JP2024513117A - シグマリガンドとしての新規(ホモ)ピペリジニル複素環 - Google Patents
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Abstract
本発明は、シグマ受容体、シグマ-1受容体(σ1)および/またはシグマ-2受容体(σ2)に対して親和性が大きいシグマリガンドとしての、式(I)の新規化合物に関する。本発明はまた、それらの製造方法、それらを含む組成物、および医薬品としてのそれらの使用にも言及する。【化1】TIFF2024513117000039.tif42170
Description
新たな治療剤の探索は、近年、標的疾患に関連するタンパク質およびその他の生体分子の構造の理解が深まったことにより、大いに助けられている。これらのタンパク質の重要なクラスの1つがシグマ(σ)受容体であり、もともとは1976年に哺乳動物の中枢神経系(CNS)で発見され、当初はオピオイドの不快性、幻覚作用、強心剤効果に関連していた。その後の研究により、σ受容体の結合部位と古典的なオピエート受容体との完全な区別が確立された。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドが、精神病、ジストニアおよび遅発性ジスキネジア等の運動障害、ハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群に関連する運動障害、ならびにパーキンソン病の処置に有用であるという証拠が提示されている[Walker, J. M. et al., Pharmacological Reviews, (1990), 42, 355]。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールは精神病の処置に効果を臨床的に示すことが報告されている[Snyder, S. H., Largent, B. L., J. Neuropsychiatry, (1989), 1, 7]。シグマ結合部位は、(+)-SKF-10047、(+)-シクラゾシン、および(+)-ペンタゾシン等の特定のオピエートベンゾモルファンの右旋性異性体およびハロペリドール等のいくつかナルコレプシー剤(narcoleptic)に対して優先的な親和性を有する。シグマ受容体には2つのサブタイプがあり、当初はこれらの薬理活性薬剤の立体選択的異性体によって区別されていた。(+)-SKF-10047はシグマ-1(σ1)部位にナノモルの親和性を有し、シグマ-2(σ2)部位にはマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。
σ1受容体は、多数の成体哺乳動物の組織(例えば、中枢神経系、卵巣、精巣、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、消化管)および胚の発生初期から発現しており、多数の生理機能に関与していることが知られている。(+)-SKF-10047、(+)-ペンタゾシン、ハロペリドール、リムカゾール、とりわけ、鎮痛、抗不安、抗うつ、抗健忘、抗精神病、および神経保護作用を有する既知のリガンド等の、種々の医薬品に対する高い親和性が報告されている。したがって、σ1受容体は、鎮痛、不安、中毒、健忘、うつ病、統合失調症、ストレス、神経保護および精神病に関連するプロセスにおいて、生理学的な役割を果たす可能性がある[Walker, J. M. et al., Pharmacological Reviews, (1990), 42, 355; Kaiser, C. et al., Neurotransmissions, (1991), 7 (1), 1-5; Bowen, W. D., Pharmaceutica Acta Helvetiae, (2000), 74, 211-218]。
σ1受容体は、1996年にクローン化され、20年後に結晶化された223アミノ酸、および25kDaのリガンド制御シャペロンである[Hanner, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1996), 93, 8072-8077; Su, T. P. et al., Trends Pharmacol. Sci., (2010), 31, 557-566; Schmidt, H. R. et al., Nature, (2016), 532, 527-530]。ミトコンドリア関連膜(MAM)として示される、小胞体(ER)とミトコンドリアとの界面に主に存在し、N-メチル-D-アスパラギン(NMDA)受容体およびいくつかのイオンチャネルを調節することによって、細胞膜またはER膜に移動し、他のタンパク質の活性を調節することができる[Monnet, F. P. et al., Eur. J. Pharmacol., (1990), 179, 441-445; Cheng, Z. X. et al., Exp. Neurol., (2010), 210, 128-136]。疼痛に関連する知覚過敏および感作現象の調節におけるσ1Rが果たす役割から、σ1Rアンタゴニストも神経障害性疼痛の処置について提案されている[Drews, E. et al., Pain, 2009, 145, 269-270; De la Puente, B. et al., Pain (2009), 145, 294-303; Diaz, J. L. et al., J. Med. Chem., (2012), 55, 8211-8224; Romero et al., Brit. J. Pharm., (2012), 166, 2289-2306; Merlos, M. et al., Adv. Exp. Med. Biol., (2017), 964, 85-107]。さらに、σ1受容体はオピオイド鎮痛作用を調節することが知られており、μ-オピオイド受容体とσ1受容体との関係には直接的な物理的相互作用が関与していることが示されている。σ1受容体アンタゴニストが、オピオイドの副作用を増大させることなく、オピオイドの抗侵害受容作用を増強するのは、このためである[Chien, C. C. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1994), 271, 1583-1590; King, M. et al, Eur. J. Pharmacol., (1997), 331, R5-6; Kim, F. J. et al., Mol. Pharmacol., (2010), 77, 695-703; Zamanillo, D. et al., Eur. J. Pharmacol., (2013), 716, 78-93]。
σ2受容体は当初、ジ-o-トリルグアニジン(DTG)およびハロペリドールに高い親和性を示す部位として、放射性リガンド結合によって同定された[Hellewell, S. B. et al., Brain Res., (1990), 527, 244-253]。その20年後、ヘムに直接結合し、脂質代謝、薬物代謝およびホルモンシグナル伝達を制御するシトクロム関連タンパク質であるプロゲステロン受容体膜成分1(PGRMC1)が、σ2R結合部位が存在する複合体として提唱された[Xu, J. et al., Nat. Commun., (2011), 2, 380]。最終的に2017年、σ2Rサブタイプが精製され、膜貫通タンパク質-97(TMEM97)として同定された。膜貫通タンパク質-97は、リソソームのニーマン・ピック・コレステロール輸送体1型(NPC1)との会合により、コレステロールホメオスタシスに関与する小胞体常在分子である[Alon, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2017), 114, 7160-7165; Ebrahimi-Fakhari, D. et al., Human Molecular Genetics, (2016), 25, 3588-3599]。コレステロール経路におけるσ2受容体の役割は1990年代から知られており、LDLR、PGRMC1およびTMEM97の三元複合体の形成によるLDLの輸送および内在化の調節に関するMachらによって発表された最近の研究は、この関連を補強している[Moebius, F. F. et al., Trends Pharmacol. Sci., (1997), 18, 67-70; Riad, A. et al., Sci. Rep., (2018), 8, 16845]。
σ2R/TMEM97は、以前は髄膜腫関連タンパク質MAC30としても知られていたが、ヒトの種々の正常組織および疾患組織で発現しており、特定の腫瘍では上方制御(up-regulation)され、他の腫瘍では下方制御(down-regulation)されていることから、このタンパク質がヒトの悪性腫瘍において明確な役割を果たしていることが示唆された。σ2受容体のクローニングにより、上皮がん、大腸がん、卵巣がん 肺がん、および乳がんで過剰発現が確認された[Moparthi, S. B. et al., Int. J. Oncol., (2007), 30, 91-95; Yan, B. Y. et al., Chemotherapy, (2010), 56, 424-428; Zhao, Z. R.; Chemotherapy, (2011), 57, 394-401; Ding, H. et al., Asian Pac. J. Cancer Prev., (2016), 17, 2705-2710]。σ2R/TMEM97の分子量は18~21.5kDaで、その配列から細胞質N末端およびC末端を有する4回膜貫通ドメインタンパク質であることが予測される[Hellewell, S. B. et al., Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect., (1994), 268, 9-18]。σ2受容体の潜在的なシグナル伝達はまだ解明されていないが、Ca2+およびK+チャネルを調節し、カスパーゼ、上皮成長因子受容体(EGFR)、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR;mammalian target of rapamycin)シグナル伝達経路と相互作用するように思われる[Vilner, B. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., (2000), 292, 900-911; Wilke, R. A. et al., J. Biol. Chem., (1999), 274, 18387-18392; Huang, Y.-S. et al., Med. Res. Rev., (2014), 34, 532-566]。これらの知見は、リソソームの機能不全、活性酸素種(ROS)の産生、およびカスパーゼ依存的な事象によって、いくつかのσ2リガンドのアポトーシス効果を説明するものであろう[Ostenfeld, M. S. et al., Autophagy, (2008), 4, 487-499; Hornick, J. R. et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., (2012), 31, 41; Zeng, C. et al., Br. J. Cancer, (2012), 106, 693-701; Pati, M. L. et al., BMC Cancer, (2017), 17, 51]。
σ2受容体は、ドーパミン作動性伝達、ミクログリアの活性化、および神経保護にも関与している[Guo, L. et al., Curr. Med. Chem. (2015), 22, 989-1003]。寺田らは2018年、σ2リガンドがPC12細胞において神経成長因子(NGF)誘導性の神経突起伸長を増強することを発表した[Terada, K. et al., Plos One, (2018), 13, e0209250]。σ2受容体は、アミロイドβ(Aβ)誘発性シナプト毒性において重要な役割を果たしており、Aβオリゴマーとσ2受容体との相互作用を遮断するσ2受容体リガンドは、神経保護作用を示すことが示されている[Izzo, N. J. et al., Plos One, (2014), 9, e111899]。σ2受容体モジュレーターは、アルツハイマー病(AD)のトランスジェニックマウスモデル、および2つのマウス外傷性脳損傷モデルにおいて認知能力を改善し、また、グリア細胞の生存を促進し、虚血誘導性グリア細胞の活性化を阻害し、ニトロソ化ストレスを減少させることによって、虚血性脳卒中損傷を軽減する可能性がある[Katnik, C. et al., J. Neurochem., (2016), 139, 497-509; Yi, B. et al., J. Neurochem., (2017), 140, 561-575; Vazquez-Rosa, E. et al., ACS Chem. Neurosci., (2019), 10, 1595-1602]。σ2受容体は、統合失調症[Harvey, P.D. et al., Schizophrenia Research (2020), 215, 352-356]、アルコール乱用[Scott, L. L. et al., Neuropsychopharmacology, (2018), 43, 1867-1875]、および疼痛[Sahn, J. J. et al., ACS Chem. Neurosci., (2017), 8, 1801-1811]等の他の神経疾患にも関与している。σ2リガンドであるノルベンゾモルファンUKH-1114は、神経障害性疼痛の神経枝結紮損傷(SNI;spared nerve injury)モデルマウスにおいて機械的過敏性を緩和した。この効果は、後根神経節(DRG)等の疼痛に関与する構造におけるσ2R/TMEM97遺伝子の優先的発現によって説明される。
