KR20240021758A - 시그마 리간드로서 신규 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 - Google Patents

시그마 리간드로서 신규 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20240021758A
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아드리아나 로렌테-크리빌레
카르멘 알만사 로잘레스
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아콘디시오나미엔토 타라센스
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Abstract

본 발명은 시그마 수용체인 시그마-1 수용체(σ1) 및/또는 시그마-2 수용체(σ2)에 대한 큰 친화성을 갖는 시그마 리간드로서 화학식 (I')의 신규 화합물에 관한 것이다:

본 발명은 또한 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 및 약제로서 이의 용도를 지칭한다.

Description

시그마 리간드로서 신규 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체
본 발명은 시그마 수용체인 시그마-1 수용체(σ1) 및/또는 시그마-2 수용체(σ2)에 대한 큰 친화성을 갖는 시그마 리간드로서 화학식 (I')의 신규 화합물에 관한 것이다:
본 발명은 또한 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 및 약제로서 이의 용도를 지칭한다.
신규 치료제에 대한 검색은 최근 몇 년 동안 표적 질환과 연관된 단백질 및 다른 생체분자의 구조에 대한 더 나은 이해로 인해 크게 도움이 되었다. 이러한 단백질의 한 가지 중요한 부류는 시그마(σ) 수용체이며, 원래 1976년에 포유동물의 중추신경계(CNS)에서 발견되었고 처음에 오피오이드(opioid)의 불쾌감, 환각성 및 심장 자극 효과와 관련되었다. 후속 연구는 σ 수용체 결합 부위와 고전적인 아편제 수용체 사이의 완전한 구별을 확립하였다. 시그마 수용체의 생물학 및 기능에 대한 연구로부터, 시그마 수용체 리간드가 정신병(psychosis) 및 근육긴장이상증(dystonia) 및 지연성운동이상증(tardive dyskinesia)과 같은 운동 장애(movement disorder), 및 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea) 또는 투렛 증후군(Tourette's syndrome) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)과 연관된 운동 장애(motor disturbance)의 치료에 유용할 수 있다는 증거가 제시되었다[Walker, J. M. et al., Pharmacological Reviews, (1990), 42, 355]. 알려진 시그마 수용체 리간드인 림카졸(rimcazole)은 임상적으로 정신병 치료에서 효과를 보이는 것으로 보고되었다[Snyder, S. H., Largent, B. L., J. Neuropsychiatry, (1989), 1, 7]. 시그마 결합 부위는 (+)-SKF-10047, (+)-사이클라조신, 및 (+)-펜타조신과 같은 특정 아편제 벤조모르판의 우회전성 이성질체 및 또한 할로페리돌과 같은 일부 수면발작제(narcoleptic)에 대한 우선적인 친화성을 갖는다. 시그마 수용체는 처음에 이러한 약리공동활성(pharmacoactive) 약물의 입체선택 이성질체에 의해 구별된 2가지 하위유형을 갖는다. (+)-SKF-10047은 시그마-1(σ1) 부위에 대한 나노몰 친화성을 갖고, 시그마-2(σ2) 부위에 대한 마이크로몰 친화성을 갖는다. 할로페리돌은 두 하위유형에 대해 유사한 친화성을 갖는다.
σ1 수용체는 수많은 성체 포유동물 조직(예를 들어 중추신경계, 난소, 고환, 태반, 부신, 비장, 간, 신장, 위장관) 뿐만 아니라 초기 단계의 배아 발달에서 발현되고, 명백히 다수의 생리학적 기능에 수반된다. (+)-SKF-10047, (+)-펜타조신, 할로페리돌 및 림카졸과 같은 다양한 의약품, 특히 진통, 항불안, 항우울, 항기억상실, 항정신병 및 신경보호 활성이 있는 알려진 리간드에 대한 높은 친화성이 기재되었다. 따라서, σ1 수용체는 진통, 불안, 중독, 기억상실, 우울, 정신분열, 스트레스, 신경보호 및 정신이상과 관련된 과정에서 가능한 생리학적 역할을 갖는다[Walker, J. M. et al., Pharmacological Reviews, (1990), 42, 355; Kaiser, C. et al., Neurotransmissions, (1991), 7(1), 1-5; Bowen, W. D., Pharmaceutica Acta Helvetiae, (2000), 74, 211-218].
σ1 수용체는 1996에 클로닝되고 20년 후 결정화된 223개 아미노산 및 25 kDa의 리간드-조절 샤페론이다[Hanner, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1996), 93, 8072-8077; Su, T. P. et al., Trends Pharmacol. Sci., (2010), 31, 557-566; Schmidt, H. R. et al., Nature, (2016), 532, 527-530]. 미토콘드리아 연관 막(MAM)으로 언급되는 소포체(ER)와 미토콘드리아 사이의 계면에 주로 상주하며, 원형질막 또는 ER-막으로 이동하고 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체 및 여러 이온 채널을 조절함으로써 다른 단백질의 활성을 조절할 수 있다[Monnet, F. P. et al., Eur. J. Pharmacol., (1990), 179, 441-445; Cheng, Z. X. et al., Exp. Neurol., (2010), 210, 128-136]. 통증 관련 과민증 및 감작 현상을 조절하는 데 있어서 σ1R에 의한 역할로 인해, σ1R 길항제는 또한 신경병성 통증의 치료를 위해 제안되었다[Drews, E. et al., Pain, 2009, 145, 269-270; De la Puente, B. et al., Pain(2009), 145, 294-303; J. L. et al., J. Med. Chem., (2012), 55, 8211-8224; Romero et al., Brit. J. Pharm., (2012), 166, 2289-2306; Merlos, M. et al., Adv. Exp. Med. Biol., (2017), 964, 85-107]. 추가적으로, σ1 수용체는 오피오이드 진통을 조절하는 것으로 알려져 있고, μ-오피오이드와 σ1 수용체 사이의 관계는 직접 물리적 상호작용을 수반하는 것으로 나타났으며, 이는 σ1 수용체 길항제가 부작용을 증가시키지 않으면서 오피오이드의 통각억제 효과를 향상시키는 이유를 설명한다[Chien, C. C. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1994), 271, 1583-1590; King, M. et al, Eur. J. Pharmacol., (1997), 331, R5-6; Kim, F. J. et al., Mol. Pharmacol., (2010), 77, 695-703; Zamanillo, D. et al., Eur. J. Pharmacol., (2013), 716, 78-93].
σ2 수용체는 처음에 방사성 리간드에 의해 디-o-톨릴구아니딘(DTG) 및 할로페리돌에 대해 높은 친화성을 갖는 부위로서 식별되었다[Hellewell, S. B. et al., Brain Res., (1990), 527, 244-253]. 20년 후, 헴(heme)에 직접 결합하고 지질 및 약물 대사 및 호르몬 신호전달을 조절하는 사이토크롬 관련 단백질인 프로게스테론 수용체 막 성분 1(PGRMC1)은 σ2R 결합 부위에 상주하는 복합체로서 제안되었다[Xu, J. et al., Nat. Commun., (2011), 2, 380]. 마지막으로, 2017년에, σ2R 하위유형이 정제되었고 리소좀 니만-피크 콜레스테롤 수송체 유형 1(NPC1)과의 연관성으로 인해 콜레스테롤 항상성에 연루된 소포체-상주 분자인 막관통 단백질-97(TMEM97)로 식별되었다[Alon, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2017), 114, 7160-7165; Ebrahimi-Fakhari, D. et al., Human Molecular Genetics, (2016), 25, 3588-3599]. 콜레스테롤 경로에서 σ2 수용체의 역할은 1990년대 이후에 알려졌으며 LDLR, PGRMC1 및 TMEM97 사이의 3원 복합체의 형성에 의한 LDL의 이동(trafficking) 및 내재화의 조절에 대해 Mach 등이 공개한 최근 연구는 이 연관성을 강화한다[Moebius, F. F. et al., Trends Pharmacol. Sci., (1997), 18, 67-70; Riad, A. et al., Sci. Rep., (2018), 8, 16845].
이전에 수막종(meningioma) 연관 단백질인 MAC30으로도 알려진 σ2R/TMEM97은 다양한 정상 및 병든 인간 조직에서 발현되고 특정 종양에서 상향 조절 및 다른 종양에서 하향 조절은 이 단백질이 인간 악성종양에서 뚜렷한 역할을 한다는 것을 시사하였다. σ2 수용체의 클로닝은 상피암, 결장직장암, 난소암 폐암 및 유방암에서의 과발현을 확인하였다[Moparthi, S. B. et al., Int. J. Oncol., (2007), 30, 91-95; Yan, B. Y. et al., Chemotherapy, (2010), 56, 424-428; Zhao, Z. R.; Chemotherapy, (2011), 57, 394-401; Ding, H. et al., Asian Pac. J. Cancer Prev., (2016), 17, 2705-2710]. σ2R/TMEM97은 18-21.5 kDa의 분자량을 가지며 그의 서열은 세포질 N 및 C 말단을 갖는 4개의 막관통 도메인 단백질을 예측한다[Hellewell, S. B. et al., Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect., (1994), 268, 9-18]. σ2 수용체의 잠재적인 신호 전달은 아직 이해되지 않았지만, Ca2+ 및 K+ 채널을 조절하고, 카스파제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와 상호작용하고, 라파마이신, mTOR, 신호전달 경로의 포유동물 표적과 상호작용하는 것으로 보인다[Vilner, B. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., (2000), 292, 900-911; Wilke, R. A. et al., J. Biol. Chem., (1999), 274, 18387-18392; Huang, Y.-S. et al., Med. Res. Rev., (2014), 34, 532-566]. 이러한 발견은 리소좀 기능장애, 활성 산소 종(ROS) 생산 및 카스파제-의존적 사건에 의한 일부 σ2 리간드의 세포자멸사 효과를 설명할 것이다[Ostenfeld, M. S. et al., Autophagy, (2008), 4, 487-499; Hornick, J. R. et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., (2012), 31, 41; Zeng, C. et al., Br. J. Cancer, (2012), 106, 693-701; Pati, M. L. et al., BMC Cancer, (2017), 17, 51].
σ2 수용체는 또한 도파민 작용성 전송, 소교세포 활성화, 및 신경보호에 수반된다[Guo, L. et al., Curr. Med. Chem.(2015), 22, 989-1003]. 2018년에 Terada 등은 σ2 리간드가 PC12 세포에서 신경 성장 인자(NGF)-유발 신경돌기 성장을 향상시킨다는 것을 공개하였다[Terada, K. et al., Plos One, (2018), 13, e0209250]. σ2 수용체는 아밀로이드 β(Aβ)-유발 시냅스독성에서 중요한 역할을 하고, Aβ 올리고머와 σ2 수용체의 상호작용을 차단하는 σ2 수용체 리간드는 신경보호적인 것으로 나타났다[Izzo, N. J. et al., Plos One, (2014), 9, e111899]. σ2 수용체 조절제는 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)의 형질전환 마우스 모델 및 2마리 마우스의 외상성 뇌 손상 모델에서 인지 성능을 개선하고, 또한 신경교 세포 생존을 향상시키고, 허혈-유발 신경교 세포 활성화를 차단하고, 질산화 스트레스를 감소시킴으로써 허혈성 뇌졸중 손상을 감소시킬 수 있다[Katnik, C. et al., J. Neurochem., (2016), 139, 497-509; Yi, B. et al., J. Neurochem., (2017), 140, 561-575; E. et al., ACS Chem. Neurosci., (2019), 10, 1595-1602]. σ2 수용체는 조현병(schizophrenia)[Harvey, P.D. et al., Schizophrenia Research(2020), 215, 352-356], 알코올 남용[Scott, L. L. et al., Neuropsychopharmacology, (2018), 43, 1867-1875] 및 통증[Sahn, J. J. et al., ACS Chem. Neurosci., (2017), 8, 1801-1811]과 같은 다른 신경학적 장애에 연루되었다. σ2 리간드인 노르벤조모르판 UKH-1114는 신경병성 통증의 여분 신경 손상(spared nerve injury, SNI) 마우스 모델에서 후근신경절(dorsal root ganglion, DRG)과 같은 통증에 연루되는 구조에서 σ2R/TMEM97 유전자의 우선적 발현에 의해 설명되는 효과인 기계적 과민증을 완화시켰다.
σ2 수용체는 Asp126 및 Glu172를 필요로 하는 σ1R과 유사하게 리간드 결합을 위해 2개의 산성 그룹(Asp29, Asp56)이 필요하다. σ1R 및 σ2R은 결합 부위에서 유사성을 가질 수 있지만 그들의 아미노산 서열을 비교하는 경우 반드시 다른 구조적 유사성은 아니다. σ1R과 마찬가지로, σ2 수용체는 광범위한 신호전달 단백질, 수용체 및 채널과 상호작용하지만, σ2 수용체가 주로 구조적 또는 조절 활성을 갖는지에 대한 질문에 답을 해야 한다. Perregaard 등이 1995년에 시라메신(Siramesine) 및 인돌 유사체를 합성한 이후로 여러 부류의 σ2 수용체 리간드가 개발되었다[Perregaard, J. et al., J. Med. Chem., (1995), 38, 1998-2008]: 트로판[Bowen, W. D. et al., Eur. J. Pharmacol., (1995), 278, 257-260], 노르벤조모르판[Sahn, J. J. et al., ACS Med. Chem. Lett., (2017), 8, 455-460], 테트라하이드로이소퀴놀린[Sun,Y.-T. et al., Eur. J. Med. Chem., (2018), 147, 227-237] 또는 이소인돌린[Grundmana, M. et al., Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, (2019), 5, 20-26] 특히 [Berardi, F. et al., J. Med. Chem., (2004), 47, 2308-2317]. 이러한 리간드 중 많은 것은 세로토닌성 수용체에 비해 선택성이 부족하지만 주로, σ1에 비해 높은 선택성에 도달하는 데 어려움이 있다. 여러 σ1-선택적 리간드가 이용 가능하지만, σ1에 비해 σ2에 대한 높은 선택성을 갖는 리간드가 상대적으로 부족하다. σ2 수용체의 연구에 대한 상당한 어려움은 σ2-선택적 리간드가 매우 부족하다는 것이다.
시그마 수용체의 작용제 또는 길항제의 잠재적인 치료적 적용을 고려하여, 선택적 리간드를 찾기 위한 많은 노력을 기울였다. 따라서, 선행 기술은 위에 요약된 바와 같이, 상이한 시그마 수용체 리간드를 개시하였다.
그럼에도 불구하고, 시그마 수용체에 대한 약리학적 활성을 갖고/갖거나, 효과적이고 선택적이고/이거나, 우수한 "약물가능성(drugability)" 특성, 즉, 투여, 분포, 대사 및 배설과 관련된 우수한 약제학적 특성을 갖는 화합물을 찾으려는 요구가 여전히 존재한다.
놀랍게도, 본 발명에 기재된 신규 화합물은 시그마 수용체에 대한 선택적 친화성을 나타내는 것으로 관찰되었다. 따라서 이러한 화합물은 시그마 수용체와 관련된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제에서 약리학적 활성제로서 특히 적합하다.
본 발명은 시그마 관련 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있는 시그마 수용체에 대한 큰 친화성을 갖는 신규 화합물을 개시한다. 특히, 본 발명의 화합물은 통증 및 통증 관련 장애 및/또는 CNS(중추신경계) 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 주요 양태에서 화학식 (I')의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4' , R 5 , R 5' 및 R 6 은 아래 상세한 설명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 (I')의 화합물의 제조 과정을 지칭한다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I')의 화합물을 지칭한다.
또한 본 발명의 양태는 화학식 (I')의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
마지막으로, 본 발명의 양태는 요법에서 사용하고, 보다 특히 통증 및 통증 관련 병태 및/또는 CNS(중추신경계) 장애의 치료를 위한 화학식 (I')의 화합물이다.
본 발명은 시그마 수용체에 대한 약리학적 활성을 나타내는 신규 화합물 계열에 관한 것이며; 따라서, 이러한 화합물을 제공함으로써 대안적 또는 개선된 통증 및/또는 CNS 치료를 식별하는 위의 문제를 해결한다.
본 출원인은 통증 및 통증 관련 장애 및/또는 CNS(중추신경계) 장애를 치료하기 위한 신규의 효과적이고 대안적인 해결책을 제공하는 문제가 놀랍게도 시그마 수용체에 결합하는 화합물을 사용함으로써 해결될 수 있다는 것을 발견하였다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 (I')의 화합물에 관한 것이다:
여기서
W 1 , W 2 , W 3 , W 4 및 W 5 는 서로 독립적으로 N 원자, C 원자 또는 -CH- 기를 나타내되, 단, 그들의 의미와 관계 없이 점선으로 표시된 바와 같은 고리는 항상 방향족이고
R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 라디칼이거나, 대안적으로 R 1 및 R 2 는 이들이 부착된 N 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 C1-C6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, C1-C6 할로알킬 라디칼, -(CH2)nOR 기, 아릴 기, N 또는 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6 원 포화된 헤테로사이클 중 적어도 하나에 의해 임의적으로 치환된 포화된 헤테로사이클을 형성하거나, 대안적으로 R 1 및 R 2 는 이들이 부착된 N 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 C1-C6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, C1-C6 할로알킬 라디칼, -(CH2)nOR 기 중 적어도 하나에 의해 임의적으로 치환되는 포화된 스피로-헤테로사이클을 형성하고;
