TW202302599A - 新５，６，７，８—四氫吡啶并［４＇，３＇：４，５］噻吩并［２，３—ｄ］嘧啶—４（３Ｈ）—酮衍生物作為西格瑪配位基 - Google Patents

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Abstract

本發明關於對西格瑪受體、尤其是西格瑪-1（σ 1）受體具有高親和力的新的5,6,7,8-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物作為西格瑪配位基、以及其製備方法、包括它們的組成物、和它們作為藥物之用途。

Description

新5,6,7,8-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物作為西格瑪配位基
本發明關於對西格瑪（sigma）受體（尤其是西格瑪-1受體（σ 1））具有高親和力的新的5,6,7,8-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物作為西格瑪配位基、以及其製備方法、包括它們的組成物、和它們作為藥物之用途。
近年來，藉由對與靶標疾病相關的蛋白質和其他生物分子的結構的更好的理解已經大大地有助於尋找新的治療劑。該等蛋白質的一個重要類別係西格瑪（σ）受體，最初於1976年在哺乳動物的中樞神經系統（central nervous system, CNS）中發現，並且最初與類鴉片物質的焦慮、致幻和心臟興奮作用相關。隨後的研究建立了σ受體結合位點與經典類鴉片受體之間的完全區別。來自σ受體的生物學和功能研究的證據已經提出，σ受體配位基在精神病和運動障礙（如肌張力障礙和遲發性運動障礙）以及與杭丁頓氏舞蹈症或妥瑞氏症相關的運動失調和帕金森氏症的治療中可以是有用的 [Walker, J. M.等人, Pharmacological Reviews [藥理學評論], (1990), 42, 355]。已經報導，習知的σ受體配位基林卡唑（rimcazole）在臨床上顯示了在精神病治療中的作用 [Snyder, S. H., Largent, B. L., J. Neuropsychiatry [神經精神病學雜誌], (1989), 1, 7]。σ結合位點對某些鴉片劑苯并嗎吩烷（benzomorphan）的右旋異構物（如(+)-SKF-10047、(+)-環佐辛和(+)-鎮痛新）並且還對一些發作性睡病治療劑（如氟派醇（haloperidol））具有優先親和力。σ受體具有兩種亞型，其最初藉由該等藥理活性藥物的立體選擇性異構物來區分。(+)-SKF-10047對西格瑪-1（σ 1）位點具有奈莫耳親和力，並且對西格瑪-2（σ 2）位點具有微莫耳親和力。氟派醇對兩種亞型具有相似的親和力。
σ 1受體在許多成年哺乳動物組織（例如中樞神經系統、卵巢、睾丸、胎盤、腎上腺、脾臟、肝臟、腎臟、胃腸道）中以及在其最早期的胚胎發育中表現，並且顯然牽涉於大量生理機能中。其對多種藥物的高親和力已經有過描述，例如對(+)-SKF-10047、(+)-鎮痛新、氟派醇和林卡唑（rimcazole），尤其是具有鎮痛、抗焦慮、抗抑鬱、抗遺忘、抗精神病和神經保護活性的習知配位基。因此，σ 1受體在與鎮痛、焦慮、成癮、健忘症、抑鬱症、精神分裂症、壓力、神經保護和精神病相關的過程中具有可能的生理作用 [Walker, J. M.等人, Pharmacological Reviews [藥理學評論], (1990), 42, 355；Kaiser, C.等人, Neurotransmissions [神經傳遞], (1991), 7 (1), 1-5；Bowen, W. D., Pharmaceutica Acta Helvetiae [瑞士藥學學報], (2000), 74, 211-218]。
σ 1受體係於1996年選殖並在20年後結晶的223個胺基酸和25 kDa的配位基調節伴護蛋白（chaperone） [Hanner, M.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. [美國國家科學院院刊] 美國, (1996), 93, 8072-8077；Su, T. P.等人, Trends Pharmacol. Sci. [藥理科學趨勢], (2010), 31, 557-566；Schmidt, H. R.等人, Nature [自然], (2016), 532, 527-530]。主要位於內質網（endoplasmic reticulum, ER）與粒線體之間稱為粒線體相關膜（mitochondria-associated membrane, MAM）的介面，它可以轉運到質膜或ER膜，並藉由調節 N-甲基-D-天冬胺酸（ N-methyl-D-aspartic, NMDA）受體和幾種離子通道來調節其他蛋白質的活性 [Monnet, F. P.等人, Eur. J. Pharmacol. [歐洲藥理學雜誌], (1990), 179, 441-445；Cheng, Z. X.等人, Exp. Neurol. [實驗神經病學], (2010), 210, 128-136]。由於σ 1R在調節疼痛相關的超敏反應和致敏現象中所起的作用，σ 1R拮抗劑也被提出用於治療神經性疼痛 [Drews, E.等人, Pain [疼痛], 2009, 145, 269-270；De la Puente, B.等人, Pain [疼痛] (2009) ,145, 294-303；Díaz, J. L.等人, J. Med. Chem. [藥物化學雜誌], (2012), 55, 8211-8224；Romero等人, Brit. J. Pharm. [英國藥物雜誌], (2012), 166, 2289-2306；Merlos, M.等人, Adv. Exp. Med. Biol. [實驗醫學與生物學進展], (2017), 964, 85-107]。此外，習知σ 1受體可調節類鴉片類鎮痛作用，並且μ-類鴉片類藥物與σ 1受體之間的關係已被證明涉及直接的物理相互作用，這解釋了為什麼σ 1受體拮抗劑增強類鴉片類藥物的抗傷害作用而不增加它們的副作用 [Chien, C. C.等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. [藥理學與實驗療法雜誌], (1994), 271, 1583-1590；King, M. 等人, Eur. J. Pharmacol. [歐洲藥理學雜誌], (1997), 331, R5-6；Kim, F. J.等人, Mol. Pharmacol. [分子藥理學], (2010), 77, 695-703; Zamanillo, D.等人, Eur. J. Pharmacol. [歐洲藥理學雜誌], (2013), 716, 78-93]。
σ 2受體最初藉由放射性配位基結合被鑒定為對二鄰甲苯基胍（di- o-tolylguanidine, DTG）和氟派醇具有高親和力的位點 [Hellewell, S. B.等人, Brain Res .[腦研究] ,(1990), 527, 244-253]。20年後，孕酮受體膜組分1（progesterone receptor membrane component 1, PGRMC1）係一種直接與血紅素結合並調節脂質和藥物代謝以及激素信號傳導的細胞色素相關蛋白，被提議作為σ 2R結合位點所在的複合物 [Xu, J.等人, Nat. Commun. [自然通訊], (2011), 2, 380]。最後，在2017年，σ 2R亞型被純化並鑒定為跨膜蛋白97（transmembrane protein-97, TMEM97），這係內質網駐留分子，由於其與溶酶體尼曼-匹克（Niemann-Pick）膽固醇轉運蛋白1型（Niemann-Pick cholesterol transporter type 1, NPC1）相關，因此與膽固醇穩態有關 [Alon, A.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. [美國國家科學院院刊] 美國, (2017), 114, 7160-7165；Ebrahimi-Fakhari, D.等人, Human Molecular Genetics [人類分子遺傳學] ,(2016), 25 ,3588-3599]。σ 2受體在膽固醇途徑中的作用自20世紀90年代就已為人所知，並且Mach等人最近發表的研究：關於藉由形成LDLR、PGRMC1與TMEM97之間的三元複合物來調節LDL的運輸和內化加強了這種聯繫 [Moebius, F. F.等人, Trends Pharmacol. Sci. [藥理科學趨勢], (1997) ,18, 67-70；Riad, A.等人, Sci. Rep. [科技報告], (2018), 8, 16845]。
σ 2R/TMEM97，以前也稱為腦膜瘤相關蛋白MAC30，在各種正常和患病的人類組織中表現，並且在某些腫瘤中上調且在其他腫瘤中下調，表明這種蛋白在人類惡性腫瘤中起著獨特的作用。σ 2受體的選殖證實了其在上皮癌、大腸直腸癌、卵巢癌、肺癌和乳癌中的過度表現 [Moparthi, S. B.等人, Int. J. Oncol. [國際腫瘤學雜誌] ,(2007), 30, 91-95；Yan, B. Y.等人, Chemotherapy [化學療法], (2010), 56, 424-428；Zhao, Z. R.; Chemotherapy [化學療法], (2011), 57, 394-401；Ding, H.等人, Asian Pac. J. Cancer Prev. [亞太癌症防治雜誌], (2016), 17, 2705-2710]。σ 2R/TMEM97具有18-21.5 kDa的分子量，並且其序列預測具有胞質N和C末端的四個跨膜區蛋白 [Hellewell, S. B.等人, Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect. [亞太癌症防治雜誌], (1994), 268, 9-18]。σ 2受體的潛在訊息傳導尚不清楚，但它似乎調節Ca 2+和K +通道，並與半胱天冬酶、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）和哺乳動物雷帕黴素靶蛋白mTOR信號傳導途徑相互作用 [Vilner, B. J.等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. [藥理學與實驗療法雜誌], (2000), 292, 900-911；Wilke, R. A.等人, J. Biol. Chem. [生物化學雜誌], (1999), 274, 18387-18392；Huang, Y.-S.等人, Med. Res. Rev. [醫學研究評論], (2014), 34, 532-566]。該等發現將藉由溶酶體功能障礙、活性含氧物（reactive oxygen species, ROS）產生和半胱天冬酶依賴性事件來解釋一些σ 2配位基的凋亡效應 [Ostenfeld, M. S.等人, Autophagy [自噬], (2008), 4, 487-499；Hornick, J. R.等人, J. Exp. Clin. Cancer Res. [實驗與臨床癌症研究雜誌], (2012), 31, 41；Zeng, C.等人, Br. J. Cancer [英國癌症雜誌], (2012), 106, 693-701；Pati, M. L.等人, BMC Cancer [BMC癌症], (2017), 17, 51]。
