JP2013535412A - S1pモジュレーターとしてのスピロ環状アミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)
R1は、
シアノ、
それぞれ、CNまたは1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルキル、
それぞれ、ハロゲン若しくは(1−4C)アルキルで場合によっては置換されている(3−6C)シクロアルキル、(4−6C)シクロアルケニル若しくは(8−10C)二環基、
それぞれ、ハロゲン、シアノ、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−6C)アルキル、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−6C)アルコキシ、アミノ、ジ(1−4C)アルキルアミノ、および、(1−4C)アルキル若しくはハロゲンで置換されていることができるフェニルで場合によっては置換されている(3−6C)シクロアルキルから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル、ビフェニル、ナフチル、
それぞれ、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルキルで場合によっては置換されているフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくは単環複素環で置換されているフェニル、
ハロゲン、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、または(1−4C)アルキル若しくはハロゲンで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては独立に置換されている単環複素環、
ならびに
ハロゲン、または1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルキルで場合によっては置換されている二環複素環
から選択され;
−Y−(Cn−アルキレン)−X−は結合基であり、ここで
YはR1に結合され、そして結合、−O−、−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NH−、−CH=CH−、−C(CF3)=CH−、−C≡C−、−CH2−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−NH−、−NH−CO−およびトランス−シクロプロピレンから選択され;
nは0から10までの整数であり;ならびに
Xはフェニレン/ピリジル部分に結合され、そして結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NH−、−CO−、−CH=CH−およびトランス−シクロプロピレンから選択され;
R2は、Hであるか、または、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、および1個若しくはそれ以上のフルオル原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルキルから選択される1個若しくはそれ以上の置換基から独立に選択され;ならびに
R3は(1−4C)アルキルレン−R4であり、ここでアルキレン基は1個若しくはそれ以上のハロゲン原子で若しくはシクロプロピル部分を形成するように(CH2)2で置換されていることができるか、または、R3は(3−6C)シクロアルキレン−R4、−C
H2−(3−6C)シクロアルキレン−R4、(3−6C)シクロアルキレン−CH2−R4若しくは−CO−CH2−R4であり、ここでR4は−OH、−PO3H2、−OPO3H2、−COOH、−COO(1−4C)アルキル若しくはテトラゾル−5−イルであり;
Qは結合若しくは−O−であり;
−W−T−は、−CH=CH−、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−O−CH2−CH2−および−CO−O−から選択され;
R5はHであるか、または1個若しくはそれ以上のハロゲンから独立に選択され;
ZはCH、CR2若しくはNであり;ならびに
Aはモルホリン環構造または5、6若しくは7員環状アミンを表す]
のスピロ環状アミン誘導体;
あるいは、それらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物またはそれらの1種若しくはそれ以上のN−オキシドが、S1P受容体に対する親和性を表すことが今や見出された。具体的には、本発明の化合物は、S1P1および/若しくはS1P3受容体(1種若しくは複数)を上回るS1P5受容体に対する選択的親和性を示す。
本発明の化合物はS1P受容体、具体的にはS1P5受容体のモジュレーターである。より具体的には、本発明の化合物はS1P5受容体アゴニストである。本発明の化合物は、(いずれかの)S1P受容体(1種若しくは複数)、とりわけS1P5が関与している、またはいずれかのS1P受容体を介する内因性S1Pシグナル伝達系のモジュレーションが関与している疾患および状態を処置、軽減および予防するのに有用である。具体的には、本発明の化合物は、神経変性障害、具体的には限定されるものでないが認知障害(とりわけ加齢性認知低下)および関連状態、アルツハイマー病、(血管性)認知症、ニーマン・ピック病、ならびに、統合失調症、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛などにおける失認のようなCNS(中枢神経系)障害を処置、軽減若しくは予防するのに使用しうる。好ましくは、本発明の化合物は認知障害(とりわけ加齢性認知低下)および関連状態を処置、軽減若しくは予防するのに使用しうる。
I)を有する。さらなる態様において、R2はHである。
ハロゲン、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および、フェニルで場合によっては置換されているシクロプロピルから独立に選択される1、2若しくは3置換基で場合によっては置換されているフェニル、それぞれ、ハロゲン、(1−4C)アルキル、シクロプロピル、若しくは、ハロゲンで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては置換されているチエニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ならびに、それぞれハロゲン若しくは(1−4C)アルキルで場合によっては置換されているインドリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびベンズジオキサニルから選択される。本発明の好ましい態様において、R1は、ハロゲン、(1−4C)アルキル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択される。さらに好ましいR1は2,6−ジクロロフェニルである。
である。
ための非常に効率的な方法は、式(V)の化合物
を、適する溶媒中高温で(例えばN−メチル−2−ピロリドン(NMP)中140℃で)炭酸銀(好ましくは化合物Vの量に関して1〜2モル量の)およびヘルマン−ベーラー(Herrmann−Beller)触媒(1〜10モル%、好ましくは3〜6モル%の)の存在下で、式(VI)の化合物
に転化し、その後(最初に脱保護および式(IV)に従った化合物を生じるための還元のような)さらなる製造段階が後に続いて式(I)の化合物を製造する、分子内ヘック(Heck)環化段階を含んでなる方法である。
投薬量は1日あたり0.1ないし1,000mgの全有効成分の範囲にあることができる。
核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、別の方法で示されない限り、Z勾配およびATMを伴うBBI逆(inversie)広帯域プローブヘッドを装備された9.4T磁石を伴うBruker Avance−I 400(1H:400MHz、13C:100MHz)、若しくは、Z勾配およびATMを伴うTXI逆三重共鳴低温プローブヘッドを装備された14.1T磁石を伴うBruker Avance−DRX 600を使用して、示された溶媒中で300Kで測定した。スペクトルは、99.8原子%のDを含む重水素クロロホルム(CDCl3);若しくは0.03v/v%テトラメチルシランを含有するジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中で測定し;双方ともAldrichから得た。化学シフト(δ)はテトラメチルシランから低磁場側のppmで示す。カップリング定数JはHzで示す。NMRスペクトルのピーク形状は、記号「q」(四重項)、「dq」(二重四重項)、「t」(三重項)、「dt」(二重三重項)、「d」(二重項)、「dd」(二重二重項)、「s」(一重項)、「bs」(ブロード一重項)および「m」(多重項)で示す。NHおよびOHのシグナルはサンプルを一滴のD2Oと混合した後に同定した。
系A:カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、1.7μm粒子を含む50×2.1mm。カラムはカラムオーブン中45℃で恒温にする。
検出:210と160nmの間のダイオードアレイ。
0 0 800 95 5
1 0.1 800 95 5
2 4.5 800 10 90
3 5 800 10 90
4 5.01 800 95 5
A=0.1%HCOOHを含む99.9%水
B=0.1%HCOOHを含む99.9%CH3CN
検出:254nmに設定された波長を伴うUV/VIS計、加えて摂氏70°および1.7barのN2圧で作動する蒸発光散乱検出器。
0 0 1800 95 5
1 1.8 1800 0 100
2 2.6 1800 0 100
3 2.8 1800 95 5
4 3.0 1800 95 5
A=0.1%HCOOHを含む99.9%水
B=0.1%HCOOHを含む99.9%CH3CN
略語
ACE−Cl クロロギ酸1−クロロエチル
9−BBN 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン二量体
CHCl3 クロロホルム
CH2Cl2 ジクロロメタン
CH3CN アセトニトリル
CuBr2 臭化銅(II)
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HCl 塩化水素
K2CO3 炭酸カリウム
KHCO3 重炭酸カリウム
KI ヨウ化カリウム
KOH 水酸化カリウム
KOtBu カリウムtert−ブトキシド
MeOH メタノール
NaBH4 ホウ水素化ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaI ヨウ化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOtBu ナトリウムtert−ブトキシド
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
iPr2O ジイソプロピルエーテル
RT 室温
SiO2 シリカゲル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMSCl クロロトリメチルシラン
TMSOTf トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
トキシ置換誘導体(化合物4)の脱保護は還流条件下酢酸中でHBrを用いて行うことができ、1’−ベンジル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−6−オールおよび若しくはそれぞれの−5−オールアナログ(5)を提供する。その後のO−アルキル化は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトン、メタノール若しくはアセトニトリルのような溶媒中、水酸化カリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基の存在下、0℃と60℃の間の温度で1−ブロモオクタン若しくは臭化ベンジルのような適するアルキル化剤を用いて行うことができる。(例えば)1’−ベンジル−6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン](6)中のN−ベンジル基の除去は、1,2−ジクロロエタンのような溶媒中でのACE−Clとの反応、次いでメタノールと中間体カルバメートの反応により行うことができる。
−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(型15の化合物)に転化し得る。
一例(スキーム3)としてtert−ブチル3−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエートを提供する。別の例において、型24の化合物を型16の化合物(スキーム2)を使用して得ることができ、これを、1,4−ジオキサンのような溶媒中、塩化リチウムおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)の存在下高温でトリブチル(エテニル)スタンナンを使用してそのビニル誘導体に転化し得る。このtert−ブチル3−{6−(エテニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエートは、N,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中高温で適する置換フェニルボロン酸を使用して型24の化合物に転化し得る(Karimi B、Synthesis 2010、1399)。本発明の別の態様において、型28の化合物(スキーム3)は、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、高温で酢酸パラジウム(II)およびトリフェニルホスフィンの存在下に第三リン酸カリウム一水和物のような塩基を使用して、tert−ブチル3−{−{6−[(トリフルオロ−メタン)スルホニルオキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート(化合物16)および適する置換フェニルアセチレン誘導体から得ることができる。化合物型24の例への化合物19の転化について記述された方法論を使用して、tert−ブチル4−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−プロパノエート(化合物型25の一例として)を、19および[2−(2,6−ジクロロフェニル)−シクロプロピル]−トリフルオロボロネートのカリウム塩から得ることができる。
2009、50、3776)、次いで臭化ベンジルで四級化しかつ中間体臭化ピリジン−1−イウムをホウ水素化ナトリウムで還元して化合物32を提供する。ベンゼン若しくはトルエンのような溶媒中での環化(AIBNの存在下Bu3SnH)を還流条件および若しくはマイクロ波条件下で行うことができる。1’−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン](33)の双方のベンジル基の除去を、エタノールのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中での水素化により行うことができる。化合物34は前述されたとおり化合物型35に転化し、次いで加水分解して式(I)の化合物を提供し得る。
応するアミドを提供し、これをACE−Clで脱ベンジル化しそして型50の化合物に転化し得る。加水分解が式(I)の化合物を提供することができる。
C)のような適する保護基(P.G.M.Wuts,T.W.Greene Protective groups in organic synthesis、第4版、John Wiley&Sons、2006)で窒素で保護し得る(化合物52、スキーム6)。その後、該フェノール基を、アセトニトリルのような溶媒中室温で炭酸カリウムのような塩基の存在下で、若しくはミツノブ条件および適切なアルコールを使用することにより、適するアルキル化試薬と反応させ得る。その後、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)基をエタノールのような溶媒中室温と60℃の間の温度で塩化水素のような酸での処理により除去して、型7の既に挙げられたスピロ−ピペリジンを(代替の一方法で)提供し得る。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm 7.39−7.2(m、5H)、5.69−5.63(m、1H)、4.03(s、2H)、3.58(s、2H)、3.0(m、2H)、2.6(t、J=6Hz、2H)、2.21−2.11(m、2H)。
H)3.02(m、2H)、2.63(t、J=6Hz、2H)、2.33−2.23(m、2H)。
ppm 7.6−7.46(m、5H)、6.64−6.57(m、3H)、4.43(s、2H)、4.35(s、2H)、3.48(s、2H)、3.21−3.04(m、2H)、2.23−2.08(m、2H)、2.02−1.92(m、2H)。
ーにかけて、油状物として単離された生成物(102mg;60%)を生じた。1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm 7.38−7.22(m、5H)、6.74−6.66(m、3H)、4.36(s、2H)、3.87(t、J=7Hz、2H)、3.55(s、2H)、2.95−2.85(m、2H)、2.11−1.9(m、4H)、1.8−1.68(m、2H)、1.5−1.4(m、2H)、1.4−1.22(m、6H)、0.89(t、J=7.5Hz、3H)。
1’−ベンジル−5−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]。
1’−ベンジル−5−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]。
1’−ベンジル−6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]。
1’−ベンジル−6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]。
1’−ベンジル−6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]。
5−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]塩酸塩。
5−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]塩酸塩。
6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]塩酸塩。
6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]塩酸塩。
6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]塩酸塩。
tert−ブチル2−(6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセテート。
tert−ブチル2−(6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセテート。
tert−ブチル2−(5−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセテート。
tert−ブチル2−(5−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセテート。
tert−ブチル2−(5−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセテート。
tert−ブチル2−(5−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
tert−ブチル2−(5−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
tert−ブチル2−(6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
tert−ブチル2−(6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
tert−ブチル2−(6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
.42(dd、J=9Hz、2Hz、1H)、6.37(d、J=2Hz、1H)、4.36(s、2H)、3.9(t、J=7.5Hz、2H)、2.95−2.85(m、2H)、2.4−2.3(m、2H)、2.24(t、J=8Hz、2H)、2.12−1.87(m、4H)、1.87−1.63(m、6H)、1.45(s、9H)、1.5−1.22(m、8H)、0.89(t、J=7.5Hz、3H)。
tert−ブチル2−(6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタノエート。
tert−ブチル2−(6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタノエート。
tert−ブチル2−(5−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタノエート。
tert−ブチル2−(5−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタノエート。
tert−ブチル2−(5−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタノエート。
化合物2。2−(6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 7.07(s、1H)、6.48−6.44(dd、J=8Hzおよび2Hz、1H)、6.37(d、J=2Hz、1H)、4.47(s、2H)、3.92(t、J=6.5Hz、2H)、3.67−3.56(m、2H)、3.47(t、J=7Hz、2H)、3.3−3.1(bs、2H)、2.85(t、J=7Hz、2H)、2.22−2.08(m、2H)、2.04−1.93(m、2H)、1.79−1.66(m、2H)、1.51−1.3(m、6H)、0.92(t、J=7Hz、3H)。245.4℃にDSCピーク
化合物3。2−(6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3O
D)δ ppm 7.04(s、1H)、6.48−6.44(dd、J=8Hz、2Hz、1H)、6.37(d、J=2Hz、1H)、4.47(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.69−3.53(m、2H)、3.27−3.18(m、2H)、3.1(s、2H)、2.49(t、J=7Hz、2H)、2.14−1.96(m、6H)、1.76−1.7(m、2H)、1.48−1.32(m、6H)、0.92(t、J=7Hz、3H)。232.6℃にDSCピーク
化合物4。2−(6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 7.03(s、1H)、6.48−6.44(dd、J=8Hz、2Hz、1H)、6.37(d、J=2Hz、1H)、4.47(s、2H)、4.14(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.76−3.6(m、2H)、3.4−3.1(bs、2H)、2.22(t、2H)、2.03−1.94(m、2H)、1.79−1.68(m、2H)、1.52−1.27(m、8H)、0.9(t、J=7Hz、3H)。251.6℃のDSCピーク。
化合物5。2−(6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 7.07(s、1H)、6.48−6.44(dd、J=8Hz、2Hz、1H)、6.37(d、J=2Hz、1H)、4.47(s、2H)、3.92(t、J=6.5Hz、2H)、3.67−3.56(m、2H)、3.46(t、J=7Hz、2H)、3.3−3.1(m、2H)、2.85(t、J=7Hz、2H)、2.22−2.07(m、2H)、2.04−1.93(m、2H)、1.78−1.66(m、2H)、1.52−1.28(m、8H)、0.91(t、J=7Hz、3H)。240.2℃にDSCピーク
化合物6。2−(6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 7.04(s、1H)、6.48−6.44(dd、J=8Hz、2Hz、1H)、6.37(d、J=2Hz、1H)、4.47(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.68−3.55(m、2H)、3.27−3.18(m、2H)、3.1(s、2H)、2.49(t、J=7Hz、2H)、2.22−1.94(m、6H)、1.8−1.68(m、2H)、1.51−1.32(m、8H)、0.91(t、J=7Hz、3H)。229.1℃のDSCピーク
化合物7。2−(6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 7.03(s、1H)、6.48−6.44(dd、J=8および2Hz、1H)、6.37(d、J=2Hz、1H)、4.47(s、2H)、4.14(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.76−3.6(m、2H)、3.4−3.1(bs、2H)、2.22(t、J=7Hz、2H)、2.03−1.94(m、2H)、1.79−1.67(m、2H)、1.51−1.26(m、10H)、0.9(t、J=7Hz、3H)。247.6℃のDSCピーク
化合物8。2−(6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 7.07(s、1H)、6.48−6.44(dd、J=8および2Hz、1H)、6.37(d、J=2Hz、1H)、4.47(s、2H)、3.92(t、J=6.5Hz、2H)、3.67−3.56(m、2H)、3.46(t、J=7Hz、2H)、3.3−3.1(m、2H)、2.85(t、J=7Hz、2H)、2.22−2.07(m、2H)、2.04−1.93(m、2H)、1.78−1.66(m、2H)、1.51−1.28(m、10H)、0.91(t、J=7Hz 3H)。235.9℃のDSCピーク
化合物9。2−(6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3O
D)δ ppm 7.04(s、1H)、6.48−6.44(dd、J=8および2Hz、1H)、6.37(d、J=2Hz、1H)、4.47(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.69−3.54(m、2H)、3.27−3.18(m、2H)、3.1(s、2H)、2.49(t、J=7Hz、2H)、2.21−1.94(m、6H)、1.79−1.68(m、2H)、1.51−1.27(m、10H)、0.9(t、J=7Hz、3H)。232℃のDSCピーク
化合物10。2−(5−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸塩酸塩。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 6.82−6.67(m、3H)、4.47(s、2H)、4.14(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.78−3.63(m、2H)、3.3−3.1(m、2H)、2.33−2.18(m、2H)、2.07−1.96(m、2H)、1.8−1.67(m、2H)、1.53−1.42(m、2H)、1.42−1.3(m、4H)、0.92(t、J=7Hz、3H)。
化合物11。2−(5−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 6.82−6.67(m、3H)、4.47(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.68−3.58(m、2H)、3.48(t、J=7Hz、2H)、3.3−3.09(m、2H)、2.89(t、J=7Hz、2H)、2.28−2.14(m、2H)、2.07−1.95(m、2H)、1.8−1.67(m、2H)、1.53−1.27(m、6H)、0.92(t、J=7Hz、3H)化合物12。2−(5−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 6.82−6.67(m、3H)、4.47(s、2H)、3.92(t、J=6.5Hz、2H)、3.7−3.58(m、2H)、3.25(m、2H)、3.1(m、2H)、2.5(t、7Hz、2H)、2.28−1.92(m、6H)、1.8−1.68(m、2H)、1.53−1.4(m、2H)、1.42−1.27(m、6H)、0.92(t、J=7Hz、3H)。235.4℃のDSCピーク
化合物13。2−(5−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 6.82−6.67(m、3H)、4.47(s、2H)、4.14(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz 2H)、3.75−3.63(m、2H)、3.3−3.12(m、2H)、2.33−2.18(m、2H)、2.07−1.96(m、2H)、1.8−1.67(m、2H)、1.53−1.27(m、8H)、0.92(t、J=7Hz、3H)。
化合物14。2−(5−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 6.82−6.67(m、3H)、4.47(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.68−3.58(m、2H)、3.47(t、J=7Hz、2H)、3.3−3.1(m、2H)、2.87(t、J=7Hz、2H)、2.25−2.14(m、2H)、2.07−1.96(m、2H)、1.8−1.67(m、2H)、1.53−1.27(m、10H)、0.92(t、J=7Hz、3H)。
化合物15。2−(5−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ pm 6.82−6.67(m、3H)、4.47(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.68−3.57(m、2H)、3.4−3.06(m、4H)、2.5(t、J=7Hz、2H)、2.25−1.94(m、6H)、1.79−1.68(m、2H)、1.51−1.27(m、10H)、0.92(t、J=7Hz、3H)。240℃のDSCピーク
化合物16。2−(5−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4
’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 6.82−6.67(m、3H)、4.47(s、2H)、4.14(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.75−3.62(m、2H)、3.3−3.12(m、2H)、2.32−2.18(m、2H)、2.07−1.95(m、2H)、1.8−1.67(m、2H)、1.54−1.27(m、10H)、0.9(t、J=7Hz、3H)。
化合物17。2−(5−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 6.82−6.67(m、3H)、4.47(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.68−3.58(m、2H)、3.47(t、J=7Hz、2H)、3.3−3.1(m、2H)、2.87(t、J=7Hz、2H)、2.26−2.14(m、2H)、2.07−1.96(m、2H)、1.8−1.67(m、2H)、1.53−1.27(m、10H)、0.92(t、J=7Hz、3H)。
化合物18。2−(5−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸塩酸塩 1H NMR(300MHz、CD3OD)δ ppm 6.82−6.67(m、3H)、4.47(s、2H)、3.91(t、J=6.5Hz、2H)、3.7−3.57(m、2H)、3.36−3.03(m、4H)、2.49(t、J=7Hz、2H)、2.26−1.96(m、6H)、1.79−1.68(m、2H)、1.53−1.27(m、12H)、0.92(t、J=7Hz、3H)。241.1℃のDSCピーク
の混合物に0.2gの水酸化パラジウムを添加した。該混合物を常圧のH2で48時間処理した。粗反応混合物を約20mLまで濃縮し、そして、MeOHで洗浄しかつ2N NH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して950mg(90%) 1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm
9.3(bs、1H)、6.91(d、J=8Hz、1H)、6.50(d、J=2Hz、1H)、4.31(s、2H)、2.9−2.84(m、2H)、2.54−2.45(m、2H)、1.68−1.59(m、2H)、1.52−1.44(m、2H)を生じた。
tert−ブチル3−[5−(シクロヘキシルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。Rt 1.49min(系B)、[M+H]+ 430.3
tert−ブチル3−(5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。Rt 1.48min(系B)、[M+H]+ 492.1
tert−ブチル3−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 492.1
tert−ブチル3−{5−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。Rt 1.50min(系B)、[M+H]+ 492.1
tert−ブチル3−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{5−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{5−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。Rt 1.53min(系B)、[M+H]+ 528.0
tert−ブチル3−{5−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。Rt 1.50min(系B)、[M+H]+ 472.1
化合物20。3−[5−(シクロヘキシルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 374.2
化合物21。3−(5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。Rt 1.77min(系B)、[M+H]+ 436.1
化合物22。3−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.49min(系B)、[M+H]+ 436.2
化合物23。3−{5−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1
−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 436.0
化合物24。3−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.27min(系B)、[M+H]+ 404.1
化合物25。3−{5−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.33min(系B)、[M+H]+ 402.1
化合物26。3−{5−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.63(bs、1H)、10.36(bs、1H)、7.79(s、2H)、6.98(dd、J=8および2Hz、1H)、6.76(dd、J=8および2Hz、2H)、5.14(s、2H)、4.46(br s、2H)、3.24−3.56(m、4H)、2.99−3.17(m、2H)、2.87(t、J=8Hz、2H、)2.12−2.29(m、2H)、1.84−1.94(m、2H)。
Rt 1.47min(系B)、[M+H]+ 472.0
化合物27。3−{5−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.77min(系B)、[M+H]+ 416.1
d)δ ppm 6.92(d、J=7.9Hz、1H)、6.28−6.35(m、2H)、5.40(bs、1H)、4.35(s、2H)、2.85−2.93(m、2H)、2.70(t、J=7.4Hz、2H)、2.45(t、J=7.4Hz、2H)、2.02−2.12(m、2H)、1.86−1.97(m、2H)、1.67−1.75(m、2H)、1.46(s、9H)。Rt 0.97min(系B)、[M+H]+
334.2
tert−ブチル3−{6−[(4−フェニルペンチル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(シクロヘキシルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(オキサン−2イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル-]プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ
[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2,3−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2−クロロ−6−フルオルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。tert−ブチル3−[6−(ベンジルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2,4−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(シクロヘキシ−3−エン−1イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。必要とされる(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、MeOH(50mL)中の3,5−ジクロロ−4−ピリジンカルボキシアルデヒド(4.68mL;26.59mmol)の溶液にNaBH4(1.01g、26.59mmol)を0℃で小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0℃に冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5%水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮して、生成物を無定形固形物(4.04g、85%)として提供した。
