BR112013000629B1 - Derivados de amina espiro-cíclicos como moduladores s1p - Google Patents

Derivados de amina espiro-cíclicos como moduladores s1p Download PDF

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Abstract

derivados de amina espiro-cíclicos como moduladores s1p. a presente invenção refere-se aos derivados de amina espiro-cíclica da fórmula (i) em que r1 é selecionado de ciano, (2-4c) alquenila, (2-4c) alquinila, (1-4c) alquila cada uma opcionalmente substituída com cn ou um ou mais átomos de flúor, (3-6c) cicloalquila, (4-6c) cicloalquenila ou um grupo (8-10c) bicíclico, cada uma opcionalmente substituído com halogêneo ou (1-4c) alquila, fenila, bifenila, naftila, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, (1-6c) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor, (1-6c) alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, amino, di(1-4c) alquilamino e (3-6c) cicloalquila opcionalmente substituída com fenila que pode ser substituída com (1-4c) alquila ou halogêneo, fenila substituída com fenóxi, benzila, benzilóxi, feniletila ou heterocido monocíclico, cada uma opcionalmente substituído com (1-4c) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor, heterocido monocíclico de forma opcional independentemente substituído com halogêneo, (1-6c) alquila opcionalmente sibstituída com u ou mais átomos de flúor, (3-6c) cicloalquila, ou fenila opcionalmente substituída com (1-4c) alquila ou halogêneo, e heterociclo bicíclico opcionalmente substituído com halogêneo ou (1-4c) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor; -y-(c~ n~-alquileno)-x- é um grupo de ligação em que y é ligado a r1 e selecionado de uma ligação, -o-, co-, -s-, -so-, -so~ 2~, -nh-, -ch=ch-, -c(cf~ 3~)= ch-, -c<sym>c-, -ch~ 2~-o-, -o-co-, -co-o-, -co-nh-, -nh-co-, e trans-ciclopropileno; n é um número inteiro de 0 a 10; e x é ligado ao componente de fenileno/piridila e selecionado de uma ligação, -o-, -s-, -so-, -so~ 2~- , -nh-, -co-, -ch=ch-, e trans-ciclopropileno; r2 é h ou independentemente selecionado de um ou mais substituintes selecionados de halogêneo, (1-4c) alcóxi e (1-4c) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor; e r3 é (1-4c) alquileno-r4 em que o grupo de alquileno pode ser substituído com um ou mais átomos de halogêneo ou com (ch~ 2~)~ 2~ para formar um componente de ciclopropila, ou r3 é (3-6c) cicloalquileno-r4, -ch~ 2~-(3-6c)cicloalquilen-r4, (3-6c) cicloalquileno-ch~ 2- r4 ou -co-ch~ 2~-r4, em que r4 é -oh, -po~ 3~ h~ 2~-r4, em que r4 é -oh, -po~ 3~h~ 2~, opo~ 3~h~ 2~, -cooh, -coo(1-4c) alquila ou tetrazol-5-ila; q é uma ligação ou -o-; r5 é h ou independentemente selecionado de um ou mais halogêneos; z é ch, cr2 ou n; e a representa uma estrutura de anel de morfolina ou uma amina cíclica de 5,6 e 7 membros; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes ou um ou mais de seus n-óxidos. oc compostos da invenção possuem afinidade aos receptores de s1p e podem ser usados no tratamento, alívio ou prevenção de doenças ou condições em que (a) o(s) receptor(es) de s1p está (estão) envolvido(s).

Description

Campo da invenção
[0001] Esta invenção refere-se aos novos derivados de amina espiro-cíclicos tendo afinidade com os receptores de S1P, uma composição farmacêutica contendo os referidos compostos, assim como o uso de ditos compostos para a preparação de um medicamento para o tratamento, alívio ou prevenção de doenças e condições em que qualquer receptor de S1P está envolvido ou em que a modulação do sistema endógeno de sinalização de S1P através de qualquer receptor de S1P está envolvida.
Fundamentos da invenção
[0002] Esfingosina-1-fosfato (S1P) é um esfingolipídeo bioativo que medeia uma ampla variedade de respostas celulares, tais como proliferação, organização citoesquelética e migração, reunião de aderência e junção estreita, e morfogênese. O S1P pode ligar-se com os membros da família de genes de diferenciação celular endotelial (receptores de EDG) de receptores acoplados à proteína G localizados na membrana plasmática. Até esta data, cinco membros desta família foram identificados como receptores de S1P em tipos de células diferentes, S1P1 (EDG-1), S1P2 (EDG- 5), S1P3 (EDG-3), S1P4 (EDG-6) e S1P5 (EDG-8). O S1P pode produzir re- disposições citoesqueléticas em muitos tipos de células para regular o trânsito de células imunes, a homeostase vascular e a comunicação celular no sistema nervoso central (CNS) e nos sistemas de órgãos periféricos.
[0003] Sabe-se que o S1P é secretado pelo endotélio vascular e está presente no sangue em concentrações de 200 a 900 nanomolares e é ligado pela albumina e outras proteínas plasmáticas. Isto fornece tanto um reservatório estável nos fluidos extracelulares quanto à liberação eficiente aos receptores da superfície celular de alta afinidade. O S1P liga-se com baixa afinidade nanomolar aos cinco receptores S1P1- 5. Além disso, as plaquetas também contêm S1P e podem ser liberadas localmente para provocar, por exemplo, a vasoconstrição. Os subtipos de receptor S1P1, S1P2 e S1P3 são amplamente expressos e representam receptores dominantes no sistema cardiovascular. Além disso, o S1P1 também é um receptor nos linfócitos. Os receptores de S1P4 estão quase exclusivamente no sistema hematopoiético e linfóide.  O S1P5 é principalmente (embora não exclusivamente) expresso no sistema nervoso central. A expressão de S1P5 parece estar restrita aos oligodendrócitos em camundongos, nas células de mielinação do cérebro, enquanto que em ratos e no ser humano, a expressão no nível dos astrócitos e células endoteliais foi observada, mas não nos oligodendrócitos.
[0004] Os moduladores do receptor de S1P são compostos que sinalizam como (ant)agonistas em um ou mais receptores de S1P. A presente invenção refere-se aos moduladores do receptor de S1P5, particular os agonistas, e de preferência nos agonistas com seletividade sobre S1P1 e/ou receptores de S1P3, em vista dos efeitos cardiovasculares e/ou imunomoduladores indesejáveis. Foi agora observado que os agonistas de S1P5 podem ser usados no tratamento de distúrbios cognitivos, em particular o declínio cognitivo relacionado com a idade.
[0005] Embora a investigação esteja em curso para desenvolver produtos terapêuticos que possam ser usados para tratar o declínio cognitivo e demência relacionados com a idade, isso ainda não resultou em muitos candidatos bem- sucedidos. Portanto, existe uma necessidade de novos produtos terapêuticos com as propriedades desejadas.
Descrição da invenção
[0006] Foi agora observado que os derivados de amina espiro-cíclicos da formula (I)
Figure img0001
[0007] em que
[0008] R1 é selecionado de
[0009] ciano,
[0010] (2-4C) alquenila, (2-4C) alquinila, (1-4C) alquila cada uma opcionalmente substituída com CN ou um ou mais átomos de flúor,
[0011] (3-6C) cicloalquila, (4-6C) cicloalquenila ou um grupo (8-10C) bicíclico, cada uma opcionalmente substituído com halogêneo ou (1-4C) alquila,
[0012] fenila, bifenila, naftila, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogêneo, ciano, (1-6C) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor, (1-6C) alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor, amino, di(1-4C) alquilamino e (3-6C) cicloalquila opcionalmente substituída com fenila que pode ser substituída com (1-4C) alquila ou halogêneo,
[0013] fenila substituída com fenóxi, benzila, benzilóxi, feniletila ou heterociclo monocíclico, cada uma opcionalmente substituído com (1-4C) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor,
[0014] heterociclo monocíclico de forma opcional independentemente substituído com halogêneo, (1-6C) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor, (3-6C) cicloalquila, ou fenila opcionalmente substituída com (1-4C) alquila ou halogêneo,
[0015] e
[0016] heterociclo bicíclico opcionalmente substituído com halogêneo ou (1-4C) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor;
[0017] -Y-(Cn-alquileno)-X- é um grupo de ligação em que
[0018] Y é ligado a R1 e selecionado de uma ligação, -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- , -NH-, -CH=CH-, -C(CFs)=CH-, -C=C-, -CH2-O-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO- , e trans-ciclopropileno;
[0019] n é um número inteiro de 0 a 10; e
[0020] X é ligado ao componente de fenileno/piridila e selecionado de uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -CO-, -CH=CH-, e trans-ciclopropileno;
[0021] R2 é H ou independentemente selecionado de um ou mais substituintes selecionados de halogêneo, (1-4C) alcóxi e (1-4C) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor; e
[0022] R3 é (1-4C) alquileno-R4 em que o grupo de alquileno pode ser substituído com um ou mais átomos de halogêneo ou com (CH2)2 para formar um componente de ciclopropila, ou R3 é (3-6C) cicloalquileno-R4, -CH2-(3-6C) cicloalquileno-R4, (3-6C) cicloalquileno-CH2-R4 ou -CO-CH2-R4, em que R4 é -OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C) alquila ou tetrazol-5-ila;
[0023] Q é uma ligação ou -O-;
[0024] -W-T- é selecionado de -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-CH2- CH2- e -CO-O-;
[0025] R5 é H ou independentemente selecionado de um ou mais halogêneos;
[0026] Z é CH, CR2 ou N; e
[0027] A representa uma estrutura de anel de morfolina ou uma amina cíclica de 5, 6 ou 7 membros;
[0028] ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes ou um ou mais de seus N-óxidos, afinidade de visualização para os receptores de S1P. Em particular, os compostos da invenção apresentam afinidade seletiva para o receptor de S1P5 sobre os receptores de S1P1 e/ou S1P3.
[0029] Na técnica anterior, as estruturas dos derivados de espiroindolina são divulgadas mostrando algumas similaridades com as estruturas dos compostos da presente invenção, por exemplo, na WO 2005063745. No entanto, esses compostos são moduladores do receptor de Mas. Não há nenhuma sugestão ou ensinamento de que os compostos de espiroindolina da WO 2005063745 possam apresentar afinidade de visualização para os receptores de S1P.
[0030] Os compostos da invenção são moduladores do receptor de S1P, em particular do receptor de S1P5. Mais especificamente, os compostos da presente invenção são agonistas do receptor de S1P5. Os compostos da invenção são úteis para tratar, aliviar e prevenir as doenças e condições em que (qualquer um) dos receptores de S1P - em particular S1P5 - estão envolvidos ou em que a modulação do sistema endógeno de sinalização de S1P através de qualquer receptor de S1P está envolvida. Em particular, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar, aliviar ou prevenir os distúrbios do CNS (sistema nervoso central), tais como distúrbios neurodegenerativos, em particular, mas não limitado a estes, distúrbios cognitivos (em particular o declínio cognitivo relacionado com a idade) e condições relacionadas, doença de Alzheimer, demência (vascular), doença de Nieman Pick, e déficits cognitivos na esquizofrenia, comportamento obsessivo-compulsivo, depressão grave, autismo, esclerose múltipla e dor, etc. De preferência, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar, aliviar ou prevenir os distúrbios cognitivos (em particular o declínio cognitivo relacionado com a idade) e as condições relacionadas.
[0031] Em um forma de realização da invenção, os compostos possuem a fórmula (I) em que R3 é selecionado de -(CH2)2-OH, -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3- COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -CH2-CF2- COOH, -CO-CH2-COOH, 1,3-ciclobutileno-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3- PO3H2, -(CH2)2-OPO3H2, -(CH2)3-OPO3H2, -CH2-tetrazol-5-ila, -(CH2)2-tetrazol-5-ila e -(CH2)3-tetrazol-5-ila. Os grupos R3 preferidos são selecionados de -(CH2)2-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -CH2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH e 1,3-ciclobutileno-COOH. O mais preferido é - (CH2)2-COOH.
[0032] Em outra forma de realização, Q é uma ligação.
[0033] Em outra forma de realização, os compostos possuem a fórmula (I) em que R2 é H, metila, cloro ou flúor. Em outras formas de realização, R2 é H.
[0034] Em uma outra forma de realização da invenção, Z é CH ou CR2.
[0035] Em outra forma de realização, os compostos possuem a fórmula (I) -W-T- é selecionado de -CH2-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- e -CO-O-. Nas formas de realização preferidas, -W-T- é -O-CH2-.
[0036] Além disso, em uma forma de realização da invenção, no grupo -Y-(Cn- alquileno)-X-, Y é selecionado de uma ligação, -O-, -CO-, -CH=CH-, -C(CF3)=CH- ,-C=C-, e trans-ciclopropileno; n é um número inteiro de 0 a 6. Preferivelmente, Y é selecionado de uma ligação, -O-, -CH=CH-, -C=C-, e trans-ciclopropileno. Em outras formas de realização, X é selecionado de uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, - CO-, -CH=CH- e trans-ciclopropileno. Preferivelmente, X é selecionado de uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, e -CO-. Nas formas de realização preferidas, o grupo -Y-(Cn-alquileno)-X- é selecionado de -CH2-O-, -CH2-S- e -CH=CH- e em particular é -CH2-O-.
[0037] Em certas formas de realização da invenção R1 é (1-4C) alquila e Y é uma ligação, n é um número inteiro selecionado de 1 a 6 e X é -O- ou uma ligação. Em outras formas de realização, R1 e -(CH2)n- juntos são um grupo de hexila, heptila ou octila linear.
[0038] Em outras formas de realização da invenção, R1 é selecionado de
[0039] (1-4C) alquila, cicloexila, cicloexenila, bifenila opcionalmente substituída com halogêneo,
[0040] fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogêneo, (1-4C) alquila, (1-4C) alcóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, e ciclopropila opcionalmente substituído com fenila,
[0041] tienila, piridila, tetraidropiranila, cada uma opcionalmente substituída com halogêneo, (1-4C) alquila, ciclopropila ou fenila opcionalmente substituída com halogêneo, e
[0042] indolila, diidrobenzofuranila e benzdioxanila, cada uma opcionalmente substituída com halogêneo ou (1-4C) alquila. Nas formas de realização preferidas da invenção, R1 é selecionado de fenila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogêneo, (1-4C) alquila, ciclopropila e trifluorometila. Ainda peferível, R1 é 2,6-diclorofenila.
[0043] Em outras formas de realização da invenção, R5 é H.
[0044] Nas formas de realização preferidas da invenção, A representa uma estrutura de piperidina.
[0045] Em outra forma de realização, os compostos da invenção possuem a estrutura (II)
Figure img0002
[0046] Os compostos da invenção podem adequadamente ser preparados pelos métodos disponíveis na técnica, e como ilustrados na seção experimental desta descrição. Alguns intermediários novos e úteis foram observados para a preparação dos compostos desta invenção. Eles são outras formas de realização da invenção.
[0047] Assim, outra forma de realização da invenção é um composto da formula (III)
Figure img0003
[0048] em que Br é ligado em um dos sítios indicados com asterisco.
[0049] Da mesma forma, uma forma de realização da invenção é um composto da fórmula (IV)
Figure img0004
[0050] m que OH é ligado a um dos sítios indicados com #, e em que,
[0051] se OH estiver na posição indicada com 1, o composto pode ser independentemente substituído com (1-4C) alquila ou halogêneo selecionado de F ou Cl em uma ou ambas posições indicadas com 2; e W-T é -O-CH2- ou -CH2-CH2-; e A representa uma estrutura de anel de morfolina ou uma amina cíclica de 5 ou 6 membros. Os compostos de fórmula (III) são úteis na preparação de compostos da fórmula (I) em que -W-T- é -O-CH2- e os compostos de fórmula (IV) na preparação de compostos da fórmula (I) em que -W-T- é -O-CH2- ou -CH2-CH2-.
[0052] De acordo com uma outra forma de realização desta invenção, um processo muito eficiente para a preparação de um composto de fórmula (I) em que R2 é H ou um ou dois substituintes selecionados de flúor, (1-4C) alquila e (1-4C) alcóxi; - W-T- é -O-CH2- e Z é CH ou CR2, é um processo, que compreende uma etapa de ciclização Heck intramolecular em que um composto de fórmula (V),
Figure img0005
[0053] em que A’ representa uma amina cíclica de 5, 6 ou 7 membros com uma ligação dupla no átomo de carbono indicado com um seta, P1 é um grupo de proteção selecionado de -CO2-benzila e -CO2-(1-4C) alquila (preferivelmente -CO2-benzila), Bn é benzila e o grupo de BnO pode ser ligado a um dos sítios indicados com #, é convertido com um solvente adequado em temperatura elevada (por exemplo, em N- Metil-2-pirrolidona (NMP) a140 °C), na presença de carbonato de prata (preferivelmente em quantidades de 1 a 2 mol no que diz respeito à quatidade de composto V) e catalisador Herrmann-Beller (em 1 a 10 % molar, preferivelmente de 3 a 6 % molar) em um composto de fórmula (VI),
Figure img0006
[0054] em que A” representa uma amina cíclica de 5, 6 ou 7 membros com uma ligação dupla em uma posição deslocada uma ou (transitoriamente) duas posições - dependendo da posição do átomo de nitrogênio no anel - no que diz respeito ao anel A’, após o que outras etapas do processo seguem (tais como a primeira desproteção e redução para produzir um composto de acordo com a fórmula (IV)) para produzir um composto de fórmula (I).
[0055] O termo halogêneo refere-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo. Os halogêneos preferidos são flúor e cloro, e em particular cloro.
[0056] Os termos (1-6C) e (1-4C) alquila significam um grupo de alquila ramificado ou não ramificado tendo de 1 a 6 e de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila e butila. Um grupo de alquila preferido é metila.
[0057] O termo (1-4C) alcóxi significa um grupo de alcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, em que o componente de alquila é como definido acima. Um grupo de alcóxi preferido é metóxi.
[0058] Os termos (1-4C) alquileno e (Cn-alquileno) significam um grupo de alquileno ramificado e não ramificado tendo de 1 a 4 ou n átomos de carbono, respectivamente, por exemplo, metileno, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CHCH3CH2-, e outros mais. Na definição de R3 que é (1-4C) alquileno-R4, um ou mais átomos de carbono no grupo de alquileno podem (entre outros) independentemente ser substituídos com (CH2)2 para formar um componente de ciclopropila, o que significa formar um grupo de R3 tal como ' .
Figure img0007
[0059] O termo (2-4C) alquinila significa um grupo de alquinila ramificado ou não ramificado tendo de 2 a 4 átomos de carbono, em que a ligação tripla pode estar presente em diferentes posições no grupo, por exemplo, etinila, propargila, 1-butinila, 2-butinila, etc.
[0060] O termos amina cíclica de 5, 6 ou 7 membros como usados na definição de fórmula (I) referem-se às estruturas de pirrolidinila, piperidinila e hexametilenoiminila, respectivamente.
[0061] O termo (3-6C) cicloalquila significa um grupo de alquila cíclica tendo de 3 a 6 átomos de carbono, neste caso ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila. Preferíveis são ciclopentila e cicloexila.
[0062] O termo (4-6C) cicloalquenila significa um grupo de alquenila cíclica tendo de 4 a 6 átomos de carbono e compreendendo uma ou duas ligação duplas, por exemplo, cicloexenila.
[0063] O termo (3-6C) cicloalquileno significa um grupo de alquila cícloca tendo dois pontos de ligação. Preferível é 1,3-ciclobutileno, tendo a estrutura
Figure img0008
[0064] O termo grupo (8-10C) bicíclico significa um sistema de anel fundido de dois grupos selecionados de estruturas de anel aromáticas e não aromáticas tendo conjutamente de 8 a 10 átomos de carbono, por exemplo, - e em particular - o grupo de indano.
[0065] O termo heterociclo monocíclico abrange grupos de heteroarila monocíclicos e grupos heteromonocíclicos não aromáticos, por exemplo, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, dioxanila, morfolinila, e outros mais.
[0066] O termo heterociclo bicíclico abrange grupos de heteroarila bicíclica e grupos heterobicíclicos não aromáticos, por exemplo, indolila, indazolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, imidazotiazolila, imidazopiridinila, benzfuranila, diidrobenzofuranila, benzdioxanila, quinolinila, isoquinolinila, quinolizinila, tetraidroisoquinolinila, e outros mais.
[0067] Com referência aos substituintes, o termo “independentemente” significa que os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes um do outro na mesma molécula.
[0068] Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e assim podem ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros isolados, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Centros assimétricos adicionais podem estar presentes dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cada tal centro assimétrico independentemente produzirá dois isômeros óticos e pretende-se que todos os isômeros óticos e diastereômeros possíveis em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados sejam incluídos dentro do âmbito desta invenção. A presente invenção pretende compreender todas as tais formas isoméricas destes compostos. As sínteses independentes destes diastereômeros ou as suas separações cromatográficas podem ser alcançadas como é conhecido na técnica mediante a modificação apropriada da metodologia aqui descrita. A sua estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raios-X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos dos quais são derivatizados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Se desejável, as misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas de modo que os enantiômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica, tais como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguido pela separação dos diastereômeros individuais por métodos correntes, tais como cristalização fracionada ou cromatografia.
[0069] Os compostos podem existir como polimorfos e como tais destinam-se a ser incluídas na presente invenção. Além disso, os compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos também se destinam a ser englobados dentro do escopo desta invenção.
[0070] O Composto isotopicamente rotulado de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os compostos de fórmula (I) isotopicamente rotulados para serem detectados por PET ou SPECT, também caem dentro do escopo da invenção. O mesmo se aplica aos compostos de fórmula (I) rotulados com [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- ou outros átomos isotopicamente enriquecidos, adequados para a ligação ao receptor ou estudos do metabolismo.
[0071] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais que são, dentro do escopo do sincero julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e outros mais, e são compatíveis com uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Eles podem ser preparados in situ quando se isola e purifica os compostos da invenção, ou separadamente através da sua reação com bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos.
[0072] Os compostos da presente invenção podem ser administrados entérica ou parentericamente. A dose exata e regime destes compostos e suas composições serão dependentes da atividade biológica do composto per se, da idade, peso e sexo do paciente, das necessidades do paciente individual a quem o medicamento é administrado, o grau de aflição ou necessidade e o julgamento do médico. Em geral, a administração parenteral requer dosagens mais baixas do que outros métodos de administração que são mais dependentes da adsorção. No entanto, as dosagens para os seres humanos são de preferência de 0,001 a 10 mg por kg de peso corporal. Em geral, as doses por via enteral ou parenteral estarão na faixa de 0,1 a 1000 mg por dia de ingredientes ativos totais.
[0073] Misturados com auxiliares farmaceuticamente adequados, por exemplo, conforme descrito na referência padrão “Remington, The Science and Practice of Pharmacy” (21stedition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturing) os compostos podem ser comprimidos em unidades sólidas de dosagem, tais como pílulas ou comprimidos, ou ser processados em cápsulas ou supositórios. Por meio de líquidos farmaceuticamente adequados, os compostos também podem ser aplicados na forma de uma solução, suspensão ou emulsão.
[0074] Para a produção de unidades de dosagem, por exemplo, comprimidos, o uso de aditivos convencionais tais como cargas, corantes, aglutinantes poliméricos e semelhantes, é contemplado. Em geral, qualquer aditivo farmaceuticamente adequado que não interfira com a função dos compostos ativos pode ser usado.
[0075] Os portadores adequados com os quais os compostos da invenção podem ser administrados incluem, por exemplo, lactose, amido, derivados de celulose e outros mais, ou suas misturas, utilizadas em quantidades adequadas. As composições para a administração intravenosa podem ser, por exemplo, soluções dos compostos da invenção em tampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, as composições intravenosas podem incluir, por exemplo, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes e/ou um anestésico local para aliviar a dor no local da injeção.
[0076] As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para qualquer via de administração e compreendem pelo menos um composto da presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com qualquer ingrediente, excipiente, portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente adequado.
[0077] Por “farmaceuticamente aceitável” significa que o portador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao seu receptor.
[0078] Em uma forma de realização da invenção, um pacote ou kit farmacêutico é fornecido compreendendo um ou mais recipientes carregados com uma ou mais composições farmacêuticas da invenção. Associados com tais recipientes podem ser vários materiais escritos tais como instruções de uso, ou uma nota na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cujo aviso reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso ou venda para administração humana ou veterinária.
[0079] A não ser que de outra maneira definida, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados possuem o mesmo significado como normalmente entendido por uma pessoa de habilidade prática na técnica à qual este invenção pertence. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes a estes aqui descritos possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais adequados são descritos neste documento.
LEGENDA PARA A FIGURA
[0080] Figura 1 Percentagem de alternância de camundongos machos jovens e velhos C57BL/6J no labirinto em T com veículo (grupos de controle) ou composto da invenção (dose em mg/kg; p.o.)
[0081] Os exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar ainda mais a invenção com maiores detalhes.
[0082] Qualquer novo intermediário como aqui divulgado é uma forma de realização adicional da presente invenção.
EXEMPLOS §1 . MÉTODOS (ANALÍTICOS)
[0083] Os espectros de ressonância magnética nuclear (1H NMR) foram determinados no solvente indicado utilizando um Bruker Avance-I 400 com um ímã 9.4T (1H: 400 MHz, 13C: 100 MHz), equipado com uma sonda de banda larga inversa BBI com gradiente Z e ATM, ou um Bruker Avance-DRX 600 com um ímã 14.1T, equipado com uma criossonda de tripla ressonância inversa TXI com gradiente Z e ATM, a 300 K, a não ser que de outra maneira indicada. Os espectros foram determinados em clorofórmio deuterado (CDCl3) com 99,8 % atômico D, ou em dimetilsulfóxido-d6 (DMSO-d6) contendo 0,03 % v/v de tetrametilsilano; ambos obtidos da Aldrich Chemical, os deslocamentos (δ) são dados em ppm a jusante de tetrametilsilano. As constantes de acoplamento J são dadas em Hz. As formas máximas nos espectros de NMR são indicadas com os símbolos ‘q’ (quarteto), ‘dq’ (quarteto duplo), ‘t’ (tripleto), ‘dt’ (tripleto duplo), ‘d’ (dupleto), ‘dd’ (dupleto duplo), ‘s’ (singleto), ‘bs’ (singleto amplo) e ‘m’ (multipleto). Os sinais NH e OH foram identificados depois da mistura da amostra com uma gota de D2O.
[0084] Os pontos de fusão foram registrados em um mecanismo de ponto de fusão Büchi B-545.
[0085] Todas as reações que envolvem compostos ou condições sensíveis a umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio anidro.
[0086] As reações foram monitorizadas utilizando cromatografia em camada fina (TLC) sobre lâminas de plástico revestidas com sílica (gel de sílica pré-revestida Merck 60 F254) com o eluente indicado. Manchas foram visualizadas por luz UV (254 nm) ou I2.
[0087] Cromatografia Líquida - Espectrometria de Massa (LC-MS)
[0088] Sistema A: Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm, 50 x 2,1 mm com 1,7 μm de partículas. A coluna é termo exposta em um forno de coluna a 45 °C.
[0089] Detecção: Disposição de diodos entre 210 e 260 nm
Figure img0009
A = 99,9 % de água com 0,1 % de CH3COOH B = 99,9 % de CH3CN com 0,1 % de CH3COOH
[0090] Sistema B: Coluna: Waters Sunfire C18, 30 x 4,6 mm com partículas de 2,5 μm. A coluna é termo exposta em um forno de coluna a 23 °C.
[0091] Detecção: medidor de UV/VIS com o comprimento de onda determinado em 254 nm + detector da dispersão da luz evaporativo que opera a 70 ograus Celsius e pressão de N2 de 1,7 bar.
Figure img0010
A = 99,9 % de água com 0,1 % de HCOOH B = 99,9 % de CH3CN com 0,1 % de HCOOH
[0092] Os tempos de retenção relatados (Rt), para o Sistema B, são para o máximo no cromatograma Total Ion Current (TIC) que mostrou a massa para [M + H]+ dentro de 0,5 amu de precisão do MW exato calculado e teve um máximo associado no cromatograma Evaporative Light Scattering (ELS) com uma % de área relativa (pureza) de > 85 %.
§2 . ASPECTOS GERAIS DAS SÍNTESES
[0093] Abreviações
[0094] ACE-Cl Cloroformiato de 1-cloroetile
[0095] 9-BBN dímero de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano
[0096] CHCl3 Clorofórmio
[0097] CH2Cl2 Diclorometano
[0098] CH3CN Acetonitrila
[0099] CuBr2 Brometo de cobre(II)
[0100] DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
[0101] DIAD Azodicarboxilato de diisopropila
[0102] DIPEA N,N-Diisopropiletilamina
[0103] DMF N,N-dimetilformamida
[0104] DMSO Sulfóxido de dimetila
[0105] Et3N Trietilamina
[0106] Et2O éter dietílico
[0107] EtOH Etanol
[0108] EtOAc Acetato de etila
[0109] HCl Cloreto de hidrogênio
[0110] K2CO3 Carbonato de potássio
[0111] KHCO3 Bicarbonato de potássio
[0112] KI Iodeto de potássio
[0113] KOH Hidróxido de potássio
[0114] KOtBu tert-Butóxido de potássio
[0115] MeOH Metanol
[0116] NaBH4 Boroidreto de sódio
[0117] NaHCO3 Bicarbonato de sódio
[0118] NaI Iodeto de sódio
[0119] NaOH Hidróxido de sódio
[0120] NaOtBu tert-Butóxido de sódio
[0121] Na2SO4 Sulfato de sódio
[0122] NBS N-Bromossuccinimida
[0123] iPr2O Éter diisopropílico
[0124] RT Temperatura Ambiente
[0125] SiO2 Sílica gel
[0126] TFA Ácido trifluoroacético
[0127] TF Tetraidrofurano
[0128] TMSCl Clorotrimetilsilano
[0129] TMSOTf Trifluorometanossulfonato de trimetilsilila
[0130] Sínteses adequadas dos compostos reivindicados e intermediaries contendo componentes de espiro-piperidina seguem as vias como descritas abaixo, ver Esquema 1. Esquema 1
Figure img0011
[0131] A síntese começa com um 2-bromofenol substituído adequado. Os 2- bromofenóis substituídos adequados são comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos de outros 2-bromofenóis comercialmente disponíveis. Um composto do tipo 1 pode ser convertido em 3, através da reação com (1-benzil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il)metanol, na presença de trifenilfosfina, e um reagente azo adequado, como azodicarboxilato de diisopropila, em um solvente tal como tetraidrofurano ou diclorometano. Subseqüente conversão de 3 em 4, é através de um processo mediado por Bu3SnH, na presença de AIBN e em um solvente como benzeno ou tolueno sob condições de reflexo e ou condições de microondas. A desproteção dos derivados substituídos de metóxi (composto 4) pode ser realizada com HBr em ácido acético sob condições de relfluxo, proporcionando 1’-benzil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-6-ol e/ou o respectivo análogo -5-ol (5). A subseqüente O-alquilação pode ser realizada com um agente de alquilação adequado como 1-bromooctano ou brometo de benzila, em solventes tais como dimetilsulfóxido (DMSO), acetona, metanol ou acetonitrila, na presença de uma base como hidróxido de potássio ou carbonato de potássio, a temperaturas entre 0 °C e 60 °C. A remoção do grupo de N- benzila em (por exemplo) 1’-benzi-6-(octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (6) pode ser feita através da reação com ACE-Cl em um solvente tal como o 1,2- dicloroetano, seguido pela reação do carbamato intermediário com metanol.
[0132] As espiro-piperidinas (7) obtidas podem ser reagidas com um éster de ácido (met)acrílico, em uma assim chamada adição de Michael, com um solvente tal como o acetonitrila, metanol, ou N,N-dimetilformamida, em temperaturas entre a temperatura ambiente e 85 °C, e eventualmente com a adição de um pouco de base como trietilamina ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, para proporcionar os propanoatos de terc-butil espiro-piperidina correspondente (8) e -2 -metilpropanoatos (9). As espiro-piperidinas também podem ser reagidas com um reagente de alquilação adequado, tal como bromoacatato de terc-butila ou éster terc-butílico de ácido 4- bromo-butírico, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, em um solvente tal como acetonitrila e/ou tetraidrofurano, em temperatura ambiente, para proporcionar compostos do tipo 10 e 11. Os compostos do tipo 12 podem ser obtidos através da aminação redutiva com 3-oxociclobutano-1- carboxilato em um solvente como diclorometano ou THF, na presença de triacetoxiboroidreto de sódio.
[0133] Os compostos do tipo 7 - 12 podem ser convertidos nos compostos finais (I) através da hidrólise básica ou acídica do éster, dependendo da natureza do grupo R1. Como um exemplo, os ésteres terc-butílicos podem ser tratados com um ácido, tal como ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio, em um solvente tal como CH2Cl2 ou 1,4-dioxano, na temperatura ambiente. Como um outro exemplo, estes ésteres podem ser tratados com uma base, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio, em solventes tais como etanol, THF, e/ou água, em temperaturas entre a temperatura ambiente e 70 °C.
[0134] Como outro exemplo, a remoção de ambos os grupos de benzila em 1’- Benzi-6-(benzilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (4) (esquema 2), pode ser feita pela hidrogenação em um solvente tal como etanol e um catalisador como hidróxido de paládio A espiro-piperidina (13) obtida pode ser reagida com um éster de ácido (met)acrílico, fornecendo 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’- il}-2-metilpropanoato de terc-butila (14A) e 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidin]-1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila (14B). Esses compostos podem ser modificados da seguinte maneira: Por reação com um reagente de alquilação adequado, tal como um brometo de alquila ou um cloreto de alquila, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, em um solvente tal como o acetonitrila e/ou tetraidrofurano, na temperatura ambiente, para proporcionar compostos do tipo 8 e 9. Alternativamente, 14A/B pode ser convertido no tipo 8 e 9, através da reação com um álcool apropriado, na presença de trifenilfosfina, e um reagente azo adequado, como azodicarboxilato de diisopropila, em um solvente tal como tetraidrofurano ou diclorometano. Além disso, 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-propanoato pode ser convertido em 3-{6-(6-fenóxi)- 2H-espiro[1-benzo-furan-3,4’-piperidina]-1’-il}-propanoato de ter-butila (composto do tipo 15), utilizando bromobenzeno e uma mistura de acetato de paládio(II), monoidrato tribásico de fosfato de potássio, 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenila e ácido fenilborônico a 100 °C, de preferência durante a noite.
[0135] Em outro exemplo, e, por exemplo, a partir do composto 14A, o 3-{6- [(trifluorometano)-sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila correspondente (16) pode ser obtido usando trifluorometanossulfonimida e uma base como trietilamina em um solvente como o clorofórmio, o qual pode ser convertido em 3-[6-(acetilsulfanil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il]propanoato de terc-butila (20, esquema 3) (van den Hoogenband A. Tetrahedron Letters 2010, 51, 6877), utilizando (R)-1-[(1SP)-2-(dicicloexilfos-fino)-ferrocenil]etildi- ter-butil-fosfina, (CyPF-t-Bu) e tris-(dibenziliden-acetona)-dipaládio(0) na presença de tioacetato de potássio. Isso é feito em um solvente como tolueno em temperaturas elevadas. O derivado protegido de S-acetila (20) pode ser hidrolisado, por exemplo, com hidróxido de sódio em etanol, e tratado subseqüentemente in situ com um haleto de benzila, por exemplo, 1,3-dicloro-2-(clorometil)-4-metoxibenzeno para fornecer 3- (6-{[2,6-dicloro-3-metóxi)-fenil]metilsulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato (21, esquema 3), que pode ser hidrolisado para fornecer um composto de fórmula (I). Alternativamente, um composto do tipo 21, a amina básica sendo protegida como o seu ácido clorídrico, pode ser convertido no análogo de sulfona correspondente (22), utilizando peroximonossulfato de potássio em um solvente como água na temperatura ambiente. Um composto do tipo16 (esquema 2), pode ser convertido no seu derivado de estanila (17), utilizando hexa-N-butilditina em um solvente como 1,4-dioxano, na presença de cloreto de lítio e de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) em temperaturas mais elevadas. Este 3-[6- (tributilestanil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]-propanoato de terc-butila pode ser convertido em 3-{6-iodo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}- propanoato de terc-butila (18) usando N-iodo-succinimida em um solvente como THF, de preferência em temperatura baixa. O análogo de bromo (19, Esquema 3), usando N-bromossuccinimida, pode ser preparado conseqüentemente. Em outro exemplo, os compostos do tipo 23 podem ser obtidos usando o análogo de estanila 17 e o cloreto de ácido apropriado em um solvente como dicloroetano em temperaturas mais elevadas. Esquema 2 Scheme 2
Figure img0012
Esquema 3
Figure img0013
[0136] 3-{6-Iodo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-propanoato de terc- butila (18) pode ser usado para as reações catalisadas com iodeto de cobre(I) com, por exemplo, 2-metil-benzeno-1-tiol em um solvente como 1,2-dimetoxietano e na presença de carbonato de potássio nas temperaturas mais elevadas, que fornece um exemplo de composto tipo 26 (esquema 2), o qual pode ser oxidado (em exemplos do tipo 27, esquema 3), usando as condições para a conversão de composto tipo 21 em 22. 3-{6-Bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-propanoato de terc- butila (19) é um precursor adequado para a reação Suzuki. Em um exemplo específico, 2-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)-etenil] trifluoroboronato de potássio, carbonato de césio, e complexo de diclorometano dicloreto de 1’,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno paládio(II) são reagidos em uma mistura de tolueno e água em refluxo durante a noite, o que proporciona 3-{6-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-propanoato de terc-butila como um exemplo de composto tipo 24 (esquema 3). Em outro exemplo, os compostos do tipo 24 podem ser obtidos usando um composto do tipo16 (esquema 2), o qual pode ser convertido no seu derivado de vinila, utilizando tributil(etenil)estanano em um solvente como 1,4-dioxano na presença de cloreto de lítio e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) em temperaturas mais elevadas. Este 3-{6-(etenil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-propanoato de terc-butila pode ser convertido em compostos do tipo 24, usando um ácido fenilborônico substituído adequado em um solvente como N,N-dimetilformamida em temperaturas mais elevadas (Karimi B, Synthesis 2010, 1399). Em outra forma de realização desta invenção, os compostos do tipo 28 (esquema 3), podem ser obtidos de 3-{-{6-[(trifluoro-metano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il]propanoato de terc-butila (composto 16) e um derivado de fenilacetileno substituído adequado em um solvente como sulfóxido de dimetila, utilizando uma base como monoidrato tribásico de de fosfato de potássio na presença de acetato de paládio(II) e trifenilfosfina em temperaturas mais elevadas.
[0137] Utilizando a metodologia descrita para a conversão de composto 19 nos exemplos de composto tipo 24, 4-{6-[2-(2,6-diclorofenil)-ciclopropil]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-propanoato de terc-butila (como um exemplo de composto tipo 25) pode ser obtido a partir de 19 e o sal de potássio de [2-(2,6- diclorofenil)-ciclopropil]-trifluoroboronato.
[0138] Em outra forma de realização desta invenção, os compostos do tipo 35 (esquema 4), podem ser obtidos como se segue: 1-(benzilóxi)-4-bromo-2,3-difluoro- benzeno (29) e 4-piridinometanol (30) são reagidos em um solvente como NMP a 100 oC durante 0,5 h (Stephane G. Tetrahedron Letters 2009, 50, 3776), seguido pela quarterização com brometo de benzila e redução do intermediário de brometo de piridina-1-io com boroidreto de sódio para proporcionar o composto 32. A ciclização (Bu3SnH, na presença de AIBN), em um solvente como benzeno ou tolueno pode ser feita sob condições de refluxo ou condições de microondas. A remoção de ambos os grupos de benzila em 1’-Benzi-6-(benzilóxi)-7-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina] (33), pode ser realizada pela hidrogenação em um solvente tal como etanol e um catalisador como hidróxido de paládio. O composto 34 pode ser convertido no composto tipo 35 como descrito previamente, seguido pela hidrólise para fornecer os compostos de fórmula (I). Esquema 4
Figure img0014
[0139] Utilizando esta metodologia (Tetrahedron Letters 2009), os derivados de benzeno fluorados (protegidos) apropriados podem ser convertidos em compostos do tipo 38 e 41.
[0140] 6-Bromo-2H-[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (46, esquema 5), pode ser preparado de um modo semelhante. A remoção da N-benzila pode ser feita pela reação com ACE-Cl, em um solvente tal como 1,2-dicloroetano, seguido pela reação do carbamato intermediário com metanol. A conversão do composto 46 no composto tipos 47, 48 e 49 é realizada de uma maneira similar como descrita no esquema 1 e 2.
[0141] Além disso, o tratamento do composto 45 com n-butil lítio a -75 °C, em um solvente como tetraidrofurano ou éter dietílico, seguido da extinção com um isocianato adequado fornece a amida correspondente, que pode ser submetida ao tratamento de retirada de benzila com ACE-Cl e convertida em compostos do tipo 50. A hidrólise irá fornecer compostos de fórmula (I). Esquema 5
Figure img0015
[0142] As amidas de composto tipo 51 (esquema 5) podem ser preparadas usando uma benzamida substituída adequada, por exemplo, 2,6-diclorobenzamida e 3-{-{6- [(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzofurano-3,4’-piperidina]-1’-il]- propanoato de terc-butila (composto 16) em um solvente como álcool terc-butílico e uma base como fosfato de potássio tribásico na presença de tris- (dibenzilidenacetona)-dipaládio(0) e 2-di-t-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-tri-i- propilbifenila em temperaturas elevadas. A hidrólise irá proporcionar compostos de fórmula (I).
[0143] Como outro exemplo, o composto 13 (esquema 2) pode ser protegido (composto 52, esquema 6) no nitrogênio com um grupo de proteção adequado (P.G.M. Wuts, T.W. Greene Protective groups in organic synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, 2006), tal como terc-butiloxicarbonila (BOC), através da reação com dicarbonato de di-terc-butila em um solvente tal como acetonitrila na temperatura ambiente. Subseqüentemente, o grupo fenólico pode ser reagido com um reagente de alquilação adequado em um solvente como acetonitrila, na presença de uma base tal como carbonato de potássio, na temperatura ambiente, ou mediante a utilização das condições de Mitsunobu e o álcool apropriado. Após o que o grupo de terc- butiloxicarbonila (BOC) pode ser removido pelo tratamento com um ácido, tal como cloreto de hidrogênio, em um solvente tal como etanol, nas temperaturas entre a temperatura ambiente e 60 °C, para fornecer (de um modo alternativo) a já mencionada espiro-piperidina do tipo 7.
[0144] Os compostos do tipo 7 também podem ser modificados no nitrogênio com um grupo de éster de ácido 2,2-difluoro-propiônico (54), através da seguinte seqüência de etapas (Cheguillaume A., Lacroix S., Marchand-Brynaert J. Tetrahedron Letters 2003, 44, 2375): A primeira reação com 1H-benzotriazol-1-metanol em um solvente tal como etanol, em temperaturas ao redor de 50 °C; seguido pela reação com um reagente de zinco preparado a partir do pó de zinco, cloreto de trimetilsilila e um bromodifluoroacetato, em um solvente tal como tetraidrofurano, em temperaturas ao redor de 70 °C.