σ 2受體也參與多巴胺能傳遞、小膠質細胞活化和神經保護 [Guo, L.等人, Curr. Med. Chem. [當代醫學化學進展] (2015), 22, 989-1003]。Terada等人於2018年發表的σ 2配位基增強PC12細胞中神經生長因子（nerve growth factor, NGF）誘導的神經突增生 [Terada, K.等人, Plos One, (2018), 13, e0209250]。σ 2受體在澱粉樣蛋白β (amyloid β, Aβ)誘導的突觸毒性中起關鍵作用，並且阻斷Aβ寡聚體與σ 2受體的相互作用的σ 2受體配位基已被證明具有神經保護作用 [Izzo, N. J.等人, Plos One, (2014), 9, e111899]。σ 2受體調節劑改善阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease, AD）的轉基因小鼠模型和兩種小鼠創傷性腦損傷模型的認知表現，並且還可以藉由增強神經膠質細胞存活、阻斷缺血誘導的神經膠質細胞活化來減少缺血性中風損傷，以及減少亞硝化壓力 [Katnik, C.等人, J. Neurochem. [神經化學雜誌], (2016), 139, 497-509；Yi, B.等人, J. Neurochem. [神經化學雜誌], (2017), 140, 561-575；Vázquez-Rosa, E.等人, ACS Chem. Neurosci. [美國化學會化學神經科學], (2019), 10, 1595-1602]。σ 2受體與精神分裂症等其他神經障礙有關 [Harvey, P.D.等人, Schizophrenia Research [精神分裂症研究] (2020), 215, 352-356]，酗酒 [Scott, L. L.等人, Neuropsychopharmacology [神經心理藥物學], (2018), 43, 1867-1875]，以及疼痛 [Sahn, J. J. 等人, ACS Chem. Neurosci. [美國化學會化學神經科學], (2017), 8, 1801-1811]。σ 2配位基降苯并嗎吩烷UKH-1114減輕了神經病性疼痛的保留性神經損傷（spared nerve injury, SNI）小鼠模型中的機械超敏反應，這種作用可以藉由σ 2R/TMEM97基因在涉及疼痛的結構如背根神經節（dorsal root ganglion, DRG）中的優先表現來解釋。
σ 2受體需要兩個酸性基團（Asp29、Asp56）來進行配位基結合，類似於需要Asp126和Glu172的σ 1R。如果比較σ 1R和σ 2R的胺基酸序列，它們的結合位點可能具有相似性，但不一定具有其他結構相似性。與σ 1R一樣，σ 2受體與廣泛的信號傳導蛋白、受體和通道相互作用，但σ 2受體是否具有主要的結構活性或調節活性的問題仍有待回答。自Perregaard等人於1995年合成西拉美新（Siramesine）和吲哚類似物以來 [Perregaard, J.等人, J. Med. Chem. [藥物化學雜誌], (1995), 38, 1998-2008]，已經開發了幾類σ 2受體配位基：托品烷 [Bowen, W. D.等人, Eur. J. Pharmacol. [歐洲藥理學雜誌], (1995), 278, 257-260]，苯并嗎吩烷 [Sahn, J. J.等人, ACS Med. Chem. Lett. [美國化學會藥物化學通訊], (2017), 8, 455-460]，四氫異喹啉類 [Sun,Y.-T.等人, Eur. J. Med. Chem. [歐洲藥物化學雜誌], (2018), 147, 227-237]或異吲哚啉 [Grundmana, M.等人, Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions [阿爾茨海默癡呆：轉化研究和臨床干預], (2019), 5, 20-26]等，[Berardi, F.等人, J. Med. Chem. [藥物化學雜誌], (2004), 47, 2308-2317]。許多該等配位基對血清素源性的受體缺乏選擇性，但主要是難以達到對σ 1的高選擇性。有幾種σ 1選擇性配位基可用，但相對於σ 1，對σ 2具有高選擇性的配位基相對稀缺。σ 2受體研究的一個重大挑戰係高度σ 2選擇性配位基的缺乏。
考慮到σ受體的促效劑或拮抗劑的潛在治療應用，已經進行了大量的努力來發現選擇性配位基。因此，先前技術已經揭露了不同的σ受體配位基，如上所述。
然而，仍然需要找到具有針對σ受體的藥理活性的化合物，該化合物係有效的和具有選擇性的和/或具有良好的「可藥性（drugability）」性質，即與給予、分佈、代謝和排泄相關的良好藥物性質。
出人意料地，已觀察到具有通式 (I) 之新的5,6,7,8-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物對σ受體，特別是對σ 1顯示出選擇性親和力。因此，該等化合物特別適合作為用於預防和/或治療與σ受體相關的障礙或疾病的藥物中的藥理學活性劑。
本發明揭露了對σ受體具有高親和力的新穎化合物，該等化合物可以用於σ相關障礙或疾病的治療。特別地，本發明之化合物可用於治療疼痛和疼痛相關的障礙和/或CNS（中樞神經系統）障礙。
本發明在主要方面關於具有式 (I) 之化合物，
Figure 02_image001
(I)其中R 1、R 2和R 3係如以下具體實施方式中所定義的。
本發明之另一個方面關於用於製備具有式 (I) 之化合物之方法。
包含具有式 (I) 之化合物的藥物組成物也是本發明之方面。
最後，本發明之一個方面係具有式 (I) 之化合物用於治療，並且更具體地用於治療疼痛和疼痛相關的病狀和/或CNS（中樞神經系統）障礙。
本發明關於一類化合物，特別地關於5,6,7,8-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其顯示對σ受體的藥理學活性，因此藉由提供此類化合物解決了識別替代或改善的疼痛和/或CNS治療的上述問題。
申請人已經發現，藉由使用與σ受體結合的化合物，可以出人意料地解決提供用於治療疼痛和疼痛相關的障礙和/或CNS（中樞神經系統）障礙的新的有效和替代解決方案的問題。
在第一方面，本發明關於具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I)其中： R 1 係視需要被一個或多個 R 1a 取代基取代的芳基基團； R 1a 係氫原子；鹵素原子；支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團；-CN；-OR’，其中R’係氫或未取代的C 1-6烷基；或包含一個或多個選自N、O或S的雜原子的視需要取代的雜環基基團。 R 2 係支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團；或C 1-6鹵代烷基基團； R 3 係氫原子；或支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團； 條件係當 R 1 係未取代的苯基基團時， R 3 不是未取代的甲基；並且條件係當 R 3 係氫原子時， R 1 不是被吡唑基取代的苯基基團； 其中該具有式 (I) 之化合物視需要呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋物的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、其共結晶或前驅藥、或其對應的溶劑化物的形式。
除非另有說明，否則本發明之化合物還意在包括同位素標記的形式，即，僅在一個或多個同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代至少一個氫原子，或用 13C-或 14C-富集的碳替代至少一個碳，或用 15N-富集的氮替代至少一個氮之外，具有本發明結構的化合物在本發明之範圍內。
具有通式 (I) 之化合物或其鹽或溶劑化物較佳的是呈藥學上可接受的形式或實質上純的形式。藥學上可接受的形式尤其意指除了正常藥物添加劑如稀釋劑和載體之外具有藥學上可接受的純度水準，並且不包括在正常劑量水準下被認為有毒性的物質。藥物物質的純度水準較佳的是高於50%，更較佳的是高於70%，最較佳的是高於90%。在一個較佳的實施方式中，具有式 (I) 之化合物、或其鹽、溶劑化物或前驅藥的純度水準高於95%。
為了清楚起見，表述「根據式 (I) 之化合物，其中R 1、R 1a、R 2和R 3係如以下具體實施方式中所定義的」將（就像表述「如申請專利範圍中所定義的具有式 (I) 之化合物）係指「根據式 (I) 之化合物」，其中應用各取代基R 1等的定義（也來自所引用之申請專利範圍）。
為了清楚起見，在本說明書中描述並提及具有式 (I) 之化合物的所有基團和定義也適用於所有合成中間體。
本發明中提到的「鹵素」或「鹵代」表示氟、氯、溴或碘。當術語「鹵代」與其他取代基組合時，例如與「C 1-6鹵代烷基」或「C 1-6鹵代烷氧基」，這意味著烷基或烷氧基基團可分別含有至少一個鹵素原子。
如本發明中所提及的「C 1-6烷基」係飽和脂肪族基團。它們可以是非支鏈的（直鏈的）或支鏈的並且視需要被取代。如本發明中所表述的C 1-6-烷基係指1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基基團。根據本發明之較佳的烷基基團包括但不限於甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基。最較佳的烷基基團係C 1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。如本發明中所定義的烷基基團視需要被獨立地選自鹵素、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團的取代基單取代或多取代。
如本發明中所提及的「C 1-6烷氧基」應理解為係指經由氧鍵附接至分子其餘部分的如上定義的烷基基團。烷氧基的實施例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或三級丁氧基。
如本發明中所提及的「C 3-6環烷基」應理解為係指具有從3至6個碳原子的飽和和不飽和（但不是芳香族的）環狀烴，該等碳原子可視需要係未取代的、單取代的或多取代的。環烷基基團的實施例較佳的是包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基。如本發明中所定義的環烷基基團視需要被獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團的取代基單取代或多取代。
如本發明中所定義的環烷基烷基基團（group/radical）C 1-6包含1至6個原子的支鏈或非支鏈的、視需要至少單取代的烷基鏈，該烷基鏈與如上所定義的環烷基鍵合。環烷基烷基基團藉由烷基鏈與分子鍵合。較佳的環烷基烷基基團係環丙基甲基基團或環戊基丙基基團，其中烷基鏈視需要係支鏈的或取代的。根據本發明，環烷基烷基基團的較佳的取代基獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團。
雜環基基團或基團（在下文也稱為雜環基）被理解為意指4至18員單環或稠合多環的雜環的環系統，其中至少一個飽和或不飽和的環在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子。雜環基團也可以被取代一次或若干次。
如本文所理解的，雜環基內的子群包括雜芳基和非芳香族雜環基。 -     雜芳基（等同於雜芳香族基團或芳香族雜環基）係具有一個或多個環的芳香族5至18員單環或稠合多環的雜環的環系統，其中至少一個芳香族環在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子；較佳的是，它係具有一個或兩個環的5至18員單環或稠合多環芳香族的雜環的環系統，其中至少一個芳香族環在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子；更較佳的是，其選自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡𠯤、喹啉、異喹啉、酞𠯤、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、㗁唑、㗁二唑、噻吩和苯并咪唑； -     非芳香族雜環基係具有一個或多個環的4至18員單環或稠合多環的雜環的環系統，其中至少一個環（這個（或該等）環則不是芳香族的）在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子；較佳的是其係具有一個或兩個環的4至18員單環或稠合多環的雜環的環系統，其中一個或兩個環（這一個或兩個環則不是芳香族的）在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子，更較佳的是其選自氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、奧沙西泮、吡咯啶、哌啶、哌𠯤、四氫哌喃、𠰌啉、吲哚啉、側氧基吡咯啶、苯并二㗁𠮿，尤其是哌𠯤、苯并二㗁𠮿、𠰌啉、四氫哌喃、哌啶、側氧基吡咯啶和吡咯啶。
