JP2020509013A - スピロ化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一連の三環式化合物およびスフィンゴシン−１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）受容体のアゴニストとしてのそれらの使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年０２月２８日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１７１０１１３０７８．８に基づき優先権を主張するものであって、その内容の全てここに取り込む。
本開示は、一連の三環式化合物およびスフィンゴシン−１−リン酸サブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）受容体のアゴニストとしてのそれらの使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、細胞増殖、生存、リンパ球輸送、細胞骨格組織および形態形成を含む広範な生理活性を有する多面的脂質メディエーターである。スフィンゴシンはセラミド酵素により触媒され、セラミドから放出される。スフィンゴシンは、スフィンゴシンキナーゼの触媒作用下でリン酸化されてスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）を生成し、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｓ１ＰＲ）と相互作用して生理活性を示す。
内皮細胞分化遺伝子１（ＥＤＧ１）とも呼ばれるスフィンゴシン−１−リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）は、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーに属するＧタンパク質共役受容体であって、Ｓ１ＰＲ１遺伝子によってコードされるタンパク質である。スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｓ１ＰＲ）は５つのサブタイプ（Ｓ１ＰＲ１〜５）を含む。その中、スフィンゴシン−１−リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）は内皮細胞膜に豊富に分布している。Ｓ１ＰＲ１は、他のＧタンパク質共役受容体と同様に、細胞外からそのリガンドを検出し、細胞内シグナル伝達経路を活性化して細胞応答を引き起こす。
ヒトにおいて、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は非常に重要であり、主に血管系および免疫系を調節する。小分子であるＳ１Ｐ１アゴニストおよび阻害剤は、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）の受容体への結合メカニズムを模倣し、そのシグナル伝達系において重要な生理学的役割を持つことが証明された。スフィンゴシン−１−リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）の活性化は、リンパ球の輸送を妨害し、リンパ球をリンパ節および他の二次リンパ器官に隔離することによって、急速で可逆的なリンパ球減少症をもたらす。臨床研究は、リンパ球の分離が炎症または自己免疫疾患の反応を軽減し、免疫調節に重要であることを示しした。
現在、スフィンゴシン−１−リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）アゴニストの公開されたｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的研究は、自己免疫疾患の治療または予防に使用されている。新規なスフィンゴシン−１−リン酸受容体１（Ｓ１ＰＲ１）アゴニストの発見と応用は、幅広い展望がある。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、或はその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択され、或いは、それぞれ独立して、１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ヘテロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、或いは１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ヘテロアルキル基から選択され；
Ｔは、ＮまたはＣＨから選択され；
部分は、

からなる群から選択され；
部分は、
からなる群から選択され；
環Ｂは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基から選択され；
ｍは１または２から選択され；
ｎは０、１、２または３から選択され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨからなる群から選択され、或いは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され；
前記したＣ１−６ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基における「ヘテロ」は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され；
ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、１、２、３または４から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）２、
からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択され、或いは１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシル基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択され、或いは１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｍｅ、Ｅｔ、
からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ２は、１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ２は、１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｍｅ、Ｅｔ、
からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ２は、
からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記した構造単位環
は、
からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記した環Ｂは、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、またはピリミジニル基からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記した環Ｂは、
からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記した構造単位

は、
からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記した構造単位

は、
からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記した構造単位
は、
からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記した構造単位

は、
からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）２、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択され、或いは１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシル基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択され、或いは１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｍｅ、Ｅｔ、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ２は、１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記したＲ２は、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した構造単位環
は、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した環Ｂは、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、またはピリミジニル基からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した環Ｂは、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した構造単位
は、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した構造単位
は、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した構造単位
は、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した構造単位
は、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物またはその薬学的に許容される塩は、
からなる群から選択され、
式中、ｎ、Ｒ１及びＲ２は上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物またはその薬学的に許容される塩は、
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１及びＲ２は上記のように定義される。
本発明の更なるいくつかの形態は、前記した各変数を任意に組み合わせたものである。
本発明は、以下の式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、該化合物は、


からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物またはその薬学的に許容される塩は、




からなる群から選択される。
本発明は、さらに、治療有効量の有効成分である前記した化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患を治療するための薬物の製造への、前記した化合物、その薬学的に許容される塩、または前記した組成物の使用を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）で表わされる化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ヘテロアルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、或いは１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選択され；
Ｔは、ＮまたはＣＨから選択され；
部分は、

からなる群から選択され；
部分は、
からなる群から選択され；
環Ｂは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基から選択され；
ｍは１または２から選択され；
ｎは０、１、２または３から選択され；
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨからなる群から選択され、或いは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され；
前記したＣ１−６ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基における「ヘテロ」は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され；
ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、１、２、３または４から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、ＲがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）２、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ１がそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択され、或いは１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシル基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ１がそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択され、或いは１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｍｅ、Ｅｔ、

からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ１がそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ２が１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ２が１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｍｅ、Ｅｔ、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、Ｒ２が
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、構造単位環
が、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂが１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、またはピリミジニル基からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、環Ｂが、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、構造単位
が、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、構造単位
が、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、構造単位
が、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、構造単位
が、
からなる群から選択され、他の変数が上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、
からなる群から選択され、
式中、ｎ、Ｒ１及びＲ２は上記のように定義される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１及びＲ２は上記のように定義される。
本発明は、以下の式で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供し、該化合物は、


からなる群から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩は、




からなる群から選択される。
本発明は、さらに、治療有効量の有効成分である前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患を治療するための薬物の製造への、前記した化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、或いは前記した医薬組成物の使用を提供する。
発明の効果
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物およびその互変異性体を合成し、新規なＳ１Ｐ１受容体アゴニストを得た。このような化合物は、循環系におけるリンパ球の数を減らし、関連する自己免疫疾患の治療に用いられる。同時に、本発明の化合物は、より良好な活性、より良好な薬物動態、および良好な創薬可能性（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）を有する。
定義と用語
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語は、特定の定義がない場合に、不定または不明瞭と見なされるべきではないが、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、その対応する商品またはその活性成分を指す。ここで、用語「薬学的に許容される」とは、これらの化合物、材料、組成物、および/または剤形について、信頼性のある医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴うことなく、合理的な利益/リスク比に見合うことをいう。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物を比較的毒性のない酸または塩基と反応させることで調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適宜な不活性溶媒中でこのような化合物が中性形態として十分な量の塩基と接触させることで、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンもしくはマグネシウムの塩、または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適宜な不活性溶媒中でこのような化合物が中性形態として十分な量の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸塩と有機酸塩を含む。上記の無機酸塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸塩が挙げられる。上記の有機酸塩として、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸の塩や、アミノ酸（アルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩が挙げられる（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）参照）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。
好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、次いで親化合物を分離することで、中性形態の化合物が再生される。親化合物の形態と様々な塩の形態との違いは、極性溶媒における異なる溶解度などの特定の物理的性質にある。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、酸または塩基との塩を形成するように親化合物が修飾されたものであり、本発明の化合物の誘導体に含まれる。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性部分の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性部分のアルカリ金属塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば無毒性の無機酸または有機酸で形成される塩のような通常の無毒性塩または親化合物の四級アンモニウム塩を含む。通常の無毒性塩は、無機酸及び有機酸に由来する塩が含まれるが、これらに限定されない。上記の無機酸又は有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシル、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される。
