JP6163695B2 - 新しいインダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸 - Google Patents

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Description

本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０、遊離脂肪酸受容体ＦＦＡＲ１としても公知）の作動薬である新規なインダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸、これらの調製方法、これらの化合物を含有している医薬組成物、およびＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患を予防し、かつ／または治療するためのそれらの医療用途に関する。特に、本発明の医薬組成物は、代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態の予防および／または治療に適している。
代謝性疾患は、異常代謝過程によって引き起こされる疾患であり、遺伝的酵素異常に起因して先天性の場合があり、あるいは内分泌臓器の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な臓器の不全に起因して後天性の場合もある。
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する病態または過程であり、臓器が受けた損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性高血糖症と定義される。糖尿病は、その病因に応じて、絶対的な事象（インスリン分泌の欠乏または低下）に起因するか、またはインスリンの相対的な欠乏に起因する、いくつかの形態の糖尿病に区別される。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般に２０歳未満の青年に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫的病因を有し、それによって膵島炎が生じると共に、後に、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のベータ細胞が破壊されると想定されている。さらに、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ；Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、ベータ細胞は、自己免疫攻撃に起因して破壊される。残りの膵島細胞によって産生されるインスリンの量が非常に少なくなり、その結果、血糖レベルが上昇する（高血糖症）。ＩＩ型真性糖尿病は、一般に高齢で生じる。ＩＩ型真性糖尿病は、とりわけ、肝臓および骨格筋におけるインスリン抵抗性だけでなく、ランゲルハンス島の欠陥にも関連している。同じく、高血糖レベル（および高血中脂質レベル）によって、ベータ細胞機能の機能障害が生じ、ベータ細胞のアポトーシスが増大する。
持続的な高血糖症または不適切に制御された高血糖症は、広範な病理に関連する。現在の一般的な抗糖尿病薬物は、血糖レベルの上昇および低下の発生を完全に防止するのに十分には血糖レベルを制御しないので、糖尿病は、身体に大きな障害をもたらす疾患である。血糖レベルが範囲外になると、毒性が生じ、長期間の合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害および末梢血管疾患が引き起こされる。糖尿病を有するヒトが実質的に危険に曝される、肥満、高血圧、脳卒中、心疾患および高脂血症などの多くの関連状態も存在する。
肥満は、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症などのその後の疾患に罹患する危険性の増大、および死亡率の増大に関連する。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、「メタボリック症候群」の一部であり、これはいくつかの疾患に関連すると定義されている（シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも呼ばれる）。これらは、しばしば同じ患者に生じ、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患の発症の主な危険因子である。ＩＩ型糖尿病、心疾患、およびメタボリック症候群の他の発症を治療するには、脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002参照）。
遊離脂肪酸受容体ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ、ＦＦＡＲ１、またはＦＦＡ１とも呼ばれる）は、細胞表面受容体であり、Ｇタンパク質共役受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、当初は、対応するタンパク質における７つの推定上の膜貫通領域が存在すると推定されたことに基づいて、いわゆるオーファン受容体、すなわち公知の配位子が見つからない受容体と識別された（Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547）。ＧＰＲ４０は、いくつかの特定の細胞型、すなわち膵臓β細胞およびインスリン分泌細胞株、ならびに腸内分泌細胞、味覚細胞に高度に発現することが見出されており、免疫細胞、脾細胞、ならびにヒトおよびサルの脳内に発現することが報告されている。一方、Ｇｓタンパク質およびＧｉタンパク質の活性化は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを調節することも報告されているが、様々な鎖長の脂肪酸がＧＰＲ４０の内因性リガンドになると考えられ、その脂肪酸の活性化は、主に、細胞内シグナル伝達Ｇタンパク質のＧｑファミリーの調節、およびそれに付随する高カルシウムレベルの誘発に関連する。ＧＰＲ４０は、特に長鎖ＦＦＡ、特にオレイン酸、ならびにＰＰＡＲガンマ作動薬であるロシグリタゾンによって活性化される。
ＧＰＲ４０の活性化因子として働く脂肪酸は、インスリン分泌細胞に発現するＧＰＲ４０受容体を介して、インスリンの血漿グルコース誘発性分泌の上昇を増大すると認識されている（Itoh et al. (2003) Nature 422: 173-176；Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311；Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410）。当初の議論にかかわらず、ＧＰＲ４０作動薬の使用は、糖尿病の治療のためにインスリン放出を増大するのに適していると思われる（例えばDiabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807参照）。典型的に、長期の糖尿病治療によって、島活性が次第に低下するので、２型糖尿病患者は、長期間の治療が終了した後も、その代わりに毎日のインスリン注射による治療を必要とする。ＧＰＲ４０作動薬は、島機能を修復または保存する潜在的な可能性を有することができ、したがって、ＧＰＲ４０作動薬は、２型糖尿病患者の島機能の低下および喪失を遅延または防止できるという点でも有益となり得る。
インクレチンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド；胃抑制ペプチドとしても公知）は、インスリン分泌を刺激し、ＤＰＰ−４によってインビボで急速に不活化されることが十分に確立されている。これらのペプチジルホルモンは、小腸上皮に位置する内分泌細胞によって分泌される。これらの内分泌細胞は、消化管腔内のグルコース濃度の増大を感知すると、インクレチン放出の誘発因子として作用する。インクレチンは、膵臓のベータ細胞への循環を介して運ばれ、食事の消化から生じる血糖の増大に関与して、より多量のインスリンをベータ細胞に分泌させる。さらに、ＣＣＫ、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹおよび可能な他のペプチドを含めた、腸内分泌細胞からのインクレチンの放出に対するＧＰＲ４０調節因子の役割を示す研究によって、ＧＰＲ４０調節因子は、例えばインスリン放出に対するＧＬＰ−１と可能なＧＩＰの相乗効果によって、間接的に膵ベータ細胞からのインスリンの放出が増強されることに寄与することもでき、他のインクレチン放出は、代謝性疾患に対するＧＰＲ４０の調節の全体的に有益な貢献にも寄与し得ることが示唆されている。インクレチン血漿レベルの上昇を介する、インスリン放出に対するＧＰＲ４０の調節の間接的な貢献は、ＤＰＰ−４の阻害剤などのインクレチン分解に関与する酵素の阻害剤を併用投与することによって、さらに増強することができる。
インスリン不均衡は、重篤な代謝性疾患であるＩＩ型真性糖尿病などの状態をもたらす。インスリン分泌を調節するＧＰＲ４０機能の調節は、ＧＰＲ４０機能を調節することができる治療剤が、糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態などの障害を治療するのに有用となり得ることを示している。
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に関して活性な、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬である、式Ｉの化合物と以下に記載される新しい化合物、特に新しい２，３−インダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいインダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、特に、代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満を治療するのに有効なＧＰＲ４０作動薬を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤の組合せを提供することである。
本発明のさらなる一目的は、式Ｉの化合物の合成に有用な、以下のスキーム７で中間体ＸＩＶａ、ＸＩＶｂおよびＸＶａ、ＸＶｂと識別される、新規なホモキラル中間体を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、式Ｉの化合物の合成に有用な、新規なホモキラル中間体のエナンチオ選択的な合成を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書で先および以下に記載する説明、ならびに例によって当業者に明らかになる。
ＧＰＲ４０調節因子、例えば国際公開第２００４０４１２６６号（欧州特許第１５５９４２２号）、国際公開第２００７０３３００２号および国際公開第２００９１５７４１８号に開示の化合物が、当技術分野で公知である。本発明のインダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸は、増強された効力、高い代謝的および／または化学的安定性、高い選択性および耐用性、増強された可溶性、ならびに安定な塩を形成する可能性などのいくつかの利点を提供することができる。
本発明による新規なホモキラル中間体に関して、ラセミ
Figure 0006163695
 の合成は、国際公開第２０１１／１０３１８９号に記載されているが、この合成は、メトキシを保護基として使用することに起因して、キラル類似中間体を直接調製するには有用でない場合があることに留意されたい。この合成におけるｔｅｒｔ−ブチル保護基の使用は記載されておらず、したがって、構造
Figure 0006163695
 の化合物および密接な同族体（例えば、実験部分に記載されている中間体４ａおよび中間体５ａ）は、新規である。
第１の態様では、本発明は、式の化合物
Figure 0006163695
（式中、
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（第２の環は、前記フェニル環または前記５員もしくは６員の芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ2基は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、１つの基Ｒ1aで炭素原子で置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、Ｒ1bから独立に選択される１〜３個の基で炭素原子でさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員もしくは６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、または縮合環化した５員もしくは６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられていてもよい）、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ5-12−ビシクロアルキル−、Ｃ5-12−ビシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ5-6−シクロアルケニル、Ｃ5-6−シクロアルケニル−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-8−アルキルオキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキルオキシ、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、
（列挙されている基の飽和および不飽和の脂肪族および炭素環式基およびサブ部分のいずれかは、独立に、１つもしくは複数のＦ原子および／または１〜３個のＲ1c基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキルオキシ、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよく、
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ1aは、
Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−，およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2、
（列挙されている基のＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の−ＣＨ2−員は、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の＞ＣＨ−ＣＨ2−員もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−員は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（ＲM）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−オキシ、Ｃ1-4−アルキル−オキシ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−スルファニル、Ｃ1-4−アルキル−スルフィニル、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＣ3-6−シクロアルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ／または１つもしくは複数のＦ原子で置換されていてもよい）、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記環は、Ｒ1bから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている）
からなる群Ｒ1a−Ｇ１から選択され、
Ｒ1bは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＲNＨ、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲN−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群Ｒ1b−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ1cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキルからなる群Ｒ1c−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ2-4−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から互いに独立に選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲMは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ2-4−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群ＲM−Ｇ１から互いに独立に選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
本明細書で先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機酸もしくは塩基との生理的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
定義内で使用される拡張文字−Ｇｎは、それぞれの置換基の種数ｎを識別することを意味する。例えば、Ｒ1−Ｇ１は、置換基Ｒ1の種数１を定義する。
「１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基またはサブ部分の炭素原子に結合した１つから逐次的にすべてのＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよく、または置き換えられていなくてもよいことを意味し、好ましくは１〜５個のＨ原子、またはより好ましくは１〜３個のＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよい。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの１つもしくは複数の化合物、または本発明による１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者の糖尿病、脂質異常症および／または肥満などの代謝性疾患または障害を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法のための医薬を製造するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法で使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるその塩および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用な、以下のスキーム７で中間体ＸＩＶａ、ＸＩＶｂおよびＸＶａ、ＸＶｂと識別される、新規なホモキラル中間体に関する。
さらなる一態様では、本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用な、新規なホモキラル中間体のエナンチオ選択的な合成に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）の化合物またはその塩。
Figure 0006163695
（式中、
Ｒ 1 は、フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（第２の環は、前記フェニル環または前記５員もしくは６員の芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ 2 基は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ） 2 −によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、１つの基Ｒ 1a で炭素原子で置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、Ｒ 1b から独立に選択される１〜３個の基で炭素原子でさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員もしくは６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、または縮合環化した５員もしくは６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、Ｒ M によって置き換えられていてもよい）、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、Ｃ 1-8 −アルキル、Ｃ 2-6 −アルケニル、Ｃ 2-6 −アルキニル、Ｃ 3-8 −シクロアルキル、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−Ｃ 1-4 −アルキル、Ｃ 5-12 −ビシクロアルキル−、Ｃ 5-12 −ビシクロアルキル−Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 5-6 −シクロアルケニル、Ｃ 5-6 −シクロアルケニル−Ｃ 1-4 −アルキル、Ｃ 1-8 −アルキルオキシ、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−オキシ、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｃ 1-4 −アルキルオキシ、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＲ N 、ＨＮＲ M −Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 −アルキル−ＮＲ M −Ｃ（Ｏ）−、
（列挙されている基の飽和および不飽和の脂肪族および炭素環式基およびサブ部分のいずれかは、独立に、１つもしくは複数のＦ原子および／または１〜３個のＲ 1c 基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ 1 −Ｇ１から選択され、
Ｒ 2 は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ 1-4 −アルキル、Ｃ 3-6 −シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 −アルキル−ＮＲ M −Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 −アルキルオキシ、およびＣ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −からなる群Ｒ 2 −Ｇ１から選択され、
列挙されている基の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ 2 は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよく、
Ｒ 3 は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、Ｃ 1-6 −アルキル、Ｃ 2-6 −アルケニル、Ｃ 2-6 −アルキニル、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−ＮＨ−、（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 からなる群Ｒ 3 −Ｇ１から選択され、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ 1a は、Ｃ 1-6 −アルキル、Ｃ 2-6 −アルケニル、Ｃ 2-6 −アルキニル、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｃ 1-6 −アルキル、Ｃ 1-4 −アルキル−ＮＨ−、（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−、−ＮＨＲ N 、ＨＮＲ M −Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 −アルキル−ＮＲ M −Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2
（列挙されている基のＣ 4-6 −シクロアルキル−基もしくはサブ基の−ＣＨ 2 −員は、−ＮＲ N −、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ 2 ）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のＣ 5-6 −シクロアルキル−基もしくはサブ基の＞ＣＨ−ＣＨ 2 −員もしくは−ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −員は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｎ（Ｒ M ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ M ）−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｒ M ）−Ｓ（Ｏ） 2 −によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−オキシ、Ｃ 1-4 −アルキル−オキシ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−スルファニル、Ｃ 1-4 −アルキル−スルフィニル、Ｃ 1-4 −アルキル−スルホニル、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 −アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＣ 3-6 −シクロアルキル−ＮＲ M −Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ／または１つもしくは複数のＦ原子で置換されていてもよい）、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記環は、Ｒ 1b から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、Ｒ M によって置き換えられている）