[0145] Os compostos de fórmula (I) em que R3 = (CH2)2OPO3H2 podem ser sintetizados como mostrado no esquema 6. Assim, o composto 7 é reagido com 2-(2- cloro-etóxi)tetraidro-2H-pirano, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio e iodeto de sódio em um solvente tal como DMF, em uma temperatura ao redor de 100 °C. O grupo de tetraidro-2H-pirano (no composto 55) é removido pelo tratamento com um ácido tal como ácido p-toluenossulfônico, em um solvente tal como metanol, na temperatura ambiente. O álcool formado (composto 56) é então tratado com um reagente de fosforamidita tal como N,N-diisopropil-fosforamidita de di-terc- butila, na presença de tetrazol, em uma mistura de solventes, tais como THF, CH2Cl2, CH3CN, na temperatura ambiente, e subseqüentemente oxidado com um reagente oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou terc-butilidroperóxido nos mesmos solventes, na temperatura ambiente, que fornece os compostos do tipo 57. A hidrólise dos ésteres de fosfato pode ser realizada por meio de tratamento com um ácido, tal como TFA, em um solvente tal como CH2Cl2, na temperatura ambiente. Esquema 6
Figure img0016
[0146] Em outra forma de realização desta invenção, os compostos do tipo 64 (esquema 7), podem ser obtidos como se segue: 4-(benzilóxi)-1-bromo-2-fluoro- benzeno e 3-piridinometanol (59) são reagidos em um solvente como NMP a 100 oC durante 0,5 h, seguido pela quarterização com brometo de benzila e redução do intermediário de brometo de piridina-1-io com boroidreto de sódio para fornecer 1- benzil-5-[5-(benzilóxi)-2-bromofenoximetil]-1,2,3,6-tetra-hidropiridina. Isso pode ser convertido em 5-[5-benzilóxi)-2-bromofenoximetil]-1,2,3,6-tetraidropiridina-1- carboxilato de benzila (61) utilizando uma base como bicarbonato de potássio em diclorometano na presença de cloroformiato de benzila na temperatura ambiente. A ciclização do composto 61 pode ser feita em um solvente como NMP e na presença de carbonato de prata e Herrmann-Beller palladacycle (Lauren R. Tetrahedron, 2008, 64, 4468), preferencialmente a 140 °C. A remoção de ambos os grupos de proteção e a redução da ligação dupla em 6-(benzilóxi)-2’,6’-diidro-1’H,2H-espiro[1-benzofuran- 3,3’-piridina] (62), podem ser realizadas através da hidrogenação em uma mistura de solventes tal como metanol e acetato de etila utilizando um catalisador como hidróxido de paládio. O composto 63 pode ser convertido em compostos do tipo 64 e outros análogos estruturais (por exemplo, composto tipo análogos de 24 e 28) como descritos previamente. A hidrólise irá fornecer compostos de fórmula (I).
[0147] Esquema 7
Figure img0017
[0148] Em outro exemplo desta invenção, os compostos do tipo 69 (esquema 8), podem ser obtidos como se segue: (1-benzil-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il)metanol (US2010-0069351) e 4-(benzilóxi)-1-bromo-2-fluorobenzeno são reagidas em um solvente como NMP a 100 °C durante 30 minutos o que proporciona 1-benzil-3-[5- benzilóxi]-2-bromofenóxi-metil]-2,5-diidro-1H-pirrol (66). A ciclização (Bu3SnH, na presença de AIBN), em um solvente como benzeno ou tolueno pode ser feita sob condições de micro-ondas (preferencialmente a 200 °C). A remoção de ambos os grupos de proteção pode ser feita através de formiato de amônio em um solvente tal como metanol utilizando um catalisador como hidróxido de paládio. O composto 68 pode ser convertido em compostos do tipo 69 (e análogos) como descrito previamente, seguido pela hidrólise para fornecer os compostos de fórmula (I). Esquema 8
Figure img0018
[0149] Em mais outro exemplo desta invenção, os compostos do tipo 75 (esquema 9), podem ser preparados como se segue: aminoálcool 71 pode ser obtido pela reação de 5-(benzilóxi)-2,3-diidro-1H-inden-1-ona (70) e cianeto de trimetilsilila na presença de um ácido de Lewis, como iodeto de zinco, na temperatura ambiente, puro. Subseqüentemente, seguido pela redução do intermediário cianoidrina com um agente redutor como hidreto de lítio alumínio em um solvente como tetraidrofurano. O amino álcool (71) pode ser reagido com um ácido cloroacético ou ácido bromoacético ativado em um solvente tal como diclorometano com uma base tal como trietilamina, e subseqüentemente ciclizados em um solvente tal como 2-propanol com uma base tal como hidróxido de potássio para proporcionar 5-(benzilóxi)-2,3-diidroespiro[indeno- 1,2’-morfolina]-5’-ona (72). Este produto pode ser reduzido com um agente redutor tal  como borano em um solvente tal como tetraidrofurano, em temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente, para fornecer 5-(benzilóxi)-2,3-diidroespiro[indeno-1,2’- morfolina] (73). Este produto pode ser hidrogenado em um solvente como em MeOH e um catalisador como hidróxido de paládio para fornecer o composto 74. O composto 74 pode ser convertido em compostos do tipo 75 (e análogos) como descrito anteriormente, seguido pela hidrólise para proporcionar compostos de fórmula (I). Esquema 9
Figure img0019
[0150] Em outra forma de realização desta invenção, os compostos do tipo 82 (esquema 10), podem ser obtidos como se segue: 6-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1-ona (76) e boroidreto de sódio são reagidos em um solvente como MeOH na temperatura ambiente, seguido pela desidratação, utilizando um catalisador acídico como hidrato de ácido p-toluenossulfônico na presença de hidroquinona em um solvente como tolueno. Este produto: 5-metóxi-1H-indeno (77) pode ser tratado com bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS) em um solvente como tetraidrofurano (0 °C). O intermediário pode ser reagido com um reagente de alquilação adequado, por exemplo, N,N-bis(2-cloroetil)carbamato de tert-butila, em um solvente como tetraidrofurano ou éter dietílico, de preferência entre 0 °C e a temperatura ambiente. Este produto (78) pode ser hidrogenado em um solvente como MeOH e um catalisador como hidróxido de paládio para proporcionar o composto 79, o qual pode ser reagido com etanotiolato de sódio em um solvente como N,N-dimetilformamida a 130 °C durante 60 horas. A desproteção pode ser feita usando, por exemplo, 4 N HCl em um solvente como dioxano para proporcionar o sal de HCl de 2,3-diidro-espiro[indeno- 1,4’-piperidina]-5-ol (81), que pode ser convertido em compostos do tipo 82 (e análogos), conforme descrito anteriormente. A hidrólise irá proporcionar os compostos de fórmula (I). Esquema 10
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§3 . SÍNTESE ESPECÍFICA
Figure img0021
[0151] (1-Benzil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)metanol. 4-Hidroximetil-piridina (20 g, 183 mmol, 1,0 eq) foi dissolvida em DMF (80 ml) e brometo de benzila (24,2 ml; 202 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada em 100 °C durante 2 horas. A solução foi deixada esfriar para a RT e diluída com EtOH (300 ml) e tratada aos poucos com NaBH4 (8,7 g; 230 mmol) e agitada em refluxo durante 3 horas. A solução foi deixada esfriar para a RT e grandemente concentrada. O resíduo foi absorvido em EtOAc e água e a fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 35 g de óleo bruto. O material foi purificado com um tampão curto (10 cm) de sílica eluindo com EtOAc para fornecer o produto (23,9 g; 64 %) que foi isolado como um óleo.
[0152] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,39 - 7,2 (m, 5H), 5,69 - 5,63 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,6 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 2H).
Figure img0022
[0153] 1-Benzil-4-((2-bromo-5-metoxifenóxi)metil)-1,2,3,6-tetraidro-piridina. (1- benzil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)metanol (20,7 g; 102 mmol) foi dissolvida em THF (150 ml) e 2-bromo-5-metoxifenol ( 20,7 g, 102 mmol) foi adicionado seguido por PFh3 (29,4 g; 112 mmol). A solução foi esfriada com gelo e azodicarboxilato de diisopropila (22,2 ml; 112 mmol) foi adicionado por gotejamento mantendo T < 10 °C (período de ~ 2 horas) e agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi agitado em heptanos (200 a 300 ml) durante 20 minutes. O precipitado foi extraído por filtração e enxaguado com heptanos. O filtrado foi concentrado para fornecer 36 g de óleo amarelo. Heptano (150 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos e deixada repousar durante 2 minutos (extração de óleo), a fase de heptano foi decantada do óleo e concentrada para fornecer o produto (25 g; 63 %) que foi isolado como um óleo amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,42 - 7,2 (m, 6H), 6,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 9 e 2 Hz, 1H), 5,85 - 5,8 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,6 (s, 2H) 3,07 - 3,01 (m, 2H), 2,64 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,31 - 2,23 (m, 2H).
Figure img0023
[0154] 1-Benzil-4-((2-bromo-4-metoxifenóxi)metil)-1,2,3,6-tetraidro-piridina. (1- benzil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)metanol (18,9 g; 93 mmol) foi dissolvido em THF (150 ml) e 2-bromo-4-metoxifenol (18,9 g; 93 mmol) foi adicionado seguido por PFh3 (26,8 g, 102 mmol). A solução foi esfriada com gelo e azodicarboxilato de diisopropila (20,3 ml, 102 mmol) foi adicionado por gotejamento mantendo T < 10 °C (período de ~ 2 horas) e agitada em RT durante 2 dias. A mistura foi concentrada. O resíduo foi absorvido em EtOAc e NaHCO3 sat. e a fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 50 g de óleo bruto. O material foi agitado em heptanos (200 a 300 ml) durante 20 minutos. O precipitado foi extraído por filtração e enxaguado com heptanos. O filtrado foi concentrado para fornecer 29 g de óleo amarelo. O material foi purificado com um tampão curto (10 cm) de sílica eluindo com heptanos/EtOAc 6/1 para fornecer o produto (18,5 g; 51 %) que foi isolado como um óleo amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 - 7,2 (m, 5H), 7,12 (d, J = 2Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (s, 2H) 3,02 (m, 2H), 2,63 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,33 - 2,23 (m, 2H).
Figure img0024
[0155] Cloridreto de 1’-benzil-6-metóxi-2H-espiro[benzofuran-3,4’-piperidina]. 1- benzil-4-((2-bromo-5-metoxifenóxi)metil)-1,2,3,6-tetraidro-piridina (25 g; 64,4 mmol) foi dissolvida em benzeno (500 ml) e a solução foi expurgada com nitrogênio durante 30 minutos. Bu3SnH (24,97 g; 85,8 mmol) foi adicionado seguido por AIBN (0,6 g) e a solução foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e absorvida em EtOAc e NaHCO3 sat. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 46 g de óleo bruto. Uma solução de 5-6 N HCl em i-PrOH (40 ml) foi diluída com i-PrOH (200 ml) e adicionada ao óleo e agitada durante 1 hora. O precipitado foi extraído por filtração e enxaguado com TBME e secado in vacuo para fornecer o produto (15,1 g; 68 %) que foi isolado como um sólido branco. 1H NMR (base livre, 300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 - 7,22 (m, 5H), 7,03 (d, J =9Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 9 e 2Hz, 1H), 6,39 (d, J =2Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 2H), 2,1 - 1,88 (m, 4H), 1,74 - 1,67 (m, 2H).
Figure img0025
[0156] 1’-Benzil-5-metóxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]. 1-benzil-4-((2- bromo-4-metoxifenóxi)metil)-1,2,3,6-tetraidro-piridina (20 g; 51,5 mmol) foi dissolvida em benzeno (400 ml) e a solução foi expurgada com nitrogênio durante 30 minutos. Bu3SnH (23,6 ml; 87 mmol) foi adicionado seguido por AIBN (0,5 g) e a solução foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e absorvida em EtOAc e NaHCO3 sat. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 40 g de óleo bruto. O material foi purificado com um tampão curto (10 cm) de sílica eluindo com heptanos/EtOAc 4/1 para fornecer o produto (16,2 g; 91 %) que foi isolado como um sólido amarelo claro. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 - 7,22 (m, 5H), 6,74 - 6,63 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 2H), 2,1 - 1,88 (m, 4H), 1,76 - 1,67 (m, 2H).
Figure img0026
[0157] 1’-Benzil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-6-ol. Cloridreto de 1’- benzil-6-metóxi-2H-espiro[benzofuran-3,4’-piperidina] (15 g; 0,58 mmol) foi colocado em suspensão em HOAc (160 ml) e 48 % HBr (20 ml) foi adicionado e a solução foi agitada em refluxo durante 24 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi absorvido em EtOAc e NaHCO3 sat. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto (14 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 - 7,23 (m, 5H), 6,94 (d, J =8Hz, 1H), 6,37 - 6,26 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 2,11 - 1,88 (m, 4H), 1,75 - 1,65 (m, 2H).
Figure img0027
[0158] Bromidreto de 1’-benzil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-5-ol. 1’- benzil-5-metóxi-2H-espiro[benzofuran-3,4’-piperidina]. (16,2 g; 46,8 mmol) foi colocado em suspensão em HOAc (160 ml) e 48 % HBr (20 ml) foi adicionado e a solução foi agitada em refluxo durante 20 horas. A mistura foi deixada esfriar e parcialmente concentrada. O precipitado foi coletado por filtração e secado in vacuo para fornecer o produto (14,7 g; 84 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7,6 - 7,46 (m, 5H), 6,64 - 6,57 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,21 - 3,04 (m, 2H), 2,23 - 2,08 (m, 2H), 2,02 - 1,92 (m, 2H).
Figure img0028
[0159] 1’-Benzil-5-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]. Hidrobrometo de 1’-benzil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-5-ol (170 mg; 0,58 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 ml) e NaOH (48 mg; 1,2 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante 5 minutos. 1-bromoexano (0,1 ml; 0,7 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura foi deixada esfriar para a RT e concentrada. O resíduo foi absorvido em EtOAc e H2O, a fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 160 mg de óleo. O material foi submetido à cromatografia em coluna com heptanos/EtOAc 4/1 para fornecer o produto (102 mg; 60 %) que foi isolado como um óleo. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 - 7,22 (m, 5H), 6,74 - 6,66 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 3,87 (t, J =7Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 2,11 - 1,9 (m, 4H), 1,8 - 1,68 (m, 2H), 1,5 - 1,4 (m, 2H), 1,4 - 1,22 (m, 6H), 0,89 (t, J =7,5 Hz, 3H).
[0160] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0161] 1’-Benzil-5-(heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina].
[0162] 1’-Benzil-5-(octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina].
[0163] De uma maneira similar e partindo com 1’-benzil-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-6-ol) os seguintes compostos foram obtidos:
[0164] 1’-Benzil-6-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina].
[0165] 1’-Benzil-6-(heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina].
[0166] 1’-Benzil-6-(octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina].
Figure img0029
[0167] Cloridreto de 5-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]. 1’-benzil- 5-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (2,7 g; 7,1 mmol) foi dissolvido em 1,2-DCE (20 ml) e a solução foi agitada a 0 °C. 1-Cloroetilcloroformiato (3,07 ml; 28,4 mmol) foi adicionado por gotejamento e a solução foi agitada durante 10 minutos a 0 °C e em refluxo durante 6 h. A solução foi deixada esfriar para a RT durante a noite e diluída com DCM e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada cuidadosamente para fornecer o óleo bruto. O óleo foi dissolvido em MeOH (20 ml) e agitado em refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi grandemente concentrada e tratada com TBME. O material extraído por lubrificação e a solução foi extraída por decantação e o óleo foi secado in vacuo para fornecer 0,5 g do produto. A solução decantada foi concentrada e o resíduo dissolvido em pouco MeOH. 1N HCl em i-PrOH (20 ml) foi adicionado e a solução foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi concentrada para % volume e o precipitado foi extraído por filtração e secado in vacuo para fornecer mais 1,2 g. A mistura das frações obtidas forneceu o produto (1,7 g; 74 %) que foi obtido como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,78 (s, 2H), 6,81 - 6,66 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 3,9 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,62 - 3,49 (m, 2H), 3,14-2,93 (m, 2H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 2H), 1,81 - 1,7 (m, 2H), 1,511,3 (m, 6H), 0,9 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[0168] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0169] Cloridreto de 5-(Heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina].
[0170] Cloridreto de 5-(Octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina].
[0171] Cloridreto de 6-(Hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina].
[0172] Cloridreto de 6-(Heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina].
[0173] Cloridreto de 6-(Octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina].
Figure img0030
[0174] Tert-butil 2-(6-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’- il)acetato. Cloridreto de 6-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (700 mg; 2,15 mmol) foi colocado em suspensão em CH3CN (15 ml) e t-butilcloroacetato (0,37 ml; 2,58 mmol) foi adicionado seguido por K2CO3 (714 mg; 4,3 mmol) e a solução foi agitada a 55 °C durante a noite. A solução foi deixada esfriar para a RT e concentrada. O resíduo foi absorvido em EtOAc e H2O. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto (850 mg; 98 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,0 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,9 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,99 - 2,9 (m, 2H), 2,34 - 2,2 (m, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,8 - 1,65 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,34 - 1,26 (m, 6H), 0,9 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[0175] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0176] 2-(6-(heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)acetato de terc- butila.
[0177] 2-(6-(octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)acetato de terc- butila.
[0178] 2-(5-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)acetato de terc- butila.
[0179] 2-(5-(heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)acetato de terc- butila.
[0180] 2-(5-(octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)acetato de terc- butila.
Figure img0031
[0181] 3-(5-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)propanoato de terc-butila. Cloridreto de 6-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (600 mg; 1,84 mmol) foi colocado em suspensão em THF (8 ml) e acrilato de t-butila (0,32 ml; 2,2 mmol) foi adicionado seguido por Et3N (0,36 ml; 2,58 mmol). A solução foi agitada a 70 °C durante a noite. A solução foi deixada esfriar para a RT e despejada em EtOAc e sat. NaHCO3. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto (770 mg; 100 %) que foi obtido como um óleo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,19 (m, 1H), 6,73 - 6,66 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,87 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,16 - 1,87 (m, 4H), 1,8 - 1,64 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,52 - 1,29 (m, 6H), 0,9 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[0182] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0183] 2-(5-(heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0184] 2-(5-(octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0185] 2-(6-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0186] 2-(6-(heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0187] 2-(6-(octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)propanoato de terc-butila.
Figure img0032
[0188] 4-(6-(heptilóxi)-2H-espiro[benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de terc- butila. Cloridreto de 6-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (700 mg; 2,06 mmol) foi colocado em suspensão em CH3CN (15 ml) e t-butil-4-bromobutirato (551 mg; 2,47 mmol) foi adicionado seguido por K2CO3 (684 mg; 4,12 mmol) e KI (342 mg; 2,47 mmol) e a solução foi agitada a 75 °C durante a noite. A solução foi deixada esfriar para a RT e concentrada. O resíduo foi absorvido em EtOAc e H2O. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto (890 mg, 97 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,9 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 2,4 - 2,3 (m, 2H), 2,24 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,12 - 1,87 (m, 4H), 1,87 - 1,63 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,5 - 1,22 (m, 8H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[0189] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0190] 2-(6-(heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de terc-butila.
[0191] 2-(6-(octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de terc-butila.
[0192] 2-(5-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de terc-butila.
[0193] 2-(5-(heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il) butanoato de terc-butila.
[0194] 2-(5-(octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de terc-butila.
Figure img0033
[0195] Composto 1. Cloridreto de ácido 2-(6-(Hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)acético. 2-(6-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’- il)acetato de terc-butila (850 mg; 2,1 mmol) foi agitada em 4N HCl em dioxano (10 ml) e agitada durante a noite. O precipitado foi extraído por filtração e enxaguado com TBME. O sólido foi secada in vacuo para fornecer o produto (590 mg; 73 %). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7,04 (s, 1H), 6,48 - 6,44 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,75 - 3,6 (m, 2H), 3,4 - 3,1 (bs, 4H), 2,22 (s, 2H), 2,03 - 1,94 (m, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 2H), 1,51 - 1,32 (m, 6H), 0,92 (t, J = 7Hz, 3H). DSC máximo em 250 °C.
[0196] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0197] Composto 2. Cloridreto de ácido 2-(6-(Hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)propanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7,07 (s, 1H), 6,48 - 6,44 (dd, J = 8 Hz e 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,3 - 3,1 (bs, 2H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,51 - 1,3 (m, 6H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H). DSC máximo em 245,4 °C
[0198] Composto 3. Cloridreto de ácido 2-(6-(Hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7,04 (s, 1H), 6,486,44 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,69-3,53 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 2H), 3,1 (s, 2H), 2,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,14-1,96 (m, 6H), 1,76-1,7 (m, 2H), 1,48-1,32 (m, 6H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H). DSC máximo em 232,6 °C
[0199] Composto 4. Cloridreto de ácido 2-(6-(Heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)acético 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7,03 (s, 1H), 6,48-6,44 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,76-3,6 (m, 2H), 3,4-3,1 (bs, 2H), 2,22 (t, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,791,68 (m, 2H), 1,52-1,27 (m, 8H), 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H). DSC máximo em 251,6 °C.
[0200] Composto 5. Cloridreto de ácido 2-(6-(Heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)propanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7,07 (s, 1H), 6,486,44 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67-3,56 (m, 2H), 3,46 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,22-2,07 (m, 2H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,52-1,28 (m, 8H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H). DSC máximo em 240,2 °C
[0201] Composto 6. Cloridreto de ácido 2-(6-(Heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7,04 (s, 1H), 6,486,44 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz,1H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,68-3,55 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 2H), 3,1 (s, 2H), 2,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,22-1,94 (m, 6H), 1,8-1,68 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 8H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H). DSC máximo em 229,1 °C
[0202] Composto 7. Cloridreto de ácido 2-(6-(Octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)acético 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7,03 (s, 1H), 6,48-6,44 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,76-3,6 (m, 2H), 3,4-3,1 (bs, 2H), 2,22 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,51-1,26 (m, 10H), 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H). DSC máximo em 247,6 on
[0203] Composto 8. Cloridreto de ácido 2-(6-(Octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)propanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7,07 (s, 1H), 6,486,44 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67-3,56 (m, 2H), 3,46 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,22-2,07 (m, 2H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,51-1,28 (m, 10H), 0,91 (t, J = 7 Hz 3H). DSC máximo em 235,9 °C
[0204] Composto 9. Cloridreto de ácido 2-(6-(Octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7,04 (s, 1H), 6,486,44 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2 Hz,1H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,69-3,54 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 2H), 3,1 (s, 2H), 2,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,21-1,94 (m, 6H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,51-1,27 (m, 10H), 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H). DSC máximo em 232 °C
[0205] Composto 10. Cloridreto de ácido 2-(5-(Hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)acético. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 6,82-6,67 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,78-3,63 (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,332,18 (m, 2H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,8-1,67 (m, 2H), 1,53-1,42 (m, 2H), 1,42-1,3 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0206] Composto 11. Cloridreto de ácido 2-(5-(Hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)propanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 6,82-6,67 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,3-3,09 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,28-2,14 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,8-1,67 (m, 2H), 1,53-1,27 (m, 6H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H)
[0207] Composto 12. Cloridreto de ácido 2-(5-(Hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 6,82-6,67 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,7-3,58 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,5 (t, 7 Hz, 2H), 2,28-1,92 (m, 6H), 1,8-1,68 (m, 2H), 1,53-1,4 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 6H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H). DSC máximo em 235,4 °C
[0208] Composto 13. Cloridreto de ácido 2-(5-(Heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)acético 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 6,82-6,67 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz 2H), 3,75-3,63 (m, 2H), 3,3-3,12 (m, 2H), 2,33- 2,18 (m, 2H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,8-1,67 (m, 2H), 1,53-1,27 (m, 8H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0209] Composto 14. Cloridreto de ácido 2-(5-(Heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)propanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 6,82-6,67 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,8-1,67 (m, 2H), 1,53-1,27 (m, 10H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0210] Composto 15. Cloridreto de ácido 2-(5-(Heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ pm 6,82-6,67 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,68-3,57 (m, 2H), 3,4-3,06 (m, 4H), 2,5 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,25-1,94 (m, 6H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,51-1,27 (m, 10H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H). DSC máximo em 240 °C
[0211] Composto 16. Cloridreto de ácido 2-(5-(Octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)acético 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 6,82-6,67 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,75-3,62 (m, 2H), 3,3-3,12 (m, 2H), 2,322,18 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,8-1,67 (m, 2H), 1,54-1,27 (m, 10H), 0,9 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0212] Composto 17. Cloridreto de ácido 2-(5-(Octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)propanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 6,82-6,67 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,26-2,14 (m, 2H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,8-1,67 (m, 2H), 1,53-1,27 (m, 10H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0213] Composto 18. Cloridreto de ácido 2-(5-(Octilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 6,82-6,67 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,7-3,57 (m, 2H), 3,36-3,03 (m, 4H), 2,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,26-1,96 (m, 6H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,53-1,27 (m, 12H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H). DSC máximo em 241,1 °C
Figure img0034
[0214] 2H-espiro[1-Benzofuran-3,4’-piperidin]-5-ol. À uma mistura de bromidreto de 1’-benzil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-5-ol (6 g, 15,9 mmol) em 120 ml MeOH foi adicionado 0,6 g de hidróxido de paládio. A mistura foi tratada com H2, em pressão normal durante a noite. A mistura de reação bruta foi concentrada até cerca de 20 ml e filtrada através de um cartucho de extração de fase sólida com ácido tósico, lavagem com MeOH, e eluição com 2 N NH3/MeOH. O produto foi concentrado para fornecer 2,6 g (80 %) como um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,8 (s, 1H), 6,57-6,51 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,9-2,84 (m, 2H), 2,55-2,47 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 2H).
Figure img0035
[0215] 2H-espiro[1-Benzofuran-3,4’-piperidin]-6-ol. À uma mistura de 1’-benzil-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-6-ol (2 g, 5,3 mmol) em 60 ml de MeOH (contendo 5 ml de 4 N HCl em MeOH) foi adicionado 0,2 g de hidróxido de paládio. A mistura foi tratada com H2, em pressão normal durante 48 horas. A mistura de reação bruta foi concentrada até cerca de 20 ml e filtrada através de um cartucho de extração de fase sólida com ácido tósico, lavagem com MeOH, e eluição com 2 N NH3/MeOH. O produto foi concentrada para fornecer 950 mg (90 %) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,3 (bs, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,92,84 (m, 2H), 2,54-2,45 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H).
Figure img0036
[0216] 3-{5-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. Uma mistura de 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-5-ol (3,85 g; 18,76 mmol), acrilato de terc-butila (3,28 ml; 22,51 mmol) e N,N-diisopropilamina em MeOH (175 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite. After esfriamento para a RT a mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, concentrada sob vácuo, e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1 seguido por Et2O) para fornecer o produto (4 g), Rt 1,02 min (Sistema B), [M + H]+334,2
Figure img0037
[0217] 3-(5-{[2-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. À uma solução de 3-{5-hidróxi-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (0,51 g; 1,53 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado álcool 2-(trifluorometil)benzílico (0,3 ml; 2,29 mmol), seguido por DIAD (0,43 ml; 2,2 mmol) e trifenilfosfina (0,58 g; 2,2 mmol). A mistura resultante foi agitada na RT durante 3 dias. Subseqüentemente, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O: hexanos 2:1) para fornecer o produto (0,38 g). Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+ 492,2
[0218] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0219] 3-[5-(ciclohexilmetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il]propanoato de terc-butila. Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+430,3
[0220] 3-(5-{[3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila . Rt 1,48 min (Sistema B), [M + H]+492,1
[0221] 3-{5-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila . Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+492,1
[0222] 3-{5-[(3,5-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. Rt 1,50 min (Sistema B), [M + H]+492,1
[0223] 3-{5-[(2,6-difluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0224] 3-{5-[(2-clorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0225] 3-{5-[(2,4,6-triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. Rt 1,53 min (Sistema B), [M + H]+528,0
[0226] 3-{5-[(2-cloro-6-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila. Rt 1,50 min (Sistema B), [M + H]+472,1
[0227] Composto 19. Cloridreto de ácido 3-(5-{[2-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H- espiro[1-benzo-furan-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-(5-{[2-(trifluorometil)fenil]- metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila (0,21 g; 0,43 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4M em 1,4-dioxano (3,2 ml; 12,82 mmol) e a gitado durante a noite em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,17 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO/TFA- d6) δ ppm 9,5 (bs, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,69 - 6,82 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,42 (bs, 2H), 3,45 - 3,60 (m, 2H), 3,29 - 3,41 (m, 2H), 2,98 - 3,18 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02 - 2,18 (m, 2H), 1,80 - 1,91( m, 2H). Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+436,1
[0228] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0229] Composto 20. Cloridreto de ácido 3-[5-(cicloexilmetóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico.
[0230] Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+374,2
[0231] Composto 21. Cloridreto de ácido 3-(5-{[3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0232] Rt 1,77 min (Sistema B), [M + H]+436,1
[0233] Composto 22. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0234] Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+436,2
[0235] Composto 23. Cloridreto de ácido 3-{5-[(3,5-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0236] Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+436,0
[0237] Composto 24. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2,6-Difluorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0238] Rt 1,27 min (Sistema B), [M + H]+404,1
[0239] Composto 25. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2-Clorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0240] Rt 1,33 min (Sistema B), [M + H]+402,1
[0241] Composto 26. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2,4,6-Triclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,63 (bs, 1H), 10,36 (bs, 1H), 7,79 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8 e 2 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,46 (br s, 2H), 3,24-3,56 (m, 4H), 2,99-3,17 (m, 2H), 2,87 (t, J = 8 Hz, 2H,) 2,12-2,29 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H).
[0242] Rt 1,47 min (Sistema B), [M + H]+472,0
[0243] Composto 27. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2-Cloro-6-metilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0244] Rt 1,77 min (Sistema B), [M + H]+416,1
Figure img0038
[0245] 3-{5-[(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il]propanoato de terc-butila . À uma solução de 3-{5-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila (333 mg; 1,0 mmol) em 15 ml dicloro- metano e piridina (90 mg; 1,1 eq) foi adicionado por gotejamento uma solução de anidrido trifluoro-metanossulfônico (310 mg; 1,1 eq) dissolvida em 5 ml diclorometano, a -10oC. A mistura de reação resultante foi deixada aquecer para a RT e agitada durante a noite. A reação foi extinta mediante a adição de uma solução aquosa de NH4Cl a 5 %. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer o produto (390 m g), que foi usado como tal na próxima etapa. Rt 1,34 min (Sistema B), [M + H]+466,1
Figure img0039
[0246] 3-[5-(Fenilamino)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila. À uma solução submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{5- [(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (380 mg; 0,82 mmol) em tolueno (20 ml) foi anilina (91,23 mg; 0,98 mmol), carbonato de césio (372 m g, 1,14 mmol), acetato de paládio(II) (9 m g, 0,04 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-triiso-propilbifenila (39 mg; 0,08 mmol) e 5 mg de ácido fenilborônico. A mistura resultante foi aquecida para 100 °C durante a noite. Após o esfriamento para a RT uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % foi adicionada, e o produto foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado bi cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano/MeOH 95:5) para fornecer o produto (270 m g) que foi usado como tal na próxima etapa.
[0247] Composto 28. Cloridreto de ácido 3-[5-(Fenilamino)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 3-[5-(fenilamino)-2H-espiro[1-benzfuran- 3,4’-piperidina]- 1’-il]propanoato de terc-butila (0,27 g; 0,66 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 ml, 40 mmol) e agitado durante a noite em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,2 g). Rt 1,21 min (Sistema B), [M + H]+353,1
Figure img0040
[0248] 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila . Uma mistura de 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-6-ol (5,09 g; 18,76  mmol), acrilato de terc-butila (4 ml; 27,28 mmol) e N,N-diisopropilamina (5,31 ml, 31 mmol) em MeOH (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite. Após o esfriamento para a RT a mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo para fornecer o produto (7,54 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3- d) δ ppm 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,28 - 6,35 (m, 2H), 5,40 (bs, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,85 - 2,93 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02 - 2,12 (m, 2H), 1,86 - 1,97 (m, 2H), 1,67 - 1,75 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Rt 0,97 min (Sistema B), [M + H]+334,2
Figure img0041
[0249] 3-{6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. À uma solução de (2,6-diclorofenil)metanol (0,79 g; 4,45 mmol) e 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc- butila (1 g, 2,97 mmol) em diclorometano (60 ml) foi adicionada trifenil-fosfina (1,95 g; 7,42 mmol), seguido, após 30 minutos por DIAD (1,46 ml; 7,42 mmol). Subseqüentemente, a mistura resultante foi agitada na RT durante a noite, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano/acetona 95:5) para fornecer o produto bruto (2 g). Este produto foi dissolvido em Et2O (60 ml) e 4 ml de 1 M HCl/Etanol foram adicionados. O sólido branco formado foi isolado por filtração e lavado com Et2O e EtOAc, após o que foi dividido entre NaHCO3 aquoso a 5 % e diclorometano. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo, para fornecer o produto (1,10 g, 75 %) . 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H,) 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,85-2,92 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,45 (dt, J = 8 e 2 Hz, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+492,1.
[0250] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0251] 3-{6-[(4-fenilpentil)óxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0252] 3-{6-[(3-clorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0253] 3-[6-(ciclohexilmetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il]propanoato de terc-butila.
[0254] 3-[6-(oxan-2ilmetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]- propanoato de terc-butila.
[0255] 3-{6-[(2,5-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0256] 3-(6-{[3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0257] 3-(6-{[2-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0258] 3-{6-[(2,3-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0259] 3-{6-[(2-cloro-6-fluorfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila.
[0260] 3-[6-(benzilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0261] 3-{6-[(2,4-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0262] 3-(6-{[2-cloro-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0263] 3-[6-(ciclohex-3-en-1ilmetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il]propanoato de terc-butila.
[0264] 3-{6-[(3,5-dicloropiridin-4-il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O (3,5-dicloro-piridin-4-il)-metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução de 3,5-dicloro-4-piridinacarboxaldeído (4,68 ml; 26,59 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado NaBH4 (1,01 g, 26,59 mmol), em pequenas porções a 0 oC. Logo que a adição estava completa, a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante one hora. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionado uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o produto como um sólido amorfo (4,04 g, 85 %).
[0265] 3-{6-[(2,4-dicloropiridin-3-il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O (2,4-dicloro-piridin-3-il)-metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução de 2,4-dicloropiridina (3,00 ml; 27,8 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado por gotejamento uma solução de LDA (15,3 ml; 2,00 mol/l em THF/heptano/etilbenzeno; 30,6 mmol), a -78 °C. A mistura resultante foi agitada em -78 °C durante 1 h. Subseqüentemente, uma solução de cloroformiato de etila (3,2 ml; 33,33 mmol) em THF (5 ml), foi adicionada por gotejamento, a -78 °C, e a mistura foi agitada durante mais 1 h na mesma temperatura. À uma mistura resultante foi adicionada a solução aquosa de NaHCO3 a 5 %, por gotejamento, a - 78 °C. A mistura foi deixada aquecer para a RT e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O: hexanos 1:3) para fornecer éster etílico de ácido 2,4-dicloro-nicotínico (2,45 g). À uma solução de éster etílico de ácido 2,4-dicloro- nicotínico (2,35 g; 10,68 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado por gotejamento hidreto de diisobutilalumínio (32,0 ml; 1,00 mol/l em THF, 32,0 mmol), em 4 °C. Após 15 minutos o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. Subseqüentemente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo e dividida entre NaHCO3 aquoso a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Et2O: hexanos 1:1) para fornecer (2,4-dicloropiridin-3- il)metanol (0,40 g).
[0266] 3-{6-[(2,4,6-triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0267] 3-{6-[(2,6-dicloro-4-iodofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de 5 %. O (2,6-dicloro-4-iodofenil)metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução de 3,5-dicloroiodobenzeno (2,72 g; 9,97 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada diisopropilamida de lítio (5,48 ml; 2,00 mol/l; 10,98 mmol), a -78 °C. A mistura resultante foi agitada durante 4,5 hora, e subseqüentemente uma solução de N,N-dimetilformamida (1,16 ml, 14,95 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada por gotejamento, em -78 oC. A mistura de reação resultante foi agitada durante 2 horas em -40 oC. Subseqüentemente, a reação foi extinta mediante a adição de uma solução aquosa de NH4Cl a 5 %, a -20 oC. A mistura resultante foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:3) para fornecer o 2,6-dicloro-4- benzaldeío (0,7 g, 23 %). À uma solução de 2,6-dicloro-4-benzaldeído (450 m g, 1,27 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionado NaBH4 (72,14 mg; 1,91 mmol), em pequenas porções, a 0 °C. Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante uma hora. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/acetona 95:5) para fornecer (2,6-dicloro-4-iodofenil)metanol (0,42 g) que foi usado como tal.
[0268] 3-{6-[(2,6-difluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0269] 3-{6-[2-(2,6-dichlorfenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0270] 3-{6-[2-(2-fluororfenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0271] 3-{6-[(2-cloro-5-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila. O (2-cloro-5-metilfenil)metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução de ácido 2-cloro-5-metilbenzóico (2,05 g; 12,2 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado complexo de borano-THF (1M, 24,03 ml; 24,3 mmol) por gotejamento e subseqüentemente agitada durante 2 horas a 60 oC. À mistura de reação foi adicionado 1 M HCl (30 ml), a 0 °C, e a mistura resultante foi agitada na RT durante 10 minutos. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo para fornecer o produto (1,8 g, 95 %), que foi usado como tal na próxima etapa.
[0272] 3-{6-[(2-cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. O (2-cloro-5-etilfenil)metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução expurgada de nitrogênio de 5-bromo-2-clorobenzoato de etila (4,26 ml, 25,05 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado cloreto de lítio (2,12 g, 50,09 mmol) e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,82 g, 1 mmol). Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para -78 oC, e uma solução de dietilzinco (37,57 ml; 1 mol/l; 37,57 mmol) em heptano foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi deixada chegar à RT durante a noite. A mistura de reação resultante foi esfriada para -10 oC e diluída com 300 ml Et2O. Subseqüentemente, uma 1 M solução de HCl (150 ml) foi adicionada cuidadosamente. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 5:95) para fornecer 2-cloro-5- etilbenzoato de etila (4,61 g, 86 %). À uma solução expurgada de nitrogênio de 2- cloro-5-etil-benzoato de etila (1 g, 4,70 mmol) em THF (25 ml), esfriada para -5 oC, foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (14,11 ml; 14,11 mmol) em tolueno. A mistura de reação foi deixada chegar à RT e agitada durante a noite. A mistura de reação resultante foi esfriada para -10 oC e a solução aquosa de NaHCO3 a 5 % (10 ml) foi adicionada. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:3 seguido por Et2O:hexanos 1:1) para fornecer (2-cloro-6-etilfenil)metanol (0,59 g, 75 %) que foi usado como tal.
[0273] 3-{6-[(2-cloro-5-proilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila. O (2-cloro-5-propilfenil)metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução expurgada de nitrogênio de 5-bromo-2-clorobenzoato de etila (2 g, 7,59 mmol) em THF (14 ml) foi adicionado 0,5 M cloreto de lítio em THF (30 ml) e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,22 g, 0,3 mmol). Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para -78 oC, e uma solução de brometo de N-propilzinco (30,36 ml; 0,5 mol/l;15,18 mmol) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi deixada chegar à RT durante a noite. A mistura de reação resultante foi esfriada para -10 oC e diluída com 300 ml de Et2O. Subseqüentemente, uma 1 M solução de HCl (150 ml) foi adicionada cuidadosamente. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 5:95 seguido por Et2O:hexanos 1:0) para fornecer 2-cloro-5-propilbenzoato de etila (1,1 g, 63 %). À uma solução expurgada de nitrogênio de 2-cloro-5-propil-benzoato de etila (1,12 g, 4,94 mmol) em THF (28 ml), esfriada para -5 oC, foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (14,82 ml; 14,82 mmol) em tolueno. A mistura de reação foi deixada chegar à RT e agitada durante a noite. A mistura de reação resultante foi esfriada para -10 oC e a solução aquosa de NaHCO3 a 5 % (10 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:3 seguido por Et2O:hexanos 1:1) para fornecer (2-cloro-6-propilfenil)metanol (0,76 g, 83 %) que foi usado como tal.
[0274] 3-{6-[3-(2-fluorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0275] 3-{6-[3-(2-clorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0276] 3-{6-[(5,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)óxi]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de tert-butila. O 5,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ol requerido foi preparado como se segue: À uma solução de 5,7-difluoro-1-indanona (1,20 g, 7,14 mmol) em EtOH (50 ml) foi adicionado NaBH4 (283,5 mg; 7,49 mmol), em pequenas porções, a 0 °C. Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante one hora. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O produto: 5,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ol (1,2 g; 99 %) foi usado como tal.
[0277] 3-{6-[(5,7-dicloro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)óxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O 5,7-cloro-2,3-diidro-1H-inden-1-ol requerido foi preparado a partir de 5,7-dicloro-1- indanona usando as condições descritas para 5,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ol.
[0278] 3-{6-[(1R)-(2,3-diidro-1H-inden-1-il)óxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0279] 3-{6-[(1S)-(2,3-diidro-1H-inden-1-il)óxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0280] 3-[6-(3-fenilpropóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]- propanoato de terc-butila.
[0281] 3-{6-[2-(2,4-dichlorfenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0282] 3-{6-[2-(2-chlorfenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0283] 3-(6-{[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila. O [2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução de 1,3-dicloro-5-(trifluorometil)benzeno (4,73 g; 22 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado N-butillítio (8 ml; 2,50 mol/l; 20 mmol), a -78 °C. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos e adicionada em gelo seco em THF. A mistura de reação foi acidificada para pH = 3 (com 5 M solução de HCl) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano/MeOH 8:2) para fornecer ácido 2,6- dicloro-4-(trifluoro-metil)benzóico (1,2 g). À uma solução deste ácido 2,6-dicloro-4-- (trifluorometil)-benzóico (1,7 g; 6,56 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado complexo de borano-THF (1M, 13,13 ml; 13,3 mmol) por gotejamento e subseqüentemente agitada durante a noite a 60 oC. À mistura de reação foi adicionado 1 M HCl (30 ml), a 0 °C, e a mistura resultante foi agitada na RT durante 10 minutos. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:3 seguido por Et2O:hexanos 1:1) para fornecer [2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]metanol (1,3 g; 80 %), que foi usado como tal na próxima etapa.
[0284] 3-{6-[(2,6-dicloro-4-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila. O (2,6-dicloro-4-metilfenil)-metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução expurgada de nitrogênio de 1-bromo-3,5-diclorobenzeno de etila (2,5 g, 11,07 mmol) em THF (14 ml) foi adicionado 0,5 M cloreto de lítio em THF (44,27 ml; 22,13 mmol) e [1,1’-bis(difenil- fosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) (0,32 g, 0,44 mmol). Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para -78 oC, e uma solução de brometo de metilzinco (30,36 ml; 0,5 mol/l; 15,18 mmol) em THF foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi deixada chegar à RT e foi subseqüentemente aquecida durante a noite (a 60 oC). A mistura de reação resultante foi esfriada para -10 oC e diluída com 300 ml de Et2O. Subseqüentemente, uma 1 M solução de HCl (150 ml) foi adicionada cuidadosamente. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexanos seguido por diclorometano/hexanos 1:9) para fornecer 1,3-dicloro-5-metilbenzeno (1,0 g; 56 %), que foi reagido com THF com N-butillítio, seguido pela adição em gelo seco (como descrito para 1,3-dicloro-5-(trifluorometil)benzeno). O produto disso, ácido 2,6-dicloro- 4-metilbenzóico, foi reduzido com complexo de borano-THF (como descrito para 2,6- dicloro-4-(trifluorometil)benzóico) para fornecer (2,6-dicloro-4-metilfenil)metanol em 71 % por duas etapas, que foi usado como tal.
[0285] 3-{6-[(5-bromo-2-clorofenilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0286] 3-{6-[(2-cloro-5-fenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-[(5-bromo-2-clorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila (100 mg; 0,56 mmol) em 3 ml de 1,2-dimetoxietano e bicarbonato de sódio (1,5 ml) foi adicionado subseqüentemente, ácido fenilborônico (80 mg; 0,67 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (6 mg; 0,06 mmol). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo, durante a noite. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:3 seguido por 1:1) para fornecer o produto (180 mg; 60 %).
[0287] 3-{6-[(2-cloro-5-ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-[(5-bromo-2-clorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (0,28 g; 0,52 mmol) em 9 ml de tolueno e 3 ml de H2O, foi adicionado subseqüentemente, ciclopropiltrifluoroboronato de potássio (0,9 g; 0,63 mmol), carbonato de césio (0,51 g; 1,56 mmol) e complexo de 1’,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II)dicloreto diclorometano (20 mg; 0,03 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite (90 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto (0,23 g; 88 %).
