CN117561261A - 作为σ配体的新型吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 - Google Patents
作为σ配体的新型吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117561261A CN117561261A CN202280042742.3A CN202280042742A CN117561261A CN 117561261 A CN117561261 A CN 117561261A CN 202280042742 A CN202280042742 A CN 202280042742A CN 117561261 A CN117561261 A CN 117561261A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridin
- methyl
- trifluoromethyl
- pyrazolo
- azaspiro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 221
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 102100028662 Sigma intracellular receptor 2 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 7
- -1 C 1-6 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 157
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 26
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 12
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- QTQHODPJIZNPAY-UHFFFAOYSA-N OCC1(CO)CCN(CC2=CN3N=CC(C4=CC(C(F)(F)F)=NC=C4)=C3N=C2)CC1 Chemical compound OCC1(CO)CCN(CC2=CN3N=CC(C4=CC(C(F)(F)F)=NC=C4)=C3N=C2)CC1 QTQHODPJIZNPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027109 Headache disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 claims description 3
- GUNDJUKEVVBXCA-UHFFFAOYSA-N OCC1(CCl)CCN(CC2=CN3N=CC(C4=CC(C(F)(F)F)=NC=C4)=C3N=C2)CC1 Chemical compound OCC1(CCl)CCN(CC2=CN3N=CC(C4=CC(C(F)(F)F)=NC=C4)=C3N=C2)CC1 GUNDJUKEVVBXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KBDSOROFAFVAQC-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CC1=CN2N=CC(C3=CC(C(F)(F)F)=NC=C3)=C2N=C1 Chemical compound CCN(CC)CC1=CN2N=CC(C3=CC(C(F)(F)F)=NC=C3)=C2N=C1 KBDSOROFAFVAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710109012 Sigma intracellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 claims 1
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 abstract description 6
- 108010040167 sigma-2 receptor Proteins 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 28
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000837008 Homo sapiens Sigma intracellular receptor 2 Proteins 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-methylphenyl)guanidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N\C(N)=N\C1=CC=CC=C1C OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QHLLEZOPZRBCOY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Br)=CC=N1 QHLLEZOPZRBCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032399 Membrane-associated progesterone receptor component 1 Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N [K].FB(F)F Chemical compound [K].FB(F)F COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 3
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- LGQCVMYAEFTEFN-DQYPLSBCSA-N tocris-1079 Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@H](C)[C@H]1N(CC=C)CC2 LGQCVMYAEFTEFN-DQYPLSBCSA-N 0.000 description 3
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QFCMBRXRVQRSSF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CNCC21 QFCMBRXRVQRSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DROZYMFJWSYDRY-UHFFFAOYSA-N 2,7-diazaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1NCC11CCNCC1 DROZYMFJWSYDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDVRNOMZDQTUNS-UHFFFAOYSA-N 2,7-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1NCCC11CNCC1 DDVRNOMZDQTUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1OCC11CCNCC1 RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OELYMZVJDKSMOJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC1=NNC=C1Br OELYMZVJDKSMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007403 Cholesterol transporters Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000731000 Homo sapiens Membrane-associated progesterone receptor component 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- XWAONOGAGZNUSF-UHFFFAOYSA-N siramesine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(CCCCN2CCC3(CC2)C2=CC=CC=C2CO3)=C1 XWAONOGAGZNUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009495 siramesine Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N (+)-pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@H](C)[C@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSIMNRRKKQUGMF-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n-methylmethanamine Chemical compound CNC(OC)OC VSIMNRRKKQUGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMBGOMJNYDJOBM-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)=[C-]C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 OMBGOMJNYDJOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJRXZMCJFCAZDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanal Chemical compound CC(Br)C=O BJRXZMCJFCAZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYYZXBSKRGPCM-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=NC2=C(Br)C=NN21 YQYYZXBSKRGPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCOPIUVJCIZALB-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-2-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=CN=C1C#N HCOPIUVJCIZALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NJGVTIXCHOYDJW-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecane Chemical compound C1CNCCC21CCOCC2 NJGVTIXCHOYDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHJDIDHHEBJPDL-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)piperidine Chemical compound COCC1CCNCC1 IHJDIDHHEBJPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-AREMUKBSSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(r)-(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(C[S@@](=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YDMVGZRVMBJXJW-UHFFFAOYSA-N CC(N1N=C2)=C(CN3CCC4(COC4)CC3)C(C)=NC1=C2C1=CC(C(F)(F)F)=NC=C1 Chemical compound CC(N1N=C2)=C(CN3CCC4(COC4)CC3)C(C)=NC1=C2C1=CC(C(F)(F)F)=NC=C1 YDMVGZRVMBJXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPIXMKAPGVMQV-UHFFFAOYSA-N CC(N1N=CC(C2=CC(C(F)(F)F)=NC=C2)=C1N=C1C)=C1Cl Chemical compound CC(N1N=CC(C2=CC(C(F)(F)F)=NC=C2)=C1N=C1C)=C1Cl YWPIXMKAPGVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUELQXQDPFUCRG-CLFYSBASSA-N CN(C)/C=C(\C1=CC(C(F)(F)F)=NC=C1)/C#N Chemical compound CN(C)/C=C(\C1=CC(C(F)(F)F)=NC=C1)/C#N WUELQXQDPFUCRG-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- 101100080277 Caenorhabditis elegans ncr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000005757 Cyproconazole Substances 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N Dioxetane Chemical compound C1COO1 BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 1
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101100459404 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) npc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- IIZYJBITRPSCCB-UHFFFAOYSA-N OCC1=CN2N=CC(C3=CC(C(F)(F)F)=NC=C3)=C2N=C1 Chemical compound OCC1=CN2N=CC(C3=CC(C(F)(F)F)=NC=C3)=C2N=C1 IIZYJBITRPSCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXRZLDREKITWRO-UHFFFAOYSA-N P(c1ccccc1)c1ccccc1.CC1(C)c2ccccc2Oc2ccccc12 Chemical compound P(c1ccccc1)c1ccccc1.CC1(C)c2ccccc2Oc2ccccc12 UXRZLDREKITWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150030599 PGRMC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150090155 R gene Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150020537 Tmem97 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PHLLTVDZCKUNJN-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 PHLLTVDZCKUNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTIPMNMTIAWIW-UHFFFAOYSA-N [6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 BNTIPMNMTIAWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005227 alkyl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000004914 glial activation Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006724 microglial activation Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000007633 synaptic toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013520 translational research Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 108700026215 vpr Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及作为对σ受体,σ1受体和/或σ2受体具有很强亲和力的σ配体的新型式(I’)的化合物。本发明还涉及其制备方法、包含其的组合物以及作为药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及作为对σ受体,对σ1受体和/或σ2受体具有很强亲和力的σ配体的新型式(I’)的化合物。本发明还涉及其制备方法、包含其的组合物以及作为药物的用途。