からなる群Ｒ 1a −Ｇ１から選択され、
Ｒ 1b は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ 1-4 −アルキル、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキル、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル、−ＮＲ N Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−ＮＲ N −、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −からなる群Ｒ 1b −Ｇ１から選択され、列挙されている基の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ 1c は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ 1-3 −アルキル、ＨＯ−Ｃ 1-3 −アルキル、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−およびＣ 1-3 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-3 −アルキルからなる群Ｒ 1c −Ｇ１から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ N は、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル、ＨＯ−Ｃ 2-4 −アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 2-4 −アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −からなる群Ｒ N −Ｇ１から互いに独立に選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ M は、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル、ＨＯ−Ｃ 2-4 −アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 2-4 −アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群Ｒ M −Ｇ１から互いに独立に選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
本明細書で先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）
〔２〕Ｒ 1 が、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または１つの−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記フェニル環、テトラゾリル環および５員または６員の芳香族複素環は、１つの基Ｒ 1a で炭素原子で置換されており、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環は、Ｒ 1b から独立に選択される１〜３個の基で炭素原子でさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、Ｒ M によって置き換えられていてもよい）、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＮＣ−、Ｃ 1-6 −アルキル、Ｃ 2-4 −アルケニル、Ｃ 2-4 −アルキニル、Ｃ 3-6 −シクロアルキル、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｃ 1-3 −アルキル、Ｃ 5-10 −ビシクロアルキル−、Ｃ 5-10 −ビシクロアルキル−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキルオキシ、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−オキシ、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｃ 1-3 −アルキルオキシ、Ｃ 1-3 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＲ N 、ＨＮＲ M −Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 −アルキル−ＮＲ M −Ｃ（Ｏ）−、
（列挙されている基の飽和および不飽和の脂肪族および炭素環式基およびサブ部分のいずれかは、独立に、１〜３個のフッ素原子および／または１つのＲ 1c 基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ 1 −Ｇ２から選択され、
ｍが、１および２から選択される整数であり、
ｎが、０および１から選択される整数であり、好ましくはｎが０であり、
Ｒ 1a が、Ｃ 1-4 −アルキル、Ｃ 2-4 −アルケニル、Ｃ 2-4 −アルキニル、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｃ 1-4 −アルキル、Ｃ 1-4 −アルキル−ＮＨ−、（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−、−ＮＨＲ N 、ＨＮＲ M −Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 −アルキル−ＮＲ M −Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 からなる群Ｒ 1a −Ｇ２ａから選択され、
列挙されている基のＣ 4-6 −シクロアルキル−基もしくはサブ基の−ＣＨ 2 −員は、−ＮＲ N −、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ 2 ）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のＣ 5-6 −シクロアルキル−基もしくはサブ基の＞ＣＨ−ＣＨ 2 −員もしくは−ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −員は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｎ（Ｒ M ）−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｒ M ）−Ｓ（Ｏ） 2 −によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ 1-3 −アルキル−、Ｃ 1-3 −アルキル−オキシ、Ｃ 1-3 −アルキルオキシ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−スルホニル、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 −アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ 1b が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ 1-3 −アルキル、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-3 −アルキル、Ｃ 1-3 −アルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ 1b −Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ 1c が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ 1-3 −アルキル、ＨＯ−Ｃ 1-3 −アルキルおよびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ 1c −Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ N が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-3 −アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ 1-3 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −からなる群Ｒ N −Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ M が、Ｈ、Ｃ 1-3 −アルキル、ＨＯ−Ｃ 2-4 −アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ 1-3 −アルキル−Ｏ−Ｃ 2-3 −アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群Ｒ M −Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよい、
前記〔１〕に記載の化合物またはその塩。
〔３〕Ｒ 1 、ｍ、ｎ、Ｒ 1b 、Ｒ 1c 、Ｒ N およびＲ M が、前記〔２〕に記載の通りであり、
Ｒ 1a が、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
からなる群Ｒ 1a −Ｇ２ｂから選択され、
前記環が、Ｒ 1b から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子が、Ｒ M によって置き換えられている、
前記〔２〕に記載の化合物またはその塩。
〔４〕Ｒ 2 が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ 1-3 −アルキル、Ｃ 3-6 −シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-3 −アルキル−ＮＲ M −Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-3 −アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ 1-3 −アルキルオキシからなる群Ｒ 2 −Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基が、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ 2 が、ｍが２または３である場合には、同じでも異なっていてもよい、
前記〔１〕、〔２〕または〔３〕に記載の化合物またはその塩。
〔５〕Ｒ 3 が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ 1-4 −アルキル、Ｃ 2-4 −アルケニル、Ｃ 2-4 −アルキニル、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-3 −アルキル−ＮＨ−、（Ｃ 1-3 −アルキル） 2 Ｎ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ｏ−およびＣ 1-3 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 からなる群Ｒ 3 −Ｇ２から選択され、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基が、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい、
前記〔１〕、〔２〕、〔３〕または〔４〕に記載の化合物またはその塩。
〔６〕表１に開示の実施形態Ｅ２〜Ｅ４４から選択される、前記〔１〕に記載の化合物またはその塩。
〔７〕式Ｉ．１またはＩ．２に示す立体化学を有する、前記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、５または６に記載の化合物またはその塩。
Figure 0006163695
〔８〕前記〔１〕から〔７〕までの１項または複数項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
〔９〕前記〔１〕から〔７〕までの１項もしくは複数項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔１０〕前記〔１〕から〔７〕までの１項または複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者のＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態を治療するための、特に代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態を予防し、かつ／または治療するための、方法。
〔１１〕医薬として使用するための、前記〔１〕から〔７〕までの１項または複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔１２〕ＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態の治療に使用するための、特に代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態の予防および／または治療に使用するための、前記〔１〕から〔７〕までの１項または複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔１３〕前記〔１〕から〔７〕までの１項もしくは複数項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔１４〕追加の治療剤が、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される、前記〔１３〕に記載の医薬組成物。
〔１５〕式
Figure 0006163695

Figure 0006163695
もしくは
Figure 0006163695
（式中、Ｒ 4 は、Ｃ 1-4 −アルキルまたはフェニル−ＣＨ 2 −を示す）。
〔１６〕反応スキームに従って、触媒の存在下で４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシスチレンをジアゾ酢酸エステルと反応させ
Figure 0006163695
（式中、Ｒ 4 は、Ｃ 1-4 −アルキルまたはフェニル−ＣＨ 2 −を示す）、得られた式ＸＶａまたはＸＶｂの化合物を、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることを特徴とする、前記〔１５〕に記載の中間体ＸＩＶａまたはＸＩＶｂを介して式ＸＶａまたはＸＶｂの中間体を調製する方法。
〔１７〕式ＸＩＶａの中間体を調製するために使用される触媒が、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体と（Ｒ，Ｒ）−２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）との錯体であり、または
式ＸＩＶｂの中間体を調製するために使用される触媒が、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体と（Ｓ，Ｓ）−２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）との錯体である、前記〔１６〕に記載の方法。
別段指定されない限り、基、残基および置換基、特にＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、先および以下に定義の通りである。残基、置換基または基が化合物中に数回生じる場合、それらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、以下に記載する。これらの定義は、どれもそれぞれ互いに組み合わせることができる。
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、好ましくは本明細書で先に定義の通り、群Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記フェニル環、テトラゾリル環および５員または６員の芳香族複素環は、１つの基Ｒ1aで炭素原子で置換されており、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環は、Ｒ1bから独立に選択される１〜３個の基で炭素原子でさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられていてもよい）、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＮＣ−、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ5-10−ビシクロアルキル−、Ｃ5-10−ビシクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキルオキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルオキシ、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、
（列挙されている基の飽和および不飽和の脂肪族および炭素環式基およびサブ部分のいずれかは、独立に、１〜３個のフッ素原子および／または１つのＲ1c基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択される。
Ｒ1−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
Figure 0006163695
 （先に特定されているフェニル環および６員の芳香族複素環のいずれかは、１つの基Ｒ1aで炭素原子で置換されており、Ｒ1bから独立に選択される１つまたは２つの基で炭素原子でさらに置換されていてもよい）、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキルオキシ、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−
（列挙されている基の脂肪族基およびサブ部分のいずれかは、独立に、１〜３個のフッ素原子および／または１つのＲ1c基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択される。
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
Figure 0006163695
 （フェニルおよびピリジル環は、１つの基Ｒ1aで炭素原子で置換されており、Ｒ1bから独立に選択される１つまたは２つの基で炭素原子でさらに置換されていてもよい）、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキルオキシ、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−
（脂肪族基またはサブ部分のいずれかは、独立に、１〜３個のフッ素原子および／または１つのＲ1c基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ４から選択される。
Ｒ1−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
Figure 0006163695
 からなる群Ｒ1−Ｇ４ａから選択され、
フェニルおよびピリジル環は、１つの基Ｒ1aで炭素原子で置換されており、Ｒ1bから独立に選択される１つまたは２つの基で炭素原子でさらに置換されていてもよい。
Ｒ1−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキルオキシ、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−からなる群Ｒ1−Ｇ４ｂから選択される。
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
Figure 0006163695
 （フェニル環は、１つの基Ｒ1aで置換されており、Ｒ1bから独立に選択される１つまたは２つの基でさらに置換されていてもよい）、
好ましくは、
Figure 0006163695
 およびＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−およびＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−
からなる群Ｒ1−Ｇ５から選択される。
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群Ｒ2−Ｇ１から選択される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-3−アルキルオキシからなる群Ｒ2−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよい。
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-3−アルキル、ＮＣ−およびＣ1-3−アルキルオキシからなる群Ｒ2−Ｇ３から選択され、
任意のアルキルまたはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよい。
Ｒ3：
Ｒ3−Ｇ１：
基Ｒ3は、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群Ｒ3−Ｇ１から選択される。
Ｒ3−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ3−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ３から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ3−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ４から選択される。
Ｒ3−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ3Ｃ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ５から選択される。
ｍは、好ましくは０、１または２を示し、特に好ましくは０または１である。
ｎは、好ましくは０、１または２を示し、特に好ましくは０または１である。
Ｒ1a−Ｇ１：
基Ｒ1aは、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群Ｒ1a−Ｇ１から選択される。
Ｒ1a−Ｇ２ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2からなる群Ｒ1a−Ｇ２ａから選択され、
列挙されている基のＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の−ＣＨ2−員は、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の＞ＣＨ−ＣＨ2−員もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−員は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（ＲM）−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−オキシ、Ｃ1-3−アルキルオキシ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1a−Ｇ２ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
からなる群Ｒ1a−Ｇ２ｂから選択され、
前記環は、Ｒ1bから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている。
Ｒ1a−Ｇ３ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1a−Ｇ３ａから選択され、
列挙されている基のＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の−ＣＨ2−員は、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の＞ＣＨ−ＣＨ2−員もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−員は、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−オキシ、Ｃ1-3−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1a−Ｇ３ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１つの＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
