectro de masa (ESI+): /z = 490 [M+H]+.
Ejemplo 33 Ácido_ {{S)-6-[{R)-7-fluoro-4-(5-fluoro-pirimid-2-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(5-fluoro-pirimid-2-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.02 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 439 [M-H]~.
Ejemplo 34 Ácido_ {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metoxi-pirid-5 -iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metoxi-pirid-5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.08 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 452 [M+H]+.
Ejemplo 35 Ácido_ {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metoxi-pirimid-5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(J?)-7-fluoro-4-(2-metoxi-pirimid-5-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.00 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 453 [M+H]+.
Ejemplo 36 Ácido {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metoxi-pirid-4-iloxi)- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metoxi-pirid-4-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 2): tR = 1.06 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 452 [M+H]+.
Ejemplo 37 Ácido {(S)-6-[(i?)-4-(4-ciano-3-metoxi-fenoxi)-7-fluoro- indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de {(S)-6-[(R)- -(4-ciano-3-metoxi-fenoxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 6): tR = 1.10 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 474 [M-H]~.
Ejemplo 38 Ácido_ {(S)-6-[(-)-7-fluoro-4-(l-metil-1H-indol-5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(l-metil-lH-indol-5-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 9): tR = 1.19 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 472 [M-H].
Ejemplo 39 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(quinolin-8-iloxi)-indan- l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(5)-6-[ (R) -7-fluoro-4-(quinolin-8-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 9): tR = 1.04 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 470 [M-H].
Ejemplo 40 Ácido { (S) -6- [( R)-7-fluoro-4-(quinolin-2-iloxi)-indan- 1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[( R)-7-fluoro-4-(quinolin-2-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 9): tR = 1.18 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 470 [M-HG.
Ejemplo 41 Ácido {( S)-6-[ {R) -4-(2,4-diciano-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-i1}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-4-(2,4-diciano-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 6): tR = 1.05 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 469 [M-H] .
Ejemplo 42 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(l-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(5)-6-[(í?)-7-fluoro-4-(l-metil-lH-benzoimidazol-5-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 5): tR = 0.75 minutos; Espectro de masa (ESI+): m/z = 475 [M+H]+.
Ejemplo 43 Ácido {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(quinazolin-2-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(quinazolin-2-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 6): tR = 1.05 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 471 [M-H]~.
Ejemplo 44 Ácido {(5)-6-[{R)-7-fluoro-4-(5-metoxi-pirid-2-iloxi)- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-i1}-acético Se agrega metanol (24 pL) a un matraz cargado con una varilla agitadora, ácido { (S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(5-iodo-pirid-2-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran- 3-il}-acético metil éster (60 mg), Cul (1 mg), Cs2CO3 (52 mg), 2,3,7,8-tetrametil-l,10-fenantrolina (2.5 mg) y tolueno (2 mi) bajo una atmósfera de Ar a temperatura ambiente. El matraz se sella y se calienta a 120°C, y la mezcla se agita a esta temperatura hasta el día siguiente. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se agrega una solución de NaOH acuosa 4 M (50 pL) y la mezcla se agita durante 4 horas. Se agrega agua, y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con salmuera, se seca en (Na2S04) y se concentra. El residuo se purifica por medio de HPLC (agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título. LC (método 6): tR = 1.06 minutos; Espectro de masa (ESI+): /z = 452 [M+H]+.
Ejemplo 45 Ácido {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(l-metil-1H-indazol-5- iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(1-metil-lH-indazol-5-iloxi)- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il }-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 3): tR = 0.33 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 473 [M-H]~.
Ejemplo 46 Ácido_ {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4- (l-metil-1H-indazol-6- iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[{R)-7-fluoro-4-(l-metil-lH-indazol-6-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 3): tR = 0.33 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 473 [M-H].
Ejemplo 47 Ácido_ {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(1,6-dimetil-lH-indazol-5-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[ (R) -7-fluoro-4-(1,6-dimetil-1H-indazol-5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al gue se describe para el ejemplo 1. LC (método 10): tR = 0.71 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 487 [M-H]~.
Ejemplo 48 Ácido {(5)-6-[ {R) -7-fluoro-4-(2-metil-benzotiazol-5-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[ {R) -7-fluoro-4-(2-metil-benzotiazol-5-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 10): tR = 0.75 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 490 [M-H].
