KR20170024026A - 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물 - Google Patents

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펠릭스 쿠에바스-코르도베스
미겔 앙헬 페리카스-브론도
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라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
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Abstract

본 발명은 시그마 수용체, 특히 시그마-1 수용체에 대해 친화성이 큰 새로운 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물 뿐만 아니라 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 및 의약으로서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

트리사이클릭 트리아졸릭 화합물{TRICYCLIC TRIAZOLIC COMPOUNDS}
본 발명은 시그마 수용체, 특히 시그마-1 수용체에 대해 친화성이 큰 신규한 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물 뿐만 아니라 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 및 의약으로서 이들의 용도에 관한 것이다.
최근에 표적 질환과 연계된 단백질 및 다른 생물분자의 구조에 대해 보다 잘 이해하게 됨에 따라 새로운 치료제에 대한 탐색은 크게 도움을 받고 있다. 이들 단백질 중에서 하나의 중요한 부류는 오피오이드의 불쾌하고, 환각성인 강심제 효과와 관련될 수 있는 중추신경계(CNS)의 세포 표면 수용체인 시그마(σ) 수용체이다. 시그마 수용체의 생물학 및 기능 연구로부터 시그마 수용체 리간드가 정신병 및 근육 긴장 이상 및 지연성 운동장애와 같은 움직임 장애(movement disorder), 및 헌팅턴 무도병 또는 투렛 증후군과 연계된 운동 장애(motor disturbance) 및 파킨슨 병의 치료에 유용할 수 있다는 증거가 제시되었다(Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). 공지된 시그마 수용체 리간드인 림카졸이 정신병을 치료하는데 임상적으로 효과를 보인다는 것이 보고되어 있다(Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). 시그마 결합 부위는 (+)SKF 10047, (+)사이클라조신 및 (+)펜타조신과 같은 특정 오피에이트 벤조몰판의 우회전성 이성체와, 할로페리돌과 같은 몇몇 수면발작성 물질(narcoleptics)에 대해 우선적인 친화성을 나타낸다.
본원에서 사용된 "시그마 수용체/수용체들"은 널리 알려져 있으며, 하기 인용으로 정의된다: 이 결합 부위는 오피오이드, NMDA, 도파민 작동성, 및 다른 공지된 신경 전달 물질 또는 호르몬 수용체 패밀리와 다른 전형적인 단백질을 나타낸다(G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
시그마 수용체에는 적어도 2개의 서브타입이 있는데, 이들은 약리활성 약물의 입체선택적 이성체에 의해 구별될 수 있다. SKF 10047은 시그마 1(σ-1) 부위에 대해 나노몰 수준의 친화성을 가지며, 시그마 2(σ-2) 부위에 대하여는 마이크로몰 수준의 친화성을 가진다. 할로페리돌은 이들 두가지 서브타입에 대해 유사한 친화성을 가진다.
시그마-1 수용체는 최초 단계로부터의 태아 발달에서 뿐만 아니라 많은 성인 포유류 조직(예: 중추신경계, 난소, 고환, 태반, 부신, 비장, 간, 신장, 위장관)에서 발현되는 비아편형(non-opiaceous type) 수용체이며, 명백히 다수의 생리학적 기능에 관여된다. 다양한 의약, 예를 들어 SKF-10047, (+)-펜타조신, 할로페리돌 및 림카졸, 특히 진통제, 항불안제, 항우울제, 항기억상실제, 정신병 치료제 및 신경보호활성을 갖는 공지 리간드에 대한 그의 높은 친화성이 기재되어 있다. 시그마-1 수용체는 통각 상실증, 불안, 중독, 기억 상실, 우울증, 정신 분열증, 스트레스, 신경 보호 및 정신병과 관련한 프로세스에서 그의 가능한 생리학적 역할에 비추어 볼 때 약리학에서 커다란 관심의 대상이다[Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5, Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355 및 Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].
시그마-2 수용체도 다수의 성체 포유류 조직(예: 신경계, 면역계, 내분비계, 간, 신장)에서 발현된다. 시그마-2 수용체는 세포 증식을 조절하거나 세포 발생 중에 중요할 역할을 수행할 수 있는 새로운 아폽토시스 경로의 구성요소일 수 있다. 이 경로는 소포체 및 미토콘드리아와 같은 칼슘 저장 소기관 내에 위치되고, 또한 이들 소기관으로부터 칼슘을 방출시키는 능력을 갖는 세포내 막에 결합된 시그마-2 수용체로 구성되는 것으로 보인다. 칼슘 신호는 정상 세포의 신호 전달 경로 및/또는 아폽토시스 유도에 사용될 수 있다.
시그마-2 수용체의 작용제는 세포 형태의 변화, 여러 유형의 세포주의 아폽토시스를 유도하고 p-당단백질 mRNA의 발현을 조절하므로, 이들은 잠재적으로 암치료용 항종양제로서 유용하다. 실제로, 시그마-2 수용체 작용제는 DNA를 손상시키는 통상의 항종양제에 저항성인 포유류 종양 세포주에서 아폽토시스를 유도하는 것으로 관찰되었다. 또한, 시그마-2 수용체의 작용제는 작용제가 세포독성을 나타내지 않는 농도에서 이들 항종양제의 세포독성 효과를 증진시킨다. 따라서, 시그마-2 수용체의 작용제는 아폽토시스를 유도하는 용량, 또는 약물에 대한 저항성을 되돌리기 위해 다른 항종양제와 조합된 아-독성(sub-toxic) 용량에서 항종양제로 사용될 수 있으며, 이에 따라 항종양제의 용량을 낮추고 그의 유해 효과를 상당히 감소시킨다.
시그마-2 수용체의 길항제는 전형적인 신경 이완제에 의해 유발된 비가역적인 운동 부작용을 방지할 수 있다. 실제로, 시그마-2 수용체의 길항제는 할로페리돌과 같은 전형적인 정신병 치료약을 사용하는 장기적인 정신병의 치료로 인하여 환자에게 나타나는 지연성 운동 장애(delayed dyskinesia)의 약화 효과 개선제로서 유용할 수 있다. 시그마-2 수용체는 또한, 이들 수용체의 차단이 유용할 수 있는 특정 퇴행성 장애에서 역할을 수행하는 것으로 보인다.
프로게스테론이 내인성 시그마 리간드 중 하나로 제시되어 있기는 하지만, 내인성 시그마 리간드는 공지되어 있지 않다. 가능한 시그마-부위-매개된 약물 효과로는 글루타메이트 수용체 기능, 신경 전달 물질 반응, 신경 보호, 거동, 및 인지의 조절을 포함한다(Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). 대부분의 연구는 시그마 결합 부위(수용체)가 신호 변환 캐스캐이드의 원형질막 요소임을 시사하고 있다. 선택적 시그마 리간드인 것으로 보고된 약물들이 정신병 치료제로 평가되고 있다(Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). CNS, 면역계 및 내분비계 내의 시그마 수용체의 존재는, 그것이 3가지 계 사이의 연결고리로 작용할 수 있다는 가능성을 시사한다.
시그마 수용체의 작용제 또는 길항제의 잠재적인 치료 적용에 비추어, 선택적 리간드를 발견하기 위해 큰 노력이 있었다. 따라서, 선행기술은 상이한 시그마 수용체 리간드를 개시한다.
예를 들어, 국제 특허 출원 WO2007/098961는 시그마 수용체에 대해 약리학적 활성을 나타내는 4,5,6,7 테트라하이드로벤조[b]티오펜 유도체를 기술한다.
시그마 수용체에 대해 약리학적 활성을 지니는 것으로 피라졸 유도체(EP1634873)뿐만 아니라 스피로[벤조푸란] 유도체도 EP1847542에 개시되어 있다.
WO2009/071657는 본 발명의 화합물과는 구조적으로 다르지만 시그마 수용체에 대한 활성을 지닌 몇몇 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물들을 개시한다.
그럼에도 불구하고, 여전히 시그마 수용체에 대해 효과적이고 선택적인 약리학적 활성을 가지고, 우수한 "약물능(drugability)" 특성, 예를 들어 투여, 분배, 대사 및 배설과 관련된 우수한 약학 특성을 가지는 화합물을 찾을 필요가 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 (I)의 신규한 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물이 우수 내지 뛰어난 범위로 시그마 수용체에 대한 친화성을 나타낸다는 것을 관찰하였다. 따라서 이 화합물은 시그마 수용체와 관련된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약에서의 약리학적 활성제로서 특히 적합하다.
