JP2013510885A - 選択的スフィンゴシン−1−リン酸受容体変調因子および不斉合成方法 - Google Patents

選択的スフィンゴシン−1−リン酸受容体変調因子および不斉合成方法 Download PDF

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Abstract

スフィンゴシン−1−リン酸受容体を選択的に変調する化合物であって、S1P受容体のサブタイプ1を変調する化合物を含む化合物が提供される。そのような化合物の不斉合成方法が提供される。スフィンゴシン−1−リン酸受容体の変調が医学的に必要とされている、疾病、体調の不調、および疾患の治療または予防に関して、本発明の化合物を含む本発明の組成物の使用、治療または予防方法および調製方法が提供される。

Description

関連出願の説明
本出願は、その開示を全てここに引用する、2009年11月13日に出願された米国仮特許出願第61/261301号および2009年11月18日に出願された米国仮特許出願第61/262474号の優先権を主張するものである。
本発明は、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1のアゴニストである化合物、それらの合成方法およびそれらを治療および/または予防に使用する方法に関する。
S1P1/EDG1受容体は、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)であり、内皮細胞分化遺伝子(EDG)受容体ファミリーの一員である。EDG受容体の内因性リガンドとしては、スフィンゴシン−1−リン酸受容体(S1P)などのリゾリン脂質が挙げられる。全てのGPCRのように、受容体のライゲーションは、Gタンパク質の活性化により第2メッセンジャーシグナルを伝搬させる。
小分子S1P1アゴニストおよびアンタゴニストの開発により、S1P1/S1P−受容体シグナル伝達システムのいくつかの生理学的役割に関する洞察力が与えられた。S1P1受容体の活性化作用により、リンパ球のトラフィッキングを混乱させ、リンパ節および他の二次リンパ系組織内にそれらを隔離する。このことは、急激で可逆的なリンパ球の減少をもたらし、おそらく、リンパ管内皮細胞およびリンパ球自体の両方への受容体ライゲーションによるものである(非特許文献1)。リンパ球隔離の臨床的に価値のある結果は、末梢組織における炎症および/または自己免疫反応性の部位からそれらを排除することである。
S1P1の受容体活性化作用(agonism)が、希突起膠細胞前駆細胞の生存を促進することも報告されている(非特許文献2)。この活動は、リンパ球隔離と共に、中枢神経系の炎症および自己免疫状態を治療する上で有用であろう。
Rosen et al, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003 Miron et al, Ann. Neurol., 63:61-71, 2008
本発明は、S1P受容体サブタイプ1、S1P1のアゴニストとして機能を果たすように適合した複素環式化合物;その調製方法、およびS1P1の活性化により媒介される体調の不調の治療において、またはS1P1の活性化が医学的に必要とされるときなどに、使用する方法に関する。
本発明のある実施の形態は、式I−RまたはI−Sの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物を含む:
Figure 2013510885
Xは、−NR'R"または−OR"'であって差し支えなく、Yは−CN、−Cl、−CF3、I、−COOH、−COOR1であって差し支えない。R'は、H、C1-4アルキル、n−ヒドロキシC1-4アルキル、−SO2−R1、または−CO−R1であって差し支えない。R"は、H、−SO2−R3、1以上のR2により必要に応じて置換されたC1-4アルキル、またはR4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であって差し支えない。R"'は、H、C1-4アルキル、または−CO−R1であって差し支えない。あるいは、R'およびR"が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、0または1の追加のヘテロ原子を含有する、4,5,または6員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はOまたはNであり、そのような複素環は、必要に応じて、−OH、オキソ、−NH2、n−ヒドロキシ−C1-4アルキル、−COOH、−(CH2m−COOH、−(CH2m−COOR1、−N(R11)、および−(CH2m−CO−N(R55)から独立して選択される置換基により一置換または多置換されている。
各R1は、独立して、C1-4アルキルまたはHであって差し支えなく、各R2は、独立して、H、ハロ、OH、オキソ、=NH、NH2、−COOH、F、−NHR1、−N(R55)、−SO2−R1、−SO2−N(R55)、−N(R1)−SO2−R1、−COOR1、−OCO−R1、−CO−N(R55)、−N(R1)−COR1、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびR4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であって差し支えない。
各R3は、独立して、R2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、または1以上のR2により必要に応じて置換されたC1-4アルキルであって差し支えなく;各R4は、独立して、ハロ、OH、−NH2、−HNR1、−N(R11)、−COOH、−COOR1、−NHCO−R1であって差し支えない。各R5は、独立して、C1-4アルキルまたはHであって差し支えなく、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって2つのR5が、0または1の追加のヘテロ原子を含有する、4,5,または6員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はOまたはNであり、そのような複素環は、必要に応じて、−OH、−NH2、−N(R11)、n−ヒドロキシ−C1-4アルキル、−(CH2m−COOH、−(CH2m−COOR1により置換されている。各mは独立して、0,1,2,または3である。
ある実施の形態において、本発明の化合物および適切な賦形剤を含む薬剤組成物が提供される。
ある実施の形態において、薬品の調製を含む、本発明の化合物の使用方法が提供される。
ある実施の形態において、本発明の化合物および第2の薬品を含む薬剤の組合せが提供される。様々な実施の形態において、第2の薬品は、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸窮迫症候群または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされる。
ある実施の形態において、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1の活性化(activation)または受容体活性化(agonism)方法であって、この受容体サブタイプ1を、請求項1記載の化合物に接触させる工程を有してなる方法が提供される。様々な実施の形態において、請求項1記載の化合物は、その化合物がスフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ3を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度に、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1を活性化または受容体活性化する。
ある実施の形態において、S1P1受容体の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法が提供される。様々な実施の形態において、例えば、S1P3受容体に対する、S1P1受容体の選択的な活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる。様々な実施の形態において、体調の不調は、多発性硬化症、移植拒絶、または急性呼吸窮迫症候群を含む。
ある実施の形態において、本発明の化合物を含むある化合物の不斉合成方法が提供される。ある他の実施の形態において、本発明は、そのような不斉合成方法に関連するある中間化合物を提供する。
本発明のある実施の形態は、式I−RまたはI−Sの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物を含む:
Figure 2013510885
Xは、−NR'R"または−OR"'であって差し支えなく、Yは−CN、−Cl、−CF3、I、−COOH、−COOR1であって差し支えない。R'は、H、C1-4アルキル、n−ヒドロキシC1-4アルキル、−SO2−R1、または−CO−R1であって差し支えない。R"は、H、−SO2−R3、1以上のR2により必要に応じて置換されたC1-4アルキル、またはR4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であって差し支えない。R"'は、H、C1-4アルキル、または−CO−R1であって差し支えない。あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になってR'およびR"が、0または1の追加のヘテロ原子を含有する、4,5,または6員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はOまたはNであり、そのような複素環は、必要に応じて、−OH、オキソ、−NH2、n−ヒドロキシ−C1-4アルキル、−COOH、−(CH2m−COOH、−(CH2m−COOR1、−N(R11)、および−(CH2m−CO−N(R55)から独立して選択される置換基により一置換または多置換されている。
各R1は、独立して、C1-4アルキルまたはHであって差し支えなく、各R2は、独立して、H、ハロ、OH、オキソ、=NH、NH2、−COOH、F、−NHR1、−N(R55)、−SO2−R1、−SO2−N(R55)、−N(R1)−SO2−R1、−COOR1、−OCO−R1、−CO−N(R55)、−N(R1)−COR1、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびR4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であって差し支えない。
各R3は、独立して、R2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、または1以上のR2により必要に応じて置換されたC1-4アルキルであって差し支えなく;各R4は、独立して、ハロ、OH、−NH2、−HNR1、−N(R11)、−COOH、−COOR1、−NHCO−R1であって差し支えない。各R5は、独立して、C1-4アルキルまたはHであって差し支えなく、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって2つのR5が、0または1の追加のヘテロ原子を含有する、4,5,または6員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はOまたはNであり、そのような複素環は、必要に応じて、−OH、−NH2、−N(R11)、n−ヒドロキシ−C1-4アルキル、−(CH2m−COOH、−(CH2m−COOR1により置換されている。各mは独立して、0,1,2,または3である。
ある実施の形態において、本発明の化合物は、式I−Rまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有する。他の実施の形態において、本発明の化合物は、式I−Sまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有する。
ある実施の形態において、本発明は、実質的に鏡像異性的に純粋である化合物を提供する。
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、101番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型S1P受容体サブタイプ1に対する1つの突然変異を有する突然変異型S1P受容体サブタイプ1のアゴニストとして、その化合物のEC50の10分の1以下の、野生型S1P受容体サブタイプ1のアゴニストとしてのEC50を有する化合物を提供する。
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、101番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型S1P受容体サブタイプ1に対する1つの突然変異を有する突然変異型S1P受容体サブタイプ1のアゴニストとして、その化合物のEC50の20分の1以下の、野生型S1P受容体サブタイプ1のアゴニストとしてのEC50を有する化合物を提供する。
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、ラットにこの化合物を投与して5または14日後のラットにおいて測定して、少なくとも5の治療指数を有する化合物であり、この治療指数が、(i)そのような投与の5または14日の終わりでの肺/末端体重比における10パーセント以下の増加を達成するそのような化合物の最高用量の、(ii)ラットにおける50%のリンパ球減少を達成するそのような化合物の用量に対する比率として計算されるものである化合物を提供する。ある実施の形態において、そのような治療指数は少なくとも10であり、ある実施の形態において、その治療指数は少なくとも20である。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数よりも少なくとも5倍大きい。
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、ラットにこの化合物を投与して5または14日後のラットにおいて測定して、少なくとも5の治療指数を有する化合物であり、この治療指数が、(i)そのような投与の5または14日の終わりでの肺/末端体重比における10パーセント以下の増加を達成するそのような化合物の最高用量の、(ii)ラットにおける50%のリンパ球減少を達成するそのような化合物の用量に対する比率として計算されるものである化合物を提供する。ある実施の形態において、そのような治療指数は少なくとも10であり、ある実施の形態において、その治療指数は少なくとも20である。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数より大きい。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数の少なくとも150%である。
ある実施の形態において、本発明は、YがClである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、YがCF3である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、YがCNである化合物を提供する。ある実施の形態において、YがIである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Yが−COOHである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Yが−COOR1である化合物を提供する。
ある実施の形態において、本発明は、Xが−NR'R"である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Xが−OR"'である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Xが−OR"'である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Xが−OHである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Xが−OCO−R1である化合物を提供する。
ある実施の形態において、本発明は、R1がC1-3アルキルである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、R'がHである化合物を提供する。
ある実施の形態において、本発明は、R'が−COR1である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、R'がSO2−R1である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、R"がHである化合物を提供する。
ある実施の形態において、本発明は、R"が−SO2−R3である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、R"がC1-4アルキルであり、C1-4アルキルが、R2により定義される1以上の置換基により必要に応じて置換されている化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、R"が−(CRabn−R2であり、各Raおよび各Rbが、独立して、H、ヒドロキシルおよびメチルのいずれであっても差し支えなく、またはRaおよびRbが、一緒になり得る同じ炭素と結合してオキソを形成する(すなわち、それらが結合する炭素がカルボニル部分を形成する)化合物を提供する。そのようなある実施の形態において、nは0,1,2,または3であって差し支えなく、ある実施の形態において、nは2である。そのようなある実施の形態において、R2は、−OH、−NH2、−NHR1、−N(R55)、または−COOHであって差し支えない。
ある実施の形態において、本発明は、R3が、1以上のR2により必要に応じて置換されたC1-4アルキルである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、R2がOHである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、R2がC1-3アルコキシである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、R3が(CH22−OR1である化合物を提供する。
ある実施の形態において、本発明は、YがCNであり、Xが−NH−SO2−R3である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、R3が−C25−N(R55)または−CH2−CO−N(R55)である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、YがCNであり、Xが−NH−CO−N(R55)である化合物を提供する。
ある実施の形態において、Xは−NH2であり、そのような実施の形態のあるものにおいて、YはCNである。
ある実施の形態において、本発明は、式II−SまたはII−Sの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物を提供する:
Figure 2013510885
R'は、H、C1-4アルキル、n−ヒドロキシC1-4アルキル、−SO2−R1、または−CO−R1であって差し支えなく;R"は、H、−(CRabn−R2、または−SO2−R3であって差し支えない。あるいは、R'およびR"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、0または1の追加のヘテロ原子を含有する4、5、6員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はOまたはNであり、そのような複素環は、必要に応じて、−OH、−NH2、n−ヒドロキシ−C1-4アルキル、−COOH、−(CH2m−COOH、−(CH2m−COOR1、−N(R11)、−CO−N(R11)により置換されている。
各Raおよび各Rbは、独立して、H、ヒドロキシルまたはメチルであって差し支えなく、または同じ炭素と結合したRaおよびRbが、一緒になってオキソを形成しても差し支えない。
1は、C1-3アルキルまたはHであって差し支えなく;各R2は、独立して、H、OH、オキソ、NH2、−COOH、F、−NHR1、−N(R11)、−SO2−R1、−SO2−N(R11)、−COOR1、−OCO−R1、−CO−N(R11)、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはR4により必要に応じて置換されたフェニルであって差し支えない。
各R3は、独立して、−(CRabp−R2、またはC1-4アルキルであって差し支えなく;各R4は、ハロ、OH、−NH2、−NHR1、−N(R11)、−COOH、−COOR1、または−NHCO−R1であって差し支えない。
各nは独立して、1,2,または3であって差し支えなく、各mは独立して、0,1,2,または3であって差し支えなく、各pは独立して、0,1,2,または3であって差し支えない。
ある実施の形態において、本発明は、化合物1〜253:
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
またはその任意の薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの1つ以上を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、化合物49,50,85,86,90,91,138,139,163,164,186,187,211,234,235,および241から選択される化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、またはプロドラッグを提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、化合物50,86,または139、またはその任意の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、またはプロドラッグを提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、化合物163または186、またはその任意の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、またはプロドラッグを提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、化合物211,234,または241、またはその任意の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、またはプロドラッグを提供する。
ある実施の形態において、式Iの本発明の化合物であって、少なくとも1つの不斉中心を有し、実質的に鏡像異性的に純粋である化合物が提供される。
他の実施の形態において、式Iの本発明の化合物および適切な賦形剤を含む薬剤組成物が提供される。
他の実施の形態において、本発明の化合物および第2の薬品を含む薬剤の組合せが提供される。さらに他の実施の形態において、本発明の化合物および第2の薬品を含む薬剤の組合せであって、第2の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされる薬剤の組合せが提供される。
ある実施の形態において、薬品の調製に本発明の化合物を使用する方法が提供される。
ある実施の形態において、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによって、この受容体サブタイプ1の活性化または受容体活性化方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによって、この受容体サブタイプ1の活性化または受容体活性化方法であって、前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ3を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で、前記スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1を活性化または受容体活性化する方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによる、この受容体サブタイプ1の活性化または受容体活性化方法であって、前記スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1が、生きている哺乳類内に配置される方法が提供される。
ある実施の形態において、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調(malcondition)を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法であり、S1P受容体の他のサブタイプに対するS1P受容体サブタイプ1の選択的な活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる方法が提供される。さらに他の実施の形態において、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法であり、体調の不調が、移植臓器または組織の拒絶;移植によりもたらされる移植片対宿主病;慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群;急性呼吸促迫症候群;成人性呼吸促迫症候群;インフルエンザ;癌;全身性エリテマトーデス;橋本甲状腺炎;リンパ球性甲状腺炎;多発性硬化症;重症筋無力症;I型およびII型糖尿病;ブドウ膜炎;後部ブドウ膜炎;ベーチェット症候群に関連するブドウ膜炎;ブドウ膜髄膜炎症候群;アレルギー性脳脊髄炎;慢性同種移植脈管障害;リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;炎症性および過剰増殖性皮膚病;免疫異常疾患の皮膚徴候;乾癬;アトピー性皮膚炎;骨髄炎;接触皮膚炎;湿疹性皮膚炎;脂漏性皮膚炎;扁平苔癬;天疱瘡;水疱性類天疱瘡;表皮水疱症;蕁麻疹;血管性水腫;脈管炎;紅斑;皮膚好酸球増加症;ニキビ;円形脱毛;角結膜炎;春季結膜炎;角膜炎;ヘルペス性角膜炎;角膜上皮萎縮症;角膜白斑;眼天疱瘡;モーレン潰瘍;潰瘍性角膜炎;強膜炎;グレーブス眼症;フォークト・小柳・原田症候群;サルコイドーシス;花粉アレルギー;可逆的な気道閉塞疾患;気管支喘息;アレルギー性喘息;内因性喘息;外因性喘息;塵埃喘息;慢性(chronicまたはinveterate)喘息;遅発型喘息および気道過敏性;気管支炎;胃潰瘍;虚血性腸疾患;炎症性腸疾患;壊死性小腸大腸炎;熱傷に関連する腸損傷;セリアック病;結腸炎;好酸球性胃腸炎;肥満細胞症;クローン病;潰瘍性大腸炎;虚血性疾患および血栓症により生じる血管損傷;アテローム性動脈硬化症;脂肪心;心筋炎;心筋梗塞;動脈硬化症;大動脈炎症候群;ウイルス病による悪液質;血管血栓症;偏頭痛;鼻炎;湿疹;間質性腎炎;IgA−誘発ネフロパシー;グッドパスチャー症候群;溶血性尿毒症症候群;糖尿病性腎障害;糸球体硬化;糸球体腎炎;多発筋炎;ギラン・バレー症候群;メニエール病;多発性神経炎;多発神経炎;単発神経炎;神経根疾患;甲状腺機能亢進症;バセドウ病;甲状腺中毒;赤芽球癆;再生不良性貧血(aplastic anemia);再生不良性貧血(hypoplastic anemia);特発性血小板減少性紫斑病;自己免疫溶血性貧血;無果粒球症;悪性貧血;巨赤芽球性貧血;赤血球形成不全;骨粗鬆症;サルコイドーシス;線維化肺;特発性間質性肺炎;皮膚筋炎;尋常性白斑;尋常性魚鱗癬;光線過敏性;皮膚T細胞リンパ腫;結節性動脈炎;ハンチントン舞踏病;シデナム舞踏病;心筋症;強皮症;ヴェグナー肉芽腫症;シェーグレン症候群;脂肪症;好酸球性筋膜炎;歯肉、歯肉組織、歯槽骨、歯のセメント質の障害;男性型脱毛症または老人性脱毛;筋ジストロフィー;膿皮症;セザリー症候群;慢性副腎不全症;アジソン病;貯蔵中に生じる臓器の虚血再灌流障害;内毒素性ショック;偽膜性腸炎;薬物または放射線により生じる大腸炎;虚血性急性腎不全;慢性腎不全;肺癌;リンパ系起源の悪性腫瘍;急性または慢性リンパ性白血病;リンパ腫;乾癬;炎症性肺障害;肺気腫症;白内障;鉄沈着症;網膜色素変性;老年斑点性変性;硝子体瘢痕化(vitreal scarring);炎症性眼病;角膜のアルカリによる火傷;皮膚炎紅斑;水疱性皮膚炎;セメント皮膚炎;歯肉炎;歯周炎;敗血症;膵炎;発癌;癌の転移;高山病;自己免疫性肝炎;原発性胆汁性肝硬変;硬化性胆管炎;肝臓部分切除;急性肝壊死;肝硬変;アルコール肝硬変;肝不全;劇症肝不全;遅発型肝不全;「慢性」肝不全の「急性増悪」を含むものである方法が提供される。さらに別の実施の形態において、体調の不調は、移植臓器または組織の拒絶;移植によりもたらされる移植片対宿主病;慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群;多発性硬化症;重症筋無力症:花粉アレルギー;I型糖尿病;乾癬の予防;クローン病;潰瘍性大腸炎;急性呼吸促迫症候群;成人性呼吸促迫症候群;インフルエンザ;リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;および癌の転移の内の1つ以上である。さらに別の実施の形態において、体調の不調は、インフルエンザ、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群または成人性呼吸促迫症候群の内の1つである。
ある実施の形態において、疾患または体調の不調の治療のために適合された薬品の調製のために本発明の化合物を使用する方法であって、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1の活性化または阻害が医学的に必要とされている方法が提供される。
ある実施の形態において、本発明は、インダン部分の5員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物の不斉合成方法であって、この化合物が不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である方法を提供する。そのような実施の形態において、本発明の方法は、(i)インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましいインダン部分の5員環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されている化合物を提供する工程、および(ii)そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびRが嵩張る基[例えば、t−ブチル]である形態RS(=O)NH2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程を含む。ある実施の形態において、Rは、t−ブチル、sec−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、アダマンチル、C3-6分岐鎖アルキル、または必要に応じて架橋したC3-8シクロアルキルである。そのような実施の形態のあるものにおいて、キラル試薬はコーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであり、インダン部分を含む化合物は、インダン部分の5員環の炭素における炭素−酸素結合に関して、鏡像異性的に豊富である。さらに別の実施の形態において、キラル試薬は、(R)−(−)−(2)−メチル−CBS−オキサザボロリジンまたは(S)−(−)−(2)−メチル−CBS−オキサザボロリジンである。
そのような実施の形態のあるものにおいて、インダン部分の5員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物は、式III−RまたはIII−S:
Figure 2013510885
のインダン部分の5員環に不斉炭素を有するオキサジアゾール−インダン部分を含む化合物である。
ある実施の形態において、本発明は、式I−RまたはI−Sの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物を不斉合成する方法を提供する:
Figure 2013510885
式中、XおよびYは先に定義されたようなものであり、前記化合物は不斉炭素に関して鏡像異性的に豊富である。そのような実施の形態において、本発明の方法は、
(i) 化合物:
Figure 2013510885
を提供する工程;
(ii) そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびRが嵩張る基[例えば、t−ブチル、分岐鎖アルキルまたはシクロアルキル]である形態RS(=O)NH2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程;および
(iii) そのような化合物を工程(ii)におけるキラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、またはそのような化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していたインダン部分の炭素で不斉中心を形成する工程;
を有してなる。
そのような実施の形態のあるものにおいて、キラル試薬はコーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであり、Xは−OR"'である。さらに別の実施の形態において、キラル試薬は、(R)−(−)−(2)−メチル−CBS−オキサザボロリジンまたは(S)−(−)−(2)−メチル−CBS−オキサザボロリジンである。
そのような実施の形態のあるものにおいて、キラル試薬は、Rが分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルであるRS(=O)NH2であり、Xは−NR'R"である。さらに別のそのような実施の形態において、キラル試薬はt−Bu−S(=O)NH2である。
そのような実施の形態のあるものにおいて、適切な還元剤としては、BH3−DMSまたはNaBH4などのホウ化水素である。
そのような化合物の調製のための追加の工程は、再結晶化および精製のための他のプロセスを含む、ここに開示された合成方法から適合することができる。
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、(i)インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましいインダン部分の5員環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されている化合物を提供し;(ii)そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびRが嵩張る基[例えば、t−ブチルまたは分岐鎖アルキルまたはシクロアルキル]である形態RS(=O)NH2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させ;(iii)そのような化合物を工程(ii)におけるキラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、またはそのような化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していたインダン部分の炭素で不斉中心を形成することにより、本発明のキラル化合物を合成する方法を提供する。
ある実施の形態において、工程(i)において提供されるインダン部分を含む化合物は、キラル試薬と接触させられて、工程(ii)において、式VI:
Figure 2013510885
が形成される。
ある実施の形態において、式VII−RまたはVII−S:
Figure 2013510885
の化合物が工程(iii)において形成される。
ある実施の形態において、工程(i)におけるインダン部分を含む化合物は、インダン環の4位にシアノ置換基を有する。
ある実施の形態において、前記方法はさらに、(iv)工程(iii)から生じたインダン部分の炭素に不斉中心を有する化合物を、ヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、このインダン部分の4位でシアノ置換基をヒドロキシアミジンに転化させて、式IV−RまたはIV−S:
Figure 2013510885
を有する化合物を形成する工程を含む。
さらに別の実施の形態において、工程(iv)は塩基の存在下で行われる。
ある実施の形態において、前記方法はさらに、(v)式IV−RまたはIV−Sの化合物を、置換安息香酸およびカップリング剤と接触させて、式V−RまたはV−S:
Figure 2013510885
の化合物を形成する工程を含む。
さらに別の実施の形態において、工程(v)に使用されるカップリング剤は、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)を含む混合物である。他の適切なカップリング剤、例えば、HOAt、HATU、HBTU、HOOBtを本発明の反応に使用することができる。
ある実施の形態において、インダン部分の5員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物は、式III−RまたはIII−S:
Figure 2013510885
の化合物である。
ある実施の形態において、本発明は、本開示のインダン部分の5員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物を提供する。
ある実施の形態において、不斉置換が望ましいインダン部分の5員環の炭素がそのような炭素でオキソ置換されているインダン部分を含む化合物は
Figure 2013510885
である。
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、インダン部分の5員環に不斉炭素を有するインダン部分を含むキラル化合物またはインダン部分の5員環に不斉炭素を有するオキサジアゾール−インダン部分を含むキラル化合物であって、鏡像異性的に少なくとも75%、85%、90%、95%、98%、または99%豊富であるキラル化合物の不斉合成方法を提供する。
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、鏡像異性的に少なくとも75%、85%、90%、95%、98%、または99%豊富である本発明のキラル化合物の合成方法を提供する。
ある実施の形態において、本発明は、不斉合成のためのここに記載した方法における中間体であり得る化合物を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、以下の化合物:
Figure 2013510885
の1つ以上を提供する。
そのような実施の形態の他のあるものにおいて、本発明は、以下の化合物:
Figure 2013510885
の1つ以上を提供する。
ある実施の形態において、インダン部分の5員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物であって、その不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富な化合物の合成方法が提供される。ある実施の形態において、ここに記載された構造の化合物を提供する工程を有してなる方法が提供される。
保護基は、官能基を、特定の反応条件に対して不活性にすることができ、分子の残りに実質的に損傷を与えずに、分子内のそのような官能基に結合し、そこから除去することができる。当業者には、本発明の合成方法に使用するための適切な保護基に馴染みがあるであろう。例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
明細書および添付の特許請求の範囲に用いたように、単数形は、文脈がそうではないと明らかに示していない限り、複数の対象を含む。
ここに用いたように、「個体」(治療の対象における)は、哺乳類および哺乳類以外の両方を意味する。哺乳類の例としては、ヒト;ヒト以外の霊長類、例えば、類人猿(apes)およびサル(monkey);ウシ;ウマ;ヒツジ;およびヤギが挙げられる。哺乳類以外の例としては、魚類および鳥類が挙げられる。
ここに用いた「S1P1」という用語は、スフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプ1を称するのに対し、他のスフィンゴシン−1−リン酸受容体のサブタイプは、対応する様式で称され、例えば、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ3は、「S1P3」と称される。
当該技術分野でよく知られた「受容体(receptor)」は、生物中である構造部類のリガンドまたは単一の天然リガンドと特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子実体であり、その結合が、受容体に、結合シグナルを、結合事象が生じたことを細胞に知らせるなどの別の種類の生物学的活動に変換させ、これにより、細胞がその機能をある様式で変える。変換の例に、生きている細胞の細胞質中の「Gタンパク質」の活動を変えるリガンドの受容体結合がある。天然に生じても生じなくても、受容体に結合し、シグナル変換のために受容体を活性化させるどのような分子も、「アゴニスト」または「活性化剤(activator)」と称される。天然に生じても生じなくても、受容体に結合するが、シグナル変換を生じさせず、アゴニストの結合とその結果としてのシグナル変換を遮断できるどのような分子も、「アンタゴニスト」と称される。
「S1P1化合物」または「S1P1アゴニスト」または「S1P1活性化剤」または「S1P1阻害剤」または「S1P1アンタゴニスト」は、それらの用語がここに用いられるように、S1P受容体サブタイプ1とある様式で相互作用する化合物を称する。それらは、アゴニストまたは活性化剤であっても差し支えなく、またはそれらは、アンタゴニストまたは阻害剤であって差し支えない。本発明の「S1P1化合物」は、S1P受容体ファミリーのサブタイプ1への作用に選択的であり得る;例えば、本発明の化合物は、S1P受容体ファミリーの他のサブタイプよりもS1P受容体ファミリーのサブタイプ1により低濃度で作用できる;より詳しくは、本発明の「S1P1化合物」は、サブタイプ3、すなわち「S1P3」受容体への作用と比べて、サブタイプ1に選択的に作用できる。
ある実施の形態において、本発明の化合物はオルソステリック・アゴニストである。ある他の実施の形態において、本発明の化合物はアロステリック・アゴニストである。受容体アゴニストは、オルソステリックまたはアロステリックいずれかに分類されるであろう。オルソステリック・アゴニストは、天然リガンドの結合と著しく重複する受容体の部位に結合し、受容体との天然リガンドの重要な相互作用を複製する。オルソステリック・アゴニストは、天然リガンドのものと類似の分子機構により受容体を活性化し、天然リガンドと競合し、天然リガンドの競合アンタゴニストである薬物によって競合的に中和される。アロステリック・アゴニストは、天然リガンドと部分的にまたは全体的に重複しないある重要な相互作用を行う受容体の部位と結合する。アロステリック・アゴニストは、真のアゴニストであって、アロステリック・増強剤(potentiator)ではない。その結果、それらは、天然リガンドの最大反応値未満の濃度の要件を必要とせずに、受容体のシグナル伝達のみを活性化させる。アロステリック・アゴニストは、オルソステリック・リガンドに競合することが知られているアンタゴニストが非競合拮抗作用を示す場合に、特定されるであろう。アロステリック・アゴニスト部位は、受容体突然変異誘発によってマッピングすることもできる。オルソステリック・アゴニストにより誘発されるシグナル伝達を減少または廃止させながら、アロステリック・アゴニストによる受容体の活性化を維持する(またその逆も同様)、受容体における一点突然変異の導入により、結合相互作用における違いの形式的な形跡が与えられる。オルソステリック・アゴニストは、GPCR構造および立体配座を不安定にするであろう。一方で、アロステリック・アゴニストは、GPCR構造および立体配座を安定にするか、または不安定にするであろう。アロステリック・アゴニストは、受容体との異なる相互作用のために、薬学的に有用であろう。何故ならば、アロステリック部位は、アゴニストの効力のための追加の機会および類似のオルトステリック・リガンドを共有する受容体サブタイプの関連するファミリー内での選択性を与えるであろうからである。その上、アロステリック部位は、オルトステリック・リガンドと比べて、アゴニストの非常に異なる物理的および化学的性質を要求するであろう。疎水性、芳香族性、電荷分布および溶解性を含む、これらの物理化学的性質は、効果的な医薬物質の開発を促進する、様々な薬物動態学、経口生物学的利用率、分布および代謝プロファイルのアゴニストを生成する上での利点を与えるであろう。