背景技术
近年来,通过更好地理解与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的结构,对寻找新的治疗剂提供了极大的帮助。这些蛋白质的重要的一类是σ受体,最初于1976年在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中发现,最初与阿片类的焦虑、致幻和心脏兴奋作用有关。随后的研究找到了σ受体结合位点和典型鸦片受体之间的完全区别。对从σ受体的生物学和功能的研究中,已有证据表明σ受体配体可用于治疗精神病和运动障碍,例如肌张力障碍和迟发性运动障碍,以及与亨廷顿舞蹈病或图雷特综合症(Tourette's syndrome)有关的运动障碍和帕金森病[Walker,J.M.等人,药理学评论(Pharmacological Reviews)(1990),42,355]。据报道,已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示出治疗精神病的效果[Snyder,S.H.,Largent,B.L.,神经精神病学期刊(J.Neuropsychiatry)(1989),1,7J]。σ结合位点对某些鸦片剂苯吗喃类(benzomorphan)的右旋异构体,例如(+)-SKF-10047、(+)-环唑辛(cyclazocine)和(+)-潘他唑新(pentazocine)具有优先亲和力,并对一些猝睡症剂(narcoleptics)如氟哌啶醇具有优先的亲和力。σ受体有两种亚型,最初由这些药理活性药物的立体选择性异构体来区分。(+)-SKF-10047对σ1位点具有纳摩尔亲和力(nanomolaraffinity),并且对σ2位点具有微摩尔亲和力(micromolar affinity)。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。
σ1受体在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾脏、肝脏、肾脏、胃肠道)以及胚胎发育的早期阶段都有表达,并显然与许多生理功能相关。它对各种药物的高亲和力已有描述,如(+)-SKF-10047、(+)-潘他唑新、氟哌啶醇和林卡唑,各种配体中,已知的配体具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗失忆、抗精神病和神经保护活性。因此,σ1受体在与镇痛、焦虑、成瘾、失忆症、抑郁症、精神分裂症、压力、神经保护和精神病相关的过程中可能具有生理作用[Walker,J.M.等人,药理学评论(PharmacologicalReviews)(1990),42,355;Kaiser,C.等人,神经传递(Neurotransmissions)(1991),7(1),1-5;Bowen,W.D.,草药学报(Pharmaceutica Acta Helvetiae)(2000),74,211-218]。
σ1受体是223个胺基酸和25kDa的配体调节的伴护蛋白,于1996年被克隆并在20年后被结晶化[Hanner,M.等人,美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)(1996),93,8072-8077;Su,T.P.等人,药物学研究进展(Trends Pharmacol.Sci.)(2010),31,557-566;Schmidt,H.R.等人,自然(Nature)(2016),532,527-530]。主要位于内质网(ER)和线粒体之间的界面,称为线粒体相关膜(MAM),其可转移至原生质膜或ER膜,并通过调节N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和几种离子通道来调节其他蛋白质的活性[Monnet,F.P.等人,欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)(1990),179,441-445;Cheng,Z.X.等人,实验神经病学(Exp.Neurol.)(2010),210,128-136]。由于σ1R在调节疼痛相关的超敏反应和致敏现象中所起的作用,σ1R拮抗剂亦被提议用于治疗神经性疼痛[Drews,E.等人,疼痛(Pain)2009,145,269-270;De la Puente,B.等人,疼痛(Pain)145,294-303;Díaz,J.L.等人,药物化学期刊(J.Med.Chem.)(2012),55,8211-8224;Romero等人,英国药理学杂志(Brit.J.Pharm.)(2012),166,2289-2306;Merlos,M.等人,实验医学与生物学进展(Adv.Exp.Med.Biol.)(2017),964,85-107]。另外,已知σ1受体可调节阿片类镇痛作用,且μ-阿片类和σ1受体之间的关系已显示关于直接的物理相互作用,这解释了为什么σ1受体拮抗剂可增强阿片类的镇痛作用而不增加其不良反应[Chien,C.C.等人,药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)(1994),271,1583-1590;King,M.等人,欧洲临床药学期刊(Eur.J.Pharmacol.)(1997),331,R5-6;Kim,F.J.等人,分子药理学(Mol.Pharmacol.)(2010),77,695-703;Zamanillo,D.等人,欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)(2013),716,78-93]。
σ2受体最初通过放射性配体结合被鉴定为对二-邻甲苯基胍(DTG)和氟哌啶醇具有高亲和力的位点[Hellewell,S.B.等人,脑部研究(Brain Res.)(1990),527,244-253]。二十年后,孕酮受体膜组分1(PGRMC1)被提议作为σ2R结合位点所在的复合物,该PGRMC1是一种与血红素(heme)直接结合并调节脂质和药物代谢以及激素讯号传导的细胞色素相关蛋白[Xu,J.等人,自然通讯(Nat.Commun.)(2011),2,380]。最后,在2017年,σ2R亚型被纯化并鉴定为跨膜蛋白-97(TMEM97),其是一种内质网驻留分子,由于其与溶酶体尼曼匹克(Niemann-Pick)胆固醇转运蛋白1型(cholesterol transporter type 1;NPC1)相关而与胆固醇稳态(cholesterol homeostasis)有关[Alon,A.等人,美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)(2017),114,7160-7165;Ebrahimi-Fakhari,D.等人,人类分子遗传学(Human Molecular Genetics)(2016),25,3588-3599]。自1990年代以来,σ2受体在胆固醇路径中的作用为人所知,Mach等人最近发表的关于通过在LDLR、PGRMC1及TMEM97之间形成三元复合物来调节LDL的运输和内化的研究加强了这种关联性[Moebius,F.F.等人,药物学研究进展(Trends Pharmacol.Sci.)(1997),18,67-70;Riad,A.等人,科学报告(Sci.Rep.)(2018),8,16845]。
σ2R/TMEM97,先前亦称为脑膜瘤相关蛋白MAC30,在各种正常和患病的人体组织中表达,并且在某些肿瘤中上调和在其他肿瘤中下调,表明该蛋白在人类恶性肿瘤中发挥独特作用。σ2受体的克隆证实其在上皮癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌中过表达[Moparthi,S.B.等人,国际肿瘤学杂志(Int.J.Oncol.)(2007),30,91-95;Yan,B.Y.等人,化疗(Chemotherapy)(2010),56,424-428;Zhao,Z.R.,化疗(Chemotherapy)(2011),57,394-401;Ding,H.等人,亚太癌症防治杂志(Asian Pac.J.Cancer Prev.)(2016),17,2705-2710]。σ2R/TMEM97的分子量为18kDa至21.5kDa,其序列预测具有细胞质N端和C端的四个跨膜域蛋白[Hellewell,S.B.等人,Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharmacol.Sect.(1994),268,9-18]。σ2受体的潜在信号转导尚不清楚,但它似乎调节Ca2+和K+通道,并与半胱氨酸蛋白酶(caspases)、表皮生长因子受体(EGFR)和雷帕霉素靶蛋白mTOR讯号传导路径相互作用[Vilner,B.J.等人,药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)(2000),292,900-911;Wilke,R.A.等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(1999),274,18387-18392;Huang,Y.-S.等人,医药研究评论(Med.Res.Rev.)(2014),34,532-566]。这些发现将通过溶酶体功能障碍、活性含氧物(ROS)产生和凋亡蛋白酶依赖性事件来解释一些σ2配体的凋亡作用[Ostenfeld,M.S.等人,自噬(Autophagy)(2008),4,487-499;Hornick,J.R.等人,癌症实验与临床研究杂志(J.Exp.Clin.Cancer Res.)(2012),31,41;Zeng,C.等人,国癌症杂志(Br.J.Cancer)(2012),106,693-701;Pati,M.L.等人,癌症(BMC Cancer)(2017),17,51]。
σ2受体还参与多巴胺能传递、小神经胶质细胞活化和神经保护[Guo,L.等人,现代药物化学(Curr.Med.Chem.)(2015),22,989-1003]。Terada等人在2018年公开了σ2配体增强PC12细胞中神经生长因子(NGF)诱导的神经突起生长[Terada,K.等人,美国科学公共图书馆(Plos One)(2018),13,e0209250]。σ2受体在β淀粉样蛋白(Aβ)诱导的突触毒性中起关键作用,且阻断Aβ寡聚体与σ2受体间相互作用的σ2受体配体已显示神经保护作用[Izzo,N.J.等人,美国科学公共图书馆(Plos One)(2014),9,e111899]。在阿茨海默病(AD)转基因小鼠模型以及在两种小鼠创伤性脑损伤模型中,σ2受体调节剂可改善认知表现,并可通过增强神经胶质细胞存活、阻断缺血性诱导的神经胶质细胞活化和降低亚硝化紧迫来减轻缺血性中风损伤[Katnik,C.等人,神经化学杂志(J.Neurochem.)(2016),139,497-509;Yi,B.等人,神经化学杂志(J.Neurochem.)(2017),140,561-575;Vázquez-Rosa,E.等人,美国化学会化学神经科学(ACS Chem.Neurosci.)(2019),10,1595-1602]。σ2受体与精神分裂症[Harvey,P.D.等人,精神分裂研究(Schizophrenia Research)(2020),215,352-356]、酗酒[Scott,L.L.等人,神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)(2018),43,1867-1875]和疼痛[Sahn,J.J.等人,美国化学会化学神经科学(ACS Chem.Neurosci.)(2017),8,1801-1811]等其他神经系统疾病有关。去甲苯吗啡(Norbenzomorphan)UKH-1114是一种σ2配体,可缓解神经性疼痛的选择神损伤(spared nerve injury;SNI)小鼠模型中的机械超敏反应,这种作用可以通过σ2R/TMEM97基因在涉及疼痛的结构(例如,背根神经节(DRG))中的优先表现来解释。
σ2受体需要两个酸性基团(Asp29、Asp56)来结合配体,类似于σ1R,其需要Asp126和Glu172。如果比较σ1R和σ2R的氨基酸序列,它们在结合位点上可能具有相似性,但不必然具有其它结构的相似性。如同σ1R,σ2受体与广泛的讯号传递蛋白、受体及通道相互作用,但σ2受体是否具有主要结构或调节活性的问题仍有待回答。自Perregaard等人[Perregaard,J.等人,药物化学期刊(J.Med.Chem.)(1995),38,1998-2008]于1995年合成西拉美新(Siramesine)和吲哚类似物以来,已开发了几类σ2受体配体:托品烷类(tropanes)[Bowen,W.D.等人,欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)(1995),278,257-260]、去甲苯吗啡[Sahn,J.J.等人,美国化学会药物化学通讯(ACS Med.Chem.Lett.)(2017),8,455-460]、四氢异喹啉[Sun,Y.-T.等人,欧洲医药化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)(2018),147,227-237]或异吲哚啉酮[Grundmana,M.等人,阿尔茨海默病和痴呆症:转化研究和临床干预(Alzheimer’s&Dementia:Translational Research&Clinical Interventions)(2019),5,20-26]等等[Berardi,F.等人,药物化学期刊(J.Med.Chem.)(2004),47,2308-2317]。这些配体中的许多对血清素能受体缺乏选择性,但主要是难以达到对σ1的高选择性。有数种σ1选择性配体可用,但对σ2比σ1具有高选择性的配体相对较少。研究σ2受体的一个重大挑战是缺乏高度σ2选择性配体。
鉴于σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用,已经做出巨大努力来寻找选择性配体。因此,如上所述,现有技术已经公开了不同的σ受体配体。
然而,仍然需要寻找对σ受体具有药理活性的化合物,该化合物既有效,又有选择性,和/或具有良好“可成药性”特性,即与给药、分布、代谢和排泄有关的良好药理特性。
令人惊奇的是,已观察到本发明中描述的新型化合物对σ受体显示出选择性亲和力。因此,这些化合物特别适合作为药理活性剂,用于预防及/或治疗与σ受体相关的病症或疾病。
发明内容
本发明公开了对σ受体具有高亲和力的新型化合物,其可用于治疗σ相关的病症或疾病。特别地,本发明的化合物可用于治疗疼痛和与疼痛相关的病症和/或CNS(中枢神经系统)病症。
本发明的一个主要方面涉及一种式(I’)的化合物,
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’和R6如以下详细描述中所定义。
本发明的另一方面涉及制备式(I’)化合物的方法。
本发明的另一方面涉及式(I’)化合物用作药物。
本发明的另一个方面是包含式(I’)化合物的药物组合物。
最后,本发明的一个方面是式(I’)化合物在治疗中的用途,更具体地在治疗疼痛和疼痛相关病症和/或CNS(中枢神经系统)病症中的用途。
具体实施方式
本发明涉及一类新型化合物(family),其显示出对σ受体的药理活性,因此通过提供这样的化合物解决了上述鉴定替代或改善疼痛和/或CNS治疗的问题。
申请人已经发现,通过使用与σ受体结合的化合物,可以令人惊奇地解决提供用于治疗疼痛和疼痛相关病症和/或CNS(中枢神经系统)病症的新的有效的和替代的解决方案的问题。
在第一方面,本发明涉及式(I’)的化合物:
其中
W1、W2、W3、W4和W5彼此独立地表示N原子、C原子或-CH-基团,条件是无论它们如何定义,该环总是由虚线表示的芳族环;
R1和R2彼此独立地是氢或者直链或支链C1-C6烷基,或者替代性地,R1和R2与它们所连接的N原子一起形成饱和的杂环,任选地含有选自N或O的另外的杂原子,并且任选地被C1-C6烷基、卤素原子、C1-C6卤代烷基、-(CH2)nOR基团、芳基基团、含有至少一个选自N或O的杂原子的3至6元饱和杂环中的至少一个取代,或者替代性地,R1和R2与它们所连接的N原子一起形成饱和的螺杂环,该螺杂环任选地含有选自O、N或S的其他的杂原子,并且任选地被C1-C6烷基、卤素原子、C1-C6卤代烷基、-(CH2)nOR基团中的至少一个取代;
R是H原子或C1-C6烷基;
n是0或1;
R3是吡啶基,任选地被C1-C6烷基、卤素原子、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羟基基团或氰基基团取代;
R4、R4’彼此独立地是氢或者直链或支链C1-C6烷基;
R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6烷氧基、-CN;
R6是氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN;
其中该具有式(I’)的化合物任选地呈一种立体异构体形式,优选地对映异构体或非对映异构体,外消旋物或至少两种立体异构体的混合物的形式,两种立体异构体优选地为对映异构体或非对映异构体,以任何混合比混合,或者为其相应的盐、共晶体或前药,或者其相应的溶剂化物。
除非另有说明,本发明的化合物还意在包括同位素标记的形式,即,在存在一个或多个富含同位素的原子时存在的不同的化合物。例如,至少一个氢原子被氘或氚替代,或至少一个碳被富含13C-或14C-的碳替代,或至少一个氮被富含15N-的氮替代之外,这些具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
具有通式(I’)的化合物或其盐、共晶体或溶剂化物优选为药学上可接受的或基本上纯的形式。药学上可接受的形式尤其是指具有药学上可接受的纯度水平,不包括常规药物添加剂如稀释剂和载体,并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒的物质。药物物质的纯度水平优选高于50%,更优选高于70%,最优选高于90%。在一个优选的实施方案中,95%以上是式(I’)化合物或其盐、溶剂化物或前药。
为了清楚起见,表述“根据式(I’)的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’和R6如以下详细描述中所定义”将(正如权利要求中所定义的表述“根据式(I’)的化合物”)是指“根据式(I’)的化合物”,其中适用各取代基R1等(也来自所引用的权利要求)的定义。
为清楚的目的,本说明书中以及涉及式(I’)化合物时描述的所有基团和定义,也适用于合成的所有中间体。
本发明中提到的“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。当术语“卤代”与其他取代基如“C1-6卤代烷基”或“C1-6卤代烷氧基”组合时,这意味着烷基或烷氧基可分别含有至少一个卤素原子。
如本发明中提到的“C1-6烷基”是饱和脂肪族基团。它们可以是非支链的(直链的)或支链的,并且任选地被取代。本发明中所表述的C1-6烷基是指1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。根据本发明的优选的烷基包括,但不限于,甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基。最优选的烷基是C1-4烷基,例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。如本发明中所定义的烷基任选地被独立地选自卤素、支链或非支链C1-6-烷氧基、支链或非支链C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。
如本发明中提到的“C1-6烷氧基”应理解为是指经由氧键连接至分子其余部分的如上定义的烷基。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
杂环基基团(radical或group)(Het)(在下文也称为杂环基)应理解为是指3至9元单环或稠合多环的杂环系统,其中至少一个饱和环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的群组的杂原子。杂环基团也可以被取代一次或多次。
本文所理解的杂环基内的亚基包括杂芳基和非芳族杂环基。
-杂芳基(相当于杂芳族基团或芳族杂环基)是一个或多个环的芳族3至9元单环或稠合多环杂环系统,其中至少一个芳族环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的杂原子;优选地,其为一个或两个环的3至9元单环或稠合多环芳族杂环系统,其中至少一个芳族环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的杂原子;更优选地,其选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、恶二唑和苯并咪唑;
-非芳族杂环基是一个或多个环的3至9元单环或稠合多环杂环系统,其中至少一个环或多个环不是芳族的,在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的杂原子;优选地,它是一个或两个环的3至9元单环或稠合多环杂环系统,其中该一个或两个环不是芳族的,在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的杂原子,更优选地,它选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、氧代吡咯烷(oxopyrrolidine),尤其是哌嗪、吗啉、四氢吡喃、哌啶、氧代吡咯烷和吡咯烷。
优选地,在本发明的上下文中,杂环基被定义为一个或多个饱和环的3至9元单环或稠合多环系统,其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的杂原子。优选地,它是一个或两个饱和环的3至9元单环或稠合多环杂环系统,其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和硫所组成的组的杂原子。更优选地,其为含有一个氮原子和任选地选自氮和氧的第二杂原子的3至6元单环或双环杂环基环系统。在本发明的另一个优选的实施方式中,所述杂环基是取代的单环或双环杂环基环系。
饱和杂环基的优选示例包括氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢哌喃、吗啉、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯。
含N杂环基是一个或多个饱和环的杂环环系,其中至少一个环在环中含有氮和任选的一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的其它杂原子;优选为一个或两个饱和环的杂环系统,其中至少一个环在环中含有氮和任选的一个或多个选自由氮、氧和/或硫所组成的组的其它杂原子,更优选地选自氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、去甲羟基安定、吡咯烷、哌嗪、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯。
关于芳族杂环基(杂芳基)、非芳族杂环基、芳基和环烷基,当环系同时落入上述环定义中的两个或更多个时,如果至少一个芳族环含有杂原子,则首先将该环系统定义为芳族杂环基(杂芳基)。如果芳环没有含有杂原子,则如果至少一个非芳环含有杂原子,则环系被定义为非芳族杂环基。如果非芳香环没有含有杂原子,则如果环系统含有至少一个芳基环,则将其定义为芳基。如果不存在芳基,则如果存在至少一种非芳族环状烃,则该环系被定义为环烷基。
如本发明中提到的“杂环烷基”应理解为是指饱和的、通常为5或6元的环状烃,其可以任选地是未取代的、单取代的或多取代的,并且在其结构中具有至少一个选自N、O或S的杂原子。杂环烷基的示例优选的包括但不限于吡咯啶、氮丙啶、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢哌喃、四氢呋喃、二恶烷、二氧戊环、恶唑啶、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷。如本发明中所定义的杂环烷基任选地被独立地选自卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基、支链或非支链C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。更优选地,在本发明之上下文中的杂环烷基是5或6元环系统,任选地至少被单取代。
如本发明中所定义的杂环烷基基团C1-6包含1至6个原子的直链或支链的、任选地至少单取代的烷基链,该烷基链与如上所定义的环烷基键合。杂环烷基烷基基团通过烷基链与该分子键合。优选的杂环烷基基团是哌啶乙基基团或哌嗪基甲基基团,其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明,环烷基烷基基团的优选的取代基独立地选自卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基、支链或非支链C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团。
如本发明中提到的“芳基”应理解为是指具有至少一个芳香环但即使在其中一个环中也没有杂原子的环系统。这些芳基可以任选地被独立地选自卤素原子、-CN、支链或非支链C1-6-烷基、支链或非支链C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、杂环基基团和羟基基团的取代基单取代或多取代。芳基的优选示例包括但不限于苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基、四氢萘基(tetralinyl)、茚满基或蒽基,如果没有另外定义,它们可以任选地被单取代或多取代。更优选地,在本发明的上下文中,芳基是任选地被至少单取代或多取代的6元环系统。
如本发明中所定义的芳烷基基团,其中C1-6包含1至6个碳原子的非支链或支链的、任选地至少单取代的烷基链,该烷基链与如上所定义的芳基基团键合。芳烷基通过烷基链与分子键合。优选的芳烷基是苄基基团或苯乙基基团(phenetyl),其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明,芳烷基基团的优选取代基独立地选自卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基、支链或非支链C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团。
如本发明中所定义的杂芳基烷基基团,其中C1-6包含1至6个碳原子的直链或支链的、任选地至少单取代的烷基链,该烷基链与如上所定义的杂芳基基团键合。杂芳基烷基基团藉由烷基链与该分子键合。根据本发明,杂芳基烷基基团的优选取代基独立地选自卤素原子、支链或非支链C1-6-烷基、支链或非支链C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团。
根据本发明,术语“稠合的”是指一个环或环系连接到另一个环或环系上,由此本领域技术人员也使用术语“成环的”或“环化的”来表示这种连接。
根据本发明,术语“环系统”是指由至少一个相连原子的环组成的系统,但也包括所连接的原子的两个或更多个环的环连接在一起的系统,其中“连接”是指各个环共用一个(如螺环结构)、两个或多个原子是两个连接环的一个或多个成员。如此定义的“环系统”包括饱和的、不饱和的或芳香族碳环,其任选地含有至少一个杂原子作为环成员,并且任选地至少被单取代,并且可以与其它碳环系统如芳基、杂芳基、环烷基等连接。
本领域技术人员还使用术语“缩合的”、“环化的”或“成环的”来表示这种连接。
离去基团(LG)是在非均匀键断裂过程(heterolytic bond cleavage)中带有一对电子离开的分子片段。合适的离去基团是本领域熟知的,包括-Cl、-Br、-I和-O-SO2R14,其中R14是-F、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基或任选地取代的苯基。优选的离去基团是-Cl、-Br、-I、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、全氟丁磺酸根和氟磺酸根。
“保护基团”是以化学方式引入分子中以避免来自该分子的一些官能基团在随后的反应中发生不期望的反应的基团。保护基团尤其用于化学反应中以获得化学选择性。在本发明的上下文中优选的保护基团是Boc(叔丁氧基羰基)或Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)。
术语“盐”应理解为是指根据本发明的任何形式的活性化合物,其中该物质呈离子形式或带电荷,且与抗衡离子(counter-ion)(阳离子或阴离子)偶合。该定义特别包括生理学上可接受的盐,该术语必须被理解为等同于“药学上可接受的盐”。
术语“药学上可接受的盐”在本发明的上下文中是指如果适当地用于治疗,特别是如果用于或施用于人和/或哺乳动物的话,则为生理学上耐受的(通常是指它不是毒性的-特别是由于抗衡离子)的任何盐。在本发明的上下文中,该定义具体包括由生理学上耐受的酸形成的盐,即,特定活性化合物与生理学上耐受的有机或无机酸形成的盐-特别是用于人和/或哺乳动物时。这种类型的盐的示例是由以下物质形成的那些盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。此外,药学上可接受的盐可以由生理学上耐受的阳离子(优选无机的)形成,特别是当用于人和/或哺乳动物时。特别优选与碱金属和碱土金属形成的盐,以及与铵阳离子(NH4 +)形成的盐。优选的盐是与(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙形成的盐。这些生理学上可接受的盐也可以与阴离子或酸形成,并且在本发明的上下文中,应理解为是由以下物质形成的盐:至少一种根据本发明使用的化合物-通常是质子化的,例如在氮气中-例如阳离子;以及至少一种生理上耐受的阴离子,特别是当用于人和/或哺乳动物时。
本发明的化合物可以以结晶形式或无定形形式存在。
根据上文定义的式(I’)的化合物的溶剂化物的任何化合物,应理解也包括在本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域中通常是已知的。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。术语“溶剂化物”应理解为是指根据本发明的活性化合物的任何形式,其中该化合物通过非共价结合另一分子(最可能是极性溶剂)连接到其上。特别包括水合物和醇化物,如甲醇化物或乙醇化物。
术语“共晶体”应理解为包含特定活性化合物和至少一种其他组分(通常是共晶体形成物)的结晶材料,并且其中至少两种组分通过弱相互作用结合在一起。弱相互作用被定义为既不是离子也不是共价的相互作用,包括例如:氢键、范德华力和π-π相互作用。
术语“前药”以其最广泛的含义使用,并且包括在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这样的衍生物对于本领域技术人员是容易想到的,并且根据分子中存在的官能团包括但不限于本发明化合物的以下衍生物:酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐、磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。制备给定作用化合物的前药的公知方法的示例是本领域技术人员已知的,并且可以在例如如下文献中找到:Krogsgaard-Larsen等人,“药物设计和发现教科书”,Taylor&Francis,(2002年4月)。
作为具有通式(I’)的化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围内。特别有利的前药是当将本发明化合物给药给患者时增加本发明化合物的生物利用度(例如,通过使口服给药的化合物更容易被吸收到血液中)的前药,或者相对于母体化合物,增强母体化合物向生物隔室(例如,脑或淋巴系统)递送的前药。
任何根据本发明的化合物(如根据以上定义的式(I’)的化合物)的N-氧化物的化合物,被理解为也包括在本发明的范围内。
