JP2024513117A - シグマリガンドとしての新規（ホモ）ピペリジニル複素環 - Google Patents

シグマリガンドとしての新規（ホモ）ピペリジニル複素環 Download PDF

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Abstract

本発明は、シグマ受容体、シグマ－１受容体（σ１）および／またはシグマ－２受容体（σ２）に対して親和性が大きいシグマリガンドとしての、式（Ｉ）の新規化合物に関する。本発明はまた、それらの製造方法、それらを含む組成物、および医薬品としてのそれらの使用にも言及する。【化１】TIFF2024513117000039.tif42170

Description

本発明は、式（Ｉ）の新規化合物に関し：
Figure 2024513117000002
シグマ受容体、シグマ－１受容体（σ１）および／またはシグマ－２受容体（σ２）に対して親和性が大きいシグマリガンドである。本発明はまた、その製造方法、それらを含む組成物、および医薬品としてのその使用にも関する。
新たな治療剤の探索は、近年、標的疾患に関連するタンパク質およびその他の生体分子の構造の理解が深まったことにより、大いに助けられている。これらのタンパク質の重要なクラスの１つがシグマ（σ）受容体であり、もともとは１９７６年に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）で発見され、当初はオピオイドの不快性、幻覚作用、強心剤効果に関連していた。その後の研究により、σ受容体の結合部位と古典的なオピエート受容体との完全な区別が確立された。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドが、精神病、ジストニアおよび遅発性ジスキネジア等の運動障害、ハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群に関連する運動障害、ならびにパーキンソン病の処置に有用であるという証拠が提示されている［Walker, J. M. et al., Pharmacological Reviews, (1990), 42, 355］。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールは精神病の処置に効果を臨床的に示すことが報告されている［Snyder, S. H., Largent, B. L., J. Neuropsychiatry, (1989), 1, 7］。シグマ結合部位は、（＋）－ＳＫＦ－１００４７、（＋）－シクラゾシン、および（＋）－ペンタゾシン等の特定のオピエートベンゾモルファンの右旋性異性体およびハロペリドール等のいくつかナルコレプシー剤（narcoleptic）に対して優先的な親和性を有する。シグマ受容体には２つのサブタイプがあり、当初はこれらの薬理活性薬剤の立体選択的異性体によって区別されていた。（＋）－ＳＫＦ－１００４７はシグマ－１（σ１）部位にナノモルの親和性を有し、シグマ－２（σ２）部位にはマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。
σ１受容体は、多数の成体哺乳動物の組織（例えば、中枢神経系、卵巣、精巣、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、消化管）および胚の発生初期から発現しており、多数の生理機能に関与していることが知られている。（＋）－ＳＫＦ－１００４７、（＋）－ペンタゾシン、ハロペリドール、リムカゾール、とりわけ、鎮痛、抗不安、抗うつ、抗健忘、抗精神病、および神経保護作用を有する既知のリガンド等の、種々の医薬品に対する高い親和性が報告されている。したがって、σ１受容体は、鎮痛、不安、中毒、健忘、うつ病、統合失調症、ストレス、神経保護および精神病に関連するプロセスにおいて、生理学的な役割を果たす可能性がある［Walker, J. M. et al., Pharmacological Reviews, (1990), 42, 355; Kaiser, C. et al., Neurotransmissions, (1991), 7 (1), 1-5; Bowen, W. D., Pharmaceutica Acta Helvetiae, (2000), 74, 211-218］。
σ１受容体は、１９９６年にクローン化され、２０年後に結晶化された２２３アミノ酸、および２５ｋＤａのリガンド制御シャペロンである［Hanner, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1996), 93, 8072-8077; Su, T. P. et al., Trends Pharmacol. Sci., (2010), 31, 557-566; Schmidt, H. R. et al., Nature, (2016), 532, 527-530］。ミトコンドリア関連膜（ＭＡＭ）として示される、小胞体（ＥＲ）とミトコンドリアとの界面に主に存在し、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン（ＮＭＤＡ）受容体およびいくつかのイオンチャネルを調節することによって、細胞膜またはＥＲ膜に移動し、他のタンパク質の活性を調節することができる［Monnet, F. P. et al., Eur. J. Pharmacol., (1990), 179, 441-445; Cheng, Z. X. et al., Exp. Neurol., (2010), 210, 128-136］。疼痛に関連する知覚過敏および感作現象の調節におけるσ１Ｒが果たす役割から、σ１Ｒアンタゴニストも神経障害性疼痛の処置について提案されている［Drews, E. et al., Pain, 2009, 145, 269-270; De la Puente, B. et al., Pain (2009), 145, 294-303; Diaz, J. L. et al., J. Med. Chem., (2012), 55, 8211-8224; Romero et al., Brit. J. Pharm., (2012), 166, 2289-2306; Merlos, M. et al., Adv. Exp. Med. Biol., (2017), 964, 85-107］。さらに、σ１受容体はオピオイド鎮痛作用を調節することが知られており、μ－オピオイド受容体とσ１受容体との関係には直接的な物理的相互作用が関与していることが示されている。σ１受容体アンタゴニストが、オピオイドの副作用を増大させることなく、オピオイドの抗侵害受容作用を増強するのは、このためである［Chien, C. C. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1994), 271, 1583-1590; King, M. et al, Eur. J. Pharmacol., (1997), 331, R5-6; Kim, F. J. et al., Mol. Pharmacol., (2010), 77, 695-703; Zamanillo, D. et al., Eur. J. Pharmacol., (2013), 716, 78-93］。
σ２受容体は当初、ジ－ｏ－トリルグアニジン（ＤＴＧ）およびハロペリドールに高い親和性を示す部位として、放射性リガンド結合によって同定された［Hellewell, S. B. et al., Brain Res., (1990), 527, 244-253］。その２０年後、ヘムに直接結合し、脂質代謝、薬物代謝およびホルモンシグナル伝達を制御するシトクロム関連タンパク質であるプロゲステロン受容体膜成分１（ＰＧＲＭＣ１）が、σ２Ｒ結合部位が存在する複合体として提唱された［Xu, J. et al., Nat. Commun., (2011), 2, 380］。最終的に２０１７年、σ２Ｒサブタイプが精製され、膜貫通タンパク質－９７（ＴＭＥＭ９７）として同定された。膜貫通タンパク質－９７は、リソソームのニーマン・ピック・コレステロール輸送体１型（ＮＰＣ１）との会合により、コレステロールホメオスタシスに関与する小胞体常在分子である［Alon, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2017), 114, 7160-7165; Ebrahimi-Fakhari, D. et al., Human Molecular Genetics, (2016), 25, 3588-3599］。コレステロール経路におけるσ２受容体の役割は１９９０年代から知られており、ＬＤＬＲ、ＰＧＲＭＣ１およびＴＭＥＭ９７の三元複合体の形成によるＬＤＬの輸送および内在化の調節に関するＭａｃｈらによって発表された最近の研究は、この関連を補強している［Moebius, F. F. et al., Trends Pharmacol. Sci., (1997), 18, 67-70; Riad, A. et al., Sci. Rep., (2018), 8, 16845］。
σ２Ｒ／ＴＭＥＭ９７は、以前は髄膜腫関連タンパク質ＭＡＣ３０としても知られていたが、ヒトの種々の正常組織および疾患組織で発現しており、特定の腫瘍では上方制御（up-regulation）され、他の腫瘍では下方制御（down-regulation）されていることから、このタンパク質がヒトの悪性腫瘍において明確な役割を果たしていることが示唆された。σ２受容体のクローニングにより、上皮がん、大腸がん、卵巣がん 肺がん、および乳がんで過剰発現が確認された［Moparthi, S. B. et al., Int. J. Oncol., (2007), 30, 91-95; Yan, B. Y. et al., Chemotherapy, (2010), 56, 424-428; Zhao, Z. R.; Chemotherapy, (2011), 57, 394-401; Ding, H. et al., Asian Pac. J. Cancer Prev., (2016), 17, 2705-2710］。σ２Ｒ／ＴＭＥＭ９７の分子量は１８～２１．５ｋＤａで、その配列から細胞質Ｎ末端およびＣ末端を有する４回膜貫通ドメインタンパク質であることが予測される［Hellewell, S. B. et al., Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect., (1994), 268, 9-18］。σ２受容体の潜在的なシグナル伝達はまだ解明されていないが、Ｃａ２＋およびＫ＋チャネルを調節し、カスパーゼ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ；mammalian target of rapamycin）シグナル伝達経路と相互作用するように思われる［Vilner, B. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., (2000), 292, 900-911; Wilke, R. A. et al., J. Biol. Chem., (1999), 274, 18387-18392; Huang, Y.-S. et al., Med. Res. Rev., (2014), 34, 532-566］。これらの知見は、リソソームの機能不全、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生、およびカスパーゼ依存的な事象によって、いくつかのσ２リガンドのアポトーシス効果を説明するものであろう［Ostenfeld, M. S. et al., Autophagy, (2008), 4, 487-499; Hornick, J. R. et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., (2012), 31, 41; Zeng, C. et al., Br. J. Cancer, (2012), 106, 693-701; Pati, M. L. et al., BMC Cancer, (2017), 17, 51］。