較佳的是，在本發明之上下文中，雜環基被定義為具有一個或多個飽和或不飽和環的4至18員單環或稠合多環的環系統，其中至少一個環在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子。較佳的是，它係具有一個或兩個飽和或不飽和環的4至18員單環或稠合多環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有選自由氮、氧和硫組成之群組的一個或多個雜原子。更較佳的是，它係包含一個氮原子和視需要選自氮和氧的第二個雜原子的4至12員單環或雙環的雜環基環系統。在本發明之另一個較佳的實施方式中，所述雜環基係取代的單環或雙環的雜環基環系統。
雜環基的較佳的實施例包括氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、奧沙西泮、吡咯啶、咪唑、㗁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌𠯤、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、𠰌啉、二氫吲哚、呋喃、三唑、異㗁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡𠯤、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、酞𠯤、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并㗁唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧戊環、苯并二㗁𠮿、咔唑和喹唑啉、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷、八氫吡咯并[3,4- c]吡咯，尤其是吡啶、哌𠯤、吡𠯤、吲唑、苯并二㗁𠮿、噻唑、苯并噻唑、𠰌啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3- b]吡啶，苯并㗁唑，側氧基吡咯啶、嘧啶、氧雜環丁烷、吡咯啶、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷和2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷。
含 N雜環基係具有一個或多個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有氮和視需要一個或多個另外的雜原子，該等雜原子選自由以下組成之群組：氮、氧和/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有氮和視需要一個或多個另外的雜原子，該等雜原子選自由以下組成之群組：氮、氧和/或硫，更較佳的是選自氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、奧沙西泮、吡咯啶、咪唑、㗁二唑、四唑、氮雜環丁烷、吡啶、嘧啶、哌啶、哌𠯤、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、𠰌啉、吲哚啉、三唑、異㗁唑、吡唑、吡咯、吡𠯤、吡咯并[2,3- b]吡啶、喹啉、喹啉酮、異喹啉、四氫噻吩并吡啶、酞𠯤、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并㗁唑側氧基吡咯啶、咔唑、噻唑、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷或八氫吡咯并[3,4- c]吡咯。
關於芳香族雜環基（雜芳基）、非芳香族雜環基、芳基和環烷基，當環系統同時落入上述環定義的兩個或更多個內時，那麼如果至少一個芳香族環含有雜原子，首先環系統被定義為芳香族雜環基（雜芳基）。如果芳香族環沒有含有雜原子，那麼如果至少一個非芳香族環含有雜原子，該環系統被定義為非芳香族雜環基。如果非芳香族環沒有包含雜原子，那麼如果它含有至少一個芳基環，該環系統被定義為芳基。如果不存在芳基，那麼如果存在至少一個非芳香族環烴，該環系統被定義為環烷基。
如本發明中所提及的「雜環烷基」應理解為係指飽和和不飽和的（但不是芳香族的）、通常為5或6員的環狀烴，該等環狀烴可以視需要係未取代的、單取代的或多取代的並且在其結構中具有至少一個選自N、O或S的雜原子。雜環烷基基團的實施例較佳的是包括但不限於吡咯啉、吡咯啶、吡唑啉、氮丙啶、氮雜環丁烷、四氫吡咯、環氧乙烷、氧雜環丁烷、二氧雜環丁烷、四氫哌喃、四氫呋喃、二㗁𠮿、二氧戊環、㗁唑烷、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、氮雜環庚烷或二氮雜環庚烷。如本發明中所定義的雜環烷基基團視需要被獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團的取代基單取代或多取代。更較佳的是，在本發明之上下文中的雜環烷基係視需要被至少單取代的5或6員環系統。
如本發明中所定義的雜環烷基烷基基團C 1-6包含1至6個原子的直鏈或支鏈的、視需要至少單取代的烷基鏈，該烷基鏈與如上所定義的環烷基鍵合。雜環烷基烷基基團藉由烷基鏈與分子鍵合。較佳的雜環烷基烷基基團係哌啶乙基基團或哌𠯤基甲基基團，其中烷基鏈視需要係支鏈的或取代的。根據本發明，環烷基烷基基團的較佳的取代基獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團。
如本發明中所提及的「芳基」應理解為係指具有至少一個芳香族環但甚至在該等環的僅一個中也無雜原子的環系統。該等芳基基團可以視需要被獨立地選自鹵素原子、-CN、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、雜環基基團和羥基基團的取代基單取代或多取代。芳基基團的較佳的實施例包括但不限於苯基、萘基、熒蒽基（fluoranthenyl）、茀基、四氫萘基（tetralinyl）、二氫茚基或蒽基，如果無另外限定，則該等基團可視需要被單取代或多取代。更較佳的是，在本發明之上下文中，芳基係視需要被至少單取代或多取代的6員環系統。
如本發明中所定義的芳烷基基團C 1-6包含1至6個碳原子的非支鏈或支鏈的、視需要至少單取代的烷基鏈，該烷基鏈與如上所定義的芳基鍵合。芳烷基基團藉由烷基鏈與分子鍵合。較佳的芳烷基基團係苄基基團或苯乙基基團，其中烷基鏈視需要係支鏈的或取代的。根據本發明，芳烷基基團的較佳的取代基獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團。
如本發明中所提及的「雜芳基」應理解為係指雜環環系統，其具有至少一個芳香族環並且含有一個或多個選自由N、O或S組成之群組的雜原子，且可視需要被獨立地選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團。雜芳基的較佳的實施例包括但不限於呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤、喹啉、異喹啉、酞𠯤、三唑、吡唑、異㗁唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧雜環戊烷（benzodioxolane）、苯并二氧雜環己烷（benzodioxane）、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。更較佳的是，在本發明之上下文中的雜芳基係視需要被至少單取代的5或6員環系統。
如本發明中所定義的雜芳基烷基基團C 1-6包含1至6個碳原子的直鏈或支鏈的、視需要至少單取代的烷基鏈，該烷基鏈與如上所定義的雜芳基基團鍵合。雜芳基烷基基團藉由烷基鏈與分子鍵合。較佳的雜芳基烷基基團係吡啶基甲基基團，其中烷基鏈視需要係支鏈的或取代的。根據本發明，雜芳基烷基基團的較佳的取代基獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團。
根據本發明之術語「稠合的」係指環或環系統附接至另一個環或環系統，由此術語「環狀的」或「成環的」也被本發明所屬技術領域中具有通常知識者用來表示這一種附接。
根據本發明之術語「環系」係指由所連接的原子的至少一個環組成的系統，而且還包括所連接的原子的兩個或更多個環接合的系統，其中「接合」意指各自的環共用一個（如螺環結構）、兩個或更多個原子，該等原子係兩個接合的環的一個或多個成員。因此定義的「環系統」包含飽和的、不飽和的或芳香族碳環，其視需要含有至少一個作為環成員的雜原子並且視需要被至少單取代，並且可以與其他碳環環系統（例如芳基基團、雜芳基基團、環烷基基團等）接合。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者還使用術語「縮合的（condensed）」、「帶環的（annulated）」或「成環的（annelated）」來指定這種接合。
脫離基係在異裂（heterolytic bond cleavage）中保持鍵的電子對的基團。合適的脫離基係本發明所屬技術領域所熟知的，並且包括Cl、Br、I和-O-SO 2R 14，其中R 14係F、C 1-4-烷基、C 1-4-鹵代烷基或視需要取代的苯基。較佳的脫離基係Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、全氟丁磺酸根和氟磺酸根。
「保護基團」係以化學方式引入分子中以避免來自該分子的某些官能基團在隨後的反應中發生不期望的反應的基團。保護基團尤其用於化學反應中以獲得化學選擇性。在本發明之上下文中較佳的保護基團係Boc（三級丁氧基羰基( tert-butoxycarbonyl)）或Teoc（2-(三甲基矽基)乙氧基羰基(2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl)）。
術語「鹽」應被理解為係指根據本發明之活性化合物的任何以下形式，其中該物質呈離子形式或帶有電荷，並與反離子（陽離子或陰離子）偶合。該定義特別包括生理學上可接受的鹽，該術語必須被理解為等同於「藥學上可接受的鹽」。
在本發明之上下文中，術語「藥學上可接受的鹽」係指當以適當的方式用於治療時，特別是在人類和/或哺乳動物中應用或使用時，生理上耐受的任何鹽（通常意味著它係無毒的，特別是由於反離子）。該定義在本發明之上下文中具體包括由生理上耐受的酸形成的鹽，即，特定活性化合物與生理上耐受的有機或無機酸的鹽 - 特別是用於人和/或哺乳動物時。這種類型的鹽的實施例係由以下物質形成的那些鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、苦杏仁酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。此外，藥學上可接受的鹽可以由生理學上耐受的陽離子（較佳的是無機的）形成，特別是當用於人和/或哺乳動物時。鹼金屬和鹼土金屬的鹽係特別較佳的，以及由銨陽離子（NH 4 +）形成的鹽。較佳的鹽係由（單）或（二）鈉、（單）或（二）鉀、鎂或鈣形成的鹽。該等生理學上可接受的鹽也可以由陰離子或酸形成，並且在本發明之上下文中，應理解為由以下物質形成的鹽：至少一種根據本發明使用的化合物 - 通常是質子化的，例如在氮氣中 - 例如陽離子；以及至少一種生理學上耐受的陰離子，特別是當用於人和/或哺乳動物時。
本發明之化合物可以結晶形式或無定形形式存在。
作為根據上文定義的式 (I) 之化合物的溶劑化物的任何化合物應理解為也被包括在本發明之範圍內。溶劑化作用之方法在本發明所屬技術領域中通常是習知的。合適的溶劑化物係藥學上可接受的溶劑化物。術語「溶劑化物」應被理解為係指根據本發明之活性化合物的任何以下形式，其中該化合物已經經由非共價結合附接至另一個分子（最可能是極性溶劑），特別是包括水合物和醇化物，像甲醇化物或乙醇化物。
術語「共結晶」應理解為包含特定活性化合物和至少一種附加組分（通常是共結晶形成劑）的結晶材料，並且其中至少兩種組分藉由弱相互作用結合在一起。弱相互作用被定義為既不是離子也不是共價的相互作用，並且包括例如：氫鍵、凡得瓦力和π-π相互作用。