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって酸性または塩基性部分を含む親化合物から調製することができる。一般的に、このような塩は、水または有機溶媒或いは両者の混合物中で、これらの化合物を遊離酸または塩基として化学量論量の適宜な塩基または酸と反応させることにで調製される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
塩の形態に加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態がある。本明細書に記載の化合物のプロドラッグとは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物に変換される化合物をいう。また、プロドラッグは、生体内の環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態または非溶媒和形態として存在することができる。一般的に、溶媒和形態と非溶媒和形態は相当であり、両方とも本発明の範囲内に含まれる。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有しても良い。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれぞれの異性体はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
特に断らない限り、くさび結合（ｗｅｄｇｅｄ ｂｏｎｄ）および破線結合（ｄａｓｈｅｄ ｂｏｎｄ）（
）で立体中心の絶対配置を表し、波線
でくさび結合または破線結合（
または
）を表し、
で立体中心の相対配置を表す。本発明の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に明記されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体が含まれる。同様に、全ての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体として存在してもよい。本発明では、シスとトランス異性体、（−）と（＋）エナンチオマー、（Ｒ）と（Ｓ）エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、およびそのラセミ混合物、他の混合物、例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が豊富な混合物を含むすべてのこのような化合物が想定される。これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基は、さらなる不斉炭素原子を有していてもよい。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
光学活性を有する（Ｒ）と（Ｓ）異性体、およびＤとＬ異性体は、キラル合成、キラル試薬または他の従来技術を用いて調製される。本発明のある化合物の１種類のエナンチオマーを得たい場合、純粋な所望のエナンチオマーは、不斉合成、または得られたジアステレオマー混合物の分離および補助基の開裂を含む、キラル補助剤による誘導作用によって得ることができる。或いは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、化合物は適宜な光学活性を有する酸または塩基と反応して、ジアステレオマー異性体の塩を形成し、その後、当技術分野における一般的な方法でジアステレオマーの分離を行い、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は、一般的に、キラル固定相を使用した、任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバメートを生成する）と組み合わせたクロマトグラフィーによって単離される。
本発明の化合物は、この化合物を構成する１個以上の原子に非天然な割合で同位体原子を含有していてもよい。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で標識された化合物を用いられる。本発明の化合物の全ての同位体組成の変換は、放射性にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
「任意の」または「任意に」は、後続の事項または条件が発生する可能性があるが必ず発生ではないことを意味し、この用語は、上記の事項または条件が発生する場合および上記の事項または条件が発生しない場合を含む。
用語「置換された」とは、特定の原子上の１個以上の水素原子が置換基によって置換されることを指し、また、特定の原子の原子価が通常であり、且つ置換された化合物は安定している限り、重水素および水素の変種を含んでも良い。置換基がケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換されていることを意味する。芳香環上の位置は、ケトン基で置換することはできない。「置換されていてもよい」とは、原子が置換基で置換されても置換されていなくてもよいことを意味し、特に断りのない限り、置換基の種類および数は、化学的に実現可能である限り任意でもよい。
いずれの変数（例えば、Ｒ）でも化合物の組成や構造中に一回以上現れる場合、それぞれの場合での定義は独立している。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲで置換されている場合、上記の基は多くても２個のＲで置換されていてもよく、且つそれぞれの場合におけるＲは独立した選択肢を有する。さらに、置換基および／またはその変種の組み合わせは、安定な化合物を生じる場合に限り許容される。
−（ＣＲＲ）０−のような、連結基の数が０である場合、その連結基は単結合であることを意味する。
１個の変数が単結合である場合、該単結合によって結合された２つの基が直接結合していることを意味する。例えば、Ａ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、該構造は実質にＡ−Ｚである。
置換基が空いている場合は、該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ−ＸにおけるＸが空いている場合、該構造は実質にＡである。置換基が環上の１個以上の原子に結合される場合、このような置換基は環上の任意の原子に結合しても良い。例えば、構造単位
または
は、置換基Ｒがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンの任意の位置に置換できることを意味する。挙げられた置換基において、どの原子を介して置換される基に結合しているかを示さない場合、このような置換基は、いずれの原子によって結合しても良く、例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環のいずれかの炭素原子を介して置換される基に結合してもよい。挙げられた連結基がその連結方向を示していない場合、その連結方向は任意である。例えば、
における連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、−Ｍ−Ｗ−は、左から右への読み取り順序と同じ方向で環Ａと環Ｂを連結して
となってもよく、左から右への読み取り順序と逆方向で環Ａと環Ｂを連結して
となってもよい。前記した連結基、置換基および／またはその変種の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り許容される。
特に断りのない限り、用語「ヘテロ」は、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、およびこれらのヘテロ原子を含む原子団を含む、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を表す。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、シリコン（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び置換されていてもよい以下の基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−が挙げられる。
特に明記しない限り、用語「環」は、置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を指す。いわゆる環としては、単環、連結環（ｒｉｎｇ ａｓｓｅｍｂｌｙ）、スピロ環、縮合環または架橋環が挙げられる。環上の原子数は、通常、環の員数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が環上に配置されることを意味する。他に明記しない限り、環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジルおよびピペリジルを含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジルおよびピペリジニルを含むが、フェニルを含まない。また、用語「環」は、少なくとも１つの環を含有する環系を含み、ここで各環は独立して上記の定義を満たす。
特に明記しない限り、用語「複素環」または「複素環基」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定な単環式、二環式または三環式の環を指し、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものであっても良く、また、これらは炭素と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子とを含み、上記の複素環のいずれかはベンゼン環に縮合して二環式の環を形成してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨまたは本明細書で既に定義された他の置換基である）。複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合して安定な構造を形成することができる。得られた化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素または窒素の位置に置換を有していてもよい。複素環における窒素原子は、四級アンモニウム化されていてもよい。好ましい実施形態では、複素環におけるＳ原子およびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。別の好ましい実施形態では、複素環におけるＳ原子およびＯ原子の合計は１を超えない。本発明で使用される場合、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定している５、６、７員の単環式や二環式、或いは７、８、９または１０員の二環式複素環基の芳香環を指し、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子および炭素原子を含む。窒素原子は、置換されても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨまたは本明細書で既に定義されている他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１または２である）。なお、芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超えない。架橋環も複素環の定義に含まれる。１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接していない２個の炭素原子または窒素原子を連結すると、架橋環を形成する。好ましい架橋環として、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および１個の炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。なお、１つの架橋は、常に単環式の環を三環式の環に変換する。架橋環において、環上の置換基は架橋上に存在してもよい。
複素環式化合物の例として、アクリジニル、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフラニル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾール、４ａＨ−カルバゾール、カルボリニル、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ヒドロキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記されない限り、用語「ヒドロカルビル基」またはその下位語（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアリール基など）は、それ自体、または別の置換基の一部として、直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。それらは完全飽和のもの（例えばアルキル基）、一価または多価不飽和のもの（例えばアルケニル基、アルキニル基、およびアリール基）であってもよく、一置換、二置換または多置換されてもよく、一価のもの（例えばメチル基）、二価のもの（例えばメチレン基）または多価のもの（例えば、メテニル基）であってもよく、また、二価または多価の基を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２は、１〜１２個の炭素原子を示し、Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される；Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される）。用語「ヒドロカルビル基」は、脂肪族ヒドロカルビル基および芳香族ヒドロカルビル基を含むが、これらに限定されない。上記の脂肪族ヒドロカルビル基として、直鎖状および環状のヒドロカルビル基が挙げられ、具体的には、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。芳香族ヒドロカルビル基として、フェニル基、ナフチル基などの６〜１２員芳香族ヒドロカルビル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「ヒドロカルビル基」は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価または多価の基を含んでも良い直鎖または分岐の基またはそれらの組み合わせを指す。飽和ヒドロカルビル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、およびｎ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの原子団の同族体または異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和ヒドロカルビル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する。この不飽和ヒドロカルビル基の例として、ビニル、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級な同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記されない限り、用語「ヘテロヒドロカルビル基」またはその下位語（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、およびヘテロアリール基など）は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。いくつかの実施例では、用語「ヘテロアルキル基」は、単独でまたは別の用語と併せて、一定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子を有する安定な直鎖、分岐鎖炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。代表的な実施例では、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級アンモニウム化されていても良い。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロヒドロカルビル基が分子の残りの部分に結合する部位を含む、ヘテロヒドロカルビル基内部の任意の部位に位置しても良い。用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルキル基）は、慣用の表現であり、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。その例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、多くても２個のヘテロ原子が連続し得る。
特に明記されない限り、用語「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロヒドロカルビル基」またはその下位語（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）は、単独でまたは別の用語と併せて環化した「ヒドロカルビル基」または「ヘテロヒドロカルビル基」を指す。さらに、ヘテロヒドロカルビル基またはヘテロシクロヒドロカルビル基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）において、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めても良い。シクロヒドロカルビル基の例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロヒドロカルビル基の例として、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル、および２−ピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記されない限り、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指し、一置換のもの（例えば−ＣＨ２Ｆ）または多置換のもの（例えば−ＣＦ３）であっても良く、一価のもの（例えばメチル基）、二価のもの（例えばメチレン基）または多価のもの（例えばメテニル基）であっても良い。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルなど）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。
特に明記されない限り、用語「アルケニル基」は、分子鎖上の任意の位置に１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指し、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどが挙げられる。
特に明記されない限り、用語「アルキニル基」は、分子鎖上の任意の位置に１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指し、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
特に明記されない限り、シクロアルキル基は、任意の安定な環式または多環式のヒドロカルビル基を含み、任意の炭素原子は飽和であり、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、ノルボルナニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記されない限り、シクロアルケニル基は、環上の任意の位置に１つ以上の不飽和炭素−炭素単結合を有する任意の安定な環式または多環式のヒドロカルビル基を含み、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。シクロアルケニル基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記されない限り、シクロアルキニル基は、環上の任意の位置に１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する任意の安定な環式または多環式のヒドロカルビル基を含み、一置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよい。