R은 H 원자 또는 C1-C6 알킬 라디칼이고;
n은 0 또는 1이고
R 3 은 C1-C6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, C1-C6 할로알킬 라디칼, C1-6 알콕시 기, 하이드록시 기 또는 시아노 기에 의해 임의적으로 치환된 피리디닐 라디칼이고;
R 4, R 4 '은 서로 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 라디칼이고;
R 5 및 R 5 '은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6 알콕시, -CN이고;
R 6 은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6 알콕시, -CN이며;
여기서 화학식 (I')의 화합물은 임의적으로 입체이성질체 중 하나, 바람직하게는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태, 라세미체의 형태이거나 임의의 혼합 비율의 입체이성질체 중 적어도 2개, 바람직하게는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물 형태, 또는 이의 상응하는 염, 공결정, 용매화물 또는 전구약물이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 동위원소 표지된 형태, 즉 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 적어도 하나의 탄소가 13C- 또는 14C-풍부한 탄소로 대체되거나, 적어도 하나의 질소가 15N-풍부한 질소로 대체되는 것을 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
일반식 (I')의 화합물 또는 이의 염, 공결정 또는 용매화물은 바람직하게는 약제학적으로 허용되거나 실질적으로 순수한 형태이다. 약제학적으로 허용되는 형태란 특히, 희석제 및 담체와 같은 일반적인 약제학적 첨가제를 제외하고 약제학적으로 허용되는 수준의 순도를 가지며, 일반적인 투여량 수준에서 독성으로 간주되는 물질을 포함하지 않는 것을 의미한다. 약물 물질에 대한 순도 수준은 바람직하게는 50% 초과, 보다 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 구현예에서 이는 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물의 95% 초과이다.
명확성을 위해 "화학식 (I')에 따른 화합물, 여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4' , R 5 , R 5' , 및 R 6 은 아래 상세한 설명에서 정의된 바와 같다"라는 표현은 ("청구항에 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물"이라는 표현과 마찬가지로) "화학식 (I')에 따른 화합물"을 지칭할 것이며, 여기서 (또한 인용된 청구범위로부터) 각각의 치환기 R1 등의 정의가 적용된다.
명확성 목적을 위해, 본 설명에 기재되고 화학식 (I')의 화합물을 언급하는 모든 기 및 정의가 또한 합성의 모든 중간체에 적용된다.
본 발명에서 언급된 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"가 예를 들면 "C1-6 할로알킬" 또는 "C1-6 할로알콕시"와 같이 다른 치환기와 조합되는 경우, 이는 알킬 또는 알콕시 라디칼이 각각 적어도 하나의 할로겐 원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명에서 언급된 바와 같은 "C1-6 알킬"은 포화된 지방족 라디칼이다. 그들은 비분지형(선형) 또는 분지형일 수 있고 임의적으로 치환된다. 본 발명에서 표현된 바와 같은 C1-6-알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자의 알킬 라디칼을 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 가장 바람직한 알킬 라디칼은 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸이다. 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼은 할로겐, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알콕시, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알킬, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실 기로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의적으로 단일치환 또는 다치환된다.
본 발명에서 정의된 바와 같은 "C1-6 알콕시"는 산소 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 위에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 tert-부톡시를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
헤테로사이클릴 라디칼(Het) 또는 기(이하에서 헤테로사이클릴이라고도 함)는 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 적어도 하나의 포화된 고리를 갖는, 3 내지 9 원 모노 또는 융합된 다환식 헤테로환식 고리 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 헤테로환식 기는 또한 한 번 또는 여러 번 치환될 수 있다.
본원에서 이해되는 바와 같은 헤테로사이클릴 내부의 하위그룹은 헤테로아릴 및 비-방향족 헤테로사이클릴을 포함한다.
- 헤테로아릴(헤테로방향족 라디칼 또는 방향족 헤테로사이클릴과 동등함)은 적어도 하나의 방향족 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 방향족 3 내지 9 원 모노 또는 융합된 다환식 헤테로환식 고리 시스템이고; 바람직하게는 적어도 하나의 방향족 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 1 또는 2개 고리의 3 내지 9 원 모노 또는 융합된 다환식 방향족 헤테로환식 고리 시스템이고; 보다 바람직하게는 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 벤조티아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 옥사디아졸 및 벤즈이미다졸로부터 선택된다;
- 비-방향족 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리(이러한(또는 이들) 고리(들)는 방향족이 아님)가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 3 내지 9 원 모노 또는 융합된 다환식 헤테로환식 고리 시스템이고; 바람직하게는 1 또는 2개의 고리(이러한 1 또는 2개의 고리는 방향족이 아님)가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 1 또는 2개의 고리의 3 내지 9 원 모노 또는 융합된 다환식 헤테로환식 고리 시스템이고, 보다 바람직하게는 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥사제판, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 인돌린, 옥소피롤리딘으로부터 선택되고, 특히 피페라진, 모르폴린, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 옥소피롤리딘 및 피롤리딘이다.
바람직하게는, 본 발명의 맥락에서 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 포화된 고리의 3 내지 9 원 모노 또는 융합된 다환식 고리 시스템으로 정의된다. 바람직하게는 적어도 하나의 고리가 고리 내에 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 1 또는 2개의 포화된 고리의 3 내지 9 원 모노 또는 융합된 다환식 헤테로환식 고리 시스템이다. 보다 바람직하게는, 1개의 질소 원자 및 임의적으로 질소 및 산소로부터 선택된 제2 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6 원 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴 고리 시스템이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로사이클릴은 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴 고리 시스템이다.
포화된 헤테로사이클릴의 바람직한 예는 아제티딘, 아제판, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥사제판, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[4.4]노난, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 포함한다.
N-함유 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리가 질소 및 임의적으로 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 포화된 고리의 헤테로환식 고리 시스템이고; 바람직하게는 적어도 하나의 고리가 질소 및 임의적으로 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 1 또는 2개의 포화된 고리의 헤테로환식 고리 시스템이고, 보다 바람직하게는 아제티딘, 아제판, 옥사제팜, 피롤리딘, 피페라진, 2,7-디아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[4.4]노난 또는 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤로부터 선택된다.
방향족 헤테로사이클릴(헤테로아릴), 비-방향족 헤테로사이클릴, 아릴 및 사이클로알킬과 관련하여, 고리 시스템이 위의 사이클 정의 중 2개 이상에 동시에 속하는 경우, 고리 시스템은 먼저 적어도 하나의 방향족 고리가 헤테로원자를 함유하는 경우 방향족 헤테로사이클릴(헤테로아릴)로 정의된다. 방향족 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 고리 시스템은 적어도 하나의 비-방향족 고리가 헤테로원자를 함유하는 경우 비-방향족 헤테로사이클릴로 정의된다. 비-방향족 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 고리 시스템은 적어도 하나의 아릴 사이클을 함유하는 경우 아릴로 정의된다. 아릴이 존재하지 않는 경우, 고리 시스템은 적어도 하나의 비-방향족 환식 탄화수소가 존재하는 경우 사이클로알킬로 정의된다.
본 발명에서 언급된 바와 같은 "헤테로사이클로알킬"은 임의적으로 비치환, 단일치환 또는 다치환될 수 있고 그들의 구조에 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 포화된 일반적으로 5 또는 6 원 환식 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대한 예는 바람직하게는 피롤리딘, 아지리딘, 아제티딘, 테트라하이드로피롤, 옥시란, 옥세탄, 디옥세탄, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아제판 또는 디아제판을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼은 할로겐 원자, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알킬, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실 기로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의적으로 단일치환 또는 다치환된다. 보다 바람직하게는 본 발명의 맥락에서 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 적어도 단일치환된 5 또는 6-원 고리 시스템이다.
본 발명에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬알킬 기/라디칼 C1-6은 위에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기에 결합된 1 내지 6개 원자의 선형 또는 분지형, 임의적으로 적어도 단일치환된 알킬 쇄를 포함한다. 헤테로사이클로알킬알킬 라디칼은 알킬 쇄를 통해 분자에 결합된다. 바람직한 헤테로사이클로알킬알킬 기/라디칼은 피페리딘에틸 기 또는 피페라지닐메틸 기이며, 여기서 알킬 쇄는 임의적으로 분지형이거나 치환된다. 본 발명에 따른 사이클로알킬알킬 기/라디칼에 대한 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알킬, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실 기로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에서 언급된 바와 같은 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖지만 고리 중 단지 하나에만 헤테로원자가 없는 고리 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 이들 아릴 라디칼은 임의적으로 할로겐 원자, -CN, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알킬, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로알킬, 헤테로사이클릴 기 및 하이드록실 기로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 단일치환 또는 다치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 바람직한 예는 달리 정의되지 않는 경우 임의적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 플루오란테닐, 플루오레닐, 테트랄리닐, 인다닐 또는 안트라세닐 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 맥락에서 보다 바람직하게는 아릴은 임의적으로 적어도 단일치환 또는 다치환된 6-원 고리 시스템이다.
본 발명에 정의된 바와 같은 아릴알킬 라디칼 C1-6은 위에 정의된 바와 같은 아릴 기에 결합된 1 내지 6개 탄소 원자의 비분지형 또는 분지형, 임의적으로 적어도 단일치환된 알킬 쇄를 포함한다. 아릴알킬 라디칼은 알킬 쇄를 통해 분자에 결합된다. 바람직한 아릴알킬 라디칼은 벤질 기 또는 페네틸 기이며, 여기서 알킬 쇄는 임의적으로 분지형이거나 치환된다. 본 발명에 따른 아릴알킬 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알킬, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실 기로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에 정의된 바와 같은 헤테로아릴알킬 기/라디칼 C1-6은 위에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기에 결합된 1 내지 6개 탄소 원자의 선형 또는 분지형, 임의적으로 적어도 단일치환된 알킬 쇄를 포함한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬 쇄를 통해 분자에 결합된다. 본 발명에 따른 헤테로아릴알킬 라디칼의 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알킬, 분지형 또는 비분지형 C1-6-알콕시, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실 기로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 용어 "축합된"은 고리 또는 고리 시스템이 또 다른 고리 또는 고리 시스템에 부착되는 것을 의미하며, 이에 의해 용어 "고리형의(annulated)" 또는 "어닐링된(annelated)"이 또한 이러한 종류의 부착을 지정하기 위해 당업자에 의해 사용된다.
본 발명에 따른 용어 "고리 시스템"은 연결된 원자의 적어도 하나의 고리로 이루어진 시스템을 지칭하지만 연결된 원자의 2개 이상의 고리가 결합되는 시스템을 또한 포함하며 "결합된"은 각 고리가 (스피로 구조와 같이) 하나를 공유한다는 것을 의미하고, 2개 이상의 원자는 두 결합된 고리의 구성원 또는 구성원들이다. 따라서 정의된 "고리 시스템"은 고리 구성원으로서 임의적으로 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 임의적으로 적어도 단일치환된 포화, 불포화 또는 방향족 탄소환식 고리를 포함하며 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 사이클로알킬 라디칼 등과 같은 다른 탄소환식 고리 시스템에 결합될 수 있다.
용어 "축합된", "고리형의" 또는 "어닐링된"은 또한 이러한 종류의 결합을 지정하기 위해 당업자에 의해 사용된다.
이탈기(LG)는 이종용해 결합 절단에서 결합의 전자 쌍을 유지하는 기이다. 적합한 이탈기는 당업계에 잘 알려져 있고 Cl, Br, I 및 -O-SO2R14를 포함하며, 여기서 R14는 F, C1-4-알킬, C1-4-할로알킬, 또는 임의적으로 치환된 페닐이다. 바람직한 이탈기는 Cl, Br, I, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 노나플레이트 및 플루오로술포네이트이다.
"보호기"는 해당 분자로부터의 특정 작용기가 후속 반응에서 바람직하지 않게 반응하는 것을 피하기 위해 분자에 화학적으로 도입된 기이다. 보호기는 특히 화학 반응에서 화학선택성을 수득하기 위해 사용된다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 보호기는 Boc(tert-부톡시카르보닐) 또는 Teoc(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)이다.
용어 "염"은 이온 형태로 추정되거나 하전되고 반대 이온(양이온 또는 음이온)과 커플링되는 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 정의는 특히 생리학적으로 허용되는 염을 포함하며, 이 용어는 "약제학적으로 허용되는 염"과 동등한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 맥락에서 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 치료를 위해 적절한 방식으로 사용될 때, 특히 인간 및/또는 포유동물에서 적용되거나 사용될 때 생리학적으로 허용되는(일반적으로 특히 반대 이온의 결과로서 독성이 없다는 것을 의미하는) 임의의 염을 의미한다. 이 정의는 구체적으로 본 발명의 맥락에서 특히 인간 및/또는 포유동물에서 사용될 때 생리학적으로 허용되는 산에 의해 형성된 염, 즉, 생리학적으로 허용되는 유기 또는 무기 산을 갖는 특이적 활성 화합물의 염을 포함한다. 이러한 유형의 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산 또는 시트르산으로 형성된 염이다. 게다가, 약제학적으로 허용되는 염은 특히 인간 및/또는 포유동물에서 사용될 때 생리학적으로 허용되는 양이온, 바람직하게는 무기물로 형성될 수 있다. 알칼리 및 알칼리 토금속을 갖는 염, 뿐만 아니라 암모늄 양이온(NH4 +)으로 형성된 염이 특히 바람직하다. 바람직한 염은 (모노) 또는 (디)나트륨, (모노) 또는 (디)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘으로 형성된 염이다. 이러한 생리학적으로 허용되는 염은 또한 음이온 또는 산으로 형성될 수 있으며, 본 발명의 맥락에서, 특히 인간 및/또는 포유동물에서 사용될 때 양이온 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 음이온과 같은 본 발명에 따라 사용되는 적어도 하나의 화합물에 의해 형성된(예를 들어 질소에서 일반적으로 양성자화된) 염인 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 결정질 형태 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.