「実質的に」という用語は、ここに用いたように、完全にまたはほぼ完全にを意味する;例えば、ある成分を「実質的に含まない」組成は、その成分を全く有さないか、またはその組成の任意の関連する機能性質が微量の存在により影響を受けないような微量しか含有しない、もしくは化合物が「実質的に純粋」であるとは、存在する不純物がわずかに無視できる微量しかないことを意味する。
実質的に鏡像異性的に純粋であるとは、他の鏡像異性体に対して、ある鏡像異性体が少なくとも90%、95%、98%、99%、99.5%または99.9%の鏡像異性的に豊富なレベルを意味する。
ここでの意味における「治療する」または「治療」は、疾患または疾病に関連する症状の緩和、もしくはこれらの症状のさらなる進行または悪化の阻害、あるいはその疾患または疾病の予防(preventionまたはprophylaxis)を称する。
「効果的な量」という表現は、サブタイプ1のスフィンゴシン−1−リン酸受容体により媒介される疾患または体調の不調を患う患者に療法を提供する上で本発明の化合物の使用を記載するために使用される場合、アゴニストまたはアンタゴニストとして、個々の組織中のS1P1受容体に結合するのに効果的な本発明の化合物の量を称し、ここで、S1P1は疾患に関わり、そのような結合は、患者への有益な治療効果を生じるのに十分な程度で起こる。同様に、ここに用いたように、本発明の化合物の「効果的な量」または「治療に効果的な量」は、全体的または部分的に、疾患または健康状態に関連する症状を緩和する、もしくはそれらの症状のさらなる進行または悪化を停止または遅くする、もしくはその疾患または健康状態を予防するまたは予防法を提供する化合物の量を称する。特に、「治療に効果的な量」は、スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1(S1P1)活性のアゴニストとして機能することによって、所望の治療結果を達成するための、必要な服用量で必要な期間に亘る、効果的な量を称する。治療に効果的な量は、本発明の化合物の任意の毒性または有害な影響が、治療に有益な効果によって上回られるものでもある。例えば、S1P1の活性化により媒介される体調の不調を治療することに関して、本発明のS1P1アゴニストの治療に効果的な量は、その体調の不調を制御する、体調の不調の進行を緩和する、または体調の不調の症状に効くのに十分な量である。そのような治療できる体調の不調の例としては、多発性硬化症、移植拒絶、成人性呼吸促迫症候群が挙げられる。
本発明の化合物により治療されるであろう疾病、疾患および健康状態としては、移植臓器または組織の拒絶;移植によりもたらされる移植片対宿主病;慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群;急性呼吸促迫症候群;成人性呼吸促迫症候群;インフルエンザ;癌;全身性エリテマトーデス;橋本甲状腺炎;リンパ球性甲状腺炎;多発性硬化症;重症筋無力症;I型およびII型糖尿病;ブドウ膜炎;後部ブドウ膜炎;ベーチェット症候群に関連するブドウ膜炎;ブドウ膜髄膜炎症候群;アレルギー性脳脊髄炎;慢性同種移植脈管障害;リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;炎症性および過剰増殖性皮膚病;免疫異常疾患の皮膚徴候;乾癬;アトピー性皮膚炎;骨髄炎;接触皮膚炎;湿疹性皮膚炎;脂漏性皮膚炎;扁平苔癬;天疱瘡;水疱性類天疱瘡;表皮水疱症;蕁麻疹;血管性水腫;脈管炎;紅斑;皮膚好酸球増加症;ニキビ;円形脱毛;角結膜炎;春季結膜炎;角膜炎;ヘルペス性角膜炎;角膜上皮萎縮症;角膜白斑;眼天疱瘡;モーレン潰瘍;潰瘍性角膜炎;強膜炎;グレーブス眼症;フォークト・小柳・原田症候群;サルコイドーシス;花粉アレルギー;可逆的な気道閉塞疾患;気管支喘息;アレルギー性喘息;内因性喘息;外因性喘息;塵埃喘息;慢性(chronicまたはinveterate)喘息;遅発型喘息および気道過敏性;気管支炎;胃潰瘍;虚血性腸疾患;炎症性腸疾患;壊死性小腸大腸炎;熱傷に関連する腸損傷;セリアック病;結腸炎;好酸球性胃腸炎;肥満細胞症;クローン病;潰瘍性大腸炎;虚血性疾患および血栓症により生じる血管損傷;アテローム性動脈硬化症;脂肪心;心筋炎;心筋梗塞;動脈硬化症;大動脈炎症候群;ウイルス病による悪液質;血管血栓症;偏頭痛;鼻炎;湿疹;間質性腎炎;IgA−誘発ネフロパシー;グッドパスチャー症候群;溶血性尿毒症症候群;糖尿病性腎障害;糸球体硬化;糸球体腎炎;多発筋炎;ギラン・バレー症候群;メニエール病;多発性神経炎;多発神経炎;単発神経炎;神経根疾患;甲状腺機能亢進症;バセドウ病;甲状腺中毒;赤芽球癆;再生不良性貧血(aplastic anemia);再生不良性貧血(hypoplastic anemia);特発性血小板減少性紫斑病;自己免疫溶血性貧血;無果粒球症;悪性貧血;巨赤芽球性貧血;赤血球形成不全;骨粗鬆症;サルコイドーシス;線維化肺;特発性間質性肺炎;皮膚筋炎;尋常性白斑;尋常性魚鱗癬;光線過敏性;皮膚T細胞リンパ腫;結節性動脈炎;ハンチントン舞踏病;シデナム舞踏病;心筋症;強皮症;ウェゲナー肉芽腫症;シェーグレン症候群;脂肪症;好酸球性筋膜炎;歯肉、歯肉組織、歯槽骨、歯のセメント質の障害;男性型脱毛症または老人性脱毛;筋ジストロフィー;膿皮症;セザリー症候群;慢性副腎不全症;アジソン病;貯蔵中に生じる臓器の虚血再灌流障害;内毒素性ショック;偽膜性腸炎;薬物または放射線により生じる大腸炎;虚血性急性腎不全;慢性腎不全;肺癌;リンパ系起源の悪性腫瘍;急性または慢性リンパ性白血病;リンパ腫;乾癬;炎症性肺障害;肺気腫症;白内障;鉄沈着症;網膜色素変性;老年斑点性変性;硝子体瘢痕化(vitreal scarring);炎症性眼病;角膜のアルカリによる火傷;皮膚炎紅斑;水疱性皮膚炎;セメント皮膚炎;歯肉炎;歯周炎;敗血症;膵炎;発癌;癌の転移;高山病;自己免疫性肝炎;原発性胆汁性肝硬変;硬化性胆管炎;肝臓部分切除;急性肝壊死;肝硬変;アルコール肝硬変;肝不全;劇症肝不全;遅発型肝不全;「慢性」肝不全の「急性増悪」が挙げられる。本発明の化合物により治療されるであろう特に好ましい疾病および健康状態は、移植臓器または組織の拒絶;移植によりもたらされる移植片対宿主病;慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群;多発性硬化症;重症筋無力症:花粉アレルギー;I型糖尿病;乾癬の予防;クローン病;潰瘍性大腸炎;急性呼吸促迫症候群;成人性呼吸促迫症候群;インフルエンザ;リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;および癌の転移からなる群を含む。
さらに、活性化された免疫機構に関連し、上述したリストから選択される疾病、疾患および健康状態の治療のために、1種類以上の免疫抑制剤と組み合わされた、式I−RまたはI−Sの化合物も有用である。本発明の好ましい実施の形態によれば、この免疫抑制剤は、シクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス、タクロリムス(FK506)、アザチオプリン、レフルノミド、15−デオキシスペルグアリン、または他の免疫抑制剤からなる群より選択される。
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、ある構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態が意図されている。本発明に使用される化合物は、任意の豊富度で、記述から明らかなような任意のまたは全ての不斉原子での豊富なまたは分離された光学異性体を含んで差し支えない。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、その鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらは全て、本発明の所定の実施の形態の範囲内に含まれる。不斉中心の存在により生じる異性体は、「鏡像異性体(enantiomer)」と呼ばれる一対の重ね合わせられない異性体を含む。純粋な化合物の単一の鏡像異性体は光学的に活性である、すなわち、それらは、直線偏光の面を回転させることができる。単一の鏡像異性体は、カーン・インゴルド・プレローグ法にしたがって指定される。4つのグループの優先順位が一旦決定されたら、最低の順位グループが観察者から離れて向けられるように分子が方向付けられる。次いで、他のグループの降下順序が時計回りに進行する場合、分子は(R)と指定され、他のグループの降下順序が反時計回りに進行する場合、分子は(S)と指定される。一例において、カーン・インゴルド・プレローグ順序は、A>B>C>Dである。最低順位原子のDは、観察者から離れて向けられる。
Figure 2013510885
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。単離された異性体は、質量で、好ましくは少なくとも約80%、より好ましくは少なくとも90%純粋、さらにより好ましくは少なくとも98%純粋、最も好ましくは少なくとも約99%純粋である。
位置異性
アミド結合の周りの制限された回転(以下に示すような)の化学的性質(すなわち、C−N結合にある種の二重結合の性質を与える共鳴)のために、別々の回転異性体種を観察すること、さらにはある状況下では、そのような種を単離可能であることが理解されよう。その例が以下に示されている。さらに、アミド窒素についての立体容積または置換基を含むある構造的要素のために、ある化合物が単独の安定な回転異性体として単離され、安定な回転異性体として永久的に存在するような程度まで、回転異性体の安定性が向上するであろうと理解されている。したがって、本発明は、本発明の化合物が、ここに記載されたようにそのために効果的であろう疾病、疾患または健康状態の治療において生物学的に活性である本発明の化合物の任意のあり得る安定な回転異性体も含む。
Figure 2013510885
位置異性
本発明の好ましい化合物は芳香環上の置換基の特定の空間的配置を有し、この配置は、化合物の部類により示される構造活性相関関係に関連する。しばしば、そのような置換基配置は付番方式(numbering system)により表示される。しかしながら、付番方式は、異なる環系の間でしばしば一貫していない。6員芳香系において、空間的配置は、1,4−置換については、一般命名法で「パラ」により、1,3−置換については「メタ」により、そして、1,2−置換については「オルト」により指定される。
Figure 2013510885
請求項の範囲内に包含される全ての構造は「化学的に実施可能」であり、この表現により、請求項により列挙されることが意味される随意的な置換基の任意の組合せまたは下位組合せは、構造化学の法則により、また実験により決定できるような、少なくともある程度の安定性を持って、物理的に存在できることを意味する。化学的に実施可能ではない構造は、請求項に記載された一連の化合物の範囲に含まれない。
一般に、「置換された(substituted)」とは、その中に含まれる水素原子への1つ以上の結合が、以下に限られないが、ハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、およびI);ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ(カルボニル)基、カルボン酸、カルボン酸塩およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基などの基における酸素原子;チオール基、アルキルおよびアリール硫化物基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子;アミン、ヒドロキシアミン、ニトリル、ニトロ基、N−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基における窒素原子;様々な他の基における他のヘテロ原子などの非水素原子への1つ以上の結合により置き換えられている、ここに定義された有機基を称する。置換炭素(または他の)原子に結合させられる置換基の非限定的に例としては、F、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')2、CN、CF3、OCF3、R'、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R')2、SR'、SOR'、SO2R'、SO2N(R')2、SO3R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH2C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')2、OC(O)N(R')2、S(S)N(R')2、(CH20-2NHC(O)R'、(CH20-2N(R')N(R')2、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')2、N(R')SO2R'、N(R')SO2N(R')2、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')2、N(R')C(S)N(R')2、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R')2、C(O)N(OR')R'、またはC(=NOR')R'が挙げられ、ここで、R'は水素または炭素系部分であって差し支えなく、この炭素系部分はそれ自体がさらに置換されていて差し支えない。
置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル並びに他の置換基としては、水素原子への1つ以上の結合が、炭素原子、または以下に限られないが、カルボニル(オキソ)、カルボキシ、エステル、アミド、イミド、ウレタン、および尿素基における酸素;イミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルにおける窒素などのヘテロ原子への、二重または三重結合を含む1つ以上の結合により置き換えられている基が挙げられる。置換された基の置換基は、ここに定義されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基によりさらに置換されていて差し支えなく、それらの置換基自体もさらに置換されていても差し支えない。例えば、C1-4アルキル基は、アミドにより置換されていて差し支えなく、このアミドは、別のC1-4アルキル基により置換されていて差し支えなく、このC1-4アルキル基はさらに置換されていて差し支えない。
置換されたアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換環基としては、水素原子への結合が炭素原子への結合により置き換えられている環および縮合環系が挙げられる。したがって、置換されたアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、ここに定義されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基により置換されていても差し支えなく、それら自体もさらに置換されていて差し支えない。
ここに用いたような「ヘテロ原子」という用語は、炭素と共有結合を形成できる、炭素でも水素でもない原子を称し、その他の点では制限されていない。典型的なヘテロ原子は、N、O、およびSである。硫黄(S)が言及される場合、その硫黄は、発見される酸化状態のいずれの状態にあっても差し支えなく、それゆえ、酸化状態が指定されていなければ、スルホキシド(R−S(O)−R')およびスルホン(R−S(O)2−R')を含むものと理解される。「スルフィド」という用語は、硫黄のスルフィド(R−S−R')形態のみを包含する。「O、NH、NR'およびSからなる群より選択されるヘテロ原子」または「[可変部分]がO、S・・・」などの句が使用される場合、それらは、硫黄のスルフィド、スルホキシドおよびスルホンの酸化状態の全てを包含することが理解される。
アルキル基は、1から約20の炭素原子(C1-20アルキル)、典型的に1から12の炭素原子(C1-12アルキル)、またはある実施の形態において、1から8の炭素原子(C1-8アルキル)、またはある実施の形態において、1から4の炭素原子(C1-4アルキル)、またはある実施の形態において、1から3の炭素原子(C1-3アルキル)を有する直鎖および分岐鎖アルキル基およびシクロアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、以下に限られないが、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、およびn−オクチル基が挙げられる。分岐鎖アルキル基の例としては、以下に限られないが、イソプロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および2,2−ジメチルプロピル基が挙げられる。代表的な置換アルキル基は、先に列記された基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基のいずれによって1回以上置換されていても差し支えない。「n−ヒドロキシC1-4アルキル」基は、末端ヒドロキシ基により置換されたC1-4アルキルを表す。
シクロアルキル基は、置換されていても未置換であっても差し支えない、環構造を形成するアルキル基である。シクロアルキルの例としては、以下に限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられる。ある実施の形態において、シクロアルキル基は環を構成する3から8員を有するのに対し、他の実施の形態において、環を構成する炭素原子の数は、3から5,3から6,または3から7に及ぶ。シクロアルキル基としてはさらに、以下に限られないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル(carenyl)基などの多環式シクロアルキル基、および以下に限られないが、デカリニルなどの縮合環等が挙げられる。シクロアルキル基としては、先に定義された直鎖または分岐鎖アルキル基により置換された環が挙げられる。代表的な置換シクロアルキル基は、以下に限られないが、2,2−、2,3−、2,4−、2,5−または2,6−二置換シクロヘキシル基、もしくは一、二または三置換ノルボルニルまたはシクロヘプチル基などの、一置換または多置換されていて差し支えなく、それらは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基により置換されていて差し支えない。
「炭素環式」および「炭素環」という用語は、環を構成する原子が炭素である環構造を表す。ある実施の形態において、炭素環は、環を構成する3から8員を有するのに対し、他の実施の形態において、環を構成する炭素原子の数は、4、5、6、または7である。具体的にそうではないと記載されていない限り、炭素環は、N個ほどの置換基により置換されていて差し支えなく、ここで、Nは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基を有する炭素環のサイズである。
シクロアルキルアルキルとも表示される(シクロアルキル)アルキル基 は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたシクロアルキル基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。
アルケニル基は、2つの炭素原子の間に少なくとも1つの二重結合が存在することを除いて、先に定義された直鎖および分岐鎖並びに環状アルキル基を含む。それゆえ、アルケニル基は、2から約20の炭素原子、典型的に2から12の炭素原子、ある実施の形態において、2から8の炭素原子を有する。その例としては、以下に限られないが、中でも、−CH=CH(CH3)、−CH=C(CH32、−C(CH3)=CH2、−C(CH3)=CH(CH3)、−C(CH2CH3)=CH2、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。
「シクロアルケニル」という用語は、単独または組合せで、環構造に少なくとも1つの二重結合が存在する環状アルケニル基を表す。シクロアルケニル基は、2つの隣接する炭素原子の間に少なくとも1つの二重結合を有するシクロアルキル基を含む。それゆえ、例えば、シクロアルケニル基としては、以下に限られないが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基が挙げられる。
(シクロアルケニル)アルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたシクロアルケニル基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。
アルキニル基は、2つの炭素原子の間に少なくとも1つの三重結合が存在することを除いて、直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。それゆえ、アルキニル基は、2から約20の炭素原子、典型的に、2から約12の炭素原子、またはある実施の形態において、2から約8の炭素原子を有する。その例としては、以下に限られないが、中でも、−C≡CH、−C≡C(CH3)、−C≡C(CH2CH3)、−CH2C≡CH、−CH2C≡C(CH3)、および−CH2C≡C(CH2CH3)が挙げられる。
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。それゆえ、アリール基としては、以下に限られないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が挙げられる。ある実施の形態において、アリール基は、その基の環部分に6〜14の炭素を含有する。「アリール基」という用語は、縮合芳香族脂肪族環系(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等)などの縮合環を含有する基を含み、また以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環を構成する原子の内の1つに結合した他の基を有する置換アリール基も含む。代表的な置換アリール基は、以下に限られないが、2−、3−、4−、5−、または6−置換フェニルまたはナフチル基などの、一置換または多置換されていて差し支えなく、それらは、以下に限られないが、先に列記したものを含む基により置換されていても差し支えない。
アラルキル基は、アルキル基への水素または炭素結合が、先に定義されたアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。代表的なアラルキル基としては、ベンジルおよびフェニルエチル基並びに4−エチル−インダニルなどの縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基が挙げられる。そのアリール部分またはアルキル部分もしくはその両方は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む他の基により必要に応じて置換されている。アラルケニル基は、アルキル基への水素または炭素結合が、先に定義されたアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルケニル基である。
複素環基は、環を構成する3員以上を含有し、その内の1つ以上が、以下に限られないが、N、O、S、またはPなどのヘテロ原子である、芳香族および非芳香族環化合物(複素環)を含む。ある実施の形態において、複素環基は、環を構成する3から20員を含むのに対し、他のそのような基は、環を構成する3から15員を有する。少なくとも1つの環が1つのヘテロ原子を含有するが、多環系の全ての環が1つのヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系(メチレンジオキシフェニル環系)の両方とも、この意味に含まれる複素環基である。C2−複素環と表される複素環基は、2つの炭素原子および3つのヘテロ原子を有する5員環、2つの炭素原子および4つのヘテロ原子を有する6員環などであって差し支えない。同様に、C4−複素環は、1つのヘテロ原子を有する5員環、2つのヘテロ原子を有する6員環などであり得る。その炭素原子の数にそのヘテロ原子の数を加えたものが、環を構成する原子の総数に等しくなる。飽和複素環は、不飽和炭素原子を含有しない複素環を称する。
「複素環基」という句は、縮合芳香族及び非芳香族基を有するものを含む縮合環種を含む。この句は、以下に限られないが、キヌクリジル(quinuclidyl)などのヘテロ原子を含有する多環式環系も含み、また以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環の構成員の内の1つに結合した置換基を有する複素環基も含む。ここに定義された複素環基は、環を構成する少なくとも1つのヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基もしくは部分的または完全に飽和した環基であって差し支えない。複素環基としては、以下に限られないが、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が挙げられる。複素環基は置換されていても差し支えない。代表的な置換複素環基は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、およびアルコキシ基を含む、先に列記したものなどの置換基により一、二、三、四、五、六、またはそれより多く置換された、少なくとも1つのヘテロ原子を含有する環を含むがそれに限られない、一置換または多置換されていて差し支えない。
ヘテロアリール基は、その内の1つ以上が、以下に限られないが、N、O、およびSなどのヘテロ原子である、環を構成する5員以上を含有する芳香族環化合物である。C2−ヘテロアリールと表されるヘテロアリール基は、2つの炭素原子および3つのヘテロ原子を有する5員環、2つの炭素原子および4つのヘテロ原子を有する6員環などであって差し支えない。同様に、C4−ヘテロアリールは、1つのヘテロ原子を有する5員環、2つのヘテロ原子を有する6員環などであり得る。その炭素原子の数にそのヘテロ原子の数を加えたものが、環を構成する原子の総数に等しくなる。ヘテロアリール基としては、以下に限られないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられる。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」という用語は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリルおよび2,3−ジヒドロインドリルを含む、必ずしも全ての環ではなく、少なくとも1つの環が芳香族であるものなどの縮合環化合物を含む。この用語は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環の構成員の内の1つ以上に結合した他の基を有するヘテロアリール基を含む。代表的な置換ヘテロアリール基は、先に列記したものなどの基により一回以上置換されていて差し支えない。
アリール基およびヘテロアリール基の追加の例としては、以下に限られないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1−ナフチル、2−ナフチル)、N−ヒドロキシテトラゾリル、N−ヒドロキシトリアゾリル、N−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル(1−アントラセニル、2−アントラセニル、3−アントラセニル)、チオフェニル(2−チエニル、3−チエニル)、フリル(2−フリル、3−フリル)、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル(2−ピロリル)、ピラゾリル(3−ピラゾリル)、イミダゾリル(1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3−トリアゾル−1−イル、1,2,3−トリアゾル−2−イル、1,2,3−トリアゾル−4−イル、1,2,4−トリアゾル−3−イル)、オキサゾリル(2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピリジル(2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル)、キノリル(2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、ベンゾ[b]フラニル(2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル(2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル)、7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル(2−ベンゾ[b]チオフェニル、3−ベンゾ[b]チオフェニル、4−ベンゾ[b]チオフェニル、5−ベンゾ[b]チオフェニル、6−ベンゾ[b]チオフェニル、7−ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル(2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル)、7−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェニル))、インドリル(1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、インダゾール(1−インダゾール、3−インダゾール、4−インダゾール、5−インダゾール、6−インダゾール、7−インダゾール)、ベンズイミダゾリル(1−ベンズイミダゾリル、2−ベンズイミダゾリル、4−ベンズイミダゾリル、5−ベンズイミダゾリル、6−ベンズイミダゾリル、7−ベンズイミダゾリル、8−ベンズイミダゾリル)、ベンズオキサゾリル(1−ベンズオキサゾリル、2−ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル(1−カルバゾリル、2−カルバゾリル、3−カルバゾリル、4−カルバゾリル)、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン(5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−1−イル、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−2−イル、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−3−イル、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−4−イル、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−5−イル)、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−1−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−2−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−3−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−4−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンズ[b,f]アゼピン−5−イル)などが挙げられる。
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義された複素環基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、以下に限られないが、フラン−2−イルメチル、フラン−3−イルメチル、ピリジン−2−イルメチル(α−ピコリル)、ピリジン−3−イルメチル(β−ピコリル)、ピリジン−4−イルメチル(γ−ピコリル)、テトラヒドロフラン−2−イルエチル、およびインドール−2−イルプロピルが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基は、複素環部分、アルキル部分、またはその両方において置換されていても差し支えない。
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたヘテロアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分、またはその両方において置換されていても差し支えない。
ここに用いた「環系」という用語は、1、2、3以上の環を含む部分を意味し、この環は、非環基によりまたは他の環系により、もしくその両方により置換されても差し支えなく、完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和、もしくは芳香族であって差し支えなく、この環系が複数の環を含む場合、それらの環は、縮合されていても、架橋していても、またはスピロ環状であっても差し支えない。「スピロ環状」は、当該技術分野においてよく知られているように、2つの環が1つの四面体炭素元素で縮合されている構造の部類を意味する。
ここに用いた「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」は、4n+2π電子を有する不飽和環、またはその部分的に還元された(水素化された)形態を含む環系を称する。芳香族または部分的芳香族環は、それら自体が芳香族または部分的芳香族環ではない、追加の縮合、架橋、またはスピロ環を含んで差し支えない。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、ここの意味の範囲内での「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」である。また、例えば、ベンゾ−[2.2.2]−ビシクロオクタンは、架橋した二環系に縮合されたフェニル環を含有する、ここの意味の範囲内での「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」でもある。完全に飽和した環は、その中に二重結合を有さず、ここの意味の範囲内でのヘテロ原子の存在に応じて、炭素環または複素環である。
「アルコキシ」という用語は、先に定義された、シクロアルキル基を含むアルキル基に結合した酸素原子を称する。直鎖状アルコキシ基の例としては、以下に限られないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシなどが挙げられる。分岐鎖アルコキシ基の例としては、以下に限られないが、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられる。環状アルコキシの例としては、以下に限られないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、アルキル部分で酸素原子に結合したアリール基および酸素原子に結合したアラルキル基を称する。その例としては、以下に限られないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられる。
ここに用いた「アシル」という用語は、カルボニル炭素原子を介して結合したカルボニル部分を含有する基を称する。カルボニル炭素原子は別の炭素原子とも結合しており、その原子は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基などの一部であって差し支えない。カルボニル炭素原子が水素と結合している特別な場合において、この基は、ここに定義されるアシル基である「ホルミル」基である。アシル基は、カルボニル基に結合した追加の炭素原子を0から約12〜20含み得る。アシル基は、ここでの意味の範囲内で二重または三重結合を含んで差し支えない。アクリロイル基はアシル基の一例である。アシル基は、ここでの意味の範囲内のヘテロ原子も含んで差し支えない。ニコチノイル(ピリジル−3−カルボニル)基は、ここでの意味の範囲内のアシル基の一例である。他の例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基などが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合した炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、その基は、「ハロアシル」基と称される。トリフルオロアセチル基がその一例である。
「アミン」という用語は、例えば、各基が独立してHまたはアルキル、アリールなどの非Hであり得る、式N(基)3を有する第一級、第二級、および第三級アミンを含む。アミンとしては、以下に限られないが、RNH2、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン;ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどの、各Rが独立して選択されるR2NH;およびトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどの、各Rが独立して選択されるR3Nが挙げられる。「アミン」という用語は、ここに用いたように、アンモニウムイオンも含む。
「アミノ」基は、各Rが独立して選択される形態−NH2、−NHR、−NR2、−NR3 +、および各々のプロトン化形態の置換基である。したがって、アミノ基により置換された任意の化合物をアミンと見なすことができる。
「アンモニウム」イオンは、未置換のアンモニウムイオンNH4 +を含むが、別記しない限り、アミンの任意のプロトン化または第四級化形態も含む。それゆえ、トリメチルアンモニウム塩酸塩および塩化テトラメチルアンモニウムは両方とも、ここでの意味の範囲内でアンモニウムイオンおよびアミンである。
「アミド(amideまたはamido)」という用語は、それぞれ、C−およびN−アミド基、すなわち、−C(O)NR'R"基、および−NR'C(O)R"基を含む。このC−アミドのR'およびR"は一緒に結合して、窒素原子を有する複素環を形成してもよい。したがって、アミド基としては、以下に限られないが、カルバモイル基(−C(O)NH2)およびホルムアミド基(−NHC(O)H)が挙げられる。「カルボキシアミド」基は、式C(O)NR2の基であり、ここで、Rは、H、アルキル、アリールなどであり得る。
「ウレタン」(または「カルバミル」)という用語は、N−およびO−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−NRC(O)ORおよび−OC(O)NR2基を含む。
「スルホンアミド(sufonamideまたはsulfonamido)」という用語は、S−およびN−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−SO2NR2および−NRSO2R基を含む。したがって、スルホンアミド基としては、以下に限られないが、スルファモイル基(−SO2NH2)が挙げられる。
「アミジン」または「アミジノ」という用語は、式−C(NR)NR2の基を含む。典型的に、アミジノ基は−C(NH)NH2である。
「グアニジン」または「グアニジノ」という用語は、式−NRC(NR)NR2の基を含む。典型的に、グアニジノ基は−NHC(NH)NH2である。
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」、「からなる(composed of)」という用語は、ここに用いたように、制約のない用語であり、追加の要素または成分の存在を排除するものではない。請求項の要素において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」、または「からなる(composed of)」という形態の使用は、要素が含まれる(comprised)、有される(had)、含まれる(included)、または構成する(composes)どんなものも、必ずしも、その用語を含む節の主題により包含される唯一の要素ではないことを意味する。
当該技術分野においてよく知られている「塩」は、対イオンと組み合わされた、イオン形態にある、カルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物を含む。例えば、陰イオン形態にある酸は、金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウムなどの陽イオンと;NH4+などのアンモニウムイオン、またはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩、トロメタミン塩などのアルキルアンモニウム塩を含む様々なアミンの陽イオン、またはトリメチルスルホニウムなどの他の陽イオンと、塩を形成することができる。「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」塩は、ヒトの消費に承認されたイオンから形成された塩であり、一般に、塩化物塩またはナトリウム塩などの非毒性である。「両性イオン」は、一方が陰イオンを形成し、他方が陽イオンを形成する、少なくとも2つのイオン化可能な基を有する分子中に形成され得るような内部塩であり、それらの基は、互いに釣り合うように働く。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、両性イオン形態で存在し得る。「両性イオン」は、ここでの意味の範囲内で塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。「塩」という用語は、本発明の化合物である、遊離酸または遊離塩基の追加の塩を包含する。塩は、「薬学的に許容される塩」であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、製薬用途において有用性を与える範囲内で毒性プロファイルを有する塩を称する。それでも、薬学的に許容できない塩は、高結晶化度などの性質を有しているかもしれず、これには、例えば、本発明の化合物の合成、精製または配合のプロセスにおける有用性などの、本発明の実施に有用性がある。
適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製してよい。無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、環式脂肪族、芳香族、環付き脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸の部類から選択してよい。その例としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容されない酸付加塩の例としては、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインなどの塩基性アミンから製造された有機塩が挙げられる。薬学的に許容されない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容されない塩は一般に、薬剤として有用ではないが、そのような塩は、例えば、再結晶化による精製において、例えば、化合物の合成における中間体として有用なこともある。これらの塩の全ては、対応する化合物から、例えば、適切な酸または塩基を前記化合物と反応させることによって、従来の手段によって調製されるであろう。「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性である無機または有機の酸および/または塩基付加塩を称する。例えば、ここに引用する、Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217を参照のこと。