σ2受容体はリガンド結合に2つの酸性基(Asp29、Asp56)を必要とするが、これはAsp126およびGlu172を必要とするσ1Rと同様である。σ1Rおよびσ2Rのアミノ酸配列を比較すると、結合部位は類似していても、他の構造的な類似性は必ずしもない可能性がある。σ1Rと同様、σ2受容体も様々な範囲のシグナル伝達タンパク質、受容体およびチャネルと相互作用するが、σ2受容体が主に構造的な活性を有するのかまたは調節的な活性を有するのかという疑問にはまだ答えが出ていない。1995年にPerregaardらがシラメシンおよびインドール類似体を合成して以来[Perregaard, J. et al., J. Med. Chem., (1995), 38, 1998-2008]、トロパン[Bowen, W. D. et al., Eur. J. Pharmacol., (1995), 278, 257-260]、ノルベンゾモルファン[Sahn, J. J. et al., ACS Med. Chem. Lett., (2017), 8, 455-460]、テトラヒドロイソキノリン[Sun,Y.-T. et al., Eur. J. Med. Chem., (2018), 147, 227-237]またはイソインドリン[Grundmana, M. et al., Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, (2019), 5, 20-26]、その他[Berardi, F. et al., J. Med. Chem., (2004), 47, 2308-2317]のいくつかのクラスのσ2受容体リガンドが発見されている。これらのリガンドの多くは、セロトニン作動性受容体に対する選択性に欠けるが、主にσ1に対する高い選択性に到達するのは困難である。いくつかのσ1-選択的リガンドが利用可能であるが、σ1よりもσ2に対して高い選択性を有するリガンドは比較的少ない。σ2受容体の研究にとって重要な課題は、σ2-選択性が高いリガンドが少ないことである。
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの治療への応用の可能性に鑑み、選択的なリガンドを見出すために多大な努力が払われてきた。したがって、先行技術には、上記で概説したように、さまざまなシグマ受容体リガンドが開示されている。
それにもかかわらず、シグマ受容体に対して薬理学的活性を有し、有効で選択的であり、および/または良好な「薬剤としての可能性(drugability)」の特性、すなわち投与、分布、代謝および排泄に関する良好な薬学的特性を有する化合物を見出す必要性が依然として存在する。
驚くべきことに、本発明に記載の新規化合物はシグマ受容体に対して選択的親和性を示すことが観察された。したがって、これらの化合物は、シグマ受容体に関連する障害または疾患の予防および/または処置のための医薬における薬理学的に活性な薬剤として特に好適である。
本発明は、シグマ関連障害または疾患の処置に使用されてもよい、シグマ受容体への親和性が大きい新規化合物を開示する。特に、本発明の化合物は、疼痛および疼痛関連障害および/またはCNS(中枢神経系)障害の処置に有用である。
本発明のさらなる態様は、式(I)の化合物の製造方法に関する。
式(I)の化合物を含む医薬組成物も本発明の一態様である。
最後に、治療、より詳細には疼痛および疼痛関連疾患および/またはCNS(中枢神経系)障害の処置に使用するための式(I)の化合物が本発明の一態様である。
本発明は、シグマ受容体に対して薬理学的活性を示す新規化合物ファミリーに関し、したがって、そのような化合物を提供することにより、代替または改善された疼痛および/またはCNS処置を同定するという上記の課題を解決する。
本出願人は、疼痛および疼痛関連障害および/またはCNS(中枢神経系)障害を処置するための新規の有効および代替的な解決策を提供するという課題が、シグマ受容体に結合する化合物を使用することによって意外にも解決できることを見出した。
第一の態様において、本発明は式(I)の化合物に関し:
式中、
nは1または2から選択され、
mは1または2から選択され、
pは0または1から選択され、
qは0または1から選択され、
W1、W2、W3は、-CH-または-N-であり、これらの少なくとも1つは-N-であり、
R1は、直鎖状または分岐状のC1~C6アルキルラジカル;C1~C6ハロアルキル;または任意に置換されたC3~6シクロアルキルであり;
Hetは、N、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する、任意に一置換または多置換されたC3~C9ヘテロシクリルラジカルであり;
R2は
であり、
式中、
R3は、-CH2-、-CH-(R4)、-C-(R4)(R4’)、-N-(R4)または-O-から選択され;
R4、R4’、R4’’は、互いに独立して、H、C1~6-アルキル、C1~6-ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-CN、-NRR’から選択され、RおよびR’は、独立して、水素またはC1~6-アルキルから選択され;
あるいは、R4およびR4’が同じ炭素原子に結合しているときは、それらは一緒に炭素環式または複素環式のスピロ環を形成することができ;
ただし、以下の化合物は除き:
2-[4-[2-メチル-5-(3-メチル-5-イソキサゾリル)-4-ピリミジニル]-1-ピペリジニル]-1-(4-モルフォリニル)-エタノン
上記式(I)の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの1つの形態、ラセミ体、または少なくとも2つの立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶もしくはプロドラッグ、またはその対応する溶媒和物の形態である。
式中、
nは1または2から選択され、
mは1または2から選択され、
pは0または1から選択され、
qは0または1から選択され、
W1、W2、W3は、-CH-または-N-であり、これらの少なくとも1つは-N-であり、
R1は、直鎖状または分岐状のC1~C6アルキルラジカル;C1~C6ハロアルキル;または任意に置換されたC3~6シクロアルキルであり;
Hetは、N、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する、任意に一置換または多置換されたC3~C9ヘテロシクリルラジカルであり;
R2は
であり、
式中、
R3は、-CH2-、-CH-(R4)、-C-(R4)(R4’)、-N-(R4)または-O-から選択され;
R4、R4’、R4’’は、互いに独立して、H、C1~6-アルキル、C1~6-ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-CN、-NRR’から選択され、RおよびR’は、独立して、水素またはC1~6-アルキルから選択され;
あるいは、R4およびR4’が同じ炭素原子に結合しているときは、それらは一緒に炭素環式または複素環式のスピロ環を形成することができ;
ただし、以下の化合物は除き:
2-[4-[2-メチル-5-(3-メチル-5-イソキサゾリル)-4-ピリミジニル]-1-ピペリジニル]-1-(4-モルフォリニル)-エタノン
上記式(I)の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの1つの形態、ラセミ体、または少なくとも2つの立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶もしくはプロドラッグ、またはその対応する溶媒和物の形態である。
特に断らない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、1つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含むことを意味する。例えば、少なくとも1つの水素原子が重水素もしくはトリチウムで置換されていること、または少なくとも1つの炭素が13C-もしくは14C-濃縮炭素(enriched carbon)で置換されていること、または少なくとも1つの窒素が15N-濃縮窒素(enriched nitrogen)で置換されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
一般式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、特に、希釈剤および担体等の通常の製薬添加物を除いた薬学的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投与量レベルで毒性があると考えられる物質を含まないことを意味する。原薬の純度レベルは、好ましくは50%超、より好ましくは70%超、もっとも好ましくは90%超である。好ましい実施形態において、その純度レベルは、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの95%超である。
明確にするために、「式(I)の化合物であって、式中、R1、R2、Het、W1、W2、W3、n、m、q、およびpは、詳細な説明において以下に定義されるとおりである」という表現は、(特許請求の範囲に定義される式(I)の化合物という表現と同様に)「式(I)の化合物」を指すことになり、それぞれの置換基R1等の定義(これも引用された特許請求の範囲から)が適用される。
明確にするために、本明細書中に記載され、式(I)の化合物に言及するすべての基および定義は、すべての合成中間体にも適用される。
本発明において言及される「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。用語「ハロ」がその他の置換基と組み合わされるとき、例えば「C1~6ハロアルキル」または「C1~6ハロアルコキシ」等、アルキルまたはアルコキシラジカルが少なくとも1つのハロゲン原子をそれぞれ含むことができることを意味する。
本発明において言及される「C1~6アルキル」は、飽和脂肪族ラジカルである。これらは、非分岐(直鎖)でも、または分岐してもよく、および任意に置換されてもよい。本発明において表現されるC1~6-アルキルは、1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つの炭素原子のアルキルラジカルを意味する。本発明に従った好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチルを含むが、限定されない。もっとも好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルまたは1,1-ジメチルエチル等のC1~4アルキルである。アルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン、分岐または非分岐のC1~6-アルコキシ、分岐または非分岐のC1~6-アルキル、C1~6-ハロアルコキシ、C1~6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換される。
本発明において言及される「C1~6アルコキシ」は、分子の残りに結合する酸素を介して付着した上述で定義したアルキルラジカルを意味するとして理解される。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはtert-ブトキシを含むが、限定されない。
本発明において言及される「C3~6シクロアルキル」は、飽和した、および不飽和の(しかし、芳香族でなく)、任意に非置換、一置換または多置換され得る3~6の炭素原子を有する環状炭化水素を意味するとして理解される。シクロアルキルラジカルの例は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むが、限定されない。もっとも好ましいシクロアルキルラジカルはシクロプロピルである。シクロアルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン原子、分岐または非分岐のC1~6-アルキル、分岐または非分岐のC1~6-アルコキシ、C1~6-ハロアルコキシ、C1~6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換される。
シクロアルキルアルキル基/ラジカルC1~6は、分岐または非分岐の、上述で定義したようにシクロアルキル基に結合する1~6の原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。シクロアルキルアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいシクロアルキルアルキル基/ラジカルはシクロプロピルメチル基またはシクロペンチルプロピル基であり、アルキル鎖は、任意に分岐され、または置換される。本発明に従ったシクロアルキルアルキル基/ラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン原子、分岐または非分岐のC1~6-アルキル、分岐または非分岐のC1~6-アルコキシ、C1~6-ハロアルコキシ、C1~6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
ヘテロシクリルラジカル(Het)または基(以下、ヘテロシクリルともいう)は、窒素、酸素および/または硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を環中に含む、少なくとも1つの飽和または不飽和環を有する、3員~9員の単環式または縮合多環式複素環系を意味するとして理解される。複素環基はまた、1回または数回置換され得る。
本明細書で理解されるヘテロシクリル中のサブグループには、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロシクリルが含まれる。
・ヘテロアリール(複素環式芳香族ラジカルまたは芳香族ヘテロシクリルに相当する)は、少なくとも1つの芳香環が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む1つ以上の環である芳香族3員~9員の単環式または縮合多環式の芳香族複素環式環系であり;好ましくは、少なくとも1つの芳香環が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む1つ以上の環である3員~9員単環式または縮合多環式の芳香族複素環式環系であり;より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサチアゾールおよびベンズイミダゾールから選択される。
・非芳香族ヘテロシクリルは、少なくとも1つの環(ここで、この(またはこれらの)環は、芳香族ではない)が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む1つ以上の環である3員~9員の単環式または縮合多環式の複素環式環系であり、好ましくは、1つまたは両方の環(ここで、この1つまたは2つの環は、芳香族ではない)が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む1つまたは2つの環である3員~9員の単環式または縮合多環式の複素環式環系であり、より好ましくは、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、オキソピロリジンから選択され、特にピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキソピロリジンおよびピロリジンである。
・ヘテロアリール(複素環式芳香族ラジカルまたは芳香族ヘテロシクリルに相当する)は、少なくとも1つの芳香環が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む1つ以上の環である芳香族3員~9員の単環式または縮合多環式の芳香族複素環式環系であり;好ましくは、少なくとも1つの芳香環が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む1つ以上の環である3員~9員単環式または縮合多環式の芳香族複素環式環系であり;より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサチアゾールおよびベンズイミダゾールから選択される。
・非芳香族ヘテロシクリルは、少なくとも1つの環(ここで、この(またはこれらの)環は、芳香族ではない)が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含む1つ以上の環である3員~9員の単環式または縮合多環式の複素環式環系であり、好ましくは、1つまたは両方の環(ここで、この1つまたは2つの環は、芳香族ではない)が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む1つまたは2つの環である3員~9員の単環式または縮合多環式の複素環式環系であり、より好ましくは、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、オキソピロリジンから選択され、特にピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキソピロリジンおよびピロリジンである。
好ましくは、本発明の状況において、ヘテロシクリルは、少なくとも1つの環が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、1つ以上の飽和または不飽和環である3員~9員の単環式または縮合多環式の環系として定義される。好ましくは、ヘテロシクリルは、少なくとも1つの環が、環中に窒素、酸素および/または硫黄からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環の3員~9員単環式または縮合多環式の複素環式環系である。より好ましくは、ヘテロシクリルは、1つの窒素原子および窒素および酸素から選択される任意の第2のヘテロ原子を含む3員~6員の単環式または二環式のヘテロシクリル環系である。本発明の別の好ましい実施態様において、上記ヘテロシクリルは置換された単環式または二環式のヘテロシクリル環系である。
ヘテロシクリルの好ましい例には、アゼチジン、アゼパン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサゼパン、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール オキソピロリジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールが含まれ、特に、ピリジン、ピペラジン、ピラジン、インダゾール、ベンゾジオキサン、チアゾール、ベンゾチアゾール、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピラゾール、イミダゾール、ピペリジン、チオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ピロロ[2,3-b]ピリジン、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、オキサゼパン、ピロリジン、アゼチジン、アゼパン、オキセタン、テトラヒドロフラン、および2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナンである。
N含有ヘテロシクリルは、少なくとも1つの環が、環中に窒素、ならびに任意に窒素、酸素、および/または硫黄からなる群から選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む1つ以上の飽和または不飽和環である複素環式環系であり;好ましくは、少なくとも1つの環が、環中に窒素、ならびに任意に窒素、酸素、および/または硫黄からなる群から選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む1つまたは2つの飽和または不飽和環である複素環式環系であり、より好ましくは、アゼチジン、アセパン、オキサゼパム、ピロリジン、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、アゼチジン、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、モルホリン、インドリン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3-b]ピリジン、テトラヒドロチエノピリジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール オキソピロリジン、チアゾール、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンまたはオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールから選択される。
芳香族ヘテロシクリル(ヘテロアリール)、非芳香族ヘテロシクリル、アリール、およびシクロアルキルに関連して、環系が上記の環の定義のうち2つ以上に同時に該当するとき、少なくとも1つの芳香環がヘテロ原子を含む場合、環系は最初に芳香族ヘテロシクリル(ヘテロアリール)と定義される。芳香環がヘテロ原子を含まない場合、少なくとも1つの非芳香環がヘテロ原子を含む場合は、環系は非芳香族ヘテロシクリルと定義される。非芳香環がヘテロ原子を含まない場合は、環系が少なくとも1つのアリール環を含む場合、これはアリールと定義される。アリールが存在しない場合は、少なくとも1つの非芳香族環状炭化水素が存在する場合、環系はシクロアルキルと定義される。
本発明において言及される「ヘテロシクロアルキル」は、飽和した、および不飽和である(しかし、芳香族でなく)、任意に非置換、一置換または多置換であり得、およびN、OまたはSから選択されるこれらの構造における少なくとも1つのヘテロ原子を有する一般に5員または6員の環状炭化水素を意味するとして理解される。ヘテロシクロアルキルラジカルの例は、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンまたはジアゼパンを好ましくは含むが、限定されない。ヘテロシクロアルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン原子、分岐または非分岐のC1~6-アルキル、分岐または非分岐のC1~6-アルコキシ、C1~6-ハロアルコキシ、C1~6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換される。より好ましくは、本発明の状況においてヘテロシクロアルキルは、任意に少なくとも一置換された5員または6員の環系である。
本発明において定義したように、ヘテロシクロアルキルアルキル基/ラジカルC1~6は、直鎖状または分岐した、上述で定義したようにヘテロシクロアルキル基に結合する1~6つの原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいヘテロシクロアルキルアルキル基/ラジカルは、ピペリジニルエチル基またはピペラジニルメチル基であり、アルキル鎖は、任意に分岐または置換される。本発明に従ったヘテロシクロアルキルアルキル基/ラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン原子、分岐または非分岐のC1~6-アルキル、分岐または非分岐のC1~6-アルコキシ、C1~6-ハロアルコキシ、C1~6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
本発明において言及される「アリール」は、少なくとも1つの芳香族環を有するが、環の1つのみにおいてさえヘテロ原子のない環系を意味するとして理解される。これらのアリールラジカルは、ハロゲン原子、-CN、分岐または非分岐のC1~6-アルキル、分岐または非分岐のC1~6-アルコキシ、C1~6-ハロアルコキシ、C1~6-ハロアルキル、ヘテロシクリル基およびヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換されてもよい。アリールラジカルの好ましい例は、別途定義されない場合、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニルまたはアントラセニルラジカルを含むが、限定されず、これらは任意に一置換または多置換でもよい。より好ましくは、本発明の状況におけるアリールは、任意に少なくとも一置換または多置換された6員環系である。
本発明において定義したようにアリールアルキルラジカルC1~6は、非分岐または分岐の、上述で定義したようにアリール基に結合する1~6つの炭素原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。アリールアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいアリールアルキルラジカルは、ベンジル基またはフェネチル基であり、アルキル鎖は任意に分岐または置換される。本発明に従ったアリールアルキルラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン原子、分岐または非分岐のC1~6-アルキル、分岐または非分岐のC1~6-アルコキシ、C1~6-ハロアルコキシ、C1~6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
本発明において言及される「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族環を有し、およびN、OまたはSからなる群からの1つ以上のヘテロ原子を含み、およびハロゲン原子、分岐または非分岐のC1~6-アルキル、分岐または非分岐のC1~6-アルコキシ、C1~6-ハロアルコキシ、C1~6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換されてもよい複素環式環系を意味するとして理解される。ヘテロアリールの好ましい例は、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾール、およびキナゾリンを含むが、限定されない。より好ましくは、本発明の状況におけるヘテロアリールは、任意に少なくとも一置換された5員または6員の環系である。
本発明において定義したようにヘテロアリールアルキル基/ラジカルC1~6は、直鎖状または分岐の、上述で定義したようにヘテロアリール基に結合する1~6つの炭素原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいヘテロアリールアルキルラジカルはピリジニルメチル基であり、アルキル鎖は任意に分岐または置換されている。本発明に従ったヘテロアリールアルキルラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン原子、分岐または非分岐のC1~6-アルキル、分岐または非分岐のC1~6-アルコキシ、C1~6-ハロアルコキシ、C1~6-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
本発明に従った用語「縮合した」は、環または環系がもう1つの環または環系に結合していることを意味し、それによって、用語「環化された」または「縮環された」はまた、当業者によって使用されるこの種の結合を示す。
本発明に従った用語「環系」は、接続されている原子の少なくとも1つの環からなるが、接続されている原子の2つ以上の環が接合されている系もまた含む系を指し、「接合されている」とは、それぞれの環が、両方の接合されている環の員として1つ(スピロ構造のような)、2つ以上の原子を共有していることを意味する。このように定義された「環系」は、環員として任意に少なくとも1つのヘテロ原子を含み、任意に少なくとも一置換されており、さらに他の炭素環式環系(例えば、アリールラジカル、ヘテロアリールラジカル、シクロアルキルラジカル等)に接合してもよい、飽和、不飽和または芳香族の炭素環式環を含む。
用語「縮合した」、「環化された」または「縮環された」はまた、当業者がこの種の接合を示すために使用される。
脱離基(LG)は、異方性結合切断において結合の電子対を保持する基である。好適な脱離基は、当該技術分野において周知であり、Cl、Br、Iおよび-O-SO2R14を含み、R14は、F、C1~4-アルキル、C1~4-ハロアルキルまたは任意に置換されたフェニルである。好ましい脱離基は、Cl、Br、I、トシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレートおよびフルオロスルホネートである。
「保護基」は、分子からの特定の官能基がそれに続く反応において望ましくなく反応することを回避するためにその分子中に化学的に導入されている基である。保護基は、何よりも、化学反応における化学選択性を得るために使用される。本発明の状況における好ましい保護基は、Boc(tert-ブトキシカルボニル)またはTeoc(2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル)である。
用語「塩」は、本発明の任意の形態の活性化合物を意味するものと理解されるべきであり、これはイオン形態が想定され、または荷電しており、対イオン(カチオンまたはアニオン)と結合している。この定義は、特に生理学的に許容される塩を含み、この用語は「薬学的に許容される塩」と等価であると理解されなければならない。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の状況において、処置のために適当な様式で使用され、特にヒトおよび/または哺乳動物において適用または使用されるとき、生理学的に許容される任意の塩を意味する(通常、特に対イオンの結果として、これが有毒でないことを意味する)。この定義は、特に、本発明の状況において、特にヒトおよび/または哺乳動物に対して使用されるとき、生理学的に許容される酸によって形成される塩、すなわち生理学的に許容される有機酸または無機酸との特定の活性化合物の塩を含む。このタイプの塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸と共に形成されるものである。さらに、薬学的に許容される塩は、特にヒトおよび/または哺乳動物に使用されるとき、生理学的に許容されるカチオン、好ましくは無機カチオンで形成されてもよい。アルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩が特に好ましく、アンモニウムカチオン(NH4