위에 정의된 화학식 (I')에 따른 화합물의 용매화물인 임의의 화합물은 또한 본 발명의 범위에 의해 포괄되는 것으로 이해된다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매화물이다. 용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해되어야 하며 이 화합물은 비공유 결합을 통해 특히 수화물 및 알코올화물, 예컨대 메탄올레이트 또는 에탄올레이트를 포함하는 또 다른 분자(극성 용매일 가능성이 가장 높음)에 부착된다.
용어 "공결정"은 적어도 하나의 추가적인 성분, 일반적으로 공결정 형성제와 함께 특이적 활성 화합물을 포함하는 결정질 물질로서 이해되어야 하며, 그 중 적어도 2개의 구성요소는 약한 상호작용에 의해 함께 유지된다. 약한 상호작용은 이온성도 공유결합도 아닌 상호작용으로 정의되며 예를 들어 수소 결합, 반 데르 발스 힘(van der Waals force), 및 π-π 상호작용을 포함한다.
용어 "전구약물"은 가장 넒은 의미로 사용되며 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 당업자에게 용이하게 발생할 것이며, 분자에 존재하는 작용기에 따라 제한 없이 본 발명의 화합물의 다음 유도체를 포함한다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속 염 술포네이트 에스테르, 카르바메이트, 및 아미드. 주어진 작용 화합물의 전구약물을 생성하는 잘 알려진 방법의 예는 당업자에게 알려져 있으며 예를 들어 Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis(april 2002)에서 찾을 수 있다.
일반식 (I')의 화합물의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 특히 선호되는 전구약물은 이러한 화합물이 환자에게 투여될 때(예를 들어, 경구로 투여된 화합물이 혈액으로 더 용이하게 흡수되도록 함으로써) 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나 모 화합물을 모 종과 관련한 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로 전달하는 것을 향상시키는 것들이다.
위에 정의된 화학식 (I')에 따른 화합물과 같은 본 발명에 따른 화합물의 N-산화물인 임의의 화합물은 또한 본 발명의 범위에 의해 포괄되는 것으로 이해된다.
화학식 (I')의 화합물 뿐만 아니라 그의 염 또는 용매화물은 바람직하게는 약제학적으로 허용되거나 실질적으로 순수한 형태이다. 약제학적으로 허용되는 순수한 형태란 특히, 희석제 및 담체와 같은 일반적인 약제학적 첨가제를 제외하고 약제학적으로 허용되는 수준의 순도를 가지며, 일반적인 투여량 수준에서 독성으로 간주되는 물질을 포함하지 않는 것을 의미한다. 약물 물질에 대한 순도 수준은 바람직하게는 50% 초과, 보다 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 구현예에서 이는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염의 95% 초과이다. 이는 용매화물 또는 전구약물에도 적용된다.
달리 정의되지 않는 한, 치환되거나 비치환될 수 있는 위에 언급된 모든 기는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F; OR', =O, SR', SOR', SO2R', OSO2R', OSO3R', NO2, NHR', NR'R", =N-R', N(R')COR', N(COR')2, N(R')SO2R', N(R')C(=NR')N(R')R', N3, CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCOOR', OCONHR', OCONR'R", CONHR', CONR'R", CON(R')OR', CON(R')SO2R', PO(OR')2, PO(OR')R', PO(OR')(N(R')R'), C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 및 헤테로환식 기와 같은 하나 이상의 적합한 기에 의해 하나 이상의 이용 가능한 위치에서 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R' 및 R" 기는 수소, C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴 및 헤테로환식 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 기는 그 자체로 치환되는 경우, 치환기는 전술된 목록으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 특정하고 바람직한 구현예에서, R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로, C1-C6 알킬 라디칼, 바람직하게는 에틸, 프로필 또는 이소프로필이거나;
R 1 및 R 2 는 이들이 부착된 N 원자와 함께 피롤리딘 고리; 모르폴린 고리; 옥사제판 고리; 옥세타닐에 의해 임의적으로 치환된 피페라진 고리; 또는 페닐 라디칼, 할로겐 원자 및 -(CH2)nOR 기로부터 선택된 군으로 임의적으로 치환된 피페리딘 고리 라디칼을 형성하거나;
R 1 및 R 2 는 N 원자와 함께 옥사-아자스피로 알칸, 바람직하게는 옥사-아자스피로-노난, 옥사-아자스피로-데칸 또는 옥사-아자스피로-운데칸을 형성한다.
또 다른 바람직한 구현예에서 R 3 은 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의적으로 치환된 피리디닐 라디칼이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R 4 , R 4 ' , R 5 , R 5 ' 및 R 6 은 H이다.
본 발명의 특정하고 바람직한 구현예에서 화학식 (I')의 화합물은 아래 하위화학식 (I), (I'a), (I'b) 또는 (I'c) 중 하나에 의해 표시된다:
여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4 ' , R 5 , R 5 ' 및 R 6 은 설명 및 청구범위에 따라 정의된 바와 같다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 일반식 (I)의 화합물이다:
여기서
R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 라디칼이거나, 대안적으로 R 1 및 R 2 는 이들이 부착된 N 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 C1-C6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, C1-C6 할로알킬 라디칼, -(CH2)nOR 기, 아릴 기, N 또는 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6 원 포화된 헤테로사이클 중 적어도 하나에 의해 임의적으로 치환된 포화된 헤테로사이클을 형성하거나, 대안적으로 R 1 및 R 2 는 이들이 부착된 N 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 C1-C6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, C1-C6 할로알킬 라디칼, -(CH2)nOR 기 중 적어도 하나에 의해 임의적으로 치환되는 포화된 스피로-헤테로사이클을 형성하고;
R은 H 원자 또는 C1-C6 알킬 라디칼이고;
n은 0 또는 1이고
R 3 은 C1-C6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, C1-C6 할로알킬 라디칼, OH 기, C1-6 알콕시 기 또는 시아노 기에 의해 임의적으로 치환된 피리디닐 라디칼이고;
R 4, R 4 '은 서로 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 라디칼이고;
R 5 및 R 5 '은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6 알콕시, -CN이고;
R 6 은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6 알콕시, -CN이며;
여기서 화학식 (I)의 화합물은 임의적으로 입체이성질체 중 하나, 바람직하게는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체의 형태 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체 중 적어도 2개, 바람직하게는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물 형태, 또는 이의 상응하는 염, 공결정 또는 전구약물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:
[1] 6-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[2] 3-(피리딘-4-일)-6-(피롤리딘-1-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[3] 3-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피롤리딘-1-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[4] 3-(2-메톡시피리딘-3-일)-6-(피롤리딘-1-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[5] 6-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)-3-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[6] 6-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4 일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[7] 7-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[8] 7-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[9] 7-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[10] 8-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;
[11] 6-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[12] N-에틸-N-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)에탄아민;
[13] 7-((3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[14] 7-((3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[15] 7-((3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[16] 7-((3-(2-클로로피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[17] 7-((3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
[18] 7-((3-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[19] 7-((3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[20] 7-((2-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[21] 6-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[22] 2-((3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
[23] 6-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[24] 4-((3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-1,4-옥사제판;
[25] 6-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[26] 9-((3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸;
[27] 2-((3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
[28] 6-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[29] 4-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)모르폴린;
[30] 6-((4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[31] 4-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-1,4-옥사제판;
[32] 9-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸;
[33] 2-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
[34] 6-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[35] 6-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
[36] 1-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올;
[37] 7-((5,7-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[38] 7-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[39] 5-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
[40] 5-((4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
[41] 5-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
[42] 7-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[43] 8-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;
[44] 5-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
[45] 9-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸;
[46] 9-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸;
[47] 2-((1-(2-(트리플루오로메틸)21이리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]21이리딘-5-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
[48] 9-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸;
[49] 5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
[50] 4-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-1,4-옥사제판;
[51] 5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
[52] 4-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-1,4-옥사제판;
[53] 3-(5-((3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)피콜리노니트릴;
[54] 8-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;
[55] 2-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
[56] 2-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
[57] 7-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[58] 7-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
[59] (1-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4,4-디일)디메탄올 및
[60] (4-(클로로메틸)-1-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)메탄올.
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 수득하는 방법을 지칭한다. 본 발명의 모든 화합물을 수득하기 위한 여러 절차가 개발되었으며, 절차는 아래 방법 A 및 B에 설명될 것이다.
수득되는 반응 생성물은 바람직한 경우 결정화 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 대해 아래에 기재된 방법이 입체이성질체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 키랄 중심이 있는 경우 화합물은 라세믹 형태로 제조될 수 있거나, 개별 거울상이성질체는 거울상특이적 합성 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다.
방법 A
방법 A는 일반식 (I)에 따른 화합물을 합성하는 첫번째 방법을 나타낸다.
따라서, 방법은 일반식 (I)의 화합물의 제조에 대해 기재되며:
화학식 (VI)의 화합물을:
화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고:
여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4 ', R 5 , R 5 ', R 6 은 상세한 설명에 따라 정의된 바와 같고 X는 할로겐 원자이다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다:
여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4' , R 5 , R 5' 및 R 6 은 청구범위 및/또는 설명에 따라 정의된 바와 같은 의미를 가지며 X는 할로겐 원자를 나타낸다.
방법은 아래 기재된 바와 같이 수행될 수 있다:
단계 1: 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (II)의 아미노피라졸을 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도에서, 바람직하게는 가열하면서 화학식 (III)의 트리카르보닐 화합물로 처리한 후; 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도, 바람직하게는 실온에서 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