[0288] 3-[6-({2-cloro-5-[2-fenilciclopropil]fenil}metóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-[(5-bromo-2-clorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (0,3 g; 0,56 mmol) em 9 ml de tolueno e 3 ml de H2O, foi adicionado subseqüentemente, trifluoro(2-fenilciclopropil)boronato de potássio (0,9 g; 0,63 mmol), carbonato de césio (0,55 g; 1,68 mmol) e complexo de 1’,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II)dicloreto diclorometano (20 mg; 0,03 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite (90 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto (0,23 g; 71 %). O trifluoro(2-fenilciclopropil)boronato de potássio requerido foi preparado a partir de trans-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)estireno usando as condições de Simmons-Smith (J. Org. Chem, 2004, 69, 327 and J. Am. Chem. Soc, 2009, 131, 6516) para fornecer 4,4,5,5-tetrametil-2-(2- fenilciclopropil)-1,3,2-dioxaborolano, que foi convertido em trifluoro(2- fenilciclopropil)boronato de potásio usando as condições similares descritas para a síntese de butiltrifluoroboronato de potássio (ver também: J. Org. Chem, 2004, 69, 357).
[0289] 3-{6-[(2-cloro-6-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila.
[0290] 3-(6-{[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]óxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O (2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ol requerido (J.O.C., 2006, 71, 1969-76) foi preparado como se segue: À uma solução expurgada de nitrogênio de (2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-enoato de etila (3,32 g; 16,88 mmol) em diclorometano (60 ml), esfriada para -78 oC, foi adicionado hidreto de diisobutil-alumínio (49 ml; 49 mmol) em tolueno, por gotejamento em 30 minutos. A mistura de reação foi deixada chegar à 0 oC (em 1 hora). MeOH (15 ml) foi adicionado por gotejamento, mantendo um estado estacionário de evolução de gás. A mistura de reação resultante foi agitada durante mais 30 minutos em RT, subseqüentemente seguida pela adição de uma solução aquosa saturada de tartarato de potássio sódico. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída 2 vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto (2,5 g; 87,8 %) que foi usado como tal.
[0291] 3-{6-[(3-fenil)prop-2-em-1-il]óxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila.
[0292] 3-[6-(2,3-diidro-1-benzfuran-3-ilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-pi- peridina]-1’-il]propanoato de terc-butila. O 2,3-diidro-1-benzofuran-3-ol requerido foi preparado como se segue: À uma solução de 3-cumaranona (2,82 g, 21 mmol) em EtOH (50 ml) foi adicionado NaBH4 (2,39 g; 63 mmol), em pequenas porções, a 0 °C. Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante uma hora. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O produto: 2,3-diidro- 1-benzfuran-3-ol (2,59 g, 90 %) foi usado como tal.
[0293] 3-(6-{[(2E)-3-(2,6-diclorofenil)prop-2-en-1-il]óxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila. O (2E)-3-(2,6-diclorofenil)prop-2-en-1- ol requerido foi preparado (em 91 %) como descrito para a preparação de (2E)-3-(4- clorofenil)prop-2-en-1-ol.
[0294] 3-(6-{3-[2-(trifluorometil)fenil]propóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0295] 3-(6-{[(2E)-3-fenilprop-2-en-1-il]óxi}-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0296] 3-{6-[3-(2,3-difluorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila.
[0297] 3-{6-[(7-cloro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)óxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0298] 3-{6-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0299] 3-{6-[3-(2,6-diclorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila.
[0300] 3-{6-[3-(4-clorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0301] 3-(6-{[(3-4-clorofenil)prop-2-em-1-il]óxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0302] 3-(6-{[(2E)-3-(2-fluororofenil)prop-2-en-1-il]óxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila. O (2E)-3-(2-fluorofenil)prop-2-en-1-ol requerido foi preparado (em 66 %) como descrito para a preparação de (2E)-3-(4- clorofenil)prop-2-en-1-ol.
[0303] 3-{6-[(4-bromotiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. O (4-bromotiofen-2-il)metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução de 4-bromo-tiofenocarboxialdeído (2,5 g; 13,09 mmol) em EtOH (50 ml) foi adicionado NaBH4 (0,74 g; 19,63 mmol), em pequenas porções, a 0 °C. Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante uma hora. Subsequentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o produto: (2,12 g, 83 %) que foi usado como tal.
[0304] 3-{6-[(4-butiltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. Ácido N-butilborônico foi convertido em seu butiltrifluoroboronato de potássio usando um protocolo da Org. Biomol. Chem., 2005, 941. Uma mistura de ácido n-butilborônico em THF (40 ml), água (10 ml), e biifluoreto de potássio (4,6 g; 58,9 mmol) foi agitada na RT durante 4 horas. Subsequentemente, os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo tratado com tolueno e concentrado sob vácuo. As últimas etapas foram repetidas três vezes para remover toda a água. O sólido obtido foi tratado com acetona quente (20 ml) e a acetona foi decantada. Isso foi repedido com mais 20 ml de acetona. As camadas de acetona combinadas foram concentradas sob vácuo e o resíduo foi tratado com Et2O. O precipitado formado foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer butiltrifluoroboronato de potássio (1,4 g, 87 %), que foi usado como tal.
[0305] À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-[(4- bromotiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (100 mg; 0,2 mmol) em 20 ml de tolueno foi adicionado subsequentemente, butiltrifluoroboronato de potássio (35,2 mg; 0,22 mmol), acetato de paládio(II) (2,2 mg; 0,01 mmol), monoidrato tribásico de fosfato de potássio (158,5 mg; 0,69 mmol) e 2- dicicloexilfosfino-2’,6’-diisopropóxi-1’,1’-bifenil (9,2 mg; 0,02 mmol). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo, durante a noite (frasco de Pyrex). Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto (65 mg; 68 %).
[0306] 3-{6-[(4-ciclopropilmetiltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-[(4-bromotiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’- piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila (350 mg; 0,69 mmol) em 20 ml de tolueno foi adicionado subsequentemente, ciclopropiltrifluoroboronato de potássio (112 mg; 0,76 mmol), acetato de paládio(II) (7,8 mg; 0,03 mmol), monoidrato tribásico de fosfato de potássio em pó (554,7 mg; 2,41 mmol) e 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropóxi- 1’,1’-bifenil (32 mg; 0,07 mmol). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo, durante a noite (frasco de Pyrex). Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto (230 mg; 74 %).
[0307] 3-(6-{[4-(2-fluorofenil)tiofen-2il]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-[(4-bromotiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (100 mg; 0,2 mmol) em 20 ml de tolueno foi adicionado subsequentemente, ácido 2-fluoro-fenilborônico (30,2 mg; 0,22 mmol), paládio(II) acetato (2,2 mg; 0,01 mmol), monoidrato tribásico de fosfato de potássio (158,5 mg; 069 mmol) e dicicloexilfosfino-2’,6’-diisopropóxi-1’,1’-bifenil (9,2 mg; 0,02 mmol). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo, durante a noite (frasco de Pyrex). Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 2:1) para fornecer o produto (98 mg; 95 %).
[0308] O seguinte composto foi obtido de uma forma similar:
[0309] 3-{6-[(4-feniltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0310] 3-{6-[(4-bromo-3-metiltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O (4-bromo-3-metiltiofen-2-il)metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução de ácido 4-bromo-3- metiltiofenocarboxílico (2 g; 0,95 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado complexo de borano-THF (1M, 18,19 ml; 18,19 mmol) por gotejamento, a 0 oC. Subseqüentemente, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 60 oC. À esta mistura de reação foi adicionado 1 M HCl (30 ml), a 0 °C, e a mistura resultante foi agitada na RT durante 10 minutos. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo, o que fornece o produto (2,2 g; 100 %), que foi usado como tal.
[0311] O intermediário descrito acima: 3-{6-[(4-bromo-3-metiltiofen-2il)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila foi usado para sintetizar os seguintes 2 compostos:
[0312] 3-{6-[(3-metil-4-feniltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-[(4-bromo-3-metiltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (200 mg; 0,38 mmol) em 10 ml de tolueno foi adicionado subseqüentemente, ácido fenilborônico (56 mg; 0,46 mmol), acetato de paládio(II) (4,3 mg; 0,02 mmol), monoidrato tribásico de fosfato de potássio (308,5 mg; 1,34 mmol) e 2-dicicloexilfosfino-2’,6’-diisopropóxi-1’,1’-bifenila (15,7 mg; 0,04 mmol). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo, durante a noite (frasco de Pyrex). Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 2:1) para fornecer o produto (200 mg; 100 %).
[0313] 3-{6-[(4-butil-3-metiltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-[(4-bromo-3-metiltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (200 mg; 0,38 mmol) em 10 ml de tolueno foi adicionado subseqüentemente, butiltrifluoroboronato de potássio (68,6 mg; 0,42 mmol), acetato de paládio(II) (4,3 mg; 0,02 mmol), monoidrato tribásico de fosfato de potássio (308,5 mg; 1,34 mmol) e 2-dicicloexilfosfino-2’,6’-diisopropóxi-1’,1’-bifenila (15,7 mg; 0,04 mmol). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo, durante a noite (frasco de Pyrex). Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto (126 mg; 65 %).
[0314] 3-{6-[(2,6-dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O (2,6-dicloro-3-etilfenil)-metanol requerido foi preparado como se segue: À uma mistura de 2’,4’-dicloroacetofenona (4,85 g; 25,66 mmol) colocada em suspensão em dietileno glicol (20 ml) foi adicionado hidróxido potássio (2,37 g; 35,92 mmol) e hidrato de hidrazina (2,93 ml). A mistura resultante foi aquecida em 100 oC (durante 1 hora) e subseqüentemente durante a noite (em 200 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura foi dividida entre Et2O e H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexanos) para fornecer o produto: 2,4-dicloro-1-etilbenzeno (2,24 g; 50 %). À uma solução 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (2,36 ml; 14 mmol), dissolvida em THF (40 ml) foi adicionado n- butillítio (5,61 ml; 2,50 mol/l; 14 mmol), a -78 °C. A mistura de reação foi agitada durante 90 minutos, deixando a temperatura alcançar 0 oC. Subsequentemente, uma solução de 2,4-dicloro-1-etilbenzeno (2,23 g; 12,74 mmol), dissolvida em THF (5 ml), foi adicionada a -78 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas. Subsequentemente, uma solução de N,N-dimetilformamida (1,48 ml; 19,11 mmol) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação resultante foi agitada durante 30 minutos. A reação foi extinta mediante a adição de uma solução aquosa saturada de NaH4Cl, a -50 oC. A mistura resultante foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas sob vácuo para fornecer o 2,6-dicloro-3-etilbenzaldeído bruto, que foi dissolvido novamente em MeOH (100 ml). Subsequentemente, NaBH4 (1,45 g; 38,22 mmol) foi adicionado, em pequenas porções, a 0 °C. Logo que a adição estava completa, a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante uma hora. Subsequentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e Et2O. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:7 seguido por 1:1) para fornecer o produto: (2,6-dicloro-3-etilfenil)metanol (2,11 g; 80 %)
[0315] 3-{6-[(4-butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O (4-butil-2,6-diclorofenil)-metanol requerido foi preparado como se segue: À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 1-bromo-3,5-dicloro-benzeno (4,42 g; 19,57 mmol) em 90 ml de tolueno e 30 ml de H2O, foi adicionado subsequentemente, butiltrifluoroboronato de potássio (4,01 g; 24,45 mmol), carbonato de césio (19,13 g; 58,7 mmol) e complexo de 1’,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II)-dicloreto diclorometano (0,8 g; 0,98 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 48 horas (90 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por chromatografia de coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer 1- butil-3,5-diclorobenzeno (3,39 g; 85 %). Este produto foi convertido em (4-butil-2,6- diclorofenil)metanol (rendimento total: 71 %), pela seqüência descrita para a conversão de 2,4-dicloro-1-etilbenzeno em (2,6-dicloro-3-etilfenil)metanol.
[0316] 3-{6-[(2,6-dicloro-4-ciclorpropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O (2,6-dicloro-4-ciclopropilfenil)metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,36 ml; 14 mmol), dissolvida em THF (40 ml) foi adicionado n-butillítio (5,61 ml; 2,50 mol/l; 14 mmol), a -78 °C. A mistura de reação foi agitada durante 90 minutos, deixando a temperatura alcançar a 0 oC. Subsequentemente, uma solução de 3,5- dicloroiodobenzeno (6,82 g; 25 mmol), dissolvida em THF (10 ml) foi adicionada a -78 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas. Subsequentemente, uma solução de N,N-dimetilformamida (2,9 ml; 37,5 mmol) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação resultante foi agitada durante 30 minutos. A reação foi extinta mediante a adição de uma solução aquosa saturada de NaH4Cl, a -50 oC. A mistura resultante foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:hexanos 1:1) para fornecer o produto: 2,6-dicloro-4-iodo-benzaldeído (5,11 g; 64). Subseqüentemente, 2,7 g; 8,52 mmol deste aldeído foi dissolvido novamente em MeOH (100 ml) e NaBH4 (0,45 g; 12,79 mmol) foi adicionado, em pequenas porções, a 0 °C. Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante uma hora. Subsequentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionado uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e Et2O. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 95:5) para fornecer o produto: (2,6-dicloro-4- iodofenil)metanol (2,2 g; 81 %). À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de (2,6-dicloro-4-iodofenil)metanol (303 mg; 1 mmol) em 9 ml tolueno e 3 ml de H2O, foi adicionado subseqüentemente, butiltrifluoroboronato de potássio (117 mg; 1,2 mmol), carbonato de césio (977 mg; 3 mmol) e complexo de 1’,1’-bis(difenilfosfino)- ferroceno paládio(II)dicloreto diclorometano (0,037 g; 0,05 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 72 horas (90 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 95:5) para fornecer (2,6- dicloro-4-ciclopropilfenil)metanol (130 mg; 59 %).
[0317] 3-{6-[(2-cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. O (2-cloro-6-etilfenil)metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução de 2-cloro-6-etilbenzaldeído (1,8 g, 10,67 mmol), preparado de acordo com a US 2007/197621, (ver também a WO 2007/85556 e a US 6380387) em MeOH (50 ml) foi adicionado NaBH4 (1,21 g; 32,02 mmol), em pequenas porções, a 0 °C. Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante uma hora. Subsequentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:7 seguido por Et2O:hexanos 3:1) produzindo (2-cloro-6-etilfenil)metanol (1,2 g; 66 %).
[0318] 3-(6-{[2-cloro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila. O [2-cloro-6-(popan-2-il)fenil]metanol requerido foi obtido a partir de uma redução de NaBH4 de 2-cloro-6-(propan-2- il)benzaldeído em MeOH, que foi preparado de uma maneira similar como o 2-cloro- 6-etilbenzaldeído.
[0319] 3-{6-[(2-cloro-6-ciclopropil)fenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O (2-cloro-6-ciclopropilfenil)metanol requerido foi obtido a partir de uma redução de NaBH4 de 2-cloro-6- ciclopropilbenzaldeído em MeOH, que foi preparado de uma maneira similar como o 2-cloro-6-etilbenzaldeído.
[0320] 3-(6-{[2-cloro-6-(2-metilpropil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila. O [2-cloro-6-(2-metilpropil)fenil)metanol requerido foi obtido a partir de uma redução de NaBH4 de 2-cloro-6-(2- metilpropil)benzaldeído em MeOH, que foi preparado de uma maneira similar como o 2-cloro-6-etilbenzaldeído.
[0321] 3-{6-[(2,6-dicloro-3-metoxifenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzo-furan-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O (2,6-dicloro-3-metóxi-fenil)metanol requerido foi obtido como se segue: Uma mistura de 2,4-diclorofenol (4,8 g; 29,45 mmol), carbonato de potássio (5,09 g; ; 36,8 mmol) e iodometano em acetona (75 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3,5 horas. Após o esfriamento para a RT a mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dividido entre Et2O e H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo para fornecer o 2,4- dicloro-1-metoxibenzeno (4,88 g; 93 %). À uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3,73 ml; 9,32 mmol), dissolvida em THF (50 ml), foi adicionado n-butillítio (5,61 ml; 2,50 mol/l; 14 mmol), em -78 °C. A mistura de reação foi agitada durante 90 minutos, deixando a temperatura alcançar a 0 oC. Subsequentemente, uma solução de 2,4- dicloro-1-metoxibenzeno (1,5 g; 8,47 mmol), dissolvida em THF (5 ml) foi adicionada a -78 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas. Subsequentemente, uma solução de N,N-dimetilformamida (0,99 ml; 12,71 mmol) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação resultante foi agitada durante 30 minutos. A reação foi extinta mediante a adição de uma solução aquosa saturada de NaH4Cl, a -50 oC. A mistura resultante foi extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas sob vácuo. O 2,6-dicloro-3- metoxibenaldeído bruto foi dissolvida em MeOH (50 ml) e NaBH4 (0,96 g; 25,4 mmol) foi adicionado, em pequenas porções, a 0 °C. Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante uma hora. Subsequentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e Et2O. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto: (2,6-dicloro-3- metoxifenil)metanol (1,35 g; 77 %).
[0322] 3-(6-{[2-cloro-6-(trifluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila. O [2-cloro-6-(trifluoro-metóxi)fenil]metanol requerido foi obtido a partir de 1-cloro-3-(trifluorometóxi)benzeno, usando a sequência LiTMP/N,N-dimetilformamida, seguido por NaBH4/MeOH, rendimento total 71 % (similar ao (2,6-dicloro-3-metoxifenil)metanol)).
[0323] 3-(6-{[2-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila. O [2-fluoro-6-(propan-2-il)-fenil]metanol requerido foi obtido análogo à sequência descrita para o composto 273.
[0324] 3-{6-[(2-ciclopropil-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O (2-ciclopropil-6-fluorofenil)-metanol requerido foi obtido como descrito para o composto 273.
[0325] 3-{6-[(2-etil-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila. O (2-etil-6-fluorofenil)metanol requerido foi obtido análogo à sequência descrita para o composto 273.
[0326] 3-(6-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0327] 3-{6-[(4-cloro-2,6-difluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0328] 3-{6-[1-(2,6-diclorofenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0329] 3-{6-[(2,6-dietilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. O (2,6-dietilfenil)metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução esfriada (0 °C) de (E)-butil[(2,6-difluorofenil)metilideno]amina (1,97 g; 9,99 mmol), preparado de acordo com a US 2007/197621, (ver também a WO 2007/85556 e a US 6380387), dissolvida em THF (35 ml), foi adicionado brometo de etil magnésio (3M, 7,32 ml; 21,97 mmol) por gotejamento. Subsequentemente, a mistura de reação foi agitada durante 2 horas na RT. À esta mistura de reação foi adicionado 3 ml de H2O e a mistura resultante foi dividida entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:7) o que fornece (E)-butil[(2,6-dietilfenil)-metilideno]amina (1,18 g; 54 %). Este produto (1,70 g; 7,82 mmol) foi dissolvido em 20 ml de H2O e ácido sulfúrico (5 ml; 93,90 mmol) e aquecido em refluxo durante 2 horas. Após o esfriamento para a RT, a mistura resultante foi dividida entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:7 seguido por Et2O:hexanos 1:7) o que produz (2,6-dietilbenzaldeído (1,27 g; 95 %).
[0330] Este produto foi reduzido em MeOH (50 ml) com NaBH4 (0,71 g; 18,8 mmol), a 0 °C. Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante uma hora. Subsequentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) produzindo (2,6-dietilfenil)-metanol (0,68 g; 55 %).
[0331] 3-(6-{[2-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il)propanoato de terc-butila.
[0332] 3-(6-{[2-etil-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila. O (2-etil-6-(trifluorofenil)-metanol requerido foi obtido como descrito para o composto 273 (partindo from 2-fluoro-6- (trifluorometil)benzaldeído).
[0333] 3-(6-{[2-cloro-6-(difluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila. O (2-cloro-6-difluorometóxi-fenil)metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução de 2-cloro-6-hidróxi- benzaldeído (1,00 g; 6,39 mmol) e COH (7,17 g; 127,7 mmol) em CH3CN (20 ml) e água (20 ml) foi adicionado dietilfosfonato de bromodifluorometila (1,25 ml; 7,03 mmol), a -15 °C. Após 30 minutos a mistura foi deixada aquecer para a RT, agitada durante mais 30 min. e depois tratada com 1M HCl aquoso e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O/hexanos 1:3), para fornecer 2-cloro-6-difluorometóxi-benzaldeído (0,68 g).
[0334] À uma solução de 2-cloro-6-difluorometóxi-benzaldeído (0,65 g; 3,15 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaBH4 (357,13 mg; 9,44 mmol), a -15 °C. Após a adição completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante 30 minutos. Subsequentemente, água (5 ml) foi adicionada e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dividido entre Et2O e NaHCO3 aquoso a 5 %. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo para fornecer (2-cloro-6-difluorometóxi-fenil)-metanol (0,52 g), que foi usado como tal.
[0335] 3-{6-[(2-fluoro-6-metoxifenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
Figure img0042
[0336] Composto 29. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-{6-[(2,6-dicloro-fenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (1,10 g, 2,23 mmol) foi dissolvido em uma 4M solução de HCl em 1,4-dioxano (20 ml; 4 mol/l; 80 mmol) e agitado durante a noite a 50 oC. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (1,0 g, 89 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 12,9 (bs, 1H), 10,5 (bs, 1H), 7,54 - 7,58 (m, 2H), 7,44 — 7,50 (m, 1H), 7,04 - 6,95 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 3,24 - 3,41 (m, 2H), 2,96 - 3,18 (m, 2H), 2,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 2H), 1,80 - 1,91(m, 2H). Rt 1,57 min (Sistema B), [M + H]+ 436,0.
[0337] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0338] Composto 30. Cloridreto de ácido 3-{6-[(4-Fenilpentil)óxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0339] Rt 1,46 min (Sistema B), [M + H]+424,1
[0340] Composto 31. ca3-{6-[(3-Clorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-pi- peridina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,20 (bs, 1H) 11,30 (bs, 1H) 7,37 - 7,51 (m, 4H), 6,94 - 7,08 (m, 1H), 6,50 - 6,58 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,24 - 3,49 (m, 4H), 2,97 - 3,13 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,13 - 2,26 (m, 2H), 1,79 - 1,89 (m, 2H).
[0341] Composto 32. Cloridreto de ácido 3-[6-(Ciclohexilmetóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico.
[0342] Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+374,2
[0343] Composto 33. Cloridreto de ácido 3-[6-(Oxan-2ilmetóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico.
[0344] Rt 1,13 min (Sistema B), [M + H]+376,2
[0345] Composto 34. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,5-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0346] Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+436,1
[0347] Composto 35. Cloridreto de ácido 3-(6-{[3-(Trifluorometil)fenil]metóxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO/TFA- de) δ ppm 10,0 (bs, 1H), 7,69 - 7,78 (m, 2H), 7,56 - 7,66 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 - 6,58 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,50 (bs, 2H), 3,45 - 3,60 (m, 2H), 3,29 - 3,41 (m, 2H), 2,95 - 3,18 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,18 - 2,33 (m, 2H), 1,85 - 1,94 ( m, 2H). Rt 1,38 min (Sistema B), [M + H]+436,1
[0348] Composto 36. Cloridreto de ácido 3-(6-{[2-(Trifluorometil)fenil]metóxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0349] Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+436,1
[0350] Composto 37. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,3-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0351] Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+436,0
[0352] Composto 38. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-fluorfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO/TFA- d6) δ ppm 9,80 (bs, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (t, J =,8,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8.Hz, 1H), 6,52 - 6,58 (m, 2H), 5,15 (s, 2 H), 4,51 (bs, 1H), 3,35 - 3,63 (m, 4H), 3,06 - 3,20 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 - 2,28 ( m, 2H), 1,85 - 1,93 ( m, 2H). Rt 1,31 min (Sistema B), [M + H]+420,1
[0353] Composto 39. Cloridreto de ácido 3-[6-(Benzilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}-propanóico.
[0354] Rt 1,57 min (Sistema B), [M + H]+368,1
[0355] Composto 40. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,4-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0356] Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+436,1
[0357] Composto 41. Cloridreto de ácido 3-(6-{[2-Cloro-6- (trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0358] Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+470,1
[0359] Composto 42. Cloridreto de ácido 3-[6-(Ciclohex-3-en-1ilmetóxi)-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico.
[0360] Rt 1,38 min (Sistema B), [M + H]+372,2
[0361] Composto 43. Cloridreto de ácido 3-{6-[(3,5-Dicloropiridin-4-il)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0362] Rt 1,23 min (Sistema B), [M + H]+437,0
[0363] Composto 44. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,4-Dicloropiridin-3-il)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0364] Rt 1,19 min (Sistema B), [M + H]+437,0
[0365] Composto 45. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,4,6-Triclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,64 (bs, 1H), 10,09 (bs, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,02 (bs, 1H), 6,54-6,59 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,21-3,50 (m, 4H), 2,92-3,11 (m, 2H), 2,80 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,042,15 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+471,9
[0366] Composto 46. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-4-iodofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,82 (bs, 1H), 10,18 (bs, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,00 (bs, 1H), 6,55-6,60 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H), 3,26-3,51 (m, 4H), 3,10-3,19 (m, 2H), 2,83 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,08-2,19 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H). Rt 1,47 min (Sistema B), [M + H]+561,8.
[0367] Composto 47. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Difluorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt 1,28 min (Sistema B), [M + H]+ 404,0.
[0368] Composto 48. Cloridreto de ácido 3-{6-[2-(2,6-Dichlorfenil)etóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (bs, H), 10,70 (b, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28-7,39 (m, 1H), 6,887,08 (m, 1H), 6,41-6,51 (m, 2H), 4,41 - 4,49 (m, 2H), 4,08-4,18 (m, 2H), 3,25 - 3,48 (m, 6H), 3,06 (bs, 2H), 2,82-2,92 (m, 2H), 2,1 - 2,3 (m, 2H) 1,78 - 1,83 (m, 2H). Rt 1,41 min (Sistema B), [M + H]+450,0
[0369] Composto 49. Cloridreto de ácido 3-{6-[2-(2-Fluororfenil)etóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0370] Rt 1,32 min (Sistema B), [M + H]+400,0
[0371] Composto 50. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-metilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0372] Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+416,1
[0373] Composto 51. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,70 (bs., 1H) 10,55 (bs, 1H), 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,2 e 2,2 Hz, 1H), 6,94 - 7,03 (m, 1H), 6,51 - 6,61 (m, 2H), 5,06 (s, 2 H), 4,47 (bs., 2H), 3,22 - 3,55 (m, 4H), 2,95 - 3,15 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 2H), 1,79 - 1,91 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+430,1.
[0374] Composto 52. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-proilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0375] Rt 1,52 min (Sistema B), [M + H]+444,1
[0376] Composto 53. Cloridreto de ácido 3-{6-[3-(2-Fluorofenil)propóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (bs, 1H), 10,70 (bs, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 1H), 7,09 - 7,15 (m, 2H), 6,88 - 6,98 (m, 1H), 6,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,45 (bs., 2H), 3,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,19 - 3,52 (m, H), 3,01 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 - 2,28 (m, 2H), 1,91 - 1,99 (m, 2H), 1,73 - 1,88 (m, 2H).
[0377] Composto 54. Cloridreto de ácido 3-{6-[3-(2-Clorofenil)propóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0378] Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+430,1
[0379] Composto 55. Cloridreto de ácido 3-[6-(3-Fenilpropóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il]propanóico.
[0380] Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+396,2
[0381] Composto 56. composição 3-{6-[2-(2,4-Diclorofenil)etóxi]-2H-espiro[1- benzfuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0382] Rt 1,47 min (Sistema B), [M + H]+450,0
[0383] Composto 57. Cloridreto de ácido 3-{6-[2-(2-Clorofenil)etóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0384] Rt 1,39 min (Sistema B), [M + H]+416,0
[0385] Composto 58. Cloridreto de ácido 3-(6-{[2,6-Dicloro-4- (trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+504,0
[0386] Composto 59. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-4-metilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,64 (bs, 1H), 9,90 (bs, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,01 (bs, 1H), 6,56-6,61 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,49 (br s, 2H), 3,31-3,53 (m, 4H), 3,01-3,11 (m, 2H), 2,81-2,87 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,09-2,19 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 2H). Rt 1,43 min (Sistema B), [M + H]+450,0
[0387] Composto 60. Cloridreto de ácido 3-{6-[(5-Bromo-2-clorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0388] Rt 1,52 min (Sistema B), [M + H]+480,0
[0389] Composto 61. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-metilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0390] Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+416,1
[0391] Composto 62. Cloridreto de ácido 3-(6-{3-[2-(Trifluorometil)fenil]propóxi}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico.
[0392] Rt 1,48 min (Sistema B), [M + H]+464,1
[0393] Composto 63. Cloridreto de ácido 3-{6-[3-(2,3-Difluorofenil)propóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0394] Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+432,1
[0395] Composto 64. Cloridreto de ácido 3-{6-[3-(2-Cloro-6-fluorofenil)propóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0396] Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+432,1
[0397] Composto 65. Cloridreto de ácido 3-{6-[3-(2,6-Diclorofenil)propóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,70 (bs., 1H), 10,70 (bs., 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 8,3 e 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,0 e 2,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 (bs., 2H), 3,99 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,98 - 3,10 (m, 4H), 2,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,15 - 2,30 (m, 2H), 1,90 - 1,99 (m, 2H), 1,78 - 1,88 (m, 2 H). Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+464,0.
[0398] Composto 66. Cloridreto de ácido 3-{6-[3-(4-Clorofenil)propóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0399] Rt 1,46 min (Sistema B), [M + H]+430,1
[0400] Composto 67. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-fenilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0401] Rt 1,90 min (Sistema B), [M + H]+478,0
[0402] Composto 68. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,80 (bs., 1H), 10,30 (bs., 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 6,95-7,07 (m, 1H ), 6,58 - 6,62 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 3,20 - 3,52 (m, 4H), 2,95 - 3,20 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,7Hz, 2H) 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10 - 2,28 ( m, 2H), 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
[0403] Composto 69. Cloridreto de ácido 3-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,55 (bs, 1H), 10,27 (bs, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,95 (bs, 1H), 6,51-6,58 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,44 (bs, 2H), 3,22-3,50 (m, 4H), 2,94-3,18 (m, 2H), 2,81 (t, J = 8 e 2Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8Hz, 2H), 2,07-2,19 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,211,30 (m, 2H), 0,84-0,89 (t, J = 8Hz, 3H). Rt 1,92 min (Sistema B), [M + H]+492,0
[0404] Composto 70. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-4- ciclorpropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,55 (bs, 1H), 10,09 (bs, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,00 (br s, 1H), 6,55-6,60 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H), 3,26-3,52 (m, 4H), 2,97-3,12 (m, 2H), 2,84 (t, J = 8Hz, 2H), 2,08-2,22 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 1H),1,83-1,91 (m, 2H), 0,99-1,06 (m, 2H), 0,78-0,82 (m, 2H). Rt 1,65 min (Sistema B), [M + H]+476,0.
[0405] Composto 71. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-ciclopropilfenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0406] Rt 1,68 min (Sistema B), [M + H]+442,1
[0407] Composto 72. Cloridreto de ácido 3-[6-({2-Cloro-5-[2- fenilciclopropil]fenil}metóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico.
[0408] Rt 1,72 min (Sistema B), [M + H]+518,0
[0409]Composto 73. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ αppm 12,80 (bs, 1H), 10,30 (bs, 1H), 7,35 - 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 6,95 - 7,40 (m, 1H), 6,56 - 6,63 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H) 3,24 - 3,54 (m, 4H), 2,96 - 3,14 (m, 2H), 2,87 (t, J = 8,2Hz, 2 H), 2,71 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 - 2,33 (m, 2H), 1,80 -1,90 ( m, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+ 430,0
[0410] Composto 74. Cloridreto de ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(propan-2- il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,80 (bs, 1H), 10,90 (bs, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 3H), 6,94 - 7,04 (m, 1H), 6,56 - 6,63 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H), 3,24 - 3,54 (m, 4H), 3,14 - 3,22 (m, 1H), 2,95 - 3,14 (m, 2H), 2,88 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,14 - 2,33 (m, 2H), 1,80 -1,90( m, 2H), 1,19 (d, J = 6,7Hz, 6H). Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+430,0.
[0411] Composto 75. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-ciclopropil)fenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs,1H), 10,10 (bs, 1H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 6,94 - 7,09 (m,2H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 3,24 - 3,41 (m, 2H), 2,96 - 3,18 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 2,00 - 2,23 ( m, 3H), 1,80 - 1,91 (m, 2H), 0,88 - 0,96 (m, 2H), 0,73 - 0,65 (m, 2H). Rt 1,43 min (Sistema B), [M + H]+442,0
[0412] Composto 76. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-3-metoxifenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0413] Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+465,9
[0414] Composto 77. Cloridreto de ácido 3-(6-{[2-Cloro-6- (trifluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 12,90 (bs, 1H) 10,50 (bs, 1H) 7,58 - 7,65 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m,1H ), 6,95 - 7,03 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 3,24 - 3,41 (m, 2H), 2,96 - 3,18 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,13 - 2,28( m, 2H), 1,83 - 1,91(m, 2H). Rt 1,41 min (Sistema B), [M + H]+ 486,0
[0415] Composto 78. Cloridreto de ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(2- metilpropil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,9 (bs, 1H), 10,1 (bs, 1H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 6,96 - 7,03 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2 H), 5,08 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H), 3,45 - 3,56 (m,2H), 3,24 - 3,41 (m, 2H), 2,96 - 3,18 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz , 2H), 2,58 (d, J = 7,4Hz, 2H), 2,00 - 2,23 (m, 3H), 1,80 - 1,91( m, 2H), 0,85 (d, J = 6,8Hz, 6H).
Figure img0043
[0416] Composto 79. Ácido 3-{6-[(5,7-Dicloro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)óxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Uma mistura de 3-{6-[(5,7- dicloro-2,3-diidro-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato (0,27 g; 0,52 mmol), 2M NaOH aquoso (5 ml; 10 mmol) e etanol (40 ml) foi agitada durante 3 horas a 50 oC e subseqüentemente esfriada para 0 oC. À esta mistura de reação foi adicionado HCl aquoso (10 ml; 1 mol/l), por gotejamento, após o que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com salmoura saturada e diclorometano. A camada de água foi lavada com diclorometano (duas vezes). Subseqüentemente, a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo, seguido por tratamento com iPr2O. O precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com iPr2O e secado sob vácuo para produzir o produto (209 mg; 81,8 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,25 (s, 1H) ,7,19 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,2 e 2,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,70 (d, J =5,1 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,14 - 3,28 (m, 3H), 2,84 - 2,98 (m, 3H), 2,60 (t, J =5,9 Hz, 2H), 2,27 - 2,46 (m, 4H), 2,09 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,89 (bd, J = 13,8 Hz, 2 H). Rt 1,47 min (Sistema B), [M + H]+462,0
[0417] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0418] Composto 80. Ácido 3-{6-[(5,7-Difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)óxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0419] Rt 1,39 min (Sistema B), [M + H]+430,1
[0420] Composto 81. Ácido 3-{6-[(1R)-(2,3-diidro-1H-inden-1-il)óxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0421] Rt 1,34 min (Sistema B), [M + H]+394,1
[0422] Composto 82. Ácido 3-{6-[(1S)-(2,3-diidro-1H-inden-1-il)óxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,34 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,2 e 2,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 6,5 e 4,4 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,08 - 3,19 (m, 3H), 2,87 - 2,97 (m, 1H), 2,84 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,50 - 2,62 (m, 3H), 2,30 - 2,46 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 1H), 2,00 - 2,11 (m, 2H), 1,84 - 1,93 (m, 2H). Rt 1,34 min (Sistema B), [M + H]+394,1
[0423] Composto 83. Ácido 3-(6-{[(2E)-3-(4-Clorofenil)prop-2-en-1-il]óxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0424] Rt 1,48 min (Sistema B), [M + H]+428,0
[0425] Composto 84. Ácido 3-{6-[(3-Fenil)prop-2-em-1-il]óxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0426] Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+392,1
[0427] Composto 85. Ácido 3-[6-(2,3-Diidro-1-benzfuran-3-ilóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico.
[0428] Rt 1,95 min (Sistema B), [M + H]+396,1
[0429] Composto 86. Ácido 3-(6-{[(2E)-3-(2,6-diclorofenil)prop-2-en-1-il]óxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 - 7,52 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,72 - 6,60 (m, 1H), 6,53 - 6,46 (m, 2H), 6,31 - 6,39 (m, 1H), 4,75 (dd, J =5,1 e 2,0Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,87 - 2,95 (m, 2H), 2,64 - 2,71 (m, 2H) 2,40 - 2,46 (m, 2H), 2,12 - 2,22 (m, 2H), 1,78 - 1,88 (m, 2H), 1,59 - 1,67 (m, 2H). Rt 1,51 min (Sistema B), [M + H]+462,1
[0430] Composto 87. Ácido 3-(6-{[(2E)-3-fenilprop-2-en-1-il]óxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico.
[0431] Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+394,1
[0432] Composto 88. Ácido 3-{6-[(7-Cloro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)óxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0433] Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+428,0
[0434] Composto 89. Ácido 3-(6-{[(3-(4-Clorofenil)prop-2-em-1-il]óxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico.
[0435] Rt 1,43 min (Sistema B), [M + H]+426,0
[0436] Composto 90. Ácido 3-(6-{[(2E)-3-(2-fluororofenil)prop-2-en-1-il]óxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico.
[0437] Rt 1,41 min (Sistema B), [M + H]+412,1
[0438] Composto 91. Ácido 3-{6-[(4-Bromotiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0439] Rt 1,57 min (Sistema B), [M + H]+452,0
[0440] Composto 92. Ácido 3-{6-[(4-Butiltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0441] Rt 1,67 min (Sistema B), [M + H]+430,1
[0442] Composto 93. Ácido 3-(6-{[4-(2-Fluorofenil)tiofen-2il]metóxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0443] Rt 1,68 min (Sistema B), [M + H]+468,0
[0444] Composto 94. Ácido 3-{6-[(4-Feniltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0445] Rt 1,99 min (Sistema B), [M + H]+450,0
[0446] Composto 95. Ácido 3-{6-[(4-Bromo-3-metiltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,60 (bs., 1H), 7,68 (s, 1H), 7,08 - 7,13 (m, 1H), 6,45 - 6,51 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,81 - 2,89 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,02 - 2,12 (m, 2H), 1,74 - 1,86 (m, 2H), 1,56 - 1,64 (m, 2H). Rt 1,72 min (Sistema B), [M + H]+467,9
[0447] Composto 96. Ácido 3-{6-[(4-Ciclopropilmetiltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1- benzfuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,06 - 7,10 (m, 2H), 6,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,44 - 6,49 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,04 - 2,14 (m, 2H), 1,90 (dt, J = 8,4, 5,0 Hz, 1H), 1,74 - 1,85 (m, 2H), 1,57 - 1,64 (m, 2H), 0,82 - 0,89 (m, 2H), 0,56 - 0,61 (m, 2H). Rt 1,69 min (Sistema B), [M + H]+414,1.
[0448] Composto 97. Ácido 3-{6-[(3-Metil-4-feniltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1-ben- zofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0449] Rt 1,69 min (Sistema B), [M + H]+464,0
[0450] Composto 98. Ácido 3-{6-[(4-Butil-3-metiltiofen-2il)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0451] Rt 1,82 min (Sistema B), [M + H]+444,1
[0452] Composto 252. Ácido 3-(6-{[2-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,37 - 7,46 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 - 7,14 (m, 2H), 6,47 - 6,54 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,12 - 3,22 (d, 1H), 2,82 - 2,91 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,76 - 1,88 (m, 2H), 1,62 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+429,3
[0453] Composto 253. Ácido 3-{6-[(2-ciclopropil-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,29 - 7,37 (m, 1H), 7,02 - 7,14 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,50 - 6,56 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,86 - 2,92 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00 - 2,18 (m, 3H), 1,77 - 1,88 (m, 2H), 1,62 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 0,89 - 0,98 (m, 2H), 0,66 - 0,72 (m, 2H). Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+426,2
[0454] Composto 254. Ácido 3-{6-[(2-etil-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzo- furan-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,33 - 7,42 (m, 1H), 7,04 - 7,17 (m, 3H), 6,48 - 6,56 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,87 - 2,97 (m, 2H), 2,62 - 2,74 (m, 5H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11 - 2,23 (m, 2H), 1,80 - 1,92 (m, 2H), 1,64 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Rt 1,41 min (Sistema B), [M + H]+414,3
[0455] Composto 255. Ácido 3-(6-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,63 - 7,75 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 - 6,53 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,86 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04 - 2,13 (m, 2H), 1,77 - 1,86 (m, 2H), 1,62 (d, J = 13,1 Hz, 2H). Rt 1,50 min (Sistema B), [M + H]+454,2
[0456] Composto 256. Ácido 3-{6-[(4-cloro-2,6-difluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 6,47 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,73 - 2,79 (m, 2H), 2,40 - 2,47 (m, 2H), 1,85 - 1,98 (m, 4H), 1,74 - 1,84 (m, 2H), 1,51 - 1,58 (m, 2H). Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+439,2
[0457] Composto 257. Ácido 3-{6-[1-(2,6-diclorofenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzo- furan-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,93 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 2,81 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,69 - 1,78 (m, 2H), 1,67 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 11,9 Hz, 2H). Rt 1,41 min (Sistema B), [M + H]+450,1
[0458] Composto 258. Ácido 3-{6-[(2,6-dietilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,07 - 7,15 (m, 3H), 6,49 - 6,55 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,85 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,56 - 2,69 (m, 6H), 2,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,01 - 2,10 (m, 2H), 1,77 - 1,86 (m, 2H), 1,62 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 6H). Rt 1,47 min (Sistema B), [M + H]+424,2
[0459] Composto 259. Ácido 3-(6-{[2-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzo- furan-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 - 6,54 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,10 - 3,19 (m, 1H), 3,02 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,32 - 2,43 (m, 2H), 1,89 - 2,00 (m, 2H), 1,68 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,16 - 1,22 (m, 6H). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+410,7
[0460] Composto 260. Ácido 3-(6-{[2-etil-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,61 - 7,67 (m, 2H), 7,53 - 7,60 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,48 - 6,55 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,79 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 - 2,5 (m, 2H), 2,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,87 - 1,97 (m, 2H), 1,77 - 1,86 (m, 2H), 1,58 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,17 - 1,23 (m, 3H). Rt 1,47 min (Sistema B), [M + H]+464,2
[0461] Composto 261. Ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(difluorometóxi)fenil]metóxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,43 - 7,56 (m, 2H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 7,06 - 7,13 (m, 1H), 6,49 - 6,57 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,04 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,40 (m, 3H), 1,89 - 2,02 (m, 2H),1,69 (d, J = 13,5 Hz, 2H).
[0462] Composto 262. Ácido 3-{6-[(2-Fluoro-6-metoxifenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,37 - 7,47 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 - 6,52 (m, 2H), 4,95 (s, 2 H), 4,35 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,86 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,1 Hz , 2H), 2,38 (t, J = 7,1 Hz , 2H), 2,08 (t, J = 11,2 Hz, 2H) 1,81 (dt, J = 12,8, 3,5 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 12,8 Hz, 2H). Rt 1,27 min (Sistema B), [M + H]+416,7
Figure img0044
[0463] 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metil- propanoato de terc-butila. À uma solução de 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-6- ol (565 mg; 2,76 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,00 ml) foi adicionado metacrilato de terc-butila (0,9 ml; 5,52 mmol) e DBU (1,24 ml; 8,28 mmol) A mistura resultante foi aquecida a 140 °C em um frasco lacrado durante a noite. Após o esfriamento para a RT a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O: hexanos 1:1) para fornecer o produto (0,45 g, 47 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,29 - 6,36 (m, 2H) 5,80 (bs, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,88 - 2,96 (m, 1H), 2,75 - 2,84 (m, 1H), 2,51 - 2,66 (m, 2 H), 2,26 - 2,35 (m, 1H), 1,96 - 2,10 (m, 2H), 1,83 - 1,93 (m, 2H), 1,65 - 1,69 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,11 (d, J = 8,5Hz, 3H). Rt 1,13 min (Sistema B), [M + H]+348,1
Figure img0045
[0464] 3-{6-[(2,6-dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila. À uma solução de (2,6-dicloro-3- etilfenil)metanol (324 mg; 1,58 mmol) e 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila (0,44 g, 1,27 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado trifenilfosfina (415 mg; 1,58 mmol), seguido, após 30 minutos, por DIAD (0,31 ml; 1,58 mmol). Subsequentemente, a mistura resultante foi agitada na RT durante a noite, e concentrada in vacuo.