발명의 개요
본 발명은 시그마 수용체에 대해 커다란 친화성을 나타내고 생리적 매질에서 높은 용해도를 지닌, 시그마 관련 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있는 화학식 (I)의 신규한 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물을 기술한다.
구체적으로, 본 발명의 목적은 화학식 (I)의 신규한 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체, 전구약물 또는 용매화물을 제공하는 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서
R 1 은 수소; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-9 사이클로알킬; O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 아릴; O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴; 사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬기가 O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 환이고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R4)2)m-헤테로사이클로알킬; 아릴기가 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 환인 -(C(R4)2)m-아릴; 또는 헤테로아릴기가 O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 환이고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R4)2)m-헤테로아릴이고;
R 2 은 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 아릴; 또는 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R 3 은 수소; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; -SO2R5기; -COR6기; -CO2R7기; 또는 -(C(R4)2)m-CONR8R9 이고;
R 4 는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R 5 , R 6 및 R 7 은 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R 8 및 R 9 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬; 또는 아릴기가 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 환인 -(C(R4)2)m-아릴이고;
Z는 CH2 또는 C=O 이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물의 상이한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 시그마 수용체 매개된 질환 또는 병증, 특히 시그마-1 매개된 질환 또는 병증을 치료 또는 예방하기 위한, 이러한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물이 효과를 나타내는, 시그마 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 병증의 그룹 내에서, 설사, 지단백질 장애, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 편두통, 관절염, 고혈압, 부정맥, 궤양, 녹내장, 학습, 기억 및 집중력 결핍, 인지 장애, 신경퇴행성 질환, 탈수초성 질환, 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함하는 약물 및 화합물 중독; 지연성 운동장애, 허혈성 뇌졸중, 간질, 뇌졸중, 스트레스, 암, 정신성 병증, 특히 우울증, 불안 또는 정신분열증; 염증 또는 자가면역 질환이 언급될 수 있다. 본 발명의 화합물은 통증, 특히 신경병증 통증, 염증성 통증, 또는 이질통 및/또는 통각과민을 수반하는 다른 통증 병증의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
또한 본 발명의 목적은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구의 임의의 투여 경로, 예를 들어 폐, 코, 직장 및/또는 정맥내로 투여되도록 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 국소 또는 전신 투여, 특히 피부, 피하, 근육내, 관절내, 복강내, 폐, 협측, 설하, 코, 경피, 질, 경구 또는 비경구 투여를 위해 조정될 수 있다.
발명의 상세한 설명
먼저, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서
R 1 은 수소; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-9 사이클로알킬; O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 아릴; O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴; 사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬기가 O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 환이고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R4)2)m-헤테로사이클로알킬; 아릴기가 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 환인 -(C(R4)2)m-아릴; 또는 헤테로아릴기가 O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 환이고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R3)2)m-헤테로아릴이고;
R 2 은 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 아릴; 또는 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R 3 은 수소; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; -SO2R5기; -COR6기; -CO2R7기; 또는 -(C(R4)2)m-CONR8R9 이고;
R 4 는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R 5 , R 6 및 R 7 은 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R 8 및 R 9 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬; 또는 아릴기가 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 환인 -(C(R4)2)m-아릴이고;
Z는 CH2 또는 C=O 이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
달리 명시하지 않으면, 본 발명의 화합물은 또한 동위원소-표지 형태, 예를 들면 하나 이상의 동위 원소-농축 원자의 존재만 다른 화합물을 포함한다. 예를 들어, 적어도 하나의 수소 원자의 중수소 또는 삼중수소에 의한 대체, 또는 적어도 하나의 탄소의 13C- 또는 14C-농축 탄소에 의한 대체, 또는 적어도 하나의 질소의 15N-농축 질소에 의한 대체를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물은 약제학적으로 허용되거나 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약제학적으로 허용되는 형태는, 특히 희석체 및 담체와 같은 일반 의약품 첨가물을 제외하고 약제학적으로 허용되는 수준의 순도를 가지고, 일반적인 투여량 수준에서 유독하다고 여겨지는 물질은 포함하지 않는다. 약물의 순도는 바람직하게 50% 이상, 더 바람직하게 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다. 바람직한 실시양태는, 순도는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물, 또는 전구약물의 95% 이상이다.
약제학적으로 허용되는 바람직한 형태 중 하나는 결정 형태이며, 약제학적 조성물 중에 이러한 형태를 포함한다. 염 및 용매화물의 경우에 추가 이온 및 용매 부분도 비-독성이어야한다. 본 발명의 화합물은 다양한 다형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 그러한 모든 형태를 포함하는 것이 의도된다.
본 발명에서 언급되는 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본 발명에서 언급되는 “C1-6 알킬”은 포화 지방족 라디칼이다. 이들은 선형 또는 분지형일 수 있으며 임의로 치환된다. 본 발명에서 표현되는 C1-6-알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자의 알킬 라디칼을 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, tert-부틸, 이소푸틸, sec-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 정의되는 알킬 라디칼은 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 일- 또는 다치환된다.
본 발명에서 언급되는 "C3-9 사이클로알킬"은 포화 및 불포화된(그러나 방향족은 아님), 임의로 비치환되거나 일- 또는 다치환될 수 있는, 3 내지 9개 탄소 원자를 갖는 사이클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸, 노르아다만틸을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 정의되는 사이클로알킬 라디칼은, 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 일- 또는 다치환된다.
본 발명에서 언급되는 "헤테로사이클로알킬"은 포화 및 불포화된(그러나 방향족은 아님), 임의로 비치환되거나 일- 또는 다치환될 수 있고 N, O 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 구조 내에 포함하는, 사이클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 바람직하게는 피롤린, 피롤리딘, 피라졸린, 아지리딘, 아제티딘, 테트라하이드로피롤, 옥시란, 옥세탄, 디옥세탄, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 아제판 또는 디아제판을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 정의되는 헤테로사이클로알킬 라디칼은, 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 일- 또는 다치환된다. 본 발명과 관련하여 더욱 바람직한 헤테로사이클로알킬은 임의로 적어도 일치환된 5 또는 6-원 환 시스템이다.
본 발명에서 언급되는 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 환을 갖지만 단 하나의 환에도 헤테로원자를 갖지 않는 환 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 아릴 라디칼은 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 바람직한 예는 페닐, 나프틸, 플루오란테닐, 플루오레닐, 테트라리닐, 인다닐 또는 안트라세닐 라디칼을 포함하지만 이로 제한되지는 않으며, 달리 정의되지 않는 한, 이들은 임의로 일- 또는 다치환될 수 있다. 본 발명과 관련하여 더욱 바람직한 아릴은 임의로 적어도 일치환된 5 또는 6-원 환 시스템이다.
본 발명에서 언급되는 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 환을 가지며, N 또는 O로 구성된 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 헤테로사이클릭 환 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴의 바람직한 예는 푸란, 벤조푸란, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 트리아졸, 피라졸, 이속사졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 벤즈이미다졸, 카바졸 및 퀴나졸린을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 본 발명과 관련하여 더욱 바람직한 헤테로아릴은 임의로 적어도 일치환된 5 또는 6 -원 환 시스템이다.
본 발명에 따른 용어 "축합된"은 환 또는 환-시스템이 다른 환 또는 환-시스템에 부착된 것을 의미하며, 이에 따라 용어 "어뉼링된(annulated)" 또는 "어닐링된(annelated)"도 이런 종류의 부착을 나타내기 위해 당업자에 의해 사용된다.
본 발명에 따른 용어 "환 시스템"은 환원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 임의로 적어도 일-치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 환 시스템을 포함하는 환 시스템을 지칭한다. 상기 환 시스템은 다른 카보사이클릭 환 시스템, 예컨대 아릴기, 나프틸기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 등에 축합될 수 있다.
용어 "염"은 이온 형태를 취하거나 하전된 형태이고, 카운터-이온(양이온 또는 음이온)과 커플링되거나 용액 중에 존재하는, 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의 형태를 의미하는 것으로 이해된다. 여기에서 이는 또한 활성 화합물과 다른 분자 및 이온과의 복합체, 특히 이온성 상호작용을 통해 복합화된 복합체로 이해된다. 이 정의는 특히 생리학적으로 허용되는 염을 포함하고, 이 용어는 "약제학적으로 허용되는 염"과 동일하게 이해되어야 한다.