+)と形成される塩も特に好ましい。好ましい塩は、(モノ)もしくは(ジ)ナトリウム、(モノ)もしくは(ジ)カリウム、マグネシウムまたはカルシウムと共に形成されるものである。これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸と共にも形成されてもよく、本発明の状況において、通常、プロトン化された(例えば、窒素中において)本発明によって使用される少なくとも1種の化合物、例えばカチオンと、特にヒトおよび/または哺乳動物に対して使用されるとき、生理学的に許容される少なくとも1つの生理学的に許容されるアニオンとによって形成される塩であると理解される。
本発明の化合物は、結晶形態であっても非晶質形態でもよい。
上記で定義される式(I)の化合物の溶媒和物である任意の化合物も、本発明の範囲に包含されるものと理解される。溶媒和の方法は、当該技術分野において一般に知られている。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物である。用語「溶媒和物」は、非共有結合を介して別の分子(おそらく極性溶媒)が結合された、本発明の活性化合物の任意の形態を意味するものと理解されるべきであり、特に、水和物およびメタノレートまたはエタノラート等のアルコラートが含まれる。
用語「共結晶」は、特定の活性化合物と、少なくとも1つの追加成分(通常は共結晶形成剤)を含み、少なくとも2つの構成成分が弱い相互作用によって共に保たれている結晶材料として理解される。弱い相互作用は、イオン性でも共有結合性でもなく、例えば水素結合、ファンデルワールス力およびπ-π相互作用を含む相互作用として定義されている。
用語「プロドラッグ」は、その最も広範な意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者に容易に想定され得、分子中に存在する官能基により、およびこれらに限定されないが、本発明の化合物の下記の誘導体:エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメートおよびアミドを含む。所与の作用化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例は、当業者に公知であり、例えばKrogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (april 2002)において見出すことができる。
一般式(I)の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。特に好まれるプロドラッグは、(例えば、経口的に投与された化合物が血液中により容易に吸収されることを可能とすることによって)このような化合物が患者に投与されたとき、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか、または親種に対して生物学的コンパートメント(例えば、脳またはリンパ系)への親化合物の送達を増進させるものである。
上記に定義された式(I)の化合物等の本発明の化合物のN-オキシドである任意の化合物も、本発明の範囲に包含されていると理解される。
式(I)の化合物およびこれらの塩または溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される純粋な形態とは、とりわけ、通常の医薬品添加物、例えば希釈剤および担体を除いて、通常の投与量レベルで有毒であると考えられる物質を含むことなく、薬学的に許容されるレベルの純度を有することを意味する。薬物物質についての純度レベルは、好ましくは、50%超、より好ましくは70%超、最も好ましくは90%超である。好ましい実施形態において、これは、95%超の式(I)の化合物またはその塩である。これは、その溶媒和物またはプロドラッグにも適用される。
他に定義されない限り、置換または非置換であり得る上記のすべての基は、1つ以上の好適な基によって1つ以上の利用可能な位置において置換されていてもよい。好適な基の例は、ハロゲン(好ましくは、ClまたはF)、OR’、=O、SR’、SOR’、SO2R’、OSO2R’、OSO3R’、NO2、NHR’、NR’R’’、=N-R’、N(R’)COR’、N(COR’)2、N(R’)SO2R’、N(R’)C(=NR’)N(R’)R’、N3、CN、ハロゲン、COR’、COOR’、OCOR’、OCOOR’、OCONHR’、OCONR’R’’、CONHR’、CONR’R’’、CON(R’)OR’、CON(R’)SO2R’、PO(OR’)2、PO(OR’)R’、PO(OR’)(N(R’)R’)、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、アリール、および複素環基であり、R’基およびR’’基のそれぞれは、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、アリール、および複素環基からなる群から独立して選択される。このような基自体が置換されている場合、置換基は上述のリストから選択されてもよい。
本発明の特に好ましい実施形態において、R1は、C1~C6アルキルラジカル、分岐または非分岐C3~6シクロアルキルまたはC1~6-ハロアルキルから選択される。さらに好ましい実施形態において、R1は次から選択される:エチル、プロピル、イソプロピル シクロプロピル;またはトリフルオロメチル。
別の特定の好ましい実施形態において、複素環ラジカル、Hetは、2つのヘテロ原子NおよびOを含む任意に置換された5員芳香族環から選択され、さらにより好ましくは、Hetラジカルは、C1~6アルキル、好ましくはメチルで任意に置換されたイソオキサゾール環である。
さらに別の好ましい実施形態において、Hetは、1つまたは2つのN原子を含む任意に置換された5員または6員の芳香族環から選択され、さらにより好ましくは、Hetラジカルは、ピリミジン環、ピリジン環またはイミダゾール環であり、これらはすべて、C1~6アルキル、好ましくはメチルで任意に一置換されている。
別の特定の好ましい実施形態において、R2は以下の基から選択され:
式中、R4、R4’、R4’’は、互いに独立して、H、C1~6-アルキル、C1~6-ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-CN、-NRR’から選択され、RおよびR’は、水素またはC1~6-アルキルから独立して選択され、さらにより好ましくは、R4、R4’、R4’’は、互いに独立して、H、金属およびフッ素から選択される。
式中、R4、R4’、R4’’は、互いに独立して、H、C1~6-アルキル、C1~6-ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-CN、-NRR’から選択され、RおよびR’は、水素またはC1~6-アルキルから独立して選択され、さらにより好ましくは、R4、R4’、R4’’は、互いに独立して、H、金属およびフッ素から選択される。
さらに別の好ましい実施形態において、W3は-CH-であり、W1およびW2は-N-であるか、または、W1は-N-であり、W2およびW3は-CH-である。
本発明のさらに特定の好ましい実施形態は、式(I)の化合物を含む:
式中、
nは1または2から選択され、
mは1または2から選択され、
pは0または1から選択され、
qは0または1から選択され、
W1、W2、W3は、-CH-または-N-であり、これらの少なくとも1つは-N-であり、
R1は、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル;またはトリフルオロメチルから選択され;
Hetは、NおよびOから独立して選択される2つのヘテロ原子を含む、任意に一置換された5員または6員の芳香族環から選択され;
R2は以下から選択され:
ただし、以下の化合物は除き:
2-[4-[2-メチル-5-(3-メチル-5-イソキサゾリル)-4-ピリミジニル]-1-ピペリジニル]-1-(4-モルフォリニル)-エタノン
上記式(I)の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの1つの形態、ラセミ体、または少なくとも2つの立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶もしくはプロドラッグ、またはその対応する溶媒和物の形態である。
式中、
nは1または2から選択され、
mは1または2から選択され、
pは0または1から選択され、
qは0または1から選択され、
W1、W2、W3は、-CH-または-N-であり、これらの少なくとも1つは-N-であり、
R1は、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル;またはトリフルオロメチルから選択され;
Hetは、NおよびOから独立して選択される2つのヘテロ原子を含む、任意に一置換された5員または6員の芳香族環から選択され;
R2は以下から選択され:
ただし、以下の化合物は除き:
2-[4-[2-メチル-5-(3-メチル-5-イソキサゾリル)-4-ピリミジニル]-1-ピペリジニル]-1-(4-モルフォリニル)-エタノン
上記式(I)の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの1つの形態、ラセミ体、または少なくとも2つの立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶もしくはプロドラッグ、またはその対応する溶媒和物の形態である。
本発明の好ましい化合物は、以下から選択される:
[1]2-(4-(2-シクロプロピル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[2]2-(4-(2-イソプロピル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[3]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エタノン;
[4]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン;
[5]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[6]1-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
[7]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン;
[8]2-(4-(5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[9]3-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノプロパン-1-オン;
[10]4-(2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)モルホリン;
[11]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
[12]2-(4-(5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-プロピルピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[13]2-(4-(2-エチル-5-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[14]2-(4-(2-エチル-5-(6-メチルピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[15]2-(4-(2-エチル-5-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[16]2-(4-(2-エチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[17](R)-2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[18](S)-2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;および、
[19]2-(4-(6-メチル-3-(2-メチルピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン。
[1]2-(4-(2-シクロプロピル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[2]2-(4-(2-イソプロピル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[3]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エタノン;
[4]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン;
[5]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[6]1-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
[7]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン;
[8]2-(4-(5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[9]3-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノプロパン-1-オン;
[10]4-(2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)モルホリン;
[11]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
