BR122018077504B1 - Métodos para síntese de moduladores seletivos de receptor de esfingosina 1 fosfato - Google Patents

Métodos para síntese de moduladores seletivos de receptor de esfingosina 1 fosfato Download PDF

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Abstract

a presente invenção se refere a compostos que modulam seletivamente o receptor de esfingosina 1 fosfato, incluindo compostos que modulam o subtipo 1 do receptor s1p. proporcionam-se os métodos de síntese quiral desses compostos. os usos, os métodos de tratamento ou prevenção, e os métodos de preparação das composições inventivas, incluindo os compostos inventivos, são proporcionados em relação ao tratamento ou prevenção de doenças, más condições, e distúrbios aos quais a modulação do receptor de esfingosina 1 fosfato é medicamente indicada.

Description

[001] Dividido do BR112012011427-1, depositado em 15.11.2010.
REFERÊNCIA REMISSIVA AOS PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRE- LATOS
[002] O presente pedido reivindica a prioridade ao documento com número de série US 61/261,301, depositado em 13 de novembro de 2009, e ao documento com número de série US 61/262,474, depo-sitado em 18 de novembro de 2009, as descrições destes estão aqui incorporadas em suas totalidades.
CAMPO DA INVENÇÃO
[003] A invenção se refere a compostos que são agonistas dos métodos de receptor de esfingosina 1-fosfato do subtipo 1, métodos de sua síntese e métodos de seu uso terapêutico e/ou profilático.
ANTECEDENTES
[004] O receptor S1P1/EDG1 é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) e consiste em um membro da família de receptor do gene de diferenciação de célula endotelial (EDG). Os ligantes endógenos para receptores EDG incluem lisofosfolipídeos, tais como esfingosina-1- fosfato (S1P). Assim como todos os GPCRs, a ligação do receptor propaga segundos sinais mensageiros através da ativação de proteínas G (alfa, beta e gama).
[005] O desenvolvimento de pequenos agonistas e antagonistas de S1P1 molecular proporcionou uma percepção em alguns papeis fi-siológicos do sistema de sinalização de receptor S1P1/S1P. O agonis- mo do receptor S1P1 atrapalha o tráfego de linfócitos, sequestrando-os em nós de linfa e outro tecido linfoide secundário. Isto leva à linfopenia rápida e reversível, e provavelmente ocorre devido à ligação de recep- tor tanto em células endoteliais linfáticas como nos próprios linfócitos (Rosen et al, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003). Uma consequência clinicamente valiosa do sequestro de linfócitos é a exclusão deles dos locais de inflamação e/ou reatividade autoimune em tecidos periféricos.
[006] O agonismo de S1P1 também foi reportado por promover a sobrevivência de progenitores de oligodendrócito (Miron et al, Ann. Neurol., 63:61-71, 2008). Esta atividade, em conjunto com o sequestro de linfócitos seria útil em tratar condições inflamatórias e autoimunes do sistema nervoso central.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção se refere a compostos heterocíclicos adaptados para atuarem como agonistas do receptor S1P subtipo 1, S1P1; métodos de preparação e métodos de uso, tal como no trata-mento de uma má condição mediada pela ativação de S1P1, ou quando a ativação de S1P1 for medicamente indicada.
[008] Determinadas modalidades da presente invenção compre-endem um composto tendo a estrutura de Fórmula I-R ou I-S ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, profármaco, homólogo, hidrato ou solvato do mesmo:
Figure img0001
[009] X pode ser -NR'R"ou -OR'"e Y pode ser -CN, -Cl, -CF3, I, - COOH, -COOR1.
[0010] R' pode ser H, C1-4 alquila, n-hidróxi C1-4 alquila, -SO2- R1, ou -CO-R1. R" pode ser H, -SO2-R3 , C1-4 alquila opcionalmente substituída por 1 ou mais R2, ou uma porção de anel opcionalmente substituída por R4, sendo que tal porção de anel é piperidinila, ciclo- hexila, morfolinila, pirrolidinila, imidazolila, ou fenila. R''' pode ser H, C14alquila, ou -CO-R1. Alternativamente, R' e R" tomados juntamente com o átomo de nitrogênio a qual eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado com 4, 5, ou 6 membros contendo 0 ou 1 hete- roátomo adicional onde tal heteroátomo adicional é O ou N, sendo que tal heterociclo é opcionalmente substituído de maneira única ou múltipla por substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, oxo, -NH2, n-hidróxi-C1-4 alquila, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m- COOR1, -N(R1R1), e -(CH2)m-CO-N(R5R5).
[0011] Cada R1 pode ser independentemente C1-4 alquila ou H e cada R2 pode ser independentemente H, halo, OH, oxo, =NH, NH2, - COOH, F, -NHR1, -N(R5R5),-SO2- R1, -SO2- N(R5R51), -N(R1)-SO2-R1, - COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5), -N(R1)-COR1, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, e uma porção de anel opcionalmente substituída por R4, sendo que tal porção de anel é piperazinila, piperidinila, morfolinila, pirrolidinila, pira- zolila, imidazolila, benzimidazolila, azetidinila, ciclobutinila, ou fenila.
[0012] Cada R3 pode ser independentemente R2, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, ou C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 ou mais R2; e cada R4 pode ser independentemente halo, OH, -NH2, -NHR1, - N(R1R1), -COOH, -COOR1, -NHCO-R1. Cada R5 pode ser independentemente C1-4 alquila ou H, ou alternativamente dois R5 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado com 4, 5, ou 6 membros contendo 0 ou 1 heteroátomo adicional onde tal heteroátomo adicional é O ou N, sendo que tal heterociclo é opcionalmente substituído por -OH, -NH2, - N(R1R1), n-hidróxi C1-4 alquila, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1;
[0013] Cada m é independentemente 0, 1, 2, ou 3.
[0014] Em determinadas modalidades, proporciona-se uma com-posição farmacêutica que compreende um composto da invenção e um excipiente adequado.
[0015] Em determinadas modalidades, proporciona-se um método de uso de um composto inventivo que compreende a preparação de um medicamento.
[0016] Em determinadas combinações, proporciona-se uma com-binação farmacêutica que compreende um composto da invenção e um segundo medicamento. Em várias modalidades, o segundo medicamentoé medicamente indicado para o tratamento de esclerose múltipla, rejeição a transplantes, síndrome da angústia respiratória aguda ou síndrome da angústia respiratória de adultos.
[0017] Em determinadas modalidades, proporciona-se um método de ativação ou agonismo de um receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 1 que compreende colocar o receptor subtipo 1 em contato com um composto de acordo com a reivindicação 1. Em várias modalidades, o composto de acordo com a reivindicação 1 ativa ou agoniza o receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 1 a um grau superior ao composto ativa ou agoniza um receptor de esfingosina-1-fosfato sub- titpo 3.
[0018] Em determinadas modalidades, proporciona-se um método de tratamento de uma má condição em um paciente ao qual a ativação ou agonismo de um receptor de S1P1 é medicamente indicado. Em várias modalidades, a ativação seletiva ou agonismo de um receptor de S1P1, tal como em relação a um receptor de S1P3, é medicamente indicada. Em várias modalidades, a má condição compreende esclerose múltilpla, rejeição a transplantes, ou síndrome da angústia respira- tória aguda.
[0019] Em determinadas modalidades, proporciona-se um método para síntese quiral de determinados compostos, inclusive os compostos da invenção. Em determinadas outras modalidades, a invenção proporciona determinados compostos intermediários associados a tais métodos de síntese quiral.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0020] Determinadas modalidades da presente invenção compre-endem um composto tendo a estrutura de Fórmula I-R ou I-S ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, profármaco, homólogo, hidrato ou solvato do mesmo:
Figure img0002
[0021] X pode ser -NR'R" ou -OR'"e Y pode ser-CN, -Cl, -CF3, I, - COOH, -COOR1.
[0022] R' pode ser H, C1-4 alquila, n-hidróxi C1-4 alquila, -SO2-R1, ou -CO-R1. R" pode ser H, -SO2-R3 , C1-4 alquila opcionalmente substi-tuído por 1 ou mais R2, ou uma porção de anel opcionalmente substituída por R4, sendo que tal porção de anel é piperidinila, ciclo-hexila, morfolinila, pirrolidinila, imidazolila, ou fenila. R''' pode ser H, C1-4 alquila, ou -CO-R1. Alternativamente, R' e R" tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel hetero- cíclico saturado com 4, 5, ou 6 membros contendo 0 ou 1 heteroátomo adicional onde tal heteroátomo adicional é O ou N, sendo que tal hete- rociclo é opcionalmente substituído de maneira única ou múltipla por substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, oxo, - NH2, n-hidróxi-C1-4 alquila, -COOH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1, - N(R1R1), e -(CH2)m-CO-N (R5R5).
[0023] Cada R1 pode ser independentemente C1-4 alquila ou H e cada R2 pode ser independentemente H, halo, OH, oxo, =NH, NH2, - COOH, F, -NHR1, -N(R5R5),-SO2- R1, -SO2-N(R5R5), -N(R1)-SO2-R1, - COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R5R5), -N(R1)-COR1, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, e uma porção de anel opcionalmente substituída por R4, sendo que tal porção de anel é piperazinila, piperidinila, morfolinila, pirrolidinila, pira- zolila, tiazolila, imidazolila, benzimidazolila, azetidinila, ciclobutinila, ou fenila.
[0024] Cada R3 pode ser independentemente R2, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, ou C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 ou mais R2; e cada R4 pode ser independentemente halo, OH, -NH2, -NHR1, - N(R1R1), -COOH, -COOR1, -NHCO-R1. Cada R5 pode ser independentemente C1-4 alquila ou H, ou alternativamente dois R5 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado com 4, 5, ou 6 membros contendo 0 ou 1 heteroátomo adicional onde tal heteroátomo adicional é O ou N, sendo que tal heterociclo é opcionalmente substituído por -OH, -NH2, - N(R1R1), n-hidróxi C1-4 alquila, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-COOR1
[0025] Cada m é independentemente 0, 1, 2, ou 3.
[0026] Em determinadas modalidades, os compostos da invenção têm a estrutura de Fórmula I-R ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, profármaco, homólogo, hidrato ou solvato do mesmo. Em outras modalidades, os compostos da invenção têm a estrutura de Fórmula IS ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, profármaco, homólo- go, hidrato ou solvato do mesmo.
[0027] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos que sejam substancialmente puros enantiomericamente.
[0028] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos que tenham um EC50 como um agonista do receptor de S1P do subtipo 1 selvagem que é pelo menos dez vezes inferior ao EC50 desse composto como um agonista de um receptor S1P do subti- po 1 mutante tendo uma única mutação em relação ao receptor de S1P do subtipo 1 selvagem de tal modo que o 101° resíduo de amino- ácido seja alterado de asparagina para alanina.
[0029] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos que tenham um EC50 como um agonista do receptor de S1P do subtipo 1 selvagem que é pelo menos vinte vezes inferior ao EC50 desse composto como um agonista de um receptor de S1P do subtipo 1 mutante tendo uma única mutação em relação ao receptor de S1P do subtipo 1 selvagem de tal modo que o 101° resíduo de ami- noácido seja alterado de asparagina para alanina.
[0030] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos que tenham um índice terapêutico e pelo menos 5 conforme medido em ratos segundo 5 a 14 dias de dosagem em ratos com o composto onde o índice terapêutico é calculado como uma razão entre (i) a maior dose de tal composto que alcança um aumento menor ou igual a dez por cento na razão entre o peso dos pulmões e o peso do corpo terminal na conclusão desses 5 ou 14 dias de dosagem, e (ii) a dose desse composto que alcança 50% de linfopenia em ratos. Em determinadas modalidades, esse índice terapêutico é pelo menos 10 e, em determinadas modalidades, o índice terapêutico é pelo menos 20. Em determinadas modalidades, o índice terapêutico para um composto é pelo menos cinco vezes superior ao índice terapêutico para o enantiômero desse composto.
[0031] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos que tenham um índice terapêutico de pelo menos 5 con-forme medido em ratos seguindo 5 ou 14 dias de dosagem em ratos com o composto onde o índice terapêutico é calculado como uma razão entre (i) a maior dose de tal composto que alcança um aumento menor ou igual a dez por cento na razão entre o peso dos pulmões e o peso do corpo terminal na conclusão desses 5 ou 14 dias de dosagem, e (ii) a dose desse composto que alcança 50% de linfopenia em ratos. Em determinadas modalidades, esse índice terapêutico é pelo menos 10 e, em determinadas modalidades, o índice terapêutico é pelo menos 20. Em determinadas modalidades, o índice terapêutico para um composto é superior ao índice terapêutico para o enantiômero desse composto. Em determinadas modalidades, o índice terapêutico para um composto é pelo menos 150% do índice terapêutico para o enanti- ômero desse composto.
[0032] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde Y é Cl, em outras modalidades, a invenção proporciona compostos onde Y é CF3 e, em outras modalidades, a invenção proporciona compostos onde Y é CN. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde Y é I. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde Y é -COOH. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde Y é -COOR1.
[0033] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde X é -NR'R", em outras modalidades, a invenção proporciona compostos onde X é -OR'''. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde X é -OR'''. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde X é -OH , em outras modalidades, a invenção proporciona compostos onde X é - OCO-R1.
[0034] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde R1 é C1-3 alquila; em outras modalidades, a invenção proporciona compostos onde R' é H.
[0035] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde R' é-COR1; em outras modalidades, a invenção proporciona compostos onde R' é SO2-R1. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde R" é H.
[0036] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde R" é -SO2-R3; em outras modalidades, a invenção proporciona compostos onde R" é C1-4 alquila onde o C1-4 alquila é opcionalmente substituído por 1 ou mais substituintes definidos por R2. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde R" é-(CRaRb)n-R2 e cada Ra e cada Rb podem ser independentemente qualquer um entre H, hidroxila e metila ou onde Ra e Rb são ligados ao mesmo átomo de carbono ao qual eles podem ser tomados juntamente para formar oxo (isto é, sendo que o átomo de carbono ao qual eles são ligados forma uma porção de carbonila). Em determinadas modalidades, n pode ser 0, 1, 2, ou 3 e, em determinadas modalidades, n é 2. Em determinadas modalidades, R2 pode ser -OH, -NH2, - NHR1, -N(R5R5), ou -COOH.
[0037] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde R3 é C1-4 alquil opcionalmente substituído por 1 ou mais R2. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde R2 é OH; em outras modalidades, a invenção proporciona compostos onde R2 é C1-3 alcóxi. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde R3 é (CH2)2-OR1.
[0038] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde Y é CN e X é -NH-SO2-R3. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos onde R3 é -C2H5-N((R5R5) ou -CH2-CO-N(R5R5). Em determinadas modalidades, a invenção pro- porciona compostos onde Y é CN e X é -NH-CO-N(R5R5).
[0039] Em determinadas modalidades X é -NH2 e, em certas mo-dalidades, Y é CN.
[0040] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos que tenham a estrutura de Fórmula II-R ou II-S ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, profármaco, homólogo, hidrato ou solvato do mesmo:
Figure img0003
[0041] R' pode ser H, C1-4 alquila, n-hidróxi C1-4 alquila, -SO2-R1, ou -CO-R1; e R" pode ser H, -(CRaRb)n-R2, ou -SO2-R3 . Alternativa-mente,R' e R" tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico saturado com 4, 5, ou 6 membros contendo 0 ou 1 heteroátomo adicional onde esse hete- roátomo adicional é O ou N, sendo que tal heterociclo é opcionalmente substituído por -OH, -NH2, n-hidróxi-C1-4 alquila, -COOH, -(CH2)m- COOH, -(CH2)m-COOR1, -N(R1R1), -CO-N((R1R1).
[0042] Cada Ra e cada Rb podem independentemente ser H, hidro- xila ou metila ou Ra e Rb ligados ao mesmo átomo de carbono podem juntos ser oxo.
[0043] R1 pode ser C1-3 alquila ou H; cada R2 pode ser indepen-dentemente H, OH, oxo, NH2, -COOH, F, -NHR1, -N(R1R1),-SO2- R1, - SO2- N(R1R1), -COOR1, -OCO-R1, -CO-N(R1R1), C1-3 alquila, C1-3 alcó- xi, piperazinila, piperidinila, morfolinila, pirrolidinila, imidazolila, ou feni- la opcionalmente substituído por R4
[0044] Cada R3 pode ser independentemente -(CRaRb)p-R2 ou C1-4 alquila; e cada R4 pode ser halo, OH, -NH2, -NHR1, -N(R1R1), -COOH, - COOR1, ou -NHCO-R1.
[0045] Cada n pode ser independentemente 1, 2, ou 3, cada m pode ser independentemente 0, 1, 2, ou 3, cada p pode ser indepen-dentemente 0, 1, 2, ou 3.
[0046] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona um ou mais dos compostos 1-253:
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[0047] ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero, solvato, hidrato, ou profármaco destes. Em determi-nadas modalidades, a invenção proporciona um composto selecionado a partir dos compostos 49, 50, 85, 86, 90, 91, 138, 139, 163, 164, 186, 187, 211, 234, 235, e 241 ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero, estereoisômero, solvato, hidrato, homólogo, ou profármaco destes. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona um composto 50, 86, ou 139 ou qualquer sal farmaceutica- mente aceitável, éster, tautômero, solvato, hidrato, homólogo, ou pro- fármaco destes. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona um composto 163 ou 186 ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero, solvato, hidrato, homólogo, ou profármaco destes. Em determinadas modalidades, a invenção proporciona um composto 211, 234, ou 241 ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável, éster, tautômero, solvato, hidrato, homólogo, ou profármaco destes.
[0048] Em determinadas modalidades, proporciona-se um composto da invenção de Fórmula I onde o composto tem pelo menos um centro quiral e é substancialmente puro enantiomericamente.
[0049] Em outras modalidades, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção de Fórmula I e um excipiente adequado.
[0050] Em outras modalidades, proporciona-se uma combinação farmacêutica que compreende um composto da invenção e um segundo medicamento. Ainda em outras modalidades, proporciona-se uma combinação farmacêutica que compreende um composto da invenção e um segundo medicamento, sendo que o segundo medicamento é medicamente indicado para o tratamento de esclerose múltipla, rejeição a transplantes, ou síndrome da angústia respiratória em adultos.
[0051] Em determinadas modalidades, proporciona-se um método de uso de um composto da invenção para a preparação de um medicamento.
[0052] Em determinadas modalidades, proporciona-se um método de ativação ou agonismo de um receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 1 colocando-se o receptor do subtipo 1 em contato com uma quantidade efetiva de um composto da invenção. Em modalidades adicionais, proporciona-se um método de ativação ou agonismo de um receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 1 colocando-se o receptor do subtipo 1 em contato com uma quantidade efetiva de um composto da invenção, sendo que o composto ativa ou agoniza o receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 1 até uma extensão superior ao composto ativa ou agoniza um receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 3. Em modalidades adicionais, proporciona-se um método de ativação ou agonismo de um receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 1 co-locando-se o receptor do subtipo 1 em contato com uma quantidade efetiva de um composto da invenção, sendo que o receptor de esfin- gosina-1-fosfato do subtipo 1 é disposto em um mamífero vivo.
[0053] Em determinadas modalidades, proporciona-se um método para o tratamento de uma má condição em um paciente ao qual se indica medicamente a ativação ou agonismo de um receptor de esfin- gosina-1-fosfato do subtipo 1, administrando-se uma quantidade efetiva de um composto da invenção ao paciente em uma frequência e ao longo de uma duração de tempo suficiente para proporcionar um efeito benéfico ao paciente. Em modalidades adicionais, proporciona-se um método para o tratamento de uma má condição em um paciente ao qual se indica medicamente a ativação ou agonismo de um receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 1, administrando-se uma quantidade efetiva de um composto da invenção ao paciente em uma frequência e ao longo de uma duração de tempo suficiente para proporcionar um efeito benéfico ao paciente, sendo que a ativação seletiva ou ago- nismo de um receptor de S1P subtipo 1 em relação a outros subtipos de receptor de S1P é medicamente indicada. Ainda em outras modalidades, proporciona-se um método para o tratamento de uma má condição em um paciente ao qual se indica medicamente a ativação ou agonismo de um receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 1, administrando-se uma quantidade efetiva de um composto da invenção ao paciente em uma frequência e ao longo de uma duração de tempo suficiente para proporcionar um efeito benéfico ao paciente, sendo que a má condição compreende rejeição de órgãos ou tecidos transplantados;doenças do enxerto contra hospedeiro ocasionadas por transplante; síndromes autoimunes inclusive artrite reumatoide; síndrome da angústia respiratória aguda; síndrome da angústia respiratória em adultos; gripe; câncer; eritema sistêmico; tireoidite de Hashimoto; tire- oidite linfocítico; esclerose múltipla; miastenia grave; diabetes tipo I e II; uveíte; uveíte posterior; uveíte associada à doença de Behcet; sín- drome de uveomeningite; encefalomielite alérgica; vasculopatia de aloenxerto crônica; doenças autoimunes pós-infecciosas inclusive febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; doenças cutâneas inflamatórias e hiperproliferativas; manifestações cutâneas de distúrbios imunologicamente mediados; psoríase; dermatite atópica; oste- omielite; dermatite de contato; dermatite eczematosa; dermatite sebor- reica; líquen plano; pênfigo; penfigoide bolhoso; epidermólise bolhosa; urticária; angioedema; vasculite; eritema; eosinofilia cutânea; acne; alopecia areata; ceratoconjuntivite; conjuntivite vernal; ceratite; ceratite herpética; distrofia epitelial da córnea; leucoma da córnea; pênfigo ocular; úlcera de Mooren; ceratite ulcerativa; esclerite; oftalmopatia de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidose; alergias a pólen; doença obstrutiva das vias aéreas reversível; asma brônquica; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma da poeira; asma crônica ou inveterada; asma tardia e hiper-responsividade das vias aéreas; bronquite; úlceras gástricas; doenças intestinais isquêmi- cas; doenças intestinais inflamatórias; enterocolite; lesões intestinais associadas a queimaduras; doenças celíacas; proctite; gastroenterite eosinofílica; mastocitose; doença de Crohn, colite ulcerativa; lesão vascular causada por doenças isquêmicas e trombose; aterosclerose; coração gorduroso; miocardite; infarto cardíaco; arteriosclerose; sín- drome de aortite; caquexia devido a doenças virais; trombose vascular; enxaqueca; rinite; eczema; nefrite intersticial; nefropatia induzida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítico-urêmica; nefropa- tia diabética; glomerulosclerose; glomerulonefrite; miosite múltipla; síndrome de Guillain-Barre; doença de Meniere; polineurite; neurite múltipla; mononeurite; radiculopatia; hipertireoidismo; doença de Ba-sedow; tireotoxicose; aplasia pura de série vermelha; anemia aplásti- ca; anemia hipoplástica; púrpura trombocitopênica idiopática; anemia hemolítica autoimune; agranulocitose; anemia perniciosa; anemia me- galoblástica; aneritroplasia; osteoporose; sarcoidose; fibrose pulmonar; pneumonia intersticial idiopática; dermatomiosite; leucoderma vulgar; ictiose vulgar; sensibilidade fotoalérgica; linfoma cutâneo de células T; poliarterite nodosa; coreia de Huntington; coreia de Sydenham; mio- cardose; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adipose; fasciite eosinofílica; lesões de gengiva, periodonto, osso al-veolar, substância óssea dental; alopecia androgenética ou alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; insuficiência adrenal crônica; doença de Addison; lesão de isquemia-reperfusão de órgãos que ocorre mediante a preservação; choque endotoxina; colite pseudomembranosa; colite causada por fármaco ou radiação; insufici-ência renal aguda isquêmica; insuficiência renal crônica; câncer pul-monar; malignidade de origem linfoide; linfocítica aguda ou crônica; leucemias; linfoma; psoríase; lesão pulmonar inflamatória, enfisema pulmonar; catarata; siderose; retinite pigmentosa; degeneração macular senil; cicatriz de vítreo; doença ocular inflamatória; queimadura ocular por álcali; dermatite eritematosa; dermatite bolhosa; dermatite de contato por cimento; gengivite; periodontite; sepse; pancreatite; carcinogênese; metástase de carcinoma; hipobaropatia; hepatite au- toimune; cirrose biliar primária; colangite esclerosante; resseção hepática parcial; necrose hepática aguda; cirrose; cirrose alcoólica; insuficiência hepática; insuficiência hepática fulminante; insuficiência hepática de início tardio; insuficiência hepática "aguda ou crônica". Ainda em modalidades adicionais, má condição é uma ou mais entre rejeição de órgãos ou tecidos transplantados; doenças do enxerto contra hospedeiro ocasionadas por transplante; síndromes autoimunes inclusive artrite reumatoide, esclerose múltipla, miastenia grave; alergias a pólen; diabetes tipo I; prevenção de psoríase; doença de Crohn; colite ulcerativa, síndrome da angústia respiratória aguda; síndrome da an-gústia respiratória em adultos; gripe; doenças autoimunes pós- infecciosas inclusive febre reumática e glomerulonefrite pós- infecciosas e metástase do carcinoma. Ainda em modalidades adicionais, a má condição é uma entre gripe, colite ulcerativa, esclerose múltipla,rejeição a transplantes, síndrome da angústia respiratória aguda ou síndrome da angústia respiratória em adultos.
