TW202304448A - 作為西格瑪配位基的新（高）哌啶基雜環 - Google Patents

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Abstract

本發明關於具有式 (I) 之新化合物：其作為對西格瑪受體、西格瑪-1受體（σ 1）和/或西格瑪-2受體（σ 2）具有高親和力的西格瑪配位基。本發明還關於其製備方法、包含它們的組成物、以及其作為藥物之用途。

Description

作為西格瑪配位基的新(高)哌啶基雜環
本發明關於具有式 (I) 之新化合物：
Figure 02_image001
(I)其作為對西格瑪受體、西格瑪-1受體（σ 1）和/或西格瑪-2受體（σ 2）具有高親和力的西格瑪配位基。本發明還關於其製備方法、包含它們的組成物、以及其作為藥物之用途。
近年來，藉由對與靶標疾病相關的蛋白質和其他生物分子的結構的更好的理解已經大大地有助於尋找新的治療劑。該等蛋白質的一個重要類別係西格瑪（σ）受體，最初於1976年在哺乳動物的中樞神經系統（CNS）中發現，並且最初與類鴉片物質的焦慮、致幻和心臟興奮作用相關。隨後的研究建立了σ受體結合位點與經典鴉片受體之間的完全區別。根據西格瑪受體的生物學和功能研究，證據已經提出，西格瑪受體配位基在精神病和運動障礙（如肌張力障礙和遲發性運動障礙）以及與杭丁頓氏舞蹈症或妥瑞氏症相關的運動失調和巴金森氏病的治療中可以是有用的 [Walker, J. M.等人, Pharmacological Reviews [藥理學評論], (1990), 42, 355]。已經報導，已知的西格瑪受體配位基林卡唑（rimcazole）在臨床上顯示了在精神病治療中的作用 [Snyder, S. H., Largent, B. L., J. Neuropsychiatry [神經精神病學雜誌], (1989), 1, 7]。西格瑪結合位點對某些鴉片劑苯并嗎吩烷的右旋異構物（如(+)-SKF-10047、(+)-環佐辛和(+)-噴他佐辛）並且還對一些發作性睡病治療劑（如氟哌啶醇）具有優先親和力。西格瑪受體具有兩種亞型，其最初藉由該等藥理活性藥物的立體選擇性異構物來區分。(+)-SKF-10047對西格瑪-1（σ 1）位點具有納莫耳親和力，並且對西格瑪-2（σ 2）位點具有微莫耳親和力。氟哌啶醇對兩種亞型具有相似的親和力。
σ 1受體在許多成年哺乳動物組織（例如中樞神經系統、卵巢、睾丸、胎盤、腎上腺、脾臟、肝臟、腎臟、胃腸道）中以及在其最早期的胚胎發育中表現，並且顯然牽涉於大量生理機能中。其對多種藥物的高親和力已經有過描述，如對(+)-SKF-10047、(+)-噴他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑，尤其是具有鎮痛、抗焦慮、抗抑鬱、抗遺忘、抗精神病和神經保護活性的已知配位基。因此，σ 1受體在與鎮痛、焦慮、成癮、健忘症、抑鬱症、精神分裂症、壓力、神經保護和精神病相關的過程中具有可能的生理作用 [Walker, J. M.等人, Pharmacological Reviews [藥理學評論], (1990), 42, 355；Kaiser, C.等人, Neurotransmissions [神經傳遞], (1991), 7 (1), 1-5；Bowen, W. D., Pharmaceutica Acta Helvetiae [瑞士藥學學報], (2000), 74, 211-218]。
σ 1受體係於1996年選殖並在20年後結晶的223個胺基酸和25 kDa的配位基調節伴侶 [Hanner, M.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. [美國國家科學院院刊] 美國, (1996), 93, 8072-8077；Su, T. P.等人, Trends Pharmacol. Sci. [藥理科學趨勢], (2010), 31, 557-566；Schmidt, H. R.等人, Nature [自然], (2016), 532, 527-530]。主要位於內質網（ER）與粒線體之間的介面，稱為粒線體相關膜（MAM），它可以轉運到質膜或ER膜，並藉由調節 N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）受體和幾種離子通道來調節其他蛋白質的活性 [Monnet, F. P.等人, Eur. J. Pharmacol. [歐洲藥理學雜誌], (1990), 179, 441-445；Cheng, Z. X.等人, Exp. Neurol. [實驗神經病學], (2010), 210, 128-136]。由於σ 1R在調節疼痛相關的超敏反應和致敏現象中所起的作用，σ 1R拮抗劑也被提出用於治療神經性疼痛 [Drews, E.等人, Pain [疼痛], 2009, 145, 269-270；De la Puente, B.等人, Pain [疼痛] (2009) ,145, 294-303；Díaz, J. L.等人, J. Med. Chem. [藥物化學雜誌], (2012), 55, 8211-8224；Romero等人, Brit. J. Pharm. [英國藥物雜誌], (2012), 166, 2289-2306；Merlos, M.等人, Adv. Exp. Med. Biol. [實驗醫學與生物學進展], (2017), 964, 85-107]。此外，已知σ 1受體調節類鴉片物質鎮痛作用，並且µ-類鴉片物質與σ 1受體之間的關係已被證明涉及直接的物理相互作用，這解釋了為什麼σ 1受體拮抗劑增強類鴉片物質的鎮痛作用而不增加它們的副作用 [Chien, C. C.等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. [藥理學與實驗療法雜誌], (1994), 271, 1583-1590；King, M. 等人, Eur. J. Pharmacol. [歐洲藥理學雜誌], (1997), 331, R5-6；Kim, F. J.等人, Mol. Pharmacol. [分子藥理學], (2010), 77, 695-703; Zamanillo, D.等人, Eur. J. Pharmacol. [歐洲藥理學雜誌], (2013), 716, 78-93]。
σ 2受體最初藉由放射性配位基結合被鑒定為對二鄰甲苯基胍（DTG）和氟哌啶醇具有高親和力的位點 [Hellewell, S. B.等人, Brain Res. [腦研究], (1990), 527, 244-253]。20年後，孕酮受體膜組分1（PGRMC1）係直接與血紅素結合並調節脂質和藥物代謝以及激素傳訊的細胞色素相關蛋白，被提議作為σ 2R結合位點所在的複合物 [Xu, J.等人, Nat. Commun. [自然通訊], (2011), 2, 380]。最後，在2017年，σ 2R亞型被純化並鑒定為跨膜蛋白97（TMEM97），這係內質網駐留分子，由於其與溶酶體尼曼-匹克（Niemann-Pick）膽固醇運輸蛋白1型（NPC1）相關，因此與膽固醇穩態有關 [Alon, A.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. [美國國家科學院院刊] 美國, (2017), 114, 7160-7165；Ebrahimi-Fakhari, D.等人, Human Molecular Genetics [人類分子遺傳學] ,(2016), 25 ,3588-3599]。σ 2受體在膽固醇途徑中的作用自20世紀90年代就已為人所知，並且Mach等人最近發表的研究：關於藉由形成LDLR、PGRMC1與TMEM97之間的三元複合物來調節LDL的運輸和內化加強了這種聯繫 [Moebius, F. F.等人, Trends Pharmacol. Sci. [藥理科學趨勢], (1997) ,18, 67-70；Riad, A.等人, Sci. Rep. [科技報告], (2018), 8, 16845]。
σ 2R/TMEM97，以前也稱為腦膜瘤相關蛋白MAC30，在各種正常和患病的人類組織中表現，並且在某些腫瘤中上調且在其他腫瘤中下調，表明這種蛋白在人類惡性腫瘤中起著獨特的作用。σ 2受體的選殖證實了其在上皮癌、大腸直腸癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌中的過表現 [Moparthi, S. B.等人, Int. J. Oncol. [國際腫瘤學雜誌] ,(2007), 30, 91-95；Yan, B. Y.等人, Chemotherapy [化學療法], (2010), 56, 424-428；Zhao, Z. R.; Chemotherapy [化學療法], (2011), 57, 394-401；Ding, H.等人, Asian Pac. J. Cancer Prev. [亞太癌症防治雜誌], (2016), 17, 2705-2710]。σ 2R/TMEM97具有18-21.5 kDa的分子量，並且其序列預測具有胞質N和C末端的四個跨膜區蛋白 [Hellewell, S. B.等人, Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect. [歐洲藥理學雜誌分子生物學部分], (1994), 268, 9-18]。σ 2受體的潛在訊息傳導尚不清楚，但它似乎調節Ca 2+和K +通道，並與半胱天冬酶、表皮生長因子受體（EGFR）和哺乳動物雷帕黴素靶蛋白mTOR傳訊途徑相互作用 [Vilner, B. J.等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. [藥理學與實驗療法雜誌], (2000), 292, 900-911；Wilke, R. A.等人, J. Biol. Chem. [生物化學雜誌], (1999), 274, 18387-18392；Huang, Y.-S.等人, Med. Res. Rev. [醫學研究評論], (2014), 34, 532-566]。該等發現將藉由溶酶體功能障礙、活性氧（ROS）產生和半胱天冬酶依賴性事件來解釋一些σ 2配位基的凋亡效應 [Ostenfeld, M. S.等人, Autophagy [自噬], (2008), 4, 487-499；Hornick, J. R.等人, J. Exp. Clin. Cancer Res. [實驗與臨床癌症研究雜誌], (2012), 31, 41；Zeng, C.等人, Br. J. Cancer [英國癌症雜誌], (2012), 106, 693-701；Pati, M. L.等人, BMC Cancer [BMC癌症], (2017), 17, 51]。