式(I’)化合物以及它们的盐或溶剂化物优选为药学上可接受的或基本上纯的形式。药学上可接受的纯形式尤其是指具有药学上可接受的纯度水平,不包括常规药物添加剂如稀释剂和载体,并且不包括在常规剂量水平下被认为是毒性的物质。药物的纯度水平优选高于50%,更优选高于70%,最优选高于90%。在一个优选的实施方式中,它是95%以上的式(I)化合物或其盐。这也适用于其溶剂化物或前药。
除非另有定义,所有上述可以被取代或未被取代的基团可以在一个或多个可用位置被一个或多个合适的基团取代,例如卤素,优选Cl或F;OR’、=O、SR’、SOR’、SO2R’、OSO2R’、OSO3R’、NO2、NHR’、NR’R”、=N-R’、N(R’)COR’、N(COR’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)C(=NR’)N(R’)R’、N3、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCOOR’、OCONHR’、OCONR’R”、CONHR’、CONR’R”、CON(R’)OR’、CON(R’)SO2R’、PO(OR’)2、PO(OR’)R’、PO(OR’)(N(R’)R’、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基和杂环基,其中R’和R”基团各自独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基和杂环基所组成的组。当这样的基团本身被取代时,取代基可以选自上述列示。
在本发明的具体和优选实施方式中,R1和R2彼此独立地是C1-C6烷基基团,优选乙基、丙基或异丙基;或
R1和R2与它们所连接的N原子一起形成吡咯烷环;吗啉环;氧杂氮杂环庚烷;任选地被氧杂环丁烷基取代的哌嗪环;或哌啶环基团,任选地被选自苯基基团、卤素原子和-(CH2)nOR基团的基团取代;或
R1和R2与N原子一起形成氧杂-氮杂螺烷烃,优选地氧杂-氮杂螺-壬烷、氧杂-氮杂螺-癸烷或氧杂-氮杂螺-十一烷。
在另一优选的实施方式中,R3是吡啶基基团,任选地被卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6烷氧基取代。
在另一优选的实施方式中,R4、R4’、R5、R5’和R6是H。
在本发明的具体和优选实施方式中,式(I’)的化合物由以下子式(I)、(I’a)、(I’b)或(I’c)中的一个表示:
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’和R6是如说明书和权利要求书中所定义的。
本发明最优选的化合物是具有通式(I)的化合物:
其中
R1和R2彼此独立地是氢或者直链或支链C1-C6烷基基团,或者替代性地,R1和R2与它们所连接的N原子一起形成饱和的杂环,任选地含有选自N或O的其他杂原子并且任选地被C1-C6烷基基团、卤素原子、C1-C6卤代烷基基团、-(CH2)nOR基团、芳基基团、含有至少一个选自N或O的杂原子的3至6元饱和杂环中的至少一个取代,或者替代性地,R1和R2与它们所连接的N原子一起形成饱和的螺杂环,该螺杂环任选地含有选自O、N或S的其他杂原子并且任选地被C1-C6烷基基团、卤素原子、C1-C6卤代烷基基团、-(CH2)nOR基团中的至少一个取代;
R是H原子或C1-C6烷基基团;
N是0或1;
R3是吡啶基基团,其任选地被C1-C6烷基基团、卤素原子、C1-C6卤代烷基基团、OH基团、C1-6烷氧基基团或氰基基团取代;
R4、R4’彼此独立地是氢或者直链或支链C1-C6烷基基团;
R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN;
R6是氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN;
其中式(I)的化合物任选地呈一种立体异构体,优选地对映异构体或非对映异构体,外消旋物或至少两种立体异构体的混合物的形式,优选对映异构体和/或非对映异构体,以任何混合比,或其相应的盐,共晶体或前药的形式。
本发明的优选化合物选自:
[1]6-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[2]3-(吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[3]3-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[4]3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[5]6-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[6]6-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[7]7-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[8]7-((3-(3-氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[9]7-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[10]8-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷;
[11]6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[12]N-乙基-N-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)乙胺;
[13]7-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[14]7-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[15]7-((3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[16]7-((3-(2-氯吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[17]7-((3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
[18]7-((3-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[19]7-((3-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[20]7-((2-甲基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[21]6-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[22]2-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[23]6-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[24]4-((3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷;
[25]6-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[26]9-((3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷;
[27]2-((3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[28]6-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[29]4-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吗啉;
[30]6-((4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[31]4-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷;
[32]9-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷;
[33]2-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[34]6-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[35]6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[36]1-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇;
[37]7-((5,7-二甲基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[38]7-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[39]5-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[40]5-((4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[41]5-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[42]7-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[43]8-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷;
[44]5-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[45]9-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷;
[46]9-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷;
[47]2-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[48]9-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷;
[49]5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[50]4-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷;
[51]5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[52]4-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷;
[53]3-(5-((3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)氰基吡啶;
[54]8-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷;
[55]2-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[56]2-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[57]7-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[58]7-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[59](1-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4,4-二基)二甲醇以及
[60](4-(氯甲基)-1-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇。
在另一个方面,本发明涉及用于获得通式(I)化合物的方法。已经开发了几种用于获得本发明的所有化合物的方法,这些方法将在下面的方法A和B中解释。
如果需要,可以通过常规方法,例如结晶和色谱法纯化所获得的反应产物。在下文描述的制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下,这些异构体可以通过常规技术如制备色谱法分离。如果存在手性中心,化合物可以制备成外消旋形式,或者可以通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单个的对映异构体。
方法A
方法A表示用于合成根据通式(I)化合物的第一种方法。
因此,描述了一种用于制备通式(I)化合物的方法:
该方法包括使式(VI)的化合物:
与式(VII)的化合物反应:
R3B(OH)2
(VII)
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’、R6是如具体实施方式所定义,X是卤素原子。
式(I)的化合物可通过方案1中所述的方法来制备:
方案1其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’和R6具有权利要求和/或说明书中所定义的含义,X表示卤素原子。
该方法可以如下所述进行:
步骤1:式(IV)的化合物可以通过如下方法制备:在合适的溶剂(如乙醇)中,在合适的温度(优选加热)下,用式(III)的三羰基化合物来处理式(II)的氨基吡唑;随后在合适的温度(优选室温)下,在合适的溶剂(如二氯甲烷)中,用强酸(如三氟乙酸)处理。
步骤2:式(IV)的化合物可以通过如下方法制备:在合适的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下,在合适的溶剂(如二氯甲烷)中,在合适的温度(优选室温)下,用式(V)的胺处理式(IV)的化合物。
步骤3:式(I)的化合物可以通过如下方法制备:在Pd催化剂(如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)2Cl2)以及合适的碱(如碳酸钾)的存在下,在合适的溶剂(如DME/水(1:1)的混合物或二恶烷)中,在合适的温度下(优选加热),可选地在微波辐射下,用式(VII)的硼酸(或者替代性地用相应的硼酸酯)处理式(VI)的化合物。
另外,通过手性制备HPLC或通过结晶非对映体盐或共晶体拆分式(I)的对映体或非对映体混合物,可以获得对映体纯形式的式(I)化合物。替代性地,拆分步骤可以使用任何合适的中间体在前一阶段进行。
以上公开的方法中使用的式(II)、(III)、(V)和(VII)的化合物是可商购的,或者可以按照文献中描述的和在一些中间体的合成中举例说明的通用方法来合成。
方法B
制备式(Ia)的化合物的替代方法描述于方案2中。
因此,描述了一种制备通式(Ia)的化合物的方法:
该方法包括使式(XII)的化合物:
与式(XIII)的化合物反应:
其中R1、R2、R3、R5、R5’、R6如权利要求中和/或说明书中所定义,X是卤素并且Y是碱性原子。
式(Ia)的化合物可以通过方案2中描述的方法来制备:
该方法包括使式(II)的氨基吡唑与式(VII)的硼酸在上述方法A中的步骤3的条件下进行铃木反应(Suzuki reaction),得到式(X)的吡唑(步骤1a),随后在以上对于方法A中步骤1的条件下,与式(XI)的化合物环化,得到式(XII)的化合物(步骤2a)。通过式(XII)的化合物与式(XIII)的化合物的Molander反应获得式(Ia)的化合物,通过使用Pd催化剂(如乙酸钯),使用合适的碱(如碳酸铯)以及合适的膦(如XPhos),在合适的溶剂(如二恶烷:水的混合物)中,在合适的温度下(优选加热),任选地在微波辐射下,进行偶合(步骤3a)。使用合适的碱(如三乙胺)、在合适的溶剂(如四氢呋喃/叔丁醇的混合物)中,在合适的温度下(优选加热),使式(V)的化合物与(溴甲基)三氟硼酸钾反应获得式(XIII)的化合物。
替代性地,使用三步顺序(步骤3c、4和5)获得式(Ia)的化合物。因此,使用Pd催化剂(如二苯亚甲基丙酮钯)、合适的碱(如碳酸钠)、以及合适的膦(如RuPhos),在合适的溶剂(如二恶烷:水的混合物)中,在合适的温度下(优选加热)任选地在微波辐射下,使式(XII)的化合物与(乙酰氧基甲基)三氟硼酸钾偶合,得到中间体(XIIa)(步骤3c)。随后使用合适的试剂(如甲磺酰氯或三溴化磷),任选地在有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下,在合适的溶剂(如二氯甲烷或乙腈)中,在合适的温度(优选室温)下,通过甲磺酸盐或溴取代来活化醇官能基,以得到中间体(XIIb)(步骤4),并使用合适的有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺),在合适的溶剂(如乙腈)中,在合适的温度(较佳的是室温)下,与式(V)的胺反应(步骤5)。步骤4和5也可以在一个步骤中进行,无需分离活化的醇中间体。