Ejemplo 49 Ácido {(S)-6-[(.)-4-(4-ciano-3,5-dimetil-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-4-(4-ciano-3,5-dimetil-fenoxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-i1}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 5): tR = 0.87 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 472 [M-H] .
Ejemplo 50 Ácido {(S)-6-[(R)-4-(5-bromo-2-ciano-fenoxi)-7-fluoro- indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-i1}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(í?)-4-(5-bromo-2-ciano-fenoxi)-7-flúoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 11): tR = 0.63 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 522/524 (Br) [M-H]-.
Ejemplo 51 Ácido_ { (5)-6-[ (R) -4-(4-ciano-2,6-difluoro-fenoxi)-7- fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 3,4,5-trifluoro-benzonitrilo y {(S)-6-[(1?)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético (preparado a partir de ácido {(S)-6-[(f?)-7-fluoro-4-hidroxi-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster por el uso del procedimiento que se describe para el ejemplo 1) siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 12. LC (método 4): tR = 1.11 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 480 [M-H]-.
Ejemplo 52 Acido {(S)-6-[ (R) -4-(4-ciano-2-metoxi-fenoxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. El ácido {(S)-6-[(R)-4-(4-ciano-2-metoxi-fenoxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster se obtiene a partir de ácido (R)-7-fluoro-l-[(S)-3-metoxicarbonilmetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-iloxi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il borónico y 4-ciano-2-metoxi-fenol siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 2): tR = 1.07 minutos; Espectro de masa (ESI- ): m/z = 474 [M-H] Ejemplo 53 Acido {(5)-6-[(R)-7-fluoro-4-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 10): tR = 0.71 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 487 [M-H]~.
Ejemplo 54 Ácido {(S)-6-[(R)-4-(5-ciano-2-fluoro-fenoxi)-7-fluoro- indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(.R)-4-(5-ciano-2-fluoro-fenoxi)-7-flúoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 10): tR = 0.68 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 462 [M-H].
Ejemplo 55 Ácido {(S)-6-[{R)-7-fluoro-4-(2-metil-benzoxazol-5-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metil-benzoxazol-5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 10): tR = 0.70 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 474 [M-H].
Ejemplo 56 Ácido {(S)-6-[(R)-4-(2—fluoro-4-metoxi-fenoxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-i1}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-4-(2-fluoro-4-metoxi-fenoxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 10): tR = 0.77 minutos; Espectro de masa (ESI): m/z = 467 [M-H].
Ejemplo 57 Ácido_ {(S)-6-[(R)-4-(3,5-Difluoro-4-metoxi-fenoxi)-7-fluoro-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-4-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenoxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. Ácido {(S)-6-[{R)-4-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenoxi)-7-fluoro-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster se obtiene a partir de ácido (R)-7-fluoro-l-[(S)-3-metoxicarbonilmetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-iloxi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il borónico y 3,5-difluoro-4-metoxi-fenol siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el Intermedio 6. LC (método 2): tR = 1.09 minutos; Espectro de masa (ESI ): m/z = 485 [M-H] Ejemplo 58 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metil-benzoxazol-6-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metil-benzoxazol-6-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 3): tR = 0.38 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 474 [M-H]~.
Ejemplo 59 Ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metil-benzotiazol-6-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(R)-7-fluoro-4-(2-metil-benzotiazol-6-iloxi)-indan-l-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 3): tR = 0.46 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 490 [M-H].
Ejemplo 60 Ácido { (S)-6-[ {R) -7-fluoro-4-(3-metil-benzo[d]isoxazol- 5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido { (S) -6-[ (R) -7-fluoro-4-(3-metil-benzo[d]isoxazol-5-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 3): tR = 0.37 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 474 [M-H].
Ejemplo 61 Ácido {( S) -6-[ (R) -7-fluoro-4-(3-metil-benzo[d]isoxazol- 6-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido {(S)-6-[(i¾)-7-fluoro-4-(3-metil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-indan-1-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético metil éster siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el ejemplo 1. LC (método 3): tR = 0.33 minutos; Espectro de masa (ESI-): m/z = 474 [M-H].