σ２受容体は、ドーパミン作動性伝達、ミクログリアの活性化、および神経保護にも関与している［Guo, L. et al., Curr. Med. Chem. (2015), 22, 989-1003］。寺田らは２０１８年、σ２リガンドがＰＣ１２細胞において神経成長因子（ＮＧＦ）誘導性の神経突起伸長を増強することを発表した［Terada, K. et al., Plos One, (2018), 13, e0209250］。σ２受容体は、アミロイドβ（Ａβ）誘発性シナプト毒性において重要な役割を果たしており、Ａβオリゴマーとσ２受容体との相互作用を遮断するσ２受容体リガンドは、神経保護作用を示すことが示されている［Izzo, N. J. et al., Plos One, (2014), 9, e111899］。σ２受容体モジュレーターは、アルツハイマー病（ＡＤ）のトランスジェニックマウスモデル、および２つのマウス外傷性脳損傷モデルにおいて認知能力を改善し、また、グリア細胞の生存を促進し、虚血誘導性グリア細胞の活性化を阻害し、ニトロソ化ストレスを減少させることによって、虚血性脳卒中損傷を軽減する可能性がある［Katnik, C. et al., J. Neurochem., (2016), 139, 497-509; Yi, B. et al., J. Neurochem., (2017), 140, 561-575; Vazquez-Rosa, E. et al., ACS Chem. Neurosci., (2019), 10, 1595-1602］。σ２受容体は、統合失調症［Harvey, P.D. et al., Schizophrenia Research (2020), 215, 352-356］、アルコール乱用［Scott, L. L. et al., Neuropsychopharmacology, (2018), 43, 1867-1875］、および疼痛［Sahn, J. J. et al., ACS Chem. Neurosci., (2017), 8, 1801-1811］等の他の神経疾患にも関与している。σ２リガンドであるノルベンゾモルファンＵＫＨ－１１１４は、神経障害性疼痛の神経枝結紮損傷（ＳＮＩ；spared nerve injury）モデルマウスにおいて機械的過敏性を緩和した。この効果は、後根神経節（ＤＲＧ）等の疼痛に関与する構造におけるσ２Ｒ／ＴＭＥＭ９７遺伝子の優先的発現によって説明される。
σ２受容体はリガンド結合に２つの酸性基（Ａｓｐ２９、Ａｓｐ５６）を必要とするが、これはＡｓｐ１２６およびＧｌｕ１７２を必要とするσ１Ｒと同様である。σ１Ｒおよびσ２Ｒのアミノ酸配列を比較すると、結合部位は類似していても、他の構造的な類似性は必ずしもない可能性がある。σ１Ｒと同様、σ２受容体も様々な範囲のシグナル伝達タンパク質、受容体およびチャネルと相互作用するが、σ２受容体が主に構造的な活性を有するのかまたは調節的な活性を有するのかという疑問にはまだ答えが出ていない。１９９５年にＰｅｒｒｅｇａａｒｄらがシラメシンおよびインドール類似体を合成して以来［Perregaard, J. et al., J. Med. Chem., (1995), 38, 1998-2008］、トロパン［Bowen, W. D. et al., Eur. J. Pharmacol., (1995), 278, 257-260］、ノルベンゾモルファン[Sahn, J. J. et al., ACS Med. Chem. Lett., (2017), 8, 455-460］、テトラヒドロイソキノリン［Sun,Y.-T. et al., Eur. J. Med. Chem., (2018), 147, 227-237］またはイソインドリン［Grundmana, M. et al., Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, (2019), 5, 20-26］、その他［Berardi, F. et al., J. Med. Chem., (2004), 47, 2308-2317］のいくつかのクラスのσ２受容体リガンドが発見されている。これらのリガンドの多くは、セロトニン作動性受容体に対する選択性に欠けるが、主にσ１に対する高い選択性に到達するのは困難である。いくつかのσ１－選択的リガンドが利用可能であるが、σ１よりもσ２に対して高い選択性を有するリガンドは比較的少ない。σ２受容体の研究にとって重要な課題は、σ２－選択性が高いリガンドが少ないことである。
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの治療への応用の可能性に鑑み、選択的なリガンドを見出すために多大な努力が払われてきた。したがって、先行技術には、上記で概説したように、さまざまなシグマ受容体リガンドが開示されている。
それにもかかわらず、シグマ受容体に対して薬理学的活性を有し、有効で選択的であり、および／または良好な「薬剤としての可能性（drugability）」の特性、すなわち投与、分布、代謝および排泄に関する良好な薬学的特性を有する化合物を見出す必要性が依然として存在する。
驚くべきことに、本発明に記載の新規化合物はシグマ受容体に対して選択的親和性を示すことが観察された。したがって、これらの化合物は、シグマ受容体に関連する障害または疾患の予防および／または処置のための医薬における薬理学的に活性な薬剤として特に好適である。
本発明は、シグマ関連障害または疾患の処置に使用されてもよい、シグマ受容体への親和性が大きい新規化合物を開示する。特に、本発明の化合物は、疼痛および疼痛関連障害および／またはＣＮＳ（中枢神経系）障害の処置に有用である。
本発明は、主要な態様において、式（Ｉ）の化合物に関し、
Figure 2024513117000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｈｅｔ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ｎ、ｍ、ｑ、およびｐは、以下の詳細な説明において定義されるとおりである。
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も本発明の一態様である。
最後に、治療、より詳細には疼痛および疼痛関連疾患および／またはＣＮＳ（中枢神経系）障害の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物が本発明の一態様である。
発明の詳細な説明
本発明は、シグマ受容体に対して薬理学的活性を示す新規化合物ファミリーに関し、したがって、そのような化合物を提供することにより、代替または改善された疼痛および／またはＣＮＳ処置を同定するという上記の課題を解決する。
本出願人は、疼痛および疼痛関連障害および／またはＣＮＳ（中枢神経系）障害を処置するための新規の有効および代替的な解決策を提供するという課題が、シグマ受容体に結合する化合物を使用することによって意外にも解決できることを見出した。
第一の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し：
Figure 2024513117000004
式中、
ｎは１または２から選択され、
ｍは１または２から選択され、
ｐは０または１から選択され、
ｑは０または１から選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、－ＣＨ－または－Ｎ－であり、これらの少なくとも１つは－Ｎ－であり、
Ｒ１は、直鎖状または分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；または任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、任意に一置換または多置換されたＣ３～Ｃ９ヘテロシクリルラジカルであり；
Ｒ２は
Figure 2024513117000005
であり、
式中、
Ｒ３は、－ＣＨ２－、－ＣＨ－（Ｒ４）、－Ｃ－（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｎ－（Ｒ４）または－Ｏ－から選択され；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、水素またはＣ１～６－アルキルから選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ４’が同じ炭素原子に結合しているときは、それらは一緒に炭素環式または複素環式のスピロ環を形成することができ；
ただし、以下の化合物は除き：
２－［４－［２－メチル－５－（３－メチル－５－イソキサゾリル）－４－ピリミジニル］－１－ピペリジニル］－１－（４－モルフォリニル）－エタノン
Figure 2024513117000006
上記式（Ｉ）の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの１つの形態、ラセミ体、または少なくとも２つの立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶もしくはプロドラッグ、またはその対応する溶媒和物の形態である。
特に断らない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含むことを意味する。例えば、少なくとも１つの水素原子が重水素もしくはトリチウムで置換されていること、または少なくとも１つの炭素が１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－濃縮炭素（enriched carbon）で置換されていること、または少なくとも１つの窒素が１５Ｎ－濃縮窒素（enriched nitrogen）で置換されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、特に、希釈剤および担体等の通常の製薬添加物を除いた薬学的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投与量レベルで毒性があると考えられる物質を含まないことを意味する。原薬の純度レベルは、好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超、もっとも好ましくは９０％超である。好ましい実施形態において、その純度レベルは、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの９５％超である。
明確にするために、「式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｈｅｔ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ｎ、ｍ、ｑ、およびｐは、詳細な説明において以下に定義されるとおりである」という表現は、（特許請求の範囲に定義される式（Ｉ）の化合物という表現と同様に）「式（Ｉ）の化合物」を指すことになり、それぞれの置換基Ｒ１等の定義（これも引用された特許請求の範囲から）が適用される。
明確にするために、本明細書中に記載され、式（Ｉ）の化合物に言及するすべての基および定義は、すべての合成中間体にも適用される。
本発明において言及される「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。用語「ハロ」がその他の置換基と組み合わされるとき、例えば「Ｃ１～６ハロアルキル」または「Ｃ１～６ハロアルコキシ」等、アルキルまたはアルコキシラジカルが少なくとも１つのハロゲン原子をそれぞれ含むことができることを意味する。
本発明において言及される「Ｃ１～６アルキル」は、飽和脂肪族ラジカルである。これらは、非分岐（直鎖）でも、または分岐してもよく、および任意に置換されてもよい。本発明において表現されるＣ１～６－アルキルは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの炭素原子のアルキルラジカルを意味する。本発明に従った好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、１，１－ジメチルエチル、ペンチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチルを含むが、限定されない。もっとも好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピルまたは１，１－ジメチルエチル等のＣ１～４アルキルである。アルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換される。
本発明において言及される「Ｃ１～６アルコキシ」は、分子の残りに結合する酸素を介して付着した上述で定義したアルキルラジカルを意味するとして理解される。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ－ブトキシを含むが、限定されない。
本発明において言及される「Ｃ３～６シクロアルキル」は、飽和した、および不飽和の（しかし、芳香族でなく）、任意に非置換、一置換または多置換され得る３～６の炭素原子を有する環状炭化水素を意味するとして理解される。シクロアルキルラジカルの例は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むが、限定されない。もっとも好ましいシクロアルキルラジカルはシクロプロピルである。シクロアルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン原子、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換される。