단계 2: 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도, 바람직하게는 실온에서 화학식 (V)의 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
단계 3: 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)2Cl2와 같은 Pd 촉매 및 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, DME/물(1:1)의 혼합물 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도에서, 바람직하게는 가열하면서, 임의적으로 마이크로파 조사 하에 화학식 (VII)의 보론산(또는 대안적으로 상응하는 보론산 에스테르)으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
게다가, 화학식 (I)의 화합물은 키랄 분취용 HPLC 또는 부분입체이성질체 염 또는 공결정의 결정화에 의해 화학식 (I)의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 분할에 의해 거울상순수 형태로 수득될 수 있다. 대안적으로, 분할 단계는 임의의 적합한 중간체를 사용하여 이전 단계에서 수행될 수 있다.
위에 개시된 방법에서 사용되는 화학식 (II), (III), (V) 및 (VII)의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 문헌에 기재되고 일부 중간체의 합성에서 예시된 통상적인 절차에 따라 합성될 수 있다.
방법 B
화학식 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 대안적인 방법은 반응식 2에 기재되어 있다.
따라서, 방법은 일반식 (Ia)의 화합물의 제조에 대해 기재되어 있으며:
화학식 (XII)의 화합물을:
화학식 (XIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고:
여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 5 ', R 6 은 청구범위 및/또는 설명에 따라 정의된 바와 같고 X는 할로겐이고 Y는 알칼리 원자이다.
화학식 (Ia)의 화합물은 반응식 2에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다:
방법은 방법 A의 단계 3에 대해 위에 기재된 조건 하에 화학식 (II)의 아미노피라졸과 화학식 (VII)의 보론산을 스즈키(Suzuki) 반응시켜 화학식 (X)의 피라졸을 제공한 후(단계 1a), 방법 A의 단계 1에 대해 위에 기재된 조건 하에 화학식 (XI)의 화합물로 환화시켜 화학식 (XII)의 화합물을 제공하는 것(단계 2a)을 수반한다. 화학식 (Ia)의 화합물은 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 Xphos와 같은 적합한 포스핀을 사용하여, 디옥산:물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도에서, 바람직하게는 가열하면서 임의적으로 마이크로파 조사 하에 팔라듐 아세테이트와 같은 Pd 촉매를 사용하여 커플링함으로써 화학식 (XII)의 화합물과 화학식 (XIII)의 화합물의 Molander 반응에 의해 수득된다(단계 3a). 화학식 (XIII)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 트리에틸아민과 같은 적합한 염기를 사용하여, 테트라하이드로푸란/tert-부타놀의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도에서, 바람직하게는 가열하면서 칼륨 (브로모메틸)트리플루오로보레이트와 반응시켜 수득될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (Ia)의 화합물은 3-단계 순서(단계 3c, 4 및 5)를 사용하여 수득된다. 따라서, 화학식 (XII)의 화합물을 팔라듐 디벤질리덴아세톤과 같은 Pd 촉매, 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 RuPhos와 같은 적합한 포스핀을 사용하여 디옥산:물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도에서, 바람직하게는 가열하면서 임의적으로 마이크로파 조사 하에 칼륨 (아세톡시메틸)트리플루오로보레이트와 커플링하여 중간체 (XIIa)를 제공한다(단계 3c). 이어서 염화메실 또는 삼브롬화인과 같은 적합한 시약을 사용하여, 임의적으로 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도, 바람직하게는 실온에서 메실레이트 또는 브롬 치환을 통해 알코올 기능을 활성화하여 중간체 (XIIb)를 제공하고(단계 4) 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 유기 염기를 사용하여, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도, 바람직하게는 실온에서 화학식 (V)의 아민과 반응시킨다(단계 5). 단계 4 및 5는 또한 활성화된 알코올 중간체를 단리하지 않고 하나의 단계에서 수행될 수 있다.
화학식 (X)의 피라졸의 제조는 또한 반응식 2에 기재된 방법에 대한 대안적인 방법에 의해, 예컨대 화학식 R3X의 브로모유도체를 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도, 바람직하게는 -78℃ 내지 -30℃에서 아세토니트릴 및 부틸 리튬과 반응시킨 후; 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도에서, 바람직하게는 가열하면서 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈을 사용하여 엔아민을 형성한 후 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도에서, 바람직하게는 가열하면서 하이드라진 수화물을 사용하여 피라졸을 형성함으로써 달성될 수 있다.
추가 대안적인 방법은 화학식 (II)의 화합물을 방법 A의 단계 1에 대해 위에 기재된 조건에 따라 화학식 (VIII)의 디카르보닐 유도체와 반응시킨 후(단계 1b), 적합한 할로겐화 숙신이미드로 할로겐화한 후 화학식 (V)의 아민으로 친핵성 치환함으로써 R 4 및 R 4' 이 수소(VIa)인 화학식 (VI)의 화합물의 제조를 수반한다. 치환 반응은 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서; K2CO3, Cs2CO3 또는 NaH와 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에, 실온 내지 환류 온도를 포함하는 적합한 온도에서 수행될 수 있다(단계 2b). 이어서 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (VIa)의 화합물을 방법 A의 단계 3에 대해 위에 기재된 조건 하에 화학식 (VII)의 보론산과 반응시켜 제조될 수 있다(단계 3b).
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 추가 대안적인 방법은 화학식 (X)의 피라졸을 화학식 (III)의 화합물과 반응시킨 후 반응식 1에 기재된 단계의 순서 변화를 나타내는 방법 A의 단계 1 및 2에 대해 위에 기재된 조건에 따라 화학식 (V)의 아민과 반응시키는 것을 수반한다.
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 추가 대안적인 방법은 화학식 (II)의 피라졸을 방법 A의 단계 1에 대해 위에 기재된 조건에 따라 화학식 (XI)의 화합물과 반응시킨 후; 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키고 위에 기재된 조건에 따라 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시키는 것을 수반한다.
방법 C
방법 C는 일반식 (I'a)에 따른 화합물을 합성하는 방법을 나타낸다.
따라서, 방법은 일반식 (I'a)의 화합물의 제조에 대해 기재되며:
화학식 (XV)의 화합물을:
화학식 (XVI)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고:
여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4 ', R 5 , R 5 ', R 6 은 상세한 설명에 따라 정의된 바와 같고 X는 할로겐 원자이다.
화학식 (I'a)의 화합물은 반응식 3에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법은 아래 기재된 바와 같이 수행될 수 있다:
단계 1: 화학식 (XV)의 화합물은 화학식 (XIV)의 화합물을 방법 B의 단계 3a에 대해 위에 기재된 조건에 따라 화학식 (XIII)의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
단계 2: 화학식 (I'a)의 화합물은 화학식 (XV)의 화합물을 요오드화구리 또는 팔라듐 디벤질리덴아세톤과 같은 Cu 또는 Pd 촉매 및 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 임의적으로 XantPhos와 같은 포스핀의 존재 하에 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도, 바람직하게는 110℃에서 화학식 (XVI)의 아릴 할라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 또한 화학식 (XV)의 화합물을 구리 아세테이트와 같은 Cu 촉매 및 트리에틸아민과 같은 적합한 유기 염기의 존재 하에, 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도, 바람직하게는 실온에서 화학식 (VII)의 아릴 보론산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
방법 D
방법 D는 일반식 (I'b)에 따른 화합물을 합성하기 위한 방법을 나타낸다.
따라서, 방법은 일반식 (I'b)의 화합물의 제조에 대해 기재되며:
화학식 (XIX)의 화합물을:
화학식 (XIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고:
여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4' , R 5 , R 5' 및 R 6 은 상세한 설명에 따라 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 알칼리 원자이고 R 7 은 H 원자, 알킬 라디칼 또는 알킬술포네이트 라디칼을 나타낸다.
화학식 (I'b)의 화합물은 반응식 4에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다:
방법은 아래 기재된 바와 같이 수행될 수 있다:
단계 1: 화학식 (XVIII)의 화합물은 화학식 (XVII)의 화합물을 방법 A의 단계 3에 대해 위에 기재된 조건에 따라 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다.
단계 2: 화학식 (XIX)의 화합물은 화학식 (XVII)의 화합물을 DCM과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도, 바람직하게는 40℃에서 삼브롬화붕소로 처리한 후; 트리에틸아민과 같은 적합한 염기를 사용하여, DCM과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도, 바람직하게는 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 같은 적합한 활성화제로 처리함으로써 제조될 수 있다.
단계 3: 화학식 (I'b)의 화합물은 화학식 (XIX)의 화합물을 방법 B의 단계 3a에 대해 위에 기재된 조건에 따라 화학식 (XIII)의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
방법 E
방법 E는 일반식 (I'c)에 따른 화합물을 합성하기 위한 방법을 나타낸다.
따라서, 방법은 일반식 (I'c)의 화합물의 제조에 대해 기재되며:
화학식 (XXI)의 화합물을:
화학식 (XIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고:
여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4' , R 5 , R 5' 및 R 6 은 상세한 설명에 따라 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자를 나타내고 Y는 알칼리 원자이다
화학식 (I'c)의 화합물은 반응식 5에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다:
방법은 아래 기재된 바와 같이 수행될 수 있다:
단계 1: 화학식 (XXI)의 화합물은 화학식 (XX)의 화합물을 NaH와 같은 적합한 염기를 사용하여, DMF과 같은 적합한 용매 중에서, 적합한 온도, 바람직하게는 100℃에서 화학식 (XVI)의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다.
단계 2: 화학식 (I'c)의 화합물은 화학식 (XXI)의 화합물을 방법 B의 단계 3a에 대해 위에 기재된 조건에 따라 화학식 (XIII)의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
위에 개시된 방법에서 사용되는 화학식 (II), (III), (V), (VII), (VIII), (XI), (XIII), XIV, XVI, XVII 및 XX의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 문헌에 기재되고 일부 중간체의 합성에 예시된 통상의 절차에 따라 합성될 수 있다.
또 다른 양태로 전환하면, 본 발명은 또한 일반식 (I')의 화합물의 치료 용도에 관한 것이다. 위에 언급된 바와 같이, 일반식 (I')의 화합물은 시그마 수용체, 특히 시그마-1 수용체에 대한 강한 친화성을 나타내고 이의 작용제, 길항제, 역작용제, 부분 길항제 또는 부분 작용제로서 반응을 보일 수 있다. 따라서, 일반식 (I')의 화합물은 약제로서 유용하다.
이들은 시그마 수용체, 바람직하게는 시그마-1 수용체에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 이러한 의미에서, 화학식 (I')의 화합물은 통증, 특히 신경병성 통증, 염증성 통증, 및 만성 통증 또는 이질통증(allodynia) 및/또는 통각과민(hyperalgesia)을 수반하는 다른 통증 병태, 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함한 약물 및 화학 물질에 대한 중독, 불안, 주의력결핍과잉행동장애(attention-deficit-/hyperactivity disorder, ADHD), 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder), 강직증(catalepsy), 인지 장애(cognition disorder), 학습력, 기억력 및 주의력 결핍, 우울증(depression), 뇌염(encephalitis), 뇌전증(epilepsy), 두통 장애(headache disorder), 불면증(insomnia), 잠금 증후군(locked-in-syndrome), 뇌수막염(meningitis), 편두통(migraine), 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS), 백질이영양증(leukodystrophy), 근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 척수병증(myelopathy), 기면증(narcolepsy), 신경변성 질환(neurodegenerative disease), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 알츠하이머병(Alzheimer disease), 고셔병(Gaucher's disease), 헌팅턴병(Huntington disease), 파킨슨병, 투렛 증후군, 정신병적 장애(psychotic condition), 양극성 장애(bipolar disorder), 조현병 또는 편집증(paranoia)으로 이루어진 군으로부터 선택된 CNS 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
일반식 (I')의 화합물은 통증, 특히 신경병성 통증, 염증성 통증 또는 이질통증 및/또는 통각과민을 수반하는 다른 통증 병태, 또는 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함한 약물 및 화학 물질에 대한 중독, 불안, 주의력결핍과잉행동장애(ADHD), 자폐 스펙트럼 장애, 강직증, 인지 장애, 학습력, 기억력 및 주의력 결핍, 우울증, 뇌염, 뇌전증, 두통 장애, 불면증, 잠금 증후군, 뇌수막염, 편두통, 다발성 경화증(MS), 백질이영양증, 근위축성측색경화증(ALS), 척수병증, 기면증, 신경변성 질환, 외상성 뇌손상, 알츠하이머병, 고셔병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 투렛 증후군, 정신병적 장애, 양극성 장애, 조현병 또는 편집증으로 이루어진 군으로부터 선택된 CNS 장애 또는 질환의 치료에 특히 적합하다.
통증은 국제통증연구협회(International Association for the Study of Pain, IASP)에 의해 "실제 또는 잠재적 조직 손상과 연관되거나, 이러한 손상의 관점에서 설명된 불쾌한 감각 및 감정적 경험으로 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). 통증은 항상 주관적이지만 원인 또는 증후군은 분류될 수 있다.
바람직한 구현예에서 본 발명의 화합물은 이질통증, 보다 구체적으로 기계적 또는 열적 이질통증의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명의 화합물은 통각과민의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.
또한 또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명의 화합물은 신경병성 통증의 치료 및/또는 예방, 보다 구체적으로 통각과민의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.
본 발명의 관련 양태는 이전에 설명된 바와 같이 시그마 수용체, 보다 바람직하게는 시그마-1 수용체에 의해 매개되는 장애 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 일반식 (I')의 화합물의 용도를 지칭한다.
본 발명의 또 다른 관련 양태는 치료적 유효량의 일반식 (I')의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 이전에 설명된 바와 같이 시그마 수용체, 보다 바람직하게는 시그마-1 수용체에 의해 매개되는 장애 및 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 지칭한다.
본 발명의 또 다른 양태는 적어도 일반식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체, 공결정, 전구약물 또는 용매화물, 및 적어도 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 애쥬번트(adjuvant) 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 시그마 수용체에 결합하는 화합물 및 임의적으로 적어도 하나의 추가 활성 물질 및/또는 임의적으로 적어도 하나의 보조 물질을 포함하는 상이한 약제학적 형태의 약제로서 제형화될 수 있다.