[12]2-(4-(5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-プロピルピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[13]2-(4-(2-エチル-5-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[14]2-(4-(2-エチル-5-(6-メチルピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[15]2-(4-(2-エチル-5-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[16]2-(4-(2-エチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[17](R)-2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[18](S)-2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;および、
[19]2-(4-(6-メチル-3-(2-メチルピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン。
別の態様において、本発明は一般式(I)の化合物を得るためのプロセスに言及する。本発明のすべての化合物を得るためにいくつかの手順が開発されており、以下、その手順を方法AおよびBで説明する。
得られた反応生成物は、所望される場合、結晶化およびクロマトグラフィー等の従来の方法によって精製されてもよい。本発明の化合物を調製するための以下に記載する方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来技術によって分離してもよい。キラル中心が存在する場合、化合物はラセミ体で調製してもよく、または個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成もしくは分割のいずれかにより調製してもよい。
<方法A>
方法Aは、一般式(Ia)の化合物を合成するための第1のプロセスを表す。方法Aは、W2、W3がNであり、W1がCである一般式(Ia)の化合物である一般式(Ia)の化合物の調製を可能にする。
方法Aは、一般式(Ia)の化合物を合成するための第1のプロセスを表す。方法Aは、W2、W3がNであり、W1がCである一般式(Ia)の化合物である一般式(Ia)の化合物の調製を可能にする。
したがって、一般式(Ia)の化合物を調製するためのプロセスが記載されている:
式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物との反応を含み:
式中、R1、R2、Het、n、m、pおよびqは、詳細な説明および特許請求の範囲に沿って定義されるとおりであり、LG(脱離基)は、詳細な説明に沿って定義される好適な脱離基である。
式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物との反応を含み:
式中、R1、R2、Het、n、m、pおよびqは、詳細な説明および特許請求の範囲に沿って定義されるとおりであり、LG(脱離基)は、詳細な説明に沿って定義される好適な脱離基である。
式(I)の化合物は、好適な溶媒、好ましくはMeCN中、好適な塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、好適な温度、好ましくは室温で、式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物でアルキル化することにより得ることができる。
以下のスキーム1は、式(VIII)の化合物を導く合成経路および方法Aのアルキル化工程を要約したものである。
式中、R1、R2、Het、n、m、p、q、LGおよびPG(保護基)は、詳細な説明および/または特許請求の範囲に沿って定義される意味を有する。
式中、R1、R2、Het、n、m、p、q、LGおよびPG(保護基)は、詳細な説明および/または特許請求の範囲に沿って定義される意味を有する。
好ましい実施形態において、プロセスは以下に説明するように実施することができる:
(工程1)
式(IV)の化合物は、式(II)の化合物から、有機リチウム試薬(好ましくは、LDA)等の有機金属試薬の存在下、THF等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、-78℃)で、式(III)の試薬で処理することによって調製することができる。
式(IV)の化合物は、式(II)の化合物から、有機リチウム試薬(好ましくは、LDA)等の有機金属試薬の存在下、THF等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、-78℃)で、式(III)の試薬で処理することによって調製することができる。
(工程2)
式(V)の化合物は、式(IV)の化合物とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを、トルエン等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、110℃)で反応させることによって得ることができる。
式(V)の化合物は、式(IV)の化合物とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを、トルエン等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、110℃)で反応させることによって得ることができる。
(工程3)
式(VII)の化合物は、式(V)の化合物を、炭酸カリウム等の塩基の存在下、EtOH等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、80℃)で、式(VI)の好適なアミジンで処理することによって調製することができる。
式(VII)の化合物は、式(V)の化合物を、炭酸カリウム等の塩基の存在下、EtOH等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、80℃)で、式(VI)の好適なアミジンで処理することによって調製することができる。
(工程4)
式(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物のアミン保護基を、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、室温)で、TFA等の好適な薬剤で処理することによって除去することによって調製することができる。
式(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物のアミン保護基を、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、室温)で、TFA等の好適な薬剤で処理することによって除去することによって調製することができる。
(工程5)
式(I)の化合物は、MeCN等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、室温)で、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物でアルキル化することにより得ることができる。
式(I)の化合物は、MeCN等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、室温)で、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物でアルキル化することにより得ることができる。
<方法B>
方法Bは、一般式(I)の化合物を合成するための第2のプロセスを表す。
方法Bは、一般式(I)の化合物を合成するための第2のプロセスを表す。
したがって、式(I)の化合物を調製するためのプロセスについて説明する:
式(XIX)の化合物と式(IX)の化合物との反応を含み:
式中、R1、R2、W1、W2、W3、Het、n、m、p、qおよびLGは、特許請求の範囲および/または明細書に沿って定義されるとおりである。
式(XIX)の化合物と式(IX)の化合物との反応を含み:
式中、R1、R2、W1、W2、W3、Het、n、m、p、qおよびLGは、特許請求の範囲および/または明細書に沿って定義されるとおりである。
以下のスキーム2は、式(XIX)の化合物を導く合成経路、および、方法Bのアルキル化工程を要約したものである。
式中、R1、R2、W1、W2、W3、Het、n、m、p、およびqは、請求項1で定義したとおりの意味を有し、PGは保護基であり、RはHまたはアルキルであり、Xは好適なハロゲン原子である。
式中、R1、R2、W1、W2、W3、Het、n、m、p、およびqは、請求項1で定義したとおりの意味を有し、PGは保護基であり、RはHまたはアルキルであり、Xは好適なハロゲン原子である。
このプロセスは以下のように行うことができる:
(工程1)
式(XII)の化合物は、式(X)の化合物を、式(XI)のボロン酸(または代わりに対応するボロン酸エステル)で、Pd(PPh3)4等のPd触媒および好適な塩基(例えば、Na2CO3またはK2CO3)の存在下、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジオキサンと水との混合物等の好適な溶媒中、好適な温度(例えば、還流温度)で、任意にマイクロ波照射下で処理することによって調製することができる。
式(XII)の化合物は、式(X)の化合物を、式(XI)のボロン酸(または代わりに対応するボロン酸エステル)で、Pd(PPh3)4等のPd触媒および好適な塩基(例えば、Na2CO3またはK2CO3)の存在下、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジオキサンと水との混合物等の好適な溶媒中、好適な温度(例えば、還流温度)で、任意にマイクロ波照射下で処理することによって調製することができる。
(工程2)
式(XIII)の化合物は、好適な温度(好ましくは、還流温度)で、オキシ塩化リン等の塩素化剤で処理することにより、式(XII)の化合物から得ることができる。
式(XIII)の化合物は、好適な温度(好ましくは、還流温度)で、オキシ塩化リン等の塩素化剤で処理することにより、式(XII)の化合物から得ることができる。
あるいは、式(XIII)の化合物は、式(XIV)のボロン酸(またはその代わりに、対応するボロン酸エステル)から、式(XV)の化合物と工程1に記載した同様の条件下で反応させることにより調製することができる。同様のSuzuki条件に従って、式(XIII)の化合物は、式(XI)のボロン酸(またはその代わりに、対応するボロン酸エステル)で処理することにより、式(XVI)の化合物からも得ることもできる。
(工程3)
式(XVIII)の化合物は、式(XIII)の化合物を式(XVII)の化合物(またはその代わりに、対応するボロン酸エステル)で、工程1に記載した好適なSuzuki条件下で処理することにより調製することができる。n=2のとき、(XVII)は、スキーム2に描かれる、4,5-位に二重結合を有するテトラヒドロアゼピンであり得るか、またはその代わりに、5,6位に二重結合を有する異性体(XVII’)であり得、対応する異性体(XVIII’)を与える。
式(XVIII)の化合物は、式(XIII)の化合物を式(XVII)の化合物(またはその代わりに、対応するボロン酸エステル)で、工程1に記載した好適なSuzuki条件下で処理することにより調製することができる。n=2のとき、(XVII)は、スキーム2に描かれる、4,5-位に二重結合を有するテトラヒドロアゼピンであり得るか、またはその代わりに、5,6位に二重結合を有する異性体(XVII’)であり得、対応する異性体(XVIII’)を与える。
(工程4)
式(XIX)の化合物は、式(XVIII)または(XVIII’)の化合物の二重結合の還元および保護基の除去を、蟻酸アンモニウムの存在下の水素移動条件下で、または水素加圧下で、好適なPd触媒を使用して、メタノール等の好適な溶媒中、好適な温度、好ましくは水素移動条件下では還流下、または水素加圧下では室温で行うことにより調製することができる。PGの性質によっては、その除去のために追加の工程が必要な場合もある。
式(XIX)の化合物は、式(XVIII)または(XVIII’)の化合物の二重結合の還元および保護基の除去を、蟻酸アンモニウムの存在下の水素移動条件下で、または水素加圧下で、好適なPd触媒を使用して、メタノール等の好適な溶媒中、好適な温度、好ましくは水素移動条件下では還流下、または水素加圧下では室温で行うことにより調製することができる。PGの性質によっては、その除去のために追加の工程が必要な場合もある。
(工程5)
式(I)の化合物は、MeCN等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、室温)で、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、式(XIX)の化合物を式(IX)の化合物とアルキル化することにより得ることができる。
式(I)の化合物は、MeCN等の好適な溶媒中、好適な温度(好ましくは、室温)で、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、式(XIX)の化合物を式(IX)の化合物とアルキル化することにより得ることができる。
スキーム1および2の両方において、アミン保護基PGの使用を避けて、最終置換基(CH2)m(CO)p(CH2)qR2と反応シーケエンスを実施することが可能である。
上述のプロセスのいくつかにおいて、存在する反応性の基または不安定な基を、例えば、アミノ基の保護には、アセチル、アリル、Alloc(アリルオキシカルボニル)、Boc(tert-ブトキシカルボニル)、またはベンジル、およびヒドロキシル基の保護には一般的なシリル保護基等の好適な保護基により保護することが必要である場合がある。これらの保護基を導入および除去するための手順は当該技術分野で周知であり、文献で十分に説明されていることが見出され得る。
さらに、式(I)の化合物は、キラル分取HPLC、またはジアステレオマー塩もしくは共結晶の結晶化のいずれかにより式(I)のエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を分割することによって、エナンチオピュア形態で得ることができる。あるいは、分割工程は、任意の好適な中間体を使用して、より前の段階で実行してもよい。
上記に開示された方法で使用される式(II)、(III)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XIV)、(XV)、(XVI)および(XVII)の化合物は、市販されているか、または文献に記載され、いくつかの中間体の合成で例示される一般的な手順に従って合成することができる。