[0054] Em determinadas modalidades, proporcionam-se métodos para uso de um composto da invenção destinado à preparação de um medicamento adaptado para o tratamento de um distúrbio ou de uma má condição, sendo que a ativação ou inibição de um receptor de es- fingosina-1-fosfato do subtipo 1 é medicamente indicada.
[0055] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona um método para síntese quiral de um composto que compreende uma porção indano tendo um átomo de carbono quiral no anel de cinco membros da porção indano onde o composto é enantiomericamente enriquecido em relação ao átomo de carbono quiral. Nessas modalidades, o método da invenção proporciona as etapas de (i) proporcionar um composto que compreende uma porção indano onde o átomo de carbono de anel do anel de cinco membros da porção indano onde se deseja uma substituição quiral é oxo substituído em tal átomo de carbono; e (ii) reagir tal composto com um reagente quiral selecionado a partir do grupo que consiste em uma oxazaborolidina de Corey Bakshita Shibata e uma sulfinamida quiral da forma RS(=O)NH2 onde R é um grupo volumoso [por exemplo, t-butila]. Em determinadas modalidades, R é t-butila, sec-butila, isopropila, ciclopropila, adamantila, C3-6 alquila ramificada, ou, opcionalmente, C3-8 cicloalquila em ponte. Em determinadas modalidades, o reagente quiral é uma oxazaboroli- dina de Corey Bakshita Shibata e o composto que compreende uma porção indano é enantiomericamente enriquecido em relação a uma ligação de átomo de carbono e oxigênio em um átomo de carbono de anel do anel de cinco membros da porção indano. Em modalidades adicionais, o reagente quiral é (R)-(-)-(2)-metil-CBS-oxazaborolidina ou (S)-(-)-(2)-metil-CBS-oxazaborolidina.
[0056] Em determinadas modalidades, o composto que compreende uma porção indano tendo um átomo de carbono quiral no anel de cinco membros da porção indano é um composto que compreende uma porção de oxadiazol-indano tendo um átomo de carbono quiral no anel de cinco membros da porção indano de Fórmula III-R ou III-S:
Figure img0018
[0057] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona um método para a síntese quiral da estrutura de Fórmula I-R ou I-S ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, profármaco, homólogo, hidrato ou solvato do mesmo:
Figure img0019
[0058] Onde X e Y são conforme definido anteriormente e onde o composto é enantiomericamente enriquecido em relação ao átomo de carbono quiral. Nestas modalidades, o método da invenção proporciona as etapas de (i)proporcionar o compost
Figure img0020
(ii)reagir tal composto com um reagente quiral selecionado a partir do grupo que consiste em uma oxazaborolidina de Corey Bakshita Shibata e uma sulfinamida quiral da forma RS(=O)NH2 onde R é um grupo volumoso [por exemplo, t-butila, alquila ramificada ou cicloalquila]; e (iii)formar um centro quiral no átomo de carbono de porção indano previamente ligado ao grupo oxo reagindo-se tal composto com um agente de redução adequado junto ao reagente quiral na etapa (ii) ou reagindo-se o resultado da reação de tal composto com um agente de redução adequado.
[0059] Em determinadas modalidades, o reagente quiral é uma oxazaborolidina de Corey Bakshita Shibata e X é -OR'". Em modalidades adicionais, o reagente quiral é (R)-(-)-(2)-metil-CBS- oxazaborolidina ou (S)-(-)-(2)-metil-CBS-oxazaborolidina.
[0060] Em determinadas modalidades, o reagente quiral é RS(=O)NH2 onde R é alquila ramificada ou cicloalquila e X é -NR'R". Em modalidades adicionais, o reagente quiral é t-Bu-S(=O)NH2.
[0061] Em determinadas modalidades, um reagente de redução adequado inclui um boroidreto, como BH3-DMS ou NaBH4.
[0062] Etapas adicionais para a preparação de tais compostos podem ser adaptadas a partir dos métodos sintéticos aqui descritos que incluem recristalização e outros processos para purificação.
[0063] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona um método de sintetizar um composto quiral da invenção (i) proporcionando-se um composto que compreende uma porção indano onde o átomo de carbono de anel do anel de cinco membros da porção indano onde se deseja uma substituição quiral é oxo substituído em tal átomo de carbono; (ii) reagindo-se tal composto com um reagente quiral sele-cionado a partir do grupo que consiste em uma oxazaborolidina de Corey Bakshita Shibata e uma sulfinamida quiral da forma RS(=O)NH2 onde R é um grupo volumoso [por exemplo, t-butila ou outro alquila ramificada ou cicloalquila]; e (iii) formando-se um centro quiral no átomo de carbono de porção indano previamente ligado ao grupo oxo reagindo-se tal composto com um agente de redução adequado junto ao reagente quiral na etapa (ii) ou reagindo-se o resultado da reação de tal composto com um agente de redução adequado.
[0064] Em determinadas modalidades, o composto que compreende uma porção indano proporcionada na etapa (i) é colocado em contato com o reagente quiral para formar na etapa (ii) a Fórmula VI:
Figure img0021
[0065] Em determinadas modalidades, o composto de Fórmula VII- R ou VII-S é formado na etapa (iii):
Figure img0022
[0066] Em determinadas modalidades, o composto que compreende uma porção indano na etapa (i) tem um substituinte de ciano na posição 4 do anel de indano.
[0067] Em determinadas modalidades, o método compreende, ainda, a etapa de (iv) tratar o composto com um centro quiral no átomo de carbono de porção indano resultante da etapa (iii) com uma hidroxi- lamina ou um cloridrato de hidroxilamina para converter o substituinte de ciano em uma hidroxiamidina na posição 4 da porção indano tendo a Fórmula IV-R ou IV-S:
Figure img0023
[0068] Em modalidades adicionais, a etapa (iv) é realizada na presença de uma base.
[0069] Em determinadas modalidades, o método compreende, ainda, a etapa de (v) colocar a Fórmula IV-R ou IV-S em contato com um ácido benzoico substituído e um reagente de acoplamento para formar um composto de Fórmula V-R ou V-S:
Figure img0024
Figure img0025
[0070] Em modalidades adicionais, usado na etapa (v) é uma mistura que compreende hidroxibenzotriazo- la (HOBt) e l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC). Outros reagentes de acoplamento adequados, por exemplo, HOAt, HATU, HBTU, HOOBt, podem ser usados na reação da invenção.
[0071] Em determinadas modalidades, o composto que compreende uma porção indano tendo um átomo de carbono quiral no anel de cinco membros da porção indano é um composto da Fórmula III-R ou III-S:
Figure img0026
[0072] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona um composto que compreende uma porção indano tendo um átomo de carbono quiral no anel de cinco membros da porção indano da descrição.
[0073] Em determinadas modalidades, o composto que compreende uma porção indano onde o átomo de carbono de anel do anel de cinco membros da porção indano onde se deseja uma substituição qui- ral é oxo substituído em tal átomo de carbono é
Figure img0027
[0074] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona um método para síntese quiral de um composto quiral que compreende uma porção indano tendo um átomo de carbono quiral no anel de cinco membros da porção indano ou um composto quiral que compreende uma porção de oxadiazola-indano tendo um átomo de carbono qui- ral no anel de cinco membros da porção indano onde o composto qui- ral tem um enriquecimento enantiomérico de pelo menos 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, ou 99%.
[0075] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona um método para a síntese de um composto quiral da invenção tendo um enriquecimento enantiomérico de pelo menos 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, ou 99%.
[0076] Em determinadas modalidades, a invenção proporciona compostos que podem ser intermediários nos métodos aqui descritos para síntese quiral. Em determinadas modalidades, a invenção pro-porciona um ou mais dos compostos a seguir:
Figure img0028
Figure img0029
[0077] Em determinadas outras modalidades, a invenção proporciona um ou mais dos compostos a seguir:
Figure img0030
Figure img0031
[0078] Em determinadas modalidades, proporciona-se um método para a síntese de um composto que compreende uma porção indano tendo um átomo de carbono quiral no anel de cinco membros da porção indano onde o composto é enantiomericamente enriquecido em relação ao átomo de carbono quiral. Em determinadas modalidades, proporciona-se um método que compreende uma etapa de proporcionar um composto das estruturas aqui descritas.
[0079] Os grupos de proteção podem produzir uma funcionalidade química inerte a condições de reação específicas e podem ser anexados e removidos de tal funcionalidade em uma molécula sem danificar substancialmente o restante das moléculas. Os profissionais na técni-caestão familiarizados aos grupos de proteção adequados para us nos métodos sintéticos da invenção. Vide, por exemplo,, Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2aed., John Wiley & Sons, Nova York, 1991.
[0080] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um,""uma", "o" e "a" incluem referen- tes plurais exceto onde o contexto indicar claramente em contrário.
[0081] Conforme o uso em questão, "individual" (em relação ao indivíduo do tratamento) significa tanto mamíferos como não- mamíferos. Os mamíferos incluem, por exemplo, humanos; primatas não-humanos, por exemplo, babuínos e macacos; gado; cavalos; carneiros; e bodes. Os não-mamíferos incluem, por exemplo, peixes e aves.
[0082] O termo " S1P1" conforme o uso em questão se refere ao subtipo 1 de um receptor de esfingosina-1-fosfato, enquanto os outros receptores de esfingosina-1-fosfato de subtipo são referidos de maneira correspondentes, por exemplo, o receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 3 é referido como " S1P3".
[0083] Um "receptor", conforme bem conhecido na técnica, consiste em uma entidade biomolecular que geralmente compreende uma proteína que liga, de modo específico, uma classe estrutural de ligan- tes ou um único ligante nativo em um organismo vivo, sendo que esta ligação faz com que o receptor transduza o sinal de ligação em outro tipo de ação biológica, tal como a sinalização de uma célula onde um evento de ligação já ocorreu, fazendo com que a célula altere sua função de alguma forma. Um exemplo de transdução é a ligação por receptor de um ligante causando alteração da atividade de uma "proteína G" no citoplasma de uma célula viva. Qualquer molécula, seja de ocorrência natural ou não, que se ligue a um receptor e o ative para transdução de sinal, é referida como um "agonista" ou "ativador." Qualquer molécula, seja de ocorrência natural ou não, que se liga a um receptor, mas não induz a ocorrência de uma transdução de sinal, e que possa bloquear a ligação de um agonista e sua transdução de sinal consequente, é referida como um "antagonista."
[0084] Conforme o uso em questão, os termos "composto S1P1 " ou "agonista S1P1" ou "ativador S1P1" ou "inibidor S1P1" ou "antago- nista S1P1" se referem a compostos que interagem de alguma forma com o receptor de S1P do subtipo 1. Eles podem ser agonistas ou ati- vadores, ou podem ser antagonistas ou inibidores. Um "composto S1P1" da invenção pode ser seletivo para ação no subtipo 1 da família de receptor de S1P; por exemplo, um composto da invenção pode atuar em uma concentração menor no subtipo 1 da família de receptor de S1P do que em outros subtipos da família de receptor de S1P; de modo mais específico, um "composto S1P1" da invenção pode atuar seletivamente em receptores do subtipo 1 comparados a sua ação no subtipo 3, ou receptores de "S1P3".
[0085] Em determinadas modalidades, os compostos da invenção são agonistas ortostáticos. Em determinadas outras modalidades, os compostos da invenção são agonistas alostéricos. Os agonistas de receptor podem ser classificados como ortostéricos ou alostéricos. Um agonista ortostérico se liga a um sítio no receptor que significativamente se sobrepõe à ligação do ligante natural e replica as interações chave do ligante natural com o receptor. Um agonista ortostérico ativará o receptor através de um mecanismo molecular similar àquele do ligante natural, será competitivo para o ligante natural, e será competitivamente antagonizado por agentes farmacológicos que sejam antagonistas competitivos para o ligante natural. Um agonista alostérico se liga a um sítio no receptor que realiza algumas interações significativas que não se sobrepõem parcial ou completamente ao ligante natural. Os agonistas alostéricos são agonistas verdadeiros e potenciadores não- alostéricos. Consequentemente, eles ativam a sinalização de receptor por si sós e sem uma exigência por uma concentração submáxima do ligante natural. Os agonistas alostéricos podem ser identificados quando um antagonista conhecido por ser competitivo para o ligante ortostérico mostras um antagonismo não-competitivo. O sítio de ago- nista alostérico também pode ser mapeado por mutagênese de recep tor. A introdução de mutações de ponto único em receptores que retêm a ativação de receptor por agonista alostérico, enquanto diminui ou abole a sinalização induzida por agonista ortostérico ou vice-versa proporciona uma evidência formal para diferenças em interações de ligação. Os agonistas ortostéricos podem desestabilizar a estrutura e conformação de GPCR, enquanto os agonistas alostéricos podem estabilizar ou desestabilizar a estrutura e conformação de GPCR. Os agonistas alostéricos, em virtude de suas diferentes interações com o receptor, podem ser farmaceuticamente úteis porque o sítio alostérico pode conferir oportunidades adicionais para potência e seletividade de agonista em uma família relacionada de receptores de subtipo que compartilham um ligante ortostérico similar. Ademais, o sítio alostérico pode requerer propriedades físicas e químicas muito diferentes de um agonista comparado ao ligante ortostérico. Estas propriedades quimio- físicas, que incluem hidrofobicidade, aromaticidade, distribuição de carga e solubilidade também podem proporcionar vantagens em gerar agonistas de farmacocinética variável, biodisponibilidade oral, perfis de distribuição e metabolismo que facilitam o desenvolvimento de substâncias farmacêuticas efetivas.
[0086] Conforme o uso em questão, o termo "substancialmente" significa completamente ou quase completamente; por exemplo, uma composição que seja "substancialmente isenta" de um componente não tem nenhum componente ou contém uma quantidade-traço na qual qualquer propriedade funcional relevante da composição não seja afetada pela presença da quantidade-traço, ou um composto é "substancialmente puro" se existirem apenas traços insignificantes de impurezas presentes.
[0087] Substancialmente puro enantiomericamente significa um nível de enriquecimento enantiomérico de um enantiômero em relação a outro enantiômero de pelo menos 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% ou 99,9%.
[0088] "Tratar" ou "tratamento" dentro do significado no presente documento se refere a um alívio dos sintomas associados a um distúrbio ou doença, ou inibição de uma progressão ou piora adicional desses sintomas, ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio.
[0089] A expressão "quantidade efetiva", quando usada para descrever o uso de um composto da invenção em proporcionar terapia a um paciente que sofra de um distúrbio ou má condição mediada por um receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 1 se refere à quantidade de um composto da invenção que seja efetiva para se ligar como um agonista ou como um antagonista a um receptor de S1P1 nos tecidos do indivíduo, sendo que o S1P1 é implicado no distúrbio, sendo que tal ligação ocorre até um ponto suficiente para produzir um efeito terapêutico benéfico sobre o paciente. De modo similar, conforme o uso em questão, uma "quantidade efetiva" ou uma "quantidade tera- peuticamente efetiva" de um composto da invenção se refere a uma quantidade do composto que alivia, total ou parcialmente, os sintomas associados ao distúrbio ou condição, ou interrompe ou retarda uma progressão ou piora adicional desses sintomas, ou evita ou proporciona profilaxia para o distúrbio ou condição. Em particular, uma "quantidade terapeuticamente efetiva" se refere a uma quantidade efetiva, em dosagens e durante períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado terapêutico desejado atuando-se como um agonista da atividade do receptor de esfingosina-1-fosfato do subtipo 1 (S1P1). Uma quantidade terapeuticamente efetiva também é aquela na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais de compostos da invenção são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Por exemplo, no contexto de tratar uma má condição mediada pela ativação de S1P1, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agonista de S1P1 da invenção é uma quantidade suficiente para controlar a má condição, mitigar o progresso da má condição, ou aliviar os sintomas da má con-dição. Exemplos de más condições que também podem ser tratadas incluem esclerose múltipla, rejeição a transplantes, síndrome da angústia respiratória em adultos.
[0090] Doenças, distúrbios e condições que podem ser tratados pelos compostos da invenção incluem a rejeição de órgãos ou tecidos transplantados; doenças do enxerto contra hospedeiro ocasionadas por transplante; síndromes autoimunes inclusive artrite reumatoide; síndrome da angústia respiratória aguda; síndrome da angústia respiratória em adultos; gripe; câncer; eritema sistêmico; tireoidite de Hashimoto; tireoidite linfocítico; esclerose múltipla; miastenia grave; diabetes tipo I e II; uveíte; uveíte posterior; uveíte associada à doença de Behcet; síndrome de uveomeningite; encefalomielite alérgica; vas- culopatia de aloenxerto crônica; doenças autoimunes pós-infecciosas inclusive febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; doenças cutâneas inflamatórias e hiperproliferativas; manifestações cutâneas de distúrbios imunologicamente mediados; psoríase; dermatite atópica; osteomielite; dermatite de contato; dermatite eczematosa; dermatite seborreica; líquen plano; pênfigo; penfigoide bolhoso; epidermólise bo- lhosa; urticária; angioedema; vasculite; eritema; eosinofilia cutânea; acne; alopecia areata; ceratoconjuntivite; conjuntivite vernal; ceratite; ceratite herpética; distrofia epitelial da córnea; leucoma da córnea; pênfigo ocular; úlcera de Mooren; ceratite ulcerativa; esclerite; oftal- mopatia de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidose; alergias a pólen; doença obstrutiva das vias aéreas reversível; asma brônquica; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma da poeira; asma crônica ou inveterada; asma tardia e hiperresponsividade das vias aéreas; bronquite; úlceras gástricas; doenças intestinais is- quêmicas; doenças intestinais inflamatórias; enterocolite; lesões intestinais associadas a queimaduras; doenças celíacas; proctite; gastroen- terite eosinofílica; mastocitose; doença de Crohn; colite ulcerativa; lesão vascular causada por doenças isquêmicas e trombose; ateroscle- rose; coração gorduroso; miocardite; infarto cardíaco; arteriosclerose; síndrome de aortite; caquexia devido a doenças virais; trombose vas-cular; enxaqueca; rinite; eczema; nefrite intersticial; nefropatia induzida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítico-urêmica; ne- fropatia diabética; glomerulosclerose; glomerulonefrite; miosite múlti-pla;síndrome de Guillain-Barre; doença de Meniere; polineurite; neuri- te múltipla; mononeurite; radiculopatia; hipertireoidismo; doença de Basedow; tireotoxicose; aplasia pura de série vermelha; anemia aplás- tica; anemia hipoplástica; púrpura trombocitopênica idiopática; anemia hemolítica autoimune; agranulocitose; anemia perniciosa; anemia me- galoblástica; aneritroplasia; osteoporose; sarcoidose; fibrose pulmonar; pneumonia intersticial idiopática; dermatomiosite; leucoderma vulgar; ictiose vulgar; sensibilidade fotoalérgica; linfoma cutâneo de células T; poliarterite nodosa; coreia de Huntington; coreia de Sydenham; mio- cardose; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adipose; fasciite eosinofílica; lesões de gengiva, periodonto, osso al-veolar, substância óssea dental; alopecia androgenética ou alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; insuficiência adrenal crônica; doença de Addison; lesão de isquemia-reperfusão de órgãos que ocorre mediante a preservação; choque endotoxina; colite pseudomembranosa; colite causada por fármaco ou radiação; insufici-ência renal aguda isquêmica; insuficiência renal crônica; câncer pul-monar; malignidade de origem linfoide; linfocítica aguda ou crônica; leucemias; linfoma; psoríase; lesão pulmonar inflamatória, enfisema pulmonar; catarata; siderose; retinite pigmentosa; degeneração macular senil; cicatriz de vítreo; doença ocular inflamatória; queimadura ocular por álcali; dermatite eritematosa; dermatite bolhosa; dermatite de contato por cimento; gengivite; periodontite; sepse; pancreatite; carcinogênese; metástase de carcinoma; hipobaropatia; hepatite au- toimune; cirrose biliar primária; colangite esclerosante; ressecção he-páticaparcial; necrose hepática aguda; cirrose; cirrose alcoólica; insu-ficiência hepática; insuficiência hepática fulminante; insuficiência hepá-tica de início tardio; insuficiência hepática "aguda ou crônica". As do-enças e condições particularmente preferidas que podem ser tratadas com os compostos da invenção compreendem o grupo que consiste em rejeição de órgãos ou tecidos transplantados; doenças do enxerto contra hospedeiro ocasionadas por transplante; síndromes autoimunes inclusive artrite reumatoide, esclerose múltipla, miastenia grave; alergias a pólen; diabetes tipo I; prevenção de psoríase; doença de Crohn; colite ulcerativa, síndrome da angústia respiratória aguda; síndrome da angústia respiratória em adultos; gripe; doenças autoimunes pós- infecciosas inclusive febre reumática e glomerulonefrite pós- infecciosas e metástase do carcinoma.