보조 물질 또는 첨가제는 담체, 부형제, 지지 재료, 윤활제, 충전제, 용매, 희석제, 착색제, 향미 컨디셔너 예컨대 당, 산화방지제 및/또는 응집제 중에서 선택될 수 있다. 좌제의 경우, 이것은 비경구 적용을 위한 왁스 또는 지방산 에스테르 또는 방부제, 유화제 및/또는 담체를 의미할 수 있다. 이러한 보조 물질 및/또는 첨가제의 선택 및 사용될 양은 약제학적 조성물의 적용 형태에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구, 예를 들어 폐, 비강, 직장, 및/또는 정맥내로의 임의의 투여 형태에 적합할 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 경구 또는 비경구 투여, 보다 바람직하게는 경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척수강내, 직장, 경피, 경점막 또는 비강 투여에 적합하다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 정제, 드라제(), 캡슐, 알약, 츄잉검, 분말, 점적제, 겔, 주스, 시럽, 용액 및 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 형태로 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 본 발명의 조성물은 또한 다중미립자, 바람직하게는 미세입자, 미세정제, 펠릿 또는 과립의 형태일 수 있으며, 임의적으로 정제로 압축되거나, 캡슐에 채워지거나 적합한 액체에 현탁될 수 있다. 적합한 액체는 당업자에게 알려져 있다.
비경구 적용에 적합한 제제는 용액, 현탁액, 재구성 가능한 건조 제제 또는 스프레이이다.
본 발명의 화합물은 경피 적용을 위해 용해된 형태 또는 패치형의 침착물로 제형화될 수 있다.
피부 적용은 연고, 겔, 크림, 로션, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
직장 적용의 바람직한 형태는 좌제를 사용하는 것이다.
바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 고체 또는 액체의 경구 형태이다. 경구 투여에 적합한 용량 형태는 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있으며 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 붕해제, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세결정질 셀룰로스; 또는 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 약제학적으로 허용되는 습윤제와 같은 당업계에 알려진 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.
고체 경구 조성물은 블렌딩, 충전 또는 정제화의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복된 블렌딩 작업은 많은 양의 충전제를 이용하는 조성물 전체에 활성제를 분포시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 작업은 당업계에서 통상적이다. 정제는 예를 들어 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있고 임의적으로 일반적인 약제학적 관행에 잘 알려진 방법에 따라, 특히 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태의 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조 제품과 같은 약제학적 조성물은 또한 비경구 투여에 적합할 수 있다. 증량제, 완충제 또는 계면활성제와 같은 적절한 부형제가 사용될 수 있다.
언급된 제형은 스페인 및 미국 약전(US Pharmacopoeias) 및 유사한 참조 텍스트에 기재되거나 언급된 것과 같은 표준 방법을 사용하여 제조될 것이다.
인간 및 동물에 대한 일일 투여량은 각각의 종에 기초한 인자 또는 연령, 성별, 체중 또는 질병 정도 등과 같은 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 인간에 대한 일일 투여량은 바람직하게는 하루에 한 번 또는 여러 번 섭취하는 동안 투여될 활성 물질의 1 내지 2000, 바람직하게는 1 내지 1500, 보다 바람직하게는 1 내지 1000 밀리그램 범위일 수 있다.
다음 실시예는 단지 본 발명의 특정 구현예를 예시하며 어떠한 방식으로도 제한하려는 것으로 간주될 수 없다.
실시예
실시예
하기 약어는 실시예에서 사용된다:
ACN: 아세토니트릴
Anh: 무수
Aq: 수성
Dba: 디벤질리덴아세톤
DCM: 디클로로메탄
DMF: 디메틸포름아미드
Dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DME: 디메톡시에탄
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
EX: 실시예
h: 시간
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
MeOH: 메탄올
MS: 질량 분광법
Min: 분
RuPhos: 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐
Rt.: 체류 시간
r.t.: 실온
Sat: 포화된
Sol: 용액
TEA: 트리에틸아민
Tf2O: 트리플루오로메탄술폰산 무수물
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
tBuOK: 칼륨 tert-부톡사이드
XantPhos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
XPhos: 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
하기 방법을 사용하여 HPLC-MS 스펙트럼을 결정하였다:
방법 A: 컬럼 ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8 μm, 유속 0.61 mL/분; A: NH4HCO3 10 mM, B: ACN; 구배 0.3분 98% A, 2.65분 내에 98%A 내지 100% B; 등용매 2.05분 100% B.
방법 B: 컬럼 ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8 μm, 유속 0.61 mL/분; A: NH4HCO3 10 mM, B: ACN, C: MeOH + 0.1% 포름산; 구배 0.3분 98% A, 2.7분 내에 98%A 내지 0:95:5 A:B:C; 0.1분 내에 0:95:5 A:B:C 내지 100% B; 등용매 2분 100% B.
실시예의 합성
실시예 1. 6-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘
단계 a. 3-브로모피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-카르발데하이드.
EtOH 중 4-브로모-1H-피라졸-5-아민(6.0 g, 37 mmol) 및 메탄트리카르발데하이드(3.7 g, 37 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc로 희석하고 aq sat NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM(100 mL) 및 TFA(20 mL)로 희석하고 혼합물을 r.t.에서 16시간 이상 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 DCM으로 희석하고 aq sat NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(5.9 g, 수율: 96%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 1.29분; ESI+-MS m/z: 226.0(M+1).
단계 b. 3-브로모-6-(피롤리딘-1-일메틸)피라졸로[1,5- a ]피리미딘.
피롤리딘(0.2 mL, 2.45 mmol)을 DCM(22 mL) 중 단계 a에서 수득된 화합물(370 mg, 1.64 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 r.t.에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(520 mg, 2.45 mmol)을 첨가하고 반응물을 16시간 이상 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, Chx:EtOAc로 정제하여 표제 화합물(317 mg, 수율: 69%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 1.55분; ESI+-MS m/z: 281.0(M+1).
단계 c. 표제 화합물.
DME:H2O 중 단계 b에서 수득된 화합물(54 mg, 0.19 mmol), (2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산(55 mg, 0.29 mmol), Pd(PPh3)4(12 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3(53 mg, 0.38 mmol)의 용액을 MW 조사 하에 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc로 희석하고 aq sat NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(44 mg, 수율: 66%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 2.03분; ESI+-MS m/z: 348.0(M+1).
이 방법은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 2-12의 제조에 사용하였다:
실시예 13. 7-((3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
단계 a. 7-((3-브로모피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
실시예 1의 단계 a에서 수득된 생성물(4.97 g, 22 mmol) 및 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(3.63 g, 29 mmol)에서 출발하여 실시예 1의 단계 b에 기재된 실험 절차에 따라, 표제 화합물(6.57 g, 수율: 89%)을 수득하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 1.44분; ESI+-MS m/z: 337.0(M+H).
단계 b. 표제 화합물
Ar 분위기 하에 디옥산 중 단계 a에서 수득된 화합물(80 mg, 0.24 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(50 mg, 0.26 mmol), Pd(dppf)2Cl2(17 mg, 0.024 mmol) 및 Cs2CO3(232 mg, 0.7 mmol)의 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc로 희석하고 aq sat NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(57 mg, 수율: 59%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 B): Rt. 1.85분; ESI+-MS m/z: 404.0(M+1).
이 방법은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 14-20의 제조에 사용하였다:
실시예 28. 6-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘
단계 a. 2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아세토니트릴
헥산 중 n-BuLi의 2.5 M 용액(79.6 mL, 199 mmol)을 anh THF에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. Anh ACN(10.5 mL, 199 mmol)을 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. anh THF 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(15 g, 66.4 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하고 혼합물을 40분 이상 동안 -30℃에서 교반하였다. 이 시간 후에, 반응물을 aq sat NaHCO3으로 급랭시키고, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 DCM으로 희석하고 aq sat NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(21 g, 수율: Quant.)을 제공하였다.
HPLC(방법 A): Rt. 1.46분; MS: 185.0(M-H).
단계 b. ( E )-3-(디메틸아미노)-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아크릴로니트릴
톨루엔(60 mL) 중 단계 a에서 수득된 화합물(2.48 g, 13.3 mmol)의 용액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(2.65 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물(2.82 g, 수율: 88%)을 제공하였다.
HPLC(방법 A): Rt. 1.73분; MS: 242.0(M+H).
단계 c. 4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-아민
EtOH:H2O(8:1)(67.5 mL) 중 단계 b에서 수득된 화합물(2.82 g, 11.7 mmol) 및 하이드라진 수화물(2.26 mL, 46.7 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 차가운 물에 현탁하고 여과하였다. 고체를 진공 하에 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물(1.04 g, 수율: 40%)을 제공하였다.
HPLC(방법 A): Rt.1.23분; MS: 229.0(M+H).
단계 d. 6-브로모-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘
EtOH(67.5 mL) 중 단계 c에서 수득된 화합물(4.0 g, 17.5 mmol) 및 2-브로모말론알데하이드(2.65 g, 17.5 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 r.t.로 냉각시키고 현탁액을 여과하여 차가운 EtOH로 세척하였다. 고체를 진공 하에 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물(4.09 g, 수율: 68%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 2.11분; ESI+-MS m/z: 342.8(M+1).
단계 e. 칼륨 트리플루오로((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)보레이트
4-(메톡시메틸)피페리딘(359 mg, 2.78 mmol) 및 칼륨 (브로모메틸)트리플루오로보레이트(558 mg, 2.78 mmol)로 채운 슈렝크(schlenk) 플라스크를 진공처리하고 아르곤으로 다시 채웠다. 5분 동안 용액에 아르곤을 버블링하여 탈기된 THF:tBuOH(2:1, 8 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 건조시키고 조질 생성물을 Et2O에 현탁하고 여과하여 표제 화합물(687 mg, 수율: 99%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 0.87분; ESI+-MS m/z: 210.1(M-K).
단계 f. 표제 화합물.
단계 d에서 수득된 화합물(80 mg, 0.23 mmol), 단계 e에서 수득된 화합물(84 mg, 0.34 mmol), Pd(OAc)2(9 mg, 0.04 mmol), XPhos(39 mg, 0.8 mmol) 및 Cs2CO3(221 mg, 0.68 mmol)으로 채워진 밀봉된 튜브를 진공처리하고 아르곤으로 다시 채웠다. 5분 동안 용액에 아르곤을 버블링하여 탈기된 디옥산:H2O(9:1, 4.5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 aq NaHCO3 sat sol로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(31 mg, 수율: 33%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 2.14분; ESI+-MS m/z: 406.2(M+1).
이 방법은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 29-35의 제조에 사용하였다:
실시예 36. 1-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올
단계 a. (3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)메탄올
실시예 28의 단계 d에서 수득된 화합물(200 mg, 0.58 mmol), 칼륨 (아세톡시메틸)트리플루오로보레이트(107 mg, 0.76 mmol), Pd(dba)2(50 mg, 0.09 mmol), RuPhos(81 mg, 0.17 mmol) 및 Na2CO3(92 mg, 0.9 mmol)으로 채워진 밀봉된 튜브를 진공처리하고 아르곤으로 다시 채웠다. 5분 동안 용액에 아르곤을 버블링하여 탈기된 디옥산:H2O(9:1, 11 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 aq NaHCO3 sat sol로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(102 mg, 수율: 59%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 1.60분; ESI+-MS m/z: 295.0(M+1).
단계 b. 표제 화합물
메탄술포닐 클로라이드(29 mL, 0.37 mmol)를 ACN(10 mL) 중 단계 a에서 수득된 화합물(100 mg, 0.34 mmol) 및 TEA(61 μL, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 90분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 피페리딘-4-올(172 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 이상 동안 교반하였다. 반응물을 aq sat NaHCO3으로 급랭시키고, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 DCM으로 희석하고 aq sat NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(28 mg, 수율: 20%)을 제공하였다.
HPLC(방법 A): Rt. 1.59분; MS: 378.2(M-H).
실시예 37. 7-((5,7-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
단계 a. 3-브로모-6-클로로-5,7-디메틸피라졸로[1,5- a ]피리미딘