別の態様に転じると、本発明は、一般式(I)の化合物の治療上の使用にも関する。上記のように、一般式(I)の化合物は、シグマ受容体、特にシグマ-1に対して親和性が強く、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、その部分アンタゴニストまたは部分アゴニストとして挙動することができる。したがって、一般式(I)の化合物は、医薬として有用である。
これらは、シグマ受容体、好ましくはシグマ-1受容体によって媒介される疾患および/または障害の処置および/または予防に好適である。この意味において、式(I)の化合物は、疼痛、特に、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、またはアロディニアおよび/もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態、または、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬剤および化学物質に対する中毒、不安、注意欠陥/多動症(ADHD)、自閉スペクトラム症、カタレプシー、認知障害、学習、記憶および注意欠陥、うつ病、脳炎、てんかん、頭痛障害、不眠症、閉じこめ症候群、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症(MS)、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ミエロパチー、ナルコレプシー、神経変性疾患、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ゴーシェ病、ハンチントン病、パーキンソン病、トウレット症候群、精神病、双極性障害、統合失調症またはパラノイアからなる群から選択されるCNS障害または疾患の処置および/または予防に好適である。
一般式(I)の化合物は、疼痛、特に、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび/もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態、または、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬剤および化学物質に対する中毒、不安、注意欠陥/多動症(ADHD)、自閉スペクトラム症、カタレプシー、認知障害、学習、記憶および注意欠陥、うつ病、脳炎、てんかん、頭痛障害、不眠症、閉じこめ症候群、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症(MS)、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ミエロパチー、ナルコレプシー、神経変性疾患、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ゴーシェ病、ハンチントン病、パーキンソン病、トウレット症候群、精神病、双極性障害、統合失調症またはパラノイアからなる群から選択されるCNS障害または疾患の処置に適している。
疼痛は、「実際の、または潜在的な組織の損傷と関連する、またはこのような損傷に関して述べられる不快な感覚および情動体験」として国際疼痛学会(IASP)によって定義される(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210)。疼痛が常に主観的な場合であっても、その原因または症候群は、分類することができる。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アロディニア、より具体的には機械的または熱的アロディニアの処置および/または予防のために使用される。
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、痛覚過敏の処置および/または予防のために使用される。
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経障害性疼痛の処置および/または予防のために、より具体的には、異常痛症の治療および/または予防のために使用される。
本発明の関連する態様は、既に説明したように、シグマ受容体、より好ましくはシグマ-1受容体によって媒介される障害および疾患の処置および/または予防のための医薬の製造のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
本発明の別の関連する態様は、既に説明したように、シグマ受容体、より好ましくはシグマ-1受容体によって媒介される障害および疾患の処置および/または予防のための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の一般式(I)の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の態様は、少なくとも一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、共結晶、プロドラッグもしくは溶媒和物、および少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントもしくはビヒクルを含む、医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、シグマ受容体に結合する化合物、任意に少なくとも1つのさらなる活性物質および/または任意に少なくとも1つの補助物質を少なくとも含む、異なる医薬形態の医薬品として処方することができる。
補助物質または添加物は、担体、賦形剤、支持材料、滑沢剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、フレーバーコンディショナー、例えば糖、抗酸化剤および/または凝着剤の中から選択することができる。坐剤の場合、これは、非経口適用のためのワックス、または脂肪酸エステル、または保存剤、乳化剤および/もしくは担体を意味する場合がある。これらの補助的材料および/または添加物ならびに使用される量の選択は、医薬組成物の適用の形態によって決まる。
本発明による医薬組成物は、経口的または非経口的、例えば肺、鼻、直腸および/または静脈内等、任意の投与形態に適合させることができる。
好ましくは、組成物は経口投与または非経口投与に好適であり、より好ましくは、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、髄内(intrathekal)投与、直腸投与、経皮投与、経粘膜投与または経鼻投与に好適である。
本発明の組成物は、好ましくは、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、チューインガム、散剤、ドロップ剤、ゲル剤、ジュース、シロップ剤、溶液剤および懸濁剤からなる群から選択される任意の形態で経口投与のために処方することができる。経口投与のための本発明の組成物は、任意に錠剤に圧縮されるか、カプセル中に充填されるか、または好適な液体に懸濁される多粒子状物質、好ましくは微粒子、微小錠剤、ペレットまたは顆粒の形態であってもよい。好適な液体は、当業者に公知である。
非経口適用に好適な製剤は、溶液剤、懸濁剤、再構成可能な乾燥製剤またはスプレーである。
本発明の化合物は、経皮的適用のための溶解した形態またはパッチの付着物として処方することができる。
皮膚への適用には、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液または乳剤等が含まれる。
直腸適用の好ましい形態は、坐剤による。
好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体または液体の経口形態である。経口投与のための好適な投薬形態は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤または溶液剤であってもよく、当技術分野において公知の従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム;崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶性セルロース;または薬学的に許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。
固体経口組成物は、混合、充填または打錠の従来の方法によって調製してもよい。繰り返しの混合操作を使用して、多量の充填剤を使用してそれらの組成物全体にわたって活性剤を分布させてもよい。このような操作は、当技術分野で通常である。錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒によって調製し、任意に通常の薬務において周知の方法により、特に腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。
医薬組成物は、非経口投与、例えば適当な単位剤形での無菌溶液剤、懸濁剤または凍結乾燥生成物のためにも適合させてもよい。適当な賦形剤、例えば増量剤、緩衝剤または界面活性剤を使用することができる。
上述の製剤は、スペイン薬局方および米国薬局方、並びに類似の参照テキストに記載または言及されている標準的な方法を使用して調製される。
ヒトおよび動物のための1日の投与量は、それぞれの種または他の要因、例えば年齢、性別、体重または疾病の程度等にそれらのベースを有する要因によって変化させてもよい。ヒトについての1日の投与量は、好ましくは、1~2000ミリグラム、好ましくは1~1500ミリグラム、より好ましくは1~1000ミリグラムの範囲の、1日当たり1回または数回の摂取中に投与される活性物質であってもよい。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を単に例示するものであり、何ら制限するものとはみなされない。
次の実施例において、本発明の化合物の調製を開示する。
以下の略号が中間体および実施例で使用される。
Aq:水性
Chx:シクロヘキサン
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Ex:実施例
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MS:質量分析
Min.:分
Quant:定量的
Rt.:保持時間
rt:室温
Sat:飽和
Sol:溶液
TFA:トリフルオロ酢酸
TFE:トリフルオロエタノール
THF:テトラヒドロフラン
Wt:重量
Aq:水性
Chx:シクロヘキサン
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Ex:実施例
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MS:質量分析
Min.:分
Quant:定量的
Rt.:保持時間
rt:室温
Sat:飽和
Sol:溶液
TFA:トリフルオロ酢酸
TFE:トリフルオロエタノール
THF:テトラヒドロフラン
Wt:重量
HPLC-MSスペクトルの決定には以下の方法を使用した。
<方法A>
「アジレント(Agilent)」
カラム ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8μm、温度35℃;流速0.61mL/分;A:NH4HCO3 10mM、B:MeCN;グラジエント 0.3分 98%A、2.65分で98%Aから100%B;アイソクラティック 2.05分 100%B。
「アジレント(Agilent)」
カラム ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8μm、温度35℃;流速0.61mL/分;A:NH4HCO3 10mM、B:MeCN;グラジエント 0.3分 98%A、2.65分で98%Aから100%B;アイソクラティック 2.05分 100%B。
<方法B>
「アクイティ(Acquity)」
カラム ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8μm、温度35℃;流速0.61mL/分;A:NH4HCO3 10mM、B:MeCN、C:MeOH+0.1%ギ酸;グラジエント 0.3分 98%A、2.7分で98%Aから0:95:5(A:B:C);0.1分で0:95:5(A:B:C)から100%B;アイソクラティック 2分 100%B。
「アクイティ(Acquity)」
カラム ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8μm、温度35℃;流速0.61mL/分;A:NH4HCO3 10mM、B:MeCN、C:MeOH+0.1%ギ酸;グラジエント 0.3分 98%A、2.7分で98%Aから0:95:5(A:B:C);0.1分で0:95:5(A:B:C)から100%B;アイソクラティック 2分 100%B。
[中間体の合成]
(中間体1.2-クロロ-1-モルホリノエタノン)
モルホリン(233μL、2.7mol)およびトリエチルアミン(1.32mL、9.45mmol)のCH2Cl2(30mL)の溶液に、CH2Cl2(5mL)中の2-クロロアセチルクロリド(247μL,3.11mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後rtで3時間撹拌した。反応をsat.aq.NaHCO3溶液でクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物(366mg、収率83%)を金色の油として得た。
HPLC Rt(方法A):0.81分;ESI+-MS m/z:164(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.06 (s, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H).
(中間体1.2-クロロ-1-モルホリノエタノン)
モルホリン(233μL、2.7mol)およびトリエチルアミン(1.32mL、9.45mmol)のCH2Cl2(30mL)の溶液に、CH2Cl2(5mL)中の2-クロロアセチルクロリド(247μL,3.11mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後rtで3時間撹拌した。反応をsat.aq.NaHCO3溶液でクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物(366mg、収率83%)を金色の油として得た。
HPLC Rt(方法A):0.81分;ESI+-MS m/z:164(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.06 (s, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H).