[0091] Além disso, os compostos de Fórmula I-R ou I-S também são úteis, em combinação com um ou vários agentes imunossupresso- res, para o tratamento de doenças, distúrbios e condições associados a um sistema imune ativado e selecionados a partir da lista supramencionada. De acordo com uma modalidade preferencial da invenção, o dito agente imunossupressor é selecionado a partir do grupo que compreende ou consiste em ciclosporina, daclizumab, basiliximab, evero- limus, tacrolimus (FK506), azatiopirena, leflunomida, 15- deoxispergualina, ou outros fármacos imunossupressores.
[0092] Todas as formas quirais, diastereoméricas e racêmicas de uma estrutura são pretendidas, a não ser que uma forma estereoquí- mica ou isomérica seja especificamente indicada. Os compostos usados na presente invenção podem incluir isômeros ópticos enriquecidos ou resolutos em qualquer ou em todos os átomos assimétricos, conforme aparente a partir das descrições, em qualquer grau de enrique- cimento. Tanto misturas racêmicas como diastereoméricas, assim como os isômeros ópticos individuais podem ser sintetizados de modo que sejam substancialmente isentos de seus parceiros enantiomérico ou diastereomérico, e estes se encontram no escopo de determinadas modalidades da invenção.
[0093] Os isômeros resultantes da presença de um centro quiral compreendem um par de isômeros não-sobreponíveis que são deno-minados como "enantiômeros." Enantiômeros únicos de um composto puro são opticamente ativos, isto é, são capazes de girar o plano de luz polarizada em plano. Os enantiômeros únicos são designados de acordo com o sistema de Cahn-Ingold-Prelog. Uma vez que a classificação de prioridade dos quatro grupos for determinada, a molécula é orientada de tal modo que o grupo com menor classificação seja apontado afastando-se do observador. Então, se a ordem de classificação descendente dos outros grupos proceder em sentido horário, a moléculaé designada (R) e se a classificação descendente dos outros grupos proceder em sentido anti-horário, a molécula é designada (S). Nos exemplos, a classificação de Cahn-Ingold-Prelogé A > B > C > D. O átomo com a menor classificação, D é orientado afastando-se o observador.
Figure img0032
[0094] "Isômero óptico isolado" significa um composto que foi substancialmente purificado a partir do(s) isômero(s) óptico(s) de mesma fórmula. De preferência, o isômero isolado é pelo menos cerca de 80%, com mais preferência, pelo menos 90% puro, com mais preferência ainda, pelo menos 98% puro, com a máxima preferência, pelo menos cerca de 99% puro, em peso.
Isomerismo rotacional
[0095] Compreende-se que devido às propriedades químicas (isto é, a ressonância concedendo alguma natureza de ligação dupla à ligação C-N) de rotação restrita ao redor da ligação de amida (conforme ilustrado abaixo), é possível observar uma espécie de rotâmero separada e, mesmo sob algumas circunstâncias, isolar tais espécies, conforme o exemplo mostrado abaixo. Compreende-se, ainda, que determinados elementos estruturais, que incluem um efeito estérico ou substituintes no átomo de nitrogênio de amida, podem aumentar a estabilidade de um rotâmero até o ponto em que um composto possa ser isolado, e são presentes indefinidamente, como um único rotâmero estável. Portanto, a presente invenção inclui quaisquer rotâmeros estáveis possíveis de compostos da invenção que sejam biologicamente ativos no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição aos quais um composto da invenção pode ser efetivo conforme descrito no presente documento.
Figure img0033
Regioisomerismo
[0096] Os compostos preferenciais da presente invenção têm uma disposição espacial particular de substituintes em anéis aromáticos, que é relacionada à relação de atividade de estrutura demonstrada pela classe do composto. Geralmente, esta disposição de substituição é denotada por um sistema de numeração; no entanto, os sistemas de numeração geralmente não são consistentes entre os diferentes sis-temas de anel. Em sistemas aromáticos de seis membros, as disposi-ções espaciais são especificadas pela nomenclatura comum "para" para substituição 1,4, "meta" para substituição 1,3 e "orto" para substituição 1,2 conforme mostrado abaixo.
Figure img0034
[0097] Todas as estruturas abrangidas em uma reivindicação são "quimicamente praticáveis", sendo que isto significa que a estrutura descrita por qualquer combinação ou subcombinação de substituintes opcionais destinados a serem citados pela reivindicação é fisicamente capaz de existir com pelo menos alguma estabilidade conforme pode ser determinado pelas leis da química estrutural e por experimentação. As estruturas que não forem quimicamente praticáveis não se encontram em um conjunto de compostos reivindicados.
[0098] Em geral, "substituído"se refere a um grupo orgânico conforme aqui definido no qual uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio contido neste são substituídas por uma ou mais ligações a um átomo de não-hidrogênio tal como, ma sem limitar-se a, um halo- gênio (isto é, F, Cl, Br, e I); um átomo de oxigênio em grupos como grupos hidroxila, grupos alcóxi, grupos arilóxi, grupos aralquilóxi, grupos oxo(carbonila), grupos carboxila incluindo ácidos carboxílicos, car- boxilatos, e ésteres de carboxilato; um átomo de enxofre em grupos como grupos tiol, grupos de sulfeto de alquila e arila, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonila, e grupos sulfonamida; um átomo de nitrogênio em grupos como aminas, hidroxilaminas, nitrilas, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas, e enaminas; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Exemplos não-limitantes de substituintes que podem ser ligados a um átomo de carbono (ou outros) substituídos incluem F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(O), S(O), metilenodióxi, etilenodióxi, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0- 2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', ou C(=NOR')R', sendo que R’ pode ser hidrogênio ou uma porção à base de carbono, e sendo que a porção à base de carbono pode ser adicionalmente substituída.
[0099] Os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, e ciclo- alquenila substituídos assim como outros grupos substituídos também incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a um átomo de hidro-gênio são substituídas por uma ou mais ligações, incluindo ligações duplas ou triplas, a um átomo de carbono, ou a um heteroátomo tal como, mas sem limitar-se a, oxigênio em carbonila (oxo), carboxila, éster, amida, imida, uretano, e grupos ureia; e nitrogênio em iminas, hidroxiiminas, oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas, e nitrilas. Os substituintes dos grupos substituídos podem ser adicionalmente subs-tituídos por grupos alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, e alquinila conforme aqui definido, que podem ser adicionalmente substi-tuídos. Por exemplo, um grupo C1-4 alquila pode ser substituído por uma amida, e a amida pode ser adicionalmente substituída por outro C1-4 alquila, que pode ser adicionalmente substituído.
[00100] Os grupos de anel substituídos, tais como os grupos atila, heterociclila e heteroarila substituídos também incluem anéis sistemas de anel fundido nos quais uma ligação a um átomo de hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de carbono. Portanto, os grupos arila, heterociclila e heteroarila substituídos também podem ser substituídos por grupos alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, e alquinila conforme aqui definido, que podem ser adicionalmente substituídos.
[00101] Conforme o uso em questão, o termo "heteroátomos"se refere a átomos de não-carbono e não-hidrogênio, capazes de formar ligações covalentes com carbono, e, de outro modo, não se limitam. Os heteroátomos típicos são N, O, e S. Quando enxofre (S) for referido, compreende-se que o enxofre pode estar em qualquer um dos estados de oxidação onde o mesmo é encontrado, incluindo, assim, sul- fóxidos (R-S(O)-R') e sulfonas (R-S(O)2-R'), a não ser que o estado de oxidação seja especificado; portanto, o termo "sulfona" abrange apenas a forma sulfona de enxofre; o termo "sulfeto" abrange apenas a forma de sulfeto (R-S-R') de enxofre. Quando frases como "heteroáto- mos selecionados a partir do grupo que consiste em O, NH, NR' e S," ou "[variável] são O, S . . ." forem usadas, compreende-se que estas abrangem todos os estados de oxidação de sulfeto, sulfóxido e sulfona do enxofre.
[00102] Os grupos alquila incluem grupos alquila de cadeia linear ou ramificada e grupos cicloalquila tendo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono (C1-20 alquila), e, tipicamente, de 1 a 12 átomos de carbono (C1-12 alquila) ou, em algumas modalidades, de 1 a 8 átomos de carbono (C1-8 alquila) ou, em algumas modalidades, de 1 a 4 átomos de carbono (C1-4 alquila) ou, em algumas modalidades, de 1 a 3 átomos de carbono (C1-3 alquila). Exemplos de grupos alquila de cadeia linear incluem, mas não se limitam a, grupos metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, e n-octila. Exemplos de grupos alquila de cadeia ramificada incluem, mas não se limitam a, grupos isopropila, iso-butila, sec-butila, t-butila, neopentila, isopentila, e 2,2- dimetilpropila. Os grupos alquila substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes por qualquer um dos grupos listados anteriormente, por exemplo, grupos amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, alcóxi, e halogênio. O grupo "n-hidróxi C1-4 alquila" representa um C1-4 alquila substituído por um grupo hidróxi terminal.
[00103] Os grupos cicloalquila são grupos alquila que formam uma estrutura de anel, que pode ser substituída ou não-substituída. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não se limitam a, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e ciclooctila. Em al-gumas modalidades, o grupo cicloalquila tem de 3 a 8 membros de anel, enquanto, em outras modalidades, o número de átomos de carbono de anel varia de 3 a 5, 3 a 6, ou 3 a 7. Os grupos cicloalquila incluem, ainda, grupos cicloalquil policíclicos tais como, mas sem limitar- se a, grupos norbornila, adamantila, bornila, camfenila, isocamfenila, e carenila, e anéis fundidos tais como, mas sem limitar-se a, decalinila, e similares. Os grupos cicloalquil também incluem anéis que são substituídos por grupos alquil de cadeia linear ou ramificada conforme definido anteriormente. Os grupos cicloalquila substituídos representativos podem ser mono-substituídos ou substituídos mais de uma vez, tais como, mas sem limitar-se a, grupos ciclo-hexila 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- ou 2,6 dissubstituídos ou grupos norbonila ou ciclo-heptil mono-, di- ou trissubstituídos, que podem ser substituídos, por exemplo, por grupos amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, alcóxi, e halogênio.
[00104] Os termos "carbocíclico"e "carbociclo" denotam uma estrutura de anel onde os átomos do anel são átomos de carbono. Em algumas modalidades, o carbociclo tem de 3 a 8 membros de anel, enquanto, em outras modalidades, o número de átomos de carbono de anel é 4, 5, 6, ou 7. Exceto onde especificamente indicado em contrário, o anel carbocíclico pode ser substituído por até N substituintes onde N é o tamanho do anel carbocíclico com, por exemplo, grupos amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, alcóxi, e halogênio.
[00105] Os grupos (cicloalquil)alquila, também denotados como ci- cloalquilalquila, são grupos alquila conforme definido anteriormente onde uma ligação de hidrogênio ou carbono do grupo alquila é substituída por uma ligação a um grupo cicloalquila conforme definido anteriormente.
[00106] Os grupos alquenila incluem grupos alquila de cadeia ramificada e cíclica conforme definido anteriormente, exceto que existe pelo menos uma ligação dupla entre dois átomos de carbono. Portanto, os grupos alquenila têm de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, e, tipicamente, de 2 a 12 átomos de carbono ou, em algumas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não se limitam a, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, vinila, ciclo-hexenila, ciclopentenila, ciclo- hexadienila, butadienila, pentadienila, e hexadienil dentre outros.
[00107] O termo "cicloalquenila" sozinho ou em combinação denota um grupo alquenila cíclico onde pelo menos uma ligação dupla está presente na estrutura de anel. Os grupos cicloalquenila incluem grupos cicloalquila tendo pelo menos uma ligação dupla entre dois átomos de carbono adjacentes. Portanto, por exemplo, os grupos cicloalquenila incluem, mas não se limitam a, grupos ciclo-hexenila, ciclopentenila, e ciclo-hexadienila.
[00108] Os grupos (cicloalquenil)alquila são grupos alquila conforme definido anteriormente onde uma ligação de hidrogênio ou carbono do grupo alquila é substituída por uma ligação a um grupo cicloalque- nila conforme definido anteriormente.
[00109] Os grupos alquinila incluem grupos alquila de cadeia linear ou ramificada, exceto que existe pelo menos uma ligação tripla entre dois átomos de carbono. Portanto, os grupos alquinila têm de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, e, tipicamente, de 2 a 12 átomos de carbono ou, em algumas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não se limitam a, -C=CH, - C C(CH3), -C C(CH2CH3), -CH2C CH, -CH2C C(CH3), e -CH2C C(CH2CH3), dentre outros.
[00110] Os grupos aril são hidrocarbonetos aromáticos cíclicos que não contêm heteroátomos. Portanto, os grupos arila incluem, mas não se limitam a, grupos fenila, azulenila, heptalenila, bifenila, indacenila, fluorenila, fenantrenila, trifenilenila, pirenila, naftacenila, crisenila, bife- nilenila, antracenila, e naftila. Em algumas modalidades, os grupos aril contêm 6 a 14 átomos de carbono nas porções de anel dos grupos. A frase "grupos arila" inclui grupos contendo anéis fundidos, tais como sistemas de anel aromático-alifático fundido (por exemplo, indanila, tetraidronaftila, e similares), e também inclui grupos arila substituídos que têm outros grupos, que incluem, mas não se limitam a, grupos al-quila, halo, amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, ou alcóxi, ligados a um dos átomos de anel. Os grupos arila substituídos representativos podem ser mono-substituídos ou substituídos mais de uma vez, tais como, mas sem limitar-se a, grupos fenila ou naftila 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6 substituídos, que podem ser substituídos por grupos que incluem, mas não se limitam àqueles listados anteriormente.
[00111] Os grupos aralquila são grupos alquila conforme definido anteriormente onde uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquila é substituída por uma ligação a um grupo aril conforme definido anteriormente. Os grupos aralquila representativos incluem grupos benzil e feniletila e grupos (cicloalquilaril)alquil fundidos, tal como 4-etil-indanila. A porção arila ou a porção alquila ou ambas são opcio-nalmentesubstituídas por outros grupos, que incluem, mas não se li-mitam a, grupos alquila, halo, amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, ou alcóxi. Os grupos aralquenil são grupos alquenila conforme definido anteriormente onde uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquila é substituída por uma ligação a um grupo arila conforme definido anteriormente.
[00112] Os grupos heterociclila incluem compostos de anel aromáticos e não-aromáticos (anéis heterocíclicos) contendo 3 ou mais membros de anel, dos quais um ou mais consistem em um heteroátomo tal como, mas sem limitar-se a, N, O, S, ou P. Em algumas modalidades, os grupos heterociclila incluem de 3 a 20 membros de anel, enquanto outros grupos têm de 3 a 15 membros de anel. Pelo menos um anel contém um heteroátomo, mas todo anel em um sistema policíclico não precisa conter um heteroátomo. Por exemplo, um sistema de anel dio- xolanila e anel benzdioxolanila (sistema de anel metilenodioxifenila) são grupos heterociclila dentro do significado aqui contido. Um grupo heterociclila designado como um C2-heterociclila pode ser um anel de 5 membros com dois átomos de carbono e três heteroátomos, um anel de 6 membros com dois átomos de carbono e quatro heteroátomos, e assim por diante. De modo semelhante, um C4-heterociclila pode ser um anel de 5 membros com um heteroátomo, um anel de 6 membros com dois heteroátomos, e assim por diante. O número de átomos de carbono mais o número de heteroátomos somam um número igual ao número total de átomos de anel. Um anel heterocíclico saturado se refere a um anel heterocíclico não contendo átomos de carbono insa- turados.
[00113] O termo "grupo heterociclila" inclui espécies de anel fundido que inclui aqueles grupos aromáticos e não-aromáticos fundidos. A frase também inclui sistemas de anel policíclico contendo um heteroá- tomo tal como, mas sem limitar-se a, quinuclidila e também inclui grupos heterociclila que têm substituintes, que incluem, mas não se limitam a, grupos alquila, halo, amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, ou alcóxi, ligados a um dos membros de anel. Um grupo heterociclila conforme definido no presente documento pode ser um grupo heteroarila ou um grupo cíclico parcial ou completamente saturado que inclui pelo menos um heteroátomo de anel. Os grupos heterociclila incluem, mas não se limitam a, grupos pirrolidinila, furanila, tetraidrofuranila, dioxola- nila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridinila, tiofenila, benzotio- fenila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, indolila, di-hidroindolila, azaindolila, indazolila, benzimidazolila, azabenzimidazolila, benzoxa- zolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, imidazopiridinila, isoxazolopiri- dinila, tianaftalenila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, quinoxalinila, e quinazolinila. Os grupos heterociclila podem ser substituídos. Os grupos heterociclila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez, que incluem, mas não se limitam a, anéis contendo pelo menos um heteroátomo que sejam mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, hexassubstituídos, ou substituídos mais vezes por substituintes como aqueles listados anteriormente, que incluem, mas não se limitam a, grupos alquila, halo, amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, e alcóxi.
[00114] Os grupos heteroarila são compostos de anel aromático contendo 5 ou mais membros de anel, sendo que dentre esses, um ou mais consistem em um heteroátomo tal como, mas sem limitar-se a, N, O, e S. Um grupo heteroarila designado como um C2-heteroarila pode ser um anel de 5 membros com dois átomos de carbono e três hetero- átomos, um anel de 6 membros com dois átomos de carbono e quatro heteroátomos e assim por diante. De modo semelhante, um C4- heteroarila pode ser um anel de 5 membros com um heteroátomo, um anel de 6 membros com dois heteroátomos, e assim por diante. O nú-mero de átomos de carbono mais o número de heteroátomos somam um número igual ao número total de átomos de anel. Os grupos hete- roarila incluem, mas não se limitam a, grupos como grupos pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridinila, tiofenila, benzotiofenila, benzofuranila, indolila, azaindolila, indazolila, benzimidazolila, azabenzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, imidazopiridinila, isoxazolopiridinila, tianaftalenila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, tetrai- droquinolinila, tetraidroisoquinolinila, quinoxalinila, e quinazolinila. Os termos "heteroarila" e "grupos heteroarila" incluem compostos de anel fundido tal como onde pelo menos um anel, mas não necessariamente todos os anéis, são aromáticos, incluindo tetraidroquinolinila, tetrai- droisoquinolinila, indolil e 2,3-di-hidro indolila. O termo também inclui grupos heteroaril que têm outros grupos ligados a um ou mais membros de anel, que incluem, mas não se limitam a, grupos alquila, halo, amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, ou alcóxi. Os grupos heteroari- la substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes por grupos como aqueles listas anteriormente.
[00115] Exemplos adicionais de grupos arila e heteroarila incluem, mas não se limitam a, fenila, bifenila, indenila, naftil (1-naftil, 2-naftila), N-hidróxi tetrazolila, N-hidróxi triazolila, N-hidróxi imidazolila, antracenil (1-antracenil, 2-antracenil, 3-antracenila), tiofenil (2-tienil, 3-tienila), furil (2-furil, 3-furila), indolila, oxadiazolila, isoxazolila, quinazolinila, fluore- nila, xantenila, isoindanila, benzidrila, acridinila, tiazolila, pirrolil (2- pirrolila), pirazolil (3-pirazolila), imidazolil (1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolila), triazolil (1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-3-ila), oxazolil (2-oxazolil, 4-oxazolil, 5- oxazolila), tiazolil (2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolila), piridil (2-piridil, 3-piridil, 4-piridila), pirimidinil (2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6- pirimidinila), pirazinila, piridazinil (3- piridazinil, 4-piridazinil, 5- piridazinila), quinolil (2-quinolil, 3-quinolil, 4-quinolil, 5-quinolil, 6- quinolil, 7-quinolil, 8-quinolila), isoquinolil (1-isoquinolil, 3-isoquinolil, 4- isoquinolil, 5-isoquinolil, 6-isoquinolil, 7-isoquinolil, 8-isoquinolila), ben- zo[b]furanil (2-benzo[b]furanil, 3-benzo[b]furanil, 4-benzo[b]furanil, 5- benzo[b]furanil, 6-benzo[b]furanil, 7-benzo[b]furanila), 2,3-di-hidro- benzo[b]furanil (2-(2,3-di-hidro-benzo[b] furanila), 3-(2,3-di-hidro- benzo[b]furanila), 4-(2,3-di-hidro-benzo[b]furanila), 5-(2,3-di-hidro- benzo[b]furanila), 6-(2,3-di-hidro-benzo[b]furanil), 7-(2,3-di-hidro-ben- zo[b]furanila), benzo[b]tiofenil (2-benzo[b]tiofenil, 3-benzo[b]tiofenil, 4- benzo[b]tiofenil, 5-benzo[b]tiofenil, 6-benzo[b]tiofenil, 7- 3-(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila), 4-(2,3-di-hidro- benzo[b]tiofenila), 5-(2,3-di-hidro-benzo[b] tiofenila), 6-(2,3-di-hidro- benzo[b]tiofenila), 7-(2,3-di-hidro-benzo[b]tiofenila), indolil (1-indolila, 2- indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila), (1- indazolil, 3-indazolil, 4-indazolil, 5-indazolil, 6-indazolil, 7-indazolil) in- dazol, benzimidazolil (1-benzimidazolil, 2-benzimidazolil, 4-benzimi- dazolil, 5-benzimidazolil, 6-benzimidazolil, 7-benzimidazolil, 8-benzimi- dazolila), benzoxazolil (1-benzoxazolil, 2-benzoxazolila), benzotiazolil (1-benzotiazolil, 2-benzotiazolil, 4-benzotiazolil, 5-benzotiazolil, 6- benzotiazolil, 7-benzotiazolila), carbazolil (1-carbazolil, 2-carbazolil, 3- carbazolil, 4-carbazolila), 5H-dibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepin- 1-ila, 5H-dibenz[b,f] azepina-2-il, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-il, 5H- dibenz[b,f]azepina-4-il, 5H-dibenz [b,f]azepina-5-ila), 10,11-di-hidro-5H- dibenz[b,f]azepina (10,11-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ila, 10,11-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ila, 10,11-di-hidro-5H- dibenz[b,f]azepina-3-ila, 10,11-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ila, 10,11-di-hidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ila), e similares t.