ジクロロピリジン−3−イル)メタノール(0.40g)を提供した。
tert−ブチル3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。必要とされる(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF(25mL)中の3,5−ジクロロヨードベンゼン(2.72g;9.97mmol)の溶液に−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(5.48mL;2.00mol/l;10.98mmol)を添加した。生じる混合物を4.5時間攪拌し、そしてその後THF(5mL)中のN,N−ジメチルホルムアミド(1.16mL、14.95mmol)の溶液を−78℃で一滴ずつ添加した。生じる反応混合物を−40℃で2時間攪拌した。その後該反応を−20℃で5%水性NH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:3)により精製して2,6−ジクロロ−4−ベンズアルデヒド(0.7g、23%)を提供した。MeOH(15mL)中の2,6−ジクロロ−4−ベンズアルデヒド(450mg、1.27mmol)の溶液に0℃でNaBH4(72.14mg;1.91mmol)を小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせそして1時間攪拌した。その後該混合物を0℃に冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5%水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/アセトン 95:5)により精製して(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)メタノール(0.42g)を提供し、これをそれ自体使用した。
tert−ブチル3−{6−[2−(2,6−ジクロルフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[2−(2−フルオロフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2−クロロ−5−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。必要とされる(2−クロロ−5−メチルフェニル)メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF(20mL)中の2−クロロ−5−メチル安息香酸(2.05g;12.2mmol)の溶液にボラン−THF錯体(1M、24.03mL;24.3mmol)を一滴ずつ添加し、そしてその後60℃で2時間攪拌した。該反応混合物に0℃で1M
HCl(30mL)を添加し、そして生じる混合物をRTで10分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAcと5%水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物(1.8g、95%)を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
℃に冷却し、そしてヘプタン中ジエチル亜鉛の溶液(37.57mL;1mol/l;37.57mmol)を一滴ずつ添加した。該反応混合物を一夜RTに達せさせた。生じる反応混合物を−10℃に冷却しかつ300mLのEt2Oで希釈した。その後1M HCl溶液(150mL)を慎重に添加した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 5:95)により精製して2−クロロ−5−エチル安息香酸エチル(4.61g、86%)を提供した。−5℃に冷却されたTHF(25mL)中の2−クロロ5−エチル安息香酸エチル(1g、4.70mmol)の窒素パージされた溶液にトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(14.11mL;14.11mmol)を添加した。該反応混合物をRTに達せさせかつ一夜攪拌した。生じる反応混合物を−10℃に冷却しそして5%水性NaHCO3溶液(10mL)を添加した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:3次いでEt2O:ヘキサン 1:1)により精製して(2−クロロ−6−エチルフェニル)メタノール(0.59g、75%)を提供しこれをそれ自体使用した。
tert−ブチル3−{6−[3−(2−クロロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。必要とされる5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールは後に続くとおり製造した。すなわち、EtOH(50mL)中の5,7−ジフルオロ−1−インダノン(1.20g、7.14mmol)の溶液に0℃でNaBH4(283.5mg;7.49mmol)を小部分で添加した。添加が完了
した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0℃に冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5%水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。生成物すなわち5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(1.2g;99%)をそれ自体使用した。
tert−ブチル3−{6−[(1S)−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(3−フェノキシプロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]-プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[2−(2,4−ジクロルフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[2−(2−クロルフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。必要とされる[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF(40mL)中の1,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(4.73g;22mmol)の溶液に−78℃でN−ブチルリチム(N−butyllithim)(8mL;2.50mol/l;20mmol)を添加した。生じる混合物を15分間攪拌しかつTHF中のドライアイスに添加した。該反応混合物を(5M HCl溶液で)pH=3に酸性化しかつEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/MeOH 8:2)により精製して2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.2g)を提供した。THF(20mL)中のこの2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)−安息香酸(1.7g;6.56mmol)の溶液にボラン−THF錯体(1M、13.13mL;13.3mmol)を一滴ずつ添加し、そしてその後60℃で一夜攪拌した。該反応混合物に0℃で1M HCl(30mL)を添加し、そして生じる混合物をRTで10分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAcと5%水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:3次いでEt2O:ヘキサン 1:1)により精製して、[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.3g;80%)を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
り製造した。すなわち、THF(14mL)中のエチル1−ブロモ−3,5−ジクロロベンゼン(2.5g、11.07mmol)の窒素パージされた溶液にTHF中0.5M塩化リチウム(44.27mL;22.13mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.32g、0.44mmol)を添加した。その後該混合物を−78℃に冷却し、そしてTHF中のメチル亜鉛ブロミドの溶液(30.36mL;0.5mol/l;15.18mmol)を一滴ずつ添加した。該反応混合物をRTに達せさせそしてその後一夜(60℃で)加熱した。生じる反応混合物を−10℃に冷却しかつ300mLのEt2Oで希釈した。その後1M HCl溶液(150mL)を慎重に添加した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン次いでジクロロメタン/ヘキサン 1:9)により精製して1,3−ジクロロ−5−メチルベンゼン(1.0g;56%)を提供し、これをTHF中でN−ブチルリチウムと反応させ、次いで(1,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンについて記述されるとおり)ドライアイス中に添加した。これの生成物2,6−ジクロロ−4−メチル安息香酸を(2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイック(benzoic)について記述されるとおり)ボラン−THF錯体で還元して、2段階にわたり71%で(2,6−ジクロロ−4−メチルフェニル)メタノールを提供し、これをそれ自体使用した。
tert−ブチル3−{6−[(2−クロロ−5−フェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。3mLの1,2−ジメトキシエタンおよび重炭酸ナトリウム(1.5mL)中のtert−ブチル3−{6−[(5−ブロモ−2−クロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンズフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(100mg;0.56mmol)の脱気された溶液にその後、フェニルボロン酸(80mg;0.67mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg;0.06mmol)を添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物をEtOAcと5%水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:3次いで1:1)により精製して生成物(180mg;60%)を提供した。
ニル}メトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。9mLのトルエンおよび3mlのH2O中のtert−ブチル3−{6−[(5−ブロモ−2−クロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(0.3g;0.56mmol)の脱気された混合物にその後、トリフルオロ(2−フェニルシクロプロピル)ボロン酸カリウム(0.9g;0.63mmol)、炭酸セシウム(0.55g;1.68mmol)および1’,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(20mg;0.03mmol)を添加した。生じる混合物を一夜加熱した(90℃)。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5%水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:1)により精製して生成物(0.23g;71%)を提供した。必要とされるトリフルオロ(2−フェニルシクロプロピル)ボロン酸カリウムは、シモンズ−スミス条件(J.Org.Chem、2004、69、327およびJ.Am.Chem.Soc、2009、131、6516)を使用してトランス−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スチレンから製造して、4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3,2−ジオキサボロランを提供し、これをブチルトリフルオロボロン酸カリウムの合成について記述される類似の条件を使用してトリフルオロ(2−フェニルシクロプロピル)ボロン酸カリウムに転化した(J.Org.Chem、2004、69、357もまた参照されたい)
tert−ブチル3−(6−{[(2E)−3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。必要とされる(2E)−3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オール(J.O.C.、2006、71、1969−76)は後に続くとおり製造した。すなわち、−78℃に冷却された、ジクロロメタン(60mL)中のエチル(2E)−3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エノエート(3.32g;16.88mmol)の窒素パージされた溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(49mL;49mmol)を30分で一滴ずつ添加した。該反応混合物を(1時間で)0℃に達せさせた。MeOH(15mL)を、気体発生の定常状態を維持して一滴ずつ添加した。生じる反応混合物をRTで別の30分間攪拌し、その後次いで酒石酸カリウムナトリウムの飽和水性溶液を添加した。有機層を分離しかつ水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:1)により精製して生成物(2.5g;87.8%)を提供し、これをそれ自体使用した。
tert−ブチル3−[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンズフラン−3−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。必要とされる2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−オールは後に続くとおり製造した。すなわち、EtOH(50mL)中の3−クマラノン(2.82g、21mmol)の溶液に0℃でNaBH4(2.39g;63mmol)を小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0℃に冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5%水性NaHCO3溶液およびEtOAcを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。生成物すなわち2,3−ジヒドロ−1−ベンズフラン
−3−オール(2.59g、90%)をそれ自体使用した。
tert−ブチル3−(6−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンズフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。tert−ブチル3−{6−[(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[(3−4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[(2E)−3−(2−フルオロフェニル)プロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。必要とされる(2E)−3−(2−フルオロフェニル)プロプ−2−エン−1−オールは(2E)−3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−オールの製造について記述されるとおり(66%で)製造した。
中n−ブチルボロン酸、水(10mL)およびフッ化水素カリウム(4.6g;58.9mmol)の混合物をRTで4時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエンで処理しかつ真空中で濃縮した。後者の段階を3回反復して全部の水を除去した。得られた固形物を熱アセトン(20mL)で処理しそしてアセトンをデカンテーションした。これを別の20mLのアセトンを用い反復した。合わせたアセトン層を真空中で濃縮しそして残渣をEt2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥してブチルトリフルオロボロン酸カリウム(1.4g、87%)を提供し、これをそれ自体使用した。
した。
tert−ブチル3−{6−[(4−フェニルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(4−ブロモ−3−メチルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。必要とされる(4−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−イル)メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF(20mL)中の4−ブロモ−3−メチルチオフェンカルボン酸(2g;0.95mmol)の溶液にボラン−THF錯体(1M、18.19mL;18.19mmol)を0℃で一滴ずつ添加した。その後該反応混合物を60℃で1時間攪拌した。この反応混合物に0℃で1M HCl(30mL)を添加し、そして生じる混合物をRTで10分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAcと5%水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物(2.2g;100%)を提供し、これをそれ自体使用した。
,6−テトラメチルピペリジン(2.36mL;14mmol)に−78℃でn−ブチルリチウム(5.61mL;2.50mol/l;14mmol)を添加した。該反応混合物を90分間攪拌し、温度を0℃に達せさせた。その後、THF(10mL)に溶解した3,5−ジクロロヨードベンゼン(6.82g;25mmol)の溶液を−78℃で添加した。生じる混合物を2.5時間攪拌した。その後N,N−ジメチルホルムアミドの溶液(2.9mL;37.5mmol)を一滴ずつ添加し、そして生じる反応混合物を30分間攪拌した。該反応を−50℃での飽和水性NaH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:ヘキサン 1:1)により精製して生成物すなわち2,6−ジクロロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(5.11g;64)を提供した。その後このアルデヒドの2.7g;8.52mmolをMeOH(100mL)に再溶解しかつNaBH4(0.45g;12.79mmol)を0℃で小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を0℃に冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5%水性NaHCO3溶液およびEt2Oを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:アセトン 95:5)により精製して、生成物すなわち(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)メタノール(2.2g;81%)を提供した。9mLのトルエンおよび3mlのH2O中の(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)メタノール(303mg;1mmol)の脱気された混合物にその後、ブチルトリフルオロボロン酸カリウム(117mg;1.2mmol)、炭酸セシウム(977mg;3mmol)および1’,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.037g;0.05mmol)を添加した。生じる混合物を72時間加熱した(90℃)。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつH2Oで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:アセトン 95:5)により精製して(2,6−ジクロロ−4−シクロプロピルフェニル)メタノール(130mg;59%)を提供した。
tert−ブチル3−{6−[(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2,6−ジエチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。必要とされる(2,6−ジエチルフェニル)メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、THF(35mL)に溶解した、第US2007/197621号明細書(第WO2007/85556号および米国特許第US6380387号明細書もまた参照されたい)に従って製造された(E)−ブチル[(2,6−ジフルオロフェニル)メチリデン]アミン(1.97g;9.99mmol)の冷却された溶液(0℃)に臭化エチルマグネシウム(3M、7.32mL;21.97mmol)を一滴ずつ添加した。その後該反応混合物をRTで2時間攪拌した。この反応混合物に3mLのH2Oを添加し、そして生じる混合物をEtOAcと5%水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:7)により精製して(E)−ブチル[(2,6−ジエチルフェニル)−メチリデン]アミン(1.18g;54%)を提供した。この生成物(1.70g;7.82mmol)を20mLのH2Oおよび硫酸(5mL;93.90mmol)に溶解しかつ還流に2時間加熱した。RTに冷却した後、生じる混合物をEtOAcと5%水性NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:7次いでEt2O:ヘキサン 1:7)により精製して(2,6−ジエチルベンズアルデヒド(1.27g;95%)を生じた。
tert−ブチル3−(6−{[2−エチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。必要とされる(2−エチル−6−(トリフルオロフェニル)−メタノールは、(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから出発して)化合物273について記述されるとおり得た。
1:3)により精製して2−クロロ−6−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(0.68g)を提供した。
ppm 12.9(bs、1H)、10.5(bs、1H)、7.54−7.58(m、2H)、7.44−7.50(m、1H)、7.04−6.95(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.18(s、2H)、4.48(bs、2H)、3.42−3.56(m、2H)、3.24−3.41(m、2H)、2.96−3.18(m、2H)、2.86(t、J=8.0Hz、2H)、2.10−2.30(m、2H)、1.80−1.91(m、2H)。Rt 1.57min(系B)、[M+H]+ 436.0
化合物30。3−{6−[(4−フェニルペンチル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.46min(系B)、[M+H]+ 424.1
化合物31。3−{6−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.20(bs、1H)11.30(bs、1H)7.37−7.51(m、4H)、6.94−7.08(m、1H)、6.50−6.58(m、2H)、5.09(s、2H)、4.46(s、2H)、3.24−3.49(m、4H)、2.97−3.13(m、2H)、2.87(t、J=7.8Hz、2H)、2.13−2.26(m、2H)、1.79−1.89(m、2H)。
化合物32。3−[6−(シクロヘキシルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 374.2
化合物33。3−[6−(オキサン−2イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.13min(系B)、[M+H]+ 376.2
化合物34。3−{6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 436.1
化合物35。3−(6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO/TFA−d6)δ ppm 10.0(bs、1H)、7.69−7.78(m、2H)、7.56−7.66(m、2H)、7.00(d、J=8.4Hz、1H)、6.49−6.58(m、2H)、5.15(s、2H)、4.50(bs、2H)、3.45−3.60(m、2H)、3.29−3.41(m、2H)、2.95−3.18(m、2H)、2.86(t、J=7.4Hz、2H)、2.18−2.33(m、2H)、1.85−1.94(m、2H)。Rt 1.38min(系B)、[M+H]+ 436.1
化合物36。3−(6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。Rt 1.37min(系B)、[M+H]+ 436.1
化合物37。3−{6−[(2,3−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 436.0
化合物38。3−{6−[(2−クロロ−6−フルオルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO/TFA−d6)δ ppm 9.80(bs、1H)、7.40−7.48(m、1H)、7.34(d、J=8.9Hz、1H)、7.20(t、J=.8.9Hz、1H)、7.01(d、J=8.Hz、1H)、6.52−6.58(m、2H)、5.15(s、2H)、4.51(bs、1H)、3.35−3.63(m、4H)、3.06−3.20(m、2H)、2.84(t、J=7.5H
z、2H)、2.18−2.28(m、2H)、1.85−1.93(m、2H)。Rt
1.31min(系B)、[M+H]+ 420.1
化合物39。3−[6−(ベンジルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.57min(系B)、[M+H]+ 368.1
化合物40。3−{6−[(2,4−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 436.1
化合物41。3−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.37min(系B)、[M+H]+ 470.1
化合物42。3−[6−(シクロヘキス−3−エン−1イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.38min(系B)、[M+H]+ 372.2
化合物43。3−{6−[(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。Rt 1.23min(系B)、[M+H]+ 437.0
化合物44。3−{6−[(2,4−ジクロロピリジン−3−イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。Rt 1.19min(系B)、[M+H]+ 437.0
化合物45。3−{6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.64(bs、1H)、10.09(bs、1H)、7.78(s、2H)、7.02(bs、1H)、6.54−6.59(m、2H)、5.13(s、2H)、4.46(s、2H)、3.21−3.50(m、4H)、2.92−3.11(m、2H)、2.80(t、J=8Hz、2H)、2.04−2.15(m、2H)、1.81−1.89(m、2H)。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 471.9
化合物46。3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.82(bs、1H)、10.18(bs、1H)、7.98(s、2H)、7.00(bs、1H)、6.55−6.60(m、2H)、5.12(s、2H)、4.47(bs、2H)、3.26−3.51(m、4H)、3.10−3.19(m、2H)、2.83(t、J=8Hz、2H)、2.08−2.19(m、2H)、1.82−1.90(m、2H)。Rt
1.47min(系B)、[M+H]+ 561.8。
化合物47。3−{6−[(2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。Rt 1.28min(系B)、[M+H]+ 404.0。
化合物48。3−{6−[2−(2,6−ジクロルフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(bs、H)、10.70(b、1H)、7.49(d、J=8.1Hz、2H)、7.28−7.39(m、1H)、6.88−7.08(m、1H)、6.41−6.51(m、2H)、4.41−4.49(m、2H)、4.08−4.18(m、2H)、3.25−3.48(m、6H)、3.06(bs、2H)、2.82−2.92(m、2H)、2.1−2.3(m、2H)1.78−1.83(m、2H)。Rt 1.41min(系B)、[M+H]+ 450.0
化合物49。3−{6−[2−(2−フルオロルフェニル(fluororphenyl
))エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.32min(系B)、[M+H]+ 400.0
化合物50。3−{6−[(2−クロロ−5−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 416.1
化合物51。3−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.70(bs.、1H)10.55(bs、1H)、7.43(d、J=2.2Hz、1H)、7.40(d、J=8.2Hz、1H)、7.24(dd、J=8.2および2.2Hz、1H)、6.94−7.03(m、1H)、6.51−6.61(m、2H)、5.06(s、2H)、4.47(bs.、2H)、3.22−3.55(m、4H)、2.95−3.15(m、2H)、2.86(t、J=7.6Hz、2H)、2.61(q、J=7.6Hz、2H)、2.10−2.30(m、2H)、1.79−1.91(m、2H)、1.16(t、J=7.6Hz、3H)。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 430.1。
化合物52。3−{6−[(2−クロロ−5−プロイルフェニル(proylphenyl))メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.52min(系B)、[M+H]+ 444.1
化合物53。3−{6−[3−(2−フルオロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(bs、1H)、10.70(bs、1H)、7.27−7.32(m、1H)、7.20−7.27(m、1H)、7.09−7.15(m、2H)、6.88−6.98(m、1H)、6.44(d、J=7.6Hz、1H)、6.38(d、J=2.2Hz、1H)、4.45(bs.、2H)、3.91(t、J=6.2Hz、2H)、3.19−3.52(m、H)、3.01(m、2H)、2.85(t、J=7.7Hz、2H)、2.74(t、J=7.6Hz、2H)、2.14−2.28(m、2H)、1.91−1.99(m、2H)、1.73−1.88(m、2H)。
化合物54。3−{6−[3−(2−クロロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.44min(系B)、[M+H]+ 430.1
化合物55。3−[6−(3−フェニルプロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 396.2
化合物56。3−{6−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンズフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.47min(系B)、[M+H]+ 450.0
化合物57。3−{6−[2−(2−クロロフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.39min(系B)、[M+H]+ 416.0
化合物58。3−(6−{[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ-[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩。Rt 1.49min(系B)、[M+H]+ 504.0
化合物59。3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.64(bs、1H)、9.90(bs、1H)、7.42(s、2H)、7.01(bs、1H)、6.5
6−6.61(m、2H)、5.14(s、2H)、4.49(br s、2H)、3.31−3.53(m、4H)、3.01−3.11(m、2H)、2.81−2.87(m、2H)、2.35(s、3H)、2.09−2.19(m、2H)、1.84−1.92(m、2H)。Rt 1.43min(系B)、[M+H]+ 450.0
化合物60。3−{6−[(5−ブロモ−2−クロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.52min(系B)、[M+H]+ 480.0
化合物61。3−{6−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 416.1
化合物62。3−(6−{3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロポキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.48min(系B)、[M+H]+ 464.1
化合物63。3−{6−[3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 432.1
化合物64。3−{6−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 432.1
化合物65。3−{6−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.70(bs.、1H)、10.70(bs.、1H)、7.46(d、J=8.3Hz、2H)、7.27(dd、J=8.3および7.6Hz、1H)、6.95(d、J=8.0Hz、1H)、6.46(dd、J=8.0および2.0Hz、1H)、6.40(d、J=2.0Hz、1H)、4.47(bs.、2H)、3.99(t、J=6.1Hz、2H)、3.46(m、2H)、3.29(m、2H)、2.98−3.10(m、4H)、2.87(t、J=7.7Hz、2H)、2.15−2.30(m、2H)、1.90−1.99(m、2H)、1.78−1.88(m、2 H)。Rt 1.49min(系B)、[M+H]+ 464.0。
化合物66。3−{6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.46min(系B)、[M+H]+ 430.1
化合物67。3−{6−[(2−クロロ−5−フェニルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.90min(系B)、[M+H]+ 478.0
化合物68。3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(bs.、1H)、10.30(bs.、1H)、7.50(d、J=8.1Hz、1H)、7.45(d、J=8.1Hz、1H)6.95−7.07(m、1H)、6.58−6.62(m、2H)、5.19(s、2H)、4.48(bs、2H)、3.20−3.52(m、4H)、2.95−3.20(m、2H)、2.85(t、J=7.7Hz、2H)2.75(q、J=7.6Hz、2H)、2.10−2.28(m、2H)、1.80−1.90(m、2H)、1.18(t、J=7.6Hz、3H)。
化合物69。3−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.55(bs、1H
)、10.27(bs、1H)、7.37(s、2H)、6.95(bs、1H)、6.51−6.58(m、2H)、5.09(s、2H)、4.44(bs、2H)、3.22−3.50(m、4H)、2.94−3.18(m、2H)、2.81(t、J=8および2Hz、2H)、2.57(t、J=8Hz、2H)、2.07−2.19(m、2H)、1.78−1.86(m、2H)、1.48−1.56(m、2H)、1.21−1.30(m、2H)、0.84−0.89(t、J=8Hz、3H)。Rt 1.92min(系B)、[M+H]+ 492.0