この方法は、好適な出発物質を使用して中間体2-5を調製するのに使用された。
(中間体6.3-クロロ-1-モルホリノプロパン-1-オン)
モルホリン(248μL、2.87mmol)のMeCN(10mL)の溶液に炭酸カリウム(793mg、5.75mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した。この温度で3-クロロプロパノイルクロリド(301μL、3.16mmol)を加え、反応物を0℃で30分間撹拌した。反応をsat.aq.NaHCO3溶液でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物(quant.)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
モルホリン(248μL、2.87mmol)のMeCN(10mL)の溶液に炭酸カリウム(793mg、5.75mmol)を加え、反応物を0℃に冷却した。この温度で3-クロロプロパノイルクロリド(301μL、3.16mmol)を加え、反応物を0℃で30分間撹拌した。反応をsat.aq.NaHCO3溶液でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物(quant.)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
(工程1. tert-ブチル 4-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピペリジン-1-カルボキシレート)
シュレンクフラスコにアルゴン下、3,5-ジメチルイソオキサゾール(1.44mL、14.7mmol)およびTHF(30mL)を装入し、溶液を-78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液(THF中2M、8.81mL、17.6mmol)を加え、反応物を-78℃で1時間撹拌した後、tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2g、7.34mmol)を加えた。反応物を-78℃で2時間撹拌し、その後一晩rtで撹拌した。反応をブラインでクエンチし、溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Chx/EtOAc)で精製し、表題化合物(1.09g、収率48%)を得た。
HPLC Rt(方法A):1.89分;ESI+-MS m/z:309.2(M+H)+。
シュレンクフラスコにアルゴン下、3,5-ジメチルイソオキサゾール(1.44mL、14.7mmol)およびTHF(30mL)を装入し、溶液を-78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液(THF中2M、8.81mL、17.6mmol)を加え、反応物を-78℃で1時間撹拌した後、tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2g、7.34mmol)を加えた。反応物を-78℃で2時間撹拌し、その後一晩rtで撹拌した。反応をブラインでクエンチし、溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Chx/EtOAc)で精製し、表題化合物(1.09g、収率48%)を得た。
HPLC Rt(方法A):1.89分;ESI+-MS m/z:309.2(M+H)+。
(工程2. (Z)-tert-ブチル 4-(3-(ジメチルアミノ)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アクリロイル)ピペリジン-1-カルボキシレート)
工程1で得られた化合物(264mg、0.86mmol)のトルエン(15mL)の溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(170μL、1.28mmol)を加えた。反応混合物を還流で一晩加熱した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、表題化合物(310mg、quant.)を得た。
HPLC Rt(方法B):1.79分;ESI+-MS m/z:364.3(M+H)+。
工程1で得られた化合物(264mg、0.86mmol)のトルエン(15mL)の溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(170μL、1.28mmol)を加えた。反応混合物を還流で一晩加熱した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、表題化合物(310mg、quant.)を得た。
HPLC Rt(方法B):1.79分;ESI+-MS m/z:364.3(M+H)+。
(工程3. tert-ブチル 4-(2-シクロプロピル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート)
EtOH(7mL)中の工程2で得られた化合物(90mg、0.21mmol)に、シクロプロパンカルボキシイミダミド塩酸塩(27.6mg、0.23mmol)、続いて炭酸カリウム(106mg、0.77mmol)をアルゴン下で加えた。反応混合物を還流下で一晩加熱した。rtに冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物(74mg、収率91%)を得た。
HPLC Rt(方法A):2.43分;ESI+-MS m/z:385.2(M+H)+。
EtOH(7mL)中の工程2で得られた化合物(90mg、0.21mmol)に、シクロプロパンカルボキシイミダミド塩酸塩(27.6mg、0.23mmol)、続いて炭酸カリウム(106mg、0.77mmol)をアルゴン下で加えた。反応混合物を還流下で一晩加熱した。rtに冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物(74mg、収率91%)を得た。
HPLC Rt(方法A):2.43分;ESI+-MS m/z:385.2(M+H)+。
(工程4. 5-(2-シクロプロピル-4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル)-3-メチルイソオキサゾール 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩)
工程3で得られた化合物(72mg、0.18mmol)をCH2Cl2(7mL)に溶解し、反応溶液を0℃に冷却した。この温度でTFA(72μL、0.91mmol)を加え、得られた溶液をゆっくりとrtに到達させ、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下留去し、固体をEt2Oで洗浄し、表題化合物(quant.)を淡褐色固体として得た。
HPLC Rt(方法A):1.46分;ESI+-MS m/z:285.2(M+H)+。
工程3で得られた化合物(72mg、0.18mmol)をCH2Cl2(7mL)に溶解し、反応溶液を0℃に冷却した。この温度でTFA(72μL、0.91mmol)を加え、得られた溶液をゆっくりとrtに到達させ、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下留去し、固体をEt2Oで洗浄し、表題化合物(quant.)を淡褐色固体として得た。
HPLC Rt(方法A):1.46分;ESI+-MS m/z:285.2(M+H)+。
(工程5. 表題化合物)
工程4で得られた化合物(55mg、0.09mmol)およびトリエチルアミン(64μL、0.46mmol)のMeCN(3mL)の溶液に、中間体1(22.4mg、0.14mmol)を0℃で加えた。反応混合物を一晩rtで撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をNaOH水溶液(10%)とEtOAcとの間で分配した。水相をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH)で精製し、表題化合物(26mg、収率69%)を得た。
HPLC Rt(方法A):1.69分;ESI+-MS m/z:412.2(M+H)+。
工程4で得られた化合物(55mg、0.09mmol)およびトリエチルアミン(64μL、0.46mmol)のMeCN(3mL)の溶液に、中間体1(22.4mg、0.14mmol)を0℃で加えた。反応混合物を一晩rtで撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をNaOH水溶液(10%)とEtOAcとの間で分配した。水相をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH)で精製し、表題化合物(26mg、収率69%)を得た。
HPLC Rt(方法A):1.69分;ESI+-MS m/z:412.2(M+H)+。
この方法は、好適な出発物質(および中間体1~6)を使用して、実施例2~12の調製に使用した。
[実施例17および18] (R)-2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オンおよび(S)-2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン
実施例1に記載の手順に従って得られた2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オンから出発して、キラル分取HPLC分離を行い、表題化合物を得た。カラムChiralpak IG 20x250 mm、5μm;温度:r.t.;溶離液:n-ヘプタン/EtOH/Et2NH 90/0/0.03 v/v/v;流速15mL/分;Rt1:98分;Rt2:110分。
HPLC Rt(方法A):1.69分;ESI+-MS m/z:414.2(M+H)+。
実施例1に記載の手順に従って得られた2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オンから出発して、キラル分取HPLC分離を行い、表題化合物を得た。カラムChiralpak IG 20x250 mm、5μm;温度:r.t.;溶離液:n-ヘプタン/EtOH/Et2NH 90/0/0.03 v/v/v;流速15mL/分;Rt1:98分;Rt2:110分。
HPLC Rt(方法A):1.69分;ESI+-MS m/z:414.2(M+H)+。
(工程1. 4-(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-メチルピリミジン)
シュレンクフラスコに、4-クロロ-2-メチルピリミジン(50mg、0.39mmol)、(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(80mg、0.47mmol)、Cs2CO3(304mg、0.93mmol)およびPd(PPh3)4(90mg、0.08mmol)を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。あらかじめアルゴンを5分間バブリングして脱気したジオキサン:水(3:1)(2mL)を加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Chx/EtOAc)で直接精製し、表題化合物(51mg、収率60%)を得た。
HPLC Rt(方法A):0.90分;ESI+-MS m/z:272.2(M+H)+。
シュレンクフラスコに、4-クロロ-2-メチルピリミジン(50mg、0.39mmol)、(2-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(80mg、0.47mmol)、Cs2CO3(304mg、0.93mmol)およびPd(PPh3)4(90mg、0.08mmol)を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。あらかじめアルゴンを5分間バブリングして脱気したジオキサン:水(3:1)(2mL)を加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Chx/EtOAc)で直接精製し、表題化合物(51mg、収率60%)を得た。
HPLC Rt(方法A):0.90分;ESI+-MS m/z:272.2(M+H)+。
(工程2. 1’-ベンジル-6-メチル-3-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-2,4’-ビピリジン)
シュレンクフラスコに、工程1で得られた生成物(55mg、0.25mmol)、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(90mg、0.3mmol)、Na2CO3(80mg、0.75mmol)およびPd(PPh3)4(29mg、0.025mmol)を装入し、アルゴンで排気して逆充填した。あらかじめアルゴンを5分間バブリングして脱気したジオキサン:水(3:1)(5mL)を加え、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。水相をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH)で精製し、表題化合物(60mg、収率67%)を得た。
HPLC Rt(方法B):1.83分;ESI+-MS m/z:357.1(M+H)+。
シュレンクフラスコに、工程1で得られた生成物(55mg、0.25mmol)、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(90mg、0.3mmol)、Na2CO3(80mg、0.75mmol)およびPd(PPh3)4(29mg、0.025mmol)を装入し、アルゴンで排気して逆充填した。あらかじめアルゴンを5分間バブリングして脱気したジオキサン:水(3:1)(5mL)を加え、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。水相をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH)で精製し、表題化合物(60mg、収率67%)を得た。
HPLC Rt(方法B):1.83分;ESI+-MS m/z:357.1(M+H)+。
(工程3. 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピペリジン)
あらかじめ窒素でパージした、工程2で得られた生成物(60mg、0.17mmol)のMeOH(10mL)の溶液に、パラジウム(炭上10wt%、湿式、18mg)を加えた。反応フラスコを、懸濁液を通してバブリングすることにより、H2でパージした。反応物をrtで16時間撹拌した。触媒をセライトのパッド上でろ過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を2回目の反応サイクルにかけた。残渣をTFE(10mL)に再溶解し、パラジウム(炭上10wt%、湿式、25mg)を加えた。反応フラスコを、懸濁液を通してバブリングすることにより、H2でパージした。反応物をrtで16時間撹拌した。触媒をセライトのパッド上でろ過し、濾液を蒸発乾固して表題化合物を得た(35mg(純度36%)、収率28%)。
