JP5189075B2 - ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、ドーパミンＤ_３受容体のモジュレーターとしての新規な化合物、その製法、該製法において使用される中間体、該化合物を含有する医薬組成物、および治療における該化合物の使用に関する。

近年、ＷＯ２００５／０８０３８２として公開された特許出願は、下記の式：

［式中、
Ｇは、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリルからなる群から選択され；
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ_１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルからなる群から選択されるか、または基Ｒ_５に相当し；
Ｒ_２は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_４は、水素、またはフェニル基、複素環式基、５−もしくは６−員の芳香族複素環式基、または８−ないし１１−員の二環式基であり、そのいずれの基も、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ_５は、イソオキサゾリル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかる基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ_１が塩素であり、ｐが１である場合、かかるＲ_１は、該分子の残部との連結結合に関してオルト位に位置せず、Ｒ_１がＲ_５に相当する場合、ｐは１である］
で示される化合物またはその塩を開示する。

ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ_３受容体に対してアフィニティーを有する化合物の新規なクラスが見出された。これらの化合物は、Ｄ_３受容体の変調、特に拮抗／阻害が利益をもたらす病態の治療において、例えば、薬物依存を治療するために、または抗精神病剤として、可能性を有する。

本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｇは、フェニル、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；
ｐは、０〜５の整数であり；
Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルまたはＳＦ_５であるか；または基Ｒ_８に相当し；ｐが２〜５の整数である場合、各Ｒ_１は同一であっても、異なっていてもよく；
Ｒ_２は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
ｎは、３、４、５または６であり；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ_３は、フェニル基、５−１４員複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ_３は、フェニル基、５−１４員複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ_３は、フェニル基、５−１４員の複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ_３は、フェニル基、５−１４員の複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ_７は、水素またはＣ_１−２アルキルであり；
Ｒ_８は、イソオキサゾリル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるＲ_８基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルカノイルであり；
Ｒ’’は、Ｒ’の定義通りであり；
Ｒ’およびＲ’’は、相互連絡している窒素原子と一緒になって、５−、６−員の飽和または不飽和複素環を形成していてもよく；
ここに、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_５の少なくとも１つは、水素であり；ここに、１つＲ_２基だけが水素と異なっていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

縮合されたシクロプロパンの存在のために、式（Ｉ）の化合物は、置換基の「シス」配置（二環系に連結した両方の基が該二環系の同じ面に存在する）を有すると考えられる。

本発明の一の具体例において、太字ハイライトの結合によって示される「シス」位置を有する式（Ｉ）の化合物またはその塩に相当する式（Ｉ）’：

［式中、Ｇ、ｐ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、式（Ｉ）の化合物に関する上記の定義通りである］
の化合物またはその塩が提供される。

当然のことながら、式（Ｉ）’の化合物は、少なくとも２つの、すなわち、該分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分における１位および５位に、キラル中心を有する。固定されたシス配置のために、該化合物は、シクロプロパンのキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体で存在しうる。また、当然のことながら、多くの生物学的に活性な分子と同様に、生物学的活性レベルが所定の分子の個々の立体異性体間で異なっていてもよい。本発明の範囲は、個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）の全て、および限定するものではないが、ラセミ混合物を包含するその全ての混合物を包含することが意図され、それらは、本明細書中に記載の手法を参照にしてに適当な生物学的活性を示す。

式（Ｉ）’の化合物において、下記に示すように、シクロプロパン部分に配置された少なくとも２つのキラル中心が存在し（太字ハイライトの結合は「シス」配置を意味する）、該シクロプロパンのキラル中心に関してエナンチオマーである２つの立体異性体を含有する混合物の光学的分割により、式（Ｉ）’の化合物の単一の立体異性体が下記のスキームに示されるようにして得られうる。

１位および５位のキラル中心の絶対配置は、基の優先順位に基づくＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名法を用いて決定されうる。

本発明の一の具体例において、１位および５位のキラル中心にて下記に示すような配置に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＡ）：

［式中、Ｇ、ｐ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義したとおりである］
の化合物またはその塩が提供される。

本発明の文脈において、１位および５位の中心にて１の配置に富む式（ＩＡ）の立体化学異性体は、一の具体例において、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。

本発明の別の具体例において、（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）配置に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＨ）：

［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義した通りであり、Ｒ_７は水素である］
の化合物またはその塩が提供される。

１位のキラル中心にて［（１Ｒ）または（１Ｓ）］と決定される絶対配置について異なる命名が、Ｇ基に関する異なる意味によって生じうる。
例えば、基Ｇがフェニル基である場合、式（ＩＨ）の化合物に関する絶対配置命名は、（１Ｓ，５Ｒ）である。

本発明の文脈において、式（ＩＨ）の配置（１Ｓ，５Ｒ）または（１Ｒ，５Ｒ）に富む立体化学異性体は、一の具体例において、少なくとも９０％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％ｅ．ｅ．に相当する。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。

本発明の別の具体例において、配置（１Ｒ，５Ｓ）に富む立体化学異性体が提供される。

本発明の別の具体例において、１位および５位のキラル中心にて下記に示される配置に富む式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＬ）：

［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義した通りである］
の化合物またはその塩が提供される。

「Ｃ_１−_４アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、基または基の一部として、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分子鎖アルキル基をいい、かかる基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。

「Ｃ_３−７シクロアルキル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し、一方、不飽和シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどを包含する。

「Ｃ_１−_４アルコキシ基」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分子鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシなどであってもよい。

「Ｃ_１−_４アルカノイル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖アルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルなどであってもよい。

「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。

「ハロＣ_１−_４アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、１以上の炭素原子を有するアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換わっている基、例えば、トリフルオロメチル基などを意味する。

「ハロＣ_１−_４アルコキシ基」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのハロゲン、好ましくはフッ素で置換された上記のＣ_１−_４アルコキシ基、例えば、ＯＣＨＦ_２またはＯＣＦ_３であってもよい。

「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、芳香族炭素環基、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。

「５，６−員の単環式ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素原子を含有する５または６員の芳香族単環式複素環を意味する。
代表的な５，６員の単環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを包含する。

「８，１１−員の二環式ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素原子を含有する８〜１１員の芳香族二環式複素環を意味する。
代表的な８〜１１員の二環式ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルおよびフタラジニルを包含する。

「５−１４員の複素環」なる語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、かつ、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（該窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい）を含有する５〜７員の単環式または７〜１４員の多環式複素環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式環ならびに三環式（およびそれ以上）複素環を包含する。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてもよい。複素環は、上記のヘテロアリールを包含する。かくして、上記の芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環は、限定するものではないが、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなども包含する。
これらの基のいずれも、いずれかの適当な位置で分子の残部に結合していればよい。

本明細書中で使用される場合、「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物よりも大きな水溶性を有するために、医学用途に特に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の生理学上許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と共に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属および有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインと共に形成される塩基付加塩；および内部形成塩を包含する。生理学上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えば、イン・ビトロの状況における用途で、本発明の範囲内にある。

一の具体例において、Ｒ_１は、ハロゲン、シアノ、アセチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
一の具体例において、Ｒ_２は水素である。別の具体例において、Ｒ_２はＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）である。
一の具体例において、Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイル、またはハロゲンであってもよい。

一の具体例において、Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルまたはハロゲンであってもよい。
一の具体例において、Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルまたはハロゲンであってもよい。

一の具体例において、Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルまたはハロゲンであってもよい。
一の具体例において、Ｒ_７は水素またはメチルである。

一の具体例において、Ｒ_８は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、２−チエニル、２−ピリジル、２−チアゾリルから選択される基であり、該基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ_１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ_１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ_１−３アルカノイル（例えば、アセチル）から選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい。

一の具体例において、ｐは、０、１または２である。
別の具体例において、ｐは１である。
一の具体例において、ｎは３または４である。
一の具体例において、ｎは３である。別の具体例において、ｎは４である。

別の具体例において、Ｒ_１はトリフルオロメチルである。
別の具体例において、Ｒ_２は水素である。
別の具体例において、Ｒ_３およびＲ_４は水素またはメチルである。

一の具体例において、Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシまたは置換されていてもよい５，６員のヘテロアリール基である。
別の具体例において、Ｒ_３は、水素、メチル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいピリミジル、メトキシまたはシアノである。
一の具体例において、Ｒ_４は水素またはメチルである。
別の具体例において、Ｒ_５およびＲ_６は水素である。

別の具体例において、Ｒ_７は水素である。
別の具体例において、Ｒ_８は、イソオキサゾリル、２−ピロリジノニル、−１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルである。
一の具体例において、Ｇはフェニル基である。

一の具体例において、式（ＩＢ）：

［式中、Ｒ_１、ｐ、ｎ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物またはその塩が提供される。

式（ＩＢ）において、一の具体例において、ｎは３または４であってもよく、ｐは１であり、Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３およびＲ_４は水素またはメチルであってもよく、Ｒ_５およびＲ_６は水素であり、Ｒ_７は水素である。

式（ＩＢ）において、別の具体例において、ｎは３または４であってもよく、ｐは１であり、Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は、水素、メチル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいピリミジル、メトキシまたはシアノであってもよく、Ｒ_４は水素またはメチルであってもよく、Ｒ_５およびＲ_６は水素であり、Ｒ_７は水素である。

本発明の化合物の絶対配置は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載の方法にしたがって決定されうる。
本発明のさらなる具体例は、（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む上記式（ＩＢ）の化合物の立体化学異性体に相当する式（ＩＢ）’の化合物である。

一の具体例において、（１Ｓ，５Ｒ）配置に富む式（ＩＢ）’：

［式中、Ｒ_１、ｐ、ｎ、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される立体化学異性体またはその塩が提供される。

式（ＩＢ）’において、一の具体例において、ｎは３または４であってもよく、ｐは１であり、Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３およびＲ_４は水素またはメチルであってもよく、Ｒ_５およびＲ_６は水素であり、Ｒ_７は水素である。

式（ＩＢ）’において、別の具体例において、ｎは３または４であってもよく、ｐは１であり、Ｒ_１はトリフルオロメチルであり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３は、水素、メチル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいピリミジル、メトキシまたはシアノであってもよく、Ｒ_４は水素またはメチルであってもよく、Ｒ_５およびＲ_６は水素であり、Ｒ_７は水素である。

本発明のある種の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。

医薬上許容される塩は、他の医薬上許容される塩を包含する式（Ｉ）の化合物の他の塩から、常法を用いて調製されてもよい。

有機化学分野における技術者には当然のことながら、多くの有機化合物は、それらが反応する、またはそれらが沈澱もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができる。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。

さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ，”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ （１９９６）１９（２） １１５−１３０（各々、出典明示により本明細書の一部とする）において記載されている。

プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造式（Ｉ）の化合物をイン・ビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチンな操作またはイン・ビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者への投与時に開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例は（限定するものではないが）、構造式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のイン・ビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル基は、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を残すものを包含する。

さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在することもあり、それらは本発明に包含される。

以下、本発明のいずれかの態様で定義される式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（化学的過程における中間体を除く）を「本発明の化合物」という。

当業者には、本発明の化合物の調製において、分子中の１以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要、および／または望ましいことは明らかであろう。本発明にしたがって使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、常法において使用されうる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４）を参照のこと。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたＣｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。適当な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；またはアセテートなどのエステルを包含しうる。

本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉを包含する。

上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物およびその医薬上許容されない塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、^１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳撮像法において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した化合物およびその医薬上許容されない塩は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。

本発明において包含されるある種の基／置換基は、異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、互変体およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。式（Ｉ）の化合物に包含されるある種の置換された複素環式芳香族基は、１以上の互変形態において存在していてもよい。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変形態の全てを包含する。

本発明の化合物の例は：
３−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
４−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
およびその医薬上許容される塩を包含する。

本発明のさらなる例は：
６’−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２’−フルオロ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２’−フルオロ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（５−ピリミジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（メチルオキシ）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
２−オキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル；
３−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
４−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−メチル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
およびその医薬上許容される塩を包含する。

別の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、下記に挙げる化合物の塩酸塩からなる群から選択される。
６’−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２’−フルオロ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２’−フルオロ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６’−フルオロ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（５−ピリミジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−（メチルオキシ）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
２−オキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル；
３−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
４−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
３−メチル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２（１Ｈ）−ピリジノン。

本発明の化合物のいくつかは、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載の手法のいくつかにしたがって調製されうる。

本発明は、また、上記式（Ｉ）’の化合物またはその塩の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_７およびｐは、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：

[式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびｎは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物と反応させるか、または
ｂ）上記式（ＩＩ）：

の化合物を式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびｎは、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物と反応させ、
工程（ａ）または（ｂ）の後、所望により、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し、および／または
（ｉｉ）塩を形成し、および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）’の化合物またはその塩を式（Ｉ）’の別の化合物またはその塩に変換する
工程を含む方法を提供する。

工程（ａ）は、第３級アミンの形成のための常法を用いて実施されうる。脱離基Ｘは、塩素などのハロゲンであることができる。別法では、Ｘは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ_１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；またはアリールスルホニルオキシ（ここに、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−または６−員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここに、各場合、任意の置換基は１以上のＣ_１−２アルキル基である）；例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシであることができる。Ｘがハロゲンである場合、反応は、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物供給源の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適当な温度、例えば、６０℃で実施してもよい。

工程（ｂ）は、還元的アミノ化の手段により、第３級アミンの形成のための常法を用いて実施されうる。例えば、Ｒ_２が水素である式（ＩＶ）の化合物の場合、反応は、適当な溶媒、例えば、１，２ジクロロエタン中０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施すればよい。

別の具体例において、本発明は、
ｃ）式（Ｖ）：

［式中、Ｒ_１およびＲ_７は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｐｇは、適当なアミン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｐは０または１であり、Ｙはハロゲン、ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）であるか、またはＹは、ホウ素誘導体（例えば、ボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）_２）および金属官能基、例えば、トリアルキルスタンニル（例えば、ＳｎＢｕ_３）、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムから選択される基Ｍである］
で示される化合物を、式Ｒ_６−Ｙ_１（ここに、Ｒ_６は、置換されていてもよいイソオキサゾリル、チエニル、チアゾリルまたはピリジル基であり、Ｙが基Ｍであるとき、Ｙ_１はハロゲンであり、またはＹがハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基であるとき、Ｙ_１は上記の基Ｍ、または適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下で適当な塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）によって活性化されることのできる水素であり、「脱離基」は、当該分野の化学者によって理解されるとおりであり、すなわち、例えば、Ｓ_Ｎ２、Ｓ_Ｎ１またはＳ_ＮＡｒ型反応において求核原子によって置換可能な基である）で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）：

［式中、Ｒ_１およびＲ_７は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｐｇは、適当なアミン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｐは０または１であり、Ｒ_６は、置換されていてもよいイソオキサゾリル、チエニル、チアゾリルまたはピリジル基である］
で示される化合物を形成し、
ｄ）Ｐｇ基を除去し、
ｅ）得られた生成物を工程ａ）またはｂ）に関して記載された条件下、上記式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される化合物と反応させ、
その後、所望により、
（ｉ）いずれかの保護基を除去し、および／または
（ｉｉ）塩を形成し、および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）の化合物またはその塩を式（Ｉａ）の別の化合物またはその塩に変換する工程を含む、式（Ｉａ）の化合物、すなわち、ｐが１または２であり、１つのＲ_１が基Ｒ_６である式（Ｉ）’の化合物の調製方法を提供する。

工程（ｃ）にしたがう式（Ｖ）の化合物とＲ_１−Ｙ_１との反応は、遷移金属、例えば、パラジウム触媒、例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンからｉｎ ｓｉｔｕで形成される錯体の存在下で成し遂げられうる。Ｍがボロン酸官能基、例えば、Ｂ（ＯＨ）_２である場合、該反応は、塩基性条件下、例えば、適当な溶媒、例えば、ジオキサン中における水性炭酸ナトリウムを用いて実施されうる。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、該反応は、不活性溶媒、例えば、キシレンまたはジオキサン中、所望によりＬｉＣｌの存在下で実施されうる。Ｍがハロゲン化亜鉛またはマグネシウムである場合、該反応は、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で成し遂げられうる。Ｍが適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下で適当な塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）によって活性化されることのできる水素である場合、該反応は、ジオキサンなどの不活性溶媒中、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの適当な塩基の存在下で実施されうる。置換基Ｙは、臭素などのハロゲン、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であってもよく、Ｙ_１は、基Ｍ、例えば、適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下で適当な塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）によって活性化されることのできる水素であってもよい。

式（ＩＩ）の化合物は、当該分野でよく知られた方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０またはＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号）によって調製されうる。基Ｒ_１の相互変換は、当該分野でよく知られた方法（例えば、適当なルイス酸試薬、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で三臭化ホウ素を用いる、ヒドロキシ基をもたらすメトキシ基の脱メチル化）によって成し遂げられうる。

本発明の一の態様において、式（ＩＩａ）：

の化合物、すなわち、Ｒ_７が水素であり、Ｇがフェニル環であり、Ｒ_１が式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである式（ＩＩ）の化合物の調製方法が提供される。

該調製方法は、好都合には、化合物（ＩＩａ）のフェニル基がピリジンで置換されている式（ＩＩｂ）の化合物を調製するためにも実施してもよい。該調製方法は、下記の工程：

［式中：
工程（ａ’）は、アニリン（ＶＩ）のジアゾ化、次いで、マレイミドとの反応により、３−アリールマレイミド（ＶＩＩ）を得る工程を示し；
工程（ｂ’）は、（ＶＩＩ）のシクロプロパン化により、二環式イミド（ＶＩＩＩ）を提供する工程を示し；
工程（ｃ’）は、イミド（ＶＩＩＩ）の還元により式（ＩＩａ）の化合物を得る工程を示す］
を含む。

工程（ａ’）は、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ反応のための常法を用いて成し遂げられうる（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，２３１３は、該アプローチを用いるアリールマレイミドの形成を記載する）。別法では、多くの場合、該工程は、適合性溶媒、例えば、アセトニトリル中におけるマレイミド、適当な銅（ＩＩ）塩、例えば、無水ＣｕＣｌ_２、および適当な有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物に、式（ＶＩ）の化合物の溶液をゆっくりと加える手法を適用して、適当に実施される。次いで、適宜、反応させるために時間をおき、適当な後処理をする。

工程（ｂ’）は、適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中に溶解した式（ＶＩＩ）の精製化合物、または式（ＶＩＩ）の化合物を含有する混合物の溶液をゆっくりと、適当な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドおよび適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム中におけるヨウ化トリメチルスルホキソニウムの溶液に添加することからなる。次いで、適宜反応させるために時間をおき、適当な後処理をする。

工程（ｃ’）は、適合性溶媒中における適当な還元剤を用いて、例えば、テトラヒドロフラン中におけるボランまたはトルエン中におけるＲｅｄ−Ａｌ^Ｒ（登録商標）を用いて、適当な温度、例えば、還元剤としてボランを用いる場合は６５℃で実施することができる。次いで、適当な後処理を行う。

本発明の別の態様において、式（ＩＩ）の化合物の調製のための別の合成法が提供される。該調製法は、下記の工程：

［式中：
Ｒ_１、ｐおよびＧは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒ_８Ｏは適当なアルコキシ基であり、ＰＧは適当な保護基であり、Ｙはハロゲン、例えば、臭素、またはスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシであってもよく；
ここに、
工程（ａ’’）は、（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロナート（ＩＸ）と芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体（Ｘ）とのカップリング反応を示し、
工程（ｂ’’）は、（ＸＩ）のシクロプロパン化、次いで、適宜、脱保護をして、二環式アミン（ＩＩ）を提供する工程を示す］
を含む。

工程（ａ’’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための常法を用いて、例えば、適当な温度でテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、フッ化セシウムの存在下、触媒パラジウム（０）の供給源としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて成し遂げられうる。（Ｒ_９Ｏ）_２Ｂは、適当には、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＰＧベンジルであってもよく、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２，５，８２９−８３１において報告されたような構造式（Ｘ）の化合物を示す。

工程（ｂ’’）は、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムなどの適当な塩基から生じる試薬を用いて成し遂げられるシクロプロパン化からなる。次いで、脱保護反応を行う。

本発明の別の態様において、式（ＩＩｃ）の化合物、すなわち、Ｒ_７がＣ_１−２アルキルであり、Ｇがフェニル基である式（ＩＩ）の化合物の調製のための合成方法が提供される。該方法は、下記の工程：

［式中：
工程（ａ’’）は、化合物（ＸＶ）の臭化により化合物（ＸＶＩ）を得る工程を示し、
工程（ｂ’’）は、化合物（ＸＶＩ）とベンジルアミン（酸性条件下でベンジル開裂しやすい）との反応によりイミド（ＸＶＩＩ）を得る工程を示し、
工程（ｃ’’）は、化合物（ＸＶＩＩ）とアリールボロン酸とのカップリングにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る工程を示し、
工程（ｄ’’）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）のベンジル保護基の除去により、化合物（ＸＩＸ）を得る工程を示し、
工程（ｅ’’）は、（ＸＩＸ）のシクロプロパン化により、二環式イミド（ＸＸ）を得る工程を示し、
工程（ｆ’’）は、イミド（ＸＸ）の還元により、式（ＩＩｃ）の化合物を得る工程を示す］
を含む。

工程（ａ’’）は、ＡｌＣｌ_３の存在下で臭素を用い、高温、適当には１２０℃で該混合物を加熱することによって実施されうる。

工程（ｂ’’）は、化合物（ＸＶＩ）を適当なベンジルアミン（適当には、３，４−（ジメトキシ）ベンジルアミンまたは２，４−（ジメトキシ）ベンジルアミン）として）と共に、ＡｃＯＮａおよびＡｃＯＨの存在下で加熱して実施されうる。

工程（ｃ’’）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための常法を用いて、例えば、触媒パラジウム（０）の供給源としてＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２を用いて、フッ化セシウム、ＢｎＥｔ_３ＮＣｌおよび一般的なアリールボロン酸の存在下、適当な溶媒混合物（例えば、トルエン／Ｈ_２Ｏ １：１）中、適当な温度（例えば、９０℃）で実施されうる。

工程（ｄ’’）は、ベンジル保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４）において報告されたものの１つの酸性開裂のための適当な方法によって実施されうる。適当には、ベンジル基が３，４−（ジメトキシ）ベンジルによって示される場合、スルホン酸（sulforic acid）の存在下、化合物（ＸＶＩＩＩ）とＴＦＡおよびアニソールとの反応によって、保護が除去されうる。

工程（ｅ’’）は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中に溶解された式（ＸＩＸ）の精製化合物、または式（ＸＩＸ）の化合物を含有する混合物の溶液を、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒および水素化ナトリウムなどの適当な塩基中におけるヨウ化トリメチルスルホキソニウムの溶液にゆっくりと添加することからなる。次いで、適宜、反応させるために時間をおき、適当な後処理をする。

工程（ｆ’’）は、適合性溶媒中における適当な還元剤、例えば、テトラヒドロフラン中におけるボランまたはトルエン中におけるＲｅｄ−Ａｌ^Ｒ（登録商標）を用いて、適当な温度、例えば、還元剤としてボランを用いる場合は６５℃で実施することができる。次いで、適当な後処理を行う。

式（ＩＩＩ）の化合物は、それ自体、式（ＸＸＩ）：

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：
Ｌ（ＣＨＲ_２）ｎＸ （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ_２は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは上記の通りであり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させることによって調製されうる。

脱離基Ｌは、ハロゲン、例えば、塩素であることができる。別法では、Ｌは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ_１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、またはアリールスルホニルオキシ（ここに、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環式基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、各場合において、任意の置換基は１以上のＣ_１−２アルキル基である）、例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシであることができる。Ｌがハロゲンである場合、該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、適当な温度、例えば、６０℃にて、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物供給源の存在下、炭酸カリウムなどの塩基を用いて行ってもよい。

式（ＩＶ）の化合物は、それ自体、
ｆ）式（ＸＸＩ）：

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、式（Ｉ）に関して定義された通りである］
で示される化合物を式（ＸＸＩＩ）：
ＭＣＲ_２（ＣＨＲ_２）_ｎ−１Ｘ （ＸＸＩＩ）
［式中、Ｒ_２は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは上記の通りであり、Ｍは、適当なカルボニル保護基（例えば、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である］
で示される化合物と反応させ、次いで、
ｇ）保護基を開裂させる
ことによって調製されうる。

保護基の開裂は、当業者に既知の適当な条件下で実施すればよい。例えば、Ｍがジメチルアセタールである場合、開裂は、穏やかな加熱（例えば、６０℃）下、ジオキサンまたはメタノール中における塩酸の希釈溶液で処理することによって実施されうる。

上記式（ＩＩＩ）の化合物は、
ｈ）上記した式（ＸＸＩ）：

の化合物を式（ＸＸＩＩＩ）：
ＮＣＲ_２（ＣＨＲ_２）_ｎ−１Ｘ （ＸＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ_２は式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは上記の通りであり、Ｎは保護されたアルコール性官能基（例えば、：ｔｅｒブチルジメチルシリル）である］
の化合物と反応させ、次いで
ｉ）当業者に知られた適当な条件下で保護基を開裂させ、次いで、得られた遊離アルコール性官能基をカルボニル基に酸化する
ことによって調製されうる。

例えば、Ｎがｔｅｒブチルジメチルシリル保護基である場合、開裂は、０℃にて１時間、ジオキサン中における塩酸の１Ｎ溶液で処理することによって実施することができる。酸化工程に適当な条件は、０℃で１時間、溶媒として乾燥ＴＨＦ中におけるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン媒介性酸化を含む。

別法では、式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわち、Ｒ_３が５，６−員のヘテロアリールである式（ＩＩＩ）の化合物は、
ｍ）式（ＸＸＩＶ）：

［式中、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである］
の化合物を標準的なアルキル化条件下、式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させ、次いで、
ｎ）式（ＸＸＶ）：

［式中、ｎ、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは、式（ＸＩＩＩ）の化合物に関して上記で定義された通りである］
の得られた生成物を適当なヘテロアリールボロン酸またはエステルとカップリングする工程によって調製されうる。

工程（ｎ）は、適当には、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための常法を用いて、例えば、触媒パラジウム（０）の供給源としてＰｄ（ＯＡｃ）２を用いて、塩基としてＮａ_２ＣＯ_３および適当なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの存在下、適当な溶媒、例えば、ｎＰｒＯＨ中で実施されうる。

式（ＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献公知の反応によって調製されうる。

式（ＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、または文献公知の反応によって、または下記の手法によって調製されうる。

式（Ｉｃ）の化合物、すなわち、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、ｎ、Ｇおよびｐが上記の通りであり、Ａが基Ｐ１である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_７、Ｇ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物を上記式（ＸＸＩ）：

で示される化合物と反応させることによって調製されうる。

Ｒ_１、Ｒ_７、Ｇおよびｐが式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｘが脱離基であり、Ｒ_２が水素であり、ｎが３である式（ＸＩＶ）の化合物は、第３級アミン等の適当な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２つの脱離基、好ましくは１位および３位に異なる反応性を有する２つの脱離基を有するプロピル誘導体、例えば、１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて、式（ＩＩ）の化合物をアルキル化することによって調製することができる。

式（Ｉ）’の化合物およびその塩の間の相互変換反応は、当該分野でよく知られた方法を用いて実施されうる。例えば、
（ｉ）１以上のＲ_１のアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへの変換、
（ｉｉ）１以上のＲ_１のヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへの変換、
（ｉｉｉ）１以上のＲ_１のハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノへの変換；
および所望により、その後、式（Ｉ）’の塩の形成
を包含する。

式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体またはその塩が必要な場合、これは、例えば、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物を常法を用いて分割することによって得られうる。
かくして、例えば、該化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、キラルクロマトグラフィー法、例えば、キラルＨＰＬＣを用いて、対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物から得られうる。

別法では、一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体またはその塩は、本明細書中に記載される一般的な方法のいずれかを用いて、適当な光学活性中間体から合成されうる。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ドーパミン受容体、特にＤ_３受容体に対するアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の変調を必要とする病態、例えば、精神病的状態の治療に有用であることが予想される。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の多くは、また、ドーパミンＤ_２受容体よりもＤ_３受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在利用可能な抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は、一般に、Ｄ_２受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、該メカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。近年特徴付けられたドーパミンＤ_３受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９０；３４７：１４６ １５１；およびＳｃｈｗａｒｔｚら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１６，Ｎｏ．４，２９５−３１４，１９９３参照）。一の具体例において、ドーパミンＤ_２受容体よりもＤ_３受容体に対して高いアフィニティー（例えば、＞１０ｘまたは＞１００ｘ高い）を有する式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される（かかるアフィニティーは、標準的な方法を用いて測定することができる（本明細書参照））。

本発明の化合物は、適当には、Ｄ_３受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。

Ｄ_３受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ_３受容体の関与が示唆された物質濫用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Ｌｅｖａｎｔ，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４９，２３１−２５２参照）。かかる物質濫用の例は、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン濫用を包含する。該化合物によって治療されうる他の病態は、物質関連障害、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアなどの異常運動障害（dyskinetic disorder）；鬱病；不安症；記憶障害を包含する認識障害、例えば、アルツハイマー病；性的機能不全；睡眠障害；嘔吐；健忘症；攻撃；眩暈；認知症；概日リズム障害および胃運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。

幅広い範囲の精神障害および神経精神障害が強迫障害に関連するようであり、強迫（ＯＣ）スペクトル障害と呼ばれる関連する障害のファミリーを形成する。本発明の化合物は、身体醜形障害およびハイパーコンドリアシス（hyperchondriasis）などの身体表現性障害、病的飢餓、拒食症、過食症、性的倒錯および非倒錯性性的中毒、シデナム（Sydeham）舞踏病、斜頚、自閉障害、強迫性買い溜め、およびトゥーレット症候群を包含する運動障害を包含する強迫スペクトル障害の治療に用いられうる。本明細書中で使用される場合、「強迫スペクトル障害」なる語は、強迫障害を包含することが意図される。

本発明の化合物は、また、早漏の治療に有用である。

本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。

「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；感応性精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。

「物質関連障害」なる語は、
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。

本発明の化合物は、認識障害の治療に有用でありうる。
「認識障害」なる語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識障害を包含する。

したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ_３受容体）の変調が利益をもたらす病態を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。

本明細書中で使用される場合、「変調」なる語は、特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動にも移行しうる）をいう。

一の具体例において、病態は、物質関連障害、精神病的障害、強迫スペクトル障害または早漏である。
本発明は、また、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ_３受容体）の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ_３受容体）の変調が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

一の具体例において、本発明の化合物は、精神病、例えば、統合失調症の治療において、物質濫用の治療において、強迫スペクトル障害の治療において、早漏の治療において使用される。
また、精神病的状態、哺乳動物における物質濫用、強迫スペクトル障害、および早漏の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
また、精神病的状態（例えば、統合失調症）、物質濫用、強迫スペクトル障害、および哺乳動物における早漏の治療のための本発明の化合物が提供される。
また、哺乳動物における活性な治療物質として使用するための、例えば、本明細書に記載の病態のいずれかの治療において使用するための本発明の化合物が提供される。

「治療」なる語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であることができる。

本発明の化合物は、いずれかの便利な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、バッカル、舌下、経鼻、経直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
経口投与時に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。

液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。

カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる。別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、該分散液または懸濁液を次いで、ソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。

経鼻投与のための組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密封容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法では、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであることのできるプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。

バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジおよびトローチ（pastille）を包含する。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。

一の具体例において、該組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたはアンプルである。
経口投与のための各投薬単位は、遊離の塩基として計算された本発明の化合物を、例えば、１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与の場合、例えば０．１〜２５ｍｇを含有する）。
本発明の化合物は、通常、例えば、遊離の塩基として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。適当には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。

生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的強度は、下記のＧＴＰＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰＳ−ＳＰＡ）によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
ｂａｃｍａｍ Ｇ０ Ｇ−タンパク質（Ｂｉｏｃａｔ ｎｏ ９７８８６）で形質導入したドーパミンＣＨＯ Ｄ_３（Ｂｉｏｃａｔ ｎｏ １０６０）

全工程は４℃で実施する。細胞膜を下記のように調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７．４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。
２００ｍｌのバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭロイペプチン，２５μｇ／ｍｌバシトラシン，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＰＭＳＦ，２μＭペプスタチンＡ）（後者の２つの試薬は、エタノール中、各々、フレッシュｘ１００およびｘ５００ストックとして加える）中、細胞をガラスワーリングブレンダー内で、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズする。最初のバーストの後５分間、および最後のバーストの後１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡を消散させる。次いで、物質を５００ｇで２０分間スピンし、上清を４８，０００ｇで３６分間スピンする。ペレットを上記と同じ（但し、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない）バッファー中に再懸濁する。次いで、物質を０．６ｍｍの針中に通し、所望の容量にし（通常、元の細胞ペレットの４倍容量）、アリコートし、−８０℃で冷凍保存する。

試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点連続希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％（０．５μｌ）の試験薬物を固形白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶ（２５μｌ）の予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、および２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２）、６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０，Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）、またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ_８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ（１０μｌ）添加である。該アッセイは、最終濃度０．３８ｎＭのＧＴＰ［^３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ，１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の２９％ＴＡＶ（１５μｌ）の添加によって開始される。全ての添加後、アッセイプレートを１，０００ｒｐｍで１分間スピンする。Ｖｉｅｗｌｕｘ^ＴＭ（登録商標）（６１３／５５フィルター）ルミネセンスイメージャー上で５分／プレートで読み取る前に、最終アッセイカクテル（４５．５μｌ）を室温でインキュベートして３〜６時間平衡化する。

基底値を超える試験薬物の効果は、試験薬物のｆｐＫｉ値をもたらし、それは、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：
ｆＫｉ＝ＩＣ_５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ_５０）
［式中：［Ａ］は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ_５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ_５０値である］
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ_５０から計算される。ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉとして定義される
ｐＫｉ結果は、正確には約０．３〜０．５であると見積もられるにすぎない。

本発明の文脈において、機能的ｐＫｉ（ｆＫｉの負の対数に相当するｆｐＫｉ）は、機能的Ｋｉ（ｆＫｉ）の代わりに用いられ、式（Ｉ）の化合物およびその塩は、典型的に、約７．０〜８．５からなるＤ３受容体に対するｆｐＫｉを示す。

下記に、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に対して少なくとも２０倍選択性を有する実施例のリストを提供する：Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４。

下記に、Ｄ２ ＧＴＰＳ−ＳＰＡアッセイにおいて、該アッセイにおいて試験された最高濃度（３μＭ）まで活性を示さず、かくして、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に選択的であると考えられた実施例のリストを提供する：Ｅ８およびＥ９。

本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに、調製例または実施例を番号によって提供する。これは、単に当該分野の化学者の手助けとなるよう提供するものである。出発物質は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。

「類似」の手法の使用に言及する場合、当業者に明らかなように、かかる手法は、小さな変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含んでいてもよい。

化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化学命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）またはＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ ２．５ ＳＲ ２ Ａｕｔｏｎｏｍ（ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ）を用いて名付けられうる。

温度は全て、℃を示す。
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的には、３００、４００または５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ装置上で、または３００および４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ装置上で記録されうる。化学シフトは、内部標準として残留溶媒ラインを用いて、ｐｐｍ（δ）で報告される。分裂パターンは、ｓ，シングレット、ｄ，ダブレット、ｔ，トリプレット、ｑ，カルテット、ｍ，マルチプレット、ｂ，ブロードとして表される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃で記録されうる。１以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富なものについての化学シフトを報告する。

マススペクトル（ＭＳ）は、典型的には、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する４ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ １１００質量分析計あるいはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズに連結されたＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００質量分析計で取得されうる。マススペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。

マイクロ波照射を含む反応の場合、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＥｍｒｙｓＴＭ ＯｐｔｉｍｉｚｅｒまたはＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０を用いてもよい。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙによって供給される）またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−ＳｉプレパックカートリッジまたはプレパックのＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ上で実施されうる。
いくつかの調製において、精製は、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムを用いて行ってもよい。これら全ての装置は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いて作動する。

旋光度は、５８９ｎｍ（ナトリウム源）にて作動する（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２４１）偏光計を用いて測定されうる。測定は、２３℃で調温された１デシメーターのミクロセルを用いて行われる。濃度は、典型的に、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）である。アプイニシオＯＲ帰属の場合、Ｄａｌｔｏｎ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍを用いてもよい。

カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄｅｒｍｓｔａａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上で実施された。明細書中、下記の略語が使用される。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。Ｔｌｃは、シリカプレート上の薄層クロマトグラフィーをいい、「乾燥」とは、無水硫酸ナトリウムでの溶液の乾燥をいう。ｒ．ｔ．（ＲＴ）は、室温を示す。Ｒｔ＝保持時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＳＰＥカートリッジ＝固相抽出カートリッジ；ＳＣＸカートリッジ＝強カチオン交換カートリッジ。

調製例１：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐｒｅｐ１）

塩酸（水中３７％，２８５ｍＬ）および水（１９０ｍＬ）の混合物を４−（トリフルオロメチル）アニリン（１５０ｇ，１１６ｍＬ）に、勢い良く攪拌しながら室温で加え、形成した沈澱をさらに３０分間攪拌した。温度を０℃に下げ、１８０ｍＬの水中における亜硝酸ナトリウム（７０．６ｇ）を該攪拌懸濁液に滴下した。ジアゾ化の最後に、透明黄色溶液が得られた。アセトン（１．１Ｌ）中におけるマレイミド（１８０ｇ）を０℃で滴下し、次いで、酢酸ナトリウムの添加により、該溶液のｐＨを３−３．５に調整した。勢い良く攪拌した該混合物に、塩化銅（ＩＩ）（１８．８ｇ）を加えた。２、３分後、気体が発生し始めた（顕著な泡立ち）。該反応混合物を０℃で１時間および室温で一晩攪拌した。アセトンを真空下で除去し、残渣を濾過し、真空下で一晩乾燥させて、標題化合物を薄茶色固体として得た（１５５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２４２．２［ＭＨ］^＋

調製例２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２）

粉砕した水酸化ナトリウム（４０ｇ）を少量、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１９ｇ）のＤＭＳＯ（無水，２Ｌ）中攪拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、ＤＭＳＯ（無水，０．５Ｌ）中に溶解した３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｐｒｅｐ１，１２０ｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、温度を０℃に下げ、水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２Ｌ）をゆっくりと加え、次いで、Ｅｔ_２Ｏ（１Ｌ）を加えた。２相の分離後、水層を繰り返しＥｔ_２Ｏ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、薄茶色固体を得、それを１Ｌのジクロロメタンおよび１Ｌのシクロヘキサン中に懸濁した。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、濾過して標題化合物を白色固体として得た（１１６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２５６．１［ＭＨ］^＋

調製例３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ３）

ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．４Ｌ）をＮ_２下、５Ｌの反応器中に充填し、０℃で冷却した。次いで、無水ＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解した（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｐｒｅｐ２，１０１ｇ）を勢い良く攪拌しながら滴下し、それにより、温度を５℃以下に一定に維持し、気体発生をモニターした。添加の最後に、得られた混合物を０℃で１時間、次いで、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）、次いで、水性６Ｍ塩酸溶液（０．８Ｌ）を、気体発生をモニターしながら、注意深く加えた。次いで、ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を０℃に冷却し、水性５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨ９−１０に達するまで加えた。水層をＥｔ_２Ｏ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物を無色油として得た（１４０ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］^＋

調製例４：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４）

（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（９４ｇ）を、１．４ＬのＴＨＦ中における（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ３，１４０ｇ）の攪拌溶液に少しずつ加えた。白色沈澱が形成されるまで、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を還流温度まで加温し、４５分間攪拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却した。白色固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。該物質をＴＨＦ（１０容量）から４回再結晶化して、白色固体を得た（３２．５ｇ）。次いで、該物質を水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液，４００ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、完全に溶解するまで、室温で攪拌した。２相の分離後、水層をＥｔ_２Ｏ（３ｘ２５０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層を水性１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空下での溶媒蒸発により、標題化合物を白色固体として得た（１９ｇ）。光学異性体の絶対配置は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載のように決定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），０．８−１．０（ｍ，２Ｈ），ＮＨは観察されず。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］^＋
分析クロマトグラフィー
カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ １０ｕｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：定組成２％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ
分析時間：２５分
保持時間（分） ％ａ／ａ
１６．５ ０．４ （１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
２１．７ ９９．６ 標題化合物
比旋光度：［α］_Ｄ＝−１０°（ＣＤＣｌ_３，Ｔ＝２０℃，ｃ≒０．００４ｇ／０．８ｍＬ）

調製例５：１−（４−クロロブチル）−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｐｒｅｐ５）

３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（ａｌｄｒｉｃｈから市販）（２００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５１ｇ）および１−ブロモ−３−クロロブタン（０．３２ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で５時間加熱した。減圧下で溶媒除去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油として得た（０．２４ｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００［ＭＨ］^＋

調製例６：１−（４−クロロブチル）−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｐｒｅｐ６）

標題化合物は、Ｐｒｅｐ５において示した手法と類似の手法を用いて、４−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（ａｌｄｒｉｃｈから市販）（２００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）から出発して４６％収率で調製された。
ＭＳ（ＥＳ）２００ｍ／ｚ：［ＭＨ^＋］；Ｃ_１０Ｈ_１４ＣｌＮＯの理論値１９９．６８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．１４（ｄ，１Ｈ）６．３８（ｄｄ，１Ｈ）６．０１（ｄｄ，１Ｈ）３．９５（ｔ，２Ｈ）３．５８（ｔ，２Ｈ）２．１６−２．２１（ｍ，３Ｈ）１．７８−１．９６（ｍ，４Ｈ）

調製例７：３−ブロモ−１−（４−クロロブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｐ７）

３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジノン（商業的供給元：Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）（５ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍｌ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．８ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、１−ブロモ−４−クロロブタン（３．３ｍｌ，２８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、水を粗生成物に加え、有機層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中におけるメタノールの勾配（０〜５％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４．８２ｇ，６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．７３（ｄ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，１Ｈ）６．１０（ｔ，１Ｈ）４．０４（ｔ，２Ｈ）３．５８（ｔ，２Ｈ）１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ）

調製例８：１−（４−クロロブチル）−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｐｒｅｐ８）

３−ブロモ−１−（４−クロロブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（４００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ、次いで、６２７ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を、（６−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（商業的なＳｙｎｃｈｅｍ ＯＨＧ製品リスト）（３１１ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ Ｋ_２ＣＯ_３ ｍｌ）中溶液に加えた。混合物をＮ_２で１０分間バブリングしながら脱気し、次いで、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で５時間攪拌し、次いで、室温で１８時間攪拌した。さらに、（６−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（Ｓｙｎｃｈｅｍ ＯＨＧ製品リスト）（６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃でさらに４時間攪拌した。反応物を冷却し、減圧下で溶媒を除去することによって濃縮した。水を粗生成物に加え、有機層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中におけるメタノールの勾配（０〜５％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２８０ｍｇ，６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９９−８．０６（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ）６．２０−６．３４（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０７（ｍ，２Ｈ）３．４９−３．６０（ｍ，２Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）１．７１−２．０２（ｍ，４Ｈ）

調製例９：１−（４−クロロブチル）−６’−フルオロ−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｐｒｅｐ９）

標題化合物は、Ｐｒｅｐ８に示される手法と類似の手法を用いて、ジオキサン（５ｍｌ）中に溶解した３−ブロモ−１−（４−クロロブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｐｒｅｐ７）（４００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから市販）（４２６ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６２７ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、８２％収率で調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．４０（ｄ，１Ｈ）８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，１Ｈ）６．３０（ｔ，１Ｈ）４．０４（ｔ，２Ｈ）３．５７（ｔ，２Ｈ）１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ）

調製例１０：１−（４−クロロブチル）−２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｐｒｅｐ１０）

標題化合物は、Ｐｒｅｐ８に示される手法と類似の手法を用いて、ジオキサン（５ｍｌ）中に溶解した３−ブロモ−１−（４−クロロブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｐｒｅｐ７）（４００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（商業的Ｓｙｎｃｈｅｍ ＯＨＧ製品リスト）（４２６ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６２７ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、５３％収率で調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．１５（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，１Ｈ）７．４９（ｄｔ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，１Ｈ）７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）６．２９（ｔ，１Ｈ）４．０１（ｔ，２Ｈ）３．５３（ｔ，２Ｈ）１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）

調製例１１：１−（４−クロロブチル）−２’−フルオロ−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｐｒｅｐ１１）

標題化合物は、Ｐｒｅｐ８に示される手法と類似の手法を用いて、ジオキサン（５ｍｌ）中に溶解した３−ブロモ−１−（４−クロロブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｐｒｅｐ７）（４００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから市販）（４２６ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６２７ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、７９％収率で調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．０７−８．１９（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ）６．３０（ｔ，１Ｈ）４．０４（ｔ，２Ｈ）３．５８（ｔ，２Ｈ）１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ）１．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ）

調製例１２：１−（４−クロロブチル）−３−（５−ピリミジニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｐｒｅｐ１２）

標題化合物は、Ｐｒｅｐ８に示される手法と類似の手法を用いて、ジオキサン（５ｍｌ）中に溶解した３−ブロモ−１−（４−クロロブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｐｒｅｐ７）（４００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（商業的なＡｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（４２６ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６２７ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、５１％収率で調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ９．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５２（ｄｄ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，１Ｈ）６．２９（ｔ，１Ｈ）４．００（ｔ，２Ｈ）３．５２（ｔ，２Ｈ）１．７０−１．９６（ｍ，４Ｈ）

調製例１３：１−（４−クロロブチル）−３−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｐｒｅｐ１３）

標題化合物は、Ｐｒｅｐ７に示される手法と類似の手法を用いて、３−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販）（０．５４ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）から出発して、４２％収率で調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ６．８８（ｄｄ，１Ｈ）６．６０（ｄｄ，１Ｈ）６．１１（ｔ，１Ｈ）４．０１（ｔ，２Ｈ）３．８０−３．８３（ｍ，３Ｈ）３．５７（ｔ，２Ｈ）１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ）

調製例１４：１−（４−クロロブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（Ｐｒｅｐ１４）

標題化合物は、Ｐｒｅｐ７に示される手法と類似の手法を用いて、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（ＲＣ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販）（０．３６ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）から出発して、６５％収率で調製された。
ＭＳ（ＥＳ）２１１ｍ／ｚ：［ＭＨ^＋］；Ｃ_１０Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏの理論値２１０．６６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．８３（ｄｄ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，１Ｈ）６．３０（ｔ，１Ｈ）４．０５（ｔ，２Ｈ）３．６０（ｔ，２Ｈ）１．９１−２．０３（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ）

実施例１：３−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩（Ｅ１）

１−（４−クロロブチル）−３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｐｒｅｐ５，４０ｍｇ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，３０ｍｇ，ＷＯ２００５０８０３８２において報告された調製法を参照）、Ｋ_２ＣＯ_３（３６ｍｇ）およびＮａＩ（３３ｍｇ）のＤＭＦ（無水，０．５ｍＬ）中混合物を７０℃で１８時間加熱した。減圧下で溶媒を除去後、残渣を酢酸エチル中に溶解し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。該溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜ジクロロメタン中における５％ＭｅＯＨ／０，５％水酸化アンモニウム［３３％ｗ／ｗ］）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（３０ｍｇ）。該物質のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に、０．０８ｍｍｏｌのＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中における１Ｍ溶液）を加え、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた物質をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色のわずかに吸湿性の固体として得た（２７ｍｇ、４８％収率）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｔ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．１６−１．２２（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１［ＭＨ］^＋

実施例２：４−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩（Ｅ２）

標題化合物は、実施例１に示された手法と類似の手法を用いて、３０ｍｇの（１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンから出発して、４０ｍｇ収量で白色のわずかに吸湿性の固体として調製された。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ １０．４６−１０．６１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），６．１９−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１［ＭＨ］^＋

実施例３：６’−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（Ｅ３）

工程ａ
ＴＥＡ（０．０５６ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を、１−（４−クロロブチル）−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，Ｐｒｅｐ８）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐｒｅｐ４，７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，ＷＯ２００５０８０３８２において報告された調製法も参照）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで、１００℃で２４時間加熱し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカートリッジ（メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニアで溶出する）、次いで、ＤＣＭ中におけるメタノールの勾配（０〜５％）で溶出するＳＰＥカートリッジによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１９ｍｇ，２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．６９（ｄ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，１Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．３４（ｄｄ，１Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ）６．３１（ｔ，１Ｈ）４．０５（ｔ，２Ｈ）３．３６（ｄ，１Ｈ）３．１２（ｄ，１Ｈ）２．５８−２．６１（ｍ，３Ｈ）２．５２−２．５８（ｍ，３Ｈ）２．４５−２．５０（ｍ，１Ｈ）１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．５５−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．５２（ｍ，１Ｈ）０．８２−０．８７（ｍ，１Ｈ）

工程ｂ
Ｅ３の遊離塩基（１９ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、室温でＨＣｌ（０．０７１ｍｌのメタノール中における１．２５Ｍ溶液，０．０９２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒の蒸発およびジエチルエーテル（２ｘ２ｍｌ）でのトリチュレーションにより、標題化合物（Ｅ３）を固体として得た（１６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）４６８ｍ／ｚ：［ＭＨ^＋］；Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_３Ｏの理論値４６７．５

実施例Ｅ４−Ｅ１０：
下記の実施例（Ｅ４−Ｅ１０）は、実施例３に示された手法と類似の手法を用いて調製された。
標題化合物の遊離塩基（下記の表において報告されるデータ）は、実施例３の工程ａに示された手法と類似の手法を用いて、適当なピリダジノン（Ｐｒｅｐ９−Ｐｒｅｐ１４から選択される）および（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（ＷＯ２００５０８０３８２において報告される調製法を参照）から出発して得られた。

標題化合物（下記の表において報告されるデータ）は、実施例３の工程ｂに示された手法と類似の手法を用いて、標題化合物の遊離塩基から出発して得られた。ピリジン環を含有する化合物の場合、メタノール中における２．２当量のＨＣｌの１．２５Ｍ溶液を加え、別法では、メタノール中における１．１当量のＨＣｌの１．２５Ｍ溶液を加えた。

実施例１０：３−メチル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩（Ｅ１０）

工程ａ
ＤＭＦ（１ｍｌ）中における３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（商業的供給元：Ａｌｄｒｉｃｈ）（１７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，ＷＯ２００５０８０３８２において報告される調製法を参照）、Ｋ_２ＣＯ_３（２７．６ｍｇ，０．０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３３．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、５％のＮＨ３を含有するＤＣＭ中におけるメタノールの勾配（０〜３０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（３０ｍｇ，６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ７．５３（ｄ，２Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，４Ｈ）６．０９（ｔ，１Ｈ）４．０２（ｔ，２Ｈ）３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．２１（ｍ，１Ｈ）２．４３−２．６８（ｍ，４Ｈ）２．１３−２．２０（ｍ，３Ｈ）１．８９−２．０５（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．４６−１．６６（ｍ，１Ｈ）０．７８−０．９６（ｍ，１Ｈ）

工程ｂ
Ｅ１０の遊離塩基（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、室温でＨＣｌ（０．０８ｍｌのエーテル中１Ｍ溶液）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒の蒸発およびジエチルエーテル（３ｘ２ｍｌ）でのトリチュレーションにより、標題化合物を得た（２７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）３７７ｍ／ｚ：［ＭＨ^＋］；Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏの理論値３７６．４２

限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本明細書に引用された全ての出版物は、出典明示により、あたかも完全に示されているかの如く、本明細書の一部とされる。
本発明は、本明細書中に記載される特定の基の全ての組み合わせを包含するよう理解されるべきである。
該記載および請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含していてもよい。

Claims (7)

1. 式（Ｉ）’
   

   

   ［式中、
   Ｇは、フェニル、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環式基からなる群から選択され；
   ｐは、０〜５の整数であり；
   Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルまたはＳＦ_５であるか；または基Ｒ_８に相当し；ｐが２〜５の整数である場合、各Ｒ_１は同一であっても、異なっていてもよく；
   Ｒ_２は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
   ｎは、３、４、５または６であり；
   Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ_３は、フェニル基、５−１４員複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
   Ｒ_４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ _４ は、フェニル基、５−１４員複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
   Ｒ_５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ _５ は、フェニル基、５−１４員の複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
   Ｒ_６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択されるか；またはＲ _６ は、フェニル基、５−１４員の複素環式基であり；かかるフェニルまたは複素環式基のいずれもが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
   Ｒ_７は、水素またはＣ_１−２アルキルであり；
   Ｒ_８は、イソオキサゾリル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される基であり、かかるＲ_８基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；
   Ｒ’は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルカノイルであり；
   Ｒ’’は、Ｒ’の定義通りであり；
   Ｒ’およびＲ’’は、相互連結している窒素原子と一緒になって、５−、６−員の飽和または不飽和複素環を形成していてもよく；
   ここに、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_５の少なくとも１つは、水素であり；ここに、１つのＲ_２基だけが水素と異なっていてもよい］
   で示される化合物またはその塩。
2. 式（ＩＡ）
   

   

   ［式中、Ｇ、Ａ、ｐ、ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、式（Ｉ）’の化合物に関する定義通りである］
   で示される化合物である請求項１記載の化合物またはその塩。
3. ６’−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
   ２’−フルオロ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
   ２’−フルオロ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
   ６’−フルオロ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−３，３’−ビピリジン−２（１Ｈ）−オン；
   ３−（５−ピリミジニル）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
   ３−（メチルオキシ）−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
   ２−オキソ−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル；
   ３−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
   ４−メチル−１−（４−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝ブチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
   ３−メチル−１−（３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝プロピル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
   およびその塩からなる群から選択される請求項１または２記載の式（Ｉ）’の化合物。
4. 治療において使用するための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
5. 精神病または精神病的状態、物質濫用、または早漏の治療において使用するための請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
6. 精神病または精神病的状態、物質濫用、または早漏の治療のための医薬の製造における請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
7. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。