본 발명과 관련하여 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 치료를 위해 적절한 방식으로 사용되는 경우, 특히 인간 및/또는 포유류에 적용 또는 사용시 생리학적으로 허용되는 임의의 염을 의미한다(일반적으로 무독성, 특히 카운터-이온의 결과로서 무독성인 염을 의미한다). 이러한 생리학적으로 허용되는 염은 양이온 또는 염기와 함께 형성될 수 있으며, 본 발명과 관련하여, 본 발명에 따라 사용되는 적어도 하나의 화합물-일반적으로 산(비양자화됨)-예컨대 음이온 및 특히 인간 및/또는 포유류에 사용될 때, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 양이온, 바람직하게는 무기 양이온에 의해 형성되는 염으로 이해된다. 암모늄 양이온(NH4 +)과 함께 형성되는 염뿐만 아니라, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속과의 염이 특히 바람직하다. 바람직한 염은 (일) 또는 (이)나트륨, (일) 또는 (이)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘과 함께 형성된다. 이러한 생리학적으로 허용되는 염은 음이온 또는 산과 함께 형성되고, 본 발명과 관련하여, 본 발명에 따라 사용되는 적어도 하나의 화합물-일반적으로 예를 들어 질소에서, 양자화됨-예컨대 양이온 및 특히 인간 및/또는 포유류에 사용될 때, 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 음이온에 의해 형성되는 염으로 이해된다. 본 발명과 관련하여 이 정의는 생리학적으로 허용되는 산에 의해 형성되는 염, 예를 들어 특정 활성 화합물과 생리학적으로 허용되는 유기 또는 무기산과의 염을 포함한다. 이러한 염의 예시로는 염산, 브롬산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산 또는 시트르산과 함께 형성된 것이다.
용어 "용매화물"은 비공유 결합을 통해 다른 분자(아마도 극성 용매)에 부착된 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의 형태를 의미하는 것으로 이해되며, 특히 수화물 및 알콜화물(예를 들어, 메탄올레이트)을 포함한다.
용어 "전구약물"은 그의 최광의의 의미로 사용되며, 생체 내에서 본 발명의 화합물로 변환되는 유도체들을 포괄한다. 이러한 유도체는 당업자에 의해 쉽게 발견되며, 분자 내에 존재하는 작용기에 따라 제한 없이 하기 유도체를 포함한다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 인산에스테르, 금속염 설포네이트 에스테르, 카바메이트, 및 아미드. 소정의 활성 화합물의 전구약물을 제조하는 널리 알려진 방법의 예가 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌(Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (april 2002))에서 찾을 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 특히 선호되는 전구약물은, 이러한 화합물이 환자에게 투여되는 경우 본 발명 화합물의 생체이용성을 증가시키거나(예: 경구 투여되는 화합물이 혈액 내로 더욱 용이하게 흡수되도록 함), 또는 모종(parent species)에 비해 생물학적 구획(예: 뇌 또는 림프계)으로 모 화합물의 전달을 증진시키는 것들이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, R 1 은 수소; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; 또는 아릴기가 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 환인 -(C(R4)2)m-아릴이고, 여기에서 R 4 및 m은 상기 화학식 (I)에서 나타낸 바와 같다.
더 바람직한 실시양태에서, R 1 은 수소, C1-6 알킬 또는 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00003
상기 식에서 R a 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 트리할로알킬을 나타낸다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서, R 2 는 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서, R 3 는 수소; C1-6 알킬, -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; -SO2R5기; -COR6기; -CO2R7기이고; 상기에서 R 4 및 m은 청구항 1에 정의된 바와 같고 R 5 , R 6 및 R 7 은 C1-6 알킬이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는 R 1 이 수소, C1-6 알킬 또는 하기 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00004
상기 식에서 R a 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 트리할로알킬을 나타내고;
R 2 는 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R 3 는 수소; C1-6 알킬, -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; -SO2R5기; -COR6기; -CO2R7기이고; 상기에서 R 4 및 m은 화학식(I)에 대해 상기 나타낸 바와 같고, R 5 , R 6 및 R 7 은 C1-6 알킬이다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 본 발명의 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체, 전구약물 또는 용매화물을 나타내는 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서 R1, R2, R3 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시양태는 본 발명의 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물이 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체, 전구약물 또는 용매화물을 나타내는 것이다:
Figure pct00006
상기 식에서 R1, R2, R3 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태는 본 발명의 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물이 화학식 (Ic)의 화합물을 나타내는 것이다:
Figure pct00007
상기 식에서 R2, R3, Z 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태는 본 발명의 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물이 화학식 (Id)의 화합물을 나타내는 것이다:
Figure pct00008
상기 식에서 R1, R3, Z 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
상술된 화학식 (I)에 의해 나타낸 본 발명의 화합물은 카이랄 중심 존재에 따른 에난티오머, 또는 이중 결합(예: Z,E) 존재에 따른 이성체를 포함할 수 있다. 단일 이성체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
특히, 여기에서 언급되는 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 하기의 화학식에 따라 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태로 존재한다.
Figure pct00009
상기 식에서 R1, R2, R3, Z 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 (I)로 기재되는 모든 화합물 중에서, 특히 바람직한 것은 하기 중에서 선택되는 화합물이다:
- (rac) (5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진, 하이드로클로라이드,
- (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온,
- (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,
- (rac) 1-((5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5(5aH)-일)에탄온 하이드로클로라이드,
- (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온,
- (rac) (5a,8a-트랜스)-tert-부틸-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5(5aH)-카복실레이트,
- (rac) (5a,8a-트랜스)-tert-부틸-7-(4-플루오로벤질)-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5(5aH)-카복실레이트,
- (rac) (5a,8a-트랜스)-7-(4-플루오로벤질)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (rac) (5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (rac) (5a,8a-트랜스)-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (rac) (5a,8a-트랜스)-7-펜틸-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-5-메틸-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,
- (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,
- (rac) (5a,8a-시스)-7-펜틸-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,
- (5aS,8aR)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,
- (rac) (5a,8a-트랜스)-7-벤질-5-메틸-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (rac) 1-((5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5(5aH)-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드,
- (rac) (5a,8a-트랜스)-7-(사이클로프로필-메틸)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (rac) (5a,8a-트랜스)-3-페닐-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (rac) (5a,8a-트랜스)-7-벤질-5-(메틸설포닐)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (5aS,8aS)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (5aR,8aR)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (5aR,8aR)-7-(4-클로로벤질)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (5aR,8aR)-3-페닐-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (5aR,8aR)-3-페닐-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (rac) (5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-(2-플루오로페닐)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (5aR,8aR)-7-벤질-3-(2-플루오로페닐)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
- (rac) (6a,9a-시스)-8-벤질-3-페닐-4,5,6,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀 하이드로클로라이드,
- (rac) (6a,9a-시스)-8-벤질-3-페닐-6-프로필-4,5,6,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀 하이드로클로라이드,
- (rac) (6a,9a-시스)-8-벤질-6-(사이클로프로필메틸)-3-페닐-4,5,6,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀 하이드로클로라이드,
- (rac) 1-((6a,9a-시스)-8-벤질-3-페닐-4,5,7,8,9,9a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀-6(6aH)-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드,
- (6aR,9aS)-8-벤질-3-페닐-4,5,6,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀 하이드로클로라이드,
- (6aS,9aR)-8-벤질-3-페닐-4,5,6,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀 하이드로클로라이드,
- (rac) (5a,8a-시스)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온 하이드로클로라이드, 및
- (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-5-메틸-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 모든 화합물을 얻기 위한 여러 방법들이 개발되었고, 그 방법이 하기 방법 A, B 및 C로 설명될 것이다.
수득된 반응 생성물은, 필요에 따라, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 정제될 수 있다. 아래에 기술하는 본 발명 화합물의 제조 방법이 디아스테레오머의 혼합물을 제조하는 경우, 이러한 이성체는 제조용 크로마토그래피와 같은 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다. 카이랄 중심이 있는 경우, 화합물은 라세미체로 제조될 수 있고, 또는 각 에난티오머는 에난티오머 특이적 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다.