σ 2受體也參與多巴胺能傳遞、小膠質細胞活化和神經保護 [Guo, L.等人, Curr. Med. Chem. [當代醫學化學進展] (2015), 22, 989-1003]。Terada等人於2018年發表的σ 2配位基增強PC12細胞中神經生長因子（NGF）誘導的神經突增生 [Terada, K.等人, Plos One [公共科學圖書館·綜合], (2018), 13, e0209250]。σ 2受體在澱粉樣蛋白β (Aβ)誘導的突觸毒性中起關鍵作用，並且阻斷Aβ寡聚體與σ 2受體的相互作用的σ 2受體配位基已被證明具有神經保護作用 [Izzo, N. J.等人, Plos One [公共科學圖書館·綜合], (2014), 9, e111899]。σ 2受體調節劑改善阿茲海默氏症（AD）的轉基因小鼠模型和兩種小鼠創傷性腦損傷模型的認知表現，並且還可以藉由增強神經膠質細胞存活、阻斷缺血誘導的神經膠質細胞活化來減少缺血性中風損傷，以及減少亞硝化應激 [Katnik, C.等人, J. Neurochem. [神經化學雜誌], (2016), 139, 497-509；Yi, B.等人, J. Neurochem. [神經化學雜誌], (2017), 140, 561-575；Vázquez-Rosa, E.等人, ACS Chem. Neurosci. [美國化學會化學神經科學], (2019), 10, 1595-1602]。σ 2受體與精神分裂症等其他神經障礙有關 [Harvey, P.D.等人, Schizophrenia Research [精神分裂症研究] (2020), 215, 352-356]，酗酒 [Scott, L. L.等人, Neuropsychopharmacology [神經心理藥物學], (2018), 43, 1867-1875]，以及疼痛 [Sahn, J. J. 等人, ACS Chem. Neurosci. [美國化學會化學神經科學], (2017), 8, 1801-1811]。σ 2配位基降苯并嗎吩烷UKH-1114減輕了神經病性疼痛的保留性神經損傷（SNI）小鼠模型中的機械超敏反應，這種作用可以藉由σ 2R/TMEM97基因在涉及疼痛的結構如背根神經節（DRG）中的優先表現來解釋。
σ 2受體需要兩個酸性基團（Asp29、Asp56）來進行配位基結合，類似於需要Asp126和Glu172的σ 1R。如果比較σ 1R和σ 2R的胺基酸序列，它們的結合位點可能具有相似性，但不一定具有其他結構相似性。與σ 1R一樣，σ 2受體與廣泛的傳訊蛋白、受體和通道相互作用，但σ 2受體是否具有主要的結構活性或調節活性的問題仍有待回答。自Perregaard等人於1995年合成西拉美新（Siramesine）和吲哚類似物以來 [Perregaard, J.等人, J. Med. Chem. [藥物化學雜誌], (1995), 38, 1998-2008]，已經開發了幾類σ 2受體配位基：托品烷 [Bowen, W. D.等人, Eur. J. Pharmacol. [歐洲藥理學雜誌], (1995), 278, 257-260]，苯并嗎吩烷 [Sahn, J. J.等人, ACS Med. Chem. Lett. [美國化學會藥物化學通訊], (2017), 8, 455-460]，四氫異喹啉類 [Sun,Y.-T.等人, Eur. J. Med. Chem. [歐洲藥物化學雜誌], (2018), 147, 227-237]或異吲哚啉 [Grundmana, M.等人, Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions [阿爾茨海默癡呆：轉化研究和臨床干預], (2019), 5, 20-26]等，[Berardi, F.等人, J. Med. Chem. [藥物化學雜誌], (2004), 47, 2308-2317]。許多該等配位基對血清素源性的受體缺乏選擇性，但主要是難以達到對σ 1的高選擇性。有幾種σ 1選擇性配位基可用，但相對於σ 1，對σ 2具有高選擇性的配位基相對稀缺。σ 2受體研究的一個重大挑戰係高度σ 2選擇性配位基的缺乏。
考慮到西格瑪受體的促効劑或拮抗劑的潛在治療應用，已經作出了大量的努力來尋找選擇性配位基。因此，先前技術已經揭露了不同的西格瑪受體配位基，如上所述。
然而，仍然需要找到具有針對西格瑪受體的藥理活性的化合物，該等化合物係有效的、具有選擇性的和/或具有良好的「可藥性（drugability）」性質，即與投與、分佈、代謝和排泄相關的良好藥物性質。
出人意料地，已經觀察到本發明所述之新化合物對西格瑪受體顯示出選擇性的親和力。因此，該等化合物特別適合作為用於預防和/或治療與西格瑪受體相關的障礙或疾病的藥物中的藥理學活性劑。
本發明揭露了對西格瑪受體具有高親和力的新穎化合物，該等化合物可以用於西格瑪相關障礙或疾病的治療。特別地，本發明之化合物可用於治療疼痛和疼痛相關的障礙和/或CNS（中樞神經系統）障礙。
本發明在主要方面關於一種具有式 (I) 之化合物，
Figure 02_image001
(I)其中R 1、R 2、Het、W 1、W 2、W 3、n、m、q和p係如下面具體實施方式中所定義的。
本發明之另一個方面關於用於製備具有式 (I) 之化合物之方法。
包含具有式 (I) 之化合物的藥物組成物也是本發明之方面。
最後，本發明之一個方面係具有式 (I) 之化合物用於治療並且更具體地用於治療疼痛和疼痛相關的病狀和/或CNS（中樞神經系統）障礙。
本發明關於一系列新化合物，其對西格瑪受體顯示出藥理活性；因此，藉由提供此類化合物，解決了識別替代或改善的疼痛和/或CNS治療的上述問題。
本申請人已經發現，藉由使用與西格瑪受體結合的化合物，可以出人意料地解決提供用於治療疼痛和疼痛相關的障礙和/或CNS（中樞神經系統）障礙的新的有效和替代解決方案的問題。
在第一方面，本發明關於一種具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I)其中： n選自1或2 m選自1或2 p選自0或1 q選自0或1 W 1 、 W 2 、 W 3 係-CH-或-N-，其中它們中的至少一個係-N- R 1 係直鏈或支鏈C 1-C 6烷基基團；C 1-C 6鹵代烷基；或視需要取代的C 3- 6環烷基； Het係具有至少一個選自組N、O或S的雜原子的視需要單或多取代的C 3-C 9雜環基基團； R 2 係
Figure 02_image004
其中 R 3 選自-CH 2-、-CH-(R 4)、-C-(R 4)(R 4’)、-N-(R 4)或-O-； 並且R 4、R 4’、R 4’’彼此獨立地選自H、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6烷氧基、-CN、-NRR’，- 其中R和R’獨立地選自氫或C 1-6-烷基； 或可替代地當R 4和R 4’附接至同一個碳原子時，它們能夠一起形成碳環或雜環的螺環； 前提係不包括以下化合物： -   2-[4-[2-甲基-5-(3-甲基-5-異㗁唑基)-4-嘧啶基]-1-哌啶基]-1-(4-𠰌啉基)-乙酮
Figure 02_image006
其中該具有式 (I) 之化合物視需要呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋物的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、共結晶體或前驅藥、或其對應的溶劑化物的形式。
除非另有說明，否則本發明之化合物還意在包括同位素標記的形式，即，僅在一個或多個同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代至少一個氫原子，或用 13C-或 14C-富集的碳替代至少一個碳，或用 15N-富集的氮替代至少一個氮之外，具有本發明結構的化合物在本發明之範圍內。
具有通式 (I) 之化合物或其鹽或溶劑化物較佳的是呈藥學上可接受的形式或基本上純的形式。藥學上可接受的形式尤其意指除了正常藥物添加劑如稀釋劑和載體之外具有藥學上可接受的純度水平，並且不包括在正常劑量水平下被認為有毒性的物質。藥物物質的純度水平較佳的是高於50%，更較佳的是高於70%，最較佳的是高於90%。在較佳的實施方式中，具有式 (I) 之化合物、或其鹽、溶劑化物或前驅藥的純度水平高於95%。
為了清楚起見，表述「根據式 (I) 之化合物，其中R 1、R 2、Het、W 1、W 2、W 3、n、m、q和p係如下面具體實施方式中所定義的」將（就像表述「如請求項中所定義的具有式 (I) 之化合物）係指「根據式 (I) 之化合物」，其中應用各取代基R 1等的定義（也來自所引用的請求項）。
為了清楚的目的，在本說明書中描述並提及具有式 (I) 之化合物的所有基團和定義也適用於所有合成中間體。
本發明中提到的「鹵素」或「鹵代」表示氟、氯、溴或碘。當術語「鹵代」與其他取代基組合時，例如像與「C 1-6鹵代烷基」或「C 1-6鹵代烷氧基」，這意味著烷基或烷氧基基團可分別含有至少一個鹵素原子。
如本發明中所提及的「C 1-6烷基」係飽和脂肪族基團。它們可以是非支鏈的（直鏈的）或支鏈的並且視需要被取代。如本發明中所表述的C 1-6-烷基係指1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基基團。根據本發明之較佳的烷基基團包括但不限於甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基。最較佳的烷基基團係C 1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。如本發明中所定義的烷基基團視需要被獨立地選自鹵素、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團的取代基單取代或多取代。
如本發明中所提及的「C 1-6烷氧基」應理解為係指經由氧鍵附接至分子其餘部分的如上定義的烷基基團。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或三級丁氧基。
如本發明中所提及的「C 3-6環烷基」應理解為係指具有從3至6個碳原子的飽和和不飽和（但不是芳香族的）環狀烴，該等碳原子可視需要係未取代的、單取代的或多取代的。環烷基基團的實例較佳的是包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基。最較佳的環烷基基團係環丙基。如本發明中所定義的環烷基基團視需要被獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團的取代基單取代或多取代。
如本發明中所定義的環烷基烷基基團（group/radical）C 1-6包含1至6個原子的支鏈或非支鏈的、視需要至少單取代的烷基鏈，該烷基鏈與如上所定義的環烷基鍵合。環烷基烷基基團藉由烷基鏈與分子鍵合。較佳的環烷基烷基基團係環丙基甲基基團或環戊基丙基基團，其中烷基鏈視需要係支鏈的或取代的。根據本發明，環烷基烷基基團的較佳的取代基獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團。