本発明の可能性のある塩の非限定的例としては、以下に限られないが、塩酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、経皮酸塩、イセチオン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、乳酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、ピドル酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、4−アミノサリチル酸塩、安息香酸塩、4−アセトアミド安息香酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリコール酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ベシル酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、シクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、ゲンチジン酸塩、ガラクタル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、ヒプル酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナプシル酸塩、ナパジシル酸塩、オキサル酸塩、オレイン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。
「水和物」は、水分子を有する組成物として存在する化合物である。この組成物は、一水和物または二水和物などの、化学量論量で水を含み得、または無作為量で水を含み得る。ここに用いたように、「水和物」は固体形態を称し、すなわち、水和されているかもしれないが、水溶液中の化合物は、ここに用いたような水和物ではない。
本発明の化合物の「ホモログ(homolog)」は、その化合物の1つ以上の原子が、その原子の同位体により置換された化合物である。例えば、ホモログは、式I−RおよびI−Sのイソプロポキシ部分のメチル基が完全にまたは部分的に重水素で置換された(例えば、(D3C)2C−O−)本発明の化合物などの、化合物のいくつかの水素原子の代わりに重水素を有する化合物を含む。本発明のホモログの形成において製造してよい同位体置換基としては、重水素および炭素13などの非放射性(安定な)原子、並びに三重水素、炭素14、ヨウ素123、ヨウ素125などの放射線(不安定な)原子が挙げられる。
「溶媒和物(solvate)」は、水以外の溶媒により水が置き換えられることを除いて、類似の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、重ねて、化学量論的または非化学量論的であって差し支えない、「アルコラート」を形成し得る。ここに用いたように、「溶媒和物」は固体形態を称し、すなわち、溶媒和されているかもしれないが、溶媒中の化合物は、ここに用いたような溶媒和物ではない。
当該技術分野においてよく知られている「プロドラッグ(prodrug)」は、患者に投与できる物質であり、ここで、この物質は、酵素などの患者の体内にある生化学物質によって、インビボで活性医薬成分に転化される。プロドラッグの例としては、カルボン酸基のエステルが挙げられ、これは、ヒトや他の哺乳類の血流中に見つかるような、内因性エステラーゼによって加水分解され得る。
化学的または生化学的形態変化によってインビボで活性薬物に転化され得るどのような化合物も、プロドラッグとして機能する。請求項に記載された化合物のプロドラッグが、本発明に包含される。
本発明の範囲に含まれるプロドラッグのいくつかの例には以下のものがある:
i. 化合物がヒドロキシル基を含有する場合、このヒドロキシル基は、エステル、炭酸エステル、またはカルバミン酸エステルを形成するように修飾されるであろう。その例としては、酢酸エステル、ピルビン酸エステル、炭酸メチルおよびエチル、並びにカルバミン酸ジメチルが挙げられる。このエステルは、グリシン、セリン、またはリシンなどのアミノ酸に由来してもよい。
ii. 化合物がアミン基を含有する場合、このアミン基は、アミドを形成するように修飾されるであろう。その例としては、アセトアミド、またはグリシン、セリンまたはリシンなどのアミノ酸による誘導体化が挙げられる。
本発明の所定の化合物およびそれらの塩は、複数の結晶形態で存在してよく、本発明は、各結晶形態およびその混合物を含む。その上、本発明の化合物は、C1-4−アルカノールなどのアルコールを有する付加物または水和物を形成するための水などの薬学的に許容される溶媒を含む溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。さらに、本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発による結晶化によって、溶媒分子に関して単離することができる。そのような溶媒の例としては、以下に限られないが、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸プロピルおよび酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル、ジエチルエーテルおよびエチルエーテルなどのエーテル、メタノール、エタノール、1−または2−ブタノール、1−または2−プロパノール、ペンタノールなどのアルコール、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。一般に、構造または名称による前記化合物の記述は、いかなる形態にある化合物(例えば、それ自体、水和物、溶媒和物として、または他の様式での混合物)も包含すると考えられる。
その上、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群で記載されている場合、本発明は、それによって、マーカッシュ群の任意の個々の構成員または構成員の部分群で記載されていることが当業者には認識されるであろう。例えば、Xが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載されている場合、Xが臭素である請求項およびXが臭素と塩素である請求項が、完全に記載されている。さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群で記載されている場合、本発明は、それによって、マーカッシュ群の個々の構成員または構成員の部分群の任意の組合せで記載されていることが当業者には認識されるであろう。例えば、Xが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載され、Yが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択されると記載されている場合、Xが臭素であり、Yがメチルである請求項が、完全に記載されている。
組成物および併用療法
本発明のS1P1化合物、それらの薬学的に許容される塩または加水分解性エステルは、哺乳類種およびより好ましくはヒトにおいて、ここに言及した生体の状態まは疾患を治療するのに有用な薬剤組成物を提供するために、薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい。これらの薬剤組成物に用いられる特定の担体は、所望の投与タイプ(例えば、静脈内、経口、局所、座薬、または非経口)に応じて様々であってよい。
経口液体投薬形態(例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液)の組成物を調製する上で、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤などの典型的な製薬媒質を用いても差し支えない。同様に、経口固体投薬形態(例えば、粉末、錠剤およびカプセル)を調製する場合、デンプン、砂糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を利用して差し支えない。
本発明の実施の形態の別の態様は、単独で、もしくは別のS1P1阻害剤または別のタイプの治療剤、またはその両方との組合せで、本発明の化合物の組成物を提供する。ここに述べたように、本発明の化合物は、立体異性体、互変異性体(tautomers)、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩を含む塩、およびそれらの混合物を含む。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、ここに引用する、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995に記載されたような、従来の技法によって調製することができる。この組成物は、従来の形態、例えば、カプセル、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁液または局所施用で得られる。
典型的な組成物は、本発明の化合物および担体または希釈剤であって差し支えない薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合される、または担体により希釈される、またはアンプル剤、カプセル、サシェ(sachet)、紙、または他の容器の形態にあって差し支えない担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、または担体が希釈剤として働く場合、その担体は、固体、半固体、または活性化合物のビヒクル、賦形剤、または媒質として作用する液体材料であり得る。活性化合物は、例えば、サシェ内に収容された、粒状固体担体上に吸着され得る。適切な担体のいくつかの例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、石膏、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリ塩化ピロリドンがある。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野に公知の任意の徐放性材料を、単独でまたはワックスと混合されて、含んでも差し支えない。
配合物は、活性化合物と有害に反応しない助剤と混合しても差し支えない。そのような助剤としては、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤および/または着色物質、防腐剤、甘味剤または香味添加剤が挙げられる。所望であれば、前記組成物を殺菌しても差し支えない。
投与経路は、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を、経口、鼻、口腔、皮下(subdermal)、皮内、経皮または非経口、例えば、直腸、デポー剤、皮下(subcutaneous)、静脈内、尿道内(intraurethral)、筋肉内、鼻腔内、点眼剤または軟膏などの適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送するどのような経路であっても差し支えなく、経口経路が好ましい。
経皮投与について、担体は、典型的に、滅菌水を含むが、溶解性を支援するまたは防腐剤として働く他の成分を含ませても差し支えない。さらに、注射用懸濁液を調製しても差し支えなく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを利用することができる。
局所投与について、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなどの無刺激性の保湿基剤を使用して配合して差し支えない。
経口投与に固体担体を使用する場合、調製品は、錠剤にしても、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル内に入れられても、もしくはトローチ(trocheまたはlozenge)剤の形態であっても差し支えない。液体担体を使用する場合、調製品は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセルもしくは水性または非水性液体懸濁液または溶液などの滅菌注射用液体の形態にあって差し支えない。
注射用投薬形態は、一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製できる水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射用形態は、溶液相または懸濁液の形態にあって差し支えなく、これは、溶媒または希釈剤により調製される。許容される溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー溶液、または生理食塩水が挙げられる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁剤として使用しても差し支えない。天然または合成の油、脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドを含む、油または脂肪酸は、不揮発性であることが好ましい。
注射について、配合物は、上述した適切な溶液に溶かすのに適した粉末であって差し支えない。これらの例としては、以下に限られないが、凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥の粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が挙げられる。注射について、配合物は、必要に応じて、安定剤、pH調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改質剤およびこれらの組合せを含有して差し支えない。化合物は、急速注入(bolus injection)または連続点滴(continuous infusion)などの注入による経皮投与のために配合することができる。注入のための単位投薬形態(unit dosage form)は、アンプル内または多数回投与容器内にあって差し支えない。
本発明の配合物は、当該技術分野においてよく知られた手順を使用することによって、患者に投与した後に、活性成分の迅速放出、持続性放出、または時間差放出を提供するように設計することができる。それゆえ、配合物は、制御放出または徐放のために配合することもできる。
本発明により考えられる組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、もしくはある他の被包形態を含み、もしくは長期保存および/または送達効果を提供するために、長期放出形態で投与することもできる。したがって、配合物は、ペレットまたはシリンダ状に圧縮し、蓄積注射として筋肉内にまたは皮下に埋め込むことができる。そのようなインプラントは、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの公知の不活性材料を使用することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。
微噴投与について、調製品は、エーロゾル用途のために、液体担体、好ましくは水性担体中に溶解または懸濁された、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有することができる。その担体は、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、レシチン(ホスファチジルコリン)またはシクロデキストリンなどの吸収促進薬、またはパラベンなどの防腐剤等の添加剤を含有することができる。
経皮投与について、注射用溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解した活性化合物を有する水溶液が、特に好ましい。
投薬形態を、毎日、もしくは一日二回または三回などの一日複数回投与して差し支えない。あるいは、処方した主治医が望ましいと判断した場合には、投薬形態を、一日おき、または毎週などの、毎日よりも少ない頻度で投与しても差し支えない。
本発明の実施の形態は、投与の際に、活性薬物になる前に、代謝または他の生理的プロセスによる化学転化を経験する本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝または他の生理的プロセスによる転化としては、制限するものではなく、プロドラッグの活性薬物への酵素的(例えば、特異的に酵素により触発された)および非酵素的(例えば、一般的または特異的な酸または塩基により誘発される)化学的形態変化が挙げられる。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に転化可能な本発明の化合物の官能誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製についての従来の手順が、例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
別の実施の形態において、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と配合する工程を含む、ここに記載された化合物の組成物を調製する方法が提供される。ある実施の形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適している。そのような実施の形態のあるものにおいて、その方法は、組成物を錠剤またはカプセルに配合する工程をさらに含んで差し支えない。他の実施の形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経皮投与に適している。そのような実施の形態のあるものにおいて、その方法は、組成物を凍結乾燥させて、凍結乾燥調製品を形成する工程をさらに含んで差し支えない。
本発明の化合物は、i)1種類以上の他のS1P1阻害剤および/またはii)1種類以上の他タイプのタンパク質キナーゼ阻害剤および/または同じ投薬形態で経口により、別々の経口投薬形態で(例えば、連続的にまたは非連続的に)もしくは一緒にまたは別々に注射により投与できる1種類以上の他タイプ治療剤と組み合わせて、治療に使用することができる。
したがって、別の実施の形態において、本発明は、組合せにおいて、
a) ここに記載された本発明の化合物、および
b) 1種類以上の化合物であって、
i) 本発明の他の化合物と、
ii) S1P1の活性化が、例えば、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群に医学的に必要とされている体調の不調の治療に適応された他の薬剤と、
を含む化合物、
を有してなる組合せを提供する。
本発明の組合せは、単一配合物中の(a)および(b)からの化合物の混合物および別々の配合物としての(a)および(b)からの化合物を含む。本発明のある組合せは、キット内の別々の配合物として包装することができる。ある実施の形態において、(b)からの2種類以上の化合物が一緒に配合されるのに対し、本発明の化合物は別に配合される。
適用できる場合には、使用すべき他の物質の投薬および配合物は、ここに引用する、Physicians' Desk Referenceの最新版に述べられているようなものであってよい。
治療方法
ある実施の形態において、本発明は、結合せずに(S1P2、S1P3およびS1P4)、または他のEDG受容体を超えて著しい特異性を有して(S1P5)、S1P1に特異的に作用する(agonize)経口で生体利用可能な化合物を包含する。選択的なS1P1アゴニストは、自己免疫、活動亢進免疫応答、脈管形成または炎症成分に関する疾病を治療するために使用できるが、そのような健康状態には制限されないであろう。選択的なS1P1アゴニストには、他のEDG受容体の関与により毒性が減少するために、治療濃度域を増大させることによる現行の療法より優れた利点がある。
ある実施の形態において、本発明は、アゴニストの様式でS1P1受容体に、高い親和性と特異性で結合する化合物を包含する。S1P1受容体のアゴニストとのライゲーションの際に、シグナル伝達がGαiを通じて進行し、アデニル酸シクラーゼによるcAMPの産生を阻害する。
ある実施の形態において、本発明は、本発明の化合物により、S1P1などのスフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプを活性化させるまたは作用させる(agonizing)(すなわち、作用効果(agonic effect)を有する、アゴニストとして作用する)方法を提供する。この方法は、受容体を、適切な濃度の本発明の化合物と接触させて、受容体を活性化させる工程を含む。この接触させる工程は、インビトロで、例えば、規制当局の許可のための提出に関連する実験を経験した本発明の化合物のS1P1受容体の活性化活性を決定するためのアッセイを実施する際に行うことができる。
ある実施の形態において、S1P1のなどのS1P受容体を活性化させる方法は、インビボで、すなわち、人間の患者または実験動物などの哺乳類の生体内で、行うこともできる。本発明の化合物は、上述したような経路の内の1つを通じて、例えば、経口で、生物に供給しても、または例えば、生物内の腫瘍への注射により、体内組織内に局所に提供しても差し支えない。本発明の化合物の存在下で、受容体の活性化が行われ、その効果を研究することができる。
本発明のある実施の形態は、S1P1のなどのS1P受容体の活性化が医学的に必要とされている患者における体調の不調を治療する方法であって、患者に、本発明の化合物が、患者に有益な効果を生じる服用量、頻度、および期間で投与される方法を提供する。本発明の化合物は、どのような適切な手段により投与しても差し支えなく、その例は先に記載されている。
ある実施の形態の調製
Figure 2013510885
工程(ii)において(R)−(+)−(2)−メチル−CBS−オキサザボロリジンを使用して、スキーム1に概説したのと同じ様式で(S)−鏡像異性体を調製した。ラセミ材料は、(ii)においてNaBH4を使用してスキーム1に概説したのと同じ様式で調製することができる。
Figure 2013510885
(S)−鏡像異性体は、適切な出発材料を使用して、スキーム2に概説したのと同じ様式で調製することができる。
Figure 2013510885
鏡像異性的に豊富な材料は、(R)−または(S)−インダノールを使用して、スキーム3に概説したのと同じ様式で調製することができる。
Figure 2013510885
(S)−鏡像異性体を、工程(ii)において(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを使用して、スキーム4に概説したのと同じ様式で調製した。
Figure 2013510885
(S)−鏡像異性体を、(S)−tert−ブチル4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートから、スキーム5に概説したのと同じ様式で調製した。
一般方法
ジューテリオクロロホルム(CDCl3)、ジューテリオメタノール(CD3OD)またはジメチルスルホキシド−D6(DMSO)の溶液において、1H NMR(400MHz)および13C NMR(100MHz)を得た。Mestrec 5.3.0および6.0.1を使用して、NMRスペクトルを処理した。ひとまとめに扱われる13C NMRのピークは、同じ炭素の2つの回転異性体のものである。移動相Aとして0.1%の蟻酸を有する水、および移動相Bとして0.1%の蟻酸を有するアセトニトリルを使用した、Thompson ODS−A、100A、5μ(50×4.6mm)カラムを備えたAgilent 1100/6110 HPLCシステムを使用して、質量スペクトル(LCMS)を得た。勾配は、2.5分間に亘り移動相Bで20〜100%であり、次いで、2.5分間に亘り100%に維持した。流量は1mL/分であった。別記しない限り、提供されるLCMSデータは、この方法を使用している。より疎水性の化合物について、方法1と表示する以下の勾配を使用した:0.5分間に亘り40〜95%、8.5分間に亘り95%に保持、次いで、2分間で40%に戻す、1mL/分の流量。最終的な化合物を、方法2を使用して、純度について検査した:1分間に亘り5%、9分間に亘り5〜95%、次いで、5分間に亘り95%に保持、1mL/分の流量。1mL/分の流量および定組成移動相で、Chiralpak AD−H、250×4.6mmカラム、5μmの粒径で分離されたピークの積分によって、鏡像体過剰率を決定した。別記しない限り、提供されるキラルデータは、この方法を使用している。あるいは、以下の条件下でキラル分離を行った。キラル方法1:1mL/分の流量および定組成移動相で、Chiralpak AY−H、250×4.6mmカラム、5μmの粒径。キラル方法2:0.75mL/分の流量で、Chiralcel OZ−3、250×4.6mmカラム、3μmの粒径。これらの手法で使用したピリジン、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、およびトルエンは、窒素(N2)雰囲気下に保持したAldrichのSure/Seal(商標)ボトルからのものであった。全ての反応混合物は磁気を使用して撹拌し、温度は外部反応温度であった。Redisep(Teledyne Isco)シリカゲル(SiO2)カラムを備えたCombiflash Rfフラッシュ精製システム(Teledyne Isco)を使用して、カラムクロマトグラフィーを行った。移動相Aとして0.05%のトリフルオロ酢酸を含有する水、および移動相Bとして0.05%のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを使用した、Varian ProStar/PrepStarシステムで分取HPLC精製を行った。勾配は、22mL/分の流量で、12分間に亘り移動相Bで10〜80%、2分間に亘り80%に保持し、次いで、2分間で10%に戻した。これと類似の他の方法を使用してもよい。分画を、Varian Prostarフラクションコレクタを使用して採集し、SpeedVac Plus真空ポンプを使用して蒸発させた。塩になり得る中心を有する化合物が、トリフルオロ酢酸(TFA)塩であると推測した。Biotageマイクロ波容器を備えたBiotage Initiatorマイクロ波反応装置を使用して、マイクロ波加熱を行った。以下の略語が使用される:酢酸エチル(EA)、トリエチルアミン(TEA)、ジエチルアミン(DEA)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、イソプロパノール(IPA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)。Noritは活性炭である。
実験手法
1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(INT−1)
Figure 2013510885
150mLの1−メチル−2−ピロリジン(NMP)中の4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(100.0g、0.48モル)の撹拌溶液にシアン化亜鉛(111.8g、0.95モル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[Pd(PPh34](2.75g、0.024モル)を加えた。この溶液をN2でガス抜きし、反応混合物を7時間に亘り95℃で加熱した。冷却の際に、反応混合物を氷水(3.5L)に注いだ。化合物および無機Zn塩が沈殿した。固体を採集し、DCM(3×100mL)と水の間で分配した。有機層を濾過して、Zn塩を除去し、濾液を濃縮し、EtOHおよびMeOHの4:1の混合物(400mL)から結晶化させて、薄黄色固体として45.5g(60%)の1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルINT−1を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H7NO: 157.2; found 158.1 [M+H]+, tR = 2.67 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5, 1.1, 1H), 7.50 (t, J = 7.6, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 2.90 - 2.61 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 204.70, 157.90, 138.38, 137.88, 128.44, 128.28, 116.31, 111.70, 36.01, 25.49。
(S)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(INT−2)
Figure 2013510885
内部温度計および滴下漏斗を備えた3口フラスコに、トルエン中の(R)−(+)−2−メタル−CBS−オキサザボロリジン溶液(3.0mL)およびボラン−ジメチルスルフィド(300μL)を加えた。反応混合物を10分間に亘り室温で撹拌し、次いで、DCM(25mL)で希釈した。ボラン−ジメチルスルフィド(6.0mL)を加え、5分間の撹拌後、反応混合物を−20℃に冷却した。反応混合物を−20±5℃に維持しながら、DCM(25mL)中の1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルINT−1(4.7g、30ミリモル)を、20分間に亘り滴下漏斗によって滴下した。反応混合物を1時間に亘り撹拌し、次いで、MeOH(20mL)の滴下によって反応停止させた。水素の放出を停止させた後、MeOH(30mL)を加え、大気圧で加熱することによって除去した。MeOH(50mL)を2回で加え、2回の加熱により除去した。全ての溶媒を蒸発させて固体を得、これを、EA(9mL)およびヘキサン(22mL)から再結晶化させた。化合物を濾過し、5:1のヘキサン/EA(30mL)で洗浄して、白色粉末として3.73g(78%)の(S)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルINT−2を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H9NO: 159.1; found 160.1 [M+H]+, tR = 2.39 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 17.0, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.00 (dddd, J = 13.4, 8.7, 7.1, 5.7 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H).キラルHPLC:(S)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルをヘキサン中20%のIPA中で溶離した。>99.9%のee, tR=7.42分。類似の様式で、(S)−(−)−2−メタル−CBS−オキサザボロリジンを使用して、(R)−鏡像異性体を得た。(R)−鏡像異性体のtR=6.79分。
(±)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル
Figure 2013510885
EtOH中の1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリル(1.2g、7.64ミリモル)およびシリカゲル(触媒作用のため)の撹拌懸濁液に0℃でNaBH3(237.2mg、7.64ミリモル)を加えた。反応混合物を室温まで暖め、2時間に亘り撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をクロマトグラフィー(50%のEA/ヘキサン)により精製して、白色固体として1.02g(82.3%)の1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H9NO; 159.18; found 160.1 [M+H]+, tR = 2.39 分。
(S)−N,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシミドアミド(INT−3)
Figure 2013510885
EtOH(20mL)中の塩化水素(0.87g、12.5ミリモル)および炭酸ナトリウム(1.32g、12.5ミリモル)に、(S)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルINT−2(1.59g、10ミリモル)を一度に加え、この溶液を加熱して還流した。16時間後、反応混合物を冷却し、濾過して、固体を除去した。EtOHを除去し、化合物をクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して、白色発泡体として1.74g(90%)の(S)−N,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシミドアミドINT−3を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H12N2O2: 192.1; found: 193.1 [M+H]+, tR = 0.56 分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.30 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 5.22 (t, J = 6.5, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.49 (dddd, J = 11.4, 8.0, 7.0, 4.4, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H). 類似の様式で、(R)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルから、(R)−N,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシミドアミドが生成される。
一般手法1. インダノールの調製
DMF(0.15M)中の安息香酸(1当量)に、HOBt(1.5当量)およびEDC(1.5当量)を加えた。反応混合物を、酸が完全に活性化されるまで、2〜16時間に亘り室温で撹拌した。(R)−または(S)−N,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシミドアミドを一度に加え、反応混合物を、予め環化された中間体の形成が完了するまで、2時間に亘り室温で撹拌した。次いで、反応混合物を18時間に亘り85℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、混合物を静置した。結果として生じた沈殿物を濾過した。材料をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、または再結晶化して、白色固体として5−(3−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−ベンゼンを得た。
一般手法1を使用して、化合物1〜12を調製した。
(S)−5−(3−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシ−ベンゾニトリル(化合物6)
Figure 2013510885
一般手法1を使用して調製した。DMF(3mL)中の3−シアノ−4−イソプロポキシ安息香酸(93.2mg、0.45ミリモル)にHOBt(104.3mg、0.68ミリモル)およびEDC(130.6mg、0.68ミリモル)を加えた。反応混合物を、酸が完全に活性化されるまで、16時間に亘り室温で撹拌した。(S)−N,1−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボキシミドアミドINT−2(97mg、0.5ミリモル)を一度に加え、反応混合物を2時間に亘り室温で撹拌した。この粗製材料を18時間に亘り85℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。水(15mL)を加え、混合物を静置し、濃褐色の沈殿物を濾過した。この沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、白色固体として73mg(40%)の(S)−5−(3−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル6を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H19N3O3: 361.1; found 362.1 [M+H]+, tR = 3.63 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.1, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.16 (dd, J = 7.7, 0.5, 1H), 7.63 (d, J = 7.5, 1H), 7.46 (t, J = 7.6, 1H), 7.15 (d, J = 9.0, 1H), 5.36 (dd, J = 12.6, 6.8, 1H), 4.82 (hept, J = 6.1, 1H), 3.54 (ddd, J = 17.5, 8.7, 4.6, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.63 (dddd, J = 13.2, 8.4, 7.1, 4.7, 1H), 2.07 (dddd, J = 14.1, 8.7, 6.6, 5.5, 1H), 1.84 (d, J = 7.1, 1H), 1.50 (d, J = 6.1, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.07, 168.30, 162.46, 148.27, 142.29, 134.57, 133.77, 127.53, 127.28, 127.05, 122.26, 116.00, 115.25, 114.87, 102.43, 74.05, 72.49, 35.03, 30.80, 21.46.キラルHPLC:(S)−5−(3−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリルをヘキサン中の20%のIPAで溶離した。>99.9%のee, tR=25.07分。類似の様式で、一般手法1を使用して、それぞれ、(R)−1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルおよびラセミ化合物の1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルから、(R)−5−(3−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル5およびラセミ材料を得た。(R)−鏡像異性体のtR=17.60分。
(R)−4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアセテート(化合物13)
Figure 2013510885
DCM(1mL)中の(R)−5−(3−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル5(36mg、0.10ミリモル)を収容するフラスコに、ピリジン(24μL、0.3ミリモル)および塩化アセチル(21μL、0.3ミリモル)を加えた。反応混合物を4日間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、白色固体として37mg(92%)の(R)−4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアセテート13を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H21N3O4: 403.2; found 426.1 [M+Na]+, tR = 4.19 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.1, 1H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7, 0.9, 1H), 7.53 (d, J = 7.4, 1H), 7.35 (t, J = 7.7, 1H), 7.06 (d, J = 9.0, 1H), 6.21 (dd, J = 7.2, 3.7, 1H), 4.73 (hept, J = 6.1, 1H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 8.3, 6.3, 1H), 3.26 (ddd, J = 17.6, 8.7, 4.8, 1H), 2.52 (tdd, J = 14.9, 7.9, 6.3, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.1, 6H)。
(R)−4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルピバレート(化合物14)
Figure 2013510885
DCM(1mL)中の(R)−5−(3−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル5(36mg、0.10ミリモル)を収容するフラスコに、ピリジン(24μL、0.3ミリモル)および塩化ピバロイル(37μL、0.3ミリモル)を加えた。反応混合物を4日間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、白色固体として23mg(52%)の(R)−4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルピバレート14を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H27N3O4: 445.2, tR = 4.7 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2, 1H), 8.28 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.4, 1H), 7.34 (t, J = 7.6, 1H), 7.06 (d, J = 9.0, 1H), 6.19 (dd, J = 7.3, 4.6, 1H), 4.73 (hept, J = 6.1, 1H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 8.7, 5.4, 1H), 3.24 (ddd, J = 17.5, 8.6, 5.7, 1H), 2.56 (tdd, J = 8.6, 7.4, 5.4, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.1, 6H), 1.14 (s, 9H)。
一般手法2. インダノールからのインダンアミンの調製
DCM(0.14M)中のラセミ5−(3−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(1当量)を収容するフラスコに、0℃でSOCl2(2当量)を加えた。30分間の撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、2時間に亘り高真空下に配置した。結果として得られた粗製塩化物をDMA(0.02M)中に溶解させた。アミン(3当量)、DIEA(3当量)、およびある場合には、NaBr(3当量)を加え、得られた反応混合物を一晩、55〜60℃で撹拌し、分取HPLCまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製した。アミンがエーテルを含んでいたら、その材料をNaOHによって酸にさらに加水分解しても差し支えない。Boc基により保護されたジアミンを、TFAを使用して脱保護しても差し支えない。