방법 A
방법 A는 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 첫번째 과정을 나타낸다.
방법 A는 Z가 -CH2- 또는 C=O 를 나타내는 화학식 (I)의 화합물인 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 제조를 가능하게 한다.
이러한 의미에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 에난티오머의 고리화첨가반응을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 기재된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 식에서 R 1 , R 2 , R 3 , Z 및 n은 화학식 (I)에 대해 상기한 바와 같다.
화합물 (II)의 고리화첨가반응은, 비극성 용매, 예를 들면 크실렌 또는 톨루엔에서 바람직하게 수행된다. 반응에 사용되는 온도는 바람직하게 실온에서 환류까지의 범위이다.
반응식 1은 Z가 각각 화합물 (Ia) 및 (Ib)를 생성하는 -CH2- 또는 C=O 를 나타내는 경우에 대한 고리화첨가반응을 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00012
반응식 1로 표시되는 바와 같이, 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물의 환원에 의해서도 수득될 수 있다. 이러한 환원 반응은 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 비양성자성 용매 중에서 LiAlH4 또는 BH3와 같은 환원제의 존재하에서 실온에서 용매 환류 온도까지의 온도 범위에서 일어난다.
방법 B
방법 B는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법 A에 대한 대안을 나타낸다.
이러한 의미에서, 유기 용매 중에서 화학식 (Ic) 화합물을 화학식 (IIIa) 또는 (VIa)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 기재된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
상기 식에서 R 1 , R 2 , R 3 , Z 및 n은 화학식 (I)에서 상기 정의한 바와 같고, X는 적절한 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 설포네이트이다.
화합물 (Ic)가 (IIIa)와 반응시, 반응은 디아이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민 또는 NaH와 같은 염기 존재하에서 디클로로메탄(DCM), THF 또는 DMF와 같은 유기 용매 중에서 바람직하게 수행된다.
대안적으로 화합물 (Ic)와 카보닐 유도체 (VIa)의 반응은 NaBH(OAc)3와 같은 환원제 존재하에서 디클로로에탄(DCE)과 같은 유기 용매 중에서 수행된다. 일부 경우에는, 추가로, 반응은 DIPEA 또는 TEA 같은 염기의 존재 하에서 또는 대안적으로 산, 바람직하게는 아세트산 존재 하에서 수행될 수 있다. 사용되는 화학식 (VIa)의 카보닐 유도체의 유형은 원하는 말단 치환기 R1의 의미에 따른다. 예를 들어, R1이 메틸기를 나타내는 것이 의도된 경우, 포름알데히드가 반응에 사용되어야 하며, 에틸기를 R1에 위치시키고자 한다면, 아세트알데히드가 사용되어야 한다.
R1이 벤질(Bn)인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)(R1 = H) 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 화학식 (I)의 화합물을 탄소 상의 Pd와 같은 촉매 존재하에서 메탄올과 같은 극성 용매 중에서 포름산암모늄과 반응시켜 수행될 수 있다. 반응 온도는 20℃ 내지 75℃이어야 한다. 대안적으로, 탈보호는 또한 바람직하게는 탄소 상의 Pd와 같은 촉매 존재하에서 메탄올과 같은 극성 용매 중에서 수소를 사용한 수소첨가반응에 의해 일어날 수 있다. 이 반응은 또한 산, 바람직하게는 HCl의 추가적인 존재 하에서 일어날 수 있다.
방법 B의 반응은 반응식 2에 나타낸다.
반응식 2
Figure pct00016
방법 C
방법 C는 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 추가적인 과정을 나타낸다.
이러한 의미에서, 유기 용매 중에서 화학식 (Id)의 화합물을 화학식 (IIIb), (IV), (V) 또는 (VIb)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 기재된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
상기 식에서 R 1 , R 2 , R 3 , Z 및 n은 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같고, R'은 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 R5 또는 R6을 나타내고, X는 적절한 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 설포네이트이다.
화합물 (Id)가 (IIIb), (IV) 또는 (V)와 반응시, 반응은 디아이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(TEA) 또는 NaH 같은 염기 존재하에서 디클로로메탄(DCM), THF 또는 DMF와 같은 유기 용매 중에서 바람직하게 수행된다.
대안적으로 화합물 (Id)와 카보닐 유도체 (VIb)의 반응은 NaBH(OAc)3와 같은 환원제 존재하에서 디클로로에탄(DCE)과 같은 유기 용매 중에서 수행된다. 일부 경우에는, 추가로, 반응은 DIPEA 또는 TEA 같은 염기의 존재하에서 또는 대안적으로 산, 바람직하게는 아세트산 존재하에서 수행될 수 있다. 사용되는 화학식 (VIa)의 카보닐 유도체의 유형은 원하는 말단 치환기 R3의 의미에 따른다. 예를 들어, R3이 메틸기를 나타내는 것이 의도된 경우, 포름알데히드가 반응에 사용되어야 하며, 에틸기를 R3에 위치시키고자 한다면, 아세트알데히드가 사용되어야 한다.
R3가 tert부톡시카보닐(Boc)인 화학식 (I)의 화합물은 산, 바람직하게는 HCl 또는 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 화학식 (Id)(R3 = H)의 화합물로 전환될 수 있다.
방법 C의 반응은 반응식 3에 나타낸다.
반응식 3
Figure pct00020
상기된 화학식 (II), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VIa), (VIb)의 화합물 또는 아래에 언급된 화학식 (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 및 (XV)의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 당업자의 일상적인 반응에 의해 제조될 수 있다.
특히, 화학식 (II)의 화합물은 Z가 -CH2- 또는 C=O 인지에 따라 두 가지의 다른 방법으로 제조될 수 있다.
이러한 의미에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00021
상기 식에서 R 1 , R 2 , R 3 , Z 및 n은 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
아래의 반응식 4a는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 에난티오머를 제조하기 위한 반응을 나타낸다. 관측되는 바와 같이 화합물 (IIa)는 커플링제, 바람직하게는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 커플링 첨가제, 바람직하게는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 및 염기, 바람직하게는 DIPEA 또는 TEA의 존재 하에서 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 에난티오머와 카복실산(VIII)의 반응으로 제조될 수 있다. 반응은 DCM과 같은 유기 용매 중에서 일어난다.
반응식 4a
Figure pct00022
화학식 (IIb)의 화합물은 아래의 반응식 4b에 나타낸 바와 같이 화학식 (IX)의 알코올 또는 그의 에난티오머를 유기 용매, 바람직하게는 THF 중에서, 0℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 디페닐포스포릴아자이드, 디이소프로필아자디카복실레이트 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (IIb)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 에난티오머를 염기, 바람직하게는 NaH 존재 하에서 X가 할로겐 또는 설포네이트와 같은 적절한 이탈기인 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 DMF 또는 THF와 같은 유기 용매 중에서, 실온에서 용매 환류 온도까지의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
반응식 4b
Figure pct00023
R1, R2, R3, Z 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IX)의 중간체 또는 그의 에난티오머는, 아래의 반응식 5에 기재된 바와 같은 여러 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (XII)의 에폭시드를, 바람직하게는 LiClO4와 같은 촉매 존재 하에서 아세토나이트릴(ACN)과 같은 극성 용매 중에서 실온에서 용매 환류 온도까지의 온도 범위에서 아민 (XIII)과 반응시켜 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (IX)의 중간체 또는 그의 에난티오머는 화학식 (XIV)의 아미노알코올 또는 그의 에난티오머를 염기, 바람직하게는 K2CO3의 존재 하에서 X가 할로겐 또는 설포네이트와 같은 적절한 이탈기인 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 아세토나이트릴(ACN)과 같은 극성 용매 중에서 실온에서 용매 환류 온도까지의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
추가적 대안으로, 화학식 (IX)의 화합물은 알데히드 (XV)와의 반응으로 환원제, 바람직하게는 NaBH(OAc)3의 존재하에서 제조될 수 있다. 이 반응은 유기 용매, 바람직하게는 DCE 중에서, 일부 경우에는, 추가적으로, DIPEA 또는 TEA 같은 염기 존재하에서 수행된다. 대안적으로 (IX)와 (XV) 사이의 반응은 NaBH4의 존재하에서, 유기 용매, 바람직하게는 MeOH 중에서 실온에서 용매 환류 온도까지의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00024
R1, R2이 상기에서 정의된 바와 같은, 시스 입체화학을 갖는 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 에난티오머는 반응식 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 이 반응은 연속적으로 다음 단계를 포함한다:
a) 화학식 (IXa-트랜스)의 화합물 또는 그의 에난티오머의 tert-부톡시카보닐 무수물과의, 염기, 바람직하게는 TEA의 존재하에서, 유기 용매, 바람직하게는 DCM 중에서, 실온에서 용매 환류 온도까지의 온도 범위에서의 반응.
b) 화학식 (IXb-트랜스)의 화합물 또는 그의 에난티오머의 메탄설포닐클로라이드와의 염기, 바람직하게는 TEA의 존재하에서, 유기 용매, 바람직하게는 DCM 중에서, 실온에서 용매 환류 온도까지의 온도 범위에서의 반응.
c) 화학식 (XVI-시스)의 화합물 또는 그의 에난티오머의 염기, 바람직하게는 NaOH로의, 유기 용매와 물과의 혼합물, 바람직하게는 MeOH와 물과의 혼합물 중에서 실온에서 용매 환류 온도까지의 온도 범위에서의 가수분해.