シクロアルキルアルキル基／ラジカルＣ１～６は、分岐または非分岐の、上述で定義したようにシクロアルキル基に結合する１～６の原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。シクロアルキルアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいシクロアルキルアルキル基／ラジカルはシクロプロピルメチル基またはシクロペンチルプロピル基であり、アルキル鎖は、任意に分岐され、または置換される。本発明に従ったシクロアルキルアルキル基／ラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン原子、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
ヘテロシクリルラジカル（Ｈｅｔ）または基（以下、ヘテロシクリルともいう）は、窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を環中に含む、少なくとも１つの飽和または不飽和環を有する、３員～９員の単環式または縮合多環式複素環系を意味するとして理解される。複素環基はまた、１回または数回置換され得る。
本明細書で理解されるヘテロシクリル中のサブグループには、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロシクリルが含まれる。
・ヘテロアリール（複素環式芳香族ラジカルまたは芳香族ヘテロシクリルに相当する）は、少なくとも１つの芳香環が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つ以上のヘテロ原子を含む１つ以上の環である芳香族３員～９員の単環式または縮合多環式の芳香族複素環式環系であり；好ましくは、少なくとも１つの芳香環が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つ以上のヘテロ原子を含む１つ以上の環である３員～９員単環式または縮合多環式の芳香族複素環式環系であり；より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサチアゾールおよびベンズイミダゾールから選択される。
・非芳香族ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環（ここで、この（またはこれらの）環は、芳香族ではない）が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つ以上のヘテロ原子を含む１つ以上の環である３員～９員の単環式または縮合多環式の複素環式環系であり、好ましくは、１つまたは両方の環（ここで、この１つまたは２つの環は、芳香族ではない）が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む１つまたは２つの環である３員～９員の単環式または縮合多環式の複素環式環系であり、より好ましくは、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、オキソピロリジンから選択され、特にピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキソピロリジンおよびピロリジンである。
好ましくは、本発明の状況において、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、１つ以上の飽和または不飽和環である３員～９員の単環式または縮合多環式の環系として定義される。好ましくは、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む１つまたは２つの飽和または不飽和環の３員～９員単環式または縮合多環式の複素環式環系である。より好ましくは、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子および窒素および酸素から選択される任意の第２のヘテロ原子を含む３員～６員の単環式または二環式のヘテロシクリル環系である。本発明の別の好ましい実施態様において、上記ヘテロシクリルは置換された単環式または二環式のヘテロシクリル環系である。
ヘテロシクリルの好ましい例には、アゼチジン、アゼパン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、ベンゾ－１，２，５－チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール オキソピロリジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールが含まれ、特に、ピリジン、ピペラジン、ピラジン、インダゾール、ベンゾジオキサン、チアゾール、ベンゾチアゾール、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピラゾール、イミダゾール、ピペリジン、チオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、オキサゼパン、ピロリジン、アゼチジン、アゼパン、オキセタン、テトラヒドロフラン、および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナンである。
Ｎ含有ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中に窒素、ならびに任意に窒素、酸素、および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む１つ以上の飽和または不飽和環である複素環式環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中に窒素、ならびに任意に窒素、酸素、および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む１つまたは２つの飽和または不飽和環である複素環式環系であり、より好ましくは、アゼチジン、アセパン、オキサゼパム、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、アゼチジン、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、モルホリン、インドリン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピロール、ピラジン、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、テトラヒドロチエノピリジン、ベンゾ－１，２，５－チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール オキソピロリジン、チアゾール、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナンまたはオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールから選択される。
芳香族ヘテロシクリル（ヘテロアリール）、非芳香族ヘテロシクリル、アリール、およびシクロアルキルに関連して、環系が上記の環の定義のうち２つ以上に同時に該当するとき、少なくとも１つの芳香環がヘテロ原子を含む場合、環系は最初に芳香族ヘテロシクリル（ヘテロアリール）と定義される。芳香環がヘテロ原子を含まない場合、少なくとも１つの非芳香環がヘテロ原子を含む場合は、環系は非芳香族ヘテロシクリルと定義される。非芳香環がヘテロ原子を含まない場合は、環系が少なくとも１つのアリール環を含む場合、これはアリールと定義される。アリールが存在しない場合は、少なくとも１つの非芳香族環状炭化水素が存在する場合、環系はシクロアルキルと定義される。
本発明において言及される「ヘテロシクロアルキル」は、飽和した、および不飽和である（しかし、芳香族でなく）、任意に非置換、一置換または多置換であり得、およびＮ、ＯまたはＳから選択されるこれらの構造における少なくとも１つのヘテロ原子を有する一般に５員または６員の環状炭化水素を意味するとして理解される。ヘテロシクロアルキルラジカルの例は、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンまたはジアゼパンを好ましくは含むが、限定されない。ヘテロシクロアルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン原子、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換される。より好ましくは、本発明の状況においてヘテロシクロアルキルは、任意に少なくとも一置換された５員または６員の環系である。
本発明において定義したように、ヘテロシクロアルキルアルキル基／ラジカルＣ１～６は、直鎖状または分岐した、上述で定義したようにヘテロシクロアルキル基に結合する１～６つの原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいヘテロシクロアルキルアルキル基／ラジカルは、ピペリジニルエチル基またはピペラジニルメチル基であり、アルキル鎖は、任意に分岐または置換される。本発明に従ったヘテロシクロアルキルアルキル基／ラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン原子、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
本発明において言及される「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有するが、環の１つのみにおいてさえヘテロ原子のない環系を意味するとして理解される。これらのアリールラジカルは、ハロゲン原子、－ＣＮ、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、ヘテロシクリル基およびヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換されてもよい。アリールラジカルの好ましい例は、別途定義されない場合、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニルまたはアントラセニルラジカルを含むが、限定されず、これらは任意に一置換または多置換でもよい。より好ましくは、本発明の状況におけるアリールは、任意に少なくとも一置換または多置換された６員環系である。
本発明において定義したようにアリールアルキルラジカルＣ１～６は、非分岐または分岐の、上述で定義したようにアリール基に結合する１～６つの炭素原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。アリールアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいアリールアルキルラジカルは、ベンジル基またはフェネチル基であり、アルキル鎖は任意に分岐または置換される。本発明に従ったアリールアルキルラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン原子、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
本発明において言及される「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有し、およびＮ、ＯまたはＳからなる群からの１つ以上のヘテロ原子を含み、およびハロゲン原子、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換されてもよい複素環式環系を意味するとして理解される。ヘテロアリールの好ましい例は、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾール、およびキナゾリンを含むが、限定されない。より好ましくは、本発明の状況におけるヘテロアリールは、任意に少なくとも一置換された５員または６員の環系である。
本発明において定義したようにヘテロアリールアルキル基／ラジカルＣ１～６は、直鎖状または分岐の、上述で定義したようにヘテロアリール基に結合する１～６つの炭素原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいヘテロアリールアルキルラジカルはピリジニルメチル基であり、アルキル鎖は任意に分岐または置換されている。本発明に従ったヘテロアリールアルキルラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン原子、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
本発明に従った用語「縮合した」は、環または環系がもう１つの環または環系に結合していることを意味し、それによって、用語「環化された」または「縮環された」はまた、当業者によって使用されるこの種の結合を示す。