雜環基基團（radical或group）（Het）（在下文也稱為雜環基）被理解為意指3至9員單環或稠合多環的雜環的環系統，其中至少一個飽和或不飽和的環在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子。雜環基團也可以被取代一次或若干次。
如本文所理解的，雜環基內的亞組包括雜芳基和非芳香族雜環基。 -   雜芳基（等同於雜芳香族基團或芳香族雜環基）係具有一個或多個環的芳香族3至9員單環或稠合多環的雜環的環系統，其中至少一個芳香族環在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子；較佳的是，它係具有一個或兩個環的3至9員單環或稠合多環芳香族的雜環的環系統，其中至少一個芳香族環在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子；更較佳的是，其選自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡𠯤、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、噻唑、咪唑、吡唑、㗁唑、㗁二唑和苯并咪唑； -   非芳香族雜環基係具有一個或多個環的3至9員單環或稠合多環的雜環的環系統，其中至少一個環（這個（或該等）環則不是芳香族的）在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子；較佳的是其係具有一個或兩個環的3至9員單環或稠合多環的雜環的環系統，其中一個或兩個環（這一個或兩個環則不是芳香族的）在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子，更較佳的是其選自氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、哌啶、哌𠯤、四氫哌喃、𠰌啉、吲哚啉、側氧基吡咯啶，尤其是哌𠯤、𠰌啉、四氫哌喃、哌啶、側氧基吡咯啶和吡咯啶。
較佳的是，在本發明之上下文中，雜環基被定義為具有一個或多個飽和或不飽和環的3至9員單環或稠合多環的環系統，其中至少一個環在環中含有選自由氮、氧和/或硫組成之群組的一個或多個雜原子。較佳的是，它係具有一個或兩個飽和或不飽和環的3至9員單環或稠合多環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有選自由氮、氧和硫組成之群組的一個或多個雜原子。更較佳的是，它係包含一個氮原子和視需要選自氮和氧的第二個雜原子的3至6員單環或雙環的雜環基環系統。在本發明之另一個較佳的實施方式中，所述雜環基係取代的單環或雙環的雜環基環系統。
雜環基的較佳的實例包括氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、㗁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌𠯤、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、𠰌啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異㗁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡𠯤、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并㗁唑、側氧基吡咯啶、苯并二氧戊環、苯并二㗁𠮿、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷、八氫吡咯并[3,4- c]吡咯，尤其是吡啶、哌𠯤、吡𠯤、吲唑、苯并二㗁𠮿、噻唑、苯并噻唑、𠰌啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3- b]吡啶、苯并㗁唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、氧雜環丁烷、吡咯啶、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃和2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷。
含 N雜環基係具有一個或多個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有氮和視需要一個或多個另外的雜原子，該等雜原子選自由以下組成之群組：氮、氧和/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和或不飽和環的雜環的環系統，其中至少一個環在環中含有氮和視需要一個或多個另外的雜原子，該等雜原子選自由以下組成之群組：氮、氧和/或硫，更較佳的是選自氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、奧沙西泮、吡咯啶、咪唑、㗁二唑、四唑、氮雜環丁烷、吡啶、嘧啶、哌啶、哌𠯤、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、𠰌啉、吲哚啉、三唑、異㗁唑、吡唑、吡咯、吡𠯤、吡咯并[2,3- b]吡啶、四氫噻吩并吡啶、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并㗁唑、側氧基吡咯啶、噻唑、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷或八氫吡咯并[3,4- c]吡咯。
關於芳香族雜環基（雜芳基）、非芳香族雜環基、芳基和環烷基，當環系統同時落入上述環定義的兩個或更多個內時，那麼如果至少一個芳香族環含有雜原子，首先環系統被定義為芳香族雜環基（雜芳基）。如果芳香族環沒有含有雜原子，那麼如果至少一個非芳香族環含有雜原子，該環系統被定義為非芳香族雜環基。如果非芳香族環沒有包含雜原子，那麼如果它含有至少一個芳基環，該環系統被定義為芳基。如果不存在芳基，那麼如果存在至少一個非芳香族環烴，該環系統被定義為環烷基。
如本發明中所提及的「雜環烷基」應理解為係指飽和和不飽和的（但不是芳香族的）、通常為5或6員的環狀烴，該等環狀烴可以視需要係未取代的、單取代的或多取代的並且在其結構中具有至少一個選自N、O或S的雜原子。雜環烷基基團的實例較佳的是包括但不限於吡咯啉、吡咯啶、吡唑啉、氮丙啶、氮雜環丁烷、四氫吡咯、環氧乙烷、氧雜環丁烷、二氧雜環丁烷、四氫哌喃、四氫呋喃、二㗁𠮿、二氧戊環、㗁唑烷、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、氮雜環庚烷或二氮雜環庚烷。如本發明中所定義的雜環烷基基團視需要被獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團的取代基單取代或多取代。更較佳的是，在本發明之上下文中的雜環烷基係視需要被至少單取代的5或6員環系統。
如本發明中所定義的雜環烷基烷基基團C 1-6包含1至6個原子的直鏈或支鏈的、視需要至少單取代的烷基鏈，該烷基鏈與如上所定義的環烷基鍵合。雜環烷基烷基基團藉由烷基鏈與分子鍵合。較佳的雜環烷基烷基基團係哌啶乙基基團或哌𠯤基甲基基團，其中烷基鏈視需要係支鏈的或取代的。根據本發明，環烷基烷基基團的較佳的取代基獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團。
如本發明中所提及的「芳基」應理解為係指具有至少一個芳香族環但甚至在該等環的僅一個中也無雜原子的環系統。該等芳基基團可以視需要被獨立地選自鹵素原子、-CN、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、雜環基基團和羥基基團的取代基單取代或多取代。芳基基團的較佳的實例包括但不限於苯基、萘基、熒蒽基（fluoranthenyl）、茀基、四氫萘基（tetralinyl）、二氫茚基或蒽基，如果無另外限定，則該等基團可視需要被單取代或多取代。更較佳的是，在本發明之上下文中，芳基係視需要被至少單取代或多取代的6員環系統。
如本發明中所定義的芳烷基基團C 1-6包含1至6個碳原子的非支鏈或支鏈的、視需要至少單取代的烷基鏈，該烷基鏈與如上所定義的芳基鍵合。芳烷基基團藉由烷基鏈與分子鍵合。較佳的芳烷基基團係苄基基團或苯乙基基團，其中烷基鏈視需要係支鏈的或取代的。根據本發明，芳烷基基團的較佳的取代基獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團。
如本發明中所提及的「雜芳基」應理解為係指雜環環系統，其具有至少一個芳香族環並且含有一個或多個選自由N、O或S組成之群組的雜原子，且可視需要被獨立地選自以下的取代基單取代或多取代：鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團。雜芳基的較佳的實例包括但不限於呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤、喹啉、異喹啉、酞𠯤、三唑、吡唑、異㗁唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊環、苯并二㗁𠮿、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。更較佳的是，在本發明之上下文中的雜芳基係視需要被至少單取代的5或6員環系統。
如本發明中所定義的雜芳基烷基基團C 1-6包含1至6個碳原子的直鏈或支鏈的、視需要至少單取代的烷基鏈，該烷基鏈與如上所定義的雜芳基基團鍵合。雜芳基烷基基團藉由烷基鏈與分子鍵合。較佳的雜芳基烷基基團係吡啶基甲基基團，其中烷基鏈視需要係支鏈的或取代的。根據本發明，雜芳基烷基基團的較佳的取代基獨立地選自鹵素原子、支鏈或非支鏈C 1-6-烷基、支鏈或非支鏈C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵代烷氧基、C 1-6-鹵代烷基、三鹵代烷基或羥基基團。
根據本發明之術語「稠合的」係指環或環系統附接至另一個環或環系統，由此術語「環狀的」或「成環的」也被熟悉該項技術者用來表示這一種附接。
根據本發明之術語「環系統」係指由所連接的原子的至少一個環組成的系統，而且還包括所連接的原子的兩個或更多個環接合的系統，其中「接合」意指各自的環共用一個（如螺環結構）、兩個或更多個原子，該等原子係兩個接合的環的一個或多個成員。因此定義的「環系統」包含飽和的、不飽和的或芳香族碳環，其視需要含有至少一個作為環成員的雜原子並且視需要被至少單取代，並且可以與其他碳環環系統（如芳基基團、雜芳基基團、環烷基基團等）接合。
熟悉該項技術者還使用術語「縮合的（condensed）」、「帶環的（annulated）」或「成環的（annelated）」來指定這種接合。