EtOH(5.4 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸-5-아민(400 mg, 2.47 mmol) 및 3-클로로펜탄-2,4-디온(0.28 mL, 2.47 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용액을 r.t.로 냉각시키고 용액을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 aq NaHCO3 sat sol로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물(564 mg, 수율: 88%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 2.07분; ESI+-MS m/z: 261.8(M+1).
단계 b. 6-클로로-5,7-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘
단계 a에서 수득된 생성물(50 mg, 0.19 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(78 mg, 0.28 mmol)에서 출발하여 실시예 1의 단계 c에 기재된 실험 절차에 따라, 표제 화합물(41 mg, 수율: 65%)을 수득하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 2.45분; ESI+-MS m/z: 327.0(M+1).
단계 c. 칼륨 ((2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸)트리플루오로보레이트
2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난(1.0 g, 7.86 mmol)에서 출발하여 실시예 28의 단계 e에 기재된 실험 절차에 따라, 표제 화합물(2.26 g, 수율: Quant)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.55 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.40 - 3.42 (m, 2H), 2.85 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.23 (s, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.92 (td, J = 14.3, 4.0 Hz, 2H).
단계 d. 7-((5,7-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
단계 b에서 수득된 생성물(41 mg, 0.12 mmol) 및 단계 c에서 수득된 생성물(74 mg, 0.36 mmol)에서 출발하여 실시예 28의 단계 f에 기재된 실험 절차에 따라, 표제 화합물(4 mg, 수율: 8%)을 수득하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 2.38분; ESI+-MS m/z: 432.0(M+1).
실시예 38. 7-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
단계 a. 7-((1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
실시예 37의 단계 c에서 수득된 생성물(158 mg, 0.76 mmol) 및 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(100 mg, 0.51 mmol)에서 출발하여 실시예 28의 단계 f에 기재된 실험 절차에 따라, 표제 화합물(58 mg, 수율: 44%)을 수득하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt.1.25분; ESI+-MS m/z: 258.2(M+1).
단계 b. 표제 화합물
4-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(61 mg, 0.22 mmol), 단계 a에서 수득된 화합물(58 mg, 0.22 mmol), CuI(17 mg, 0.09 mmol) 및 Cs2CO3(147 mg, 0.45 mmol)으로 채워진 밀봉된 튜브를 진공처리하고 아르곤으로 다시 채웠다. 5분 동안 용액에 아르곤을 버블링하여 탈기된 DMF(3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 용액을 진공 하에 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(31 mg, 수율: 34%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 2.06분; ESI+-MS m/z: 403.0(M+1).
이 방법은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 39-50의 제조에 사용하였다:
실시예 51. 5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
단계 a. 칼륨 ((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)트리플루오로보레이트
4-메톡시피페리딘(250 mg, 2.17 mmol)에서 출발하여 실시예 28의 단계 e에 기재된 실험 절차에 따라, 표제 화합물(655 mg, 수율: Quant)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.36 and 3.35 - 3.33 (2m, 1H), 3.36 and 3.34 (2s, 3H), 3.05 and 2.91 (2t, J =12.4 and 11.9 Hz, 2H), 2.22 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.79 및 1.72 - 1.49 (m, 2H).
단계 b. 5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
단계 a에서 수득된 생성물(655 mg, 2.17 mmol) 및 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(366 mg, 1.86 mmol)에서 출발하여 실시예 28의 단계 f에 기재된 실험 절차에 따라, 표제 화합물(278 mg, 수율: 61%)을 수득하였다.
HPLC-MS(방법 B): Rt.1.26분; ESI+-MS m/z: 245.9(M+1).
단계 c. 표제 화합물
DCE 중 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산(71 mg, 0.37 mmol), 단계 b에서 수득된 화합물(73 mg, 0.25 mmol), Cu(OAc)2(45 mg, 0.25 mmol) 및 TEA(69 μL, 0.5 mmol)의 용액을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 aq sat NaHCO3으로 급랭시키고 잔류물을 DCM으로 희석하고 aq sat NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(72 mg, 수율: 74%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 2.17분; ESI+-MS m/z: 390.9(M+1).
이 방법은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 52의 제조에 사용하였다:
실시예 53. 3-(5-((3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-1-일)피콜리노니트릴
단계 a. 칼륨 ((3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-1-일)메틸)트리플루오로보레이트
3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸(400 mg, 2.57 mmol)에서 출발하여 실시예 28의 단계 e에 기재된 실험 절차에 따라, 표제 화합물(829 mg, 수율: Quant)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (td, J = 14.7, 4.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H).
단계 b. 9-((1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)메틸)-3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸
단계 a에서 수득된 생성물(609 mg, 2.21 mmol) 및 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(290 mg, 1.47 mmol)에서 출발하여 실시예 28의 단계 f에 기재된 실험 절차에 따라, 표제 화합물(278 mg, 수율: 66%)을 수득하였다.
HPLC-MS(방법 B): Rt.1.25분; ESI+-MS m/z: 285.9(M+1).
단계 c. 표제 화합물
3-브로모피콜리노니트릴(124 mg, 0.68 mmol), 단계 b에서 수득된 화합물(95 mg, 0.33 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.023 mmol), XantPhos(39 mg, 0.068 mmol) 및 Cs2CO3(147 mg, 0.45 mmol)으로 채워진 밀봉된 튜브를 진공처리하고 아르곤으로 다시 채웠다. 5분 동안 용액에 아르곤을 버블링하여 탈기된 디옥산(5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 용액을 aq sat NaHCO3으로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 용액을 진공 하에 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(43 mg, 수율: 34%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt.1.69분; ESI+-MS m/z: 388.2(M+1).
이 방법은 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 54-56의 제조에 사용하였다:
실시예 57. 7-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
단계 a. 6-메톡시-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘
Ar 분위기 하에 디옥산 중 3-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(550 mg, 2.42 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(727 mg, 2.66 mmol), Pd(dppf)2Cl2(177 mg, 0.24 mmol) 및 Cs2CO3(2.37 g, 7.2 mmol)의 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc로 희석하고 aq sat NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(437 mg, 수율: 61%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 B): Rt. 1.95분; ESI+-MS m/z: 294.0(M+1).
단계 b. 3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-올
DCM 중 BBr3의 1 M 용액(3.5 mL, 3.5 mmol)을 DCM(5.5 mL) 중 단계 a에서 수득된 생성물(417 mg, 1.42 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 용액을 40℃에서 4일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고 aq sat NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(347 mg, 수율: 87%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 B): Rt. 1.64분; ESI+-MS m/z: 280.0(M+1).
단계 c. 3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-일 트리플루오로메탄술포네이트
DCM 중 Tf2O의 1 M 용액(0.37 mL, 0.37 mmol)을 DCM(5.5 mL) 중 단계 a에서 수득된 생성물(75 mg, 0.27 mmol) 및 TEA(0.056 mL, 0.4 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 용액을 90분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고 aq sat NH4Cl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(58 mg, 수율: 52%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 3.24분; ESI+-MS m/z: 412.0(M+1).
단계 d. 표제 화합물
단계 c에서 수득된 생성물(58 mg, 0.14 mmol) 및 실시예 29의 단계 c에서 수득된 생성물(38 mg, 0.18 mmol)에서 출발하여 실시예 21의 단계 f에 기재된 실험 절차에 따라, 표제 화합물(6.6 mg, 수율: 12%)을 수득하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 1.91분; ESI+-MS m/z: 403.0(M+1).
실시예 58. 7-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난
단계 a. 5-브로모-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
NaH(미네랄 오일 중 60%, 24 mg, 0.6 mmol)를 DMF(3.3 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(100 mg, 0.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(171 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고 aq sat NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(28 mg, 수율: 16%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 2.46분; ESI+-MS m/z: 342.9(M+1).
단계 b. 표제 화합물
단계 a에서 수득된 생성물(28 mg, 0.08 mmol) 및 실시예 37의 단계 c에서 수득된 생성물(22 mg, 0.1 mmol)에서 출발하여 실시예 28의 단계 f에 기재된 실험 절차에 따라, 표제 화합물(7.8 mg, 수율: 24%)을 수득하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 2.15분; ESI+-MS m/z: 283.0(M+1).
실시예 59. (1-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4,4-디일)디메탄올
방법 1:
H2SO4의 2 M aq 용액(3.1 mL, 6.2 mmol)을 ACN(15 mL) 중 실시예 9에서 수득된 화합물(500 mg, 1.24 mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 r.t.에서 4일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고 aq sat NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 anh Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 정제하여 표제 화합물(166 mg, 수율: 32%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 B): Rt.1.45분; ESI+-MS m/z: 422.2(M+1).
실시예 60. (4-(클로로메틸)-1-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)메탄올
EtOH 중 HCl의 2.5 M 용액(0.3 mL, 0.75 mmol)을 ACN:H2O(15:2, 1.7 mL) 중 실시예 9에서 수득된 생성물(104 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 SCX 크로마토그래피(SCX, Agilent 결합 컬럼)로 정제하였다. 컬럼을 MeOH로 세척한 다음 최소량의 MeOH에 용해된 조질을 SCX 컬럼 위에 로딩하였다. 컬럼을 먼저 메탄올로 용리한 다음 MeOH 중 2 N NH3으로 용리하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, DCM:MeOH로 추가로 정제하여 표제 화합물(38 mg, 수율: 35%)을 제공하였다.
HPLC-MS(방법 A): Rt. 1.99분; ESI+-MS m/z: 440.0(M+1).
생물학적 활성
약리학적 연구
본 발명은 σ1 수용체 및/또는 σ2 수용체에 대한 약리학적 활성을 나타내는 일련의 화합물, 특히, 다음 척도에 반응하는 Ki로서 표현되는 결합을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다:
Ki(σ1)은 바람직하게는 < 1000 nM, 보다 바람직하게는 < 500 nM, 보다 더 바람직하게는 < 100 nM이고;
Ki(σ2)는 바람직하게는 < 1000 nM, 보다 바람직하게는 < 500 nM, 보다 더 바람직하게는 < 100 nM이다.
인간 σ 1 수용체 방사성 리간드 검정
형질감염된 HEK-293 막(7 μg)을 pH 8에서 Tris-HCl 50 mM을 함유하는 검정 완충액에서 5 nM의 [3H](+)-펜타조신과 함께 인큐베이션하였다. 10 μM 할로페리돌을 첨가하여 NBS(비특이적 결합)를 측정하였다. 테스트 화합물의 결합을 하나의 농도(1 또는 10 μM에서 % 억제) 또는 5가지 상이한 농도에서 측정하여 친화도 값(Ki)을 결정하였다. 플레이트를 37℃에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 이어서 반응 믹스를 MultiScreen HTS, FC 플레이트(Millipore)로 옮기고, 여과하고 플레이트를 빙냉 10 mM Tris-HCL(pH7.4)로 3회 세척하였다. 필터를 건조시키고 EcoScint 액체 섬광 칵테일을 사용하여 MicroBeta 섬광 계수기(Perkin-Elmer)에서 대략 40% 효율로 계수하였다.
인간 σ2/TMEM97 수용체에 대한 결합 검정
형질감염된 HEK-293 막(15 μg)을 pH 8.0에서 Tris-HCl 50 mM을 함유하는 검정 완충액에서 10 nM [3H]-1,3-디-o-톨릴구아니딘(DTG)과 함께 인큐베이션하였다. 10 μM 할로페리돌을 첨가하여 NSB(비특이적 결합)를 측정하였다. 테스트 화합물의 결합을 하나의 농도(1 또는 10 μM에서 % 억제) 또는 5가지 상이한 농도에서 측정하여 친화도 값(Ki)을 결정하였다. 플레이트를 25℃에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 후, 반응 믹스를 MultiScreen HTS, FC 플레이트(Millipore)로 옮기고, 여과하고 빙냉 10 mM Tris-HCL(pH 8.0)로 3회 세척하였다. 필터를 건조시키고 EcoScint 액체 섬광 칵테일을 사용하여 MicroBeta 섬광 계수기(Perkin-Elmer)에서 대략 40% 효율로 계수하였다.
결과:
다음 척도는 Ki로 표현된 σ1-수용체에 대한 결합을 나타내기 위해 채택되었다:
+ Ki(σ1) > 1000 nM 또는 1% 내지 50%의 억제 범위.
++ 500 nM <= Ki(σ1) <= 1000 nM
+++ 100 nM <= Ki(σ1) <= 500 nM
++++ Ki(σ1) < 100 nM
다음 척도는 Ki로 표현된 σ2-수용체에 대한 결합을 나타내기 위해 채택되었다:
+ Ki(σ2) > 1000 nM 또는 1% 내지 50%의 억제 범위.
++ 500 nM <= Ki(σ2) <= 1000 nM
+++ 100 nM <= Ki(σ2) <= 500 nM
++++ Ki(σ2) < 100 nM
σ1 및/또는 σ2 수용체에 대한 실시예 화합물의 결합 결과는 표 1에 제시되어 있다:
표 1

Claims (14)

  1. 일반식 (I')의 화합물:

    여기서
    W 1 , W 2 , W 3 , W 4 및 W 5 는 서로 독립적으로 N 원자, C 원자 또는 -CH-를 나타내되, 단, 그들의 의미와 관계 없이 점선으로 표시된 바와 같이 고리는 항상 방향족이고
    R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 라디칼이거나, 대안적으로, R 1 및 R 2 는 이들이 부착된 N 원자와 함께 N 또는 O로부터 선택된 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 C1-C6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, C1-C6 할로알킬 라디칼, -(CH2)nOR 기, 아릴 기, N 또는 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6 원 포화 헤테로사이클 중 적어도 하나에 의해 임의적으로 치환된 포화된 헤테로사이클을 형성하거나, 대안적으로 R 1 및 R 2 는 이들이 부착된 N 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하고 C1-C6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, C1-C6 할로알킬 라디칼, -(CH2)nOR 기 중 적어도 하나에 의해 임의적으로 치환되는 포화된 스피로-헤테로사이클을 형성하고;
    R은 H 원자 또는 C1-C6 알킬 라디칼이고;
    n은 0 또는 1이고
    R 3 은 C1-C6 알킬 라디칼, 할로겐 원자, C1-C6 할로알킬 라디칼, OH 기, C1-6 알콕시 기 또는 시아노 기에 의해 임의적으로 치환된 피리디닐 라디칼이고;
    R 4, R 4 '은 서로 독립적으로 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 라디칼이고;
    R 5 및 R 5 '은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6 알콕시, -CN이고;
    R 6 은 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6 알콕시, -CN이며;
    여기서 화학식 (I')의 화합물은 임의적으로 입체이성질체 중 하나, 바람직하게는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체의 형태 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체 중 적어도 2개, 바람직하게는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물 형태, 또는 이의 상응하는 염, 공결정 또는 전구약물이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 1 및 R 2 가 서로 독립적으로 C1-C6 알킬 라디칼, 바람직하게는 에틸, 프로필 또는 이소프로필이거나;
    R 1 및 R 2 가 이들이 부착된 N 원자와 함께 피롤리딘 고리; 모르폴린 고리; 옥사제판 고리; 옥세타닐에 의해 임의적으로 치환된 피페라진 고리; 또는 페닐 라디칼, 적어도 하나의 할로겐 원자 및 -(CH2)nOR 기로부터 선택된 기로 임의적으로 치환된 피페리딘 고리 라디칼을 형성하거나;
    R 1 및 R 2 가 N 원자와 함께 옥사-아자스피로 알칸, 바람직하게는 옥사-아자스피로-노난, 옥사-아자스피로-데칸 또는 옥사-아자스피로-운데칸을 형성하는, 화합물.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 또는 C1-6 알콕시로 임의적으로 치환된 피리디닐 라디칼인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 , R 4 ' , R 5 , R 5 ' 및 R 6 이 H인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 일반식 (I), (I'a), (I'b) 또는 (I'c) 중 하나를 갖는, 화합물:

    여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4 ' , R 5 , R 5 ' 및 R 6 은 이전 청구항 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 일반식 (I)을 갖는, 화합물:

    여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4 ' , R 5 , R 5 ' 및 R 6 은 이전 청구항 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, 다음 목록으로부터 선택되는, 화합물:
    [1] 6-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [2] 3-(피리딘-4-일)-6-(피롤리딘-1-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [3] 3-(3-플루오로피리딘-4-일)-6-(피롤리딘-1-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [4] 3-(2-메톡시피리딘-3-일)-6-(피롤리딘-1-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [5] 6-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)-3-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [6] 6-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [7] 7-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [8] 7-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [9] 7-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [10] 8-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;
    [11] 6-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [12] N-에틸-N-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)에탄아민;
    [13] 7-((3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [14] 7-((3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [15] 7-((3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [16] 7-((3-(2-클로로피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [17] 7-((3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [18] 7-((3-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [19] 7-((3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [20] 7-((2-메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [21] 6-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [22] 2-((3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
    [23] 6-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [24] 4-((3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-1,4-옥사제판;
    [25] 6-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [26] 9-((3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸;
    [27] 2-((3-(2-메틸피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
    [28] 6-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [29] 4-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)모르폴린;
    [30] 6-((4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [31] 4-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-1,4-옥사제판;
    [32] 9-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸;
    [33] 2-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
    [34] 6-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [35] 6-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [36] 1-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-올;
    [37] 7-((5,7-디메틸-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [38] 7-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [39] 5-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    [40] 5-((4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    [41] 5-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    [42] 7-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [43] 8-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;
    [44] 5-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    [45] 9-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸;
    [46] 9-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸;
    [47] 2-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
    [48] 9-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸;
    [49] 5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    [50] 4-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-1,4-옥사제판;
    [51] 5-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    [52] 4-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-1,4-옥사제판;
    [53] 3-(5-((3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)피콜리노니트릴;
    [54] 8-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸;
    [55] 2-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
    [56] 2-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)-7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난;
    [57] 7-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [58] 7-((1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난;
    [59] (1-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4,4-디일)디메탄올 및
    [60] (4-(클로로메틸)-1-((3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)메탄올.
  8. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서:

    화학식 (VI)의 화합물을:

    화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:

    여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4 ', R 5 , R 5 ', R 6 은 제1항에 정의된 바와 같고 X는 할로겐 원자이다.
  9. 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법으로서:

    화학식 (XII)의 화합물을:

    화학식 (XIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:

    여기서 R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 5 ', R 6 은 제1항에 정의된 바와 같고 X는 할로겐이고 Y는 알칼리 원자이다.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 시그마 수용체에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 시그마 수용체가 시그마-1 수용체 및/또는 시그마-2 수용체인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 질환 또는 장애가 신경병성 통증, 염증성 통증, 만성 통증 또는 이질통증(allodynia) 및/또는 통각과민(hyperalgesia)을 수반하는 임의의 다른 통증 병태로부터 선택된 통증; 또는 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함한 약물 및 화학 물질에 대한 중독, 불안, 주의력결핍과잉행동장애(attention-deficit-/hyperactivity disorder, ADHD), 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder), 강직증(catalepsy), 인지 장애(cognition disorder), 학습력, 기억력 및 주의력 결핍, 우울증(depression), 뇌염(encephalitis), 뇌전증(epilepsy), 두통 장애(headache disorder), 불면증(insomnia), 잠금 증후군(locked-in-syndrome), 뇌수막염(meningitis), 편두통(migraine), 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS), 백질이영양증(leukodystrophy), 근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 척수병증(myelopathy), 기면증(narcolepsy), 신경변성 질환(neurodegenerative disease), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 알츠하이머병(Alzheimer disease), 고셔병(Gaucher's disease), 헌팅턴병(Huntington disease), 파킨슨병(Parkinson disease), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 정신병적 장애(psychotic condition), 양극성 장애(bipolar disorder), 조현병(schizophrenia) 또는 편집증(paranoia)으로 이루어진 군으로부터 선택된 CNS 장애 또는 질환인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체, 공결정 전구약물 또는 용매화물, 및 적어도 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 애쥬번트 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
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