本発明に従った用語「環系」は、接続されている原子の少なくとも１つの環からなるが、接続されている原子の２つ以上の環が接合されている系もまた含む系を指し、「接合されている」とは、それぞれの環が、両方の接合されている環の員として１つ（スピロ構造のような）、２つ以上の原子を共有していることを意味する。このように定義された「環系」は、環員として任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含み、任意に少なくとも一置換されており、さらに他の炭素環式環系（例えば、アリールラジカル、ヘテロアリールラジカル、シクロアルキルラジカル等）に接合してもよい、飽和、不飽和または芳香族の炭素環式環を含む。
用語「縮合した」、「環化された」または「縮環された」はまた、当業者がこの種の接合を示すために使用される。
脱離基（ＬＧ）は、異方性結合切断において結合の電子対を保持する基である。好適な脱離基は、当該技術分野において周知であり、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび－Ｏ－ＳＯ２Ｒ１４を含み、Ｒ１４は、Ｆ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ１～４－ハロアルキルまたは任意に置換されたフェニルである。好ましい脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレートおよびフルオロスルホネートである。
「保護基」は、分子からの特定の官能基がそれに続く反応において望ましくなく反応することを回避するためにその分子中に化学的に導入されている基である。保護基は、何よりも、化学反応における化学選択性を得るために使用される。本発明の状況における好ましい保護基は、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）またはＴｅｏｃ（２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）である。
用語「塩」は、本発明の任意の形態の活性化合物を意味するものと理解されるべきであり、これはイオン形態が想定され、または荷電しており、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合している。この定義は、特に生理学的に許容される塩を含み、この用語は「薬学的に許容される塩」と等価であると理解されなければならない。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の状況において、処置のために適当な様式で使用され、特にヒトおよび／または哺乳動物において適用または使用されるとき、生理学的に許容される任意の塩を意味する（通常、特に対イオンの結果として、これが有毒でないことを意味する）。この定義は、特に、本発明の状況において、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用されるとき、生理学的に許容される酸によって形成される塩、すなわち生理学的に許容される有機酸または無機酸との特定の活性化合物の塩を含む。このタイプの塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸と共に形成されるものである。さらに、薬学的に許容される塩は、特にヒトおよび／または哺乳動物に使用されるとき、生理学的に許容されるカチオン、好ましくは無機カチオンで形成されてもよい。アルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩が特に好ましく、アンモニウムカチオン（ＮＨ４ ＋）と形成される塩も特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）もしくは（ジ）ナトリウム、（モノ）もしくは（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウムと共に形成されるものである。これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸と共にも形成されてもよく、本発明の状況において、通常、プロトン化された（例えば、窒素中において）本発明によって使用される少なくとも１種の化合物、例えばカチオンと、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用されるとき、生理学的に許容される少なくとも１つの生理学的に許容されるアニオンとによって形成される塩であると理解される。
本発明の化合物は、結晶形態であっても非晶質形態でもよい。
上記で定義される式（Ｉ）の化合物の溶媒和物である任意の化合物も、本発明の範囲に包含されるものと理解される。溶媒和の方法は、当該技術分野において一般に知られている。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物である。用語「溶媒和物」は、非共有結合を介して別の分子（おそらく極性溶媒）が結合された、本発明の活性化合物の任意の形態を意味するものと理解されるべきであり、特に、水和物およびメタノレートまたはエタノラート等のアルコラートが含まれる。
用語「共結晶」は、特定の活性化合物と、少なくとも１つの追加成分（通常は共結晶形成剤）を含み、少なくとも２つの構成成分が弱い相互作用によって共に保たれている結晶材料として理解される。弱い相互作用は、イオン性でも共有結合性でもなく、例えば水素結合、ファンデルワールス力およびπ－π相互作用を含む相互作用として定義されている。
用語「プロドラッグ」は、その最も広範な意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者に容易に想定され得、分子中に存在する官能基により、およびこれらに限定されないが、本発明の化合物の下記の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメートおよびアミドを含む。所与の作用化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例は、当業者に公知であり、例えばKrogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (april 2002)において見出すことができる。
一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。特に好まれるプロドラッグは、（例えば、経口的に投与された化合物が血液中により容易に吸収されることを可能とすることによって）このような化合物が患者に投与されたとき、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか、または親種に対して生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増進させるものである。
上記に定義された式（Ｉ）の化合物等の本発明の化合物のＮ－オキシドである任意の化合物も、本発明の範囲に包含されていると理解される。
式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩または溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される純粋な形態とは、とりわけ、通常の医薬品添加物、例えば希釈剤および担体を除いて、通常の投与量レベルで有毒であると考えられる物質を含むことなく、薬学的に許容されるレベルの純度を有することを意味する。薬物物質についての純度レベルは、好ましくは、５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施形態において、これは、９５％超の式（Ｉ）の化合物またはその塩である。これは、その溶媒和物またはプロドラッグにも適用される。
他に定義されない限り、置換または非置換であり得る上記のすべての基は、１つ以上の好適な基によって１つ以上の利用可能な位置において置換されていてもよい。好適な基の例は、ハロゲン（好ましくは、ＣｌまたはＦ）、ＯＲ’、＝Ｏ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ３Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、＝Ｎ－Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＯＲ’、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＮ（Ｒ’）ＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ’、ＰＯ（ＯＲ’）（Ｎ（Ｒ’）Ｒ’）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、および複素環基であり、Ｒ’基およびＲ’’基のそれぞれは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、および複素環基からなる群から独立して選択される。このような基自体が置換されている場合、置換基は上述のリストから選択されてもよい。
本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、分岐または非分岐Ｃ３～６シクロアルキルまたはＣ１～６－ハロアルキルから選択される。さらに好ましい実施形態において、Ｒ１は次から選択される：エチル、プロピル、イソプロピル シクロプロピル；またはトリフルオロメチル。
別の特定の好ましい実施形態において、複素環ラジカル、Ｈｅｔは、２つのヘテロ原子ＮおよびＯを含む任意に置換された５員芳香族環から選択され、さらにより好ましくは、Ｈｅｔラジカルは、Ｃ１～６アルキル、好ましくはメチルで任意に置換されたイソオキサゾール環である。
さらに別の好ましい実施形態において、Ｈｅｔは、１つまたは２つのＮ原子を含む任意に置換された５員または６員の芳香族環から選択され、さらにより好ましくは、Ｈｅｔラジカルは、ピリミジン環、ピリジン環またはイミダゾール環であり、これらはすべて、Ｃ１～６アルキル、好ましくはメチルで任意に一置換されている。
別の特定の好ましい実施形態において、Ｒ２は以下の基から選択され：
Figure 2024513117000007
式中、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、水素またはＣ１～６－アルキルから独立して選択され、さらにより好ましくは、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’は、互いに独立して、Ｈ、金属およびフッ素から選択される。
さらに別の好ましい実施形態において、Ｗ３は－ＣＨ－であり、Ｗ１およびＷ２は－Ｎ－であるか、または、Ｗ１は－Ｎ－であり、Ｗ２およびＷ３は－ＣＨ－である。
本発明のさらに特定の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む：
Figure 2024513117000008
式中、
ｎは１または２から選択され、
ｍは１または２から選択され、
ｐは０または１から選択され、
ｑは０または１から選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、－ＣＨ－または－Ｎ－であり、これらの少なくとも１つは－Ｎ－であり、
Ｒ１は、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル；またはトリフルオロメチルから選択され；
Ｈｅｔは、ＮおよびＯから独立して選択される２つのヘテロ原子を含む、任意に一置換された５員または６員の芳香族環から選択され；
Ｒ２は以下から選択され：
Figure 2024513117000009
ただし、以下の化合物は除き：
２－［４－［２－メチル－５－（３－メチル－５－イソキサゾリル）－４－ピリミジニル］－１－ピペリジニル］－１－（４－モルフォリニル）－エタノン
Figure 2024513117000010
上記式（Ｉ）の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの１つの形態、ラセミ体、または少なくとも２つの立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶もしくはプロドラッグ、またはその対応する溶媒和物の形態である。
本発明の好ましい化合物は、以下から選択される：
［１］２－（４－（２－シクロプロピル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタノン；
［２］２－（４－（２－イソプロピル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタノン；
［３］２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エタノン；
［４］２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エタノン；