化合物70。3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−シクロルプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.55(bs、1H)、10.09(bs、1H)、7.27(s、2H)、7.00(br s、1H)、6.55−6.60(m、2H)、5.11(s、2H)、4.49(bs、2H)、3.26−3.52(m、4H)、2.97−3.12(m、2H)、2.84(t、J=8Hz、2H)、2.08−2.22(m、2H)、1.97−2.02(m、1H)、1.83−1.91(m、2H)、0.99−1.06(m、2H)、0.78−0.82(m、2H)。Rt 1.65min(系B)、[M+H]+ 476.0。
化合物71。3−{6−[(2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.68min(系B)、[M+H]+ 442.1
化合物72。3−[6−({2−クロロ−5−[2−フェニルシクロプロピル]フェニル}メトキシ)−2H−スピロ-[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.72min(系B)、[M+H]+ 518.0
化合物73。3−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ □ppm 12.80(bs、1H)、10.30(bs、1H)、7.35−7.37(m、2H)、7.26−7.30(m、1H)、6.95−7.40(m、1H)、6.56−6.63(m、2H)、5.10(s、2H)、4.49(bs、2H)3.24−3.54(m、4H)、2.96−3.14(m、2H)、2.87(t、J=8.2Hz、2H)、2.71(q、J=7.6Hz、2H)、2.18−2.33(m、2H)、1.80−1.90(m、2H)、1.17(t、J=7.6Hz、3H)。Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 430.0
化合物74。3−(6−{[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(bs、1H)、10.90(bs、1H)、7.33−7.41(m、3H)、6.94−7.04(m、1H)、6.56−6.63(m、2H)、5.15(s、2H)、4.49(bs、2H)、3.24−3.54(m、4H)、3.14−3.22(m、1H)、2.95−3.14(m、2H)、2.88(t、J=8.0Hz、2H)、2.14−2.33(m、2H)、1.80−1.90(m、2H)、1.19(d、J=6.7Hz、6H)。Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 430.0。
化合物75。3−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピル)フェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs、1H)、10.10(bs、1H)、7.29−7.37(m、2H)、6.94−7.09(m、2H)、6.56−6.62(m、2H)、5.26(s、2H)、4.49(bs、2H)、3.42−3.56(m、2H)、3.24−3.41(m、2H)、
2.96−3.18(m、2H)、2.84(t、J=7.7Hz、2H)、2.00−2.23(m、3H)、1.80−1.91(m、2H)、0.88−0.96(m、2H)、0.73−0.65(m、2H)。Rt 1.43min(系B)、[M+H]+
442.0
化合物76。3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.35min(系B)、[M+H]+ 465.9
化合物77。3−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs、1H)10.50(bs、1H)7.58−7.65(m、2H)、7.46−7.51(m、1H)、6.95−7.03(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.10(s、2H)、4.49(bs、2H)、3.42−3.56(m、2H)、3.24−3.41(m、2H)、2.96−3.18(m、2H)、2.84(t、J=7.7Hz、2H)、2.13−2.28(m、2H)、1.83−1.91(m、2H)。Rt 1.41min(系B)、[M+H]+ 486.0
化合物78。3−(6−{[2−クロロ−6−(2−メチルプロピル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸 塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.9(bs、1H)、10.1(bs、1H)、7.31−7.42(m、2H)、7.20−7.24(m、1H)、6.96−7.03(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.08(s、2H)、4.49(bs、2H)、3.45−3.56(m、2H)、3.24−3.41(m、2H)、2.96−3.18(m、2H)、2.84(t、J=7.7Hz、2H)、2.58(d、J=7.4Hz、2H)、2.00−2.23(m、3H)、1.80−1.91(m、2H)、0.85(d、J=6.8Hz、6H)。
l3−d)δ ppm 7.25(s、1H)、7.19(s、1H)、7.06(d、J=8.2Hz、1H)、6.53(dd、J=8.2および2.1Hz、1H)、6.47(d、J=2.1Hz、1H)、5.70(d、J=5.1Hz、1H)、4.40(s、2H)、3.14−3.28(m、3H)、2.84−2.98(m、3H)、2.60(t、J=5.9Hz、2H)、2.27−2.46(m、4H)、2.09(t、J=11.4Hz、2H)、1.89(bd、J=13.8Hz、2H)。Rt 1.47min(系B)、[M+H]+ 462.0
化合物80。3−{6−[(5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。
Rt 1.39min(系B)、[M+H]+ 430.1
化合物81。3−{6−[(1R)−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。
Rt 1.34min(系B)、[M+H]+ 394.1
化合物82。3−{6−[(1S)−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.42(d、J=7.3Hz、1H)、7.21−7.34(m、3H)、7.05(d、J=8.2Hz、1H)、6.57(dd、J=8.2および2.0Hz、1H)、6.51(d、J=2.0Hz、1H)、5.71(dd、J=6.5および4.4Hz、1H)、4.40(s、2H)、3.08−3.19(m、3H)、2.87−2.97(m、1H)、2.84(t、J=6.1Hz、2H)、2.50−2.62(m、3H)、2.30−2.46(m、2H)、2.15−2.25(m、1H)、2.00−2.11(m、2H)、1.84−1.93(m、2H)。Rt 1.34min(系B)、[M+H]+ 394.1
化合物83。3−(6−{[(2E)−3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。
Rt 1.48min(系B)、[M+H]+ 428.0
化合物84。3−{6−[(3−フェニル)プロプ−2−イン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。
Rt 1.37min(系B)、[M+H]+ 392.1
化合物85。3−[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンズフラン−3−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。
Rt 1.95min(系B)、[M+H]+ 396.1
化合物86。3−(6−{[(2E)−3−(2,6−ジクロロフェニル)プロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm
7.48−7.52(m、2H)、7.32(t、J=8.1Hz、1H)、7.10(d、J=8.1Hz、1H)、6.72−6.60(m、1H)、6.53−6.46(m、2H)、6.31−6.39(m、1H)、4.75(dd、J=5.1および2.0Hz、2H)、4.37(s、2H)、2.87−2.95(m、2H)、2.64−2.71(m、2H)2.40−2.46(m、2H)、2.12−2.22(m、2H)、1.78−1.88(m、2H)、1.59−1.67(m、2H)。Rt 1.51min(系B)、[M+H]+ 462.1
化合物87。3−(6−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパ
ン酸。
Rt 1.37min(系B)、[M+H]+ 394.1
化合物88。3−{6−[(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。
Rt 1.37min(系B)、[M+H]+ 428.0
化合物89。3−(6−{[(3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。
Rt 1.43min(系B)、[M+H]+ 426.0
化合物90。3−(6−{[(2E)−3−(2−フルオロロフェニル(fluororophenyl))プロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。
Rt 1.41min(系B)、[M+H]+ 412.1
化合物91。3−{6−[(4−ブロモチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。
Rt 1.57min(系B)、[M+H]+ 452.0
化合物92。3−{6−[(4−ブチルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。
Rt 1.67min(系B)、[M+H]+ 430.1
化合物93。3−(6−{[4−(2−フルオロフェニル)チオフェン−2イル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。
Rt 1.68min(系B)、[M+H]+ 468.0
化合物94。3−{6−[(4−フェニルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。
Rt 1.99min(系B)、[M+H]+ 450.0
化合物95。3−{6−[(4−ブロモ−3−メチルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)□ δ ppm 12.60(bs.、1H)、7.68(s、1H)、7.08−7.13(m、1H)、6.45−6.51(m、2H)、5.18(s、2H)、4.36(s、2H)、2.81−2.89(m、2H)、2.61(t、J=7.2Hz、2H)、2.39(t、J=7.2Hz、2H)、2.17(s、3H)、2.02−2.12(m、2H)、1.74−1.86(m、2H)、1.56−1.64(m、2H)。Rt 1.72min(系B)、[M+H]+ 467.9
化合物96。3−{6−[(4−シクロプロピルメチルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンズフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.06−7.10(m、2H)、6.91(d、J=1.2Hz、1H)、6.44−6.49(m、2H)、5.12(s、2H)、4.35(s、2H)、2.89−2.83(m、2H)、2.63(t、J=7.0Hz、2H)、2.40(t、J=7.0Hz、2H)、2.04−2.14(m、2H)、1.90(dt、J=8.4、5.0Hz、1H)、1.74−1.85(m、2H)、1.57−1.64(m、2H)、0.82−0.89(m、2H)、0.56−0.61(m、2H)。Rt 1.69min(系B)、[M+H]+ 414.1。
化合物97。3−{6−[(3−メチル−4−フェニルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。
Rt 1.69min(系B)、[M+H]+ 464.0
化合物98。3−{6−[(4−ブチル−3−メチルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。Rt 1.82min(系B)、[M+H]+ 444.1
化合物252。3−(6−{[2−フルオロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)□ δ ppm 7.37−7.46(m、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、1H)、7.03−7.14(m、2H)、6.47−6.54(m、2H)、5.05(s、2H)、4.37(s、2H)、3.12−3.22(d、1H)、2.82−2.91(m、2H)、2.63(t、J=7.1Hz、2H)、2.40(t、J=7.1Hz、2H)、2.10(t、J=11.1Hz、1H)、1.76−1.88(m、2H)、1.62(d、J=13.1Hz、2H)、1.20(d、J=6.8Hz、6H)。Rt 1.45 min(系B)、[M+H]+ 429.3
化合物253。3−{6−[(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)□ δ ppm 7.29−7.37(m、1H)、7.02−7.14(m、2H)、6.85(d、J=7.8Hz、1H)、6.50−6.56(m、2H)、5.16(s、2H)、4.37(s、2H)、2.86−2.92(m、2H)、2.64(t、J=7.2Hz、2H)、2.41(t、J=7.2Hz、2H)、2.00−2.18(m、3H)、1.77−1.88(m、2H)、1.62(d、J=12.6Hz、2H)、0.89−0.98(m、2H)、0.66−0.72(m、2H)。Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 426.2
化合物254。3−{6−[(2−エチル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)□ δ ppm 7.33−7.42(m、1H)、7.04−7.17(m、3H)、6.48−6.56(m、2H)、5.02(s、2H)、4.37(s、2H)、2.87−2.97(m、2H)、2.62−2.74(m、5H)、2.45(t、J=7.2Hz、2H)、2.11−2.23(m、2H)、1.80−1.92(m、2H)、1.64(d、J=12.4Hz、2H)、1.16(t、J=7.5Hz、3H)。Rt 1.41min(系B)、[M+H]+
414.3
化合物255。3−(6−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)□ δ ppm 7.63−7.75(m、3H)、7.12(d、J=8.0Hz、1H)、6.47−6.53(m、2H)、5.09(s、2H)、4.37(s、2H)、2.86(d、J=11.7Hz、2H)、2.62(t、J=7.2Hz、2H)、2.40(t、J=7.2Hz、2H)、2.04−2.13(m、2H)、1.77−1.86(m、2H)、1.62(d、J=13.1Hz、2H)。Rt 1.50min(系B)、[M+H]+ 454.2
化合物256。3−{6−[(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)□ δ ppm 7.43−7.49(m、2H)、7.07−7.12(m、1H)、6.47(s、2H)、5.01(s、2H)、4.34(s、2H)、2.73−2.79(m、2H)、2.40−2.47(m、2H)、1.85−1.98(m、4H)、1.74−1.84(m、2H)、1.51−1.58(m、2H)。Rt 1.36min(系B)、[M+H]+ 439.2
化合物257。3−{6−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−2H−スピ
ロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)□ δ 7.45(d、J=8.1Hz、2H)、7.28−7.34(m、1H)、7.02(d、J=8.1Hz、1H)、6.29(dd、J=8.1、2.1Hz、1H)、6.21(d、J=2.1Hz、1H)、5.93(q、J=6.6Hz、1H)、4.30(s、2H)、2.81(d、J=11.9Hz、2H)、2.57(t、J=7.2Hz、2H)、2.37(t、J=7.2Hz、2H)、2.02(t、J=11.2Hz、2H)、1.69−1.78(m、2H)、1.67(d、J=6.6Hz、3H)、1.55(d、J=11.9Hz、2H)。Rt 1.41min(系B)、[M+H]+ 450.1
化合物258。3−{6−[(2,6−ジエチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)□ δ 7.22−7.27(m、1H)、7.07−7.15(m、3H)、6.49−6.55(m、2H)、4.96(s、2H)、4.37(s、2H)、2.85(d、J=11.7 Hz、2H)、2.56−2.69(m、6H)、2.36(t、J=7.0Hz、2H)、2.01−2.10(m、2H)、1.77−1.86(m、2H)、1.62(d、J=12.9Hz、2H)、1.14(t、J=7.5Hz、6H)。Rt 1.47min(系B)、[M+H]+ 424.2
化合物259。3−(6−{[2−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)□ δ ppm 7.30−7.40(m、3H)、7.15−7.22(m、1H)、7.08(d、J=8.0Hz、1H)、6.47−6.54(m、2H)、5.04(s、2H)、4.39(s、2H)、3.10−3.19(m、1H)、3.02(d、J=11.9Hz、2H)、2.81(t、J=7.0Hz、2H)、2.54(t、J=7.0Hz、2H)、2.32−2.43(m、2H)、1.89−2.00(m、2H)、1.68(d、J=13.3Hz、2H)、1.16−1.22(m、6H)。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+
410.7
化合物260。3−(6−{[2−エチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)□ δ ppm 7.61−7.67(m、2H)、7.53−7.60(m、1H)、7.12(d、J=7.8Hz、1H)、6.48−6.55(m、2H)、5.04(s、2H)、4.35(s、2H)、2.79(d、J=11.2Hz、2H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、2.45−2.5(m、2H)、2.05(t、J=7.6Hz、2H)、1.87−1.97(m、2H)、1.77−1.86(m、2H)、1.58(d、J=12.1Hz、2H)、1.17−1.23(m、3H)。Rt 1.47min(系B)、[M+H]+ 464.2
化合物261。3−(6−{[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.43−7.56(m、2H)、7.27−7.32(m、1H)、7.06−7.13(m、1H)、6.49−6.57(m、2H)、5.06(s、2H)、4.40(s、2H)、3.04(d、J=11.7Hz、2H)、2.83(t、J=7.1Hz、2H)、2.56(t、J=7.1Hz、2H)、2.40(m、3H)、1.89−2.02(m、2H)、1.69(d、J=13.5Hz、2H)。
化合物262。3−{6−[(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.37−7.47(m、1H)、7.09(d、J=7.9Hz、1H)、6.93(d、J=8.4Hz、1H)、
6.85(t、J=8.8Hz、1H)、6.42−6.52(m、2H)、4.95(s、2H)、4.35(s、2H)、3.83(s、3H)、2.86(d、J=11.7Hz、2H)、2.61(t、J=7.1Hz、2H)、2.38(t、J=7.1Hz、2H)、2.08(t、J=11.2Hz、2H)1.81(dt、J=12.8、3.5Hz、2H)、1.61(d、J=12.8Hz、2H)。Rt 1.27min(系B)、[M+H]+ 416.7
−2−メチルプロパノエート(0.44g、1.27mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(415mg;1.58mmol)、次いで30分後にDIAD(0.31mL;1.58mmol)を添加した。その後、生じる混合物をRTで一夜攪拌しかつ真空中で濃縮した。
tert−ブチル3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル2−メチル−3−{6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[2−クロロ−6−(2−メチルプロピル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[2−クロロ−6−(2−トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2−エチル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパノエート。必要とされる[2−エチル−6−フルオロフェニル]−メタノールは化合物273について記述される連続に類似に得た。
tert−ブチル3−(6−{[2−フルオロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル2−メチル−3−(6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−メチルプロパノエート。
化合物100。3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs、1H)、9.80(bs、1H)、7.54−7.58(m、2H)7.46(dd、J=8.1および6.2Hz、1H)7.10(bs、1H)、6.58−6.62(m、2H)、5.17(s、2H)、4.48(bs、2H)、3.44−3.53(m、4H)2.95−3.20(m、3H)、2.10−2.29(m、2H)、1.80−1.91(m、2H)、1.24(d、J=7.8Hz、3H)。Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 450.0
化合物101。3−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン
酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs、1H)、10.0(bs、1H)、7.32−7.39(m、2H)、7.25−7.29(m、1H)、6.96−7.04(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.10(s、2H)、4.48(bs、2H)、3.30−3.54(m、4H)、2.95−3.17(m、3H)、2.71(q、J=7.4Hz、2H)、2.17−2.37(m、2H)、1.80−1.91(m、2H)、1.24(d、J=7.0Hz、3H)、1.16(t、J=7.4Hz、3H)。Rt 1.49min(系B)、[M+H]+ 444.0。
化合物102。2−メチル−3−{6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs、1H)、10.10(bs、1H)、7.80(s、2H)、6.96−7.06(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.14(s、2H)、4.48(bs、2H)、2.98−3.55(m、7H)、2.20−2.37(m、2H)、1.80−1.91(m、2H)、1.24(d、J=7Hz、3H)。Rt 1.55min(系B)、[M+H]+ 485.9
化合物103。3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。
Rt 1.50min(系B)、[M+H]+ 463.9
化合物104。3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs、1H)、10.10(bs、1H)、7.52(d、J=9.1Hz、1、1H)、7.25(d、J=9.1Hz、1H)、6.95−7.09(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.17(s、2H)、4.48(bs、2H)、3.90(s、3H)、3.35−3.54(m、3H)、2.94−3.19(m、4H)、2.14−2.32(m、2H)、1.80−1.90(m、2H)、1.24(t、J=7.0Hz、3H)。Rt 1.41min(系B)、[M+H]+ 480.0。化合物105。3−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs、1H)、9.80(bs、1H)、7.41(s、2H)、6.95−7.05(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.12(s、2H)、4.48(bs、2H)、3.35−3.54(m、3H)、2.98−3.19(m、4H)、2.62(t、J=7.7Hz、2H)、2.12−2.31(m、2H)、1.80−1.90(m、2H)、1.50−1.62(m、2H)、1.20−1.35(m、5H)、0.90(t、J=7.6Hz、3H)。Rt 1.76min(系B)、[M+H]+ 506.0
化合物106。3−(6−{[2−クロロ−6−(2−メチルプロピル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−メチルプロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm
12.90(bs、1H)、9.90(bs、1H)、7.31−7.39(m、2H)、7.25−7.20(m、1H)6.97−7.06(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.08(s、2H)、4.47(bs、2H)、3.24−3.58(m、3H)、2.88−3.18(m、4H)、2.58(d、J=7.6Hz、2H)、2.11−2.38(m、2H)、1.80−1.91(m、3H)、1.25(d、J=7.6Hz、3H)、0.85(d、J=7.6Hz、6H)。Rt 1.60min(系B)、[M+H]+ 472.1
化合物107。3−(6−{[2−クロロ−6−(2−トリフルオロメトキシ)フェニル
]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−メチルプロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.9(bs、1H)、9.8(bs、1H)、7.58−7.65(m、2H)、7.47−7.52(m、1H)、7.06−6.97(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.10(s、2H)、4.47(bs、2H)、3.28−3.54(m、4H)、2.95−3.18(m、3H)、2.11−2.25(m、2H)、1.80−1.91(m、2H)、1.22(d、J=7.6Hz、3H)。
化合物108。3−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。
Rt 1.54min(系B)、[M+H]+ 444.1。
化合物263。3−{6−[(2−エチル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。必要とされる[2−エチル−6−フルオロフェニル]−メタノールは化合物273について記述される連続に類似に得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.88(br.s.、1H)、10.29(br.s.、1H)、7.34−7.42(m、1H)、6.98−7.16(m、3H)、6.53−6.60(m、2H)、5.04(s、2H)、4.47(br.s.、2H)、3.29−3.54(m、4H)、2.95−3.22(m、3H)、2.70(q、J=7.5Hz、2H)、2.24−2.38(m、2H)、1.80−1.89(m、2H)、1.26(d、J=7.1Hz、3H)、1.17(t、J=7.5Hz、3H)。Rt 1.44min(系B)、[M+H]+ 428.8.
化合物264。3−{6−[(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.92(br.s.、1H)、10.07(br.s.、1H)、7.30−7.37(m、1H)、6.95−7.09(m、2H)、6.86(d、J=7.8Hz、1H)、6.55−6.62(m、2H)、5.17(s、2H)、4.47(br.s.、2H)、3.39−3.49(m、4H)、2.98−3.18(m、3H)、2.18−2.34(m、2H)、2.00−2.09(m、1H)、1.78−1.88(m、2H)、1.25(d、J=7.1Hz、3H)、0.90−0.98(m、2H)、0.64−0.73(m、2H)。Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 440.7。
化合物265。3−(6−{[2−フルオロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−メチルプロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.91(br.s.、1H)、10.03(br.s.、1H)、7.38−7.46(m、1H)、7.24(d、J=7.8Hz、1H)、6.97−7.10(m、2H)、6.53−6.60(m、2H)、5.06(s、2H)、4.47(br.s.、2H)、3.31−3.48(m、4H)、2.96−3.23(m、4H)、2.18−2.35(m、2H)、1.80−1.91(m、2H)、1.24(d、J=7.1Hz、3H)、1.20(d、J=6.8Hz、6H)。Rt 1.49min(系B)、[M+H]+ 442.7。
化合物266。2−メチル−3−(6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.91(br.s.、1H)、10.23(br.s.、1H)、7.80(d、J=7.8Hz、1H)、7.69−7.76(m、2H)、7.56−7.62(m、1H)、7.00(br.s.、1H)、6.54(d、J=8.1Hz、1H)、6.49(d、J=2.0Hz、1H)、5.19(s、2H)、4.47(br.s.、2H)、3.3
1−3.54(m、4H)、2.96−3.17(m、3H)、2.21−2.40(m、2H)、1.77−1.89(m、2H)、1.25(d、J=7.1Hz、3H)。Rt 1.43min(系B)、[M+H]+ 450.6.
ラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O)により精製して生成物(1.45g、88.7%)を提供した。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 6.94(d、J=7.9Hz、1H)、6.34(dd、7.9および2.2Hz、1H)、6.31(d、J=2.2Hz、1H)、5.05−5.28(m、1H)、4.36(s、2H)、3.17(s、2H)、2.92−3.01(m、2H)、2.22−2.32(m、2H)、1.97−2.07(m、2H)、1.62−1.74(m、2H)、1.48(s、9H)。Rt 0.95min(系B)、[M+H]+ 320.1。
tert−ブチル2−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}アセテート。
tert−ブチル2−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}アセテート。
tert−ブチル2−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}アセテート。tert−ブチル2−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}アセテート。
tert−ブチル2−(6−{[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセテート。
tert−ブチル2−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}アセテート。tert−ブチル2−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)アセテート。
tert−ブチル2−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}アセテート。
tert−ブチル2−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}アセテート。
化合物111。2−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 13.9(bs、1H)10.90(bs、1H)7.34−7.39(m、2H)、7.25−7.31(m、1H)、7.17−7.20(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.10(s、2H)、4.47(bs、2H)、4.17(bs、2H)、3.46−3.58(m、2H)、3.15−3.28(m、2H)、2.71(q、J=7.4Hz、2H)、2.13−2.28(m、2H)、1.83−1.91(m、2H)、1.16(t、J=7.4Hz、3H)。Rt 1.65min(系B)、[M+H]+ 416.0
化合物112。2−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)□ ppm 13.80(bs、1H)、10.40(bs、1H)、7.28−7.38(m、2H)、7.08−7.23(m、1H)7.04(dd、J=7.0および2.0Hz、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.27(s、2H)、4.47(bs、2H)4.13(bs、2H)、3.06−3.56(m、4H)、2.13−2.28(m、2H)、2.00−2.10(m、1H)、1.83−1.91(m、2H)、0.95−0.87(m、2H)
、0.73−0.65(m、2H)。Rt 1.67min(系B)、[M+H]+ 428.0。
化合物113。2−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸塩酸塩。
Rt 1.99min(系B)、[M+H]+ 478.0
化合物114。2−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸塩酸塩。
Rt 1.71min(系B)、[M+H]+ 416.1
化合物115。2−(6−{[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 14.0(bs、1H)、10.30(bs、1H)、7.31−7.42(m、3H)、7.18−7.05(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.15(s、2H)、4.45(bs、2H)、4.15(bs、2H)、3.45−3.56(m、2H)、3.12−3.27(m、3H)、2.15−2.27(m、2H)、1.80−1.91(m、2H)、1.20(d、J=7.2Hz、6H)。Rt 1.72min(系B)、[M+H]+ 430.1
化合物116。2−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 13.9(bs、1H)、10.40(bs、1H)、7.50(d、J=8.4Hz、1H)、7.45(d、J=8.4Hz、1H)、7.19−7.03(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.20(s、2H)、4.47(bs、2H)、4.17(bs、2H)、3.08−3.56(m、4H)、2.75(q、J=7.2Hz、2H)、2.13−2.28(m、2H)、1.83−1.91(m、2H)、1.18(t、J=7.2Hz、3H)。Rt 1.75min(系B)、[M+H]+ 450.1
化合物117。2−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ-[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸塩酸塩。Rt 1.64min(系B)、[M+H]+ 472.0。
化合物118。2−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 14.10(bs、1H)、10.10(bs、1H)、7.54−7.60(m、2H)、7.46(dd、J=8.1および6.2Hz、1H)7.08(bs、1H)、6.58−6.62(m、2H)、5.18(s、2H)、4.48(bs、2H)、4.18(bs、2H)、3.48−3.55(m、2H)、3.15−3.30(m、2H)、2.13−2.30(m、2H)、1.82−1.92(m、2H)。Rt 2.02min(系B)、[M+H]+ 422.0
化合物267。2−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 13.90(br.s.、1H)、10.20(br.s.、1H)、7.52(d、J=9.0Hz、1H)、7.26(d、J=9.0Hz、1H)、6.55−6.62(m、2H)、5.17(s、2H)、4.47(br.s.、1H)、4.17(br.s.、1H)、3.90(s、3H)、3.12−3.60(m、6H)、2.10−2.32(m、2H)、1.82−1.93(m、2H)。Rt 1.53min(系B)、[M+H]+ 452.1
1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 6.93(d、J=8.0Hz、1H)、6.33(dd、J=8.0、2.1Hz、1H)、6.30(d、J=2.1Hz、1H)、5.80(bs、1H)、4.35(s、2H)、2.89−2.94(m、2H)、2.35−2.41(m、2H)、2.26(t、J=7.4Hz、2H)、1.89−2.07(m、4H)、1.77−1.86(m、2H)、1.67−1.74(m、2H)、1.45(s、9H)。Rt 1.08min(系B)、[M+H]+ 348.1