特に明記されない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。さらに、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ基」は、酸素架橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する、上記のアルキル基を表す。特に明記されない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシを含む。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記されない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族置換基を指し、一置換のもの、二置換のものまたは多置換のものであっても良く、一価のもの、二価のものまたは多価のものであってもよく、単環式のものまたは多環式のもの（例えば、１〜３個の環；ここで、少なくとも１個の環は芳香族である）であってもよく、これらは互いに縮合しているかまたは共有結合している。用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指す。例示的な例として、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級アンモニウム化されていても良い。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニルオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、 ３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられるが、これらに限定されない。上記のアリール基およびヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、後記の許容される置換基から選択される。
特に明記されない限り、他の用語（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）と併用すると、アリール基は上記で定義されたアリール基およびヘテロアリール環を含む。したがって、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含むことを意味し、例えば、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル基、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基などの炭素原子（例えば、メチレン基）が酸素のような原子で置換されているアルキル基が挙げられる。
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって別の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。代表的な脱離基として、例えば、トリフレート；塩素、臭素およびヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等のスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシ等のアシルオキシ基などが挙げられる。
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオ保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素位置における副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基として、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）等のアシル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応を阻止することに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基として、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル；アルカノイル（例、アセチル）等のアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）等のアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のシリルなど挙げられるが、限定されない。
本発明の化合物は、以下の実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせた実施形態、および当業者に周知の同等の置換を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製される。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明で使用される全ての溶媒は市販されている。本発明は以下の略語を使用する。ａｑは、水を表す。ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。ｍ−ＣＰＢＡは、３−クロロペルオキシ安息香酸を表す。ｅｑは、当量または等価を表す。ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表す。ＤＣＭは、ジクロロメタンを表す。ＰＥは、石油エーテルを表す。ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを表す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨは、エタノールを表す。ＭｅＯＨは、メタノールを表す。ＣＢｚは、アミノ保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す。ＢＯＣは、アミノ保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。ＨＯＡｃは、酢酸を表す。ＮａＣＮＢＨ３は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す。ｒ．ｔ．は、室温を表す。Ｏ／Ｎは、一晩を表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表す。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＳＯＣｌ２は、塩化チオニルを表す。ＣＳ２は、二硫化炭素を表す。ＴｓＯＨは、ｐ−トルエンスルホン酸を表す。ＮＦＳＩは、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す。ＮＣＳは、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表す。ｎ−Ｂｕ４ＮＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドを表す。ｉＰｒＯＨは、２−プロパノールを表す。ｍｐは、融点を表す。ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。
化合物は、人工で又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、メーカのカタログ名を使用する。
発明を実施するための形態
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明は、本明細書に開示された実施形態を含めて本明細書に詳細に記載されている。本発明の精神および範囲を離れることなく、様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。
実施例１
工程１
化合物１−１（４０．６ｇ，１９２ｍｍｏｌ）およびトシルメチルイソシアニドをエチレングリコールモノメチルエーテル（１．３０Ｌ）とエタノール（６９．０ｍＬ）に溶解させ、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．７ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を１６℃で攪拌して１５時間反応させた。反応液に水（１Ｌ）を加え、酢酸エチルで（８００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）により単離、純化して化合物１−２をえた。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，１Ｈ）。
工程２
化合物１−２（１６．８ｇ，７５．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，４９．２ｍＬ）を反応系に滴下し、該温度下で反応を１時間攪拌した。その後、反応液にブロモ酢酸メチル（１６．２ｇ，１０６ｍｍｏｌ，１０．０ｍＬ）を加え、反応液を１６℃で攪拌して１６時間反応させた。反応液に水（１５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜４０：１）により単離、純化して化合物１−３を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，１Ｈ）。
工程３
化合物１−３（１４．２ｇ，４８．３ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）と水（４．００ｍＬ）に溶解させ、−２０℃下で二塩化コバルト（２５．１ｇ，１９３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（３．６５ｇ，９６．６ｍｍｏｌ）を反応液に少しずつ添加した。反応液を−２０〜０℃下で４時間反応させた。反応液をろ過した後、濾液に水（４００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮して化合物１−４を得た。粗生成物を精製せずにそのまま次の工程で使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８と３００、測定値：２９８と３００。
工程４
化合物１−４（１２．０ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解させた。反応液に水酸化ナトリウム（３．２１ｇ，８０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６℃で１５時間反応させた。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜０：１）により単離、純化して、化合物１−５を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３４−１．９４（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６と２６８、測定値：２６６と２６８。
工程５
化合物１−５（８．３３ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５．０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（２．１７ｇ，５４．４ｍｍｏｌ，６０％純度）を少しずつ添加し、該温度下で反応を１時間攪拌した。その後、反応液に化合物１−６（１３．０ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）を加え、１６℃で反応液を攪拌して１６時間反応させた。反応液に水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄（４００ｍＬ×１）し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により単離、純化して化合物１−７を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４と４２６、測定値：４２４と４２６。
工程６
化合物１−７（５．００ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３０ｍＬ）に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛（３．７５ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．９５ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．０３ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下、９０℃で反応液を１６時間攪拌させた。反応液を室温に冷却し、ろ過して濾過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜２：１）により単離、純化して、化合物１−８を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１、測定値：３７１。
工程７
化合物１−８（２．７０ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（７０．０ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．５２ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９５ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、６０℃で反応液を１５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮して、化合物１−９を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］：＋４０４、測定値：４０４。
工程８
化合物１−１０（３８．８ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた。反応液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７．０ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７１．３ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間攪拌させた。その後、反応液に化合物１−９（１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応液を１時間攪拌した。その後、８５℃に昇温し、８５℃で反応液を１５時間攪拌させた。反応液を室温まで冷却し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１−１１（即ち、実施例１）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．１９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０、測定値：４１０。
実施例２
反応操作の手順は、実施例１の工程８に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物２−２（即ち、実施例２）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０、測定値：４１０。
実施例３
反応操作の手順は、実施例１の工程８に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物３−２（即ち、実施例３）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０、測定値：４１０。
実施例４
反応操作の手順は、実施例１の工程８に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物４−２（即ち、実施例４）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６、測定値：４０６。
実施例５
反応操作の手順は、実施例１の工程８に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物５−２（即ち、実施例５）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．２２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６、測定値：４０６。
実施例６
反応操作の手順は、実施例１の工程８に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物６−２（即ち、実施例６）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６、測定値：４０６。
実施例７
反応操作の手順は、実施例１の工程８に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物７−２（即ち、実施例７）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、測定値：４０１。
実施例８
反応操作の手順は、実施例１の工程８に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物８−２（即ち、実施例８）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、測定値：４０１。
実施例９
反応操作の手順は、実施例１の工程８に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物９−２（即ち、実施例９）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．３６−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４、測定値：４８４。
実施例１０
反応操作の手順は、実施例１の工程８に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１０−２（即ち、実施例１０）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１２−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．６５（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５００、測定値：５００。
実施例１１
工程１
化合物１１−１（５３．２ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）に溶解させ、反応液に、ＨＯＢｔ（６７．０ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７１．３ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で反応液を１時間攪拌した後、さらに反応液に化合物１１−２（１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１時間攪拌し、最後、８５℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１１−３（即ち、実施例１１）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８、測定値：４６８。
実施例１２
工程１
反応操作の手順は、実施例１１の工程１に類似した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１２−３（即ち、実施例１２）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、測定値：４５９。
実施例１３
工程１
反応操作の手順は、実施例１１の工程１に類似した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１３−３（即ち、実施例１３）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４、測定値：４３４。
実施例１４
工程１
反応操作の手順は、実施例１１の工程１に類似した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１４−３（即ち、実施例１４）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．３６−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０、測定値：４６０。
実施例１５
工程１
反応操作の手順は、実施例１１の工程１に類似した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１５−３（即ち、実施例１５）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２、測定値：４４２。