반응식 6
Figure pct00025
본 발명의 부가적인 측면은 화학식 (I)의 화합물의 치료 용도에 관한 것이다. 앞에서 언급한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 시그마 수용체에 대해 강력한 친화성을 보이며, 그의 작용제, 길항제, 역작용제, 부분적 길항제 또는 부분적 작용제로 거동할 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 의약으로서 유용하다.
이들은 시그마 수용체, 특히, 시그마-1 수용체에 의해 매개되는 장애 및 질병의 치료 및 예방에 적합하다. 이러한 의미에서, 화학식 (I)의 화합물은 매우 우수한 항불안제 및 면역억제제이며, 설사, 지단백질 장애, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 편두통, 관절염, 고혈압, 부정맥, 궤양, 녹내장, 학습, 기억 및 집중력 결핍, 인지 장애, 신경퇴행성 질환, 탈수초성 질환, 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함하는 약물 및 화합물 중독; 지연성 운동장애, 허혈성 뇌졸중, 간질, 뇌졸중, 스트레스, 암, 정신성 병증, 특히 우울증, 불안 또는 정신분열증; 염증 또는 자가면역 질환의 치료 및 예방에 매우 유용하다.
화학식 (I)의 화합물은 통증, 특히 신경성 통증, 염증성 통증, 또는 이질통 및/또는 통각과민을 수반하는 다른 통증의 치료에 특히 적합하다. 통증은 국제 통증 연구 학회(International Association for the Study of Pain: IASP)에 의해 "실제적인 또는 잠재적인 조직 손상과 연계되거나 이러한 손상의 측면에서 기재되는 불쾌한 감각적 및 정서적 경험"으로 정의된다(IASP, 만성 통증의 분류, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). 비록 통증이 항상 주관적이기는 하지만 그의 원인이나 증후군은 분류될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이질통 및 더욱 구체적으로 기계적 또는 열적 이질통의 치료 및 예방에 사용된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통각과민(hyperalgesia)의 치료 및 예방에 사용된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경병증 통증, 더욱 구체적으로 통각과민(hyperpathia)의 치료 및 예방에 사용된다.
본 발명의 관련 측면은, 앞에서 설명한 바와 같이, 시그마 수용체에 의해 매개되는 장애 및 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 관련 측면은 시그마 수용체에 의해 매개되는 장애 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로, 앞에서 설명한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 치료에 효과적인 양을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 이성체 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 시그마 수용체에 결합하는 적어도 하나의 화합물 및 임의로 적어도 하나의 추가의 활성 물질 및/또는 적어도 하나의 보조 물질을 포함하는 상이한 의약 형태의 의약품으로 제형화될 수 있다.
보조 물질 또는 첨가제는 담체, 부형제, 지지 물질, 윤활제, 충전제, 용매, 희석제, 착색제, 슈가와 같은 풍미 조절제, 산화 방지제 및/또는 응집제 중에서 선택될 수 있다. 좌약의 경우, 비경구적 적용을 위한 왁스 또는 지방산 에스테르 또는 보존제, 유화제 및/또는 담체를 의미할 수 있다. 이러한 보조 물질 및/또는 첨가제의 선택 및 사용되는 양은 약제학적 조성물의 적용 형태에 의존할 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로 또는 비경구적으로, 예를 들어 폐, 코, 직장 및/또는 정맥내로의 투여 형태로 적용될 수 있다.
바람직하게, 조성물은 경구적 또는 비경구적, 더 바람직하게는 경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척수강내, 직장, 경피, 경점막 또는 비강 투여에 적합하다.
본 발명의 조성물은 경구 투여를 위해, 바람직하게는 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 껌, 분말, 드롭, 겔, 주스, 시럽, 용액 및 현탁액으로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 조성물은 다입자, 바람직하게는 미립자, 마이크로정제, 펠렛 또는 과립의 형태일 수 있고, 임의로 정제로 압축되거나, 캡슐에 충전되거나 적절한 액체에 현탁될 수 있다. 적절한 액체가 당업자에게 알려져있다.
비경구 적용에 적합한 제제는 용액, 현탁액, 재구성가능한 건조 제제 또는 스프레이이다.
본 발명의 화합물은 경피 적용을 위해 용해 형태 또는 패치에 데포지트(deposit)로 제형화될 수 있다.
피부 적용은 연고, 겔, 크림, 로션, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
직장 적용의 바람직한 형태는 좌약에 의한 것이다.
각각의 의약은 -그의 투여 경로에 의존하여- 당업자에게 공지된 하나 이상의 보조 물질을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 의약은 당업자에게 공지된 표준 절차에 따라 제조될 수 있다.
인간 및 동물에 대한 1일 투여량은 각각의 종 또는 다른 인자, 예를 들어, 연령, 성별, 체중 또는 질병의 정도 등에 따라 달라질 수 있다. 인간에 대한 1일 용량은, 1일당 1회 또는 수회의 섭취 동안, 1 내지 2000, 바람직하게 1 내지 1500, 보다 바람직하게 1 내지 1000 밀리그램의 활성 물질의 범위일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태에 대한 단순 설명이며, 어떤 방식으로도 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예
화학식 (II)의 화합물의 제조 실시예
( rac )-N-((3,4- 시스 )-4- 아지도 -1-벤 질피롤리딘 -3-일)-3-페닐- 프로피올아마이드의 합성
Figure pct00026
DCM(80 mL) 중의 페닐프로피올산(2.6 g, 18 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.4 g, 18 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2.4 g, 18 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하였다. DCM(80 mL) 중의 (rac)-(3,4-시스)-4-아지도-1-벤질피롤리딘-3-아민(3.2 g, 14.8 mmol) 및 DIPEA(7.8 mL, 44.4 mmol)의 용액을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨 후, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 이어서 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-헥산:에틸 아세테이트(7:3))로 정제하여, 표제 화합물(2.75 g, 54% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 7.57 (m, 2H), 7.46-7.28 (m, 8H), 6.42 (d, J=8Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.79 (dd, J1=3.2Hz, J2=10.7Hz, 1H), 2.59 (dd, J1=6.1Hz, J2=9.8Hz, 1H).
( rac )-(3,4- 시스 )-4- 아지도 -1- 벤질 -N-(3- 페닐프로프 -2-인-1-일) 피롤리딘 -3- 아민의 합성
Figure pct00027
질소 대기 하 0℃에서 무수 THF(10 mL) 중의 트리페닐포스핀(343 mg, 1.3 mmol) 용액에, THF(5 mL) 중의 ( rac )-(3,4-트랜스)-1-벤질-4-((3-페닐프로프-2-인-1-일)아미노)피롤리딘-3-올(250 mg, 0.82 mmol), 디이소프로필-아조디카복실레이트(0.25 mL, 1.3 mmol) 및 디페닐포스포릴아자이드(0.28 mL, 1.3 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(190 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 7.40 (m, 2H), 7.31 (m, 8H), 4.10 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.69 (d, J=3.2Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.11 (dd, J1=5.7Hz, J2=10.5Hz, 1H), 3.05 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.3Hz, 1H), 2.74 (dd, J1=3.6Hz, J2=10.5Hz, 1H), 2.48 (dd, J1=7.7Hz, J2=9.3Hz, 1H).