[0465] Subsequentemente, a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O: hexanos 1:1) para fornecer o produto (670 m g, 98 %). Rt 1,62 min (Sistema B), [M + H]+534,0.
[0466] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0467] 3-{6-[(2,6-dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0468] 3-{6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0469] 3-{6-[(2-cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0470] 2-metil-3-{6-[(2,4,6-triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0471] 3-{6-[(2,6-dicloro-4-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0472] 3-{6-[(2,6-dicloro-3-metoxifenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0473] 3-{6-[(4-butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0474] 3-{6-[(2-cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0475] 3-(6-{[2-cloro-6-(2-metilpropil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0476] 3-(6-{[2-cloro-6-(2-trifluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il)-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0477] 3-{6-[(2-cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’- il}-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0478] 3-{6-[(2-etil-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila. O [2-etil-6-fluorofenil]-metanol requerido foi obtido análogo à seqüência descrita para o composto 273.
[0479] 3-{6-[(2-ciclopropil-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0480] 3-(6-{[2-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0481] 2-metil-3-(6-{[2-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)-2-metilpropanoato de terc-butila.
Figure img0046
[0482] Composto 99. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico. 3-{6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila (0,62 g, 1,16 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4- dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 48 horas em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,44 g, 66 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 10,00 (bs, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz ,1H), 6,96 - 7,04 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 3,30 - 3,55 (m, 4H), 2,94 - 3,18 (m, 3H), 2,75 (q, J = 7,4 Hz , 2H), 2,17 - 2,37 (m, 2H), 1,80 - 1,91( m, 2H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,4 Hz , 3H). Rt 1,60 min (Sistema B), [M + H]+478,0
[0483] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0484] Composto 100. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 7,54 - 7,58 (m, 2H) 7,46 (dd, J = 8,1 e 6,2Hz, 1H) 7,10 (bs, 1H), 6,58 - 6,62 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 3,44 - 3,53 (m, 4H) 2,95 - 3,20 (m, 3H), 2,10 - 2,29 (m, 2H), 1,80 - 1,91( m, 2H), 1,24 (d, J = 7,8Hz, 3H). Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+450,0
[0485] Composto 101. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 10,0 (bs, 1H), 7,32 - 7,39 (m, 2H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 6,96 - 7,04 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,48 (bs,, 2H), 3,30 - 3,54 (m, 4H), 2,95 - 3,17 (m, 3H), 2,71 (q, J = 7,4 Hz , 2H), 2,17 - 2,37 (m, 2 H), 1,80 - 1,91( m, 2H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,4 Hz , 3H). Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+444,0.
[0486] Composto 102. Cloridreto de ácido 2-Metil- 3-{6-[(2,4,6-triclorofenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 10,10 (bs, 1H), 7,80 (s, 2H), 6,96 - 7,06 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 2,98 - 3,55 (m, 7H), 2,20 - 2,37 (m, 2H), 1,80 - 1,91 (m, 2H), 1,24 (d, J = 7 Hz, 3H). Rt 1,55 min (Sistema B), [M + H]+485,9
[0487] Composto 103. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-4-metilfenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico.
[0488] Rt 1,50 min (Sistema B), [M + H]+463,9
[0489] Composto 104. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-3-metoxifenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 10,10 (bs, 1H), 7,52 (d, J = 9,1 Hz,1, 1H), 7,25 (d, J = 9,1 Hz , 1H), 6,95 - 7,09 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2 H), 5,17 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,35 - 3,54 (m, 3H), 2,94 - 3,19 (m, 4H), 2,14 - 2,32 (m, 2H), 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz , 3H). Rt 1,41 min (Sistema B), [M + H]+480,0.
[0490] Composto 105. Cloridreto de ácido 3-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,95 - 7,05 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 3,35 - 3,54 (m, 3H), 2,98 - 3,19 (m, 4H), 2,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,12 - 2,31 (m, 2H), 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,50 - 1,62 (m, 2H), 1,20 - 1,35 (m, 5H), 0,90 (t, J = 7,6 Hz , 3H). Rt 1,76 min (Sistema B), [M + H]+506,0
[0491] Composto 106. Cloridreto de ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(2- metilpropil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)-2- metilpropanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 9,90 (bs, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2 H), 7,25-7,20 (m, 1 H) 6,97 - 7,06 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H), 3,24 - 3,58 (m, 3H), 2,88 - 3,18 (m, 4H), 2,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,11 - 2,38 (m, 2H), 1,80 - 1,91( m, 3H), 1,25 (d, J = 7,6 Hz ,3H), 0,85 (d, J = 7,6 Hz ,6H). Rt 1,60 min (Sistema B), [M + H]+472,1
[0492] Composto 107. Cloridreto de ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(2- trifluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)-2- metilpropanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,9 (bs, 1H), 9,8 (bs, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 2H), 7,47 - 7,52 (m, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H), 3,28 - 3,54 (m, 4H), 2,95 - 3,18 (m, 3H), 2,11 - 2,25 (m, 2 H), 1,80 - 1,91( m, 2H), 1,22 (d, J = 7,6 Hz ,3H).
[0493] Composto 108. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2- metilpropanóico.
[0494] Rt 1,54 min (Sistema B), [M + H]+444,1.
[0495] Composto 263. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-etil-6-fluorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico. O [2-etil-6-fluorofenil]- metanol requerido foi obtido análogo à seqüência descrita para o composto 273. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,88 (br. s., 1H), 10,29 (br. s., 1H), 7,34 - 7,42 (m, 1H), 6,98 - 7,16 (m, 3H), 6,53 - 6,60 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,47 (br. s., 2H), 3,29 - 3,54 (m, 4H), 2,95 - 3,22 (m, 3H), 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,24 - 2,38 (m, 2H), 1,80 - 1,89 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+428,8.
[0496] Composto 264. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-ciclopropil-6-fluorofenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,92 (br. s., 1H), 10,07 (br. s., 1H), 7,30 - 7,37 (m, 1H), 6,95 - 7,09 (m, 2H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H),, 6,55 - 6,62 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,47 (br. s., 2H), 3,39 - 3,49 (m, 4H), 2,98 - 3,18 (m, 3H), 2,18 - 2,34 (m, 2H), 2,00 - 2,09 (m, 1H), 1,78 - 1,88 (m, 2H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,90 - 0,98 (m, 2H), 0,64 - 0,73 (m, 2H). Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+440,7.
[0497] Composto 265. Cloridreto de ácido 3-(6-{[2-fluoro-6-(propan-2- il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)-2-metilpropanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,91 (br. s., 1H), 10,03 (br. s., 1H), 7,38 - 7,46 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 - 7,10 (m, 2H), 6,53 - 6,60 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,47 (br. s., 2H), 3,31 - 3,48 (m, 4H), 2,96 - 3,23 (m, 4H), 2,18 - 2,35 (m, 2H), 1,80 - 1,91 (m, 2H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+442,7.
[0498] Composto 266. Cloridreto de ácido 2-metil-3-(6-{[2- (trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,91 (br. s., 1H), 10,23 (br. s., 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,76 (m, 2H), 7,56 - 7,62 (m, 1H), 7,00 (br. s., 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,47 (br. s., 2H), 3,31 - 3,54 (m, 4H), 2,96 - 3,17 (m, 3H), 2,21 - 2,40 (m, 2H), 1,77 - 1,89 (m, 2H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Rt 1,43 min (Sistema B), [M + H]+450,6.
Figure img0047
[0499] Composto 109. Ácido 2,2,2-trifluoroacético de ácido 3-{6-[(2-Cloro-6- ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2- metilpropanóico. 3-{6-[(2-cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]- 1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila (350 mg; 0,68 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml). Ácido trifluoroacético (2 ml; 25,9 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,15 g, 35,8 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,01 - 7,20 (m, 2 H), 6,56 - 6,62 (m, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 4,47 (bs, 2H), 3,24 - 3,54 (m, 3H), 2,88 - 3,18 (m, 4H), 2,01 - 2,18 (m, 3H), 1,80 - 1,91( m, 2H), 1,20 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 0,88 - 0,96 (m, 2H), 0,73 - 0,65 (m, 2H). Rt 1,50 min (Sistema B), [M + H]+456,0.
Figure img0048
[0500] 2-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acetato de terc- butila. À uma solução de 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-6-ol (1,05 g; 5,12 mmol) em CH3CN (15 ml) e N-etildiisopropilamina (2,19 ml) foi adicionado bromoacetato de terc-butila (0,79 ml; 5,37 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante a noite.
[0501] Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer o produto (1,45 g, 88,7 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 6,94 (d, J = 7,9Hz, 1H), 6,34 (dd, 7,9 e 2,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,05 - 5,28 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,92 - 3,01 (m, 2H), 2,22 - 2,32 (m, 2H), 1,97 - 2,07 (m, 2H), 1,62 - 1,74 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Rt 0,95 min (Sistema B), [M + H]+320,1.
Figure img0049
[0502] 2-{6-[(2,4,6-triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}acetato de terc-butila. À uma solução de (2,4,6-tricloro-fenil)metanol (248 mg; 1,17 mmol) e 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acetato de terc- butila (300 mg; 0,94 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado trifenilfosfina (308 mg; 1,17 mmol), seguido, após 30 minutos, por DIAD (0,23 ml; 1,17 mmol). Subseqüentemente, a mistura resultante foi agitada na RT durante a noite, e concentrada in vacuo. Subseqüentemente, a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O: hexanos 1:1) para fornecer o produto (410 m g, 85 %). Rt 1,63 min (Sistema B), [M + H]+ 514,0.
[0503] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0504] 2-{6-[(2-cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}acetato de terc-butila.
[0505] 2-{6-[(2-cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}acetato de terc-butila.
[0506] 2-{6-[(4-butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}acetato de terc-butila.
[0507] 2-{6-[(2-cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}acetato de terc-butila.
[0508] 2-(6-{[2-cloro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)acetato de terc-butila.
[0509] 2-{6-[(2,6-dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}acetato de terc-butila.
[0510] 2-(6-{[2-cloro-6-(trifluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)acetato de terc-butila.
[0511] 2-{6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}acetato de terc-butila.
[0512] 2-{6-[(2,6-dicloro-3-metoxifenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}acetato de terc-butila.
Figure img0050
[0513] Composto 110. Cloridreto de ácido 2-{6-[(2,4,6-Triclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acético. 2-{6-[(2,4,6-tricloro-fenil)metóxi-]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acetato de terc-butila (0,41 g, 0,8 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (20 ml; 4 mol/l; 80 mmol) e agitado durante 48 horas em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,29 g, 70 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 13,90 (bs, 1 H), 10,30 (bs, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,03 - 7,19 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H) 4,17 (bs, 2H), 3,46 - 3,56 (m, 2H), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 2,13 - 2,28 (m, 2H), 1,83 - 1,91(m, 2H). Rt 1,73 min (Sistema B), [M + H]+457,9
[0514] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0515] Composto 111. Cloridreto de ácido 2-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acético. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 13,9 (bs, 1H) 10,90 (bs, 1H) 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 1H), 7,17 - 7,20 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H), 4,17 (bs, 2H), 3,46 - 3,58 (m, 2H), 3,15 - 3,28 (m, 2H), 2,71 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,13 - 2,28 ( m, 2H), 1,83 - 1,91(m, 2H), 1,16 (t, J = 7,4Hz, 3H). Rt 1,65 min (Sistema B), [M + H]+416,0
[0516] Composto 112. Cloridreto de ácido 2-{6-[(2-Cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} acético. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) ppm 13,80 (bs, 1H), 10,40 (bs, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 2H), 7,08 - 7,23 (m, 1H) 7,04 (dd, J = 7,0 e 2,0 Hz ,1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H) 4,13 (bs, 2H), 3,06 - 3,56 (m, 4H), 2,13 - 2,28 ( m, 2H), 2,00 - 2,10 (m, 1H), 1,83 - 1,91(m, 2H), 0,95 - 0,87 (m, 2H), 0,73 - 0,65 (m, 2H). Rt 1,67 min (Sistema B), [M + H]+428,0.
[0517] Composto 113. Cloridreto de ácido 2-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acético.
[0518] Rt 1,99 min (Sistema B), [M + H]+478,0
[0519] Composto 114. Cloridreto de ácido 2-{6-[(2-Cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acético.
[0520] Rt 1,71 min (Sistema B), [M + H]+ 416,1
[0521] Composto 115. Cloridreto de ácido 2-(6-{[2-Cloro-6-(propan-2- il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)acético. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 14,0 (bs, 1H), 10,30 (bs, 1H), 7,31 - 7,42 (m, 3H), 7,18 - 7,05 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,45 (bs, 2H), 4,15 (bs, 2H), 3,45 - 3,56 (m, 2H), 3,12 - 3,27 (m, 3H), 2,15 - 2,27 (m, 2H), 1,80 - 1,91( m, 2H), 1,20 (d, J = 7,2Hz, 6H). Rt 1,72 min (Sistema B), [M + H]+430,1
[0522] Composto 116. Cloridreto de ácido 2-{6-[(2,6-Dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acético. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 13,9 (bs, 1H), 10,40 (bs, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,03 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H), 4,17 (bs, 2H), 3,08 - 3,56 (m, 4H), 2,75 (q, J = 7,2Hz, 2H), 2,13 - 2,28 (m, 2H), 1,83 - 1,91(m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2Hz, 3H). Rt 1,75 min (Sistema B), [M + H]+450,1
[0523] Composto 117. Cloridreto de ácido 2-(6-{[2-Cloro-6- (trifluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)acético. Rt 1,64 min (Sistema B), [M + H]+472,0.
[0524] Composto 118. Cloridreto de ácido 2-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acético. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,10 (bs, 1H), 10,10 (bs, 1H), 7,54 - 7,60 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,1 e 6,2 Hz, 1H) 7,08 (bs, 1H), 6,58 - 6,62 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 4,18 (bs, 2H), 3,48 - 3,55 (m, 2H), 3,15 - 3,30 (m, 2H), 2,13 - 2,30 (m, 2H), 1,82 - 1,92 (m, 2H). Rt 2,02 min (Sistema B), [M + H]+422,0
[0525] Composto 267. Cloridreto de ácido 2-{6-[(2,6-dicloro-3-metoxifenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acético. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,90 (br. s., 1H), 10,20 (br. s., 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,55 - 6,62 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,47 (br. s., 1H), 4,17 (br. s., 1H), 3,90 (s, 3H), 3,12 - 3,60 (m, 6H), 2,10 - 2,32 (m, 2H), 1,82 - 1,93 (m, 2H). Rt 1,53 min (Sistema B), [M + H]+452,1
Figure img0051
[0526] 4-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanoato de terc- butila. À uma suspensão de 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-6-ol (2 g; 9,74 mmol) em CH3CN (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (4,04 g; 29,23 mmol), seguido por éster terc-butílico de ácido 4-bromo-butírico (2,39 g; 10,72 mmol) (preparado de acordo com Tetrahedron, 1992, 48 (42), 9277). A mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante a noite.
[0527] Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer o produto (2,95 g, 75 %).
[0528] 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,80 (bs, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,89 - 2,94 (m, 2H), 2,35 - 2,41 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,89 - 2,07 (m, 4H), 1,77 - 1,86 (m, 2H), 1,67 - 1,74 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). Rt 1,08 min (Sistema B), [M + H]+348,1
Figure img0052
[0529] 4-{6-[(2,4,6-triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}butanoato de terc-butila. À uma solução de (2,4,6-triclorofenil)metanol (164,5 mg; 0,78 mmol) e 4-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanoato de terc-butila (250 mg; 0,62 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado trifenilfosfina (204 mg; 0,78 mmol), seguido, após 30 minutos, por DIAD (0,15 ml; 0,78 mmol). Subseqüentemente, a mistura resultante foi agitada a RT durante a noite, e concentrada in vacuo. Subseqüentemente, a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O: hexanos 1:2) para fornecer o produto (174 m g, 52 %). Rt 1,59 min (Sistema B), [M + H]+ 542,0.
[0530] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0531] 4-{6-[(2-cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}butanoato de terc-butila.
[0532] 4-{6-[(2-cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}butanoato de terc-butila.
[0533] 4-{6-[(2,6-dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}butanoato de terc-butila.
[0534] 4-{6-[(2-cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}butanoato de terc-butila.
[0535] 4-{6-[(2,6-dicloro-3-metoxifenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}butanoato de terc-butila.
[0536] 4-{6-[(4-butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}butanoato de terc-butila.
[0537] 4-(6-{[2-cloro-6-(trifluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)}butanoato de terc-butila.
[0538] 4-(6-{[2-cloro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)butanoato de terc-butila.
[0539] 4-{6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}butanoato de terc-butila.
Figure img0053
[0540] Composto 119. Cloridreto de ácido 4-{6-[(2,4,6-Triclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico. 4-{6-[(2,4,6-triclorofenil)metóxi-]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanoato de terc-butila (172 m g, 0,32 mmol) foi dissolvida em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitada durante 48 horas em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (144 m g, 82 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,10 (bs, 1H), 10,30 (bs, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 - 7,25 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 4,19 (bs, 2H), 3,50 - 3,58 (m, 2H), 3,19 - 3,31 (m, 2H), 2,20 - 2,31 (m, 2H), 1,87 - 1,95 (m, 2H). Rt 1,46 min (Sistema B), [M + H]+485,9.
[0541] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0542] Composto 120. Cloridreto de ácido 4-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,20 (bs, 1H), 10,30 (bs, 1H), 7,34 - 7,38 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,55 - 6,62 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,95 - 3,12 (m, 4H), 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 1,81 - 2,00 (m, 4H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Rt 1,38 min (Sistema B), [M + H]+444,0.
[0543] Composto 268. 1’-(3-Carboxipropil)-6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-1’-io-1’-oleato. Cloridreto de ácido 4-{6-[(2-Cloro- 6-etil-fenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico (210 mg; 0,38 mmol) foi filtrado através de um cartucho de extração de fase sólida com ácido tósico, lavagem com dioxano, e eluição com 2 N NH3/MeOH. O produto foi concentrado e dissolvido em DCM (10 ml). Subseqüentemente foi adicionado m-CPBA (95 mg; 0,38 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante a noite em RT. O resíduo (após evaporação do solvente) foi purificado por cromatografia em coluna (Inertsil ODS-3 (25x5), H2O:CH3CN 4:6 em CH3CN puro) para fornecer o produto (40 mg; 22 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,56 - 7,65 (m, 1H) 7,48 (m, 1H) 7,28 (d, J =5,1 Hz, 1H) 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 6,51 - 6,63 (m, 2H) 5,10 (s, 2H) 4,48 (s, 2 H) 3,63 (s, 2H) 3,35 - 3,56 (m, 4H) 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H) 2,36 - 2,56 (m, 4H) 1,97 - 2,09 (m, 2H) 1,71 (d, J = 13,8 Hz, 2H) 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Rt 1,41 min (Sistema B), [M + H]+460,6.
[0544] Composto 121. Cloridreto de ácido 4-{6-[(2-Cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,30 (bs, 1H), 10,30 (bs, 1H) 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,56 - 6,64 (m, 2H), 5,27 (s, 2H) 4,49 (bs, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 2,06 (dt, J = 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 1,80 - 1,90 (m, 2H), 0,89 - 0,96 (m, 2H), 0,66 - 0,73 (m, 2H). Rt 1,43 min (Sistema B), [M + H]+456,0.
[0545] Composto 122. Cloridreto de ácido 4-{6-[(2,6-Dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico. Rt 1,57 min (Sistema B), [M + H]+ 478,0.
[0546] Composto 123. Cloridreto de ácido 4-{6-[(2-Cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,30 (bs, 1H), 10,40 (bs, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 2 H), 7,24 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,96 - 7,02 (m, 1H), 6,51 - 6,60 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 3,42 - 3,52 (m, 2H), 2,95 - 3,12 (m, 4H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,22 - 2,30 (m, 2H), 1,79 - 2,00 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+ 444,0.
[0547] Composto 124. Cloridreto de ácido 4-{6-[(2,6-Dicloro-3-metoxifenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico.
[0548] Rt 1,34 min (Sistema B), [M + H]+480,0
[0549] Composto 125. Cloridreto de ácido 4-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico.
[0550] Rt 1,62 min (Sistema B), [M + H]+506,0
[0551] Composto 126. Cloridreto de ácido 4-(6-{[2-Cloro-6- (trifluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)butanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,30 (bs, 1H), 10,45 (bs, 1H), 7,57 - 7,66 (m, 2H), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 - 6,62 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,43 - 3,52 (m, 2H), 2,96 - 3,11 (m, 4H), 2,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,21 - 2,32 (m, 2H), 1,95 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81 - 1,89 (m, 2H). Rt 1,41 min (Sistema B), [M + H]+500,0.
[0552] Composto 127. Cloridreto de ácido 4-(6-{[2-Cloro-6-(propan-2- il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)butanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,30 (bs, 1H), 10,60 (bs, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 3H), 6,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,55 - 6,63 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H), 3,44 - 3,52 (m, 2H), 3,14 - 3,22 (m, 1H), 2,95 - 3,11 (m, 4H), 2,23 - 2,40 (m, 4H), 1,96 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81 - 1,88 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0553] Composto 128. Cloridreto de ácido 4-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,10 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,45 - 7,51 (m,1H), 6,97 - 7,12 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 3,38 - 3,54 (m, 2H), 2,94 - 3,35 (m, 4H), 2,38 (t, J = 7,5Hz , 2H), 2,20 - 2,37 (m, 2H), 1,94 - 2,03 ( m, 2H), 1,82 - 1,93 (m, 2H). Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+450,0.
Figure img0054
[0554] 7-Metil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol. Uma mistura de 2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidin]-6-ol (0,78 g; 5,24 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (2,22 g; 10,48 mmol) e benzaldeído (0,76 ml; 7,49 mmol) em 1,2-dicloroetano (25 ml) foi agitada durante a noite em RT. Subseqüentemente, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e extraída com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, concentrada sob vácuo, e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O / hexanos 1:1) para fornecer 1’-benzil-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol (1,03 g; 93,1 %), Rt 1,00 min (Sistema B), [M + H]+296,1. À uma suspensão de NaH (60 % em óleo) (179 mg; 4,47 mmol) com 5 ml de THF foi adicionado 1’-benzil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol (660 mg; 2,23 mmol), dissolvido em 5 ml de THF, por gotejamento a 0 oC. A mistura resultante foi agitada a 15 oC (durante 15 min) e esfriada mais uma vez. Subseqüentemente, clorometilmetiléter (0,24 ml; 3,35 mmol) foi adicionado, dissolvido com 5 ml de THF, e a mistura resultante foi agitada durante a noite. À esta mistura de reação foi adicionado H2O e Et2O. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com Et2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, concentrada sob vácuo, e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O / hexanos 1:1) para fornecer 1’-benzil-6-(metoximetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina (0,54 g; 71,2 %), Rt 1,16 min (Sistema B), [M + H]+340,1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,23 - 7,36 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,51 - 6,57 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,85 - 2,91 (m, 2H), 1,91 - 2,07 (m, H), 1,67 - 1,73 (m, 2H).
[0555] À uma solução de 1’-benzil-6-(metoximetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina (0,6 g; 1,77 mmol) em Et2O (25 ml) foi adicionado n-butillítio (1,56 ml; 2,50 mol/l; 3,89 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 90 minutos. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C e uma solução de 1,2- dibromotetra-cloroetano (1,27 g; 3,89 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos e diluída com EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, concentrada sob vácuo, e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O / hexanos 1:1) para fornecer 1’-benzil-7-bromo-6-(metoximetóxi)- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina (0,36 g; 49,2 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,24 - 7,36 (m, 5H,) 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,50 - 3,55 (m, 5H), 2,85 - 2,92 (m, 2H), 1,89 - 2,07 (m, 4H), 1,70 - 1,77 (m, 2H).
[0556] À uma mistura expurgada com nitrogênio de 1’--benzil-7-bromo-6- (metoximetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina (0,33 g; 0,81 mmol) em 9 ml de 1,4-dioxano anidro, foi adicionado subseqüentemente, carbonato de potássio (336 mg; 2,43 mmol), trimetilboroxina (0,11 ml.; 0,81 mmol), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (93 mg; 0,08 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 28 horas a 115 oC (em um frasco de Pyrex). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer 1’-benzil-6- (metoximetóxi)-7-metil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (0,25 g; 87 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,24 - 7,36 (m, 5H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,85 - 2,91 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,90 - 2,08 (m, 4H), 1,67 - 1,73 (m, 2H). Rt 1,25 min (Sistema B), [M + H]+354,1. O composto foi dissolvido em uma solução de HCl 1 M em EtOH e agitado durante 90 minutos a 50 oC. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi tratado com iPr2O. O precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite para fornecer Cloridreto de 1’-benzil-7-metil-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol (220 mg; 97 %) Rt 1,07 min (Sistema B), [M + H]+ 310,1
[0557] À uma mistura de Cloridreto 1’-benzil-7-metil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidin]-6-ol (0,22 g;, 0,64 mmol) em 10 ml de MeOH foi adicionado hidróxido de paládio (44 mg;0,06 mmol). A mistura foi tratada com H2, durante 72 horas. A mistura de reação bruta foi concentrada até cerca de 5 ml e filtrada através de um cartucho de extração de fase sólida com ácido tósico, lavagem com MeOH, e eluição com 2 N NH3/MeOH. O produto foi concentrado para fornecer 7-metil-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-6-ol (137 mg; 98 %) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,11 (dt, J = 12,7, 3,6 Hz, 2H), 2,64 - 2,73 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,78 - 1,87 (m, 2H), 1,66 - 1,73 (m,2 H). Rt 0,88 min (Sistema B), [M + H]+220,1
[0558] 7-metil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol foi covertido em:
[0559] Composto 129. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-7-metil- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico de uma maneira similar como descrito para o composto 29. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,60 (bs., 1H), 10,70 (bs., 1H), 7,54 - 7,60 (m, 2H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 6,90 (bs., 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H) 4,46 (bs., 2H), 3,40 - 3,52 (m, 2H), 3,24 - 3,39 (m, 2H), 2,98 - 3,14 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,14 - 2,28 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,88 (br. s., 2H). Rt 1,41 min (Sistema B), [M + H]+450,0
Figure img0055
[0560] 7-Fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol. 4-Piridinametanol (1,7 g; 15,62 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (50 ml) e hidreto de sódio (60 % em óleo mineral; 0,62 g; 15,62 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Subseqüentemente, 1-(benzilóxi)-4- bromo-2,3-difluoro-benzeno (4,45 g; 14,88 mmol), dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (30 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 100 °C. A TLC mostrou uma conversão completa dentro de 15 minutos. Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi lavada várias vezes com H2O, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 2:1 em Et2O puro) para fornecer 4-[3-(benzilóxi)-6- bromo-2-fluorofenoximetil]piridina (4,81 g; 83 %), 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8,62 - 8,66 (m, 2H), 7,32 - 7,48 (m, 7H) ,7,21 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 9,0, 8,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), que foi dissolvida em acetona (72 ml). À esta mistura de reação foi adicionado brometo de benzila (1,85 ml; 15,45 mmol) e agitada durante a noite a 40 oC. Subseqüentemente, a mistura foi concentrada sob vácuo produzindo brometo de 1-benzil-4-[3-(benzilóxi)-6-bromo-2- fluorofenoximetil]piridin-1-io (7,55 g; 99 %), que foi dissolvido em MeOH (100 ml). À esta mistura de reação esfriada (-10 oC) foi adicionado boroidreto de sódio (1,16 g; 30,71 mmol). Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante 4 horas. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionado uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e Et2O. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto: 1-benzil-4-[3-(benzilóxi)-6-bromo-2-fluorofenoximetil]-1,2,3,6-tetraidropiridina (3,73 g; 63 %), 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,23 - 7,44 (m, 10H), 7,16 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, H), 6,63 (dd, J = 9,0, 7,9 Hz, 1H), 5,78 - 5,82 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,00 - 3,04 (m, 2H), 2,64 (t, J =5,7 Hz, 2H), 2,36 - 2,42 (m, 2H). Rt 1,48 min (Sistema B), [M + H]+483,9.
[0561] À uma mistura intesivamente submetida ao tratamento de retirada de gás de 1-benzil-4-[3-(benzilóxi)-6-bromo-2-fluorofenoximetil]-1,2,3,6-tetraidropiridina (3,73 g; 7,73 mmol) com 45 ml benzeno foi adicionado subseqüentemente, 2,2’-azobis(2- metilpropionitrila) (0,05 g; 0,31 mmol) e hidreto de tri-n-butilestanho (3,13 ml; 11,60 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob condições de microondas (usando carboneto de silício) durante 1 hora a 175 oC. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo durante o que a precipitação ocorreu do produto. O precipitado foi coletado por filtração e purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 2:1) para fornecer o produto: 1’-benzil-6-(benzilóxi)-7-fluoro-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (2,34 g; 72 %), 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,24 - 7,46 (m, 10H), 6,75 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,84 - 2,92 (m, 2H), 1,88 - 2,07 (m, 4H), 1,69 - 1,75 (m, 2H), que foi dissolvido em MeOH (50 ml). Subseqüentemente, formiato de amônio (1,44 g; 22,8 mmol) e hidróxido de paládio (0,04 g; 0,29 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite (a 60 oC). A mistura de reação bruta foi concentrada até cerca de 5 ml e filtrada através de um cartucho de extração de fase sólida com ácido tósico, lavagem com MeOH, e eluição com 2 N NH3/MeOH. O produto foi concentrado para fornecer 7-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-6-ol (1,23 g; 96 %) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,73 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,39 - 6,44 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,87 (dt, J = 12,6, 3,5 Hz, 2H), 2,44 - 2,55 (m, 2H), 1,59 - 1,70 (m, 2H), 1,48 - 1,57 (m, 2H). Rt 0,40 min (Sistema B), [M + H]+224,1
[0562] De uma maneira similar e como descrito para o composto 29, 7-fluoro-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol foi convertido em 3-{7-fluoro-6-hidróxi-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila, 1H NMR (400 MHz,  CDCl3-d) δ ppm 6,70 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,1, 7,3 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,91 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03 - 2,12 (m, 2H), 1,89 - 1,98 (m, 2H), 1,70 - 1,77 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), subseqüentemente seguido pela química de Mitsunobu e hidrólise acídica produzindo os seguintes compostos:
Figure img0056
[0563] Composto 130. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-7-fluor- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,70 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 6,81 - 6,94 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,60 (bs, 2H), 3,43 - 3,53 (m, 2H), 3,25 - 3,37 (m, 2H), 3,00 - 3,11 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,13 - 2,29 (m, 2H), 1,89 - 2,96 (m, 2H). Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+454,0
[0564] Composto 131. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-4-metilfenil)metóxi]-7- fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,50 (bs, 1H), 10,90 (bs, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,85 - 6,93 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,41 - 3,52 (m, 2H), 3,37 - 3,26 (m, 2H), 3,00 - 3,15 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,16 - 2,29 (m, 2H), 1,88 - 1,96 (m, 2H). Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+468,1
[0565] Composto 132. Cloridreto de ácido 3-{7-Fluoro-6-[(2,4,6- triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,90 (bs., 1H), 10,40 (bs., 1H), 7,81 (s, 2H), 6,85 - 6,93 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,60 (bs., 2H), 3,40 - 3,55 (m, 2H), 3,25 - 3,37 (m, 2H), 2,96 - 3,15 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,12 - 2,25 (m, 2H), 1,88 - 1,97 (m, 2H). Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+490,0.
[0566] Composto 133. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-3-metoxifenil)metóxi]- 7-fluor-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (bs, 1H), 10,50 (bs., 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,84 - 6,94 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,60 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,41 - 3,54 (m, 2H), 3,25 - 3,35 (m, 2H), 2,97 - 3,16 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,13 - 2,28 (m, 2H), 1,94 (m, 2H). Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+484,1
[0567] Composto 134. Cloridreto de ácido 3-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-7- fluor-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (bs, 1H), 10,70 (bs, 1H), 7,43 (s, 2H), 6,81 - 6,93 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,60 (bs, H), 3,42 - 3,54 (m, 2H), 3,26 - 3,35(m, 2H), 2,98 - 3,12, (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 - 2,30 (m, 2H), 1,92 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 1,51 - 1,62 (m, 2H), 1,24 - 1,35 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Rt 1,67 min (Sistema B), [M + H]+510,1. Rt 0,97 min (Sistema B), [M + H]+448,0
[0568] Composto 135. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-etilfenil)metóxi]-7- fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0569] Composto 136. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-7- fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (bs, 1H), 11,80 (bs, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 7,29 - 7,32 (m, 1H), 6,82 - 6,96 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,60 (bs, 2H), 3,43 - 3,54 (m, 2H), 3,24 - 3,34 (m, 2H), 2,98 - 3,12 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 2,15 - 2,30 (m, 2H), 1,88 - 1,97 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,8 Hz, 3H). Rt 1,47 min (Sistema B), [M + H]+448,1
[0570] Composto 137. Cloridreto de ácido 3-(6-{[2-Cloro-6- (trifluorometóxi)fenil]metóxi]-7-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanóico.
[0571] Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+504,0.
[0572] Composto 269. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilofenil)metóxi]-7- fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,70 (br. s., 1H), 10,60 (br. s., 1H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,27 - 7,33 (m, 1H), 6,80 - 6,97 (m, 2H), 5,19 (s, 2H) 4,60 (br. s., 2H), 3,25 - 3,55 (m, 4H), 3,00 - 3,12 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 - 2,30 (m, 2H), 1,88 - 1,97 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Rt 1,47 min (Sistema B), [M + H]+448,1.
[0573] Composto 270. Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metóxi]-7-fluoro-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Uma mistura de 3-{6-[(2-Cloro-6- fluorofenil)metóxi]-7-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (178 mg; 0,36 mmol), 2M NaOH aquoso (5 ml; 10 mmol) e etanol (40 ml) foi agitada durante 3 horas a 50 oC e subseqüentemente esfriada para 0 oC. À esta mistura de reação foi adicionado HCl aquoso (10 ml; 1mol/l), por gotejamento, após o que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com salmoura saturada e diclorometano. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (duas vezes). Subseqüentemente, a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo, seguido por tratamento com iPr2O. O precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com iPr2O e secado sob vácuo para produzir o produto (142 mg; 85,5 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49 - 7,56 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,86 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,78 - 1,88 (m, 2H) 1,67 (d, J = 12,5 Hz, 2H). Rt 1,34 min (Sistema B), [M + H]+438,1.
[0574] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0575] Composto 271. Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-7-fluoro- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,35 - 7,45 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,16 - 3,25 (m, 1H), 2,84 - 2,89 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,02 - 2,11 (m, 2H), 1,80 - 1,89 (m, 2H), 1,67 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+462,2.
[0576] Composto 272. Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-7-fluoro-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,04 - 2,16 (m, 3H), 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,68 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 0,89 - 0,96 (m, 2H), 0,66 - 0,72 (m, 2H). Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+ 460,2.
[0577] Composto 273. Ácido 3-{6-[(2-Ciclopropil-6-fluorofenil)metóxi]-7-fluoro-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,07 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 - 6,90 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,87 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03 - 2,12 (m, 3H), 1,78 - 1,89 (m, 2H), 1,66 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 0,90 - 0,98 (m, 2H), 0,66 - 0,72 (m, 2H). Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+444,2.
[0578] O (2-ciclopropil-6-fluorofenil)metanol requerido foi preparado como se segue: À uma solução esfriada (0 °C) de (E)-butil[(2,6-difluorofenil)metilidene]amina (4,45 g; 22,56 mmol), preparada de acordo com a US 2007/197621, (ver também a WO 2007/85556 e a US 6380387), dissolvida em THF (100 ml), foi adicionado brometo de ciclopropil magnésio (0,5M, 51,9 ml; 25,95 mmol) por gotejamento. Subseqüentemente, a mistura de reação foi agitada durante 2 horas na RT. À esta mistura de reação foi adicionado 3 ml de H2O e a mistura resultante foi dividida entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo, proporncionando (E)-butil[(2-ciclopropil-6- fluorofenil)metilidene]amina (5,07 g; 100 %), que foi dissolvida em 24 ml de H2O e ácido sulfúrico (8 ml) e aquecida em refluxo durante 2 horas. Após o esfriamento para a RT, a mistura resultante foi dividida entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:7 seguido por Et2O:hexanos 1:7) produzindo (2-ciclopropil-6-fluorobenzaldeído (2,37 g; 66 %),1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 10,64 (s, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 1H), 6,92 - 6,99 (m, 1H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,81 - 2,90 (m, 1H), 1,04 - 1,11 (m, 2H), 0,70 - 0,77 (m, 2H). Ao (2-ciclopropil-6-fluorobenzaldeído (2,37 g; 14,44 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado NaBH4 (1,21 g; 32,02 mmol), em pequenas porções, a 0 °C. Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitado durante uma hora. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:7 seguido por Et2O:hexanos 1;3) produzindo (2-ciclopropil-6-fluorofenil)metanol (2,02 g; 84 %),1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,13 - 7,22 (m, 1H) 6,86 - 6,94 (m, 1H) 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 4,95 (d, J = 3,9 Hz, 2H) 2,15 (m, 1H) 1,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H) 0,97 - 1,04 (m, 2H) 0,68 - 0,75 (m, 2H).
[0579] Composto 274. Ácido 3-(7-fluoro-6{[2-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,43 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,14 - 3,24 (m, 1H), 2,87 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,78 - 1,88 (m, 2H), 1,66 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Rt 1,46 min (Sistema B), [M + H]+446,3.
[0580] Composto 275. Ácido 3-[7-fluoro-6-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanóico. À uma mistura de 3-{7-fluoro-6-hidróxi-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila, CH3CN (10 ml), 1- bromoexano (0,123 ml; 0,88 mmol) foi adicionado seguido por K2CO3 (400 mg; 2,92 mmol) e a solução foi agitada a 75 °C durante a noite. A solução foi deixada esfriar para a RT e concentrada. O resíduo foi absorvido em EtOAc e H2O. A fase or gânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) produzindo 3-{7-fluoro-6-(hexilóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (100 mg; 100 %), que foi dissolvido em 2 M NaOH aquoso (2 ml; 4 mmol) e etanol (10 ml). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 50 oC e subseqüentemente esfriada para 0 oC. À esta mistura de reação foi adicionado HCl aquoso (4 ml; 1mol/l), por gotejamento, após o que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com salmoura saturada e diclorometano. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (duas vezes). Subseqüentemente, a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo, seguido por tratamento com iPr2O. O precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com iPr2O e secado sob vácuo para produzir o produto (150 mg; 67,1 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57 - 6,62 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,76 - 1,86 (m, 2H), 1,61 - 1,73 (m, 4H), 1,35 - 1,44 (m, 2H), 1,25 - 1,33 (m, 4H), 0,84 - 0,90 (m, 3H). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+380,3.
[0581] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0582] Composto 276. Ácido 3-[7-fluoro-6-(heptilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57 - 6,63 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,81 (td, J = 12,6, 3,4 Hz, 2H), 1,61 - 1,73 (m, 4H), 1,20 - 1,43 (m, 8H), 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 3H). Rt 1,56 min (Sistema B), [M + H]+394,3.
[0583] Composto 277. Ácido 3-[7-fluoro-6-( oCtilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,92 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 6,55 - 6,63 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00 - 2,11 (m, 2H), 1,81 (td, J = 12,6, 3,8 Hz, 2H), 1,60 - 1,73 (m, 4H), 1,18 - 1,43 (m, 10H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). Rt 1,64 min (Sistema B), [M + H]+408,3.
[0584] Composto 278. Ácido 3-[7-fluoro-6-(hex-5-en-1-ilóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,92 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 6,57 - 6,63 (m, 1H), 5,82 (ddt, J = 17,2, 10,2, 6,6, 6,6 Hz, 1H), 4,94 - 5,06 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,02 - 2,12 (m, 4H), 1,81 (td, J = 12,6, 3,8 Hz, 2H), 1,61 - 1,75 (m, 4H), 1,44 - 1,54 (m, 2H). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+378,3.
[0585] Composto 279. Ácido 3-[7-fluoro-6-(oct-7-en-1-ilóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,92 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 1H), 5,80 (ddt, J = 17,1, 10,3, 6,7, 6,7 Hz, 1H), 4,91 - 5,04 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,81 - 2,88 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,98 - 2,11 (m, 4H), 1,76 - 1,86 (m, 2H),1,60 - 1,73 (m, 4H), 1,27 - 1,44 (m, 6H). Rt 1,59 min (Sistema B), [M + H]+406,3.
[0586] Composto 280. Ácido 3-[7-fluoro-6-(hept-6-en-1-ilóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 - 6,63 (m, 1H), 5,74 - 5,86 (m, 1H), 4,92 - 5,05 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,00 - 2,11 (m, 4H), 1,76 - 1,86 (m, 2H), 1,61 - 1,74 (m, 4H), 1,40 (dt, J = 6,6, 3,5 Hz, 4H). Rt 1,29 min (Sistema B), [M + H]+392,3.
[0587] Composto 281. Ácido 3-{7-fluoro-6-[(5,6,6-trifluorohex-5-en-1-il)óxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 - 6,63 (m, 1H), 5,74 - 5,86 (m, 1H), 4,92 - 5,05 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,00 - 2,11 (m, 4H), 1,76 - 1,86 (m, 2H), 1,61 - 1,74 (m, 4H), 1,40 (dt, J = 6,6, 3,5 Hz, 4H). Rt 1,39 min (Sistema B), [M + H]+432,3.
[0588] Composto 282. Ácido 3-{7-fluoro-6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)óxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,20 - 2,41 (m, 4H), 1,99 - 2,15 (m, 4H), 1,85 - 1,94 (m, 2H). Rt 1,38 min (Sistema B), [M + H]+456,2.
[0589] Composto 283. Ácido 3-{7-fluoro-6-[(5,5,6,6,6-pentafluorohexil)óxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 - 6,64 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,21 - 2,43 (m, 4H), 2,06 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,76 - 1,87 (m, 4H), 1,60 - 1,72 (m, 4H). Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+ 470,2.
[0590] Composto 284. Ácido 3-[7-fluoro-6-(4,4,4-trifluorobutóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,95 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,58 - 6,65 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,06 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 - 2,48 (m, 4H), 2,05 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,88 - 1,98 (m, 2H), 1,81 (td, J = 12,6, 3,6 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 12,8 Hz, 2H). Rt 1,28 min (Sistema B), [M + H]+406,2
[0591] Composto 285. Ácido 3-[6-(Ciclohexiletóxi)-7-fluoro-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 - 6,94 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,55 - 1,86 (m, 12H), 1,38 - 1,50 (m, 1H), 1,07 - 1,27 (m, 2H), 0,87 - 1,00 (m, 2H). Rt 1,51 min (Sistema B), [M + H]+406,7
[0592] Composto 286. Ácido 3-{6-[(2-Etilexil)óxi]-7-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,58 - 6,64 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,87 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,75 - 1,87 (m, 2H), 1,59 - 1,71 (m, 3H), 1,22 - 1,49 (m, 8H), 0,82 - 0,92 (m, 6H). Rt 1,57 min (Sistema B), [M + H]+408,7
[0593] Composto 287. Ácido 3-{7-Fluoro-6-[(3,5,5-trimetilexil)óxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,01 - 2,11 (m, 2H), 1,75 - 1,86 (m, 2H), 1,60 - 1,74 (m, 3H), 1,55 (s, 1H), 1,27 (dd, J = 14,0, 3,2 Hz, 1H), 1,02 - 1,09 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H). Rt 1,59 min (Sistema B), [M + H]+422,8
[0594] Composto 288. Ácido 3-[6-(3-Ciclohexilpropóxi)-7-fluoro-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,81 (td, J = 12,5, 3,4 Hz, 2H), 1,57 - 1,75 (m, 9H), 1,05 - 1,32 (m, 6H), 0,80 - 0,93 (m, 2H).