からなる群Ｒ1a−Ｇ３ｂから選択され、
前記環は、Ｒ1bから選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている。
Ｒ1a−Ｇ４ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-5−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1a−Ｇ４ａから選択され、
列挙されている基のＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の−ＣＨ2−員は、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の＞ＣＨ−ＣＨ2−員は、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−オキシ、Ｃ1-3−アルキル−スルホニルもしくはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1a−Ｇ４ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環
からなる群Ｒ1a−Ｇ４ｂから選択され、
前記環は、Ｒ1bから選択される１つの基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている。
Ｒ1a−Ｇ５ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-5−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1a−Ｇ５ａから選択され、
列挙されている基のＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の−ＣＨ2−員は、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基の＞ＣＨ−ＣＨ2−員は、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基の各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−オキシ、Ｃ1-3−アルキル−スルホニルもしくはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、かつ／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1a−Ｇ５ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環
からなる群Ｒ1a−Ｇ５ｂから選択され、
前記環は、Ｒ1bから選択される１つの基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている。
Ｒ1b−Ｇ１：
基Ｒ1bは、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群Ｒ1b−Ｇ１から選択される。
Ｒ1b−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1bは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1b−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1b−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ1bは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1b−Ｇ３から選択され、
列挙されている基の任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1b−Ｇ４：
一実施形態によれば、基Ｒ1bは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ1-3−アルキルからなる群Ｒ1b−Ｇ４から選択され、
Ｃ1-3−アルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1b−Ｇ５：
一実施形態によれば、基Ｒ1bは、Ｃ1-3−アルキル、好ましくはＨ3Ｃ−からなる群Ｒ1b−Ｇ５から選択される。
Ｒ1c−Ｇ１：
基Ｒ1cは、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群Ｒ1c−Ｇ１から選択される。
Ｒ1c−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1cは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1c−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1c−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ1cは、Ｆ、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1c−Ｇ３から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1c−Ｇ４：
一実施形態によれば、基Ｒ1cは、Ｃ1-3−アルキル、好ましくはＨ3Ｃ−からなる群Ｒ1c−Ｇ４から選択される。
ＲN−Ｇ１：
基ＲNは、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
一実施形態によれば、基ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
ＲN−Ｇ３：
一実施形態によれば、基ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ３から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
ＲM−Ｇ１：
基ＲMは、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群ＲM−Ｇ１から選択される。
ＲM−Ｇ２：
一実施形態によれば、基ＲMは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ2-3−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群ＲM−Ｇ２から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよい。
ＲM−Ｇ３：
一実施形態によれば、基ＲMは、Ｈ、−ＣＨ3、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＨ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−からなる群ＲM−Ｇ３から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
ＲM−Ｇ４：
一実施形態によれば、基ＲMは、Ｈ、−ＣＨ3、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）からなる群ＲM−Ｇ４から選択され、
列挙されている基の任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
好ましくは、ｍは、１および２から選択される整数である。
好ましくは、ｎは、０および１から選択される整数であり、最も好ましくは、ｎは０である。
以下の式Ｉの化合物の好ましい実施形態を、一般式Ｉ．１およびＩ．２を使用して説明する。その任意の互変異性体、溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩も包含される。
Figure 0006163695
本発明による好ましい亜属実施形態（Ｅ）の例を、以下の表１に示す。各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉ、Ｉ．１およびＩ．２のすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
Figure 0006163695
Figure 0006163695

Figure 0006163695
特に好ましい化合物、ならびにそれらの互変異性体および立体異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物を、以下の実験部分に記載する。
本発明による化合物およびそれらの中間体は、有機合成の文献に記載の、当業者に公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームを実施するのに採用される順序は、変えることができる。当業者には公知であるが、ここでは詳説されていないこれらの反応の変形形態を使用することもできる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究することによって当業者には明らかになろう。出発化合物は市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または類似のもしくは同様の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物における任意の対応する官能基を、通常の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に周知の方法を使用して、反応順序における適切な段階で、再び切断することができる。
本発明による化合物およびそれらの中間体は、有機合成の文献に記載の、当業者に公知の合成方法を使用して、例えば「Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition」、Richard C. Larock, Wiley-VCH, 2009.、および「March’s Advanced Organic Chemistry, 6th edition」、Michael B. Smith, Jerry March, Wiley Interscience, 2007に記載されている方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームを実施するのに採用される順序は、変えることができる。当業者には公知であるが、ここでは詳説されていないこれらの反応の変形形態を使用することもできる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究することによって当業者には明らかになろう。出発化合物は市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または類似のもしくは同様の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物における任意の対応する官能基を、通常の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、文献に記載の、例えば「Protecting Groups, 3rd Edition」、Philip J. Kocienski, Theime, 2005または「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition」、Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載の、当業者に周知の方法を使用して、反応順序における適切な段階で、再び切断することができる。
本発明の化合物Ｉは、好ましくはスキーム１に概説した通り、保護形態または遮蔽形態のカルボン酸官能基を担持する前駆体ＩＩから得られる。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。カルボン酸に適した前駆体基は、例えば、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノ、オレフィン、オキサゾールまたはチアゾールであり得る。これらすべての基は、有機化学文献に記載されている当業者に公知の異なる手段によって、カルボン酸官能基に変形されている。好ましい前駆体基は、Ｃ1-4−アルキルまたはベンジルカルボキシラートであり、これらのそれぞれは、フッ素、メチルおよび／またはメトキシでさらに一置換または多置換されていてもよい。これらのエステル基を、塩酸もしくは硫酸などの酸、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解すると、カルボン酸官能基を得ることができる。加水分解は、好ましくは、水性溶媒、例えば水およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール、またはジメチルスルホキシド中で、０〜１２０℃において実施される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好ましくは、酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸の下で、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中で切断される。ベンジルエステルは、有利には、遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で水素を使用して切断される。芳香環上にメトキシ基などの電子供与基を担持しているベンジルエステルは、酸化条件下で除去することもできる。硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）は、共にこの手法で一般に使用される試薬である。
スキーム1:本発明の化合物を得るためのカルボン酸官能基の遊離
Figure 0006163695
同様に、化合物ＩＩは、脱離基を担持しているインダンＩＩＩ、およびカルボン酸前駆体基で修飾されているフェノールＩＶから得ることができる（スキーム２）。スキーム２のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。ＩＩＩにおける脱離基ＬＧは、求核置換を介してＩＶにおけるＯで置き換えられる。適切なＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、およびトリフルオロメチルスルホニルオキシであり得る。反応は、通常、塩基の存在下で、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、炭酸塩、例えばＬｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3およびＣｓ2ＣＯ3、水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨ、アルコラート、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔおよびＫＯｔＢｕ、水素化物、例えばＮａＨおよびＫＨ、アミド、例えばＮａＮＨ2、ＫＮ（ＳｉＭｅ3）2およびＬｉＮ（ｉＰｒ）2、ならびに酸化物、例えばＣａＯおよびＡｇ2Ｏの存在下で実施される。添加剤、例えば銀塩、例えばＡｇＮＯ3、ＡｇＯＳＯ2ＣＦ3およびＡｇ2ＣＯ3、クラウンエーテル、例えば１２−クラウン−４、１５−クラウン−５および１８−クラウン−６、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、ならびに１，３−ジメチル−３，４，５，６−ジヒドロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）は、反応が進行するのに有益な場合があり、または必須の場合もある。好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール、例えばエタノールもしくはイソプロパノール、水、またはその混合物であるが、これらの溶媒のすべてを、先に列挙した各添加剤および塩基と組み合わせられるわけではない。適切な反応温度は、−２０〜１４０℃の範囲である。
スキーム2:前駆体IIの調製
Figure 0006163695
構成成分ＩＩＩおよびＩＶを組み合わせるための代替の反応が、光延反応またはその変形形態である（スキーム３）。スキーム３のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。反応は、通常、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはその混合物中、−３０〜１００℃で実施される。しばしば使用されるホスフィンは、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンであり、これらは一般に、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わされる。
スキーム3:前駆体IIを得るための光延反応
Figure 0006163695
中間体ＩＩＩ’は、好都合には、インダノンＶから得られ、インダノンＶは、フェニルプロピオン酸誘導体ＶＩから調製することができる（スキーム４）。スキーム４のＲ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。分子内アシル化（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化）、ＶＩ→Ｖについては、相当多数の手法が報告されている。反応は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物もしくはカルボン酸フッ化物、またはニトリルで出発して、触媒としてルイス酸を使用して実施することができる。以下のルイス酸は、より頻繁に使用されるルイス酸のいくつかである。臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ4Ｏ10、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＣｌＳＯ3Ｈ、Ｓｃ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、Ｔｂ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、ＳｎＣｌ4、ＦｅＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＳｂＣｌ5、ＢＣｌ3、ＢＦ3、ＺｎＣｌ2、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ3、およびＰＣｌ5。反応は、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、二硫化炭素、その混合物中で、または追加の溶媒なしに過剰のルイス酸中で、０〜１８０℃において実施することができる。カルボン酸は、好ましくはポリリン酸中で０〜１２０℃において反応するが、カルボン酸塩化物は、好ましくはジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中、０〜８０℃においてＡｌＣｌ3と反応する。
スキーム４におけるケト基のその後の還元は、有機合成では標準的な変換であり、これは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、または水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて達成することができる。水素化ホウ素ナトリウムは、水溶液またはアルコール溶液中で０〜６０℃において用いられるが、列挙した他の還元剤は、好ましくは、不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエン中で−８０〜６０℃において使用される。ケト基の還元を、立体選択的な方式で実施して、鏡像異性的に濃縮された形態または純粋な形態のアルコールを提供することもできる。適切な不斉還元剤は、鏡像異性的に純粋な遷移金属触媒の存在下で、鏡像異性的に純粋な［１，３，２］オキサザボロール（コーリー−バクシ−柴田反応またはコーリー−Ｉｔｓｕｎｏ反応）またはギ酸、ギ酸塩、水素もしくはシランと組み合わされたボランである。先の手法に典型的な反応条件は、例えば、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物中、０〜６０℃における、ボラン（例えばジメチルスルフィドと錯体を形成する）および（Ｒ）−または（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピローロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールである。不斉遷移金属触媒、例えばルテニウム錯体、例えばクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）−アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）を使用すると、例えば、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン中、−２０〜６０℃においてギ酸を使用して、高い鏡像異性体過剰率でヒドロキシ化合物を得ることができる。
スキーム4:中間体III’の調製
Figure 0006163695
あるいは、インダノンＶは、スキーム５に記載の通り合成することができる。Ｒ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。ベンゼンＶＩＩおよび３−ハロ−プロピオン酸もしくはその誘導体またはアクリル酸もしくはその誘導体で出発すると、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化およびアシル化反応を組み合わせることによって、ワンポットまたは２つの別個の反応で、必要なインダノンＶを得ることができる（式１）。これらの反応は、ルイス酸、例えばトリフル酸、硫酸、リン酸、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2および五酸化リンによって触媒され、好ましくは追加の溶媒なしに、過剰のルイス酸、またはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、シクロヘキサンもしくは二硫化炭素中で、０〜１４０℃において実施される。好ましい組合せは、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｅｔｈａｎｅ）中、２０〜８０℃で化合物ＶＩ、３−クロロ−プロピオニルクロリドおよびＡｌＣｌ3を含む。
エチニルベンゼンＶＩＩＩで出発すると、一酸化炭素との遷移金属触媒型反応によって、インダノンＶを得ることができる（式２）。ロジウムが好ましい触媒ベースであり、これは、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、および塩基、例えばトリエチルアミンと組み合わされ、溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、高い一酸化炭素圧力、好ましくは５０〜１５０バールで、１５０〜２００℃において使用される（例えばJ. Org. Chem. 1993, 58, 5386-92参照）。
また、遷移金属の存在下で、２−ハロまたは擬ハロで置換されているスチレンＩＸと一酸化炭素を組み合わせると、インダノンＶを調製することができる（式３）。パラジウム触媒が好ましく、これは、一酸化炭素または一酸化炭素供給源としてのモリブデンヘキサカルボニルと併用される。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、および１，４−ジオキサンであり、これらは好ましくは、通常の加熱またはマイクロ波照射によって２０〜１５０℃で用いられる。この変換では、ピリジンおよび塩化テトラブチルアンモニウムが好ましい添加剤である（例えばJ. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4804-7およびJ. Org. Chem. 2005, 70, 346-9参照）。
スキーム5:中間体Vの調製
Figure 0006163695
Ｒ3およびｎが、本明細書で先および以下に定義の意味を有し、ＣＰが、適切なカルボン酸エステル基である一般構造ＶＩの化合物は、スキーム６に概説した通り合成することができる。
１つの置換基が適切な保護基で保護された４−オキシ基である置換ケイ皮酸エステルＸを、合成メチレン等価物と反応させると、シクロプロピルエステルＸＩが得られる。この変換に適した試薬には、二酢酸パラジウムなどの遷移金属触媒の存在下でのジアゾメタン（例えば、国際公開第２０１１／９４８９０号）、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でのトリメチルオキソスルホニウムハロゲン化物（例えば、国際公開第２００５／１０３０３２号）、ならびに銅および亜鉛の存在下でのジヨードメタン（例えば、米国特許第６２８４７６号）が含まれる。一般に、これらの反応でトランス−ケイ皮酸エステルを使用すると、主にトランス置換シクロプロピルエステルが形成される。
このタイプのエナンチオ選択的反応は、ジアゾメタンおよび中程度の鏡像体過剰率のキラル銅錯体を使用して実施することができる（例えば、Charette et. al.; Tet. Asymmetry, 2003, 14, 867-872）。
次に、保護基を適切な条件下で除去すると、ＩＶが得られる。
あるいは、１つの置換基が適切な保護基で保護された４−オキシ基である置換スチレンＸＩＩを、遷移金属触媒の存在下でジアゾ酢酸エステルＸＩＩＩと反応させると、シクロプロピルエステルＸＩが得られる。この変換に適した触媒系には、二酢酸パラジウム（例えば、国際公開第２００７／１０４７１７号）、ポルフィリンコバルト（ＩＩ）（例えば、国際公開第２００６／１０３５０３号）、ロジウム錯体（例えば、国際公開第２００６／８７１６９号）、および銅錯体（例えば、国際公開第２０１０／５１８１９号）等が含まれる。シスおよびトランス−シクロプロピルエステルの混合物は、一般にトランス系が優勢になり、使用される触媒系および基材に応じた比率で一般に形成される。