実施例１６
工程１
反応操作の手順は、実施例１１の工程１に類似した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１６−３（即ち、実施例１６）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０、測定値：３９０。
実施例１７
工程１
反応操作の手順は、実施例１１の工程１に類似した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１７−３（即ち、実施例１７）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８、測定値：４１８。
実施例１８
工程１
反応操作の手順は、実施例１１の工程１に類似した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１８−３（即ち、実施例１８）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、測定値：４０１。
実施例１９
工程１
反応操作の手順は、実施例１１の工程１に類似した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１９−３（即ち、実施例１９）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６、測定値：４４６。
実施例２０
工程１
反応操作の手順は、実施例１１の工程１に類似した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物２０−３（即ち、実施例２０）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２と５１４、測定値：５１２と５１４。
実施例２１
工程１
実施例１の工程８を参照して、化合物２１−２（即ち、実施例２１）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４８−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、測定値：４５９。
工程２
化合物２１−２を光学分割して、化合物２１−２異性体１と化合物２１−２異性体２が得られた。
ＳＦＣ分離方法：
クロマトグラフィーカラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３５０ｍｍ＊４．６ｍｍＩ．Ｄ．，３ｍ；
移動相：Ａ：二酸化炭素；Ｂ：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミンを含む）；
流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；
カラム温度：４０℃。
化合物２１−２異性体１、保持時間：１．１７３分間。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４２−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．９３−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、測定値：４５９。
化合物２１−２異性体２、保持時間：１．４６０分間。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４２−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、測定値：４５９。
実施例２２
工程１
化合物２２−１（２００ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）をメタノールＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（６１．５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）と水（１．００ｍＬ）を添加した。１０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×１）で抽出し、有機相を廃棄した。水相を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ５−６に調整し、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２２−２を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２
化合物２２−２（７０．０ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３．０ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７．７ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃で混合物を１時間攪拌した。化合物２２−３（１０９ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１時間攪拌した。塩酸／酢酸エチル（１．００ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５℃で１時間攪拌した。ｐＨが１０になるまでトリエチルアミンを添加し、８５℃で１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物２２−４（即ち、実施例２２）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２と５１４、測定値：５１２と５１４。
実施例２３
工程１
化合物２３−１（６．００ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、１０℃で化合物２３−２（３．８３ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０．８ｇ，７７．９ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で混合物を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、１時間攪拌し、ろ過し、濾液を濃縮して、化合物２３−３を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２
化合物２３−３（２．００ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）に溶解させ、化合物２３−４（２．２４ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６９７ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（８４３ｍｇ，７．３２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２９３ｍｇ，７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガス保護下、１００℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥させ、ろ過した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）により単離、純化して、化合物２３−５を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程３
化合物２３−５（１３０ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４０．１ｍｇ，０．９５５ｍｍｏｌ）と水（１．００ｍＬ）に加えた。１５℃で混合物を２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×１）で抽出し、有機相を廃棄した。水相を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ５〜６に調整し、さらにジクロロメタンＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２３−６を得た。
工程４
化合物２３−６（５０．０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２．３ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．７ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃で混合物を１時間攪拌した。その後、化合物２３−７（７８．１ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１時間攪拌した後、８０℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物２３−８（即ち、実施例２３）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２、測定値：５１２。
実施例２４
工程１
化合物２４−１（２．００ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５．００ｍＬ）に溶解させ、反応液に、シアン化亜鉛（２．６５ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．３８ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．４３ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜ジクロロメタン：メタノール＝６：１）により単離、純化して、化合物２４−２を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３、測定値：２１３。
工程２
化合物２４−２（１．２０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０．０ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン（１．１８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２９ｇ，２２．６ｍｍｏｌ，３．１３ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護下、６０℃で反応液を１５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水を添加し（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、ろ過して、一部の生成物を得た。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。化合物２４−３を得た。粗生成物はそのまま次の反応で用いられる。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６、測定値：２４６。
工程３
化合物２４−４（６３７ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解させた。反応液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２６ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９９ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃反応液を１時間攪拌した。その後、反応液に化合物２４−３（５００．００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応液を１時間攪拌した後、８５℃に昇温し、８５℃で反応液を１５時間攪拌させた。反応液を水（２０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により単離、純化して、化合物２４−５を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５、測定値：４１５。
工程４
化合物２４−５（７０．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（９．７７ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，６０％純度）を添加し、該温度下で反応を１時間攪拌した。その後、反応液に化合物２４−６（３３．９ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、１６℃で反応液を３時間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物２４−７（即ち、実施例２４）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４２−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３、測定値：４７３。
実施例２５
反応操作の手順は、実施例２４の工程４に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物２５−３（即ち、実施例２５）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４７−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４０（ｍ，３Ｈ），５．００−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１、測定値：５２１。
実施例２６
反応操作の手順は、実施例２４の工程４に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物２６−３（即ち、実施例２６）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４７−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５００、測定値：５００。
実施例２７
化合物２７−１（５０．０ｍｇ，０．０８７６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（７．０１ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ，６０％純度）を添加し、該温度下で反応を１時間攪拌した。その後、反応液に化合物２７−２（２６．６ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、１６℃で反応液を３時間攪拌した。反応液に水（３ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸で反応液をｐＨ６に調整した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物２７−３（即ち、実施例２７）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４１−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，７Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６、測定値：４８６。
実施例２８
工程１
化合物２８−１（７０．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（９．７７ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，６０％純度）を添加し、該温度下で反応を１時間攪拌した。その後、反応液にブロモ酢酸メチル（１８．７ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、１６℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２ｇ）で乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により単離、精製して、化合物２８−２を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７、測定値：４８７。
工程２
化合物２８−２（３０．０ｍｇ，０．０６１７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、１６℃で水酸化リチウム一水和物（５．１７ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を該温度下で１６時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ＝６に調整した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物２８−３（即ち、実施例２８）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４６−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３、測定値：４７３。
実施例２９
工程１
化合物２９−１（７０．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（９．７７ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，６０％純度）を添加し、該温度下で反応を１時間攪拌した。その後、反応液にブロモ吉草酸エチル（２５．５ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、１６℃で反応液を４時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２ｇ）で乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により単離、精製して、化合物２９−２を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３、測定値：５４３。
工程２
反応操作の手順は、実施例２８の工程２に類似した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物２９−３（即ち、実施例２９）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．２０（ｍ，１０Ｈ），２．９０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５、測定値：５１５。
実施例３０
工程１
化合物３０−１（２．５０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール（５０ｍＬ，４Ｍ）に溶解させ、６５℃、窒素ガス保護下で反応液を２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でｐＨ８に調整し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）により分離して、化合物３０−２を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．２９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５と２５７、測定値：２５５と２５７。
工程２
化合物３０−２（２．３０ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃、窒素ガス保護下でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，５．８６ｍＬ）をゆっくり滴下した。−７８℃で反応液を１時間攪拌した後、２−ブロモアセトニトリル（１．６２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相をあわせて飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）により精製して化合物３０−３を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ）。
工程３
実施例１の工程３を参照して、化合物３０−４を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８と３００、測定値：２９８と３００。