Figure img0057
[0595] 5-Fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol. 4-Piridinametanol (7,9 g; 32,37 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (200 ml) e hidreto de sódio (60 % em óleo mineral; 2,89 g; 72,37 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Subseqüentemente, 1-bromo-2,5- difluoro-4-(metóxi-metóxi)benzeno (17,44 g; 68,92 mmol), dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (150 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 100 °C. A TLC mostrou uma conversão completa dentro de 15 minutos. Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi lavada várias vezes com H2O, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 2:1 em Et2O puro) para fornecer 4-[2- bromo-4-fluoro-5-(metoximetóxi)fenoximetil]-piridina (10,23 g; 29,81 mmol; 43,38 %), 1NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8,61 - 8,66 (m, 2H) 7,39 - 7,43 (m, 2H) 7,33 (d, J = 10,1 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 5,16 (s, 2H) 5,10 (s, 2H) 3,49 (s, 3H), que foi dissolvida em acetona (153 ml). À esta mistura de reação foi adicionado brometo de benzila (4,46 ml; 37,26 mmol) e a mistura foi agitado durante a noite a 40 oC. Subseqüentemente, a mistura foi concentrada sob vácuo produzindo brometo de 1- benzil-4-[2-bromo-4-fluoro-5-(metoximetóxi)fenóxi)-metil)piridin-1-io (17,29 g; 99 %), que foi dissolvido em MeOH (200 ml). À esta mistura de reação esfriada (-10 oC) foi adicionado boroidreto de sódio (2,8 g; 74,12 mmol). Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante 4 horas. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e Et2O. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer o produto: 1-benzil-4-[2-bromo-4-fluoro-5- (metoximetóxi)fenoximetil]-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (8,47 g; 67,8 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,23 - 7,37 (m, 6H) 6,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 5,80 - 5,83 (m, 1H) 5,18 (s, 2H) 4,43 (s, 2H) 3,60 (s, 2H) 3,51 (s, 3H) 3,03 (br. s., 2H) 2,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H) 2,24 - 2,29 (m, 2H). Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+438,1.
[0596] À uma mistura intesivamente submetida ao tratamento de retirada de gás de 1-benzil-4-[2-bromo-4-fluoro-5-(metóxi-metóxi)fenoximetil]-1,2,3,6-tetraidropiridina (5,78 g; 13,25 mmol) em benzeno (75 ml) foi adicionado subseqüentemente, 2,2’- azobis(2-metilpropionitrila) (0,09 g; 0,53 mmol) e hidreto de tri-n-butilestanho (5,36 ml; 19,87 mmol; 1,5 eq). A mistura de reação (dividida em 5 bateladas) foi aquecida sob condições de microondas (usando carboneto de silício) durante 1 hora a 175 oC. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 2:1). O resíduo foi dissolvido em Et2O (150 ml) e lavado 25 ml de KF aquoso a 10 %, secado e concentrado para fornecer o produto: 1’-benzil-5-fluoro-6-(metoximetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (3,80 g; 80,26 %), 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,24 - 7,36 (m, 5H) 6,86 (d, J = 10,3 Hz, 1H) 6,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 5,14 - 5,17 (m, 2H) 4,35 (s, 2H) 3,53 (s, 2H) 3,51 (s, 3H) 2,83 - 2,91 (m, 2H) 1,98 - 2,07 (m, 2H) 1,91 (td, J = 12,6, 3,8 Hz, 2H) 1,67 - 1,73 (m, 2H). Rt 1,13 min (Sistema B), [M + H]+358,2, que foi dissolvido em 1,2- dicloroetano (20 ml) a 0 oC. Subseqüentemente, Cloroformiato de 1-cloroetila (0,82 ml; 7,55 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora (em RT). Metanol (20 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite e concentrada sob vácuo para fornecer 5-fluoro-6-(metoximetóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina] (0,83 g; 90 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,20 (br. s., 1H) 9,00 (br. s., 1H) 7,02 (d, J = 10,3 Hz, 1H) 6,75 (d, J = 6,7 Hz, 1H) 5,19 (s, 2H) 4,48 (s, 2H) 3,22 - 3,42 (m, 5H) 2,89 - 3,03 (m, 2H) 1,99 - 2,10 (m, 2H) 1,80 (d, J = 14,1 Hz, 2H), que foi colocada em suspensão em ácido clorídrico (25 ml, 1M) e 25 ml de etanol. A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 1 hora. O resíduo foi concentrado sob vácuo, produzindo o sal de cloridreto de 5-Fluoro-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol (0,68 g), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,90 (s., 1H), 9,05 (br. s., 1H), 8,85 (br. s., 1H), 6,91 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,26 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,87 - 3,02 (m, 2H), 1,92 - 2,05 (m, 2H), 1,77 (d, J = 14,2 Hz, 2H), que foi filtrado através de um cartucho de extração de fase sólida com ácido tósico, lavagem com MeOH, e eluição com 2 N NH3/MeOH. O produto foi concentrado para fornecer 5-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-6-ol (0,57 g; 97 %). Rt 0,41 min (Sistema B), [M + H]+224,2
[0597] De uma maneira similar e como descrito para o composto 29, 5-fluoro-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol foi convertido em 3-{5-fluoro-6-hidróxi-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila, 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 6,79 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,88 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,02 - 2,10 (m, 2H), 1,83 - 1,92 (m, 2H), 1,68 - 1,75 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Subseqüentemente, seguido pela química de Mitsunobu e hidrólise (como descrito para o composto 270), para fornecer os seguintes compostos:
[0598] Composto 289. Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-5-fluoro-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,54 - 7,60 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,17 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,86 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 1,83 (td, J = 12,7, 3,6 Hz, 2H), 1,62 (d, J = 12,7 Hz, 2H). Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+454,1
[0599] Composto 290. Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-5-fluoro-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,37 (d, J =4,4 Hz, 2H) 7,26 - 7,31 (m, 1H) 7,16 (d, J = 10,7 Hz, 1H) 6,89 (d, J = 6,9 Hz, 1H) 5,16 (s, 2H) 4,38 (s, 2H) 2,85 (d, J = 11,7 Hz, 2H) 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2H) 2,59 (t, J = 7,0 Hz, 2H) 2,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H) 2,04 (t, J = 11,7 Hz, 2H) 1,83 (td, J = 12,6, 3,3 Hz, 2H) 1,61 (d, J = 12,6 Hz, 2H) 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Rt 1,39 min (Sistema B), [M + H]+448,6
[0600] Composto 336. Ácido 3-[5-Fluoro-6-(hexilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6,78 - 7,03 (m, 1H) 6,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H) 4,45 (br. s., 2H) 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 3,20 - 3,61 (m, 4H) 2,96 - 3,19 (m, 2H) 2,89 (t, J = 7,7 Hz, H) 2,23 (m, 2H) 1,86 (d, J = 13,1 Hz, 2H) 1,62 - 1,74 (m, 2H) 1,21 - 1,46 (m, 6H) 0,87 (t, J = 6,4 Hz , 3H)
Figure img0058
[0601] 7-Cloro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol. Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de 5-Fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-6-ol (ver o composto 289), partindo de 1-bromo-3-cloro-2-fluoro-4-(metóxi- metóxi)benzeno com rendimento comparáveis ou melhores. Alguns exemplos para ilustrar são:
[0602] 4-[6-bromo-2-cloro-3-(metoximetóxi)fenoximetil]piridina (76 %), 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8,62 - 8,68 (m, 2H), 7,50 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,52 (s, 3H).
[0603] 1-benzil-4-[6-bromo-2-cloro-3-(metoximetóxi)fenoximetil]-1,2,3,6-tetra- hidropiridina (74 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,23 - 7,39 (m, 6H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,85 - 5,88 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,04 - 3,08 (m, 2H), 2,67 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,42 - 2,48 (m, 2H)
[0604] 7-cloro-6-(metoximetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (100 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,20 (br. s., 1H), 9,00 (br. s., 1H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,28 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,90 - 3,03 (m, 2H), 2,07 (td, J = 13,1, 4,2 Hz, 2H), 1,84 (d, J = 14,3 Hz, 2H).
[0605] 7-Cloro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 6,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 4,43 (s, 2H) 2,86 - 2,92 (m, 2H) 2,48 - 2,55 (m, 2H) 1,66 (dt, J = 11,6, 4,2 Hz, 2H) 1,84 (d, J = 13,0 Hz, 2H). Rt 0,60 min (Sistema B), [M + H]+240,1.
[0606] De uma maneira similar e como descrito para o composto 29, 7-cloro-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6-ol foi convertido em 3-{7-cloro-6-hidróxi-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila. Subseqüentemente, seguido pela química de Mitsunobu e hidrólise (como descrito para composto 270), para fornecer os seguintes compostos:
[0607] Composto 291. Ácido 3-{7-Cloro-6-[(2-cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,31 - 7,38 (m, 2H) 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 7,06 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H) 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 5,34 (s, 2H) 4,48 (s, 2H) 2,84 - 2,91 (m, 2H) 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H) 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H) 2,03 - 2,13 (m, 3H) 1,85 (t, J = 11,5 Hz, 2H) 1,68 (d, J = 12,8 Hz, 2H) 0,88 - 0,95 (m, 2H) 0,67 - 0,73 (m, 2H). Rt 1,48 min (Sistema B), [M + H]+ 476,2
[0608] Composto 292. Ácido 3-(7-Cloro-6-{[2-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,36 - 7,43 (m, 1H), 7,07 - 7,19 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,87 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,72 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,79 - 1,89 (m, 2H), 1,67 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Rt 1,43 min (Sistema B), [M + H]+448,2
Figure img0059
[0609] 3-[6-(acetilsulfanil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperi-dine]-1’-il]- propanoato de terc-butila. À uma solução de 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila (7,9 g, 23,7 mmol) em 15 ml de clorofórmio, foi adicionada trietilamina (4,93 ml; 35,54 mmol), 4-dimetilaminopiridina (290 mg, 2,37 mmol) e uma solução de trifluorometanossulfonimida (10,16 g, 28,43 mmol) dissolvida em 5 ml de clorofórmio. A mistura de reação resultante foi aquecida, em 60 oC, e agitada durante a noite. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, seguido por uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer 3-{6-[(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (9,5 g; 86 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,2 e 2,3Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,85 - 2,94 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,6Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,6Hz, 2H), 2,02 - 2,10 (m, 2H), 1,86 - 1,97 (m, 2H), 1,72 - 1,75 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
[0610] À uma solução expurgada de nitrogênio de 3-{-{6- [(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (1,4 g, 3,01 mmol) em tolueno (30 ml) foi adicionado (R)-1-[(1Sp)-2- (dicicloexilfosfino)ferrocenil]etildi-ter-butilfosfina (Strem chemicals; cataloque number 88733), (CyPF-t-Bu) (83,4 mg; 0,15 mmol), seguido por tris-(dibenzilidenaceton)- dipaládio(0) (68,85 mg; 0,08 mmol). Esta mistura foi agitada durante 5 min. Subseqüentemente, tioacetato de potássio (0,69 g; 6,02 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 110 oC durante 24 horas. Subseqüentemente, a mistura de reação foi esfriada, diluída com Et2O e filtrada. A camada orgânica remanescente foi secada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer 3-[6- (acetilsulfanil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (0,95 g; 80 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,14 (d, J = 8Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,86-2,94 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8Hz, 2H), 2,44 (t, J = 8Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,02-2,11 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,721,79 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Rt 1,53 min (Sistema B), [M + H]+538,0
Figure img0060
[0611] 3-(6-{[(2,6-dicloro-3-metóxi)fenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. Sob esfriamento com banho de gelo, uma solução de NaOH (22 mg; 0,55 mmol) em 5 EtOH (5 ml) foi adicionada a 3-[6- (acetil-sulfanil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (0,18 g; 0,46 mmol) dissolvida em EtOH (5 ml) e a agitação continuou durante 30 minutos em que LCMS mostrou a desproteção completa da S-acetila. À esta mistura de reação foi adicionado 1,3-dicloro-2-(clorometil)-4-metoxibenzeno (160 mg; 0,53 mmol) dissolvido em EtOH (2 ml) e agitado durante mais 20 minutos a 0 oC. Subseqüentemente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica remanescente foi secada (Na2SO4), e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer 3-(6-{[2,6-dicloro-3- metóxi)fenil]metilsulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato 220 mg; 80 %.
[0612] O 1,3-dicloro-2-(clorometil)-4-metoxibenzeno requerido foi obtido de (o anteriormente descrito) (2,6-dicloro-3-metoxifenil)metanol usando cloreto de tionila (14 eq) em benzeno (75 %).
[0613] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar. Os cloretos benzílicos correspondentes foram obtidos dos alcoóis benzílicos anteriormente mencionados:
[0614] 3-(6-{[(4-butil-2,6-diclorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0615] 3-(6-{[(2-cloro-6-etilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0616] 3-(6-{[(2-cloro-6-ciclopropilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0617] 3-(6-{[(2,6-dicloro-3-etilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0618] 3-(6-{[(2,4,6-triclorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0619] 3-(6-{[(2,6-diclorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0620] 3-(6-{[(2-clorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila.
[0621] 3-(6-{[(2-metilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila.
[0622] 3-[6-(benzilsulfanil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0623] 3-(6-{[(2-ciclopropil-6-fluorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0624] 3-[6-({[2-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]metil}sulfanil)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila.
Figure img0061
[0625] Composto 138. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2,6-Dicloro-3- metóxi)fenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3- (6-{[(2,6-dicloro-3-metóxi)fenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila (190 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 48 horas em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (144 mg, 82 %). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+482,0
[0626] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0627] Composto 139. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(4-Butil-2,6- diclorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0628] Rt 1,75 min (Sistema B), [M + H]+508,0
[0629] Composto 140. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2-Cloro-6-etilfenil)metil]sulfanil}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,73 (bs, 1H), 10,27 (bs, 1H), 7,19-7,35 (m, 3H), 7,06 (bs, 1H), 6,94 (d, J = 8Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,50 (bs, 2H)m 4,31 (s, 2H), 3,27-3,54 (m, 4H), 2,99-3,15 (m, 2H), 2,85 (t, J = 8Hz, 2H), 2,66-2,74 (m, 2H), 2,12-2,26 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 1,18 (t, J = 8Hz, 3H).
[0630] Composto 141. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2-Cloro-6- ciclopropilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,82 (bs, 1H), 9,91 (bs, 1H), 7,36 (d, J = 8Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8Hz, 1H), 7,13 (bs, 1H), 7,03 (t, J = 8Hz, 2H), 6,96 (d, J = 2Hz, 1H), 4,56 (bs, 4H), 3,37-3,59 (m, 4H), 3,19-3,25 (m, 2H), 2,88 (t, J = 8Hz, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,09-2,13 (m, 1H), 1,92-1,99 (m, 2H), 0,96-1,12 (m, 2H), 0,64-0,80 (m, 2H). Rt 1,52 min (Sistema B), [M + H]+458,0.
[0631] Composto 142. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2,6-Dicloro-3- etilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0632] Rt 1,57 min (Sistema B), [M + H]+480,0
[0633] Composto 143. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2,4,6-Triclorofenil)metil]sulfanil}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,82 (bs, 1H), 10,09 (bs, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,05 (bs, 1H), 6,94 (d, J = 8Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2Hz, 1H), 4,50 (bs, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,26-3,54 (m, 4H), 2,99-3,12 (m, 2H), 2,83 (t, J = 8Hz, 2H), 2,10-2,22 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H). Rt 1,55 min (Sistema B), [M + H]+487,9
[0634] Composto 144. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2,6-Diclorofenil)metil]sulfanil}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,55 (bs, 1H), 10,18 (bs, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (bs, 1H), 6,95 (bd, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,50 (bs, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,27- 3,54 (m, 4H), 2,99-3,12 (m, 2H), 2,84 (t, J = 8Hz, 2H), 2,09-2,24 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H). Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+451,9
[0635] Composto 145. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2-Clorofenil)metil]sulfanil}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,82 (bs, 1H), 10,00 (bs, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,03 (bs, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,47 (bs, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,18-3,55 (m, 4H), 2,97-3,12 (m, 2H), 2,83 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,06-2,21 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H). Rt 2,31 min (Sistema B), [M + H]+418,0.
[0636] Composto 146. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2-Metilfenil)metil]sulfanil}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0637] Rt 1,72 min (Sistema B), [M + H]+398,1
[0638] Composto 147. Cloridreto de ácido 3-[6-(Benzilsulfanil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm
[0639] Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+384,1
[0640] Composto 293. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2-Ciclopropil-6- fluorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,73 (br s, 1H), 10,27 (br s, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 6,97-7,06 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,25-3,53 (m, 4H), 3,01-3,13 (m, 2H), 2,83 (t, J = 8Hz, 2H), 2,112,22 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 1H), 1,87 (d, J = 8Hz, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H), 0,64-0,68 (m, 2H). Rt 1,47 min (Sistema B), [M + H]+442,2.
[0641] Composto 294. Cloridreto de ácido 3-[6-({[2-Fluoro-6-(propan-2- il)fenil]metil}sulfanil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,27-7,46 (m, 1H), 6,93-7,14 (m, 5H), 4,50 (br s, 2H), 4,22 (br s, 2H), 3,32-3,53 (m, 4H), 3,12-3,17 (m, 2H), 2,81-2,86 (m, 3H), 2,13-2,18 (m, 2H), 1,85-1,91 (m, 2H), 1,16 (d, J = 8Hz, 6H). Rt 1,48 min (Sistema B), [M + H]+444,3.
Figure img0062
[0642] 3-{7-fluoro-6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}- propanoato de terc-butila foi convertido em 3-[6-(acetilsulfanil)-7-fluoro-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila, 1H NMR (400 MHz, CDCl3- d) δ ppm 6,86-6,94 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 2,88-2,94 (m, 2H), 2,67-2,72 (t, J = 8Hz, 2H), 2,44 (t, J = 8Hz, 5H), 2,01-2,10 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 2H), 1,78-1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) e convertido nos seguintes compostos (de uma maneira similar e como descrito para o composto 138):
[0643] Composto 295. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2,6-Diclorofenil)metil]sulfanil}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,64 (br s, 1H), 9,82 (br s, 1H), 7,47 (d, J = 8Hz, 2H), 7,31-7,36 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 6,88-6,91 (m, 1H), 4,64 (br s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,31-3,52 (m, 4H), 3,03-3,12 (m, 2H), 2,82 (t, J = 8Hz, 2H), 2,11-2,19 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 2H). Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+470,1.
[0644] Composto 296. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2-Cloro-6-etilfenil)metil]sulfanil}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm12,64 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 7,18-7,32 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 1H), 6,876,94 (m, 1H), 4,63 (br s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,25-3,54 (m, 4H), 2,96-3,13 (m, 2H), 2,83 (t, J = 8Hz, 2H), 2,63-2,72 (m, 2H), 2,11-2,20 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 2H), 1,15 (t, J = 8Hz, 3H). Rt 1,67 min (Sistema B), [M + H]+464,1 .
[0645] Composto 297. Cloridreto de ácido 3-[7-Fluoro-6-(pentilsulfanil)-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,63 (br s, 1H), 10,27 (br s, 1H), 6,94-6,99 (m, 2H), 6,89-6,92 (m, 1H), 4,63 (br s, 2H), 3,26-3,54 (m, 4H), 2,91 (t, J = 8Hz, 2H), 2,85 (t, J = 8Hz, 2H), 2,14-2,25 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 1,50-1,59 (m, 2H), 1,23-1,40 (m, 6H), 0,91 (t, J = 8Hz, 3H). Rt 1,43 min (Sistema B), [M + H]+382,7 .
Figure img0063
[0646] Os seguintes compostos, partindo de 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metil-propanoato de terc-butila, foram obtidos de acordo com o procedimento descrito para o composto 138.
[0647] Os cloretos benzílicos correspondentes foram obtidos dos anteriormente descritos álcoois benzílicos:
[0648] Composto 148. Cloridreto de ácido 2-Metil-3-(6-{[(2,4,6- triclorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,00 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,06 (d, J = 8Hz, 1H), 7,18 (bs, 1H), 7,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,61 (bs, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,413,65 (m, 4H), 3,16-3,27 (m, 2H), 3,07-3,14 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,35 (d, J = 8Hz, 3H). Rt 1,65 min (Sistema B), [M + H]+502,0.
[0649] Composto 149. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2,6-Dicloro-3- metoxifenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2- metilpropanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,91 (bs, 1H), 9,82 (bs, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (bs, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2Hz, 1H), 4,49 (bs, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,42-3,55 (m, 3H), 2,98 (m, 4H), 2,182,29 (m, 2H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,24 (d, J = 8Hz, 3H).
[0650] Composto 150. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2,6-Dicloro-4-metilfenil)metil]sulfanil}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico. Rt 1,55 min (Sistema B), [M + H]+487,9
[0651] Composto 151. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2-Cloro-6-etilfenil)metil]sulfanil}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico. Rt 1,57 min (Sistema B), [M + H]+460,1
[0652] Composto 152. Cloridreto de ácido 3-[6-({[2-Cloro-6-(propan-2- il)fenil]metil}sulfanil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,82 (bs, 1H), 9,82 (bs, 1H), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,01-7,09 (bs, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,49 (bs, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,31-3,52 (m, 4H), 2,99-3,21 (m, 4H), 2,19-2,33 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 1,24 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 8 Hz, 6H).
[0653] Composto 153. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2,6-Diclorofenil)metil]sulfanil}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico.
[0654] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,82 (bs, 1H), 9,82 (bs, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (bs, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,49 (bs, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,30-3,53 (m, 4H), 2,98-3,17 (m, 3H), 2,18-2,35 (m, 2H), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,24 (d, J = 8 Hz, 3H).
[0655] Composto 298. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2-Cloro-6- ciclopropilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2- metilpropanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm12,87 (br s, 1H), 9,80 (br s, 1H), 7,31 (d, J =4Hz,1H), 7,23 (t, J =4Hz, 1H), 7,04 (br s,1H), 6,98 (t, J =4Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,46 (s, 4H), 3,30-3,55 (m, 4H), 3,00-3,15 (m, 3H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,23 (d, J =4Hz, 3H), 0,91-0,95 (m, 2H), 0,66-0,70 (m, 2H). Rt 1,58 min (Sistema B), [M + H]+472,1
Figure img0064
[0656] Composto 154. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2-Clorofenil)metano]sulfonil}-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-(6-{[(2- clorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (237 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4M em 1,4- dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 5 minutos em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração. A este sal de HCl salt, dissolvido em MeOH (7,50 ml) a 0 oC, foi adicionado peroximonossulfato de potássio (922 mg; 1,50 mmol) em H2O (7,50 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 2 hora. Subseqüentemente, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 % e salmoura. A camada orgânica remanescente foi secada (Na2SO4), e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer 3-(6-{[(2- clorofenil)metano]sulfonil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (220 mg; 72,5 %) que foi dissolvido em uma solução de HCl 4M em 1,4- dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 48 horas na RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (150 mg, 70 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,55 (bs, 1H), 10,27 (bs, 1H), 7,24-7,44 (m, 6H), 7,08 (s, 1H),, 4,74 (s, 2H), 4,59 (br s, 2H), 3,24-3,54 (m, 4H), 3,01-3,14 (m, 2H), 2,81-2,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,15-2,28 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H). Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+450,0
[0657] O seguinte composto foi obtido de acordo com uma maneira similar:
[0658] Composto 299. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2,6-Diclorofenil)metano]sulfonil}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,64 (br s, 1H), 10,27 (br s, 1H), 7,52 (d, J = 8Hz, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,26-3,56 (m, 4H), 3,01-3,16 (m, 2H), 2,84 (t, J = 8Hz, 2H), 2,17-2,28 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 2H). Rt 1,24 min (Sistema B), [M + H]+484,1
Figure img0065
[0659] Composto 300. Cloridreto de ácido 3-(6-{[(2,6-Diclorofenil)metano]sulfinil}- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Ao cloridreto de 3-(6-{[(2,6- diclorofenil)-metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-propanoato de terc-butila (210 mg, 0,41 mmol), dissolvido em MeOH (7,50 ml) a 0 oC, foi adicionado peroximonossulfato de potássio (254 mg; 0,41 mmol) em H2O (7,50 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 2 hora. Subseqüentemente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 % e salmoura. A camada orgânica remanescente foi secada (Na2SO4), e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 95:5) para fornecer 3-(6-{[(2,6-diclorofenil)metano]sulfinil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila (130 mg), que foi dissolvido em 2M NaOH aquoso (1 ml; 2 mmol) e etanol (10 ml). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 60 oC e subseqüentemente esfriada para 0 oC. À esta mistura de reação foi adicionado HCl aquoso (2 ml; 1 mol/l), por gotejamento, após o que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com salmoura saturada e diclorometano. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (duas vezes). Subseqüentemente, a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo, seguido por tratamento com iPr2O. O precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com iPr2O e secado sob vácuo para produzir o produto (100 mg; 70 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm7,57 (d, J = 8Hz, 2H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,03-7,09 (m, 2H), 4,56 (d, J = 12Hz, 3H), 4,39 (d, J = 12Hz, 1H), 2,92-3,01 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8Hz, 2H), 2,48 (t, J = 8Hz, 2H), 2,15-2,23 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 2H). Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+468,1
Figure img0066
[0660] 3-{6-iodo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc- butila.
[0661] À uma solução expurgada de nitrogênio de 3-{-{6- [(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (5 g, 10,74 mmol) e hexa-N-butilditin (12,46 g; 21,48 mmol) em 1,4- dioxano (25 ml) foi adicionado cloreto de lítio (2,28 g; 53,7 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0). Esta mistura foi agitada durante 72 horas a 108 oC. Subseqüentemente, a mistura de reação foi esfriada, diluída com Et2O e extraída com uma solução de KF em H2O (5 mol/l). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:3) para fornecer 3-[6-(tributilstannil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (4,29 g; 66 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,85 - 2,94 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,8 Hz, 2H) ,2,45 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,02 - 2,12 (m, 2H), 1,93 - 2,01 (m, 2H), 1,72 - 1,77 (m, 2H), 1,47 - 1,68 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,26 - 1,39 (m, 6H), 0,99 - 1,04 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 9H). À uma solução esfriada com banho de gelo de 3-[6-(tributilstannil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il]propanoato de terc-butila (3 g; 4,95 mmol), dissolvida em THF (50 ml), foi adicionada N-iodossuccinimida (1,67 g; 7,42 mmol) (aos poucos). A mistura de reação resultante foi agitada durante 75 minutos (a 0 oC). Subseqüentemente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e Na2S2O3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer 3-{6-iodo-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (1,55 g: 70 %). Rt 1,32 min (Sistema B), [M + H]+444,0
[0662] 3-{6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila foi preparado a partir de 3-[6-(tributilstannil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanoato de uma maneira similar, usando N-bromossuccinimida (57 %).
[0663] 3-{6-[(2-metilfenil)sulfanil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. À uma solução expurgada de nitrogênio de 3-{6-iodo-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (0,2 g, 0,43 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 ml) foi adicionado 2-metilbenzeno-1-tiol (0,05 ml; 0,43 mmol) e carbonato de potássio (118 mg; 0,86 mmol) e finalmente iodeto de cobre(I) (9 mg; 0,045 mmol). Esta mistura foi agitada durante 24 horas a 93 oC. 2-Metilbenzeno-1-tiol adicional (0,01 ml) e iodeto de cobre(I) (10 mg) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante mais 4 horas. Subseqüentemente, a mistura de reação foi esfriada, diluída com EtOAc e extraída com uma solução de NH4Cl saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer 3-{6-[(2-metilfenil)sulfanil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila (0,14 g; 74 %). Rt 1,47 min (Sistema B), [M + H]+444,1
[0664] O seguinte composto foi obtido de acordo com uma maneira similar:
[0665] 3-{6-[(2,6-diclorofenil)sulfanil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0666] 3-{6-[(2-metilbenzeno)sulfonil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. Este composto foi preparado a partir de 3-{6-[(2- metilfenil)sulfanil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc- butila usando a metodologia do composto 154.
[0667] 3-{6-[(2,6-diclorobenzeno)sulfonil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila. À uma solução de 3-[6-(tributilstannil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (450 mg; 0,74 mmol), dissolvida em THF (15 ml), foi adicionado n-butillítio (0,45 ml; 2,50 mol/l; 1,11 mmol), a -78 °C. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. Subseqüentemente, uma solução de fluoreto de 2,6-diclorobenzeno-1-sulfonila (0,2 g; 0,87 mmol), dissolvida em THF (7 ml), foi adicionada em -78 °C. A mistura resultante foi agitada e deixada aquecer para a RT durante a noite. A reação foi extinta mediante a adição de uma solução aquosa saturada de NaH4Cl. A mistura resultante foi extraída com Et2O e lavada com 10 ml de KF (10 % em H2O). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer o produto (75 mg; 19 %) Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+525,9
[0668] O seguinte composto foi obtido de acordo com uma maneira similar:
[0669] 3-[6-(benzenosulfonil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}- propanoato de terc-butila.
[0670] Composto 155. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Metilfenil)sulfanil]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-{6-[(2-metilfenil)sulfanil]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (120 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 48 horas na RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (90 mg, 82 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,73 (bs, 1H), 10,27 (bs, 1H), 7,18-7,38 (m, 4H), 7,08 (bs, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,48 (bs, 2H), 3,23-3,55 (m, 4H), 2,953,15 (m, 2H), 2,80-2,88 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,08-2,23 (m, 2H), 1,84-1,93 (m, 2H). Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+384,1
[0671] O seguinte composto foi obtido de acordo com uma maneira similar:
[0672] Composto 156. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)sulfanil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,73 (bs, 1H), 10,18 (bs, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (bs, 1H), 6,59 (dd, J = 8 e 2 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,47 (bs, 2H), 3,25-3,53 (m, 4H), 2,96-3,11 (m, 2H), 2,82 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,06-2,18 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H). Rt 1,39 min (Sistema B), [M + H]+437,9.
[0673] Composto 157. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Metilbenzeno)sulfonil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0674] Rt 1,21 min (Sistema B), [M + H]+416,0
[0675] Composto 158. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Diclorobenzeno)sulfonil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0676] Rt 1,63 min (Sistema B), [M + H]+469,9
[0677] Composto 159. Cloridreto de ácido 3-[6-(Benzenosulfonil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+384,1
Figure img0067
[0678] 3-{6-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila. i. À uma solução de brometo de (bromometil)trifenilfosfônio (23,92 g; 54,85 mmol), dissolvida em THF (150 ml) foi adicionado uma suspensão de terc-butóxido de potássio (6,16 g; 54,85 mmol) em THF (50 ml), a -78 °C (Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 851). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas. Subseqüentemente, uma solução de 2,6-diclorobenzaldeído (8 g; 45,71 mmol), dissolvida em THF (50 ml), foi adicionada por gotejamento a -78 °C. A mistura resultante foi agitada e deixada aquecer para a RT durante a noite. A reação foi extinta mediante a adição de uma solução aquosa saturada de NaH4Cl. A mistura resultante foi extraída com Et2O e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2,hexanos) para fornecer 2-[(E)-2-bromoetenil]-1,3-diclorobenzeno (7,22 g; 62 %) 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 - 7,20 (m, 2H), 6,97 (d, J = 14,2 Hz, 1 H)
[0679] À uma mistura expurgada com nitrogênio de 2-[(E)-2-bromoetenil]-1,3- diclorobenzeno (7,22 g; 28,66 mmol) em 1,4-dioxano (200 ml), foi adicionado subseqüentemente, Bis(pinacolato)diboro (8,01 g; 31,52 mmol), acetato de potássio (8,44 g; 85,97 mmol), complexo de 1’,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno paládio(II)dicloreto diclorometano (0,7 g; 0,86 mmol) e 1’,1’-bis(difenilfosfino)- ferroceno (adicional) (0,48 g; 0,86 mmol) A mistura resultante foi aquecida durante a noite (85 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:7) para fornecer de 2-[(E)-2-(2,6-dicloro-fenil)etenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (6,24 g; 72 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,39 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 18,8 Hz, H), 1,33 (s, 12H). À uma mistura de 2-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (2,5 g; 8,36 mmol) em MeOH (60 ml ) e água (15 ml), foi adicionado bifluoreto de potássio (4,57 g; 58,3 mmol) foi agitado na RT durante a noite. Subseqüentemente, os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo tratado com tolueno e concentrado sob vácuo. As últimas etapas foram repetidas três vezes para remover toda a água. O sólido obtido foi tratado com acetonitrila quente (20 ml) e a acetonitrila foi decantada. Isso foi repetido 3 vezes. As camadas de acetonitrila combiandas foram concentradas sob vácuo e o resíduo foi tratado com Et2O. O precipitado formado foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer o 2- [(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-trifluoroboronato de potássio (2,31 g, 99 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 6,08 - 6,17 (m, 1H).
[0680] À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-bromo- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (1,26 g; 3,18 mmol) e 2-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-ltrifluoroboronato de potássio (1,06 g, 3,82 mmol) em tolueno (45 ml) e água (15 ml), foi adicionado subseqüentemente, carbonato de césio (3,54 g; 10,87 mmol), e complexo de 1’,1’-bis(difenil-fosfino)- ferroceno paládio(II)dicloreto diclorometano (0,13 g; 0,16 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite (100 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1 seguido por 2:1) para fornecer 3-{6-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila (1,04 g; 67 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 - 7,15 (m, 6H), 4,40 (s, 2H), 2,88 - 2,94 (m, 2H), 2,67 - 2,74 (m, 2H), 2,42 - 2,48 (m, 2H), 2,04 - 2,13 (m, 2H), 1,92 - 2,20 (m, 2H), 1,72 - 1,88 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Rt 1,58 min (Sistema B), [M + H]+488,1
[0681] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar. Os aldeídos são comercialmente disponíveis e ou descritos anteriormente:
[0682] 3-{6-[(E)-2-(2-clorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0683] 3-{6-[(E)-2-feniletenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}- propanoato de terc-butila.
[0684] 3-{6-[(E)-2-(4-fluorfenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0685] 3-{6-[(E)-2-(2,6-dicloro-3-etilfenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0686] 3-{6-[(E)-2-(2,6-dicloro-4-ciclopropilfenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0687] 3-{6-[(E)-2-(4-butil-2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0688] 3-{6-[(1Z)-3,3,3-trifluoro-2-fenilprop-1-en-1-il]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. O trifluoro[(1Z)-3,3,3-trifluoro-2-fenilprop-1- en-1il]boronato de potássio requerido foi preparado como se segue: 2,2,2-trifluoro-1- feniletan-1-ona foi convertida em [(1E)-1-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il]benzeno e [(1Z)-1-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il]benzeno (4:1) e de uma maneira similar como o 2-[(E)-2-bromoetenil]-1,3-diclorobenzeno. Esta mistura foi convertida em uma mistura do trifluoro[(1E e Z)-3,3,3-trifluoro-2-fenilprop-1-en-1il]boronatos de potássio, que foi reagida com 3-{6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila para fornecer uma mistura, que foi purificada (HPLC) para fornecer o composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,37 - 7,43 (m, 3 H), 7,27 - 7,31 (m, 2 H), 7,12 - 7,15 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 2,82 - 2,89 (m, 2 H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,97 - 2,07 (m, 2 H), 1,83 - 1,92 (m, 2 H), 1,63 - 1,69 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H). As condiçõe de HPLC foram: Chiralpak AD 20um, 60 mL/min. Eluentes heptano:EtOH (8:2).
Figure img0068
[0689] Composto 160. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2,6-Diclorofenil)etenil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-{6-[(E)-2-(2,6- diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc- butila (1,04 g, 2,13 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (20 ml; 4 mol/l; 80 mmol) e agitado durante 48 horas na RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,93 g, 89,4 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,70 (bs, 1H), 10,30 (bs, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 6,99 - 7,25 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,41 - 3,55 (m, 2H), 3,30 - 3,39 (m, 2H), 3,01 - 3,19 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,13 - 2,25 (m, 2H), 1,86 - 1,95 (m, 2H). Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+432,1
[0690] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar.
[0691] Composto 161. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2-Clorofenil)etenil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0692] Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+398,0
[0693] Composto 162. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-Feniletenil]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,64 (bs, 1H), 10,55 (bs, 1H), 7,59 (d, J = 8Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8Hz, 2H), 7,27 (t, J = 8Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,10-7,17 (m, 3H), 4,50 (bs, 2H), 3,28-3,52 (m, 4H), 3,01-3,18 (m, 2H), 2,86 (t, J = 8Hz, 2H), 2,16-2,28 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 2H).
[0694] Composto 163. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(4-Fluorfenil)etenil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,70 (bs, 1H), 10,10 (bs, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 2H), 7,04 - 7,28 (m, 7H), 4,49 (bs, 2H), 3,42 - 3,54 (m, 2H), 3,30 - 3,38 (m, 2H), 3,01 - 3,15 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,12 - 2,22 (m, 2H), 1,86 - 1,94 (m, 2H).
[0695] Composto 164. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2,6-Dicloro-3- etilfenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0696] Rt 1,54 min (Sistema B), [M + H]+460,0
[0697] Composto 165. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2,6-Dicloro-4- ciclopropilfenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0698] Rt 1,56 min (Sistema B), [M + H]+472,0
[0699] Composto 166. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(4-Butil-2,6- diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0700] Rt 1,70 min (Sistema B), [M + H]+488,0
[0701] Composto 167. Cloridreto de ácido 3-{6-[(1Z)-3,3,3-Trifluoro-2-fenilprop-1- en-1-il]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,70 (bs., 1 H), 9,60 (bs., 1 H), 7,41 - 7,52 (m, 5 H), 7,30 (s, 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 1 H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 3,48 - 3,56 (m, 2 H), 3,30 - 3,41 (m, 2 H), 3,02 - 3,20 (m, 2 H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,06 - 2,17 (m, 2 H), 1,94 (bd, J = 14,1 Hz, 2H). Rt 1,55 min (Sistema B), [M + H]+432,0
Figure img0069
[0702] 3-{6-[(E)-2-(2-Cloro-5-etilfenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0703] À uma solução de brometo de netiltrifenilfosfônio (5,77 g; 16,15 mmol), dissolvido em THF (25 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,81 g; 16,15 mmol) em THF (50 ml), a -78 °C (Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 851). A mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas. Subseqüentemente, uma solução de 2-cloro-5- etilbenzaldeído (2,27 g; 13,45 mmol) (obtida do anteriormente descrito 2-cloro-5- etilbenzaldeído mediante a oxidação (dióxido de manganês em acetonitrila (69 %)), dissolvida em THF (30 ml), foi adicionada por gotejamento a -78 °C. A mistura resultante foi agitada e deixada aquecer para a RT durante a noite. A reação foi extinta mediante a adição de uma solução aquosa saturada de NaH4Cl. A mistura resultante foi extraída com Et2O e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexanos) para fornecer 1-cloro-2-etenil-4-etilbenzeno (2,11 g; 94 %)
[0704] À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 1-cloro-2- etenil-4-etilbenzeno (2,1 g; 12,6 mmol) em diclorometano (50 ml), foi adicionado subseqüentemente éster pinacol de ácido vinilborônico (1,94 ml; 11,46 mmol) e Hoveyda-Grubbs catalyst 2ndgeneration (0,36 g; 0,57 mmol) (Tetrahedron, (65), 2009, 3130). A mistura resultante foi aquecida durante a noite (40 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, hexanos) para fornecer 2-[(E)-2-(2- cloro-5-etilfenil)etenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,32 g; 69 %), que foi usado como tal durante a conversão em 3-{6-[(E)-2-(2-cloro-5-etilfenil)etenil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila usando as condições similares como descrito para o precursor de composto 160.
[0705] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar.
[0706] 3-{6-[(E)-2-(2,5-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila.
[0707] 3-{6-[(E)-2-(3-metilfenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0708] 3-{6-[(E)-2-(2-fluorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
Figure img0070
[0709] Composto 168. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2-Cloro-5-etilfenil)etenil]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0710] 3-{6-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila (1,04 g, 2,13 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (20 ml; 4 mol/l; 80 mmol) e agitado durante 48 horas em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,93 g, 89,4 %). Rt 1,53 min (Sistema B), [M + H]+426,0.
[0711] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar.
[0712] Composto 169. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2,5-Diclorofenil)etenil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 10,20 (bs, 1H), 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,46 (m, 3H), 7,09 - 7,23 (m, 3H), 4,52 (bs, 2H), 3,46 - 3,56 (m, 2H), 3,26 - 3,35 (m, 2H), 3,00 - 3,14 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,16 - 2,30 (m, 2H), 1,85 - 1,95 (m, 2H). Rt 1,50 min (Sistema B), [M + H]+432,0.
[0713] Composto 170. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(3-Metilfenil)etenil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+ 378,1
[0714] Composto 171. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2-Fluorofenil)etenil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H), 7,78 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 - 7,40 (m, 8H), 4,50 (br. s., 2H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 3,26 - 3,39 (m, 2H), 3,00 - 3,14 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,16 - 2,32 (m, 2H), 1,83 -1,95 (m, 2H). Rt 1,34 min (Sistema B), [M + H]+382,1.