一般手法2を使用して、化合物15〜48を調製した。
5−(3−(1−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物15)
Figure 2013510885
2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オールから、一般手法2を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H28N4O3: 432.5; found 433.2 [M+H]+, tR = 6.58 分 (方法 2)。
5−(3−(1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物16)
Figure 2013510885
ピペリジン−4−オールから、一般手法2を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H28N4O3: 444.5; found 445.2 [M+H]+, tR = 6.42 分 (方法 2)。
5−(3−(1−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物17)
Figure 2013510885
2−アミノプロパン−1,3−ジオールから、一般手法2を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O4: 434.5; found 435.2 [M+H]+, tR = 6.24 分 (方法 2)。
メチル1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アゼチジン−3−カルボキシレート
Figure 2013510885
メチルアゼチジン−3−カルボキシレートから、一般手法2を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H26N4O4: 458.4; found 459.2 [M+H]+, tR = 2.64 分。
1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物18)
Figure 2013510885
メチル1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アゼチジン−3−カルボキシレート(6.8mg、0.02ミリモル)の溶液に、5NのNaOH(20μL)を加えた。混合物を2時間に亘り室温で撹拌し、250μLの1:1のDMSO:MeOH中に溶解させ、分取HPLCにより精製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H24N4O4: 444.5; found 445.1 [M+H]+, tR = 6.52 分 (方法 2)。
tert−ブチル4−((4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2013510885
tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートから、一般手法2を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C31H37N5O4: 543.7; found 544.3 [M+H]+, tR = 2.82 分。
2−イソプロポキシ−5−(3−(1−(ピペリジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(化合物19)
Figure 2013510885
未希釈TFA(1mL)中のtert−ブチル4−((4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(15.7mg、0.03ミリモル)の溶液を30分間に亘り撹拌し、濃縮して、12mg(99%)の2−イソプロポキシ−5−(3−(1−(ピペリジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリルを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H29N5O2: 443.5; found 444.2 [M+H]+, tR = 5.31 分 (方法 2)。
2−((4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)−N−メチルエタンスルホンアミド(化合物45)
Figure 2013510885
一般手法2を使用して調製した。5−(3−(1−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(152mg、0.4ミリモル)をDMA(2mL)中に溶解させ、2−アミノ−N−メチルエタンスルホンアミド塩酸塩(209mg、1.2ミリモル)、臭化ナトリウム(123mg、1.2ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(210μL、1.2ミリモル)で処理した。反応混合物を24時間に亘り60℃に加熱した。粗製反応混合物を水(30mL)中に注ぎ、結果として生じた沈殿物を採集し、クロマトグラフィー(EA/ヘキサン、次いで、MeOH/DCM)により精製して、褐色油として30mg(16%)の2−((4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)−N−メチルエタンスルホンアミド45を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H27N5O4S: 481.2; found 482.1 [M+H]+, tR = 2.56 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 17.4, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.22, 169.08, 162.93, 146.06, 143.70, 134.27, 134.09, 128.46, 127.25, 126.91, 123.50, 116.98, 115.49, 113.75, 104.03, 72.93, 63.12, 50.70, 41.86, 33.05, 32.02, 29.43, 21.91。
(R)−N−(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(INT−4)
Figure 2013510885
トルエン(530mL)中の1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−カルボニトリルINT−1(42.5g、0.27モル)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(36.0g、0.30モル)に、チタンテトラエトキシド(84.1mL、92.5g、0.40モル)を加え、反応混合物をN2雰囲気下において12時間に亘り60℃で加熱した。粗製(R)−N−(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドINT−4を次の実験に直接使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H16N2OS: 260.3; found 261.1 [M+H]+, tR = 3.19 分。
(R)−N−((R)−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(INT−5)
Figure 2013510885
2雰囲気下において(R)−N−(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドINT−4の粗製懸濁液を収容するフラスコにTHF(1.0L)を加え、反応混合物を−78℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(40.9g、1.08モル)を30分間に亘り少しずつ加えた(その添加中に、内部温度は上昇しなかった)。反応混合物を30分間に亘り−78℃で撹拌し、30分間に亘り浴から半分出し、次いで、1時間に亘り0℃まで暖めた。0℃の反応混合物を氷浴中に置き、塩水(100mL)で、続いて、飽和酒石酸カリウムナトリウム(420mL)で反応停止させ、Ti塩が沈殿した。反応混合物をEA(1.5L)で希釈し、一晩、室温で撹拌した。有機層をデカンテーションで取り出し、飽和NH4Cl、水、および塩水で連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、MgSO4のパッドに通すことにより濾過した。濾液を濃縮して、褐色油として52.9gの(R)−N−((R)−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドINT−5を生成し、これを次の工程で直接使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H18N2OS: 262.3; found 263.1 [M+H]+, tR = 2.99 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.7, 1H), 7.56 (t, J = 6.8, 1H), 7.36 (t, J = 7.7, 1H), 4.97 (q, J = 7.5, 1H), 3.50 (d, J = 7.6, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.9, 8.8, 3.9, 1H), 3.01 (dt, J = 22.4, 6.9, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 9H)。
(R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−4−カルボニトリル(INT−6)
Figure 2013510885
MeOH(200mL)中の粗製(R)−N−((R)−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドINT−5(52.9g、0.20モル)に、ジオキサン中の4NのHCl(152.0mL、0.60モル)を加え、得られた黄色の懸濁液を1.5時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物をMeOH(500mL)で希釈し、濾過して、ある程度のTi副生成物を除去した。濾液を濃縮し、得られた固体をアセトニトリル(500mL)中で還流した。得られた白色固体を採集して、13.0g(3工程で31%)の(R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−4−カルボニトリルINT−6のHCl塩を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H10N2: 158.2; found 142.0 [M-NH2]+, tR = 0.84 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 3H), 7.96 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 (d, J = 7.5, 1H), 7.52 (t, J = 7.7, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.6, 8.7, 5.2, 1H), 3.05 (ddd, J = 16.6, 8.6, 6.3, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 148.09, 141.15, 132.48, 130.32, 127.89, 117.27, 108.05, 54.36, 39.08, 29.64.有機塩基は、1NのNaHCO3およびDCMによる抽出で調製できる。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H10N2: 158.2; found 142.0 [M-NH2]+, tR = 0.83 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 17.4, 9.8, 1H), 4.35 (t, J = 7.6, 1H), 3.11 (ddd, J = 16.8, 8.7, 3.2, 1H), 2.89 (dt, J = 16.9, 8.5, 1H), 2.53 (dddd, J = 12.8, 8.1, 7.3, 3.2, 1H), 1.70 (dtd, J = 12.8, 8.8, 8.0, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150.16, 146.67, 130.19, 128.74, 127.38, 117.77, 107.42, 56.86, 38.86, 29.14.キラルHPLC:(R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−4−カルボニトリルをヘキサン中の5%のEtOHと0.05%のTEAで溶離した:95%のee, tR=23.02分。類似の様式で、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを使用して、(S)−鏡像異性体INT−7を調製した。(S)−鏡像異性体のtR=20.17分。
(R)−tert−ブチル−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート(INT−8)
Figure 2013510885
DCM(100mL)中の(R)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−4−カルボニトリルHCl INT−6(11.6g、59.6ミリモル)に0℃でTEA(12.0mL、131.0ミリモル)を加えた。得られた溶液にDCM(30mL)中のBoc無水物の溶液(14.3g、65.6ミリモル)を加え、反応混合物を1.5時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を塩水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過した。追加のDCMを加えて250mLの総体積にし、Norit(4.5g)を加えた。生成物を15分間に亘り還流し、高温の混合物をセライト/シリカのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、EA(50mL)およびヘキサン(150mL)から再結晶化させて、薄白色固体として12.93g(84%)の(R)−tert−ブチル−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートINT−8を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C15H18N2O2: 258.3; found 281.1 [M+Na]+, tR = 3.45 分. Elemental Analysis determined for C15H18N2O2; C calculated = 69.74%; found = 69.98%. H calculated = 7.02%; found = 7.14%. N calculated = 10.84%; found = 10.89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 7.7, 3.8, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.8, 1H), 3.20 (ddd, J = 16.9, 8.9, 3.3, 1H), 3.02 (dt, J = 25.4, 8.4, 1H), 2.82 - 2.53 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 13.2, 8.6, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.52, 146.68, 146.32, 130.89, 128.70, 127.63, 117.51, 107.76, 77.98, 55.09, 31.88, 29.11, 28.19.キラルHPLC:(R)−tert−ブチル−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートをヘキサン中の2.5%のEtOHで溶離した:>99.9%のee, tR=19.36分。類似の様式で、(S)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−4−カルボニトリルHCLを使用して、(S)−鏡像異性体INT−9を調製した。(S)−鏡像異性体について、tR=28.98分。
一般手法3. インダンアミドオキシムの調製
EtOH(0.56M)中の(R)−または(S)−tert−ブチル4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート(1当量)に、塩酸ヒドロキシルアミン(3当量)およびTEA(3当量)を加え、反応混合物を1〜2時間に亘り85℃で加熱した。有機溶媒可溶性アミドオキシムを、溶媒の除去により単離し、水とDCMの間で分配した。水溶性アミドオキシムをクロマトグラフィー法により分離したか、または環化に直接使用した。純粋なアミドオキシムは、アルコール溶媒からの再結晶化によって得ることができる。
(R)−tert−ブチル−4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート(INT−10)
Figure 2013510885
一般手法3を使用して調製した。EtOH(100mL)中の(R)−tert−ブチル−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートINT−8(15.0g、58.2ミリモル)に、塩酸ヒドロキシルアミン(12.1g、174.2ミリモル)およびTEA(17.6mL、174.2ミリモル)を加え、反応混合物を2時間に亘り85℃で加熱した。溶媒を除去し、得られた白色固体を水とDCMの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、イソプロパノール(50mL)から再結晶化させて、白色結晶質固体として14.4g(85%)の(R)−tert−ブチル−4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートINT−10を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C15H21N3O3: 291.4; found 292.1 [M+H]+, tR = 2.04 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 4.97 (q, J = 8.5, 1H), 3.07 (ddd, J = 16.6, 8.7, 2.6, 1H), 2.86 (dt, J = 16.8, 8.4, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.6, 7.6, 3.6, 1H), 1.75 (dq, J = 12.3, 9.0, 1H), 1.44 (s, 9H)。
一般手法4. インダンオキサジアゾールアミンへの環化
DMF(酸において0.08M)中の適切な酸(1当量)、HOBt(1.3当量)、およびEDC(1.3当量)の溶液をN2雰囲気下において室温で撹拌した。HOBt−酸の複合体が完全に形成された後(1〜3時間)、混合物に(R)−または(S)−アミドオキシム(1.1当量)を加えた。カップリングされた中間体が完全に形成された後(約0.5〜2時間)、環化が完了するまで(8〜12時間)、混合物を75〜95℃に加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EAで抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製したか、直接採用した。オキサジアゾールを0.5〜6時間に亘り50〜60℃でHCl(ジオキサン中5N、5当量)により処理した。反応混合物を抽出(DCM/NaHCO3)しても、結果として生じたHCl塩を濃縮し、Et2O中に懸濁させ、採集しても差し支えない。純粋なインダンアミンは、アルコール溶媒からの再結晶化により、またはクロマトグラフィーにより得ることができる。
(R)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート(INT−12)
Figure 2013510885
一般手法4を使用して調製した。DMF(50mL)中の3−シアノ−4−イソプロポキシ安息香酸(7.74g、37.7ミリモル)の溶液に、室温でHOBt(6.02g、44.6ミリモル)、およびEDC(8.53g、44.6ミリモル)を加えた。HOBt−酸の複合体の形成が完了するまで、反応混合物を2時間に亘り撹拌した。(R)−tert−ブチル−4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートINT−10(10.0g、34.3ミリモル)を加え、INT−11である(R)−tert−ブチル−4−(N−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンゾイルオキシ)カルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートが形成されるまで、反応混合物を2時間に亘り室温で撹拌した。この混合物をEAとNaHCO3の間で分配し、有機層を収集し、MgSO4で乾燥させた。INT−11(16.3g、34.0ミリモル)をDMF(50mL)中に再溶解させ、混合物を12時間に亘り95℃に加熱した。反応混合物をNaHCO3(200mL)で希釈し、EA(3×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄褐色固体として12.8g(81%)の(R)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートINT−12を生成し、次の工程にさらに精製せずに使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H28N4O4: 460.5; found 483.2 [M+Na]+, tR = 4.25 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.1, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.09 (d, J = 7.6, 1H), 7.51 (d, J = 7.5, 1H), 7.39 (t, J = 7.6, 1H), 7.12 (d, J = 9.0, 1H), 5.28 (d, J = 8.2, 1H), 4.80 (hept, J = 6.0, 1H), 3.47 (ddd, J = 17.4, 8.9, 3.5, 1H)
, 3.27 - 3.03 (m, 1H), 2.68 (d, J = 8.7, 1H), 1.87 (td, J = 16.7, 8.5, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 15H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ173.00, 168.82, 162.70, 155.68, 145.31, 142.96, 134.05, 133.83, 128.25, 127.21, 126.79, 123.09, 116.78, 115.24, 113.52, 103.87, 79.52, 72.70, 55.72, 33.86, 31.47, 28.39, 21.70.キラルHPLC:ヘキサン中20%のi−PrOHを使用して、(R)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートを溶離した:>99.9%のee, tR=13.33分。類似の様式で、一般手法3および4を使用し、(S)−tert−ブチル4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートを使用して、(S)−鏡像異性体INT−13を調製した((S)−鏡像異性体のtR=16.31分)。
(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩(化合物49)
Figure 2013510885
ジオキサン(200mL)中の(R)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート(12.8g、27.8ミリモル)に、ジオキサン(69mL)中の4NのHClを加えた。この溶液を1時間に亘り55℃に加熱し、生成物が沈殿した。ジオキサンを除去し、結果として得られた固体をエーテル中に懸濁させ、採集した。この材料をMeOH(200mL)から再結晶化させて、HCl塩として8.11g(81%)の(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49を生成した。LCMS-ESI (m/z): calcd for: C21H20N4O2: 360.4; found 383.2 [M+Na]+, tR = 2.49 分. Elemental Analysis and NMR spectra determined for C21H21N4O2Cl * 0.5 H2O; C calculated = 62.14%; found = 62.25%. H calculated = 5.46%; found = 5.30%. N calculated = 13.80%; found = 13.84%. Cl calculated = 8.73%; found = 8.34%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 3H), 8.49 (d, J = 2.3, 1H), 8.39 (dd, J = 9.0, 2.3, 1H), 8.11 (d, J = 7.6, 1H), 7.91 (d, J = 7.6, 1H), 7.55 (t, J = 8.5, 2H), 4.97 (hept, J = 6.1, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.47 (ddd, J = 17.4, 8.7, 5.3, 1H), 3.23 (ddd, J = 17.4, 8.6, 6.4, 1H), 2.55 (ddd, J = 13.7, 8.3, 3.2, 1H), 2.22 - 1.97 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.0, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.28, 167.98, 162.53, 143.69, 141.29, 134.59, 133.80, 128.93, 128.11, 127.55, 122.72, 115.87, 115.24, 114.91, 102.46, 72.54, 54.38, 31.51, 29.91, 21.47.遊離塩基のキラルHPLC:ヘキサン中15%のi−PrOHに0.3%のDEAを加えたものを使用して、(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリルを溶離した:>99.9%のee, tR=30.80分。類似の様式で、(S)−tert−ブチル4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートから、(S)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル50を調製した。(S)−鏡像異性体のtR=28.58分。
一般手法5. インダンアミンのアルキル化
CH3CN(0.15M)中の(R)−または(S)−インダンアミンの0.2M溶液に、K2CO3(2当量)および適切なハロゲン化アルキルまたはアルキルメシレート(1.1当量)を加えた。場合によっては、TEA(1.1当量)も加えた。出発材料が消費されるか、またはアミンのジアルキル化が優勢になるまで、混合物を、30分間隔にて80〜160℃で対流加熱またはマイクロ波照射により加熱した。必要であれば、反応を促進するために、追加のハロゲン化アルキルまたはアルキルメシレートを加える。反応混合物を濃縮し、EA中に再懸濁させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで、クロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物を提供する。
一般手法5を使用して、化合物51〜56、58、118、124、140〜142、および144を調製した。
(R)−メチル2−((メチルスルホニル)オキシ)プロパノエート
Figure 2013510885
トルエン(15mL)中の(R)−メチル2−ヒドロキシプロパノエート(1.0g、9.61ミリモル)の撹拌溶液を0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.82mL、10.6ミリモル)を滴下により加えた。2時間後、この溶液を室温まで暖め、45分間に亘りさらに撹拌した。その結果得られた重い白色沈殿物を真空濾過により除去し、透明な溶液を濃縮して、無色油として1.75g(99%)の(R)−メチル2−((メチルスルホニル)オキシ)プロパノエートを提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.16 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H).類似の様式で、(S)−メチル2−ヒドロキシプロパノエートを使用して、(S)−メチル2−((メチルスルホニル)オキシ)プロパノエートを調製した。
(S)−メチル2−(((S)−4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)プロパノエート
Figure 2013510885
一般手法5を使用して調製した。CH3CN(290mL)中の(S)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル50(75.0mg、0.21ミリモル)の溶液に、(R)−メチル2−((メチルスルホニル)オキシ)プロパノエート(75.8mg、0.42ミリモル)およびK2CO3(57mg、0.42ミリモル)を加えた。反応混合物を、1.5時間に亘りマイクロ波照射を使用して150℃に加熱した。さらに(R)−メチル2−((メチルスルホニル)オキシ)プロパノエート(36mg、0.21ミリモル)を加え、混合物を150℃でさらに0.5時間に亘り加熱した。反応混合物を濃縮し、DCM中に再溶解させ、クロマトグラフィー(EA/ヘキサン)で分離して、白色粉末として(S)−メチル2−(((S)−4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)プロパノエートを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 446.5; found 447.2 [M+H]+, tR = 2.61 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (s, 3H), 3.55 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.03 (m, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
(R)−メチル2−(((S)−4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)プロパノエート
Figure 2013510885
一般手法5を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 446.5; found 447.2 [M+H]+, tR = 2.61 分。
(R)−メチル2−(((R)−4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)プロパノエート
Figure 2013510885
一般手法5を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 446.5; found 447.1 [M+H]+, tR = 2.61 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.52 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 1.78 (m, 1H), 1.47 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 6.3 Hz, 3H)。
(S)−メチル2−(((R)−4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)プロパノエート
Figure 2013510885
一般手法5を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 446.5; found 447.1 [M+H]+, tR = 2.65 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 1.81 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
5−(3−((S)−1−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物53)
Figure 2013510885
MeOH(2mL)中の(S)−メチル2−(((S)−4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)プロパノエート(33mg、0.07ミリモル)の溶液に、0℃でNaBH4(14mg、0.4ミリモル)を加えた。反応混合物を1時間後に室温まで暖まらせた。LC/MSが生成物への80%超の転化率を示すまで、1時間の間隔でNaBH4を増やしながら(各約10〜15mg)加えた。反応混合物を1NのHClで希釈し、DCM(2×)で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた粗製固体をDCM中に溶解させ、クロマトグラフィー(MeOH/DCM)により分離して、12.1mg(40%)の5−(3−((S)−1−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル53を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 418.5; found 419.1 [M+H]+, tR = 2.56 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H).キラルHPLC:10%のIPA/ヘキサンに0.3%のTEAを加えたものによる溶離:tR=13.72分。
5−(3−((R)−1−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物54)
Figure 2013510885
化合物53と同じ様式で調製して、5−(3−((R)−1−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル54を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 418.5; found 419.2 [M+H]+, tR = 2.52 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 10.0, 5.5, 4.2 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 17.3, 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 15.9, 12.7, 8.4 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 11.3 Hz, 6H), 1.16 (dd, J = 12.3, 7.3 Hz, 3H). キラルHPLC:10%のIPA/ヘキサンに0.3%のTEAを加えたものによる溶離:tR=33.15分。
5−(3−((S)−1−(((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物55)
Figure 2013510885
化合物53と同じ様式で調製して、5−(3−((S)−1−(((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル55を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 418.5; found 419.2 [M+H]+, tR = 2.52 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H). キラルHPLC:10%のIPA/ヘキサンに0.3%のTEAを加えたものによる溶離:tR=29.36分。
5−(3−((R)−1−(((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物56)
Figure 2013510885
化合物53と同じ様式で調製して、5−(3−((R)−1−(((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル56を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 418.5; found 419.2 [M+H]+, tR = 2.52 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.5, 4.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.30 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H). キラルHPLC:10%のIPA/ヘキサンに0.3%のTEAを加えたものによる溶離:tR=37.38分。
(R)−5−(3−(−1−((2−フルオロエチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物124)
Figure 2013510885
(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49、2−フルオロエチルメタンスルホネート、K2CO3およびTEAから、2時間に亘り140℃でマイクロ波照射により、一般手法5を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H23FN4O2: 406.4; found 407.1 [M+H]+, tR = 6.89 分 (方法 2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 - 8.38 (m, 2H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 4H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
一般手法6. インダン酸の調製
CH3CN(0.1M)中の(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)の溶液に、K2CO3(3当量)およびブロモメチルエステル(1当量)またはメシレートメチルエステル(1当量)を加えた。反応混合物を、30分間に亘りまたは反応が完了するまで、80℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をEAと水の間で分配した。有機層を採集し、MgSO4で乾燥させ、クロマトグラフィー(0.025%のTEAを含むMeOH/DCM)により精製して、白色固体としてインダンメチルエステルを得た。このインダンメチルエステルをEtOH(0.03M)中に溶解させ、NaOH水溶液(11.8M)を加えた。反応混合物を40℃で4時間に亘り撹拌した。粗製材料を分取HPLCにより精製した。
一般手法6を使用して、化合物61〜64および145〜148を調製した。
(R)−3−((4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)プロパン酸(化合物62)
Figure 2013510885
(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49(90.0mg、0.25ミリモル)およびK2CO3(103.5mg、0.75ミリモル)の溶液に、メチル3−ブロモプロパノエート(41.8mg、0.25ミリモル)を加えた。反応混合物を30分間に亘り80℃に加熱し、これを、各回に追加のメチル3−ブロモプロパノエート(41.8mg、0.25ミリモル)を加えながら、30分間に亘り80℃で4回繰り返した。溶媒を蒸発させ、残留物をEAと水の間で分配した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、クロマトグラフィー(0.025%のTEAを含むMeOH/DCM)により精製して、固体として71mg(63%)の(R)−3−((4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)プロパノエートを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 446.5; found 447.2 [M+H]+, tR = 2.61 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.40 (d, J = 2.1, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.04 (d, J = 7.6, 1H), 7.49 (d, J = 7.5, 1H), 7.35 (t, J = 7.6, 1H), 7.09 (d, J = 9.0, 1H), 4.77 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 4.31 (t, J = 6.8, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 3H), 3.43 (ddd, J = 17.4, 8.7, 4.6, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.5, 2H), 2.47 (dtd, J = 12.8, 8.4, 4.7, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 1H), 1.54 - 1.32 (m, 6H)。