工程４
実施例１の工程４を参照して、化合物３０−５を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６と２６８、測定値：２６６と２６８。
工程５
実施例１の工程５と同様にして化合物３０−６を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４と４２６、測定値：４２４と４２６。
工程６
実施例１の工程６を参照して、化合物３０−７を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１、測定値：３７１。
工程７
実施例１の工程７を参照して、粗生成物として化合物３０−８を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４、測定値：４０４。
工程８
実施例１の工程８を参照して、化合物３０−９（即ち、実施例３０）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４６−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、測定値：４５９。
実施例３１
工程１
化合物３１−１（６．４０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で反応液にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，１５．０ｍＬ）を滴下し、−７８℃、窒素ガス保護下で１時間攪拌した。その後、４−ブロモ−１−ブテン（５．０８ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１１時間攪拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．６）により精製して、化合物３１−２を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
工程２
化合物３１−２（７．２０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（２．９３ｇ，６９．８ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を添加し、２５℃で反応液を１２時間攪拌した。ｐＨ５になるまで反応液に１Ｍの塩酸水溶液を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮して化合物３１−３を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９２（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ）。
工程３
化合物３１−３（６．３０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ジフェニルホスホリルアジド（１１．７ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４８ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃、窒素ガス保護下で反応液を１２時間攪拌した。反応液を２５℃まで冷却し、水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．７）により精製して、化合物３１−４を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．８５（ｍ，３Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．０８（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６，３６８、測定値：３６６，３６８。
工程４
化合物３１−４（１．００ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解させ、０℃で四酸化オスミウム（６９．４ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．７５ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃、窒素ガス保護下で反応液を４時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物３１−５を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８と３７０、測定値：３６８と３７０。
工程５
化合物３１−５（８６０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水（２ｍＬ）を添加し、スルファミン酸（３１８ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（２７５ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃、窒素ガス保護下で反応液を１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．２）により精製して、化合物３１−６を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６，３６８、測定値：３６６，３６８。
工程６
化合物３１−６（１８８ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２５℃で反応液を２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物３１−７を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋２６６，２６８、測定値：２６６，２６８。
工程７
化合物３１−７（１３０ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（３９．０ｍｇ，０．９７６ｍｍｏｌ，純度６０％）を添加し、０℃で反応液を１時間攪拌した。化合物３１−８（２３３ｍｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃、窒素ガス保護下で反応液を１２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物３１−９を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．０２（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４，４２６、測定値：４２４，４２６。
工程８
実施例１の工程１を参照して、化合物３１−１０を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１、測定値：３７１。
工程９
実施例１の工程２を参照して、化合物３１−１１を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４、測定値：４０４。
工程１０
実施例１の工程３を参照して、化合物３１−１２（即ち、実施例３１）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４８−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．９８−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、測定値：４５９。
実施例３２
工程１
化合物３２−１（１．００ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．１１ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃、窒素ガス保護下で反応液を３時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）により精製して、化合物３２−２を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，９Ｈ）。
工程２
化合物３２−２（９４０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３９３ｍｇ，９．８４ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃、窒素ガス保護下で反応液を１２時間攪拌した。反応液に水（１５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物３２−３を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
工程３
化合物３２−３（１９０ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１４９ｍｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃、窒素ガス保護下で反応液を１２時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物３２−４を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６，４９８、測定値：４９６，４９８。
工程４
実施例１の工程６を参照して、化合物３２−５を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３、測定値：４４３。
工程５
実施例１の工程７を参照して、化合物３２−６を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６、測定値：４７６。
工程６
実施例１の工程８を参照して、粗生成物として化合物３２−７を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１、測定値：５３１。
工程７
化合物３２−７（５０．０ｍｇ，０．０９４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸／ジオキサン（４Ｍ，２３５．５８μＬ）を添加し、５０℃で反応液を２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（酸性）により単離、精製して、化合物３２−８（即ち、実施例３２）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４６−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１、測定値：４３１。
実施例３３
工程１
化合物３３−１（７．５０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）及びトシルメチルイソシアニド（１９．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．００ｍＬ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解させ、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２０時間攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝４００：１〜２００：１）により単離、純化して、化合物３３−２を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
工程２
化合物３３−２（１．５０ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、−７０℃でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，４．１３ｍＬ）を添加し、この温度で１時間攪拌した。−７０℃でブロモ酢酸メチル（１．３６ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム（１ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１，３０：１，１０：１）により単離、純化して、化合物３３−３を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
工程３
化合物３３−３（１．４６ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０．０ｍＬ）と水（３．００ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７１６．９０ｍｇ，１９．０ｍｍｏｌ）および塩化コバルト六水和物（４．５１ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で混合物を５時間攪拌した。反応液をろ過し、濾液を濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１，１０：１，１：１）により単離、精製し、化合物３３−４を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），３．６３−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，４Ｈ）。
工程４
化合物３３−４（４２０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下、０℃で水素化ナトリウム（６９．１ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ，純度６０％）を少しずつ添加し、０℃で混合物を１時間攪拌した。その後、化合物３３−５（６７５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下、２５℃で混合物を１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）で反応液をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物３３−６を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
工程５
化合物３３−６（４００ｍｇ，０．９１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶解させ、シアン化亜鉛（３２１ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１７４ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１６７ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、９０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、ろ過して濾過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物３３−７を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７６（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。
工程６
化合物３３−７（３２０ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．０ｍＬ）に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン（１７３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３７ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で混合物を４０時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム（１ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物３３−８を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８、測定値：４１８。
工程７
化合物３３−９（１０７ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６．２ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃で混合物を１時間攪拌した。その後、化合物３３−８（２００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１時間攪拌し、８５℃に昇温し、１６時間攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物３３−１０（即ち、実施例３３）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４５−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３、測定値：４７３。
実施例３４
工程１
化合物３４−１（１．００ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，２．９３ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）を反応系に滴下し、該温度下で反応を１時間攪拌した。その後、反応液にブロモプロピオン酸メチル（１．０５ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１６℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜４０：１）により単離、純化して、化合物３４−２を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２２−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，１Ｈ）。
工程２
化合物３４−２（７００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）に溶解させ、−２０℃で二塩化コバルト（１．１８ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１７２ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を反応液に少しずつ添加し、−２０〜０℃で反応液を４時間反応させた。反応液をろ過した後、濾過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して化合物３４−３を得た。粗生成物を精製せずにそのまま次の工程で使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２と３１４、測定値：３１２と３１４。
工程３
化合物３４−３（６００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、反応液に水酸化ナトリウム（１５４ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を加え、１６℃で反応液を２時間反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ板（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により分離、精製して、化合物１１−４を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０と２８２、測定値：２８０と２８２。
工程４
化合物３４−４（３２０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（９１．２ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ，６０％純度）を少しずつ添加し、該温度下で反応液を１時間攪拌した。その後、反応液に化合物３４−５（５４５ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、１６℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により単離、精製して、化合物３４−６を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８と４４０、測定値：４３８と４４０。
工程５
化合物３４−６（３４０ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛（２７３ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４２ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４８ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により単離、純化して、化合物３４−７を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５、測定値：３８５。
工程６
化合物３４−７（２４０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン（１３０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、６０℃で反応液を１５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮して、化合物３４−８を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８、測定値：４１８。
工程７
化合物３４−９（４９．１ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２．４ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５．９ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で反応液を１時間攪拌した。その後、反応液に化合物３４−８（１００ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応液を１時間攪拌した後、８５℃に昇温し、８５℃で反応液を１５時間攪拌させた。反応液を室温まで冷却し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物３４−１０（即ち、実施例３４）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４７−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．００−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．３３（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３、測定値：４７３。
実施例３５
工程１
化合物３５−１（１０．０ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ反応フラスコに、トルエン（４８．０ｍＬ）、シアノ酢酸エチル（６．２７ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７．３ｇ，９７．７ｍｍｏｌ）および酢酸（２２．０ｍＬ）を添加し、反応液を加熱還流し、水分離器で２４時間水を分離した。反応が完了したら、大量の固体を析出するまで反応液を濃縮し、ろ過し、固体を回収して乾燥させ、化合物３５−２を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６と３０８、測定値：３０６と３０８。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
化合物３５−２（６．８０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ反応フラスコに、エタノール（５０．０ｍＬ）を添加し、２０℃の条件下でシアン化カリウム（３．６２ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を滴下し、６５℃で反応液を４８時間反応させた。反応が完了したら、減圧下でエタノールを蒸発させ、残渣に水（５０．０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。蒸発された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液勾配：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜１：１）により、化合物３５−３を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），３．２６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１と２６３、測定値：２６１と２６３。
工程３
化合物３５−３（２．８０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を入れた４０ｍＬ反応フラスコに、酢酸（６．０ｍＬ）および７８％硫酸（２．１ｍＬ）を添加し、１２５℃の条件下で混合物を１．５時間反応させた。反応が完了したら、反応液を冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ込み、大量の固体を析出させた。ろ過して固体を回収し、乾燥させ、化合物３５−４を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０と２８２、測定値：２８０と２８２。
工程４
化合物３５−４（８００ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でボランジメチルスルフィド（１０Ｍ，１．１４ｍＬ）をゆっくり滴下した後、７０℃で反応液を１８時間攪拌した。反応液にメタノール（２０ｍＬ）をゆっくり滴下した後、２５℃で反応を１時間攪拌した。その後、塩酸（１Ｍ，５０ｍＬ）を添加し、８０℃で反応を３時間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出した。その後、水相に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，６０ｍＬ）を添加し、クロロホルム／イソプロパノール（体積比は３：１）（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物は化合物３５−５である。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２と２５４、測定値：２５２と２５４。
工程５
化合物３５−５（３００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１９ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４１ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、２５℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ板（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．７）により単離、精製して、化合物３５−６を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２と３５４、測定値：３５２と３５４。
工程６
化合物３５−６（３５０ｍｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛（２３３ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９８．１ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９１．０ｍｇ，０．０９９４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、９０℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ板（５：１石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．５）により単離、精製して、化合物３５−７を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９、測定値：２９９。
工程７
化合物３５−７（２８０ｍｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン（１９６ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７９ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、８０℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ板（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）により単離、精製して、化合物３５−８を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．３５（ｍ，６Ｈ），２．０７−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２、測定値：３３２。
工程８
化合物３５−９（１１１ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、２５℃で反応液を０．５時間攪拌した後、反応液に化合物３５−８（１８０ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応液を１時間攪拌した。その後、８０℃に昇温し、８０℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ板（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．８）により単離、精製して、化合物３５−１０を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．３８（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，１５Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１、測定値：５０１。
工程９
化合物３５−１０（１７０ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸ジオキサン（４Ｍ，１ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護下、２５℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物は化合物３５−１１である。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．０７（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１、測定値：４０１。
工程１０
化合物３５−１１（７０．０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液に化合物３５−１２（３０．５ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）及びチタンテトライソプロポキシド（９９．４ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、５０℃で反応液を１時間攪拌した。その後、反応液に醋酸水素化ホウ素ナトリウム（７４．１ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で反応液を１２時間攪拌した後、８０℃に昇温し、８０℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、ろ過して酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で濾液を抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ板（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）により単離、精製して、化合物３５−１３を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９、測定値：５５９。
工程１１
化合物３５−１３（１２．０ｍｇ，０．０２１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸／ジオキサン（４Ｍ，１ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護下、２５℃で反応液を１０分間攪拌した。反応液を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより単離、精製して、化合物３５−１４（即ち、実施例３５）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．００−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，６Ｈ），２．４４−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５、測定値：４４５。
実施例３６
工程１
化合物３６−１（３００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（６４．３ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，６０％純度）を少しずつ添加し、該温度下で反応を３０分間攪拌した。その後、反応液に化合物３６−２（３０７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ板（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．３）により単離、精製して、化合物３６−３を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０５−０．００（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８と４４０、測定値：４３８と４４０。
工程２
化合物３６−３（１５０ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応液にシアン化亜鉛（８０．４ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３９．５ｍｇ，０．０３４２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、１００℃で反応液を１６時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ板（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４）により単離、精製して、化合物３６−４を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０３−０．００（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５、測定値：３８５。
工程３
化合物３６−４（４０．０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸ヒドロキシルアミン（２１．７ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２．１ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、６０℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物は化合物３６−５である。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８、測定値：４１８。
工程４
化合物３６−６（１４．７ｍｇ，０．０７１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９．４ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７．６ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、２５℃で反応液を０．５時間攪拌した。その後、反応液に化合物３６−５（３０．０ｍｇ，０．０７１８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で反応液を１時間攪拌した後、８０℃に昇温し、８０℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより単離、精製して、化合物３６−７（即ち、実施例３６）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３、測定値：４７３。
実施例３７
工程１
化合物３７−１（１０．０ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（６．１７ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（１８．２ｇ，１８９．５ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで反応雰囲気を３回置換し、６０℃に昇温し、８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、元の体積の２／３に濃縮した。白色の固体を析出させ、ろ過し、濾過ケーキを冷水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、エタノール（３０ｍＬ）で再結晶して化合物３７−２を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１と２８３、測定値：２８１と２８３。
工程２
化合物３７−２（１．００ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（９９７ｍｇ，２４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃に昇温し、１５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、希塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝７に調整し、白色の固体を析出させた。ろ過して濾過ケーキを冷水（１０ｍＬ×３）、アセトン（５ｍＬ）の順で洗浄して、化合物３７−３を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６と２５８、測定値：２５６と２５８。
工程３
化合物３７−３（３００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に塩酸メタノール（２ｍＬ，４Ｍ）を添加し、反応液を６０℃に昇温し、１５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）で残留物を洗浄し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝７に調整した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物３７−４を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０と２７２、測定値：２７０と２７２。
工程４
化合物３７−４（２．６０ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７２９ｍｇ，１９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で反応液を３時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１，Ｒｆ＝０．０８）により精製して、化合物３７−５を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，１Ｈ）。
工程５