Figure img0071
[0715] Composto 301. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2-Cloro-6-fluorofenil)etenil]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. À uma solução expurgada de nitrogênio de 3-{-{6-[(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (600 mg, 1,29 mmol) e tributil-(etenil)stanano (0,37 ml; 1,29 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml) foi adicionado cloreto de lítio (164 mg; 3,87 mmol) seguido por tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (149 mg; 0,13 mmol) (Tetrahedron Letters, 48 (2007), 323-326). Esta mistura foi agitada em um banho de óleo pré-aquecido (110 oC) durante 70 min. Subseqüentemente, a mistura de reação foi esfriada, diluída com Et2O e filtrada. A camada orgânica foi lavada com 5 % KF aquoso, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer 3-{6- (etenil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (330 mg; 74,5 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm7,07 (d, J = 8Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8 e 2Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 10 e 10Hz, 1H), 5,68 (d, J = 18Hz, 1H), 5,19 (d, J = 10Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,86-2,93 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8Hz, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Durante o acoplamento cruzado Oxidative Heck (Synthesis (2010), 1399-1427), uma mistura de 3-{6-(etenil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (100 mg; 0,29 mmol), acetato de paládio (10 mg; 0,04 mmol), BIAN (bis(aril)acenaftequinodiimina) (J. Org. Chemistry in press (2011) (24 mg; 0,06 mmol) e ácido 2-cloro-6-fluorofenilborônico (76 mg; 0,44 mmol) foi dissolvida em 5 ml de N,N- dimetilformamida. A mistura de reação (frasco aberto) foi agitada durante a noite (90 oC). Acetato de paládio adicional (5 mg), BIAN (bis(aril)acenaftequinodiimina) (12 mg) e ácido 2-cloro-6-fluorofenilborônico (50 mg) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante mais 24 horas (90 oC). Subseqüentemente, a mistura de reação foi esfriada, diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer 3-{6-[(E)-2-(2-Cloro-6- fluorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc- butila (70 mg; 43,3 %). Rt 1,50 min (Sistema B), [M + H]+472,2, que foi convertido em cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)etenil]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-propanóico (69 %) (como descrito para o composto 168). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,73 (br s, 1H), 10,91 (br s, 1H), 7,107,41 (m, 8H), 4,51 (br s, 2H), 3,29-3,52 (m, 4H), 3,02-3,13 (m, 2H), 2,83 (t, J = 8Hz,  2H), 2,12-2,22 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 2H). Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+416,2
[0716] Composto 302. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2-Ciclopropil-6- fluorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-{6-[(E)-2- (2-bromo-6-fluorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}- propanoato de terc-butila (preparado de acordo com a síntese de composto 301), Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+518,5, foi reagido com ciclopropiltrifluoroboronato de potássio (Tetrahedron Letters, 2008, 4122-4124), usando as condições descritas para o composto 71 (53 %) para fornecer 3-{6-[(E)-2-(2-ciclopropil-6-fluorofenil)etenil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila . Rt 1,53 min (Sistema B), [M + H]+478,7, que foi convertido em cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2- ciclopropil-6-fluorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanóico (69 %) (como descrito para o composto 168). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11,73 (br s, 1H), 10,09 (br s, 1H), 7,39 (d, J = 16Hz, 1H), 7,04-7,22 (m, 6H), 6,91 (d, J = 8Hz, 1H), 4,52 (br s, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,03-3,13 (m, 2H), 2,85 (t, J = 8Hz, 2H), 2,09-2,25 (m, 5H), 1,87-1,95 (m, 2H), 0,97-1,02 (m, 2H), 0,70-0,74 (m, 2H). Rt 1,46 min (Sistema B), [M + H]+422,7
Figure img0072
[0717] 6-Bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]. 4-Piridinametanol (17,56 g; 160,9 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (150 ml) e hidreto de sódio (60 % em óleo mineral; 6,44 g; 160,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. Esta mistura foi subseqüentemente adicionada ao 1,4-dibromo-2-fluorobenzeno (20,43 g; 80,47 mmol), dissolvida em 1-metil-2- pirrolidinona (250 ml). A mistura de reação resultante foi aquecida para 100 °C. TLC apresentou uma conversão completa dentro de 5 minutos. Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi lavada várias vezes com H2O, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 2:1 para Et2O puro) para fornecer 4-(2,5- dibromofenoximetil)piridina (17,4 g; 63 %), que foi dissolvida em acetona (260 ml). À esta mistura de reação foi adicionado brometo de benzila (6,37 ml; 53,26 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite a 40 oC. Subseqüentemente, a mistura foi concentrada sob vácuo produzindo brometo de 1-benzil-4-(2,5- dibromofenoximetil)piridin-1-io (24,9 g; 95 %), que foi dissolvido em MeOH (225 ml). À esta mistura de reação esfriada (-10 oC) foi adicionado boroidreto de sódio (4,51 g; 119,50 mmol). Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante 4 horas. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e Et2O. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto: 1-benzil-4-(2,5-dibromofenoximetil]-1,2,3,6-tetraidropiridina (19,78 g; 94 %). Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+437,8.
[0718] À uma mistura intesivamente submetida ao tratamento de retirada de gás de 1-benzil-4-(2,5-dibromofenóxi-metil]-1,2,3,6-tetraidropiridina (8 g; 18,3 mmol) em 75 ml de benzeno foi adicionado subseqüentemente, 2,2’-azobis(2-metilpropionitrila) (0,12 g; 0,73 mmol) e hidreto de tri-n-butilestanho (7,4 ml; 27,45 mmol). A mistura de reação foi aquecida durante 72 horas a 115 oC. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi diluída com Et2O e lavada com 10 % KF aquoso. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna repetida (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto: 1’-benzil-6-bromo-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina] (1,3 g; 20 %), 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,24 - 7,35 (m, 5H), 6,97 - 7,02 (m, 2H), 6,91 - 6,94 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,85 - 2,92 (m, 2H), 1,90 - 2,07 (m, 4H), 1,67 - 1,74 (m, 2H). Este produto foi dissolvido em 1,2- dicloroetano (20 ml) a 0 oC. Subseqüentemente, cloroformiato de 1-cloroetila (0,98 ml; 9,07 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos. A mistura de reação bruta foi concentrada sob vácuo. Tolueno (100 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada. Esta última etapa foi repetida duas vezes. MeOH (20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer cloridreto de 6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina] (1,1 g; 99 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,80 - 9,15 (m, 2H), 7,05 - 7,11 (m, 3H), 4,53 (s, 2H), 3,25 - 3,32 (m, 2H), 2,92 - 3,03 (m, 2H), 2,05 (dt, J = 13,6, 4,2 Hz, 2H), 1,78 - 1,85 (m, 2H). O produto foi dissolvido em MeOH (5 ml) e filtrado através de um cartucho de extração de fase sólida com ácido tósico, lavagem com MeOH, e eluição com 2 N NH3/MeOH. O produto foi concentrado para fornecer 6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (0,8 g). Rt 1,05 min (Sistema B), [M + H]+270,0
[0719] 4-{6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanoato de terc- butila. À uma suspensão de cloridreto de 6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina] (0,55 g; 1,81 mmol) em CH3CN (35 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0,75 g; 5,42 mmol), iodeto de potássio (0,36 g; 2,17 mmol), seguido por éster terc-butílico de ácido 4-bromo-butírico (0,48 g; 2,17 mmol). A mistura resultante foi aquecida em 65 °C durante a noite.
[0720] Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 2:1) para fornecer o produto (0,54 g, 72 %). 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,00 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 2,88 - 2,94 (m, 2H), 2,34 - 2,40 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,89 - 2,03 (m, 4H) 1,69 - 1,85 (m, 4H), 1,45 (s, 9 H). Rt 1,30 min (Sistema B), [M + H]+412,0.
[0721] 2-{6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acetato de terc- butila. À uma suspensão de cloridreto de 6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina] (0,55 g; 1,81 mmol) em CH3CN (35 ml) e carbonato de potássio (0,75 g; 5,42 mol) foi adicionado bromoacetato de terc-butila (0,42 g; 2,17 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 65 °C durante a noite.
[0722] Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada  orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto (0,46 g, 66,7 %). Rt 2,59 min (Sistema B), [M + H]+383,9
Figure img0073
[0723] 3-{6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metil- propanoato de terc-butila. À uma suspensão de cloridreto de 6-bromo-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina] (0,53 g; 1,74 mmol) em N,N-dimetilformamida (7 ml) foi adicionado metacrilato de terc-butila (0,57 ml; 3,48 mmol) e DBU (0,78 ml; 5,22 mmol) A mistura resultante foi aquecida para 140 °C em um frasco lacrado durante a noite.
[0724] Após o esfriamento para a RT a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O: hexanos 1:1) para fornecer o produto (436 mg, 61 %).
[0725] Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+412,0.
[0726] 4-{6-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}butanoato de terc-butila. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanoato de terc- butila (0,26 g; 0,63 mmol) e 2-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-ltrifluoroboronato de potássio (0,21 g, 0,76 mmol) em tolueno (9 ml) e água (3 ml), foi adicionado subseqüentemente, carbonato de césio (0,71 g; 2,17 mmol), e complexo de 1’,1’- bis(difenil-fosfino)-ferroceno paládio(II)di-cloreto diclorometano (26 mg; 0,03 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite (100 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1 seguido por 3:1) para fornecer 3-{6-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}butanoato de terc-butila (257 mg; 80 %). Rt 1,57 min (Sistema B), [M + H]+502,2
[0727] 2-{6-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}acetato de terc-butila. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acetato de terc-butila (244 mg; 0,59 mmol) e 2-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-ltrifluoroboronato de potássio (196 mg, 0,76 mmol) em tolueno (9 ml) e água (3 ml), foi adicionado subseqüentemente, carbonato de césio (0,65 g; 2 mmol), e complexo de 1’,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno paládio(II)di-cloreto diclorometano (24 mg; 0,03 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite (100 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1 seguido por 3:1) para fornecer 3-{6-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}butanoato de terc-butila (187 mg; 67 %). 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6,96 - 7,02 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,93 - 2,99 (m, 2H), 2,27 (dt, J = 12,5 e 2,5 Hz, 2H), 2,03 (dt, J = 12,5, 4,0 Hz, 2H), 1,68 - 1,76 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Rt 1,62 min (Sistema B), [M + H]+474,2.
[0728] 3-{6-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2- metilpropanoato de terc-butila (218 mg; 0,53 mmol) e 2-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]- ltrifluoroboronato de potássio (178 mg, 0,64 mmol) em tolueno (9 ml) e água (3 ml), foi adicionado subseqüentemente, carbonato de césio (520 mg; 1,59 mmol), e complexo de 1’,1’-bis(difenil-fosfino)-ferroceno paládio(II)di-cloreto diclorometano (22 mg; 0,03 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite (100 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:2) para fornecer 3-{6-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metil-propanoato de terc-butila (197 mg; 31,6 %). Rt 1,63 min (Sistema B), [M + H]+502,0.
[0729] Composto 172. Cloridreto de ácido 4-{6-[(E)-2-(2,6-Diclorofenil)etenil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico. 3-{6-[(E)-2-(2,6- diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanoato de terc- butila (257 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 48 horas em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (233 mg, 89,6 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,85 (bs., 1H), 9,90 (bs., 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 - 7,18 (m, 5H), 4,52 (bs., 2H), 3,41 - 3,55 (m, 2H), 3,00 - 3,17 (m, 4H), 2,24 - 2,40 (m, 4H), 1,84 - 2,01 (m, 4H). Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+446,0.
[0730] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar.
[0731] Composto 173. Cloridreto de ácido 2-{6-[(E)-2-(2,6-Diclorofenil)etenil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}acético. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,10 (bs., 1H), 10,30 (bs., 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 - 7,25 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 4,19 (bs., 2H), 3,50 - 3,58 (m, 2H), 3,19 - 3,31 (m, 2H), 2,20 - 2,31 (m, 2H), 1,87 - 1,95 (m, 2H). Rt 1,67 min (Sistema B), [M + H]+418,0.
[0732] Composto 174. Cloridreto de ácido 3-{6-[(E)-2-(2,6-Diclorofenil)etenil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico.
[0733] Rt 1,53 min (Sistema B), [M + H]+446,0.
Figure img0074
[0734] 4-{6-[2-(2,6-diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}butanoato de terc-butila. O [2-(2,6-diclorofenil)-ciclopropil]- ltrifluoroboronato de potássio requerido foi preparado como se segue: Ao diclorometano recentemente destilado (10 ml) foi adicionado Et2Zn (6,02 ml; 1 m/l em hexanos; 6,02 mmol) a 0 0C (J. Org. Chem., 69, (2), 2004, 327). À esta solução foi adicionado (muito lentamente) ácido trifluoroacético (0,46 ml; 6,02 mmol) dissolvido em diclorometano (20 ml). Logo que a adição estava completa (75 minutos), a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 0 0C. Subseqüentemente, uma solução de diodometano (0,48 ml; 6,02 mmol) dissolvida em diclorometano (10 ml) foi adicionada e a mistura de reação resultante foi agitada durante um adicional de 20 minutos a 0 0C. À esta mistura de reação foi adicionado 2-[(E)-2-(2,6-diclorofenil)etenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,9 g; 3,01 mmol) em diclorometano (10 ml), e deixada aquecer para a RT e agitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e diluída com EtOAc, filtrada e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:7) para fornecer 2-[2-(2,6-dicloro-fenil)ciclopropil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano.potássio (0,7 g; 74 %), que foi dissolvido em MeOH (8 ml) e água (2 ml). Subseqüentemente, bifluoreto de potássio (1,19 g; 15,21 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. Subseqüentemente, os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo tratado com tolueno e concentrado sob vácuo. As últimas etapas foram repetidas três vezes para remover toda a água. O sólido obtido foi tratado com acetonitrila quente (20 ml) e a acetonitrila foi decantada. Isso foi repetido 3 vezes. As camadas de acetonitrila combinadas foram concentradas sob vácuo e o resíduo foi tratado com Et2O. O precipitado formado foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer o [2-(2,6-diclorofenil)ciclopropil]- trifluoroboronato de potássio (0,41 g; 64 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,3 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,37 - 1,44 (m, 1H), 0,65-0,71 (m, 1H), 0,36-0,43 (m,1H), -0,09-0,01 (m,1H). À uma mistura expurgada com nitrogênio de 3- {6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanoato de terc-butila (0,26 g; 0,63 mmol) e [2-(2,6-diclorofenil)ciclopropil]-ltrifluoroboronato de potássio (0,22 g, 0,76 mmol) em tolueno (9 ml) e água (3 ml), foi adicionado subseqüentemente, carbonato de césio (0,71 g; 2,17 mmol), e complexo de 1’,1’-bis(difenil-fosfino)- ferroceno paládio(II)di-cloreto diclorometano (26 g; 0,03 mmol) (Org. Lett., Vol 6, No 3, 2004, 357). A mistura resultante foi aquecida durante a noite (100 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer 4-{6-[2-(2,6-diclorofenil)-ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}butanoato de terc-butila (268 mg; 82 %). Rt 1,61 min (Sistema B), [M + H]+516,0.
[0735] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar.
[0736] 2-{6-[2-(2,6-diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}acetato de terc-butila.
[0737] 3-{6-[2-(2,6-diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanoato de terc-butila.
[0738] 3-{6-[2-(2,6-diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0739] Para os seguintes compostos, os análogos de potássio requeridos de [2- (substituído-fenil)ciclopropil]-trifluoroboronatos foram obtidos através da seqüência descrita acima a partir dos análogos de 2-[(E)-2-(substituídofenil)etenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano correspondentes;
[0740] 3-[6-(2-fenilciclopropil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0741] 3-{6-[2-(2-fluorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila.
[0742] 3-{6-[2-(2-clorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,30-7,26 (m, 2 H) 7,04 - 7,13 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 7,7 e 1,6Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,6Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 - 2,24 (m, 1H), 1,92 - 2,16 (m, 5H), 1,72 - 1,79(m, 2H), 1,54 - 1,61 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,37 - 1,41 (m, 1H).
[0743] 3-{6-[2-(2-cloro-5-etilfenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
Figure img0075
[0744] Como um exemplo, os dados de NMR são fornecidos para A e B:
[0745] UM: 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,76 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0746] B :1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,1 e 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 (dt, J = 8,1 e 5,7 Hz, 1H) 1,26 (s, 12H), 1,15 - 1,23 (m, 4H), 1,00 - 1,06 (m, 1H), 0,15 - 0,23 (m, 1H)
[0747] 3-{6-[2-(4-butil-2,6-diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzo-furan-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0748] Composto 175. Cloridreto de ácido 4-{6-[2-(2,6-Diclorofenil)ciclopropil]-2H- espiro[1-benzo-furan-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico. 4-{6-[2-(2,6- diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanoato de terc- butila (268 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4M com 1,4-dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 48 horas na RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (239 mg, 92,7 %). Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+460,0.
[0749] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0750] Composto 176. Cloridreto de ácido 2-{6-[2-(2,6-Diclorofenil)ciclopropil]-2H- espiro[1-benzo-furan-3,4’-piperidina]-1’-il}acético.
[0751] Rt 1,70 min (Sistema B), [M + H]+431,9
[0752] Composto 177. Cloridreto de ácido 3-{6-[2-(2,6-Diclorofenil)ciclopropil]-2H- espiro[1-benzo-furan-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico.
[0753] Rt 1,53 min (Sistema B), [M + H]+460,0.
[0754] Composto 178. Cloridreto de ácido 3-{6-[2-(2,6-Diclorofenil)ciclopropil]-2H- espiro[1-benzo-furan-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (bs, 1H), 10,20 (bs, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1, 1H), 6,67 - 7,30 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,47 (bs, 2H), 3,42 - 3,55 (m, 2H), 3,21 - 3,42 (m, 2H), 2,95 - 3,14 (m, 2H), 2,86 (t, J = 8,3Hz, 2H), 2,08 - 2,28 (m, 4H), 1,82 - 1,95 (m, 2H), 1,54 - 1,62 (m, 1H), 1,32 - 1,41 (m, 1H). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+446,0.
[0755] Composto 179. Cloridreto de ácido 3-[6-(2-Fenilciclopropil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0756] Rt 1,33 min (Sistema B), [M + H]+378,2.
[0757] Composto 180. Cloridreto de ácido 3-{6-[2-(2-Fluorofenil)ciclopropil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,70 (bs, 1H), 10,90 (bs, 1H), 7,09-7,29 (m, 4H), 6,95-7,05 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,45 (bs, 2H), 3,38 - 3,56 (m, 2H), 3,24 - 3,39 (m, 2H), 2,96 - 3,20 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,12- 2,40 (m, 4H), 1,78 - 1,95 ( m, 2H), 1,41 - 1,55 (m, 2H). Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+396,0.
[0758] Composto 181. Cloridreto de ácido 3-{6-[2-(2-Clorofenil)ciclopropil]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H), 7,46 (d, J =4,1 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,12 - 7,34 (m, 3H), 6,93-7,08 (m, 1H), 6,82 (d, J = 6,2Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,48 (bs, 2H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 3,26 - 3,39 (m, 2H), 3,00 - 3,14 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,7 Hz, 2H) 2,32 - 2,42 (m, 1H) 2,08 - 2,32 (m, 3H) 1,81 - 1,95( m, 2H) 1,49 - 1,56 (m, 1H), 1,39 - 1,49 (m, 1H). Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+412,0.
[0759] Composto 182. Cloridreto de ácido 3-{6-[2-(2-Cloro-5-etilfenil)ciclopropil]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,70 (bs., 1H), 10,70 (bs., 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,95 - 7,10 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 8,1 e 1,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,47 (bs., 2H), 3,43 - 3,52 (m, 2H), 3,25 - 3,30 (m, 2H), 2,99 - 3,11 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 (dt, J = 8,8 e 5,4 Hz, 1H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 2,11 (dt, J = 8,8 e 5,4 Hz, 1H), 1,82 - 1,90 (m, 2H), 1,54 (dt, J = 8,8 e 5,4 Hz, 1H), 1,43 (dt, J = 8,8 e 5,4 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+440,1.
[0760] Composto 183. Cloridreto de ácido 3-{6-[2-(4-Butil-2,6- diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0761] Rt 1,77 min (Sistema B), [M + H]+ 502,0.
Figure img0076
[0762] Composto 303. Cloridreto de ácido 3-[6-(2-Feniletinil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{-{6-[(trifluoro-metano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzofuran3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (235 mg, 0,5 mmol) e fenilacetileno (0,08 ml; 0,76 mmol) em sulfóxido de dimetila (5 ml), foi adicionado monoidrato tribásico de fosfato de potássio (128 mg; 0,61 mmol). Subseqüentemente foi adicionado acetato de paládio(II) (6 mg; 0,03 mmol) e trifenilfosfina (26,5 mg; 0,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 1 hora em um banho de óleo (80 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura foi diluída com EtOAc. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:MeOH 95:5 a 9:1) para fornecer 3-[6-(2-feniletinil)-2Hespiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (190 mg; 90 %). Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+ 418,3. Este produto (170 mg; 0,41 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e aquecido durante 1,5 hora em um banho de óleo (50 oC). Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (120 mg, 70 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,55 (br s, 1H), 10,18 (br s, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,02 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,14-3,44 (m, 4H), 2,89-3,01 (m, 2H), 2,73 (t, J = 8Hz, 2H), 2,05-2,17 (m, 2H), 1,75-1,84 (m, 2H). Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+ 363,2.
[0763] O seguinte composto foi obtido de acordo com uma maneira similar:
[0764]Composto 304. Cloridreto de ácido 3-{6-[2--(2-Clorofenil)etinil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,52-7,56 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,07-7,14 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,88-2,95 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8Hz, 2H), 2,032,12 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Rt 1,39 min (Sistema B), [M + H]+396,2.
[0765] 3-{6-benzil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0766] À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de B-benzil-9- BBN (279,3 mg; 1,32 mmol) (0,5 m/l em THF (15 ml) foi adicionado monoidrato tribásico de fosfato de potássio (420 mg; 1,98 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos. Subseqüentemente foram adicionados 3-{-{6- [(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzo-furan-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (307 mg, 0,66 mmol), acetato de paládio(II) (6 mg; 0,03 mmol) e 2- dicicloexilfosfino-2’,6’-dimetóxi-1’,1’-bifenila (22 mg; 0,05 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 1 hora sob refluxo. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi diluída com EtOAc. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:MeOH 95:1) para fornecer o produto (200 mg; 74,4 %). Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+408,2.
[0767] 3-[6-(2-feniletil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila. À uma mistura submetida ao tratamento de retirada de gás de fenetiltrifluoroboronato de potássio (209 mg; 0,99 mmol) em tolueno (15 ml) e H2O (1,5 ml), foi adicionado monoidrato tribásico de fosfato de potássio (630 mg; 3 mmol), e a mistura de reação resultante foi agitada durante 15 minutos. Subseqüentemente foi adicionado 3-{-{6-[(trifluoro-metano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (307 mg, 0,66 mmol), acetato de paládio(II) (7 mg; 0,03 mmol) e 2-dicicloexilfosfino-2’,6’-di-isopropóxi-1’,1’-bifenila (30 mg; 0,07 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 1 hora em um banho de óleo pré- aquecido (100 oC). Após o esfriamento para a RT, a mistura foi diluída com EtOAc. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna repetida (SiO2, diclorometano:MeOH 95:5) para fornecer o produto (190 mg; 68,4 %). Rt 1,43 min (Sistema B), [M + H]+422,2.
[0768] 3-{6-[(2-(2,diclorofenil)etil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. À uma solução submetida ao tratamento de retirada de gás de [2-(2,6-diclorofenil)etil]trifluoroborato de potássio (0,3 g; 1,07 mmol) em tolueno (10 ml) e água (1 ml) foi adicionado fosfato tribásico de potássio (0,68 g; 3,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Subseqüentemente foi adicionado 3-{-{6-[(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il]propanoato de terc-butila (382 mg, 0,82 mmol), acetato de paládio(II) (7,3 mg; 0,03 mmol), e 2-dicicloexilfosfino-2’,6’-diisopropóxi-1,1’-bifenila (30 mg; 0,07 mmol). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo, durante a noite. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto (0,21 g; 52,1 %). Rt 1,52 min (Sistema B), [M + H]+490,0
[0769] O [2-(2,6-diclorofenil)etil]trifluoroborato de potássio requerido foi preparado como se segue: À uma solução de 2,6-dicloroestireno (1,58 ml; 11,6 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado dímero de cloro(1,5-ciclo octadieno)irídio(I) (38,8 mg; 0,06 mmol), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (46,1 mg; 0,12 mmol) e pinacolborano (11,6 ml; 1M em THF; 11,6 mmol). A mistura resultante foi agitada para a RT, durante a noite, subseqüentemente, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:3). O produto obtido foi tratado com MeOH (56 ml), água (14 ml), e bifluoreto de potássio (3,43 g; 43,9 mmol) e agitado na RT durante a noite. Subseqüentemente, os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo tratado com tolueno e concentrado sob vácuo. As últimas etapas foram repetidas três vezes para remover toda a água. O sólido obtido foi tratado com CH3CN, e aquecido a 50 °C. O precipitado foi removido por filtração e lavado com CH3CN. As camadas de CH3CN combinadas foram concentradas sob vácuo e o resíduo foi tratado com Et2O. O precipitado formado foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer [2- (2,6-diclorofenil)etil]trifluoroborato de potássio (1,12 g), que foi usado como tal.
[0770] 3-{6-[(2-(2-fluorofenil)etil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’- il}propanoato de terc-butila. Ao 3-{6-[(E)-(2-(2-fluorofenil)etenil]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (composto 171) (80 mg; 0,18 mmol) em 10 ml de MeOH foi adicionado hidróxido de paládio (3 mg;0,02 mmol). A mistura foi tratada com H2 durante a noite. A mistura de reação bruta foi filtrada através de Celite para fornecer o produto (80 mg; 99 %). Rt 1,39 min (Sistema B), [M + H]+440,1.
[0771] 3-[6-(fenoximetil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila. À uma solução submetida ao tratamento de retirada de gás de trifluoro(fenoximetil)]-borano de potássio (0,3 g; 1,07 mmol) (Org. Lett., 2008, Vol 10, No 11, 2135) em tolueno (20 ml) e água (2 ml) foi adicionado e fosfato tribásico de potássio (0,64 g; 3 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Subseqüentemente foi adicionado 3-{-{6-[(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (325 mg, 0,7 mmol), acetato de paládio(II) (15,6 mg; 0,07 mmol), e 2-dicicloexilfosfino-2’,6’-diisopropóxi-1,1’- bifenila (65 mg; 0,14 mmol). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 70 horas. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer o produto (0,25 g; 84,1 %). Rt 1,29 min (Sistema B), [M + H]+424,4.
[0772] 3-[6-(fenilamino)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila . À uma solução submetida ao tratamento de retirada de gás de Anilina (84 m g: 0,9 mmol) em tolueno (15 ml) foi adicionado e carbonato de césio (342 mg; 1,05 mmol), 3-{-{6-[(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (350 mg, 0,75 mmol), acetato de paládio(II) (8,44 mg; 0,04 mmol), ácido fenilborônico (4,5 mg; 0,04 mmol) e 2-dicicloexilfosfino- 2’,6’-diisopropóxi-1,1’-bifenila (35 mg; 0,08 mmol). A mistura resultante foi aquecida em 100 oC durante a noite. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 97:3) para fornecer o produto (0,27 g; 87,9 %). Rt 1,33 min (Sistema B), [M + H]+409,2.
[0773] Composto 184. Cloridreto de ácido 3-{6-Benzil-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-{6-benzil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila (180 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 48 horas na RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (120 mg, 66,5 %). Rt 1,29 min (Sistema B), [M + H]+352,2.
[0774] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0775] Composto 185. Cloridreto de ácido 3-[6-(2-Feniletil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico
[0776] Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+366,2.
[0777] Composto 186. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-(2,Diclorofenil)etil]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico,
[0778] Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+384,1.
[0779] Composto 187. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-(2-Fluorofenil)etil]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico, 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,90 (bs, 1H), 10,20 (bs, 1H) ,7,42-7,48 (m, 2H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 7,04 (bs, 1H), 6,82 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,48 (bs, 2H), 3,42 - 3,56 (m, 2H), 3,26 - 3,39 (m, 2H), 3,00 - 3,14 (m, 4H), 2,86 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,68 - 2,75 (m, 2H), 2,16 - 2,30 ( m, 2H), 1,85 - 1,95 ( m, 2H). Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+433,9.
[0780] Composto 188. Cloridreto de ácido 3-[6-(Fenoximetil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il]propanóico, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,64 (bs, 1H), 10,18 (bs, 1H), 7,29 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (bs, 1H), 6,88-7,03 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,27-3,54 (m, 4H), 3,00-3,16 (m, 2H), 2,84 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,12-2,27 (m, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H). Rt 1,32 min (Sistema B), [M + H]+368,2
[0781] Composto 189. Cloridreto de ácido 3-[6-(Fenilamino)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico,
[0782] Rt 1,24 min (Sistema B), [M + H]+353,2
Figure img0077
[0783] Composto 190. cloridreto de 6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]. Uma mistura de 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 6-ol (2,6 g; 12,7 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (3,04 g; 13,9 mmol) em diclorometano (50 ml) foi agitada na RT durante a noite. Subseqüentemente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O;hexanos) para fornecer 6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-carboxilato de terc-butila (2,5 g; 81 %). Rt 1,89 min (Sistema B), [M + H]+306,1. À uma solução de (2,6-diclorofenil)metanol (0,24 g; 1,38 mmol) e 6-hidróxi- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc-butila (0,28 g, 0,92 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada trifenilfosfina (0,36 g; 1,38 mmol), seguido, após 30 minutos por DIAD (0,27 ml; 1,38 mmol). Subseqüentemente, a mistura resultante foi agitada na RT durante a noite, e diluída com diclorometano, lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %, secada (Na2SO4), e filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer 6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-carboxilato de terc- butila (430 mg;100 %).
[0784] 3-{6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina]-1’- carboxilato de terc-butila (3,68 g, 7,92 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 1 M em EtOH (30 ml) e agitado durante 2 horas a 50 oC. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer cloridreto de 6- [(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina] (1,89 g, 59 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.,55-7,58 (m, 2H) 7,46 (dd, J = 8,1 e 6,2 Hz, 1H) 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H ) 6,57 - 6,61 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H), 3,23 - 3,32 (m, 2H), 2,91 - 3,03 (m, 2H), 1,98 - 2,10 (m, 2H), 1,77 - 1,82 (m, 2H).
[0785] Composto 191. 6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-1’-metil-2H-espiro[1-benzo- furan-3,4’-piperidina]. À uma solução de 6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzfuran-3,4’-piperidina] (220 mg; 0,55 mmol) e N-etildiisopropilamina (0,19 ml; 1,10 mmol) em MeOH (20 ml), foi adicionado formaldeído (0,08 ml; 1,1 mmol; 37 % em H2O) e triacetoxiboroidreto de sódio (232 mg; 1,1 mmol). Subseqüentemente, a mistura resultante foi agitada na RT durante a noite. Subseqüentemente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %, secada (Na2SO4), e filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH) para fornecer o produto (160 mg; 67,5 %). Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+378,0.
[0786] Composto 192. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico. À uma mistura de 6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina] (0,6 g; 1,5 mmol) em dicloroetano (12 ml), foi adicionado acetoacetato de terc-butila (1 ml; 6 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (232 mg; 1,1 mmol) e uma gota de ácido acético. Subseqüentemente, a mistura resultante foi agitada na RT durante a noite. Subseqüentemente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %, secada (Na2SO4), e filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:3) para fornecer 3-{6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanoato de terc-butila (0,76 g; 72,5 %). Rt 1,70 min (Sistema B), [M + H]+506,0, que foi hidrolisado usando a solução de HCl 4 M em condições de 1,4-dioxano, que fornece o produto (90 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,80 (bs, 1H), 10,70 (bs, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,1 e 6,2 Hz, 1, 1H) 7,05 (bs, 1 H), 6,55 - 6,62 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,52 (bs, 2H), 3,62 - 3,72 (m, 1H), 3,30 - 3,48 (m, 2H), 2,98 - 3,20 (m, 3H), 2,52 - 2,63 (m, 1H) 2,30 - 2,48 (m, 2H). 1,80 - 1,90 (m, 2 H) 1,33 (d, J = 7,8 Hz, 3H). Rt 1,70 min (Sistema B), [M + H]+ 450,0.
[0787] Composto 193. 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2,2-difluoropropanóico. À uma solução de 6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina] (1 g; 2,5 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado 1H-benzotriazol-1-metanol (0,37 g; 2,5 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 50 oC durante 20 minutos. Após o esfriamento para a RT, o solvente foi removido sob vácuo para fornecer 6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’- piperidina]-1H-benzotriazol; que foi usado como tal.
[0788] À uma suspensão de pó de zinco (0,33 g; 4,99 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado clorotrimetilsilano (0,32 ml; 2,5 mmol) e bromodifluoroacetato de etila (0,48 ml; 3,74 mmol), esta mistura foi aquecida sob refluxo durante 10 min. e depois esfriada para RT. À mistura resultante foi adicionado por gotejamento uma solução de 6-[(2,6-diclorofenil)-metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina]-1H-benzotriazol em THF (5 ml). Logo que a adição está completa a mistura resultante é aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após o esfriamento para a RT a mistura de reação foi filtrada por Kieselguhr e o bolo do filtro foi lavado com etanol. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O: hexanos 1:1) para fornecer 3-{6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2,2-difluoropropanoato de terc-butila (0,21 g; 16,8 %). Rt 2,61 min (Sistema B), [M + H]+500,0, que foi dissolvido em EtOH (15 ml). Hidróxido de sódio foi adicionado (3,0 ml; 2 mol/l; 6 mmol; 14,3 eq) e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 50 oC e subseqüentemente esfriada para 0 oC. À esta mistura de reação foi adicionado HCl aquoso (6 ml; 1mol/l), por gotejamento, após o que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com salmoura saturada e diclorometano. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (duas vezes). Subseqüentemente, a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo, seguido por tratamento com iPr2O. O precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com iPr2O e secado sob vácuo para produzir o produto (100 mg; 50,4 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,56-7,59 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,1 e 6,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz ,1H), 6,58 - 6,62 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,45 (bs, 2H), 3,87 (t, J = 15,1 Hz, 2H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 3,03 - 3,18 (m, 2H) 2,08 - 2,19 (m, 2H), 1,79 - 1,85 ( m, 2H). Rt 1,77 min (Sistema B), [M + H]+472,0.
[0789] Composto 194. Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2,2-metilpropanóico. À uma mistura de 6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina] (0,42 g; 1,05 mmol) em dicloroetano (10 ml), foi adicionado 2,2-dimetil-3-oxopropanoato de terc-butila (0,35 g; 2,1 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (0,6 g; 3 mmol), e a mistura resultante foi agitada na RT durante 72 horas. Subseqüentemente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %, secada (Na2SO4), e filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer 3-{6- [(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il-2,2- metilpropanoato de terc-butila (0,54 g). Rt 1,70 min (Sistema B), [M + H]+506,0, que foi colocado em suspensão em THF (11 ml). À esta suspensão foi adicionado hidróxido de lítio (82 mg; 3,39 mmol) e a mistura foi agitada para 50 oC durante 48 horas. À esta mistura (em RT) foram adicionados, 3 ml de 1M HCl, 50 ml de H2O e 25 ml de tampão de fosfato (pH 7). Esta mistura foi lavada com diclorometano (3 vezes). Subseqüentemente, a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o produto (490 mg; 93 %), 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,36-7,39 (m, 2H) 7,25 (dd, J = 8,1 e 6,2Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,2 e 2,3 Hz , 1H) 6,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,08 - 3,18 (m, 2H), 2,45 - 2,62 (m, 4H), 2,01 - 2,11 (m, 2H), 1,80 - 1,88 (m, 2H), 1,27 (s, 6H). Rt 1,64 min (Sistema B), [M + H]+464,0.
[0790] Composto 305. Ácido 4-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-3-metilbutanóico. Uma mistura de 6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina] (0,45 g; 1,12 mmol), K2CO3 (0,47 g; 3,37 mmol), 4-cloro-3-metilbutanoato e iodeto de potássio (0,22 g; 1,35 mmol) em CH3CN (20 ml) foi submetida a refluxo durante 72 horas. Após o esfriamento para a RT a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e Et2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer 4-{6-[(2,6- Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-3-metil-butanoato de terc-butila (0,16 g; 30 %). Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+478,6.
[0791] Uma mistura deste produto (150 mg; 0,31 mmol), NaOH aquoso 2 M (2 ml; 4 mmol) e etanol (10 ml) foi agitada durante 3 horas a 50 oC e subseqüentemente esfriada para 0 oC. À esta mistura de reação foi adicionado HCl aquoso (4 ml; 1mol/l), por gotejamento, após o que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com salmoura saturada e diclorometano. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (duas vezes). Subseqüentemente, a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo, seguido por tratamento com iPr2O. O precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com iPr2O e secado sob vácuo para produzir ácido 4-{6- [(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-3-metil- butanóico (50 mg; 32,6 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,53 - 7,58 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,51 - 6,57 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,76 - 2,92 (m, 2H), 2,37 (dd, J = 15,1, 6,0 Hz, 1H), 2,18 - 2,24 (m, 2H), 2,07 - 2,17 (m, 2H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 1,78 - 1,89 (m, 2 H), 1,62 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Rt 1,39 min (Sistema B), [M + H]+464,6.
[0792] Composto 306. Ácido 4-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}pentanóico. À uma mistura de 6-[(2,6-diclorofenil)- metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina] (0,63 g; 1,57 mmol) em dicloroetano (12 ml), foi adicionado levulinato de etila (0,67 ml; 4,72 mmol), triacetóxi-boroidreto de sódio (0,93 g; 4,4 mmol) e algumas gotas de ácido acético. A mistura resultante foi agitada na RT durante 72 horas. Subseqüentemente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %, secada (Na2SO4), e filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer 4-{6- [(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}pentanoato de etila (0,14 g; 18,8 %). Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+492,6, que foi hidrolisado no ácido como descrito para o composto 305 (100 mg; 70 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,54 - 7,59 (m, 2H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 - 6,60 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,41 - 4,48 (m, 2H), 2,97 - 3,10 (m, 2H), 2,72 - 2,82 (m, 1H), 2,58 - 2,69 (m, 1H), 2,25 - 2,41 (m, 2H), 1,91 - 2,13 (m, 4H), 1,75 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,52 - 1,63 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+464,6.
[0793] Composto 195. cloridreto de 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}etan-1-ol. Uma mistura de 6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina] (1,61 g; 4,02 mmol), 2-(2-cloroetóxi)tetraidro- 2H-pirano (0,71mL; 4,82 mmol), K2CO3 (1,67 g; 12,05 mmol) e NaI (0,12 g; 0,8 mmol) em DMF 215 ml) foi aquecida para 100 oC durante a noite. Após o esfriamento para a RT a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 %e Et2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer 6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-1’-[2-(oxan-3-ilóxi)etil-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina] (1 g; 50 %), que foi dissolvido em MeOH (20 ml). À esta mistura de reação foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (0,39 g; 2 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50 oC durante 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH) para fornecer o produto (0,46 g), que foi convertido em seu sal de HCl mediante o tratamento do produto com 1 M HCl em EtOH seguido pela concentração sob vácuo (70 mg; 7,7 %), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,70 (bs., 1H), 7,54 - 7,80 (m, 2H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 7,0 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,55 — 6,62 (m, 2H), 5,37 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,74 - 3,82 (m, 2H), 3,49 - 3,57 (m, 2H), 3,14 - 3,20 (m, 2H), 3,00 - 3,12 (m, 2H), 2,13 - 2,27 (m, 2H), 1,81 - 1,89 (m, 2H).
[0794] Composto 196. Ácido (2-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}etóxi)fosfônico. À uma solução de 3-{6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}etan-1-ol (0,36 g; 0,88 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml), foi adicionado uma solução de tetrazol em CH3CN ((7,84 ml; 0,45 mmol) na RT. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e subseqüentemente N,N-diisopropilfosforamidita de di-terc-butila (0,56 ml; 1,76 mmol) foi adicionada e agitada e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, e uma solução de hidroperóxido de terc-butila em nonano (0,24 ml; ~5,5 mol/L, 1,32 mmol) foi adicionado. Depois disso a mistura foi agitada na RT durante mais 30 min. A reação foi extinta mediante a adição de uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc seguido por MeOH) para fornecer (2-{6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}etil)fosfonato de di- terc-butila (0,30 g; 62,5 %). Rt 2,03 min (Sistema B), [M + H]+544,0, que foi dissolvido em ácido clorídrico (5 ml; 4 mol/l; 20 mmol). A reação foi agitado na RT durante a noite. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,23 g, 81 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,30 (bs, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,1 e 6,2Hz, 1H), 7,10 (bs, 1H), 6,55 - 6,62 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 4,18 - 4,24 (m, 2H), 3,30 - 3,48 (m, 2H), 3,44 - 3,53 (m, 2H), 3,35 - 3,43 (m, 2H), 3,09 - 3,2 (m, 2H), 2,13 - 2,24 (m, 2H), 1,84 - 1,91(m, 2H). Rt 2,03 min (Sistema B), [M + H]+487,9.
[0795] Composto 197. 6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-1’-[2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)etil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]. À uma mistura de 6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina] (0,51 g; 1,27 mmol) em MeOH (10 ml), foi adicionada N-etildiisopropilamina (0,27 ml; 1,59 mmol) e acrilonitrila (0,11 ml; 2,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 oC durante 4 horas (em um frasco de Pyrex fechado). Subseqüentemente, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer 3-{6- [(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanonitrila (0,31 g; 58 %). Rt 1,80 min (Sistema B), [M + H]+417,0, que foi dissolvida em tolueno (10 ml). Subseqüentemente foi adicionado azidotrimetilestanho (0,39 g; 1,8 mmol) e a mistura de reação foi aquecida durante 72 horas a 100 oC. Subseqüentemente, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc:MeOH 9:1, seguido por MeOH) para fornecer o produto (0,09 g; 29,3 %). Rt 1,54 min (Sistema B), [M + H]+460,0.
[0796] Composto 198. Ácido (3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propil)fosfônico. Uma mistura de 6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina] (0,59 g; 1,47 mmol), (3- bromopropil)fosfonato de dietila (0,34 ml; 1,77 mmol), NaI (0,04 g; 0,29 mmol), e K2CO3 (0,61 g; 4,42 mmol) em CH3CN (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após o esfriamento para a RT a mistura foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e Et2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc:MeOH 90:10) para fornecer (3-{6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propil)fosfonato de dietila (0,8 g; 85,1 %). Rt 1,62 min (Sistema B), [M + H]+542,0,. À uma solução de (3-{6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propil)fosfonato de dietila (0,68 g; 1,25 mmol) em CH2Cl2 (15 ml) foi adicionado bromotrimetilsilano (1,32 ml; 10 mmol) e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. Subseqüentemente a mistura foi concentrada sob vácuo, dissolvida novamente em MeOH (10 ml), e agitada durante 2 horas em RT. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e tratada com iPr2O. O precipitado foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer o produto (0,65 g; 86,8 %),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,10-11,10 (m, 2H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,1 e 6,2Hz, 1H), 7,10 (bs, 1H), 6,55 - 6,62 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,52 (bs, 2H), 3,40 - 3,58 (m, 2H), 3,12 - 3,24 (m, 2H), 2,97 - 3,12 (m, 2H), 2,02 - 2,13 (m, 2H), 1,83 - 1,97(m, 4H), 1,59 - 1,70 (m, 2H). Rt 1,61 min (Sistema B), [M + H]+485,9.
[0797] Composto 199. Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-3-oxopropanóico. À uma suspensão de 6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina] (0,62 g; 1,55 mmol), e N- etildiisopropilamina (0,79 ml; 4,64 mmol), diclorometano (15 ml) foi adicionado por gotejamento com cloreto de etil malonila (0,3 ml; 2,32 mmol) a 0 oC. A mistura resultante foi agitada na RT durante a noite. Subseqüentemente, a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e diclorometano. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer 3-{6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-3-oxopropanoato de etila (0,46 g; 62,1 %). Rt 2,44 min (Sistema B), [M + H]+478,0, que foi dissolvido em EtOH (15 ml) e hidróxido de sódio (3 ml; 2 mol/l; 6 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Após o esfriamento para a RT a mistura resultante foi carregada em uma coluna PE-AX [ISOLUTE (Biotage AB); 0,58 mmol/g, 10 g]. A coluna foi lavada com CH3CN e depois o composto requerido foi eluído com 20 v/v % TFA em CH3CN. As frações contendo o composto foram concentradas sob vácuo para fornecer o produto (60 mg; 14,8 %). Rt 2,62 min (Sistema B), [M + H]+450,0.
Figure img0078
[0798] Composto 307. Ácido 2-Metil-4-{6-[(2,4,6-triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanóico. Uma mistura de 2H-espiro[1-benzfuran- 3,4’-piperidina]-6-ol (1,06 g; 5,16 mmol), N-etildiisopropilamina (2,65 ml; 15,49 mmol), iodeto de potássio (0,86 g; 5,16 mmol) e ácido 4-cloro-2-metilbutírico em CH3CN (50 ml) foi submetida a refluxo durante 72 horas. Após o esfriamento para a RT a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e Et2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer 4-{6-hidróxi-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilbutanoato de terc-butila (0,82 g; 50 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,28 - 6,36 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,88 - 2,94 (m, 2H), 2,47 - 2,55 (m, 1H), 2,32 - 2,41 (m, 2H), 1,86 - 2,06 (m, 5H), 1,57 - 1,75 (m, 3H), 1,18 (d, J = 7,6 Hz, 3H). À uma solução de (2,4,6-triclorofenil)metanol (0,24 g; 1,13 mmol) e 4-{6-hidróxi-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilbutanoato de terc-butila (0,29 g, 0,91 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionada trifenilfosfina (0,3 g; 1,13 mmol), seguido após 30 minutos por DIAD (0,22 ml; 1,13 mmol). Subseqüentemente, a mistura resultante foi agitada na RT durante a noite, e diluída com diclorometano, lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %, secada (Na2SO4), e filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer ácido 2-metil-4-{6-[(2,4,6- triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}butanoato de terc- butila (280 mg; 60 %). Rt 1,51 min (Sistema B), [M + H]+514,1.