このタイプのエナンチオ選択的反応は、良好な鏡像体過剰率から優れた鏡像体過剰率のキラル銅錯体を使用して、Ｅｖａｎｓらの方法（J. Am. Chem Soc., 1991, 113, 726-728）およびその変形形態に従って実施することができる
次に、保護基を適切な条件下で除去すると、ＩＶが得られる。
Figure 0006163695
鏡像体過剰率が高い本発明の化合物Ｉの立体選択的な合成では、中間体ＸＩＶａ、ＸＩＶｂおよびＸＶａ、ＸＶｂが、特に有用であり、これらの中間体は、スキーム７に示す通りに調製することができる。
銅トリフラートと（Ｒ，Ｒ）−２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）との錯体の存在下で、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシスチレンをジアゾ酢酸エステルと反応させると、中間体ＸＩＶａが形成される。好ましくは、ジアゾ酢酸エステルは、ジアゾ酢酸エチルであり、好ましくは反応は、低温で、適切には０℃以下、より好ましくは−１０℃〜−２０℃の範囲で実施され、この手段によって生成物が高い鏡像体過剰率で好都合に得られる。ｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去するのに適した方法は、トリフルオロ酢酸を用いた処理による方法であり、これにより、鏡像体過剰率が喪失されずに中間体ＸＶａが得られる。（Ｓ，Ｓ）−２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）を使用すると、鏡像異性体ＸＩＶｂおよびＸＶｂが得られる。代替出発材料として４−メトキシスチレンを使用することは（例えば、Benelkebir et. al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011, vol. 19, 3709-3716に記載されている通り）、標準条件下（ＢＢｒ3を用いる処理）でメチル保護を除去するとラセミ化が生じるので、この調製には適していない。
スキーム7:中間体XIVa、XIVbおよびXVa、XVbの立体選択的合成
注記:絶対立体化学は、Evans et. al., J. Am. Chem Soc., 1991, 113, 726-728と同様にして割り当てた。
Figure 0006163695
Ｒ1が芳香族または複素芳香族基である本発明の化合物Ｉでは、式ＩＩの化合物は、スキーム８に示す通りに調製することができる。前述の方法によって合成された式ＸＶＩの中間体は、文献に記載の当業者に公知の方法を使用して、適切な試薬、例えばアリールまたはヘテロアリールボロン酸、アリールまたはヘテロアリールボロン酸エステル、アリールまたはヘテロアリールスタンナン等、パラジウム触媒型クロスカップリング反応（鈴木、スティル、根岸または関連反応）ではアリールまたはヘテロアリール亜鉛試薬等と反応させることができる。
あるいは、式ＸＶＩの中間体を、文献に記載の当業者に公知の方法に従って、ボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナン、亜鉛試薬等、ＸＶＩＩに変換し、次にパラジウム触媒型クロスカップリング反応（鈴木、スティル、根岸または関連反応）で、適切なアリールまたはハロゲン化ヘテロアリール試薬または類似の試薬と反応させることができる。
スキーム8:R1がアリールまたはヘテロアリールである前駆体IIの調製
Figure 0006163695
提示の合成経路は、保護基を利用することができる。例えば、存在する潜在的な反応基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノは、反応中は通常の保護基によって保護することができ、その保護基は、反応後に再び切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献、例えば「Protecting Groups, 3rd Edition」、Philip J. Kocienski, Theime, 2005または「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition」、Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、先に言及した通り、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学的対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を活用することによって、それ自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用してそれらのジアステレオマーに分割することができる。その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、前述の通りエナンチオマーに分割することができる。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相によるカラムクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物と共に塩もしくは誘導体、例えばエステルもしくはアミドを形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば可溶性の差異を利用することによって実現することができ、遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。このような目的で一般に使用される光学的に活性な酸、ならびに補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、当業者に公知である。
前述の通り、式Ｉの化合物は、特に製薬上の使用に合った塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
また本発明による化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることができ、これらの方法は、この目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
用語および定義
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、矛盾が特定されない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにこのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含むこのような化合物の溶媒和物および水和物を含めた、本発明による式（Ｉ）の化合物を指す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的または治療的、すなわち治癒的および／または緩和的治療の両方を網羅する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を緩和するための対症療法であってよく、あるいは徴候の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因療法であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば長期間の治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者の治療を含み、したがって前記危険性を低減することを含む。
本発明は、治療を必要としている患者に言及する場合、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは防止し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、緩和もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「調節された」または「調節」または「調節する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１つまたは複数の化合物によるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化を指す。
用語「媒介された」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の防止を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、原子の通常の原子価を超えず、置換によって容認できるほど安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしばその基に先行して特定されており、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に指名されたサブ基がラジカルの付着点であり、例えば置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3−アルキル基は、その置換基が付着しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態でも式としても図示されている場合に、任意の矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
置換基の原子の記数は、置換基が付着しているコアまたは基の最も近くにある原子から出発する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル−基」は、以下の置換基を表し、
Figure 0006163695
 式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に付着している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
Figure 0006163695
 アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
基の定義において、用語「式中、各Ｘ、ＹおよびＺ基は、置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義されている通り置換されていてもよいことを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義されている通りＬexで置換されていてもよいことを意味する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、または先の形態のいずれかの混合物を網羅するものとし、ここで、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などが存在する。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、良好な医学的判断の中で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、先に列挙されているもの以外の他の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えばＣ1-5−アルキルという用語は、以下のラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキレン」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えばＣ1-4−アルキレンという用語には、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ （ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
前述の用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
ＩＰＯｎｅアッセイ系を使用するＩＰ1蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ベルギー）を、コラーゲンでコーティングした黒色クリアボトムまたは白色３８４ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に、アッセイを開始する２４時間前に播種する。ＩＰ1を、製造者の説明に従ってアッセイする（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、フランス）。手短には、アッセイを、ＬｉＣｌを含まない、またはＬｉＣｌを５０ｎＭ含む、刺激緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌおよび５．５ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）によって培地を置換することによって開始する。ＬｉＣｌを入れて最終的なＬｉＣｌ濃度を５０ｍＭにした刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を３７℃、５または１０％ＣＯ2で１時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたＨＴＲＦ−コンジュゲート（ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプタートＴｂ）および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次に、６６５／６１５ｎＭで得られた蛍光比を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ、ＵＳＡ）またはＡｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ３．３ソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．）を使用し、ＩＰ1基準曲線を使用する補間およびその後のＳ字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってｐＥＣ50値を算出する。
本発明による化合物は、典型的に、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
本発明による化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。
Figure 0006163695
対応する塩を含めた本発明による一般式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性、特に作動活性を調節するそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介されるあらゆる疾患または状態の治療に理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに本発明は、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物を、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態の治療および／または防止のために使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、哺乳動物におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、ならびに高尿酸血症を治療するのに特に適している。
また、本発明の化合物および医薬組成物は、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を防止するのに適している。また、本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓細胞の機能を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数および大きさを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／または代謝性疾患を治療し、特に糖血症制御および／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病の合併症および関連する病理的状態の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−代謝性疾患、例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症）などの進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−糖血症制御を改善し、かつ／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下する方法、
−耐糖能障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が、２型糖尿病に進行するのを防止、遅延、緩徐または逆転する方法、
−糖尿病の合併症の中でも、例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などから選択される状態または疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−体重を低下し、または体重増加を防止し、または体重減少を補助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を防止もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵臓インスリン分泌の機能を修復する方法、
−インスリン感受性を維持し、かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を防止もしくは治療する方法。
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型真性糖尿病）および／または糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明による化合物は、特に２型真性糖尿病を治療するのに最も適している。
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、当業者に公知の因子、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度によって変わることになる。いずれの場合も、化合物および組成物は、患者の独特の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明による化合物、１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む本発明による組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
医薬組成物
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式Ｉの化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に固体形態、例えば錠剤またはカプセル剤などが好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなっていてもよい。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者の専門知識に基づいて当業者に明らかになろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明による調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば本発明による式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤と混合または組み合わせるなどによって、調製することができる。
併用療法
本発明の化合物はさらに、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、代謝性疾患または状態、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などに関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。このような組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば列挙した徴候の１つに関する１つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強するもの、および／または１つもしくは複数の活性物質の投与量を低減できるものが含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
抗糖尿病剤は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体もしくはアミリンおよびアミリン類似体、シクロセット、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓内グルコース産生の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤など、グルカゴン受容体拮抗薬、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｋｉｎａｓｅ）の阻害剤、アルファ２−拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子である。１つまたは複数の脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤もしくはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＨＤＬ上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１制御因子なども、組合せパートナーとして適している。
体重過多および／または肥満を治療するための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはそれらの組合せが適している。好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または防止のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が使用される。
前述の組合せパートナーの投与量は、通常は、普通に推奨される最低用量の１／５から、普通に推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、本発明の化合物、および／または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事とあわせて投与される。
したがって別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載の疾患または状態を治療するために、本発明による化合物を、本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明による化合物と追加の治療剤の併用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物と１つまたは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば１つの錠剤もしくはカプセル剤として一緒に存在していてもよく、または２つの同一のもしくは異なる製剤で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下により詳細に記載する例から明らかになろう。
実施例／序文
用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
原則として、調製した化合物について1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して求める。
分析方法
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ（５００ＭＨｚ）分光計またはＶａｒｉａｎ（４００ＭＨｚ）分光計で２５℃において記録した。
ＧＣ（ＧＣ方法１）：
機器：ＧＣ／ＭＳ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＴＲＡＣＥ ＧＣ ＵＬＴＲＡ、ＤＳＱ ＩＩ ＭＳシングル四重極
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＢ−５ＭＳ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ
キャリアガス：ヘリウム、１ｍＬ／分の一定流
オーブンプログラム：１０℃／分で５０℃から１００℃まで、２０℃／分で２００℃まで、３０℃／分で３２０℃まで（１０分間保持）。
検出：ＤＳＱ ＩＩ ＭＳシングル四重極
イオン供給源：ＥＩ
走査範囲：５０〜４５０ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法１）：
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極
カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋ＣＨ3ＣＮ１０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：ＳＱＤ、シングル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−
走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法２）：
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極