EtOH(5ml)中の(R)−3−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)プロパノエート(71.0mg、0.16ミリモル)にNaOH水溶液(1.9mL、1M)を加えた。この溶液を4時間に亘り40℃で撹拌した。反応混合物を氷(10mL)に注ぎ、1MのHClでpH7に中和した。この溶液をDCMとH2Oの間で分配した。有機層を採集し、真空下で乾燥させ、分取HPLCにより精製して、(R)−3−((4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)プロパン酸62を得た。LCMS-ESI (m/z): calcd for: C24H24N4O4, 432.5; [M+H]+ found 433.20, tR = 2.51 分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (d, J = 2.1, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.0, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.0, 6H)。
一般手法7. 酸カップリングによるインダンアミドの調製
DMF(0.04M)中の適切な酸(1.1当量)に、HOBt(1.3当量)およびEDC(1.3当量)を加えた。反応混合物を、0.5時間に亘りまたは酸が十分に活性化されるまで、室温で撹拌した。(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)を一度に加え、反応混合物を12時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、NaHCO3で洗浄した。その結果得られた混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCまたはクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して、インダンアミドを得た。
一般手法7を使用して、化合物65〜68、136、および137を調製した。
(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド(化合物65)
Figure 2013510885
一般手法7を使用して調製した。DMF(2mL)中の2−ヒドロキシ酢酸(7mg、0.08ミリモル)にHOBt(12mg、0.09ミリモル)およびEDC(17mg、0.09ミリモル)を加えた。反応混合物を、酸が十分に活性化されるまで、0.5時間に亘り室温で撹拌した。(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49(25.0mg、0.07ミリモル)を一度に加え、反応混合物を12時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、NaHCO3で洗浄した。混合水層をEAで逆抽出した。その結果得られた混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、褐色油に濃縮し、これをクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して、白色固体として14mg(48%)の(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド65を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H22N4O4: 418.5; found 419.0 [M+H]+, tR = 2.47 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.60 (m,1H), 1.93 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 5.6 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.11, 171.21, 168.78, 162.78, 144.48, 143.21, 134.11, 133.88, 128.56, 127.42, 126.83, 123.29, 116.76, 115.26, 113.55, 103.90, 72.77, 62.25, 54.00, 33.52, 31.71, 21.72。
一般手法8A. 塩化スルホニルによるインダンスルホンアミドの調製
DCM(0.05M)中の(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)の撹拌溶液に、室温でTEA(2当量)および適切な塩化スルホニル(2当量)を加えた。反応混合物を18時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取HPLCによる精製後に、純粋な生成物を単離した。
一般手法8Aを使用して、化合物69、70、73、76、79〜82および163〜167を調製した。
(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メタンスルホンアミド(化合物69)
Figure 2013510885
一般手法8Aを使用して調製した:DCM(1mL)中の(S)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル50(18mg、0.05ミリモル)の撹拌溶液に、TEA(13.9μL、0.1ミリモル)および塩化メタンスルホニル(19mg、0.1ミリモル)を加えた。1時間後、追加のTEA(13.9μL、0.1ミリモル)および塩化メタンスルホニル(19mg、0.1ミリモル)を加えた。さらに1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、分取HPLCにより精製して、9.5mg(45%)の(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メタンスルホンアミド69を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H22N4O4S: 438.1; found 439.1 [M+H]+, tR = 3.70 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 4.78 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 17.5, 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.74 (dtd, J = 12.9, 8.0, 3.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)エテンスルホンアミド(INT−14)
Figure 2013510885
0℃のDCM(2mL)中の(S)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル50(180mg、0.5ミリモル)の撹拌溶液に、TEA(348μL、2.5ミリモル)および塩化2−クロロエタンスルホニル(245mg、1.5ミリモル)を加えた。反応混合物を室温まで暖め、30分間に亘り撹拌した。さらにTEA(348μL、2.5ミリモル)および塩化2−クロロエタンスルホニル(245mg、1.5ミリモル)を加え、反応混合物を1時間に亘り撹拌した。溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、白色固体として144mg(64%)の(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)エテンスルホンアミドINT−14を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O4S: 450.1; found 473.1 [M+Na]+, tR = 3.84 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 17.4, 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.63 (dtd, J = 13.0, 8.0, 3.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.20, 168.72, 162.89, 143.74, 142.71, 137.15, 134.16, 134.00, 128.91, 127.62, 127.15, 126.54, 123.38, 116.77, 115.38, 113.70, 103.96, 72.89, 58.59, 34.71, 31.56, 21.83.類似の様式で、(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49から、(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)エタンスルホンアミドを調製した。
一般手法8B. マイケル付加によるインダンスルホンアミドの調製
DMF(0.1M)中の(R)−または(S)−インダンビニルスルホンアミド(1当量)の撹拌溶液に、適切なアミン(10当量)を加えた。反応混合物を18時間に亘り80℃で撹拌した。生成物を分取HPLCにより精製した。
一般手法8Bを使用して、化合物74、75、77、78、および168〜181を調製した。
(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド(化合物78)
Figure 2013510885
DMF(0.5mL)中の(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)エテンスルホンアミドINT−14(22.50mg、0.05ミリモル)の溶液に、THF中の2Nのメチルアミン(0.25mL、0.50ミリモル)を加え、反応混合物を18時間に亘り80℃に加熱した。粗製生成物を分取HPLCにより精製して、白色固体として17.6mg(58%)の(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド78のTFA塩を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H29N5O4S: 495.2; found 496.2 [M+H]+, tR = 2.65 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.14 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.74 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.23 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 3.12 - 2.93 (m, J = 16.9, 8.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.65 - 2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.83 (m, J = 11.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.96, 168.45, 162.75, 143.40, 142.55, 133.90, 128.76, 127.46, 126.98, 123.19, 116.53, 115.28, 113.59, 103.68, 72.82, 58.75, 52.07, 48.41, 43.38, 33.89, 31.39, 21.72。
5−(3−((1R)−1−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(INT−15)
Figure 2013510885
(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49(84mg、0.23ミリモル)を収容するフラスコに、2mLのIPAを加えた。白濁混合物を0℃に冷却し、エピクロロヒドリン(20.7μL、0.26ミリモル)を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。IPAを真空下での濃縮により除去し、水(500μl)およびエピクロロヒドリンのアリコート(20.7μL、0.26ミリモル)を、転化が完了するまで、室温で一時間毎に加えた(合計で4回)。反応混合物を濃縮し、DCM中に溶解させ、クロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して、白色固体として19.3mg(18%)の5−(3−((1R)−1−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリルINT−15を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H25ClN4O3: 452.9; found 453.1 [M+H]+, tR = 2.62 分。
(R)−5−(3−(1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物83)の調製
Figure 2013510885
CH3CN(4mL)中の5−(3−((1R)−1−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリルINT−15(77.0mg、0.17ミリモル)を収容するフラスコに、TEA(44.5μL、0.32ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩、75℃で加熱し、次いで、真空中で濃縮し、DCM中に溶解させ、クロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して、白色固体として19mg(27%)の(R)−5−(3−(1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル83を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H24N4O3: 416.5; found 417.1 [M+H]+, tR = 6.19 分 (方法 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.46 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 19.2, 5.6 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.6, 8.7 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 17.5, 8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.13 (dddd, J = 16.9, 12.6, 8.4, 5.5 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).類似の様式で、(S)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル50から、(S)−5−(3−(1−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル84を調製した。
一般手法9. シアノインダンアミンのアルキル化
火炎乾燥したフラスコに、N2雰囲気下で、無水DMF(0.14M)中の(R)−または(S)−シアノインダンアミン(1当量)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(5当量、油中60%、160.6ミリモル)を少しずつ加えた。2.75時間に亘り0℃で撹拌した後、ハロゲン化アルキルを加えた。氷浴を5分後に除去し、反応混合物を室温まで暖まらせた。1.5時間後、反応混合物を、0℃で飽和NaHCO3のゆっくりとした添加により、反応停止させた。ガス放出が一旦完了したら、反応混合物をEAにより抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)または分取HPLCにより精製した。
一般手法9、3、および4を連続して使用して、化合物85〜91、105、107、および143を調製した。
(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメート(INT−16)
Figure 2013510885
一般手法9を使用して調製した。火炎乾燥したフラスコに、N2雰囲気下で、無水DMF(240mL)中の(R)−tert−ブチル−4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートINT−8(8.3g、32.1ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(3.8g、油中60%、160.6ミリモル)を少しずつ加えた。2.75時間に亘り0℃で撹拌した後、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(16.9mL、70.7ミリモル)を加えた。氷浴を5分後に除去し、反応混合物を室温まで暖まらせた。1.5時間後、反応混合物を、0℃で飽和NaHCO3のゆっくりとした添加により、反応停止させた。ガス放出が一旦完了したら、反応混合物をEAにより抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、無色油として10.76g(80%)の(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートINT−16を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H36N2O3Si: 416.6; found 317.2 [M-Boc]+ and 439.0 [M+Na]+, tR = 4.04 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 7.6, 1H), 7.38- 7.32 (m, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 5.69 (s, 0.5 H), 5.19 (s, 0.5 H), 3.70 (ddd, J = 48.8, 26.6, 22.9, 1.5 H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.17 (ddd, J = 16.7, 9.4, 2.2, 2H), 2.93 (m, 1.5 H), 2.45 (s, 1H), 2.21 (dd, J = 24.5, 14.5, 1H), 1.56 - 1.37 (bs, 4.5H), 1.22 (bs, 4.5H), 0.87 - 0.74 (m, 9H), -0.04 (dd, J = 26.6, 8.2, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.03, 146.55, 145.54, 131.16, 130.76, [128.11, 127.03], 117.58, 109.20, 79.88, [63.93, 61.88], [61.44, 60.34], [49.73, 46.76], 30.30, 29.70, 28.44, 28.12, [25.87, 25.62], -5.43.類似の様式で、INT−9を使用して、(S)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートINT−17が調製される。
(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメート(INT−18)
Figure 2013510885
一般手法3を使用して調製した。EtOH(120mL)中の(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートINT−16(12.0g、28.9ミリモル)の溶液に、N2雰囲気下で、塩酸ヒドロキシルアミン(6.0g、86.5ミリモル)およびトリエチルアミン(13.4mL、9.7g、86.5ミリモル)を加えた。反応混合物を4時間に亘り80℃で還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、次いで、DCM(500mL)で希釈した。有機層をNaHCO3、水、および塩水で洗浄した。混合有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、白色泡状固体として11.8gの(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートINT−18を生成し、これを次の実験に、精製せずに使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H39N3O4Si: 449.7; found 350.2 [M-Boc]+ and 472.2 [M+Na]+, tR = 1.79 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 5.69 (s, 0.5 H), 5.19 (s, 0.5 H), 4.89 (s, 2H), 3.85 - 3.50 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 12.2, 9.2, 2.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.70 (m, 1H), 2.29 (t, J = 23.6 Hz, 1H), 1.43 (bs, 4.5H), 1.28 (bs, 4.5H), 1.16 - 1.04 (m, 1H), 0.90 - 0.71 (m, 9H), 0.08 - -0.14 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.99, [156.20, 155.62], 152.38, [144.53, 143.57], [141.82, 141.21], 129.61, 126.78, [126.59, 126.25], [125.02, 124.77], [79.91, 79.68], 64.04, 61.88, [61.57, 61.23], [46.03, 45.76], 30.76, 30.21, [28.53, 28.28], 25.95, [25.66, 25.29], 25.13, [18.28, 17.94], 3.72, -5.34.類似の様式で、INT−17を使用して、(S)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートINT−19が調製される。
(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートおよび(R)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(2−ヒドロキシエチル)カルバメート
Figure 2013510885
一般手法4を使用して調製した。無水DMF(100mL)中の3−シアノ−4−イソプロポキシ安息香酸(4.5g、21.9ミリモル)の溶液に、HOBt(5.4g、40.0ミリモル)およびEDC(5.6g、29.6ミリモル)を加えた。1時間後、(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートINT−18(11.8g、26.3ミリモル)を加え、反応混合物を2時間に亘り室温で撹拌した。LCMS分析により、中間体の(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−(N−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンゾイルオキシ)カルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートINT−20への完全な転化が示された。次いで、反応混合物を12時間に亘り80℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EA(250mL)で希釈した。全ての固体が溶解するまで、NaHCO3(250mL)および水(350mL)を加えた。混合物をEAで抽出し、有機層を水と塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートINT−21およびTBS保護基を持たない対応する材料である(R)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(2−ヒドロキシエチル)カルバメートINT−22の混合物、15.3gを生成した。この混合物は褐色油であり、これは、さらに精製せずに直接使用しても、またはクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製しても差し支えない。INT-21: LCMS-ESI (m/z) calculated for C34H46N4O5Si: 618.8; found 519.2 [M-Boc]+ and 641.3 [M+Na]+, tR = 7.30 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.1, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.07 (d, J = 8.1, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.0, 1H), 5.85 (s, 0.5H), 5.37 (s, 0.5H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 3.92 - 3.32 (m, 3.5 H), 3.17 (s, 2H), 2.95 (s, 0.5 H), 2.62 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.05 (m, 1H), 1.53 (s, 4.5H), 1.48 (d, J = 6.1, 6H), 1.33 - 1.27 (m, 4.5H), 0.94 - 0.77 (m, 9H), 0.01 (d, J = 20.9, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.02, 169.00, 162.75, [156.22, 155.52], [145.18, 144.12], [143.39, 142.76], 134.16, 133.89, 128.20, [128.01, 127.85], [127.04, 126.90], 126.43, 123.31, 116.93, 115.30, 113.55, 103.96, [79.95, 79.68], 72.73, 67.61, 63.42, [61.91, 61.77], 60.99, 46.11, 31.78, [30.47, 29.87], [28.55, 28.26], 25.93, 21.75, 18.30, 0.00, -5.37. INT-22: LCMS-ESI calculated for C28H32N4O5: 504.6; found 527.2 [M+Na]+, tR = 2.65 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.1, 1H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.03 (d, J = 7.2, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.0, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.73 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 9.5, 3.2, 2H), 3.11 (dt, J = 17.4, 8.6, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 2.04 (td, J = 17.6, 8.8, 1H), 1.50 - 1.24 (m, 15H).類似の様式で、(S)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートINT−23および(S)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(2−ヒドロキシエチル)カルバメートINT−24を調製した。
(R)−5−(3−(1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物85)
Figure 2013510885
0℃で、ジオキサン(70mL)中の(R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートINT−21および(R)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(2−ヒドロキシエチル)カルバメートINT−22(13.9g、27.5ミリモル)の溶液に、ジオキサン中の4NのHCl(68.8g、275.4ミリモル)を加えた。反応混合物を室温まで暖め、次いで、1時間に亘り50℃に加熱した。その結果得られた懸濁液を室温まで冷却し、Et2O(75mL)を加えた。沈殿物を濾過により採集し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、10.5gのオフホワイトの固体を生成した。このHCl塩をMeOH(165mL)から再結晶化させて、5.98g((R)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートからの56%の全体収率)の(R)−5−(3−(1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル85を白色固体として生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H24N4O3: 404.5; found 405.4 [M+H]+, tR = 2.44 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.3, 1H), 8.42 (dd, J = 9.0, 2.3, 1H), 8.17 (d, J = 7.7, 1H), 7.97 (d, J = 7.6, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 5.28 (t, J = 5.0, 1H), 4.99 (hept, J = 6.1, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.72 (q, J = 5.2, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.27 (ddd, J
= 17.6, 9.1, 5.0, 1H), 3.15-2.85 (m, J = 24.2, 2H), 2.53 (dtd, J = 9.0, 5.5, 5.3, 3.6, 1H), 2.30 (ddd, J = 13.4, 8.9, 4.6, 1H), 1.39 (d, J = 6.0, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.25, 167.86, 162.47, 144.56, 139.13, 134.53, 133.77, 129.30, 128.93, 127.45, 122.83, 115.79, 115.15, 114.84, 102.40, 72.46, 61.04, 56.51, 46.38, 31.53, 27.74, 21.37. Elemental analysis for C23H25N4O3Cl: C calc. = 62.65%; found = 62.73%; H calc. = 5.71%; found = 5.60%; N calc. = 12.71%; found = 12.64%; Cl calc. = 8.04%; found = 8.16%.遊離塩基のキラルHPLC:(R)−5−(3−(1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリルをヘキサン中の10%のi−PrOHに0.3%のDEAを加えたものを使用して溶離した:>99.9%のee, tR=37.72分。類似の様式で、(S)−tert−ブチル2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートINT−23および(S)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(2−ヒドロキシエチル)カルバメートINT−24から、(S)−5−(3−(1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル86を調製した:>99.9%のee,(S)−鏡像異性体のtR=35.86分。
(R)−2−(tert−ブトキシカルボニル(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)酢酸(INT−25)
Figure 2013510885
(R)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(2−ヒドロキシエチル)カルバメートINT−22(4.8g、9.5ミリモル)をCH3CN(48mL)および0.67M、pH6.7のリン酸ナトリウム緩衝液(38mL)中に溶解させた。この反応混合物に、TEMPO(0.10g、0.67ミリモル)を加え、反応混合物を35℃に加熱した。水中(9.5mL)中の亜塩素酸ナトリウム(1.72g、19ミリモル)および水中(5.70mL)の次亜塩素酸ナトリウム(0.28mL、0.19ミリモル)を1時間に亘り別個の滴下漏斗から同時に滴下した。添加後、反応混合物をさらに1時間に亘り35℃に加熱した。反応混合物のpHを、2.0NのNaOH(12mL)で8.5に調節した。反応混合物を亜硫酸ナトリウムの氷冷溶液(50mLの水中に2.9g)中に注ぎ入れることによって、反応を停止させ、温度を20℃未満に維持した。室温で30分間に亘り撹拌した後、Et2O(50mL)を加え、有機層を分離し、廃棄した。水層を1.0NのHCl(55mL)でpH3.0に酸性化し、EAで抽出した(3×100mL)。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、白色発泡体として4.9g(>99%)の(R)−2−(tert−ブトキシカルボニル(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)酢酸INT−25を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H30N4O6: 518.2; found 541.2 [M+Na]+, tR = 3.97 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 7.9 Hz, 0.6H), 5.51 (t, J = 7.8 Hz, 0.4H), 4.70 (he
pt, J = 6.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 17.1 Hz, 0.4H), 3.69 (d, J = 18.0 Hz, 0.6H), 3.56 (d, J = 17.2 Hz, 0.4H), 3.43 (d, J = 18.0 Hz, 0.6H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 3.07 (dt, J = 17.3, 8.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
一般手法10. アミドの形成
DMF(2M)中のBoc保護された(R)−または(S)−インダンアミノ酸(1当量)にHOBt(3当量)およびEDC(3当量)を加え、反応混合物を30分間に亘り室温で撹拌した。アミン(3当量)を加え、反応混合物を、反応が完了するまで2時間に亘り室温で撹拌した。Boc保護された生成物を水から沈殿させるか、または抽出し(DCM/5%のMeOH)、MgSO4で乾燥させた。固体をジオキサン中の4MのHCl中に溶解させ、混合物を50℃に加熱した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、固体残留物を再結晶化または分取HPLCにより精製した。
一般手法10を使用して、化合物59、60、90、124〜135を調製した。
(R)−2−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−N,N−ジメチルアセトアミド塩酸塩(化合物90)
Figure 2013510885
一般手法10を使用して調製した。DMF(20mL)中の4.9g(9.5ミリモル)の(R)−2−(tert−ブトキシカルボニル(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)酢酸INT−25に、HOBt(4.4g、28.5ミリモル)およびEDC(5.5g、28.5ミリモル)を加え、反応混合物を30分間に亘り室温で撹拌した。ジメチルアミン(THF中2.0N、14.25mL、28.5ミリモル)を加え、反応混合物を2時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を水中(300mL)に注ぎ入れ、沈殿物を濾過した。固体を水(200mL)で完全に洗浄した。固体を、5%のMeOHを含むDCM中に溶解させ、MgSO4で乾燥させ、濾過した。ジオキサン中の4MのHClを加え、混合物を50℃に加熱した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、固体残留物を120mLのMeOH/120mLのEt2O/70mLのヘキサン/10mLのIPA混合物から再結晶化させて、白色粉末として3.37g(74%)の(R)−2−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−N,N−ジメチルアセトアミド塩酸塩90を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27N5O3: 445.5; found 446.2 [M+H]+, tR = 2.52 分. Elemental analysis of C25H28N5O3Cl * H2O: C calc. = 60.05%; found = 59.68%; H calc. = 6.05%; found = 6.45%; N calc. = 14.01%; found = 13.91%; Cl calc. = 7.09; found = 6.98%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 17.2, 8.2, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 17.4, 8.8, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.33 (dq, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.33, 167.95, 164.97, 162.56, 144.68, 139.16, 134.61, 133.85, 129.43, 128.70, 127.63, 122.90, 115.87, 115.24, 114.92, 102.48, 72.54, 61.28, 44.84, 35.77, 34.98, 31.52, 27.68, 21.45.有機塩基のキラルHPLC:(R)−2−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−N,N−ジメチルアセトアミドを、ヘキサン中の15%のi−PrOHに0.3%のDEAを加えたものを使用して溶離した:98.5%のee, tR=41.19分。類似の様式で、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)酢酸から、(S)−2−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−N,N−ジメチルアセトアミド91を得ることができる。(S)−鏡像異性体のtR=34.35分。代わりの経路を以下に説明する。
化合物91を、一般手法9、3、および4を連続的に使用して、INT−9から製造した。
(S)−tert−ブチル4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)カルバメート
Figure 2013510885
一般手法9を使用して調製した。DMF(20mL)中の(S)−tert−ブチル4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートINT−9(3.0g、1.16ミリモル)の溶液に、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(2.82g、23.2ミリモル)の添加前に、3時間に亘り、撹拌しながら、0℃でNaH(鉱油中60%の分散液1.39g、34.8ミリモル)を加えた。反応混合物を0.5時間に亘り0℃で撹拌し、次いで、1時間に亘り室温まで暖めた。反応混合物に0℃で水(3mL)をゆっくりと加えて反応を停止させた。混合物をEA(3×20mL)と水(50mL)の間で分配した。混合有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製して、薄褐色固体として3.82g(96.0%)の(S)−tert−ブチル4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)カルバメートを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C19H25ClN6O6; 343.4; found 366.1 [M+Na]+, tR = 3.16 分。
(S)−tert−ブチル2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメート
Figure 2013510885
一般手法3を使用して調製した。EtOH(20mL)中の(S)−tert−ブチル4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)カルバメート(3.8g、11.07ミリモル)の溶液に、塩化ヒドロキシルアミン(1.92g、27.67ミリモル)およびトリエチルアミン(2.8g、27.67ミリモル)を加えた。反応溶液を2時間に亘り85℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCM(3×10mL)と水(10mL)の間で分配した。混合有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、4.10g(87.7%)の(S)−tert−ブチル2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメートを生成した。これは、65%の純度であり、次の実験に直接使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C19H28N4O4; 376.45; found 377.2 [M+H]+, tR = 1.85 分。
(S)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)カルバメート
Figure 2013510885
一般手法4を使用して調製した。DMF(15mL)中の3−シアノ−4−イソプロポキシ安息香酸(1.35g、6.6ミリモル)の溶液に、室温でHOBt(1.34g、9.9ミリモル)およびEDC(1.89g、9.9ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間に亘り撹拌し、その後、(S)−tert−ブチル2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル(4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメート(3.82g、6.6ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間に亘り室温で撹拌した。混合物をEA(3×10mL)とNaHCO3(50mL)の間で分配した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体の(S)−tert−ブチル4−(N−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンゾイルオキシ)カルバムイミドイル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)カルバメートを生成した。この中間体(3.2g、5.68ミリモル)をDMF(15mL)中に溶解させ、8時間に亘り95℃に加熱した。反応混合物をNaHCO3(30mL)で希釈し、EA(3×15mL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄褐色固体として2.36g(78.4%)の(S)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)カルバメートを得、次の実験にさらに精製せずに使用した。
(S)−2−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−N,N−ジメチルアセトアミド(化合物91)
Figure 2013510885
ジオキサン(5mL)中の粗製(S)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)カルバメート(2.36g、4.33ミリモル)の溶液に、ジオキサン(10mL)中の4NのHClを加えた。溶液を2時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、Et2O中に懸濁させた。その結果として生じた固体を濾過し、乾燥させて、2.3g(78.4%)の(S)−2−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−N,N−ジメチルアセトアミド91のHCl塩を得て、これは95%純粋であった。この材料をイソプロパノールからさらに再結晶化することができる。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27N5O3: 445.51; found 446.2 [M+H]+, tR = 2.55 分. 1H NMR and 13C for C25H28N5O3Cl: (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.3, 1H), 8.42 (dd, J = 9.0, 2.3, 1H), 8.17 (d, J = 7.6, 1H), 7.97 (d, J = 7.6, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 4.99 (hept, J = 6.1, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.12 (d, J = 16.0, 1H), 4.04 (d, J = 16.0, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.0, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.30, 167.95, 164.93, 162.54, 144.69, 139.17, 134.61, 133.83, 129.39, 128.77, 127.58, 122.86, 115.87, 115.23, 114.92, 102.47, 72.54, 61.26, 44.73, 35.77, 34.99, 31.54, 27.61, 21.45.遊離塩基のキラルHPLC:(S)−2−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−N,N−ジメチルアセトアミドを、ヘキサン中の15%のイソプロパノールに0.3%のDEAを加えたものを使用して溶離した:>99.9%のee, tR=34.35分。類似の様式で、(R)−tert−ブチル4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメートから、(R)−2−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)−N,N−ジメチルアセトアミド90を得ることができる。(R)−鏡像異性体のtR=41.19分。
一般手法4を使用して、化合物92〜101および252を調製した。
メチル3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエート
Figure 2013510885
2雰囲気下において0℃で、無水MeOH(10mL)中の3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸(2.0g、9.2ミリモル)を収容するフラスコに、AcCl(912μL、12.9ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩、室温まで暖まらせた。混合物をEAで希釈し、NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、白色固体として2.1g(97%)のメチル3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエートを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C8H7BrO3: 231.04; found 232.9 [M+H]+, tR = 3.06 分。
メチル3−ブロモ−5−イソプロポキシベンゾエート
Figure 2013510885
無水DMF(10mL)中のメチル3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエート(2.1g、8.9ミリモル)を収容するフラスコに、K2CO3(2.47g、17.9ミリモル)および2−ヨードプロパン(1.07mL、10.7ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩、65℃で加熱し、次いで、EAで希釈し、NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、白色固体として1.81g(75%)のメチル3−ブロモ−5−イソプロポキシベンゾエートを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H13BrO3: 273.12; no observed m/z ion, tR = 4.17 分。
メチル3−シアノ−5−イソプロポキシベンゾエート
Figure 2013510885
無水NMP(15mL)中のメチル3−シアノ−5−イソプロポキシベンゾエート(1.81g、6.6ミリモル)の溶液を3回脱気した。シアン化亜鉛(1.56g、13.3ミリモル)およびPd(PPh34(38mg、0.03ミリモル)を加え、反応混合物をさらに4回脱気した。混合物を一晩、65℃でN2雰囲気下において撹拌した。さらにPd(PPh34(100mg、0.09ミリモル)を加え、反応混合物を脱気し、65℃で一晩撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥させ、粗製油に濃縮し、これをDCM中で希釈し、クロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、白色固体として1.19g(82%)のメチル3−シアノ−5−イソプロポキシベンゾエートを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C12H13NO3: 219.2; found 220.1 [M+H]+, tR = 3.60 分。
3−シアノ−5−イソプロポキシ安息香酸
Figure 2013510885
EtOH(4mL)中のメチル3−シアノ−5−イソプロポキシベンゾエート(1.19g、5.4ミリモル)の溶液に、5NのNaOH(3mL、15ミリモル)を加えた。4時間に亘り室温で撹拌した後、反応混合物を1NのHClで希釈し、EAで抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として920mg(83%)の3−シアノ−5−イソプロポキシ安息香酸を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H11NO3: 205.2; found 206.1 [M+H]+, tR = 2.97 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 6H)。
4−シアノ−3−イソプロポキシ安息香酸
4−ブロモ−3−ヒドロキシ安息香酸から出発して、3−シアノ−5−イソプロポキシ安息香酸と類似の様式で調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H11NO3: 205.2; found 206.1 [M+H]+, tR = 2.90 分。
5−シアノ−2−イソプロポキシ安息香酸
5−ブロモ−2−ヒドロキシ安息香酸から出発して、3−シアノ−5−イソプロポキシ安息香酸と類似の様式で調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H11NO3: 205.2; found 206.1 [M+H]+, tR = 2.70 分。
メチル3−クロロ−4−イソプロポキシベンゾエート
メチル3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエートに関する手法にしたがって、メチル3−クロロ−4−ヒドロキシベンゾエートから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H13ClO3: 228.7; found 229.1 [M+H]+, tR = 3.90 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.37 (dd, J = 34.4, 30.1 Hz, 6H)。
3−クロロ−4−イソプロポキシ安息香酸
3−シアノ−5−イソプロポキシ安息香酸に関する方法にしたがって、メチル3−クロロ−4−イソプロポキシベンゾエートから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H11ClO3: 214.7; found 215.0 [M+H]+, tR = 3.22 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.94 (s, 1H), 7.98 - 7.74 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 5.6 Hz, 6H)。
メチル3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾエート
メチル3−ブロモ−5−イソプロポキシベンゾエートに関する手法にしたがって、メチル3−ブロモ−4−ヒドロキシベンゾエートおよび臭化シクロプロピルメチルから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C12H13BrO3: 285.1; no m/z observed, tR = 3.96 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.88 (m, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.88 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 1H), 0.76 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.31 (m, 2H)。
メチル3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾエート
メチル3−ブロモ−5−イソプロポキシベンゾエートに関する手法にしたがって、メチル3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾエートから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H13NO3: 231.3; no m/z observed, tR = 3.97 分。
3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)安息香酸
3−シアノ−5−イソプロポキシ安息香酸に関する手法にしたがって、メチル3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾエートから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C12H11NO3: 217.2; no m/z observed, tR = 2.92 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 0.71 - 0.52 (m, 2H), 0.49 - 0.31 (m, 2H)。
メチル3−シアノ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
メチル3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエートに関する手法にしたがって、3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H6BrF3O3: 299.0; no m/z observed, tR = 4.08 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dd, J = 3.9, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 2.4, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 3H)。
メチル3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
メチル3−シアノ−5−イソプロポキシベンゾエートに関する手法にしたがって、3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H6F3NO3: 245.2; no m/z observed, tR = 4.43 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 3.99 (s, 3H)。
3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸
3−シアノ−5−イソプロポキシ安息香酸に関する手法にしたがって、メチル3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾエートから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H4F3NO3: 231.1; no m/z observed, tR = 2.38 分。
(R)−3−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(化合物92)
Figure 2013510885
一般手法4を使用して、3−シアノ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C18H14N4O: 302.3; found 286.1 [M-NH2]+, tR = 0.78 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.12 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H)。
(R)−3−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(化合物93)
Figure 2013510885
一般手法4を使用して、3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C19H13F3N4O2: 386.3; found 370.0 [M-NH2]+, tR = 2.61 分。
(R)−4−(5−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(化合物95)
Figure 2013510885
一般手法4を使用して、3−クロロ−4−イソプロポキシ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C20H20ClN3O2: 369.8; found 353.1 [M-NH2]+, tR = 1.70 分。
(R)−4−(5−(4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(化合物96)
Figure 2013510885
一般手法4を使用して、4−イソプロポキシ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C20H21N3O2: 335.4; found 319.1 [M-NH2]+, tR = 1.64 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
(R)−3−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物97)
Figure 2013510885
一般手法4を使用して、3−シアノ−5−イソプロポキシ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H20N4O2: 360.4; found 344.1 [M-NH2]+, tR = 2.59 分。
(R)−4−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物98)
Figure 2013510885
一般手法4を使用して、4−シアノ−3−イソプロポキシ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H20N4O2: 360.4; found 344.1 [M-NH2]+, tR = 2.52 分。
(R)−3−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−4−イソプロポキシベンゾニトリル(化合物99)
Figure 2013510885
一般手法4を使用して、5−シアノ−2−イソプロポキシ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H20N4O2: 360.4; found 344.1 [M-NH2]+, tR = 1.86 分。
(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリル(化合物100)
Figure 2013510885
一般手法4を使用して、3−シアノ−4−(シクロプロピルメトキシ)安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H20N4O2: 372.4; found 356.1 [M-NH2]+, tR = 1.61 分。
2−ヒドロキシ−5−(3−(1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(化合物102)
Figure 2013510885
DCE(3mL)中の5−(3−(1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリルに、BCl3(1MのDCM溶液、1.85mL)を加えた。反応混合物を18時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製して、白色固体として900.0mg(67%)の2−ヒドロキシ−5−(3−(1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル102を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C20H18N4O3: 362.4; found 363.1 [M+H]+, tR = 2.13 分.類似の様式で、(R)−または(S)−5−(3−(1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリルから、鏡像異性的に純粋な材料を得ることができる。
一般手法11. フェノールのアルキル化
DMA(0.75M)中のインダンフェノール(1当量)の溶液に、適切なハロゲン化アルキル(2当量)および炭酸カリウム(3当量)を加えた。TLCにより出発材料のフェノールが観察されなくなるまで、混合物を75℃で6時間に亘り撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をEAおよび塩水で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最終的な化合物を分取HPLCにより精製した。
一般手法11を使用して、化合物103、104、106、108および109を調製した。
5−(3−(1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソブトキシベンゾニトリル(化合物103)
Figure 2013510885
一般手法11を使用して調製した。DMA(2mL)中の2−ヒドロキシ−5−(3−(1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル102(15.0mg、0.041ミリモル)の溶液に、K2CO3(16.9mg、0.12ミリモル)および1−ブロモ−2−メチルプロパン(11.3mg、0.08ミリモル)を加えた。混合物を75℃で6時間に亘り撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をEAと塩水の間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。最終的な化合物を分取HPLCにより精製して、白色固体として6.31mg(37%)の5−(3−(1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソブトキシベンゾニトリル103を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H16N4O3: 418.5; found 419.2 [M+H]+, tR = 2.61分。
一般手法12. 第二級アミンのアルキル化、アシル化、およびスルホニル化
0℃で、DCM(0.04M)中の第二級(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)の撹拌溶液に、適切なハロゲン化アルキル、酸塩化物、またはスルホニル塩化物(1.5当量)を加えた。トリエチルアミン(2当量)を加え、全てのインダンアミンが消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、高真空下で濃縮し、分取HLPLCにより精製した。アセチル保護された誘導体について、アセチル基の除去後に、生成物を精製した。
一般手法12を使用して、化合物110〜117を調製した。
(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド(化合物112)
Figure 2013510885
一般手法12を使用して調製した。DCM(1mL)中の(R)−2−((4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)エチルアセテート(20mg、0.04ミリモル)の撹拌溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(10.2mg、0.08ミリモル)を、続いて、トリチルアミン(9.08mg、0.08ミリモル)を加えた。反応混合物を16時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を水(1mL)で反応停止し、DCM(2×1mL)で抽出し、混合抽出物をMgSO4で乾燥させた。有機層を濃縮して、23mg(50%)の(R)−2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチルスルホンアミド)エチルアセテートを得、これを次の工程に、精製せずに使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H28N4O6S: 524.2; found 547.1 [M+Na]+, tR = 3.82 分。
MeOH/H2Oの1:1の混合物中の(R)−2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチルスルホンアミド)エチルアセテート(12mg、0.22ミリモル)の溶液に、K2CO3(9.48mg、0.06ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間に亘り室温で撹拌し、濃縮乾固した。粗製反応混合物を分取HPLCにより精製して、(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド112を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O5S: 482.2; found 505.1 [M+Na]+, tR = 3.55 分。
一般手法13. インダンアミンの還元的アミノ化
MeOH(0.01M)中の第一級または必要に応じて置換された第二級(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)の溶液に、酢酸(0.01当量)および適切なアルデヒド(1当量)を加えた。反応混合物を、イミンの形成が完了するまで(2〜18時間)、25〜50℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10当量)を加え、反応混合物を、還元が完了するまで(2〜8時間)、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物にNaHCO3を加え、次いで、EAで抽出した。有機層を採集し、Mg2SO4で乾燥させた。最終的な生成物を分取HPLCにより精製した。
一般手法13を使用して、化合物119、156〜162、および208〜210を調製した。
(S)−5−(3−(1−(((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソブトキシベンゾニトリル(化合物158)
Figure 2013510885
1H−イミダゾール−2−カルボアルデヒドから、一般手法13を使用し、2時間に亘り50℃で加熱し、2時間に亘るNaBH4による還元によって調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H26N6O2: 440.5; found 441.2 [M+H]+, tR = 2.49 分。
2−イソプロポキシ−5−(3−((S)−1−(((2R,3S,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(化合物119)
Figure 2013510885
一般手法13を使用して調製した。MeOH(10mL)中の(S)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル50(50mg、0.14ミリモル)の溶液に、18時間に亘り50℃で撹拌しながら、(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンタナール(20.71mg、0.14ミリモル)および酢酸(2滴)を加えた。反応混合物を室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(52.2mg、1.38ミリモル)を、室温で2時間に亘り撹拌しながら、ゆっくりと加えた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止させ、EA(3×10mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させた。生成物を分取HPLCにより精製して、固体として8.68mg(25%)の2−イソプロポキシ−5−(3−((S)−1−(((2R,3S,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル119を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H30N4O6: 494.5; found 495.2 [M+H]+, tR = 2.42 分。
(R)−2−イソプロポキシ−5−(3−(1−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(化合物125)
Figure 2013510885
DMA(0.5mL)中の(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49(18mg、0.05ミリモル)の溶液に、DIEA(87μL、0.5ミリモル)およびメチルビニルスルホン(53mg、0.5ミリモル)を加えた。反応混合物を24時間に亘り80℃に加熱した。粗製反応混合物を分取HPLCにより精製して、(R)−2−イソプロポキシ−5−(3−(1−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル125を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O4S: 466.2; found 467.1 [M+H]+, tR = 2.58 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.10 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.04, 168.94, 162.76, 146.05, 143.49, 134.11, 133.92, 128.24, 127.03, 126.83, 123.28, 116.84, 115.33, 113.58, 103.88, 72.76, 63.05, 55.41, 42.42, 40.86, 32.98, 31.86, 21.75.類似の様式で、化合物126を調製した。
一般手法14. 酸塩化物によるインダンアミンの調製
DCM(0.25M)中の(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)の撹拌溶液に、0℃でTEA(3当量)および適切な酸塩化物(1.5当量)を加えた。反応混合物を18時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和NH4ClとDCMの間で分配し、その後、飽和NaHCO3とDCMの間で分配した後、粗製生成物を単離した。アルコール溶媒からの再結晶化により純粋な生成物を得ることができる。
一般手法14を使用して、化合物122、138、および139を調製した。
(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセトアミド(化合物139)
Figure 2013510885
一般手法14を使用して調製した:DCM(5mL)中の(S)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル50(500mg、1.26ミリモル)の撹拌溶液に、TEA(527μL、378ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化アセチル(135μL、1.89ミリモル)を加えた。反応混合物を18時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NH4ClおよびNaHCO3で連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、粗製生成物に濃縮した。この粗製生成物を高温のエタノール(75mL)から再結晶化させて、オフホワイトの結晶として420mg(83%)の(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセトアミド139を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O3: 402.2; found 403.1 [M+H]+, tR = 8.77 分 (方法 2). Elemental Analysis determined for C23H22N4O3; C calculated = 68.64%; found = 68.54%. H calculated = 5.51%; found = 5.36%. N calculated = 13.92%; found = 13.85%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 8.08 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47(m, 2H), 5.45 - 5.39 (m, 1H), 5.20 - 4.97 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 1H), 2.55 -2.50 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.14, 169.85, 168.85, 162.79, 144.91, 143.26, 134.16, 133.89, 128.49, 127.40, 126.86, 123.29, 116.82, 115.29, 113.56, 103.97, 72.77, 54.56, 33.67, 31.70, 23.50, 21.75.キラルHPLC:(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセトアミドを、ヘキサン中の10%のi−PrOHに0.3%のDEAを加えたものを使用して溶離した:>99.9%のee, tR=15.09分。類似の様式で、(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49から、(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセトアミド138を調製した。>99.9%のee,(R)−鏡像異性体に関するtR=16.44分。
一般手法15. インダンカルバメートの調製
DMF(0.05M)中の(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)の撹拌溶液に、室温でDIEA(3当量)および適切なクロロ蟻酸エステル(2当量)を加えた。反応混合物を4時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取HPLCにより精製した後、純粋な生成物を単離した。
一般手法15を使用して、化合物149〜153を調製した。
(R)−メチル(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメート(化合物149)
Figure 2013510885
一般手法15を使用して調製した:DMF(1mL)中の(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49(20.0mg、0.05ミリモル)の撹拌溶液に、室温で4時間に亘りDIEA(19.4mg、0.15ミリモル)およびクロロ蟻酸メチル(9.5mg、0.1ミリモル)を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をDMSO(1mL)中に溶解させ、分取HPLCにより精製して、2.35mg(11%)の(R)−メチル(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバメート149を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O4: 418.2; found 419.1 [M+H]+, tR = 3.85 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.18 (m, 1H), 5.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.63 (m, 1H), 3.77 (d, J = 27.4 Hz, 3H), 3.59 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.01 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 12.7, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 1H), 1.47 (t, J = 5.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.82, 163.56, 157.51, 151.63, 139.77, 137.77, 128.85, 128.63, 123.19, 122.08, 121.53, 117.97, 111.55, 110.03, 108.32, 98.67, 51.00, 46.99, 28.68, 26.28, 24.46, 16.50。
(R)−2−イソプロポキシ−5−(3−(1−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(化合物154)
Figure 2013510885
DMF(1mL)中の(R)−tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)(2−ヒドロキシエチル)カルバメートINT−22の撹拌溶液に、NaH(6mg、鉱油中60%溶液、0.15ミリモル)を加えた。20時間に亘り撹拌した後、反応混合物をEAで希釈し、NaHCO3で洗浄した。混合水性抽出物をEAで逆抽出した。混合有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、11.9mg(29%)の(R)−2−イソプロポキシ−5−(3−(1−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル154を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H22N4O4: 430.5; found 431.1 [M+H]+, tR = 3.72 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.35 (qt, J = 15.7, 7.8 Hz, 2H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.25 (dtd, J = 24.4, 8.6, 7.1 Hz, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 1H), 2.10 (ddt, J = 13.7, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).化合物155を類似の様式で製造した。
(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−メトキシエタンスルホンアミド(化合物163)
Figure 2013510885
一般手法8Aを使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O5S: 482.2; found 505.1 [M+Na]+, tR = 9.57 分 (方法 2). Elemental Analysis determined for C24H26N4O5S; C calculated = 59.74%; found = 59.34%; H calculated = 5.43%; found = 5.37%; N calculated = 11.61%; found = 11.46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.50 (ddd, J = 17.4, 8.9, 3.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.71 (dtd, J = 12.9, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 16.4, 13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.90, 168.49, 162.70, 144.03, 142.51, 133.89, 133.84, 128.52, 127.31, 127.12, 123.02, 116.53, 115.28, 113.65, 103.61, 72.79, 66.92, 59.02, 58.70, 52.98, 34.29, 31.49, 21.72.キラルHPLC:(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−メトキシエタンスルホンアミドを、メタノールを使用して溶離した(方法2):>99.9%のee, tR=11.26分。類似の様式で、(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−メトキシエタンスルホンアミド164を調製した:>99.9%のee, (S)−鏡像異性体に関するtR=9.11分(キラル方法2)。
一般手法16. インダンスルホンアミドエステルの調製
DCM(0.2M)中の(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)の撹拌溶液に、室温でスルホニル塩化物(1当量)を加えた。反応混合物を18時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応生成物をDCMと飽和NaHCO3の間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般手法16を使用して、化合物72、182および183を調製した。
(S)−メチル2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)アセテート(化合物72)
Figure 2013510885