術語「前驅藥」以其最廣泛的含義使用，並且涵蓋在體內轉化為本發明化合物的那些衍生物。此類衍生物容易被本發明所屬技術領域中具有通常知識者想到，並且根據分子中存在的官能基，此類衍生物包括但不限於本發明之化合物的以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、胺基甲酸酯和醯胺。生產給定作用化合物的前驅藥的眾所周知之方法的實施例係本發明所屬技術領域中具有通常知識者習知的，並且可以例如在以下文獻中找到：Krogsgaard-Larsen等人，「Textbook of Drug design and Discovery[藥物設計和發現教科書]」，Taylor & Francis[泰勒與法蘭西斯出版社]，（2002年4月）。
作為具有通式 (I) 之化合物的前驅藥的任何化合物均在本發明之範圍內。特別有利的前驅藥係當將此類化合物施用給患者時增加本發明化合物的生體可用率（例如，藉由使口服施用的化合物更容易被吸收到血液中）的那些，或者相對於母體物質增強母體化合物向生物隔室（例如，腦或淋巴系統）遞送的那些。
作為根據本發明之化合物（像根據上文定義的式 (I) 的化合物）的 N-氧化物的任何化合物應理解為也被包括在本發明之範圍內。
具有式 (I) 之化合物及其鹽或溶劑化物較佳的是處於藥學上可接受的形式或實質上純的形式。藥學上可接受的純的形式尤其意指除了正常藥物添加劑如稀釋劑和載體之外具有藥學上可接受的純度水準，並且不包括在正常劑量水準下被認為有毒性的物質。藥物物質的純度水準較佳的是高於50%，更較佳的是高於70%，最較佳的是高於90%。在較佳的實施方式中，係高於95%的具有式 (I) 之化合物或其鹽。這也適用於其溶劑化物或前驅藥。
除非另有定義，上述所有可以被取代或未被取代的基團可以在一個或多個可用位置被一個或多個合適的基團取代，例如鹵素，較佳的是Cl或F；OR’、=O、SR’、SOR’、SO 2R’、OSO 2R’、OSO 3R’、NO 2、NHR’、NR’R’’、=N-R’、N(R’)COR’、N(COR’) 2、N(R’)SO 2R’、N(R’)C(=NR’)N(R’)R’、N 3、CN、鹵素、COR’、COOR’、OCOR’、OCOOR’、OCONHR’、OCONR’R’’、CONHR’、CONR’R’’、CON(R’)OR’、CON(R’)SO 2R’、PO(OR’) 2、PO(OR’)R’、PO(OR’)(N(R’)R’)、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、芳基和雜環基基團，其中R’和R’’基團各自獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、芳基和雜環基基團。當此類基團本身被取代時，取代基可以選自上述列表。
在本發明之特定且較佳的實施方式中， R 1 係芳基基團，其係未取代的或視需要被一個或多個選自以下的 R 1a 基團取代：鹵素原子；支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團；-CN；-OR’，其中R’係氫或未取代的C 1-6烷基；以及包含一個或多個選自N、O或S的雜原子的視需要取代的雜環基基團。
在甚至更較佳的實施方式中， R 1 係未取代的或視需要被一個或多個獨立地選自以下的 R 1a 基團取代的苯基基團：Cl、F、支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團、-CN、-OR’（其中R’係未取代的C 1-6烷基），和視需要被C 1-6烷基基團取代的㗁二唑基團。
在仍更較佳的實施方式中， R 1 係未取代的或視需要被一個或多個獨立地選自Cl和F的 R 1a 基團取代的苯基基團。
在本發明之另一個特定且較佳的實施方式中， R 2 係支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團；或C 1-6鹵代烷基基團。
在仍更較佳的實施方式中， R 2 係甲基；乙基；異丙基；或三氟甲基。
本發明之又另一個特定且較佳的實施方式係其中 R 3 係氫或非支鏈的C 1-6烷基基團。
在甚至更較佳的實施方式中， R 3 係氫。
本發明之另一個特定且更較佳的實施方式包含具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I)其中： R 1 係未取代的或視需要被一個或多個 R 1a 基團取代的芳基基團； R 1a 係氫原子；鹵素原子；支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團；-CN；-OR’，其中R’係氫或未取代的C 1-6烷基基團；以及包含一個或多個選自N、O或S的雜原子的視需要取代的雜環基基團； R 2 係支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團；或C 1-6鹵代烷基基團； R 3 係氫原子；或支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團； 條件係當 R 1 係未取代的苯基時， R 3 不是未取代的甲基基團；並且條件係當 R 3 係氫時， R 1 不是被吡唑取代的苯基； 其中該具有式 (I) 之化合物視需要呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋物的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、其共結晶或前驅藥、或其對應的溶劑化物的形式。
本發明之仍更特定且較佳的實施方式包含具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I)其中： R 1 係未取代的或視需要被一個或多個 R 1a 基團取代的苯基基團； R 1a 係F、Cl、支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團、-CN、-OR’（其中R’係未取代的C 1-6烷基基團）、和視需要取代的㗁二唑基團（較佳的是視需要被C 1-6烷基基團取代）； R 2 係甲基、乙基、異丙基、或三氟甲基； R 3 係氫、甲基或乙基； 條件係當 R 1 係未取代的苯基時， R 3 不是未取代的甲基基團； 其中該具有式 (I) 之化合物視需要呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋物的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、其共結晶或前驅藥、或其對應的溶劑化物的形式。
本發明之特別較佳的實施方式由具有子式 (Ia) 、 (Ib)或 (Ic)的式 (I) 之化合物表示：
Figure 02_image005
其中 R 1 、 R 1a 、 R 2 和 R 3 係如具體實施方式和申請專利範圍中所定義的；條件係當 R 1 係未取代的苯基基團時， R 3 不是未取代的甲基基團；並且條件係當 R 3 係氫時， R 1 不是被吡唑基取代的苯基基團； 由上述式 (I)、(Ia)、(Ib) 或 (Ic) 表示的本發明之化合物可以包括鏡像異構物（取決於手性中心的存在）或異構物（取決於雙鍵的存在）（例如，Z、E）。單一立體異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物落入本發明之範圍內。
本發明之較佳的化合物選自： [1]( R)-3-(1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(1-Phenylethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin- 4(3 H)-one)； [2] S)-3-(1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮( S)-3-(1-Phenylethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin- 4(3 H)-one)； [3]( R)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(1-(4-Fluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-4(3 H)-one)； [4]( S)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( S)-3-(1-(4-Fluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-4(3 H)-one)； [5]( R)-3-(1-苯丙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(1-Phenylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-4(3 H)-one)； [6]( S)-3-(1-苯丙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( S)-3-(1-Phenylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-4(3 H)-one)； [7]( S)-3-(2,2,2-三氟-1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( S)-3-(2,2,2-Trifluoro-1-phenylethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno [2,3- d]pyrimidin-4(3 H)-one)； [8]( R)-3-(2,2,2-三氟-1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(2,2,2-Trifluoro-1-phenylethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno [2,3- d]pyrimidin-4(3 H)-one)； [9]( R)-3-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3H)-酮(( R)-3-(1-(3,4-Difluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno [2,3- d]pyrimidin-4(3H)-one)； [10]( R)-3-(1-(2-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(1-(2-Fluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-4(3 H)-one)； [11]( R)-3-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(1-(3,5-Difluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno [2,3- d]pyrimidin-4(3 H)-one)； [12]( R)-3-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(1-(2,4-Difluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno [2,3- d]pyrimidin-4(3 H)-one)； [13]( R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(1-(4-Chlorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-4(3 