tert−ブチル4−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタノエート。
tert−ブチル4−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタノエート。
tert−ブチル4−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタノエート。
tert−ブチル4−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタノエート。
tert−ブチル4−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタノエート。
tert−ブチル4−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタノエート。
tert−ブチル4−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)}ブタノエート。
tert−ブチル4−(6−{[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタノエート。
tert−ブチル4−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタノエート。
485.9。
化合物120。4−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸塩酸塩。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.20(bs、1H)、10.30(bs、1H)、7.34−7.38(m、2H)、7.25−7.31(m、1H)、7.00(d、J=8.1Hz、1H)、6.55−6.62(m、2H)、5.10(s、2H)、4.50(s、2H)、3.49(m、2H)、2.95−3.12(m、4H)、2.71(q、J=7.5Hz、2H)、2.37(t、J=7.2Hz、2H)、2.20−2.30(m、2H)、1.81−2.00(m、4H)、1.16(t、J=7.5Hz、3H)。Rt 1.38min(系B)、[M+H]+ 444.0。
化合物268。1’−(3−カルボキシプロピル)−6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イウム−1’−オレート(olate)。4−{6−[(2−クロロ−6−エチル−フェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸塩酸塩(210mg;0.38mmol)を、ジオキサンで洗浄しかつ2N NH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮しかつDCM(10mL)に溶解した。その後m−CPBA(95mg;0.38mmol)を添加し、そして生じる混合物をRTで一夜攪拌した。残渣(溶媒の蒸発後)をカラムクロマトグラフィー(Insertsil ODS−3(25×5)、H2O:CH3CN 4:6ないし純粋なCH3CN)により精製して生成物(40mg;22%)を提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.56−7.65(m、1H)7.48(m、1H)7.28(d、J=5.1Hz、1H)7.16(d、J=8.2Hz、1H)6.51−6.63(m、2H)5.10(s、2H)4.48(s、2H)3.63(s、2H)3.35−3.56(m、4H)2.71(q、J=7.5Hz、2H)2.36−2.56(m、4H)1.97−2.09(m、2H)1.71(d、J=13.8Hz、2H)1.16(t、J=7.5Hz、3H)。Rt 1.41min(系B)、[M+H]+ 460.6。
化合物121。4−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.30(bs、1H)、10.30(bs、1H)7.29−7.37(m、2H)、7.04(dd、J=7.0、2.0Hz、1H)、7.00(m、1H)、6.56−6.64(m、2H)、5.27(s、2H)4.49(bs、2H)、3.48(m、2H)、3.04(m、4H)、2.37(t、J=7.1Hz、2H)、2.20−2.30(m、2H)、2.06(dt、J=8.4、5.3Hz、1H)、1.90−2.00(m、2H)、1.80−1.90(m、2H)、0.89−0.96(m、2H)、0.66−0.73(m、2H)。Rt 1.43min(系B)、[M+H]+ 456.0。
化合物122。4−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸塩酸塩。Rt 1.57min(系B)、[M+H]+ 478.0。
化合物123。4−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸塩酸塩。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.30(bs、1H)、10.40(bs、1H)、7.38−7.44(m、2H)、7.24(dd、J=8.2、2.2Hz、1H)、6.96−7.02(m、1H)、6.51−6.60(m、2H)、5.06(s、2H)、4.48(bs、2H)、3.42−3.52(m、2H)、2.95−3.12(m、4H)、2.61(q、J=7.6Hz、2H)、2.36(t、J=7.2Hz、2H)、2.22−2.30(m、2H)、1.79−2.00(m、4H)、1.17(t、J=7.6Hz、3H)。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 444.0。
化合物124。4−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸塩酸塩。Rt 1.34min(系B)、[M+H]+ 480.0
化合物125。4−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸塩酸塩。Rt 1.62min(系B)、[M+H]+ 506.0
化合物126。4−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ-[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.30(bs、1H)、10.45(bs、1H)、7.57−7.66(m、2H)、7.48(dt、J=7.6、1.6Hz、1H)、7.00(d、J=8.0Hz、1H)、6.53−6.62(m、2H)、5.10(s、2H)、4.50(s、2H)、3.43−3.52(m、2H)、2.96−3.11(m、4H)、2.37(t、J=7.1Hz、2H)、2.21−2.32(m、2H)、1.95(quin、J=7.6Hz、2H)、1.81−1.89(m、2H)。Rt 1.41min(系B)、[M+H]+ 500.0。
化合物127。4−(6−{[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.30(bs、1H)、10.60(bs、1H)、7.33−7.41(m、3H)、6.99(d、J=7.4Hz、1H)、6.55−6.63(m、2H)、5.15(s、2H)、4.49(bs、2H)、3.44−3.52(m、2H)、3.14−3.22(m、1H)、2.95−3.11(m、4H)、2.23−2.40(m、4H)、1.96(quin、J=7.6Hz、2H)、1.81−1.88(m、2H)、1.20(d、J=6.8Hz、6H)。
化合物128。4−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.10(bs、1H)、10.50(bs、1H)、7.54−7.58(m、2H)、7.45−7.51(m、1H)、6.97−7.12(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.21(s、2H)、4.48(bs、2H)、3.38−3.54(m、2H)、2.94−3.35(m、4H)、2.38(t、J=7.5Hz、2H)、2.20−2.37(m、2H)、1.94−2.03(m、2H)、1.82−1.93(m、2H)。Rt 1.37min(系B)、[M+H]+ 450.0。
4)、濾過し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O/ヘキサン 1:1)により精製して1’−ベンジル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−6−オール(1.03g;93.1%)、Rt 1.00min(系B)、[M+H]+ 296.1を提供した。5mLのTHF中のNaH(油中60%)(179mg;4.47mmol)の懸濁液に、5mLのTHFに溶解した1’−ベンジル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−6−オール(660mg;2.23mmol)を0℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を15℃で(15min)攪拌しかつ再度冷却した。その後、クロロメチルメチルエーテル(0.24mL;3.35mmol)を添加し、5mLのTHFに溶解し、そして生じる混合物を一夜攪拌した。この反応混合物にH2OおよびEt2Oを添加した。層を分離しかつ水層をEt2Oでもう一度抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O/ヘキサン 1:1)により精製して、1’−ベンジル−6−(メトキシメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン(0.54g;71.2%)、Rt 1.16min(系B)、[M+H]+ 340.1を提供した。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.23−7.36(m、5H)、7.02(d、J=8.2Hz、1H)、6.51−6.57(m、2H)、5.12(s、2H)、4.36(s、2H)、3.53(s、2H)、3.46(s、3H)、2.85−2.91(m、2H)、1.91−2.07(m、H)、1.67−1.73(m、2H)。
(m、2H)、2.10(s、3H)、1.90−2.08(m、4H)、1.67−1.73(m、2H)。Rt 1.25min(系B)、[M+H]+ 354.1。この化合物をEtOH中のHClの1M溶液に溶解しかつ50℃で90分間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理した。沈殿物を濾過により収集しかつ一夜乾燥して1’−ベンジル−7−メチル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−6−オール塩酸塩(220mg;97%)Rt 1.07min(系B)、[M+H]+ 310.1を提供した。
ppm 6.81(d、J=8.0Hz、1H)、6.32(d、J=8.0Hz、1H)、4.41(s、2H)、3.11(dt、J=12.7、3.6Hz、2H)、2.64−2.73(m、2H)、2.11(s、3H)、1.78−1.87(m、2H)、1.66−1.73(m、2H)を生じた。Rt 0.88min(系B)、[M+H]+ 220.1
化合物29について記述される類似の様式で、化合物129。3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−7−メチル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩に転化した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.60(bs.、1H)、10.70(bs.、1H)、7.54−7.60(m、2H)、7.44−7.50(m、1H)、6.90(bs.、1H)、6.75(d、J=8.2Hz、1H)、5.19(s、2H)4.46(bs.、2H)、3.40−3.52(m、2H)、3.24−3.39(m、2H)、2.98−3.14(m、2H)、2.87(t、J=7.5Hz、2H)、2.14−2.28(m、2H)、1.91(s、3H)、1.88(br.s.、2H)。Rt 1.41min(系B)、[M+H]+ 450.0
混合物を100℃に加熱した。TLCは15分以内に完全な転化を示した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈しかつ5%水性NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をH2Oで数回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 2:1ないし純粋なEt2O)により精製して4−[3−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−フルオロフェノキシメチル]ピリジン(4.81g;83%)、1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 8.62−8.66(m、2H)、7.32−7.48(m、7H)、7.21(dd、J=9.0、2.4Hz、1H)、6.69(dd、J=9.0、8.0Hz、1H)、5.17(s、2H)、5.13(s、2H)を提供し、これをアセトン(72mL)に溶解した。この反応混合物に臭化ベンジル(1.85mL;15.45mmol)を添加しかつ40℃で一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮して臭化1−ベンジル−4−[3−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−フルオロフェノキシメチル]ピリジン−1−イウム(7.55g;99%)を生じ、これをMeOH(100mL)に溶解した。この冷却された(−10℃)反応混合物にホウ水素化ナトリウム(1.16g;30.71mmol)を添加した。該添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ4時間攪拌した。その後該混合物を0℃に冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5%水性NaHCO3溶液およびEt2Oを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:1)により精製して生成物すなわち1−ベンジル−4−[3−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−フルオロフェノキシメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(3.73g;63%)を提供した。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.23−7.44(m、10H)、7.16(dd、J=9.0、2.3Hz、H)、6.63(dd、J=9.0、7.9Hz、1H)、5.78−5.82(m、1H)、5.11(s、2H)、4.51(s、2H)、3.60(s、2H)、3.00−3.04(m、2H)、2.64(t、J=5.7Hz、2H)、2.36−2.42(m、2H)。Rt 1.48min(系B)、[M+H]+ 483.9。
(dt、J=12.6、3.5Hz、2H)、2.44−2.55(m、2H)、1.59−1.70(m、2H)、1.48−1.57(m、2H)を生じた。Rt 0.40min(系B)、[M+H]+ 224.1
化合物131。3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−メチルフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ-[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ □ppm 12.50(bs、1H)、10.90(bs、1H)、7.42(s、2H)、6.85−6.93(m、2H)、5.21(s、2H)、4.59(s、2H)、3.41−3.52(m、2H)、3.37−3.26(m、2H)、3.00−3.15(m、2H)、2.86(t、J=7.6Hz、2H)、2.34(s、3H)、2.16−2.29(m、2H)、1.88−1.96(m、2H)。Rt 1.44min(系B)、[M+H]+ 468.1
化合物132。3−{7−フルオロ−6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs.、1H)、10.40(bs.、1H)、7.81(s、2H)、6.85−6.93(m、2H)、5.23(s、2H)、4.60(bs.、2H)、3.40−3.55(m、2H)、3.25−3.37(m、2H)、2.96−3.15(m、2H)
、2.85(t、J=7.3Hz、2H)、2.12−2.25(m、2H)、1.88−1.97(m、2H)。Rt 1.44min(系B)、[M+H]+ 490.0。化合物133。3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−7−フルオル−2H−スピロ-[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(bs、1H)、10.50(bs.、1H)、7.54(d、J=9.0Hz、1H)、7.28(d、J=9.0Hz、1H)、6.84−6.94(m、2H)、5.25(s、2H)、4.60(bs、2H)、3.90(s、3H)、3.41−3.54(m、2H)、3.25−3.35(m、2H)、2.97−3.16(m、2H)、2.86(t、J=7.6Hz、2H)、2.13−2.28(m、2H)、1.94(m、2H)。Rt 1.36min(系B)、[M+H]+ 484.1
化合物134。3−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−7−フルオル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(bs、1H)、10.70(bs、1H)、7.43(s、2H)、6.81−6.93(m、2H)、5.21(s、2H)、4.60(bs、H)、3.42−3.54(m、2H)、3.26−3.35(m、2H)、2.98−3.12、(m、2H)、2.87(t、J=7.6Hz、2H)、2.62(t、J=7.6Hz、2H)、2.18−2.30(m、2H)、1.92(d、J=13.7Hz、2H)、1.51−1.62(m、2H)、1.24−1.35(m、2H)、0.90(t、J=7.4Hz、3H)。Rt 1.67min(系B)、[M+H]+ 510.1。Rt 0.97min(系B)、[M+H]+ 448.0
化合物135。3−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
化合物136。3−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(bs、1H)、11.80(bs、1H)、7.35−7.40(m、2H)、7.29−7.32(m、1H)、6.82−6.96(m、2H)、5.19(s、2H)、4.60(bs、2H)、3.43−3.54(m、2H)、3.24−3.34(m、2H)、2.98−3.12(m、2H)、2.87(t、J=7.6Hz、2H)、2.73(q、J=7.8Hz、2H)、2.15−2.30(m、2H)、1.88−1.97(m、2H)、1.17(t、J=7.8Hz、3H)。Rt 1.47min(系B)、[M+H]+ 448.1
化合物137。3−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.44min(系B)、[M+H]+ 504.0。
化合物269。3−{6−[(2−クロロ−6−エチロフェニル(ethylophenyl))メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.70(br.s.、1H)、10.60(br.s.、1H)、7.35−7.41(m、2H)、7.27−7.33(m、1H)、6.80−6.97(m、2H)、5.19(s、2H)4.60(br.s.、2H)、3.25−3.55(m、4H)、3.00−3.12(m、2H)、2.87(t、J=7.5Hz、2H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、2.18−2.30(m、2H)、1.88−1.97(m、2H)、1.17(t、J=7.5Hz、3H)。Rt 1.47min(系B)、[M+H]+ 448.1。
化合物270。3−{6−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]−7−フ
ルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。tert−ブチル3−{6−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(178mg;0.36mmol)、2M水性NaOH(5mL;10mmol)およびエタノール(40mL)の混合物を50℃で3時間攪拌しそしてその後0℃に冷却した。この反応混合物に水性HCl(10mL;1mol/l)を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した(2回)。その後有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物(142mg;85.5%)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.49−7.56(m、1H)、7.43(d、J=8.0Hz、1H)、7.33(t、J=8.8Hz、1H)、7.00(d、J=8.0Hz、1H)、6.80(t、J=7.6Hz、1H)、5.16(d、J=1.4Hz、2H)、4.48(s、2H)、2.86(d、J=11.7Hz、2H)、2.61(t、J=7.0Hz、2H)、2.41(t、J=7.0Hz、2H)、2.06(t、J=11.7Hz、2H)、1.78−1.88(m、2H)1.67(d、J=12.5Hz、2H)。Rt 1.34min(系B)、[M+H]+ 438.1。
化合物271。3−{6−[(2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.35−7.45(m、3H)、7.01(d、J=8.5Hz、1H)、6.84(t、J=7.4Hz、1H)、5.22(s、2H)、4.48(s、2H)、3.16−3.25(m、1H)、2.84−2.89(m、2H)、2.61(t、J=7.0Hz、2H)、2.40(t、J=7.0Hz、2H)、2.02−2.11(m、2H)、1.80−1.89(m、2H)、1.67(d、J=12.9Hz、2H)、1.20(d、J=6.8Hz、6H)。Rt 1.49min(系B)、[M+H]+ 462.2。
化合物272。3−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.30−7.38(m、2H)、7.06(dd、J=6.9、1.9Hz、1H)、7.01(d、J=8.0Hz、1H)、6.86(t、J=7.3Hz、1H)、5.34(s、2H)、4.49(s、2H)、2.87−2.94(m、2H)、2.65(t、J=7.0Hz、2H)、2.42(t、J=7.0Hz、2H)、2.04−2.16(m、3H)、1.80−1.90(m、2H)、1.68(d、J=12.8Hz、2H)、0.89−0.96(m、2H)、0.66−0.72(m、2H)。Rt 1.44min(系B)、[M+H]+ 460.2。
化合物273。3−{6−[(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.31−7.38(m、1H)、7.07(t、J=9.1Hz、1H)、6.99(d、J=8.2Hz、1H)、6.80−6.90(m、2H)、5.25(s、2H)、4.48(s、2H)、2.87(d、J=12.1Hz、2H)、2.62(t、J=7.2Hz、2H)、2.40(t、J=7.2Hz、2H)、2.03−2.12(m、3H)、1.78−1.89(m、2H)、1.66(d、J=12.6Hz、2H)、0.90−0.98(m、2H)、0.66−0.72(m、2H)。Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 444.2。
化合物275。3−[7−フルオロ−6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。tert−ブチル3−{7−フルオロ−6−ヒドロキシ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート、CH3CN(10mL)の混合物に、1−ブロモヘキサン(0.123mL;0.88mmol)次いでK2CO3(400mg;2.92
mmol)を添加し、そして該溶液を75℃で一夜攪拌した。該溶液をRTに冷まさせかつ濃縮した。残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:1)により精製してtert−ブチル3−{7−フルオロ−6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート(100mg;100%)を生じ、これを2M水性NaOH(2mL;4mmol)およびエタノール(10mL)に溶解した。該反応混合物を50℃で3時間攪拌しかつその後0℃に冷却した。この反応混合物に水性HCl(4mL;1mol/l)を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した(2回)。その後有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物(150mg;67.1%)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.93(d、J=8.3Hz、1H)、6.57−6.62(m、1H)、4.46(s、2H)、3.97(t、J=6.5Hz、2H)、2.85(d、J=11.9Hz、2H)、2.60(t、J=7.2Hz、2H)、2.39(t、J=7.2Hz、2H)、2.06(t、J=11.3Hz、2H)、1.76−1.86(m、2H)、1.61−1.73(m、4H)、1.35−1.44(m、2H)、1.25−1.33(m、4H)、0.84−0.90(m、3H)。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 380.3。
化合物276。3−[7−フルオロ−6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.93(d、J=8.3Hz、1H)、6.57−6.63(m、1H)、4.47(s、2H)、3.97(t、J=6.5Hz、2H)、2.86(d、J=11.9Hz、2H)、2.61(t、J=6.9Hz、2H)、2.40(t、J=6.9Hz、2H)、2.08(t、J=11.2Hz、2H)、1.81(td、J=12.6、3.4Hz、2H)、1.61−1.73(m、4H)、1.20−1.43(m、8H)、0.86(t、J=6.7Hz、3H)。Rt 1.56min(系B)、[M+H]+ 394.3。
化合物277。3−[7−フルオロ−6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.92(dd、J=8.3、1.2Hz、1H)、6.55−6.63(m、1H)、4.46(s、2H)、3.97(t、J=6.5Hz、2H)、2.85(d、J=12.0Hz、2H)、2.60(t、J=7.2Hz、2H)、2.39(t、J=7.2Hz、2H)、2.00−2.11(m、2H)、1.81(td、J=12.6、3.8Hz、2H)、1.60−1.73(m、4H)、1.18−1.43(m、10H)、0.86(t、J=6.8Hz、3H)。Rt
1.64min(系B)、[M+H]+ 408.3。
化合物278。3−[7−フルオロ−6−(ヘキス−5−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.92(dd、J=8.3、1.3Hz、1H)、6.57−6.63(m、1H)、5.82(ddt、J=17.2、10.2、6.6、6.6Hz、1H)、4.94−5.06(m、2H)、4.46(s、2H)、3.99(t、J=6.6Hz、2H)、2.85(d、J=12.0Hz、2H)、2.61(t、J=7.1Hz、2H)、2.39(t、J=7.1Hz、2H)、2.02−2.12(m、4H)、1.81(td、J=12.6、3.8Hz、2H)、1.61−1.75(m、4H)、1.44−1.54(m、2H)。Rt
1.45min(系B)、[M+H]+ 378.3。
化合物279。3−[7−フルオロ−6−(オクト−7−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.92(dd、J=8.2、1.2Hz、1H)、6.56−6.62(m、1H)、5.80(ddt、J=17.1、10.3、6.7、6.7Hz、1H)、4.91−5.04(m、2H)、4.46(s、2H)、3.97(t、J=6.6Hz、2H)、2.81−2.88(m、2H)、2.60(t、J=7.0Hz、2H)、2.38(t、J=7.0Hz、2H)、1.98−2.11(m、4H)、1.76−1.86(m、2H)、1.60−1.73(m、4H)、1.27−1.44(m、6H)。Rt 1.59min(系B)、[M+H]+ 406.3。
化合物280。3−[7−フルオロ−6−(ヘプト−6−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.92(d、J=8.2Hz、1H)、6.57−6.63(m、1H)、5.74−5.86(m、1H)、4.92−5.05(m、2H)、4.46(s、2H)、3.97(t、J=6.3Hz、2H)、2.85(d、J=11.9Hz、2H)、2.60(t、J=7.0Hz、2H)、2.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.00−2.11(m、4H)、1.76−1.86(m、2H)、1.61−1.74(m、4H)、1.40(dt、J=6.6、3.5Hz、4H)。Rt 1.29min(系B)、[M+H]+ 392.3。
化合物281。3−{7−フルオロ−6−[(5,6,6−トリフルオロヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.92(d、J=8.2Hz、1H)、6.57−6.63(m、1H)、5.74−5.86(m、1H)、4.92−5.05(m、2H)、4.46(s、2H)、3.97(t、J=6.3Hz、2H)、2.85(d、J=11.9Hz、2H)、2.60(t、J=7.0Hz、2H)、2.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.00−2.11(m、4H)、1.76−1.86(m、2H)、1.61−1.74(m、4H)、1.40(dt、J=6.6、3.5Hz、4H)。Rt 1.39min(系B)、[M+H]+ 432.3。
化合物282。3−{7−フルオロ−6−[(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 6.79(d、J=8.2Hz、1H)、6.50(dd、J=8.2、7.0Hz、1H)、4.49(s、2H)、4.08(t、J=5.9Hz、2H)、3.16(d、J=12.0Hz、2H)、2.83(t、J=6.2Hz、2H)、2.58(t、J=6.2Hz、2H)、2.20−2.41(m、4H)、1.99−2.15(m、4H)、1.85−1.94(m、2H)。Rt 1.38min(系B)、[M+H]+ 456.2。
化合物283。3−{7−フルオロ−6−[(5,5,6,6,6−ペンタフルオロヘキシル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.94(d、J=8.2Hz、1H)、6.59−6.64(m、1H)、4.47(s、2H)、4.03(t、J=6.2Hz、2H)、2.86(d、J=11.8Hz、2H)、2.60(t、J=7.1Hz、2H)、2.21−2.43(m、4H)、2.06(t、J=11.2Hz、2H)、1.76−1.87(m、4H)、1.60−1.72(m、4H)。Rt 1.44min(系B)、[M+H]+ 470.2。
化合物284。3−[7−フルオロ−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.95(dd、J=8.3、
1.1Hz、1H)、6.58−6.65(m、1H)、4.48(s、2H)、4.06(t、J=6.2Hz、2H)、2.85(d、J=11.9Hz、2H)、2.60(t、J=7.1Hz、2H)、2.34−2.48(m、4H)、2.05(t、J=11.0Hz、2H)、1.88−1.98(m、2H)、1.81(td、J=12.6、3.6Hz、2H)、1.65(d、J=12.8Hz、2H)。Rt 1.28min(系B)、[M+H]+ 406.2
化合物285。3−[6−(シクロヘキシルエトキシ)−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.93(d、J=8.1Hz、1H)、6.90−6.94(m、1H)、4.46(s、2H)、4.01(t、J=6.6Hz、2H)、2.85(d、J=11.4Hz、2H)、2.60(t、J=7.0Hz、2H)、2.38(t、J=7.0Hz、2H)、2.05(t、J=11.4Hz、2H)、1.55−1.86(m、12H)、1.38−1.50(m、1H)、1.07−1.27(m、2H)、0.87−1.00(m、2H)。Rt 1.51min(系B)、[M+H]+ 406.7
化合物286。3−{6−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.93(d、J=8.2Hz、1H)、6.58−6.64(m、1H)、4.46(s、2H)、3.87(d、J=5.7Hz、2H)、2.85(d、J=11.7Hz、2H)、2.60(t、J=7.0Hz、2H)、2.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.06(t、J=11.7Hz、2H)、1.75−1.87(m、2H)、1.59−1.71(m、3H)、1.22−1.49(m、8H)、0.82−0.92(m、6H)。Rt 1.57min(系B)、[M+H]+ 408.7
化合物287。3−{7−フルオロ−6−[(3,5,5−トリメチルヘキシル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.93(d、J=8.2Hz、1H)、6.61(t、J=7.7Hz、1H)、4.46(s、2H)、4.00(t、J=6.1Hz、2H)、2.85(d、J=11.9Hz、2H)、2.60(t、J=7.0Hz、2H)、2.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.01−2.11(m、2H)、1.75−1.86(m、2H)、1.60−1.74(m、3H)、1.55(s、1H)、1.27(dd、J=14.0、3.2Hz、1H)、1.02−1.09(m、1H)、0.94(d、J=6.3Hz、3H)、0.87(s、9H)。Rt 1.59min(系B)、[M+H]+ 422.8
化合物288。3−[6−(3−シクロヘキシルプロポキシ)−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.92(d、J=8.2Hz、1H)、6.59(t、J=7.7Hz、1H)、4.46(s、2H)、3.95(t、J=6.5Hz、2H)、2.85(d、J=11.7Hz、2H)、2.60(t、J=7.0Hz、2H)、2.39(t、J=7.0Hz、2H)、2.06(t、J=11.2Hz、2H)、1.81(td、J=12.5、3.4Hz、2H)、1.57−1.75(m、9H)、1.05−1.32(m、6H)、0.80−0.93(m、2H)。
フィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 2:1)により精製した。残渣をEt2O(150mL)に溶解しかつ25mLの10%水性KFで洗浄し、乾燥しかつ濃縮して生成物すなわち1’−ベンジル−5−フルオロ−6−(メトキシメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン](3.80g;80.26%)、1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.24−7.36(m、5H)6.86(d、J=10.3Hz、1H)6.66(d、J=6.6Hz、1H)5.14−5.17(m、2H)4.35(s、2H)3.53(s、2H)3.51(s、3H)2.83−2.91(m、2H)1.98−2.07(m、2H)1.91(td、J=12.6、3.8Hz、2H)1.67−1.73(m、2H)。Rt 1.13min(系B)、[M+H]+ 358.2を提供し、これを0℃で1,2−ジクロロエタン(20mL)に溶解した。その後クロロギ酸1−クロロエチル(0.82mL;7.55mmol)を添加しかつ該反応混合物を(RTで)1時間攪拌した。メタノール(20mL)を添加しかつ該反応混合物を一夜攪拌し、そして真空中で濃縮して5−フルオロ−6−(メトキシメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン](0.83g;90%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 9.20(br.s.、1H)9.00(br.s.、1H)7.02(d、J=10.3Hz、1H)6.75(d、J=6.7Hz、1H)5.19(s、2H)4.48(s、2H)3.22−3.42(m、5H)2.89−3.03(m、2H)1.99−2.10(m、2H)1.80(d、J=14.1Hz、2H)を生じ、これを塩酸(25mL、1M)および25mLのエタノールに懸濁した。該反応混合物を還流で1時間攪拌した。残渣を真空中で濃縮して5−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−6−オールの塩酸塩(0.68g)、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 9.90(s.、1H)、9.05(br.s.、1H)、8.85(br.s.、1H)、6.91(d、J=10.4Hz、1H)、6.41(d、J=7.0Hz、1H)、4.42(s、2H)、3.26(d、J=13.0Hz、2H)、2.87−3.02(m、2H)、1.92−2.05(m、2H)、1.77(d、J=14.2Hz、2H)を生じ、これを、MeOHで洗浄しかつ2N NH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して5−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−6−オール(0.57g;97%)を生じた。Rt 0.41min(系B)、[M+H]+ 224.2