式(X)的吡唑的制备还可以通过方案2中描述的方法的替代方法来完成,例如,在合适的溶剂(如四氢呋喃)中,在合适的温度(优选在-78℃与-30℃之间)下,使式R3X的溴衍生物与乙腈和丁基锂反应;随后在合适的溶剂(如甲苯)中,在合适的温度下(优选加热),与二甲基甲酰胺二甲基缩醛形成烯胺,随后在合适的溶剂(如乙醇)中,在合适的温度下(优选加热),与水合肼形成吡唑。
另一个可替代方法包括通过使式(II)的化合物与式(VIII)的二羰基衍生物在上述方法A中的步骤1(步骤1b)的条件下反应来制备式(VI)化合物,其中R4和R4’是氢(VIa),然后用合适的卤代琥珀酰亚胺卤化,随后用式(V)的胺进行亲核取代。该取代反应可以在合适的溶剂(如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二恶烷或二甲基甲酰胺)中;在无机碱(如K2CO3、Cs2CO3或NaH)或有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下,在合适的温度(在室温与回流温度之间)下进行(步骤2b)。然后,可以通过在上述方法A中步骤3(步骤3b)的条件下,使式(VIa)的化合物与式(VII)的硼酸反应来制备式(Ia)的化合物。
另一个用于制备具有式(I)的化合物的另一替代方法包括按照以上对于方法A中步骤1和2所述之条件,使具有式(X)的吡唑与具有式(III)的化合物反应,随后与具有式(V)的胺反应,表示方案1中所述之步骤顺序的变化。
另一个用于制备具有式(I)的化合物的可替代方法包括使式(X)吡唑与式(II)化合物反应,随后按照上述方法A中步骤1和2的条件,与式(V)胺反应,表士方案1中描述的步骤顺序的改变。
方法C
方法C表示一种用于合成根据通式(I’a)的化合物的方法。
因此,描述了制备通式(I’a)化合物的方法:
该方法包括使式(XV)的化合物:
与式(XVI)的化合物反应:
R3X
(XVI)
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’、R6是如具体实施方式所定义的,X系卤素原子。
式(I’a)的化合物可通过方案3中的方法来制备。
该方法可以如下所述进行:
步骤1:使用上述方法B中步骤3a的条件,通过用式(XIII)的化合物处理式(XIV)的化合物,来制备式(XV)的化合物。
步骤2:在铜或钯催化剂(如碘化亚铜或二亚芐基丙酮钯)和合适的碱(如碳酸铯)的存在下,任选地在膦(如XantPhos)的存在下,在合适的溶剂(如二甲基甲酰胺或二恶烷)中,在合适的温度(优选110℃)下,用式(XVI)的芳基卤化物处理式(XV)的化合物制备式(I’a)的化合物。替代性地,也可以通过在合适的温度(优选室温)下,在合适的溶剂(如二氯乙烷)中,在Cu催化剂(如乙酸铜)和合适的有机碱(如三乙胺)的存在下,用式(VII)的芳基硼酸处理式(XV)的化合物来制备。
方法D
方法D表示用于合成根据通式(I’b)的化合物的方法。
因此,描述了一种用于制备具有通式(I’b)的化合物的方法:
该方法包括使式(XIX)的化合物:
与式(XIII)的化合物反应:
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’和R6是如具体实施方式所定义的,X表示卤素原子,Y是碱金属原子,R7表示H原子、烷基基团或烷基磺酸根基团。
式(I’b)的化合物可以通过方案4中描述的方法来制备:
该方法可以如下所述进行:
步骤1:通过使用上述方法A中步骤3的条件,使式(XVII)的化合物与式(VIII)的化合物反应,得到式(XVIII)的化合物。
步骤2:在合适的温度(优选40℃)下,在合适的溶剂(如DCM)中,通过用三溴化硼处理式(XVII)的化合物来制备式(XIX)的化合物;随后用合适的活化剂(如三氟甲磺酸酐),用合适的碱(如三乙胺),在合适的溶剂(如DCM)中,在合适的温度(优选0℃)下进行处理来制备。
步骤3:可以使用上述方法B中步骤3a的条件,通过用式(XIII)的化合物处理式(XIX)的化合物来制备式(I’b)的化合物。
方法E
方法E表示用于合成根据通式(I’c)的化合物的方法。
因此,描述了一种用于制备通式(I’c)的化合物的方法:
该方法包括使式(XXI)的化合物:
与式(XIII)的化合物反应:
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’和R6如具体实施方式所定义的,X表示卤素原子,Y是碱性原子。
式(I’c)的化合物可以通过方案5中描述的方法来制备:
该方法可以如下所述进行:
步骤1:通过使用合适的碱(如NaH),在合适的溶剂(如DMF)中,在合适的温度(优选100℃)下,使式(XXI)的化合物与式(XX)的化合物反应,得到式(XVI)的化合物。
步骤2:使用上述方法B中步骤3a的条件,通过用式(XIII)的化合物处理式(XXI)的化合物来制备式(I’c)的化合物。
在以上公开的方法中使用的式(II)、(III)、(V)、(VII)、(VIII)、(XI)、(XIII)、XIV、XVI、XVII和XX的化合物是可商购的,或者可以按照文献中描述的以及一些中间体的合成中举例说明的常见方法来合成。
另一方面,本发明还涉及通式(I’)的化合物的治疗用途。如上所述,通式(I’)的化合物对σ受体,尤其是对σ1受体表现出强亲和力,并且可以作为其激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分拮抗剂或部分激动剂。因此,通式(I’)的化合物可用作药物。
它们适用于治疗和/或预防由σ受体,优选σ1受体介导的疾病和/或病症。在这个意义上,式(I’)的化合物适用于治疗和/或预防疼痛,尤其是神经性疼痛、炎性疼痛和慢性疼痛或涉及触诱发痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病状,或CNS病症或疾病,选自由以下组成的群组:药物和化学物质(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)成瘾;焦虑;注意力缺陷多动障碍(ADHD);自闭症谱系障碍;强直性昏厥;认知障碍;学习、记忆和注意力缺陷;抑郁症;脑炎;癫痫;头痛病症;失眠;闭锁综合症;脑膜炎;偏头痛;多发性硬化症(MS);脑白质营养不良;肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS);脊髓病;嗜睡症;神经退行性疾病;创伤性脑损伤;阿尔茨海默病;高歇氏病(Gaucher’s disease);亨廷顿病;帕金森病;妥瑞氏症候群(Tourette’s syndrome);精神病;双相障碍;精神分裂症或妄想症。
通式(I’)的化合物尤其适用于治疗疼痛,尤其是神经性疼痛、炎性疼痛或涉及触诱发痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病状,或CNS病症或疾病,选自由以下组成的群组:药物和化学物质(包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁)成瘾;焦虑;注意力缺陷多动障碍(ADHD);自闭症谱系障碍;强直性昏厥;认知障碍;学习、记忆和注意力缺陷;抑郁症;脑炎;癫痫;头痛病症;失眠;闭锁综合症;脑膜炎;偏头痛;多发性硬化症(MS);脑白质营养不良;肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS);脊髓病;嗜睡症;神经退行性疾病;创伤性脑损伤;阿尔茨海默病;高歇氏病;亨廷顿病;帕金森病;妥瑞氏症候群;精神病;双相障碍;精神分裂症或妄想症。
疼痛由国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际或可能的组织损伤或相关的令人不愉快的感觉和情绪体验,或者用这种损伤来描述”(IASP,慢性疼痛分类(Classificationof chronic pain),第2版,IASP出版社(2002),210)。尽管疼痛总是主观的,但其原因或症状是可以分类的。
在一个优选的实施方式中,本发明的化合物用于治疗和/或预防异常性疼痛,更具体地是机械性或热异常性疼痛。
在另一个优选的实施方式中,本发明的化合物用于治疗和/或预防痛觉过敏。
在又一个优选的实施方式中,本发明的化合物用于治疗和/或预防神经性疼痛,更具体地用于治疗和/或预防痛觉过敏。
本发明的相关方面涉及通式(I’)化合物在制备用于治疗和/或预防由σ受体,更优选由σ1受体介导的病症和疾病的药物中的用途,如之前所解释的。
本发明的另一相关方面涉及一种用于治疗和/或预防由σ受体并且更优选由σ1受体介导的病症和疾病的方法,如之前所解释的,该方法包括将治疗有效量的通式(I’)的化合物给药至对其有需要的对象。
本发明的另一方面是一种药物组合物,该药物组成物包含至少一种通式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、共晶体、前药或溶剂化物,以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物。
本发明的药物组合物可以被配制为不同药物形式的药物,其包含至少一种与σ受体结合的化合物和任选地至少一种另外的活性物质和/或任选地至少一种辅助物质。
辅助物质或添加剂可选自载体、赋形剂、支撑材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂如糖、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下,这可能意味着用于肠胃外应用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择和用量将取决于药物组合物的应用形式。
根据本发明的药物组合物可以适于任何形式的给药,无论是口服还是经肠胃外给药,例如经肺部、鼻、直肠和/或静脉内给药。
优选地,该组成物适于口服或肠胃外给药,更优选地适于口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、直肠、经皮、经黏膜或鼻给药。
本发明的组成物可以配制成用于口服给药的任何形式,该形式优选选自由片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、口香糖、粉剂、滴剂、凝胶、果汁、糖浆、溶液和悬浮液组成的群组。用于口服给药的本发明的组成物还可以呈多颗粒形式,优选微粒、微片、丸剂或颗粒,任选地压制成片剂、填充到胶囊中或悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员已知的。
用于肠胃外给药的合适制剂是溶液、悬浮液、可重构的干燥制剂或喷雾剂。
本发明的化合物可以配制成溶解形式或贴片形式的沉积物,以用于经皮应用。
皮肤应用包括软膏、凝胶、霜剂、洗剂、悬浮液或乳液。
供直肠应用的优选形式是通过栓剂。
在优选的实施方式中,药物组合物为口服形式、固体或液体。用于口服给药的合适的剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液,并且可以含有本领域已知的常规赋形剂,例如粘合剂,例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂,例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸;压片润滑剂,例如硬脂酸镁;崩解剂,例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素;或药学上可接受的湿润剂,例如十二烷基硫酸钠。
可以通过混合、填充或压片的常规方法来制备固体口服组合物。重复的混合操作可用于将活性剂分布在那些使用大量填充剂的组合物中。这种操作在本领域是常规的。片剂可以例如通过湿法或干法制粒来制备,并且任选地根据常规制药实践中熟知的方法进行包衣,特别是用肠溶衣进行包衣。
药物组合物还可以适于肠胃外给药,例如适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用适当的赋形剂,例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
所述制剂将使用标准方法制备,例如在西班牙和美国药典以及类似参考文献中描述或提及的那些方法。
人和动物的每日剂量可能会有所不同,具体取决于各个物种的基础因素或其他因素,例如年龄、性别、体重或疾病程度等。人的每日剂量可优选在每天一次或几次摄入期间给药的1至2000、优选1至1500、更优选1至1000毫克活性物质的范围内。
以下实施例仅用于说明本发明的一些实施方式,不能视为以任何方式限制本发明。
实施例
在实施例中使用以下缩写:
ACN:乙腈
Anh:无水的
Aq:水性
Dba:二亚苄基丙酮
DCM:二氯甲烷
DMF:二甲基甲酰胺
Dppf:1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
DME:二甲氧基乙烷
EtOAc:乙酸乙酯
EtOH:乙醇
EX:实施例
h:小时
HPLC:高效液相色谱
MeOH:甲醇
MS:质谱
Min:分钟
RuPhos:2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯
Rt.:保留时间
r.t.:室温
Sat:饱和
Sol.:溶液
TEA:三乙胺
Tf2O:三氟甲磺酸酐
TFA:三氟乙酸
THF:四氢呋喃
tBuOK:叔丁醇钾
XantPhos:4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨
XPhos:2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
使用以下方法测定HPLC-MS光谱:
方法A:柱ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1×50mm,1.8μm;流速0.61mL/min;A:NH4HCO3 10mM,B:ACN;梯度:0.3min 98% A,在2.65min内98% A至100% B;等度2.05min100% B。
方法B:柱ZORBAX Extend-C18RRHD 2.1×50mm,1.8μm;流速0.61mL/min;A:NH4HCO310mM,B:ACN,C:MeOH+0.1%甲酸;梯度0.3min98% A,在2.7min内由98% A至0:95:5A:B:C;在0.1min内由0:95:5A:B:C至100% B;等度2min 100% B。
实施例的合成
实施例1. 6-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
步骤a 3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醛
将4-溴-1H-吡唑-5-胺(6.0g,37mmol)和三甲酰基甲烷(3.7g,37mmol)的EtOH溶液在80℃下加热16h。此后,减压除去溶剂,残余物用EtOAc稀释,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干。将残余物用DCM(100mL)和TFA(20mL)稀释,并将混合物在室温下再搅拌16h。减压除去溶剂,残余物用DCM稀释,并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干,得到标题化合物(5.9g,产率:96%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间1.29min;ESI+-MS m/z:226.0(M+1)。
步骤b 3-溴-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
将吡咯烷(0.2mL,2.45mmol)加入到步骤a中获得的化合物(370mg,1.64mmol)的DCM(22mL)溶液中,并在室温下搅拌反应15min。然后,加入NaBH(OAc)3(520mg,2.45mmol),并将反应再搅拌16h。此后,用水和盐水洗涤混合物。有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干。将粗产物通过快速色谱、硅胶、Chx:EtOAc纯化,得到标题化合物(317mg,产率:69%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间1.55min;ESI+-MS m/z:281.0(M+1)。
步骤c标题化合物