カラム：ＨＳＳ Ｃ１８ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋ＣＨ3ＣＮ１０％＋ＣＦ3ＣＯＯＨ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％
曲線２
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：ＳＱＤ、シングル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−
走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法３）：
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極
カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋ＣＨ3ＣＮ１０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：ＳＱＤ、シングル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−
走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法４）：
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋ＣＨ3ＣＮ１０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ１０ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ１０ｍＭ
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ、シングル四重極
イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／−；ＡＰＣＩＳｃａｎ
範囲：１００〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法５）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１１００
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ４．６×１００ｍｍ、温度４０℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
ＬＣ（ＬＣ方法６）
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ
カラム：Ｓｉｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＨＣＯＯＨ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％＋ＨＣＯＯＨ０．１％
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱＤｕｏ、Ｉｏｎ Ｔｒａｐ
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：１００〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法７）：
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＣＯＯＨ１０ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ１０ｍＭ
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ、シングル四重極
イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−
走査範囲：１００〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法８）：
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＨＣＯＯＨ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％＋ＨＣＯＯＨ０．１％
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｆｌｅｅｔ、Ｉｏｎ Ｔｒａｐ
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：１００〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法９）：
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏトリプル四重極
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ０．０５％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ、トリプル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：９０〜１０００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法１０）：
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＨＣＯＯＨ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％＋ＨＣＯＯＨ０．１％
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｆｌｅｅｔ、Ｉｏｎ Ｔｒａｐ
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：１００〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法１１）：
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＨＣＯＯＨ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％＋ＨＣＯＯＨ０．１％
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｆｌｅｅｔ、Ｉｏｎ Ｔｒａｐ
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：１００〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法１２）：
機器：ＬＣ／ＭＳ ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＨＰＬＣ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ９０％＋１０％ＣＨ３ＣＮ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ９０％＋Ｈ２Ｏ１０％
Figure 0006163695
 検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ、シングル四重極
イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−
走査範囲：１００〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法１３）：
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
Figure 0006163695
 温度６０℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：ＳＱＤ、シングル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−
走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法１４）：
機器：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
Figure 0006163695
 温度６０℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：ＳＱＤ、シングル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−
走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
ＬＣ（ＬＣ方法１５）：
機器：ＤＡＤ、ＧｉｌｓｏｎオートサンプラーおよびＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
Figure 0006163695
 温度６０℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：シングル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−
走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
中間体の合成
中間体１
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
ステップ１：２−（４−メトキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（１４．１５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（１２６ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２．５２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４０分間撹拌し、次に４−メトキシケイ皮酸エチルエステル（５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（６４ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を相分離器に通過させることによって乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中１０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量１．４３ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法６）：ｔR＝７．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
２−（４−メトキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．４３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却する。三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１Ｍ、７．８１ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を滴加し、次に混合物を−２０℃に温め、−２０℃で終夜撹拌する。エタノール（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温め、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈する。各相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。混合有機相を相分離器に通過させて乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シクロヘキサン中１０％酢酸エチル）、次にシクロヘキサン中１０％酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物を得る（収量０．５８ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法６）：ｔR＝６．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］+。
中間体２
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure 0006163695
ステップ１：２−フルオロ−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、３．１１ｇ、７７．８６ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却する。トリメチルホスホノアセタート（１４．１８ｇ、７７．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１１．３ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中５％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量１３．８５ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法３）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１、ステップ１について記載した方式と類似の方式で、２−フルオロ−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル（１３．８５ｇ）から調製する（収量１．５３ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法３）：ｔR＝１．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１、ステップ２について記載した方式と類似の方式で、２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．５１ｇ）から調製する（収量０．７１ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法３）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ−Ｈ］-。
中間体３
２−（２−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure 0006163695
ステップ１：４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３．１４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を４時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに懸濁させ、水で洗浄する。有機相を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中１０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量２．０ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法３）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−ベンジルオキシ−２−メトキシケイ皮酸メチルエステル
標題化合物を、中間体２、ステップ１について記載した方式と類似の方式で、４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ ８．２６ｍｍｏｌ）から調製する（収量２．１ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝７．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標題化合物を、中間体１、ステップ１について記載した方式と類似の方式で、４−ベンジルオキシ−２−メトキシケイ皮酸メチルエステル（２．１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）から調製する（収量５００ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝７．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として使用して、Ｐａｒｒ装置で１バールにおいて２時間水素化する。溶液をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得る（収量３５５ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法３）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ−Ｈ］-。
中間体４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
注記：絶対立体化学は、Evans et. al.、J. Am. Chem Soc., 1991, 113, 726-728と同様にして割り当てた。
Figure 0006163695
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４ａ）
磁気撹拌棒、アルコール温度計、窒素導入口およびｓｕｂａ ｓｅａｌで封止された添加用注入口を備えた１リットルの三つ口フラスコ中、（Ｒ，Ｒ）−２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）（４１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（７１４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、脱気したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ2下で１５分間撹拌する。４−ｔｅｒｔ−ブトキシスチレン（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ2の下で−１０℃（内部温度）に冷却する。
ジアゾ酢酸エチル（２４．７５ｇ、１８４．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬに溶解させ、得られた溶液５ｍＬを、シリンジポンプを使用して３０分かけて冷却しながら滴加する。次に、添加を停止し、反応が開始するまで（沸騰および変色）混合物を−１０℃で撹拌する。
反応が開始したら、混合物を−２０℃に冷却し、残りの溶液を、−２０℃の温度を維持しながらシリンジポンプを使用して３時間かけて滴加する。添加が終了したら、混合物を室温にゆっくり温め、終夜撹拌する。
反応試料のＮＭＲは、約３０％の未反応出発材料を示し、したがって混合物を−２０℃に冷却し、さらに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍＬ中ジアゾ酢酸エチル１４．１ｇを９０分間かけて滴加し、−２０℃で１時間撹拌し、次に室温に温める。
溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得る（収量２９．７ｇ）。
ＬＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝１１．４７分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ］+、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９６％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９５：５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝９．８７（９．１３）分
ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０．５ｇ、３５．６２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１９５．６ｍｍｏｌ）に溶解させ、５分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタンから５回再蒸発させる。残渣を沸騰シクロヘキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、次に冷却する。シクロヘキサン層をデカントし、操作を反復する。残渣を真空下で乾燥させて、標題化合物を得る（収量６．５１ｇ）。
ＬＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝１１．０４分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ］+、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９６％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９５：５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝１４．１７（１３．１１）分
中間体５
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
注記：絶対立体化学は、Evans et. al.、J. Am. Chem Soc., 1991, 113, 726-728と同様にして割り当てた。
Figure 0006163695
 ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５ａ）
標題化合物を、中間体４、ステップ１について記載した方式と類似の方式で、（Ｓ，Ｓ）−２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を配位子として使用して、４−ｔｅｒｔ−ブトキシスチレン（４．３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）から調製する（収量６．４ｇ）。
ＬＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝１１．４７分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ］＋、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９４％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９５：５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝８．９４（９．９３）分
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１４ｍＬ、１８２．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５分間撹拌し、次に真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタンから３回再蒸発させ、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量３．１０ｇ）。
ＬＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝１１．０４分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ］＋、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９４％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９５：５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝１３．０６（１４．２９）分
中間体６
（Ｓ）−４−トリフルオロメトキシ−インダン−１−オール
注記：絶対立体化学は、Noyori et. al.、J. Am. Chem. Soc., 1995, 117(28), pp 7562-7563と同様にして割り当てた。
Figure 0006163695
 トリエチルアミン（５．２３ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次にギ酸（１．６０ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を冷却しながら滴加する。４−トリフルオロメトキシ−インダン−１−オン（米国特許出願公開第２０１１／５３９７４号、２．５８ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン流で脱気する。クロロ（［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド）（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）錯体（１４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴン下で室温において終夜撹拌する。水を添加し、混合物を振とうし、各相を分離する。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中２０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量２．５０ｇ）。
1H NMR (DMSO-d6)δ1.77-1.87 (1H, m) 2.33-2.43 (1H, m) 2.68-2.79 (1H, m) 2.92-3.00 (1H, m) 5.06-5.15 (1H, q) 5.37-5.44 (1H, d) 7.20 (1H, d) 7.34 (1H, t) 7.36 (1H, t).
キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９９．２％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９５：５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝５．４７（５．１９）分
中間体７
（Ｓ）−４−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
Figure 0006163695
 標題化合物を、中間体６について記載した方式と類似の方式で、４−トリフルオロメチル−インダン−１−オン（３０ｇ、１４９．９ｍｍｏｌ）から調製する（収量２４．５６ｇ）。
ＬＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝７．６４分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ］＋、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．１００％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：イソプロパノール７５：２５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝３．８２分。
中間体８
（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オール
Figure 0006163695
 標題化合物を、中間体６について記載した方式と類似の方式で、４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オン（欧州特許第２０４２４８０号、１３．８ｇ、６０．２５ｍｍｏｌ）から調製する（収量１３．０８ｇ）。
ＬＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝９．３５分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ］＋、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．１００％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９５：５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝９．８７分。
中間体９
（Ｓ）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
Figure 0006163695
 標題化合物を、中間体６について記載した方式と類似の方式で、５−トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）−インダン−１−オン（１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）から調製する（収量０．８５ｇ）。
1H NMR (CDCl3)δ1.89-2.02 (1H, m) 2.11-2.18 (1H, m) 2.45-2.60 (1H, m) 2.78-2.90 (1H, m) 3.01-3.11 (1H, m) 5.23-2.25 (1H, m) 7.49 (3H, s).
キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９８．６％。
中間体１０
（Ｓ）−４−ブロモ−１−ヒドロキシ−インダン−５−カルボニトリル
Figure 0006163695
 ステップ１：４−ブロモ−５−メトキシ−インダン−１−オン
５−メトキシ−インダン−１−オン（１７．２ｇ、１０６．０５ｍｍｏｌ）を水１００ｍＬに懸濁させる。フラスコをアルミニウム箔で被覆して、暗室環境を作り出す。Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１８．８７ｇ、１０６．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた粗製生成物（２０ｇ）を、任意のさらなる処理なしに次のステップで使用する。
ＬＣ（ＬＣ方法７）：ｔR＝２．７０分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：４−ブロモ−５−ヒドロキシ−インダン−１−オン
４−ブロモ−５−メトキシ−インダン−１−オン（１０ｇ、４１．４８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタン−チオラート（１２．６８ｇ、１８０．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶解させ、反応混合物を１２０℃で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、２Ｍ塩酸溶液４０ｍＬを添加し、反応混合物を酢酸エチル３００ｍＬで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた粗製生成物（９ｇ）を、任意のさらなる処理なしに次のステップで使用する。
ＬＣ（ＬＣ方法８）：ｔR＝９．４０分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３ トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−イルエステル
４−ブロモ−５−ヒドロキシ−インダン−１−オン（８ｇ、３５．２３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（９．４４ｇ、８８．０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍＬに溶解する。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．９３ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を室温にし、２時間撹拌し、ジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０→５０／５０）、標題化合物を得る（収量：１０．３５ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝１０．９２分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５８。
ステップ４ ４−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−カルボニトリル
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−イルエステル（１０．３０ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中、アルゴン雰囲気下で撹拌する。シアン化亜鉛（１．０１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．５８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間温める。反応混合物を酢酸エチルと水に分け、有機相をブラインで洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９／０１→５０／５０）、標題化合物を得る（収量：２．２ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝１１．２２分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３５。
ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−１−ヒドロキシ−インダン−５−カルボニトリル
標題化合物を、中間体６について記載した方式と類似の方式で、４−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−カルボニトリル（２．２ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）から調製する（収量：１．３ｇ）。
ＬＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝１１．５９分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ］＋、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９８％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９５：５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝３７．５２（４０．８４）分。
中間体１１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体４、６．５１ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オール（中間体８、７．２９ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．１１ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で−２０℃に冷却する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（８．００ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、終夜撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量８．２３ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝８．７２分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］+、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９６％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール８０：２０、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝４．９６（４．６３）分。
以下の表の中間体を、中間体１１の調製で使用した手順と同様にして、記載の出発中間体から調製する。
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
中間体２２および２３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（（Ｒ）−４−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−４−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
 ２−［４−（（Ｒ）−４−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体１５、４９８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、半分取キラルＨＰＬＣによって分離して（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９３：７、１２ｍＬ／分、２５℃）、以下の中間体を得た。
中間体２２、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（（Ｒ）−４−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（収量１６７ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法３）：ｔR＝１．５８分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋ＮＨ４］+、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９５％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９０：１０、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝１３．６５分。
ならびに中間体２３、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−４−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（収量１６６ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法３）：ｔR＝１．５８分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋ＮＨ４］+、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９５％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９０：１０、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝１５．３５分。
中間体２４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体１１、８．２３ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．４８ｇ、２５．５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．２０ｇ、５３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１．４４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中で組み合わせ、アルゴン流で１０分間脱気する。混合物を、アルゴン下において１００℃で８時間加熱し、次に室温に冷却する。溶媒を蒸発させ、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。混合有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得る（収量５．９１ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝９．３１分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２５
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
 標題化合物を、中間体２４について記載した方式と類似の方式で、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体１２、２．６０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）から調製する（収量２．３５ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝９．２４分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２６
２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
 標題化合物を、中間体２４について記載した方式と類似の方式で、２−［４−（（Ｒ）−４−トリフルオロメトキシ−インダン−１−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体１４、２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から調製する（収量８８ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法２）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−シアノ−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下で、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−シアノ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体１３、５９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（０．７８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、国際公開第２００５／６３７２９号）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６３．３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、トルエン１０ｍＬおよび水５ｍＬに懸濁させる。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、次に真空下で濃縮する。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０１→８０／２０）、標題化合物を得る（収量：５００ｍｇ）。
ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−５−シアノ−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解させ、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム水溶液（２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液２ｍＬを添加し、反応混合物を真空下で濃縮する。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０１→５０／５０）、標題化合物を得る（収量：３１０ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法７）：ｔR＝３．９８分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２８
２−ブロモ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
Figure 0006163695
 ４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（５．０ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）、３−メチルチオプロパノール（２．５４ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（６．２４ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．１０ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、３時間撹拌する。３−クロロペルオキシ安息香酸（１２．７５ｇ、７３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル、その後ジクロロメタン中１％メタノール）、標題化合物を得る（収量３．８２ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝６．６８分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２９
２−ブロモ−５−（２−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
Figure 0006163695
 ステップ１：メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−２−メチル−プロピルエステル
標題化合物を、Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol. 38, # 11 p. 2009-2017に記録されている手順と類似の手順に従って、２−メタンスルホニル−２−メチル−プロパン−１−オール（Bulletin de la Societe Chimique de France, 1980, vol. 2, # 9-10 p. 441-443）から調製する。
ステップ２：２−ブロモ−５−（２−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１．３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱物油に対して６０％：１６７ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに入れたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍＬ中で３０分間撹拌し、メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−２−メチル−プロピルエステル（６００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波オーブンで１６０℃において２時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９９／０１→９０／１０）、標題化合物を得る（収量：２５０ｍｇ）。
中間体３０
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
Figure 0006163695
 ステップ１．４−ニトロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３時間撹拌し、次に１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（国際公開第２０１０／８４７６７号、１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、０．２ＭのＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得る（収量１．２ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法２）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２．４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
４−ニトロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド（１．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、１０％パラジウム活性炭（１２０ｍｇ）を触媒として使用して、３バールで３時間水素化する。混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得る（収量９００ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法２）：ｔR＝０．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３．４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチルニトライト（１．２６ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（１．０２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に懸濁させ、６５℃にして１０分間加熱する。アセトニトリル（６ｍＬ）中４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド（９００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱還流させる。０．２Ｍ塩酸水溶液を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量４６０ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝５．６２分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３１
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
Figure 0006163695
 ステップ１．トルエン−４−スルホン酸３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステル
３−メチル−１，３−ブタンジオール（１．５ｍＬ、１４．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（１．２４ｍＬ、１５．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、４−トルエンスルホニルクロリド（２．６８ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を終夜撹拌し、次に１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量９７０ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝５．６７分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２．４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
トルエン−４−スルホン酸３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステル（９７０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−５−ジメチルフェノール（２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で４時間撹拌し、次に終夜室温で撹拌する。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得る（収量１．０ｍｇ）。
ＧＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝１１．６１分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ］+。
中間体３２
２−ブロモ−５−（１−メタンスルホニル−シクロプロピルメトキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
Figure 0006163695
 ステップ１．１−メタンスルホニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
エチルメタノスルホニルアセタート（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１１．８４ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（７．２５ｍＬ、８４．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で６時間撹拌し、その後室温で３日間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン）、標題化合物を得る（収量１．０３ｇ）。
ＧＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝６．６４分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ］+。
ステップ２．（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−メタノール
１−メタンスルホニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却する。水酸化アルミニウムリチウム（２３７ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、終夜撹拌する。混合物を０℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を撹拌しながら添加する。沈殿した固体を濾過によって除去し、濾液を酢酸エチルと水に分ける。有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量３１７ｍｇ）。
ＧＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝７．９７分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝１３３［Ｍ−ＯＨ］+。
ステップ３．２−ブロモ−５−（１−メタンスルホニル−シクロプロピルメトキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３０６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−メタノール（２２８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で４８時間撹拌し、次に室温でさらに４８時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次に水とジクロロメタンに分ける。有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）、標題化合物を粗製材料として得、それをさらなる精製なしに使用した（収量６６４ｍｇ）。
ＧＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝１３．１６分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ］+。
中間体３３
４−ヨード−３，５，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド
Figure 0006163695
 ステップ１．４−ニトロ−３，５，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド
３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３時間撹拌し、次にメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、７．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、０．２ＭのＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得る（収量１．０ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝４．８２分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２．４−アミノ−３，５，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド
４−ニトロ−３，５，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、１０％パラジウム活性炭（１００ｍｇ）を触媒として使用して、３バールで３時間水素化する。混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得る（収量８５０ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法８）：ｔR＝６．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３．４−ヨード−３，５，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド
４−アミノ−３，５，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド（８５０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を塩酸（３７％、２ｍＬ）に懸濁させ、完全に溶解するまで撹拌し、次に０℃に冷却する。水（０．５ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（４９４ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。水１．５ｍＬ中ヨウ化カリウム（２．３８ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、次に１０％チオ硫酸（ｔｈｏｓｕｌｆａｔｅ）ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量８５０ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝５．８８分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３４