一般手法16を使用して調製した:DCM(5mL)中の(S)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル50(0.36g、1.0ミリモル)の撹拌溶液に、メチル−2−(クロロスルホニル)アセテート(112mg、0.6ミリモル)を加えた。0.5時間後、粗製反応生成物をDCMと飽和NaHCO3の間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)により精製して、0.21g(42%)の(S)−メチル2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)アセテート72を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H24N4O6S: 496.1; found 519.1 [M+Na]+, tR = 3.71 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.78 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (ddd, J = 17.4, 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.71 (dtd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H).類似の様式で、(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49から、(R)−メチル2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)アセテートを合成した。
一般手法17. インダンスルホンアミド酸の調製
MeOH(0.2M)中の(R)−または(S)−インダンスルホンアミドエステル(1当量)の撹拌溶液に、室温で6NのNaOH(2当量)を加えた。反応混合物を24時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応生成物を濃縮し、次いで、DCM/IPAと1NのHClの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCによる精製後に単離した。
一般手法17を使用して、化合物71、184、および185を調製した。
(R)−2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)酢酸(化合物184)
Figure 2013510885
一般手法17を使用して調製した:MeOH(4mL)中の(R)− メチル2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)アセテート(0.40g、0.8ミリモル)の撹拌溶液に、6NのNaOH(0.27mL)を加えた。24時間後、粗製反応生成物を濃縮し、次いで、DCM/IPAと1NのHClの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、0.35g(91%)の(R)−2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)酢酸184を得た。分析上純粋なサンプルを、分取HPLCによる精製で調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O6S: 482.1; found 505.1 [M+Na]+, tR = 8.72 分 (方法 2).類似の様式で、(S)− メチル2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)アセテートから、(S)−2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)酢酸を合成した。
一般手法18. インダンスルホンアミドアルコールの調製
THF(0.06M)中の(R)−または(S)−インダンスルホンアミドエステル(1当量)の撹拌溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(4当量)を加えた。反応混合物を75℃に加熱し、メタノール(1当量)を滴下により加えた。1時間後、反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をDCMと0.5NのHClの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、再結晶化により精製した。
一般手法18を使用して、化合物186〜188を調製した。
(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−ヒドロキシエタンスルホンアミド(化合物186)
Figure 2013510885
一般手法18を使用して調製した:THF(25mL)中の(R)−メチル2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)アセテート(0.72g、1.5ミリモル)の撹拌溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(0.24g、6.2ミリモル)を加えた。反応混合物を75℃に加熱し、メタノール(0.06mL、1.5ミリモル)を滴下により加えた。1時間後、反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をDCMと0.5NのHClの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、メタノールから再結晶化して、0.40g(60%)の(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−ヒドロキシエタンスルホンアミド186を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H24N4O5S: 468.2; found 491.1 [M+Na]+, tR = 8.64 分 (方法 2). Elemental Analysis determined for C23H24N4O5S; C calculated = 58.96%; found = 58.86%; H calculated = 5.16%; found = 5.08%; N calculated = 11.96%; found = 11.78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 2H), 4.30 - 3.91 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 17.4, 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 2.71 (dtd, J = 11.5, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.30, 168.79, 162.95, 143.72, 142.80, 134.25, 134.04, 129.06, 127.76, 127.23, 123.52, 116.84, 115.41, 113.72, 104.06, 72.94, 59.01, 57.56, 55.84, 34.85, 31.61, 21.88.キラルHPLC:(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−ヒドロキシエタンスルホンアミドを、メタノールを使用して溶離した(キラル方法2):>99.9%のee, tR=8.59分。類似の様式で、(S)−メチル2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)アセテートから、(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−ヒドロキシエタンスルホンアミド187を合成した:>99.9%のee, (S)−鏡像異性体についてのtR=6.62分。
一般手法19. インダンスルホンアミドアミドの調製
DMF(0.25M)中の(R)−または(S)−インダンスルホンアミド酸(1当量)の撹拌溶液に、EDCおよびN−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。5分後、アミンを加え、反応混合物を室温で18時間に亘り撹拌した。粗製反応生成物を水に滴下により加え、固体を濾過した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般手法19を使用して、化合物189〜201を調製した。
(S)−2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)−N,N−ジメチルアセトアミド(化合物195)
Figure 2013510885
一般手法19を使用して調製した:DMF(0.4mL)中の(S)−2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)酢酸71(48mg、0.1ミリモル)の撹拌溶液に、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(46mg、0.3ミリモル)およびEDC(57mg、0.3ミリモル)を加えた。5分後、ジメチルアミン(40質量%の水溶液、34μL、0.3ミリモル)を加え、反応混合物を室温で18時間に亘り撹拌した。反応混合物を水(20mL)に滴下により加え、固体を濾過した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製して、36mg(70%)の(S)−2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)−N,N−ジメチルアセトアミド195を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27N5O5S: 509.2; found 532.2 [M+Na]+, tR = 8.99 分 (方法 2).類似の様式で、(R)−2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)酢酸から、(R)−2−(N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファモイル)−N,N−ジメチルアセトアミド194を合成した。
ジエチル2,2−ビス((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)マロネート(INT−26)
Figure 2013510885
CH3CN(6mL)中のジエチル2,2−ビス(ヒドロキシメチル)マロネート(330μL、1.5ミリモル)の撹拌溶液に、−15℃で、N2雰囲気において、20分間に亘り滴下によりTf2O(324μL、1.92ミリモル)を加えた。5分間の撹拌後、DIEA(653μL、3.75ミリモル)を15分間に亘りゆっくりと加えた。2時間後、さらにDIEA(653μL、3.75ミリモル)を加えた。その結果生じたジエチル2,2−ビス((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)マロネートINT−26を次の工程に直接使用した。
(R)−ジエチル1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アゼチジン−3,3−ジカルボキシレート(INT−27)
Figure 2013510885
2雰囲気下の−10℃で、CH3CN(2mL)中の(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49(247mg、0.62ミリモル)の溶液に、ジエチル2,2−ビス((((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)メチル)マロネートINT−26(CH3CN中の0.25ミリモル溶液、3mL)を加えた。その結果得られた混合物を30分間で室温まで暖め、次いで、18時間に亘り70℃に加熱した。混合物を濃縮し、DCM中に溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、93mg(28%)の粗製(R)−ジエチル1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アゼチジン−3,3−ジカルボキシレートINT−27を提供し、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C30H32N4O6: 544.6; found 545.2 [M+H]+, tR = 3.03 分。
(R)−1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アゼチジン−3−カルボン酸(化合物202)
Figure 2013510885
MeOH(2mL)中の粗製(R)−ジエチル1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アゼチジン−3,3−ジカルボキシレート(93mg、0.17ミリモル)の撹拌溶液に、6NのNaOH(5滴)を加えた。その結果得られた溶液を、閉じたバイアル内で50℃に加熱した。24時間後、この溶液を濃縮し、水中に溶解させ、1NのHClで中和し、100℃で加熱した。15時間後、さらに1NのHClを加え、その混合物を24時間に亘り105℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMおよびEAで抽出した。有機層を混合し、Na2SO4で乾燥させ、分取HPLCにより精製して、25mg(35%)の(R)−1−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アゼチジン−3−カルボン酸202を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H24N4O4: 444.5; found 445.2 [M+H]+, tR = 2.55 分.類似の様式で化合物203を製造した。
一般手法20. インダンアゼチジンアミドの調製
DMF(0.03mM)中の(R)−または(S)−インダンアゼチジン酸の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.3当量)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.3当量)を加えた。2時間後、活性化された酸溶液を、アミン(2当量)を収容するフラスコに移した。塩として使用したどのようなアミンも、DIEA(1.1当量)の添加によって、遊離塩基とされた。16時間後、反応混合物をEAで希釈し、NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製した。
一般手法20を使用して、化合物204〜207を調製した。
(S)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メタンスルホンアミド
Figure 2013510885
一般手法20を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H29N5O3: 483.6; found 484.2 [M+H]+, tR = 2.55 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 16.8, 9.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.05 (ddd, J = 22.6, 15.0, 7.3 Hz, 4H), 3.98 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 13.0, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.92, 171.71, 169.02, 162.69, 144.54, 144.30, 134.12, 133.86, 128.22, 127.18, 126.66, 123.40, 116.96, 115.30, 113.51, 103.91, 72.69, 70.79, 55.05, 54.53, 49.77, 48.05, 32.13, 31.04, 28.64, 21.73, 15.34。
一般手法21. インダン尿素の調製
DCM(0.16M)中のCDI(2当量)およびEt3N(3当量)の撹拌溶液に、DCM(0.01M)中の(R)−または(S)−インダンアミン(1当量)およびEt3N(3当量)の溶液を1時間で加え、次いで、この溶液を、室温でDCM(0.4M)中のアミン(3当量)およびEt3N(3当量)の調製溶液に加えた。全ての出発材料が消費されるまで、反応混合物を4時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)を行った後、純粋な生成物を単離した。
一般手法21を使用して、化合物120、211〜247を調製した。
(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド(化合物234)
Figure 2013510885
一般手法21を使用して調製した:DCM(10mL)中のCDI(268.5mg、1.66ミリモル)およびEt3N(279.0mg、2.76ミリモル)の撹拌溶液に、DCM(10mL)中の(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49(500.0mg、1.38ミリモル)およびEt3N(279.0mg、2.76ミリモル)の溶液を室温で1時間に亘り加え、次いで、この溶液を、室温で、DCM(10mL)中のアゼチジン−3−オール塩酸塩(453.54mg、4.14ミリモル)およびEt3N(418.55mg、4.14ミリモル)の調製溶液に加えた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)を行った後、純粋な生成物を単離して、474.32mg(74.8%)の(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド234を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H25N5O4: 459.5; found 460.2 [M+H]+, tR = 3.20 分. Elemental analysis: C calc. = 65.35%; found = 65.07%; H calc. = 5.48%; found = 5.47%; N calc. = 15.24%; found = 15.14%. 1H NMR (400 MHz, DMSO3) δ 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.89 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.0, 5.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.98 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 11.3, 6.6, 1.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.60 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 2H), 3.39 (ddd, J = 9.4, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.10, 168.25, 162.48, 159.59, 147.03, 142.45, 134.57, 133.78, 127.32, 127.13, 126.97, 122.25, 115.98, 115.26, 114.86, 102.45, 72.52, 59.93, 59.08, 54.48, 32.86, 31.08, 21.48.キラルHPLC:(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキサミド234を、ヘキサン中の15%のEtOH中で溶離した:>99.9%のee, tR=20.30分(キラル方法1)。類似の様式で、50から化合物235を調製した:>99.9%のee, (S)−鏡像異性体に関するtR=23.61分(キラル方法2)。
一般手法22. インダンスルファミドの調製
ジオキサン中のインダンアミン(1当量)の撹拌溶液に、スルファミド(5当量)を加え、反応混合物を18時間に亘り110℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製し、その結果単離された材料をMeOHから再結晶化させた。
一般手法22を使用して、化合物248〜249を調製した。
(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファミド(化合物248)
Figure 2013510885
一般手法22を使用して調製した:ジオキサン(1.5mL)中の(R)−5−(3−(1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル49(50mg、0.14ミリモル)の撹拌溶液に、スルファミド(66mg、0.69ミリモル)を加え、この混合物を110℃に加熱した。14時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。MeOHからの再結晶化によるさらなる精製によって、15.9mg(26%)の(R)−N−(4−(5−(3−シアノ−4−イソプロポキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)スルファミド248を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H21N5O4S: 439.5; found 440.1 [M+H]+, tR = 3.42 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz,1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 17.5, 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 2.07 (dt, J = 21.3, 8.2 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz,6H)。
選択した化合物およびそれらの対応する分析データが表1に示されており、ここで、LCMSデータは方法2(一般方法を参照)を使用して収集した。鏡像異性体純度は、重要な中間体と選択した最終化合物について、決定し、残りの化合物については、合成から予測した。
Figure 2013510885
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比較例
化合物254(CYM5442)および255を、比較目的のために含める。
(±)−2−((4−(5−(3,4,ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ)エタノール(化合物254)
Figure 2013510885
(±)−4−(5−(3,4,ジエトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物255)
Figure 2013510885
バイオアッセイ
アッセイ手法
cAMPレポーターアッセイのS1P1−媒介阻害の生成
pcDNA3.1にクローニングされたS1P1/EDG1を含有する哺乳類発現プラスミドをMissouri S&T cDNA Resource Centreから購入した。ヒトS1P1/EDG1のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、Hla and Maciag (J Biol Chem, 265(1990), 9308-9313)に公表されている。S1P1/pcDNA3.1をCRE−bla CHO K1(Invitrogen)細胞株にトランスフェクションし、標準技法を使用して、安定な単一細胞クローンを選択した。機能的S1P1/EDG1レポーターの発現は、S1P1抗体(R&D Systems、クローン218713)を有する細胞表面FACSおよびホルスコリン誘発cAMPのS1P−媒介阻害により確認した。
S1P1CRE−bla CHOK1レポーターアッセイ−S1P1アゴニストの特徴付け
細胞を、104細胞/ウェル/19.5μlのアッセイ培地(DMEM−フェノール不含有、0.5%の活性炭/デキストラン処理済み血清、2mMのグルタミン、0.1mMのNEAA、1mMのピルビン酸Na、25mMのHepes)で384−ウェルの黒色壁/透明底のプレートに播種し、5%のCO2中において37℃で18時間に亘りインキュベーションした。用量応答曲線(10分)を、ホルスコリンの存在下で10mMのHepes、0.1%のプルロニックF127において作成した。細胞を37℃で4時間に亘り2μMのホルスコリンの存在下で0.5μlの化合物により処理した。FRET−ベースのβ−ラクタマーゼ蛍光基質(LiveBLAzer(商標)-FRET B/G Loading Kit CC4-AM; Invitrogen)を、製造業者の説明書にしたがって調製し、室温で2時間に亘り細胞と共にインキュベーションした。プレートをEx:410/Em:458 および Ex:410/Em:522で読み、応答比を決定した。データを非線形回帰により分析して、ホルスコリン誘発cAMPの阻害についてのEC50を決定した。
他のS1P受容体に勝る特異性
他のS1P受容体への化合物特異性を評価するために、以下の細胞株を使用した:S1P2 CRE−bla CHOK1、S1P3−Gα15 NFAT−bla HEK293T(Invitrogen)、S1P4−bla TANGO U2OS(Invitrogen)、S1P5−bla TANGO U2OS(Invitrogen)。S1P1に関する同じアッセイ構成を使用したが、ホルスコリンは使用しなかった。S1P4およびS1P5アッセイは、FreeStyle Expression培地(Invitrogen)において行った。S1P5細胞は、化合物により処理前に48時間に亘りインキュベーションした。
報告れさたS1P1活性
選択されたS1P1アゴニストに関する活性データが表2に示されている。活性範囲は、以下のように示される:++++は0.05nM未満のアゴニスト活性を示し、+++は0.05から0.50nMのアゴニスト活性を示し、++は0.50〜5.00nMのアゴニスト活性を示し、+は5.00nM超のアゴニスト活性を示す。N/Aはデータなしを示す。
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
Figure 2013510885
S1P1突然変異誘発
テンプレートとしてS1P1/pcDNA3.1(Missouri S&T cDNA Resource Centre)を使用して、PfuTurbo DNAポリメラーゼによるQuick-change突然変異誘発(Stratagene)を行った。プライマーは以下のとおりであった:
Figure 2013510885
PCR条件は、以下のパラメータによる15サイクルであった:95℃で30秒間、58℃で30秒間、68℃で30秒間。全ての構築物について、配列を確認した。
Phosphorylated−ERK1/2In Cell Western
Fugene(Roche)を使用して、CHOK1細胞にトランスフェクションを行った。2mg/mlのG148により安定発現混合プールを選択した。機能的S1P1/EDG1受容体の発現を、S1P1抗体(R&D Systems, クローン218713)を持つ細胞表面FACSにより確認した。安定プールを、底が透明な96ウェルトレイ内で40,000細胞/ウェルで播種し、18時間に亘り5%のCO2中において37℃でインキュベーションした。細胞を4〜6時間に亘りFreeStyle 293培地(Invitrogen)内で血清枯渇させ、次いで、二重に、用量反応の化合物と共に5分間に亘りインキュベーションした。細胞を20分間に亘り4%のパラホルムアルデヒドで固定化し、PBS中の0.1%のTriton X−100で透過処理し(4×5分間の洗浄)、Odyssey Blocking緩衝液(LI-COR)中で1時間に亘りブロッキングした。全てのインキュベーションは室温であった。細胞を、両方ともOdyssey Blocking緩衝液中で1:800に希釈されたウサギ抗Phospho−ERK1/2(Cell Signaling #4377)およびマウス抗−ERK1/2(Cell Signaling #9107)中において4℃で18時間に亘りインキュベーションした。プレートを、PBS中の0.1%のTween−20で洗浄し、次いで、IRDye 680標識されたヒツジ抗ウサギ抗体(#926-32221; 1/500に希釈)およびIRDye 800CW標識されたヒツジ抗マウス抗体(#926-32210; 1/1000に希釈された)を含有するOdyssey Blocking緩衝液と共にインキュベーションした。プレートを、PBS中の0.1%のTween−20で洗浄し、全ての液体をウェルから除去し、LICOR Odeysseyスキャナを使用して、プレートを走査した。Phospho−ERK1/2シグナルをERK1/2シグナルに対して正規化した。GraphPad Prismを使用して、非線形回帰法によりデータを分析して、結合のEC50を決定した。
突然変異誘発分析の結果が表3に示されている。
Figure 2013510885
S1P1突然変異誘発分析からの結論
異なる部位でS1P1受容体に潜在的に結合するS1P1アゴニストが本発明に含まれる。例えば、化合物50および38は両方とも、EFK1/2のリン酸化反応を誘発するS1P1アゴニストである。S1P1R120A/E121Aを産生するS1P1の突然変異は、化合物50の結合には影響しないが、化合物38の結合を減少させる。反対に、N101Aを産生するS1P1の突然変異は、化合物38の結合には影響しないが、化合物50の結合を減少させる。最終的に、W269Lの突然変異は、両方の化合物の結合をなくす。
インビボアッセイ
ラットにおける絶対的経口生物学的利用能の決定
全て薬物動態学的研究を雌の非絶食スプラーグドーリーラット(Simonsen LaboratoriesまたはHarlan Laboratories)において行った。ラットは、ALAAC公認施設に収容され、研究は、所内動物実験委員会(IACUC)により認可されていた。動物は、実験の開始前に少なくとも48時間に亘り研究所に慣らさせた。
化合物は、5%DMSO/5%Tween20および90%純水(静脈内注射)または5%DMSO/5%Tween20および90%の0.1NのHCl(経口強制飼養)中に配合した。投与溶液の濃度は、HPLC−UVにより検証した。静脈内投薬のために、化合物を、1分間に亘り頸静脈中への薬物注入ポンプにより、手動で拘束された動物に投与した(n=4、ラット/化合物)。静脈内投与量は、それぞれ、85と86の1:1の混合物(ラセミ)について0.8、および化合物49と50について0.3および0.3mg/kgであった。経口投薬は、標準的なステンレス鋼製強制飼養針を使用した強制飼養によるものであった(n=2〜4、ラット/化合物)。経口溶液用量は、それぞれ、化合物85、49および50について、0.3、2および2mg/kgであった。両方の投与経路について、血液は投薬後に8時点で採集し、最後のサンプルは投薬の24時間後に採集した。血液サンプルのアリコートを、96ウェルのポリプロピレン製プレートに移し、分析まで−20℃で凍結した。
血液サンプルを室温で解凍した後、5μLのDMSOを各ウェルに加えた。200nMの内部標準(4−ヒドロキシ−3−(α−イミノベンジル)−1−メチル−6−フェニルピリジン−2−(1H)−オン)および0.1%の蟻酸を含有する150μLのアセトニトリルを加えることにより、タンパク質が沈殿した。プレートシェーカーでプレートを1分間に亘り混合して、タンパク質の沈殿を促進し、次いで、10分間に亘り3,000rpmで遠心分離して、タンパク質を小さく丸めた。上清を清浄なプレートに移し、10分間に亘り3,000rpmで遠心分離して、LC/MS/MS分析の前に、どのような残りの固体材料も小さく丸めた。校正曲線標準は、新たな採集したEDTAラット血液にDMSO中の5μLの化合物の株を添加することによって準備した。各生物分析の実施に、5nMから10,000nMの範囲に亘る8点標準曲線が含まれた。
ラットの薬物動態学的サンプル中の濃度は、8点標準曲線に対する標準化HPLC−LC/MS/MS法を使用して決定した。システムは、Leap CTC Palインジェクタ、Applied Biosystems 3200 QTrapと連結されたバイナリポンプを備えたAgilent 1200 HPLCからなるものであった。化合物を、セキュリティガードを備えたPhenomenex Synergy Fusion RP 20x2mm 2um Mercury Cartridgeでクロマトグラフィー分析した。勾配法が用いられ、ここで、移動相Aは、水中0.1%の蟻酸からなり、移動相はアセトニトリル中0.1%の蟻酸からなり、流量は0.7から0.8mL/分で変えられた。エレクトロスプレイイオン化(ESI)インターフェースを使用して、正のイオン化モードでイオンを生成した。多重反応モニタリング(MRM)法を各化合物に特異的に開発した。加熱した噴霧器を、4.8μAの噴霧器電流で325℃に設定した。娘イオンを生成するために使用される衝突エネルギーは、29Vと39Vの間に及んだ。各化合物に特異的な質量移行のMRMから得られたピーク面積比を定量に使用した。この方法の定量の限界は典型的に5nMであった。データは、Analystソフトウェアバージョン1.4.2を使用して収集し、分析した。
血液濃度対時間データは、非区分法(non-compartment method)(WinNonlinバージョン5.2;経口投薬についてはモデル200および静脈内注射についてはモデル202)を使用して分析した。絶対的経口生物学的利用能は、以下の式:(経口AUC×IV投薬)/(IV AUC×経口投薬)×100を使用して計算した。
化合物254に関するラットの絶対的経口バイオアベイラビリティデータは、文献(Gonzalez-Cabrera et al. 2008, Molecular Pharmacology 74(5):1308-1318)から得た。手短に言えば、化合物254および255のラセミ混合物を、80%の水中10%のDMSO/10%のTween80において配合し、2mg/kgの用量レベルで強制飼養により、または1mg/kgの用量レベルで静脈内に、スプラーグドーリーラットに経口投与した。血液を所定の間隔でEDTA中に採集し、標準HPLC−LC/MS/MS法を使用して、化合物濃度を決定した。
リンパ球減少症
マウスにおいて:雌のC57BL6(カリフォルニア州ギルロイ所在のSimonsen Laboratories)は、ALAAC公認施設に収容し、研究は、所内動物実験委員会(IACUC)により認可された。動物は、実験の開始前に少なくとも5日間に亘り研究所に慣らさせた。マウスに(n=3/化合物/時点)、5%DMSO/5%Tween20および90%の0.1NのHClからなるビヒクル中に配合された1mg/kgの化合物を経口強制飼養により投薬した。対照マウスには、ビヒクルを経口投与した。末端全血サンプルを、心臓の穿刺によりイソフルランで麻酔されたマウスからEDTA中に採集した。全血を、氷上で30分間に亘り、ラット抗マウスCD16/CD32(Mouse BD Fc Block, #553141)、PE−ラット抗マウスCD45R/B220(BD #553089)、APC−Cy7−ラット抗マウスCD8a(BD #557654)、およびAlexa Fluor647−ラットCD4(BD #557681)と共にインキュベーションした。赤血球は、BD Pharm Lyse Lysing緩衝液(#555899)を使用して溶解させ、白血球は、FACSにより分析した。リンパ球減少は、CD4またはCD8陽性T細胞である白血球の%として表した。24時間に亘る全体的なリンパ球減少応答は、直線台形公式を使用して、効果曲線下面積(AUEC:the area under the effect curve)を計算することによって推測した。
ラットにおいて、雌のラット(カリフォルニア州ギルロイ所在のSimonsen Laboratories)は、ALAAC公認施設に収容し、研究は、所内動物実験委員会(IACUC)により認可された。動物は、実験の開始前に少なくとも5日間に亘り研究所に慣らさせた。ラット(n=3/化合物/時点)には、5%DMSO/5%Tween20および90%の0.1NのHClからなるビヒクル中に配合された1mg/kgの化合物を経口強制飼養により投薬した。対照ラットには、ビヒクルを経口投与した。全血サンプルを、後方の眼窩洞を通じてイソフルランで麻酔されたラットから採集し、末端サンプルは、心臓の穿刺によりEDTA中に採集した。全血を、氷上で30分間に亘り、マウス抗ラットCD32(BD #550271)、PE−マウス抗ラットCD45R/B220(BD #554881)、PECy5−マウス抗ラットCD4(BD #554839)、およびAPC−マウス抗ラットCD8a(eBioscience #17-0084)と共にインキュベーションした。赤血球は、BD Pharm Lyse Lysing緩衝液(#555899)を使用して溶解させ、白血球は、BD FACSArrayにより分析した。リンパ球減少は、CD4またはCD8陽性T細胞である白血球の%として表した。24時間に亘る全体的なリンパ球減少応答は、直線台形公式を使用して、効果曲線下面積(AUEC)を計算することによって推測した。
ラットにおける治療指数の評価
全て研究は、非断食の雄と雌のスプラーグドーリーラット(Simonsen Laboratories)において行った。ラットは、ALAAC公認施設に収容し、研究は、所内動物実験委員会(IACUC)により認可された。動物は、実験の開始前に少なくとも5日間に亘り研究所に慣らさせた。
表6に列記された化合物は、純水(pHが塩化水素酸により約2.2に調節されている)中の0.5%のカルボキシメチルセルロース(Acros Organics)からなるビヒクル中の懸濁液として配合した。同じ配合物を、以下に記載するラットのリンパ球減少症および毒物学の研究に使用した。懸濁液中の各化合物の濃度は、HPLC−UVにより標的濃度の±10%以内にあると実証された。
毒物学研究の実施前に、雌ラットの末梢T細胞カウントへの各化合物の毎日3回から5回の影響を決定した(先のラットにおけるリンパ球減少測定を参照)。これらのリンパ球減少症研究において、血液サンプルは、最後の研究投薬後にある間隔でEDTA上に採集した。採集時間は各研究で同じである必要はないが、全ての研究は、最後の投薬後24時間に採集されたサンプルを含んだ。リンパ球減少のデータは、その後の毒物学研究のための同等に薬物動態学的に活性な用量を選択するためのバイオマーカーとして使用した。毒物学研究のための低い用量は、ビヒクル処理したラットに対するリンパ球減少症研究における最後の用量から24時間後のT細胞カウントが50%減少した各化合物の用量であった。毒物学研究における高用量は、低用量よりも20倍以上の増加を示した。
毒物学研究において、グループ当たり3匹の雄と3匹の雌を、体重に基づく無作為化を使用して服用グループに割り当てた。各研究における対照グループにビヒクルを服用させた。全ての動物に、5mL/kg/日の用量容積で連続して5日間または14日間で強制飼養により経口投薬した。動物を副作用の徴候について毎日観察した。最後の研究投薬から24時間後、ラットをイソフルランで麻酔し、血液学および臨床化学の評価のために末端血液サンプルを心臓内穿刺により採取した(カリフォルニア州サクラメント所在のIDEXX Laboratories)。気管付きの肺を採集し、秤量し、次いで、気管を通じて10%の中性緩衝ホルマリンを潅流により組織学のために準備した。次いで、内固定された肺を、10%の中性緩衝ホルマリン中で保存し、組織調査のために提出した(IDEXX)。
肺/末端体重比が10%増加する各化合物の用量は、線形補間により各化合物について推測した。次いで、治療指数を、T細胞が50%減少する用量に対する肺質量が10%増加する用量の比率として推測した。
ラットにおけるTNBSクローン病の大腸炎モデルの概要
雄のスプラーグドーリーラット(180〜200g)を7日間に亘り慣らさせ、次いで、各グループがほぼ同じ平均体重を有するようにグループ当たり8匹のラットを割り当てた。疾病開始の24時間前に、ラットから食物を奪った。ラットに麻酔し、体重を量り、次いで、肛門に挿入した20gの供給針を通じて、80mg/kgのTNBS溶液(50%のTNBS:50%の200プルーフのエタノール)を結腸に注入した。ラットは、麻酔から回復するまで、頭を下にした体勢に維持した。毎日の経口投薬は、6日間に亘りTNBSの注入から2時間後に開始した。プレドニゾロンは、陽性対照として働き、10mg/kgで毎日経口投与された。体重を毎日モニタし、最後の投薬から24時間後に全てのグループを終わらせた。結腸を取り除き、糞便を洗い流し、狭窄症、癒着症および潰瘍を含む全体的な変化について検査した。結腸の長さ、末端2cmの質量、および壁厚を記録した。化合物85の1mg/kgの経口送達により、TNBS誘発結腸が病気のラットにおいて31%から15%に短くなった。
マウスにおけるA型インフルエンザH1N1亜型の概要
雄のC57B1/6(年齢6〜8週間)を7日間に亘り慣らさせ、次いで、各グループがほぼ同じ平均体重を有するようにグループ当たり5〜8匹のマウスを割り当てた。マウスを、気管内経路を通じて104PFUのマウス適合A型インフルエンザウイルス(A/WSN/33)を感染させた。次いで、マウスを、感染から1時間後に、0.2〜1.5mg/kgの化合物で経口により治療した。感染から48時間後に、頚部脱臼によりマウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄流体を採集した。ELISAにより、定量的サイトカイン解析を行った。ある実験において、全身潅流を行い、炎症細胞の細胞計数のために、肺を採集した。寿命研究は、14日間に亘る3〜10×104PFUのマウス適合A型インフルエンザウイルスによる感染によって行った。化合物85の0.5mg/kgの気管内送達は、ウイルス感染の1時間後に、肺中への細胞浸潤を40%抑制した。
比較データ
S1P1−S1P5に関する比較効力データが表4に示されている。アゴニスト値(EC50)が、nMで報告されている。
Figure 2013510885
比較PKおよびリンパ球減少データが表5に示されている。ラセミ化合物254の関するデータは、Gonazalez-Cabrera et al., 2008, Molecular Pharmacology Vol. 74 No. 5により報告された。
Figure 2013510885
表6は、選択された化合物に関する、ラットにおける5または14日間の毒物学研究後に得られた治療指数(TI)を示す。肺/体重比における10%の増加を生じる用量を、肺/体重に対する用量のプロットから補間した。リンパ球減少の応答は、3〜5日間の多数回投薬計画の最後の投薬から24時間後に測定した。
Figure 2013510885

Claims (71)

  1. 式I−RまたはI−Sの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物:
    Figure 2013510885
    式中、
    Xは、−NR'R"または−OR"'であり;
    Yは−CN、−Cl、−CF3、I、−COOH、または−COOR1であり;
    R'は、H、C1-4アルキル、n−ヒドロキシC1-4アルキル、−SO2−R1、または−CO−R1であり;
    R"は、H、−SO2−R3、1以上のR2により必要に応じて置換されたC1-4アルキル、またはR4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり;
    R"'は、H、C1-4アルキル、または−CO−R1であり;
    または、R'およびR"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、0または1の追加のヘテロ原子を含有する、4,5,または6員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はOまたはNであり、そのような複素環は、必要に応じて、−OH、オキソ、−NH2、n−ヒドロキシ−C1-4アルキル、−COOH、−(CH2m−COOH、−(CH2m−COOR1、−N(R11)、および−(CH2m−CO−N(R55)からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており;