化合物289。3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−5−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.54−7.60(m、2H)、7.46−7.51(m、1H)、7.17(d、J=10.7Hz、1H)、6.88(d、J=6.9Hz、1H)、5.23(s、2H)、4.38(s、2H)、2.86(d、J=11.8Hz、2H)、2.60(t、J=7.1Hz、2H)、2.39(t、J=7.1Hz、2H)、2.06(t、J=11.8Hz、2H)、1.83(td、J=12.7、3.6Hz、2H)、1.62(d、J=12.7Hz、
2H)。Rt 1.36min(系B)、[M+H]+ 454.1
化合物290。3−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−5−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.37(d、J=4.4Hz、2H)7.26−7.31(m、1H)7.16(d、J=10.7Hz、1H)6.89(d、J=6.9Hz、1H)5.16(s、2H)4.38(s、2H)2.85(d、J=11.7Hz、2H)2.72(q、J=7.5Hz、2H)2.59(t、J=7.0Hz、2H)2.36(t、J=7.0Hz、2H)2.04(t、J=11.7Hz、2H)1.83(td、J=12.6、3.3Hz、2H)1.61(d、J=12.6Hz、2H)1.16(t、J=7.5Hz、3H)。Rt 1.39min(系B)、[M+H]+ 448.6
化合物336。3−[5−フルオロ−6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.78−7.03(m、1H)6.69(d、J=6.9Hz、1H)4.45(br.s.、2H)3.98(t、J=6.4Hz、2H)3.20−3.61(m、4H)2.96−3.19(m、2H)2.89(t、J=7.7Hz、H)2.23(m、2H)1.86(d、J=13.1Hz、2H)1.62−1.74(m、2H)1.21−1.46(m、6H)0.87(t、J=6.4Hz、3H)
4−[6−ブロモ−2−クロロ−3−(メトキシメトキシ)フェノキシメチル]ピリジン(76%)、1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 8.62−8.68(m、2H)、7.50(d、J=5.4Hz、2H)、7.42(d、J=9.0Hz、1H)、6.95(d、J=9.0Hz、1H)、5.25(s、2H)、5.06(s、2H)、3.52(s、3H)。
7−クロロ−6−(メトキシメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン](100%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm
9.20(br.s.、1H)、9.00(br.s.、1H)、7.01(d、J=
8.3Hz、1H)、6.78(d、J=8.3Hz、1H)、5.24(s、2H)、4.60(s、2H)、3.40(s、3H)、3.28(d、J=13.1Hz、2H)、2.90−3.03(m、2H)、2.07(td、J=13.1、4.2Hz、2H)、1.84(d、J=14.3Hz、2H)。
7−クロロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−6−オール、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 6.88(d、J=8.2Hz、1H)6.45(d、J=8.2Hz、1H)4.43(s、2H)2.86−2.92(m、2H)2.48−2.55(m、2H)1.66(dt、J=11.6、4.2Hz、2H)1.84(d、J=13.0Hz、2H)。Rt 0.60min(系B)、[M+H]+ 240.1である。
化合物291。3−{7−クロロ−6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.31−7.38(m、2H)7.17(d、J=8.2Hz、1H)7.06(dd、J=7.0、1.8Hz、1H)6.88(d、J=8.2Hz、1H)5.34(s、2H)4.48(s、2H)2.84−2.91(m、2H)2.62(t、J=7.0Hz、2H)2.40(t、J=7.0Hz、2H)2.03−2.13(m、3H)1.85(t、J=11.5Hz、2H)1.68(d、J=12.8Hz、2H)0.88−0.95(m、2H)0.67−0.73(m、2H)。Rt 1.48min(系B)、[M+H]+ 476.2
化合物292。3−(7−クロロ−6−{[2−フルオロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.36−7.43(m、1H)、7.07−7.19(m、3H)、6.84(d、J=8.3Hz、1H)、5.12(s、2H)、4.48(s、2H)、2.87(d、J=11.7Hz、2H)、2.72(q、J=7.5Hz、2H)、2.61(t、J=7.0Hz、2H)、2.40(t、J=7.0Hz、2H)、2.07(t、J=11.4Hz、2H)、1.79−1.89(m、2H)、1.67(d、J=12.8Hz、2H)、1.18(t、J=7.5Hz、3H)。Rt 1.43min(系B)、[M+H]+ 448.2
H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート(0.95g;80%)を提供した。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ
ppm 7.14(d、J=8Hz、1H)、6.93(dd、J=8および2Hz、1H)、6.84(d、J=2Hz、1H)、4.39(s、2H)、2.86−2.94(m、2H)、2.69(t、J=8Hz、2H)、2.44(t、J=8Hz、2H)、2.40(s、3H)、2.02−2.11(m、2H)、1.90−1.99(m、2H)、1.72−1.79(m、2H)、1.46(s、9H)。Rt 1.53min(系B)、[M+H]+ 538.0
chloride)は前述のベンジル型アルコール(benzylic alcohol)から得た。すなわち
tert−ブチル3−(6−{[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メチル]
スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート
tert−ブチル3−(6−{[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[(2,4,6−トリクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。tert−ブチル3−(6−{[(2−メチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。tert−ブチル3−[6−(ベンジルスルファニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−({[2−フルオロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル}スルファニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。
化合物139。3−(6−{[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.75min(系B)、[M+H]+ 508.0
化合物140。3−(6−{[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.73(bs、1H)、10.27(bs、1H)、7.19−7.35(m、3H)、7.06(bs、1H)、6.94(d、J=8Hz、1H)、6.88(s、1H)、4.50(bs、2H)m 4.31(s、2H)、3.27−3.54(m、4H)、2.99−3.15(m、2H)、2.85(t、J=8Hz、2H)、2.66−2.74(m、2H)、2.12−2.26(m、2H)、1.84−1.94(m、2H)、1.18(t、J=8Hz、3H)。
化合物141。3−(6−{[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.82(bs、1H)、9.91(bs、1H)、7.36(d、J=8Hz、1H)、7.28(t、J=8Hz、1H)、7.13(bs、1H)、7.03(t、J=8Hz、2H)、6.96(d、J=2Hz、1H)、4.56(bs、4H)、3.37−3.59(m、4H)、3.19−3.25(m、2H)、2.88(t、J=8Hz、2H)、2.17−2.23(m、2H)、2.09−2.13(m、1H)、1.92−1.99(m、2H)、0.96−1.12(m、2H)、0.64−0.80(m、2H)。Rt 1.52min(系B)、[M+H]+ 458.0。
化合物142。3−(6−{[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.57min(系B)、[M+H]+ 480.0
化合物143。3−(6−{[(2,4,6−トリクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.82(bs、1H)、10.09(bs、1H)、7.71(s、2H)、7.05(bs、1H)、6.94(d、J=8Hz、1H)、6.88(d、J=2Hz、1H)、4.50(bs、2H)、4.34(s、2H)、3.26−3.54(m、4H)、2.99−3.12(m、2H)、2.83(t、J=8Hz、2H)、2.10−2.22(m、2H)、1.85−1.92(m、2H)。Rt 1.55min(系B)、[M+H]+ 487.9
化合物144。3−(6−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.55(bs、1H)、10.18(bs、1H)、7.50(d、J=8Hz、2H)、7.35(t、J=8Hz、1H)、7.06(bs、1H)、6.95(bd、J=8Hz、1H)、6.89(s、1H)、4.50(bs、2H)、4.39(s、2H)、3.27−3.54(m、4H)、2.99−3.12(m、2H)、2.84(t、J=8Hz、2H)、2.09−2.24(m、2H)、1.85−1.92(m、2H)。Rt 1.44min(系B)、[M+H]+ 451.9
化合物145。3−(6−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.82(bs、1H)、10.00(bs、1H)、7.41−7.48(m、2H)、7.25−7.33(m、2H)、7.03(bs、1H)、6.88(d、J=8Hz、1H)、6.84(s、1H)、4.47(bs、2H)、4.28(s、2H)、3.18−3.55(m、4H)、2.97−3.12(m、2H)、2.83(t、J=8Hz、2H)、2.06−2.21(m、2H)、1.81−1.91(m、2H)。Rt 2.31min(系B)、[M+H]+ 418.0。
化合物146。3−(6−{[(2−メチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。Rt 1.72min(系B)、[M+H]+ 398.1
化合物147。3−[6−(ベンジルスルファニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm………
Rt 1.35min(系B)、[M+H]+ 384.1
化合物293。3−(6−{[(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.73(br s、1H)、10.27(br s、1H)、7.20−7.25(m、1H)、6.97−7.06(m、2H)、6.93(d、J=8Hz、1H)、6.88(s、1H)、6.80(d、J=8Hz、1H)、4.49(br s、2H)、4.35(s、2H)、3.25−3.53(m、4H)、3.01−3.13(m、2H)、2.83(t、J=8Hz、2H)、2.11−2.22(m、2H)、2.01−2.08(m、1H)、1.87(d、J=8Hz、2H)、0.91−0.98(m、2H)、0.64−0.68(m、2H)。Rt 1.47min(系B)、[M+H]+ 442.2。
化合物294。3−[6−({[2−フルオロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル}スルファニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.27−7.46(m、1H)、6.93−7.14(m、5H)、4.50(br s、2H)、4.22(br s、2H)、3.32−3.53(m、4H)、3.12−3.17(m、2H)、2.81−2.86(m、3H)、2.13−2.18(m、2H)、1.85−1.91(m、2H)、1.16(d、J=8Hz、6H)。Rt 1.48min(系B)、[M+H]+ 444.3。
Cl3−d)δ ppm 6.86−6.94(m、3H)、4.50(s、2H)、2.88−2.94(m、2H)、2.67−2.72(t、J=8Hz、2H)、2.44(t、J=8Hz、5H)、2.01−2.10(m、2H)、1.91−1.99(m、2H)、1.78−1.82(m、2H)、1.46(s、9H)に転化し、そして(類似の様式でかつ化合物138について記述されるとおり)以下の化合物に転化した。すなわち、
化合物295。3−(6−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.64(br s、1H)、9.82(br s、1H)、7.47(d、J=8Hz、2H)、7.31−7.36(m、1H)、6.95−6.99(m、1H)、6.88−6.91(m、1H)、4.64(br s、2H)、4.33(s、2H)、3.31−3.52(m、4H)、3.03−3.12(m、2H)、2.82(t、J=8Hz、2H)、2.11−2.19(m、2H)、1.92−1.98(m、2H)。Rt 1.49min(系B)、[M+H]+ 470.1。
化合物296。3−(6−{[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm12.64(br s、1H)、9.90(br s、1H)、7.18−7.32(m、3H)、7.00−7.05(m、1H)、6.87−6.94(m、1H)、4.63(br s、2H)、4.27(s、2H)、3.25−3.54(m、4H)、2.96−3.13(m、2H)、2.83(t、J=8Hz、2H)、2.63−2.72(m、2H)、2.11−2.20(m、2H)、1.89−2.00(m、2H)、1.15(t、J=8Hz、3H)。Rt 1.67min(系B)、[M+H]+ 464.1。
化合物297。3−[7−フルオロ−6−(ペンチルスルファニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.63(br s、1H)、10.27(br s、1H)、6.94−6.99(m、2H)、6.89−6.92(m、1H)、4.63(br s、2H)、3.26−3.54(m、4H)、2.91(t、J=8Hz、2H)、2.85(t、J=8Hz、2H)、2.14−2.25(m、2H)、1.89−1.97(m、2H)、1.50−1.59(m、2H)、1.23−1.40(m、6H)、0.91(t、J=8Hz、3H)。Rt 1.43min(系B)、[M+H]+ 382.7。
化合物148。2−メチル−3−(6−{[(2,4,6−トリクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ-[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm
13.00(bs、1H)、9.64(bs、1H)、7.82(s、2H)、7.06(d、J=8Hz、1H)、7.18(bs、1H)、7.01(d、J=2Hz、1H)、4.61(bs、2H)、4.46(s、2H)、3.41−3.65(m、4H)、3.16−3.27(m、2H)、3.07−3.14(m、1H)、2.25−2.39(m、2H)、1.95−2.05(m、2H)、1.35(d、J=8Hz、3H)。Rt 1.65min(系B)、[M+H]+ 502.0。
化合物149。3−(6−{[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.91(bs、1H)、9.82(bs、1H)、7.45(d、J=8Hz、1H)、7.14(d、J=8Hz、1H)、7.05(bs、1H)、6.95(d、J=8Hz、1H)、6.89(d、J=2Hz、1H)、4.49(bs、2H)、4.37(s、2H)、3.86(s、3H)、3.42−3.55(m、3H)、2.98(m、4H)、2.18−2.29(m、2H)、1.83−1.91(m、2H)、1.24(d、J=8Hz、3H)。
化合物150。3−(6−{[(2,6−ジクロロ−4−メチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ-[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。Rt 1.55min(系B)、[M+H]+ 487.9
化合物151。3−(6−{[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。Rt 1.57min(系B)、[M+H]+ 460.1
化合物152。3−[6−({[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル}スルファニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.82(bs、1H)、9.82(bs、1H)、7.27−7.33(m、3H)、7.01−7.09(bs、1H)、6.94(d、J=8Hz、1H)、6.88(s、1H)、4.49(bs、2H)、4.34(s、2H)、3.31−3.52(m、4H)、2.99−3.21(m、4H)、2.19−2.33(m、2H)、1.82−1.92(m、2H)、1.24(d、J=8Hz、3H)、1.16(d、J=8Hz、6H)。
化合物153。3−(6−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.82(bs、1H)、9.82(bs、1H)、7.49(d、J=8Hz、2H)、7.38(t、J=8Hz、1H)、7.06(bs、1H)、6.95(d、J=8Hz、1H)、6.88(s、1H)、4.49(bs、2H)、4.38(s、2H)、3.30−3.53(m、4H)、2.98−3.17(m、3H)、2.18−2.35(m、2H)、1.82−1.93(m、2H)、1.24(d、J=8Hz、3H)。
化合物298。3−(6−{[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.87(br s、1H)、9.80(br s、1H)、7.31(d、J=4Hz、1H)、7.23(t、J=4Hz、1H)、7.04(br s、1H)、6.98(t、J=4Hz、2H)、6.90(s、1H)、4.46(s、4H)、3.30−3.55(m、4H)、3.00−3.15(m、3H)、2.20−2.3
0(m、2H)、2.02−2.10(m、1H)、1.84−1.91(m、2H)、1.23(d、J=4Hz、3H)、0.91−0.95(m、2H)、0.66−0.70(m、2H)。Rt 1.58min(系B)、[M+H]+ 472.1
化合物299。3−(6−{[(2,6−ジクロロフェニル)メタン]スルホニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.64(br s、1H)、10.27(br s、1H)、7.52(d、J=8Hz、2H)、7.40−7.45(m、2H)、7.32−7.39(m、2H)、4.87(s、2H)、4.63(s、2H)、3.26−3.56(m、4H)、3.01−3.16(m、2H)、2.84(t、J=8Hz、2H)、2.17−2.28(m、2H)、1.91−1.99(m、2H)。Rt 1.24min(系B)、[M+H]+ 484.1
1,4−ジオキサン(25mL)中のtert−ブチル3−{−{6−[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート(5g、10.74mmol)およびヘキサ−N−ブチル二スズ(12.46g;21.48mmol)の窒素パージされた溶液に塩化リチウム(2.28g;53.7mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を添加した。この混合物を108℃で72時間攪拌した。その後該反応混合物を冷却し、Et2Oで希釈しかつH2O中のKFの溶液(5mol/l)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:3)により精製してtert−ブチル3−[6−(トリブチルスタンニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート(4.29g;66%)を提供した。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.11(d、J=8.2Hz、1H)、6.96(d、J=8.2Hz、1H)、6.91(s、1H)、4.34(s、2H)、2.85−2.94(m、2H)、2.69(t、J=7.8Hz、2H)、2.45(t、J=7.8Hz、2H)、2.02−2.12(m、2H)、1.93−2.01(m、2H)、1.72−1.77(m、2H)、1.47−1.68(m、6H)、1.46(s、9H)、1.26−1.39(m、6H)、0.99−1.04(m、6H)、0.89(t、J=7.2Hz、9H)。THF(50mL)に溶解したtert−ブチル3−[6−(トリブチルスタンニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート(3g;4.95mmol)の氷浴冷却された溶液にN−ヨードスクシンイミド(1.67g;7.42mmol)を(一部分ずつ)添加した。生じる反応混合物を(0℃で)75分間攪拌した。その後該反応混合物をEtOAcおよびNa2S2O3で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:アセトン 9:1)により精製して、tert−ブチル3−{6−ヨード−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(1.55g:70%)を提供した。Rt 1.32min(系B)、[M+H]+ 444.0
−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエートからN−ブロモスクシンイミドを使用して類似の様式で製造した(57%)。
tert−ブチル3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)スルファニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2−メチルベンゼン)スルホニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。この化合物は、tert−ブチル3−{6−[(2−メチルフェニル)スルファニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエートから化合物154の方法論を使用して製造した。
tert−ブチル3−[6−(ベンゼンスルホニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
mmol)を1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液(10mL;4mol/l;40mmol)に溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物(90mg、82%)を提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.73(bs、1H)、10.27(bs、1H)、7.18−7.38(m、4H)、7.08(bs、1H)、6.74(d、J=8Hz、1H)、6.55(s、1H)、4.48(bs、2H)、3.23−3.55(m、4H)、2.95−3.15(m、2H)、2.80−2.88(m、2H)、2.32(s、3H)、2.08−2.23(m、2H)、1.84−1.93(m、2H)。Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 384.1
化合物156。3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)スルファニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.73(bs、1H)、10.18(bs、1H)、7.70(d、J=8Hz、2H)、7.56(t、J=8Hz、1H)、7.04(bs、1H)、6.59(dd、J=8および2Hz、1H)、6.44(s、1H)、4.47(bs、2H)、3.25−3.53(m、4H)、2.96−3.11(m、2H)、2.82(t、J=8Hz、2H)、2.06−2.18(m、2H)、1.83−1.92(m、2H)。Rt 1.39min(系B)、[M+H]+ 437.9。
化合物157。3−{6−[(2−メチルベンゼン)スルホニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.21min(系B)、[M+H]+ 416.0
化合物158。3−{6−[(2,6−ジクロロベンゼン)スルホニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.63min(系B)、[M+H]+ 469.9
化合物159。3−[6−(ベンゼンスルホニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 384.1
THF(150ml)に溶解した溶液臭化(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウム(23.92g;54.85mmol)に、−78℃でTHF(50mL)中のカリウムtert−ブトキシド(6.16g;54.85mmol)の懸濁液を添加した(Adv.Synth.Catal.、2006、348、851)。該反応混合物を2時間攪拌した。その後、THF(50mL)に溶解した2,6−ジクロロベンズアルデヒド(8g;45.71mmol)の溶液を−78℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を一夜攪拌しかつRTに温まらせた。該反応を飽和水性NaH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をEt2Oで抽出しかつ塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン)により精製して、2−[(E)−2−ブロモエテニル]−1,3−ジクロロベンゼン(7.22g;62%)1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.32(d、J=8.0Hz、2H)、7.12−7.20(m、2H)、6.97(d、J=14.2Hz、1H)を提供した。
CDCl3−d)δ ppm 7.39(d、J=18.8Hz、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、2H)、7.11(d、J=8.0Hz、1H)、6.24(d、J=18.8Hz、H)、1.33(s、12H)。MeOH(60mL)および水(15mL)中の2−[(E)−2−(2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5g;8.36mmol)の混合物にフッ化水素カリウム(4.57g;58.3mmol)を添加したをRTで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しそして残渣をトルエンで処理しかつ真空中で濃縮した。後者の段階を3回反復して全部の水を除去した。得られた固形物を熱アセトニトリル(20mL)で処理しかつアセトニトリルをデカンテーションした。これを3回反復した。合わせたアセトニトリル層を真空中で濃縮しかつ残渣をEt2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して2−[(E)−2−(2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−トリフルオロボロン酸カリウム(2.31g、99%)を提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.39(d、J=8.0Hz、2H)、7.16(t、J=8.0Hz、1H)、6.42(d、J=18.6Hz、1H)、6.08−6.17(m、1H)。
tert−ブチル3−{6−[(E)−2−(2−クロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(E)−2−フェニルエテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}-プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(E)−2−(4−フルオルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。tert−ブチル3−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロ−4−シクロプロピルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(E)−2−(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(1Z)−3,3,3−トリフルオロ−2−フェニルプロプ−1−エン−1−イル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。必要とされるトリフルオロ[(1Z)−3,3,3−トリフルオロ−2−フェニルプロプ−1−エン−1イル]ボロン酸カリウムは後に続くとおり製造した。すなわち、2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタン−1−オンを、および2−[(E)−2−ブロモエテニル]−1,3−ジクロロベンゼンと類似の様式で、[(1E)−1−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−2−イル]ベンゼンおよび[(1Z)−1−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−2−イル]ベンゼン(4:1)に転化した。この混合物をトリフルオロ[(1EおよびZ)−3,3,3−トリフルオロ−2−フェニルプロプ−1−エン−1イル]ボロン酸カリウムの混合物に転化し、これをtert−ブチル3−{6−ブロモ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエートと反応させて混合物を提供し、これを精製して(HPLC)表題化合物を提供した。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.37−7.43(m、3H)、7.27−7.31(m、2H)、7.12−7.15(m、1H)、6.93(d、J=7.8Hz、1H)、6.62(dd、J=7.8、1.2Hz、1H)、6.33(d、J=1.2Hz、1H)、4.28(s、2H)、2.82−2.89(m、2H)、2.67(t、J=7.4Hz、2H)、2.42(t、J=7.4Hz、2H)、1.97−2.07(m、2H)、1.83−1.92(m、2H)、1.63−1.69(m、2H)、1.45(s、9H)。HPLC条件は:Chiralpak AD 20um、60mL/min.溶出液 ヘプタン:EtOH(8:2)であった。
化合物161。3−{6−[(E)−2−(2−クロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 398.0
化合物162。3−{6−[(E)−2−フェニルエテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.64(bs、1H)、10.55(bs、1H)、7.59(d、J=8Hz、2H)、7.38(t、J=8Hz、2H)、7.27(t、J=8Hz、1H)、7.22(s、2H)、7.10−7.17(m、3H)、4.50(bs、2H)、3.28−3.52(m、4H)、3.01−3.18(m、2H)、2.86(t、J=8Hz、2H)、2.16−2.28(m、2H)、1.87−1.95(m、2H)。
化合物163。3−{6−[(E)−2−(4−フルオルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.70(bs、1H)、10.10(bs、1H)、7.63(dd、J=8.6、5.5Hz、2H)、7.04−7.28(m、7H)、4.49(bs、2H)、3.42−3.54(m、2H)、3.30−3.38(m、2H)、3.01−3.15(m、2H)、2.83(t、J=7.6Hz、2H)、2.12−2.22(m、2H)、1.86−1.94(m、2H)。
化合物164。3−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.54min(系B)、[M+H]+ 460.0
化合物165。3−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロ−4−シクロプロピルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.56min(系B)、[M+H]+ 472.0
化合物166。3−{6−[(E)−2−(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.70min(系B)、[M+H]+ 488.0
化合物167。3−{6−[(1Z)−3,3,3−トリフルオロ−2−フェニルプロプ−1−エン−1−イル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ □ppm 12.70(bs.、1H)、9.60(bs.、1H)、7.41−7.52(m、5H)、7.30(s、1H)、7.15−7.25(m、1H)、7.01(d、J=7.7Hz、1H)、6.90(s、1H)、4.53(s、2H)、3.48−3.56(m、2H)、3.30−3.41(m、2H)、3.02−3.20(m、2H)、2.80(t、J=7.4Hz、3H)、2.06−2.17(m、2H)、1.94(bd、J=14.1Hz、2H)。Rt 1.55min(系B)、[M+H]+
432.0
THF(25ml)に溶解した臭化メチルトリフェニルホスホニウム(5.77g;16.15mmol)の溶液に−78℃でTHF(50mL)中のカリウムtert−ブトキシド(1.81g;16.15mmol)を添加した(Adv.Synth.Catal.、2006、348、851)。該反応混合物を1.5時間攪拌した。その後、THF(30mL)に溶解した2−クロロ−5−エチルベンズアルデヒド(2.27g;13.45mmol)(既に記述された2−クロロ−5−エチルベンズアルデヒドから酸化(アセトニトリル中二酸化マンガンにより得られる(69%))の溶液を−78℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を一夜攪拌しかつRTに温まらせた。該反応を飽和水性NaH4Cl溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をEt2Oで抽出しかつ塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン)により精製して1−クロロ−2−エテニル−4−エチルベンゼン(2.11g;94%)を提供した。
tert−ブチル3−{6−[(E)−2−(2,5−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(E)−2−(3−メチルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(1.04g、2.13mmol)を1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液(20mL;4mol/l;80mmol)に溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物(0.93g、89.4%)を提供した。Rt 1.53min(系B)、[M+H]+ 426.0。
化合物169。3−{6−[(E)−2−(2,5−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs、1H)、10.20(bs、1H)、7.94(d、J=3.0Hz、1H)、7.52(d、J=8.1Hz、1H)、7.27−7.46(m、3H)、7.09−7.23(m、3H)、4.52(bs、2H)、3.46−3.56(m、2H)、3.26−3.35(m、2H)、3.00−3.14(m、2H)、2.86(t、J=7.7Hz、2H)、2.16−2.30(m、2H)、1.85−1.95(m、2H)。Rt 1.50min(系B)、[M+H]+ 432.0。
化合物170。3−{6−[(E)−2−(3−メチルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。Rt 1.37min(系B)、[M+H]+ 378.1
化合物171。3−{6−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs、1H)、10.50(bs、1H)、7.78(t、J=7.7Hz、1H)、7.01−7.