将步骤b中获得的化合物(54mg,0.19mmol)、(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(55mg,0.29mmol)、Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)和K2CO3(53mg,0.38mmol)的DME:H2O溶液,在MW辐射下于130℃加热15min。此后,减压除去溶剂,残余物用EtOAc稀释,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干。将粗产物通过快速色谱、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(44mg,产率:66%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间2.03min;ESI+-MS m/z:348.0(M+1)。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例2-12:
/>
/>
实施例13. 7-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤a 7-((3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
从实施例1的步骤a中获得的产物(4.97g,22mmol)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(3.63g,29mmol)开始,并按照实施例1的步骤b中描述的实验方法,得到标题化合物(6.57g,产率:89%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间1.44min;ESI+-MS m/z:337.0(M+H)。
步骤b标题化合物
将步骤a中得到的化合物(80mg,0.24mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(50mg,0.26mmol)、Pd(dppf)2Cl2(17mg,0.024mmol)和Cs2CO3(232mg,0.7mmol)的二恶烷溶液,在Ar气氛下于110℃加热16h。此后,减压除去溶剂,残余物用EtOAc稀释,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干。将粗产物通过快速色谱、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(57mg,产率:59%)。
HPLC-MS(方法B):保留时间1.85min;ESI+-MS m/z:404.0(M+1)。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例14-20:
/>
/>
实施例28.6-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
步骤a 2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙腈
在-78℃下,将2.5M正丁基锂的己烷溶液(79.6mL,199mmol)缓慢加入到无水THF中。逐滴滴加无水ACN(10.5mL,199mmol),并将混合物搅拌30min。在-78℃下逐滴加入4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(15g,66.4mmol)的无水THF溶液,并将混合物在-30℃下再搅拌40min。此后,用饱和NaHCO3水溶液将该反应淬灭,减压除去溶剂,残余物用DCM稀释,并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干,得到标题化合物(21g,产率:定量)。
HPLC(方法A):保留时间1.46min;MS:185.0(M-H)。
步骤b.(E)-3-(二甲氨基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)丙烯腈
向步骤a中得到的化合物(2.48g,13.3mmol)的甲苯(60mL)溶液中,加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.65mL,20mmol)。将反应混合物在90℃下加热90min。减压除去所有挥发物,得到标题化合物(2.82g,产率:88%)。
HPLC(方法A):保留时间1.73min;MS:242.0(M+H)。
步骤c 4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺
将步骤b中得到的化合物(2.82g,11.7mmol)和水合肼(2.26mL,46.7mmol)的EtOH:H2O(8:1)(67.5mL)溶液,在80℃下加热16h。此后,减压除去溶剂,将残余物悬浮在冷水中,并过滤。将固体在45℃下真空干燥16h,得到标题化合物(1.04g,产率:40%)。
HPLC(方法A):保留时间1.23min;MS:229.0(M+H)。
步骤d 6-溴-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
将步骤c中得到的化合物(4.0g,17.5mmol)和2-溴丙二醛(2.65g,17.5mmol)的EtOH(67.5mL)溶液,在80℃下加热3h。将溶液冷却至室温,过滤悬浮液,用冷EtOH洗涤。将固体在45℃下真空干燥16h,得到标题化合物(4.09g,产率:68%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间2.11min;ESI+-MS m/z:342.8(M+1)。
步骤e三氟((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)硼酸钾
将装有4-(甲氧基甲基)哌啶(359mg,2.78mmol)和(溴甲基)三氟硼酸钾(558mg,2.78mmol)的施伦克烧瓶抽真空,并用氩气回填。加入THF:tBuOH(2:1,8mL),通过向溶液中鼓入氩气5分钟进行脱气,并将反应混合物在80℃加热过夜。真空干燥混合物,将粗产物悬浮于Et2O中,并过滤,得到标题化合物(687mg,产率:99%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间0.87min;ESI+-MS m/z:210.1(M-K)。
步骤f标题化合物
将装有步骤d中得到的化合物(80mg,0.23mmol)、步骤e中得到的化合物(84mg,0.34mmol)、Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol)、XPhos(39mg,0.8mmol)和Cs2CO3(221mg,0.68mmol)的密封管抽真空,并用氩气回填。加入二恶烷:H2O(9:1,4.5mL),通过向溶液中鼓入氩气5分钟进行脱气,并将反应混合物在110℃下搅拌过夜。真空除去溶剂,将残余物溶解在EtOAc中,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤,并在真空下浓缩。将粗产物通过快速色谱、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(31mg,产率:33%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间2.14min;ESI+-MS m/z:406.2(M+1)。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例29-35:
/>
/>
实施例36 1-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇
步骤a(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲醇
将装有实施例28的步骤d中得到的化合物(200mg,0.58mmol)、(乙酰氧基甲基)三氟硼酸钾(107mg,0.76mmol)、Pd(dba)2(50mg,0.09mmol)、RuPhos(81mg,0.17mmol)和Na2CO3(92mg,0.9mmol)的密封管抽真空,并用氩气回填。加入二恶烷:H2O(9:1,11mL),通过向溶液中鼓入氩气5分钟进行脱气,并将反应混合物在110℃下搅拌过夜。真空除去溶剂,将残余物溶解在EtOAc中,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤,并在真空下浓缩。将粗产物通过快速色谱、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(102mg,产率:59%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间1.60min;ESI+-MS m/z:295.0(M+1)。
步骤b标题化合物
将甲磺酰氯(29μL,0.37mmol)加入到步骤a中得到的化合物(100mg,0.34mmol)和TEA(61μL,0.44mmol)的ACN(10mL)溶液中,并搅拌溶液90min。此后,加入哌啶-4-醇(172mg,1.7mmol),并将混合物再搅拌2h。用饱和NaHCO3水溶液将该反应淬灭,减压除去溶剂,残余物用DCM稀释,并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并浓缩至干。将粗产物通过快速色谱、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(28mg,产率:20%)。
HPLC(方法A):保留时间1.59min;MS:378.2(M-H)。
实施例37 7-((5,7-二甲基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤a 3-溴-6-氯-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
将4-溴-1H-吡唑-5-胺(400mg,2.47mmol)和3-氯戊烷-2,4-二酮(0.28mL,2.47mmol)的EtOH(5.4mL)溶液,在80℃下加热16h。将溶液冷却至室温,并在真空下除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc中,并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并在真空下浓缩,得到标题化合物(564mg,产率:88%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间2.07Min;ESI+-MS m/z:261.8(M+1)。
步骤b 6-氯-5,7-二甲基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
从步骤a中得到的产物(50mg,0.19mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(78mg,0.28mmol)开始,并按照实施例1的步骤c中所述的实验方法,得到标题化合物(41mg,产率:65%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间2.45Min;ESI+-MS m/z:327.0(M+1)。
步骤c((2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)三氟硼酸钾
从2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(1.0g,7.86mmol)开始,并按照实施例28的步骤e中所述的实验方法,得到标题化合物(2.26g,产率:定量)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.55(s,2H),4.43(s,2H),3.40-3.42(m,2H),2.85(t,J=13.0Hz,2H),2.33-2.23(s,2H),2.16-2.09(m,2H),1.92(td,J=14.3,4.0Hz,2H)。
步骤d 7-((5,7-二甲基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
从步骤b中得到的产物(41mg,0.12mmol)和步骤c中得到的产物(74mg,0.36mmol)开始,并按照实施例28的步骤f中所述的实验方法,得到标题化合物(4mg,产率:8%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间2.38Min;ESI+-MS m/z:432.0(M+1)。
实施例38 7-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤a 7-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
从实施例37的步骤c中得到的产物(158mg,0.76mmol)和5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,0.51mmol)开始,并按照实施例28的步骤f中所述的实验方法,得到标题化合物(58mg,产率:44%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间1.25min;ESI+-MS m/z:258.2(M+1)。
步骤b标题化合物
将装有4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(61mg,0.22mmol)、步骤a中得到的化合物(58mg,0.22mmol)、CuI(17mg,0.09mmol)和Cs2CO3(147mg,0.45mmol)的密封管抽真空,并用氩气回填。加入DMF(3mL),通过向溶液中鼓入氩气5分钟进行脱气,并将反应混合物在110℃下搅拌过夜。所得混合物通过过滤,并用EtOAc洗涤。真空除去溶剂,残余物通过快速色谱法、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(31mg,产率:34%)。/>
HPLC-MS(方法A):保留时间2.06min;ESI+-MS m/z:403.0(M+1)。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例39-50:
/>
/>
实施例51.5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
步骤a((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸钾
从4-甲氧基哌啶(250mg,2.17mmol)开始,并按照实施例28的步骤e中所述的实验方法,得到标题化合物(655mg,产率:定量)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.56-3.49(m,2H),3.48-3.36and 3.35-3.33(2m,1H),3.36and 3.34(2s,3H),3.05and 2.91(2t,J=12.4and 11.9Hz,2H),2.22-1.96(m,4H),1.93-1.79and 1.72-1.49(m,2H)。
步骤b 5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
从步骤a中得到的产物(655mg,2.17mmol)和5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(366mg,1.86mmol)开始,并按照实施例28的步骤f中所述的实验方法,得到标题化合物(278mg,产率:61%)。
HPLC-MS(方法B):保留时间1.26min;ESI+-MS m/z:245.9(M+1)。
步骤c标题化合物
将(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(71mg,0.37mmol)、步骤b中得到的化合物(73mg,0.25mmol)、Cu(OAc)2(45mg,0.25mmol)和TEA(69μL,0.5mmol)的DCE溶液,在室温下搅拌16h。用饱和NaHCO3水溶液将该反应淬灭,残余物用DCM稀释,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并浓缩至干。将粗产物通过快速色谱法、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(72mg,产率:74%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间2.17min;ESI+-MS m/z:390.9(M+1)。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例52:
实施例53.3-(5-((3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶甲腈
步骤a((3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)甲基)三氟硼酸钾