[00116] Os grupos heterociclilalquila são grupos alquila conforme definido anteriormente onde uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquila é substituída por uma ligação a um grupo heterocicli- la conforme definido anteriormente. Os grupos alquil heterociclila re-presentativos incluem, mas não se limitam a, furan-2-il metila, furan-3-il metila, piridina-2-il metil (Α-picolila), piridina-3-il metil (Β-picolila), piridi- na-4-il metil (Y—picolila), tetra-hidrofuran-2-il etila, e indol-2-il propila. Os grupos heterociclilalquila podem ser substituídos na porção heterocicli- la, na porção alquila, ou em ambas.
[00117] Os grupos heteroarilalquila são grupos alquila conforme definido anteriormente onde uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquila é substituída por uma ligação a um grupo heteroarila conforme definido anteriormente. Os grupos heteroarilalquila podem ser substituídos na porção heteroarila, na porção alquila, ou em ambas.
[00118] Conforme o uso em questão, o termo "sistema de anel"significa uma porção que compreende um, dois, três ou mais anéis, que podem ser substituídos por grupos de não-anel ou por outros sistemas de anel, ou ambos, que podem ser completamente saturados, parcialmente insaturados, completamente insaturados, ou aromáticos, e quando o sistema de anel incluir mais de um único anel, os anéis podem ser fundidos, ligados, ou espirocíclicos. O termo "espirocíclico"significa a classe de estruturas onde dois anéis são fundidos em um único átomo de carbono tetraedral, conforme é bem conhecido na técnica.
[00119] Conforme o uso em questão, o termo "anel monocíclico, bicíclico ou policíclico, aromático ou parcialmente aromático"se refere a um sistema de anel que inclui um anel insaturado possuindo 4n+2 pi elétrons, ou uma forma parcialmente reduzida (hidrogenada) do mesmo. O anel aromático ou parcialmente aromático pode incluir anéis fundidos, ligados, ou espiro adicionais que não sejam aromáticos ou parcialmente aromáticos. Por exemplo, naftaleno e tetra-hidronaftaleno são ambos um "anel monocíclico, bicíclico ou policíclico, aromático ou parcialmente aromático"dentro do significado aqui contido. Da mesma forma, por exemplo, um benzo-[2.2.2]-biciclo-octano também é um "anel monocíclico, bicíclico ou policíclico, aromático ou parcialmente aromático"dentro do significado aqui contido, contendo um anel fenila fundido a um sistema bicíclico ligado. Um anel completamente satura-donão tem ligações duplas, e é carbocíclico ou heterocíclico dependendo da presença de heteroátomos dentro do significado aqui contido.
[00120] O termo "alcóxi"se refere a um átomo de oxigênio conecta- do a um grupo alquila, que inclui um grupo cicloalquila, conforme definido anteriormente. Exemplos de grupos alcóxi lineares incluem, mas não se limitam a, metóxi, etóxi, n-propóxi, n-butóxi, n-pentilóxi, n- hexilóxi, e similares. Exemplos de alcóxi ramificado incluem, mas não se limitam a, isopropóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, isopentilóxi, isoexilóxi, e similares. Exemplos de alcóxi cíclico incluem, mas não se limitam a, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, e similares.
[00121] Os termos "arilóxi"e "arilalcóxi"se referem, respectivamente, a um grupo aril ligado a um átomo de oxigênio e um grupo aralquila ligado ao átomo de oxigênio na porção alquila. Exemplos incluem, mas não se limitam a, fenóxi, naftilóxi, e benzilóxi.
[00122] Conforme o uso em questão, um grupo "acila"é usado para se referir a um grupo contendo uma porção carbonila onde o grupo é ligado através do átomo de carbono de carbonila. O átomo de carbono de carbonila também é ligado a outro átomo de carbono, que pode ser parte de um grupo alquila, arila, aralquil cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila ou similares. No caso especial onde o átomo de carbono de carbonil é ligado a um átomo de hidrogênio, o grupo é um grupo "formila", um grupo acila conforme o termo aqui definido. Um grupo acila pode incluir de 0 a cerca de 12-20 átomos de carbono adicionais ligados ao grupo carbonila. Um grupo acil pode incluir ligações duplas ou triplas dentro do significado aqui contido. Um grupo acriloóla é um exemplo de um grupo acila. Um grupo acila também pode incluir heteroátomos dentro do significado aqui contido. Um grupo nicotinoil (piridil-3-carbonila) é um exemplo de um grupo acila dentro do significado aqui contido. Outros exemplos incluem grupos acetila, benzoila, fenilacetila, piridilacetila, cinamoila, e acriloil e similares. Quando o grupo contendo o átomo de carbono que é ligado ao átomo de carbono de carbonila contiver um halogênio, o grupo é denominado como um grupo "haloacila". Um exemplo é um grupo trifluoroacetila.
[00123] O termo "amina" inclui aminas primárias, secundárias e terciárias tendo, por exemplo, a fórmula N(grupo)3 onde cada grupo pode ser independentemente H ou não-H, tal como alquila, arila, e similares. As aminas incluem, mas não se limitam a, RNH2, por exemplo, alqui- laminas, arilaminas, alquilarilaminas; R2NH onde cada R é indepen-dentemente selecionado, tais como dialquilaminas, diarilaminas, aral- quilaminas, heterociclilaminas e similares; e R3N onde cada R é inde-pendentemente selecionado, tais como trialquilaminas, dialquilarilami- nas, alquildiarilaminas, triarilaminas, e similares. O termo "amina"tam-bém inclui íons de amônio conforme o uso em questão.
[00124] Um grupo "amino"é um substituinte da forma -NH2, -NHR, - NR2, -NR3+, onde cada R é independentemente selecionado, e formas protonadas de cada um desses. Consequentemente, qualquer com-postosubstituído por um grupo amino pode ser observado como uma amina.
[00125] Um íon de "amônio"inclui o íon de amônio não-substituído NH4+, porém, exceto onde especificado em contrário, também inclui quaisquer formas protonadas ou quaternarizadas de aminas. Portanto, o cloridrato de trimetilamônio e o cloreto de tetrametilamônio são íons de amônio, e aminas, dentro do significado aqui contido.
[00126] O termo "amida" (ou "amido") inclui grupos amida C e N, isto é, grupos C(O)N R'R'', e NR'C(O)R'', respectivamente. O R' e R'' da amida C podem se unir para formar um anel heterocíclico com o átomo de nitrogênio. Portanto, os grupos amida incluem, mas não se limitam a, grupos carbamoil (-C(O)NH2) e grupos formamida (- NHC(O)H). Um grupo "carboxamido"é um grupo da fórmula C(O)NR2, onde R pode ser H, alquila, arila, etc.
[00127] O termo "uretano" (ou "carbamil") inclui grupos uretano N e O, isto é, grupos NRC(O)OR e OC(O)NR2, respectivamente.
[00128] O termo "sulfonamida" (ou "sulfonamido") inclui grupos sul- fonamida S e N, isto é, grupos SO2NR2 e NRSO2R, respectivamente. Portanto, os grupos sulfonamida incluem, mas não se limitam a, grupos sulfamoil (-SO2NH2).
[00129] O termo "amidina" ou "amidino" inclui grupos da fórmula C(NR)NR2. Tipicamente, um grupo amidino é-C(NH)NH2.
[00130] O termo "guanidina" ou "guanidino" inclui grupos da fórmula NRC(NR)NR2. Tipicamente, um grupo guanidino é NHC(NH)NH2.
[00131] "Halo,""halogênio,"e "haleto" incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[00132] Os termos "que compreende,""que inclui,""tendo,""composto por,"são termos não limitados conforme o uso em questão, e não excluem a existência de elementos ou componentes adicionais. Em um elemento de reivindicação, o uso das formas "que compreende,""que inclui,""tendo," ou "composto por" significa que qualquer elemento compreendido, dotado, incluído, ou composto não é necessariamente o único elemento abrangido pelo assunto da cláusula que contém tais palavras.
[00133] Um "sal" conforme bem conhecido na técnica inclui um composto orgânico, tal como um ácido carboxílico, um ácido sulfônico, ou uma amina, sob a forma iônica, em combinação com um contraíon. Por exemplo, ácidos sob sua forma aniônica podem formar sais com cátions tais como cátions de metal, por exemplo, sódio, potássio, e similares; com sais de amônio tal como NH4+ ou os cátions de várias aminas, que incluem sais de amônio tetra-alquila tal como o tetrameti- lamônio e os sais de alquil amônio tais como os sais de trometamina, ou outros cátions como trimetil sulfônio, e similares. Um sal "farmaceu- ticamente aceitável"ou "farmacologicamente aceitável" é um sal formato a partir de um íon que foi aprovado para consumo humano e é genericamente não-tóxico, tal como um sal de cloro ou um sal de só- dio. Um "zwitteríon" é um sal interno tal como aquele que pode ser formado em uma molécula que tenha pelo menos dois grupos ionizáveis, um formando um ânion e o outro um cátion, que serve para equilibrar entre si. Por exemplo, os aminoácidos como glicina podem estar presentes em uma forma zwitteriônica. Um "zwitteríon" é um sal dentro do significado aqui contido. Os compostos da presente invenção podem assumir a forma de sais. O termo "sais" adota sais de adição de ácidos livres ou bases livres que são compostos da invenção. Os sais podem ser "sais farmaceuticamente aceitáveis."O termo "sal farma- ceuticamente aceitável"se refere a sais que possuem perfis de toxicidade dentro de uma faixa que forneça utilidade em aplicações farmacêuticas. Os sais farmaceuticamente inaceitáveis podem, todavia, possuir propriedades como alta cristalinidade, que têm utilidade na prática da presente invenção, tal como, por exemplo, uma utilidade no processo de síntese, purificação ou formulação de compostos da invenção.
[00134] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de ácidos inorgânicos incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico, fos-fórico.Os ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados a partir de classes alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocí- clica, carboxílica e sulfônica de ácidos orgânicos, exemplos desses incluem ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucô- nico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, 4-hidróxi benzoico, fenil acético, mandélico, embônico (pamoico), metanossul- fônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, trifluorometa- nossulfônico, 2-hidróxi etanossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfaní- lico, ciclo-hexilaminossulfônico, esteárico, algínico, p-hidróxi butírico, salicílico, galactárico e galacturônico. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente inaceitável incluem, por exemplo, percloratos e tetrafluoroboratos.
[00135] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos da invenção incluem, por exemplo, sais me-tálicos que incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso e metal de transição tais como, por exemplo, sais de cálcio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais orgânicos produzidos a partir de aminas básicas como, por exemplo, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloropro- caína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N- metilglucamina) e procaína. Exemplos de sais de adição de base far- maceuticamente aceitáveis incluem sais de lítio e sais de cianato. Embora sais farmaceuticamente inaceitáveis não sejam genericamente úteis como medicamentos, esses sais podem ser úteis, por exemplo como intermediários na síntese de compostos, por exemplo, em sua purificação por recristalização. Todos esses sais podem ser preparados através de meios convencionais a partir do composto correspondente reagindo-se, por exemplo, o ácido ou base apropriada com o composto. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"se refere a sais de adição de ácido e/ou base inorgânicos ou orgânicos não- tóxicos, vide, por exemplo, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, aqui incorporado a título de referência.
[00136] Exemplos não-limitantes de sais potenciais desta invenção incluem, mas não se limitam a, cloridrato, citrato, glicolato, fumarato, malato, tartrato, mesilato, esilato, cinnamato, isetionato, sulfato, fosfato, difosfato, nitrato, bromidrato, iodidrato, succinato, formato, acetato, dicloroacetato, lactato, p-toluenossulfonato, pamitato, pidolato, pamoa- to, salicilato, 4-aminosalicilato, benzoato, 4-acetamido benzoato, glu- tamato, aspartato, glicolato, adipato, alginato, ascorbato, besilato, camforato, camforsulfonato, camsilato, caprato, caproato, ciclamato, laurilsulfato, edisilato, gentisato, galactarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, oxoglutarato, hippurato, lactobionato, malonato, maleato, mandalato, napsilato, napadisilato, oxalato, oleato, sebacato, esteara- to, succinato, tiocianato, undecilenato, e xinafoato.
[00137] Um "hidrato"é um composto que está presente em uma composição com moléculas de água. A composição pode incluir água em quantidades estequiométricas, tal como um mono-hidrato ou um di- hidrato, ou pode incluir água em quantidades aleatórias. Conforme o uso em questão, o termo "hidrato" se refere a uma forma sólida, isto é, um composto em solução aquosa, embora possa ser hidratado, não é um hidrato conforme o uso em questão.
[00138] Um "homólogo"de um composto da invenção é um composto tendo um ou mais átomos do composto substituído por um isótopo de tal átomo. Por exemplo, os homólogos incluem compostos com deutério no lugar de alguns átomos de hidrogênio do composto tais como os compostos da invenção onde os grupos metila da porção isopropóxi de Fórmulas I-R e I-S são completa ou parcialmente deute- rados (por exemplo, (D3C)2C-O-). As substituições isotópicas que podem ser realizadas na formação de homólogos da invenção incluem átomos não-radioativos (estáveis) como deutério e carbono 13, assim como átomos radioativos (instáveis) como trítio, carbono 14, iodo 123, iodo 125, etc.
[00139] Um "solvato"é uma composição similar exceto pelo fato de que um solvente diferente de água substitui a água. Por exemplo, metanol ou etanol podem formar um "alcoolato", que pode novamente ser estequiométrico ou não-estequiométrico. Conforme o uso em questão, o termo "solvato" se refere a uma forma sólida, isto é, um composto em solução em um solvente, embora possa ser solvatado, não é um solvato conforme o uso em questão.
[00140] Um "profármaco"conforme bem conhecido na técnica é uma substância que pode ser administrada a um paciente onde a substância é convertida in vivo pela ação de agentes bioquímicos no corpo dos pacientes, como enzimas, ao ingrediente farmacêutico ativo. Exemplos de profármacos incluem ésteres de grupos de ácido carboxí- lico, que podem ser hidrolisados por estearases endógenas conforme são encontradas na corrente sanguínea de humanos e outros mamíferos.
[00141] Qualquer composto que possa ser convertido in vivo ao fármaco ativo por transformações químicas ou bioquímicas funciona como um profármaco. Os profármacos de compostos reivindicados são abrangidos por esta.
[00142] Alguns exemplos de profármacos dentro do escopo desta invenção incluem: i.Se o composto contiver um grupo hidroxila, o grupo hidro- xila pode ser modificado para formar um éster, carbonato, ou carbama- to. Exemplos incluem acetato, pivalato, metil e etil carbonatos, e dime- tilcarbamato. O éster também pode ser derivado a partir de aminoáci- dos como glicina, serina, ou lisina. ii.Se o composto contiver um grupo amina, o grupo amina pode ser modificado para formar uma amida. Exemplos incluem ace- tamida ou derivatização com aminoácidos como glicina, serina, ou lisina.
[00143] Determinados compostos da invenção e seus sais podem estar presentes em mais de uma forma cristalina e a presente invenção inclui cada forma cristalina e misturas destes. Ademais, os compostos da presente invenção podem estar presentes em formas não- solvatadas, assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água para formar hidratos ou adutos com alcoóis co mo C1-4-alcanóis, e similares. Além disso, os compostos desta invenção podem ser isolados em associação com moléculas de solvente por cristalização a partir da evaporação de um solvente apropriado. Esses solventes incluem, mas não se limitam a, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, acetonitrila, acetatos como acetato de meti- la, acetato de etila, acetato de butila, acetato de isobutila, acetato de propila e isopropila, éteres como dietil éter e etil éter, alcoóis como me-tanol, etanol, 1- ou 2-butanol, 1- ou 2-propanol, pentanol, e dimetil sul- fóxido. Em geral, considera-se que uma descrição para o composto pela estrutura ou nome abranja o composto em qualquer forma (por exemplo, por si só, como um hidrato, solvato, ou, de outro modo, em uma mistura).
[00144] Ademais, onde características ou aspectos da invenção são descritos em termos de grupos de Markush, os indivíduos versados na técnica reconhecerão que a invenção também é descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo de Markush. Por exemplo, se X for descrito conforme selecionado a partir do grupo que consiste em bromo, cloro, e iodo, as reivindicações para X sendo bromo e as reivindicações para X sendo bromo e cloro são completamente descritas. Além disso, onde as características ou as-pectos da invenção são descritos em termos de grupos de Markush, os indivíduos versados na técnica reconhecerão que a invenção também é descrita em termos de qualquer combinação de membros individuais ou subgrupos de membros de grupos de Markush. Portanto, por exemplo, se X for descrito conforme selecionado a partir do grupo que consiste em bromo, cloro, e iodo, e Y for descrito conforme selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, e propila, as reivindicações para X sendo bromo e Y sendo metil são completamente descritas.
Composições e Tratamentos de Combinação
[00145] Os compostos de S1P1, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveis da presente invenção podem ser combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável para proporcio-narcomposições farmacêuticas úteis para o tratamento de condições biológicas ou distúrbios aqui notados em espécies de mamíferos, e, com mais preferência, em seres humanos. O veículo particular empregado nessas composições farmacêuticas pode variar dependendo do tipo de administração desejada (por exemplo, intravenosa, oral, topical, supositória, ou parenteral).
[00146] Na preparação das composições em formas de dosagem líquidas orais (por exemplo, suspensões, elixires e soluções), os meios farmacêuticos típicos, como água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes de flavorizantes, preservativos, agentes de coloração e similares podem ser empregados. De modo semelhante, ao prepara formas de dosa-gemsólidas orais (por exemplo, pós, comprimidos e cápsulas), veículos como amidos, açucares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares podem ser empregados.
[00147] Outro aspecto de uma modalidade de uma invenção pro-porcionacomposições dos compostos da invenção, sozinhas ou em combinação com outro inibidor de S1P1 ou outro tipo de agente tera-pêutico, ou ambos. Conforme apresentado no presente documento, os compostos da invenção incluem estereoisômeros, tautômeros, solva- tos, hidratos, sais incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, e misturas destes. As composições contendo um composto da invenção podem ser preparadas através de técnicas convencionais, por exemplo, conforme descrito em Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 19aEd., 1995, aqui incorporado a título de referência. As composições podem aparecer sob formas convencionais, por exemplo, cápsulas, comprimidos, aerossóis, soluções, suspensões ou aplicações tópi- cas.
[00148] As composições típicas incluem um composto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável que pode ser um veículo ou um diluente. Por exemplo, o composto ativo geralmente será misturado com um veículo, ou diluído por um veículo, ou encerrado dentro de um veículo que pode estar sob a forma de uma ampola, cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o composto ativo for misturado com um veículo, ou quando o veículo servir como um diluente, este pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido que atue como um veículo, excipiente, ou meio para o composto ativo. O composto ativo pode ser absorvido em veículo sólido granular, por exemplo, contido em um sache. Alguns exemplos de veículos adequados são água, soluções salinas, alcoóis, polietileno glicóis, óleo de castor poli- hidróxi etoxilado, óleo de amendoim, azeite de oliva, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, dextrina, carbonato de magnésio, açúcar, ciclo- dextrina, amilose, estearato de magnésio, talco, gelatina, ágar, pecti- na, acácia, ácido esteático ou ésteres de alquil inferior de celulose, ácido silícico, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácido graxo, ésteres pentaeritritol de ácido graxo, polioxietileno, hidróxi metilcelulose e polivinil pirrolidona. De modo semelhante, o veículo ou diluente podem incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na técnica, como gliceril monoestearato ou gliceril diestearato, sozinho ou misturado com uma cera.
[00149] As formulações podem ser misturadas com agentes auxiliares que não reagem de modo prejudicial a compostos ativos. Esses aditivos podem incluir agentes umectantes, emulsificadores e agentes de suspensão, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou agentes de conservação de substâncias de coloração, agentes ado-çantes ou agentes de flavorizantes. As composições também podem ser esterilizadas caso seja desejado.
[00150] A rota de administração pode ser qualquer rota que transporte de modo efetivo o composto ativo da invenção que inibe a ativi-dadeenzimática da quinase de adesão focal ao sítio de ação apropriado ou desejado, como oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, in- tradérmica, transdérmica ou parenteral, por exemplo, retal, depósito, subcutâneo, intravenoso, intraureteral, intramuscular, intranasal, solução oftálmica ou uma pomada, sendo que a rota oral é preferencial.
[00151] Para administração parenteral, o veículo compreenderá ti-picamenteágua estérila, embora outros ingredientes que auxiliem a solubilidade ou sirvam como preservativos também possam ser incluí-dos. Ademais, suspensões injetáveis também podem ser preparadas, sendo que neste caso, veículos líquidos apropriados, agentes de sus-pensão e similares podem ser empregados.
[00152] Para administração tópica, os compostos da presente invenção podem ser formulados utilizando-se bases umectantes insípidas como pomadas ou cremes.
[00153] Se um veículo sólido for usado para administração oral, a preparação pode ser estar sob a forma de um comprimido, colocada em uma cápsula de gelatina dura em pó ou sob a forma de pélete ou pode estar sob a forma de uma pastilha ou pílula. Se um veículo líquido for usado, a preparação pode estar sob a forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia ou líquido injetável estéril como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não-aquosa.
[00154] As formas de dosagem injetáveis incluem, em geral, suspensões aquosas ou suspensões oleosas que podem ser preparadas utilizando-se um dispersante adequado ou agente umectante e um agente de suspensão. As formas de injeção podem estar em fase de solução ou sob a forma de uma suspensão, que é preparada com um solvente ou diluente. Os solventes ou veículos aceitáveis incluem água esterilizada, solução de Ringer, ou uma solução salina aquosa isotôni- ca. Alternativamente, os óleos estéreis podem ser empregados como solventes ou agentes de suspensão. De preferência, o óleo ou ácido graxo é não-volátil, incluindo óleos naturais ou sintéticos, ácidos gra- xos, mono-, di- ou triglicerídeos.
[00155] Para injeção, a formulação também pode ser um pó adequado para reconstituição com uma solução apropriada conforme descrito anteriormente. Exemplos destes incluem, mas não se limitam a, pós secos por congelamento, secos por rotação ou secos por aspersão, pós amorfos, grânulos, precipitados, ou particulados. Pata injeção, as formulações podem conter, opcionalmente, estabilizadores, modificadores de pH, tensoativos, modificadores de biodisponibilidade e combinações destes. Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção tal como por injeção em bolo ou infusão contínua. Uma forma de dosagem unitária para injeção pode ser em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses.