脫離基（LG）係在異裂（heterolytic bond cleavage）中保持鍵的電子對的基團。合適的脫離基係本領域熟知的，並且包括Cl、Br、I和-O-SO 2R 14，其中R 14係F、C 1-4-烷基、C 1-4-鹵代烷基或視需要取代的苯基。較佳的脫離基係Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、全氟丁磺酸根和氟磺酸根。
「保護基團」係以化學方式引入分子中以避免來自該分子的某些官能基團在隨後的反應中發生不期望的反應的基團。保護基團尤其用於化學反應中以獲得化學選擇性。在本發明之上下文中較佳的保護基團係Boc（三級丁氧基羰基）或Teoc（2-(三甲基矽基)乙氧基羰基）。
術語「鹽」應被理解為係指根據本發明之活性化合物的任何以下形式，其中該物質呈離子形式或帶有電荷，並與反離子（陽離子或陰離子）偶合。該定義特別包括生理學上可接受的鹽，該術語必須被理解為等同於「藥學上可接受的鹽」。
在本發明之上下文中，術語「藥學上可接受的鹽」係指當以適當的方式用於治療時，特別是在人類和/或哺乳動物中投與或使用時，生理上耐受的任何鹽（通常意味著它係無毒的，特別是由於反離子）。該定義在本發明之上下文中具體包括由生理上耐受的酸形成的鹽，即，特定活性化合物與生理上耐受的有機或無機酸的鹽 - 特別是用於人和/或哺乳動物時。這種類型的鹽的實例係由以下物質形成的那些鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、苦杏仁酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。此外，藥學上可接受的鹽可以由生理學上耐受的陽離子（較佳的是無機的）形成，特別是當用於人和/或哺乳動物時。與鹼金屬和鹼土金屬的鹽係特別較佳的，以及與銨陽離子（NH 4 +）形成的那些。較佳的鹽係與（單）或（二）鈉、（單）或（二）鉀、鎂或鈣形成的那些。該等生理學上可接受的鹽也可以與陰離子或酸形成，並且在本發明之上下文中，應理解為由以下物質形成的鹽：至少一種根據本發明使用的化合物 - 通常是質子化的，例如在氮氣中 - 如陽離子；以及至少一種生理學上耐受的陰離子，特別是當用於人和/或哺乳動物時。
本發明之化合物可以結晶形式或無定形形式存在。
作為根據上文定義的式 (I) 之化合物的溶劑化物的任何化合物應理解為也被包括在本發明之範圍內。溶劑化作用之方法在本領域中通常是已知的。合適的溶劑化物係藥學上可接受的溶劑化物。術語「溶劑化物」應被理解為係指根據本發明之活性化合物的任何以下形式，其中該化合物已經經由非共價結合附接至另一個分子（最可能是極性溶劑），特別是包括水合物和醇化物，像甲醇化物或乙醇化物。
術語「共結晶體」應理解為包含特定活性化合物和至少一種附加組分（通常是共結晶體形成劑）的結晶材料，並且其中至少兩種組分藉由弱相互作用結合在一起。弱相互作用被定義為既不是離子也不是共價的相互作用，並且包括例如：氫鍵、凡得瓦和π-π相互作用。
術語「前驅藥」以其最廣泛的含義使用，並且涵蓋在體內轉化為本發明化合物的那些衍生物。此類衍生物容易被熟悉該項技術者想到，並且根據分子中存在的官能基，此類衍生物包括但不限於本發明之化合物的以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、胺基甲酸酯和醯胺。生產給定作用化合物的前驅藥的眾所周知之方法的實例係熟悉該項技術者已知的，並且可以例如在以下文獻中找到：Krogsgaard-Larsen等人，「Textbook of Drug design and Discovery [藥物設計和發現教科書]」，Taylor & Francis[泰勒與法蘭西斯出版社]，（2002年4月）。
作為具有通式 (I) 之化合物的前驅藥的任何化合物均在本發明之範圍內。特別有利的前驅藥係當將此類化合物投與給患者時增加本發明化合物的生體可用率（例如，藉由使口服投與的化合物更容易被吸收到血液中）的那些，或者相對於母體物質增強母體化合物向生物隔室（例如，腦或淋巴系統）遞送的那些。
作為根據本發明之化合物（像根據上文定義的式 ( I) 之化合物）的 N-氧化物的任何化合物應理解為也被包括在本發明之範圍內。
具有式 (I) 之化合物及其鹽或溶劑化物較佳的是呈藥學上可接受的形式或基本上純的形式。藥學上可接受的純的形式尤其意指除了正常藥物添加劑如稀釋劑和載體之外具有藥學上可接受的純度水平，並且不包括在正常劑量水平下被認為有毒性的物質。藥物物質的純度水平較佳的是高於50%，更較佳的是高於70%，最較佳的是高於90%。在較佳的實施方式中，具有式 (I) 之化合物或其鹽的純度水平高於95%。這也適用於其溶劑化物或前驅藥。
除非另有定義，上述所有可以被取代或未被取代的基團可以在一個或多個可用位置被一個或多個合適的基團取代，如鹵素，較佳的是Cl或F；OR’、=O、SR’、SOR’、SO 2R’、OSO 2R’、OSO 3R’、NO 2、NHR’、NR’R’’、=N-R’、N(R’)COR’、N(COR’) 2、N(R’)SO 2R’、N(R’)C(=NR’)N(R’)R’、N 3、CN、鹵素、COR’、COOR’、OCOR’、OCOOR’、OCONHR’、OCONR’R’’、CONHR’、CONR’R’’、CON(R’)OR’、CON(R’)SO 2R’、PO(OR’) 2、PO(OR’)R’、PO(OR’)(N(R’)R’)、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、芳基和雜環基團，其中R’和R’’基團各自獨立地選自由以下組成之群組：氫、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、芳基和雜環基團。當此類基團本身被取代時，取代基可以選自上述列表。
在本發明之一個特定且較佳的實施方式中， R 1 選自：C 1-C 6烷基基團、支鏈或非支鏈C 3- 6環烷基或C 1-6-鹵代烷基。在甚至更較佳的實施方式中， R 1 選自：乙基、丙基、異丙基、環丙基；或三氟甲基。
在另一個特定且較佳的實施方式中，雜環的環基團， Het選自視需要取代的5員芳香族環，其含有兩個雜原子N和O；甚至更較佳的是，Het基團係視需要被C 1-6烷基、較佳的是甲基取代的異㗁唑環。
在還另一個較佳的實施方式中， Het選自視需要取代的5或6員芳香族環，其含有一個或兩個N原子；甚至更較佳的是，Het基團係全部視需要被C 1-6烷基、較佳的是甲基單取代的嘧啶環、吡啶環或咪唑環。
在另一個特定且較佳的實施方式中，R 2係選自以下的基團：
Figure 02_image008
其中R 4、R 4’、R 4’’彼此獨立地選自：H、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6烷氧基、-CN、-NRR’，- 其中R和R’獨立地選自氫或C 1-6-烷基，甚至更較佳的是，R 4、R 4’、R 4’’彼此獨立地選自：H、金屬和氟。
在又另一個較佳的實施方式中，W 3係-CH-並且W 1和W 2係-N-或W 1係-N-並且W 2和W 3係-CH-。
本發明之另一個特定且較佳的實施方式包含具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I)其中： n選自1或2 m選自1或2 p選自0或1 q選自0或1 W 1 、 W 2 、 W 3 係-CH-或-N-，其中它們中的至少一個係-N- R 1 選自：乙基、丙基、異丙基、環丙基；或三氟甲基； Het選自視需要單取代的5或6員芳香族環，其含有兩個獨立地選自N和O的雜原子； R 2 選自：
Figure 02_image008
前提係不包括以下化合物： -   2-[4-[2-甲基-5-(3-甲基-5-異㗁唑基)-4-嘧啶基]-1-哌啶基]-1-(4-𠰌啉基)-乙酮
Figure 02_image006
其中該具有式 (I) 之化合物視需要呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋物的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、共結晶體或前驅藥、或其對應的溶劑化物的形式。
本發明之較佳的化合物選自： [1]       2-(4-(2-環丙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙酮； [2]       2-(4-(2-異丙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙酮； [3]       2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙酮； [4]       2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙酮； [5]       2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙酮； [6]       1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙酮； [7]       2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙酮； [8]       2-(4-(5-(3-甲基異㗁唑-5-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙酮； [9]       3-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代丙-1-酮； [10]     4-(2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙基)𠰌啉； [11]     2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮； [12]     2-(4-(5-(3-甲基異㗁唑-5-基)-2-丙基嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [13]     2-(4-(2-乙基-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [14]     2-(4-(2-乙基-5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [15]     2-(4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [16]     2-(4-(2-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [17]     ( R)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮雜環庚烷-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [18]     ( S)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮雜環庚烷-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮；以及 [19]     2-(4-(6-甲基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮。
在另一個方面，本發明關於用於獲得具有通式 (I) 之化合物之方法。已經開發了幾種用於獲得本發明之所有化合物的程序，下面將在方法A和B中解釋該等程序。
如果希望的話，所獲得的反應產物可以藉由常規方法如結晶和層析法進行純化。在下文針對製備本發明之化合物所述之方法產生立體異構物的混合物的情況下，該等異構物可以藉由常規技術如製備型層析法進行分離。如果存在手性中心，則可以將化合物製備成外消旋形式，或單個的鏡像異構物可以藉由鏡像特異性合成或藉由拆分來製備。 方法 A
方法A表示用於合成根據通式 (Ia) 之化合物的第一種方法。方法A允許製備作為具有通式 (Ia) 之化合物（其中W 2、W 3係N並且W 1係C）的具有通式 (Ia) 之化合物。
因此，描述了一種用於製備具有通式 (Ia) 之化合物之方法：
Figure 02_image012
(Ia)該方法包括使具有式 (VIII) 之化合物：
Figure 02_image014
(VIII)與具有式 (IX) 之化合物反應：
Figure 02_image016
(IX)其中R 1、R 2、Het、n、m、p和q係如具體實施方式和請求項中所定義的並且LG（脫離基）係如具體實施方式中所定義的合適的脫離基。
具有式 (I) 之化合物可藉由在合適的鹼較佳的是三乙胺存在下，在合適的溶劑較佳的是MeCN中，在合適的溫度下，較佳的是在室溫下用具有式 (IX) 之化合物對具有式 (VIII) 之化合物與的烷基化獲得。
下面的方案1總結了產生具有式 (VIII) 之化合物的合成路線和方法A的烷基化步驟。
Figure 02_image018
其中R 1、R 2、Het、n、m、p、q、LG和PG（保護基團）具有如具體實施方式和/或請求項中所定義的含義。
在較佳的實施方式中，該方法可以如下所述進行：
步驟1：具有式 (IV) 之化合物可由具有式 (II) 之化合物藉由在有機金屬試劑如有機鋰試劑較佳的是LDA存在下，在合適的溶劑如THF中，在合適的溫度下，較佳的是在-78°C下用具有式 (III) 之試劑處理製備。
步驟2：具有式 (V) 之化合物可藉由在合適的溶劑如甲苯中，在合適的溫度下，較佳的是在110°C下使具有式 (IV) 之化合物與 N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應獲得。
步驟3：具有式 (VII) 之化合物可藉由在鹼如碳酸鉀存在下，在合適的溶劑如EtOH中，在合適的溫度下，較佳的是在80°C下用合適的具有式 (VI) 之脒處理具有式 (V) 之化合物製備。
步驟4：具有式 (VIII) 之化合物可藉由經由在合適的溶劑如二氯甲烷中，在合適的溫度下，較佳的是在室溫下用合適的試劑如TFA處理來去除具有式 (VII) 之化合物的胺保護基團製備。
步驟5：具有式 (I) 之化合物可藉由在合適的鹼如三乙胺存在下，在合適的溶劑如MeCN中，在合適的溫度下，較佳的是在室溫下用具有式 (IX) 之化合物對具有式 (VIII) 之化合物與的烷基化獲得。 方法 B
方法B表示用於合成根據通式 (I) 之化合物的第二種方法。
因此，描述了一種用於製備具有式 (I) 之化合物之方法：
Figure 02_image020
(I)該方法包括使具有式 (XIX) 之化合物：
Figure 02_image022
(XIX)與具有式 (IX) 之化合物反應：
Figure 02_image016
(IX)其中 R 1 、 R 2 、 W 1 、 W 2 、 W 3 、 Het、 n、 m、 p、 q和 LG係如請求項和/或具體實施方式中所定義的。
下面的方案2總結了產生具有式 (XIX) 之化合物的合成路線和方法B的烷基化步驟。
Figure 02_image024
方案 2其中R 1、R 2、W 1、W 2、W 3、Het、n、m、p和q具有如請求項1中所定義的含義，PG係保護基團，R係H或烷基並且x係合適的鹵素原子。
該方法可以如下所述進行：
步驟1：具有式 (XII) 之化合物可藉由在Pd催化劑如Pd(PPh 3) 4和合適的鹼如Na 2CO 3或K 2CO 3存在下，在合適的溶劑如 N,N-二甲基甲醯胺或二㗁𠮿和水的混合物中，在合適的溫度較佳的是回流溫度下，視需要在微波輻射下用具有式 (XI) 之硼酸（或可替代地用相應的硼酸酯）處理具有式 (X) 之化合物製備。
步驟2：具有式 (XIII) 之化合物可由具有式 (XII) 之化合物藉由在合適的溫度較佳的是回流溫度下用氯化劑如三氯氧磷處理獲得。
可替代地，具有式 (XIII) 之化合物可由具有式 (XIV) 之硼酸（或可替代地用相應的硼酸酯）藉由在步驟1中所述之類似條件下與具有式 (XV) 之化合物反應製備。按照類似的鈴木（Suzuki）條件，具有式 (XIII) 之化合物也可由具有式 (XVI) 之化合物藉由用具有式 (XI) 之硼酸（或可替代地用相應的硼酸酯）處理獲得。
步驟3：具有式 (XVIII) 之化合物可藉由在步驟1中所述之合適的鈴木條件下用具有式 (XVII) 之化合物（或可替代地用相應的硼酸酯）處理具有式 (XIII) 之化合物製備。當n = 2時， (XVII)可以是如方案2中所繪的四氫吖庚因，其中雙鍵在4,5位，或者，可替代地它可以是雙鍵在5,6位的異構物， (XVII’)，從而得到相應的異構物 (XVIII’)。
步驟4：具有式 (XIX) 之化合物可藉由在氫轉移條件下在甲酸銨存在下或在氫氣壓力下用合適的Pd催化，在合適的溶劑如甲醇中，在合適的溫度下，較佳的是在用於氫轉移條件的回流下，或在室溫下在氫氣壓力下，具有式 (XVIII)或 (XVIII’) 之化合物的雙鍵還原和保護基團去除製備。取決於PG的性質，其去除可能需要額外的步驟。
步驟5：具有式 (I) 之化合物可藉由在合適的鹼如三乙胺存在下，在合適的溶劑如MeCN中，在合適的溫度下，較佳的是在室溫下用具有式 (IX) 之化合物對具有式 (XIX) 之化合物與的烷基化獲得。
在方案1和2二者中，也許可以避免使用胺保護基團PG並用最後的取代基(CH 2) m(CO) p(CH 2) qR 2進行反應序列。
在上述方法的一些中，可能需要用合適的保護基團來保護存在的反應性或不穩定基團，例如像乙醯基、烯丙基、Alloc（烯丙氧基羰基）、Boc（三級丁氧基羰基）、或苄基來保護胺基基團，以及常見的矽基保護基團來保護羥基基團。該等保護基團的引入和去除的程序在本領域係眾所周知的並且可以在文獻中找到詳盡的描述。
另外，可以藉由手性製備型HPLC或藉由非鏡像異構物鹽或共結晶體的結晶來拆分具有式 (I) 之鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物，而獲得鏡像異構純形式（enantiopure form）的具有式 (I) 之化合物。可替代地，拆分步驟可以使用任何合適的中間體在前一個階段進行。
在以上揭露之方法中使用的具有式 (II)、 (III)、 (VI)、 (IX)、 (X)、 (XI)、 (XIV)、 (XV)、 (XVI)和 (XVII) 之化合物係可商購的，或者可以按照文獻中所述之常規程序合成，並在一些中間體的合成中舉例說明。
轉向另一方面，本發明還關於具有通式 (I) 之化合物的治療用途。如上文提及的，具有通式 (I) 之化合物對西格瑪受體，尤其是對西格瑪-1受體顯示出強親和力並且可以充當其促効劑、拮抗劑、反向促効劑、部分拮抗劑或部分促効劑。因此，具有通式 (I) 之化合物可用作藥物。
它們適用於治療和/或預防由西格瑪受體並且較佳的是由西格瑪-1受體介導的疾病和/或障礙。在這個意義上，具有式 (I) 之化合物適用於治療和/或預防疼痛，尤其是神經性疼痛、炎性疼痛和慢性疼痛或涉及觸誘發痛和/或痛覺過敏的其他疼痛病狀，或CNS障礙或疾病，其選自由以下組成之群組：藥物和化學物質（包括古柯鹼、安非他明、酒精和尼古丁）成癮，焦慮，注意力缺失/過動疾患（ADHD），自閉譜系疾患，僵住症，認知障礙，學習、記憶和注意力缺失，抑鬱症，腦炎、癲癇，頭痛障礙，失眠，閉鎖綜合症，腦膜炎，偏頭痛，多發性硬化症（MS），腦白質失養症，肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），脊髓病，嗜睡症，神經退行性疾病，外傷性腦損傷，阿茲海默氏症，高歇氏病，杭丁頓氏舞蹈症，巴金森氏病，妥瑞氏症，精神病，雙極性障礙，精神分裂症或妄想症。
具有通式 (I) 之化合物尤其適用於治療疼痛，尤其是神經性疼痛、炎性疼痛或涉及觸誘發痛和/或痛覺過敏的其他疼痛病狀，或CNS障礙或疾病，選自由以下組成之群組：藥物和化學物質（包括古柯鹼、安非他明、酒精和尼古丁）成癮，焦慮，注意力缺失/過動疾患（ADHD），自閉譜系疾患，僵住症，認知障礙，學習、記憶和注意力缺失，抑鬱症，腦炎、癲癇，頭痛障礙，失眠，閉鎖綜合症，腦膜炎，偏頭痛，多發性硬化症（MS），腦白質失養症，肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），脊髓病，嗜睡症，神經退行性疾病，外傷性腦損傷，阿茲海默氏症，高歇氏病，杭丁頓氏舞蹈症，巴金森氏病，妥瑞氏症，精神病，雙極性障礙，精神分裂症或妄想症。
疼痛由國際疼痛研究協會（International Association for the Study of Pain，IASP）定義為「an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage [與實際或潛在組織損傷相關的令人不愉快的感覺和情緒體驗]」，或根據此類損傷來描述（IASP，Classification of chronic pain [慢性疼痛分類], 第2版, IASP出版社 (2002), 210）。儘管疼痛總是主觀的，但其原因或綜合症可以分類。
在一個較佳的實施方式中，本發明之化合物用於治療和/或預防異常性疼痛，更具體地是機械性或熱異常性疼痛。
在另一個較佳的實施方式中，本發明之化合物用於治療和/或預防痛覺過敏。
在又一個較佳的實施方式中，本發明之化合物用於治療和/或預防神經性疼痛，更具體地講用於治療和/或預防痛覺過敏。
本發明之相關方面關於具有通式 (I)化合物用於製備治療和/或預防由西格瑪受體並且更較佳的是由西格瑪-1受體介導的障礙和疾病的藥物之用途，如之前所解釋的。
本發明之另一個相關方面關於一種用於治療和/或預防由西格瑪受體並且更較佳的是由西格瑪-1受體介導的障礙和疾病之方法，如之前所解釋的，該方法包括將治療有效量的具有通式 (I) 之化合物投與給對其有需要的受試者。
本發明之另一方面係一種藥物組成物，該藥物組成物包含至少具有通式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物、共結晶體、前驅藥或溶劑化物，以及至少藥學上可接受的載體、添加劑、輔助劑或媒介物。
本發明之藥物組成物可以被配製為包含至少一種與西格瑪受體結合的化合物和視需要至少一種另外的活性物質和/或視需要至少一種輔助物質的、不同藥物形式的藥物。
輔助物質或添加劑可選自載體、賦形劑、支撐材料、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、調味劑如糖、抗氧化劑和/或凝集劑。在栓劑的情況下，這可能意味著用於腸胃外投與的蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑和/或載體。該等輔助材料和/或添加劑的選擇和用量將取決於藥物組成物的施用形式。
根據本發明之藥物組成物可以適於任何形式的投與，無論是口服還是經腸胃外投與，例如經肺部、鼻、直腸和/或靜脈內投與。
較佳的是，該組成物適於口服或腸胃外投與，更較佳的是適於口服、靜脈內、腹膜內、肌內、皮下、鞘內、直腸、透皮、透黏膜或鼻投與。
本發明之組成物可以配製成任何形式用於口服投與，該形式較佳的是選自由片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑、口香糖、粉劑、滴劑、凝膠、果汁、糖漿、溶液和混懸劑組成之群組。用於口服投與的本發明之組成物還可以呈多顆粒形式，較佳的是微粒、微片、小丸或顆粒，視需要壓製成片劑、填充到膠囊中或懸浮在合適的液體中。合適的液體係熟悉該項技術者已知的。
用於腸胃外投與的合適製劑係溶液、混懸劑、可重構的乾燥製劑或噴霧劑。
本發明之化合物可以配製成溶解形式或貼片形式的貯庫製劑（deposit），以用於經皮投與。
皮膚投與包括軟膏、凝膠、乳霜、乳液、混懸液或乳液。
供直腸投與的較佳的形式係藉由栓劑。
在較佳的實施方式中，藥物組成物呈口服形式，要麼係固體要麼係液體。用於口服投與的合適的劑型可以是片劑、膠囊、糖漿或溶液，並且可含有本領域已知的常規賦形劑，如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃茋膠或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥學上可接受的潤濕劑，如月桂基硫酸鈉。
固體口服組成物可以藉由共混、填充或壓片的常規方法來製備。重複的共混操作可以用於利用大量填充劑將活化劑遍及該等組成物進行分配。此類操作係本領域內常規的。可以例如藉由濕法或乾法製粒並且視需要根據正常藥學實踐中熟知之方法特別是用腸溶包衣進行包衣來製備片劑。
藥物組成物還可以適於腸胃外投與，如以適當單位劑型的無菌溶液、混懸劑或凍乾產品。可以使用適當的賦形劑，如膨松劑（bulking agent）、緩衝劑或表面活性劑。
所提到的配製物將使用標準方法（如在西班牙和美國藥典以及類似的參考文獻中描述或提及的那些）來製備。
人和動物的日劑量可以根據在相應物種中具有其基礎的因素或者其他因素如年齡、性別、體重或疾病程度等而變化。人的日劑量可以較佳的是為每天一次或數次攝入期間投與1至2000、較佳的是1至1500、更較佳的是1至1000毫克的活性物質。
以下實例僅用於說明本發明之某些實施方式，不能視為以任何方式限制本發明。
實例在下面的實例中，揭露了根據本發明之化合物的製備。
在中間體和實例中使用以下縮寫： Aq：水性 Chx：環己烷 Et 2O：二乙醚 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 EX：實例 h：小時 HPLC：高效液相層析法 MeCN：乙腈 MeOH：甲醇 MS：質譜法 Min.：分鐘 Quant：定量 Rt.：保留時間 rt：室溫 Sat：飽和 Sol：溶液 TFA：三氟乙酸 TFE：三氟乙醇 THF：四氫呋喃 Wt：重量
以下方法被用於確定HPLC-MS光譜： 方法A 「Agilent」 柱ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm，1.8 µm，溫度35°C；流速：0.61 mL/min；A：NH 4HCO 310 mM，B：MeCN；梯度0.3 min 98% A，98% A至100% B，在2.65 min內；等度2.05 min 100% B。 方法B 「Acquity」 柱ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm，1.8 µm，溫度35°C；流速：0.61 mL/min；A：NH 4HCO 310 mM，B：MeCN，C：MeOH + 0.1%甲酸；梯度0.3 min 98% A，98% A至0 : 95 : 5 A : B : C，在2.7 min內；0 : 95 : 5 A : B : C至100% B，在0.1 min內；等度2 min 100% B。
中間體的合成
中間體 1. 2- 氯 -1- 𠰌 啉代乙酮。
Figure 02_image026
在0°C下向𠰌啉（233 µL，2.7 mol）和三乙胺（1.32 mL，9.45 mmol）在CH 2Cl 2（30 mL）中的溶液中添加在CH 2Cl 2（5 mL）中的2-氯乙醯氯（247 µL，3.11 mmol）。將反應混合物在0°C下攪拌1 h並且然後在rt下攪拌3 h。將反應用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並將產物用CH 2Cl 2萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾，以得到呈金色油狀物的標題化合物（366 mg，83%產率）。
HPLC Rt（方法A）：0.81 min；ESI+-MS m/z: 164 (M+H) +。
1H NMR (CDCl 3) δ: 4.06 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H)。
使用合適的起始材料，將此方法用於製備中間體2-5：
INT 結構 化學名稱
2
Figure 02_image028
 2-氯-1-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙酮
3
Figure 02_image030
 2-氯-1-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙酮
4 1
Figure 02_image032
 2-氯-1-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙酮
5
Figure 02_image034
 2-氯-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酮
1該中間體未經水性處理直接在溶液中使用。
中間體 6. 3- 氯 -1- 𠰌 啉代丙 -1- 酮。
Figure 02_image036
向𠰌啉（248 µL，2.87 mmol）在MeCN（10 mL）中的溶液中添加碳酸鉀（793 mg，5.75 mmol）並將反應冷卻至0°C。在此溫度下添加3-氯丙醯氯（301 µL，3.16 mmol）並將反應在0°C下攪拌30 min。將反應用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並將產物用EtOAc萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾，以得到標題化合物（定量）。
1H NMR (CDCl 3) δ: 3.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。
合成實例
實例 1. 2-(4-(2- 環丙基 -5-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 𠰌 啉代乙酮。
Figure 02_image038
步驟 1. 4-(2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯。在氬氣下向施蘭克燒瓶中裝入3,5-二甲基異㗁唑（1.44 mL，14.7 mmol）和THF（30 mL）並將溶液冷卻至-78°C。添加二異丙基胺基鋰溶液（在THF中2 M，8.81 mL，17.6 mmol）並將反應在-78°C下攪拌1 h，之後添加4-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（2 g，7.34 mmol）。將反應在-78°C下攪拌2 h並且然後在rt下攪拌過夜。將反應用鹽水淬滅，將溶液用EtOAc萃取，並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由快速層析法（矽膠，Chx/EtOAc）純化以得到標題化合物（1.09 g，48%產率）。
HPLC Rt（方法A）：1.89 min；ESI+-MS m/z: 309.2 (M+H) +。
步驟 2. ( Z)-4-(3-( 二甲基胺基 )-2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 丙烯醯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯。向步驟1中獲得的化合物（264 mg，0.86 mmol）在甲苯（15 mL）中的溶液中添加1,1-二甲氧基- N, N-二甲基甲胺（170 µL，1.28 mmol）。將反應混合物在回流下加熱過夜。在減壓下除去所有揮發物以得到標題化合物（310 mg，定量）。
HPLC Rt（方法B）：1.79 min；ESI+-MS m/z: 364.3 (M+H) +。
步驟 3. 4-(2- 環丙基 -5-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯。在氬氣下向在EtOH（7 mL）中的步驟2中獲得的化合物（90 mg，0.21 mmol）中添加環丙烷甲脒鹽酸鹽（27.6 mg，0.23 mmol）然後添加碳酸鉀（106 mg，0.77 mmol）。將反應混合物在回流下加熱過夜。在冷卻回到rt後，在減壓下除去溶劑並將殘餘物在水與 EtOAc之間進行分配。將水層用EtOAc萃取並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾，以得到標題化合物（74 mg，91%產率）。
HPLC Rt（方法A）：2.43 min；ESI+-MS m/z: 385.2 (M+H) +。
步驟 4. 5-(2- 環丙基 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基異㗁唑 2,2,2- 三氟乙酸酯。將步驟3中獲得的化合物（72 mg，0.18 mmol）溶於CH 2Cl 2（7 mL）中並將反應溶液冷卻至0°C。在此溫度下添加TFA（72 µL，0.91 mmol）並使所得溶液緩慢達到rt並攪拌過夜。在減壓下除去揮發物並將固體用Et 2O洗滌以得到呈淺棕色固體的標題化合物（定量）。
HPLC Rt（方法A）：1.46 min；ESI+-MS m/z: 285.2 (M+H) +。
步驟 5. 標題化合物。在0°C下向步驟4中獲得的化合物（55 mg，0.09 mmol）在MeCN（3 mL）和三乙胺（64 µL，0.46 mmol）中的溶液中添加中間體1（22.4 mg，0.14 mmol）。將反應混合物在rt下攪拌過夜。在減壓下除去所有揮發物並將殘餘物在NaOH水溶液（10%）與EtOAc之間進行分配。將水相另外用EtOAc萃取並將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由快速層析法（矽膠，CH 2Cl 2/MeOH）純化以得到標題化合物（26 mg，69%產率）。
HPLC Rt（方法A）：1.69 min；ESI+-MS m/z: 412.2 (M+H) +。
使用合適的起始材料（和中間體1-6），將此方法用於製備實例2-12：
結構 實例 化學名稱 Rt （ min ） MS (M+H ) HPLC 方法
Figure 02_image040
 2 2-(4-(2-異丙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙酮 1.78 414.2 A
Figure 02_image042
 3 2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙酮 1.58 414.2 A
Figure 02_image044
 4 2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙酮 1.71 454.2 A
Figure 02_image046
 5 2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙酮 1.56 400.2 A
Figure 02_image048
 6 1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙酮 1.95 434.2 A
Figure 02_image050
 7 2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙酮 1.62 427.2 A
Figure 02_image052
 8 2-(4-(5-(3-甲基異㗁唑-5-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙酮 1.80 440.2 A
Figure 02_image054
 9 3-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代丙-1-酮 1.44 414.2 A
Figure 02_image056
 10 4-(2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙基)𠰌啉 1.49 386.2 A
Figure 02_image058
 11 2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮 1.93 398.2 A
Figure 02_image060
 12 2-(4-(5-(3-甲基異㗁唑-5-基)-2-丙基嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮 1.72 414.2 A
Figure 02_image062
 13 2-(4-(2-乙基-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮 1.14 396.2 A
Figure 02_image064
 14 2-(4-(2-乙基-5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮 1.53 410.2 A
Figure 02_image066
 15 2-(4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮 1.36 396.4 A
Figure 02_image068
 16 2-(4-(2-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮 1.26 399.2 A
實例 17 和 18. ( R)-2-(4-(2- 乙基 -5-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氮雜環庚烷 -1- 基 )-1- 𠰌 啉代乙 -1- 酮和 ( S)-2-(4-(2- 乙基 -5-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 氮雜環庚烷 -1- 基 )-1- 𠰌 啉代乙 -1- 酮。
Figure 02_image070
從按照實例1中所述之程序獲得的2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮雜環庚烷-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮開始，進行手性製備型HPLC分離以得到標題化合物。柱Chiralpak IG 20 x 250 mm，5 µm；溫度：室溫；洗脫液：正庚烷/EtOH/Et 2NH 90/0/0.03 v/v/v；流速：15 mL/min；Rt1：98 min；Rt2：110 min。
HPLC Rt（方法A）：1.69 min；ESI+-MS m/z: 414.2 (M+H) +。
實例 19. 2-(4-(6- 甲基 -3-(2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-1- 𠰌 啉代乙 -1- 酮。
Figure 02_image072
步驟 1. 4-(2- 氯 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-2- 甲基嘧啶。向施蘭克燒瓶中裝入4-氯-2-甲基嘧啶（50 mg，0.39 mmol）、(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)硼酸（80 mg，0.47 mmol）、Cs 2CO 3（304 mg，0.93 mmol）和Pd(PPh 3) 4（90 mg，0.08 mmol）並抽真空並且用氬氣回填。添加先前藉由鼓泡氬氣5 min脫氣的二㗁𠮿 : 水（3 : 1）（2 mL）並將反應混合物在80°C下攪拌過夜。在減壓下除去所有揮發物並將殘餘物直接藉由快速層析法（矽膠，Chx/EtOAc）純化以得到標題化合物（51 mg，60%產率）。
HPLC Rt（方法A）：0.90 min；ESI+-MS m/z: 272.2 (M+H) +。
步驟 2. 1'- 苄基 -6- 甲基 -3-(2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-1',2',3',6'- 四氫 -2,4'- 聯吡啶。向施蘭克燒瓶中裝入步驟1中獲得的產物（55 mg，0.25 mmol）、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶（90 mg，0.3 mmol）、Na 2CO 3（80 mg，0.75 mmol）和Pd(PPh 3) 4（29 mg，0.025 mmol）並抽真空並且用氬氣回填。添加先前藉由鼓泡氬氣5 min脫氣的二㗁𠮿 : 水（3 : 1）（5 mL）並將反應混合物在90°C下攪拌過夜。在減壓下除去所有揮發物並將殘餘物在飽和NaHCO 3水溶液與EtOAc之間進行分配。將水相另外用EtOAc萃取並將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由快速層析法（矽膠，CH 2Cl 2/MeOH）純化以得到標題化合物（60 mg，67%產率）。
HPLC Rt（方法B）：1.83 min；ESI+-MS m/z: 357.1 (M+H) +。
步驟 3. 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 哌啶。向先前用氮氣吹掃的步驟2中獲得的產物（60 mg，0.17 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加鈀（10 wt%在炭上，濕的，18 mg）。將反應燒瓶用H 2藉由將其鼓泡通過懸浮液進行吹掃。將反應在rt下攪拌16 h。將催化劑經Celite墊過濾掉並將濾液蒸發至乾。使殘餘物經受第二個反應循環。將殘餘物再溶解在TFE（10 mL）中並添加鈀（10 wt%在炭上，濕的，25 mg）。將反應燒瓶用H 2藉由將其鼓泡通過懸浮液進行吹掃。將反應在rt下攪拌16 h。將催化劑經Celite墊過濾掉並將濾液蒸發至乾以得到標題化合物（35 mg（36%純度），28%產率）。
HPLC Rt（方法）：1.12 min；ESI+-MS m/z: 269.2 (M+H) +。
步驟 4. 標題化合物。從步驟3中獲得的產物（35 mg（36%純度），0.047 mmol）開始並按照實例1的步驟5中所述之實驗程序，獲得標題化合物（5 mg，27%產率）。
HPLC Rt（方法A）：1.36 min；ESI+-MS m/z: 396.2 (M+H) +。
生物學活性
藥理學研究本發明之目的是提供一系列對σ 1受體和/或σ 2受體顯示出藥理活性的化合物，並且尤其是具有表示為K i（其響應以下標度）的結合的化合物： K i（σ 1）較佳的是 ＜ 1000 nM，更較佳的是 ＜ 500 nM，甚至更較佳的是 ＜ 100 nM；並且 K i（σ 2）較佳的是 ＜ 1000 nM，更較佳的是 ＜ 500 nM，甚至更較佳的是 ＜ 100 nM。
人σ 1 受體放射性配位基測定將轉染的HEK-293膜（7 µg）與5 nM的[ 3H](+)-噴他佐辛在pH 8的含有Tris-HCl 50 mM的測定緩衝液中孵育。藉由添加10 µM氟哌啶醇測量NBS（非特異性結合）。在一個濃度（在1或10 µM下的%抑制）或五個不同濃度下測量測試化合物的結合，以確定親和力值（Ki）。將板在37°C下孵育120分鐘。在孵育期之後，然後將反應混合物轉移到MultiScreen HTS、FC板（密理博公司（Millipore））、過濾，並且將板用冰冷的10 mM Tris-HCL（pH 7.4）洗滌3次。將過濾器乾燥，並且在MicroBeta閃爍計數器（珀金埃爾默公司（Perkin-Elmer））中使用EcoScint液體閃爍混合物以大約40%的效率計數。
與人 σ2/TMEM97 受體的結合測定將轉染的HEK-293膜（15 µg）與10 nM [ 3H]-1,3-二-鄰甲苯基胍（DTG）在pH 8.0的含有Tris-HCl 50 mM的測定緩衝液中孵育。藉由添加10 µM氟哌啶醇測量NSB（非特異性結合）。在一個濃度（在1或10 µM下的%抑制）或五個不同濃度下測量測試化合物的結合，以確定親和力值（Ki）。將板在25°C下培養120分鐘。在孵育期之後，將反應混合物轉移到MultiScreen HTS、FC板（密理博公司）中，過濾並用冰冷的10 mM Tris-HCL（pH 8.0）洗滌3次。將過濾器乾燥，並且在MicroBeta閃爍計數器（珀金埃爾默公司）中使用EcoScint液體閃爍混合物以大約40%的效率計數。
結果： 採用以下標度表示與σ1-受體的結合，該結合表示為K i： +      K i（σ 1）＞ 1000 nM或抑制範圍在1%與50%之間。 ++    500 nM ＜= K i（σ 1）＜= 1000 nM +++  100 nM ＜= K i（σ 1）＜= 500 nM ++++  K i（σ 1）＜ 100 nM
採用以下標度表示與σ2-受體的結合，該結合表示為K i： +      K i（σ 2）＞ 1000 nM或抑制範圍在1%與50%之間。 ++    500 nM ＜= K i（σ 2）＜= 1000 nM +++  100 nM ＜= K i（σ 2）＜= 500 nM ++++  K i（σ 2）＜ 100 nM
顯示出對σ-1和/或σ-2受體的結合的化合物的結果在表1中示出： [表1]
實例 結合 σ-1 結合 σ-2
1 ++ ++++
2 + ++++
3 + ++++
4 + ++++
5 + ++++
6 ++ ++++
7 + ++++
8 + ++++
9 + ++++
10 +++ ++++
11 ++ ++++
12 + ++++
13 + +++
14 + +++
15 ++ ++
16 + ++
17 +++ +++
18 ++ ++++
19 ++ ++
無
無
無

Claims (13)

  1. 一種具有通式 (I) 之化合物：
    Figure 03_image001
    (I)其中 n選自1或2 m選自1或2 p選自0或1 q選自0或1 W 1 、 W 2 、 W 3 係-CH-或-N-，其中它們中的至少一個係-N- R 1 係直鏈或支鏈C 1-C 6烷基基團；C 1-C 6鹵代烷基；或視需要取代的C 3- 6環烷基； Het係具有至少一個選自組N、O或S的雜原子的視需要單或多取代的C 3-C 9雜環基基團； R 2 係
    Figure 03_image004
    其中 R 3 選自-CH 2-、-CH-(R 4)、-C-(R 4)(R 4’)、-N-(R 4)或-O-； 並且R 4、R 4’、R 4’’彼此獨立地選自H、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵代烷基、C 1-6烷氧基、-CN、-NRR’，- 其中R和R’獨立地選自氫或C 1-6-烷基； 或可替代地當R 4和R 4’附接至同一個碳原子時，它們能夠一起形成碳環或雜環的螺環； 前提係不包括以下化合物： -      2-[4-[2-甲基-5-(3-甲基-5-異㗁唑基)-4-嘧啶基]-1-哌啶基]-1-(4-𠰌啉基)-乙酮
    Figure 03_image006
    其中該具有式 (I) 之化合物視需要呈立體異構物之一、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物的形式，外消旋物的形式，或呈至少兩種立體異構物的、較佳的是鏡像異構物和/或非鏡像異構物的以任何混合比率的混合物的形式，或其對應的鹽、共結晶體或前驅藥、或其對應的溶劑化物的形式。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中，R 1係C 1-C 6烷基基團，較佳的是乙基、丙基或異丙基；C 3- 6環烷基，較佳的是環丙基；或C 1-6-鹵代烷基，較佳的是三氟甲基。
  3. 如請求項1至2中任一項所述之化合物，其中，Het係視需要單取代的異㗁唑環、視需要單取代的嘧啶環、視需要單取代的吡啶環或視需要單取代的咪唑環。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中，R 2係選自以下的基團：
    Figure 03_image008
    其中R 4、R 4’、R 4’’彼此獨立地是如請求項1中所定義的。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中，W 3係-CH-並且W 1和W 2係-N-或其中，W 1係-N-並且W 2和W 3係-CH-。
  6. 如請求項1所述之化合物，其選自以下列表： [1]       2-(4-(2-環丙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙酮； [2]       2-(4-(2-異丙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙酮； [3]       2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙酮； [4]       2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙酮； [5]       2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙酮； [6]       1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙酮； [7]       2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙酮； [8]       2-(4-(5-(3-甲基異㗁唑-5-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙酮； [9]       3-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代丙-1-酮； [10]     4-(2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙基)𠰌啉； [11]     2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮； [12]     2-(4-(5-(3-甲基異㗁唑-5-基)-2-丙基嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [13]     2-(4-(2-乙基-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [14]     2-(4-(2-乙基-5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [15]     2-(4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [16]     2-(4-(2-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [17]     ( R)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮雜環庚烷-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮； [18]     ( S)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基異㗁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮雜環庚烷-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮；以及 [19]     2-(4-(6-甲基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-1-𠰌啉代乙-1-酮。
  7. 一種用於製備具有式 (I) 之化合物之方法：
    Figure 03_image020
    (I)該方法包括使具有式 (V) 之化合物：
    Figure 03_image022
    (XIX)與具有式 (IX) 之化合物反應：
    Figure 03_image016
    ( IX) 其中R 1、R 2、W 1、W 2、W 3、Het、n、m、p和q係如請求項1中所定義的並且LG係合適的脫離基。
  8. 一種用於製備具有式 (Ia) 之化合物之方法：
    Figure 03_image012
    (Ia)該方法包括使具有式 (XI) 之化合物：
    Figure 03_image014
    (XI)與具有式 (VI) 之化合物反應：
    Figure 03_image016
    (IX)其中R 1、R 2、Het、n、m、p和q係如請求項1中所定義的並且LG係合適的脫離基。
  9. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，該化合物用作藥物。
  10. 如請求項9所述之化合物，該化合物用於治療和/或預防由西格瑪受體介導的疾病和/或障礙。
  11. 如請求項10所述使用的化合物，其中，所述西格瑪受體係西格瑪-1受體和/或西格瑪-2受體。
  12. 如請求項11所述使用的化合物，其中，該疾病或障礙係疼痛，其選自神經性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛或涉及觸誘發痛和/或痛覺過敏的任何其他疼痛病狀；或CNS障礙或疾病，其選自由以下組成之群組：藥物和化學物質成癮，包括古柯鹼、安非他明、酒精和尼古丁，焦慮，注意力缺失/過動疾患（ADHD），自閉譜系疾患，僵住症，認知障礙，學習、記憶和注意力缺失，抑鬱症，腦炎、癲癇，頭痛障礙，失眠，閉鎖綜合症，腦膜炎，偏頭痛，多發性硬化症（MS），腦白質失養症，肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS），脊髓病，嗜睡症，神經退行性疾病，外傷性腦損傷，阿茲海默氏症，高歇氏病，杭丁頓氏舞蹈症，巴金森氏病，妥瑞氏症，精神病，雙極性障礙，精神分裂症或妄想症。
  13. 一種藥物組成物，其包含如請求項1至6中任一項所述之具有通式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構物、共結晶體、前驅藥或溶劑化物，以及至少藥學上可接受的載體、添加劑、輔助劑或媒介物。
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