［５］２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタノン；
［６］１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン；
［７］２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）エタノン；
［８］２－（４－（５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタノン；
［９］３－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノプロパン－１－オン；
［１０］４－（２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）モルホリン；
［１１］２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；
［１２］２－（４－（５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－プロピルピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
［１３］２－（４－（２－エチル－５－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
［１４］２－（４－（２－エチル－５－（６－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
［１５］２－（４－（２－エチル－５－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
［１６］２－（４－（２－エチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
［１７］（Ｒ）－２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
［１８］（Ｓ）－２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；および、
［１９］２－（４－（６－メチル－３－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン。
別の態様において、本発明は一般式（Ｉ）の化合物を得るためのプロセスに言及する。本発明のすべての化合物を得るためにいくつかの手順が開発されており、以下、その手順を方法ＡおよびＢで説明する。
得られた反応生成物は、所望される場合、結晶化およびクロマトグラフィー等の従来の方法によって精製されてもよい。本発明の化合物を調製するための以下に記載する方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来技術によって分離してもよい。キラル中心が存在する場合、化合物はラセミ体で調製してもよく、または個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成もしくは分割のいずれかにより調製してもよい。
＜方法Ａ＞
方法Ａは、一般式（Ｉａ）の化合物を合成するための第１のプロセスを表す。方法Ａは、Ｗ２、Ｗ３がＮであり、Ｗ１がＣである一般式（Ｉａ）の化合物である一般式（Ｉａ）の化合物の調製を可能にする。
したがって、一般式（Ｉａ）の化合物を調製するためのプロセスが記載されている：
Figure 2024513117000011
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応を含み：
Figure 2024513117000012
Figure 2024513117000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｈｅｔ、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、詳細な説明および特許請求の範囲に沿って定義されるとおりであり、ＬＧ（脱離基）は、詳細な説明に沿って定義される好適な脱離基である。
式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒、好ましくはＭｅＣＮ中、好適な塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、好適な温度、好ましくは室温で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物でアルキル化することにより得ることができる。
以下のスキーム１は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を導く合成経路および方法Ａのアルキル化工程を要約したものである。
Figure 2024513117000014
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｈｅｔ、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、ＬＧおよびＰＧ（保護基）は、詳細な説明および／または特許請求の範囲に沿って定義される意味を有する。
好ましい実施形態において、プロセスは以下に説明するように実施することができる：
（工程１）
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、有機リチウム試薬（好ましくは、ＬＤＡ）等の有機金属試薬の存在下、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、－７８℃）で、式（ＩＩＩ）の試薬で処理することによって調製することができる。
（工程２）
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを、トルエン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、１１０℃）で反応させることによって得ることができる。
（工程３）
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＥｔＯＨ等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、８０℃）で、式（ＶＩ）の好適なアミジンで処理することによって調製することができる。
（工程４）
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物のアミン保護基を、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、室温）で、ＴＦＡ等の好適な薬剤で処理することによって除去することによって調製することができる。
（工程５）
式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＣＮ等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、室温）で、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物でアルキル化することにより得ることができる。
＜方法Ｂ＞
方法Ｂは、一般式（Ｉ）の化合物を合成するための第２のプロセスを表す。
したがって、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスについて説明する：
Figure 2024513117000015
式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応を含み：
Figure 2024513117000016
Figure 2024513117000017
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｈｅｔ、ｎ、ｍ、ｐ、ｑおよびＬＧは、特許請求の範囲および／または明細書に沿って定義されるとおりである。
以下のスキーム２は、式（ＸＩＸ）の化合物を導く合成経路、および、方法Ｂのアルキル化工程を要約したものである。
Figure 2024513117000018
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｈｅｔ、ｎ、ｍ、ｐ、およびｑは、請求項１で定義したとおりの意味を有し、ＰＧは保護基であり、ＲはＨまたはアルキルであり、Ｘは好適なハロゲン原子である。
このプロセスは以下のように行うことができる：
（工程１）
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩ）のボロン酸（または代わりに対応するボロン酸エステル）で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のＰｄ触媒および好適な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはジオキサンと水との混合物等の好適な溶媒中、好適な温度（例えば、還流温度）で、任意にマイクロ波照射下で処理することによって調製することができる。
（工程２）
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、好適な温度（好ましくは、還流温度）で、オキシ塩化リン等の塩素化剤で処理することにより、式（ＸＩＩ）の化合物から得ることができる。
あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）のボロン酸（またはその代わりに、対応するボロン酸エステル）から、式（ＸＶ）の化合物と工程１に記載した同様の条件下で反応させることにより調製することができる。同様のＳｕｚｕｋｉ条件に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）のボロン酸（またはその代わりに、対応するボロン酸エステル）で処理することにより、式（ＸＶＩ）の化合物からも得ることもできる。
（工程３）
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物（またはその代わりに、対応するボロン酸エステル）で、工程１に記載した好適なＳｕｚｕｋｉ条件下で処理することにより調製することができる。ｎ＝２のとき、（ＸＶＩＩ）は、スキーム２に描かれる、４，５－位に二重結合を有するテトラヒドロアゼピンであり得るか、またはその代わりに、５，６位に二重結合を有する異性体（ＸＶＩＩ’）であり得、対応する異性体（ＸＶＩＩＩ’）を与える。
（工程４）
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ’）の化合物の二重結合の還元および保護基の除去を、蟻酸アンモニウムの存在下の水素移動条件下で、または水素加圧下で、好適なＰｄ触媒を使用して、メタノール等の好適な溶媒中、好適な温度、好ましくは水素移動条件下では還流下、または水素加圧下では室温で行うことにより調製することができる。ＰＧの性質によっては、その除去のために追加の工程が必要な場合もある。
（工程５）
式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＣＮ等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、室温）で、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物とアルキル化することにより得ることができる。
スキーム１および２の両方において、アミン保護基ＰＧの使用を避けて、最終置換基（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ｐ（ＣＨ２）ｑＲ２と反応シーケエンスを実施することが可能である。
上述のプロセスのいくつかにおいて、存在する反応性の基または不安定な基を、例えば、アミノ基の保護には、アセチル、アリル、Ａｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、またはベンジル、およびヒドロキシル基の保護には一般的なシリル保護基等の好適な保護基により保護することが必要である場合がある。これらの保護基を導入および除去するための手順は当該技術分野で周知であり、文献で十分に説明されていることが見出され得る。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、キラル分取ＨＰＬＣ、またはジアステレオマー塩もしくは共結晶の結晶化のいずれかにより式（Ｉ）のエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を分割することによって、エナンチオピュア形態で得ることができる。あるいは、分割工程は、任意の好適な中間体を使用して、より前の段階で実行してもよい。
上記に開示された方法で使用される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献に記載され、いくつかの中間体の合成で例示される一般的な手順に従って合成することができる。