从3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷(400mg,2.57mmol)开始,并按照实施例28的步骤e中所述的实验方法,得到标题化合物(829mg,产率:定量)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.72-3.62(m,4H),3.39-3.32(m,2H),3.11-2.94(m,2H),2.18-2.10(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.60(td,J=14.7,4.2Hz,2H),1.50-1.42(m,2H)。
步骤b 9-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷
从步骤a中得到的产物(609mg,2.21mmol)和5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(290mg,1.47mmol)开始,并按照实施例28的步骤f中所述的实验方法,得到标题化合物(278mg,产率:66%)。
HPLC-MS(方法B):保留时间1.25min;ESI+-MS m/z:285.9(M+1)。
步骤c标题化合物
将装有3-溴吡啶甲腈(124mg,0.68mmol)、步骤b中得到的化合物(95mg,0.33mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.023mmol)、XantPhos(39mg,0.068mmol)和Cs2CO3(147mg,0.45mmol)的密封管抽真空,并用氩气回填。加入二恶烷(5mL),通过向溶液中鼓泡氩气5分钟进行脱气,并将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将所得混合物通过过滤,并用EtOAc洗涤。将溶液用饱和NaHCO3水溶液稀释,并用EtOAc萃取两次。合并的有机部分用无水Na2SO4干燥,过滤,并浓缩至干。在真空下除去溶剂,残余物通过快速色谱、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(43mg,产率:34%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间1.69min;ESI+-MS m/z:388.2(M+1)。
该方法用于使用合适的起始材料制备实施例54-56:
/>
实施例57. 7-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤a 6-甲氧基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
将3-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(550mg,2.42mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(727mg,2.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(177mg,0.24mmol)和Cs2CO3(2.37g,7.2mmol)的二恶烷溶液,在Ar气氛下于110℃加热16h。此后,减压除去溶剂,将残余物用EtOAc稀释,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并浓缩至干。将粗产物通过快速色谱、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(437mg,产率:61%)。
HPLC-MS(方法B):保留时间1.95min;ESI+-MS m/z:294.0(M+1)。
步骤b 3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇
在0℃下将1M BBr3的DCM溶液(3.5mL,3.5mmol)加入到步骤a中得到的产物(417mg,1.42mmol)的DCM(5.5mL)溶液中,并将该溶液在40℃下搅拌4天。所得混合物用DCM稀释,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并浓缩至干。将粗产物通过快速色谱、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(347mg,产率:87%)。
HPLC-MS(方法B):保留时间1.64min;ESI+-MS m/z:280.0(M+1)。
步骤c 3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
在0℃下将1M Tf2O的DCM溶液(0.37mL,0.37mmol)加入到步骤a中得到的产物(75mg,0.27mmol)和TEA(0.056mL,0.4mmol)的DCM(5.5mL)溶液中,并将溶液搅拌90min。所得混合物用DCM稀释,并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。有机层用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤,并浓缩至干,得到标题化合物(58mg,产率:52%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间3.24min;ESI+-MS m/z:412.0(M+1)。
步骤d标题化合物
从步骤c中得到的产物(58mg,0.14mmol)和实施例29的步骤c中得到的产物(38mg,0.18mmol)开始,并按照实施例21的步骤f中所述的实验方法,得到标题化合物(6.6mg,产率:12%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间1.91min;ESI+-MS m/z:403.0(M+1)。
实施例58.7-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
步骤a 5-溴-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在0℃下将NaH(在矿物油中60%,24mg,0.6mmol)加入到5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(100mg,0.5mmol)的DMF(3.3mL)溶液中,并将悬浮液搅拌15min。此后,加入4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(171mg、0.75mmol),并将溶液在100℃下搅拌16h。所得混合物用EtOAc稀释,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤,并浓缩至干。将粗产物通过快速色谱、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(28mg,产率:16%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间2.46min;ESI+-MS m/z:342.9(M+1)。
步骤b标题化合物
从步骤a中得到的产物(28mg,0.08mmol)和实施例37的步骤c中得到的产物(22mg,0.1mmol)开始,并按照实施例28的步骤f中所述的实验方法,得到标题化合物(7.8mg,产率:24%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间2.15min;ESI+-MS m/z:283.0(M+1)。
实施例59.(1-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4,4-二基)二甲醇
方法1:
将2M的H2SO4水溶液(3.1mL,6.2mmol)加入到实施例9中得到的化合物(500mg,1.24mmol)的ACN(15mL)溶液中,并将溶液在室温下搅拌4天。所得混合物用EtOAc稀释,并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,并浓缩至干。将粗产物通过快速色谱、硅胶、DCM:MeOH纯化,得到标题化合物(166mg,产率:32%)。
HPLC-MS(方法B):保留时间1.45min;ESI+-MS m/z:422.2(M+1)。
实施例60.(4-(氯甲基)-1-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇
将2.5M HCl的EtOH溶液(0.3mL,0.75mmol)加入到实施例9中得到的产物(104mg,0.26mmol)的ACN:H2O(15:2,1.7mL)溶液中,并将溶液在室温下搅拌1h。减压除去溶剂,并通过SCX色谱法(SCX,Agilent bond柱)纯化残余物。用MeOH洗涤柱,然后将粗品溶解在最少量的MeOH中,装载到SCX柱上。该柱首先用甲醇洗脱,然后用2N NH3的甲醇溶液进行洗脱。残余物通过快速色谱法、硅胶、DCM:MeOH进一步纯化,得到标题化合物(38mg,产率:35%)。
HPLC-MS(方法A):保留时间1.99min;ESI+-MS m/z:440.0(M+1)。
生物学活性
药理学研究
本发明的目的在于提供一系列对σ1受体和/或σ2受体显示药理活性的化合物,尤其是具有以Ki表示结合的化合物,所述Ki对应于以下比例:
Ki(σ1)优选<1000nM,更优选<500nM,甚至更优选<100nM;和
Ki(σ2)优选<1000nM,更优选<500nM,甚至更优选<100nM。
人σ1受体放射性配体测定
将转染的HEK-293膜(7μg)与5nM[3H](+)-喷他佐辛在含有Tris-HCl 50mM的测定缓冲液(pH 8)中温育。通过加入10μM氟哌啶醇测量NBS(非特异性结合)。在一种浓度(1μM或10μM时的抑制百分比)或五种不同浓度下测量测试化合物的结合,以确定亲和力值(Ki)。将板在37℃下温育120分钟。在温育期过后,将反应混合物转移至MultiScreen HTS,FC板(Millipore),过滤,并用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤板3次。干燥过滤器,并使用EcoScint液体闪烁混合物在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以约40%的效率计数。
与人σ2/TMEM97受体的结合测定
将转染的HEK-293膜(15μg)与10nM[3H]-1,3-二-邻-甲苯胍(DTG)在含有Tris-HCl50mM的测定缓冲液(pH 8)中温育。通过加入10μM氟哌啶醇测量NSB(非特异性结合)。在一种浓度(1μM或10μM时的抑制百分比)或五种不同浓度下测量测试化合物的结合,以确定亲和力值(Ki)。将板在25℃下温育120分钟。在温育期过后,将反应混合物转移至MultiScreenHTS,FC板(Millipore),过滤,并用冰冷的10mM Tris-HCL(8.0)洗涤板3次。干燥过滤器,并使用EcoScint液体闪烁混合物在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以约40%的效率计数。
结果:
已经采用以下标度来表示与σ1-受体的结合(表示为Ki):
+Ki(σ1)>1000nM或抑制范围在1%与50%之间。
++500nM≤Ki(σ1)≤1000nM
+++100nM≤Ki(σ1≤500nM
++++Ki(σ1)<100nM
已经采用以下标度来表示与σ2-受体的结合(表示为Ki):
+Ki(σ2)>1000nM或抑制范围在1%与50%之间。
++500nM≤Ki(σ2)≤1000nM
+++100nM≤Ki(σ2)≤500nM
++++Ki(σ2)<100nM
实施例化合物对σ1和/或σ2受体的结合结果如表1所示:
表1
/>
/>
/>
Claims (14)
1.一种通式(I’)的化合物:
其中
W1、W2、W3、W4和W5彼此独立地表示N原子、C原子或-CH-,条件是不管它们如何定义,该环总是芳族的,如虚线所示;
R1和R2彼此独立地是氢或者直链或支链C1-C6烷基基团,或者替代性地1和R2与它们所连接的N原子一起形成饱和的杂环,所述杂环任选地含有选自N或O的另外的杂原子并且任选地被C1-C6烷基基团、卤素原子、C1-C6卤代烷基基团、-(CH2)nOR基团、芳基基团、含有至少一个选自N或O的杂原子的3至6元饱和杂环中的至少一个取代,或者替代性地,R1和R2与它们所连接的N原子一起形成饱和的螺杂环,所述螺杂环任选地含有选自O、N或S的另外的杂原子并且任选地被C1-C6烷基基团、卤素原子、C1-C6卤代烷基基团、-(CH2)nOR基团中的至少一个取代;
R是H原子或C1-C6烷基基团;
N是0或1;
R3是吡啶基基团,任选地被C1-C6烷基基团、卤素原子、C1-C6卤代烷基基团、OH基团、C1-6烷氧基基团或氰基基团取代;
R4、R4’彼此独立地是氢或者直链或支链C1-C6烷基基团;
R5和R5’彼此独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN;
R6是氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN;
其中所述式(I’)的化合物任选地呈一种立体异构体形式,优选对映异构体或非对映异构体、外消旋物或至少两种立体异构体的混合物的形式,优选地为对映异构体或非对映异构体的混合物,以任何混合比混合,或者为其相应的盐、共晶体或前药。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中:
R1和R2彼此独立地是C1-C6烷基基团,优选乙基、丙基或异丙基;或
R1和R2与它们所连接的N原子一起形成吡咯啶环;吗啉环;氧杂氮杂庚烷环;哌嗪环,任选地被氧杂环丁烷基取代;或哌啶环基团,任选地被选自苯基基团、至少一个卤素原子和-(CH2)nOR基团的基团取代;或
R1和R2与N原子一起形成氧杂-氮杂螺烷烃,优选氧杂-氮杂螺-壬烷、氧杂-氮杂螺-癸烷或氧杂-氮杂螺-十一烷。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物,其中R3是吡啶基基团,任选地被卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6烷氧基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中,R4、R4’、R5、R5’和R6是H。
5.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有通式(I)、(I’a)、(I’b)或(I’c)中的一个:
其中,R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’和R6是如前述权利要求中任一项所定义的。
6.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有通式(I):
其中,R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’和R6是如前述权利要求中任一项所定义的。
7.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物选择一下列表:
[1]6-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[2]3-(吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[3]3-(3-氟吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[4]3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[5]6-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[6]6-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[7]7-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[8]7-((3-(3-氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[9]7-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[10]8-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷;
[11]6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[12]N-乙基-N-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)乙胺;