[00156] As formulações da invenção podem ser projetadas para proporcionar uma liberação rápida, sustentada, ou retardada do ingre-diente ativo após a administração ao paciente empregando-se proce-dimentos bem conhecidos na técnica. Portanto, as formulações também podem ser formuladas para liberação controlada ou para liberação lenta.
[00157] As composições contempladas pela presente invenção podem incluir, por exemplo, micelas ou lipossomos, ou alguma outra forma encapsulada, ou podem ser administradas em uma forma de liberação estendida para proporcionar um efeito de armazenamento e/ou distribuição prolongado. Portanto, as formulações podem ser compri-midas em péletes ou cilindros e implantadas intramuscular ou subcu- taneamente como injeções de depósito. Esses implantes podem em-pregar materiais inertes conhecidos como silicones e polímeros biode-gradáveis, por exemplo, polilactida-poliglicolida. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos).
[00158] Para administração nasal, a preparação pode conter um composto da invenção que inibe a atividade enzimática da quinase de adesão focal, dissolvida ou suspensa em um veículo líquido, de prefe-rência, um veículo aquoso, para aplicação por aerossol. O veículo pode conter aditivos como agentes de solubilização, por exemplo, propi- leno glicol, tensoativos, acentuadores de absorção como lecitina (fos- fatidilcolina) ou ciclodextrina, ou preservativos como parabenos.
[00159] Para aplicação parenteral, as soluções ou suspensões injetáveis são particularmente adequadas, de preferência, soluções aquosas com o composto ativo dissolvido em óleo de castor poli- hidroxilado.
[00160] As formas de dosagem podem ser administradas diariamente, ou mais de uma vez ao dia, tal como duas ou três vezes ao dia. Alternativamente, as formas de dosagem podem ser administradas com menos frequência do que diariamente, tal como a cada dois dias, ou semanalmente, se um médico prescrevente achar conveniente.
[00161] Uma modalidade da invenção também abrange profárma- cos de um composto da invenção que em administração são submetidos a conversão química por processos metabólicos ou outros proces-sosfisiológicos antes de se tornarem substâncias farmacológicas ativas. A conversão por processos metabólicos ou outros processos fisiológicos inclui, sem caráter limitativo, transformação química enzimática (por exemplo, catalisada enzimaticamente específica) e não- enzimática (por exemplo, geral ou induzida por ácido ou base específica) do profármaco na substância farmacológica ativa. Em geral, esses profármacos serão derivados funcionais de um composto da invenção que são prontamente convertíveis in vivo em um composto da invenção. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármaco adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[00162] Em outra modalidade, proporcionam-se métodos de fabricação de uma composição de um composto aqui descrito que inclui a formulação de um composto da invenção com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral. Em algumas modalidades, os métodos podem incluir, ainda, a etapa de formular a composição em um comprimido ou cápsula. Em outras modalidades, o veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável é adequado para administração parenteral. Em algumas modalidades, os métodos incluem, ainda, a etapa de liofilizar a composição para formar uma preparação liofilizada.
[00163] Os compostos da invenção podem ser usados terapeutica- mente em combinação com i) um ou mais outros inibidores de S1P1 e/ou ii) um ou mais outros tipos de inibidores de proteína quinase e/ou um ou mais outros tipos de agentes terapêuticos que podem ser administrados oralmente na mesma forma de dosagem, em uma forma de dosagem oral separada (por exemplo, sequencial ou não- sequencialmente) ou por injeção junta ou separadamente (por exemplo, sequencial ou não-sequencialmente).
[00164] Consequentemente, em outra modalidade, a invenção pro-porcionacombinações, que compreendem: a)um composto da invenção conforme aqui descrito; e b)um ou mais compostos que compreendem: i)outros compostos da presente invenção, ii)outros medicamentos adaptados para o tratamento de uma má condição à qual a ativação de S1P1 é medicamente indicada, por exemplo, esclerose múltipla, rejeição a transplantes, ou síndrome da angústia respiratória em adultos.
[00165] Combinações da invenção incluem misturas de compostos de (a) e (b) em uma única formulação e compostos de (a) e (b) como formulações separadas. Algumas combinações da invenção podem ser embaladas como formulações separadas em um kit. Em algumas modalidades, dois ou mais compostos de (b) são formulados juntamente enquanto um composto da invenção é formulado separadamente.
[00166] As dosagens e formulações para os outros agentes a serem empregados, onde aplicável, serão conforme estipulado na última edição de Physicians' Desk Reference, aqui incorporada a título de referência.
Métodos de Tratamento
[00167] Em determinadas modalidades, a presente invenção abrange compostos oralmente biodisponíveis que agonizam especificamente o S1P1 sem ligação (S1P2, S1P3 e S1P4), ou tendo uma especificidade significativa em relação a (S1P5), outros receptores de EDG. Um agonista de S1P1 seletivo pode ser usado para tratar doenças com componentes autoimunes, com resposta imune hiperativa, angiogênese ou componentes inflamatórios, porém, não se limitaria a tais condições. Os agonistas de S1P1 seletivos apresentam vantagens em relação às terapias atuais aumentando-se a janela terapêutica por causa da toxicidade reduzida devido ao engate de outros receptores de EDG.
[00168] Em determinadas modalidades, a presente invenção abrange compostos que se ligam com alta afinidade e especificidade ao receptor de S1P1 de maneira agonista. Mediante a ligação do receptor de S1P1 com o agonista, a sinalização procede através de Gαi, inibindo a geração de cAMP por adenilato ciclase.
[00169] Em determinadas modalidades, a presente invenção proporciona um método para ativar ou agonizar (isto é, ter um afeito agô- nico, para agir como um agonista) um receptor de esfingosina-1- fosfato do subtipo, tal como S1P1, com um composto da invenção. O método envolve colocar o receptor em contato com uma concentração adequada de um composto inventivo para ocasionar a ativação do re-ceptor. O contato pode ocorrer in vitro, por exemplo, na realização de um ensaio para determinar a atividade de ativação do receptor de S1P de um composto inventivo submetido à experimento relacionado a uma submissão por aprovação regulatória.
[00170] Em determinadas modalidades, o método para ativar um receptor de S1P, tal como S1P1, também pode ser realizado in vivo, ou seja, dentro do corpo vivo de um mamífero, como um paciente humano ou um animal de teste. O composto inventivo pode ser fornecido ao organismo vivo através de uma das rotas descritas anteriormente, por exemplo, oralmente, ou pode ser proporcionado localmente dentro dos tecidos do corpo, por exemplo, por injeção de um tumor dentro do organismo. Na presença do composto inventivo, a ativação do receptor ocorre, e o efeito da mesma pode ser estudado.
[00171] Uma modalidade da presente invenção proporciona um método de tratamento de uma má condição em um paciente à qual a ativação de um receptor de S1P, tal como o S1P1, é medicamente indicada, sendo que o paciente é administrado com o composto inventivo em uma dosagem, em uma frequência, e ao longo de uma duração para produzir um efeito benéfico sobre o paciente. O composto inventivo pode ser administrado através de qualquer meio adequado, exemplos destes encontram-se descritos acima. Preparação de Determinadas Modalidades
Figure img0035
[00172] Reagentes: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) (S)-(-)-2-metil- CBS-oxazaborolidina, BH3-DMS, tolueno; (iii) NH2OH*HCl, Na2CO3 ou TEA, EtOH; (iv) HOBt, EDC, ácido benzoico substituído, DMF.
[00173] O (S)-enantiômero foi preparado da mesma maneira descrita no Esquema 1 utilizando-se (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina na etapa (ii). O material racêmico pode ser preparado da mesma maneira descrita no Esquema 1 utilizando-se NaBH4 na etapa (ii).
Figure img0036
[00174] Reagentes: (i) Piridina, R"-COCl, DCM.
[00175] O (S)-enantiômero e o material racêmico podem ser preparados da mesma maneira descrita no Esquema 2 utilizando-se os materiais de partida apropriados.
Figure img0037
[00176] Reagentes: (i) (a) MsCl, piridina; (b) TsCl, piridina; (c) NsCl, piridina; (d) SOCl2, DCM; (e) SOCl2, piridina, DCM; (f) NaN3, PPh3, CBr4; (ii) (a) DIEA, DMA, HNR'R"; (b) DIEA, NaBr ou NaI, DMA, HNR'R".
[00177] O material enantiomericamente enriquecido pode ser preparado da mesma maneira descrita no Esquema 3 utilizando-se (R)- ou (S)-indanóis.
Figure img0038
[00178] Reagentes: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida, Ti(OEt)4, tolueno; (iii) NaBH4, THF; (iv) 4M de HCl em dioxano, MeOH; (v) Boc2O, TEA, DCM; (vi) NH2OH HCl, TEA, EtOH; (vii) HOBt, EDC, ácido benzoico substituído, DMF (viii) 4M de HCl em dioxano; (ix) (a) R’-LG ou R"-LG, onde LG representa um grupo de saída, K2CO3, CH3CN; (b) R1-CO2H ou R2-CO2H, HOBt, EDC, DMF ou R1-COCl ou R2-COCl, TEA, DCM; (c) R1-SO2Cl ou R3-SO2Cl, TEA, DCM (d) R2-CHO, HOAc, NaBH4 ou NaCNBH3 ou Na(OAc)3BH, MeOH; (e) R1-OCOCl ou R2-OCOCl, DIEA, DMF; (f) HN(R5R5), CDI, TEA, DCM; (g) H2NSO2NH2, Δ, dioxano; (h) dimetiloxirano, Δ, EtOH; (x) (a) se R’ ou R" = H, então, as reações (ix)(a-d) podem ser realizadas; (b) se R’ ou R" contiver um éster, então, (i) hidrólise de NaOH, EtOH ou (ii) redução de NaBH4, MeOH podem ser realizadas; (c) se R’ ou R" contiver um ácido, então, os acoplamentos HN(R5R5), HOBt, EDC, DMF podem ser realizados; (d) se R’ ou R" contiver um alqueno ativado apropriado, então, as adições de Michael HN(R5R5), DMF podem ser realizadas.
[00179] O (S)-enantiômero foi preparado da mesma maneira descrita no Esquema 4 utilizando-se (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida na etapa (ii).
Figure img0039
[00180] Reagentes: (i) NaH, DMF, e R"-haleto; (ii) NH2OH*HCl ou Na2CO3, TEA, EtOH; (iii) HOBt, EDC, ácido benzoico substituído, DMF; (iv) 4M de HCl em dioxano; (v) (a) R’-LG, TEA, DCM; (b) R1- SO2Cl ou R3-SO2Cl, TEA, DCM; (c) R1-COCl ou R2-COCl, TEA, DCM ou R1-CO2H ou R2-CO2H, HOBt, EDC, DMF ou R1-COCl ou R2-COCl, TEA, DCM; (d) R2-CHO, HOAc, NaBH4 ou NaCNBH3 ou Na(OAc)3BH, MeOH; (a)Se R’ ou R" contiver um éster, então, (i) hidrólise de Na- OH, EtOH ou (ii) redução de NaBH4, MeOH podem ser realizadas; (b) Se R’ ou R" contiver um ácido, então, os acoplamentos H(R5R5), HOBt, EDC, DMF podem ser realizados; (c) Se R’ ou R" contiver um alceno apropriadamente ativado, então, adições de Michael HN(R5R5)DMF podem ser realizadas.
[00181] O (S)-enantiômero foi preparado da mesma maneira descrita no Esquema 5 a partir de (S)-terc-butil 4-ciano-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il carbamato.
Exemplos Métodos Gerais
[00182] 1H RMN (400 MHz) e 13C RMN (100 MHz) foram obtidos em solução de clorofórmio deuterado (CDCl3), metanol deuterado (CD3OD) ou sulfóxido de dimetila- D6 (DMSO). Os espectros de RMN foram processados utilizando Mestrec 5.3.0 e 6.0.1. Os picos de 13C RMN que estão entre parênteses são dois rotâmeros do mesmo carbono. Os espectros de massa (LCMS) foram obtidos utilizando um sistema Agilent 1100/6110 HPLC equipado com uma coluna Thompson ODS-A, 100A, 5 μ (50 X 4,6 mm) utilizando água com 0,1% de ácido fórmico como a fase móvel A, e acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico como a fase móvel B. O gradiente é 20-100% com a fase móvel B durante 2,5 min, então mantido em 100% durante 2,5 minutos. A taxa de fluxo é 1 mL/min. Exceto onde indicado em contrário, os dados LCMS fornecidos utilizam esse método. Para compostos mais hidrofóbicos, o seguinte gradiente foi usado, indicado como Método 1: 40-95% durante 0,5 min, mantido em 95% durante 8,5 min, então retorna para 40% durante 2 min, com uma taxa de fluxo de 1 mL/min. Os compostos finais foram verificados quanto à pureza utilizando o Método 2: 5% durante 1 min, 5-95% durante 9 min, então mantidos em 95% durante 5 min, com uma taxa de fluxo de 1 mL/min. O excesso enantiomérico foi determinado pela integração de picos que foram separados em uma coluna Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, tamanho de partícula 5 μm. A taxa de fluxo de 1 mL/min e uma fase móvel isocrática. Exceto onde indicado em contrário, os dados quirais fornecidos utilizam esse método. Alternativamente, as separações quirais foram realizadas sob as seguintes condições, denotadas como Método Quiral 1: coluna Chiral- pak AY-H, 250 x 4,6 mm, tamanho de partícula 5 μm. A taxa de fluxo de 1 mL/min e uma fase móvel isocrática. Método Quiral 2: Chiralcel OZ-3, 250 x 4,6, tamanho de partícula 3 μm em uma taxa de fluxo de 0,75 mL/min. A piridina, diclorometano (DCM), tetra-hidrofurano (THF), e tolueno usados nos procedimentos são de garrafas Aldrich Sure- Seal mantidas sob nitrogênio (N2). Todas as reações foram magneticamente agitadas e as temperaturas são temperaturas de reação externas. As cromatografias foram realizadas utilizando um sistema de purificação instantâneo Combiflash Rf (Teledyne Isco) equipado com colunas de sílica-gel (SiO2) de Redisep (Teledyne Isco). As purificações HPLC preparativas foram realizadas em um sistema Varian ProS- tar/PrepStar utilizando água contendo 0,05% de ácido trifluoroacético como a fase móvel A, e acetonitrila com 0,05% de ácido trifluoroacéti- co como a fase móvel B. O gradiente é 10-80% com a fase móvel B durante 12 min, mantido em 80% durante 2 min, e então retorna para 10% durante 2 min com taxa de fluxo de 22 mL/min. Outros métodos similares a esse foram empregados. As frações foram coletadas utili- zando um coletor de fração Varian Prostar e foram evaporadas utilizando uma bomba de vácuo Savant SpeedVac Plus. Os compostos com centros salináveis foram presumidos para serem o sal de ácido trifluoroacético (TFA). O aquecimento por micro-ondas foi realizado utilizando um reator de micro-ondas Biotage Initiator equipado com recipientes para micro-ondas Biotage. As seguintes abreviações foram usadas: acetato de etila (EA), trietilamina (TEA), dietil amina (DEA), hidróxi benzotriazol (HOBt), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), isopropanol (IPA), dimetilformamida (DMF), dime- til acetamida (DMA). Norit é carvão ativado.
Procedimentos Experimentais
[00183] 1-oxo-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carbonitrila (INT-1)
Figure img0040
[00184] A uma solução agitada de 4-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-1- ona (100,0 g, 0,48 mol) em 150 mL de 1-meti-2-pirrolidina (NMP) adicionou-se cianeto de zinco (111,8 g, 0,95 mol) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio [Pd(PPh3)4] (2,75 g, 0,024 mol). A solução foi desgaseificada com N2 e a mistura de reação aquecida a 95oC durante 7 horas. Mediante resfriamento, a mistura de reação foi despejada sobre água congelada (3,5 L). O composto e os sais de Zn inorgânicos precipitaram. O sólido foi coletado e particionado entre DCM (3 X 100 mL) e água. As camadas orgânicas foram filtradas para remover os sais de Zn, e o filtrado foi concentrado e cristalizado a partir de uma mistura 4:1 de EtOH e MeOH (400 mL) de modo a produzir 45,5 g (60 %) de 1-oxo-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carbonitrila INT-1 como um sólido amarelo claro. LCMS-ESI (m/z) calculada para C10H7NO: 157,2; obtida 158,1 [M+H]+, tR = 2,67 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ8,00 - 7,90 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,5, 1,1, 1H), 7,50 (t, J = 7,6, 1H), 3,40 - 3,19 (m, 2H), 2,90 - 2,61 (m, 2H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 204,70, 157,90, 138,38, 137,88, 128,44, 128,28, 116,31, 111,70, 36,01, 25,49.
[00185] (S)-1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carbonitrila(INT-2)
Figure img0041
[00186] A um frasco de 3 gargalos equipado com um termômetro interno e um funil de adição adicionou-se uma solução de (R)-(+)-2- metil-CBS-oxazaborolidina em tolueno (3,0 mL) e borano-dimetilsulfeto (300 μL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, então, diluída com DCM (25 mL). Borano-dimetilsulfeto (6,0 mL) foi adicionado e, após agitação durante 5 minutos, a reação foi resfriada até -20°C. 1-Oxo-2,3-di-hidro- 1H-indeno-4-carbonitrila INT-1 (4,7 g, 30 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionada por gotejamento pelo funil de adição durante 20 minutos, enquanto se mantinha a reação a - 20 ± 5°C. A reação foi agitada durante 1 hora, entã o, arrefecida bruscamente pela adição por gotejamento de MeOH (20 mL). Após a evolução de hidrogênio cessar, MeOH (30 mL) foi adicionado e removido por aquecimento em pressão atmosférica. O MeOH (50 mL) foi adicionado em duas porções e removido por aquecimento duas vezes. Todo o solvente foi evaporado para obter um sólido que foi recristalizado a partir de EA (9 mL) e hexano (22 mL). O composto foi filtrado e lavado com 5:1 hexano/EA (30 mL) para proporcionar 3,73 g (78%) de (S)-1- hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carbonitrila INT-2 como um pó branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C10H9NO: 159,1; obtida 160,1 [M+H]+, tR = 2,39 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J = 17,0, 8,7, 4,4 Hz, 1H), 3,04 - 2,90 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 1H), 2,00 (dddd, J = 13,4, 8,7, 7,1, 5,7 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 5,4 Hz, 1H). A HPLC quiral: (S)-1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-4- carbonitrila foi eluída em 20% IPA em hexano: >99,9% ee, tR = 7,42 min. O (R)-enantiômero foi obtido de maneira análoga utilizando-se (S) -(-)-2-metil-CBS-oxazaborolidina. tR para (R)-enantiômero = 6,79 min.
[00187] (+/-) 1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carbonitrila
Figure img0042
[00188] A uma suspensão agitada de 1-oxo-2,3-di-hidro-1H-indeno- 4-carbonitrila (1,2 g, 7,64 mmol) e sílica-gel (catalítico) em EtOH a 0°C adicionou-se NaBH4 (237,2 mg, 7,64 mmol). Permitiu-se que a reação fosse aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto foi purificado por cromatografia (50% EA/hexano) para proporcionar 1,02 g (82,3%) de 1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carbonitrila como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C10H9NO; 159,18; obtida 160,1 [M+H]+, tR = 2,39 min.
[00189] (S)-N,1-di-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-4- carboximidami- da (INT-3)
Figure img0043
[00190] Ao cloridrato de hidroxilamina (0,87 g, 12,5 mmol) e carbonato de sódio (1,32 g, 12,5 mmol) em EtOH (20 mL) adicionou-se (S)- 1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carbonitrila INT-2 (1,59 g, 10 mmol) em uma porção e a solução foi aquecida até refluxo. Após 16 horas, a reação foi resfriada e filtrada para remover os sólidos. A EtOH foi removida e o composto purificado por cromatografia (MeOH / DCM) para proporcionar 1,74 g (90%) de (S)-N,1-dihidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno- 4-carboximidamida INT-3 como uma espuma branca. LCMS-ESI (m/z) calculada para C10H12N2O2: 192.1; obtida: 193,1 [M+H]+, tR = 0,56 min, 1H RMN (400 MHz, MeOD) Δ 10,30 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 5,22 (t, J = 6,5, 1H), 3,17 - 3,03 (m, 1H), 2,99 - 2,83 (m, 1H), 2,49 (dddd, J = 11,4, 8,0, 7,0, 4,4, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 1H). A (R)-N,1-diidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carboximidamida é produzida de maneira análoga a partir de (R)-1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H- indeno-4-carbonitrila.
Procedimento Geral 1. Preparação de Indanóis
[00191] Ao ácido benzoico (1 eq) em DMF (0,15 M) adicionou-se HOBt (1,5 eq) e EDC (1,5 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 a 16 horas até que o ácido fosse completamente ativado. A (R)- ou (S)-N,1-diidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-4- carboximidamida foi adicionada em uma porção e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas até a formação completa do intermediário pré-ciclisado. A mistura de reação foi, então, aquecida até 85°C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e água foi adicionada e permitiu-se que a mistura descansasse. O precipitado resultante foi filtrado. O material foi purificado por cromatografia (EA/hexano) ou recristalizado para fornecer os 5-(3-(1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- benzenes como sólidos brancos.
[00192] Os compostos 1 a 12 foram preparados utilizando-se o Pro-cedimento Geral 1.
[00193] (S)-5-(3-(1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi-benzonitrila(Composto 6)
Figure img0044
[00194] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 1. Ao ácido 3-ciano-4-isopropóxi benzoico (93,2 mg, 0,45 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se HOBt (104,3 mg, 0,68 mmol) e EDC (130,6 mg, 0,68 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 ho ras até que o ácido fosse completamente ativado. A (S)-N,1-diidróxi- 2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carboximidamida INT-2 (97 mg, 0,5 mmol) foi adicionada em uma porção e a reação foi agitada em temperatura am-biente durante 2 horas. O material bruto foi aquecido até 85°C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Adicionou-se água (15 mL) e permitiu-se que a mistura descansasse e o precipitado marrom escuro foi filtrado. O precipitado foi purificado por cromatografia de sílica-gel (EA/hexano) para proporcionar 73 mg (40%) de (S)-5-(3-(1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 6 como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C21H19N3O3: 361,1; obtida 362,1 [M+H]+, tR = 3,63 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,46 (d, J = 2,1, 1H), 8,36 (dd, J = 8,9, 2,2, 1H), 8,16 (dd, J = 7,7, 0,5, 1H), 7,63 (d, J = 7,5, 1H), 7,46 (t, J = 7,6, 1H), 7,15 (d, J = 9,0, 1H), 5,36 (dd, J = 12,6, 6,8, 1H), 4,82 (hept, J = 6,1, 1H), 3,54 (ddd, J = 17,5, 8,7, 4,6, 1H), 3,31 - 3,18 (m, 1H), 2,63 (dddd, J = 13,2, 8,4, 7,1, 4,7, 1H), 2,07 (dddd, J = 14,1, 8,7, 6,6, 5,5, 1H), 1,84 (d, J = 7,1, 1H), 1,50 (d, J = 6,1, 6H), 13C RMN (101 MHz, DMSO) Δ 173,07, 168,30, 162,46, 148,27, 142,29, 134,57, 133,77, 127,53, 127,28, 127,05, 122,26, 116,00, 115,25, 114,87, 102,43, 74,05, 72,49, 35,03, 30,80, 21,46. HPLC Quiral: A (S)- 5-(3-(1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- isopropóxi benzonitrila foi eluída com 20% IPA em hexano: >99,9% ee, tR = 25,07 min. A (R)- 5-(3-(1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il) -2-isopropóxi benzonitrila 5 e o material racêmico foram obtidos de maneira análoga a partir de (R)-1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H- indeno-4-carbonitrila e 1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carbonitrila racêmica, respectivamente, utilizando-se o Procedimento Geral 1. tR para (R)-enantiômero = 17,60 min.