０℃で、化合物３７−５（２．２０ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２．２１ｇ，１３．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．０４ｍＬ，３６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃に昇温し、１５時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応液をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１，Ｒｆ＝０．６３）により精製して、化合物３７−６を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８と２７０、測定値：２６８と２７０。
工程６
化合物３７−６（１．５０ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却し、この溶液に水素化ナトリウム（４４７ｍｇ，１１．１８ｍｍｏｌ，純度６０％）を添加し、反応液を１５分間攪拌した。反応液に２−ブロモエトキシ−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシラン（２．０１ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりに加え、溶液を徐々に２５℃に昇温し、２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応液をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１，Ｒｆ＝０．４２）により精製して化合物３７−７を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６と４２８、測定値：４２６と４２８。
工程７
化合物３７−７（１．００ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５５２ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１１２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで反応雰囲気を３回置換し、８０℃に昇温し、１５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）で残留物を洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１，Ｒｆ＝０．３８）により精製して、化合物３７−８を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３７３、測定値：３７３。
工程８
化合物３７−８（７００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液にトリエチルアミン（１．０４ｍＬ，７．５２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３９２ｍｇ，５．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を８０℃に昇温し、１５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、水（５ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１，Ｒｆ＝０．１７）により精製して、化合物３７−９を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．００（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６、測定値：４０６。
工程９
３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（１０１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで反応雰囲気を３回置換し、２５℃で１時間攪拌した。この溶液に化合物３７−９（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間攪拌した後、反応液を９０℃に昇温し、さらに１３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸系）により精製して、化合物３７−１０（即ち、実施例３７）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４９−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１、測定値：４６１。
実施例３８
工程１
化合物３８−１（１１０ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）および化合物３８−２（１２５ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）に溶解させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１８．０ｍｇ，０．０２４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０２ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）および水（１．００ｍＬ）を添加した。窒素ガス保護下、８０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ板により単離、精製して、化合物３８−３を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９、測定値：５８９。
工程２
化合物３８−３（５５．０ｍｇ，０．０９３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．００ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル（５．００ｍＬ，４ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、１５℃で混合物を１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物３８−４（即ち、実施例３８）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．３６−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５、測定値：４７５。
実施例３９
工程１
化合物３９−１（２００ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）および化合物３９−２（８２．２ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）に溶解させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（３０．２ｍｇ，０．０４１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７５ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）および水（１．００ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護下、１００℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液を濃縮して化合物３９−３を得た。粗生成物はそのまま次の反応で用いられる。
工程２
化合物３９−３（４６０ｍｇ，粗生成物）を１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）に溶解させ、化合物３９−４（１３０ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３８４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（６６．２ｍｇ，０．０９０５ｍｍｏｌ）および水（１．００ｍＬ）を添加し、８０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液を濃縮して、残留物を分取ＴＬＣにより単離、精製して、化合物３９−５を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９、測定値：５８９。
工程３
化合物３９−５（９８．０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．００ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル（５．００ｍＬ，４Ｎ）を添加し、１５℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物３９−６（即ち、実施例３９）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．６１−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５、測定値：４７５。
実施例４０
工程１
化合物４０−１（２００ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）および化合物４０−２（１３９ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）に溶解させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（５１．０ｍｇ，０．０６９７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２９６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）および水（１．００ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下、８０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液を濃縮して化合物４０−３を得た。粗生成物はそのまま次の反応で用いられる。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４と３２６、測定値：３２４と３２６。
工程２
化合物４０−３（２２５ｍｇ，粗生成物）を１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）に溶解させ、化合物４０−４（３２７ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４７ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（５０．８ｍｇ，０．０６９４ｍｍｏｌ）および水（１．００ｍＬ）を添加し、９０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液をろ過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により単離、精製して、化合物４０−５を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９、測定値：５８９。
工程３
化合物４０−５（１３０ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．００ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル（２．００ｍＬ，４Ｎ）を添加し、１６℃で混合物を１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物４０−６（即ち、実施例１０）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５、測定値：４７５。
実施例４１
工程１
化合物４１−１（８５．０ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）および化合物４１−２（１２６ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１９．２ｍｇ，０．０２６３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１２ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護下、８０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物４１−３を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８、測定値：５８８。
工程２
化合物４１−３（１０５ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ，４Ｎ）を添加し、１０℃で混合物を２４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物４１−４（即ち、実施例４１）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２４−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４、測定値：４７４。
実施例４２
工程１
１６℃で、化合物４２−１（２７０ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）および化合物４２−２を１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（５１．７ｍｇ，０．０７０７ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液をろ過し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーカラム（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜０：１）により単離、精製して、化合物４２−３を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５７２、測定値：５７２。
工程２
化合物４２−３（２９０ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．００ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル（１０．０ｍＬ，４Ｎ）を添加し、１６℃で混合物を１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物４２−４（即ち、実施例４２）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．３４−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８、測定値：４５８。
実施例４３
工程１
化合物４３−２（２００ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）および化合物４３−１（１３７ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（１８０ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（３１．０ｍｇ，０．０４２４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液をろ過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により単離、精製して、化合物４３−３を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５８７、測定値：５８７。
工程２
化合物４３−３（１２０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．００ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル（５．００ｍＬ，４Ｎ）を添加し、１６℃で混合物を１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物４３−４（即ち、実施例４３）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３、測定値：４７３。
実施例４４
工程１
化合物４４−１（２００ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）に溶解させ、化合物４４−２（１９８ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２９６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（５１．０ｍｇ，０．０６９７ｍｍｏｌ）および水（１．００ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護下、８０℃で混合物を１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム（０．２ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物４４−３を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８と３２０、測定値：３１８と３２０。
工程２
化合物４４−３（５０．０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）および化合物４４−４（５６．０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３１．９ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム（７．５２ｍｇ，０．０１１５ｍｍｏｌ）および水（２．００ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護下、８０℃で混合物を１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物４４−５を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３、測定値：５８３。
工程３
化合物４４−５（８０．０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．００ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル（５．００ｍＬ，４Ｎ）を添加し、１０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液を濃縮して、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物４４−６（即ち、実施例４４）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９６（ｓ，２Ｈ），８．７４−８．６９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９、測定値：４６９。
実施例４５
工程１
化合物４５−１（２００ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、化合物４５−２（１９８ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２９６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（５１．０ｍｇ，０．０６９７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護下、６０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物４５−３を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８と３２０、測定値：３１８と３２０。
工程２
化合物４５−３（０．１２ｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）および化合物４５−４（１８３ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２７．６ｍｇ，０．０３７７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６０ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護下、８０℃で混合物を１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物４５−５を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３、測定値：５８３。