HPLC Rt(方法):1.12分;ESI+-MS m/z:269.2(M+H)+。
あらかじめ窒素でパージした、工程2で得られた生成物(60mg、0.17mmol)のMeOH(10mL)の溶液に、パラジウム(炭上10wt%、湿式、18mg)を加えた。反応フラスコを、懸濁液を通してバブリングすることにより、H2でパージした。反応物をrtで16時間撹拌した。触媒をセライトのパッド上でろ過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を2回目の反応サイクルにかけた。残渣をTFE(10mL)に再溶解し、パラジウム(炭上10wt%、湿式、25mg)を加えた。反応フラスコを、懸濁液を通してバブリングすることにより、H2でパージした。反応物をrtで16時間撹拌した。触媒をセライトのパッド上でろ過し、濾液を蒸発乾固して表題化合物を得た(35mg(純度36%)、収率28%)。
HPLC Rt(方法):1.12分;ESI+-MS m/z:269.2(M+H)+。
(工程4. 表題化合物)
工程3で得られた生成物(35mg(純度36%)、0.047mmol)から出発し、実施例1の工程5に記載の実験手順に従い、表題化合物を得た(5mg、収率27%)。
HPLC Rt(方法A):1.36分;ESI+-MS m/z:396.2(M+H)+。
工程3で得られた生成物(35mg(純度36%)、0.047mmol)から出発し、実施例1の工程5に記載の実験手順に従い、表題化合物を得た(5mg、収率27%)。
HPLC Rt(方法A):1.36分;ESI+-MS m/z:396.2(M+H)+。
[生物学的活性]
(薬理試験)
本発明は、σ1受容体および/またはσ2受容体に対して薬理学的活性を示す一連の化合物、特に、以下のスケールに応答するKiとして表される結合を有する化合物を提供することを目的とする。
Ki(σ1)は、好ましくは<1000nM、より好ましくは<500nM、さらにより好ましくは<100nMであり;そしてKi(σ2)は、好ましくは<1000nM、より好ましくは<500nM、さらにより好ましくは<100nMである。
(薬理試験)
本発明は、σ1受容体および/またはσ2受容体に対して薬理学的活性を示す一連の化合物、特に、以下のスケールに応答するKiとして表される結合を有する化合物を提供することを目的とする。
Ki(σ1)は、好ましくは<1000nM、より好ましくは<500nM、さらにより好ましくは<100nMであり;そしてKi(σ2)は、好ましくは<1000nM、より好ましくは<500nM、さらにより好ましくは<100nMである。
(ヒトσ1受容体放射性リガンドアッセイ)
トランスフェクトしたHEK-293膜(7μg)を、pH8のTris-HCl 50mMを含むアッセイバッファー中で、5nMの[3H](+)-ペンタゾシンとインキュベートした。NBS(非特異的結合)は、10μMのハロペリドールを加えて測定した。試験化合物の結合は、親和性値(Ki)を決定するために、1つの濃度(1μMまたは10μMでの阻害率%)または5つの異なる濃度のいずれかで測定した。プレートは37℃で120分間インキュベートした。インキュベーション期間後、反応ミックスをMultiScreen HTS、FCプレート(Millipore)に移し、ろ過し、氷冷した10mM Tris-HCL(pH7.4)でプレートを3回洗浄した。フィルターを乾燥させ、EcoScint液体シンチレーションカクテルを使用して、MicroBetaシンチレーションカウンター(Perkin-Elmer)で約40%の効率で計数した。
トランスフェクトしたHEK-293膜(7μg)を、pH8のTris-HCl 50mMを含むアッセイバッファー中で、5nMの[3H](+)-ペンタゾシンとインキュベートした。NBS(非特異的結合)は、10μMのハロペリドールを加えて測定した。試験化合物の結合は、親和性値(Ki)を決定するために、1つの濃度(1μMまたは10μMでの阻害率%)または5つの異なる濃度のいずれかで測定した。プレートは37℃で120分間インキュベートした。インキュベーション期間後、反応ミックスをMultiScreen HTS、FCプレート(Millipore)に移し、ろ過し、氷冷した10mM Tris-HCL(pH7.4)でプレートを3回洗浄した。フィルターを乾燥させ、EcoScint液体シンチレーションカクテルを使用して、MicroBetaシンチレーションカウンター(Perkin-Elmer)で約40%の効率で計数した。
(ヒトσ2/TMEM97受容体に対する結合アッセイ)
トランスフェクトしたHEK-293膜(15μg)を、10nMの[3H]-1,3-ジ-o-トリルグアニジン(DTG)とともに、Tris-HCl 50 mM、pH 8.0を含むアッセイバッファー中でインキュベートした。NSB(非特異的結合)は、10μMのハロペリドールを添加して測定した。試験化合物の結合は、親和性値(Ki)を決定するために、1つの濃度(1μMまたは10μMでの阻害率%)または5つの異なる濃度のいずれかで測定された。プレートは25℃で120分間インキュベートした。インキュベーション期間後、反応ミックスをMultiScreen HTS、FCプレート(Millipore)に移し、ろ過し、氷冷した10mM Tris-HCL(pH8.0)で3回洗浄した。フィルターを乾燥させ、EcoScint液体シンチレーションカクテルを使用して、MicroBetaシンチレーションカウンター(Perkin-Elmer)で約40%の効率で計数した。
トランスフェクトしたHEK-293膜(15μg)を、10nMの[3H]-1,3-ジ-o-トリルグアニジン(DTG)とともに、Tris-HCl 50 mM、pH 8.0を含むアッセイバッファー中でインキュベートした。NSB(非特異的結合)は、10μMのハロペリドールを添加して測定した。試験化合物の結合は、親和性値(Ki)を決定するために、1つの濃度(1μMまたは10μMでの阻害率%)または5つの異なる濃度のいずれかで測定された。プレートは25℃で120分間インキュベートした。インキュベーション期間後、反応ミックスをMultiScreen HTS、FCプレート(Millipore)に移し、ろ過し、氷冷した10mM Tris-HCL(pH8.0)で3回洗浄した。フィルターを乾燥させ、EcoScint液体シンチレーションカクテルを使用して、MicroBetaシンチレーションカウンター(Perkin-Elmer)で約40%の効率で計数した。
(結果)
σ1-受容体への結合をKiで表す場合、以下のスケールが採用されている:
+ Ki(σ1)>1000nMまたは阻害率1%~50%。
++ 500nM≦Ki(σ1)≦1000nM
+++ 100nM≦Ki(σ1)≦500nM
++++ Ki(σ1)<100nM
σ1-受容体への結合をKiで表す場合、以下のスケールが採用されている:
+ Ki(σ1)>1000nMまたは阻害率1%~50%。
++ 500nM≦Ki(σ1)≦1000nM
+++ 100nM≦Ki(σ1)≦500nM
++++ Ki(σ1)<100nM
σ2-受容体への結合をKiで表す場合、以下のスケールが採用されている:
+ Ki(σ2)>1000nMまたは阻害率1%~50%。
++ 500nM≦Ki(σ2)≦1000nM
+++ 100nM≦Ki(σ2)≦500nM
++++ Ki(σ2)<100nM
+ Ki(σ2)>1000nMまたは阻害率1%~50%。
++ 500nM≦Ki(σ2)≦1000nM
+++ 100nM≦Ki(σ2)≦500nM
++++ Ki(σ2)<100nM
σ-1受容体および/またはσ-2受容体への結合を示した化合物の結果を表1に示す:
Claims (13)
- 一般式(I)の化合物であって、
式中、
nは1または2から選択され、
mは1または2から選択され、
pは0または1から選択され、
qは0または1から選択され、
W1、W2、W3は、-CH-または-N-であり、これらの少なくとも1つは-N-であり、
R1は、直鎖状または分岐状のC1~C6アルキルラジカル;C1~C6ハロアルキル;または任意に置換されたC3~6シクロアルキルであり;
Hetは、N、OまたはSの群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する、任意に一置換または多置換されたC3~C9ヘテロシクリルラジカルであり;
R2は
であり、
式中、
R3は、-CH2-、-CH-(R4)、-C-(R4)(R4’)、-N-(R4)または-O-から選択され;
R4、R4’、R4’’は、互いに独立して、H、C1~6-アルキル、C1~6-ハロアルキル、C1~6アルコキシ、-CN、-NRR’から選択され、RおよびR’は、独立して、水素またはC1~6-アルキルから選択され;
あるいは、R4およびR4’が同じ炭素原子に結合しているときは、それらは一緒に炭素環式または複素環式のスピロ環を形成することができ;
ただし、以下の化合物は除き:
2-[4-[2-メチル-5-(3-メチル-5-イソキサゾリル)-4-ピリミジニル]-1-ピペリジニル]-1-(4-モルフォリニル)-エタノン
上記式(I)の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの1つの形態、ラセミ体、または少なくとも2つの立体異性体、好ましくはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶もしくはプロドラッグ、またはその対応する溶媒和物の形態である、化合物。 - R1が、C1~C6アルキルラジカル、好ましくはエチル、プロピルまたはイソプロピル;C3~6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル;またはC1~6-ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
- Hetが、任意に一置換されたイソオキサゾール環、任意に一置換されたピリミジン環、任意に一置換されたピリジン環または任意に一置換されたイミダゾール環である、請求項1または2に記載の化合物。
- W3が-CH-であり、W1およびW2が-N-であるか、または、
W1が-N-であり、W2およびW3が-CH-である、請求項1に記載の化合物。 - 以下のリストから選択される、請求項1に記載の化合物:
[1]2-(4-(2-シクロプロピル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[2]2-(4-(2-イソプロピル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[3]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エタノン;
[4]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン;
[5]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[6]1-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン;
[7]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン;
[8]2-(4-(5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
[9]3-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノプロパン-1-オン;
[10]4-(2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)モルホリン;
[11]2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
[12]2-(4-(5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-プロピルピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[13]2-(4-(2-エチル-5-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[14]2-(4-(2-エチル-5-(6-メチルピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[15]2-(4-(2-エチル-5-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[16]2-(4-(2-エチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[17](R)-2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;
[18](S)-2-(4-(2-エチル-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン;および、
[19]2-(4-(6-メチル-3-(2-メチルピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1-モルホリノエタン-1-オン。 - 医薬品として使用するための、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- シグマ受容体によって媒介される疾患および/または障害の処置用および/または予防用である、請求項9に記載の化合物。
- 上記シグマ受容体がシグマ-1受容体および/またはシグマ-2受容体である、請求項10に記載の化合物。
- 上記疾患または障害が、
神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、またはアロディニアおよび/もしくは痛覚過敏を伴う任意の他の疼痛状態から選択される疼痛であるか、または、
コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬剤および化学物質に対する中毒、不安、注意欠陥/多動症(ADHD)、自閉スペクトラム症、カタレプシー、認知障害、学習、記憶および注意欠陥、うつ病、脳炎、てんかん、頭痛障害、不眠症、閉じこめ症候群、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症(MS)、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ミエロパチー、ナルコレプシー、神経変性疾患、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ゴーシェ病、ハンチントン病、パーキンソン病、トウレット症候群、精神病、双極性障害、統合失調症またはパラノイアからなる群から選択されるCNS障害または疾患である、請求項11に記載の化合物。 - 請求項1~6のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、共結晶プロドラッグもしくは溶媒和物、および、少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬組成物。
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