[13]7-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[14]7-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[15]7-((3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[16]7-((3-(2-氯吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[17]7-((3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
[18]7-((3-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[19]7-((3-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[20]7-((2-甲基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[21]6-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[22]2-((3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[23]6-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[24]4-((3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷;
[25]6-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[26]9-((3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷;
[27]2-((3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[28]6-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[29]4-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)吗啉;
[30]6-((4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[31]4-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷;
[32]9-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷;
[33]2-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[34]6-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[35]6-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶;
[36]1-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇;
[37]7-((5,7-二甲基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[38]7-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[39]5-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[40]5-((4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[41]5-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[42]7-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[43]8-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷;
[44]5-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[45]9-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷;
[46]9-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷;
[47]2-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[48]9-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷;
[49]5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[50]4-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷;
[51]5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶;
[52]4-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷;
[53]3-(5-((3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)氰基吡啶;
[54]8-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷;
[55]2-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[56]2-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷;
[57]7-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[58]7-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷;
[59](1-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4,4-二基)二甲醇以及
[60](4-(氯甲基)-1-((3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇。
8.一种制备式(I)的化合物的方法,
所述方法包括使式(VI)的化合物:
与式(VII)的化合物反应:
R3B(OH)2
(VII)
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’、R6是如权利要求1所定义的,X是卤素原子。
9.一种制备式(Ia)的化合物的方法:
所述方法包括使式(XII)的化合物:
与式(XIII)的化合物反应:
其中R1、R2、R3、R5、R5’、R6是如权利要求1中所定义的,X是卤素并且Y是碱性原子。
10.权利要求1至7中任一项用作药物的化合物。
11.根据权利要求10用于治疗和/或预防σ受体介导的疾病和/或病症的化合物。
12.根据权利要求11所述用途的化合物,其中,所述σ受体是σ1受体和/或σ2受体。
13.根据权利要求12所述用途的化合物,其中,所述疾病或病症是疼痛,选自神经性疼痛、炎性疼痛和慢性疼痛或涉及触诱发痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病状,或CNS病症或疾病,自由以下组成的群组:药物和化学物质成瘾,所述药物和化学物质包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁;焦虑;注意力缺陷多动障碍(ADHD);自闭症谱系障碍;强直性昏厥;认知障碍;学习、记忆和注意力缺陷;抑郁症;脑炎;癫痫;头痛病症;失眠;闭锁综合症;脑膜炎;偏头痛;多发性硬化症(MS);脑白质营养不良;肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS);脊髓病;嗜睡症;神经退行性疾病;创伤性脑损伤;阿尔茨海默病;高歇氏病;亨廷顿病;帕金森病;妥瑞氏症候群;精神病;双相障碍;精神分裂症或妄想症。
14.一种药物组合物,包含根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、共晶体、前药或溶剂化物,以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或媒介物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP21382324 | 2021-04-16 | ||
EP21382324.8 | 2021-04-16 | ||
PCT/EP2022/059439 WO2022218856A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-04-08 | NEW PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS SIGMA LIGANDS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117561261A true CN117561261A (zh) | 2024-02-13 |
Family
ID=75581480
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280042742.3A Pending CN117561261A (zh) | 2021-04-16 | 2022-04-08 | 作为σ配体的新型吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4323363A1 (zh) |
JP (1) | JP2024514200A (zh) |
KR (1) | KR20240021758A (zh) |
CN (1) | CN117561261A (zh) |
AR (1) | AR125363A1 (zh) |
AU (1) | AU2022256725A1 (zh) |
BR (1) | BR112023021381A2 (zh) |
CA (1) | CA3215521A1 (zh) |
IL (1) | IL307766A (zh) |
MX (1) | MX2023012246A (zh) |
TW (1) | TW202304453A (zh) |
WO (1) | WO2022218856A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024105225A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Universitat De Barcelona | Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010055126A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Neurosearch A/S | Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex |
EP2733143A1 (en) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds, their preparation and use as sigma receptors ligands |
-
2022
- 2022-04-08 KR KR1020237038467A patent/KR20240021758A/ko unknown
- 2022-04-08 IL IL307766A patent/IL307766A/en unknown
- 2022-04-08 AU AU2022256725A patent/AU2022256725A1/en active Pending
- 2022-04-08 MX MX2023012246A patent/MX2023012246A/es unknown
- 2022-04-08 JP JP2023563207A patent/JP2024514200A/ja active Pending
- 2022-04-08 BR BR112023021381A patent/BR112023021381A2/pt unknown
- 2022-04-08 CN CN202280042742.3A patent/CN117561261A/zh active Pending
- 2022-04-08 CA CA3215521A patent/CA3215521A1/en active Pending
- 2022-04-08 EP EP22721381.6A patent/EP4323363A1/en active Pending
- 2022-04-08 WO PCT/EP2022/059439 patent/WO2022218856A1/en active Application Filing
- 2022-04-14 TW TW111114198A patent/TW202304453A/zh unknown
- 2022-04-18 AR ARP220100976A patent/AR125363A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2022256725A1 (en) | 2023-11-02 |
CA3215521A1 (en) | 2022-10-20 |
JP2024514200A (ja) | 2024-03-28 |
TW202304453A (zh) | 2023-02-01 |
MX2023012246A (es) | 2023-10-30 |
AR125363A1 (es) | 2023-07-12 |
IL307766A (en) | 2023-12-01 |
BR112023021381A2 (pt) | 2023-12-19 |
WO2022218856A1 (en) | 2022-10-20 |
EP4323363A1 (en) | 2024-02-21 |
KR20240021758A (ko) | 2024-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN117580830A (zh) | 作为σ配体的新型吡啶-磺酰胺衍生物 | |
JP2024510747A (ja) | シグマ配位子としての新規2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン誘導体 | |
JP2018533598A (ja) | 薬物乱用の治療および薬物中毒の治療のためのオキサ−アザスピロ化合物 | |
CN117561261A (zh) | 作为σ配体的新型吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 | |
WO2022223554A1 (en) | 1h-pyrazole derivatives as sigma ligands | |
WO2022214531A1 (en) | New (homo)piperidinyl heterocycles as sigma ligands | |
WO2022195022A1 (en) | NEW 5,6,7,8-TETRAHYDROPYRIDO[4',3':4,5] THIENO[2,3-d]PYRIMIDIN-4(3H)-ONE DERIVATIVES AS SIGMA LIGANDS | |
KR20170024026A (ko) | 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물 | |
JP2018531263A (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物 | |
JP2018531263A6 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサジアザスピロ化合物 | |
JP6337092B2 (ja) | 三環式トリアゾール系化合物 | |
US20240239781A1 (en) | 1h-pyrazole derivatives as sigma ligands | |
NZ713391B2 (en) | Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |