JP2009534442A - ドーパミンd3受容体についてのモジュレーターとして有用なスピロ化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、P、P1、P2およびP3からなる群において選択される置換であり(ここで、
Pは、
P1は、
P2は、
P3は、
pは、0〜4の範囲の整数であり;
R4は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、SF5および5または6員単環式ヘテロアリール基からなる群において選択され;pが2〜4の範囲の整数である場合、各R4は、同一であっても異なっていてもよく;
R2は、水素またはC1-4アルキルであり;
qは、3、4または5であり;
nは、0、1または2であり;
Xは、−CR1R3−または−O−であり;
R1は、水素、C1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され;
R3は、水素、C1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびNR'R''からなる群において選択されるか;またはR5は、フェニル基、5〜14員複素環基であり;かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびNR'R''からなる群において選択されるか;またはR6は、フェニル基、5〜14員複素環基であり、かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびNR'R''からなる群において選択されるか;またはR7は、フェニル基、5〜14員複素環基であり;かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびNR'R''からなる群において選択されるか;またはR8は、フェニル基、5〜14員複素環基であり;かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R9は、水素、フェニル基、ヘテロサイクリル基、5または6員単環式ヘテロアリール基、および8〜11員ヘテロアリール二環の基からなる群において選択され、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルカノイルからなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R10は、C1-4アルキルであり;
R11は、水素またはC1-4アルキルであり;
R'は、H、C1-4アルキルまたはC1-4アルカノイルであり;
R''は、R'であると定義され;
R'およびR''は、相互に連結している窒素原子と一緒になって、5、6員飽和または不飽和複素環を形成してもよく;
ここで、R5、R6、R7およびR8は、同時には水素以外ではなく;R2基の1個だけは水素と異なっていてよく、または、nが0である場合、Xは、基−CR1R3−である]
で示される化合物またはその塩を提供する。
5−ブロモ−1'−(3−{[3−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]チオ}プロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン];
6−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン]・塩酸塩;
1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−6−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン]・塩酸塩;
4−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]・塩酸塩;
1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン]・塩酸塩;
1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン]・塩酸塩;
6−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]・塩酸塩;
7−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン]・塩酸塩;
またはその塩。
5−ブロモ−1'−(3−{[3−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]チオ}プロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン];
5−(5−(3−(5−クロロ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
5−(5−(3−(5−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
5−(5−(3−(5−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
5−(5−(3−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
5−(5−(3−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
1−(4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)ブチル)−5−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)ブチル)−5−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−(3−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピル)−5−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン・塩酸塩;
1−(3−(5−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピル)−5−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−[3−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1'H−スピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピル]−5−メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−[4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1'H−スピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)ブチル]−5−メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−[5−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1'H,2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)ペンチル]−5−メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
6−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン];
4−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン];
6−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン];
7−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン];
1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン];
1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−6−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン];
1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン];
1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[クロメン−4,3'−ピロリジン];
5−(5−(3−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
5−(5−(3−(6−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
またはその塩。
a)式(II):
で示される化合物を式(III):
で示される化合物と反応させる工程;
または
b)上記で定義した式(II)で示される化合物を式(IV):
で示される化合物と反応させる工程;
およびその後、工程(a)または工程(b)について任意に
(i)いずれもの保護基を除去する工程;および/または
(ii)塩を形成する工程;および/または
(iii)式(I)で示される化合物またはその塩を式(I)'で示される別の化合物またはその塩に変換する工程
を含む方法を提供する。
工程aは、水を除去しながら式(XIX)で示される化合物をシアノ酢酸エチルと縮合して式(XX)で示される化合物を得ることを意味する;
工程bは、適当な溶媒(例えば、エタノール)中にて式(XX)で示される化合物をシアン化カリウムと反応させ、次いで、高温(例えば、65℃)で加熱して式(XXI)で示される化合物を得ることを意味する;
工程cは、高温(例えば、125℃)にて式(XXI)で示される化合物を氷酢酸および硫酸と反応させて式(XXII)で示される環化化合物を得ることを意味する;
工程dは、好適な溶媒(例えば、THF)中にて加熱還流させながら式(XXII)で示されるイミドを適当な還元剤(例えば、BH3・THF)で還元して式(II)で示される化合物を得ることを意味する。
で示される化合物を式(VI):
L(CHR2)qX (VI)
[式中、R2およびqは、式(I)について定義したとおりであり、Xは、式(III)で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Lは脱離基である]
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
f)式(V):
で示される化合物を式(VIII):
MCR2(CHR2)q-1X (VIII)
[式中、R2およびqは、式(I)について定義したとおりであり、Xは、式(III)で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Mは、適当なカルボニル系保護基(例えば、ジメチルアセタールまたはジオキサラン)である]
で示される化合物と反応させる工程;
次いで、
g)保護基を開裂する工程。
h)上記で定義した式(V):
NCR2(CHR2)q-1X (IX)
[式中、R2およびqは、式(I)について定義したとおりであり、Xは、式(III)で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Nは、保護アルコール系官能基(例えば、tert−ブチルジメチルシリル)である]
で示される化合物と反応させる工程、
次いで、
i)当業者に公知の適当な条件下で該保護基を開裂する工程、次いで、得られた遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化する工程。
m)
工程n)は、R7およびR8が式(I)について定義したとおりである式(XXV)で示される化合物におけるカルボニル基をハロゲン原子へ変換することを意味し、例えば、還流させながらジオキサン中POCl3を使用することにより行うことができる;
工程o)は、R7およびR8が式(I)について定義したとおりであり、Xがハロゲン、すなわち、塩素またはヨウ素である式(XXVI)で示される化合物を適当なアリールまたはヘテロアリールボロン酸と、パラジウム触媒カップリングさせることを意味する。工程o)は、Suzukyカップリングのための慣用方法を使用して、例えば、nPrOHのような適当な溶媒中にて塩基としてのNa2CO3および適当なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの存在下で触媒パラジウム(0)源としてPd(OAc)2を使用して、行うことができる;
工程p)は、R6、R7およびR8が式(I)について定義したとおりである式(XXVII)で示される化合物を、好適な溶媒、すなわち、MeOH中にて例えばオキソンのような適当な酸化試薬によって酸化することを意味する;
工程q)は、例えば、溶媒としてのジオキサン中にて室温でNaOHの希溶液を使用して、R6、R7およびR8が式(I)について定義したとおりである式(XXVIII)で示される化合物のメチルスルホニル基を塩基性加水分解することを意味する。
で示される化合物を上記で定義した式(VI):
L(CHR2)qX (VI)
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
f)上記で定義した式(X):
MCR2(CHR2)q-1X (VIII)
で示される化合物と反応させる工程、
次いで、
g)保護基を開裂する工程。手法の例については、上記工程g)を参照。
h)上記で定義した式(X):
NCR2(CHR2)q-1X (IX)
で示される化合物と反応させる工程;
次いで、
i)当業者に公知の適当な条件下で保護基を開裂する工程、次いで、得られた遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化する工程。手法の例については、上記工程i)を参照。
j)標準的なアルキル化条件下で式(XXIX):
で示される化合物を上記で定義した式(VI)で示される化合物と反応させる工程;
次いで、
k)q、R6、R7およびR8が式(I)について定義したとおりであり、R5が5、6員ヘテロアリール基であり、Xが式(VI)で示される化合物について上記で定義したとおりである得られた式(XXX):
で示される化合物を上記で定義した式(VI):
L(CHR2)qX (VI)
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
で示される化合物を上記で定義した式(VI):
L(CHR2)qX (VI)
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
f)上記で定義した式(XXXI):
MCR2(CHR2)q-1X (VIII)
で示される化合物と反応させて式(XXXV):
次いで、
g)保護基を開裂する工程。手法の例については、上記工程g)を参照。
h)上記で定義した式(XXXI):
NCR2(CHR2)q-1X (IX)
で示される化合物と反応させて、式(XXXII):
次いで、
i)当業者に公知の適当な条件下で保護基を開裂すること、次いで、遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化すること
によって製造することができる。手法の例については、上記工程i)を参照。
(i)1個またはそれ以上のR4をアルコキシ(例えば、メトキシ)からヒドロキシへ変換すること;
(ii)1個またはそれ以上のR4をヒドロキシからスルホニルオキシ(例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ)へ変換すること、
(iii)1個またはそれ以上のR4をハロゲンまたはパーフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノへ変換すること;
および、任意に、その後、式(I)の塩を形成すること
を包含する。
亜型である、妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、鑑別不能型(295.90)および残遺型(295.60)を含む統合失調症;統合失調症様障害(295.40);亜型である双極型およびうつ病型を含む統合失調感情障害(295.70);亜型である色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、および特定不能型を含む妄想性障害(297.1);短期精神病性障害(298.8);共有精神病性障害(297.3);妄想を伴う亜型および幻覚を伴う亜型を含む一般身体疾患を示す精神病性障害;妄想を伴う亜型(293.81)および幻覚を伴う亜型(293.82)を含む物質誘発性精神病性障害;および特定不能の精神病性障害(298.9)
を包含する。
物質依存、物質渇望および物質乱用のような物質使用障害;物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)のような物質誘発性障害;アルコール依存(303.90)、アルコール乱用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害(291.9)のようなアルコール関連障害;アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン乱用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害(292.9)のようなアンフェタミン(またはアンフェタミン様)関連障害;カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害(292.9)のようなカフェイン関連障害;大麻依存(304.30)、大麻乱用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害(292.9)のような大麻関連障害;コカイン依存(304.20)、コカイン乱用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害(292.9)のようなコカイン関連障害;幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤乱用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害(292.9)のような幻覚剤関連障害;吸入剤依存(304.60)、吸入剤乱用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害(292.9)のような吸入剤関連障害;ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)および特定不能のニコチン関連障害(292.9)のようなニコチンに関連する障害;オピオイド依存(304.00)、オピオイド乱用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害(292.9)のようなオピオイド関連障害;フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン乱用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害(292.9)のようなフェンシクリジン(またはフェンシクリジン様)関連障害;鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存(304.10)、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用(305.40)、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒(292.89)、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱(292.0)、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害(292.9)のような鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害;多物質依存(304.80)のような多物質関連障害;ならびに、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような他の(または不明の)物質関連障害を含めた、物質関連障害
を包含する。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に好適な溶媒で復元することができる。
本発明の化合物の機能的能力は、下記のGTPSシンチレーション近接アッセイ(GTPS−SPA)によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。
細胞系統
CHO D2
CHO D3
bacmam G0 Gタンパク質(Biocat no 97886)を形質導入したドーパミンCHO D3(Biocat no 1060)
バッファー(50mM HEPES、1mMロイペプチン、25μg/mlバシトラシン、1mM EDTA、1mM PMSF、2μMペプスタチンA)(後者の2つの試薬は、エタノール中、各々、フレッシュ×100および×500ストックとして加える)200ml中、細胞をガラスワーリングブレンダー内で、2×15秒バーストによってホモジナイズする。最初のバーストの後5分間、および最後のバーストの後10〜40分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡を消散させる。次いで、該材料を500gで20分間スピンし、上清を48,000gで36分間スピンする。ペレットを上記と同じバッファー(但し、PMSFおよびペプスタチンAを含まない)中に再懸濁する。次いで、該材料を0.6mmの針中に通し、所望の容量にし(通常、元の細胞ペレットの4倍容量)、アリコート化し、−80℃で冷凍保存する。
pKi結果は、正確には約0.3〜0.5であると見積もられるにすぎない。
プロトン磁気共鳴(NMR)スペクトルは、300または400MHzでBruker Avance II装置にて記録され得、化学シフトは、内部標準として残留溶媒系を使用してppm(δ)で表される。分裂パターンは、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;b、幅広として記載される。NMRスペクトルは、25〜90℃の範囲の温度で記録され得る;2つ以上の配座異性体が検出される場合には、最も豊富なものについての化学シフトを記載する。
LC/MS − ES(−): YMC ODS(50×2.0mm、5μm)(移動相: 3分間で90%[水+0.1%TFA]および10%[CH3CN+0.1%TFA]から20%[水+0.1%TFA]および80%[CH3CN+0.1%TFA]まで、最後に、これらの条件下で2分間;T=50℃;流量=1.0mL/分)にて分析を行うことができる。
移動相:6分間で90%[水+0.1%TFA]および10%[CH3CN+0.1%TFA]から20%[水+0.1%TFA]および80%[CH3CN+0.1%TFA]まで、最後に、これらの条件下で2分間;T=40℃;流量=3.0mL/分。
A: TFA(0.1%)/CH3CN 30%〜60%勾配液で流速14ml/分にて20分間にわたって溶離。
B: TFA(0.1%)/CH3CN 30%〜60%勾配液で流速18ml/分にて12分間にわたって溶離。
塩化メチレンおよびDMFは、水素化カルシウムにて再蒸留することができ、テトラヒドロフランはナトリウムにて再蒸留することができる。
次いで、ベンゼンを部分的に真空除去し、残留物を濾過し、得られた固体をエタノールから結晶化して標記化合物を得た(161g、収率=68%)。
粗物質をFC(EA/PE=1/3)により精製して、標記化合物を得、これをエタノールからの結晶化によりさらに精製して、茶色の固定として標記化合物を得た(206g、収率=84.08%)。
溶媒を真空除去した。残留物をエーテルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をエタノールからの結晶化により精製して、標記化合物を得た(60g、収率=73.5%)。
該混合物を真空濃縮して溶媒を除去した。残留物をEA(100ml×3)で抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗物質をFC(P:E=10/1)により精製して、標記化合物を得た(4.60g、収率=37.1%)。
該混合物を水でクエンチし、EA(10ml×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空濃縮して、標記化合物を得た(250mg、収率=93.9%)。
該混合物を0℃に冷却し、2N HCl(5ml)を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を真空濃縮して、溶媒を除去した。残留物をDCM(10ml)で希釈し、NaOHで処理して、pH=10にした。該混合物をDCM(10ml×3)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空濃縮して、標記化合物を得(200mg)、これをさらには精製せずに次工程で使用した。
該混合物をFC(PE/EA=30/1)により精製して、標記化合物を得た(80mg、収率=27%)。
該混合物を真空濃縮し、EAで抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物をFC(P:E=10/1)により精製して、標記化合物を得た(2.30g、収率=37.57%)。
該混合物を0℃に冷却した。次いで、該混合物に2M HClを添加した。氷浴を外し、該混合物を室温で0.5時間撹拌した。THFを真空除去した。残留物を0℃に冷却した。該混合物にDCMを添加した。次いで、該混合物を2M NaOHで処理してpH>9にした。該混合物をDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を得た(1.6g、収率=87.6%)。
本発明は、本明細書中に上記される特定の基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
該記載および特許請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、物質、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の特許請求の範囲を包含していてもよい。
Claims (12)
- 式(I):
Aは、P、P1、P2およびP3からなる群において選択される置換基であり(ここで、
Pは、
P1は、
P2は、
pは、0〜4の範囲の整数であり;
R4は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、SF5および5または6員単環式ヘテロアリール基からなる群において選択され;pが2〜4の範囲の整数である場合、各R4は、同一であっても異なっていてもよく;
R2は、水素またはC1-4アルキルであり;
qは、3、4または5であり;
nは、0、1または2であり;
Xは、−CR1R3−または−O−であり;
R1は、水素、C1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され;
R3は、水素、C1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され;
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびNR'R''からなる群において選択されるか;またはR5は、フェニル基、5〜14員複素環基であり;かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびNR'R''からなる群において選択されるか;またはR6は、フェニル基、5〜14員複素環基であり、かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびNR'R''からなる群において選択されるか;またはR7は、フェニル基、5〜14員複素環基であり;かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびNR'R''からなる群において選択されるか;またはR8は、フェニル基、5〜14員複素環基であり;かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R9は、水素、フェニル基、ヘテロサイクリル基、5または6員単環式ヘテロアリール基、および8〜11員ヘテロアリール二環の基からなる群において選択され、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルカノイルからなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されていてもよく;
R10は、C1-4アルキルであり;
R11は、水素またはC1-4アルキルであり;
R'は、H、C1-4アルキルまたはC1-4アルカノイルであり;
R''は、R'であると定義され;
R'およびR''は、相互に連結している窒素原子と一緒になって、5、6員飽和または不飽和複素環を形成してもよく;
ここで、R5、R6、R7およびR8は、同時には水素以外ではなく;ここで、R2基の1個だけは水素と異なっていてよく、また、nが0である場合、Xは基−CR1R3−である]
で示される化合物またはその塩。 - 以下からなる群において選択される請求項1記載の式(I)で示される化合物:
5−ブロモ−1'−(3−{[3−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]チオ}プロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン];
5−(5−(3−(5−クロロ−6−メトキシ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
5−(5−(3−(5−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
5−(5−(3−(5−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
5−(5−(3−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
5−(5−(3−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
1−(4−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)ブチル)−5−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)ブチル)−5−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−(3−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピル)−5−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン・塩酸塩;
1−(3−(5−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピル)−5−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1−[3−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1'H−スピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピル]−5−メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−[4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1'H−スピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)ブチル]−5−メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−[5−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1'H,2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)ペンチル]−5−メチル−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
6−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン];
4−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン];
6−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン];
7−ブロモ−1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン];
1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−7−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン];
1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−6−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン];
1'−(3−{[4−メチル−5−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−5−(メチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ナフタレン−1,3'−ピロリジン];
1,3−オキサゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ}プロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[クロメン−4,3'−ピロリジン];
5−(5−(3−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
5−(5−(3−(6−クロロ−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,3'−ピロリジン]−1'−イル)プロピルチオ)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルチアゾール;
およびその塩。 - 治療に用いるための請求項1〜4いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- ドーパミンD3受容体の調節が有益である哺乳動物における疾病の治療に用いるための請求項1〜4いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 精神病もしくは精神病的疾病、物質乱用、早漏症の治療に用いるための請求項1〜4いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- ドーパミンD3受容体の調節が有益である哺乳動物における疾病の治療のための薬物の製造における、請求項1〜4いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 疾病が精神病または精神病的疾病、物質乱用、または早漏症である、請求項8記載の使用。
- ドーパミンD3受容体の調節が有益である疾病の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)に請求項1〜4いずれか1項記載の化合物の有効量投与することを含む方法。
- 疾病が精神病もしくは精神病的疾病、物質乱用または早漏症である、請求項10記載の方法。
- 請求項1〜4いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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