JP5461410B2 - ドーパミンd3受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ[3.1.0]ヘキシル誘導体 - Google Patents
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Description
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
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5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン
を開示するWO2007/113232として公開されている。
上記引例は、本発明の化合物を開示していない。
R1は、6員のヘテロまたはカルボサイクルと縮合していてもよい5員のヘテロアリール基であり;かかる5または11員の環系は、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、ハロC1−4アルコキシおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよく;
nは1または2である]
で示される化合物またはその塩:
ただし:
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
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5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
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5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩
以外の化合物を提供する。
1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル;
1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル;
1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル;
5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル;
4,5−ジメチル−1,3−チアゾール−2−イル;
1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル;
1−メチル−1H−ピロール−2−イル;
1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル;
1H−ピラゾール−4−イル;
2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル;
4−イソチアゾリル;
1,3−チアゾール−2−イル;
1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル;
1H−ピラゾール−1−イル;
3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル;
3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−1(4H)−イル;
3−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−1(5H)−イル;
3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル;
3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル;
4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル;
3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル;
2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル;
4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル;
3−メチル−4−イソチアゾリル;
1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
および5−メチル−4−イソキサゾリル
からなる群から選択される。
で示される化合物:
ただし:
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩
以外の化合物を提供する。
で示される化合物またはその塩:
ただし:
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩
以外の式(IA)で示される化合物またはその塩を提供する。
で示される化合物またはその塩:
ただし:
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩
以外の式(IB)で示される化合物またはその塩を提供する。
5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(4,5−ジメチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(4−イソチアゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−5−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−5−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−[3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−1(4H)−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−[3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−1(4H)−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−[3−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−1(5H)−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−5−[3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−[2,4−ジオキソ−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
またはその塩が挙げられる。
5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(4,5−ジメチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(4−イソチアゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−5−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−[3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−1(4H)−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−[3−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−1(5H)−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−5−[3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−[2,4−ジオキソ−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−4−イソチアゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(5−メチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
またはその塩が挙げられる。
5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(4−イソチアゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−4−イソチアゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
またはその塩が挙げられる。
a)式(II):
で示される化合物と反応させること
または
b)上記式(II)で示される化合物を式(IV):
で示される化合物と反応させ、
工程(a)または(b)の後、所望により、
(i)いずれかの保護基を除去し、および/または
(ii)塩を形成し、および/または
(iii)式(I)で示される化合物またはその塩を式(I)’の別の化合物またはその塩に変換する
工程を含む方法を提供する。
で示される化合物を式(VI):
LCH2(CH2)nCH2X (VI)
[式中、nは、式(I)と同意義であり、Xは式(III)で示される化合物に関して上記で定義した通りであり、Lは脱離基、例えば、臭素原子である]
で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
f)式(V):
で示される化合物を式(VII):
MCH(CH2)nX (VII)
[式中、nは、式(I)に関して定義された通りであり、Xは、式(III)で示される化合物に関して上記で定義された通りであり、Mは、適当なカルボニル保護基(例えば、ジメチルアセタールまたはジオキソラン)である]
で示される化合物と反応させ、次いで、
g)保護基を開裂させる
ことによって調製されうる。
h)上記した式(V):
NCH2(CH2)nX (VIII)
[式中、nは式(I)に関して定義された通りであり、Xは上記の通りであり、Nは保護されたアルコール性官能基(例えば、:terブチルジメチルシリル)である]
の化合物と反応させて、式(IX):
i)当業者に知られた適当な条件下で保護基を開裂させ、次いで、得られた遊離アルコール性官能基をカルボニル基に酸化する
ことによって調製されうる。
h)上記した式(V):
で示される化合物を、式(V):
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
サブタイプ妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、鑑別不能(undifferentiated)型(295.90)および残遺型(295.60)を包含する統合失調症;統合失調症様障害(295.40);サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害(295.70);サブタイプ恋愛(Erotomanic)型、誇大(Gradiose)型、嫉妬(Jealous)型、迫害(Persecutory)型、身体(Somatic)型、混合(Mixed)型および不特定(Unspecified)型を包含する妄想障害(297.1);短期精神障害(298.8);感応性精神障害(297.3);妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害;妄想を伴う(293.81)および幻覚を伴う(293.82)サブタイプを包含する物質誘導性精神障害;および不特定の精神障害(298.9)を包含する。
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害;物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)などの物質誘導性障害;アルコール依存(303.90)、アルコール濫用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害(291.9)などのアルコール関連障害;アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン濫用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害(292.9)などのアンフェタミン(またはアンフェタミン様)関連障害;カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害(292.9)などのカフェイン関連障害;大麻依存(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害(292.9)などの大麻関連障害;コカイン依存(304.20)、コカイン濫用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害(292.9)などのコカイン関連障害;幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤濫用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害(292.9)などの幻覚剤関連障害;吸入剤依存(304.60)、吸入剤濫用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害(292.9)などの吸入剤関連障害;ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)および不特定のニコチン関連障害(292.9)などのニコチン関連障害;オピオイド依存(304.00)、オピオイド濫用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害(292.9)などのオピオイド関連障害;フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン濫用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害(292.9)などのフェンシクリジン(またはフェンシクリジン様)関連障害;鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存(304.10)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用(305.40)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒(292.89)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱(292.0)、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害(292.9)などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害;多物質依存(304.80)などの多物質関連障害;およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の(または未知の)物質関連障害を包含する物質関連障害を包含する。
「認識障害」なる語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認識障害を包含する。
一の具体例において、物質関連障害はニコチン依存症である。
本発明は、また、ドーパミン受容体(特に、ドーパミンD3受容体)のモジュレーションが有益である哺乳動物における症状の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
また、精神病的状態(例えば、統合失調症)、物質関連障害、強迫スペクトル障害、および哺乳動物における早漏の治療のための本発明の化合物が提供される。
また、哺乳動物における活性な治療物質として使用するための、例えば、本明細書に記載の症状のいずれかの治療において使用するための本発明の化合物が提供される。
一の具体例において、哺乳動物はヒトである。
医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の症状のいずれかの治療において有用であることができる。
経口投与時に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
経直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂のような通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。
経口投与のための各投薬単位は、遊離の塩基として計算された本発明の化合物を、例えば、1〜250mg含有する(非経口投与の場合、例えば0.1〜25mgを含有する)。
本発明の化合物の機能的強度は、下記のGTPSシンチレーション近接アッセイ(GTPS−SPA)によって測定できる。該研究に使用される細胞は、D3に関してはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、およびD2に関してはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)またはヒト胎児腎臓(HEK)細胞である。
CHO D2またはHEK_D2
CHO D3
bacmam G0 G−タンパク質で形質導入したドーパミンCHO D3
200mlのバッファー(50mM HEPES、1mMロイペプチン、25μg/mlバシトラシン、1mM EDTA、1mM PMSF、2μMペプスタチンA)(後者の2つの試薬は、エタノール中、各々、フレッシュx100およびx500ストックとして加える)中、細胞をガラスワーリングブレンダー内で、2x15秒バーストによってホモジナイズする。最初のバーストの後5分間、および最後のバーストの後10〜40分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡を消散させる。次いで、物質を500gで20分間スピンし、上清を48,000gで36分間スピンする。ペレットを上記と同じ(但し、PMSFおよびペプスタチンAを含まない)バッファー中に再懸濁する。次いで、物質を0.6mmの針中に通し、所望の容量にし(通常、元の細胞ペレットの4倍容量)、アリコートし、−80℃で冷凍保存する。
fKi=IC50/1+([A]/EC50)
[式中:[A]は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、EC50は、同じ実験において得られたキネロランEC50値であり、fpKiは、−logfKiとして定義される]
を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたIC50から計算される。
pKi結果は、正確には約0.3〜0.5と見積もられるにすぎない。
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例によって説明される。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに、調製例または実施例を番号によって提供する。これは、単に当該分野の化学者の手助けとなるよう提供するものである。出発物質は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。
プロトン磁気共鳴(NMR)スペクトルは、典型的には、300、400または500MHzでVarian装置上で、または300および400MHzでBruker装置上で記録されうる。化学シフトは、百万分率(ppm、δ単位)で表される。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)単位であり、化学シフトは、内部標準として使用されるMe4Siからのppm低磁場(d)において報告され、典型的に、シングレット(s)、ブロード・シングレット(bs)、ダブレット(d)、ダブレットのダブレット(dd)、トリプレット(t)、カルテット(q)またはマルチプレット(m)として決定される。
DADクロマトグラフィートレース、マスクロマトグラムおよびマススペクトルは、ESI陽性で作動するMicromass ZQTM質量分析計に連結したUPLC/MS AcquityTMシステム上で取得されうる。使用される相は、A)H2O/ACN 95/5+0,1%TFA;B)H2O/ACN 5/95+0,1%TFAである。勾配は、t=0分)95%A 5%B、t=0,25)95%A 5%B、t=3,30)100%B,t=4,0)100%B、次いで、1分の修復である。
カラム:Acquity BEH C18 2.1x50mm 1.7um 35℃
流速: 600uL/分
マスチューン:キャピラリー 3.25kV、コーン 20V、ソース温度 115℃脱溶媒和T 350℃。
装置:フォトダイオードアレイ検出器およびMicromass ZQに連結したHPLC−MS分取システムWaters(2767および2525)
カラム:Waters XTerra MS C18(19x300mm、10um)
流速 20ml/分。移動相:A相=水+0.1%TFA、B相=アセトニトリル+0.1%TFA。0−3.0分(A:90%、B:10%)、3.0分(A:90%、B:10%)、3.0−26.0分(A:5%、B:95%)、26.0分(A:5%、B:95%)、26.0−30.0分(A:5%、B:95%)、30.0分(A:5%、B:95%)、30.0−30.5分(A:90%、B:10%)、30.5分(A:90%、B:10%)、30.5−31.5分(A:90%、B:10%)
純粋な物質を含有するフラクションが典型的に収集され、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、典型的に、SCXカートリッジを通すことによって中和される。
装置:UV分光光度検出器(SPD/6A)に連結したShimadzu(LC/8AおよびSCL/10A)
カラム:Waters SymmetryPrep C18 19x30mmx7um
流速:20ml/分;移動相:A相=水/アセトニトリル 9/1+0.5%TFA、B相=水/アセトニトリル 5/95+0.5%TFA、5−100%溶媒Bの30分勾配を用いる。
純粋な物質を含有するフラクションが典型的に収集され、溶媒を蒸発させる。かくして得られたトリフルオロ酢酸塩は、典型的に、SCXカートリッジに通すことによって中和される。
MDAP FractionLynx Autopurification SystemTMWaters
カラム:SUPELCOSIL ABZ+Plus、100x21、2mm、5μm ps
移動相:A:H2O+0.1%HCOOH;B:CH3CN+0.1%HCOOH
勾配:t=0分、1分5%(B)、9分で5%〜95%(B)、3分で95%〜100%(B)
流速: 20ml/分
UV範囲: 210−400nm
イオン化: ES+/ES−
質量範囲: 150−900da
化合物は、ACD/Name PRO 6.02化学命名ソフトウェア(Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario,M5H2L3,Canada)またはISIS/Draw 2.5 SR 2 Autonom(MDL Information System,Inc)を用いて名付けられうる。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル230−400メッシュ(Merck AG Darmstadt,Germanyによって供給される)またはプレパックのBiotageシリカゲルカートリッジ上で実施されうる。
精製は、また、Biotageマニュアルフラッシュクロマトグラフィー(Flash+)を用いて行ってもよい。これら全ての装置は、Biotage Silicaカートリッジを用いて作動する。
MS(ES)(m/z):242.2[MH]+
MS(ES)(m/z):256.1[MH]+
MS(ES)(m/z):228.1[MH]+
1H−NMR(CDCl3):δ7.51(d,2H),7.25(d,2H),3.20(d,1H),3.0−3.1(m,3H),1.69(m,1H),0.8−1.0(m,2H),NHは観察されなかった。MS(ES)(m/z):228.1[MH]+
分析クロマトグラフィー
カラム:chiralcel OD 10um,250x4.6mm
移動相:A:n−ヘキサン;B:イソプロパノール+0.1%イソプロピルアミン
勾配:定組成2%B
流速:1mL/分
UV波長範囲:200−400nm
分析時間:25分
保持時間(分) %a/a
16.5 0.4 (1R,5S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
21.7 99.6 標題化合物
比旋光度:[α]D=−10°(CDCl3,T=20℃,c≒0.004g/0.8mL)
MS(ES)(m/z):228[MH]+
NMR(1H,CDCl3):δ7.50(d,2H)7.19(d,2H),3.59(t,2H),3.33(d,1H),3.09(d,1H),2.58(m,2H),2.66(dd,1H),2.46(dd,1H),1.92(m,2H),1.74(m,1H),1,67(t,1H),0.81(dd,1H).MS(ES)(m/z):304[MH]+
MS(ES)(m/z):343.2[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ:11.90(br.s.,1H),8.13(s,1H),7.95−8.01(m,2H),7.75−7.82(m,1H),7.57−7.63(m,2H)
MS(ES)(m/z):445.2[M+H]+
3−ベンゾイル−1−(3,3−ジメトキシ−プロピル)−5−ヨード−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(Prep7、2.6g、5.63mmol)をジオキサン(10mL)中に溶解し、1N HCl水性溶液(22.5mL)を加えた。混合物を室温で4.5時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相をNaHCO3の5%溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、粗生成物をジオキサン(10mL)中に再溶解し、HClの2M溶液で処理した。上記の後処理後、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル(3−7)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.48g)。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.65(d,1H),8.40(s,1H),7.97−8.02(m,2H),7.75−7.82(m,1H),7.57−7.63(m,2H),4.01(t,2H),2.91(td,2H)
1−[3,3−ビス(メチルオキシ)プロピル]−5−ヨード−3−(フェニルカルボニル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(5.77g、12.99mmol)を1,4−ジオキサン(33ml)中に溶解し、次いで、1N HCl水性溶液(26.0mL、26.0mmol)を加え、混合物を60℃で1時間30分間撹拌した。5mLの6N HCl水性溶液(30mmol)を加え、混合物を60℃で撹拌した。2時間後、さらに5mLの6N HCl水性溶液(30mmol)を加え、該溶液をさらに1.5時間撹拌した(白色沈澱が形成する)。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水とAcOEtとの間に分配した。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た(4.85g、12.20mmol)。
MS(ES)(m/z):398.95[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.65(s,1H),8.42(s,1H),8.05(d,2H),7.78−7.82(m,1H),7.59−7.63(m,2H),4.02(t,2H),2.92(t,2H)
MS(ES)(m/z):610.2[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.42(s,1H),7.92−8.01(m,2H),7.73−7.83(m,1H),7.56−7.67(m,4H),7.30−7.39(m,2H),3.83(t,2H),3.33−3.49(m,2H),3.06(d,1H),2.54(t,2H),2.41(dd,1H),1.93(dt,1H),1.76−1.87(m,2H),1.43(dd,1H),0.87(dd,1H)
MS(ES)(m/z):506.3[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ:11.56(s,1H),8.16(s,1H),7.58−7.65(m,2H),7.30−7.37(m,2H),3.73(t,2H),3.34(d,1H),3.02(d,1H),2.51−2.54(m,1H),2.46(t,2H),2.38(dd,1H),1.91(ddd,1H),1.70−1.82(m,2H),1.42(dd,1H),0.85(dd,1H)
THFを減圧下で残りの半分から除去し、残渣をDCM/水(5+5mL)で希釈し、有機層を分離チューブで分離し、溶媒を減圧下で除去した。
得られた2つのバッチを合して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た。粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS(ES)(m/z):195.2[MH]+
別のマイクロ波反応器で、2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール(Akosから市販されている、0.522g、2.84mmol)、[2,4−ビス(メチルオキシ)−5−ピリミジニル]ボロン酸(0.780g、4.36mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.656g、0.568mmol)の1,2−ジメトキシエタン(DME)(12ml)中混合物を、反応物が溶解するまで撹拌し、ついで、炭酸ナトリウム1M(8.51mL、8.51mmol)を加え、混合物に、10分間150℃でマイクロ波を照射した。
2つの反応混合物を合し、水およびAcOEt(50+50mL)を加え、有機層を分離した。合した有機層を、水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(Cy:EtOAc1:1)により精製して、標題化合物(637mg、2.272mmol)を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δppm9.30(s,1H)4.18(s,3H)4.11(s,3H)2.84(s,3H)
MS(ES)(m/z):211.05[M+H]+
混合物をDCM(5mL)で希釈し、水相を分離し、DCM(2×5mL)で抽出した。有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥して、黄色固体を得、これを、DCM:MeOH(100:0〜95:5)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(143mg)。
MS(ES)(m/z):252[M+H]+
MS(ES)(m/z):224[M+H]+
MS(ES)(m/z):328[M+H]+
MS(ES)(m/z):430[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm2.09−2.17(m,2H)2.37(s,6H)3.37(s,6H)4.02(t,2H)4.50(t,1H)7.48−7.57(m,2H)7.64−7.72(m,1H)7.94−8.01(m,2H)8.46(s,1H)
混合物を乾燥し(ロータリーエバポレーター、冷却浴)、淡黄色固体を得、これをさらに精製することなく、次の工程に用い、標的化合物および対応するエミアセチルに定量的に変換したと考えられる(0.098mmol)(LCMSによる)。
MS(ES)(m/z):384,416[M+H]+
MS(ES)(m/z):238.1[M+H]+,260.1[M+Na]+
MS(ES)(m/z):210.0
[分取LC−MS条件:カラム:WATERS XTerra prep MS C18 OBD,30×150mm,10μm;移動相:A:NH4HCO3溶液.10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:1分間1%(B),9分で1%〜50%(B),6分で50%〜99%(B),2分間99%(B);流速:40ml/分;UV範囲:210−400nm;イオン化:ES+/ES−;質量範囲:130−900amu]
MS(ES)(m/z):312.06[M+H]+
MS(ES)(m/z):224.06[M+H]+
MS(ES)(m/z):196.06
MS(ES)(m/z):298.03[M+H]+
MS(ES)(m/z):224.06[M+H]+
MS(ES)(m/z):196.06
MS(ES)(m/z):298.03[M+H]+
MS(ES)(m/z):221.10[M+H]+
MS(ES)(m/z):193.11
水相を、HClで、約pH5に調節し、再びEtOAc(3回)で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。108.2mgの淡黄色シロップ状油を得た。
この油および前に得られた黄色固体を一緒に混合し、分取LC−MSにより精製した。33.9mgの標題化合物を白色固体として得た。
[分取LC−MS条件:カラム:WATERS XTerra prep MS C18 OBD,30×150mm,10μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:1分間10%(B),12.5分で10%〜95%(B),3分で95%〜100%(B)、流速:40ml/分;UV範囲:210−400nm;イオン化:ES+/ES−;質量範囲:130−900amu]
MS(ES−)(m/z):293.04[M−H]−
MS(ES)(m/z):185.2[M+H]+
MS(ES)(m/z):199.2[M+H]+
残渣をジオキサン中HClの4M溶液(15mL、60mmol)に加え、90℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、170mgの標題化合物を褐色固体として得た。
MS(ES)(m/z):196.12[M+H]+
4−ブロモ−2,5−ジメチル−1,3−チアゾール(Apollo Scientific Ltdから市販されている、410mg、2.135mmol)の1,2−ジメトキシエタン(DME)(6.5mL)中溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(123mg、0.107mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ついで、[2,4−ビス(メチルオキシ)−5−ピリミジニル]ボロン酸(Aldrichから市販されている916mg、4.48mmol)および1M炭酸水素ナトリウム水溶液(5.83mL、5.83mmol)を加えた。ついで、反応混合物を90℃で2.5時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。1日後、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初に、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:Cy/AcOEt65:35)で精製し、ついで、SCXカートリッジにより精製して、5−(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2,4−ビス(メチルオキシ)ピリミジンを不明な副生成物と共に得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−2,4−ビス(メチルオキシ)ピリミジン(521mg、2.073mmol)を、メタノール(30ml)に溶解し、ついで、1N塩酸(16.59mL、16.59mmol)を加え、混合物を3時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をアセトンでトリチュレートし、濾過して、標題化合物(507mg、2.27mmol)を白色固体として得た。
MS(ES)(m/z):224.09[M+H]+
MS(ES)(m/z):326.09[M+H]+
MS(ES)(m/z):280.1[M+H]+
MS(ES)(m/z):314.02[M+H]+
この混合物に、トリエチルアミン(59.7g、82.2mL、0.59mol)を撹拌しながら添加した(激しい沈殿)。得られた懸濁液を、48時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、1/3の容量をロータリーエバポレーター(T=40℃,p=200mbar)で除去した。この粗物質に、300mLのペンタンを加え、TEA・HClで沈殿させ、懸濁液を濾過した。
固体を100mLのペンタンで洗浄し、得られた濾液を分離した。
所望の生成物を、分留;ペンタンおよびTHFにより単離し、残渣を常圧で除去し、シリルエノールエーテルを単離した(Tdist=58−60℃p=5mbar)。28.7gの標題化合物を透明油として得た。
MS(ES)(m/z):172[M+H]+
1H NMR(CDCl3):δ0.20(s,9H),1.92−2.32(m,2H),3.67(t,J=5.5Hz,2H),3.78−3.95(m,2H),4.78−5.05(m,1H)
この中間体(32.7g、167mmol)を、エタノール(570ml)中に溶解し、ヒドラジン水和物溶液(16.7g、16.6mL、334mmol)に室温にて加えた。得られた混合物を還流温度で6時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をDCM(400ml)および水(200ml)間で分配した。水層を、DCMで2回抽出した(各々、150ml)。合した有機層を水(200ml)、ブライン(150ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、シクロヘキサン/酢酸エチル(7/3〜1/1)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、20.47gの黄色固体を得た。
所望の生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(7/3〜1/1)で溶出するSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として得た(17.2g)。
MS(ES)(m/z):191[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm13.28(1H,brs),4.68(2H,s),3.80(2H,t),2.61(2H,m)
MS(ES)(m/z):238[M+H]+
MS(ES)(m/z):210[M+H]+
MS(ES)(m/z):314[M+H]+
混合物をEtOAc(約15mL)で希釈し、少量の氷/水(3×1mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4、ロータリー)、粗物質を得、シクロヘキサン:EtOAc(100:0〜50:50)で溶出するシリカクロマトグラフィー(12+M,Biotage SP1)により精製して、標題化合物を黄色油として得た(54mg、87%収率)。
MS(ES)(m/z):416[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)ppm2.10−2.17(m,2H)2.48−2.51(m,3H)3.38(s,6H)4.04(t,2H)4.51(t,1H)6.92−6.95(m,1H)7.45−7.58(m,2H)7.64−7.73(m,1H)7.95−8.01(m,2H)8.56(s,1H)
粗物質を、DCM、MeOH、MeOH中2Mアンモニア溶液(各々、8mL)で溶出するSCXカートリッジ(2g)に付した。アンモニアフラクションを回収し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(34mg、84%収率)。
MS(ES)(m/z):312[M+H]+
MS(ES)(m/z):266[M+H]+
混合物を飽和NaHCO3溶液およびDCM(各々、2mL)で希釈し、水層を分離し、DCM(2×5mL)で抽出した。有機相を合し、乾燥し(ロータリーエバポレーター)、褐色固体を得、これを、シクロヘキサン:EtOAc(100:0〜7:3)で溶出するシリカクロマトグラフィー(BiotageSP1、12+M)に付して、標題化合物を褐色固体として得た(10mg、4.7%収率)。
化合物の第二のバッチを、46mgの4−ブロモ−3−メチルイソチアゾールから、上記に従って調製し、21.6mgの標題化合物を得た。
MS(ES)(m/z):238[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)dppm2.43(s,3H)4.03(s,3H)4.07(s,3H)8.19(s,1H)8.52(s,1H)
MS(ES)(m/z):210[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm2.34(s,3H)7.54−7.62(m,1H)8.85(s,1H)11.13−11.22(m,1H)11.30−11.37(br,1H)
MS(ES)(m/z):266[M+H]+
固体を濾過チューブにより濾過し、DCMで洗浄し、有機相を、塩化アンモニウム水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
残渣を、シリカ(biotage 25M、Cy/AcOEt8:2)により精製して、N4735−2−1:5−(5−メチル−4−イソキサゾリル)−2,4−ビス(メチルオキシ)ピリミジン(0.088g、0.398mmol、41.6%収率)を得た。
MS(ES)(m/z):223[M+H]+
MS(ES)(m/z):194[M+H]+
粗物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS(ES)(m/z):250[M+H]+
位置異性体1(E1):5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(1.4mg);
位置異性体2(E2):5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(2.3mg)
を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δppm8.24(br.s.,1H)7.92(s,1H)7.53(d,2H)7.45(s,1H)7.20(d,2H)3.97(s,3H)3.87(t,2H)3.28−3.38(m,1H)3.03−3.14(m,1H)2.42−2.62(m,4H)1.81−2.00(m,2H)1.72−1.80(m,1H)1.39−1.47(m,1H)0.79−0.91(m,1H)
実施例2:
1H NMR(クロロホルム−d)δppm7.53(d,2H)7.46(s,1H)7.20(d,2H)6.48(s,1H)3.74−3.98(m,5H)3.31(d,1H)3.06(d,1H)2.43−2.66(m,4H)1.85−1.97(m,2H)1.73−1.85(m,1H)1.27−1.42(m,1H)0.79−0.92(m,1H)
EtOAcおよび水を加え(50+50mL)、有機相を水(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をSCX(5mg)に充填し、MeOH(10mL)で洗浄し、メタノール性NH32Mで溶出した。アンモニア相を濃縮して相油を得、これを、フラクションリンクスにより精製した。溶媒を濃縮し、残渣をSCXに充填し、MeOH(10mL)により洗浄し、メタノール性NH32Mのアンモニア相を濃縮して、標題化合物を遊離塩基として得た(90mg、0.177mmol)。
MS(ES)(m/z):473.00[M+H]+
1H NMR(クロロホルム−d)δppm7.55(d,J=8.21Hz,2H)7.37(s,1H)7.22(d,2H)6.01(s,1H)3.83−3.96(m,2H)3.77(s,3H)3.34(d,J=8.34Hz,1H)3.09(d,J=8.59Hz,1H)2.43−2.70(m,5H)2.28(s,3H)1.87−2.03(m,2H)1.80(dd,J=7.71,3.92Hz,1H)1.39(t,J=4.36Hz,1H)0.88(dd,J=8.08,4.42Hz,1H)
MS(ES)(m/z):473.00[M+H]+
1H NMR(MeOD)δppm7.90(s,1H)7.68(d,J=8.21Hz,2H)7.51(d,J=8.21Hz,2H)6.23(s,1H)4.19(d,J=11.24Hz,1H)3.83−4.09(m,3H)3.59−3.85(m,5H)3.36−3.46(m,2H)2.08−2.48(m,5H)1.06−1.56(m,3H)
残渣を1,2−ジクロロエタン(DCE)(2.000ml)中に希釈し、(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(Prep4、65.7mg、0.289mmol)および酢酸(0.050mL、0.868mmol)を、ついで、10分後に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(67.4mg、0.318mmol)を加え、混合物を0℃で3時間撹拌した。
飽和NaHCO3溶液(5mL)およびDCM(5mL)を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラクションリンクスで精製して、標題化合物(7mg、0.015mmol)を得た。
1H NMR(クロロホルム−d)δppm8.68(s,1H)7.52(d,2H)7.22(d,2H)4.01(m,2H)3.40(d,1H)3.15(d,1H)2.80(s,3H)2.61(m,3H)2.50(dd,1H)1.97(m,2H)1.80(m,1H)1.51(t,1H)0.90(q,1H)
1H NMR(DMSO−d6)δppm12.06(s,1H)10.51(s,1H)8.90(s,1H)7.69(d,J=8.30Hz,2H)7.48(d,J=8.30Hz,2H)4.05(dd,J=10.98Hz,1H)3.91−4.02(m,2H)3.71(dd,J=11.47Hz,1H)3.58−3.67(m,1H)3.45−3.55(m,1H)3.20−3.34(m,2H)2.71(s,3H)2.23−2.33(m,1H)2.09−2.21(m,2H)1.69(t,J=5.37Hz,1H)1.14−1.22(m,1H)
MS(ES)(m/z):491[M+H]+
1H−NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm0.85−0.97(m,1H)1.49−1.72(m,1H)1.76−1.87(m,1H)1.90−2.03(m,2H)2.33(s,3H)2.39(s,3H)2.43−2.69(m,4H)3.10−3.25(m,1H)3.37−3.50(m,1H)3.89−4.05(m,2H)7.19−7.26(m,2H)7.49−7.62(m,2H)8.45−8.57(m,1H)
MS(ES)(m/z):491[M+H]+
アンモニアからのフラクションを合し、乾燥し(ロータリーエバポレーター)、75mgの黄色油を得、これを、LC/MS分取精製に付した。フラクションをLC精製から回収し、乾燥し(ロータリーエバポレーター)、標題化合物(10.4mg)を白色固体として得た。
1H−NMR:(400MHz、クロロホルム−d)δppm0.87(q,1H)1.39(t,1H)1.76−1.83(m,1H)1.89−2.00(m,2H)2.49−2.64(m,4H)3.10(d,1H)3.33(d,1H)3.62(s,3H)3.82−3.98(m,2H)7.02(s,1H)7.21(d,2H)7.36−7.39(m,1H)7.52−7.56(m,3H)8.28(br.s.,1H)
MS(ES)(m/z):460[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ:ppm1.15−1.25(m,1H)1.80−1.95(m,1H)2.09−2.22(m,2H)2.23−2.38(m,1H)3.12−3.28(m,2H)3.44−3.54(m,1H)3.55−3.65(m,1H)3.65−3.74(m,1H)3.76(s,3H)3.82−3.93(m,2H)3.96−4.13(m,1H)7.43−7.54(m,2H)7.65−7.77(m,3H)8.13(s,1H)9.10(brs,1H)10.87−11.21(brs,1H)11.87(s,1H)
5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(18.1mg、0.039mmol)を、ジエチルエーテル(1ml)中に懸濁し、Et20中の塩酸(0.047mL、0.047mmol)1Mを加えた。懸濁液を形成し、乾燥した(減圧)。形成した白色固体をEt2O(3×0.3mL)でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た(17.6mg)。
MS(ES)(m/z):459[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)ppm1.17−1.23(m,1H)1.58−1.63(m,1H)2.05−2.12(m,2H)2.27−2.33(m,1H)3.19−3.29(m,2H)3.47(s,3H)3.48−3.54(m,1H)3.60−3.66(m,1H)3.70−3.76(m,1H)3.77−3.84(m,2H)4.06(q,1H)5.96−6.01(m,2H)6.77−6.81(m,1H)7.49(d,2H)7.70(d,2H)7.74(s,1H)10.21(br.s.,1H)11.53(s,1H)
第二のバッチで、同じ量の同じ試薬を、最初のバッチと同じ方法で処理した。得られた粗物質を、分取LC−MSにより繰り返し精製した(2回精製)。
両方のバッチの分取LC−MSからのすべての純粋でないフラクションを一緒に混合し、再び、分取LC−MSで精製した。
この繰り返し操作の最後で両方のバッチから得られたすべての純粋なフラクションを一緒に混合し、減圧下で蒸発させて、32.7mg(11%収率)の標題化合物を得た。
[分取LC−MS条件−塩基法:カラム:Gemini C18 AXIA,50×21mm,5μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:1分間35%(B),9分で35%〜45%(B),2分で45%〜100%(B),1.5分で100%(B);流速:17ml/分;UV範囲:210−350nm;イオン化:ES+;質量範囲:100−900amu]
MS(ES)(m/z):488.21[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d):ppm8.72(1H,s)7.55(2H,d)7.22(2H,d)7.10(1H,s)3.81−3.94(2H,m)3.76(3H,s)3.34(1H,d)3.09(1H,d)2.54−2.66(3H,m)2.50(1H,dd)2.20(3H,s)2.18(3H,s)1.88−1.99(2H,m)1.76−1.82(1H,m)1.42(1H,t)0.86(1H,dd)
MS(ES)(m/z):488.21
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm11.38−11.43(1H,m)10.36−10.46(1H,m)7.68−7.73(2H,m)7.57−7.61(1H,m)7.45−7.53(2H,m)4.02−4.12(1H,m)3.68−3.86(4H,m)3.63−3.68(3H,m)3.44−3.54(1H,m)3.19−3.29(2H,m)2.24−2.36(1H,m)2.05−2.11(3H,m)1.98−2.03(3H,m)1.73−1.95(1H,m)1.61−1.72(1H,m)1.16−1.26(1H,m)1.09(1H,t)
24時間後、反応物を5mlの水でクエンチした。有機相をDCM(10ml×3回)で抽出した。回収した有機相を蒸発させた。粗物質を、分取LC−MS(塩基法)により精製して、9.2mg(16.87%収率)の標題化合物を得た。
[分取LC−MS条件:カラム:Gemini C18 AXIA,50×21mm,5μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:3分間40%(B),8分で40%〜50%(B),0.1分で50%〜95%(B),1.9分間95%(B);流速:17ml/分;UV範囲:210−350nm;イオン化:ES+;質量範囲:100−900amu]
MS(ES−)(m/z):491.06,444.06[M−H+]−
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δppm7.94(2H,br.s.),7.74(1H,s),7.61(2H,d),7.32(2H,d),3.83(2H,t),3.37(1H,d),3.08(1H,d),2.52−2.59(3H,m),2.45(1H,dd),1.83−1.92(3H,m),1.52(1H,t),0.89(1H,dd)
前記工程で得られた粗(62.5mg)を、1,2−ジクロロエタン(DCE)(3ml)およびアセトニトリル(3.00ml)中に溶解して、無色の溶液を得た。(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(Prep4)47.8mg、0.210mmol)および酢酸(0.024mL、0.420mmol)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。NaBH(AcO)3(49.0mg、0.231mmol)を加えた。3時間後、反応混合物を10mlの飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した(3×30ml)。合した有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質を、分取LC−MSにより精製した。9.1mg(9.08%収率)の標題化合物を白色固体として得た。
[分取LC−MS条件:カラム:Gemini C18 AXIA,50×21mm,5μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:1分で40%〜45%(B),7分で45%〜80%(B),1分で80%〜100%(B),1.5分100%(B);流速:17ml/分;UV範囲:210−350nm;イオン化:ES+;質量範囲:100−900amu]
MS(ES)(m/z):477.09[M+H]+
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δppm9.12(1H,s)8.54(1H,s)7.94(1H,s)7.61(2H,d)7.33(2H,d)3.85−3.98(2H,m)3.44(1H,d)3.15(1H,d)2.64(3H,s)2.47−2.61(3H,m)2.45(1H,dd)1.82−1.94(3H,m)1.70(1H,t)0.93(1H,dd)
1−[3,3−ビス(メチルオキシ)プロピル]−5−(4−イソチアゾリル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(Prep24、60mg、0.139mmol)を1,4−ジオキサン(1ml)中に溶解して、無色の溶液を得た。1M/HCl水溶液(0.696mL、0.696mmol)を加えた。50℃で4時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質(61.7mg)をさらに精製することなく以下の工程b)に用いた。
前記工程a)からの粗物質(61.7mg)を1,2−ジクロロエタン(DCE)(3ml)中に溶解して、白色懸濁液を得た。アセトニトリル(3.00ml)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(P4、49.5mg、0.218mmol)を、ついで、AcOH(0.025mL、0.436mmol)およびNaBH(AcO)3(50.8mg、0.240mmol)を加えた。得られた白色懸濁液を、0℃で4時間撹拌し、ついで、反応混合物を10mlの「飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した(3×30ml)。合した有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を分取LC−MSにより精製した。16.1mgの標題化合物を単離し、白色固体として得た。
[分取LC−MS条件:カラム:Gemini C18 AXIA,50×21mm,5μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:1分間35%(B),9分で35%〜55%(B),0.1分で55%〜100%(B),1.9分間100%(B);流速:17ml/分;UV範囲:210−350nm;イオン化:ES+;質量範囲:100−900amu]
MS(ES)(m/z):463.06[M+H]+
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δppm9.15(1H,s)8.83(1H,s)7.95(1H,s)7.61(2H,d)7.32(2H,d)3.88(2H,t)3.37(1H,d)3.08(1H,d)2.54−2.61(3H,m)2.46(1H,dd)1.97−2.00(1H,m)1.84−1.95(3H,m)1.50(1H,t)0.88(1H,dd)
1−[3,3−ビス(メチルオキシ)プロピル]−5−(1,3−チアゾール−2−イル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(Prep27、33.9mg、0.114mmol)を1,4−ジオキサン(1ml)中に溶解して、無色の溶液を得た。1M/HCl水溶液(0.570mL、0.570mmol)を加えた。50℃で4時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質(38.8mg)をさらに精製することなく次の工程b)に用いた。
前記工程a)からの粗物質(38.8mg)を1,2−ジクロロエタン(DCE)(3ml)中に溶解して、白色懸濁液を得た。アセトニトリル(3.00ml)を加えた。(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(Prep4、31.1mg、0.137mmol)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。AcOH(0.016mL、0.274mmol)およびNaBH(AcO)3(31.9mg、0.151mmol)を加えた。白色懸濁液を得、これを0℃で撹拌した。4時間後、反応混合物を10mlのNaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した(3×30ml)。合した有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、分取LC−MSにより精製した。7.6mgの標題化合物を単離し、白色固体として得た
[分取LC−MS条件:カラム:Gemini C18 AXIA,50×21mm,5μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:1分間35%(B),9分で35%〜50%(B),0.1分で50%〜100%(B),1.9分間100%(B);流速:17ml/分;UV範囲:210−350nm;イオン化:ES+;質量範囲:100−900amu]
MS(ES)(m/z):463.06[M+H]+
1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δppm8.61(1H,s)7.81(1H,d)7.61(2H,d)7.47(1H,d)7.33(2H,d)3.96(2H,t)3.40(1H,d)3.11(1H,d)2.50−2.60(3H,m)2.45(1H,dd)1.84−1.95(4H,m)1.56(1H,t)0.87(1H,dd)
1−[3,3−ビス(メチルオキシ)プロピル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(Prep30、33.9mg、0.115mmol)を1,4−ジオキサン(1ml)中に溶解して、無色の溶液を得た。1M/HCl水溶液(0.461mL、0.461mmol)を加えた。50℃で4時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質(33.4mg)をさらに精製することなく次の工程b)に用いた。
前記工程a)からの粗物質(33.4mg)を1,2−ジクロロエタン(DCE)(3ml)中に溶解し、白色懸濁液を得た。アセトニトリル(3.00ml)、AcOH(0.015mL、0.269mmol)およびNaBH(AcO)3(31.4mg、0.148mmol)を加えた。白色懸濁液が得られた。室温にて4時間撹拌した後、反応混合物を、10mlのNaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した(3×30ml)。合した有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を分取LC−MSにより精製した。標題化合物の2つのフラクションを単離した(19.5mg)。
[分取LC−MS条件:カラム:Gemini C18 AXIA,50×21mm,5μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:1分間35%(B),9分で35%〜55%(B),0.1分で55%〜100%(B),1.9分間100%(B);流速:17ml/分;UV範囲:210−350nm;イオン化:ES+;質量範囲:100−900amu]
MS(ES)(m/z):460.16[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm10.93−11.70(1H,m)8.04−8.09(1H,m)7.99−8.04(1H,m)7.70−7.78(1H,m)7.59(2H,d)7.31(2H,d)3.78−3.89(3H,m)3.71−3.79(2H,m)3.30(1H,d)3.02(1H,d)2.42−2.55(3H,m)2.29−2.41(1H,m)1.85−1.95(1H,m)1.71−1.85(2H,m)1.39−1.50(1H,m)0.58−0.91(1H,m)
[分取LC−MS条件:カラム:WATERS XTerra prep MS C18 OBD,30×150mm,10μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:0.5分間10%(B),12.5分で10%〜95%(B),3分で95%〜100%(B);流速:40ml/分;UV範囲:210−400nm;イオン化:ES+/ES−;質量範囲:130−900amu]
MS(ES)(m/z):446.13[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm11.79(1H,br.s.),8.21(1H,s),8.13(1H,d),7.57−7.64(3H,m),7.30(2H,d),6.42(1H,d),3.74−3.85(2H,m),3.31−3.39(1H,m),3.02(1H,d),2.46−2.52(3H,m),2.32−2.40(1H,m),1.74−1.95(3H,m),1.37−1.44(1H,m),0.73−0.86(1H,m)
[分取LC−MS条件:カラム:Gemini C18 AXIA,50×21mm,5μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:1分で30%〜35%(B),7分で35%〜65%(B),1分で65%〜100%(B),1.5分間100%(B);流速:17ml/分;UV範囲:210−350nm;イオン化:ES+;質量範囲:100−900amu]
1H NMR(600MHz,クロロホルム−d)δppm8.86(1H,br.s.)8.46(1H,s)8.33(1H,s)7.52(2H,d)7.21(2H,d)6.65(1H,s)3.91−3.99(2H,m)3.40(1H,d)3.16(1H,d)2.54(4H,d)1.91−1.97(2H,m)1.76−1.84(1H,m)1.45−1.55(1H,m)0.87−0.92(1H,m)
MS(ES)(m/z):514.13
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.02(1H,s)10.41(1H,br.s.)8.42(1H,s)8.26−8.28(1H,m)7.70(2H,d)7.49(2H,d)6.94(1H,d)4.01−4.09(1H,m)3.87(2H,t)3.72(1H,dd)3.57−3.67(1H,m)3.46−3.54(1H,m)3.21−3.29(2H,m)2.23−2.35(1H,m)2.05−2.17(2H,m)1.67(1H,t)1.14−1.23(1H,m)
[分取LC−MS条件:カラム:Gemini C18 AXIA,50×21mm,5μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:20%(B)for1分,20%〜60%(B)in9分,60%(B)for1分,60%〜100%(B)in0.1分,100%(B)for1.9分;流速:17ml/分;UV範囲:210−350nm;イオン化:ES+;質量範囲:100−900amu]
MS(ES)(m/z):570.16[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.65(1H,br.s.)7.84(1H,s)7.53−7.57(2H,m)7.20−7.25(2H,m)4.77(2H,s)3.91−3.98(4H,m)3.42(1H,d)3.19(1H,d)2.79(2H,t)2.56−2.67(3H,m)2.51(1H,dd)1.90−1.99(2H,m)1.79−1.85(1H,m)1.35(1H,t)0.86(1H,dd)
MS(ES)(m/z):570.14
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm11.96(1H,br.s.)10.22(1H,br.s.)8.34(1H,br.s.)7.68(2H,br.s.)7.25−7.54(2H,m)4.68(2H,s)4.06(1H,br.s.)3.69−3.90(4H,m)3.44−3.68(1H,m)3.04(1H,br.s.)2.61−2.72(2H,m)2.38(1H,br.s.)2.09(1H,br.s.)1.73−1.99(2H,m)1.62(1H,br.s.)1.39(1H,br.s.)1.14−1.30(1H,m)0.82(1H,br.s.)