40(m、8H)、4.50(br.s.、2H)、3.42−3.56(m、2H)、3.26−3.39(m、2H)、3.00−3.14(m、2H)、2.87(t、J=7.7Hz、2H)、2.16−2.32(m、2H)、1.83−1.95(m、2H)。Rt 1.34min(系B)、[M+H]+ 382.1。
ビス(アリール)アセナフテキノジイミン(acenaphthequinodiimine))(J.Org.Chemistry 投稿中(2011)(24mg;0.06mmol)および2−クロロ−6−フルオロフェニルボロン酸(76mg;0.44mmol)の混合物を5mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。(開放容器)反応混合物を一夜攪拌した(90℃)。追加の酢酸パラジウム(5mg)、BIAN(ビス(アリール)アセナフテキノジイミン(acenaphthe−quinodiimine)(12mg)および2−クロロ−6−フルオロフェニルボロン酸(50mg)を添加し、そして該反応混合物を別の24時間攪拌した(90℃)。その後該反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈しかつ5%水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:アセトン 9:1)により精製してtert−ブチル3−{6−[(E)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(70mg;43.3%)。Rt 1.50min(系B)、[M+H]+ 472.2を提供し、これを3−{6−[(E)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−プロパン酸塩酸塩に(化合物168について記述されたとおり)転化した(69%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.73(br s、1H)、10.91(br s、1H)、7.10−7.41(m、8H)、4.51(br s、2H)、3.29−3.52(m、4H)、3.02−3.13(m、2H)、2.83(t、J=8Hz、2H)、2.12−2.22(m、2H)、1.87−1.95(m、2H)。Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 416.2
化合物302。3−{6−[(E)−2−(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。tert−ブチル3−{6−[(E)−2−(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−プロパノエート(化合物301の合成法に従って製造された)、Rt
1.42min(系B)、M+H]+ 518.5を、化合物71について記述された条件を使用してシクロプロピルトリフルオロボロン酸カリウム(Tetrahedron
Letters、2008、4122−4124)と反応させて(53%)tert−ブチル3−{6−[(E)−2−(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。Rt 1.53min(系B)、[M+H]+ 478.7を提供し、これを3−{6−[(E)−2−(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩に(化合物168について記述されたとおり)転化した(69%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 11.73(br s、1H)、10.09(br s、1H)、7.39(d、J=16Hz、1H)、7.04−7.22(m、6H)、6.91(d、J=8Hz、1H)、4.52(br s、2H)、3.48−3.58(m、2H)、3.03−3.13(m、2H)、2.85(t、J=8Hz、2H)、2.09−2.25(m、5H)、1.87−1.95(m、2H)、0.97−1.02(m、2H)、0.70−0.74(m、2H)。Rt 1.46min(系B)、[M+H]+ 422.7
攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮して6−ブロモ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]塩酸塩(1.1g;99%)を提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 8.80−9.15(m、2H)、7.05−7.11(m、3H)、4.53(s、2H)、3.25−3.32(m、2H)、2.92−3.03(m、2H)、2.05(dt、J=13.6、4.2Hz、2H)、1.78−1.85(m、2H)。該生成物をMeOH(5mL)に溶解し、そして、MeOHで洗浄しかつ2N NH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して6−ブロモ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン](0.8g)を生じた。Rt 1.05min(系B)、[M+H]+
270.0
Rt 1.36min(系B)、[M+H]+ 412.0。
1H)、6.99−7.18(m、5H)、4.52(bs.、2H)、3.41−3.55(m、2H)、3.00−3.17(m、4H)、2.24−2.40(m、4H)、1.84−2.01(m、4H)。Rt 1.44min(系B)、[M+H]+ 446.0。
化合物173。2−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 14.10(bs.、1H)、10.30(bs.、1H)、7.54(d、J=8.0Hz、2H)、7.33(t、J=8.0Hz、1H)、7.00−7.25(m、5H)、4.50(s、2H)、4.19(bs.、2H)、3.50−3.58(m、2H)、3.19−3.31(m、2H)、2.20−2.31(m、2H)、1.87−1.95(m、2H)。Rt 1.67min(系B)、[M+H]+ 418.0。
化合物174。3−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。
Rt 1.53min(系B)、[M+H]+ 446.0。
,2−ジオキサボロラン(0.9g;3.01mmol)を添加し、そしてRTに温まらせかつ一夜攪拌した。該反応混合物を飽和水性NH4ClでクエンチしかつEtOAcで希釈し、濾過しかつ5%水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:7)により精製して2−[2−(2,6−ジクロロ−フェニル)シクロプロピル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン.カリウム(0.7g;74%)を提供し、これをMeOH(8mL)および水(2mL)に溶解した。その後フッ化水素カリウム(1.19g;15.21mmol)を添加しかつ該反応混合物をRTで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をトルエンで処理しそして真空中で濃縮した。後者の段階を3回反復して全部の水を除去した。得られた固形物を熱アセトニトリル(20mL)で処理しかつアセトニトリルをデカンテーションした。これを3回反復した。合わせたアセトニトリル層を真空中で濃縮しかつ残渣をEt2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して、[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−トリフルオロボロン酸カリウム(0.41g;64%)を提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.3(d、J=8.0Hz、2H)、7.13(t、J=8.0Hz、1H)、1.37−1.44(m、1H)、0.65−0.71(m、1H)、0.36−0.43(m、1H)、−0.09−0.01(m、1H)。トルエン(9mL)および水(3mL)中のtert−ブチル3−{6−ブロモ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタノエート(0.26g;0.63mmol)および[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−ルトリフルオロボロン酸(ltrifluoroboronate)カリウム(0.22g、0.76mmol)の窒素パージされた混合物にその後、炭酸セシウム(0.71g;2.17mmol)および1’,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(26g;0.03mmol)(Org.Lett.、Vol 6、No
3、2004、357)を添加した。生じる混合物を一夜加熱した(100℃)。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5%水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O)により精製して、tert−ブチル4−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタノエート(268mg;82%)を提供した。Rt 1.61min(系B)、[M+H]+ 516.0。
tert−ブチル2−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}アセテート。
tert−ブチル3−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(2−フェニルシクロプロピル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル]−2H−
スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[2−(2−クロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。1H
NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.30−7.26(m、2H)7.04−7.13(m、2H)、6.79(dd、J=7.7および1.6Hz、1H)、6.66(d、J=1.6Hz、1H)、4.36(s、2H)、2.87−2.94(m、2H)、2.71(t、J=7.6Hz、2H)、2.46(t、J=7.6Hz、2H)、2.19−2.24(m、1H)、1.92−2.16(m、5H)、1.72−1.79(m、2H)、1.54−1.61(m、1H)、1.46(s、9H)、1.37−1.41(m、1H)。
A:1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.76(d、J=18.4Hz、1H)、7.46(d、J=2.1Hz、1H)、7.26(d、J=8.2Hz、1H)、7.06(dd、J=8.2、2.1Hz、1H)、6.17(d、J=18.4Hz、1H)、2.62(q、J=7.6Hz、2H)、1.32(s、12H)、1.22(t、J=7.6Hz、3H)。
B:1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ □ppm 7.23(d、J=8.1Hz、1H)、6.93(dd、J=8.1および2.0Hz、1H)、6.80(d、J=2.0Hz、1H)、2.55(q、J=7.6Hz、2H)、2.34(dt、J=8.1および5.7Hz、1H)1.26(s、12H)、1.15−1.23(m、4H)、1.00−1.06(m、1H)、0.15−0.23(m、1H)
化合物175。4−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸塩酸塩。tert−ブチル4−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタノエート(268mg、0.52mmol)を1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液(10mL;4mol/l;40mmol)に溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物(239mg、92.7%)を提供した。Rt 1.44min(系B)、[M+H]+ 460.0。
化合物176。2−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸塩酸塩。
Rt 1.70min(系B)、[M+H]+ 431.9
化合物177。3−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸塩酸塩。
Rt 1.53min(系B)、[M+H]+ 460.0。
化合物178。3−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(bs、1H)、10.20(bs、1H)、7.45(d、J=8.1Hz、2H)、7.30(t、J=8.1Hz、1,1H)、6.67−7.30(m、1H)、6.82(d、J=8.4Hz、1,1H)、6.68(s、1H)、4.47(bs、2H)、3.42−3.55(m、2H)、3.21−3.42(m、2H)、2.95−3.14(m、2H)、2.86(t、J=8.3Hz、2H)、2.08−2.28(m、4H)、1.82−1.95(m、2H)、1.54−1.62(m、1H)、1.32−1.41(m、1H)。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 446.0。
化合物179。3−[6−(2−フェニルシクロプロピル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.33min(系B)、[M+H]+ 378.2。
化合物180。3−{6−[2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.70(bs、1H)、10.90(bs、1H)、7.09−7.29(m、4H)、6.95−7.05(m、1H)、6.78(d、J=7.8Hz、1H)、6.65(s、1H)、4.45(bs、2H)、3.38−3.56(m、2H)、3.24−3.39(m、2H)、2.96−3.20(m、2H)、2.88(t、J=7.8Hz、2H)、2.12−2.40(m、4H)、1.78−1.95(m、2H)、1.41−1.55(m、2H)。Rt 1.35min(系B)、[M+H]+ 396.0。
化合物181。3−{6−[2−(2−クロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs、1H)、10.50(bs、1H)、7.46(d、J=4.1Hz、1H)、7.40−7.44(m、1H)、7.12−7.34(m、3H)、6.93−7.08(m、1H)、6.82(d、J=6.2Hz、1H)、6.70(s、1H)、4.48(bs、2H)、3.42−3.56(m、2H)、3.26−3.39(m、2H)、3.00−3.14(m、2H)、2.86(t、J=7.7Hz、2H)2.32−2.42(m、1H)2.08−2.32(m、3H)1.81−1.95(m、2H)1.49−1.56(m、1H)、1.39−1.49(m、1H)。Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 412.0。
化合物182。3−{6−[2−(2−クロロ−5−エチルフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.70(bs.、1H)、10.70(bs.、1H)、7.31(d、J=8.1Hz、1H)、7.06(dd、J=8.1、2.0Hz、1H)、6.95−7.10(m、2H)、6.79(dd、J=8.1および1.2Hz、1H)、6.67(d、J=1.2Hz、1H)、4.47(bs.、2H)、3.43−3.52(m、2H)、3.25−3.30(m、2H)、2.99−3.11(m、2H)、2.88(t、J=7.6Hz、
2H)、2.58(q、J=7.6Hz、2H)、2.34(dt、J=8.8および5.4Hz、1H)、2.20−2.30(m、2H)、2.11(dt、J=8.8および5.4Hz、1H)、1.82−1.90(m、2H)、1.54(dt、J=8.8および5.4Hz、1H)、1.43(dt、J=8.8および5.4Hz、1H)、1.16(t、J=7.6Hz、3H)。Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 440.1。
化合物183。3−{6−[2−(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.77min(系B)、[M+H]+ 502.0。
DMSO−d6)δ ppm 12.55(br s、1H)、10.18(br s、1H)、7.39−7.45(m、2H)、7.28−7.33(m、3H)、7.02(s、2H)、6.87(s、1H)、4.42(s、2H)、3.14−3.44(m、4H)、2.89−3.01(m、2H)、2.73(t、J=8Hz、2H)、2.05−2.17(m、2H)、1.75−1.84(m、2H)。Rt 1.37min(系B)、[M+H]+ 363.2。
化合物304。3−{6−[2−(2−クロロフェニル)エチニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.52−7.56(m、1H)、7.40−7.44(m、1H)、7.22−7.26(m、2H)、7.07−7.14(m、2H)、6.97(s、1H)、4.39(s、2H)、2.88−2.95(m、2H)、2.70(t、J=8Hz、2H)、2.45(t、J=8Hz、2H)、2.03−2.12(m、2H)、1.91−2.01(m、2H)、1.71−1.78(m、2H)、1.46(s、9H)。Rt 1.39min(系B)、[M+H]+ 396.2。
B−ベンジル−9−BBN(279.3mg;1.32mmol)(THF(15mL)中0.5m/lの脱気された混合物に第三リン酸カリウム一水和物(420mg;1.98mmol)を添加し、そして該反応混合物を15分間攪拌した。その後tert−ブチル3−{−{6−[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(307mg、0.66mmol)、酢酸パラジウム(II)(6mg;0.03mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1’,1’−ビフェニル(22mg;0.05mmol)を添加した。生じる混合物を還流下に1時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物をEtOAcで希釈した。該反応混合物をEtOAcと5%水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:MeOH 95:1)により精製して生成物(200mg;74.4%)を提供した。Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 408.2。
’,6’−ジイソプロポキシ−1’,1’−ビフェニル(65mg;0.14mmol)を添加した。生じる混合物を還流下に70時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつEtOAcと5%水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:アセトン 9:1)により精製して生成物(0.25g;84.1%)を提供した。Rt 1.29min(系B)、[M+H]+ 424.4。
化合物185。3−[6−(2−フェニルエチル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩、
Rt 1.37min(系B)、[M+H]+ 366.2。
化合物186。3−{6−[(2−(2,ジクロロフェニル)エチル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩、
Rt 1.36min(系B)、[M+H]+ 384.1。
化合物187。3−{6−[(2−(2−フルオロフェニル)エチル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.90(bs、1H)、10.20(bs、1H)、7.42−7.48(m、2H)、7.27−7.32(m、1H)、7.04(bs、1H)、6.82(d、J=6.2Hz、1H)、6.69(s、1H)、4.48(bs、2H)、3.42−3.56(m、2H)、3.26−3.39(m、2H)、3.00−3.14(m、4H)、2.86(t、J=7.7Hz、2H)、2.68−2.75(m、2H)、2.16−2.30(m、2H)、1.85−1.95(m、2H)。Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 433.9。
化合物188。3−[6−(フェノキシメチル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.64(bs、1H)、10.18(bs、1H)、
7.29(t、J=8Hz、2H)、7.12(bs、1H)、6.88−7.03(m、5H)、5.05(s、2H)、4.49(s、2H)、3.27−3.54(m、4H)、3.00−3.16(m、2H)、2.84(t、J=8Hz、2H)、2.12−2.27(m、2H)、1.85−1.94(m、2H)。Rt 1.32min(系B)、[M+H]+ 368.2
化合物189。3−[6−(フェニルアミノ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩、
Rt 1.24min(系B)、[M+H]+ 353.2
生じる混合物を還流下2時間加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物をキーゼルグールで濾過し、そしてフィルターケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を真空中で除去しかつ残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:1)により精製してtert−ブチル3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2,2−ジフルオロプロパノエート(0.21g;16.8%)。Rt 2.61min(系B)、[M+H]+ 500.0を提供し、これをEtOH(15mL)に溶解した。水酸化ナトリウムを添加し(3.0mL;2mol/l;6mmol;14.3eq)そして該反応混合物を50℃で3時間攪拌しかつその後0℃に冷却した。この反応混合物に水性HCl(6mL;1mol/l)を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した(2回)。その後有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物(100mg;50.4%)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.56−7.59(m、2H)、7.47(dd、J=8.1および6.2Hz、1H)、7.12(d、J=8.0Hz、1H)、6.58−6.62(m、2H)、5.17(s、2H)、4.45(bs、2H)、3.87(t、J=15.1Hz、2H)、3.35−3.42(m、2H)、3.03−3.18(m、2H)2.08−2.19(m、2H)、1.79−1.85(m、2H)。Rt 1.77min(系B)、[M+H]+ 472.0。
CO3(0.47g;3.37mmol)、4−クロロ−3−メチルブタン酸メチルおよびヨウ化カリウム(0.22g;1.35mmol)の混合物を72時間還流した。RTに冷却した後、該反応混合物を5%水性NaHCO3溶液とEt2Oの間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O)により精製してtert−ブチル4−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−3−メチル−ブタノエート(0.16g;30%)を提供した。Rt 1.36min(系B)、[M+H]+ 478.6。
1.35min(系B)、[M+H]+ 464.6。
[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン](1.61g;4.02mmol)、2−(2−クロロエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.71mL;4.82mmol)、K2CO3(1.67g;12.05mmol)およびNaI(0.12g;0.8mmol)の混合物を100℃で一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を5%水性NaHCO3溶液とEt2Oの間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O)により精製して6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−1’−[2−(オキサン−3−イルオキシ)エチル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン](1g;50%)を提供し、これをMeOH(20mL)に溶解した。この反応混合物にp−トルエンスルホン酸一水和物(0.39g;2mmol)を添加しそして生じる混合物を50℃で1時間攪拌した。該反応混合物を5%水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH)により精製して生成物(0.46g)を提供し、これを、EtOH中の1M HCl中での該生成物の処理次いで真空中での濃縮によりそのHCl塩(70mg;7.7%)に転化した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 9.70(bs.、1H)、7.54−7.80(m、2H)、7.44−7.50(m、1H)、7.0(d、J=7.9Hz、1H)、6.55−6.62(m、2H)、5.37(m、1H)、5.17(s、2H)、4.50(s、2H)、3.74−3.82(m、2H)、3.49−3.57(m、2H)、3.14−3.20(m、2H)、3.00−3.12(m、2H)、2.13−2.27(m、2H)、1.81−1.89(m、2H)。
合物をRTで一夜攪拌した。その後該反応混合物を5%水性NaHCO3溶液とジクロロメタンの間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O)により精製してエチル3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−3−オキソプロパノエート(0.46g;62.1%)。Rt 2.44min(系B)、[M+H]+ 478.0を提供し、これをEtOH(15mL)および水酸化ナトリウム(3mL;2mol/l;6mmol)に溶解し、そして該混合物を50℃で一夜攪拌した。RTに冷却した後、生じる混合物をPE−AXカラム[ISOLUTE(Biotage AB);0.58mmol/g、10g]に負荷した。カラムをCH3CNで洗浄し、そしてその後、必要とされる化合物をCH3CN中20v/v%TFAで溶出した。化合物含有画分を真空中で濃縮して生成物(60mg;14.8%)を提供した。Rt 2.62min(系B)、[M+H]+ 450.0。
(0.3g;1.13mmol)、次いで30分後にDIAD(0.22mL;1.13mmol)を添加した。その後、生じる混合物をRTで一夜攪拌し、そしてジクロロメタンで希釈し、5%水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:1)により精製してtert−ブチル2−メチル−4−{6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタノエート酸(butanoate acid)(280mg;60%)を提供した。Rt
1.51min(系B)、[M+H]+ 514.1。
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.79(s、2H)、7.11(d、J=8.0Hz、1H)、6.49−6.55(m、2H)、5.13(s、2H)、4.36(s、2H)、2.80−2.88(m、2H)、2.31−2.42(m、3H)、1.96−2.10(m、2H)、1.72−1.87(m、3H)、1.61(d、J=12.4Hz、2H)、1.45−1.55(m、1H)、1.07(d、J=7.0Hz、3H)。Rt 1.49min(系B)、[M+H]+ 500.1。
化合物308。4−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルブタン酸。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.54−7.59(m、J=7.6Hz、2H)、7.44−7.50(m、1H)、6.92−7.18(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.17(s、2H)、4.47(s、2H)、3.25−3.54(m、3H)、2.91−3.19(m、3H)、2.42−2.49(m、1H)、2.12−2.29(m、2H)、1.94−2.09(m、1H)、1.75−1.91(m、3H)、1.13(d、J=8.5Hz、3H)。Rt 1.34min(系B)、[M+H]+ 464.1。
化合物309。4−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルブタン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.33−7.38(m、2H)、7.24−7.30(m、1H)、7.11(d、J=7.5Hz、1H)、6.50−6.57(m、2H)、5.09(s、2H)、4.38(s、2H)、2.88−2.99(m、2H)、2.71(q、J=8.1Hz、2H)、2.36−2.44(m、1H)、2.15−2.23(m、1H)、1.74−1.93(m、3H)、1.65(d、J=12.9Hz、2H)、1.49−1.60(m、1H)、1.16(t、J=8.1Hz、3H)、1.09(d、J=7.1Hz、3H)。Rt 1.39min(系B)、[M+H]+ 458.2。
化合物310。4−{6−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルブタン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.47−7.54(m、1H)、7.39−7.45(d、J=8.4Hz、1H)、7.28−7.35(t、1H)、7.11(d、J=7.8Hz、1H)、6.48−6.56(m、2H)、5.08(d、J=1.6Hz、2H)、4.36(s、2H)、2.79−2.89
(m、2H)、2.31−2.43(m、3H)、1.96−2.10(m、2H)、1.72−1.88(m、3H)、1.61(d、J=12.7Hz、2H)、1.45−1.54(m、1H)、1.07(d、J=7.6Hz、3H)。Rt 1.31min(系B)、[M+H]+ 448.2。
1.55min(系B)、[M+H]+ 224.0。
H)、4.43(s、2H)、3.55(s、2H)、2.90−2.82(m、2H)、1.98−1.87(m、2H)、1.78−1.71(m、2H)。Rt 1.09min(系B)、[M+H]+ 361.1。
トルエン(2.67mL)中のtert−ブチル3−{5−ブロモ−2H−スピロ[フロ[2,3−b]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(300mg、0.76mmol)および(2−クロロフェニル)メタノール(215.32m
g;1.51mmol)の脱気された溶液に炭酸セシウム(0.37g、1.13mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.39mg、0.02mmol)および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(7.26mg、0.02mmol)を添加した。該反応混合物を70℃で一夜攪拌した。一夜後、追加の酢酸パラジウム(II)(3.39mg、0.02mmol)および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(7.26mg;0.02mmol)を該反応混合物に添加した。生じる混合物を別のおよび3時間攪拌した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過しかつ5%水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン:トリエチルアミン 50:49:1)により精製して、tert−ブチル3−{5−[(2−クロロフェニル)−メトキシ−2H−スピロ[フロ[2,3−b]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート(220mg;63%)を提供した。1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ ppm:7.54−7.52(m、1H)、7.39−7.36(m、2H)、7.28−7.24(m、2H)、6.36(d、J=7.8Hz、1H)、5.42(s、2H)、4.40(s、2H)、2.90−2.81(m、2H)、2.68(t、J=7.5Hz、2H)、2.44(t、J=7.5Hz、2H)、2.15−2.05(m、2H)、1.96−1.86(m、2H)、1.70−1.78(m、2H)、1.46(s、9H)。Rt 1.38min(系B)、[M+H]+ 459.0。
tert−ブチル3−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ−2H−スピロ[フロ[2,3−b]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ ppm:7.21−7.37(m、4H)、6.31(d、J=7.8Hz、1H)、5.54(s、2H)、4.42(s、2H)、2.90−2.82(m、2H)、2.70(t、J=7.5Hz、2H)、2.44(t、J=7.5Hz、2H)、2.17−2.06(m、2H)、1.97−1.87(m、2H)、1.79−1.69(m、2H)、1.46(s、9H)。Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 493.0。
tert−ブチル3−{5−[(2−クロロフェニル)メトキシ−2H−スピロ[フロ[2,3−b]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート(200mg、0.44mmol)を1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液(10mL;4mol/l;40mmol)に溶解しかつRTで48時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物(170mg、88%)を提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.08(bs、1H)、10.9(bs、1H)、7.56−7.48(m、3H)、7.41−7.36(m、2H)、6.45(d、1H)、5.32(s、2H)、4.56−4.55(m、2H)、3.5−3.4(m、2H)、3.37−3.27(m、2H)、3.20−3.01(m、2H)、2.87(t、J=7.4Hz、2H)、2.30−2.10(m、2H)、1.96−1.87(m、2H)。Rt 1.30min(系B)、[M+H]+ 403.0
化合物201。3−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ−2H−スピロ[フロ[2,3−b]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩。1H−NMR(DMSO−d6、400MHz)δ ppm:12.08(bs、1H)、10.03(bs、1H)、7.58−7.41(m、4H)、6.40−6.36(m、2H)、5.39(s、2H)、4.59−4.53(m、2H)、3.55−3.4(m、2H)、3.34−3.22(m、2H)、3.15−2.99(m、2H)、2.85(t、J=7.3Hz、2H)、2.28−2.13(m、2H)、1.96−1.87(m、2H)。Rt 1.32min(系B)、[M+H]+ 436.9
化合物202。3−[5−(2,6−ジメチルフェノキシ)−2H−スピロ[フロ[2,3−b]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩。1H−NMR(DMSO−d6、400MHz)δ ppm:12.08(bs、1H)、10.03(bs、1H)、7.52(s、1H)、7.15−7.04(m、3H)、6.40−6.36(m、2H)、4.53−4.40(m、2H)、3.52−3.40(m、2H)、3.39−3.25(m、2H)、3.13−2.93(m、2H)、2.84(t、J=7.3Hz、2H)、2.20−2.08(m、2H)、2.03(s、6H)、1.97−1.87(m、2H)。Rt 1.24min(系B)、[M+H]+
383.1
を作成した。
35℃で一夜加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物を水性NaHCO3溶液とDCMの間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM次いでEtOAc)により精製してtert−ブチル3−(4−{4−[(2,6−ジクロロフェニル)−メトキシ]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル}−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロパノエート(0.49g;84.8%)Rt 1.32min(系B)、[M+H]+ 510.1を提供しこれをDCM(100mL)に溶解した。その後トリエチルアミン(0.54mL;4mmol)および塩化メタンスルホニル(0.16mL;2.06mmol)を添加し、そして生じる混合物をRTで72時間攪拌した。該反応混合物を水性NaHCO3溶液とDCMの間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:EtOAc 3:1次いで1:1)により精製してtert−ブチル3−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)−メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(0.26g;56.1%)を提供した。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 492.1。
tert−ブチル3−[5−(シクロヘキシルメトキシ)−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{5−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(5−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−[5−(オキサン−2−イルメトキシ)−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{5−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{5−[(2,3−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{5−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{5−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
、J=7.6Hz、2H)、2.21−2.31(m、2H)、1.78−1.86(m、2H)。Rt 1.35min(系B)、[M+H]+ 436.1。
化合物204。3−[5−(シクロヘキシルメトキシ)−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.41min(系B)、[M+H]+ 374.2。
化合物205。3−{5−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.35min(系B)、[M+H]+ 402.1。
化合物206。3−(5−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.36min(系B)、[M+H]+ 436.1。
化合物207。3−[5−(オキサン−2−イルメトキシ)−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.17min(系B)、[M+H]+ 376.2。
化合物208。3−{5−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.34min(系B)、[M+H]+ 402.1。
化合物209。3−{5−[(2,3−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.70(bs、1H)、10.40(bs、1H)、7.65−7.79(m、1H)、7.56−7.60(m、1H)、7.43(t、J=7.5Hz、1H)、6.98−7.13(m、3H)、5.20(s、2H)、5.01(s、2H)、3.43−3.51(m、2H)、3.31−3.39(m、2H)、3.12−3.23(m、2H)、2.85(t、J=7.6Hz、2H)。2.21−2.31(m、2H)、1.78−1.86(m、2H)。Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 436.1。
化合物210。3−(5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.40min(系B)、[M+H]+ 436.1。
化合物211。3−{5−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。
Rt 1.43min(系B)、[M+H]+ 436.1。
化合物212。3−{5−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(bs、1H)、10.50(bs、1H)、7.58−7.61(m、1H)、7.50−7.53(m、2H)、6.96−7.10(m、3H)、5.13(s、2H)、4.99(s、2H)、3.44−3.53(m、2H)、3.30−3.39(m、2H)、3.11−3.22(m、2H)、2.86(t、J=7.6Hz、2H)、2.21−2.32(m、2H)、1.76−1.85(m、2H)。
467.1。
り収集しかつ減圧下に一夜乾燥して表題化合物(140mg、80.9%)を提供した。Rt 1.09min(系B)、[M+H]+ 449.1。
tert−ブチルアルコール(7.5mL)中の2,6−ジクロロベンズアミド(113mg;0.6mmol)およびtert−ブチル3−{−{6−[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]−プロパノエート(232mg、0.5mmol)の脱気された溶液に第三リン酸カリウム(0.16g;0.75mmol)を添加した。その後トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(9.1mg;0.01mmol)および2−ジ−t−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ−i−プロピルビフェニル(24mg;0.05mmol)を添加した。生じる混合物を還流下一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつEtOAcと5%水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:アセトン 9:1)により精製して生成物(0.18g;71%)。1H NMR(400MHz、CHCl3−d)δ ppm 7.56(br s、1H)、7.38−7.45(m、1H)、7.22(d、J=2Hz、1H)、6.96−7.10(m、3H)、5.90(br s、1H)、4.39(s、2H)、2.87−2.94(m、2H)、2,70(t、J=8Hz、2H)、2.45(t、J=8Hz、2H)、2.03−2.12(m、2H)、1.90−1.99(m、2H)、1.71−1.77(m、2H)、1.48(s、9H)、Rt 1.31min(系B)、[M+H]+ 505.2を提供し、これを1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液(20mL;4mol/l;80mmol)に溶解しかつ65℃で3時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物(80mg、49%)を提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm
10.73(s、1H)、7.46−7.62(m、3H)、7.28(br s、1H)、7.13−7.18(m、2H)、4.49(br s、2H)、3.30−3.51(m、4H)、3.00−3.20(m、2H)、2.81−2.87(m、2H)、2.12−2.19(m、2H)、1.86−1.92(m、2H)。Rt 1.25min(系B)、[M+H]+ 449.2
55(m、4H)、3.05−3.12(m、2H)、2.82−2.89(m、2H)、2.15−2.24(m、2H)、1.84−1.93(m、2H)。
tert−ブチル3−[6−(ベンジルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(4−クロロフェニル)メトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(6−シアノヘキシル)オキシ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(4−フェニルブトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]-プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(2−フェノキシエトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]-プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(2−フェノキシプロポキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]-プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(2−フェノキシブトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]-プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]−2H−スピロ[1
−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(2−,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[3−(4−tert−ブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2−メチル−1,3−チアゾル−4−イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−({6−メチルイミダゾル[1,2−a]ピリジン−2イル}メトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(ヘキス−5−イン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]-プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(5−オキソヘキシル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}-プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−(6−{3−[(2−プロピル−1,3−チアゾル−5−イル)オキシ]プロポキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(7−メトキシヘプチル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(フェニルカルバモイル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(4−メタンスルホニルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
+ 実測値:403.21;計算値:402.14を提供した。調製的LC−MSの条件:600□LのDMSO/CH3CN 1:2に溶解した粗生成物の注入;カラム 45℃のACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm(50×2.1mm×1.7μm)。移動相A=水+0.1%CH3COOHおよびB=CH3CN+0.1%CH3COOH、5分で5%Nから90%Bまで。C18流速0.8mL/分、UV 210−260nmでの検出。
化合物215。3−[6−(ベンジルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.28min.(系A)、[M+H]+ 実測値:368.23;計算値:368.18。
