CN117460729A - 作为西格玛配体的新型（高）哌啶基杂环 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为对西格玛受体、西格玛‑1受体(σ1)和/或西格玛‑2受体(σ2)具有极大亲和力的西格玛配体的新型的式(I)的化合物。本发明还提及用于制备式(I)的化合物的工艺、包含式(I)的化合物的组合物以及式(I)的化合物作为药剂的用途。

Description

作为西格玛配体的新型(高)哌啶基杂环
技术领域
本发明涉及作为对西格玛受体、西格玛-1受体(σ1)和/或西格玛-2受体(σ2)具有极大亲和力的西格玛配体的新型的式(I)的化合物：
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的工艺、包含式(I)的化合物的组合物以及式(I)的化合物作为药剂的用途。
背景技术
近年来，通过更好地理解与目标疾病相关联的蛋白质及其他生物分子的结构，已极大地帮助了对新型治疗剂的研究。这些蛋白质的一个重要类别是西格玛(σ)受体，其最早于1976年在哺乳动物的中枢神经系统(central nervous system，CNS)中发现且最初与阿片类物质(opioids)的焦虑、致幻及心脏兴奋作用相关。随后的研究确立了σ受体结合位点与经典阿片受体(opiate receptor)之间的完全区别。根据西格玛受体的生物学及功能的研究，已有证据表明西格玛受体配体可在治疗精神病及运动障碍(例如肌张力障碍及迟发性运动障碍)以及与亨廷顿舞蹈病(Huntington's chorea)或抽动秽语综合征(Tourette'ssyndrome)相关联的运动异常及帕金森病中的运动异常方面有用[J.M.沃克(Walker,J.M.)等人，《药理评论(Pharmacological Reviews)》，(1990)，42，355]。据报道，已知的西格玛受体配体林卡唑在临床上显示出治疗精神病的作用[S.H.施耐德(Snyder,S.H.)、B.L.拉根特(Largent,B.L.)、《神经精神病学期刊(J.Neuropsychiatry)》，(1989)，1，7]。西格玛结合位点对某些阿片苯并吗啡喃(例如(+)-SKF-10047、(+)-环佐辛及(+)-喷他佐辛)的右旋异构体具有优先亲和力(preferential affinity)，且也对一些嗜睡药物(例如氟哌啶醇)具有优先亲和力。西格玛受体具有最初通过这些药理活性药的立体选择性异构体来区分的两种亚型。(+)-SKF-10047对西格玛-1(σ1)位点具有纳摩尔亲和力(nanomolar affinity)，且对西格玛-2(σ2)位点具有微摩尔亲和力(micromolar affinity)。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。
σ1受体在许多成年哺乳动物组织(例如，中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)中表达，且也在胚胎发育中从其最早期阶段起表达，且显然参与大量生理功能。已阐述σ1受体对各种药品的高亲和力，例如对(+)-SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇及林卡唑、尤其对已知的具有镇痛活性、抗焦虑活性、抗抑郁活性、抗遗忘活性、抗精神病活性及神经保护活性的配体的高亲和力。因此，σ1受体在与镇痛、焦虑、成瘾、遗忘症、抑郁症、精神分裂症、应激、神经保护及精神病相关的过程中具有可能的生理作用[J.M.沃克等人，《药理评论》，(1990)，42，355；C.凯泽(Kaiser,C.)等人，《神经传递(Neurotransmissions)》，(1991)，7(1)，1-5；W.D.鲍文(Bowen,W.D.)，《瑞士药剂学学报(Pharmaceutica Acta Helvetiae)》，(2000)，74，211-218]。
σ1受体是于1996年克隆且20年后结晶的223个氨基酸及25kDa的配体调节伴侣蛋白(ligand-regulated chaperone)[M.汉纳(Hanner,M.)等人，《美国国家科学研究院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》，(1996)，93，8072-8077；T.P.苏(Su,T.P.)等人，《药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)》，(2010)，31，557-566；H.R.施密特(Schmidt,H.R.)等人，《自然(Nature)》，(2016)，532，527-530]。由于主要驻留在内质网(endoplasmic reticulum，ER)与线粒体之间的界面(称为线粒体相关膜(mitochondria-associated membrane，MAM))中，因此σ1受体可易位到质膜(plasma membrane)或ER膜，并通过调谐N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic，NMDA)受体及几个离子通道来调节其他蛋白质的活性[F.P.蒙奈(Monnet,F.P.)等人，《欧洲药理学期刊(Eur.J.Pharmacol.)》，(1990)，179，441-445；程Z.X.(Cheng,Z.X.)等人，《实验神经学(Exp.Neurol.)》，(2010)，210，128-136]。由于σ1R在调谐疼痛相关超敏反应及敏感化现象中发挥的作用，σ1R拮抗剂也已被提议用于治疗神经性疼痛[E.德鲁斯(Drews,E.)等人，《疼痛(Pain)》，2009，145，269-270；B.德拉普恩特(Dela Puente,B.)等人，《疼痛》(2009)，145，294-303；J.L.迪亚斯(Díaz,J.L.)等人，《药物化学期刊(J.Med.Chem.)》，(2012)，55，8211-8224；罗梅罗(Romero)等人，《英国药理学期刊(Brit.J.Pharm.)》，(2012)，166，2289-2306；M.梅洛斯(Merlos,M.)等人，《实验医学与生物学研究进展(Adv.Exp.Med.Biol.)》，(2017)，964，85-107]。另外，已知σ1受体用于调谐阿片类物质镇痛，且μ阿片类物质与σ1受体之间的关系已被证明涉及直接的物理相互作用，此解释了为什么σ1受体拮抗剂会增强阿片类物质的抗伤害性作用而不增加其副作用[钱C.C.(Chien,C.C.)等人，《药理及实验治疗期刊(J.Pharmacol.Exp.Ther.)》，(1994)，271，1583-1590；M.金(King,M.)等人，《欧洲药理学期刊》，(1997)，331，R5-6；F.J.金姆(Kim,F.J.)等人，《分子药理学(Mol.Pharmacol.)》，(2010)，77，695-703；D.萨马尼略(Zamanillo,D.)等人，《欧洲药理学期刊》，(2013)，716，78-93]。
σ2受体最初通过放射性配体结合被鉴定为对二邻甲苯基胍(di-o-tolylguanidine，DTG)及氟哌啶醇具有高亲和力的位点[S.B.海勒维尔(Hellewell,S.B.)等人，《脑部研究(Brain Res.)》，(1990)，527，244-253]。二十年后，孕酮受体膜组分1(progesterone receptor membrane component 1，PGRMC1)(一种直接结合到血红素并调节脂质和药物代谢及激素信号传送的细胞色素相关蛋白质)被提议作为σ2R结合位点所驻留在的复合物[徐J.(Xu,J.)等人，《自然沟通(Nat.Commun.)》，(2011)，2，380]。最后，在2017年，σ2R亚型被纯化并被鉴定为跨膜蛋白-97(transmembrane protein-97，TMEM97)(一种由于其与溶酶体尼曼-匹克胆固醇转运体1型(Niemann-Pick cholesterol transportertype 1，NPC1)的关联而与胆固醇稳态有关的内质网驻留分子)[A.阿隆(Alon,A.)等人，《美国国家科学研究院学报》，(2017)，114，7160-7165；D.易卜拉希米-法卡利(Ebrahimi-Fakhari,D.)等人，《人类分子遗传学(Human Molecular Genetics)》，(2016)，25，3588-3599]。σ2受体在胆固醇途径中的作用自20世纪90年代就已为人所知，且由马赫(Mach)等人最近发表的关于通过形成低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)、PGRMC1及TMEM97之间的三元复合物来调谐低密度脂蛋白(low densitylipoprotein，LDL)的运输及内化的研究加强了此种关联[F.F.莫比乌斯(Moebius,F.F.)等人，《药理科学趋势》，(1997)，18，67-70；A.里亚德(Riad,A.)等人，《科学报告(Sci.Rep.)》，(2018)，8，16845]。
σ2R/TMEM97(以前也称为脑膜瘤相关蛋白MAC30)在各种正常及患病的人类组织中表达，且在某些肿瘤中上调，且在其他肿瘤中下调，此表明此种蛋白在人类恶性肿瘤中起着独特的作用。σ2受体的克隆证实了σ2受体在上皮癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌及乳腺癌中的过表达(overexpression)[S.B.莫帕西(Moparthi,S.B.)等人，《国际肿瘤学期刊(Int.J.Oncol.)》，(2007)，30，91-95；闫B.Y.(Yan,B.Y.)等人，《化疗(Chemotherapy)》，(2010)，56，424-428；赵Z.R.(Zhao,Z.R.)；《化疗》，(2011)，57，394-401；丁H.(Ding,H.)等人，《亚太癌症预防期刊(Asian Pac.J.Cancer Prev.)》，(2016)，17，2705-2710]。σ2R/TMEM97具有18-21.5kDa的分子量，且其序列预测具有胞质N及C末端的四个跨膜结构域蛋白[S.B.海勒维尔等人，《欧洲药理学期刊分子药理学章节(Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharmacol.Sect.)》，(1994)，268，9-18]。σ2受体的潜在信号转导尚不清楚，但其似乎调谐Ca2+及K+通道，并与胱天蛋白酶、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号传送通路相互作用[B.J.威力纳尔(Vilner,B.J.)等人，《药理及实验治疗期刊》，(2000)，292，900-911；R.A.威尔基(Wilke,R.A.)等人，《生物化学期刊(J.Biol.Chem.)》，(1999)，274，18387-18392；黄Y.-S.(Huang,Y.-S.)等人，《医学研究评论(Med.Res.Rev.)》，(2014)，34，532-566]。这些发现将会解释一些σ2配体因溶酶体功能障碍、活性氧类(reactive oxygen species，ROS)生成及胱天蛋白酶依赖性事件而产生的凋亡效应[M.S.奥森费尔德(Ostenfeld,M.S.)等人，《自噬(Autophagy)》，(2008)，4，487-499；J.R.霍尼克(Hornick,J.R.)等人，《实验性及临床性癌症研究期刊(J.Exp.Clin.Cancer Res.)》，(2012)，31，41；曾C.(Zeng,C.)等人，《英国癌症期刊(Br.J.Cancer)》，(2012)，106，693-701；M.L.帕蒂(Pati,M.L.)等人，《生物医学中心(BioMed Central，BMC)癌症(BMC Cancer)》，(2017)，17，51]。
σ2受体也参与多巴胺能传递、小胶质细胞激活及神经保护[郭L.(Guo,L.)等人，《当代药物化学(Curr.Med.Chem.)》(2015)，22，989-1003]。寺田(Terada)等人在2018年发表了σ2配体增强PC12细胞中神经生长因子(nerve growth factor，NGF)诱导的神经突起生长晕的研究[寺田K.(Terada,K.)等人，《公共科学图书馆(Public Library of Science，Plos)综合刊(Plos One)》，(2018)，13，e0209250]。σ2受体在淀粉样物质β(amyloidβ，Aβ)诱导的突触毒性中起着关键作用，且阻断Aβ寡聚体与σ2受体相互作用的σ2受体配体已被证明具有神经保护性[N.J.伊佐(Izzo,N.J.)等人，《公共科学图书馆综合刊》，(2014)，9，e111899]。σ2受体调谐剂(receptor modulator)在阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease，AD)的转基因小鼠模型及两个小鼠创伤性脑损伤模型中改善认知活动表现，且还可通过增强神经胶质细胞存活、阻断缺血诱导的神经胶质细胞激活及降低亚硝化应激来减少缺血性卒中损伤[C.卡特尼克(Katnik,C.)等人，《神经化学期刊(J.Neurochem.)》，(2016)，139，497-509；易B.(Yi,B.)等人，《神经化学期刊》，(2017)，140，561-575；E.瓦兹奎斯-罗萨(Vázquez-Rosa,E.)等人，《美国化学学会(American Chemical Society，ACS)化学神经科学(ACS Chem.Neurosci.)》，(2019)，10，1595-1602]。σ2受体与如精神分裂症[P.D.哈维(Harvey,P.D.)等人，《精神分裂症研究(Schizophrenia Research)》(2020)，215，352-356]、酒精滥用[L.L.斯科特(Scott,L.L.)等人，《神经心理药物学(Neuropsychopharmacology)》，(2018)，43，1867-1875]及疼痛[J.J.萨亨(Sahn,J.J.)等人，《ACS化学神经科学》，(2017)，8，1801-1811]等其他神经障碍有关。降苯并吗啡喃UKH-1114(Norbenzomorphan UKH-1114)(σ2配体)减轻了神经性疼痛的选择性神经损伤(sparednerve injury，SNI)小鼠模型中的机械超敏反应，这种作用由σ2R/TMEM97基因在例如背根节(dorsal root ganglion，DRG)等涉及疼痛的结构中的优先表达来解释。
相似于需要Asp126及Glu172的σ1R，σ2受体需要两个酸性基团(Asp29、Asp56)进行配体结合。如果对σ1R与σ2R的氨基酸序列进行比较，则σ1R与σ2R可能在其结合位点上具有相似性，但未必具有其他结构性相似性。与σ1R一样，σ2受体与宽广范围的信号传送蛋白、受体及通道相互作用，但σ2受体是否具有主要的结构活性或调谐活性的问题仍有待回答。自从派瑞佳德(Perregaard)等人在1995年合成出了西拉美辛(Siramesine)及吲哚类似物[J.派瑞佳德等人，《药物化学期刊》，(1995)，38，1998-2008]：托烷[W.D.鲍文等人，《欧洲药理学期刊》，(1995)，278，257-260]、降苯并吗啡喃[J.J.萨亨等人，《ACS医药化学快报(ACSMed.Chem.Lett.)》，(2017)，8，455-460]、四氢异喹啉[孙Y.-T.(Sun,Y.-T.)等人，《欧洲医药化学期刊(Eur.J.Med.Chem.)》，(2018)，147，227-237]或异吲哚啉[M.格伦德曼(Grundmana,M.)等人，《阿尔茨海默氏病及痴呆：转化研究及临床干预(Alzheimer’s&Dementia:Translational Research&Clinical Interventions)》，(2019)，5，20-26]等等[F.贝拉尔迪(Berardi,F.)等人，《药物化学期刊》，(2004)，47，2308-2317]，已开发出了几种类别的σ2受体配体。许多这些配体对血清素能受体(serotoninergic receptor)缺乏选择性，但主要是难以达到对σ1的高选择性。有几种σ1选择性配体可用，但对σ2比对σ1具有高选择性的配体相对少见。σ2受体研究的一个重大挑战是高σ2选择性配体的缺失。
考虑到西格玛受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，已经进行了大量的努力来寻找选择性配体。因此，如上所述，现有技术已公开不同的西格玛受体配体。
尽管如此，仍然需要找到对西格玛受体具有药理活性(既有效又有选择性)和/或具有良好“可成药性(drugability)”性质(即与给药、分发、代谢及排泄相关的良好药学性质)的化合物。
令人惊讶的是，已经观察到本发明中阐述的新型化合物显示出对西格玛受体的选择性亲和力。因此，这些化合物特别适合在用于预防和/或治疗与西格玛受体相关的障碍或疾病的药剂中作为药理活性剂。
发明内容
本发明公开对西格玛受体具有极大亲和力的新颖化合物，其可用于治疗西格玛相关障碍或疾病。特别地，本发明的化合物可对治疗疼痛及疼痛相关障碍和/或CNS(中枢神经系统)障碍有用。
在一个主要方面中，本发明涉及一种式(I)的化合物，
其中R1、R2、Het、W1、W2、W3、n、m、q及p如以下在详细说明中所定义。
本发明的又一方面涉及用于制备式(I)的化合物的方法。
本发明的又一方面是一种包含式(I)的化合物的药学组合物。
最后，本发明的一个方面是一种用于治疗且更具体地用于治疗疼痛及疼痛相关病症和/或CNS(中枢神经系统)障碍的式(I)的化合物。
具体实施方式
本发明涉及一族新型化合物，其对西格玛受体显示出药理活性；因此，通过提供此类化合物解决了鉴定替代性或改善的疼痛和/或CNS治疗的以上问题。
申请人已发现，通过使用与西格玛受体结合的化合物，可令人惊讶地解决为治疗疼痛及疼痛相关障碍和/或CNS(中枢神经系统)障碍提供新型的有效及替代性解决方案的问题。
在第一方面中，本发明涉及一种式(I)的化合物：
其中：
n选自1或2
m选自1或2
p选自0或1
q选自0或1
W1、W2、W3是-CH-或-N-，其中W1、W2、W3中的至少一者是-N-
R1是直链或支链C1-C6烷基自由基；C1-C6卤代烷基；或者可选地经取代的C3-6环烷基；
Het是具有选自群组N、O或S的至少一个杂原子的可选地经单取代或多取代的C3-C9杂环基自由基；
R2是
其中
R3选自-CH2-、-CH-(R4)、-C-(R4)(R4’)、-N-(R4)或-O-；
且R4、R4’、R4”彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NRR’，其中R及R’独立地选自氢或C1-6烷基；
或者作为另外一种选择，当R4及R4’附接到同一碳原子时，R4与R4’可一起形成碳环螺环或杂环螺环；
条件是排除以下化合物：
-2-[4-[2-甲基-5-(3-甲基-5-异噁唑基)-4-嘧啶基]-1-哌啶基]-1-(4-吗啉基)-乙酮
其中式(I)的化合物可选地呈立体异构体(stereoisomer)中的一者的形式、呈外消旋体(racemate)的形式、或者呈立体异构体中的至少两者以任何混合比所得的混合物、或者其对应的盐、共晶或前药(prodrug)、或者其对应的溶剂化物(solvate)的形式，所述立体异构体中的所述一者优选为对映异构体(enantiomer)或非对映异构体(diastereomer)，所述立体异构体中的所述至少两者优选为对映异构体和/或非对映异构体。
除非另有说明，否则本发明的化合物还意在包括同位素标记的形式，即仅在存在一个或多个富含同位素的原子的情况下不同的化合物。举例来说，除了至少一个氢原子被氘或氚替代，或者至少一个碳被富含13C或14C的碳替代，或者至少一个氮被富含15N的氮替代以外，具有本发明结构的化合物处于本发明的范围内。
通式(I)的化合物或者其盐或溶剂化物优选为药学上可接受的或实质上纯的形式。药学上可接受的形式尤其意为在排除正常药学添加剂(例如稀释剂及载体)的情况下具有药学上可接受的纯度水平，且不包含在正常剂量水平下被视为有毒的材料。药物(drugsubstance)的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施例中，药物的纯度水平高于式(I)的化合物或者其盐、溶剂化物或前药的95％。
为了清晰起见，表达“根据式(I)的化合物，其中R1、R2、Het、W1、W2、W3、n、m、q及p如以下详细说明中所定义”将会(就像表达“如权利要求书中所定义的式(I)的化合物”一样)指代“根据式(I)的化合物”，其中应用相应取代基R1等的定义(也来自所引用的权利要求书)。
为了清晰起见，在本说明书中阐述且指代式(I)的化合物的所有基团及定义也适用于所有合成中间体。
本发明中提到的“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。当用语“卤代”与其他取代基合并(例如(举例来说)“C1-6卤代烷基”或“C1-6卤代烷氧基”)时，“卤代”意味着烷基自由基或烷氧基自由基可分别包含至少一个卤素原子。
本发明中提到的“C1-6烷基”是饱和脂族自由基。C1-6烷基可为无支链烷基(直链烷基)或支链烷基，且可选地经取代。本发明中表达的C1-6烷基意指具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷基自由基。根据本发明的优选的烷基自由基包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基。最优选的烷基自由基是C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。本发明中所定义的烷基自由基由独立地选自卤素、支链或无支链C1-6烷氧基、支链或无支链C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、三卤代烷基或羟基的取代基可选地单取代或多取代。
本发明中提到的“C1-6烷氧基”被理解为意指通过氧连结(oxygen linkage)而附接到分子的其余部分的如上定义的烷基自由基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
本发明中提到的“C3-6环烷基”被理解为意指可以可选地未经取代、经单取代或多取代的具有3个到6个碳原子的饱和及不饱和(但不是芳族)环烃。环烷基自由基的实例优选包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。最优选的环烷基自由基是环丙基。本发明中所定义的环烷基自由基由独立地选自卤素原子、支链或无支链C1-6烷基、支链或无支链C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、三卤代烷基或羟基的取代基可选地单取代或多取代。
本发明中所定义的环烷基烷基/环烷基烷基自由基C1-6包括由1个到6个原子构成的支链或无支链的可选地至少经单取代的烷基链，所述烷基链键合到如上定义的环烷基。环烷基烷基自由基通过烷基链键合到分子。优选的环烷基烷基/环烷基烷基自由基是环丙基甲基或环戊基丙基，其中烷基链可选地为支链的或经取代的。根据本发明，环烷基烷基/环烷基烷基自由基的优选取代基独立地选自卤素原子、支链或无支链C1-6烷基、支链或无支链C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
杂环基自由基(Het)或基团(下文中也称为杂环基)被理解为意指具有至少一个饱和或不饱和环的3元到9元单环杂环环系或稠合多环杂环环系，所述至少一个饱和或不饱和环在所述环中包含选自由氮、氧和/或硫组成的群组的一个或多个杂原子。杂环基团也可被取代一次或几次。
本文中所理解的杂环基内部的亚基团(subgroup)包括杂芳基及非芳族杂环基。
-杂芳基(等效于杂芳族自由基或芳族杂环基)是由一个或多个环构成的芳族3元到9元单环杂环环系或稠合多环杂环环系，所述一个或多个环中的至少一个芳环在所述环中包含来自由氮、氧和/或硫组成的群组的一个或多个杂原子；优选地，杂芳基是由一个或两个环构成的3元到9元单环芳族杂环环系或稠合多环芳族杂环环系，所述一个或两个环中的至少一个芳环在所述环中包含选自由氮、氧和/或硫组成的群组的一个或多个杂原子；更优选地，杂芳基选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噁二唑及苯并咪唑；
-非芳族杂环基是由一个或多个环构成的3元到9元单环杂环环系或稠合多环杂环环系，所述一个或多个环中的至少一个环—此环(或这些环)此时不是芳族的—在所述环中包含来自由氮、氧和/或硫组成的群组的一个或多个杂原子；优选地，非芳族杂环基是由一个或两个环构成的3元到9元单环杂环环系或稠合多环杂环环系，所述一个或两个环中的一个环或此两个环—此一个或两个环此时不是芳族的—在所述环中包含选自由氮、氧和/或硫组成的群组的一个或多个杂原子，更优选地，非芳族杂环基选自氮杂环丁烷(azetidine)、氧杂环丁烷(oxetane)、四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)、氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、氧代吡咯烷，尤其是哌嗪、吗啉、四氢吡喃、哌啶、氧代吡咯烷及吡咯烷。
优选地，在本发明的上下文中，杂环基被定义为由一个或多个饱和或不饱和环构成的3元到9元单环环系或稠合多环环系，所述一个或多个饱和或不饱和环中的至少一个环在所述环中包含选自由氮、氧和/或硫组成的群组的一个或多个杂原子。优选地，杂环基是由一个或两个饱和或不饱和环构成的3元到9元单环杂环环系或稠合多环杂环环系，所述一个或两个饱和或不饱和环中的至少一个环在所述环中包含选自由氮、氧及硫组成的群组的一个或多个杂原子。更优选地，杂环基是包含一个氮原子且可选地包含选自氮及氧的第二个杂原子的3元到6元单环杂环基环系或双环杂环基环系。在本发明的另一个优选的实施例中，所述杂环基是经取代的单环杂环基环系或双环杂环基环系。
杂环基的优选的实例包括氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、苯并二氧戊烷、苯并二氧杂环己烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，尤其是吡啶、哌嗪、吡嗪、吲唑、苯并二氧杂环己烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃及2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷。
含N杂环基是由一个或多个饱和或不饱和环构成的杂环环系，所述一个或多个饱和或不饱和环中的至少一个环在所述环中包含氮且可选地包含选自由氮、氧和/或硫组成的群组的一个或多个进一步的杂原子；优选为由一个或两个饱和或不饱和环构成的杂环环系，所述一个或两个饱和或不饱和环中的至少一个环在所述环中包含氮且可选地包含选自由氮、氧和/或硫组成的群组的一个或多个进一步的杂原子，更优选选自氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、氮杂环丁烷、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、吗啉、吲哚啉、三唑、异噁唑、吡唑、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3-b]吡啶、四氢噻吩并吡啶、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、噻唑、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯。
关于芳族杂环基(杂芳基)、非芳族杂环基、芳基及环烷基，当环系同时落入上述环定义中的两个或更多个内时，如果至少一个芳环包含杂原子，则所述环系首先被定义为芳族杂环基(杂芳基)。如果没有芳环包含杂原子，那么如果至少一个非芳环包含杂原子，则所述环系被定义为非芳族杂环基。如果没有非芳环包含杂原子，那么如果所述环系包含至少一个芳基环，则所述环系被定义为芳基。如果不存在芳基，那么如果存在至少一个非芳族环烃，则所述环系被定义为环烷基。
本发明中提到的“杂环烷基”被理解为意指饱和及不饱和(但不是芳族)的一般为5元或6元的环烃，所述环烃可以可选地经取代、经单取代或多取代且在其结构中具有选自N、O或S的至少一个杂原子。杂环烷基自由基的实例优选地包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氧戊烷、噁唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷。本发明中所定义的杂环烷基自由基由独立地选自卤素原子、支链或无支链C1-6烷基、支链或无支链C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、三卤代烷基或羟基的取代基可选地单取代或多取代。更优选地，本发明的上下文中的杂环烷基是可选地至少经单取代的5元或6元环系。
本发明中所定义的杂环烷基烷基/杂环烷基烷基自由基C1-6包括由1个到6个原子构成的直链或支链的可选地至少经单取代的烷基链，所述烷基链键合到以上定义的环烷基。杂环烷基烷基自由基通过烷基链键合到分子。优选的杂环烷基烷基/杂环烷基烷基自由基是哌啶乙基或哌嗪基甲基，其中烷基链可选地为支链的或经取代的。根据本发明，环烷基烷基/环烷基烷基自由基的优选的取代基独立地选自卤素原子、支链或无支链C1-6烷基、支链或无支链C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
本发明中提到的“芳基”被理解为意指具有至少一个芳环但甚至在所述环中的仅一者中也没有杂原子的环系。这些芳基自由基可由独立地选自卤素原子、-CN、支链或无支链C1-6烷基、支链或无支链C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、杂环基及羟基的取代基可选地单取代或多取代。芳基自由基的优选的实例包括但不限于苯基自由基、萘基自由基、荧蒽基自由基、芴基自由基、四氢化萘基自由基、二氢茚基自由基或蒽基自由基，如果没有另外定义，则前述自由基可以可选地经单取代或多取代。更优选地，本发明的上下文中的芳基是可选地至少经单取代或多取代的6元环系。
本发明中所定义的芳基烷基自由基C1-6包括由1个到6个碳原子构成的无支链或支链的可选地至少经单取代的烷基链，所述烷基链键合到如上定义的芳基。芳基烷基自由基通过烷基链键合到分子。优选的芳基烷基自由基是苄基或苯乙基，其中烷基链可选地为支链的或经取代的。根据本发明，芳基烷基自由基的优选的取代基独立地选自卤素原子、支链或无支链C1-6烷基、支链或无支链C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
本发明中提到的“杂芳基”被理解为意指杂环环系，所述杂环环系具有至少一个芳环且包含来自由N、O或S组成的群组的一个或多个杂原子，且可由独立地选自卤素原子、支链或无支链C1-6烷基、支链或无支链C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基三卤代烷基或羟基的取代基可选地单取代或多取代。杂芳基的优选的实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、三唑、吡唑、异噁唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊烷、苯并二氧杂环己烷、苯并咪唑、咔唑及喹唑啉。更优选地，本发明的上下文中的杂芳基是可选地至少经单取代的5元或6元环系。
本发明中所定义的杂芳基烷基/杂芳基烷基自由基C1-6包括由1个到6个碳原子构成的直链或支链的可选地至少经单取代的烷基链，所述烷基链键合到如上定义的杂芳基。杂芳基烷基自由基通过烷基链键合到分子。优选的杂芳基烷基自由基是吡啶甲基，其中烷基链可选地为支链的或经取代的。根据本发明，杂芳基烷基自由基的优选的取代基独立地选自卤素原子、支链或无支链C1-6烷基、支链或无支链C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、三卤代烷基或羟基。
根据本发明的用语“缩合的(condensed)”意味着环或环系附接到另一个环或环系，由此，所属领域中的技术人员也使用用语“环化的(annulated)”或“环式的(annelated)”来表示此种附接。
根据本发明的用语“环系”指代由经连接的原子构成的至少一个环组成的系统，但也包括其中由经连接的原子构成的两个或更多个环进行接合(join)的系统，“接合的”意味着相应的环共用作为此两个接合的环的一个或多个成员的一个原子(如螺环结构)、两个或更多个原子。如此定义的“环系”包括饱和、不饱和或芳族碳环，所述饱和、不饱和或芳族碳环可选地包含至少一个杂原子作为环成员且可选地至少经单取代，并且可接合到其他碳环环系(例如芳基自由基、杂芳基自由基、环烷基自由基等)。
所属领域中的技术人员也使用用语“缩合的”、“环化的”或“环式的”来表示此种接合。
离去基团(leaving group，LG)是在异裂键断裂(heterolytic bond cleavage)中保持键的电子对的基团。适合的离去基团是所属领域中众所周知的，且包括Cl、Br、I及-O-SO2R14，其中R14是F、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或可选地经取代的苯基。优选的离去基团是Cl、Br、I、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、全氟丁磺酸盐(nonaflate)及氟化磺酸盐(fluorosulphonate)。
“保护基团(protecting group，PG)”是以化学方式引入到分子中以避免来自所述分子的某个官能团在随后的反应中非期望地发生反应的基团。保护基团尤其用于在化学反应中获得化学选择性。本发明的上下文中的优选的保护基团是Boc(叔丁氧基羰基)或Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)。
用语“盐”应被理解为意指根据本发明的活性化合物的使此呈现离子形式或带电荷并与反荷离子(counter-ion)(阳离子或阴离子)偶联的任何形式。所述定义特别包括生理上可接受的盐，此用语必须被理解为等效于“药学上可接受的盐”。
本发明的上下文中的用语“药学上可接受的盐”意指当以适宜的方式用于治疗、特别是应用于或用于人类和/或哺乳动物时生理上耐受的任何盐(通常意味着所述盐无毒性，特别是由于反荷离子的缘故而无毒性)。在本发明的上下文中，此定义具体包括通过生理上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理上耐受的有机或无机酸形成的盐—特别是当用于人类和/或哺乳动物时。此种类型的盐的实例是利用盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸形成的盐。另外，药学上可接受的盐可利用生理上耐受的阳离子(优选为无机阳离子)形成，特别是当用于人类和/或哺乳动物时。特别优选的是碱金属及碱土金属的盐以及利用铵阳离子(NH4 +)形成的盐。优选的盐是利用(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙形成的盐。这些生理上可接受的盐也可利用阴离子或酸形成，且在本发明的上下文中，被理解为通过例如阳离子及至少一种生理上耐受的阴离子等根据本发明使用的至少一种化合物—通常例如在氮气中被质子化—形成的盐，特别是当用于人类和/或哺乳动物时。
本发明的化合物可以结晶形式或无定形形式存在。
作为根据以上定义的式(I)的化合物的溶剂化物的任何化合物均被理解为也由本发明的范围所涵盖。溶剂化的方法是所属领域中众所周知的。适合的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。用语“溶剂化物”应被理解为意指根据本发明的活性化合物的使此化合物通过非共价结合将另一个分子(最可能是极性溶剂)附接到此化合物的任何形式，尤其包括水合物以及醇化物(如甲醇盐或乙醇盐)。
用语“共晶”应被理解为一种结晶材料，所述结晶材料包含特定活性化合物及至少一种附加组分(通常为共晶形成物(co-crystal former))，且所述结晶材料的成分中的至少两者通过弱相互作用保持在一起。弱相互作用被定义为既非离子也非共价的相互作用，且包括例如：氢键、范德瓦耳斯力(van der Waals force)及π-π相互作用。
用语“前药”以其最广泛的意义使用，且囊括那些在体内转化为本发明的化合物的衍生物。所属领域中的技术人员将会容易想到此类衍生物，且端视分子中存在的官能团而定，此类衍生物包括且不限于本发明的化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯及酰胺。生产给定作用化合物的前药的众所周知的方法的实例为所属领域中的技术人员所知，且可例如在克洛戈斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人的“药设计及发现教科书(Textbook of Drug design and Discovery)”泰勒弗朗西斯(Taylor&Francis)(2002年4月)中找到。
作为通式(I)的化合物的前药的任何化合物均处于本发明的范围内。特别合意的前药是当将本发明的化合物给药于患者时提高此类化合物的生物利用率(bioavailability)(例如，通过使口服给药的化合物能够更容易被吸收到血液中)或增强亲本化合物(parent compound)相对于亲本种(parent species)而向生物区室(biological compartment)(例如，脑或淋巴系统)的递送的前药。
作为根据本发明的化合物(如根据以上定义的式(I)的化合物)的N-氧化物的任何化合物均被理解为也由本发明的范围所涵盖。
式(I)的化合物以及其盐或溶剂化物优选为药学上可接受的或实质上纯的形式。药学上可接受的纯的形式尤其意为在排除正常药学添加剂(例如稀释剂及载体)的情况下具有药学上可接受的纯度水平，且不包含在正常剂量水平下被视为有毒的材料。药物的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施例中，药物的纯度水平高于式(I)的化合物或其盐的95％。此也适用于式(I)的化合物的溶剂化物或前药。
除非另有定义，否则可经取代或未经取代的所有上述基团可在一个或多个可用位置处由一个或多个适合的基团取代，所述一个或多个适合的基团为例如：卤素，优选为Cl或F；OR’、＝O、SR’、SOR’、SO2R’、OSO2R’、OSO3R’、NO2、NHR’、NR’R”、＝N-R’、N(R’)COR’、N(COR’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)C(＝NR’)N(R’)R’、N3、CN、卤素、COR’、COOR’、OCOR’、OCOOR’、OCONHR’、OCONR’R”、CONHR’、CONR’R”、CON(R’)OR’、CON(R’)SO2R’、PO(OR’)2、PO(OR’)R’、PO(OR’)(N(R’)R’)、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基及杂环基，其中R’基团及R”基团中的每一者独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基及杂环基组成的群组。在此类基团本身经取代的情况下，取代基可选自前述列表。
在本发明的特定及优选的实施例中，R1选自：C1-C6烷基自由基、支链或无支链C3-6环烷基或C1-6卤代烷基。在甚至更优选的实施例中，R1选自：乙基、丙基、异丙基、环丙基；或者三氟甲基。
在另一个特定及优选的实施例中，杂环自由基Het选自包含两个杂原子N及O的可选地经取代的5元芳环，Het自由基甚至更优选为可选地经C1-6烷基(优选为甲基)取代的异噁唑环。
在又一个优选的实施例中，Het选自包含一个或两个N原子的可选地经取代的5元或6元芳环，Het自由基甚至更优选为全部可选地经C1-6烷基(优选为甲基)单取代的嘧啶环、吡啶环或咪唑环。
在另一个特定及优选的实施例中，R2是选自以下的基团：
其中R4、R4’、R4”彼此独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NRR’，其中R及R’独立地选自氢或C1-6烷基，R4、R4’、R4”甚至更优选地彼此独立地选自：H、金属及氟石(fluor)。
在又一个优选的实施例中，W3是-CH-且W1及W2是-N-，或者W1是-N-且W2及W3是-CH-。
本发明的又一具体及优选的实施例包括一种式(I)的化合物：
其中：
n选自1或2
m选自1或2
p选自0或1
q选自0或1
W1、W2、W3是-CH-或-N-，其中W1、W2、W3中的至少一者是-N-
R1选自：乙基、丙基、异丙基、环丙基或三氟甲基；
Het选自包含独立地选自N及O的两个杂原子的可选地经单取代的5元或6元芳环；
R2选自：
条件是排除以下化合物：
-2-[4-[2-甲基-5-(3-甲基-5-异噁唑基)-4-嘧啶基]-1-哌啶基]-1-(4-吗啉基)-乙酮
其中式(I)的化合物可选地呈立体异构体中的一者的形式、呈外消旋体的形式、或者呈立体异构体中的至少两者以任何混合比所得的混合物、或者其对应的盐、共晶或前药、或者其对应的溶剂化物的形式，所述立体异构体中的所述一者优选为对映异构体或非对映异构体，所述立体异构体中的所述至少两者优选为对映异构体和/或非对映异构体。
本发明的优选化合物选自：
[1]2-(4-(2-环丙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙酮；
[2]2-(4-(2-异丙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙酮；
[3]2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙酮；
[4]2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮；
[5]2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙酮；
[6]1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙酮；
[7]2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
[8]2-(4-(5-(3-甲基异噁唑-5-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙酮；
[9]3-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基丙烷-1-酮；
[10]4-(2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙基)吗啉；
[11]2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙烷-1-酮；
[12]2-(4-(5-(3-甲基异噁唑-5-基)-2-丙基嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[13]2-(4-(2-乙基-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[14]2-(4-(2-乙基-5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[15]2-(4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[16]2-(4-(2-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[17](R)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[18](S)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；以及
[19]2-(4-(6-甲基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮。
另一方面，本发明涉及用于获得通式(I)的化合物的工艺。为了获得本发明的所有化合物，已经开发了几种过程，且以下将在方法A及方法B中解释所述过程。
如果需要，则可通过例如结晶化及色谱法(chromatography)等常规方法来对所获得的反应产物进行纯化。在下述用于制备本发明的化合物的工艺产出立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可通过例如制备色谱法(preparative chromatography)等常规技术来分离。如果存在手性中心(chiral center)，则化合物可以外消旋形式(racemic form)制备，或者可通过对映异构体特异性合成(enantiospecific synthesis)或分解(resolution)来制备各别的对映异构体。
方法A
方法A表示用于合成根据通式(Ia)的化合物的第一种工艺。方法A使得能够制备通式(Ia)的化合物，即其中W2、W3是N且W1是C的通式(Ia)的化合物。
因此，阐述一种用于制备通式(Ia)的化合物的工艺：
包括式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物的反应：
其中R1、R2、Het、n、m、p及q如详细说明及权利要求书中所定义，且LG(离去基团)是如详细说明中所定义的适合的离去基团。
可通过式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物在存在适合的碱(优选为三乙胺)的情况下、在适合的溶剂(优选为MeCN)中、在适合的温度(优选为室温)下烷基化来获得式(I)的化合物。
以下方案1总结产生式(VIII)的化合物的合成路线及方法A的烷基化步骤。
其中R1、R2、Het、n、m、p、q、LG及PG(保护基团)具有如详细说明和/或权利要求书中所定义的含义。
在优选的实施例中，所述工艺可如下所述施行：
步骤1：可通过在存在有机金属试剂(例如有机锂试剂，优选为二异丙基酰胺锂(Lithium diisopropylamide，LDA))的情况下、在适合的溶剂(例如THF)中、在适合的温度下(优选在-78℃下)利用式(III)的试剂处理式(II)的化合物来制备式(IV)的化合物。
步骤2：可通过式(IV)的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在适合的溶剂(例如甲苯)中、在适合的温度下(优选在110℃下)反应来获得式(V)的化合物。
步骤3：可通过在存在碱(例如碳酸钾)的情况下、在适合的溶剂(例如EtOH)中、在适合的温度下(优选在80℃下)利用适合的式(VI)的脒处理式(V)的化合物来制备式(VII)的化合物。
步骤4：可通过在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中、在适合的温度下(优选在室温下)利用适合的试剂(例如三氟乙酸(trifluoroacetic acid，TFA))处理而移除式(VII)的化合物的胺保护基团来制备式(VIII)的化合物。
步骤5：可通过式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物在存在适合的碱(例如三乙胺)的情况下、在适合的溶剂(例如MeCN)中、在适合的温度下(优选在室温下)烷基化来获得式(I)的化合物。
方法B
方法B表示用于合成根据通式(I)的化合物的第二种工艺。
因此，阐述一种用于制备式(I)的化合物的工艺：
/>
包括式(XIX)的化合物与式(IX)的化合物的反应：
其中R1、R2、W1、W2、W3、Het、n、m、p、q及LG如权利要求书中和/或说明中所定义。
以下方案2总结产生式(XIX)的化合物的合成路线及方法B的烷基化步骤。
方案2
其中R1、R2、W1、W2、W3、Het、n、m、p及q具有如权利要求1中定义的含义，PG是保护基团，R是H或烷基，且X是适合的卤素原子。
所述工艺可如下所述施行：
步骤1：可通过在存在Pd催化剂(例如Pd(PPh3)4)及适合的碱(例如Na2CO3或K2CO3)的情况下、在适合的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、或者二氧杂环己烷与水的混合物)中、在适合的温度(优选为回流温度)下、可选地在微波辐射(microwave irradiation)下利用式(XI)的硼酸(或作为另外一种选择，利用对应的硼酸酯)处理式(X)的化合物来制备式(XII)的化合物。
步骤2：可通过在适合的温度下(优选在回流温度下)利用氯化剂(例如氧氯化磷(phosphorous oxychloride))进行处理而从式(XII)的化合物获得式(XIII)的化合物。
作为另外一种选择，可通过与式(XV)的化合物在步骤1中阐述的相似条件下反应而自式(XIV)的硼酸(或作为另外一种选择，利用对应的硼酸酯)制备式(XIII)的化合物。按照相似的铃木条件(Suzuki condition)，也可通过利用式(XI)的硼酸(或作为另外一种选择，利用对应的硼酸酯)进行处理而从式(XVI)的化合物获得式(XIII)的化合物。
步骤3：可通过利用式(XVII)的化合物(或作为另外一种选择，利用对应的硼酸酯)在步骤1中阐述的适合的铃木条件下处理式(XIII)的化合物来制备式(XVIII)的化合物。当n＝2时，(XVII)可为如方案2中所示的在4位、5位具有双键的四氢氮杂环庚三烯(tetrahydroazepine)，或者作为另外一种选择，(XVII)可为在5位、6位具有双键的异构体(XVII’)，以得到对应的异构体(XVIII’)。
步骤4：可通过在存在甲酸铵时在氢转移条件下或者利用适合的Pd催化而在氢气压力下、在适合的溶剂(例如甲醇)中、在适合的温度下(优选地，对于氢转移条件，在回流下；或者在氢气压力下，在室温下)还原式(XVIII)或(XVIII’)的化合物的双键并移除式(XVIII)或(XVIII’)的化合物的保护基团来制备式(XIX)的化合物。依据PG的本质，可能需要附加的步骤来移除所述PG。
步骤5：可通过式(XIX)的化合物与式(IX)的化合物在存在适合的碱(例如三乙胺)的情况下、在适合的溶剂(例如MeCN)中、在适合的温度下(优选地在室温下)烷基化来获得式(I)的化合物。
在方案1与方案2二者中，可避免使用胺保护基团PG，且可利用最终取代基(CH2)m(CO)p(CH2)qR2来施行反应序列。
在上述工艺中的一些工艺中，可能有必要利用用于保护氨基的例如(举例来说)乙酰基、烯丙基、Alloc(烯丙氧基羰基)、Boc(叔丁氧基羰基)或苄基等适合的保护基团以及用于保护羟基的常用甲硅烷基保护基团来保护所存在的反应性基团或易变基团(labilegroup)。引入及移除这些保护基团的过程是所属领域中众所周知的，且可在文献中找到详尽的阐述。
另外，可通过利用手性制备HPLC或通过非对映异构盐或共晶的结晶化而分解式(I)的对映异构体或非对映异构体的混合物来获得对映纯形式(enantiopure form)的式(I)的化合物。作为另外一种选择，分解步骤可使用任何适合的中间体在前一阶段处施行。
以上公开的方法中所使用的式(II)、(III)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XIV)、(XV)、(XVI)及(XVII)的化合物是可商业购得的，或者可按照在文献中阐述且在一些中间体的合成中例举的通用过程来合成。
转到另一方面，本发明还涉及通式(I)的化合物的治疗用途。如上所述，通式(I)的化合物显示出对西格玛受体(尤其是对西格玛-1受体)的强亲和力，且可作为西格玛受体的激动剂、拮抗剂、反向激动剂(inverse agonist)、部分拮抗剂(partial antagonist)或部分激动剂(partial agonist)。因此，通式(I)的化合物能用作药剂。
通式(I)的化合物适合用于治疗和/或预防由西格玛受体且优选地由西格玛-1受体介导的疾病和/或障碍。在此种意义上，式(I)的化合物适合用于治疗和/或预防：疼痛，特别是神经性疼痛、炎性疼痛、及慢性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病症；或者CNS障碍或疾病，选自由对包括可卡因、安非他明、乙醇及尼古丁在内的药及化学物质成瘾、焦虑、注意力缺陷/多动障碍(attention-deficit-/hyperactivity disorder，ADHD)、自闭症谱系障碍、僵住症、认知障碍、学习、记忆及注意力缺陷、抑郁、脑炎、癫痫、头痛障碍、失眠、闭锁综合征、脑膜炎、偏头痛、多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)、脑白质营养不良、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、脊髓病、发作性睡病、神经退行性疾病、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、高歇氏病、亨廷顿病、帕金森病、抽动秽语综合征、精神病症、双相情感障碍、精神分裂症或妄想症组成的群组。
通式(I)的化合物尤其适合用于治疗：疼痛，特别是神经性疼痛、炎性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其他疼痛病症；或者CNS障碍或疾病，选自由对包括可卡因、安非他明、乙醇及尼古丁在内的药及化学物质成瘾、焦虑、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍、僵住症、认知障碍、学习、记忆及注意力缺陷、抑郁、脑炎、癫痫、头痛障碍、失眠、闭锁综合征、脑膜炎、偏头痛、多发性硬化症(MS)、脑白质营养不良、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓病、发作性睡病、神经退行性疾病、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、高歇氏病、亨廷顿病、帕金森病、抽动秽语综合征、精神病症、双相情感障碍、精神分裂症或妄想症组成的群组。
国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain，IASP)将疼痛定义为“与实际组织损坏或潜在组织损坏相关或就此种损坏而描述的不愉快感觉及情感体验(an unpleasant sensory and emotional experience associated withactual or potential tissue damage,or described in terms of such damage)”(IASP，《慢性疼痛的分类(Classification of chronic pain)》，第2版，IASP出版社(IASPPress)(2002)，210)。尽管疼痛总是主观的，然而可对其原因或综合征进行分类。
在优选的实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防异常性疼痛，且更具体地用于治疗和/或预防机械性异常性疼痛(mechanical allodynia)或热异常性疼痛(thermalallodynia)。
在另一个优选的实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防痛觉过敏。
在又一个优选的实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防神经性疼痛，且更具体地用于治疗和/或预防痛觉过度(hyperpathia)。
本发明的相关方面涉及如之前所解释的通式(I)的化合物在制造用于治疗和/或预防由西格玛受体且更优选地由西格玛-1受体介导的障碍及疾病的药剂中的用途。
本发明的另一个相关方面涉及一种用于治疗和/或预防由西格玛受体且更优选地由西格玛-1受体介导的障碍及疾病的方法，如之前所解释，所述方法包括将治疗有效量的通式(I)的化合物给药于有此需要的受试者。
本发明的另一方面是一种药学组合物，所述药学组合物包含至少通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、共晶、前药或溶剂化物、以及至少药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形剂。
本发明的药学组合物可被配制为不同药学形式的药剂，所述药剂包含至少一种结合到西格玛受体的化合物且可选地包含至少一种进一步的活性物质和/或可选地包含至少一种辅助物质。
辅助物质或添加剂可在载体、辅药(excipient)、支撑材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、风味调适剂(例如糖)、抗氧化剂和/或凝集剂(agglutinant)之中选择。在栓剂的情形中，此可能意味着蜡或脂肪酸酯或者用于肠外施用的防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择以及用量将取决于药学组合物的施用形式。
根据本发明的药学组合物可适以用于任何形式的给药，无论是口服还是肠外给药，例如肺部给药、鼻部给药、直肠给药和/或静脉给药。
优选地，所述组合物适合用于口服给药或肠外给药，更优选地适合用于口服给药、静脉给药、腹膜内给药、肌内给药、皮下给药、鞘内给药、直肠给药、经皮给药、经粘膜给药或鼻部给药。
本发明的组合物可以优选地选自由片剂、糖衣丸(drageé)、胶囊、丸剂、口香糖、散剂(powder)、滴剂(drop)、凝胶、果汁、糖浆、溶液及悬浮液组成的群组的任何形式配制用于口服给药。用于口服给药的本发明的组合物也可呈多微粒(multiparticulate)(优选地呈微型颗粒(microparticle)、微型片剂(microtablet)、丸粒剂(pellet)或颗粒剂(granule))的形式，可选地压制成片剂，填充到胶囊中或悬浮在适合的液体中。适合的液体为所属领域中的技术人员所知。
适合的肠外施用制剂是溶液、悬浮液、可重构干制剂或喷雾剂。
本发明的化合物可被配制为溶解形式的沉积物(deposit)或者贴剂，以用于透皮施用。
皮肤施用包括软膏、凝胶、乳膏、洗剂、悬浮液或乳剂。
直肠施用的优选形式是借助于栓剂。
在优选的实施例中，所述药学组合物是固体或液体的口服形式。用于口服给药的适合剂型可为片剂、胶囊、糖浆或溶液，且可包含所属领域中已知的常规辅药，例如：结合剂(binding agent)，例如糖浆、阿拉伯胶(acacia)、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶(tragacanth)或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂(disintegrant)，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)或微晶纤维素；或者药学上可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可通过共混(blending)、填充或压片的常规方法来制备。重复的共混操作可用于遍及采用大量填充剂的组合物来分布活性剂。此类操作在所属领域中是常规的。片剂可例如通过湿法制粒(wet granulation)或干法制粒(dry granulation)来制备，且可选地根据正常药学实践中众所周知的方法进行包衣，特别是利用肠溶包衣(enteric coating)进行包衣。
所述药学组合物也可适以用于肠外给药，例如适宜单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可使用适当的辅药，例如增溶剂(bulking agent)、缓冲剂或表面活性剂。
所提到的制剂将使用例如在西班牙药典(Spanish Pharmacopoeia)及美国药典(US Pharmacopoeia)及相似参考文本中阐述或提及的标准方法等标准方法来制备。
人类及动物的日剂量可依据基于相应物种的因素或其他因素(例如年龄、性别、体重或患病程度等等)而变化。人类的日剂量可优选处于1到2000毫克活性物质、优选为1到1500毫克活性物质、更优选为1到1000毫克活性物质的范围内，在每天一次或几次摄入期间给药。
以下实例仅为对本发明的某些实施例的说明，且不能被视为以任何方式限制本发明。
实例
在接下来的实例中，公开根据本发明的化合物的制备。
以下缩写用于中间体及实例中：
Aq：水(性)
Chx：环己烷
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
EX：实例
h：小时
HPLC：高效液相色谱法
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MS：质谱法
Min：分钟
Quant：定量
Rt.：保留时间
rt：室温
Sat：饱和
Sol：溶液
TFA：三氟乙酸
TFE：三氟乙醇
THF：四氢呋喃
Wt：重量
使用了以下方法来确定HPLC-MS图谱：
方法A
“安捷伦(Agilent)”
左柏克斯扩展C18快速分辨率高清晰度(Rapid Resolution High Definition，RRHD)色谱柱(Column ZORBAX Extend-C18 RRHD)2.1×50mm，1.8μm，温度35℃；流速0.61mL/min；A：NH4HCO3 10mM，B：MeCN；梯度0.3min 98％ A，在2.65min内从98％ A到100％B；等度2.05min 100％ B。
方法B
“艾奎提(Acquity)”
左柏克斯扩展C18 RRHD色谱柱2.1×50mm，1.8μm，温度35℃；流速0.61mL/min；A：NH4HCO3 10mM，B：MeCN，C：MeOH+0.1％甲酸；梯度0.3min 98％ A，在2.7min内从98％ A到0:95:5A:B:C；在0.1min内从0:95:5A:B:C到100％ B；等度2min 100％ B。
中间体的合成
中间体1. 2-氯-1-吗啉基乙酮。
在0℃下，向吗啉(233μL，2.7mol)及三乙胺(1.32mL，9.45mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液添加了2-氯乙酰氯(247μL，3.11mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在0℃下将反应混合物搅拌了1h且然后在室温下搅拌了3h。利用饱和NaHCO3水溶液淬灭了反应，并利用CH2Cl2对产物进行了萃取。通过Na2SO4对合并的有机层进行了干燥、过滤并浓缩至干燥，以得到作为金色油状物的标题化合物(366mg，83％收率)。
HPLC Rt(方法A)：0.81min；ESI+-MS m/z：164(M+H)+。
1H核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)(CDCl3)δ：4.06(s,2H)，3.75-3.68(m,4H)，3.66-3.60(m,2H)，3.57-3.50(m,2H)。
此方法用于使用适合的起始材料(starting material)来制备中间体2-5：
1此中间体直接用于溶液中，无需水处理(aqueous workup)。
中间体6. 3-氯-1-吗啉基丙烷-1-酮。
向吗啉(248μL，2.87mmol)在MeCN(10mL)中的溶液添加了碳酸钾(793mg，5.75mmol)，并将反应冷却到0℃。在此温度下，添加了3-氯丙酰氯(301μL，3.16mmol)，并在0℃下将反应搅拌了30min。利用饱和NaHCO3水溶液淬灭了反应，并利用EtOAc对产物进行了萃取。通过Na2SO4对合并的有机层进行了干燥、过滤并浓缩至干燥，以得到标题化合物(定量)。
1H HMR(CDCl3)δ：3.84(t,J＝7.0Hz,2H)，3.71-3.66(m,4H)，3.66-3.60(m,2H)，3.48(t,J＝4.8Hz,2H)，2.79(t,J＝7.0Hz,2H)。
实例的合成
实例1. 2-(4-(2-环丙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙酮。
步骤1. 4-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
在氩气下向施伦克烧瓶(schlenk flask)充入了3,5-二甲基异噁唑(1.44mL，14.7mmol)及THF(30mL)，并将溶液冷却到-78℃。添加了二异丙基酰胺锂溶液(在THF中为2M，8.81mL，17.6mmol)，并在添加4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，7.34mmol)之前在-78℃下将反应搅拌了1h。在-78℃下将反应搅拌了2h，且然后在室温下搅拌过夜。利用盐水淬灭了反应，利用EtOAc对溶液进行了萃取，且通过Na2SO4对合并的有机层进行了干燥、过滤并浓缩至干燥。通过快速色谱法(flash chromatography)(硅胶，Chx/EtOAc)对残余物进行了纯化，以得到标题化合物(1.09g，48％收率)。
HPLC Rt(方法A)：1.89min；ESI+-MS m/z：309.2(M+H)+。
步骤2.(Z)-4-(3-(二甲氨基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)丙烯酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
向步骤1中获得的化合物(264mg，0.86mmol)在甲苯(15mL)中的溶液添加了1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(170μL，1.28mmol)。将反应混合物加热回流过夜。减压移除了所有挥发物，以得到标题化合物(310mg，定量)。
HPLC Rt(方法B)：1.79min；ESI+-MS m/z：364.3(M+H)+。
步骤3. 4-(2-环丙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
在氩气下向步骤2中获得的化合物(90mg，0.21mmol)在EtOH(7mL)中添加了环丙烷羧酰胺盐酸盐(cyclopropanecarboximidamide hydrochloride)(27.6mg，0.23mmol)，随后添加了碳酸钾(106mg，0.77mmol)。将反应混合物加热回流过夜。在冷却回室温之后，减压移除了溶剂，且残余物分隔在水与EtOAc之间。利用EtOAc对水性层进行了萃取，并通过Na2SO4对合并的有机层进行了干燥、过滤并浓缩至干燥，以得到标题化合物(74mg，91％收率)。
HPLC Rt(方法A)：2.43min；ESI+-MS m/z：385.2(M+H)+。
步骤4.5-(2-环丙基-4-(哌啶-4-基)嘧啶-5-基)-3-甲基异噁唑-2,2,2-三氟乙酸酯。
将步骤3中获得的化合物(72mg，0.18mmol)溶解在CH2Cl2(7mL)中，并将反应溶液冷却到0℃。在此温度下，添加了TFA(72μL，0.91mmol)，并使所得溶液缓慢升至达到室温并搅拌过夜。减压移除了挥发物，并利用Et2O对固体进行了洗涤，以得到作为浅棕色固体的标题化合物(定量)。
HPLC Rt(方法A)：1.46min；ESI+-MS m/z：285.2(M+H)+。
步骤5.标题化合物。
在0℃下，向步骤4中获得的化合物(55mg，0.09mmol)在MeCN(3mL)及三乙胺(64μL，0.46mmol)中的溶液添加了中间体1(22.4mg，0.14mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。减压除去了所有挥发物，且残余物分隔在NaOH水溶液(10％)与EtOAc之间。另外利用EtOAc对水相进行了萃取，并利用水对合并的有机层进行了洗涤、通过Na2SO4进行了干燥、过滤并浓缩至干燥。通过快速色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH)对残余物进行了纯化，以得到标题化合物(26mg，69％收率)。
HPLC Rt(方法A)：1.69min；ESI+-MS m/z：412.2(M+H)+。
此方法用于使用适合的起始材料(及中间体1到中间体6)制备实例2到实例12：
/>
/>
实例17及18.(R)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮及(S)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮。
从按照在实例1中阐述的过程获得的2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮开始，施行了手性制备HPLC分离，以得到标题化合物。手性帕克IG色谱柱(Column Chiralpak IG)20×250mm，5μm；温度：室温；洗脱液：正庚烷/EtOH/Et2NH 90/0/0.03v/v/v；流速15mL/min；Rt1：98min；Rt2：110min。
HPLC Rt(方法A)：1.69min；ESI+-MS m/z：414.2(M+H)+。
实例19. 2-(4-(6-甲基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮。
步骤1. 4-(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲基嘧啶。
向施伦克烧瓶充入了4-氯-2-甲基嘧啶(50mg，0.39mmol)、(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)硼酸(80mg，0.47mmol)、Cs2CO3(304mg，0.93mmol)及Pd(PPh3)4(90mg，0.08mmol)，且进行了抽空，并利用氩气进行了回填。添加了预先借助于鼓泡氩气(bubbling argon)而脱气达5分钟的二氧杂环己烷:水(3:1)(2mL)，并在80℃下将反应混合物搅拌过夜。减压移除了所有挥发物，并通过快速色谱法(硅胶，Chx/EtOAc)直接对残余物进行了纯化，以得到标题化合物(51mg，60％收率)。
HPLC Rt(方法A)：0.90min；ESI+-MS m/z：272.2(M+H)+。
步骤2. 1'-苄基-6-甲基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶。
向施伦克烧瓶充入了步骤1中获得的产物(55mg，0.25mmol)、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(90mg，0.3mmol)、Na2CO3(80mg，0.75mmol)及Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)，且进行了抽空，并利用氩气进行了回填。添加了预先借助于鼓泡氩气而脱气达5分钟的二氧杂环己烷:水(3:1)(5mL)，并在90℃下将反应混合物搅拌过夜。减压移除了所有挥发物，且残余物分隔在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间。另外利用EtOAc对水相进行了萃取，并通过Na2SO4对合并的有机层进行了干燥、过滤并浓缩至干燥。通过快速色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH)对残余物进行了纯化，以得到标题化合物(60mg，67％收率)。
HPLC Rt(方法B)：1.83min；ESI+-MS m/z：357.1(M+H)+。
步骤3. 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)哌啶。
向步骤2中获得的产物(60mg，0.17mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加了钯(以18mg湿木炭计，10重量％(wt％))，预先利用氮气对所述溶液进行了吹扫。通过使H2鼓泡通过悬浮液而利用H2对反应烧瓶进行了吹扫。在室温下将反应搅拌了16h。在硅藻土垫之上过滤掉了催化剂，并将滤液蒸发至干燥。使残余物经历了第二个反应循环。将残余物重新溶解在TFE(10mL)中，并添加了钯(以25mg湿木炭计，10重量％)。通过使H2鼓泡通过悬浮液而利用H2对反应烧瓶进行了吹扫。在室温下将反应搅拌了16h。在硅藻土垫之上过滤掉了催化剂，并将滤液蒸发至干燥，以得到标题化合物(35mg(36％纯度)，28％收率)。
HPLC Rt(方法)：1.12min；ESI+-MS m/z：269.2(M+H)+。
步骤4.标题化合物。
从步骤3中获得的产物(35mg(36％纯度)，0.047mmol)开始，且按照在实例1的步骤5中阐述的实验过程，获得了标题化合物(5mg，27％收率)。
HPLC Rt(方法A)：1.36min；ESI+-MS m/z：396.2(M+H)+。
生物活性
药理学研究
本发明旨在提供对σ1受体和/或σ2受体显示出药理学活性的一系列化合物，且特别是对以下标度有响应的具有被表达为Ki的结合的化合物：
Ki(σ1)优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM；以及
Ki(σ2)优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM。
人类σ1受体放射性配体分析
将转染的HEK-293膜(7μg)与5nM的[3H](+)-喷他佐辛在包含三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(tris(hydroxymethyl)aminomethane hydrochloride，Tris-HCl)的分析缓冲液(assay buffer)(50mM，pH 8)中进行了培养。通过添加10μM氟哌啶醇而测量了NBS(非特异性结合)。在一个浓度(1μM或10μM下的抑制％(％inhibition))或五个不同浓度下测量了测试化合物的结合，以确定亲和力值(Ki)。将板在37℃下培养了120分钟。在培养周期之后，将反应混合体然后转移到多筛网HTS FC板(MultiScreen HTS,FC plate)(密理博(Millipore))，进行了过滤，并利用冰冷的10mM三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(pH7.4)将板洗涤了3次。对过滤器进行了干燥，并使用伊科辛特液体闪烁液(EcoScint liquidscintillation cocktail)在微贝塔闪烁计数器(MicroBeta scintillation counter)(珀金埃尔默(Perkin-Elmer))中以近似40％的效率进行了计数。
与人类σ2/TMEM97受体的结合分析
将转染的HEK-293膜(15μg)与10nM的[3H]-1,3-二邻甲苯基胍([3H]-1,3-Di-o-tolylguanidine，DTG)在包含三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐的分析缓冲液(50mM，pH 8.0)中进行了培养。通过添加10μM氟哌啶醇而测量了NSB(非特异性结合)。在一个浓度(1μM或10μM下的抑制％)或五个不同浓度下测量了测试化合物的结合，以确定亲和力值(Ki)。将板在25℃下培养了120分钟。在培养周期之后，将反应混合体转移到多筛网HTS FC板(密理博)，进行了过滤，并利用冰冷的10mM三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(pH 8.0)洗涤了3次。对过滤器进行了干燥，并使用伊科辛特液体闪烁液在微贝塔闪烁计数器(珀金埃尔默)中以近似40％的效率进行了计数。
结果：
采用了以下标度来表示被表达为Ki的与σ1-受体的结合：
+Ki(σ1)>1000nM或抑制范围在1％与50％之间。
++500nM<＝Ki(σ1)<＝1000nM
+++100nM<＝Ki(σ1)<＝500nM
++++Ki(σ1)<100nM
采用了以下标度来表示被表达为Ki的与σ2-受体的结合：
+Ki(σ2)>1000nM或抑制范围在1％与50％之间。
++500nM<＝Ki(σ2)<＝1000nM
+++100nM<＝Ki(σ2)<＝500nM
++++Ki(σ2)<100nM
表现出对σ-1和/或σ-2受体的结合的化合物的结果示出在表1中：
表1
实例 结合σ-1 结合σ-2
1 ++ ++++
2 + ++++
3 + ++++
4 + ++++
5 + ++++
6 ++ ++++
7 + ++++
8 + ++++
9 + ++++
10 +++ ++++
11 ++ ++++
12 + ++++
13 + +++
14 + +++
15 ++ ++
16 + ++
17 +++ +++
18 ++ ++++
19 ++ ++

Claims (13)

1.一种化合物，是通式(I)的化合物：
其中
n选自1或2
m选自1或2
p选自0或1
q选自0或1
W1、W2、W3是-CH-或-N-，其中W1、W2、W3中的至少一者是-N-
R1是直链或支链C1-C6烷基自由基；C1-C6卤代烷基；或者可选地经取代的C3-6环烷基；
Het是具有选自群组N、O或S的至少一个杂原子的可选地经单取代或多取代的C3-C9杂环基自由基；
R2是
其中
R3选自-CH2-、-CH-(R4)、-C-(R4)(R4’)、-N-(R4)或-O-；
且R4、R4’、R4”彼此独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NRR’，其中R及R’独立地选自氢或C1-6烷基；
或者作为另外一种选择，当R4及R4’附接到同一碳原子时，R4与R4’可一起形成碳环螺环或杂环螺环；
条件是排除以下化合物：
-2-[4-[2-甲基-5-(3-甲基-5-异噁唑基)-4-嘧啶基]-1-哌啶基]-1-(4-吗啉基)-乙酮
其中所述式(I)的化合物可选地呈立体异构体中的一者的形式、呈外消旋体的形式、或者呈所述立体异构体中的至少两者以任何混合比所得的混合物、或者其对应的盐、共晶或前药、或者其对应的溶剂化物的形式，所述立体异构体中的所述一者优选为对映异构体或非对映异构体，所述立体异构体中的所述至少两者优选为对映异构体和/或非对映异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基自由基，优选为乙基、丙基或异丙基；C3-6环烷基，优选为环丙基；或者C1-6卤代烷基，优选为三氟甲基。
3.根据权利要求1到2中任一项所述的化合物，其中Het是可选地经单取代的异噁唑环、可选地经单取代的嘧啶环、可选地经单取代的吡啶环或可选地经单取代的咪唑环。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中R2是选自以下的基团：
其中R4、R4’、R4”彼此独立地如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中W3是-CH-且W1及W2是-N-，或者其中W1是-N-且W2及W3是-CH-。
6.根据权利要求1所述的化合物，选自以下列表：
[1]2-(4-(2-环丙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙酮；
[2]2-(4-(2-异丙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙酮；
[3]2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙酮；
[4]2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙酮；
[5]2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙酮；
[6]1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙酮；
[7]2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
[8]2-(4-(5-(3-甲基异噁唑-5-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙酮；
[9]3-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基丙烷-1-酮；
[10]4-(2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙基)吗啉；
[11]2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-(哌啶-1-基)乙烷-1-酮；
[12]2-(4-(5-(3-甲基异噁唑-5-基)-2-丙基嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[13]2-(4-(2-乙基-5-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[14]2-(4-(2-乙基-5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[15]2-(4-(2-乙基-5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[16]2-(4-(2-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[17](R)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；
[18](S)-2-(4-(2-乙基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮；以及
[19]2-(4-(6-甲基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-1-吗啉基乙烷-1-酮。
7.一种制备化合物的工艺，用于制备式(I)的化合物：
包括式(V)的化合物与式(IX)的化合物的反应：
其中R1、R2、W1、W2、W3、Het、n、m、p及q如权利要求1中所定义，且LG是适合的离去基团。
8.一种制备化合物的工艺，用于制备式(Ia)的化合物：
包括式(XI)的化合物与式(VI)的化合物的反应：
其中R1、R2、Het、n、m、p及q如权利要求1中所定义，且LG是适合的离去基团。
9.一种化合物，是用作药剂的如权利要求1到6中任一项所述的化合物。
10.一种化合物，是用于治疗和/或预防由西格玛受体介导的疾病和/或障碍的如权利要求9所述的化合物。
11.一种化合物，是供使用的如权利要求10所述的化合物，其中所述西格玛受体是西格玛-1受体和/或西格玛-2受体。
12.一种化合物，是供使用的如权利要求11所述的化合物，其中所述疾病或所述障碍是：疼痛，选自神经性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的任何其他疼痛病症；或者中枢神经系统障碍或疾病，选自由对包括可卡因、安非他明、乙醇及尼古丁在内的药及化学物质成瘾、焦虑、注意力缺陷/多动障碍ADHD、自闭症谱系障碍、僵住症、认知障碍、学习、记忆及注意力缺陷、抑郁、脑炎、癫痫、头痛障碍、失眠、闭锁综合征、脑膜炎、偏头痛、多发性硬化症MS、脑白质营养不良、肌萎缩性侧索硬化症ALS、脊髓病、发作性睡病、神经退行性疾病、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、高歇氏病、亨廷顿病、帕金森病、抽动秽语综合征、精神病症、双相情感障碍、精神分裂症或妄想症组成的群组。
13.一种药学组合物，包含如权利要求1到6中任一项所述的化合物即通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、共晶、前药或溶剂化物、以及至少药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形剂。
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