[分取LC−MS条件(第一の精製):カラム:Gemini C18 AXIA,50×21mm,5μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:1分間35%(B),9分で35%〜50%(B),2分間50%(B),0.1分で50%〜100%(B),1.9分間100%(B);流速:17ml/分;UV範囲:210−350nm;イオン化:ES+;質量範囲:100−900amu
分取LC−MS条件(第二の精製):カラム:Supelco ABZ+plus,10cm×21.2mm,5μm;移動相:A:H2O+0.1%ギ酸;B:CH3CN+0.1%ギ酸;勾配:1分間25%(B)、9分で25%〜55%(B),4.6分で55%〜100%(B),0.4分間100%(B);流速:20ml/分;UV範囲:210−4000nm;イオン化:ES+/ES−;質量範囲:150−900amu]
MS(ES)(m/z):570.16[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.60(1H,br.s.)7.89(1H,s)7.54(2H,d)7.23(2H,d)4.71(2H,s)3.90−4.00(4H,m)3.42(1H,d)3.19(1H,d)2.80(2H,t)2.54−2.67(3H,m)2.51(1H,dd)1.89−1.99(2H,m)1.79−1.85(1H,m)1.37(1H,t)0.87(1H,dd)
MS(ES)(m/z):570.14
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm11.81−12.05(1H,m)10.18(1H,br.s.)8.30(1H,br.s.)7.55−7.78(2H,m)7.48(1H,br.s.)7.32(1H,br.s.)4.54−4.66(2H,m)4.08(1H,br.s.)3.74−3.91(4H,m)3.45−3.71(1H,m)3.35−3.44(1H,m)3.07(1H,br.s.)2.64−2.74(2H,m)2.27−2.48(1H,m)2.09(1H,br.s.)1.91(1H,br.s.)1.82(1H,br.s.)1.38(1H,br.s.)1.23(1H,br.s.)0.83(1H,br.s.)
[分取LC−MS条件(第一の精製):カラム:Gemini C18 AXIA,50×21mm、5μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:1分で40%〜45%(B)、7分で45%〜80%(B)、1分で80%〜100%(B)、2分間100%(B);流速:17ml/分;UV範囲:210−350nm;イオン化:ES+;質量範囲:100−900amu
分取LC−MS条件(第二の精製):カラム:Supelco ABZ+plus、10cm×21.2mm,5μm;移動相:A:H2O+0.1%ギ酸;B:CH3CN+0.1%ギ酸;勾配:1分間40%(B)、9分40%〜70%(B),4.6分で70%〜100%(B),0.4分間100%(B);流速:20ml/分;UV範囲:210−4000nm;イオン化:ES+/ES−;質量範囲:150−900amu]
MS(ES)(m/z):568.20[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.67(1H,br.s.)7.76(1H,s)7.55(2H,d)7.22(2H,d)3.92(2H,t)3.40(2H,t)3.18(1H,d)2.86(2H,s)2.55−2.69(7H,m)2.52(1H,dd)2.40(1H,t)1.99−2.10(1H,m)1.90−2.00(2H,m)1.37(1H,t)0.86(1H,dd)
MS(ES)(m/z):568.20
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm11.94(1H,s)10.26(1H,br.s.)8.32(1H,s)7.71(2H,d)7.50(2H,d)4.06(1H,dd)3.83(2H,t)3.74(1H,dd)3.63(1H,t)3.47−3.55(1H,m)3.22−3.29(2H,m)2.66−2.71(1H,m)2.57(2H,br.s.)2.27−2.36(1H,m)2.19(1H,t)2.05−2.15(2H,m)1.85−1.95(1H,m)1.68−1.78(3H,m)1.63(1H,t)1.17−1.27(1H,m)
[分取LC−MS条件(第一の精製):カラム:WATERS XTerra prep MS C18 OBD,30×150mm,10μm;移動相:A:H2O+0.1%ギ酸;B:CH3CN+0.1%ギ酸;勾配:10分で20%〜45%(B),4分で45%〜99%(B),1分で95%〜100%(B);流速:40ml/分;UV範囲:210−400nm;イオン化:ES+/ES−;質量範囲:150−900amu
分取LC−MS条件(第二の精製):カラム:WATERS XTerra prep MS C18 OBD,30×150mm,10μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM,pH10;B:CH3CN;勾配:0.5分間10%(B),12.5分で10%〜95%(B),3分で95%〜100%(B);流速:40ml/分;UV範囲:210−400nm;イオン化:ES+/ES−;質量範囲:130−900amu]
MS(ES)(m/z):460.18[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.76(1H,s)8.29(1H,d)8.14(1H,s)7.55(2H,d)7.23(2H,d)6.21(1H,d)3.86−4.00(2H,m)3.44(1H,d)3.18(1H,d)2.53−2.67(3H,m)2.50(1H,dd)2.31(3H,s)1.89−2.00(2H,m)1.79−1.85(1H,m)1.56(1H,t)0.89(1H,dd)
MS(ES)(m/z):460.20
MS(ES)(m/z):471.15[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.54(1H,d)8.35(1H,s)7.55(2H,d)7.26(2H,d)6.82(1H,d)3.98(2H,t)3.41(1H,d)3.17(1H,d)2.56−2.64(3H,m)2.53(1H,dd)1.91−2.01(2H,m)1.80−1.87(1H,m)1.50(1H,t)0.94(1H,dd)
[分取LC−MS条件(第一の精製):カラム:WATERS XTerra prep MS C18 OBD、30×150mm、10μm;移動相:A:H2O+0.1%ギ酸;B:CH3CN+0.1%ギ酸;勾配:10分で20%〜45%(B)、4分で45%〜99%(B)、1分で95%〜100%(B);流速:40ml/分;UV範囲:210−400nm;イオン化:ES+/ES−;質量範囲:150−900amu
分取LC−MS条件(第二の精製):カラム:Gemini C18 AXIA、50×21mm、5μm;移動相:A:NH4HCO3溶液10mM、pH10;B:CH3CN;勾配:1分で30%(B)〜35%(B)、7分で35%(B)〜65%(B)、1分で65%(B)〜100%(B)、1.5分間100%(B);流速:17ml/分;UV範囲:210−350nm;イオン化:ES+;質量範囲:100−900amu]
MS(ES)(m/z):460.16[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.40(1H,s)8.12(1H,t)8.06(1H,s)7.55(2H,d)7.45(1H,s)7.23(2H,d)3.88−3.96(2H,m)3.40(1H,d)3.14(1H,d)2.53−2.65(3H,m)2.49(1H,dd)2.15(3H,s)1.90−1.99(2H,m)1.78−1.83(1H,m)1.49(1H,t)0.87(1H,dd)
MS(ES)(m/z):460.16
MS(ES)(m/z):462.16[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm8.45(1H,s)8.21(1H,s),7.48(2H,d),7.2(2H,d)3.88−4.03(2H,t)3.41(1H,d)3.14(1H,d)2.59−2.64(1H,d)2.49(2H,q)2.53(1H,dd)2.41(3H,s),1.96(2H,m)1.78−1.81(1H,m)1.48(1H,t)0.91(1H,q)
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm11.8(1H,s),10.48(1H,s),8.91(1H,s),7.63(2H,d),7.79(2H,d),4.01(1H,m),3.88(2H,m),3.67(1H,m),3.56(1H,m),3.44(1H,d),3.30(1H,t),3.14(1H,d)2.59−2.64(1H,d)2.49(2H,q)2.53(1H,dd)2.41(3H,s),1.96(2H,m)1.78−1.81(1H,m)1.48(1H,t)0.91(1H,q)
ついで、反応混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をSCXカートリッジにより精製し、さらに、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:DCM〜DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)により精製して、標題化合物(51.7mg、0.102mmol)を透明油として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:ppm8.69(br.s.,1H),7.54(d,2H),7.31(s,1H),7.23(d,2H),3.85(t,2H),3.37(d,1H),3.13(d,1H),2.68(s,3H),2.65−2.53(m,3H),2.53−2.46(m,1H),2.42(s,3H),1.89−1.75(m,3H),1.63−1.54(m,2H),1.53−1.44(m,1H),0.90−0.82(m,1H)
MS(ES)(m/z):505.21[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:ppm8.27(br.s.,1H),7.54(d,2H),7.38(s,1H),7.22(d,2H),3.97−3.86(m,2H),3.32(d,1H),3.08(d,1H),2.69(s,3H),2.65−2.55(m,3H),2.55−2.48(m,1H),2.42(s,3H),1.98−1.90(m,2H),1.85−1.75(m,1H),1.41−1.38(m,1H),0.90−0.87(m,1H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:ppm11.71(s,1H),10.74(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.70(d,2H),7.48(d,2H),4.05(q,1H),3.89−3.84(m,2H),3.70(q,1H),3.60(t,1H),3.60(t,1H),3.44−3.51(m,1H),3.20−3.30(m,2H),2.61(s,3H),2.35(s,3H),2.26−2.31(m,1H),2.07−2.16(m,2H),1.77(t,1H),1.15−1.21(m,1H)
MS(ES)(m/z):477[M+H]+
1H−NMR(600MHz,クロロホルム−d)dppm0.92(q,1H)1.62(t,1H)1.79−1.84(m,1H)1.92−1.99(m,2H)2.43(s,3H)2.47−2.63(m,4H)3.16(d,1H)3.41(d,1H)3.93−4.04(m,2H)6.92(s,1H)7.22(d,2H)7.53(d,2H)8.30(br.s.,1H)8.59(s,1H)
MS(ES)(m/z):477[M+H]+
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:ppm1.13−1.27(m,1H)1.51−1.61(m,1H)2.04−2.20(m,2H)2.24−2.36(m,1H)2.40(s,3H)2.65−2.72(m,1H)3.22−3.35(m,2H)3.60−3.69(m,1H)3.69−3.81(m,1H)3.91−4.02(m,2H)4.02−4.12(m,1H)7.19−7.44(m,1H)7.45−7.54(m,2H)7.67−7.75(m,2H)8.65(s,1H)9.95−10.16(brm,1H)11.85−12.02(brs,1H)
MS(ES)(m/z):477[M+H]+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:ppm0.80−1.00(m,1H)1.34−1.47(m,1H)1.75−1.87(m,1H)1.89−2.05(m,2H)2.46−2.55(m,4H)2.56−2.69(m,3H)3.01−3.14(m,1H)3.26−3.39(m,1H)3.81−4.04(m,2H)7.17−7.26(m,2H)7.35(s,1H)7.51−7.61(m,2H)8.11−8.42(brm,1H)8.51−8.74(m,1H)
MS(ES)(m/z):477[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.20(t,1H)1.61(t,1H)2.05−2.14(m,2H)2.27−2.33(m,1H)2.38(s,3H)3.20−3.30(m,2H)3.47−3.54(m,1H)3.62(t,1H)3.70−3.76(m,1H)3.78−3.87(m,2H)4.03−4.09(m,1H)7.48(d,2H)7.71(d,2H)7.88(s,1H)8.86(s,1H)10.21(br.s.,1H)11.63(s,1H)
水(2mL)およびDCM(2mL)を加え、水をDCMで抽出した(2×10mL)。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、N4735−9−1を得た。
粗物質を、prep HPLCにより精製し、5mgの標題化合物を遊離塩基として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)ppm0.90(dd,1H)1.36−1.41(m,1H)1.77−1.84(m,1H)1.89−2.00(m,2H)2.50(s,3H)2.51−2.64(m,4H)3.06(d,1H)3.31(d,1H)3.82−3.97(m,2H)7.21(d,2H)7.30(s,1H)7.53(d,2H)8.34(br.s.,1H)8.37(s,1H)
1H NMR(400MHz,MeOD)dppm1.09−1.58(m,4H),2.12−2.26(m,2H),2.26−2.39(m,1H),2.50(s,3H),3.52−3.73(m,2H),3.76−3.89(m,1H),3.97(t,2H),4.03−4.21(m,1H),7.50(d,2H),7.67(d,2H),7.80(s,1H),8.46(s,1H)
該記載および請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の請求の範囲を包含していてもよい。
Claims (8)
- 式(I):
[式中:
R1は、6員のヘテロまたはカルボサイクルと縮合していてもよい5員のヘテロアリール基であり;かかる5または11員系環は、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルカノイル、ハロC1−4アルコキシおよびSF5からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよい;
nは1または2である]
で示される化合物またはその塩:
ただし、式(I)’で示される化合物は:
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩
以外である。 - 式(IA):
[式中、R1およびnが請求項1の記載と同意義である]
で示される化合物またはその塩:
ただし、式(IA)で示される化合物は:
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−2−チエニル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン塩酸塩
以外である。 - 5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(4,5−ジメチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(4−イソチアゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−5−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−[3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−1(4H)−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−[3−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロピラノ[3,4−c]ピラゾール−1(5H)−イル]−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−5−[3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
1−[2,4−ジオキソ−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ピリミジニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
5−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−1−(4−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}ブチル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(3−メチル−4−イソチアゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
5−(5−メチル−4−イソキサゾリル)−1−(3−{(1S,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル}プロピル)−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン;
である請求項1または2いずれか記載の化合物またはその塩。 - 請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体と共に含んでなる、ドーパミンD 3 受容体のモジュレーションが有益である、ヒトを含めた哺乳動物における症状の治療のための医薬組成物。
- 該症状が、精神病、精神病的状態、物質関連障害、物質濫用または早漏である、請求項4記載の医薬組成物。
- ドーパミンD 3 受容体のモジュレーションが有益である、ヒトを含めた哺乳動物における症状の治療のための医薬の製造における、請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 該症状が、精神病、精神病的状態、物質関連障害、物質濫用または早漏である、請求項6項記載の使用。
- 請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
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