別の態様に転じると、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の治療上の使用にも関する。上記のように、一般式（Ｉ）の化合物は、シグマ受容体、特にシグマ－１に対して親和性が強く、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、その部分アンタゴニストまたは部分アゴニストとして挙動することができる。したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、医薬として有用である。
これらは、シグマ受容体、好ましくはシグマ－１受容体によって媒介される疾患および／または障害の処置および／または予防に好適である。この意味において、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、特に、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態、または、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬剤および化学物質に対する中毒、不安、注意欠陥／多動症（ＡＤＨＤ）、自閉スペクトラム症、カタレプシー、認知障害、学習、記憶および注意欠陥、うつ病、脳炎、てんかん、頭痛障害、不眠症、閉じこめ症候群、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミエロパチー、ナルコレプシー、神経変性疾患、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ゴーシェ病、ハンチントン病、パーキンソン病、トウレット症候群、精神病、双極性障害、統合失調症またはパラノイアからなる群から選択されるＣＮＳ障害または疾患の処置および／または予防に好適である。
一般式（Ｉ）の化合物は、疼痛、特に、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態、または、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬剤および化学物質に対する中毒、不安、注意欠陥／多動症（ＡＤＨＤ）、自閉スペクトラム症、カタレプシー、認知障害、学習、記憶および注意欠陥、うつ病、脳炎、てんかん、頭痛障害、不眠症、閉じこめ症候群、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミエロパチー、ナルコレプシー、神経変性疾患、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ゴーシェ病、ハンチントン病、パーキンソン病、トウレット症候群、精神病、双極性障害、統合失調症またはパラノイアからなる群から選択されるＣＮＳ障害または疾患の処置に適している。
疼痛は、「実際の、または潜在的な組織の損傷と関連する、またはこのような損傷に関して述べられる不快な感覚および情動体験」として国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）によって定義される（IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210)。疼痛が常に主観的な場合であっても、その原因または症候群は、分類することができる。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アロディニア、より具体的には機械的または熱的アロディニアの処置および／または予防のために使用される。
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、痛覚過敏の処置および／または予防のために使用される。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経障害性疼痛の処置および／または予防のために、より具体的には、異常痛症の治療および／または予防のために使用される。
本発明の関連する態様は、既に説明したように、シグマ受容体、より好ましくはシグマ－１受容体によって媒介される障害および疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の別の関連する態様は、既に説明したように、シグマ受容体、より好ましくはシグマ－１受容体によって媒介される障害および疾患の処置および／または予防のための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の態様は、少なくとも一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、共結晶、プロドラッグもしくは溶媒和物、および少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントもしくはビヒクルを含む、医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、シグマ受容体に結合する化合物、任意に少なくとも１つのさらなる活性物質および／または任意に少なくとも１つの補助物質を少なくとも含む、異なる医薬形態の医薬品として処方することができる。
補助物質または添加物は、担体、賦形剤、支持材料、滑沢剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、フレーバーコンディショナー、例えば糖、抗酸化剤および／または凝着剤の中から選択することができる。坐剤の場合、これは、非経口適用のためのワックス、または脂肪酸エステル、または保存剤、乳化剤および／もしくは担体を意味する場合がある。これらの補助的材料および／または添加物ならびに使用される量の選択は、医薬組成物の適用の形態によって決まる。
本発明による医薬組成物は、経口的または非経口的、例えば肺、鼻、直腸および／または静脈内等、任意の投与形態に適合させることができる。
好ましくは、組成物は経口投与または非経口投与に好適であり、より好ましくは、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、髄内（intrathekal）投与、直腸投与、経皮投与、経粘膜投与または経鼻投与に好適である。
本発明の組成物は、好ましくは、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、チューインガム、散剤、ドロップ剤、ゲル剤、ジュース、シロップ剤、溶液剤および懸濁剤からなる群から選択される任意の形態で経口投与のために処方することができる。経口投与のための本発明の組成物は、任意に錠剤に圧縮されるか、カプセル中に充填されるか、または好適な液体に懸濁される多粒子状物質、好ましくは微粒子、微小錠剤、ペレットまたは顆粒の形態であってもよい。好適な液体は、当業者に公知である。
非経口適用に好適な製剤は、溶液剤、懸濁剤、再構成可能な乾燥製剤またはスプレーである。
本発明の化合物は、経皮的適用のための溶解した形態またはパッチの付着物として処方することができる。
皮膚への適用には、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液または乳剤等が含まれる。
直腸適用の好ましい形態は、坐剤による。
好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体または液体の経口形態である。経口投与のための好適な投薬形態は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤または溶液剤であってもよく、当技術分野において公知の従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶性セルロース；または薬学的に許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。
固体経口組成物は、混合、充填または打錠の従来の方法によって調製してもよい。繰り返しの混合操作を使用して、多量の充填剤を使用してそれらの組成物全体にわたって活性剤を分布させてもよい。このような操作は、当技術分野で通常である。錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒によって調製し、任意に通常の薬務において周知の方法により、特に腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。
医薬組成物は、非経口投与、例えば適当な単位剤形での無菌溶液剤、懸濁剤または凍結乾燥生成物のためにも適合させてもよい。適当な賦形剤、例えば増量剤、緩衝剤または界面活性剤を使用することができる。
上述の製剤は、スペイン薬局方および米国薬局方、並びに類似の参照テキストに記載または言及されている標準的な方法を使用して調製される。
ヒトおよび動物のための１日の投与量は、それぞれの種または他の要因、例えば年齢、性別、体重または疾病の程度等にそれらのベースを有する要因によって変化させてもよい。ヒトについての１日の投与量は、好ましくは、１～２０００ミリグラム、好ましくは１～１５００ミリグラム、より好ましくは１～１０００ミリグラムの範囲の、１日当たり１回または数回の摂取中に投与される活性物質であってもよい。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を単に例示するものであり、何ら制限するものとはみなされない。
次の実施例において、本発明の化合物の調製を開示する。
以下の略号が中間体および実施例で使用される。
Ａｑ：水性
Ｃｈｘ：シクロヘキサン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｘ：実施例
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
Ｍｉｎ．：分
Ｑｕａｎｔ：定量的
Ｒｔ．：保持時間
ｒｔ：室温
Ｓａｔ：飽和
Ｓｏｌ：溶液
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ：トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｗｔ：重量
ＨＰＬＣ－ＭＳスペクトルの決定には以下の方法を使用した。
＜方法Ａ＞
「アジレント（Agilent）」
カラム ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8μｍ、温度３５℃；流速０．６１ｍＬ／分；Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３ １０ｍＭ、Ｂ：ＭｅＣＮ；グラジエント ０．３分 ９８％Ａ、２．６５分で９８％Ａから１００％Ｂ；アイソクラティック ２．０５分 １００％Ｂ。
＜方法Ｂ＞
「アクイティ（Acquity）」
カラム ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8μｍ、温度３５℃；流速０．６１ｍＬ／分；Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３ １０ｍＭ、Ｂ：ＭｅＣＮ、Ｃ：ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；グラジエント ０．３分 ９８％Ａ、２．７分で９８％Ａから０：９５：５（Ａ：Ｂ：Ｃ）；０．１分で０：９５：５（Ａ：Ｂ：Ｃ）から１００％Ｂ；アイソクラティック ２分 １００％Ｂ。
［中間体の合成］
（中間体１．２－クロロ－１－モルホリノエタノン）
Figure 2024513117000019
モルホリン（２３３μＬ、２．７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（２４７μＬ，３．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後ｒｔで３時間撹拌した。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物（３６６ｍｇ、収率８３％）を金色の油として得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ａ）：０．８１分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.06 (s, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H).
この方法は、好適な出発物質を使用して中間体２－５を調製するのに使用された。
（中間体６．３－クロロ－１－モルホリノプロパン－１－オン）
Figure 2024513117000021