[00195] (R)-4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il acetato (Composto 13)
Figure img0045
[00196] A um frasco contendo (R)-5-(3-(1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 5 (36 mg, 0,10 mmol) em DCM (1 mL) adicionou-se piridina (24 μL, 0,3 mmol) e cloreto de acetil (21 μL, 0,3 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reação bruta foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca em sulfato de magnésio, e purificada por cromatografia (EA/hexano) para proporcionar 37 mg (92%) de (R)-4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il acetato 13 como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C23H21N3O4: 403,2; obtida 426,1 [M+Na]+, tR = 4,19 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ8,37 (d, J = 2,1, 1H), 8,27 (dd, J = 8,9, 2,2, 1H), 8,10 (dd, J = 7,7, 0,9, 1H), 7,53 (d, J = 7,4, 1H), 7,35 (t, J = 7,7, 1H), 7,06 (d, J = 9,0, 1H), 6,21 (dd, J = 7,2, 3,7, 1H), 4,73 (hept, J = 6,1, 1H), 3,44 (ddd, J = 17,5, 8,3, 6,3, 1H), 3,26 (ddd, J = 17,6, 8,7, 4,8, 1H), 2,52 (tdd, J = 14,9, 7,9, 6,3, 1H), 2,21 - 2,06 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,1, 6H).
[00197] (R)-4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il pivalato (Composto 14)
Figure img0046
[00198] A um frasco contendo (R)-5-(3-(1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 5 (36 mg, 0,10 mmol) em DCM (1 mL) adicionou-se piridina (24 μL, 0,3 mmol) e clore- to de pivaloíla (37 μL, 0,3 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reação bruta foi lavada com bi-carbonato de sódio saturado, seca em sulfato de magnésio, e purificada por cromatografia (EA/hexano) para proporcionar 23 mg (52%) de (R)-4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il pivalato 14 como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C26H27N3O4: 445,2, tR = 4,7 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ8,37 (d, J = 2,2, 1H), 8,28 (dd, J = 8,9, 2,2, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,4, 1H), 7,34 (t, J = 7,6, 1H), 7,06 (d, J = 9,0, 1H), 6,19 (dd, J = 7,3, 4,6, 1H), 4,73 (hept, J = 6,1, 1H), 3,44 (ddd, J = 17,5, 8,7, 5,4, 1H), 3,24 (ddd, J = 17,5, 8,6, 5,7, 1H), 2,56 (tdd, J = 8,6, 7,4, 5,4, 1H), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,1, 6H), 1,14 (s, 9H).
Procedimento Geral 2. Preparação de Aminas de Indano a partir de Indanóis
[00199] A um frasco contendo 5-(3-(1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila racêmica (1 eq) em DCM (0,14M) a 0oC adicionou-se SOCl2 (2 eq). Após agitação durante 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e colocada sob alto vácuo durante 2 horas. O cloreto bruto resultante foi dissolvido em DMA (0,02M). A amina (3 eq), DIEA (3 eq), e, em alguns casos, NaBr (3 eq) foram adicionados e as reações resultantes foram agitadas a 55-60oC de um dia para outro e purificadas por HPLC preparativa ou cromatografia em coluna. Se a amina contivesse um éter, o material poderia ser adicionalmente hidrolisado com NaOH ao ácido. As diaminas protegidas com grupos Boc podem ser desprotegidas utilizando-se TFA.
[00200] Os compostos 15 a 48 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 2.
[00201] 5-(3-(1-((1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (Composto 15)
Figure img0047
[00202] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 2 a partir de 2-amino-2-metilpropan-1-ol. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H28N4O3: 432,5; obtida 433,2 [M+H]+, tR = 6,58 min (Método 2).
[00203] 5-(3-(1-(4-hidróxipiperidin-1-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (Composto 16)
Figure img0048
[00204] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 2 a partir de piperidin-4-ol. LCMS-ESI (m/z) calculada para C26H28N4O3: 444.5; obtida 445,2 [M+H]+, tR = 6,42 min (Método 2).
[00205] 5-(3-(1-((1,3-di-hidróxipropan-2-il)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (Composto 17)
Figure img0049
[00206] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 2 a partir de 2-aminopropano-1,3-diol. LCMS-ESI (m/z) calculada para C24H26N4O4: 434,5; obtida 435,2 [M+H]+, tR = 6,4 min (Método 2).
[00207] Metil 1-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)azetidina-3-carboxilato
Figure img0050
[00208] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 2 a partir de metil azetidina-3-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculada para C26H26N4O4: 458,4; obtida 459,2 [M+H]+, tR = 2,64 min.
[00209] Ácido 1-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)azetidina-3-carbóxilico(Composto 18)
Figure img0051
[00210] A uma solução de metil 1-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)azetidina-3-carboxilato (6,8 mg, 0,02 mmol) adicionou-se 5N de NaOH (20 μL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, dissolvida em 250 ΜL de 1:1 DMSO: MeOH e purificada por HPLC preparativa. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H24N4O4: 444,5; obtida 445,1 [M+H]+, tR = 6,52 min (Método 2).
[00211] Terc-butil 4-((4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)piperidina-1-carboxilato
Figure img0052
[00212] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 2 a partir de terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI (m/z) calculada para C31H37N5O4: 543,7; obtida 544,3 [M+H]+, tR = 2,82 min.
[00213] 2-isopropóxi-5-(3-(1-(piperidin-4-ilamino)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrila (Composto 19)
Figure img0053
[00214] Uma solução de terc-butil 4-((4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fe- nil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)piperidina-1- carboxilato (15,7 mg, 0,03 mmol) em TFA puro (1 mL) foi agitada durante 30 minutos e concentrada para proporcionar 12 mg (99%) de 2- isopropóxi -5-(3-(1-(piperidin-4-ilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il) benzonitrila. LCMS-ESI (m/z) calculada para C26H29N5O2: 443,5; obtida 444,2 [M+H]+, tR = 5,31 min (Método 2).
[00215] 2-((4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3- di-hidro-1H-inden-1-il)amino)-N-metiletano sulfonamida (Composto 45)
Figure img0054
[00216] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 2. A 5-(3-(1- chloro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi- benzonitrila (152 mg, 0,4 mmol) foi dissolvida em DMA (2 mL) e tratada com cloridrato de 2-amino-N-metiletano sulfamida (209 mg, 1,2 mmol), brometo de sódio (123 mg, 1,2 mmol), e di-isopropiletilamina (210 μL, 1,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 60°C durante 24 horas. A mistura de reação bruta foi despejada em água (30 mL) e o precipitado resultante foi coletado e purificado por cromatografia (EA/hexano, então, MeOH/DCM) para proporcionar 30 mg (16%) de 2- ((4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)amino) -N-metiletano sulfonamida 45 como um óleo marrom. LCMS-ESI (m/z) calculada para C24H27N5O4S: 481,2; obtida 482,1 [M+H]+, tR = 2,56 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,77 (hept, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,43 (ddd, J = 17,4, 8,6, 4,9 Hz, 1H), 3,32 - 3,11 (m, 5H), 2,77 (s, 3H), 2,52 - 2,42 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 173,22, 169,08, 162,93, 146,06, 143,70, 134,27, 134,09, 128,46, 127,25, 126,91, 123,50, 116,98, 115,49, 113,75, 104,03, 72,93, 63,12, 50,70, 41,86, 33,05, 32,02, 29,43, 21,91.
[00217] (R)-N-(4-ciano-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-ilidene)-2- metilpropano-2-sulfinamida (INT-4)
Figure img0055
[00218] A 1-oxo-2,3-di-hidro-1H-indeno-4-carbonitrila INT-1 (42,5 g, 0,7 mol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (36,0 g, 0,30 mol) em to- lueno (530 mL) adicionou-se tetraetóxido de titânio (84,1 mL, 92,5 g, 0,40 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 60oC durante 12 horas sob N2. A (R)-N-(4-ciano-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-ilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida INT-4 bruta foi diretamente usada no próximo experimento. LCMS-ESI (m/z) calculada para C14H16N2OS: 260,3; obtida 261,1 [M+H]+, tR = 3,19 min.
[00219] (R)-N-((R)-4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-2- metilpropano-2-sulfinamida (INT-5)
Figure img0056
[00220] A um frasco contendo a suspensão bruta de (R)-N-(4-ciano- 2,3-di-hidro-1H-indeno-1-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida INT-4 sob N2 adicionou-se THF (1,0 L) e a mistura de reação resfriada até - 78oC. Adicionou-se boroidreto de sódio (40,9 g, 1,08 mol) em porções durante 30 minutos. (A temperatura interna não se elevou durante a adição). A mistura de reação foi agitada a -78oC durante 30 minutos, metade fora do banho durante 30 minutos, então, aquecida até 0oC durante 1 hora. A mistura de reação a 0oC foi colocada em um banho de gelo e arrefecida bruscamente com salmoura (100 mL) seguida por tartarato de sódio e potássio saturado (420 mL) e os sais Ti precipitados. A mistura de reação foi diluída com EA (1,5 L) e agitada em temperatura ambiente de um dia para outro. As camadas orgânicas foram decantadas e lavadas sucessivamente com NH4Cl saturado, água, e salmoura. As camadas orgânicas foram secas em MgSO4 e filtradas através de uma almofada de MgSO4. O filtrado foi concentrado para produzir 52,9 g de (R)-N-((R)-4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-2- metilpropano-2-sulfinamida INT-5 bruta como um óleo marrom, que foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS-ESI (m/z) calculada para C14H18N2OS: 262,3; obtida 263,1 [M+H]+, tR = 2,99 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 7,89 (d, J = 7,7, 1H), 7,56 (t, J = 6,8, 1H), 7,36 (t, J = 7,7, 1H), 4,97 (q, J = 7,5, 1H), 3,50 (d, J = 7,6, 1H), 3,22 (ddd, J = 16,9, 8,8, 3,9, 1H), 3,01 (dt, J = 22,4, 6,9, 1H), 2,70 - 2,53 (m, 1H), 2,15 - 1,95 (m, 1H), 1,33 - 1,20 (m, 9H).
[00221] (R)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-il)-4-carbonitrila (INT- 6)
Figure img0057
[00222] A (R)-N-((R)-4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-2- metilpropano-2-sulfinamida INT-5 bruta (52,9 g, 0,20 mol) em MeOH (200 mL) adicionou-se 4N de HCl em dioxano (152,0 mL, 0,60 mol) e a suspensão amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação bruta foi diluída com MeOH (500 mL) e filtrada para remover alguns subprodutos de Ti. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante refluxado em acetonitrila (500 mL). O sólido branco resultante foi coletado para produzir 13,0 g (31% em 3 etapas) do sal de HCl de (R)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-il)-4- carbonitrila INT-6. LCMS-ESI (m/z) calculada para C10H10N2: 158,2; obtida 142,0 [M-NH2]+, tR = 0,84 min, 1H RMN (400 MHz, DMSO) Δ 8,61 (s, 3H), 7,96 (d, J = 7,7, 1H), 7,83 (d, J = 7,5, 1H), 7,52 (t, J = 7,7, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,23 (ddd, J = 16,6, 8,7, 5,2, 1H), 3,05 (ddd, J = 16,6, 8,6, 6,3, 1H), 2,62 - 2,51 (m, 1H), 2,15 - 2,01 (m, 1H), 13C RMN (101 MHz, DMSO) Δ 148,09, 141,15, 132,48, 130,32, 127,89, 117,27, 108,05, 54,36, 39,08, 29,64. A base livre pode ser preparada por extração com 1N de NaHCO3 e DCM. LCMS-ESI (m/z) calculada para C10H10N2: 158,2; obtida 142,0 [M-NH2]+, tR = 0,83 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 7,52 - 7,38 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 17,4, 9,8, 1H), 4,35 (t, J = 7,6, 1H), 3,11 (ddd, J = 16,8, 8,7, 3,2, 1H), 2,89 (dt, J = 16,9, 8,5, 1H), 2,53 (dddd, J = 12,8, 8,1, 7,3, 3,2, 1H), 1,70 (dtd, J = 12,8, 8,8, 8,0, 1H), 13C RMN (101 MHz, DMSO) Δ 150,16, 146,67, 130,19, 128,74, 127,38, 117,77, 107,42, 56,86, 38,86, 29,14. A HPLC Quiral: (R)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-il)-4-carbonitrila foi eluída utilizando-se 5% de EtOH em hexanos, mais 0,05% de TEA: 95% ee, tR = 23,02 min. O (S)-enantiômero INT-7 foi preparado de maneira análoga utilizando-se (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida. tR para (S)-enantiômero = 20,17 min.
[00223] (R)-terc-butil 4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcarbamato (INT-8)
Figure img0058
[00224] A (R)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-il)-4-carbonitrila HCl INT-6 (11,6 g, 59,6 mmol) em DCM (100 mL) a 0oC adicionou-se TEA (12,0 mL, 131,0 mmol). À solução resultante adicionou-se uma solução de anidrido de Boc (14,3 g, 65,6 mmol) em DCM (30 mL) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi lavada com salmoura, e as camadas orgânicas foram secas em MgSO4 e filtradas. Adicionou-se DCM adicional a um volume total de 250 mL e se adicionou Norit (4,5 g). O produto foi refluxado durante 15 minutos e a mistura quente filtrada através de uma almofada de celite / sílica. O filtrado foi concentrado e recristalizado a partir de EA (50 mL) e hexano (150 mL) para produzir 12,93 g (84%) de (R)- terc-butil 4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcarbamato INT-8 como um sólido branco-sujo. LCMS-ESI (m/z) calculada para C15H18N2O2: 258,3; obtida 281.1 [M+Na]+, tR = 3,45 min. A Análise Elementar determinada para C15H18N2O2; C calculado = 69,74%; obtido = 69,98%. H calculado = 7,02%; obtido = 7,14%. N calculado = 10,84%; obtido = 10,89%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,34 (dt, J = 7,7, 3,8, 1H), 5,36 - 5,20 (m, 1H), 4,78 (d, J = 6,8, 1H), 3,20 (ddd, J = 16,9, 8,9, 3,3, 1H), 3.02 (dt, J = 25.4, 8,4, 1H), 2.82 - 2,53 (m, 1H), 1,88 (dq, J = 13,2, 8,6, 1H), 1,55 - 1,44 (m, 9H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) Δ 155,52, 146,68, 146,32, 130,89, 128,70, 127,63, 117,51, 107,76, 77,98, 55,09, 31,88, 29,11, 28,19. HPLC Quiral: (R)-terc-butil 4-ciano- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcarbamato foi eluído utilizando-se 2,5% de EtOH m hexanos: >99,9% ee, tR = 19,36 min. O (S)-enantiômero INT-9 foi preparado de maneira análoga utilizando-se (S)-1-amino-2,3-di- hidro-1H-indeno-1-il)-4-carbonitrila HCl. tR for (S)-enantiômero = 28,98 min.
Procedimento Geral 3. Preparação de Oximas de Indano Amida
[00225] A (R)- ou (S)-terc-butil 4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcar- bamato (1 eq) em EtOH (0.56 M) adicionou-se cloridrato de hidroxila- mina (3 eq) e TEA (3 eq) e a mistura de reação aquecida a 85oC durante 1 a 2 horas. As oximas de amida solúveis orgânicas foram isoladas pela remoção do solvente e pela partição entre água e DCM. As oximas de amida solúveis orgânicas foram cromatografadas ou usadas diretamente na ciclização. As oximas de amida puras podem ser obtidas por recristalização a partir de solventes alcoólicos.
[00226] (R)-terc-butil 4-(N-hidróxi carbamimidoil)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-ilcarbamato (INT-10)
Figure img0059
[00227] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 3. A (R)-terc- butil 4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcarbamato INT-8 (15,0 g, 58,2 mmol) em EtOH (100 mL) adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (12,1 g, 174,2 mmol) e TEA (17,6 mL, 174,2 mmol) e a mistura de reação aquecida a 85oC durante 2 horas. Os solventes foram removidos e o sólido branco resultante foi particionado entre água e DCM. As camadasorgânicas foram secas em Na2SO4, concentradas, e recristali- zadas a partir de isopropanol (50 mL) para proporcionar 14,4 g (85%) de (R)-terc-butil 4-(N-hidróxi carbamimidoil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- ilcarbamato INT-10 como um sólido cristalino branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C15H21N3O3: 291,4; obtida 292,1 [M+H]+, tR = 2,04 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) Δ 9,53 (s, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,12 (m, 3H), 5,68 (s, 2H), 4,97 (q, J = 8,5, 1H), 3,07 (ddd, J = 16,6, 8,7, 2,6, 1H), 2,86 (dt, J = 16,8, 8,4, 1H), 2,30 (ddd, J = 12,6, 7,6, 3,6, 1H), 1,75 (dq, J = 12,3, 9,0, 1H), 1,44 (s, 9H).
Procedimento Geral 4. Ciclização a Aminas de Oxadiazol Indano
[00228] Uma solução do ácido apropriado (1 eq), HOBt (1,3 eq), e EDC (1,3 eq) em DMF (0,08 M em ácido) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. Após a formação completa do complexo de ácido HOBt (1-3 h), a oxima de (R)- ou (S)-amida (1,1 eq) foi adicionada à mistura. Após a formação completa do intermediário acoplado (ca. 0,5- 2 h), a mistura foi aquecida até 75-95oC até que a ciclização fosse completa (8-12 h). A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado e extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram secos, concentrados, e purificados por cromatografia (EA/hexanos) ou tomados diretamente. A oxadiazol foi tratada com HCl (5N em dioxano, 5 eq) a 50-60oC durante 0,5-6 hora. A mistura de reação pode ser extraída (DCM /NaHCO3), ou o sal de HCl resultante concentrado, suspenso em Et2O, e coletado. As aminas de indano puras podem ser obtidas por recristalização de solventes alcoólicos ou por cromatografia.
[00229] (R)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcarbamato (INT-12)
Figure img0060
[00230] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 4. A uma solução de ácido 3-ciano-4-isopropóxi benzoico (7,74 g, 37,7 mmol) em DMF (50 mL) adicionou-se HOBt (6,02 g, 44,6 mmol) e EDC (8,53 g, 44,6 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 2 hora até a formação completa do complexo de ácido HOBt. (R)-terc- butil 4-(N-hidróxi carbamimidoil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcarbamato INT-10 (10,0 g, 34,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas até a formação de INT- 11, (R)-terc-butil 4-(N-(3-ciano-4-isopropóxi benzolilóxi) carbamimidoil)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcarbamato. A mistura foi particionada entre EA e NaHCO3 e a camada orgânica foi coletada e seca em MgSO4. INT-11 (16,3 g, 34,0 mmol) foi re-dissolvido em DMF (50 mL) e a mistura foi aquecida até 95oC durante 12 horas. A reação foi diluída com NaHCO3 (200 mL) e extraída com EA (3 X 50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir 12,8 g (81%) de (R)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcarbamato INT-12 como um sólido marrom claro e usada sem uma purificação adicional na próxima etapa. LCMS-ESI (m/z) calculada para C26H28N4O4: 460,5; obtida 483,2 [M+Na]+, tR = 4,25 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,43 (d, J = 2,1, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2, 1H), 8,09 (d, J = 7,6, 1H), 7,51 (d, J = 7,5, 1H), 7,39 (t, J = 7,6, 1H), 7,12 (d, J = 9,0, 1H), 5,28 (d, J = 8,2, 1H), 4,80 (hept, J = 6,0, 1H), 3,47 (ddd, J = 17,4, 8,9, 3,5, 1H), 3,27 - 3,03 (m, 1H), 2,68 (d, J = 8,7, 1H), 1,87 (td, J = 16,7, 8,5, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 15H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 173,00, 168,82, 162,70, 155,68, 145,31, 142,96, 134,05, 133,83, 128,25, 127,21, 126,79, 123,09, 116,78, 115,24, 113,52, 103,87, 79,52, 72,70, 55,72, 33,86, 31,47, 28,39, 21,70. HPLC Quiral: (R)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- ilcarbamato foi eluído utilizando-se 20% i-PrOH em hexanos: >99,9% ee, tR = 13,33 min. O (S)-enantiômero INT-13 foi preparado de maneira análoga utilizando-se (S)-terc-butil 4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1- ilcarbamato utilizando-se os Procedimentos Gerais 3 e 4 (tR para (S)- enantiômero = 16,31 min).
[00231] Cloridrato de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi-benzonitrila(Composto 49)
Figure img0061
[00232] A (R)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcarbamato(12,8 g, 27,8 mmol) em dioxano (200 mL) adicionou-se 4N de HCl em dioxano (69 mL). A solução foi aquecida até 55oC durante 1 hora, e o produto precipitado. O dioxano foi removido e o sólido resultante suspenso em éter e coletado. O material foi recristalizado a partir de MeOH (200 mL) para produzir 8,11 g (81%) de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 49 como o sal de HCl. LCMS-ESI (m/z): calculada para: C21H20N4O2: 360,4; obtida 383.2 [M+Na]+, tR = 2.49 min. Análise Elementar e RMN espectral determinada para C21H21N4O2Cl * 0,5 H2O; C calculado = 62,14%; obtido = 62,25%, H calculado = 5,46%; obtido = 5,30%, N calculado = 13,80%; obtido = 13,84%, Cl calculado = 8,73%; obtido = 8,34%, 1H RMN (400 MHz, DMSO) Δ 8,71 (s, 3H), 8,49 (d, J = 2,3, 1H), 8,39 (dd, J = 9,0, 2,3, 1H), 8,11 (d, J = 7,6, 1H), 7,91 (d, J = 7,6, 1H), 7,55 (t, J = 8,5, 2H), 4,97 (hept, J = 6,1, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,47 (ddd, J = 17,4, 8,7, 5,3, 1H), 3,23 (ddd, J = 17,4, 8,6, 6,4, 1H), 2,55 (ddd, J = 13,7, 8,3, 3,2, 1H), 2,22 - 1,97 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,0, 6H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 173,28, 167,98, 162,53, 143,69, 141,29, 134,59, 133,80, 128,93, 128,11, 127,55, 122,72, 115,87, 115,24, 114,91, 102,46, 72,54, 54,38, 31,51, 29,91, 21,47. HPLC Quiral da base livre: (R)-5-(3- (1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila foi eluída utilizando-se 15% i-PrOH em hexanos mais 0,3% DEA: > 99,9% ee, tR = 30,80 min. (S)- 5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi-benzonitrila 50 foi pre-parada de maneira análoga a partir de (S)-terc-butil 4-ciano-2,3-di- hidro-1H-inden-1-ilcarbamato: >99,9% ee, tR para (S)-enantiômero = 28,58 min.