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−１−メタンスルホニル−アゼチジン
Figure 0006163695
 ステップ１：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（３．７ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（市販、欧州特許第１８８９８３６号、３．４０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（４．６ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．２４ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、冷却し、沈殿物を濾別する。溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得る（収量：５．０ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法１）：ｔR＝１．６４分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解させ、０℃で撹拌する。トリフルオロ酢酸（１．４５ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で６時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１５ｍＬを添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得る（収量：１．３０ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法１）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−１−メタンスルホニル−アゼチジン
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解させ、０℃で撹拌する。塩化メタンスルホニル（０．１２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量：３３０ｍｇ）。
中間体３５
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン１，１−ジオキシド
Figure 0006163695
 標題化合物を、中間体３４、ステップ１と同時にして、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（４３０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−メタノール（３５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から出発して調製する（収量：４００ｍｇ）
中間体３６
２−［２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−エチル］−イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
Figure 0006163695
 ４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１．２５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油に対して６０％、１６０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタート（２５ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌する。メタンスルホン酸２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチルエステル（欧州特許第１４７９６８４号、６００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量：３５０ｍｇ）。
中間体３７
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン
Figure 0006163695
 ステップ１：メタンスルホン酸（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルエステル
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（２ｇ、２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解させる。ＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ、５７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（３．７３ｍＬ、４８．２１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温にする。２時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、分離し、真空下で濃縮する。得られた粗製生成物を、シクロヘキサン／ジクロロメタン１：１の溶液と研和して、標題化合物を得る（収量：２．２ｇ）。
ステップ２：（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン
標題化合物を、中間体３６と同時にして、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（６２６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルエステル（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から調製する（収量：３５０ｍｇ）。
中間体３８
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン
Figure 0006163695
 標題化合物を、中間体３７と同時にして、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンから調製する（収量：１３４ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝７．３２分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３９
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン
Figure 0006163695
 ステップ１：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（５．０ｇ）を、ピリジン（１２ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３５ｇ）の存在下で４−トルエンスルホニルクロリド（１４．５ｇ）と１６時間かけて反応させる。混合物を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ１００：０〜９０：１０の勾配）、所望の化合物を得る（３．７ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法２）：ｔR＝０．４９分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋ＮＨ4］+。
ステップ２：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２．０ｇ）、ステップ１の生成物（２．７ｇ）およびＫ2ＣＯ3（１．５ｇ）を、８０℃で１６時間撹拌する。冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃに分け、有機層を水で２回洗浄し、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ９８：２）、所望の化合物を得る（２．８ｇ、含量約９０％）。
ＬＣ（ＬＣ方法２）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８８／２９０［Ｍ＋ＮＨ4］+。
中間体４０
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール
Figure 0006163695
 ステップ１：
ＮａＨ（含量３２％、３１ｇ）を、２８℃未満の温度を維持しながら、アセトン（１００ｍＬ）中４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（５．０ｇ）に数回に分けて添加する。ＨＣＣｌ3を、３５℃未満の温度を維持しながら滴加する。混合物をその温度で３０分間撹拌し、次に３時間加熱還流させる。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、氷浴中で冷却し、ＨＣｌ（６Ｍ）で酸性にし、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、シクロヘキサン：酢酸エチル５０：５０）、所望の材料を得る（８．９ｇ、含量約８０％）。
ＬＣ（ＬＣ方法１）：ｔR＝０．９２分。
ステップ２：
ステップ１で得られた材料（４．５ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ3Ｂ．ＳＭｅ2（２．６ｍＬ）をＮ2下で添加する。室温で５時間経過した後、混合物を０℃で冷却し、ＨＣｌ（１０％水溶液）をゆっくり添加する。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を収集し、乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１００：０〜５０：５０）、所望の生成物を得る（２．６ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法１）：ｔR＝１．２８分。
中間体４１
１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール
Figure 0006163695
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（４．０ｇ）、イソブチレンオキシド（２．０ｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（９．７ｇ）を、１００℃で２０時間撹拌する。冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃに分け、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０〜５０：５０の勾配）、所望の化合物を得る（５．６ｇ、含量約９７％）。
ＬＣ（ＬＣ方法１）：ｔR＝１．３１分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９０／２［Ｍ＋ＮＨ4］+。
中間体４２
２−ブロモ−５−（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
Figure 0006163695
ステップ１：
アセトニトリル（５０ｍＬ）中４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２．６ｇ）、（Ｒ）−（−）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（４．０ｇ）およびＫ2ＣＯ3（９．０ｇ）を、密閉容器内で８０℃において４時間撹拌する。冷却した後、混合物を水とＥｔ2Ｏに分け、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して所望の化合物を得（３．６ｇ、含量約９５％）、それを次のステップでそのまま使用した。
ＬＣ（ＬＣ方法５）：ｔR＝７．９６５分；キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：イソプロパノール８５：１５、１ｍＬ／分、２５℃）：ｔR＝４．６０２分
ステップ２：
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．０ｍＬ）中、ステップ１の生成物（３．６ｇ）および塩化メタンスルホニル（１．９ｍＬ）を１６時間撹拌する。混合物を飽和クエン酸水溶液とＥｔＯＡｃに分け、有機層を水で２回洗浄し、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ＣＨ2Ｃｌ2、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して所望の化合物を得（４．５ｇ、含量約９５％）、それを次のステップでそのまま使用した。
ＬＣ（ＬＣ方法５）：ｔR＝８．７２８分
ステップ３：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、ステップ２の生成物（４．５ｇ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（６．１ｇ）を、激しく撹拌しながら８０℃で４時間加熱する。冷却した後、混合物を水とＥｔ2Ｏに分け、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０〜５５：４５の勾配）、所望の化合物を得る（１．９ｇ）。
ＬＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝１３．３２分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３３４／６［Ｍ］+。
中間体４３
２−ブロモ−５−（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−２−メチル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
Figure 0006163695
 標題化合物を、中間体４２について記載した方式と類似の方式で、（Ｒ）−（−）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールを使用して調製する（収量４．０ｇ）。ステップ１の生成物は、ＬＣによって（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：イソプロパノール８５：１５、１ｍＬ／分、２５℃）：ｔR＝４．３９４分を示す。
ＬＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝１３．３２分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３３４／６［Ｍ］+。
中間体４４
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド
Figure 0006163695
 中間体４０の調製のステップ１で得られた材料（１．５ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７５ｇ）と反応させる。３時間後、３０％水酸化アンモニウム水溶液（１１ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中残渣を、過剰のＨＣｌ水溶液（０．２Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて、所望の生成物を得る（０．５１ｇ、含量約９０％）。
ＬＣ（ＬＣ方法１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２８６／８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４５
２−ブロモ−５−（４−メタンスルホニル−ブトキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン
Figure 0006163695
 標題化合物を、中間体２８について記載した方式と類似の方式で、４−（メチルチオ）ブタノール（１．０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）から調製する（収量１．７４ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝７．２０分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４６
［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−シクロプロピル］−メタノール
Figure 0006163695
 １，１−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（３．０５ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１．５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１．８９ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．１５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、終夜撹拌する。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量１．８０ｇ、含量約７０％）。
ＬＣ（ＬＣ方法２）：ｔR＝１．３６分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２６７／９［Ｍ−ＯＨ］+。
中間体４７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体２４、２８６ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解させ、アルゴン流で脱気する。２−ブロモ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１，３−ジメチル−ベンゼン（中間体２８、１９６ｍｇ）、リン酸三カリウム（３８８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ、２５ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ）を添加し、混合物をアルゴン下において１００℃で４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、各相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中５％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量３０８ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法３）：ｔR＝１．５０分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋ＮＨ４］+。
以下の表の中間体を、中間体４７の調製で使用した手順と同様にして、記載の出発中間体から調製する。
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
中間体６９
２−｛４−［（Ｒ）−４−（２，６−ジメチル−フェニル）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
標題化合物を、２−［４−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体１４、５０ｍｇ）および２，６−ジメチルフェニルボロン酸（３６ｍｇ）から、中間体３１について記載した方式と類似の方式で、マイクロ波照射の下で１２０℃において２時間加熱して調製する（収量８０ｍｇの粗製生成物）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝９．２４分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７０
メタンスルホン酸１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメチルエステル
Figure 0006163695
 ステップ１：（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−メタノール
１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸（４．５ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を０℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２７．７８ｍＬ、２７．７８ｍｍｏｌ）を滴加する。０℃で１時間撹拌した後、混合物を終夜室温で撹拌し、次にそれを真空下で濃縮し、ジクロロメタンと水に分け、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して標題化合物を得（収量：１．７０ｇ）、それを任意の他の精製なしに次のステップで使用する。
ステップ２：メタンスルホン酸１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルメチルエステル
塩化メタンスルホニル（０．８８ｍＬ、１１．３９ｍｍｏｌ）、（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−メタノール（１．７ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３２ｍＬ、３１．０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、０℃で撹拌する。３０分後、反応混合物を周囲温度に温める。２時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮する。得られた粗製生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０溶液と研和し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させる（収量：２．３ｇ）。
中間体７１
メタンスルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステル
Figure 0006163695
 ステップ１：３−（メチルスルホニル）−１−プロパノール
標題化合物を、米国特許出願公開第２００３／２２５１１１号に記録されている手順と類似の手順に従って、２−メチルチオプロパノール（２ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）から調製する（収量：６００ｍｇ）。
ステップ２：メタンスルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステル
標題化合物を、Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol. 38, # 11 p. 2009-2017に記録されている手順と類似の手順に従って、３−（メチルスルホニル）−１−プロパノール（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）から出発して調製する（収量：２１０ｍｇ）。
中間体７２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−５−シアノ−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
 中間体２７（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステル（中間体３１、ステップ１、６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ3（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに懸濁させる。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、次に真空下で濃縮する。得られた粗製生成物をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で洗浄し、収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０１→７０／３０）、標題化合物を得る（収量：４５ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法１）：ｔR＝１．５５分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋ＮＨ4］+。
以下の中間体を、中間体７２と同時にして、以下の表に記録されている対応する中間体から出発して合成する。
Figure 0006163695
Figure 0006163695
中間体７７
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−オール
Figure 0006163695
 ステップ１：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール
１−オキサ−６−チア−スピロ［２．５］オクタン（欧州特許第１７２６５８０号、７５０ｍｇ、含量８０％、４．６１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（２．３２ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１０分間撹拌した後、１００℃で３時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、水とジクロロメタンに分け、有機層を分離し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得る（８２０ｍｇ）。
ＧＣ（ＭＩＬ＿０３＿００１）：ｔR＝１３．５４分、質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３０、３３２［Ｍ］+。
ステップ２：４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−オール
４−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−チオピラン−４−オール（８１９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させ、水（２ｍＬ）中オキソン（登録商標）（４．３３ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を室温で撹拌し、次に水およびジクロロメタンで希釈し、各相を分離し、有機相を真空下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得る（収量：８５０ｍｇ）。
ＧＣ（ＭＩＬ＿０３＿００４）：ｔR＝９．３５分、質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６２、３６４［Ｍ］+。
中間体７８
１−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
Figure 0006163695
 ステップ１：
４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（５．０ｇ）を、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１７．３ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加する。１６時間撹拌した後、揮発物を真空中で蒸発させ、粗製残渣（６．５ｇ）を次のステップでそのまま使用する。
ステップ２：
酢酸ヒドラジド（ｈｙｄａｚｉｄｅ）（３．７ｇ）を、撹拌したステップ１の生成物（６．５ｇ）のトリエチルアミン（３．６ｇ）およびジオキサン（１５ｍＬ）溶液に添加する。２４時間後、溶媒を真空中で除去し、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理して（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０〜２０：８０）、所望の中間体を得る（０．７０ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法１）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６６／２６８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７９
１−［３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
Figure 0006163695
 密閉容器に入れたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、中間体７８（０．３５ｇ）、イソブチレンオキシド（０．１３ｍＬ）および炭酸セシウム（０．８１ｇ）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌する。揮発物を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜６０：４０）、標題化合物を得る（０．１６ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法１）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３８／３４０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８０
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
Figure 0006163695
 アセトン（１５ｍＬ）中、中間体７８（０．３５ｇ）、ヨードメタン（０．１４ｍＬ）および水酸化カリウム（８５％、０．０８７ｇ）の混合物を、１６時間撹拌する。揮発物を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０〜６０：４０）、標題化合物を得る（０．２７ｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法１）：ｔR＝１．１１分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８０／２８２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８１
３−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール
Figure 0006163695
４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（３．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（２．３２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．３ｇ、４２．８４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１４０℃で７時間加熱する。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、沈殿した固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る（収量１．７４ｇ）。母液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出を反復した。有機抽出物を組み合わせ、溶媒を除去して、標題化合物の第２の収穫物を得た（収量１．３９ｇ、全収量３．１３ｇ）。
ＬＣ（ＭＩＬ＿０７＿００２）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５３／２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８２
１−［５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
Figure 0006163695
 中間体８１（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびイソブチレンオキシド（２ｍＬ）を、マイクロ波バイアルに入れ、マイクロ波照射の下で１００℃において１時間加熱する。残渣を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得る（収量２３５ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, d6 dmso) 1.20 (s, 6H), 2.46 (s, 6H), 4.63 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 7.86 (s, 2H).