化合物216。3−{6−[(4−クロロフェニル)メトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.42min.(系A)、[M+H]+ 実測値:403.21;計算値:402.14。
化合物217。3−{6−[(6−シアノヘキシル)オキシ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.18min.(系A)、[M+H]+ 実測値:387.28;計算値:387.22。
化合物218。3−[6−(4−フェニルブトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.54min.(系A)、[M+H]+ 実測値:410.30;計算値:410.23。
化合物219。3−[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.32min.(系A)、[M+H]+ 実測値:410.25;計算値:410.19。
化合物220。3−[6−(2−フェノキシエトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.38min.(系A)、[M+H]+ 実測値:398.27;計算値:398.19。
化合物221。3−[6−(2−フェノキシプロポキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.49min.(系A)、[M+H]+ 実測値:412.28;計算値:412.21。化合物222。3−[6−(2−フェノキシブトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.62min.(系A)、[M+H]+ 実測値:426.30;計算値:426.22。
化合物223。tert−ブチル3−{6−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.51min.(系A)、[M+H]+ 実測値:426.31;計算値:426.22。
化合物224。3−[6−(2−,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.44min.(系A)、[M+H]+ 実測値:426.27;計算値:426.19。
化合物225。3−(6−{[3−(4−tert−ブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.89min.(系A)、[M+H]+ 実測値:492.32;計算値:492.24。
化合物226。3−(6−{[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.33min.(系A)、[M+
H]+ 実測値:450.29;計算値:450.20。
化合物227。3−(6−{[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.33min.(系A)、[M+H]+実測値:434.28;計算値:434.20。
化合物228。3−(6−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.09min.(系A)、[M+H]+ 実測値:435.29;計算値:435.20。
化合物229。3−{6−[(2−メチル−1,3−チアゾル−4−イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.05min.(系A)、[M+H]+ 実測値:389.21;計算値:389.15。
化合物230。3−{6−[(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=0.92min.(系A)、[M+H]+ 実測値:372.25;計算値:372.19。
化合物231。3−[6−({6−メチルイミダゾル[1,2−a]ピリジン−2イル}メトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=0.77min.(系A)、[M+H]+ 実測値:421.28;計算値:422.20。
化合物232。3−[6−(ヘキス−5−イン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.3min.(系A)、[M+H]+ 実測値:358.26;計算値:358.20。
化合物233。3−{6−[(5−オキソヘキシル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.06min.(系A)、[M+H]+ 実測値:376.27;計算値:376.21。
化合物234。3−{6−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.65min.(系A)、[M+H]+ 実測値:448.29;計算値:448.21。
化合物235。3−(6−{3−[(2−プロピル−1,3−チアゾル−5−イル)オキシ]プロポキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.48min.(系A)、[M+H]+ 実測値:461.29;計算値:461.21。
化合物236。3−{6−[(7−メトキシヘプチル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.49min.(系A)、[M+H]+ 実測値:406.33;計算値:406.25。
化合物237。3−{6−[(フェニルカルバモイル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.12min.(系A)、[M+H]+ 実測値:411.27;計算値:411.19。
化合物238。3−{6−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.38min.(系A)、[M+H]+ 実測値:412.28;計算値:412.21。
化合物239。3−{6−[(4−メタンスルホニルフェニル)メトキシ]−2H−スピ
ロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt=1.06min.(系A)、[M+H]+ 実測値:446.26;計算値:446.16。
ジクロロエタン(5mL)に溶解したtert−ブチル3−[6−(トリブチルスタンニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート(0.3g;0.49mmol)の窒素パージされた溶液に塩化2−メチルベンゾイル(0.1mL;0.74mmol)を添加した。生じる反応混合物を70℃で72時間攪拌した。その後該反応混合物を冷却しかつEtOAcおよび塩水で希釈した。有機層をKF H2Oの溶液(5mol/l)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:アセトン 9:1)により精製して生成物(120mg;55.7%)を提供した。Rt 1.47min(系B)、[M+H]+ 436.2。
tert−ブチル3−{6−ベンゾイル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2−クロロフェニル)カルボニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エノイル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2E)−3−(2−クロロフェニル)プロプ−2−エノイル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−{6−[(2−フェニルシクロプロピル)カルボニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。
tert−ブチル3−[6−(3−フェニルプロパノイル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。
g、73%)を提供した。Rt 1.36min(系B)、[M+H]+ 380.1。
化合物241。3−{6−ベンゾイル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 366.2。
化合物242。3−{6−[(2−クロロフェニル)カルボニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.72(bs、1H)、10.20(bs、1H)、7.58−7.63(m、2H)、7.46−7.52(m、2H)、7.39−7.42(m、1H)、7.22−7.26(m、1H)、7.15(bs、1H)、4.59(bs、2H)、3.29−3.56(m、4H)、3.04−3.13(m、2H)、2.81−2.88(m、2H)、2.15−2.25(m、2H)、1.92−2.01(m、2H)。Rt 1.55min(系B)、[M+H]+ 400.0
化合物243。3−{6−[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エノイル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。tert−ブチル3−{6−[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エノイル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(200mg、0.45mmol)をDCM(6mL)に溶解しかつトリフルオロ酢酸を添加し(2mL;25.96mmol)そしてRTで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物(0.21g;88.3%)を提供した。Rt 1.35min(系B)、[M+H]+ 392.1。
化合物244。3−{6−[(2E)−3−(2−クロロフェニル)プロプ−2−エノイル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt 1.38min(系B)、[M+H]+ 426.0。
化合物245。3−{6−[(1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt 1.26min(系B)、[M+H]+ 406.1。
化合物246。3−{6−[(2−フェニルシクロプロピル)カルボニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt 1.31min(系B)、[M+H]+ 406.1。
化合物247。3−[6−(3−フェニルプロパノイル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸トリフルオロ酢酸。Rt 1.30min(系B)、[M+H]+ 394.1
ゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。DMF(5mL)に溶解した3−{6−ヒドロキシ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート(250mg;0.75mmol)および2,6−ジクロロフルオロベンゼン(123.7mg;.075mmol)の溶液にK2CO3(155mg;1.2mmol)を添加した。生じる反応混合物を100℃で48時間分(48 hour minutes)攪拌した。その後該反応混合物を冷却しかつEtOAcおよび塩水で希釈した。有機層をNaHCO3の水性溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH 95:1)により精製して生成物(130mg;36.2%)を提供した。Rt 1.44min(系B)、[M+H]+ 478.1。
tert−ブチル3−[6−(2,6−ジメチルフェノキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパノエート。
化合物249。3−{6−(6−フェノキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。Rt 1.27min(系B)、[M+H]+ 354.1。
化合物250。3−[6−(2,6−ジメチルフェノキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸塩酸塩。Rt 1.36mi
n(系B)、[M+H]+ 382.2
化合物251。3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}シクロブタン−1−カルボン酸塩酸塩。ジクロロメタン(30mL)中の6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンズフラン−3,4’−ピペリジン](0.5g;1.25mmol)の混合物に3−オキソシクロブタン−1−カルボン酸tert−ブチル(276mg;1.62mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(423mg;2mmol)を添加しかつ生じる混合物をRTで一夜攪拌した。その後該混合物をEtOAcで希釈し、5%水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:1)により精製してtertブチル3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}シクロブタン−1−カルボキシレート(0.42g;65%)。Rt 1.50min(系B)、[M+H]+ 518.0を提供し、これを1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液条件を使用して加水分解して生成物(340mg;80%)を提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.5(bs、1H)、10.10(bs、1H)、7.55−7.58(m、2H)、7.47(dd、J=8.1および6.2Hz、1H)、6.98−7.02(m、1H)、6.56−6.62(m、2H)、5.18(s、2H)、4.48(bs、2H)、3.57−3.62(m、1H)、3.26−3.44(m、2H)、2.78−2.93(m、3H)、2.35−2.53(m、2H)、1.78−2.18(m、4H)。Rt 1.33min(系B)、[M+H]+ 461.9。
化合物313。2−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}シクロペンタン−1−カルボン酸。エチル2−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}シクロペンタン−1−カルボキシレートを、6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]および2−オキソシクロペンタン−1−カルボン酸エチルから(化合物251に従って)製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.33−7.40(m、2H)、7.20−7.28(m、1H)、7.00(d、J=8.2Hz、1H)、6.47−6.59(m、2H)、5.22(s、2H)、4.31−4.42(m、2H)、4.17(qd、J=7.1、1.1Hz、2H)、3.23(d、J=11.1Hz、1H)、3.01−3.10(m、1H)、2.93(d、J=11.1Hz、1H)、2.58−2.72(m、1H)、1.76−2.13(m、9H)、1.54−1.73(m、3H)、1.29(t、J=7.0Hz、3H)。この生成物を化合物79について記述された条件を使用して化合物313に転化した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.53−7.59(m、2H)7.44−7.50(m、1H)7.15(d、J=7.9Hz、1H)6.50−6.58(m、2H)5.17(s、2H)4.41(s、2H)3.14−3.58(m、3H)3.03(d、J=11.9Hz、1H)2.85−2.95(m、2H)2.31−2.49(m、2H)2.00−2.11(m、1H)1.63−1.94(m、7H)1.47−1.62(m、2H)。Rt 1.33min(系B)、[M+H]+ 476.6。
.57g;67.80mmol)を添加した。添加が完了した後に該混合物をRTに温まらせかつ別の1時間攪拌した。その後該混合物を0℃に冷却し、水を添加しかつMeOHを真空中で蒸発させた。該水性溶液に5%水性NaHCO3溶液およびEt2Oを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:1)により精製して生成物すなわち1−ベンジル−5−[5−(ベンジルオキシ)−2−ブロモフェノキシメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(10.54g;83%)を提供した。
1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.23−7.43(m、11H)、6.54(d、J=2.7Hz、1H)、6.46(dd、J=8.7、2.7Hz、1H)、5.88(m、1H)、5.02(s、2H)、4.40(s、2H)、3.63(s、2H)、3.09(d、J=1.9Hz、2H)、2.58(t、J=5.7Hz、2H)、2.18−2.25(m、2H)。10mLのジクロロメタン中の1−ベンジル−5−[5−(ベンジルオキシ)−2−ブロモフェノキシメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1.40g;3.01mmol)および重炭酸カリウム(0.30g;3.01mmol)の混合物にクロロギ酸ベンジル(2.04mL;13.57mmol)を添加した。該反応混合物をRTで一夜攪拌した。その後氷水および5%水性NaHCO3溶液、次いでジクロロメタンを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。沈殿物を濾過により収集しかつカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:3)により精製して、生成物すなわちベンジル5−[5−ベンジルオキシ)−2−ブロモフェノキシメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート(1.33g;86.78%)、1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.30−7.43(m、11H)、6.54(d、J=2.6Hz、1H)、6.48(dd、J=8.7、2.6Hz、1H)、5.94−5.99(m、1H)、5.16(s、2H)、5.03(s、2H)、4.44(s、2H)、4.11(br.s.、2H)、3.58(t、J=5.7Hz、2H)、2.16−2.28(m、2H)を提供した。1−メチル−2−ピロリジノン(6mL)中の前述の生成物(0.66g;1.30mmol)および炭酸銀(0.45g;1.62mmol)の強く脱気された混合物にHerrmann−Bellerパラダサイクル(0.06g;0.06mmol)(Tetrahedron、64(2008)、4468)を添加した。該反応混合物を140℃で18時間加熱した。RTに冷却した後に該混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離しかつ有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮してベンジル6−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジヒドロ−1’H,2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピリジン]−1’−カルボキシレート(0.50g;90%)を提供し、これをMeOH(10mL)およびEtOAc(20mL)に溶解した。水酸化パラジウム(20mg;0.12mmol)を添加しかつ該混合物を50psiのH2で一夜処理した。粗反応混合物を約5mLまで濃縮し、そして、MeOHで洗浄しかつ2N NH3/MeOHで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−6−オール(220mg;91%)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 9.20(br.s.、1H)、6.92(d、J=8.0Hz、1H)、6.11−6.26(m、2H)、4.55(d、J=8.8Hz、1H)、4.18(d、J=8.8Hz、1H)、2.78−2.88(m、1H)、2.43−2.65(m、3H)、1.48−1.74(m、3H)、1.23−1.39(m、1H)。
−6.96(d、J=9.7Hz、1H)6.28−6.34(m、2H)4.60(d、J=8.8Hz、1H)4.25(dd、J=8.8、1.2Hz、1H)2.77−2.86(m、1H)2.62−2.71(m、2H)2.55−2.61(m、1H)2.32−2.40(t、J=8.8Hz、2H)2.05−2.14(m、2H)1.46−1.75(m、4H)1.44(s、9H)に転化し、次いでミツノブ化学でter−ブチル3−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエートを生じた。この生成物(340mg;0.7mmol)を1,4−ジオキサン中のHClの4M溶液(20mL;4mol/l;40mmol)に溶解しかつ50℃で2時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をiPr2Oで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物(0.25g、72.8%)を提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.70(br.s.、1H)、10.55(br.s.、1H)、7.33−7.41(m、2H)、7.25−7.32(m、1H)、7.17(d、J=8.3Hz、1H)、6.57−6.64(m、2H)、5.11(s、2H)、4.93(d、J=9.6Hz、1H)、4.34(d、J=9.6Hz、1H)、3.17−3.47(m、6H)、2.83−2.97(m、2H)、2.71(q、J=7.2Hz、2H)、1.74−1.94(m、4H)、1.15(t、J=7.2Hz、3H)。Rt 1.48min(系B)、[M+H]+ 430.0。
化合物315。3−{6−[(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(br.s.、1H)、10.60(br.s.、1H)、7.33(td、J=8.0、6.2Hz、1H)、7.16(d、J=8.0Hz、1H)、7.06(t、J=8.0Hz、1H)、6.86(d、J=7.7Hz、1H)、6.58−6.64(m、2H)、5.18(d、J=1.2Hz、2H)、4.99(d、J=9.9Hz、1H)、4.32(d、J=9.7Hz、1H)、3.15−3.52(m、6H)、2.86−2.98(m、2H)、1.99−2.10(m、1H)、1.71−1.90(m、4H)、0.89−0.98(m、2H)、0.66−0.74(m、2H)。Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 426.2。
化合物316。3−(6−{[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(br.s.、1H)、10.60(br.s.、1H)、7.32−7.45(m、3H)、7.17(d、J=8.0Hz、1H)、6.56−6.65(m、2H)、5.15(s、2H)、4.99(d、J=9.5Hz、1H)、4.33(d、J=9.5Hz、1H)、3.11−3.47(m、6H)、2.86−2.99(m、3H)、1.74−1.93(m、5H)、1.20(d、J=6.7Hz、6H)。Rt 1.53min(系B)、[M+H]+ 444.0。
化合物317。3−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(br.s.、1H)、10.20(br.s.、1H)、7.28−7.37(m、2H)、7.12−7.21(m、1H)、7.04−7.09(m、1H)、6.58−6.66(m、2H)、5.28(s、2H)、4.87(d、J=9.6Hz、1H)、4.34(d、J=9.6Hz、2H)、3.18−3.46(m、6H)、2.79−3.09(m、2H)、2.01−2.11(m、1H)、1.73−1.93(m、4H)、0.88−0.96(m、2H)、0.64−0.73(m、2H)。Rt 1.49m
in(系B)、[M+H]+ 442.0。
化合物318。3−{6−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(br.s.、1H)、10.40(br.s.、1H)、7.48−7.56(m、1H)、7.40−7.45(m、1H)、7.29−7.36(m、1H)、7.17(d、J=7.9Hz、1H)、6.57−6.63(m、2H)、5.10(s、2H)、4.93(d、J=9.5Hz、1H)、4.34(d、J=9.5Hz、1H)、3.16−3.46(m、6H)、2.84−2.95(m、2H)、1.71−1.95(m、4H)。Rt 1.35min(系B)、[M+H]+ 420.2。
化合物319。3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(br.s.、1H)、10.50(br.s.、1H)、7.46(dd、J=7.5Hz、2H)、7.18(d、J=7.8Hz、1H)、6.57−6.65(m、2H)、5.20(s、2H)、4.96(d、J=9.6Hz、1H)、4.34(d、J=9.6Hz、1H)、3.16−3.47(m、6H)、2.83−2.98(m、2H)、2.75(q、J=7.5Hz、2H)、1.75−1.92(m、4H)、1.18(t、J=7.5Hz、3H)。Rt 1.55min(系B)、[M+H]+ 464.0。化合物320。3−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(br.s.、1H)、10.40(br.s.、1H)、7.42(s、2H)、7.17(d、J=7.9Hz、1H)、6.57−6.64(m、2H)、5.13(s、2H)、4.98(d、J=9.5Hz、1H)、4.33(d、J=9.5Hz、1H)、3.33−3.47(m、2H)、3.16−3.32(m、2H)、2.82−2.99(m、2H)、2.61(t、J=7.6Hz、2H)、1.74−1.94(m、4H)、1.56(m、2H)、1.29(m、2H)、0.90(t、J=7.6Hz、3H)Rt 1.72min(系B)、[M+H]+ 492.0
化合物321。3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(br.s.、1H)、10.10(br.s.、1H)、7.57(d、J=8.1Hz、2H)、7.44−7.52(m、1H)、7.17(d、J=8.4Hz、1H)、6.58−6.65(m、2H)、5.18(s、2H)、4.91(d、J=9.9Hz、1H)、4.34(d、J=9.9Hz、1H)、3.32−3.47(m、4H)、3.18−3.32(m、2H)、2.82−3.00(m、2H)、1.74−1.92(m、4H)。Rt 1.41min(系B)、[M+H]+ 435.9。
化合物322。3−{6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.80(br.s.、1H)、10.30(br.s.、1H)、7.80(s、2H)7.17(d、J=8.5Hz、1H)、6.57−6.64(m、2H)、5.15(s、2H)、4.94(d、J=9.6Hz、1H)、4.34(d、J=9.6Hz、1H)、3.34−3.48(m、4H)、3.16−3.32(m、2H)、2.83−2.97(m、2H)、1.74−1.94(m、4H)。Rt 1.54min(系B)、[M+H]+ 471.9。
化合物323。3−{6−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。tert−ブチル3−{6−[(3,5−ジクロロフェニル)−メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾ
フラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエート。(270mg;0.55mmol)、2M水性NaOH(2mL;10mmol)およびエタノール(10mL)を50℃で3時間攪拌し、そしてその後0℃に冷却した。この反応混合物に水性HCl(10mL;1mol/l)を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した(2回)。その後有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮し次いでiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、iPr2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物(40mg;15.4%)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.57(s、1H)、7.48(s、2H)、7.08(d、J=8.7Hz、1H)、6.43−6.50(m、2H)、5.07(s、2H)、4.46(d、J=8.8Hz、1H)、4.24(d、J=8.8Hz、1H)、2.68−2.79(m、1H)、2.43−2.65(m、3H)、2.21(t、J=7.2Hz、2H)、2.00−2.16(m、2H)、1.52−1.66(m、3H)、1.36−1.53(s、1H)。
化合物324。3−{6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.64(s、1H)、7.55(d、J=1.5Hz、1H)、7.45(m、1H)、7.08(d、J=8.7Hz、1H)、6.43−6.50(m、2H)、5.07(s、2H)、4.46(d、J=9.0Hz、1H)、4.24(d、J=9.0Hz、1H)、2.68−2.79(m、1H)、2.43−2.67(m、3H)、2.35(t、J=7.2Hz、2H)、2.00−2.18(m、2H)、1.52−1.66(m、3H)、1.36−1.51(m、1H)。Rt 1.46min(系B)、[M+H]+ 436.1。
化合物325。3−{6−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.10(br.s.、1H)、7.06−7.38(m、4H)、6.47−6.54(m、2H)、5.10(s、2H)、4.48(d、J=8.8Hz、1H)、4.25(d、J=8.8Hz、1H)、2.71−2.80(m、1H)、2.47−2.67(m、3H)、2.30−2.44(m、5H)、2.02−2.18(m、2H)、1.55−1.69(m、3H)、1.37−1.53(m、1H)。Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 416.2
化合物326。3−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.29(br.s.、1H)、7.92(d、J=8.1Hz、1H)、7.83(d、J=8.1Hz、1H)、7.64−7.71(m、1H)、7.09−7.13(m、1H)、6.48−6.54(m、2H)、5.13(s、2H)、4.48(d、J=8.8Hz、1H)、4.26(d、J=8.8Hz、1H)、2.74−2.80(m、1H)、2.52−2.66(m、3H)、2.31−2.39(m、2H)、2.05−2.27(m、2H)、1.56−1.69(m、3H)、1.40−1.51(m、1H)。Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 416.2
化合物327。3−{6−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 12.19(br.s.、1H)、7.45(d、J=8.0Hz、2H)、7.28−7.34(m、1H)、7.00(d、J=8.0Hz、1H)、6.29(dd、J=8.2、2.1Hz、1H)、6.21(d、J=2.1Hz、1H)、5.93(q、J=6.6Hz、1H)、4.41(
d、J=8.8Hz、1H)、4.18(d、J=8.8Hz、1H)、2.69−2.77(m、2H)、2.44−2.62(m、4H)、2.28−2.35(m、2H)、1.99−2.09(m、3H)、1.67(d、J=6.6Hz、3H)、1.48−1.63(m、3H)、1.34−1.48(m、1H)。Rt 1.42min(系B)、[M+H]+ 416.2
化合物328。3−(6−{[2−フルオロ−6−(トリルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ ppm 7.62−7.77(m、3H)、7.11(d、J=8.8Hz、1H)、6.45−6.53(m、2H)、5.09(s、2H)、4.48(d、J=9.0Hz、1H)、4.25(d、J=9.0Hz、1H)、2.71−2.81(m、1H)、2.52−2.66(m、3H)、2.35(t、J=6.9Hz、2H)、2.05−2.18(m、2H)、1.53−1.70(m、3H)、1.37−1.52(m、1H)。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 454.2
化合物329。3−[6−(オクト−7−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸は、化合物275について記述された方法を使用して、tert−ブチル3−{6−ヒドロキシ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパノエートから製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 12.10(br.s.、1H)、7.04(d、J=8.1Hz、1H)、6.32−6.41(m、2H)、5.73−5.84(m、1H)、4.95(m、2H)、4.46(d、J=8.8Hz、1H)、4.22(d、J=8.8Hz、1H)、3.88(t、J=6.5Hz、2H)、2.72−2.80(m、1H)、2.51−2.67(m、3H)、2.31−2.40(t、J=6.9Hz、2H)、1.97−2.18(m、3H)、1.53−1.71(m、6H)、1.26−1.50(m、7H)。Rt 1.37min(系B)、[M+H]+ 388.3
化合物330。3−[6−(ヘプト−6−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 12.10(br.s.、1H)、7.04(d、J=8.1Hz、1H)、6.32−6.40(m、2H)、5.80(ddt、J=17.0、10.3、6.7、6.7Hz、1H)、4.90−5.06(m、2H)、4.45(d、J=8.8Hz、1H)、4.22(d、J=8.9Hz、1H)、3.88(t、J=6.5Hz、2H)、2.69−2.80(m、1H)、2.51−2.65(m、3H)、2.29−2.39(m、2H)、1.98−2.16(m、4H)、1.52−1.73(m、5H)、1.33−1.48(m、5H)。Rt 1.53min(系B)、[M+H]+ 374.3
化合物331。3−[6−(ヘキス−5−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 12.10(br.s.、1H)、7.04(d、J=8.1Hz、1H)、6.29−6.42(m、2H)、5.69−5.91(m、1H)、4.90−5.10(m、2H)、4.45(d、J=9.4Hz、1H)、4.22(d、J=9.4Hz、1H)、3.84−3.94(m、2H)、2.69−2.83(m、1H)、2.60−2.68(s、3H)、2.28−2.41(m、2H)、2.00−2.18(m、3H)、1.33−1.77(m、9H)。Rt 1.53min(系B)、[M+H]+ 360.3
(1−ベンジル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロル−3−イル)メタノール(第US2010/0069351号明細書)(0.47g;2.49mmol)を1−メチル−2−ピロリジノン(5mL)に溶解しかつ水素化ナトリウム(鉱物油中60%;0.1g;2.49mmol)を添加した。該混合物を周囲温度で30分間攪拌した。その後、1−メチル−2−ピロリジノン(3mL)に溶解した4−(ベンジルオキシ)−1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(0.35g;1.25mmol)を添加し、そして該反応混合物を100℃に30分間加熱した。RTに冷却した後に該反応混合物をEtOAcで希釈しかつ5%水性NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をH2Oで数回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O:ヘキサン 1:1ないし純粋なEt2O)により精製して1−ベンジル−3−[5−ベンジルオキシ−2−ブロモフェノキシメチル]−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール(0.48g;85%)を提供した。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 452.5。
aHCO3溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ濃縮してN−{[5−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]メチル}−2−クロロアセトアミド(10.5g;78%)を生じた。残渣を2−プロパノール(100mL)に溶解しかつカリウムtert−ブトキシド(3.71g;33mmol)を添加した。生じる混合物をRTで1時間攪拌しかつその後真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAcと0.5M水性HClの間で分配した。層を分離しかつ有機層を5%水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:MeOH 9:1)により精製して5−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,2’−モルホリン]−5’−オン(5.1g;54.8%)を提供した。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.29−7.45(m、6H)、7.05(br.s.、1H)、6.83−6.91(m、2H)、5.06(s、2H)、4.15−4.30(m、2H)、3.61(dd、J=12.2、1.9Hz、1H)、3.46(dd、J=12.2、2.9Hz、1H)、3.05−3.15(m、1H)、2.84(dt、J=16.1、6.7Hz、1H)、2.30(t、J=6.7Hz、2H)。
ラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O)により精製してter−ブチル3−{5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,2’−モルホリン]−4’−イル}プロパノエート(0.32g;65.5%)を提供した。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.46(d、J=8.1Hz、1H)、6.60−6.68(m、2H)、4.97(s、1H)、3.69−3.81(m、2H)、2.93−3.03(m、1H)、2.33−2.79(m、10H)、2.08−2.17(m、1H)、1.46(s、9H)。Rt 1.04min(系B)、[M+H]+ 334.1
12.80(bs、1H)、11.20(bs、1H)、7.58(d、J=8.0Hz、2H)、7.47(t、J=8.0Hz、1H)、7.29(d、J=8.8Hz、1H)、7.02(s、1H)、6.95(d、J=8.8Hz、1H)、5.22(s、2H)、3.98(d、J=7.5Hz、2H)、2.88−3.54(m、11H)、2.08−2.18(m、1H)。Rt 1.45min(系B)、[M+H]+ 435.9。
化合物334。3−[5−(オクチルオキシ)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,2’−モルホリン]−4’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d)δ ppm 12.80(bs、1H)、11.20(bs、1H)、7.23(d、J=8.8Hz、1H)、6.78−6.86(m、2H)、3.85−4.03(m、4H)、3.24−3.50(m、4H)、3.05−3.23(m、2H)、2.80−3.03(m、5H)、2.04−2.18(m、1H)、1.62−1.75(m、2H)、1.18−1.45(m、10H)、0.85−0.95(m、3H)。
化合物335。3−[5−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,2’−モルホリン]−4’−イル}プロパン酸塩酸塩。1H NMR(400MHz、DMSO−d)δ ppm 12.80(bs、1H)、10.60(bs、1H)、7.66(d、J=8.0Hz、2H)、7.38(t、J=8.0Hz、1H)、7.32(d、J=8.8Hz、1H)、6.69−6.75(m、2H)、3.87−3.99(m、2H)、3.05−3.53(m、8H)、2.82−2.92(m、3H)、2.08−2.18(m、1H)。
メート(23g;95mmol)の溶液に20minで一滴ずつ添加した。該混合物を0℃で1時間およびその後周囲温度で1時間攪拌した。該混合物を真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:ヘキサン 1:9)により精製して油状物、23gを提供した。ペンタンからの結晶化がtert−ブチル5−メトキシスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(9.4g;(50%)を生じた。1H NMR(300MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.22(d、J=8Hz、1H)、6.88(d、J=2Hz、1H)、6.78(dd、J=8、2Hz、1H)、6.72(s、2H)、4.30−4.10(m、2H)、3.80(s、3H)、3.10(t、J=12Hz、2H)、1.98(dt、J=12、4Hz、2H)、1.50(s、9H)、1.30(d、J=12Hz、2H)。tert−ブチル5−メトキシスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(3.15g;10mmol)、10%Pd/C(0.6g:0.6mmol)およびエタノール(50mL)の混合物を5barで4時間水素化した。触媒をセライトでの濾過により除去し、そして濾液を真空中で濃縮してtert−ブチル5−メトキシ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’カルボキシレート(2.8g;88%)を生じた。1H NMR(400MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.13(d、J=8Hz、1H)、6.75(dd、J=8、2Hz、1H)、6.70(d、J=2Hz、1H)、4.15−4.05(m、2H)、3.80(s、3H)、2.95(t、J=12Hz、2H)、2.85(t、J=7Hz、2H)、2.05(t、J=7Hz、2H)、1.80(dt、J=12、4Hz、2H)、1.55(d、J=12Hz、2H)、1.50(s、9H)。N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のtert−ブチル5−メトキシ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(320mg;1.0mmol)の溶液にナトリウムエタンチオラート(360mg;4.0mmol)を添加した。該混合物を130℃で60時間加熱した。該混合物を室温に冷却しかつ飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を添加した。生じる混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO4)かつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc:ヘキサン 1:2)により精製して、tert−ブチル5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(110mg(37%)。1H NMR(300MHz、CDCl3−d)δ ppm 7.07(d、J=8Hz、1H)、6.67(dd、J=8、2Hz、1H)、6.63(d、J=2Hz、1H)、4.15−4.05(m、2H)、2.95(t、J=12Hz、2H)、2.85(t、J=7Hz、2H)、2.07(t、J=7Hz、2H)、1.75(dt、J=12Hz、2Hz、2H)、1.55(d、J=12Hz、2H)、1.52(s、9H)を提供し、これをジオキサン中4N HCl(4mL)に溶解した。(1時間後に形成された)沈殿物を濾過により収集し、Et2Oで洗浄しかつ乾燥して2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−5−オール(65mg;75%)のHCl塩を提供した。1H NMR(300MHz、D2O)δ ppm 7.20(d、J=8Hz、1H)、6.82−6.78(m、2H)、3.46(d、J=12Hz、2H)、3.23(t、J=12Hz、2H)、2.88(t、J=7Hz、2H)、2.14(t、J=7Hz、2H)、2.02(dt、J=12、4Hz、2H)、1.78(d、J=12Hz、2H)。
ヒトS1P5受容体に対するin vitro機能活性(アゴニズム)
CHO−ヒトS1P5エクオリンアッセイをEuroscreen、ブリュッセル(Euroscreen、技術文書、ヒトリソホスホリド(lysophospholid)S1P5(Edg8)受容体、DNAクローンおよびCHO AequoScreenTM組換え細胞株、カタログ番号:ES−593−A、2006年9月)から買った。ヒトS1P5エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジン(coelanterazine)を負荷されなければならない。ヒトS1P5受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン/セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、CO2および光(□max 469nm)の産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をMicroBeta Jet(Perkin Elmer)を使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をpEC50として表す。化合物を10点の半対数濃度範囲で試験し、そして3回の独立の実験を単一点の測定で実施した。
CHO−ヒトS1P3エクオリンアッセイ(CHO/Gα16/AEQ/h−S1P3)はSolvay Pharmaceuticalsで確立された。S1P3受容体をコードするプラスミドDNA(GenBankにおける受託番号 NM_005226をUMR cDNAリソースセンター(ミズーリ州ローラ)から購入した。ミトコンドリアに標的を定められたアポエクオリンおよびGα16タンパク質を運搬するpcDNA3.1/hS1P3構築物をCHO K1細胞株にトランスフェクトした。
CHO−K1−ヒトS1P1−エクオリンアッセイをEuroscreen Fast、ブリュッセル(Euroscreen、技術文書、ヒトS1P1(Edg1)受容体、DNAクローンおよびCHO−K1 AequoScreenTM組換え細胞株、カタログ番号:FAST−0197L、2010年2月)から買った。ヒトS1P1−エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は、活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジン(coelanterazine)を負荷されなければならない。ヒトS1P1受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン/セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、CO2および光(□max 469nm)の産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をMicroBeta Jet(Perkin Elmer)を使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をpEC50として表す。化合物を10点の半対数濃度範囲で試験し、そして2回の独立の実験を単一点の測定で実施した。
CHO−K1−ヒトS1P1−c−AMPアッセイをEuroscreenfast、ブリュッセル(Euroscreen、ヒトS1P1共役型Gi/0(Edg1)受容体
、カタログ番号:FAST−0197C、2009年12月)で実施した。
加齢性記憶欠損はヒトおよびげっ歯類で発生する。自発的交替は、一連の連続作業(run)にわたるT迷路中の自由選択を交替するげっ歯類の生得的傾向である。この連続手順は作業記憶に頼り、また、記憶過程に影響を及ぼす多様な薬理学的操作に感受性である