Procedimento Geral 5. Alquilação de Indano Aminas
[00233] A uma solução de 0,2M da (R)- ou (S)-indano amina em CH3CN (0,15 M) adicionou-se K2CO3 (2 eq) e haleto de alquila adequado ou mesilato (1,1 eq). Em alguns casos, TEA (1,1 eq) também foi adicionado. A mistura foi aquecida sob aquecimento por convenção ou irradiação por micro-ondas a 80-160oC durante intervalos de 30 minutosaté o material de partida ser consumido ou a dialquilação da amina se tornar predominante. Caso seja necessário, haleto de alquila adicional ou mesilato é adicionado para conduzir a reação. A mistura de reação é concentrada, ressuspensa em EA e lavada com água. A camadaorgânica é seca e concentrada, então, purificada por cromato- grafia (MeOH/DCM) para proporcionar o produto desejado.
[00234] Os compostos 51 - 56, 58, 118, 124, 140 - 142, e 144 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 5.
[00235] (R)-metil 2-((metilsulfonil)óxi)propanoato
Figure img0062
[00236] Uma solução agitada de (R)-metil 2-hidróxi propanoato (1,0g, 9,61 mmol) em tolueno (15 mL) foi resfriada até 0oC. Adicionou- se por gotejamento cloreto de metanossulfonil (0,82 mL, 10,6 mmol). Após 2 horas, a solução foi aquecida até a temperatura ambiente e adicionalmente agitada durante 45 minutos. O precipitado branco pesado resultante foi removido por filtração a vácuo e a solução clara foi concentrada para proporcionar 1,75 g (99%) de (R)-metila 2- ((metilsulfonil)óxi)propanoato como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 5,14 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,16 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H). (S)-metila 2-((metil- sulfonil)óxi)propanoato foi preparado de maneira análoga utilizando-se (S)-metila 2-hidróxi propanoato.
[00237] (S)-metila 2-(((S)-4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)propanoato
Figure img0063
[00238] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 5. A uma solução de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 50 (75,0 mg, 0,21 mol) em CH3CN (290 mL) adicionou-se (R)-metila 2-((metilsulfonil)óxi)propanoato (75,8 mg, 0,42 mmol) e K2CO3 (57 mg, 0,42 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 150oC utilizando-se irradiação por micro-ondas durante 1,5 hora. (R)-metila 2-((metilsulfonil) óxi)propanoato adicional (36 mg, 0,21 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida durante 0,5 hora adicional a 150oC. A mistura de reação foi concentrada, redissolvida em DCM, e cromatografada (EA / hexanos) para proporcionar 33 mg (35%) de (S)-metila 2-(((S)-4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino) propanoato como um pó branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H26N4O4: 446,5; obtida 447.2 [M+H]+, tR = 2,61 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,46 - 8,40 (m, 1H), 8,37 - 8,30 (m, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 4,88 - 4,71 (m, 1H), 4,34 - 4,20 (m, 1H), 3,65 - 3,54 (s, 3H), 3,55 - 3,35 (m, 1H), 3,27 - 3,03 (m, 2H), 2,52 - 2,35 (m, 1H), 1,95 - 1,76 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[00239] (R)-metil 2-(((S)-4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)propanoato
Figure img0064
[00240] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 5. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H26N4O4: 446,5; obtida 447,2 [M+H]+, tR = 2,61 min.
[00241] (R)-metil 2-(((R)-4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)propanoato
Figure img0065
[00242] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 5. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H26N4O4: 446,5; obtida 447,1 [M+H]+, tR = 2,61 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,87 - 4,72 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 3,53 - 3,36 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,52 - 2,26 (m, 1H), 2,11 - 1,78 (m, 1H), 1,47 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 1,35 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
[00243] (S)-metila 2-(((R)-4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)propanoato
Figure img0066
[00244] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 5. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H26N4O4: 446,5; obtida 447,1 [M+H]+, tR = 2,65 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,88 - 4,69 (m, 1H), 4,26 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,66 - 3,39 (m, 1H), 3,31 - 3,12 (m, 1H), 2,46 - 2,28 (m, 1H), 2,11 - 1,81 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
[00245] 5-(3-((S)-1-(((S)-1-hidróxi propan-2-il)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden -4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (Composto 53)
Figure img0067
[00246] A uma solução de (S)-metila 2-(((S)-4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)amino)propanoato (33 mg, 0,07 mmol) em MeOH (2 mL) a 0oC adici-onou-se NaBH4 (14 mg, 0,4 mmol). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente após 1 hora. Quantidades incrementais de NaBH4 (~10-15 mg cada) foram adicionadas em intervalos de 1 hora até que LC/MS indicasse >80 % de conversão em produto. A mistura de reação foi diluída com 1N de HCl e extraída com DCM (2X). As ca-madasorgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas. O sólido bruto resultante foi dissolvido em DCM e cromatografado (MeOH/DCM) para proporcionar 12,1 mg (40%) de 5-(3-((S)-1-(((S)-1- hidroxipropan-2-il)amino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadia-zol-5- il)-2-isopropóxi benzonitrila 53. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H26N4O4: 418.5; obtida 419,1 [M+H]+, tR = 2,56 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,69 - 4,51 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,37 - 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,95 - 2,78 (m, 1H), 2,46 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 1H), 2,34 - 2,17 (m, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H), HPLC Quiral eluindo com 10% de IPA/hexanos, mais 0,3% de TEA, tR = 13,72 min.
[00247] 5-(3-((R)-1-(((S)-1-hidróxipropan-2-il)amino)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (Composto 54)
Figure img0068
[00248] Preparado da mesma maneira que o composto 53 para fornecer 5-(3-((R)-1-(((S)-1-hidróxipropan-2-il)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxibenzo-nitrila 54. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H26N4O4: 418,5; obtida 419,2 [M+H]+, tR = 2,52 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,79 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 16,1, 7,4 Hz, 1H), 3,68 (ddd, J = 10,0, 5,5, 4,2 Hz, 1H), 3,47 (ddd, J = 17,3, 8,8, 3,7 Hz, 1H), 3,36 - 3,24 (m, 1H), 3,26 - 3,02 (m, 2H), 2,99 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,51 - 2,36 (m, 1H), 1,82 (ddd, J = 15,9, 12,7, 8,4 Hz, 1H), 1,46 (t, J = 11,3 Hz, 6H), 1,16 (dd, J = 12,3, 7,3 Hz, 3H). HPLC Quiral eluindo com 10% de IPA/hexanos, mais 0,3% de TEA, tR = 33,15 min.
[00249] 5-(3-((S)-1-(((R)-1-hidróxi propan-2-il)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden -4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (Composto 55)
Figure img0069
[00250] Preparado da mesma maneira que o composto 53 para fornecer5-(3-((S)-1-(((R)-1-hidróxi propan-2-il)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzo-nitrila 55. LCMS- ESI (m/z) calculada para C25H26N4O4: 418,5; obtida 419,2 [M+H]+, tR = 2,52 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,87 - 4,71 (m, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 3,73 - 3,66 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,34 - 3,24 (m, 1H), 3,24 - 3,01 (m, 2H), 2,73 - 2,57 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H), HPLC Quiral: 10% IPA/hexanos, mais 0,3% de TEA, tR = 29,36 min.
[00251] 5-(3-((R)-1-(((R)-1-hidróxi propan-2-il)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (Composto 56)
Figure img0070
[00252] Preparado da mesma maneira que o composto 53 para fornecer 5-(3-((R)-1-(((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropoxibenzo-nitrila 56. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H26N4O4: 418,5; obtida 419,2 [M+H]+, tR = 2,52 min, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,87 - 4,73 (m, 1H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 10,5, 4,1 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,30 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,52 - 2,38 (m, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H). HPLC Quiral eluindo com 10% de IPA/hexanos, mais 0,3% de TEA, tR = 37,38 min.
[00253] (R)-5-(3-(1-((2-fluoroetil)amino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (Composto 124)
Figure img0071
[00254] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 5 a partir de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2 isopropóxi benzonitrila 49, 2-fluoroetil metanossulfonato, K2CO3 e TEA sob irradiação de micro-ondas a 140oC durante 2 horas. LCMS-ESI (m/z) calculada para C23H23FN4O2: 406,4; obtida 407,1 [M+H]+, tR = 6,89 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, MeOD) Δ 8,41 - 8,38 (m, 2H), 8,28 - 8,23 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 5,00 - 4,90 (m, 2H), 4,83 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,56 - 3,33 (m, 4H), 2,71 - 2,66 (m, 1H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
Procedimento Geral 6. Preparação de Ácidos de Indano
[00255] À solução de (R)- ou (S)-indano amina (1 eq) em CH3CN (0,1 M) adicionou-se K2CO3 (3 eq) e ésteres de bromo metila (1 eq) ou ésteres de mesilato metila (1 eq). A reação foi aquecida até 80oC durante 30 minutos ou até que a reação fosse completa. O solvente foi evaporado, e os resíduos particionados entre EA e água. A camada orgânica foi coletada, seca em MgSO4, e purificada por cromatografia (MeOH/DCM com 0,025% de TEA) para proporcionar o éster de inda- no metila como um sólido branco. O éster de indano metila foi dissolvido em EtOH (0,03 M) e NaOH aquoso (11,8 M) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas a 40oC. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa.
[00256] Os compostos 61 - 64 e 145 - 148 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 6.
[00257] Ácido (R)-3-((4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)propanoico (Composto 62)
Figure img0072
[00258] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 6.À solução de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- isopropóxi benzonitrila 49 (90,0 mg, 0,25 mmol) e K2CO3 (103,5 mg, 0,75 mmol) adicionou-se metila 3-bromopropanoato (41,8 mg, 0,25 mmol). A reação foi aquecida até 80oC durante 30 minutos e repetida quatro vezes a 80oC durante 30 minutos com metila 3- bromopropanoato adicional (41,8 mg, 0,25 mmol) adicionado a cada vez. O solvente foi evaporado, e os resíduos particionados entre EA e água. A camada orgânica foi coletada, seca em MgSO4, e purificada por cromatografia (MeOH/ DCM com 0,025% de TEA) para proporcionar 71 mg (63%) de (R)-metil 3-((4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)propanoato como um sólido. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H26N4O4: 446,5; obtida 447.2 [M+H]+, tR = 2,61 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)Δ 8,40 (d, J = 2,1, 1H), 8,31 (dd, J = 8,9, 2,2, 1H), 8,04 (d, J = 7,6, 1H), 7,49 (d, J = 7,5, 1H), 7,35 (t, J = 7,6, 1H), 7,09 (d, J = 9,0, 1H), 4,77 (dt, J = 12,2, 6,1, 1H), 4,31 (t, J = 6,8, 1H), 3,73 - 3,58 (m, 3H), 3,43 (ddd, J = 17,4, 8,7, 4,6, 1H), 3,24 - 3,08 (m, 1H), 3,04 - 2,85 (m, 2H), 2,56 (t, J = 6,5, 2H), 2,47 (dtd, J = 12,8, 8,4, 4,7, 1H), 1,99 - 1,82 (m, 1H), 1,54 - 1,32 (m, 6H).
[00259] A (R)-metila 3-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilamino) propanoato (71,0 mg, 0,16 mmol) em EtOH (5 mL) adicionou-se NaOH aquoso (1,9 mL, 1M). A solução foi agitada a 400C durante 4 horas. A mistura de reação foi despejada sobre gelo (10 mL) e neutralizada para pH 7 com 1M de HCl. A solução foi particionada entre DCM e H2O. A camada orgânica foi coletada, seca sob vácuo, e purificada por HPLC preparativa para fornecer 29,7 mg (31%) de ácido (R)-3-((4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fe- nil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)propanoico 62. LCMS-ESI (m/z): calculada para: C24H24N4O4, 432,5; [M+H]+en-contrado 433,20, tR = 2,51 min. 1H RMN (400 MHz, MeOD) Δ 8,46 (d, J = 2,1, 1H), 8,45 - 8,40 (m, 1H), 8,29 - 8,23 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J = 9,0, 1H), 5,06 - 4,92 (m, 2H), 3,69 - 3,52 (m, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 1H), 3,26 (s, 2H), 2,75 - 2,58 (m, 1H), 2,56 - 2,46 (m, 2H), 2,44 - 2,29 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,0, 6H).
Procedimento Geral 7. Preparação de Indano Amidas através de Acoplamento Ácido
[00260] Ao ácido apropriado (1,1 eq) em DMF (0,04 M) adicionou- se HOBt (1,3 eq), e EDC (1,3 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora ou até que o ácido fosse completamente ativado. A (R)- ou (S)-indano amina (1 eq) foi adicionada em uma porção e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com EA e lavada com NaHCO3. As camadas orgânicas combinadas resultantes foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por HPLC preparativa ou cro- matografia (MeOH / DCM) para proporcionar as indano amidas.
[00261] Os compostos 65 - 68, 136, e 137 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 7.
[00262] (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-2-hidróxi acetamida (Composto 65)
Figure img0073
[00263] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 7. Ao ácido 2-hidróxi acético (7 mg, 0,08 mmol) em DMF (2 mL) adicionou-se HOBt (12 mg, 0,09 mmol) e EDC (17 mg, 0,09 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora até que o ácido fosse completamente ativado. (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 49 (25,0 mg, 0,07 mmol) foi adicionada em uma porção e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com EA e lavada com NaHCO3. As camadas aquosas combinadas foram novamente extraídas com EA. As camadas orgânicas combinadas re-sultantes foram secas em Na2SO4 e concentradas a um óleo marrom que foi purificado por cromatografia (MeOH / DCM) para proporcionar 14 mg (48%) de (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-2-hidróxi acetamida 65 como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C22H22N4O4: 418,5; obtida 419.0 [M+H]+, tR = 2,47 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 17,1, 8,5 Hz, 1H), 2,80 - 2,60 (m,1H), 1,93 (dd, J = 13,0, 8,4 Hz, 1H), 1,47 (t, J = 5,6 Hz, 6H),13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 173,11, 171,21, 168,78, 162,78, 144,48, 143,21, 134,11, 133,88, 128,56, 127,42, 126,83, 123,29, 116,76, 115,26, 113,55, 103,90, 72,77, 62,25, 54,00, 33,52, 31,71, 21,72.
Procedimento Geral 8A. Preparação de Indano Sulfonamidas através de Cloretos de Sulfonila
[00264] A uma solução agitada de (R)- ou (S)-indano amina (1 eq) em DCM (0,05M) adicionou-se TEA (2 eq) e o cloreto de sulfonila apropriado (2 eq.) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto puro isolado após purificação por HPLC preparativa.
[00265] Os compostos 69, 70, 73, 76, 79 - 82 e 163 - 167 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 8A.
[00266] (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)metano sulfonamida (Composto 69)
Figure img0074
[00267] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 8A: A uma solução agitada de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 50 (18 mg, 0,05 mmol) em DCM (1 mL) adicionou-se TEA (13,9 μL, 0,1 mmol) e cloreto de meta- nossulfonil (19 mg, 0,1 mmol). Após 1 hora, adicionaram-se TEA (13,9 μL, 0,1 mmol) e cloreto de metanossulfonil (19 mg, 0,1 mmol) adicionais.Após uma 1 hora adicional de agitação, o solvente foi evaporado e purificado por HPLC preparativa para proporcionar 9,8 mg (45%) de (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il) metano sulfonamida 69. LCMS-ESI (m/z) calculada para C22H22N4O4S: 438,1; obtida 439,1 [M+H]+, tR = 3,70 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 16,5, 7,8 Hz, 1H), 4,78 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,51 (ddd, J = 17,5, 8,8, 3,4 Hz, 1H), 3,29 - 3,12 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,74 (dtd, J = 12,9, 8,0, 3,5 Hz, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
[00268] (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)eteno sulfonamida (INT-14)
Figure img0075
[00269] A uma solução agitada de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 50 (180 mg, 0.5 mmol) em DCM (2 mL) a 0°C adicionou-se TEA (348 μL, 2,5 mmol) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (245 mg, 1,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Adicionaram-se TEA (348 μL, 2,5 mmol) e cloreto de 2- cloroetanossulfonila (245 mg, 1,5 mmol) adicionais e a reação foi agitada durante 1 hora. O solvente foi removido e o produto foi purificado por cromatografia (EA/hexano) para proporcionar 144 mg (64%) de (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)eteno sulfonamida INT-14 como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C23H22N4O4S: 450,1; obtida 473,1 [M+Na]+, tR = 3,84 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,94 - 4,85 (m, 1H), 4,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,75 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,42 (ddd, J = 17,4, 8,8, 3,3 Hz, 1H), 3,17 - 3,01 (m, 1H), 2,63 (dtd, J = 13,0, 8,0, 3,4 Hz, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 173,20, 168,72, 162,89, 143,74, 142,71, 137,15, 134,16, 134,00, 128,91, 127,62, 127,15, 126,54, 123,38, 116,77, 115,38, 113,70, 103,96, 72,89, 58,59, 34,71, 31,56, 21,83. (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) etano sulfonamida foi produzido de maneiraanáloga a partir de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 49.
Procedimento Geral 8B. Preparação de Indano Sulfonamidas através de Adição de Michael
[00270] A uma solução agitada do (R)- ou (S)-indano vinil sulfona- mida (1 eq) em DMF (0,1M) adicionou-se a amina apropriada (10 eq). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 18 horas. Os produtos foram purificados por HPLC preparativa.
[00271] Os compostos 74, 75, 77, 78, e 168 - 181 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 8B.
[00272] (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-2-(dimetilamino) etano sulfonamida(Composto78)
Figure img0076
[00273] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 8B. A uma solução de (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) eteno sulfonamida INT-14 (22,50 mg, 0,05 mmol) em DMF (0.5 mL) adicionou-se 2N de metilamina em THF (0,25 mL, 0,50 mmol) e a mistura de reação foi aquecida até 80°C durante 18 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 17,6 mg (58%) do sal TFA de (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-2- (dimetilamino) etano sulfonamida 78 como um sólido branco. LCMS- ESI (m/z) calculada para C25H29N5O4S: 495,2; obtida 496,2 [M+H]+, tR = 2,65 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,27 - 8,14 (m, 2H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,93 - 4,81 (m, 1H), 4,74 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,43 (m, 2H), 3,43 - 3,23 (m, J = 8,0 Hz, 1H), 3,12 - 2,93 (m, J = 16,9, 8,3 Hz, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,65 - 2,44 (m, 1H), 2,06 - 1,83 (m, J = 11,6 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 172,96, 168,45, 162,75, 143,40, 142,55, 133,90, 128,76, 127,46, 126,98, 123,19, 116,53, 115,28, 113,59, 103,68, 72,82, 58,75, 52,07, 48,41, 43,38, 33,89, 31,39, 21,72.
[00274] 5-(3-((1R)-1-(3-cloro-2-hidróxipropilamino)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (INT-15)
Figure img0077
[00275] A um frasco contendo (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 49 (84 mg, 0,23 mmol) adicionou-se 2 mL de IPA. A mistura branca turva foi resfriada até 0oC e epicloroidrina (20,7 μL, 0,26 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O IPA foi removido por concentração in vacuo e água (500 Μl) e alíquotas de epicloroidrina (20,7ΜL, 0,26 mmol) foram adicionadas a cada hora (4 total) em temperatura ambiente até que a conversão fosse completa. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em DCM e purificada por cromatografia (MeOH/ DCM) para proporcionar 19,3 mg (18%) de 5-(3-((1R)-1-(3-cloro-2-hidróxi propilamino)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila INT-15 como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C24H25ClN4O3: 452.9; obtida 453,1 [M+H]+, tR = 2,62 min.
[00276] Preparação de (R)-5-(3-(1-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (Composto 83)
Figure img0078
[00277] A um frasco contendo 5-(3-((1R)-1-(3-cloro-2-hidróxi propi- lamino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila INT-15 (77,0 mg, 0,17 mmol) em CH3CN (4 mL) adicionou- se TEA (44,5 μL, 0,32 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75oC de um dia para outro, então, concentrada in vacuo, dissolvida em DCM e purificada por cromatografia (MeOH / DCM) para proporcionar 19 mg (27%) de (R)-5-(3-(1-(3-hidróxi azetidin-1-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 83 como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C24H24N4O3: 416,5; obtida 417,1 [M+H]+, tR = 6,19 min (Método 2). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,79 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,46 (p, J = 5,8 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 1H), 3,70 (dt, J = 19,2, 5,6 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 16,6, 8,7 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J = 17,5, 8,8, 4,2 Hz, 1H), 3,20 - 3,13 (m, 1H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 2,13 (dddd, J = 16,9, 12,6, 8,4, 5,5 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 6,1 Hz, 6H). (S)-5-(3-(1-(3- hidróxi azetidin-1-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- isopropóxi benzonitrila 84 foi preparado de maneira análoga a partir de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- isopropóxi benzonitrila 50.
Procedimento Geral 9. Alquilação de Ciano Indano Aminas
[00278] A um frasco seco a chama sob N2 adicionou-se (R)- ou (S)- ciano indano amina (1 eq) em DMF anidro (0,14 M). A mistura de rea- ção foi resfriada até 0oC e hidreto de sódio (5 eq, 60% em óleo, 160,6 mmol) foi adicionado em porções. Após agitação a 0oC durante 2,75 h, adicionou-se o haleto de alquila. O banho de gelo foi removido após 5 minutos e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 1,5 hora, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente pela adição lenta de NaHCO3 saturado a 0oC. Uma vez que a evolução de gás foi completa, a reação foi extraída com EA. As camadasorgânicas foram lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia (EA / hexa- nos) ou HPLC preparativa.