( rac )- tert -부틸((3,4- 트랜스 )-4-아지도-1-펜질피롤리딘-3-일)(3-페닐-프로프-2-인-1-일)카바메이트의 합성
Figure pct00028
0℃에서 냉각된 DMF(3 mL) 중의 NaH(15 mg, 0.37 mmol, 미네랄 오일 중 60%)현탁액에 DMF(3 mL) 중의 ( rac )-tert-부틸((3.4-트랜스)-4-아지도-1-벤질피롤리딘-3-일)카바메이트(80 mg, 0.25 mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (3-브로모프로프-1-인-1-일)벤젠(64 mg, 0.328 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 승온시킨 후, 20시간 동안 교반하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(56 mg, 51% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 7.34 (m, 10H), 4.49 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.64 (AB system, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.86 (d, J=6.7Hz, 2H), 2.48 (dd, J1=5.7Hz, J2=9.8Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
대안: DCM(50 mL) 중의 ( rac )-(3,4-트랜스)-4-아지도-1-벤질-N-(3-페닐프로프-2-인-1-일)피롤리딘-3-아민(0.88 g, 2.7 mmol)과 TEA(0.6 mL, 4.0 mmol)의 용액에 tert-부톡시카보닐 무수물(0.7 g, 3.2 mmol)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 아르곤 하에 20시간 동안 가열하였다. DCM을 가하고 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(0.67 g, 65% 수율)을 수득하였다.
화학식 (IX) 및 ( XVI )의 중간체의 제조 실시예
( rac )-(3,4- 트랜스 )-1- 벤질 -4-((3- 페닐프로프 -2-인-1-일)아미노) 피롤리딘 -3-올
Figure pct00029
ACN(12 mL) 중의 3-벤질-6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(374 mg, 2.1 mmol), LiClO4(1.1 g, 10.1 mol) 및 3-페닐프로프-2-인-1-아민(350 mg, 2.67 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조물질(crude)을 물에 현탁시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 구배-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(488 mg, 74% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 7.41 (m, 2H), 7.32 (m, 8H), 4.08 (m, 1H), 3.67 (AB system, 2H), 3.64 (AB system, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.17 (dd, J1=6.8Hz, J2=9.4Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.21 (dd, J1=5.6Hz, J2=9.5Hz, 1H)
( 3S,4S )-1- 벤질 -4-((4- 페닐부트 -3-인-1-일)아미노) 피롤리딘 -3-올
Figure pct00030
AcN(18 mL) 중의 4-페닐부트-3-인-1-일-4-메틸벤젠설포네이트(1.25 g, 4.0 mmol) 및 (3S,4S)-4-아미노-1-벤질피롤리딘-3-올(760 mg, 3.95 mmol) 용액에 K2CO3(1.6 g, 11.9 mmol)를 가하고, 용액을 90℃에서 밀봉한 튜브에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 냉각하고, 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 물(10mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 DCM-10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(650 mg, 51% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 7.40 (m, 2H), 7.31 (m, 8H), 4.07 (m, 1H), 3.67 (AB system, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.64 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.24 (dd, J1=5.0Hz, J2=9.2Hz, 1H).
( rac )-(3,4- 트랜스 )-1- 벤질 -4-((3-(2- 플루오로페닐 ) 프로프 -2-인-1-일)아미노) 피롤리딘 -3-올
Figure pct00031
질소 대기 하 MeOH(70 mL) 중의 ( rac )-(3,4-트랜스)-4-아미노-1-벤질피롤리딘-3-올(1.5 g, 7.8 mmol)용액에 3-(2-플루오로페닐)프로피올알데히드(1.27 g, 8.58 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 두시간 동안 교반하였다. NaBH4(0.47 g, 12.47 mmol)을 서서히 가하고 (경고, 발열성 반응임), 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 조(crude) 잔류물을 DCM에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 DCM-10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(1.81 g, 71% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 7.40 (m, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.07 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.72 (AB system, 2H), 3.65 (AB system, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.18 (dd, J1=6.9Hz, J2=9.5Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.24 (dd, J1=5.5Hz, J2=9.5Hz, 1H).
( rac )- tert -부틸((3,4- 트랜스 )-1-벤질-4-하이드록시피롤리딘-3-일)(3-페닐-프로프-2-인-1-일)카바메이트
Figure pct00032
DCM(90 mL) 중의 (rac)-(3,4-트랜스)-1-벤질-4-((3-페닐프로프-2-인-1-일)아미노)피롤리딘-3-올(1.69 g, 5.5 mmol) 및 TEA(1.2 mL, 8.6 mmol)용액에 DCM(10 mL) 중의 tert-부톡시카보닐 무수물(1.3 g, 6.1 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 20시간 동안 교반하였다. DCM을 가하고 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(1.83 g, 82 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm: 7.32 (m, 10H), 4.31 (m, 4H), 3.66 (AB system, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)
( rac )-( 3a,6a - 시스 )-5- 벤질 -3-(3- 페닐프로프 -2-인-1-일) 헥사하이드로 -2H- 피롤로[3,4-d]옥사졸 -2-온
Figure pct00033
0℃에서 냉각된 무수 DCM(100 mL) 중의 ( rac )-tert-부틸((3,4-트랜스)-1-벤질-4-하이드록시피롤리딘-3-일)(3-페닐-프로프-2-인-1-일)카바메이트(1.83 g, 4.5 mmol) 용액에 TEA(1.3 mL, 9.0 mmol)를 가하고 10분 동안 교반하였다; 이어서, 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.43 mL, 5.4 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고 65시간 동안 교반하였다. DCM을 가하고 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되는 표제 화합물(1.85 g, 96% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 7.33 (m, 10H), 4.97 (dd, J1=4.8Hz, J2=7.9Hz, 1H), 4.60 (d AB system, 1H), 4.43 (dd, J1=4.8Hz, J2= 7.9Hz, 1H), 4.05 (d AB system, 1H), 3.68 (AB system, 2H), 3.22 (t, J=11.2Hz, 2H), 2.37 (dd, J1=4.8Hz, J2=11.2Hz, 1H), 2.22 (dd, J1=4.8Hz, J2=10.8Hz, 1H).
( rac )-(3,4- 시스 )-1- 벤질 -4-((3- 페닐프로프 -2-인-1-일)아미노) 피롤리딘 -3-올
Figure pct00034
MeOH(50 mL) 중의 ( rac )-(3a,6a-시스)-5-벤질-3-(3-페닐프로프-2-인-1-일)헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-d]옥사졸-2-온(1.85 g, 5.67 mmol)용액에 MeOH:물(1:1, 10 mL) 혼합물 중의 NaOH(6.6 g, 167 mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. MeOH를 증발시키고, 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되는 표제화합물(1.3 g, 76% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm: 7.32 (m, 10H), 4.22 (m, 1H), 3.68 (AB system, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.92 (dd, J1=5.7Hz, J2=10.4Hz, 1H), 2.87 (dd, J1=7.1Hz, J2=9.2㎛Hz, 1H), 2.64 (dd, J1=2.8Hz, J2=10.4Hz, 1H), 2.53 (dd, J1=6.3Hz, J2=9.2Hz, 1H).
화학식 (I) 화합물의 제조 실시예
HPLC 분석 조건: 컬럼 Agilent Eclipse XDB-C18, 4.6 x 150 mm, 5㎛; 1mL/min 환류; 이동상 A (H2O+0.05% TFA), B (ACN); 1/ 구배 5% 내지 95% B, 7분, 2/ 등용매 95% B, 5분
하이드로클로라이드 제조: 화합물이 하이드로클로라이드 염으로 분리되는 경우에, 상응 아민을 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 및 MeOH의 혼합물에 용해시키고, 에탄올(1당량)중 1.25M HCl 용액을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하여 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 1: ( rac )-( 5a,8a - 트랜스 )-7- 벤질 -3-페닐-5, 5a,6 ,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로 [1,5-a]피라진
Figure pct00035
크실렌(45 mL) 중의 (rac)-(3,4-트랜스)-4-아지도-1-벤질-N-(3-페닐프로프-2-인-1-일)피롤리딘-3-아민(450 mg, 1.36 mmol) 용액을 135℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 용매를 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피( 실리카겔, 구배 DCM-5% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(240mg, 53% 수율)을 수득하였다. HPLC 잔류시간: 4.97 분; HRMS: 332.1887(M+H)
실시예 2: ( rac )-( 5a,8a - 시스 )-7- 벤질 -3-페닐-5, 5a,6 ,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로 [1,5-a]피라진-4-온
Figure pct00036
크실렌(230mL) 중의 (rac)-((3,4-시스)-4-아지도-1-벤질피롤리딘-3-일)-3-페닐프로피올아마이드(2.2 g, 6.3 mmol) 용액을 115℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 용매를 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(2.06 g, 93% 수율)을 수득하였다. HPLC 잔류시간: 5.33 분; HRMS: 346.1662(M+H)
이와 유사한 방법을 실시예 21-22, 28-30 및 34-35의 제조에 사용하였다.