    各R1は、独立して、C1-4アルキルまたはHであり;
    各R2は、独立して、H、ハロ、OH、オキソ、=NH、NH2、−COOH、F、−NHR1、−N(R55)、−SO2−R1、−SO2−N(R55)、−N(R1)−SO2−R1、−COOR1、−OCO−R1、−CO−N(R55)、−N(R1)−COR1、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびR4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり;
    各R3は、独立して、R2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、または1以上のR2により必要に応じて置換されたC1-4アルキルであり;
    各R4は、独立して、ハロ、OH、−NH2、−HNR1、−N(R11)、−COOH、−COOR1、−NHCO−R1であり;
    各R5は、独立して、C1-4アルキルまたはHであり、あるいは、2つのR5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、0または1の追加のヘテロ原子を含有する、4,5,または6員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はOまたはNであり、そのような複素環は、必要に応じて、−OH、−NH2、−N(R11)、n−ヒドロキシ−C1-4アルキル、−(CH2m−COOH、−(CH2m−COOR1により置換されており;
    各mは独立して、0,1,2,または3である;
    化合物。
  2. 前記化合物が、式I−Rまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有することを特徴とする請求項1記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式I−Sまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有することを特徴とする請求項1記載の化合物。
  4. 前記化合物が実質的に鏡像異性的に純粋であることを特徴とする請求項1から3いずれか1項記載の化合物。
  5. 前記化合物が、101番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型S1P受容体サブタイプ1に対する1つの突然変異を有する突然変異型S1P受容体サブタイプ1のアゴニストとして、そのEC50の10分の1以下の、S1P受容体サブタイプ1のアゴニストとしてのEC50を有することを特徴とする請求項4記載の化合物。
  6. 前記化合物が、101番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型S1P受容体サブタイプ1に対する1つの突然変異を有する突然変異型S1P受容体サブタイプ1のアゴニストとして、そのEC50の20分の1以下の、S1P受容体サブタイプ1のアゴニストとしてのEC50を有することを特徴とする請求項5記載の化合物。
  7. 前記化合物が、該化合物の投薬から5または14日後にラットにおいて測定して少なくとも5の治療指数を有し、ここで、該治療指数が、そのような5または14日の経過時の肺/末端体重比における10%以下の増加を達成する用量の比率であり、該用量が50%のリンパ球減少を達成することを特徴とする請求項1から6いずれか1項記載の化合物。
  8. 前記治療指数が少なくとも10であることを特徴とする請求項7記載の化合物。
  9. 前記治療指数が少なくとも20であることを特徴とする請求項7記載の化合物。
  10. 前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数よりも大きいことを特徴とする請求項7から9いずれか1項記載の化合物。
  11. 前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数の少なくとも150%であることを特徴とする請求項10記載の化合物。
  12. YがClであることを特徴とする請求項1から11いずれか1項記載の化合物。
  13. YがCF3であることを特徴とする請求項1から11いずれか1項記載の化合物。
  14. YがCNであることを特徴とする請求項1から11いずれか1項記載の化合物。
  15. Xが−NR'R"であることを特徴とする請求項1から14いずれか1項記載の化合物。
  16. Xが−OR"'であることを特徴とする請求項1から14いずれか1項記載の化合物。
  17. Xが−OHであることを特徴とする請求項16記載の化合物。
  18. Xが−OCO−R1であることを特徴とする請求項16記載の化合物。
  19. 1がC1-3アルキルであることを特徴とする請求項18記載の化合物。
  20. R'がHであることを特徴とする請求項15記載の化合物。
  21. R'が−COR1であることを特徴とする請求項15記載の化合物。
  22. R'が−SO2−R1であることを特徴とする請求項15記載の化合物。
  23. R"がHであることを特徴とする請求項15記載の化合物。
  24. R"が−SO2−R3であることを特徴とする請求項15記載の化合物。
  25. R"が、1以上のR2により必要に応じて置換されたC1-4アルキルであることを特徴とする請求項15記載の化合物。
  26. R"が−(CRabn−R2であり、各Raおよび各Rbが、独立して、H、ヒドロキシルおよびメチルからなる群より選択され、または同じ炭素原子に結合したRaおよびRbが一緒になってオキソであり、nは0,1,2,または3であることを特徴とする請求項15記載の化合物。
  27. nが2であることを特徴とする請求項26記載の化合物。
  28. 2が、−OH、−NH2、−NHR1、−N(R55)、または−COOHであることを特徴とする請求項27記載の化合物。
  29. 3が、1以上のR2により必要に応じて置換されたC1-4アルキルであることを特徴とする請求項24記載の化合物。
  30. YがCNであることを特徴とする請求項24記載の化合物。
  31. 3が−C25−N(R55)または−CH2−CO−N(R55)であることを特徴とする請求項29記載の化合物。
  32. 3が−C25−O−R1であることを特徴とする請求項30記載の化合物。
  33. Xが−NH−CO−N(R55)であることを特徴とする請求項14記載の化合物。
  34. 前記化合物が、化合物1〜253:
    Figure 2013510885
    Figure 2013510885
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    Figure 2013510885
    Figure 2013510885
    Figure 2013510885
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物から選択されることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  35. 化合物50、86および139:
    Figure 2013510885
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項34記載の化合物。
  36. 化合物163および186:
    Figure 2013510885
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項34記載の化合物。
  37. 化合物211、234および241:
    Figure 2013510885
    またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項34記載の化合物。
  38. 請求項1から37いずれか1項記載の化合物および適切な賦形剤を有してなる薬剤組成物。
  39. 請求項1から37いずれか1項記載の化合物および第2の薬品を有してなる薬剤組成物。
  40. 前記第2の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされることを特徴とする請求項39載の薬剤組成物。
  41. 薬品の調製のための請求項1から37いずれか1項記載の化合物の使用。
  42. スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1の活性化または受容体活性化方法であって、前記受容体サブタイプ1を効果的な量の請求項1から37いずれか1項記載の化合物または請求項38または39記載の組成物と接触させる工程を有してなる方法。
  43. 前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ3を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で前記スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1を活性化または受容体活性化することを特徴とする請求項42記載の方法。
  44. 前記スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1が、生きている哺乳類内に入れられることを特徴とする請求項42記載の方法。
  45. スフィンゴシン−1−リン酸受容体サブタイプ1の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の請求項1から37いずれか1項記載の化合物を、前記患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り該患者に投与する工程を有してなる方法。
  46. S1P受容体の他のサブタイプに対するS1Pサブタイプ1受容体の選択的活性化または受容体活性化が医学的に必要とされていることを特徴とする請求項45記載の方法。
  47. 前記体調の不調が、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人性呼吸促迫症候群を含むことを特徴とする請求項45または46記載の方法。
  48. インダン部分の5員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物の合成方法であって、前記化合物が前記不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である方法において、
    (i)インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましい前記インダン部分の5員環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されている化合物を提供する工程、
    (ii)そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよび形態RS(=O)NH2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬であって、Rがt−ブチル、分岐鎖C2-6アルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
    (iii)前記化合物を工程(ii)における前記キラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、または前記化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していた前記インダン部分の炭素で不斉中心を形成する工程、
    を有してなる方法。
  49. 前記キラル試薬が前記コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであり、前記インダン部分を含む化合物が、該インダン部分の5員環の炭素での炭素−酸素結合に関して鏡像的に豊富であることを特徴とする請求項48記載の方法。
  50. 前記キラル試薬が(R)−(−)−(2)−メチル−CBS−オキサザボロリジンまたは(S)−(−)−(2)−メチル−CBS−オキサザボロリジンであることを特徴とする請求項48または49記載の方法。
  51. 前記キラル試薬がRS(=O)NH2であり、前記インダン部分を含む化合物が、該インダン部分の5員環の炭素での炭素−酸素結合に関して鏡像的に豊富であることを特徴とする請求項48記載の方法。
  52. 前記キラル試薬がt−Bu−S(=O)NH2であることを特徴とする請求項48または51記載の方法。
  53. 工程(i)において提供されるインダン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程(ii)において、式VI:
    Figure 2013510885
    を形成することを特徴とする請求項51または52記載の方法。
  54. 工程(iii)において、式VII−RまたはVII−S:
    Figure 2013510885
    の化合物が形成されることを特徴とする請求項53記載の方法。
  55. 工程(i)におけるインダン部分を含む化合物が、インダン環の4位にシアノ置換基を有することを特徴とする請求項48記載の方法。
  56. (iv)工程(iii)から生じた前記インダン部分の炭素に不斉中心を有する前記化合物を、ヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、前記インダン部分の4位で前記シアノ置換基をヒドロキシアミジンに転化させて、式IV−RまたはIV−S:
    Figure 2013510885
    を有する化合物を形成する工程を含むことを特徴とする請求項55記載の方法。
  57. 工程(iv)が塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項56記載の方法。
  58. (v)式IV−RまたはIV−Sの化合物を、置換安息香酸およびカップリング剤と接触させて、式V−RまたはV−S:
    Figure 2013510885
    の化合物を形成する工程を含む請求項56記載の方法。
  59. 前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)を含む混合物であることを特徴とする請求項58記載の方法。
  60. Xが−OR"'であることを特徴とする請求項58または59記載の方法。
  61. インダン部分の5員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む前記化合物が、式III−RまたはIII−S:
    Figure 2013510885
    の化合物であることを特徴とする請求項48記載の方法。
  62. インダン部分の5員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む前記化合物が、請求項1から36いずれか1項記載の化合物であることを特徴とする請求項61記載の方法。
  63. 不斉置換が望ましい前記インダン部分の5員環の炭素がそのような炭素でオキソ置換されているインダン部分を含む前記化合物が:
    Figure 2013510885
    であることを特徴とする請求項48から62いずれか1項記載の方法。
  64. 合成された前記化合物が、鏡像異性的に少なくとも90%豊富であることを特徴とする請求項48から63いずれか1項記載の方法。
  65. 前記合成された化合物が、鏡像異性的に少なくとも95%豊富であることを特徴とする請求項53記載の方法。
  66. 前記合成された化合物が、鏡像異性的に少なくとも98%豊富であることを特徴とする請求項54記載の方法。
  67. 前記合成された化合物が、鏡像異性的に少なくとも99%豊富であることを特徴とする請求項55記載の方法。
  68. Figure 2013510885
    からなる群より選択される化合物。
  69. インダン部分の5員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物であって、前記化合物が前記不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法において、請求項68記載の化合物を提供する工程を有してなる方法。
  70. インダン部分の5員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む前記化合物が、式III−RまたはIII−S:
    Figure 2013510885
    の化合物であり、Xが請求項1に定義されたようなものであることを特徴とする請求項69記載の方法。
  71. 式III−RまたはIII−Sの前記化合物が請求項1から37いずれか1項記載の化合物であることを特徴とする請求項70記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020509013A (ja) * 2017-02-28 2020-03-26 南京明徳新薬研発有限公司Medshine Discovery Inc. スピロ化合物およびその使用

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102724880B (zh) * 2009-11-13 2016-09-14 瑞塞普托斯有限责任公司 1-磷酸鞘氨醇受体调节剂及手性合成方法
PL3406142T3 (pl) 2009-11-13 2021-08-30 Receptos Llc Selektywne modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu i sposoby syntezy chiralnej
EP2706999B1 (en) 2011-05-13 2019-08-28 Celgene International II Sàrl Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
NZ702974A (en) * 2012-06-21 2016-03-31 Eisai R&D Man Co Ltd Novel indanesulfamide derivative
WO2014158302A1 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Swenson Rolf Eric Novel sphingosine 1-phosphate receptor antagonists
US20170165236A1 (en) * 2013-11-01 2017-06-15 Celgene International Ii Sàrl Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
US20180016244A1 (en) 2015-04-06 2018-01-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxadiazoles
US11111223B2 (en) 2016-06-14 2021-09-07 Receptos Llc Crystalline forms of ozanimod and ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof
US11192886B2 (en) 2016-07-22 2021-12-07 Medshine Discovery Inc. S1P1 agonist and application thereof
WO2018033149A1 (zh) * 2016-08-19 2018-02-22 苏州科睿思制药有限公司 奥扎莫德的晶型及其制备方法
WO2018049632A1 (zh) * 2016-09-14 2018-03-22 杭州领业医药科技有限公司 奥扎莫德的晶型、其制备方法及药物组合物
CN109640982A (zh) * 2016-09-14 2019-04-16 苏州科睿思制药有限公司 奥扎莫德盐酸盐的晶型及其制备方法
WO2018064356A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Celgene International Ii Sarl Compounds and methods for treating lupus
CN110612292A (zh) * 2017-04-07 2019-12-24 杭州领业医药科技有限公司 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
CN108727291A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 宁波爱诺医药科技有限公司 奥扎莫德及其中间体的制备方法
CN108727292A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 宁波爱诺医药科技有限公司 一种奥扎莫德及其中间体的制备方法
EP3621610A1 (en) 2017-05-08 2020-03-18 Celgene International II Sàrl Sphingosine 1 phosphate receptor agonists for neuroprotection
EP3630738B1 (en) * 2017-05-22 2023-07-19 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the production of ozanimod
US10278960B2 (en) 2017-06-23 2019-05-07 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers
US10660879B2 (en) 2017-06-23 2020-05-26 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers
CN109280035B (zh) * 2017-07-19 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 奥扎莫德的多晶型及其制备方法
US11117876B2 (en) 2017-08-31 2021-09-14 Receptos Llc Crystalline form of ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof
WO2019058290A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-28 Suven Life Sciences Limited IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZANIMOD A-AMINO COMPOUND
WO2019094409A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Salts and solid state forms of ozanimod
CN107857760A (zh) * 2017-11-21 2018-03-30 南京天翔医药科技有限公司 鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂及其应用
EP3741755A4 (en) * 2018-01-18 2021-09-01 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Company, Ltd. CRYSTALLINE AND SALINE FORMS OF TRICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION PROCESS
MX2020009100A (es) 2018-03-20 2020-12-03 Eisai R&D Man Co Ltd Agente de tratamiento de la epilepsia.
CN110615747A (zh) * 2018-06-20 2019-12-27 广东东阳光药业有限公司 一种二氢茚中间体的制备方法
WO2020053334A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Pharmazell Gmbh A process for the preparation of ozanimod and its intermediate (s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-indene-4-carbonitrile
AR116479A1 (es) 2018-09-25 2021-05-12 Quim Sintetica S A Intermediarios para la síntesis de ozanimod y procedimiento para la preparación del mencionado agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato y de dichos intermediarios
US11390593B2 (en) 2018-12-07 2022-07-19 Synthon B.V. Process for preparing ozanimod
US20220194971A1 (en) * 2019-03-29 2022-06-23 Receptos Llc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators
JP2022528001A (ja) * 2019-03-29 2022-06-07 レセプトス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー スフィンゴシン1リン酸受容体調節因子
KR20210151067A (ko) * 2019-03-29 2021-12-13 리셉토스 엘엘씨 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제
EP3959204A4 (en) * 2019-04-26 2022-12-28 Receptos Llc SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR MODULATOR
CN112062785B (zh) * 2019-06-11 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 奥扎莫德及其中间体的制备方法
MX2022000651A (es) 2019-07-16 2022-03-11 Synthon Bv Proceso mejorado para preparar ozanimod.
CN114599363A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 爱杜西亚药品有限公司 Cxcr7拮抗剂与s1p1受体调节剂的组合
US20230338336A1 (en) * 2020-01-06 2023-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
EP4116295A4 (en) * 2020-03-04 2023-08-02 Helioeast Pharmaceutical Co., Ltd. TRICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE
WO2021175223A1 (zh) * 2020-03-04 2021-09-10 南京明德新药研发有限公司 苯并2-氮杂螺[4.4]壬烷类化合物及其应用
CA3172272A1 (en) 2020-03-17 2021-09-23 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of coronavirus infection
WO2021197852A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Synthon B.V. Crystalline form of ozanimod hydrochloride
CN111620788B (zh) * 2020-04-20 2022-09-30 广东莱佛士制药技术有限公司 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
EP4321507A1 (en) * 2021-04-09 2024-02-14 Helioeast Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole-substituted spirocyclic compound and application thereof
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023152767A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of ozanimod hydrochloride

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011523412A (ja) * 2008-05-14 2011-08-11 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート スフィンゴシンリン酸受容体の新規なモジュレーター

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1479544A (en) 1974-02-07 1977-07-13 American Cyanamid Co 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylurea derivatives their preparation and their use
FR2628103B1 (fr) * 1988-03-03 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux esters pyrethrinoides portant un noyau indanyle, leur procede de preparation et leur application comme pesticides
US5039802A (en) 1990-04-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction
WO1992018462A1 (en) 1991-04-12 1992-10-29 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
GB2290790A (en) 1994-06-30 1996-01-10 Merck & Co Inc Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
ATE249455T1 (de) * 1998-01-23 2003-09-15 Sankyo Co Spiropiperidin-derivate
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
JP4516430B2 (ja) 2002-12-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 1−(アミノ)インダン並びに(1,2−ジヒドロ−3−アミノ)−ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール
BRPI0409319B8 (pt) 2003-04-11 2021-05-25 Ptc Therapeutics Inc composto, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, uso de um composto
CA2539438A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck And Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
AU2004299456B2 (en) * 2003-12-17 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US20060173183A1 (en) 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
JP2008531546A (ja) 2005-02-22 2008-08-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス
KR100667075B1 (ko) 2005-07-22 2007-01-10 삼성에스디아이 주식회사 주사 구동부 및 이를 포함하는 유기 전계발광 표시장치
EP1924546A1 (en) 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
PE20070705A1 (es) * 2005-11-25 2007-08-23 Basf Ag Compuestos de indanil - y tetrahidronaftil-amino-azolina para combatir pestes animales
EP1963509A4 (en) 2005-12-21 2009-07-29 Joseph Gabriele CATECHOLAMINE-REGULATED PROTEIN
JP2009539762A (ja) 2006-03-13 2009-11-19 ファイザー・プロダクツ・インク H3受容体のテトラリン拮抗薬
US20080009534A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU2007298593A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
AU2007323540A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
MX2009006304A (es) 2006-12-15 2009-06-23 Abbott Lab Nuevos compuestos de oxadiazol.
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
WO2008143730A2 (en) 2007-02-28 2008-11-27 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrolide compounds and methods of making and using the same
GB0725104D0 (en) 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009131090A1 (ja) 2008-04-21 2009-10-29 旭化成ファーマ株式会社 アミノ酸化合物
US8485794B2 (en) * 2008-06-13 2013-07-16 Doowon Technical College Reciprocating compressor with rotary valve
GB0910674D0 (en) 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
GB0911130D0 (en) 2009-06-26 2009-08-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL3406142T3 (pl) 2009-11-13 2021-08-30 Receptos Llc Selektywne modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu i sposoby syntezy chiralnej
MX2012005559A (es) 2009-11-13 2012-08-23 Receptos Inc Moduladores heterociclicos selectivos del receptor de esfingosina 1 fosfato.
CN102724880B (zh) 2009-11-13 2016-09-14 瑞塞普托斯有限责任公司 1-磷酸鞘氨醇受体调节剂及手性合成方法
EP2706999B1 (en) 2011-05-13 2019-08-28 Celgene International II Sàrl Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
WO2013055907A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011523412A (ja) * 2008-05-14 2011-08-11 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート スフィンゴシンリン酸受容体の新規なモジュレーター

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020509013A (ja) * 2017-02-28 2020-03-26 南京明徳新薬研発有限公司Medshine Discovery Inc. スピロ化合物およびその使用
JP7123956B2 (ja) 2017-02-28 2022-08-23 ヘリオイースト・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド スピロ化合物およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2780772A1 (en) 2011-05-19
KR101752124B1 (ko) 2017-06-28
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AU2010319983B2 (en) 2015-03-12
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EP3868377A1 (en) 2021-08-25
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CA2986521A1 (en) 2011-05-19
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PL2498610T3 (pl) 2018-08-31
US8362048B2 (en) 2013-01-29
FR20C1059I1 (ja) 2020-12-25
BR112012011427B1 (pt) 2021-04-20
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BR122018077504B8 (pt) 2021-05-25
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US20110172202A1 (en) 2011-07-14
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US20130231326A1 (en) 2013-09-05
HRP20180874T1 (hr) 2018-07-13
US9388147B2 (en) 2016-07-12
CN105061350A (zh) 2015-11-18
AU2010319983A1 (en) 2012-05-31
FR20C1059I2 (fr) 2021-12-10
CY1120338T1 (el) 2019-07-10
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KR101721716B1 (ko) 2017-04-10
TR201807912T4 (tr) 2018-06-21
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JP5650233B2 (ja) 2015-01-07
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HUS2000045I1 (hu) 2020-12-28
MX2012005560A (es) 2012-10-05
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NZ599915A (en) 2014-07-25
SG10201407357PA (en) 2014-12-30
CN102762100B (zh) 2015-07-01
IL219691A0 (en) 2012-07-31
CA2986521C (en) 2020-06-30
PT3406142T (pt) 2021-03-26
ES2673160T3 (es) 2018-06-20
CN105061350B (zh) 2018-05-29
KR20160149317A (ko) 2016-12-27
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SI3406142T1 (sl) 2021-08-31
DK2498610T3 (en) 2018-06-14
HK1213874A1 (zh) 2016-07-15
EA201290323A1 (ru) 2013-05-30
JP2015038145A (ja) 2015-02-26
BR112012011427B8 (pt) 2021-05-25
EP2498610B1 (en) 2018-03-14
LT3406142T (lt) 2021-06-10
RS61829B1 (sr) 2021-06-30
EP3406142B8 (en) 2021-03-03
BR112012011427A2 (pt) 2015-10-06
PH12015502708A1 (en) 2016-10-17
EP3406142A1 (en) 2018-11-28
EA024801B1 (ru) 2016-10-31
NO2498610T3 (ja) 2018-08-11
CY2020035I1 (el) 2021-03-12
EP2498610A1 (en) 2012-09-19
CN102762100A (zh) 2012-10-31
HUE054000T2 (hu) 2021-08-30
ES2858337T3 (es) 2021-09-30
WO2011060392A1 (en) 2011-05-19
PL3406142T3 (pl) 2021-08-30
EP2498610A4 (en) 2013-05-22
US20170320839A1 (en) 2017-11-09
CY2020035I2 (el) 2021-03-12
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IL219691B (en) 2019-07-31
EA201690391A1 (ru) 2016-08-31
CA2780772C (en) 2018-01-16
LTPA2020533I1 (lt) 2020-12-10
US20150299149A1 (en) 2015-10-22
BR122018077504B1 (pt) 2021-05-11
JP2014122208A (ja) 2014-07-03
US10239846B2 (en) 2019-03-26
AU2010319983A2 (en) 2013-09-12
PH12015502708B1 (en) 2016-10-17
EP3406142B1 (en) 2020-12-23

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