H)-one)； [14]( R)-3-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈(( R)-3-(1-(4-Oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin- 3(4 H)-yl)ethyl)benzonitrile)； [15]( R)-4-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈(( R)-4-(1-(4-Oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin- 3(4 H)-yl)ethyl)benzonitrile)； [16]( R)-3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(1-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno [2,3- d]pyrimidin-4(3 H)-one)； [17]( R)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(1-(4-Fluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3',4':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-4(3 H)-one)； [18]( R)-3-(2-甲基-1-苯丙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(2-Methyl-1-phenylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-4(3 H)-one)； [19]( S)-2-氟-4-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈(( S)-2-Fluoro-4-(1-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-3(4 H)-yl)ethyl)benzonitrile)； [20]( R)-2-氟-4-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈(( R)-2-Fluoro-4-(1-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-3(4 H)-yl)ethyl)benzonitrile)； [21]( R)-7-乙基-3-(1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-7-Ethyl-3-(1-phenylethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-4(3 H)-one)； [22]( S)-7-乙基-3-(1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( S)-7-Ethyl-3-(1-phenylethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-4(3 H)-one)； [23]3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(3-(1-(4-Fluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3- d] pyrimidin-4(3 H)-one)； [24]3-(1-(4-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(3-(1-(4-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4',3':4,5]thieno[2,3- d]pyrimidin-4(3 H)-one)； [25]( S)-3-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( S)-3-(1-(2-Chloro-4-fluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5] thieno[2,3- d]pyrimidin-4(3 H)-one)； [26]( R)-3-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(1-(2-Chloro-4-fluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5] thieno[2,3- d]pyrimidin-4(3 H)-one)； [27]( S)-3-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( S)-3-(1-(3-Chloro-5-fluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5] thieno[2,3- d]pyrimidin-4(3 H)-one)； [28]( R)-3-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( R)-3-(1-(3-Chloro-5-fluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5] thieno[2,3- d]pyrimidin-4(3 H)-one) [29]( S)-3-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮(( S)-3-(1-(5-Chloro-2-fluorophenyl)ethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5] thieno[2,3- d]pyrimidin-4(3 H)-one)；和 [30]( R)-3-氟-5-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈(( R)-3-Fluoro-5-(1-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d] pyrimidin-3(4 H)-yl)ethyl)benzonitrile) 或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、共結晶、前驅藥或溶劑化物。
在另一個方面，本發明關於用於獲得具有通式 (I) 之化合物之方法。已經開發了幾種用於獲得本發明之所有化合物的程序，下面將在方法A和B中解釋該等程序。
如果希望的話，所獲得的反應產物可以藉由常規方法例如結晶和層析法進行純化。在下文針對製備本發明之化合物所述之方法產生立體異構物的混合物的情況下，該等異構物可以藉由常規技術例如製備型層析法進行分離。如果存在手性中心，則可以將化合物製備成外消旋形式，或單個的鏡像異構物可以藉由鏡像異構特異性合成或藉由拆分來製備。
方法A
方法A表示用於合成根據具有通式 (I) 之化合物的第一種方法。方法A允許製備作為具有通式 (I) 之化合物（其中R 3係氫）的具有通式 (Ia) 之化合物。
因此，描述了一種用於製備具有通式 (Ia)的化合物之方法：
Figure 02_image007
該方法包括用酸處理具有式 (IV) 之化合物：
Figure 02_image009
(IV)其中 R 1 和 R 2 係如具體實施方式和申請專利範圍中所定義的，並且 A表示保護基團，較佳的是三級丁氧基羰基保護基團。
具有式 (Ia) 之化合物可以藉由在合適的溶劑（如二氯甲烷）中，在合適的溫度下、較佳的是在室溫下，用合適的酸（如三氟乙酸）處理具有式 (IV) 之化合物（其中A係保護基團，較佳的是三級丁氧基羰基保護基團）來製備。
方法B
方法B表示用於合成根據通式 (I) 之化合物的第二種方法。方法B允許製備具有通式 (I) 之化合物，其中R 3不同於氫。
因此，描述了一種用於製備具有通式 (I) 之化合物之方法：
Figure 02_image001
(I)該方法包括具有通式 (Ia) 之化合物：
Figure 02_image007
與具有式 (V)的化合物之間進行反應：
Figure 02_image012
其中 R 1 、 R 2 和 R 3 係如具體實施方式和申請專利範圍中所定義的，並且 LG係合適的脫離基。
根據方法B的具有式I的化合物可以藉由使具有式 (Ia) 之化合物與合適的具有式 (V) 之烷基化試劑在合適的鹼（如NaHCO 3）的存在下，在合適的溶劑（如乙醇）中，在合適的溫度下、較佳的是在80°C下反應來製備。
另外，可以藉由手性製備型HPLC或非鏡像異構物鹽的結晶或共結晶來拆分具有式 (I) 之鏡像異構物或非鏡像異構物的化合物，而獲得鏡像異構純形式（enantiopure form）的具有式I的化合物。可替代地，拆分步驟可以使用任何合適的中間體在前一個階段進行。
下面的方案1總結了方法A和B的合成路線。
Figure 02_image014
方案1
如方案1中所示，具有式 (IV) 之化合物可以藉由使具有式 (II) 之化合物與合適的具有式 (IIIa) 之醇（步驟1a）在合適的偶氮二甲酸二烷基酯化合物（如偶氮二甲酸二乙酯）和合適的膦（如三苯基膦）的存在下，在合適的溶劑（如四氫呋喃）中，並且在合適的溫度下、較佳的是在室溫下反應來製備。可替代地，具有式 (IV) 之化合物也可以藉由使具有式 (II) 之化合物與合適的具有式 (IIIb) 之烷基化試劑（步驟1b），在合適的鹼（如NaH或Cs 2CO 3）的存在下，在合適的溶劑（如二甲基甲醯胺）中，並且在合適的溫度下，較佳的是在0°C與100°C之間反應來製備。
在以上揭露之方法中使用的具有式II、IIIa、IIIb、和V的化合物係可商購的，或者可以按照文獻中所述之常規程序合成，並在一些中間體的合成中舉例說明。
此外，還可以在標準實驗條件下，使用在有機化學中熟知的反應，在一個或若干個步驟中，藉由官能基的合適的轉化反應，從其他具有通式 (I) 之化合物開始來獲得本發明之某些化合物。
另外，顯示出手性的具有通式 (I) 之化合物還可以藉由用手性製備型HPLC對具有通式 (I) 之外消旋化合物進行拆分或藉由非鏡像異構物鹽的結晶或共結晶而獲得。可替代地，拆分步驟可以使用任何合適的中間體在前一個階段進行。
轉向另一方面，本發明還關於具有通式 (I) 之化合物的治療用途。如上文提及的，具有通式 (I) 之化合物對σ受體，尤其是對σ-1受體顯示出強親和力並且可以充當其促效劑、拮抗劑、反向促效劑、部分拮抗劑或部分促效劑。因此，具有通式 (I) 之化合物可用作藥劑。
它們適用於治療和/或預防由σ受體，並且較佳的是由σ-1受體介導的疾病和/或障礙。在這個意義上，具有式 (I) 之化合物適用於治療和/或預防疼痛，尤其是神經性疼痛、炎性疼痛和慢性疼痛或涉及觸誘發痛和/或痛覺過敏的其他疼痛病狀，或CNS障礙或疾病，其選自由以下組成之群組：藥物和化學物質（包括古柯鹼、安非他命、酒精和尼古丁）成癮，焦慮，注意力缺失／過動疾患（attention-deficit-/hyperactivity disorder, ADHD），自閉譜系疾患，僵住症，認知障礙，學習、記憶和注意力缺失，抑鬱症，腦炎、癲癇，頭痛障礙，失眠，閉鎖綜合症，腦膜炎，偏頭痛，多發性硬化症（multiple sclerosis, MS），腦白質營養不良，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），脊髓病，嗜睡症，神經退行性疾病，外傷性腦損傷，阿茲海默氏症，高歇氏病，杭丁頓氏症，帕金森氏症，妥瑞氏症，精神病，雙極性障礙，精神分裂症或妄想症。