실시예 3: ( rac ) -( 5a,8a - 시스 )-7- 벤질 -3-페닐-5, 5a,6 ,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로 [1,5-a]피라진
Figure pct00037
아르곤 대기 하 무수 THF(1mL)에 THF (3.5 mL, 3.5 mmol) 중의 LiAlH4 1M 용액을 0℃에서 가하고, 무수 THF(25 mL) 중의 ( rac )-(5a,8a-시스)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온(0.40 g, 1.16 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 반응은 0℃에서 H2O(2 mL)와 5% NaOH 용액(1 mL)의 연속적인 처리에 의해 종료되었다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드로 여과하고, 여과액을 농축하고 DCM/물로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(230 mg, 60% 수율)을 백색 고체로 수득하였다. HPLC 잔류시간: 5.13 분; HRMS: 332.1862(M+H)
이 방법은 화학식 (I)의 실시예 12-15의 제조에도 사용되었다. 실시예 15의 경우, 실시예 1의 추가의 카이랄 HPLC 세미-제조적 정제가 실시되었다. 조건: 컬럼 Chiralcel OD-H, 헥산:에탄올(70:30), 환류: 3.3mL/min, 주입 용량: 400㎕(에탄올 중 conc. 10mg/mL). 잔류 시간: 12.2분(다른 에난티오머: 10.4분)
실시예 4: ( rac )-1-(( 5a,8a - 트랜스 )-7- 벤질 -3-페닐-6,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5(5aH)-일)에탄온
Figure pct00038
아르곤 대기 하 무수 DCM(5mL) 중의 (rac)-(5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진(실시예 3에서 수득된, 50mg, 0.15mmol) 수용액에 DIPEA(39 mg, 0.30 mmol) 및 아세틸 클로라이드(18 mg, 0.22 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. DCM을 가하고 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 71% 수율)을 수득하였다. HPLC 잔류시간: 5.21 분; HRMS: 370.1982(M+H)
실시예 5: ( rac )-( 5a,8a - 시스 )-7- 벤질 -3-페닐-5, 5a,6 ,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로 [1,5-a]피라진-4-온
Figure pct00039
아르곤 하 0℃에서 냉각된 무수 THF(1mL) 중의 NaH(10 mg, 0.27 mmol, 미네랄 오일 중 60%) 현탁액에 무수 THF(3mL) 중의 (rac)-(5a,8a-시스)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온(실시예 2에서 수득된, 55 mg, 0.16 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 1-요오도프로판(41 mg, 0.24 mmol)을 가하고 현탁액을 실온에서 20시간 동안 더 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 DCM에서 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(41 mg, 67% 수율)을 수득하였다. HPLC 잔류시간: 5.88 분; HRMS: 410.1979(M+Na)
이 방법은 실시예 17, 20, 33 및 37의 제조에 사용되었다.
실시예 6: ( rac )-( 5a,8a - 트랜스 )- tert -부틸-3-페닐-6, 7,,8a - 테트라하이드로 -4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5(5aH)-카복실레이트
Figure pct00040
MeOH(60mL) 중의 (rac)-(5a,8a-트랜스)-tert-부틸-7-벤질-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]-피라진-5(5aH)-카복실레이트(360 mg, 0.83 mmol), 포름산 암모늄(630 mg, 10.0 mmol), 및 탄소 상의 Pd 10%(72 mg, 20% w/w)의 혼합물을 2시간 동안 질소 대기 하에 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 셀라이트 플러그로 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 DCM에서 현탁시키고, 여과하고 증발시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되는 표제 화합물(280 mg, 98% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 8.15 (bs, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 5.01 (AB System, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.03 (dd, J1=7.5Hz, J2=10.4Hz,1H), 3.90 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
실시예 7: ( rac )-(5a,8a- 트랜스 )-tert-부틸-7-(4-플루오로벤질)-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5(5aH)-카복실레이트
Figure pct00041
DCE(4 mL) 중의 (rac)-(5a,8a-트랜스)-tert-부틸-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]-트리아졸로[1,5-a]-피라진-5(5aH)-카복실레이트(실시예 6에서 수득된, 70 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 4-플루오로벤즈알데히드(31mg, 0.24mmol) 및 NaBH(OAc)3(65 mg, 0.31 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. DCM을 가하고 혼합물을 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(50 mg, 54% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm: 7.74 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.97 (AB system, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.91 (AB system, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.41 (t, J=9.7Hz, 1H), 3.29 (t, J=9.7Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
실시예 8: ( rac )-(5a,8a- 트랜스 )-tert-부틸-7-(4-플루오로벤질)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,하이드로클로라이드
Figure pct00042
디옥산(0.25 mL) 중의 (rac)-(5a,8a-트랜스)-tert-부틸-7-(4-플루오로벤질)-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]-트리아졸로[1,5-a]-피라진-5(5aH)-카복실레이트(실시예 7에서 수득된, 47 mg, 0.10 mmol)의 현탁액에 디옥산 중의 4M HCl(0.34 mL, 1.35 mmol) 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 표제 화합물(42 mg, 98% 수율)을 수득하였다. HPLC 잔류시간: 5.11 분; HRMS: 350.1795 (M+H).
실시예 9: ( rac )-( 5a,8a - 트랜스 )-7- 벤질 -3-페닐-5-프로필-5, 5a,6 ,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00043
DCE(3 mL) 중의 ( rac )-(5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진(50 mg, 0.15 mmol) 용액에 아세트산(9 mg, 0.15 mmol), 프로피온알데히드(11 mg, 0.18 mmol) 및 NaBH(OAc)3(48 mg, 0.23 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발 시키고 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(39 mg, 69% 수율)을 수득하였다. HPLC 잔류시간: 5.98 분; HRMS: 374.2350 (M+H).
실시예 10: ( rac )-( 5a,8a - 트랜스 )-3-페닐-5-프로필-5, 5a,6 ,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,하이드로클로라이드
Figure pct00044
MeOH(15 mL)중의 ( rac )-(5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 (실시예 9에서 수득된, 120 mg, 0.32 mmol)용액에 아르곤 대기 하에 MeOH 중의 1.25M HCl(257㎕, 0.32 mmol) 용액을 가하였다. 생성 용액을 MeOH(1mL) 중의 탄소 상의 Pd 10%(25mg, 20% w/w) 현탁액에 수소 대기 하에 가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 표제 화합물(93 mg, 91% 수율)을 수득하였다. HPLC 잔류시간: 5.11 분; HRMS: 284.1875 (M+H).
이 방법은 실시예 36의 제조에 사용되었다.
실시예 11: ( rac )-( 5a,8a - 트랜스 )-7- 펜틸 -3-페닐-5-프로필-5, 5a,6 ,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진
Figure pct00045
DCE(3 mL) 중의 ( rac )-(5a,8a-트랜스)-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드 (실시예 10에서 수득된, 45 mg, 0.14 mmol) 현탁액에 DIPEA(19 mg, 0.14 mmol)를 가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성 용액에 아세트산(8.5 mg, 0.14 mmol), 펜탄알(15 mg, 0.17 mmol) 및 NaBH(OAc)3(48 mg, 0.23 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고 얻은 조(crude) 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 구배 헥산-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(42 mg, 84% 수율)을 수득하였다. HPLC 잔류시간: 6.07 분; HRMS: 354.2669(M+H).
이 방법은 실시예 16, 18-19, 23-27 및 31-32의 제조에 사용되었다.