中間体８３および８４
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−テトラゾール（中間体８３）
５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−テトラゾール（中間体８４）
Figure 0006163695
 中間体８１（１．７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９４２ｍｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．４２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、室温で４時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−テトラゾール（中間体８３、収量３５０ｍｇ）および５−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−テトラゾールを得る（中間体８４、収量１ｇ）。
中間体８３：
1H NMR (400 MHz, d6 dmso) 2.47 (s, 6H), 4.17 (s, 3H), 7.67 (s, 2H).
中間体８４：
1H NMR (400 MHz, d6 dmso) 2.46 (s, 6H), 4.42 (s, 3H), 7.86 (s, 2H).
以下の表の中間体を、中間体４７の調製で使用した手順と同様にして、記載の出発中間体から調製する。
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
中間体９２
（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（４−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（イソキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0006163695
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体２４、３５ｍｇ）を、トルエン（３ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物に溶解させ、アルゴン流で脱気する。４−ブロモイソキノリン（２３．４ｍｇ）、リン酸三カリウム（４７．８ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ、３．１ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で７時間加熱し、アルゴン下で７０℃において７２時間加熱する。反応混合物を塩基性酸化アルミニウムで濾過し、フィルター材料を酢酸エチルで洗浄する。有機相を分離し、濃縮し、粗製生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る（収量１７．８ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法１４）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
以下の表の中間体を、中間体９２の調製で使用した手順と同様にして、記載の出発中間体から調製する。
Figure 0006163695
Figure 0006163695
中間体９７
（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（４−（（１Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0006163695
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体２４、４６．６ｍｇ）および２−ブロモ−３−メトキシピリジン（２８．２ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、アルゴン流で脱気する。２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．１ｍＬ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６．５ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物をアルゴン下において８０℃で２．５時間加熱する。反応混合物を５０％ＴＦＡ水溶液で酸性にし、塩基性酸化アルミニウムで濾過し、フィルター材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄する。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る（収量１２．０ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法１３）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
以下の表の中間体を、中間体９７の調製で使用した手順と同様にして、記載の出発中間体から調製する。
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
 中間体１０９
（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
注記：絶対立体化学は、Noyori et. al.、J. Am. Chem. Soc., 1995, 117(28), pp 7562-7563と同様にして割り当てた。
Figure 0006163695
 ステップ１：２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ヨードベンゼン
２−ブロモ−３−トリフルオロメチルアニリン（８ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）を水（９０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却する。９６％Ｈ2ＳＯ4（２６．７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。ＮａＮＯ2（２．４１ｇ、３５ｍｍｏｌ）を少量の水に溶解させ、０℃で滴加する。混合物を３０分間撹拌し、次に、水中ヨウ化カリウム（９．２４ｇ、５５．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（９．３１ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）を冷却しながら滴加する。ガスの発生が停止するまで混合物を撹拌し、次に４０℃に温め、室温に冷却する。混合物を過剰のＮａ2ＳＯ3水溶液と共に振とうし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤：シクロヘキサン）、標題化合物を得る（収量１０．０ｇ）。
ＧＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝８．４０分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ］+。
ステップ２：３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ヨードベンゼン（１０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、アクロレインジメチルアセタール（８．７３ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（ｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｕｉｍ）クロリド（７．９２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、窒素中、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で組み合わせ、１００℃で４時間加熱する。混合物を１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤はシクロヘキサン中１％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得る（収量６．７０ｇ）。
ＧＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝９．６９分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ−ＯＭｅ］+。
ステップ３：３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、メタノール（２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および３２％水酸化ナトリウム（２０．７ｍＬ）の混合物に懸濁させ、室温で終夜撹拌する。溶媒を除去し、混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、各相を分離する。水相を３７％ＨＣｌ溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥させ、溶媒を除去して、標題化合物を得る（収量６．０ｇ）。
ＧＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝１０．１１分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ−ＯＨ］+。
ステップ４：４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オン
３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトリフルオロメタンスルホン酸（３０ｍＬ）に懸濁させ、８５℃で４時間加熱する。混合物を氷水に滴加し、次に酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤はシクロヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得る。
ＧＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝９．４９分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ］+。
ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
トリエチルアミン（３．１６ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次にギ酸（１．０ｍＬ、２６．４６ｍｍｏｌ）を冷却しながら滴加する。２０分間撹拌した後、４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オン（２．１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後クロロ（［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド）−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）錯体（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下で室温において終夜撹拌する。水を添加し、混合物を振とうし、各相を分離する。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜１５％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量２．０ｇ）。
ＧＣ（ＧＣ方法１）：ｔR＝９．８２分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ］+。
中間体１１０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
 標題化合物を、中間体１１の調製について記載した手順と類似の手順に従って、中間体４（２４２ｍｇ）および中間体１０９（３００ｍｇ）から調製する（収量２９０ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法２）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−４−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、封止管中、ジオキサン（１．７ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合物に懸濁させ、１１０℃で４時間加熱する。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤：シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得る（収量９０ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法４）：ｔR＝９．９４分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に懸濁させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶出剤：シクロヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、不純生成物を得、それを次のステップで直接使用する。
ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−４−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（ステップ２の粗製生成物）、１，６−ジオキサ−スピロ［２．５］オクタン（米国特許出願公開第２０１２／４６３０４号、４４ｍｇ）および炭酸セシウム（１９８ｍｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１００℃で３時間加熱する。混合物を水で希釈し、０．２ＭのＨＣｌ溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。混合有機抽出物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得る（収量５０ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法１１）：ｔR＝４．５２分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−４−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 0006163695
 中間体１１０（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、中間体１１１のステップ１について記載した条件と類似の条件で、５−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を得る（５０ｍｇ）。
ＬＣ（ＬＣ方法２）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］+。
例の合成
方法Ａ：
エステル中間体を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１〜３当量）を添加する。混合物を終夜撹拌し、次に真空下で濃縮し、１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。必要に応じて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルまたはジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、標題化合物を得る。
方法Ｂ：
エステル中間体をメタノールまたはエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１〜５当量）を添加する。混合物を終夜撹拌し、次に真空下で濃縮し、１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。必要に応じて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルまたはジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、標題化合物を得る。
方法Ｃ：
エステル中間体を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１〜３当量）を添加する。混合物を終夜撹拌し、次に真空下で濃縮し、１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。必要に応じて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルまたはジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、標題化合物を得る。
方法Ｄ：
エステル中間体を、エタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１〜３当量）を添加する。混合物を終夜撹拌し、次に真空下で濃縮し、クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。必要に応じて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルまたはジクロロメタン中０〜１０％メタノール）、標題化合物を得る。
方法Ｅ：
テトラヒドロフランおよび水（４：１）の混合物中、エステル中間体を水酸化リチウム一水和物（５当量）で処理する。２時間後、揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＨＣｌ水溶液（１Ｍ）に分け、有機相を収集し、濃縮し、ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＲＰカートリッジで精製し、水とアセトニトリル勾配で溶出して、標題化合物を得る。
方法Ｆ：
エステル中間体をiＰｒＯＨ（７ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）を添加する。混合物を終夜撹拌し、飽和クエン酸水溶液で酸性にし、Ｅｔ2Ｏで抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。必要に応じて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルまたはジクロロメタン中０〜２０％メタノール）、標題化合物を得る。
方法Ｇ：
ジオキサン（５ｍＬ）中エステル中間体を、水（０．２ｍＬ）中水酸化リチウム一水和物（３当量）で処理する。２０時間後、過剰のＨＣｌ（１Ｍ）を０℃で添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。溶媒を有機抽出物から除去し、適宜残渣をクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
方法Ｈ：
エステル中間体をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液（２．７当量）で室温において終夜処理する。追加の水酸化ナトリウム溶液（２．７当量）を添加し、溶液を４０℃で２時間撹拌する。溶液を１Ｍ塩酸で酸性にし、蒸発させ、逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
方法Ｉ：
エステル中間体を、テトラヒドロフランおよびメタノール（２ｍＬ、１：１）の混合物に懸濁させ、水酸化リチウム水溶液（２．５ｍｍｏｌ）で室温において終夜処理する。溶液を４Ｍ塩酸で酸性にし、蒸発させ、逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
方法Ｊ：
エステル中間体を、ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１２当量）を添加する。混合物を終夜撹拌し、次に真空下で濃縮し、クエン酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）、その後逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
以下の表の例を、前述の方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪに従って、対応するエステル中間体から調製する。
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
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Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695
Figure 0006163695

Claims (9)

  1. 下記からなる群から選ばれる化合物又はその塩。
    Figure 0006163695

    Figure 0006163695

    Figure 0006163695
  2. 薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. １つまたは複数の、請求項１又は２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  4. ＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態の治療に使用するための医薬組成物であって、請求項１又は２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  5. 前記ＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態が、代謝性疾患、及び、その疾患に関連する状態からなる群から選ばれる、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記代謝性疾患が糖尿病であり、
    前記疾患に関連する状態が、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患、及び脂質異常症から選ばれる、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記代謝性疾患が２型真性糖尿病である、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. １つまたは複数の、請求項１又は２に記載の化合物と、
    １つまたは複数の追加の治療剤と、
    を含む、医薬組成物。
  9. 前記追加の治療剤が、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
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