工程３
化合物４５−５（７２．０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル（４ｍＬ，４Ｍ）を添加し、５℃で混合物を２４時間攪拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物４５−６（即ち、実施例４５）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９、測定値：４６９。
実施例４６
工程１
化合物４６−２（９０．７ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）および化合物４６−１（６０．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１３．５ｍｇ，０．０１８４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７８．０ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）を一括添加し、窒素ガス保護下、９０℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液をろ過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー板（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．２６）により精製して、化合物１−７を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３、測定値：５８３。
工程２
化合物４６−３（５３．０ｍｇ，０．０８６３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、反応液に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ，５ｍＬ）を添加し、１５℃で反応液を０．５時間攪拌した。反応液を真空で濃縮して、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物４６−４（即ち、実施例４６）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９、測定値：４６９。
実施例４７
工程１
化合物４７−１（６０．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応液に化合物４７−２（１９．２ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（８５．２ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、５０℃で反応液を１時間攪拌した。その後、反応液に醋酸水素化ホウ素ナトリウム（６３．５ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、ろ過して濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ板（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．６）により単離、精製して、化合物４７−３（１２．０ｍｇ）を得た。収率：１２％。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３、測定値：５１３。
工程２
化合物４７−３（１２．０ｍｇ，０．０２３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（３．９ｍｇ，０．０９３６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で混合物を３時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸系）により精製して、化合物４７−４（即ち、実施例４７）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．３６−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９、測定値：４９９。
工程３
化合物４７−４を光学分割して、化合物４７−４異性体１、化合物４７−４異性体２、化合物４７−４異性体３および化合物４７−４異性体４を得た。
ＳＦＣ分離方法：
クロマトグラフィーカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０ｕｍ）
移動相： Ａ：二酸化炭素； Ｂ：メタノール（含０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；
流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ；
カラム温度：３８℃。
化合物４７−４異性体１，保持時間：３．６７４分間。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．３２（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４３（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋４９９、測定値：４９９。
化合物４７−４異性体２，保持時間：５．１２４分間。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．３２（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４８（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９、測定値：４９９。
化合物４７−４異性体３，保持時間：５．２３８分間。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．３２（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４８（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９、測定値：４９９。
化合物４７−４異性体４，保持時間：７．１５７分間。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．３５−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９、測定値：４９９。
実施例４８
工程１
化合物４８−１（１００ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させ、反応液に化合物４８−２（３８．２ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１１２ｍｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、９０℃で反応液を２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、ろ過して濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ板（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル，Ｒｆ＝０．６）により単離、精製して、化合物４８−３を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３、測定値：４７３。
工程２
化合物４８−３（４０．０ｍｇ，０．０８４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１４．２ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で混合物を１２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸系）により精製して、化合物４８−４（即ち、実施例４８）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４７−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，２Ｈ），５．０２−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９、測定値：４５９。
実験例１
試験方法：
一．細胞処理
１．標準プロトコルに従ってＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株を解凍した。
２．細胞を２０μＬの３８４ウェルマイクロプレートに播種し、３７℃下、適切な時間でインキュベートした。
二．アゴニスト
１．アゴニストの測定について、反応の進行を誘導するように細胞と試験するサンプルとを培養した。
２．試験するストック液は、緩衝液で５倍に希釈した。
３．５μＬの５倍希釈された液を細胞に添加し、３７℃で９０〜１８０分間インキュベートした。溶媒の濃度は１％である。
三．シグナルの検出
１．１２．５μＬ又は１５μＬの５０％体積比のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬を一括に添加した後、室温で１時間インキュベートし、検出シグナルを生成した。
２．ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ機器を使用してマイクロプレートを読み取って、化学発光シグナルを検出した。
四．データ分析
１．ＣＢＩＳデータ分析キットを使用して化合物活性の分析を行った。
２．計算式：
％活性＝１００％×（平均試験サンプルＲＬＵ−平均溶媒ＲＬＵ）／（平均最大対照リガンドＲＬＵ−平均溶媒ＲＬＵ）
実験結果：
結論：本発明の化合物は、顕著な予想外のＳ１Ｐ１受容体アゴニスト活性を有する。
実験例２：化合物の薬物動態の評価
実験目的：ＳＤラットの体内における化合物の薬物動態を試験する。
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ大鼠（オス、２００〜３００ｇ、７〜９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｃｋ）
実験操作：
標準プロトコルを使用して、静脈内注射および経口投与したげっ歯類動物における化合物の薬物動態の特性を測定した。実験において、候補化合物を透明な溶液に調製し、単回静脈内注射および経口投与によりラットに投与した。静脈内注射および経口投与のための媒介は、一定の割合のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン水溶液、またはジメチルスルホキシドとＰＥＧ４００との水溶液である。２４時間以内の全血サンプルを採取し、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上清を分離して、血漿サンプルを得た。内部標準を含むアセトニトリル溶液を４倍容量加え、タンパク質を沈殿させ、遠心分離した後、上清を回収し、それに等量の水を加え、さらに遠心分離して、上清を回収した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法を使用して血漿濃度を定量的に分析し、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス率、半減期、曲線下面積、生物学的利用率などの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果：
結論：本発明の化合物は、ラットにおける薬物動態の単一または複数の指標を有意に増加させることができる。
工程１
化合物１１−２（５３．２ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．００ｍＬ）に溶解させ、反応液に、ＨＯＢｔ（６７．０ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７１．３ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で反応液を１時間攪拌した後、さらに反応液に化合物１１−１（１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１時間攪拌し、最後、８５℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物１１−３（即ち、実施例１１）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８、測定値：４６８。
工程３
化合物４０−５（１３０ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．００ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル（２．００ｍＬ，４Ｎ）を添加し、１６℃で混合物を１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸系）により単離、精製して、化合物４０−６（即ち、実施例４０）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５、測定値：４７５。
工程１
化合物４６−２（９０．７ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）および化合物４６−１（６０．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、反応液に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１３．５ｍｇ，０．０１８４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７８．０ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）を一括添加し、窒素ガス保護下、９０℃で反応液を１２時間攪拌した。反応液をろ過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー板（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．２６）により精製して、化合物４６−３を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ理論値［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３、測定値：５８３。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択され、或いは、それぞれ独立して１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ヘテロアルキル基から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、或いは１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選択され；
    Ｔは、ＮまたはＣＨから選択され；
    部分は、

    からなる群から選択され；
    部分は、
    からなる群から選択され；
    環Ｂは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基から選択され；
    ｍは１または２から選択され；
    ｎは０、１、２または３から選択され；
    ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨからなる群から選択され、或いは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基からなる群から選択され；
    前記したＣ１−６ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基における「ヘテロ」は、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され；
    ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、１、２、３または４から選択されることを特徴とする、化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ３）２、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択され、或いは１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシル基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択され、或いはそれぞれ独立して１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｍｅ、Ｅｔ、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２は、１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２は、１、２または３個のＲに置換されてもよい、Ｍｅ、Ｅｔ、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２は、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 構造単位環
    は、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 環Ｂは、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、またはピリミジニル基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 環Ｂは、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 構造単位
    は、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 構造単位
    は、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５又は１２に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 構造単位
    は、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 構造単位
    は、
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 前記した化合物は、
    からなる群から選択され、
    式中、ｎ、Ｒ１及びＲ２は請求項１〜８のいずれか一項のように定義される
    ことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 前記した化合物は、
    からなる群から選択され、
    式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１６のように定義される
    ことを特徴とする、請求項１６に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 以下の式で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物は、



    からなる群から選択されることを特徴する、化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記した化合物は、





    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、および
    薬学的に許容される担体
    を含む医薬組成物。
  21. Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患を治療するための薬物の製造ことへの、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用、或いは請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
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