[0799] Uma mistura deste produto (270 mg; 0,53 mmol), NaOH aquoso 2 M (2 ml; 4 mmol) e etanol (10 ml) foi agitada durante 3 horas a 50 oC e subseqüentemente esfriada para 0 oC. À esta mistura de reação foi adicionado HCl aquoso (4 ml; 1mol/l), por gotejamento, após o que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com salmoura saturada e diclorometano. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (duas vezes). Subseqüentemente, a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo, seguido por tratamento com iPr2O. O precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com iPr2O e secado sob vácuo para produzir o produto (160 mg; 60 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,79 (s, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 - 6,55 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,80 - 2,88 (m, 2H), 2,31 - 2,42 (m, 3H), 1,96 - 2,10 (m, 2H), 1,72 - 1,87 (m, 3H), 1,61 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,45 - 1,55 (m, 1H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+500,1.
[0800] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0801]Composto 308. Ácido 4-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilbutanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,54 - 7,59 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 7,44 - 7,50 (m, 1H), 6,92 - 7,18 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,25 - 3,54 (m, 3H), 2,91 - 3,19 (m, 3H), 2,42 - 2,49 (m, 1H), 2,12 - 2,29 (m, 2H), 1,94 - 2,09 (m, 1H), 1,75 - 1,91 (m, 3H), 1,13 (d, J = 8,5 Hz, 3H). Rt 1,34 min (Sistema B), [M + H]+464,1.
[0802]Composto 309. Ácido 4-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilbutanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,33 - 7,38 (m, 2H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,5Hz, 1H), 6,50 - 6,57 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,88 - 2,99 (m, 2H), 2,71 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 2,36 - 2,44 (m, 1H), 2,15 - 2,23 (m, 1H), 1,74 - 1,93 (m, 3H), 1,65 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,49 - 1,60 (m, 1H), 1,16 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Rt 1,39 min (Sistema B), [M + H]+458,2.
[0803] Composto 310. Ácido 4-{6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilbutanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 7,47 - 7,54 (m, 1H), 7,39 - 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,35 (t, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,48 - 6,56 (m, 2H), 5,08 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,79 - 2,89 (m, 2H), 2,31 - 2,43 (m, 3H), 1,96 - 2,10 (m, 2H), 1,72 - 1,88 (m, 3H), 1,61 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,45 - 1,54 (m, 1H), 1,07 (d, J = 7,6 Hz, 3H). Rt 1,31 min (Sistema B), [M + H]+448,2.
Figure img0079
[0804] 3-{5-bromo-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. À uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (16,1 ml; 95,5 mmol) em tetraidrofuran (370 ml) (-78 °C) foi adicionado n-butillítio (38,19 ml, 2,5 mol/l em hexano, 95,5 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 90 minutos, deixando a temperatura alcançar a 0 °C. Subseqüentemente (em -70 °C), uma solução de 2- fluoropiridina (8,2 ml; 95,5 mmol) dissolvida em THF (10 ml) foi adicionada por gotejamento. Durante a adição, a temperatura da mistura de reação foi mantida abaixo de -60 °C. A mistura de reação foi agitada a -70 °C durante uma hora, após o que iodo (29 g; 114,6 mmol) em tetraidrofurano (50 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação resultante foi agitada para -70 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada aquecer para 0 °C, e subseqüentemente extinta mediante a adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl, seguido por Et2O. A fase orgânica foi separada e extraída com uma solução de bsisulfito de sódio, seguido por uma solução aquosa de NaHCO3. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 5:95) para fornecer 2-Fluoro-3-iodopiridina (15,59 g; 73 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8,21-8,13 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 1H). Rt 1,55 min (Sistema B), [M + H]+224,0.
[0805] À uma solução agitada de (1-benzil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)metanol (WO 2007/057775) (11,73 g; 57,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (114 ml) foi adicionado dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (2,32 g) (aos poucos). A mistura de reação por 1 hora na temperatura ambiente e adicionada à uma solução de 2-fluoro-3-iodopiridina (11,39 g; 51 mmol), dissolvida em N,N-dimetilformamida (100 ml). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A mistura de reação foi despejada em uma solução de bicarbonato de sódio a 5 % e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água (3 vezes) e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer 2-[(1- benzil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)metóxi]-3-iodopiridina (17,5 g; 84,31 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 5H), 6,63 (t, J =4,8 Hz, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,07-3,00 (s, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,64 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,32-2,24 (m, 2H). Rt 1,19 min (Sistema B), [M + H]+ 407,1.
[0806] À uma solução intensivamente submetida ao tratamento de remoção de gás de 2-[(1-benzil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)metóxi]-3-iodopiridina (3,5 g; 8,62 mmol) em tolueno (500 ml) foi adicionado subseqüentemente, 2,2’-azobis(2- metilpropionitrila) (0,28 g; 1,72 mmol) e hidreto de tri-n-butilestanho (6,95 ml; 28,85 mmol). A mistura de reação foi aquecida durante 24 horas a 110 oC. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi diluída com Et2O e lavada com KF aquoso a 10 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer 1’-benzil- 2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina] (2,42 g; 70 %), 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 8,01 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 5H), 6,81 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H). Rt 0,89 min (Sistema B), [M + H]+281,1.
[0807] Uma solução de N,N-dimetiletanolamina (1,64 ml; 16,26 mmol) em THF (10 ml) foi esfriada para -5 °C, após que n-butillítio (13 ml, 2,5 M em hexano; 32,52 mmol) foi adicionado por gotejamento (Chem. Rev., 1993, 93, 2317). A mistura amarela resultante foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Subseqüentemente, a mistura de reação foi esfriada para -78 °C, e uma solução de 1’-benzil-2H-espiro[furo[2,3- b]piridina-1,4’-piperidina] (1,52 g; 5,42 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura de reação resultante foi agitada durante 1 hora. Subseqüentemente, uma solução de 1,2-dibromotetrafluoroetano (2,58 ml; 21,7 mmol) dissolvida em THF (40 ml) foi adicionada à esta mistura de reação. Após a adição, a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente e agitada durante a noite em RT. A mistura de reação foi extinta mediante a adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl, seguido por Et2O. A fase orgânica foi separada e extraída com uma solução aquosa de NaHCO3. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos:trietilamina 35:60:5) para fornecer 1’-benzil-5-bromo-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina] (0,65 g; 33,3 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7,36-7,25 (m, 6H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2 H). Rt 1,09 min (Sistema B), [M + H]+361,1.
[0808] À uma solução de 1’-benzil-5-bromo-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’- piperidina] (0,9 g; 2,56 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml) a 0 oC, foi adicionado cloroformiato de 1-cloroetila (0,3 ml; 2,74 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas a 60 oC. A mistura de reação bruta foi concentrada sob vácuo. Tolueno (100 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada. Esta última etapa foi repetida duas vezes. MeOH (20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitado durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer cloridreto de 5-bromo-2H- espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina] (0,85 g; >100 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 9,17-9,03 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,65-3,25 (m, 3H), 3,07-2,92 (m, 2H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H). Rt 0,85 min (Sistema B), [M + H]+269,0
[0809] À uma suspensão de cloridreto de 5-bromo-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina- 1,4’-piperidina] (0,85 g; 2,78 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado metacrilato de terc-butila (0,48 ml; 3,34 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1 ml; 5,84 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 140 °C em um frasco lacrado durante a noite. Após o esfriamento para a RT a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer 3-{5-bromo-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (630 mg; 57 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Rt 1,15 min (Sistema B), [M + H]+399,0
Figure img0080
[0810] 3-{5-[(2-clorofenil)metóxi-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina]-1’- il)propanoato de terc-butila.
[0811] À uma solução submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{5-bromo- 2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (300 mg, 0,76 mmol) e (2-clorofenil)metanol (215,32 mg; 1,51 mmol) em tolueno (2,67 ml) foi adicionado carbonato de césio (0,37 g, 1,13 mmol), acetato de paládio(II) (3,39 mg, 0,02 mmol), e 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenila (7,26 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante a noite. Após uma noite, acetato de paládio(II) adicional (3,39 mg, 0,02 mmol) e 2-di-terc- butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenila (7,26 mg; 0,02 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada durante mais 3 horas. Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos:trietilamina 50:49:1) para fornecer 3-{5-[(2-clorofenil)-metóxi-2H- espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila (220 mg; 63 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7,54-7,52 (m, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,701,78 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Rt 1,38 min (Sistema B), [M + H]+459,0.
[0812] O seguinte composto foi obtido de uma maneira similar:
[0813] 3-{5-[(2,6-diclorofenil)metóxi-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina]- 1’-il]propanoato de terc-butila.
[0814] 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7,21-7,37 (m, 4H), 6,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,17-2,06 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+493,0.
[0815] 3-[5-(2,6-dimetilfenóxi)-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina]-1’- il]propanoato de terc-butila. À uma solução submetida ao tratamento de retirada de gás de 3-{5-bromo-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (250 mg; 0,63 mmol) em xileno (3 ml), foi adicionado subseqüentemente 2,6-dimetilfenol (76,78 mg; 0,63 mmol), carbonato de potássio (173,92 mg; 1,26 mmol), 1-butilimidazol (0,50 ml; 3,8 mmol) e iodeto de cobre(I) (23,97 mg; 0,13 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 140 °C e agitada durante a noite Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada e lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos:trietilamina 50:49:1) para fornecer o produto (70 mg, 25 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07-7,02 (m, 3H), 6,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+493,1.
[0816] Composto 200. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2-Clorofenil)metóxi-2H- espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0817] 3-{5-[(2-clorofenil)metóxi-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina]-1’- il)propanoato de terc-butila (200 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 48 horas na RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (170 mg, 88 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,08 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,41-7,36 (m,, 2H), 6,45 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,56-4,55 (m, 2H), 3,5-3,4 (m, 2H), 3,37-3,27 (m, 2H), 3,20-3,01 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H). Rt 1,30 min (Sistema B), [M + H]+403,0
[0818] De uma maneira similar foram produzidos:
[0819] Composto 201. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2,6-Diclorofenil)metóxi-2H- espiro[furo[2,3-b]piri-dine-1,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 12,08 (bs, 1H), 10,03 (bs, 1H), 7,58-7,41 (m, 4H), 6,40 - 6,36 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,59-4,53 (m, 2H), 3,55-3,4 (m, 2H), 3,34-3,22 (m, 2H), 3,15-2,99 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H). Rt 1,32 min (Sistema B), [M + H]+436,9
[0820] Composto 202. Cloridreto de ácido 3-[5-(2,6-Dimetilfenóxi)-2H- espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 12,08 (bs, 1H), 10,03 (bs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,40 - 6,36 (m, 2H), 4,53-4,40 (m, 2H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,39-3,25 (m, 2H), 3,13-2,93 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,20-2,08 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,97-1,87 (m, 2H). Rt 1,24 min (Sistema B), [M + H]+383,1
Figure img0081
[0821] 3-{4-hidróxi-4-[4-hidróxi-2-(hidroximetil)fenil}piperidin-1-il}propanoato de terc-butila. 5-(Benzilóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-3-ona (5 g, mp 138142 oC), produzida de acordo com J. Org. Chem., 40, 10, 1975, 1427 foi reduzida para 4-[4-(benzilóxi)-2-(hidroximetil)fenil]piperidin-4-ol (US 3962259) (4,3 g, pf 198 a 202 oC) que foi convertida em 3-{4-[4-(benzilóxi)-2-(hidroximetil)-fenil]-4-hidroxipiperidin-1- il}propanoato de terc-butila (2,3 g), usando as condições descritas anteriormente (acrilato de terc-butila, N,N-diisopropilamina em MeOH). Este intermediário foi submetido ao tratamento de retirada de benzila usando as seguintes condições: (Pd(OH)2/H2/MeOH (durante a noite em RT) para fornecer o composto do título (1,6 g, pf 68 a 70 oC). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,1 (bs, 1H), 7,09 (bd, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (bs, 1H), 6,54 (bd, J = 8 Hz, 1H), 5,69 (bs, 1H), 4,99 (bs, 1H), 4,74 (bs, 2H), 2,66-2,31 (m, 8H), 1,92-1,73 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
Figure img0082
[0822] 3-{5-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. Uma mistura de 3-{4-hidróxi-4-[4-hidróxi-2- (hidroximetil)fenil}piperidin-1-il}propanoato de terc-butila (0,41 g; 1,17 mmol), K2CO3 (1,61 g; 11,67 mmol) e 2-(bromoetil)-1,3-diclorobenzeno (0,28 g; 1,17 mmol) em acetona (50 ml) foi aquecida para 35 oC durante a noite. Após o esfriamento para a RT a mistura de reação foi dividida entre uma solução aquosa de NaHCO3 e DCM. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, DCM seguido por EtOAc) para fornecer 3-(4-{4-[(2,6-diclorofenil)-metóxi]-2-(hidroximetil)fenil}-4-hidroxipiperidin-1- il)propanoato de terc-butila (0,49 g; 84,8 %) Rt 1,32 min (Sistema B), [M + H]+510,1, que foi dissolvido em DCM (100 ml). Subseqüentemente foram adicionados, trietilamina (0,54 ml; 4 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,16 ml; 2,06 mmol) e a mistura resultante foi agitada na RT durante 72 horas. A mistura de reação foi dividida entre uma solução aquosa de NaHCO3 e DCM. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, DCM:EtOAc 3:1 seguido por 1:1) para fornecer 3-{5-[(2,6- diclorofenil)-metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc- butila (0,26 g; 56,1 %). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+492,1.
[0823] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0824] 3-[5-(ciclohexilmetóxi)-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0825] 3-{5-[(2-clorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0826] 3-(5-{[2-(trifluorometil)fenil]metóxi}-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0827] 3-[5-(oxan-2-ilmetóxi)-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0828] 3-{5-[(3-clorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0829] 3-{5-[(2,3-diclorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0830] 3-(5-{[3-(trifluorometil)fenil]metóxi}-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0831] 3-{5-[(2,5-diclorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0832] 3-{5-[(3,5-diclorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0833] Composto 203. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-3-H- espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-{5-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-3- H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (260 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (8 ml; 4 mol/l; 32 mmol) e agitado durante 72 horas na RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (220 mg, 95,5 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,70 (bs., 1H), 10,40 (bs, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,00 - 7,18 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,42 - 3,49 (m, 2H), 3,30 - 3,39 (m, 2H), 3,11 - 3,21 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 - 2,31 (m, 2H), 1,78 - 1,86 (m, 2H). Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+436,1.
[0834] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0835] Composto 204. Cloridreto de ácido 3-[5-(Ciclohexilmetóxi)-3-H-espiro[2- benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0836] Rt 1,41 min (Sistema B), [M + H]+374,2.
[0837] Composto 205. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2-Clorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2- benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0838] Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+402,1.
[0839] Composto 206. Cloridreto de ácido 3-(5-{[2-(Trifluorometil)fenil]metóxi}-3- H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0840] Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+436,1.
[0841] Composto 207. Cloridreto de ácido 3-[5-(Oxan-2-ilmetóxi)-3-H-espiro[2- benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0842] Rt 1,17 min (Sistema B), [M + H]+376,2.
[0843] Composto 208. Cloridreto de ácido 3-{5-[(3-Clorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2- benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0844] Rt 1,34 min (Sistema B), [M + H]+402,1.
[0845] Composto 209. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2,3-Diclorofenil)metóxi]-3-H- espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,70 (bs, 1H), 10,40 (bs, 1H), 7,65 - 7,79 (m, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 - 7,13 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,43 - 3,51 (m, 2H), 3,31 - 3,39 (m, 2H), 3,12 - 3,23 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H). 2,21 - 2,31 (m, 2H), 1,78 - 1,86 (m, 2H). Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+436,1.
[0846] Composto 210. Cloridreto de ácido 3-(5-{[3-(Trifluorometil)fenil]metóxi}-3- H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0847] Rt 1,40 min (Sistema B), [M + H]+436,1.
[0848] Composto 211. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2,5-Diclorofenil)metóxi]-3-H- espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0849] Rt 1,43 min (Sistema B), [M + H]+436,1.
[0850] Composto 212. Cloridreto de ácido 3-{5-[(3,5-Diclorofenil)metóxi]-3-H- espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H), 7,58 - 7,61 (m, 1H), 7,50 - 7,53 (m, 2H), 6,96 - 7,10 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,44 - 3,53 (m, 2H), 3,30 - 3,39 (m, 2H), 3,11 - 3,22 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 - 2,32 (m, 2H), 1,76 - 1,85 (m, 2H).
Figure img0083
[0851] Composto 213. Cloridreto de ácido 3-{6-[((2,6-Diclorofenil)carbamoil)-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico
[0852] À uma solução de 1’-benzil-6-bromo-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina] (0,51 g; 0,87 mmol) em tetraidrofurano (50 ml) foi esfriada para -78 °C e n-butillítio (0,35 ml, 2,5 mol/l em hexano, 0,87 mmol) foi adicionado.
[0853] Subseqüentemente (em -78 °C), uma solução de 1,3-dicloro-2- isocianatobenzeno (0,18 g; 0,96 mmol), dissolvida em THF (10 ml), foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a -70 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer para 0 °C, e subseqüentemente extinta mediante a adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl, seguido por Et2O. A fase orgânica foi separada e extraída com uma solução aquosa de NaHCO3. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:2) para fornecer 1’-benzil-N-(2,6- diclorofenil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperi-dine]-6-carboxamida (0,17 g; 41,8 %). Rt 1,22 min (Sistema B), [M + H]+467,1.
[0854] À uma solução de 1’-benzil-N-(2,6-diclorofenil)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-6-carboxamida (0,17 g; 0,36 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) a 0 oC, foi adicionado cloroformiato de 1-cloroetila (0,08 ml; 0,76 mmol) e algumas gotas de trietilamina. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas em RT. A mistura de reação bruta foi concentrada sob vácuo. Tolueno (100 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada. Esta última etapa foi repetida duas vezes. MeOH (20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e filtrada através de um cartucho de extração de fase sólida com ácido tósico, lavagem com MeOH, e eluição com 2 N NH3/MeOH. O produto foi concentrada para fornecer N-(2,6-diclorofenil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-6- carboxamida (0,14 g; 100 %)
[0855] Rt 1,05 min (Sistema B), [M + H]+377,1, que foi dissolvida em MeOH (10 ml). Subseqüentemente foi adicionado acrilato de terc-butila (0,06 ml; 0,44 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,09 ml; 0,50 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 140 °C em um frasco lacrado durante a noite. Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer 3-{6- [((2,6-diclorofenil)carbamoil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (160 mg, 79 %). Rt 1,25 min (Sistema B), [M + H]+505,1, que foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 48 horas em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (140 mg, 80,9 %). Rt 1,09 min (Sistema B), [M + H]+449,1.
Figure img0084
[0856] Composto 311. Cloridreto de ácido 3-{6-[((2,6-Diclorobenzeno)amido]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico.
[0857] À uma solução submetida ao tratamento de retirada de gás de 2,6- diclorobenzamida (113 mg; 0,6 mmol) e 3-{-{6-[(trifluorometano)sulfonilóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]-propanoato de terc-butila (232 mg, 0,5 mmol) em álcool terc-butílico (7,5 ml), foi adicionado fosfato tribásico de potássio (0,16 g; 0,75 mmol). Subseqüentemente foram adicionados tris-(dibenzilidenacetona)- dipaládio(0) (9,1 mg; 0,01 mmol), e 2-di-t-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-tri-i- propilbifenila (24 mg; 0,05 mmol). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo, durante a noite. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer o produto (0,18 g; 71 %). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 7,56 (br s, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2Hz, 1H), 6,96-7,10 (m, 3H), 5,90 (br s, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,87-2,94 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8Hz, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,71-1,77 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), Rt 1,31 min (Sistema B), [M + H]+505,2, que foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (20 ml; 4 mol/l; 80 mmol) e agitado durante 3 horas a 65 oC. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (80 mg, 49 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10,73 (s, 1H), 7,46-7,62 (m, 3H), 7,28 (br s, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 4,49 (br s, 2H), 3,30-3,51 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, 2H), 2,81-2,87 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H), 1,86-1,92 (m, 2H). Rt 1,25 min (Sistema B), [M + H]+449,2.
[0858] Composto 312. Cloridreto de ácido 3-{6-[((2,6-Difluorobenzeno)amido]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,64 (br s, 1H), 10,82 (s, 1H), 10,27 (br s, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 7,04-7,29 (m, 5H), 4,51 (br s, 2H), 3,29-3,55 (m, 4H), 3,05-3,12 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 2H), 2,152,24 (m, 2H), 1,84-1,93 (m, 2H).
Figure img0085
[0859] 3-{6-[(2-clorofenil)metóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila. Cs2CO3 (240 mg; 0,735 mmol) e NaI (4 mg; 0,025 mmol) são colocados como sólidos em um reator de tubo de vidro de 16 x 100 mm equipado com uma barra magnética. Uma solução de 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (81 mg; 0,245 mmol) em CH3CN/THF/DMF 1,5:1:1,5 (0,061M) é adicionada e a mistura é agitada em RT durante 2 horas. À esta mistura de reação é adicionado 1-(bromoetil)-2-clorobenzeno (61,77 mg; 0,3 mmol) em 0,5 ml de DMF (0,6M) e a mistura resultante é aquecida para 80 oC durante 20 horas. A reação é esfriada e os solventes são removidos usando um Genevac HT4 a 40 oC durante 14 horas (vácuo total). A preparação envolve a adição de 2 ml de K2CO3 1 M e 4 ml de DCM/MeOH 95:5 seguido por agitação durante 15 min. A fases são separadas através do cartucho de separação de fase 1PS. A camada aquosa é extraída novamente com 2 ml de DCM/MeOH 95:5 e as camadas orgânicas são combinadas e secadas através do cartucho de separação de fase 1PS. Os compostos brutos são obtidos após a remoção de solvente usando um Genevac HT4 em vácuo total a 40 °C durante 14 h e são usados como tais na próxima etapa.
[0860] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0861] 3-[6-(benzilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila.
[0862] 3-{6-[(4-clorofenil)metóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0863] 3-{6-[(6-cianoexil)óxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0864] 3-[6-(4-fenilbutóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]- propanoato de terc-butila.
[0865] 3-[6-(2,3-diidro-1-benzofuran-2-ilmetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila.
[0866] 3-[6-(2-fenoxietóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]- propanoato de terc-butila.
[0867] 3-[6-(2-fenoxipropóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]- propanoato de terc-butila.
[0868] 3-[6-(2-fenoxibutóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]- propanoato de terc-butila.
[0869] 3-{6-[3-(benzilóxi)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0870] 3-[6-(2-,3-diidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila.
[0871] 3-(6-{[3-(4-tert-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metóxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0872] 3-(6-{[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0873] 3-(6-{[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0874] 3-(6-{[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0875] 3-{6-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0876] 3-{6-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0877] 3-[6-({6-metilimidazol[1,2-a]piridin-2il}metóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila.
[0878] 3-[6-(hex-5-in-1-ilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]- propanoato de terc-butila.
[0879] 3-{6-[(5-oxoexil)óxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}- propanoato de terc-butila.
[0880] 3-{6-[2-(naftalen-2-ilóxi)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0881] 3-(6-{3-[(2-propil-1,3-tiazol-5-il)óxi]propóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il)propanoato de terc-butila.
[0882] 3-{6-[(7-metoxieptil)óxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0883] 3-{6-[(fenilcarbamoil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0884] 3-{6-[2-(benzilóxi)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0885] 3-{6-[(4-metanossulfonilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0886] Composto 214. ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(2-Clorofenil)metóxi)- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. O 3-{6-[(2-clorofenil)metóxi)- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila bruto foi tratado com uma mistura de TFA/DCM 2:1 e agitado na RT durante 2 h. Subseqüentemente, o voláteis foram removidos usando um fluxo de nitrogênio e subseqüentemente um Genevac HT4 vácuo total a 40 oC durante 14 horas. O produto bruto foi purificado bi HPLC preparativa para fornecer o composto do título; Rt = 1,38 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 403,21; Calc: 402,14. As condições para a LC-MS preparativa: Injeção do produto bruto dissolvido em 600 L DMSO/CH3CN 1:2; coluna ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm (50 x 2,1 mm x 1,7 μm) a 45 °C. Fase móvel A = água + 0,1 % CH3COOH e B = CH3CN + 0,1 % CH3COOH, de 5 % B a 90 % B em 5 minutos. Taxa de fluxo C18 0,8 ml/minuto, detecção com UV 210-260nm.
[0887] Os seguintes compostos foram obtidos de modo similar:
[0888] Composto 215. Ácido trifluoroacético de ácido 3-[6-(Benzilóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. Rt = 1,28 min. (Sistema A), [M + H]+ Observado: 368,23; Calc: 368,18.
[0889] Composto 216. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(4-Clorofenil)metóxi)- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt = 1,42 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 403,21; Calc: 402,14.
[0890] Composto 217. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(6-Cianoexil)óxi-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt = 1,18 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 387,28; Calc: 387,22.
[0891] Composto 218. Ácido trifluoroacético de ácido 3-[6-(4-Fenilbutóxi)-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. Rt = 1,54 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 410,30; Calc: 410,23.
[0892] Composto 219. Ácido trifluoroacético de ácido 3-[6-(2,3-Diidro-1- benzofuran-2-ilmetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. Rt = 1,32 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 410,25; Calc: 410,19.
[0893] Composto 220. Ácido trifluoroacético de ácido 3-[6-(2-Fenoxietóxi)-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. Rt = 1,38 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 398,27; Calc: 398,19.
[0894] Composto 221. Ácido trifluoroacético de ácido 3-[6-(2-Fenoxipropóxi)-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. Rt = 1,49 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 412,28; Calc: 412,21.
[0895] Composto 222. Ácido trifluoroacético de ácido 3-[6-(2-Fenoxibutóxi)-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. Rt = 1,62 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 426,30; Calc: 426,22.
[0896] Composto 223. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[3-(Benzilóxi)propóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico de terc-butila. Rt = 1,51 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 426,31; Calc: 426,22.
[0897] Composto 224. Ácido trifluoroacético de ácido 3-[6-(2-,3-Diidro-1,4- benzodioxin-2-ilmetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. Rt = 1,44 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 426,27; Calc: 426,19.
[0898] Composto 225. Ácido trifluoroacético de ácido 3-(6-{[3-(4-Tert-butilfenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. Rt = 1,89 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 492,32; Calc: 492,24.
[0899] Composto 226. Ácido trifluoroacético de ácido 3-(6-{[4-(5-Metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. Rt = 1,33 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 450,29; Calc: 450,20.
[0900] Composto 227. Ácido trifluoroacético de ácido 3-(6-{[4-(1H-Pirazol-1- il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. Rt = 1,33 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 434,28; Calc: 434,20.
[0901] Composto 228. Ácido trifluoroacético de ácido 3-(6-{[4-(1H-1,2,4-Triazol-1- il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. Rt = 1,09 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 435,29; Calc: 435,20.
[0902] Composto 229. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(2-Metil-1,3-tiazol-4- il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt = 1,05 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 389,21; Calc: 389,15.
[0903] Composto 230. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(1-Metil-1H-pirazol-3- il)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt = 0,92 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 372,25; Calc: 372,19.
[0904] Composto 231. Ácido trifluoroacético de ácido 3-[6-({6-Metilimidazol[1,2- a]piridin-2il}metóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. Rt = 0,77 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 421,28; Calc: 422,20.
[0905] Composto 232. Ácido trifluoroacético de ácido 3-[6-(Hex-5-in-1-ilóxi)-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. Rt = 1,3 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 358,26; Calc: 358,20.
[0906] Composto 233. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(5-Oxoexil)óxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt = 1,06 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 376,27; Calc: 376,21.
[0907] Composto 234. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[2-(Naftalen-2- ilóxi)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt = 1,65 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 448,29; Calc: 448,21.
[0908] Composto 235. Ácido trifluoroacético de ácido 3-(6-{3-[(2-Propil-1,3-tiazol- 5-il)óxi]propóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico. Rt = 1,48 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 461,29; Calc: 461,21.
[0909] Composto 236. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(7-Metoxieptil)óxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt = 1,49 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 406,33; Calc: 406,25.
[0910] Composto 237. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6- [(Fenilcarbamoil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt = 1,12 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 411,27; Calc: 411,19.
[0911] Composto 238. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[2-(Benzilóxi)etóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt = 1,38 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 412,28; Calc: 412,21.
[0912] Composto 239. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(4- Metanossulfonilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt = 1,06 min. (Sistema A), [M + H]+Observado: 446,26; Calc: 446,16.
Figure img0086
[0913] 3-{6-[(2-Metilfenil)carbonil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0914] À uma solução expurgada de nitrogênio de 3-[6-(tributilstannil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (0,3 g; 0,49 mmol) dissolvido em dicloroetano (5 ml) foi adicionado cloreto de 2-metilbenzoíla (0,1 ml; 0,74 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada durante 72 hora a 70 oC. Subseqüentemente, a mistura de reação foi esfriada e diluída com EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi lavada com uma solução de KF H2O (5 mol/l), secada (Na2SO4), e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano:acetona 9:1) para fornecer o produto (120 mg; 55,7 %). Rt 1,47 min (Sistema B), [M + H]+436,2.
[0915] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0916] 3-{6-benzoil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0917] 3-{6-[(2-clorofenil)carbonil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0918] 3-{6-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}propanoato de terc-butila.
[0919] 3-{6-[(2E)-3-(2-clorofenil)prop-2-enoil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-pi- peridina]-1’-il}propanoato de terc-butila.
[0920] 3-{6-[(1-benzofuran-2-il)carbonil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila.
[0921] 3-{6-[(2-fenilciclopropil)carbonil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanoato de terc-butila.
[0922] 3-[6-(3-fenilpropanoil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il]propanoato de terc-butila.
[0923] Composto 240. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Metilfenil)carbonil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-{6-[(2-clorofenil)carbonil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (100 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (20 ml; 4 mol/l; 80 mmol) e agitado durante 48 horas em RT. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,7 g, 73 %). Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+380,1.
[0924] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0925] Composto 241. Cloridreto de ácido 3-{6-Benzoil-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+366,2.
[0926] Composto 242. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Clorofenil)carbonil)-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,72 (bs, 1H), 10,20 (bs, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,15 (bs, 1H), 4,59 (bs, 2H), 3,29-3,56 (m, 4H), 3,04-3,13 (m, 2H), 2,81-2,88 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H). Rt 1,55 min (Sistema B), [M + H]+400,0
[0927] Composto 243. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(2E)-3-Fenilprop-2- enoil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-{6-[(2E)-3-fenilprop- 2-enoil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (200 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em DCM (6 ml) e ácido trifluoroacético foi adicionado (2 ml; 25,96 mmol) e agitado em RT durante a noite. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,21 g; 88,3 %). Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+392,1.
[0928] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0929] Composto 244. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(2E)-3-(2- Clorofenil)prop-2-enoil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt 1,38 min (Sistema B), [M + H]+426,0.
[0930] Composto 245. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(1-Benzofuran-2- il)carbonil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt 1,26 min (Sistema B), [M + H]+406,1.
[0931] Composto 246. Ácido trifluoroacético de ácido 3-{6-[(2- Fenilciclopropil)carbonil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt 1,31 min (Sistema B), [M + H]+406,1.
[0932] Composto 247. Ácido trifluoroacético de ácido 3-[6-(3-fenilpropanoil)-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. Rt 1,30 min (Sistema B), [M + H]+394,1
Figure img0087
[0933] 3-[6-(2,6-diclorofenóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il]propanoato de terc-butila. À uma solução de 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato (250 mg; 0,75 mmol) e 2,6-diclorofluorobenzeno (123,7 mg; ,075 mmol), dissolvida em DMF (5 ml) foi adicionado K2CO3 (155 mg; 1,2 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada durante 48 horas minutos em 100 oC. Subseqüentemente, a mistura de reação foi esfriada e diluída com EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaHCO3, secada (Na2SO4), e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, DCM:MeOH 95:1) para fornecer o produto (130 mg; 36,2 %). Rt 1,44 min (Sistema B), [M + H]+478,1.
[0934] 3-{6-(6-fenóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila. À uma solução expurgada de nitrogênio de 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanoato (237 mg; 0,71 mmol) em 20 ml de tolueno foi adicionado subseqüentemente bromobenzeno (111,6 mg; 0,71 mmol), acetato de paládio(II) (8 mg; 0,04 mmol), monoidrato tribásico de fosfato de potássio (302 mg; 1,42 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenila (23 mg; 0,05 mmol) e ácido fenilborônico (4,3 m g: 0,04 mmol). A mistura resultante foi aquecida em 100 oC durante a noite. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, DCM:MeOH 97:3) para fornecer o produto (150 mg; 51 %). Rt 1,38 min (Sistema B), [M + H]+410,2.
[0935] O seguinte composto foi obtido de uma maneira similar:
[0936] 3-[6-(2,6-dimetilfenóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il]propanoato de terc-butila.
[0937] Composto 248. Cloridreto de ácido 3-[6-(2,6-Diclorofenóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. 3-[6-(2,6-diclorofenóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila (120 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 2 horas em 50 oC. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,1 g, 86,9 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,70 (bs, 1H), 10,10 (bs, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 - 7,06 (m, 1H), 6,24 - 6,33 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 3,43 - 3,52 (m, 2H), 3,26 - 3,37 (m, 2H), 2,96 - 3,09 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 - 2,18 (m, 2H), 1,86 - 1,93 (m, 2H) Rt 1,33 min (Sistema B), [M + H]+422,0.
[0938] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0939] Composto 249. Cloridreto de ácido 3-{6-(6-Fenóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}propanóico. Rt 1,27 min (Sistema B), [M + H]+354,1.
[0940] Composto 250. Cloridreto de ácido 3-[6-(2,6-Dimetilfenóxi)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il]propanóico. Rt 1,36 min (Sistema B), [M + H]+382,2
[0941] Composto 251. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}ciclobutano-1-carboxílico. À uma mistura de 6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’-piperidina] (0,5 g; 1,25 mmol) em dicloroetano (30 ml), foi adicionado 3-oxociclobutano-1-carboxilato de terc-butila (276 mg; 1,62 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (423 mg; 2 mmol) e a mistura resultante foi agitada na RT durante a noite. Subseqüentemente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso a 5 %, secada (Na2SO4), e filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer 3-{6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}ciclobutano-1-carboxilato de terc-butila (0,42 g; 65 %). Rt 1,50 min (Sistema B), [M + H]+518,0, que foi hidrolisado usando a solução de HCl 4 M nas condições de 1,4- dioxano, que fornece o produto (340 mg; 80 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,5 (bs, 1H), 10,10 (bs, 1H), 7,55 -7,58 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,1 e 6,2 Hz, 1H), 6,98 - 7,02 (m, 1H), 6,56 - 6,62 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 3,57 - 3,62 (m, 1H), 3,26 - 3,44 (m, 2H), 2,78 - 2,93 (m, 3H), 2,35 - 2,53 (m, 2H), 1,78 - 2,18 (m, 4H). Rt 1,33 min (Sistema B), [M + H]+461,9.
[0942] Composto 313. ácido 2-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}ciclopentano-1-carboxílico. 2-{6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}ciclopentano-1- carboxilato de etila, foi preparado a partir de 6-[(2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzfuran-3,4’-piperidina] e 2-oxociclopentano-1-carboxilato de etila (de acordo com o composto 251). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,20 - 7,28 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,47 - 6,59 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,31 - 4,42 (m, 2H), 4,17 (qd, J = 7,1, 1,1 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,01 - 3,10 (m, 1H), 2,93 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,58 - 2,72 (m, 1H), 1,76 - 2,13 (m, 9H), 1,54 - 1,73 (m, 3H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Este produto foi convertido no composto 313 usando as condições descritas para o composto 79. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,53 - 7,59 (m, 2H) 7,44 - 7,50 (m, 1H) 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H) 6,50 - 6,58 (m, 2H) 5,17 (s, 2H) 4,41 (s, 2H) 3,14 - 3,58 (m, 3H) 3,03 (d, J = 11,9 Hz, 1H) 2,85 - 2,95 (m, 2H) 2,31 - 2,49 (m, 2H) 2,00 - 2,11 (m, 1H) 1,63 - 1,94 (m, 7H) 1,47 - 1,62 (m, 2H). Rt 1,33 min (Sistema B), [M + H]+476,6.
Figure img0088
[0943] Composto 314. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-Piridinametanol (7,22 ml; 74,34 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (25 ml) e hidreto de sódio (60 % em óleo mineral; 2,97 g; 74,34 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Subseqüentemente, 4-(benzilóxi)-1-bromo-2- fluorobenzeno (10,45 g; 37,17 mmol), dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 100 °C. TLC apresentou uma conversão completa dentro de 30 minutos. Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi lavada várias vezes com H2O, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer 3-[5-(benzilóxi)-2-bromofenoximetil]piridina (13,71 g; 99 %), 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 8,59 (dd, J =4,9, 2,0 Hz, 1H) 7,81 - 7,87 (m, 1 H) 7,30 - 7,46 (m, 6H) 6,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H) 6,52 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H) 5,11 (s, 2 H) 5,03 (s, 2 H), que foi dissolvida em acetona (200 ml). À esta mistura de reação foi adicionado brometo de benzila (4,64 ml; 38,82 mmol) e agitado durante a noite a 40 oC. Subseqüentemente, a mistura foi concentrada sob vácuo produzindo brometo de 1-benzil-3-[5-(benzilóxi)-2-bromofenóxi)metil)piridin-1- io (19,7 g; 98 %). 14,68 g (27,12 mmol) deste produto foram dissolvidos em MeOH/THF (1:1; 400 ml). A esta mistura de reação esfriada (-60 oC) foi adicionado boroidreto de sódio (2,57 g; 67,80 mmol). Logo que a adição estava completa a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante mais uma hora. Subseqüentemente, a mistura foi esfriada para 0 °C, água foi adicionada, e o MeOH evaporado sob vácuo. À solução aquosa foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % e Et2O. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer o produto: 1-benzil-5-[5-(benzilóxi)- 2-bromofenoximetil]-1,2,3,6-tetraidro-piridina (10,54 g; 83 %).
[0944] 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,23 - 7,43 (m, 11H), 6,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,09 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,18 - 2,25 (m, 2H). À uma mistura de 1-benzil-5-[5-(benzilóxi)-2-bromofenoximetil]-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (1,40 g; 3,01 mmol) e bicarbonato de potássio (0,30 g; 3,01 mmol) em 10 ml de diclorometano foi adicionado cloroformiato de benzila (2,04 ml; 13,57 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em RT. Subseqüentemente, gelo-água e uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 % foram adicionados seguido por diclorometano. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O precipitado foi coletado por filtração e purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:3) para fornecer o produto: 5-[5- benzilóxi)-2-bromofenoximetil]-1,2,3,6-tetraidropiridina-1-carboxilato de benzila (1,33 g; 86,78 %), 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,30 - 7,43 (m, 11H), 6,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,94 - 5,99 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,11 (br. s., 2H), 3,58 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,16 - 2,28 (m, 2H). À uma mistura intesivamente submetida ao tratamento de retirada de gás do produto anteriormente mencionado (0,66 g; 1,30 mmol) e carbonato de prata (0,45 g; 1,62 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (6 ml) , foi adicionado paladaciclo de Herrmann- Beller (0,06 g; 0,06 mmol) (Tetrahedron, 64 (2008), 4468). A mistura de reação foi aquecida durante 18 horas a 140 oC. Após o esfriamento para a RT, a mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 6-(benzilóxi)-2’,6’- diidro-1’H,2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-piridina]-1’-carboxilato de benzila (0,50 g; 90 %), que foi dissolvido em MeOH (10 ml) e EtOAc (20 ml). Hidróxido de paládio (20 mg; 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi tratada com H2 em 50 psi durante a noite. A mistura de reação bruta foi concentrada até cerca de 5 ml e filtrada através de um cartucho de extração de fase sólida com ácido tósico, lavagem com MeOH, e eluição com 2 N NH3/MeOH. O produto foi concentrado para fornecer 2H-espiro[1-benzofuran- 3,3’-piperidina]-6-ol (220 mg; 91 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,20 (br. s., 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,11 - 6,26 (m, 2H), 4,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,78 -2,88 (m, 1H), 2,43 - 2,65 (m, 3H), 1,48 - 1,74 (m, 3H), 1,23 - 1,39 (m, 1H).
[0945] De uma maneira similar e como descrito para o composto 29, 2H-espiro[1- benzofuran-3,3’-piperidina]-6-ol foi convertido em 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1- benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (59 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 6,90 - 6,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H) 6,28 - 6,34 (m, 2H) 4,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 4,25 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H) 2,77 - 2,86 (m, 1H) 2,62 - 2,71 (m, 2H) 2,55 - 2,61 (m, 1H) 2,32 - 2,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H) 2,05 - 2,14 (m, 2H) 1,46 - 1,75 (m, 4H) 1,44 (s, 9H), seguido pela química de Mitsunobu produzindo 3-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il]propanoato de terc-butila. Este produto (340 mg; 0,7 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl 4 M em 1,4-dioxano (20 ml; 4 mol/l; 40 mmol) e agitado durante 2 horas a 50 oC. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,25 g, 72,8 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,70 (br. s., 1H), 10,55 (br. s., 1 H), 7,33 - 7,41 (m, 2H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57 - 6,64 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,93 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,17 - 3,47 (m, 6H), 2,83 - 2,97 (m, 2H), 2,71 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 - 1,94 (m, 4H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Rt 1,48 min (Sistema B), [M + H]+430,0.
[0946] Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira similar:
[0947] Composto 315. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Ciclopropil-6- fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (br. s., 1H), 10,60 (br. s., 1H), 7,33 (td, J = 8,0, 6,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,58 - 6,64 (m, 2H), 5,18 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,15 - 3,52 (m, 6H), 2,86 - 2,98 (m, 2H), 1,99 - 2,10 (m, 1H), 1,71 - 1,90 (m, 4H), 0,89 - 0,98 (m, 2H), 0,66 - 0,74 (m, 2H). Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+426,2.
[0948] Composto 316. Cloridreto de ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(propan-2- il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (br. s., 1H), 10,60 (br. s., 1H), 7,32 - 7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56 - 6,65 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,99 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,11 - 3,47 (m, 6H), 2,86 - 2,99 (m, 3H), 1,74 - 1,93 (m, 5H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Rt 1,53 min (Sistema B), [M + H]+444,0.
[0949] Composto 317. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,80 (br. s., 1H), 10,20 (br. s., 1 H), 7,28 - 7,37 (m, 2H), 7,12 - 7,21 (m,1H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 6,58 - 6,66 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,87 (d, J = 9,6 Hz ,1H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,18 - 3,46 (m, 6H), 2,79 - 3,09 (m, 2H), 2,01 - 2,11 (m, 1H), 1,73 - 1,93 (m, 4H), 0,88 - 0,96 (m, 2H), 0,64 - 0,73 (m, 2 H). Rt 1,49 min (Sistema B), [M + H]+442,0.
[0950] Composto 318. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (br. s., 1H), 10,40 (br. s., 1H), 7,48 - 7,56 (m, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 - 6,63 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,93 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,16 - 3,46 (m, 6H), 2,84 - 2,95 (m, 2H), 1,71 - 1,95 (m, 4H). Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+420,2.
[0951] Composto 319. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (br. s., 1H), 10,50 (br. s., 1H), 7,46 (dd, J = 7,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 - 6,65 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,96 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,16 - 3,47 (m, 6H), 2,83 - 2,98 (m, 2H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75 - 1,92 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Rt 1,55 min (Sistema B), [M + H]+464,0.
[0952] Composto 320. Cloridreto de ácido 3-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]- 2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm12,80 (br. s., 1H), 10,40 (br. s., 1H), 7,42 (s, 2H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 - 6,64 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,33 - 3,47 (m, 2H), 3,16 - 3,32 (m, 2H), 2,82 - 2,99 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,74 - 1,94 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
[0953] Rt 1,72 min (Sistema B), [M + H]+492,0
[0954] Composto 321. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (br. s., 1H), 10,10 (br. s., 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 - 7,52 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 - 6,65 (m, 2H), 5,18 (s, 2 H), 4,91 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,32 - 3,47 (m, 4H), 3,18 - 3,32 (m, 2H), 2,82 - 3,00 (m, 2 H), 1,74 - 1,92 (m, 4H). Rt 1,41 min (Sistema B), [M + H]+435,9.