具有通式 (I) 之化合物尤其適用於治療疼痛，尤其是神經性疼痛、炎性疼痛或涉及觸誘發痛和/或痛覺過敏的其他疼痛病狀，或CNS障礙或疾病，選自由以下組成之群組：藥物和化學物質（包括古柯鹼、安非他命、酒精和尼古丁）成癮，焦慮，注意力缺失／過動疾患（attention-deficit-/hyperactivity disorder, ADHD），自閉譜系疾患，僵住症，認知障礙，學習、記憶和注意力缺失，抑鬱症，腦炎、癲癇，頭痛障礙，失眠，閉鎖綜合症，腦膜炎，偏頭痛，多發性硬化症（multiple sclerosis, MS），腦白質營養不良，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），脊髓病，嗜睡症，神經退行性疾病，外傷性腦損傷，阿茲海默氏症，高歇氏病，杭丁頓氏症，帕金森氏症，妥瑞氏症，精神病，雙極性障礙，精神分裂症或妄想症。
疼痛由國際疼痛研究協會（International Association for the Study of Pain，IASP）定義為「an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage[與實際或潛在組織損傷相關的令人不愉快的感覺和情緒體驗]」，或根據此類損傷來描述（IASP，Classification of chronic pain [慢性疼痛分類], 第2版, IASP出版社 (2002), 210）。儘管疼痛總是主觀的，但其原因或綜合症可以分類。
在一個較佳的實施方式中，本發明之化合物用於治療和/或預防異常性疼痛，更具體地是機械性或熱異常性疼痛。
在另一個較佳的實施方式中，本發明之化合物用於治療和/或預防痛覺過敏。
在又一個較佳的實施方式中，本發明之化合物用於治療和/或預防神經性疼痛，更具體地講用於治療和/或預防痛覺過敏。
本發明之相關方面關於具有通式 (I) 化合物用於製備治療和/或預防由σ受體，並且更較佳的是由σ-1受體介導的障礙和疾病的藥物之用途，如之前所解釋的。
本發明之另一個相關方面關於一種治療和/或預防由σ受體，並且更較佳的是由σ-1受體介導的障礙和疾病之方法，如之前所解釋的，該方法包括將治療有效量的具有通式 (I) 之化合物施用給對其有需要的受試者。
本發明之另一方面係一種藥物組成物，該藥物組成物包含至少一種具有通式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物、共結晶、前驅藥或溶劑化物，以及至少藥學上可接受的載體、添加劑、輔助劑或媒介物。
本發明之藥物組成物可以被配製為包含至少一種與σ受體結合的化合物和視需要至少一種另外的活性物質和/或視需要至少一種輔助物質的、不同藥物形式的藥物。
輔助物質或添加劑可選自載體、賦形劑、支撐材料、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、調味劑例如糖、抗氧化劑和/或凝集劑。在栓劑的情況下，這可能意味著用於腸胃外應用的蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑和/或載體。該等輔助材料和/或添加劑的選擇和用量將取決於藥物組成物的應用形式。
根據本發明之藥物組成物可以適於任何形式的施用，無論是口服還是經腸胃外施用，例如經肺部、鼻、直腸和/或靜脈內施用。
較佳的是，該組成物適於口服或腸胃外施用，更較佳的是適於口服、靜脈內、腹膜內、肌內、皮下、鞘內、直腸、透皮、透黏膜或鼻施用。
本發明之組成物可以配製成任何形式用於口服施用，該形式較佳的是選自由片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑、口香糖、粉劑、滴劑、凝膠、果汁、糖漿、溶液和混懸劑組成之群組。用於口服施用的本發明之組成物還可以呈多顆粒形式，較佳的是微粒、微片、小丸或顆粒，視需要壓製成片劑、填充到膠囊中或懸浮在合適的液體中。合適的液體係本發明所屬技術領域中具有通常知識者習知的。
用於腸胃外應用的合適製劑係溶液、混懸劑、可重構的乾燥製劑或噴霧劑。
本發明之化合物可以配製成溶解形式或貼片形式的貯庫製劑（deposit），以用於經皮應用。
皮膚應用包括軟膏、凝膠、乳霜、乳液、混懸液或乳液。
供直腸應用的較佳的形式係藉由栓劑。
在較佳的實施方式中，藥物組成物呈口服形式，要麼係固體要麼係液體。用於口服施用的合適的劑型可以是片劑、膠囊、糖漿或溶液，並且可含有本發明所屬技術領域所習知的常規賦形劑，如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃茋膠或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩散劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥學上可接受的潤濕劑，如月桂基硫酸鈉。
固體口服組成物可以藉由共混、填充或壓片的常規方法來製備。重複的共混操作可以用於利用大量填充劑將活化劑遍及該等組成物進行分配。此類操作係本發明所屬技術領域內常規的。可以例如藉由濕法或乾法製粒並且視需要根據正常藥學實踐中熟知之方法特別是用腸溶包衣進行包衣來製備片劑。
藥物組成物還可以適於腸胃外施用，例如以適當單位劑型的無菌溶液、混懸劑或凍乾產品。可以使用適當的賦形劑，如膨鬆劑（bulking agent）、緩衝劑或表面活性劑。
所提到的配製物將使用標準方法（如在西班牙和美國藥典以及類似的參考文獻中描述或提及的那些）來製備。
人和動物的日劑量可以根據在相應物種中具有其基礎的因素或者其他因素例如年齡、性別、體重或疾病程度等而變化。人的日劑量可以較佳的是為每天一次或數次攝入期間施用1至2000、較佳的是1至1500、更較佳的是1至1000毫克的活性物質。
以下實施例僅用於說明本發明之某些實施方式，不能視為以任何方式限制本發明。
實施例
在下面的實施例中，揭露了根據本發明之化合物的製備。
在實施例中使用以下縮寫： ACN：乙腈 Aq：水性 Chx：環己烷 DCM：二氯甲烷 DEAD：偶氮二甲酸二乙酯 DMF：二甲基甲醯胺 Et 2O：二乙醚 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 EX：實施例 h：小時 HPLC：高效液相層析法 MeOH：甲醇 MS：質譜法 Min.：分鐘 Quant：定量 Rt.：保留時間 r.t.：室溫 Sat：飽和 TEA：三乙胺 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃 v：體積 Wt：重量
以下方法被用於確定HPLC-MS光譜：
方法A
柱ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm，1.8 µm，溫度35°C；流速：0.61 mL/min；A：NH4HCO3 10 mM，B：ACN；C：MeOH + 0.1%甲酸；梯度0.3 min 98% A，98% A至0 : 95 : 5 A : B : C，在2.7 min內；0 : 95 : 5 A : B : C至100% B，在0.1 min內；等度2 min 100% B。
方法B
柱ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm，1.8 µm，溫度35°C；流速：0.61 mL/min；A：NH4HCO3 10 mM，B：ACN；梯度0.3 min 98% A，98% A至100% B，在2.65 min內；等度2.05 min 100% B。
方法C
柱Acquity BEH C18 2.1 x 50 mm，1.7 µm，溫度60°C；流速：1.0 mL/min；A：H 2O + 0,1% TFA，B：ACN；在2 min內梯度98% A至2% A，在0.02 min內2% A至100% B，等度0.5 min 100% B。
合成實施例
實施例1. ( R)-3-(1- 苯乙基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3-d] 嘧啶-4(3 H)- 酮。
Figure 02_image016
步驟a. ( R)- 三級丁基4- 側氧基-3-(1- 苯乙基)-3,4,5,6- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-7(8 H)- 甲酸三級丁酯。
在0°C下，將DEAD（0.2 mL，1.3 mmol）添加到三級丁基4-側氧基-3,4,5,6-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-7(8 H)-甲酸三級丁酯（200 mg，0.65 mmol），( S)-1-苯基乙醇（119 mg，0.97 mmol）和PPh 3（341 mg，1.3 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中，使溶液達到室溫並攪拌16 h。將反應用水淬滅，用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將溶劑在真空下除去。將粗產物藉由快速矽膠層析法（Chx:EtOAc）純化以給出標題化合物（96 mg，產率：33%）。 HPLC-MS（方法A）：Rt：2.45 min；ESI+-MS m/z: 412.2 (M+1)。
步驟b. 標題化合物。
將TFA（0.15 mL）添加到步驟a中獲得的化合物（93 mg，0.2 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中並且將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用水性飽和NaHCO 3鹼化並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並且濃縮至乾。將粗產物藉由快速矽膠層析法（DCM:MeOH）純化以給出標題化合物（39 mg，產率：60%）。 HPLC-MS（方法A）：Rt：1.56 min；ESI+-MS m/z: 312.1 (M+1)。
使用合適的起始材料，將此方法用於製備實施例2-18：
結構 實施例 化學 名稱 Rt （ min ） MS （ M+ H ） HPLC 方法
Figure 02_image018
 2 ( S)-3-(1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.55 312.1 A
Figure 02_image020
 3 ( R)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.61 330.1 A
Figure 02_image022
 4 ( S)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.58 330.1 A
Figure 02_image024
 5 ( R)-3-(1-苯丙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.67 325.9 A
Figure 02_image026
 6 ( S)-3-(1-苯丙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.67 325.9 A
Figure 02_image028
 7 ( S)-3-(2,2,2-三氟-1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.88 366 B
Figure 02_image030
 8 ( R)-3-(2,2,2-三氟-1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.90 366 B
Figure 02_image032
 9 ( R)-3-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3H)-酮 1.62 347.9 A
Figure 02_image034
 10 ( R)-3-(1-(2-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.56 330 B
Figure 02_image036
 11 ( R)-3-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.65 348.1 A
Figure 02_image038
 12 ( R)-3-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.64 348 B