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque está unido a través de un átomo de carbono y se selecciona del grupo que consiste en naftilo y un grupo heteroaromático mono o bicielico que tiene de 5 a 10 átomos miembros del anillo de los cuales 2 a 9 miembros del anillo son átomos de carbono y ya sea un miembro del anillo es un heteroátomo no sustituido o sustituido que se selecciona de y o un miembro del anillo es N y un segundo miembro del anillo se selecciona de y o dos miembros del anillo son N y un tercer miembro del anillo se selecciona de y en donde en el naftilo el anillo no adjunto al átomo de de la fórmula I puede estar parcialmente en donde en los grupos heteroaromáticos bicíclicos el anillo no adjunto al átomo de de la fórmula puede estar parcialmente mientras que por lo menos un anillo aromático incluye un y en forma opcional un miembro del anillo en el puente parcial o totalmente saturado está reemplazado por o o un miembro del anillo en el puente parcial o totalmente saturado está reemplazado por NH o NRN y el segundo miembro del anillo está reemplazado por o o dos miembros del anillo no vecinos en un puente totalmente saturado están reemplazados por átomos de en donde cualquiera de estos grupos está sustituido en forma opcional e independiente por 1 a 5 grupos se selecciona del grupo que consiste en alquilo alquilo alquenilo alquinilo alquilo alquilo alquilo alquilo alquilo alquilo cicloalquil cicloalquil en donde cualquier grupo o subgrupo de alquilo y cicloalquilo está sustituido en forma opcional con 1 a 5 átomos de y RN se selecciona del grupo que consiste en alquilo alquenilo alquilo alquilo alquilo alquilo y cicloalquilo en donde cualquier grupo o subgrupo de alquilo y cicloalquilo está sustituido en forma opcional con 1 a 5 átomos de en donde en cualquier definición mencionada con anterioridad en la presente y si no se especifica lo cualquier grupo o subgrupo alquilo puede ser de cadena lineal o o una sal de los El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado se selecciona del grupo que consiste en benzoisoxazolilo y en donde cada uno de estos grupos está sustituido en forma opcional con 1 a 3 grupos seleccionados en forma independiente de en donde en forma independiente un grupo NH en forma opcional está reemplazado por un grupo o una sal de los El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en alquilo alquinilo alquilo alquilo alquilo alquilo alquilo cicloalquilo y cicloalquil en donde cualquier grupo o subgrupo de alquilo y cicloalquilo está sustituido en forma opcional con 1 a 3 átomos de o una sal de los El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo alquilo cicloalquilo y cicloalquil o una sal de los El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en benzoisoxazolilo y en donde cada uno de estos grupos está sustituido en forma opcional con 1 a 3 grupos seleccionados en forma independiente de y R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo alquinilo alquilo alquilo alquilo alquilo alquilo cicloalquilo y cicloalquil en donde cualquier grupo o subgrupo de alquilo y cicloalquilo está sustituido en forma opcional con 1 a 3 átomos de y se selecciona del grupo que consiste en alquilo y o una sal de los El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado se selecciona del grupo que consiste en en donde cada uno de estos grupos está sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de y R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo alquilo cicloalquilo y cicloalquil o una sal de los El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el compuesto o una sal del Una sal aceptable para uso farmacéutico de un compuesto como el que se reclama en una o más de las reivindicaciones 1 a Una composición caracterizada porque comprende uno o más compuestos como los que se reclaman en una o más de las reivindicaciones 1 a 7 o una o más sales aceptables para uso farmacéutico de los en forma opcional junto con uno o más portadores diluyentes El uso de un compuesto como el que se reclama en una o más de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal aceptable para uso farmacéutico de los para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones que pueden estar influenciadas por la modulación de la función del receptor de en para la profilaxis terapia de enfermedades tales como en forma más especifica diabetes mellitus tipo y afecciones asociadas con la que incluyen resistencia a la enfermedad cardiovascular y dislipidemia en un Un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos para su uso como un Un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones que pueden estar influenciadas por la modulación de la función del receptor de en para su uso en la profilaxis terapia de enfermedades tales como en forma más especifica diabetes mellitus tipo y afecciones asociadas con la que incluyen resistencia a la enfermedad cardiovascular y Una composición caracterizada porque comprende uno o más compuestos como los que se reclaman una o más de las reivindicaciones 1 a 7 o una o más sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos y uno o más agentes terapéuticos en forma opcional junto con uno o más portadores diluyentes La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación caracterizada además porque los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en agentes agentes para el tratamiento del sobrepeso obesidad y agentes para el tratamiento de la presión arterial insuficiencia cardiaca RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general en donde el grupo está definido de conformidad con la reivindicación que tienen propiedades farmacológicas en particular se unen al receptor de y modulan su Los compuestos son adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades que pueden estar influenciadas por este tales como enfermedades en particular la diabetes de tipo insufficientOCRQuality
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