[0955] Composto 322. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,4,6-Triclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,80 (br. s., 1H), 10,30 (br. s., 1H), 7,80 (s, 2H) 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,57 - 6,64 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,34 - 3,48 (m, 4H), 3,16 - 3,32 (m, 2H), 2,83 - 2,97 (m, 2H), 1,74 - 1,94 (m, 4H). Rt 1,54 min (Sistema B), [M + H]+471,9.
[0956] Composto 323. Ácido 3-{6-[(3,5-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 3-{6-[(3,5-diclorofenil)-metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila (270 mg; 0,55 mmol), NaOH aquoso 2 M (2 ml; 10 mmol) e etanol (10 ml) foram agitados durante 3 horas a 50 oC e subseqüentemente esfriados para 0 oC. À esta mistura de reação foi adicionado HCl aquoso (10 ml; 1mol/l), por gotejamento, após o que foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com salmoura saturada e diclorometano. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (duas vezes). Subseqüentemente, a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo, seguido por tratamento com iPr2O. O precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com iPr2O e secado sob vácuo para produzir o produto (40 mg; 15,4 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,57 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,43 - 6,50 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,68 - 2,79 (m, 1H), 2,43 - 2,65 (m, 3H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00 - 2,16 (m, 2H), 1,52 - 1,66 (m, 3H), 1,36 - 1,53 (s, 1H).
[0957] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0958] Composto 324. Ácido 3-{6-[(2,5-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,43 - 6,50 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,68 - 2,79 (m, 1H), 2,43 - 2,67 (m, 3H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00 - 2,18 (m, 2H), 1,52 - 1,66 (m, 3H), 1,36 - 1,51 (m, 1H). Rt 1,46 min (Sistema B), [M + H]+436,1.
[0959] Composto 325. Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,10 (br. s., 1H), 7,06 - 7,38 (m, 4H), 6,47 - 6,54 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,71 - 2,80 (m, 1H), 2,47 - 2,67 (m, 3H), 2,30 - 2,44 (m, 5H), 2,02 - 2,18 (m, 2H), 1,55 - 1,69 (m, 3H), 1,37 - 1,53 (m, 1H). Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+416,2
[0960] Composto 326. Ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,29 (br. s., 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 1 H), 7,09 - 7,13 (m, 1H), 6,48 - 6,54 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,74 - 2,80 (m, 1H), 2,52 - 2,66 (m, 3H), 2,31 - 2,39 (m, 2H), 2,05 - 2,27 (m, 2H), 1,56 - 1,69 (m, 3H), 1,40 - 1,51 (m, 1H). Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+416,2
[0961] Composto 327. Ácido 3-{6-[1-(2,6-Diclorofenil)etóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,19 (br. s., 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,93 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,69 - 2,77 (m, 2H), 2,44 - 2,62 (m, 4H), 2,28 - 2,35 (m, 2H), 1,99 - 2,09 (m, 3H), 1,67 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,48 - 1,63 (m, 3H), 1,34 - 1,48 (m, 1H). Rt 1,42 min (Sistema B), [M + H]+416,2
[0962] Composto 328. Ácido 3-(6-{[2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H- espiro[1-benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,62 - 7,77 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,45 - 6,53 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,71 - 2,81 (m, 1H), 2,52 - 2,66 (m, 3H), 2,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,05 - 2,18 (m, 2H), 1,53 - 1,70 (m, 3H), 1,37 - 1,52 (m, 1H). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+454,2
[0963] Composto 329. Ácido 3-[6-( oCt-7-en-1-ilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’- piperidina]- 1’-il)propanóico, foi preparado a partir de 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1- benzofuran-3,3’-piperidina]-1’-il}propanoato de terc-butila usando o método descrito para o composto 275. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 12,10 (br. s., 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,32 - 6,41 (m, 2H), 5,73 - 5,84 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,72 - 2,80 (m, 1H), 2,51 - 2,67 (m, 3H), 2,31 - 2,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,97 - 2,18 (m, 3H), 1,53 - 1,71 (m, 6H), 1,26 - 1,50 (m, 7H). Rt 1,37 min (Sistema B), [M + H]+388,3
[0964] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0965] Composto 330. Ácido 3-[6-(Hept-6-en-1-ilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’- piperidina]-1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 12,10 (br. s., 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,32 - 6,40 (m, 2H), 5,80 (ddt, J = 17,0, 10,3, 6,7, 6,7 Hz, 1H), 4,90 - 5,06 (m, 2H), 4,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,69 - 2,80 (m, 1H), 2,51 - 2,65 (m, 3H), 2,29 - 2,39 (m, 2H), 1,98 - 2,16 (m, 4H), 1,52 - 1,73 (m, 5H), 1,33 - 1,48 (m, 5H). Rt 1,53 min (Sistema B), [M + H]+374,3
[0966] Composto 331. Ácido 3-[6-(Hex-5-en-1-ilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’- piperidina]- 1’-il)propanóico. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 12,10 (br. s., 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,29 - 6,42 (m, 2H), 5,69 - 5,91 (m, 1H), 4,90 - 5,10 (m, 2H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,84 - 3,94 (m, 2H), 2,69 - 2,83 (m, 1H), 2,60 - 2,68 (s, 3H), 2,28 - 2,41 (m, 2H), 2,00 - 2,18 (m, 3H), 1,33 - 1,77 (m, 9H). Rt 1,53 min (Sistema B), [M + H]+360,3
Figure img0089
[0967] Composto 332. Cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H- espiro[1-benzofuran-3,3’-pirrolidina]-1’-il}propanóico.
[0968] (1-benzil-2,5-diidro-1H-pirrol-3-il)metanol (US2010/0069351) (0,47 g; 2,49 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) e hidreto de sódio (60 % em óleo mineral; 0,1 g; 2,49 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Subseqüentemente, 4-(benzilóxi)-1-bromo-2-fluorobenzeno (0,35 g; 1,25 mmol), dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 100 °C durante 30 minutos. Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi lavada várias vezes com H2O, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1 para Et2O puro) para fornecer 1- benzil-3-[5-benzilóxi]-2-bromofenoximetil]-2,5-diidro-1H-pirrol (0,48 g; 85 %). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+452,5.
[0969] À uma mistura intesivamente submetida ao tratamento de retirada de gás de 1-benzil-3-[5-benzilóxi]-2-bromofenóxi-metil]-2,5-diidro-1H-pirrol (0,46 g; 7,73 mmol) em 5 ml de benzeno foi adicionado subseqüentemente, 2,2’-azobis(2- metilpropionitrila) (17 mg; 0,1 mmol) e hidreto de tri-n-butilestanho (0,41 ml; 1,53 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob condições de microondas durante 2 horas a 200 oC. Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, e lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 %, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 1:1) para fornecer 1’-benzil-6-(benzilóxi]-2H-espiro[1- benzofuran3,3’-pirrolidina] (0,26 g; 68 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,20 - 7,45 (m, 10H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,87 (dt, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,61 (dt, J = 8,9, 6,9 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,20 (ddd, J = 13,4, 8,9, 5,0 Hz, 1H), 1,95 - 2,07 (m, 1H). Rt 1,35 min (Sistema B), [M + H]+372,6. Uma mistura deste produto (260 mg; 0,7 mmol), formiato de amônio (0,18 g; 2,8 mmol) e hidróxido de paládio (5 mg; 0,03 mmol) em metanol (25 ml) foi agitada durante a noite (em 60 oC). A mistura de reação bruta foi concentrada até cerca de 5 ml e filtrada através de um cartucho de extração de fase sólida com ácido tósico, lavagem com MeOH, e eluição com 2 N NH3/MeOH. O produto foi concentrado para fornecer 2H- espiro[1-benzofuran-3,3’-pirrolidina]-6-ol (0,13 g; 97 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,04 - 3,30 (m, 3H), 3,01 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,95 - 2,11 (m, 2H)..
[0970] De uma maneira similar e como descrito para o composto 29, 2H-espiro[1- benzofuran-3,3’-pirrolidina]-6-ol foi convertido em 3-{6-hidróxi-2H-espiro[1- benzofuran-3,3’-pirrolidina]-1’-il]propanoato de terc-butila. 1H NMR (400 MHz, CDCl3- d) δ ppm 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,84 - 2,94 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,55 - 2,63 (m, 2H), 2,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,10 - 2,21 (m, 1H), 1,94 - 2,05 (m, 1H) 1,45 (s, 9H), subseqüentemente seguido pela química de Mitsunobu e hidrólise acídica produzindo o produto: cloridreto de ácido 3-{6-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-pirrolidina]-1’-il}propanóico. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,70 (br. s., 1H), 11,55 (br. s., 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 - 7,52 (m, 2H), 6,65 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,23 - 4,81 (m, 2H), 3,14 - 3,91 (m, 6H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,10 - 2,40 (m, 2H).
Figure img0090
[0971] Composto 333. Cloridreto de ácido 3-{5-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2,3- diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina]-4’-il}propanóico. Uma mistura de 5-(benzilóxi)-2,3- diidro-1H-inden-1-ona (13,11 g; 55,02 mmol), iodeto de zinco (0,35 g; 1,1 mmol), e cianeto de trimetilsilila (22,71 ml; 181,5 mmol) foi agitada durante a noite em RT. Subseqüentemente, o cianeto de trimetilsilila em excesso foi removido sob vácuo, e o resíduo dissolvido em THF (250 ml). A solução resultante foi adicionada, por gotejamento, à uma mistura de hidreto de lítio alumínio (8,56 g; 225,57 mmol) em THF (200 ml). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 h. Logo depois, a mistura foi esfriada para 0 °C e tratada sucessivamente com água (10 ml), NaOH aquoso 2 M (20 ml), e água (10 ml). Depois disso, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 15 minutos, esfriada novamente para a RT, filtrada por Kieselguhr, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, MeOH) para fornecer 1-(aminometil)-5-(benzilóxi)-2,3-diidro-1H-inden-1-ol (10,7 g; 72 %). À uma solução de 1-(aminometil)-5-(benzilóxi)-2,3-diidro-1H-inden-1-ol (10,50 g; 40 mmol) e Et3N (6,52 ml; 46,78 mmol) em uma mistura de CH2Cl2 (100 ml) e MeOH (16 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução de cloreto de cloroacetila (3,42 ml; 42,9 mmol) em CH2Cl2 (10 ml), a 0 °C. Após 1 hora a 0 °C a mistura de reação foi extinta com HCl aquoso 1 M (200 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5 %, secada (Na2SO4) e concentrada produzindo N-{[5-(benzilóxi)-1-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il]metil}-2- cloroacetamida (10,5 g; 78 %). O resíduo foi dissolvido em 2-propanol (100 ml) e terc- butóxido de potássio (3,71 g; 33 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada na RT durante 1 hora e subseqüentemente concentrada in vacuo. O produto bruto foi dividido entre EtOAc e HCl aquoso 0,5 M. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCO3 a 5 %, secada (Na2SO4) e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc:MeOH 9:1) para fornecer 5-(benzilóxi)-2,3-diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina]- 5’-ona (5,1 g; 54,8 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,29 - 7,45 (m, 6H), 7,05 (br. s., 1H), 6,83 - 6,91 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 3,61 (dd, J = 12,2, 1,9 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 12,2, 2,9 Hz, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 2,84 (dt, J = 16,1, 6,7 Hz, 1H), 2,30 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
[0972] À uma solução do produto anteriormente mencionado (0,7 g; 2,26 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado complexo de borano-THF (1M, 11,3 ml; 11,3 mmol) por gotejamento, a 0 °C. Após 1 hora a mistura foi deixada aquecer para a RT e agitada durante a noite. À mistura de reação foi adicionado MeOH (10 ml), a 0 °C, e a mistura resultante foi agitada na RT durante 30 minutos, e subseqüentemente concentrada sob vácuo. O resíduo foi colocado em suspensão em MeOH (10 ml.) e NaOH aquoso 1 M (25 ml) foi adicionado e aquecido sob refluxo durante 1 hora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc:MeOH 9:1 a 1:9) para fornecer 5-(benzilóxi)-2,3-diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina] (0,47 g; 70,3 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,29 - 7,45 (m, 6H), 6,82 - 6,88 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,78 (dd, J = 7,0, 2,8 Hz, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 3H), 2,86 - 2,93 (m, 1H), 2,74 - 2,84 (m, 2H), 2,48 (ddd, J = 13,0, 8,4, 4,4 Hz, 1H), 2,23 (dddd, J = 13,0, 8,4, 7,0, 1,2 Hz, 1H). Rt 1,19 min (Sistema B), [M + H]+296,1.
[0973] 5-(Benzilóxi)-2,3-diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina] (0,46 g; 1,56 mmol) foi dissolvida em MeOH (20 ml). Hidróxido de paládio (11 mg; 0,16 mmol) foi adicionado e a mistura foi tratada com H2 durante a noite. A mistura de reação foi concentrada produzindo 2,3-diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina]-5-ol (310 mg; 97 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,30 (br. s., 1H) 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 6,54 - 6,59 (m, 2H) 3,56 (dd, J = 5,8, 3,7 Hz, 2H) 2,55 - 2,85 (m, 6H) 2,41 (ddd, J = 13,0, 8,0, 4,5 Hz, 1 H) 1,91 - 2,00 (m, 1H). Rt 0,30 min (Sistema B), [M + H]+206,1.
[0974] Uma mistura de 2,3-diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina]-5-ol (0,3 g; 1,46 mmol), acrilato de terc-butila (0,64 ml; 4,38 mmol) e N,N-diisopropilamina (0,76 ml, 4,46 mmol) em MeOH (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite (frasco de Pyrex fechado). Após o esfriamento para a RT a mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 a 5 %. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O) para fornecer 3-{5-hidróxi-2,3- diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina]-4’-il}propanoato de terc-butila (0,32 g; 65,5 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,60 - 6,68 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 3,69 - 3,81 (m, 2H), 2,93 - 3,03 (m, 1H), 2,33 - 2,79 (m, 10H), 2,08 - 2,17 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Rt 1,04 min (Sistema B), [M + H]+334,1.
[0975] Uma mistura de 3-{5-hidróxi-2,3-diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina]-4’- il}propanoato de terc-butila (315 mg; 0,94 mmol), K2CO3 (0,39 g; 2,83 mmol) e brometo de 2,6-diclorobenzila (250 mg; 1,04 mmol) em CH3CN (10 ml) foi agitada durante a noite (em RT). A mistura de reação foi dividida entre solução aquosa de NaHCO3 a 5 %e Et2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Et2O:hexanos 4:6) para fornecer 3-{5-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2,3-diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina]-4’- il}propanoato de terc-butila (0,387 g; 83 %). Rt 1,68 min (Sistema B), [M + H]+492,0, que foi dissolvido em uma solução de HCl 1 M em 1,4-dioxano (10 ml) e agitado durante 2 horas em 70 oC. Subseqüentemente, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo tratado com iPr2O, o precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob pressão reduzida para fornecer cloridreto de ácido 3-{5-[(2,6- diclorofenil)metóxi]-2,3-diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina]-4’-il}propanóico (300 mg, 83 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 12,80 (bs, 1H), 11,20 (bs, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 - 3,54 (m, 11H), 2,08 - 2,18 (m, 1H). Rt 1,45 min (Sistema B), [M + H]+435,9.
[0976] Os seguintes compostos foram obtidos de acordo com uma maneira similar:
[0977] Composto 334. Cloridreto de ácido 3-[5-(octilóxi)-2,3-diidroespiro[indeno- 1,2’-morfolina]-4’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 12,80 (bs, 1H), 11,20 (bs, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 - 6,86 (m, 2H), 3,85 - 4,03 (m, 4H), 3,24 - 3,50 (m, 4H), 3,05 - 3,23 (m, 2H), 2,80 - 3,03 (m, 5H), 2,04 - 2,18 (m, 1H), 1,62 - 1,75 (m, 2H), 1,18 - 1,45 (m, 10 H), 0,85 - 0,95 (m, 3H).
[0978] Composto 335. Cloridreto de ácido 3-[5-(2,6-Diclorofenóxi)-2,3- diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina]-4’-il}propanóico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 12,80 (bs, 1H), 10,60 (bs, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H),  7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 - 6,75 (m, 2H), 3,87 - 3,99 (m, 2H), 3,05 - 3,53 (m, 8H), 2,82 - 2,92 (m, 3H), 2,08 - 2,18 (m, 1H).
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[0979] 2,3-Diidroespiro[indeno-1,4’-piperidina]-5-ol. À uma solução de 6-metóxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-ona (25 g; 154 mmol) em MeOH (400 ml) foi adicionado NaBH4 (7,0 g; 185 mmol) aos poucos na RT. A mistura foi agitada durante 1 hora em RT. Subseqüentemente, água (100 ml) foi adicionada, seguida por ácido clorídrico 2 N (150 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 hora em RT e depois extraída com MTBE (2-metóxi-2-metilpropano). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (NaSO4), e concentradas sob vácuo para fornecer 6-metóxi-2,3- diidro-1H-inden-1-ol como um óleo, 25 g (99 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H). Uma mistura de 6-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1-ol (18,5 g; 113 mmol), hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,1 g; 0,5 mmol), hidroquinona (0,1 g; 1 mmol), e tolueno (150 ml) foi aquecida em refluxo durante 1 hora. Após o esfriamento para a temperatura ambiente a mistura foi diluída com MTBE (50 ml), lavada com bicarbonate de sódio saturado, depois com salmoura, secada (NaSO4), e concentrada para fornecer 5-metóxi-1H-indeno (15,5 g; puriti 75 %), 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (s, 2H). À uma solução deste 5- metóxi-1H-indeno bruto (15,0 g; 75 % puro, 60 mmol) em THF (50 ml a 0 oC), foi adicionado (trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS, 1 M solução em THF/etilbenzeno, 200 ml; 200 mmol). A solução marrom resultante foi adicionada por gotejamento em 20 min à uma solução de N,N-bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butila (23 g; 95 mmol) em THF (100 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 oC e depois durante 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc:hexanos 1:9) para fornecer um óleo, 23 g. A cristalização a partir de pentano forneceu 5-metoxiespiro[indeno-1,4’-piperidina]-1’- carboxilato de terc-butila (9,4 g; (50 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,30-4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,98 (dt, J = 12, 4 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,30 (d, J = 12 Hz, 2H). Uma mistura de 5-metoxiespiro[indeno-1,4’-piperidina]-1’- carboxilato de terc-butila (3,15 g; 10 mmol), 10 % Pd/C (0,6 g; 0,6 mmol), e etanol (50 ml) foi hidrogenada em 5 bar durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração com Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 5-metóxi-2,3- diidroespiro[indeno-1,4’-piperidina]-1’carboxilato de terc-butila (2,8 g; 88 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,95 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,80 (dt, J = 12, 4 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,50 (s, 9 H). À uma solução de 5-metóxi-2,3-diidroespiro[indeno-1,4’-piperidina]-1’- carboxilato de terc-butila (320 mg; 1,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml) foi adicionado etanotiolato de sódio (360 mg; 4,0 mmol). A mistura foi aquecida para 130 oC durante 60 horas. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e solução saturada de cloreto de amônio (50 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (NaSO4), e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, EtOAc:hexanos 1:2) para fornecer 5-hidróxi-2,3-diidroespiro[indeno-1,4’-piperidina]- 1’-carboxilato de terc-butila (110 m g (37 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2Hz, 1H), 4,15-4,05 (m, 2H), 2,95 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7Hz, 2H), 1,75 (dt, J = 12 Hz, 2 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 12Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), que foi dissolvido em 4 N HCl em dioxano (4 ml). O precipitado (formado após 1 hora) foi coletado por filtração, lavado com Et2O e secado para fornecer o sal de HCl de 2,3-diidroespiro[indeno-1,4’- piperidina]-5-ol (65 mg;75 %). 1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82-6,78 (m, 2H), 3,46 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,02 (dt, J = 12, 4 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 12 Hz, 2H).
[0980] Na seguinte Tabela as estruturas dos compostos de 1 a 336 de acordo com a invenção são representadas.
[0981] Nestas estruturas, o elemento estrutural Orepresenta um grupo de COOH.
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§5. TESTES E DADOS FARMACOLÓGICOS
[0982] Atividade functional in vitro (agonismo) em receptors humanos de S1P5
[0983] O ensaio de CHO-humano-S1P5-Aeqorin foi adquirido da Euroscreen, Brussels (Euroscreen, Technical dossier, Human Lysophospholid S1P5 (Edg8) receptor, DNA clone and CHO AequoScreenTMrecombinant cell-line, catalog no: ES- 593-A, September 2006). As células de Humana-S1P5-aequorin expressam as mitocôndrias direcionadas. As células devem ser carregadas com coelanterazina, de modo a reconstituir a Aequorin ativa. Após a ligação de agonistas ao receptor de S1P5 humano a concentração de cálcio intracelular aumenta e a ligação do cálcio no complexo apo-Aequorin/coelenterazina leva a uma reação de oxidação de coelenterazina, o que resulta na produção de apo-Aequorin, coelenteramida, CO2 e luz (max 469 nm). Esta resposta luminescente é dependente da concentração de agonista. A luminescência é medida utilizando o MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Os efeitos agonísticos dos compostos são expressos como pEC50. Os compostos foram testados em uma faixa de concentração de log meia de 10 pontos, e 3 experiências independentes foram executadas em medições de ponto único.
[0984] Atividade funcional in vitro (agonismo) em receptores humanos de S1P3
[0985] O ensaio de CHO-humano-S1P3-Aeqorin (CHO/Gα16/AEQ/h-S1P3) foi estabelecido em Solvay Pharmaceuticals. O DNA plasmídeo que codifica o receptor S1P3 (accession number in GenBank NM_005226) foi adquirido da UMR cDNA resource Centre (Rolla, MO). A Construção pcDNA3.1/hS1P3 que carrega apo- Aeqorin mitocondrialmente direcionado e a proteína Gα16 foi transfectada na linhagem celular CHO K1.
[0986] As células de Humana-S1P3-Aequorin expressam as mitocôndrias direcionadas apo-Aequorin. As células devem ser carregadas com coelanterazina, de modo a reconstituir a Aequorin ativa. Após a ligação de agonistas ao receptor de S1P3 humano a concentração de cálcio intracelular aumenta e a ligação do cálcio no complexo apo-Aequorin/coelenterazina leva a uma reação de oxidação de coelenterazina, o que resulta na produção de apo-Aequorin, coelenteramida, CO2 e luz (max 469 nm). Esta resposta luminescente é dependente da concentração de agonista. A luminescência é medida utilizando o MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Os efeitos agonísticos dos compostos são expressos como pEC50. Os compostos foram testados em uma faixa de concentração de log meia de 10 pontos, e 3 experiências independentes foram executadas em medições de ponto único.
[0987] Atividade funcional in vitro (agonismo) em receptores humanos de S1P1 (método A)
[0988] O ensaio CHO-K1-humano-S1P1-Aeqorin foi adquirido da Euroscreen Fast, Brussels (Euroscreen, Technical dossier, Human S1P1 (Edg1) receptor, DNA clone and CHO-K1 AequoScreenTMrecombinant cell-line, catalog no: FAST-0197L, February 2010). As células de Humano-S1P1-Aequorin expressam a mitocôndria direcionada apo-Aequorin. As células devem ser carregadas com coelanterazina, de modo a reconstituir a Aequorin ativa. Após a ligação de agonistas ao receptor de S1P1 humano os a concentração de cálcio intracelular aumenta e a ligação do cálcio ao complexo de apo-Aequorin/coelenterazina leva a uma reação de oxidação de coelenterazina, o que resulta na produção de apo-Aequorin, coelenteramida, CO2 e luz (max 469 nm). Esta resposta luminescente é dependente da concentração de agonista. A luminescência é medida utilizando o MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Os efeitos agonísticos dos compostos são expressos como pEC50. Os compostos foram testados em uma faixa de concentração de log meia de 10 pontos, e 2 experiências independentes foram executadas em medições de ponto único.
[0989] Atividade funcional in vitro (agonismo) em receptores humanos de S1P1 (método B)
[0990] O ensaio CHO-K1-Humano S1P1-c-AMP foi executado em Euroscreenfast, Brussels (Euroscreen, Human S1P1 coupling Gi/0, (Edg1) receptor, catalog no: FAST- 0197C, December 2009).
[0991] As células CHO-K1 recombinantes que expressam S1P1 humano, cultivadas na fase médio-log em meio de cultura sem antibióticos, separadas, centrifugadas e colocadas novamente em suspensão. Para o teste de agonista as células são misturadas com o composto e Forskolin e incubadas na temperatura ambiente. As células são lises e a concentração de cAMP é estimada de acordo com a especificação do fabricante, com o kit HTRF da CIS-BIO International (cat no62AM2PEB).
[0992] Os efeitos agonísticos dos compostos são expressos como uma porcentagem da atividade do composto de referência na sua concentração EC100, EC50 é calculada e os resultados são relatados como pEC50. Os compostos foram testados em uma faixa de concentração meio log de 10 pontos duplicada na experiência 1.
[0993] Dados farmacológicos (agonismo do receptor) para os compostos seleccionados:
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[0994] S1P1A: determinada usando o método A
[0995] S1P1B: determinada usando o método B
[0996] nd = não determinado.
[0997] Modelo terapêutico in vivo; labirinto em T
[0998] Déficits de memória relacionadas com a idade ocorrem em seres humanos e roedores. Alternação espontânea é a tendência inata de roedores para alternar as escolhas livres em um labirinto em T ao longo de uma série de operações sucessivas. Este procedimento seqüencial conta com a memória de trabalho e é sensível a várias manipulações farmacológicas que afetam os processos de memória (Aging and the physiology of spatial memory. Barnes C.A. Neurobiol. Aging 1988:563-8; Dember WN, Fowler H. Spontaneous alternation behavior. Psychol. Bull. 1958, 55(6):412-427; Gerlai R. A new continuous alternation task in T-maze detects hippocampal dysfunction in mice. A strain comparison and lesion study. Behav Brain Res 1998 95(1):91-101).
[0999] Para este estudo, os camundongos C57BL/6J machos de 2 meses ou 12 meses de idade foram utilizados na tarefa de alternação espontânea no labirinto em T. Em resumo, os camundongos foram submetidos à sessão 1 contendo 15 provas, consistindo de 1 prova de “escolha forçada”, seguido de 14 provas de “livre escolha”. O animal foi considerado como entrando em uma das subdivisões do labirinto quando todas as quatro patas são colocadas dentro desta subdivisão. Uma sessão é concluída e o animal é removido do labirinto assim que as 14 porvas de tenham sido realizadas ou ter decorrido 15 min, seja qual for o evento que ocorra primeiro. A porcentagem de alternação ao longo das 14 provas de livre escolha foi determinada para cada camundongo e foi utilizada como um índice de desempenho de memória de trabalho. Um composto da invenção foi administrado p.o. durante 21 dias antes do ensaio do labirinto em T e no dia do labirinto em T em t = -30 min. Observou-se que os compostos da invenção em doses que variam de 0,01 a 15 mg/kg/dia revertem o declínio cognitivo relacionado com a idade nos camundongos C57Bl6J com 12 meses de idade até 100 %. Assim, os camundongos tratados com 12 meses de idade eram idênticos no seu desempenho aos camundongos tratados com veículo de 2 meses de idade. (Ver a Fig. 1).
[01000] Conclusão: os compostos da presente invenção possuem um efeito positivo sobre declínio cognitivo relacionado com a idade.

Claims (25)

1. Composto da fórmula (I)
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caracterizadopelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes em que cada substituinte é independentemente halogênio, (1-4C) alquila, ciclopropila ou trifluormetila; - Y-(Cn-alquileno)-X- é um grupo de ligação em que - é ligado a R1 e selecionado de uma ligação, -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2- , -NH-, -CH=CH-, -C(CF3)=CH-, -C=C-, -CH2-O-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO- , e trans-ciclopropileno; n é um número inteiro de 0 a 10; e X é ligado ao componente de fenileno/piridila e selecionado de uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -CO-, -CH=CH-, e trans-ciclopropileno; R2 é H ou independentemente selecionado de um ou mais substituintes selecionados de halogêneo, (1-4C) alcóxi e (1-4C) alquila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor; e R3 é (1-4C) alquileno-R4 em que o grupo de alquileno pode ser substituído com um ou mais átomos de halogêneo ou com (CH2)2 para formar um componente de ciclopropila, ou R3 é (3-6C) cicloalquileno-R4, -CH2-(3-6C) cicloalquileno-R4, (3-6C) cicloalquileno-CH2-R4 ou -CO-CH2-R4, em que R4 é -OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C) alquila ou tetrazol-5-ila; Q é uma ligação; - W-T- é selecionado de -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-CH2- CH2- e -CO-O-; R5 é H ou independentemente selecionado de um ou mais halogêneos; Z é CH, CR2 ou N; e A representa uma estrutura de anel de morfolina ou uma amina cíclica de 5, 6 ou 7 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de -(CH2)2-OH, -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3- COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -CH2-CF2- COOH, -CO-CH2-COOH, 1,3-ciclobutileno-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3- PO3H2, -(CH2)2-OPO3H2, -(CH2)3-OPO3H2, -CH2-tetrazol-5-ila, -(CH2)2-tetrazol-5-il e -(CH2)3-tetrazol-5-ila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é -(CH2)2- COOH.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é H, metila, cloro ou fluoro e Z é CH ou CR2.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -W-T- é selecionado de -CH2-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -CO-O-; e R5 é H.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -W-T- é -CH2-CH2.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é -COOH.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de uma ligação, -O-, -CO-, -CH=CH-, -C(CF3)=CH-, -C=C-, e trans- ciclopropileno; n é um número inteiro de 0 a 6.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de uma ligação
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é - O-.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo Y-(Cn-alquileno)-X é -CH2-O-, -CH2-S-, ou -CH=CH-.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo Y-(Cn-alquileno)-X é -CH2-O-.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A representa uma estrutura de piperidina.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A representa uma estrutura morfolina.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de Ácido 3-(5-{[2-(Trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzo-furan-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(5-{[3-(Trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(3,5-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(2,6-Difluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(2-Clorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(2,4,6-Triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(2-Cloro-6-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-[5-(Fenilamino)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(4-Fenilpentil)óxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(3-Clorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,5-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[3-(Trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[2-(Trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,3-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]- 1’-il}-propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-fluorfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(Benzilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}- propanóico, Ácido 3-{6-[(2,4-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,4,6-Triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-4-iodofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina] -1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Difluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[2-(2,6-Diclorfenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[2-(2-Fluororfenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-proilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[3-(2-Fluorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[3-(2-Clorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(3-Fenilpropóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-{6-[2-(2,4-Diclorofenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzfuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[2-(2-Clorofenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[2,6-Dicloro-4-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-4-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-{6-[(5-Bromo-2-clorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{3-[2-(Trifluorometil)fenil]propóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-{6-[3-(2,3-Difluorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[3-(2-Cloro-6-fluorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[3-(2,6-Diclorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[3-(4-Clorofenil)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-fenilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-4-ciclorpropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-ciclopropil)fenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-3-metoxifenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(2-metilpropil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-(6-{[(2E)-3-(4-Clorofenil)prop-2-en-1-il]óxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(3-Fenil)prop-2-in-1-il]óxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[(2E)-3-(2,6-diclorofenil)prop-2-en-1-il]óxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-(6-{[(2E)-3-fenilprop-2-en-1-il]óxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-(6-{[(3-(4-Clorofenil)prop-2-in-1-il]óxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-(6-{[(2E)-3-(2-fluororofenil)prop-2-en-1-il]óxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2- metilpropanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2- metilpropanóico, Ácido 2-Metil-3-{6-[(2,4,6-triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-4-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2- metilpropanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-3-metoxifenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2- metilpropanóico, Ácido 3-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2- metilpropanóico, Ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(2-metilpropil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il)-2- metilpropanóico, Ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(2-trifluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il)-2- metilpropanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2- metilpropanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2- metilpropanóico, Ácido 2-{6-[(2,4,6-Triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} acético, Ácido 2-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} acético, Ácido 2-{6-[(2-Cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} acético, Ácido 2-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} acético, Ácido 2-{6-[(2-Cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} acético, Ácido 2-(6-{[2-Cloro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il) acético, Ácido 2-{6-[(2,6-Dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} acético, Ácido 2-(6-{[2-Cloro-6-(trifluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il) acético, Ácido 2-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} acético, Ácido 4-{6-[(2,4,6-Triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} butanóico, Ácido 4-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} butanóico, Ácido 4-{6-[(2-Cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} butanóico, Ácido 4-{6-[(2,6-Dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} butanóico, Ácido 4-{6-[(2-Cloro-5-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} butanóico, Ácido 4-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} butanóico, Ácido 4-(6-{[2-Cloro-6-(trifluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il) butanóico, Ácido 4-(6-{[2-Cloro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il) butanóico, Ácido 4-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} butanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-7-metil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-7-flúor-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-4-metilfenil)metóxi]-7-fluoro-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{7-Fluoro-6-[(2,4,6-triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-7-flúor-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-5-etilfenil)metóxi]-7-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-7-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[(2-Cloro-6-etilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[(2-Cloro-6-ciclopropilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[(2,6-Dicloro-3-etilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[(2,4,6-Triclorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[(2,6-Diclorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[(2-Clorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[(2-Metilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(Benzilsulfanil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 2-Metil-3-(6-{[(2,4,6-triclorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[(2,6-Dicloro-3-metoxifenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico, Ácido 3-(6-{[(2,6-Dicloro-4-metilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico, Ácido 3-(6-{[(2-Cloro-6-etilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico, Ácido 3-[6-({[2-Cloro-6-(propan-2-il)fenil]metil}sulfanil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico, Ácido 3-(6-{[(2,6-Diclorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]- 1’-il}-2-metilpropanóico, Ácido 3-(6-{[(2-Clorofenil)metano]sulfonil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Metilfenil)sulfanil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)sulfanil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Metilbenzeno)sulfonil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorobenzeno)sulfonil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(Benzenosulfonil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(2,6-Diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(2-Clorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-Feniletenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il}- propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(4-Fluorfenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(2,6-Dicloro-3-etilfenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(2,6-Dicloro-4-ciclopropilfenil)etenil]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(4-Butil-2,6-diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(1Z)-3,3,3-Trifluoro-2-fenilprop-1-en-1-il]-2H-espiro[1-ben- zofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(2-Cloro-5-etilfenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(2,5-Diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(3-Metilfenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(2-Fluorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 4-{6-[(E)-2-(2,6-Diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} butanóico, Ácido 2-{6-[(E)-2-(2,6-Diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} acético, Ácido 3-{6-[(E)-2-(2,6-Diclorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico, Ácido 4-{6-[2-(2,6-Diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzo-furan-3,4’- piperidina]-1’-il} butanóico, Ácido 2-{6-[2-(2,6-Diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzo-furan-3,4’- piperidina]-1’-il} acético, Ácido 3-{6-[2-(2,6-Diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzo-furan-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico, Ácido 3-{6-[2-(2,6-Diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzo-furan-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(2-Fenilciclopropil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[2-(2-Fluorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[2-(2-Clorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[2-(2-Cloro-5-etilfenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[2-(4-Butil-2,6-diclorofenil)ciclopropil]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-Benzil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(2-Feniletil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-{6-[(2-(2,Diclorofenil)etil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-(2-Fluorofenil)etil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(Fenoximetil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-[6-(Fenilamino)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} butanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2,2-difluoropropanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2,2-dimetilpropanóico, 2-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’- il}etan-1-ol, Ácido (2-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}etóxi)fosfônico. 6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-1’-[2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)etil-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina], Ácido (3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propil)fosfônico. Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-3-oxopropanóico, Ácido 3-{5-[(2-Clorofenil)metóxi-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(2,6-Diclorofenil)metóxi-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’- piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-[5-(2,6-Dimetilfenóxi)-2H-espiro[furo[2,3-b]piridina-1,4’-piperidina]- 1’-il] propanóico, Ácido 3-{5-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(2-Clorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-(5-{[2-(Trifluorometil)fenil]metóxi}-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(3-Clorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(2,3-Diclorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(5-{[3-(Trifluorometil)fenil]metóxi}-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(2,5-Diclorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(3,5-Diclorofenil)metóxi]-3-H-espiro[2-benzofuran-1,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[((2,6-Diclorofenil)carbamoil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Clorofenil)metóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(Benzilóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-{6-[(4-Clorofenil)metóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(6-Cianoexil)óxi-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(4-Fenilbutóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-[6-(2,3-Diidro-1-benzofuran-2-ilmetóxi)-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-[6-(2-Fenoxietóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-[6-(2-Fenoxipropóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-[6-(2-Fenoxibutóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-{6-[3-(Benzilóxi)propóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il}propanóico de terc-butila, Ácido 3-{6-[(Fenilcarbamoil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[2-(Benzilóxi)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Metilfenil)carbonil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-Benzoil-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Clorofenil)carbonil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2E)-3-Fenilprop-2-enoil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2E)-3-(2-Clorofenil)prop-2-enoil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(1-Benzofuran-2-il)carbonil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Fenilciclopropil)carbonil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(3-fenilpropanoil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-[6-(2,6-Diclorofenóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-{6-(6-Fenóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(2,6-Dimetilfenóxi)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}ciclobutano-1-carboxílico, Ácido 3-(6-{[2-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-{6-[(2-ciclopropil-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-etil-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-{6-[(4-cloro-2,6-difluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[1-(2,6-diclorofenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-dietilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[2-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-(6-{[2-etil-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(difluorometóxi)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzo- furan-3,4’-piperidina]-1’-il)propanóico ácido, Ácido 3-{6-[(2-Fluoro-6-metoxifenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}propanóico ácido, Ácido 3-{6-[(2-etil-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico, Ácido 3-{6-[(2-ciclopropil-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico, Ácido 3-(6-{[2-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il)-2-metilpropanóico, Ácido 2-metil-3-(6-{[2-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 2-{6-[(2,6-dicloro-3-metoxifenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} acético, 1’-(3-Carboxipropil)-6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidin]-1’-io-1’-oleato, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilofenil)metóxi]-7-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metóxi]-7-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-7-fluoro-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-7-fluoro-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Ciclopropil-6-fluorofenil)metóxi]-7-fluoro-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(7-fluoro-6{[2-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-5-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-5-fluoro-2H-espiro[1-benzofuran- 3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{7-Cloro-6-[(2-cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(7-Cloro-6-{[2-fluoro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-(6-{[(2-Ciclopropil-6-fluorofenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-({[2-Fluoro-6-(propan-2-il)fenil]metil}sulfanil)-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-(6-{[(2-Cloro-6-ciclopropilfenil)metil]sulfanil}-2H-espiro[1-benzo- furan-3,4’-piperidina]-1’-il}-2-metilpropanóico, Ácido 3-(6-{[(2,6-Diclorofenil)metano]sulfonil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[(2,6-Diclorofenil)metano]sulfinil}-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(2-Cloro-6-fluorofenil)etenil]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(E)-2-(2-Ciclopropil-6-fluorofenil)etenil]-2H-espiro[1- benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-[6-(2-Feniletinil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]-1’-il] propanóico, Ácido 3-{6-[2-(2-Clorofenil)etinil)-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]- 1’-il} propanóico, Ácido 4-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-3-metilbutanóico, Ácido 4-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}pentanóico, Ácido 2-Metil-4-{6-[(2,4,6-triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} butanóico, Ácido 4-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilbutanóico, Ácido 4-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilbutanóico, Ácido 4-{6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}-2-metilbutanóico, Ácido 3-{6-[((2,6-Diclorobenzeno)amido]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[((2,6-Difluorobenzeno)amido]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 2-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,4’- piperidina]-1’-il}ciclopentano-1-carboxílico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-pi- peridina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Ciclopropil-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran- 3,3’-piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(propan-2-il)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,3’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-ciclopropilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’- piperidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-pi- peridina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Dicloro-3-etilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-pi- peridina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(4-Butil-2,6-diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-pi- peridina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-pi- peridina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,4,6-Triclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-pi- peridina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(3,5-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-pi- peridina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2,5-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-pi- peridina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{6-[(2-Cloro-6-metilfenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-pi- peridina]- 1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[2-Cloro-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,3’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-{6-[1-(2,6-Diclorofenil)etóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’-pi- peridina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-(6-{[2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metóxi}-2H-espiro[1-benzofuran- 3,3’-piperidina]-1’-il) propanóico, Ácido 3-{6-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2H-espiro[1-benzofuran-3,3’- pirrolidina]-1’-il} propanóico, Ácido 3-{5-[(2,6-Diclorofenil)metóxi]-2,3-diidroespiro[indeno-1,2’- morfolina]-4’-il} propanóico, e Ácido 3-[5-(2,6-Diclorofenóxi)-2,3-diidroespiro[indeno-1,2’-morfolina]-4’-il} propanóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento, alívio ou prevenção de doenças e condições em que qualquer receptor de S1P esteja envolvido ou em que a modulação do sistema de sinalização de S1P endógeno esteja envolvida através de qualquer receptor de S1P.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento, alívio ou prevenção de um distúrbio do CNS, tal como um distúrbio neurodegenerativo, em particular selecionado de um distúrbio cognitivo, doença de Alzheimer, demência (vascular), doença de Nieman Pick, e déficits cognitivos na esquizofrenia, comportamento obsessivo-compulsivo, depressão grave, autismo, esclerose múltipla e dor, e especificamente um distúrbio cognitivo, tal como o declínio cognitivo relacionado com a idade.
20. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável.
21. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento, alívio ou prevenção de doenças e condições em que qualquer receptor de S1P esteja envolvido ou em que a modulação do sistema de sinalização de S1P endógeno através de qualquer receptor de S1P esteja envolvida.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que a doença é um distúrbio do CNS, tal como um distúrbio neurodegenerativo, em particular selecionado de um distúrbio cognitivo, doença de Alzheimer, demência (vascular), doença de Nieman Pick, e déficits cognitivos na esquizofrenia, comportamento obsessivo-compulsivo, depressão grave, autismo, esclerose múltipla e dor, e especificamente um distúrbio cognitivo, tal como o declínio cognitivo relacionado com a idade.
23. Composto da fórmula (III)
Figure img0130
caracterizadopelo fato de que Br é ligado em um dos sítios indicados com um asterisco.
24. Composto da fórmula (IV)
Figure img0131
caracterizado pelo fato de que OH é ligado em um dos sítios indicados com #, e em que, se OH estiver na posição indicada com 1, o composto pode ser independentemente substituído com (1-4C) alquila ou halogêneo selecionado de F ou Cl em uma ou ambas as posições indicadas com 2; e W-T é -O-CH2- ou -CH2-CH2-; e A representa um estrutura de anel de morfolina ou um amina cíclica de 5, 6 ou 7 membros.
25. Processo para a preparação de um composto como definido na reivindicação 1, de fórmula (I), em que R2 é H ou um ou dois substituintes selecionado de flúor, (1-4C) alquila e (1-4C) alcóxi; -W-T- é -O-CH2- e Z é CH ou CR2, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de ciclização Heck Intramolecu<lar em que um composto de fórmula (V),
Figure img0132
em que A’ representa uma amina cíclica de 5, 6 ou 7 membros com um ligação dupla no átomo de carbono indicado com um seta, P1 é um grupo de proteção selecionado de -CO2-benzila e -CO2-(1-4C) alquila, Bn é benzila e o grupo de BnO- pode ser ligado em um dos sítios indicados com #, é convertido com um solvente adequado em temperatura elevada, na presença de carbonato de prata e catalisador de Herrmann-Beller, em um composto de fórmula (VI),
Figure img0133
em que A” representa um amina cíclica de 5, 6 ou 7 membros com um ligação dupla em uma posição alterada uma ou duas posições - dependendo da posição do átomo de nitrogênio no anel - no que diz respeito ao anel A’, após o que outras etapas de processo seguem para produzir o composto de fórmula (I).
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