Figure 02_image040
 13 ( R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.74 346.1 A
Figure 02_image042
 14 ( R)-3-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈 1.43 337.1 A
Figure 02_image044
 15 ( R)-4-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈 1.42 337.1 A
Figure 02_image046
 16 ( R)-3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.62 342 B
Figure 02_image048
 17 ( R)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.6 330 B
Figure 02_image050
 18 ( R)-3-(2-甲基-1-苯丙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 1.85 340.2 B
實施例19 和20. ( S)-2- 氟-4-(1-(4- 側氧基-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-3(4 H)- 基) 乙基) 苯甲腈和( R)-2- 氟-4-(1-(4- 側氧基-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-3(4 H)- 基) 乙基) 苯甲腈。
Figure 02_image052
起始於2-氟-4-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈（按照與實施例1中所述類似的程序獲得），進行手性製備型HPLC分離 [柱Chiralpak IA 20 x 250 mm，5 µm；溫度：室溫；洗脫液：正庚烷/iPrOH/Et 2NH 70/30/0.1 v/v/v；流速：12 mL/min；Rt1：28.0 min；Rt2：39.8 min]，以給出標題化合物。
實施例21. ( R)-7- 乙基-3-(1- 苯乙基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-4(3 H)- 酮。
Figure 02_image054
將NaHCO 3（12 mg，0.15 mmol）和溴乙烷（10 µL，0.19 mmol）添加到實施例1中獲得的化合物（30 mg，0.1 mmol）在EtOH（2 mL）中的溶液中，並將反應在80°C下攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮，並將粗產物溶解於EtOAc中並用水和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且濃縮至乾。將粗產物藉由快速矽膠層析法（Chx:EtOAc）純化，以給出標題化合物（28 mg，產率：86%）。 HPLC-MS（方法A）：Rt：1.97 min；ESI+-MS m/z: 340.2 (M+1)。
使用合適的起始材料，將此方法用於製備實施例22：
結構 實施例 化學 名稱 Rt （ min ） MS （ M+ H ） HPLC 方法
Figure 02_image056
 22 ( S)-7-乙基-3-(1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 2.01 340.1 A
實施例23. 3-(1-(4- 氟苯基) 乙基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-4(3 H)- 酮。
Figure 02_image058
步驟a. 三級丁基3-(1-(4- 氟苯基) 乙基)-4- 側氧基-3,4,5,6- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-7(8 H)- 甲酸三級丁酯。
將NaH（在礦物油中60%）（11.5 mg，0.29 mmol）添加到三級丁基4-側氧基-3,4,5,6-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-7(8 H)-甲酸三級丁酯（80 mg，0.26 mmol）在DMF（3 mL）中的溶液中並將反應在0°C下攪拌15 min。然後，添加1-(1-氯乙基)-4-氟苯（49.5 mg，0.31 mmol）並且將混合物在室溫下攪拌1 h並在60°C下攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮，並將粗產物用EtOAc : Et 2O（1 : 1）混合物溶解並用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並將溶劑在真空下除去。將粗產物藉由快速矽膠層析法（Chx:EtOAc）純化以給出標題化合物（24 mg，產率：22%）。 HPLC-MS（方法A）：Rt：2.4 min；ESI+-MS m/z: 430.2 (M+1)。
步驟b. 標題化合物。
起始於步驟a中獲得的化合物（24 mg，0.06 mmol），並按照實施例1的步驟b中描述的程序，獲得標題化合物（18 mg，產率：98%）。 HPLC-MS（方法A）：Rt：1.58 min；ESI+-MS m/z: 330.1 (M+1)。
實施例24. 3-(1-(4-(5- 甲基-1,2,4- 㗁二唑-3- 基) 苯基) 乙基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-4(3 H)- 酮。
Figure 02_image060
步驟a. 1-(4-(5- 甲基-1,2,4- 㗁二唑-3- 基) 苯基) 乙醇。
在-78°C下，將碘化甲基鎂在Et 2O（0.88 mL，2.66 mmol）中的3 M溶液添加到4-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯甲醛（250 mg，1.33 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中，使溶液達到室溫並攪拌30 min。將反應用水性飽和NH 4Cl淬滅，用EtOAc : Et 2O（1 : 1）混合物稀釋並用鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾，並且將溶劑在真空下除去以給出標題化合物（271 mg，產率：99%）。 HPLC-MS（方法B）：Rt：1.42 min；ESI+-MS m/z: 205.2 (M+1)。
步驟b. 3-(4-(1- 氯乙基) 苯基)-5- 甲基-1,2,4- 㗁二唑。
在0°C下，將亞硫醯氯（0.11 mL，1.5 mmol）添加到步驟a中獲得的化合物（271 mg，1.3 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中，並將溶液攪拌1 h。將反應用EtOAc稀釋並用水性飽和NaHCO 3和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾，以給出標題化合物（270 mg，產率：91%）。 HPLC-MS（方法A）：Rt：2.12 min；ESI+-MS m/z: 291.1 (M+1+NH 4HCO 3)。
步驟c. 三級丁基3-(1-(4-(5- 甲基-1,2,4- 㗁二唑-3- 基) 苯基) 乙基)-4- 側氧基-3,4,5,6- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-7(8 H)- 甲酸三級丁酯。
起始於三級丁基4-側氧基-3,4,5,6-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-7(8 H)-甲酸三級丁酯（210 mg，0.68 mmol）和步驟b中獲得的化合物（182 mg，0.82 mmol），並按照實施例23的步驟a中所述之程序，獲得標題化合物（190 mg，產率：56%）。 HPLC-MS（方法B）：2.41 min；ESI+-MS m/z: 494.2 (M+1)。
步驟d. 標題化合物。
起始於步驟c中獲得的化合物（190 mg，0.38 mmol），並按照實施例1的步驟b中描述的程序，獲得標題化合物（130 mg，產率：85%）。 HPLC-MS（方法A）：Rt：1.56 min，ESI+-MS m/z: 394.2 (M+1)。
實施例25 和26. ( S)-3-(1-(2- 氯-4- 氟苯基) 乙基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-4(3 H)- 酮和( R)-3-(1-(2- 氯-4- 氟苯基) 乙基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-4(3 H)- 酮。
Figure 02_image062
起始於3-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（按照與實施例24，步驟b-d中所述類似的程序獲得），進行手性製備型HPLC分離 [柱Chiralpak IA 20 x 250 mm，5 µm；溫度：室溫；洗脫液：正庚烷/iPrOH/Et 2NH 80/20/0.1 v/v/v；流速：10 mL/min；Rt1：26.8 min；Rt2：32.5 min]，以給出標題化合物。
實施例27 和28. ( S)-3-(1-(3- 氯-5- 氟苯基) 乙基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-4(3 H)- 酮和( R)-3-(1-(3- 氯-5- 氟苯基) 乙基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-4(3 H)- 酮。
Figure 02_image064
起始於3-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（按照與實施例24，步驟b-d中所述類似的程序獲得），進行手性製備型HPLC分離 [柱LUX1 21.2 mm x 250 mm，5 µm；溫度：室溫；洗脫液：正庚烷/EtOH/NH 360/40/0.2%；Rt1：9.01 min；Rt2：10.26 min]，以給出標題化合物。
實施例29. ( S)-3-(1-(5- 氯-2- 氟苯基) 乙基)-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3- d] 嘧啶-4(3 H)- 酮。
Figure 02_image066
起始於3-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（按照與實施例24，步驟b-d中所述類似的程序獲得），進行手性製備型HPLC分離 [柱Chiralcel OJ-H 20 x 250 mm，5 µm；溫度：室溫；洗脫液：正庚烷/EtOH/Et 2NH 70/30/0.1 v/v/v；流速：13 mL/min；Rt：26.9 min]，以給出標題化合物。
實施例30. ( R)-3- 氟-5-(1-(4- 側氧基-5,6,7,8- 四氫吡啶并[4',3':4,5] 噻吩并[2,3-d] 嘧啶-3(4 H)- 基) 乙基) 苯甲腈。
Figure 02_image068
起始於3-氟-5-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈（按照與實施例24，步驟b-d中所述類似的程序獲得），進行手性製備型HPLC分離 [柱Chiralpak IB 20 x 250 mm，5 µm；溫度：室溫；洗脫液：正庚烷/EtOH/Et 2NH 85/15/0.05 v/v/v；流速：12 mL/min；Rt：39.8 min]，以給出標題化合物。