モルホリン（２４８μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（７９３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。この温度で３－クロロプロパノイルクロリド（３０１μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物（ｑｕａｎｔ．）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
〔合成例〕
［実施例１］２－（４－（２－シクロプロピル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタノン
Figure 2024513117000022
（工程１． ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アセチル）ピペリジン－１－カルボキシレート）
シュレンクフラスコにアルゴン下、３，５－ジメチルイソオキサゾール（１．４４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を装入し、溶液を－７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、８．８１ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を－７８℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を－７８℃で２時間撹拌し、その後一晩ｒｔで撹拌した。反応をブラインでクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃｈｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１．０９ｇ、収率４８％）を得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ａ）：１．８９分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（工程２． （Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（ジメチルアミノ）－２－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）アクリロイル）ピペリジン－１－カルボキシレート）
工程１で得られた化合物（２６４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）の溶液に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１７０μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で一晩加熱した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、表題化合物（３１０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ｂ）：１．７９分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（工程３． ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－シクロプロピル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート）
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の工程２で得られた化合物（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、シクロプロパンカルボキシイミダミド塩酸塩（２７．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を還流下で一晩加熱した。ｒｔに冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物（７４ｍｇ、収率９１％）を得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ａ）：２．４３分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（工程４． ５－（２－シクロプロピル－４－（ピペリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）－３－メチルイソオキサゾール ２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）
工程３で得られた化合物（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に溶解し、反応溶液を０℃に冷却した。この温度でＴＦＡ（７２μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をゆっくりとｒｔに到達させ、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下留去し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物（ｑｕａｎｔ．）を淡褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ａ）：１．４６分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（工程５． 表題化合物）
工程４で得られた化合物（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）の溶液に、中間体１（２２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を一晩ｒｔで撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＮａＯＨ水溶液（１０％）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（２６ｍｇ、収率６９％）を得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ａ）：１．６９分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
この方法は、好適な出発物質（および中間体１～６）を使用して、実施例２～１２の調製に使用した。
［実施例１７および１８］ （Ｒ）－２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オンおよび（Ｓ）－２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン
Figure 2024513117000026
実施例１に記載の手順に従って得られた２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オンから出発して、キラル分取ＨＰＬＣ分離を行い、表題化合物を得た。カラムChiralpak IG 20x250 mm、５μｍ；温度：ｒ．ｔ．；溶離液：ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ ９０／０／０．０３ ｖ／ｖ／ｖ；流速１５ｍＬ／分；Ｒｔ１：９８分；Ｒｔ２：１１０分。
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ａ）：１．６９分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９］２－（４－（６－メチル－３－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン
Figure 2024513117000027
（工程１． ４－（２－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）－２－メチルピリミジン）
シュレンクフラスコに、４－クロロ－２－メチルピリミジン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。あらかじめアルゴンを５分間バブリングして脱気したジオキサン：水（３：１）（２ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃｈｘ／ＥｔＯＡｃ）で直接精製し、表題化合物（５１ｍｇ、収率６０％）を得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ａ）：０．９０分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（工程２． １’－ベンジル－６－メチル－３－（２－メチルピリミジン－４－イル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン）
シュレンクフラスコに、工程１で得られた生成物（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を装入し、アルゴンで排気して逆充填した。あらかじめアルゴンを５分間バブリングして脱気したジオキサン：水（３：１）（５ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（６０ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ｂ）：１．８３分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（工程３． ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジン）
あらかじめ窒素でパージした、工程２で得られた生成物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、パラジウム（炭上１０ｗｔ％、湿式、１８ｍｇ）を加えた。反応フラスコを、懸濁液を通してバブリングすることにより、Ｈ２でパージした。反応物をｒｔで１６時間撹拌した。触媒をセライトのパッド上でろ過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を２回目の反応サイクルにかけた。残渣をＴＦＥ（１０ｍＬ）に再溶解し、パラジウム（炭上１０ｗｔ％、湿式、２５ｍｇ）を加えた。反応フラスコを、懸濁液を通してバブリングすることにより、Ｈ２でパージした。反応物をｒｔで１６時間撹拌した。触媒をセライトのパッド上でろ過し、濾液を蒸発乾固して表題化合物を得た（３５ｍｇ（純度３６％）、収率２８％）。
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法）：１．１２分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（工程４． 表題化合物）
工程３で得られた生成物（３５ｍｇ（純度３６％）、０．０４７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１の工程５に記載の実験手順に従い、表題化合物を得た（５ｍｇ、収率２７％）。
ＨＰＬＣ Ｒｔ（方法Ａ）：１．３６分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［生物学的活性］
（薬理試験）
本発明は、σ１受容体および／またはσ２受容体に対して薬理学的活性を示す一連の化合物、特に、以下のスケールに応答するＫｉとして表される結合を有する化合物を提供することを目的とする。
Ｋｉ（σ１）は、好ましくは＜１０００ｎＭ、より好ましくは＜５００ｎＭ、さらにより好ましくは＜１００ｎＭであり；そしてＫｉ（σ２）は、好ましくは＜１０００ｎＭ、より好ましくは＜５００ｎＭ、さらにより好ましくは＜１００ｎＭである。
（ヒトσ１受容体放射性リガンドアッセイ）
トランスフェクトしたＨＥＫ－２９３膜（７μｇ）を、ｐＨ８のＴｒｉｓ－ＨＣｌ ５０ｍＭを含むアッセイバッファー中で、５ｎＭの［３Ｈ］（＋）－ペンタゾシンとインキュベートした。ＮＢＳ（非特異的結合）は、１０μＭのハロペリドールを加えて測定した。試験化合物の結合は、親和性値（Ｋｉ）を決定するために、１つの濃度（１μＭまたは１０μＭでの阻害率％）または５つの異なる濃度のいずれかで測定した。プレートは３７℃で１２０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、反応ミックスをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ、ＦＣプレート（Millipore）に移し、ろ過し、氷冷した１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ（ｐＨ７．４）でプレートを３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを使用して、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター（Perkin-Elmer）で約４０％の効率で計数した。