하기 표 1은, 상기 언급된 방법에 따라 제조된 화합물들을 개시한다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
생물학적 활성
약리학적 연구
뇌막 제조 및 δ-1 수용체에 대한 결합 분석은 약간의 변형과 함께 문헌 (DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to s recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378)에 기술된 바와 같이 수행되었다. 기니아 피그 뇌를 Tris-HCl 50 mM 0.32 M 수크로오스, pH7.4의 10 부피 (w/v)에서, 키네마티카 폴리트론 PT 3000(Kinematica Polytron PT 3000)을 사용하여 15000 r.p.m에서 30분 동안 균질화하였다. 균질물은 1000g으로 10분 동안 4℃에서 원심분리하고, 상층물을 수집하고 48000g으로 15분 동안 4℃에서 다시 원심분리하였다. 펠렛을 Tris-HCl 버퍼 (50 mM, pH 7.4) 10 부피에 재현탁시키고, 37℃에서 30분 동안 항온처리하고, 48000g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 그 후 펠렛은 신선한 Tris-HCl 버퍼(50 mM, pH 7.4)에서 재현탁시키고, 사용될 때까지 얼음에 저장하였다.
사용된 방사성 리간드는 5.0nM의 [3H]-(+)-펜타조신이며 최종 부피는 200㎕였다. 항온처리는 약 5mg의 조직 순중량/mL의 최종 조직 농도의 100㎕의 막을 첨가하여 시작하였고 항온처리 시간은 37℃에서 150m. 이었다. 항온처리 후에, 막을 폴리에틸렌이민 0.1%를 갖는 전처리된 유리 섬유 필터플레이트(MultiScreen-FC, Millipore)에 수집하였다. 필터를 세척 버퍼(50 mM Tris Cl, pH = 7.4) 200㎕로 두번 세척하고, 이어서 Ecoscint H 액체 신틸레이션 칵테일 25㎕를 가하였다. 마이크로플레이트를 수시간 방치하고, 이어서 액체 섬광 분광 광도법(1450 Microbeta, Wallac)으로 정량화하였다. 1μM의 할로페리돌을 이용하여 비특이적 결합을 측정했다.
본 실시예로부터 얻어진 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure pct00051

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성체, 전구약물 또는 용매화물:
    Figure pct00052

    R 1 은 수소; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-9 사이클로 알킬; O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 아릴; O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴; 사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬기가 O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 환이고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된, -(C(R4)2)m-헤테로사이클로알킬; 아릴기가 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 환인, -(C(R4)2)m-아릴; 또는 헤테로아릴기가 O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 환이고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된, -(C(R4)2)m-헤테로아릴이고;
    R 2 은 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 아릴; 또는 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R 3 은 수소; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; -SO2R5기; -COR6기; -CO2R7기; 또는 -(C(R4)2)m-CONR8R9 이고;
    R 4 는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R 5 , R 6 및 R 7 은 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R 8 및 R 9 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬; 또는 아릴기가 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 환인 -(C(R4)2)m-아릴이고;
    Z는 CH2 또는 C=O 이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 1 이 수소; 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; O, N 또는 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬기가 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된, -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; 또는 아릴기가 할로겐, C1-3-알콕시, C1-3-알킬, C1-3-할로알콕시, C1-3-할로알킬, 트리할로알킬 또는 하이드록실기 중에서 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6-원 환인 -(C(R4)2)m-아릴이고, R 4 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 1 이 수소, C1-6 알킬 또는 하기 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00053

    상기 식에서,
    R a 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 트리할로알킬을 나타낸다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 적어도 하나의 헤테로원자에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    R 3 은 수소; C1-6 알킬; -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; -SO2R5기; -COR6기; 또는 -CO2R7기이고; R 4 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같고, R 5 , R 6 및 R 7 은 C1-6 알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R 1 은 수소, C1-6 알킬 또는 하기 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00054

    상기 식에서,
    R a 는 수소, 할로겐, C1-3 알킬 또는 트리할로알킬을 나타내고;
    R 2 는 적어도 하나의 헤테로원자에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    R 3 은 수소; C1-6 알킬; -(C(R4)2)m-C3-9 사이클로알킬; -SO2R5기; -COR6기; 또는 -CO2R7기이고; R 4 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같고, R 5 , R 6 및 R 7 은 C1-6 알킬이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물:
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    R 1 , R 2 , R 3 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진, 하이드로클로라이드,
    - (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온,
    - (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,
    - (rac) 1-((5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5(5aH)-일)에탄온 하이드로클로라이드,
    - (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온,
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-tert-부틸-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5(5aH)-카복실레이트,
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-tert-부틸-7-(4-플루오로벤질)-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5(5aH)-카복실레이트,
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-7-(4-플루오로벤질)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-7-펜틸-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-5-메틸-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,
    - (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-3-페닐-5-프로필-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,
    - (rac) (5a,8a-시스)-7-펜틸-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,
    - (5aS,8aR)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진,
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-7-벤질-5-메틸-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (rac) 1-((5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-페닐-6,7,8,8a-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-5(5aH)-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드,
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-7-(사이클로프로필-메틸)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-3-페닐-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-7-벤질-5-(메틸설포닐)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (5aS,8aS)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (5aR,8aR)-7-벤질-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (5aS,8aS)-7-(4-플루오로벤질)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (5aR,8aR)-7-(4-플루오로벤질)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (5aR,8aR)-7-(4-클로로벤질)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (5aR,8aR)-3-페닐-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (5aR,8aR)-3-페닐-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (rac) (5a,8a-트랜스)-7-벤질-3-(2-플루오로페닐)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (5aR,8aR)-7-벤질-3-(2-플루오로페닐)-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 하이드로클로라이드,
    - (rac) (6a,9a-시스)-8-벤질-3-페닐-4,5,6,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀 하이드로클로라이드,
    - (rac) (6a,9a-시스)-8-벤질-3-페닐-6-프로필-4,5,6,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀 하이드로클로라이드,
    - (rac) (6a,9a-시스)-8-벤질-6-(사이클로프로필메틸)-3-페닐-4,5,6,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀 하이드로클로라이드,
    - (rac) 1-((6a,9a-시스)-8-벤질-3-페닐-4,5,7,8,9,9a-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀-6(6aH)-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드,
    - (6aR,9aS)-8-벤질-3-페닐-4,5,6,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀 하이드로클로라이드,
    - (6aS,9aR)-8-벤질-3-페닐-4,5,6,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,2,3]트리아졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀 하이드로클로라이드,
    - (rac) (5a,8a-시스)-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온 하이드로클로라이드, 및
    - (rac) (5a,8a-시스)-7-벤질-5-메틸-3-페닐-5,5a,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-e][1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-온.
  9. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 시그마 수용체 매개된 질환 또는 병증의 치료 또는 예방, 또는 항불안제 또는 면역억제제로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질환이 통증, 특히 신경병증 통증, 염증성 통증, 또는 이질통 및/또는 통각과민을 수반하는 다른 통증 병증인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 질환 또는 병증이 설사, 지단백질 장애, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 편두통, 관절염, 고혈압, 부정맥, 궤양, 녹내장, 학습, 기억 및 집중력 결핍, 인지 장애, 신경퇴행성 질환, 탈수초성 질환, 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함하는 약물 및 화합물 중독; 지연성 운동장애, 허혈성 뇌졸중, 간질, 뇌졸중, 스트레스, 암, 정신성 병증, 특히 우울증, 불안 또는 정신분열증; 염증 또는 자가면역 질환인 화합물.
  13. 비극성 용매 중에서 화학식 (II)의 화합물을 고리화첨가반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00056

    Figure pct00057

    상기 식에서 R 1 , R 2 , R 3 , Z 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 유기 용매 중에서 화학식 (Ic)의 화합물을 화학식 (IIIa) 또는 (VIa)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060

    상기 식에서, R 1 , R 2 , R 3 , Z 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 적절한 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 설포네이트이다.
  15. 유기 용매 중에서 화학식 (Id)의 화합물을 화학식 (IIIb), (IV), (V) 또는 (VIb)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    상기 식에서 R 1 , R 2 , R 3 , Z 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, R'는 제1항에서 정의한 바와 같은 R 5 및 R 6 을 나타내고, X는 적절한 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 설포네이트이다.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 이성체 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.




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