(Aging and the physiology of spatial memory.Barnes C.A.Neurobiol.Aging 1988:563−8;Dember WN,Fowler H.Spontaneous alternation behavior.Psychol.Bull.1958,55(6):412-427;Gerlai R.A new continuous alternation task in T−maze detects hippocampal dysfunction in mice.A strain comparison and lesion study.Behav Brain Res 1998 95(1):91−101)。
Claims (20)
- 式(I)
R1は、
シアノ、
それぞれ、CNまたは1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルキル、
それぞれ、ハロゲン若しくは(1−4C)アルキルで場合によっては置換されている(3−6C)シクロアルキル、(4−6C)シクロアルケニル若しくは(8−10C)二環基、
それぞれ、ハロゲン、シアノ、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−6C)アルキル、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−6C)アルコキシ、アミノ、ジ(1−4C)アルキルアミノ、および、(1−4C)アルキル若しくはハロゲンで置換されていることができるフェニルで場合によっては置換されている(3−6C)シクロアルキルから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル、ビフェニル、ナフチル、
それぞれ、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルキルで場合によっては置換されているフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくは単環複素環で置換されているフェニル、
ハロゲン、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、または、(1−4C)アルキル若しくはハロゲンで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては独立に置換されている単環複素環、
ならびに
ハロゲン、または1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルキルで場合によっては置換されている二環複素環
から選択され;
−Y−(Cn−アルキレン)−X−は結合基であり、ここで
YはR1に結合され、そして結合、−O−、−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NH−、−CH=CH−、−C(CF3)=CH−、−C≡C−、−CH2−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−NH−、−NH−CO−およびトランス−シクロプロピレンから選択され;
nは0から10までの整数であり;ならびに
Xはフェニレン/ピリジル部分に結合され、そして結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NH−、−CO−、−CH=CH−およびトランス−シクロプロピレンから選択され;
R2は、Hであるか、または、ハロゲン、(1−4C)アルコキシ、および1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている(1−4C)アルキルから選択される1個若しくはそれ以上の置換基から独立に選択され;ならびに
R3は(1−4C)アルキルレン−R4であり、ここでアルキレン基は1個若しくはそれ
以上のハロゲン原子で若しくはシクロプロピル部分を形成するように(CH2)2で置換されていることができるか、または、R3は(3−6C)シクロアルキレン−R4、−CH2−(3−6C)シクロアルキレン−R4、(3−6C)シクロアルキレン−CH2−R4若しくは−CO−CH2−R4であり、ここでR4は−OH、−PO3H2、−OPO3H2、−COOH、−COO(1−4C)アルキル若しくはテトラゾル−5−イルであり;
Qは結合若しくは−O−であり;
−W−T−は、CH=CH−、−CH2−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−O−CH2−CH2−および−CO−O−から選択され;
R5はHであるか、または1個若しくはそれ以上のハロゲンから独立に選択され;
ZはCH、CR2若しくはNであり;ならびに
Aはモルホリン環構造または5、6若しくは7員環状アミンを表す]
のスピロ環状アミン誘導体;
あるいは、それらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物またはそれらの1種若しくはそれ以上のN−オキシド。 - R3が、−(CH2)2−OH、−CH2−COOH、−(CH2)2−COOH、−(CH2)3−COOH、−CH2−CHCH3−COOH、−CH2−C(CH3)2−COOH、−CHCH3−CH2−COOH、−CH2−CF2−COOH、−CO−CH2−COOH、1,3−シクロブチレン−COOH、−(CH2)2−PO3H2、−(CH2)3−PO3H2、−(CH2)2−OPO3H2、−(CH2)3−OPO3H2、−CH2−テトラゾル−5−イル、−(CH2)2−テトラゾル−5−イルおよび−(CH2)3−テトラゾル−5−イルから選択され;
ならびにQが結合である、請求項1に記載の化合物。 - R2がH、メチル、クロロ若しくはフルオロでありかつZがCH若しくはCR2である、請求項1ないし2のいずれか1つに記載の化合物。
- −W−T−が−CH2−O−、−O−CH2−、−O−CH2−CH2−、−CO−O−から選択され;およびR5がHである、請求項1ないし3のいずれか1つに記載の化合物。
- Yが、結合、−O−、−CO−、−CH=CH−、−C(CF3)=CH−、−C≡C−およびトランス−シクロプロピレンから選択され;nが0から6までの整数である、請求項1ないし4のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が、
ハロゲンで場合によっては置換されている(1−4C)アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビフェニル、
ハロゲン、(1−4C)アルキル、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびフェニルで場合によっては置換されているシクロプロピルから独立に選択される1、2若しくは3置換基で場合によっては置換されているフェニル、
それぞれ、ハロゲン、(1−4C)アルキル、シクロプロピル、若しくはハロゲンで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては置換されている、チエニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、
ならびに、それぞれハロゲン若しくは(1−4C)アルキルで場合によっては置換されているインドリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびベンズジオキサニル
から選択される、請求項1ないし5のいずれか1つに記載の化合物。 - R1が、ハロゲン、(1−4C)アルキル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチル
から独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され;
基−Y−(Cn-−アルキレン)−X−が−CH2−O−、−CH2−S−および−CH=CH−から選択され;
ならびに−W−T−が−O−CH2−である、
請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物。 - Aがピペリジン構造を表す、請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物。
- R1が2,6−ジクロロフェニルでありかつR3が−(CH2)2−COOHである、請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物。
- 2−(6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸、
2−(6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
2−(6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸、
2−(6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸、
2−(6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
2−(6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸、
2−(6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸、
2−(6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
2−(6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸、
2−(5−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸、
2−(5−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
2−(5−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸、
2−(5−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸、
2−(5−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
2−(5−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸、
2−(5−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸、
2−(5−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
2−(5−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸、
3−(5−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾ−フラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[5−(シクロヘキシルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−(5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[5−(フェニルアミノ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(4−フェニルペンチル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(シクロヘキシルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[6−(オキサン−2イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,3−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(ベンジルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−プロパン酸、
3−{6−[(2,4−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(シクロヘキス−3−エン−1イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{6−[(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,4−ジクロロピリジン−3−イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[2−(2,6−ジクロルフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[2−(2−フルオロルフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−5−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−5−プロイルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[3−(2−フルオロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[3−(2−クロロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(3−フェニルプロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{6−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンズフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[2−(2−クロロフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[(5−ブロモ−2−クロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロポキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−5−フェニルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−シクロルプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−5−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−({2−クロロ−5−[2−フェニルシクロプロピル]フェニル}メトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピル)フェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−(6−{[2−クロロ−6−(2−メチルプロピル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[(5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(1R)−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(1S)−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(2E)−3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(3−フェニル)プロプ−2−イン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンズフラン−3−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−(6−{[(2E)−3−(2,6−ジクロロフェニル)プロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル
)プロパン酸、
3−(6−{[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、3−(6−{[(3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−イン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、3−(6−{[(2E)−3−(2−フルオロロフェニル)プロプ−2−エン−1−イル]オキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[(4−ブロモチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(4−ブチルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}-プロパン酸、
3−(6−{[4−(2−フルオロフェニル)チオフェン−2イル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(4−フェニルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(4−ブロモ−3−メチルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(4−シクロプロピルメチルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンズフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(3−メチル−4−フェニルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(4−ブチル−3−メチルチオフェン−2イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
2−メチル−3−{6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−(6−{[2−クロロ−6−(2−メチルプロピル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−メチルプロパン酸、
3−(6−{[2−クロロ−6−(2−トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−メチルプロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
2−{6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸、
2−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸、
2−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸、
2−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸、
2−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸、
2−(6−{[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸、
2−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸、
2−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ-[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)酢酸、
2−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸、
4−{6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
4−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
4−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
4−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
4−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
4−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
4−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
4−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸、
4−(6−{[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)ブタン酸、
4−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−7−メチル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−7−フルオル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロ−4−メチルフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{7−フルオロ−6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−7−フルオル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、3−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−7−フルオル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−5−エチルフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(2,6−ジクロロ−3−メトキシ)フェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、3−(6−{[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(2,4,6−トリクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(2−メチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(ベンジルスルファニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
2−メチル−3−(6−{[(2,4,6−トリクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−(6−{[(2,6−ジクロロ−4−メチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−(6−{[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−[6−({[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル}スルファニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−(6−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−(6−{[(2−クロロフェニル)メタン]スルホニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−メチルフェニル)スルファニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)スルファニル]−2H−スピロ[1−ベンゾ
フラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−メチルベンゼン)スルホニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロベンゼン)スルホニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(ベンゼンスルホニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(2−クロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−フェニルエテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(4−フルオルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロ−4−シクロプロピルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(1Z)−3,3,3−トリフルオロ−2−フェニルプロプ−1−エン−1−イル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(2−クロロ−5−エチルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(2,5−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(3−メチルフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
4−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
2−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸、
3−{6−[(E)−2−(2,6−ジクロロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
4−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
2−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸、
3−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(2−フェニルシクロプロピル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}-プロパン酸、
3−{6−[2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベン
ゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[2−(2−クロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[2−(2−クロロ−5−エチルフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[2−(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)シクロプロピル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−ベンジル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(2−フェニルエチル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{6−[(2−(2,ジクロロフェニル)エチル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−(2−フルオロフェニル)エチル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(フェノキシメチル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[6−(フェニルアミノ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]、
6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−1’−メチル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2,2−ジフルオロプロパノイック、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2,2−メチルプロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}エタン−1−オール、
(2−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}エトキシ)ホスホン酸、
6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−1’−[2−(1H−1,2,3,4−テトラゾル−5−イル)エチル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]、
(3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロピル)ホスホン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−3−オキソプロパン酸、
3−{5−[(2−クロロフェニル)メトキシ−2H−スピロ[フロ[2,3−b]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ−2H−スピロ[フロ[2,3−b]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−[5−(2,6−ジメチルフェノキシ)−2H−スピロ[フロ[2,3−b]ピリジン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[5−(シクロヘキシルメトキシ)−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(2−クロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(5−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[5−(オキサン−2−イルメトキシ)−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(3−クロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(2,3−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[((2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロフェニル)メトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(ベンジルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{6−[(4−クロロフェニル)メトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(6−シアノヘキシル)オキシ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(4−フェニルブトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[6−(2−フェノキシエトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[6−(2−フェノキシプロポキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[6−(2−フェノキシブトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
tert−ブチル3−{6−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(2−,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−(6−{[3−(4−tert−ブチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−(6−{[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−(6−{[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−(6−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸
、
3−{6−[(2−メチル−1,3−チアゾル−4−イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(1−メチル−1H−ピラゾル−3−イル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−({6−メチルイミダゾル[1,2−a]ピリジン−2イル}メトキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[6−(ヘキス−5−イン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{6−[(5−オキソヘキシル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[2−(ナフタレン−2−イルオキシ)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{3−[(2−プロピル−1,3−チアゾル−5−イル)オキシ]プロポキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[(7−メトキシヘプチル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−プロパン酸、
3−{6−[(フェニルカルバモイル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(4−メタンスルホニルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−メチルフェニル)カルボニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−ベンゾイル−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロフェニル)カルボニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2E)−3−フェニルプロプ−2−エノイル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2E)−3−(2−クロロフェニル)プロプ−2−エノイル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−フェニルシクロプロピル)カルボニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(3−フェニルプロパノイル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[6−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]−プロパン酸、
3−{6−(6−フェノキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(2,6−ジメチルフェノキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]−プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}シクロブタン−1−カルボン酸、
3−(6−{[2−フルオロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−エチル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジエチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[2−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−(6−{[2−エチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−(6−{[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−エチル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−{6−[(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、3−(6−{[2−フルオロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−メチルプロパン酸、
2−メチル−3−(6−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
2−{6−[(2,6−ジクロロ−3−メトキシフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}酢酸、
1’−(3−カルボキシプロピル)−6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イウム−1’−オレート、
3−{6−[(2−クロロ−6−エチロフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、3−{6−[(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(7−フルオロ−6{[2−フルオロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−[7−フルオロ−6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,
4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[7−フルオロ−6−(ヘプチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[7−フルオロ−6−(オクチルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[7−フルオロ−6−(ヘキス−5−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[7−フルオロ−6−(オクト−7−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[7−フルオロ−6−(ヘプト−6−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{7−フルオロ−6−[(5,6,6−トリフルオロヘキス−5−エン−1−イル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{7−フルオロ−6−[(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{7−フルオロ−6−[(5,5,6,6,6−ペンタフルオロヘキシル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[7−フルオロ−6−(4,4,4−トリフルオロブトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−[6−(シクロヘキシルエトキシ)−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{6−[(2−エチルヘキシル)オキシ]−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{7−フルオロ−6−[(3,5,5−トリメチルヘキシル)オキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−(3−シクロヘキシルプロポキシ)−7−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−5−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−5−フルオロ−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{7−クロロ−6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(7−クロロ−6−{[2−フルオロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−(6−{[(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[6−({[2−フルオロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル}スルファニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−(6−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−[7−フルオロ−6−(ペンチルスルファニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン
−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−(6−{[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メチル]スルファニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルプロパン酸、
3−(6−{[(2,6−ジクロロフェニル)メタン]スルホニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[(2,6−ジクロロフェニル)メタン]スルフィニル}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(E)−2−(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)エテニル]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、3−[6−(2−フェニルエチニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
3−{6−[2−(2−クロロフェニル)エチニル)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
4−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−3−メチルブタン酸、
4−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ペンタン酸、
2−メチル−4−{6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}ブタン酸、
4−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルブタン酸、
4−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルブタン酸、
4−{6−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}−2−メチルブタン酸、
3−{6−[((2,6−ジクロロベンゼン)アミド]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[((2,6−ジフルオロベンゼン)アミド]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
2−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル}シクロペンタン−1−カルボン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−シクロプロピル−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[2−クロロ−6−(プロパン−2−イル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロ−3−エチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(4−ブチル−2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(3,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2,5−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{6−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[1−(2,6−ジクロロフェニル)エトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−(6−{[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ}−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−[6−(オクト−7−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−[6−(ヘプト−6−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−[6−(ヘキス−5−エン−1−イルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピペリジン]−1’−イル)プロパン酸、
3−{6−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,3’−ピロリジン]−1’−イル}プロパン酸、
3−{5−[(2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,2’−モルホリン]−4’−イル}プロパン酸、
3−[5−(オクチルオキシ)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,2’−モルホリン]−4’−イル}プロパン酸、
3−[5−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,2’−モルホリン]−4’−イル}プロパン酸、
3−[5−フルオロ−6−(ヘキシルオキシ)−2H−スピロ[1−ベンゾフラン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロパン酸、
あるいはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物またはそれらの1種若しくはそれ以上のN−オキシド
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 治療での使用のための請求項1ないし11のいずれか1つに記載の化合物。
- いずれかのS1P受容体が関与している、若しくは内因性S1Pシグナル伝達系のモジュレーションがいずれかのS1P受容体を介して関与している疾患および状態の処置、軽減若しくは予防での使用のための、請求項1ないし11のいずれか1つに記載の化合物。
- 具体的には認知障害、アルツハイマー病、(血管性)認知症、ニーマン・ピック病、ならびに、統合失調症、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛における失認、ならびにとりわけ加齢性認知低下のような認知障害から選択される神経変性障害のようなCNS障害の処置、軽減若しくは予防での使用のための、請求項13に記載の化合物。
- 請求項1ないし11のいずれか1つに記載の化合物および最低1種の製薬学的に許容できる補助物質を含んでなる製薬学的組成物。
- いずれかのS1P受容体が関与している、若しくはいずれかのS1P受容体を介する内
因性S1Pシグナル伝達系のモジュレーションが関与している疾患および状態の処置、軽減若しくは予防のための医薬品の製造のための、請求項1ないし11のいずれか1つに記載の化合物の使用。 - 疾患が、具体的には認知障害、アルツハイマー病、(血管性)認知症、ニーマン・ピック病、ならびに、統合失調症、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛における失認、ならびにとりわけ加齢性認知低下のような認知障害から選択される神経変性障害のようなCNS障害である、請求項16に記載の使用。
- 式(V)の化合物
保護基であり、BnはベンジルでありかつBnO−基は#で示される部位の1つに結合されていることができる、
が、炭酸銀およびHerrmann−Beller触媒の存在下に適する溶媒中高温で式(VI)の化合物
に転化され、
その後さらなる製造段階が式(I)の化合物を製造するため続く、
分子内ヘック環化段階を含んでなる、
R2がHまたはフルオロ、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシから選択される1若しくは2置換基であり;−W−T−が−O−CH2−でありかつZがCH若しくはCR2である式(I)の請求項1に記載の化合物の製造方法。
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