（ヒトσ２／ＴＭＥＭ９７受容体に対する結合アッセイ）
トランスフェクトしたＨＥＫ－２９３膜（１５μｇ）を、１０ｎＭの［３Ｈ］－１，３－ジ－ｏ－トリルグアニジン（ＤＴＧ）とともに、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ５０ ｍＭ、ｐＨ ８．０を含むアッセイバッファー中でインキュベートした。ＮＳＢ（非特異的結合）は、１０μＭのハロペリドールを添加して測定した。試験化合物の結合は、親和性値（Ｋｉ）を決定するために、１つの濃度（１μＭまたは１０μＭでの阻害率％）または５つの異なる濃度のいずれかで測定された。プレートは２５℃で１２０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、反応ミックスをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ、ＦＣプレート（Millipore）に移し、ろ過し、氷冷した１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ（ｐＨ８．０）で３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを使用して、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター（Perkin-Elmer）で約４０％の効率で計数した。
（結果）
σ１－受容体への結合をＫｉで表す場合、以下のスケールが採用されている：
＋ Ｋｉ（σ１）＞１０００ｎＭまたは阻害率１％～５０％。
＋＋ ５００ｎＭ≦Ｋｉ（σ１）≦１０００ｎＭ
＋＋＋ １００ｎＭ≦Ｋｉ（σ１）≦５００ｎＭ
＋＋＋＋ Ｋｉ（σ１）＜１００ｎＭ
σ２－受容体への結合をＫｉで表す場合、以下のスケールが採用されている：
＋ Ｋｉ（σ２）＞１０００ｎＭまたは阻害率１％～５０％。
＋＋ ５００ｎＭ≦Ｋｉ（σ２）≦１０００ｎＭ
＋＋＋ １００ｎＭ≦Ｋｉ（σ２）≦５００ｎＭ
＋＋＋＋ Ｋｉ（σ２）＜１００ｎＭ
σ－１受容体および／またはσ－２受容体への結合を示した化合物の結果を表１に示す：


Claims (13)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2024513117000029
    式中、
    ｎは１または２から選択され、
    ｍは１または２から選択され、
    ｐは０または１から選択され、
    ｑは０または１から選択され、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、－ＣＨ－または－Ｎ－であり、これらの少なくとも１つは－Ｎ－であり、
    Ｒ１は、直鎖状または分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；または任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり；
    Ｈｅｔは、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、任意に一置換または多置換されたＣ３～Ｃ９ヘテロシクリルラジカルであり；
    Ｒ２は
    Figure 2024513117000030
    であり、
    式中、
    Ｒ３は、－ＣＨ２－、－ＣＨ－（Ｒ４）、－Ｃ－（Ｒ４）（Ｒ４’）、－Ｎ－（Ｒ４）または－Ｏ－から選択され；
    Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮ、－ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、水素またはＣ１～６－アルキルから選択され；
    あるいは、Ｒ４およびＲ４’が同じ炭素原子に結合しているときは、それらは一緒に炭素環式または複素環式のスピロ環を形成することができ；
    ただし、以下の化合物は除き：
    ２－［４－［２－メチル－５－（３－メチル－５－イソキサゾリル）－４－ピリミジニル］－１－ピペリジニル］－１－（４－モルフォリニル）－エタノン
    Figure 2024513117000031
    上記式（Ｉ）の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの１つの形態、ラセミ体、または少なくとも２つの立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶もしくはプロドラッグ、またはその対応する溶媒和物の形態である、化合物。
  2. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、好ましくはエチル、プロピルまたはイソプロピル；Ｃ３～６シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル；またはＣ１～６－ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｈｅｔが、任意に一置換されたイソオキサゾール環、任意に一置換されたピリミジン環、任意に一置換されたピリジン環または任意に一置換されたイミダゾール環である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が以下から選択される基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2024513117000032
    式中、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’は、互いに独立して、請求項１で定義されたとおりである。
  5. Ｗ３が－ＣＨ－であり、Ｗ１およびＷ２が－Ｎ－であるか、または、
    Ｗ１が－Ｎ－であり、Ｗ２およびＷ３が－ＣＨ－である、請求項１に記載の化合物。
  6. 以下のリストから選択される、請求項１に記載の化合物：
    ［１］２－（４－（２－シクロプロピル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタノン；
    ［２］２－（４－（２－イソプロピル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタノン；
    ［３］２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エタノン；
    ［４］２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エタノン；
    ［５］２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタノン；
    ［６］１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン；
    ［７］２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）エタノン；
    ［８］２－（４－（５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタノン；
    ［９］３－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノプロパン－１－オン；
    ［１０］４－（２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）モルホリン；
    ［１１］２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ［１２］２－（４－（５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）－２－プロピルピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
    ［１３］２－（４－（２－エチル－５－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
    ［１４］２－（４－（２－エチル－５－（６－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
    ［１５］２－（４－（２－エチル－５－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
    ［１６］２－（４－（２－エチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
    ［１７］（Ｒ）－２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
    ［１８］（Ｓ）－２－（４－（２－エチル－５－（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；および、
    ［１９］２－（４－（６－メチル－３－（２－メチルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン。
  7. 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    Figure 2024513117000033
    式（Ｖ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応を含み：
    Figure 2024513117000034
    Figure 2024513117000035
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｈｅｔ、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは請求項１で定義したとおりであり、ＬＧは好適な脱離基である、製造方法。
  8. 式（Ｉａ）の化合物の製造方法であって：
    Figure 2024513117000036
    式（ＸＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応を含み：
    Figure 2024513117000037
    Figure 2024513117000038
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｈｅｔ、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは請求項１で定義したとおりであり、ＬＧは好適な脱離基である、製造方法。
  9. 医薬品として使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  10. シグマ受容体によって媒介される疾患および／または障害の処置用および／または予防用である、請求項９に記載の化合物。
  11. 上記シグマ受容体がシグマ－１受容体および／またはシグマ－２受容体である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 上記疾患または障害が、
    神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う任意の他の疼痛状態から選択される疼痛であるか、または、
    コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬剤および化学物質に対する中毒、不安、注意欠陥／多動症（ＡＤＨＤ）、自閉スペクトラム症、カタレプシー、認知障害、学習、記憶および注意欠陥、うつ病、脳炎、てんかん、頭痛障害、不眠症、閉じこめ症候群、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミエロパチー、ナルコレプシー、神経変性疾患、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ゴーシェ病、ハンチントン病、パーキンソン病、トウレット症候群、精神病、双極性障害、統合失調症またはパラノイアからなる群から選択されるＣＮＳ障害または疾患である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 請求項１～６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、共結晶プロドラッグもしくは溶媒和物、および、少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬組成物。
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