生物學活性實施例
藥理學研究
人σ 1 受體放射性配位基測定
為了研究測試化合物與人類σ 1受體的結合特性，使用經轉染的HEK-293膜和[ 3H](+)-鎮痛新（珀金埃爾默公司（Perkin Elmer），NET-1056）作為放射性配位基。在緩衝液或10 μM氟派醇不存在或存在下，分別使用7 μg的膜懸浮液、5 nM的[ 3H](+)-鎮痛新進行對於總的及非特異性結合的測定。結合緩衝液包含pH 8的Tris-HCl 50 mM。將板在37°C下孵育120分鐘。然後在孵育期之後，將反應混合物轉移到MultiScreen HTS、FC板（密理博公司（Millipore））、過濾，並且將板用冰冷的10 mM Tris-HCL（pH 7.4）洗滌3次。將過濾器乾燥，並且在MicroBeta閃爍計數器（珀金埃爾默公司（Perkin-Elmer））中使用EcoScint液體閃爍混合物以大約40%的效率計數。
結果：
由於本發明旨在提供用作σ 1受體的配位基的化合物或化學相關系列的化合物，非常較佳的實施方式係其中選擇用作σ 1受體的配位基的化合物和尤其是具有表示為K i的結合的化合物，該K i較佳的是 ＜ 1000 nM，更較佳的是 ＜ 500 nM，甚至更較佳的是 ＜ 100 nM。
採用以下標度表示對σ 1受體的結合，該結合表示為K i： +      K i- σ 1＞= 500 nM ++    K i- σ 1＜ 500 nM +++  K i- σ 1＜ 100 nM
所有本申請中製備的化合物展示出對σ 1受體的結合，具體地顯示了以下結合結果： [表1]
實施例 Ki （ nM ）σ 1
1 +++
2 +++
3 +++
4 +++
5 +++
6 +++
7 +++
8 +++
9 +++
10 +++
11 +++
12 +++
13 +++
14 +++
15 +
16 ++
17 +
18 +++
19 ++
20 +
21 +++
22 +++
23 +++
24 +
25 ++
26 +
27 +++
28 +++
29 ++
30 +++
無
無
Figure 111109782-A0101-11-0002-1

Claims (15)

  1. 一種具有通式 (I) 之化合物：
    Figure 03_image001
    (I)其中： R 1 係視需要被一個或多個 R 1a 取代基取代的芳基基團； R 1a 係氫原子；鹵素原子；支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團；-CN；-OR’，其中R’係氫或未取代的C 1-6烷基；或包含一個或多個選自N、O或S的雜原子的視需要取代的雜環基基團； R 2 係支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團；或C 1-6鹵代烷基基團； R 3 係氫原子；或支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團； 條件係當 R 1 係未取代的苯環時， R 3 不是未取代的甲基；並且 條件係當 R 3 係氫原子時， R 1 不是被吡唑基取代的苯基基團； 其中該具有式 (I) 之化合物視需要呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋物的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、其共結晶或前驅藥、或其對應的溶劑化物的形式。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中 R 1 係視需要被一個或多個選自以下的 R 1a 基團取代的芳基基團：鹵素；-CN；-OR’，其中R’係未取代的C 1-6烷基基團；以及包含一個或多個選自N、O或S的雜原子的視需要取代的雜環基基團。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中 R 1 係視需要被一個或多個選自以下的 R 1a 基團取代的苯基基團：F；Cl；-CN；-OR’，其中R’係未取代的C 1-6烷基；和視需要被C 1-6烷基基團取代的㗁二唑基團。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中 R 2 係支鏈或非支鏈C 1-6烷基基團；或C 1-6鹵代烷基基團。
  5. 如請求項1或4所述之化合物，其中 R 2 係甲基、乙基、異丙基；或三氟甲基。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中 R 3 係氫原子或非支鏈C 1-6烷基基團，較佳的是甲基或乙基。
  7. 如請求項1所述之化合物，該化合物具有通式 (Ia) 、 (Ib)或 (Ic)
    Figure 03_image005
    其中 R 1 、 R 1a 、 R 2 和 R 3 係如請求項1至6中任一項所定義的。
  8. 如請求項1所述之化合物，該化合物選自： [1]( R)-3-(1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮； [2] S)-3-(1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [3]( R)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [4]( S)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [5]( R)-3-(1-苯丙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [6]( S)-3-(1-苯丙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [7]( S)-3-(2,2,2-三氟-1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [8]( R)-3-(2,2,2-三氟-1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [9]( R)-3-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3H)-酮； [10]( R)-3-(1-(2-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [11]( R)-3-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [12]( R)-3-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [13]( R)-3-(1-(4-氯苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [14]( R)-3-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈； [15]( R)-4-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈； [16]( R)-3-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [17]( R)-3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [18]( R)-3-(2-甲基-1-苯丙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [19]( S)-2-氟-4-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈； [20]( R)-2-氟-4-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈； [21]( R)-7-乙基-3-(1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [22]( S)-7-乙基-3-(1-苯乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [23]3-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [24]3-(1-(4-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [25]( S)-3-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [26]( R)-3-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [27]( S)-3-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮； [28]( R)-3-(1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 [29]( S)-3-(1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮；和 [30]( R)-3-氟-5-(1-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4 H)-基)乙基)苯甲腈 或其藥學上可接受的鹽、立體異構物、共結晶、前驅藥或溶劑化物。
  9. 一種用於製備具有通式 (Ia)的化合物之方法：
    Figure 03_image007
    該方法包括用酸處理具有式 (IV) 之化合物：
    Figure 03_image009
    (IV)其中 R 1 和 R 2 係如請求項1至6中任一項所定義的，並且 A表示保護基團 ，較佳的是三級丁氧基羰基保護基團。
  10. 一種用於製備具有通式 (I) 之化合物之方法：
    Figure 03_image001
    (I)該方法包括具有通式 (Ia) 之化合物：
    Figure 03_image007
    與具有式 (V)的化合物之間進行反應：
    Figure 03_image012
    其中 R 1 、 R 2 和 R 3 係如請求項1至6中任一項所定義的並且 LG係合適的脫離基。
  11. 一種如請求項1至8中任一項所述之化合物，其係用於作為藥物。
  12. 一種如請求項1至8中任一項所述之化合物，其係該化合物用於治療和/或預防由σ受體介導的疾病和/或障礙。
  13. 如請求項12所述使用的化合物，其中所述σ受體係σ-1受體。
  14. 如請求項12所述使用的化合物，其中該疾病或障礙係疼痛，其選自神經性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛或涉及觸誘發痛和/或痛覺過敏的任何其他疼痛病狀；或CNS障礙或疾病，其選自由以下組成之群組：藥物和化學物質成癮，包括古柯鹼、安非他命、酒精和尼古丁，焦慮，注意力缺失/過動疾患（hyperactivity disorder, ADHD），自閉譜系疾患，僵住症，認知障礙，學習、記憶和注意力缺失，抑鬱症，腦炎、癲癇，頭痛障礙，失眠，閉鎖綜合症，腦膜炎，偏頭痛，多發性硬化症（multiple sclerosis, MS），腦白質營養不良，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS），脊髓病，嗜睡症，神經退行性疾病，外傷性腦損傷，阿茲海默氏症，高歇氏病，杭丁頓氏症，帕金森氏症，妥瑞氏症，精神病，雙極性障礙，精神分裂症或妄想症。
  15. 一種藥物組成物，其包含如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物、共結晶、前驅藥或溶劑化物，以及至少藥學上可接受的載體、添加劑、輔助劑或媒介物。
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