[00279] Os compostos 85 - 91, 105, 107, e 143 foram preparados utilizando-se Procedimentos Gerais 9, 3, e 4 sequencialmente.
[00280] (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililóxi)etil(4-ciano-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)carbamato (INT-16)
Figure img0079
[00281] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 9. A um frasco seco a chama sob N2 adicionou-se (R)-terc-butil 4-ciano-2,3-di- hidro-1H-inden-1-ilcarbamato INT-8 (8,3 g, 32,1 mmol) em DMF anidro (240 mL). A mistura de reação foi resfriada até 0oC e hidreto de sódio (3,8 g, 60% em óleo, 160,6 mmol) foi adicionado em porções. Após agitação a 0oC durante 2,75 h, adicionou-se (2-bromo etóxi)(terc- butil)dimetilsilano (16,9 mL, 70,7 mmol). O banho de gelo foi removido após 5 minutos e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 1,5 hora, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente pela adição lenta de NaHCO3 saturado a 0oC. Uma vez que a evolução de gás foi completa, a reação foi extraída com EA. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secas em MgSO4 e concentradas. O produto foi purificado por cromatografia (EA / hexanos) para proporcionar 10,76 g (80%) de (R)-terc-butil 2-(terc- butildimetil sililóxi)etil(4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato INT- 16 como um óleo incolor. LCMS-ESI (m/z) calculada para C23H36N2O3Si: 416,6; obtida 317,2 [M-Boc]+ e 439,0 [M+Na]+, tR = 4,04 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 7,46 (d, J = 7,6, 1H), 7,38- 7,32 (m, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 1H), 5,69 (s, 0,5 H), 5,19 (s, 0,5 H), 3,70 (ddd, J = 48,8, 26,6, 22,9, 1,5 H), 3,50 - 3,37 (m, 1H), 3,17 (ddd, J = 16,7, 9,4, 2,2, 2H), 2,93 (m, 1,5 H), 2,45 (s, 1H), 2,21 (dd, J = 24,5, 14,5, 1H), 1,56 - 1,37 (bs, 4,5H), 1,22 (bs, 4,5H), 0,87 - 0,74 (m, 9H), - 0,04 (dd, J = 26,6, 8,2, 6H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 155,03, 146,55, 145,54, 131,16, 130,76, [128,11, 127,03], 117,58, 109,20, 79,88, [63,93, 61,88], [61,44, 60,34], [49,73, 46,76], 30,30, 29,70, 28,44, 28,12, [25,87, 25,62], -5,43. (S)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sili- lóxi)etil(4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato INT-17 é preparado de maneira análoga utilizando-se INT-9.
[00282] (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililóxi)etil (4-(N-hidróxi car- bamimidoil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato (INT-18)
Figure img0080
[00283] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 3. A uma solução de (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililóxi)etil(4-ciano-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)carbamato INT-16 (12,0 g, 28,9 mmol) em EtOH (120 mL), sob uma atmosfera de N2 adicionou-se hidroxilamina-HCl (6,0 g, 86,5 mmol) e trietilamina (13,4 mL, 9,7 g, 86,5 mmol). A mistura de reação foi refluxada a 80oC durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até secura e, en- tão, diluída com DCM (500 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3, água, e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas para produzir 11,8 g de (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililóxi) etil (4-(N-hidróxi carbamimidoil)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il)carbamato INT-18 como um sólido espumoso branco, que foi usado sem purificação no próximo experimento. LCMS-ESI (m/z) calculada para C23H39N3O4Si: 449,7; obtida 350,2 [M-Boc]+ e 472,2 [M+Na]+, tR = 1,79 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 7,32 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,07 (m, 2H), 5,69 (s, 0,5 H), 5,19 (s, 0,5 H), 4,89 (s, 2H), 3,85 - 3,50 (m, 2H), 3,31 (ddd, J = 12,2, 9,2, 2,5 Hz, 2H), 3,28 - 3,03 (m, 2H), 3,03 - 2,70 (m, 1H), 2,29 (t, J = 23,6 Hz, 1H), 1,43 (bs, 4,5H), 1,28 (bs, 4,5H), 1,16 - 1,04 (m, 1H), 0,90 - 0,71 (m, 9H), 0,08 - -0,14 (m, 6H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 170,99, [156,20, 155,62], 152,38, [144,53, 143,57], [141,82, 141,21], 129,61, 126,78, [126,59, 126,25], [125,02, 124,77], [79,91, 79,68], 64,04, 61,88, [61,57, 61,23], [46,03, 45,76], 30,76, 30,21, [28,53, 28,28], 25,95, [25,66, 25,29], 25,13, [18,28, 17,94], 3,72, -5,34. (S)-terc-butil 2- (terc-butildimetil sililóxi)etil (4-(N-hidróxi carbamimidoil)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)carbamato INT-19 é preparado de maneira análoga utilizando-seINT-17.
[00284] (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililóxi)etil(4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato e (R)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3- di-hidro-1H-inden-1-il) (2-hidroxetil) carbamato
Figure img0081
[00285] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 4. A uma solução de ácido 3-ciano-4-isopropóxi benzoico (4,5 g, 21,9 mmol) em DMF anidro (100 mL) adicionou-se HOBt (5,4 g, 40,0 mmol) e EDC (5,6 g, 29,6 mmol). Após 1 hora, (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililó- xi)etil (4-(N-hidróxi carbamimidoil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato INT-18 (11,8 g, 26,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A análise de LCMS mostrou uma conversão completa ao intermediário, (R)-terc-butil 2- (terc-butildimetil sililóxi) etil (4-(N-(3-ciano-4-isopropóxi benzoilóxi) car- bamimidoil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato INT-20. A mistura de reação foi, então, aquecida até 80oC durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EA (250 mL). NaHCO3 (250 mL) e água (350 mL) foram adicionados até que todos os sólidos dissolvessem. A mistura foi extraída com EA e as camadasorgânicas lavadas sucessivamente com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas em MgSO4 e concentradas para produzir 15,3 g de uma mistura de (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililó- xi)etil(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di- hidro-1H-inden-1-il) carbamato INT-21, e o material correspondente sem o grupo de proteção TBS, (R)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) (2-hidróxi etil) car- bamato INT-22. A mistura era um óleo marrom, que pode ser usado diretamente sem uma purificação adicional ou purificado por cromato- grafia (EA/hexano). INT-21: LCMS-ESI (m/z) calculada para C34H46N4O5Si: 618,8; obtida 519,2 [M-Boc]+ e 641,3 [M+Na]+, tR = 7,30 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,43 (d, J = 2,1, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2, 1H), 8,07 (d, J = 8,1, 1H), 7,46 - 7,26 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,0, 1H), 5,85 (s, 0,5H), 5,37 (s, 0,5H), 4,80 (dt, J = 12,2, 6,1, 1H), 3,92 - 3,32 (m, 3,5 H), 3,17 (s, 2H), 2,95 (s, 0,5 H), 2,62 - 2,39 (m, 1H), 2,38 - 2,05 (m, 1H), 1,53 (s, 4,5H), 1,48 (d, J = 6,1, 6H), 1,33 - 1,27 (m, 4,5H), 0,94 - 0,77 (m, 9H), 0,01 (d, J = 20,9, 6H), 13C RMN (101 MHz, DMSO) Δ 173,02, 169,00, 162,75, [156,22, 155,52], [145,18, 144,12], [143,39, 142,76], 134,16, 133,89, 128,20, [128,01, 127,85], [127,04, 126,90], 126,43, 123,31, 116,93, 115,30, 113,55, 103,96, [79,95, 79,68], 72,73, 67,61, 63,42, [61,91, 61,77], 60,99, 46,11, 31,78, [30,47, 29,87], [28,55, 28,26], 25,93, 21,75, 18,30, 0,00, - 5,37, INT-22: LCMS-ESI calculada para C28H32N4O5: 504,6; obtida 527,2 [M+Na]+, tR = 2,65 min (Método 1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,36 (d, J = 2,1, 1H), 8,27 (dd, J = 8,9, 2,2, 1H), 8,03 (d, J = 7,2, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9,0, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,73 (dt, J = 12,2, 6,1, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,44 (ddd, J = 17,5, 9,5, 3,2, 2H), 3,11 (dt, J = 17,4, 8,6, 3H), 2,54 - 2,38 (m, 1H), 2,04 (td, J = 17,6, 8,8, 1H), 1,50 - 1,24 (m, 15H). (S)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililóxi)etil(4-(5-(3- ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)carbamato INT-23 e (S)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) (2-hidróxi etil) carbama- to INT-24 foram produzidos de maneira análoga.
[00286] (R)-5-(3-(1-(2-hidróxi etilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (Composto 85)
Figure img0082
[00287] A uma solução de (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililó- xi)etil(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il)carbamato INT-21 e (R)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) (2- hidroxetil) carbamato INT-22 (13,9 g, 27,5 mmol) em dioxano (70 mL) a 0oC adicionou-se 4N de HCl em dioxano (68,8 g, 275,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e, então, aquecida até 50oC durante 1 hora. A suspensão resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e Et2O (75 mL) foi adicionada. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com Et2O e seco para produzir 10,5 g de um sólido branco-sujo. O sal de HCl foi recristalizado a partir de MeOH (165 mL) para produzir 5,98 g (56% de rendimento geral a partir de (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililóxi)etil(4-ciano-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il) carbamato) de (R)-5-(3-(1-(2-hidróxi etilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 85 como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C23H24N4O3: 404,5; obtida 405,4 [M+H]+, tR = 2,44 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) Δ 9,25 (s, 2H), 8,53 (d, J = 2,3, 1H), 8,42 (dd, J = 9,0, 2,3, 1H), 8,17 (d, J = 7,7, 1H), 7,97 (d, J = 7,6, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 5,28 (t, J = 5,0, 1H), 4,99 (hept, J = 6,1, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,72 (q, J = 5,2, 2H), 3,57 - 3,43 (m, 1H), 3,27 (ddd, J = 17,6, 9,1, 5,0, 1H), 3,15-2,85 (m, J = 24,2, 2H), 2,53 (dtd, J = 9,0, 5,5, 5,3, 3,6, 1H), 2,30 (ddd, J = 13,4, 8,9, 4,6, 1H), 1,39 (d, J = 6,0, 6H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) Δ 173,25, 167,86, 162,47, 144,56, 139,13, 134,53, 133,77, 129,30, 128,93, 127,45, 122,83, 115,79, 115,15, 114,84, 102,40, 72,46, 61,04, 56,51, 46,38, 31,53, 27,74, 21,37, Análise elementar para C23H25N4O3Cl: C calculado = 62,65%; obtido = 62,73%; H calculado = 5,71%; obtido = 5,60%; N calculado = 12,71%; obtido = 12,64%; Cl calculado = 8,04%; obtido = 8,16%. HPLC Quiral da base livre: (R)-5-(3-(1-(2-hidróxi etila- mino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi - benzo-nitrila foi eluída utilizando-se 10% de i-PrOH em hexanos mais 0,3% de DEA: >99,9% ee, tR = 37,72 min. (S)-5-(3-(1-(2-hidróxi etila- mino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il) -2-isopropóxi benzonitrila 86 foi obtida de maneira análoga a partir de (S)-terc-butil 2-(terc-butildimetil sililóxi)etil(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2, 3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato INT-23 e (S)-terc- butil 4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il) (2-hidróxi etil) carbamato INT-24: >99,9% ee, tR para (S)- enantiômero = 35,86 min.
[00288] Ácido (R)-2-(terc-butóxi carbonil(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)acético (INT-25)
Figure img0083
[00289] (R)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) (2-hidroxetil) carbamato INT- 22 (4,8 g, 9,5 mmol) foi dissolvido em CH3CN (48 mL) e 0,67 M de buffer de fosfato de sódio com pH 6,7 (38 mL). À mistura de reação adicionou-se TEMPO (0,10 g, 0,67 mmol) e a reação foi aquecida até 35°C. Cloreto de sódio (1,72 g, 19 mmol) em água (9,5 mL) e hipocloreto de sódio (0,28 mL, 0,19 mmol) em água (5.70 mL) foram simultaneamente adicionados por gotejamento a partir de funis de adição separados durante 1 hora. Após a adição, a reação foi aquecida até 35°C durante uma hora adicional. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, adicionou-se água (80 mL), e o pH da mistura de reação foi ajustado para 8,5 com 2,0 N de NaOH (12 mL). A reação foi arrefecida bruscamente despejando-se em uma solução gelada de sulfito de sódio (2,9 g em 50 mL de água) e a temperatura foi mantida abaixo de 20°C. Após agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, Et2O (50 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi separada e descartada. A camada aquosa foi acidificada com 1,0 N de HCl (55 mL) em pH 3,0 e extraída com EA (3 x 100 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4 e filtrada para fornecer 4,9 g (>99%) de ácido (R)-2-(terc-butóxi carbo- nil(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il)amino)acético INT-25 como uma espuma branca. LCMS- ESI (m/z) calculada para C28H30N4O6: 518,2; obtida 541,2 [M+Na]+, tR = 3,97 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,08 - 7,94 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,22 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 7,9 Hz, 0,6H), 5,51 (t, J = 7,8 Hz, 0,4H), 4,70 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,1 Hz, 0,4H), 3,69 (d, J = 18,0 Hz, 0,6H), 3,56 (d, J = 17,2 Hz, 0,4H), 3,43 (d, J = 18,0 Hz, 0,6H), 3,40 - 3,25 (m, 1H), 3,07 (dt, J = 17,3, 8,5 Hz, 1H), 2,53 - 2,38 (m, 1H), 1,93 - 1,77 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,38 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
Procedimento Geral 10. Formação de Amida
[00290] Ao aminoácido de (R)- ou (S)-indano protegido por boc (1 equivalente) em DMF (2 M) adicionou-se HOBt (3 eq) e EDC (3 eq) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A amina (3 eq) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas até que fosse completa. O produto protegido por boc foi precipitado fora de água ou extraído (DCM /5 % de MeOH) e seco em MgSO4. O sólido foi dissolvido em 4M de HCl em dioxano e a mistura foi aquecida até 50°C. Após 1 hora, o sol vente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo sólido foi purificado por recristaliza- ção ou HPLC preparativa.
[00291] Os compostos 59, 60, 90, 127 - 135 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 10.
[00292] Cloridrato de (R)-2-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilamino)-N,N-dimetilacetamida (Composto 90)
Figure img0084
[00293] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 10. A 4,9 g (9,5 mmol) de ácido (R)-2-(terc-butóxi carbonil(4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il)amino) acético INT-25 em DMF (20 mL) adicionou-se HOBt (4,4 g, 28,5 mmol) e EDC (5,5 g, 28,5 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se dimetilamina (2,0N em THF, 14,25 mL, 28,5 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água (300 mL) e o precipitado foi filtrado. O sólido foi completamente lavado com água (200 mL). O sólido foi dissolvido em DCM com 5 % de MeOH, seco em MgSO4 e filtrado. Adicionaram-se 4M de HCl em dioxano e a mistura foi aquecida até 50°C. Após 1 h ora, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo sólido foi recristalizado a partir de 120 mL de MeOH / 120 mL de Et2O / 70 mL de hexano/ 10 mL de IPA mistura para proporcionar 3,37 g (74%) de cloridrato de (R)- 2-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H- inden- 1-ilamino) -N,N-dimetilacetamida 90 como um pó branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H27N5O3: 445,5; obtida 446,2 [M+H]+, tR = 2,52 min. Análise elementar de C25H28N5O3Cl * H2O: C calculado = 60,05%; obtido = 59,68%; H calculado = 6,05%; obtido = 6,45%; N calculado = 14,01%; obtido = 13,91%; Cl calculado = 7,09; obtido = 6,98%, 1H RMN (400 MHz, DMSO) Δ 9,44 (s, 2H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 5,05 - 4,92 (m, 1H), 4,88 (dd, J = 7,0, 4,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,51 (ddd, J = 17,2, 8,2, 6,6 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J = 17,4, 8,8, 5,0 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,60 - 2,51 (m, 1H), 2,33 (dq, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 13C RMN (101 MHz, DMSO) Δ 173,33, 167,95, 164,97, 162,56, 144,68, 139,16, 134,61, 133,85, 129,43, 128,70, 127,63, 122,90, 115,87, 115,24, 114,92, 102,48, 72,54, 61,28, 44,84, 35,77, 34,98, 31,52, 27,68, 21,45. HPLC Quiral da base livre: (R)-2-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilamino) -N,N-dimetilacetamida foi eluído utilizando-se 15% de i-PrOH em hexanos mais 0,3% de DEA: 98,5% ee, tR = 41,19 min. (S)-2-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilamino)-N,N-dimetil- acetamida 91 pode ser obtido de maneira análoga a partir de ácido (S)-2-(terc-butóxi carbonil(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino) acético. tR para (S)- enantiômero = 34,35 min. Uma rota alternativa é descrita abaixo.
[00294] O composto 91 foi produzido a partir de INT-9 utilizando-se os Procedimentos Gerais 9, 3, e 4 sequencialmente.
[00295] (S)-terc-butil 4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-carbamato
Figure img0085
[00296] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 9. A uma solução de (S)-terc-butil 4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcarbamato INT-9 (3,0 g, 1,16 mmol) em DMF (20 mL) adicionou-se NaH (1,39 g de 60% de dispersão em óleo mineral, 34.8 mmol) a 0oC com agitação durante 3 horas antes da adição de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (2,82 g, 23,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0oC durante 0,5 hora e, então, aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (3 mL) lentamente a 0oC. A mistura foi particionada entre EA (3 x 20 mL) e água (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas o por cromatografia (DCM / MeOH) para proporcionar um 3,82 g de produto (96,0 %) de (S)-terc-butil 4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)carbamato como um sólido marrom claro. LCMS-ESI (m/z) calculada para C19H25ClN6O6; 343,4; obtida 366,1 [M+Na]+, tR = 3,16 min.
[00297] (S)-terc-butil 2-(dimetilamino)-2-oxoetil(4-(N-hidróxi carba- mimidoil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato
Figure img0086
[00298] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 3. A uma solução de (S)-terc-butil 4-ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il(2- (dimetilamino)-2-oxoetil) carbamato (3.8 g, 11,07 mmol) em EtOH (20 mL) adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (1,92 g, 27,67 mmol) e trietilamina (2,8 g, 27,67 mmol). A reação solução foi aquecida até 85oC durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo particionado entre DCM (3 x 10 mL) e água (10 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo para produzir 4,10 g (87,7%) de (S)-terc-butil 2-(dimetilamino)-2- oxoetil(4-(N-hidróxi carbamimidoil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)carbamato, que era 65% puro e usado diretamente no próximo expe-rimento. LCMS-ESI (m/z) calculada para C19H28N4O4; 376,45; obtida 377.2 [M+H]+, tR = 1,85 min.
[00299] (S)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il(2-(dimetilamino)-2-oxoetil) Carbamato
Figure img0087
[00300] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 4. A uma solução de ácido 3-ciano-4-isopropóxi benzoico (1,35 g, 6,6 mmol) em DMF (15 mL) adicionou-se HOBt (1,34 g, 9,9 mmol) e EDC (1,89 g , 9,9 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 2 horas seguida pela adição de (S)-terc- butil 2-(dimetilamino)-2-oxoetil (4-(N-hidróxi carbamimidoil)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) carbamato (3,82 g, 6,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi particionada entre EA (3 x 10 mL) e NaHCO3 (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, e concentradas para produzir o intermediário (S)- terc-butil 4-(N- (3-ciano-4-isopropóxi benzoilóxi) carbamimidolil)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il (2-(dimetilamino)-2-oxoetil)carbamato. Este intermediário (3,2 g, 5,68 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) e aquecido até 95oC durante 8 horas. A reação foi diluída com NaHCO3 (30 mol) e extraída com EA (3 x 15 mL). A fase orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2,36 g (78,4%) de (S)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3- di-hidro-1H-inden-1-il(2-(dimetilamino)- 2-oxoetil)carbamato como um sólido marrom claro, e usada sem uma purificação adicional no próximo experimento.
[00301] (S)-2-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilamino)-N,N-dimetilacetamida (Composto 91)
Figure img0088
[00302] A uma solução do (S)-terc-butil 4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il(2-(dimetilamino)-2- oxoetil) carbamato bruto (2,36 g, 4,33 mmol) em dioxano (5 mL) adicionou-se 4 N de HCl em dioxano (10 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e, então, suspensa em Et2O. O sólido resultante foi filtrado e seco para obter 2,3 g (78,4%) do sal de HCl de (S)-2-(4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilamino) - N,N- dimetil acetamida 91 que era 95% puro. O material pode ser adicionalmente recristalizado a partir de isopropanol. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H27N5O3: 445,51; obtida 446,2 [M+H]+, tR = 2,55 min. 1H RMN e 13C para C25H28N5O3Cl: (400 MHz, DMSO) Δ 9,46 (s, 2H), 8,53 (d, J = 2,3, 1H), 8,42 (dd, J = 9,0, 2,3, 1H), 8,17 (d, J = 7,6, 1H), 7,97 (d, J = 7,6, 1H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 4,99 (hept, J = 6,1, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,12 (d, J = 16,0, 1H), 4,04 (d, J = 16,0, 1H), 3,59 - 3,44 (m, 1H), 3,30 - 3,11 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,39 (d, J = 6,0, 6H), 13C RMN (101 MHz, DMSO) Δ 173,30, 167,95, 164,93, 162,54, 144,69, 139,17, 134,61, 133,83, 129,39, 128,77, 127,58, 122,86, 115,87, 115,23, 114,92, 102,47, 72,54, 61,26, 44,73, 35,77, 34,99, 31,54, 27,61, 21,45. HPLC Quiral da base livre: (S)-2-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilamino)- N,N -dimetil-acetamida foi eluída utili-zando-se 15% de isopropanol em hexanos, mais 0,3% de DEA: > 99,9% ee, tR = 34,35 min. (R)-2-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilamino)-N, N- dimetil acetamida 90 pode ser obtida de maneira análoga a partir de (R)-terc-butil 4- ciano-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilcarbamato. tR para (R)-enantiômero = 41,19 min.
[00303] Os compostos 92 - 101 e 252 foram preparados utilizando- se o Procedimento Geral 4. Metil 3-bromo-5-hidróxi benzoate
Figure img0089
[00304] A um frasco contendo ácido 3-bromo-5-hidróxi benzoico (2,0 g, 9,2 mmol) em MeOH anidro (10 mL) a 0oC sob N2 adicionou-se AcCl (912 μL, 12,9 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi diluída com EA e lavada com NaHCO3. As camadas orgânicas foram secas e concentradas para proporcionar 2,1g (97%) de metila 3-bromo-5- hidróxi benzoato como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C8H7BrO3: 231,04; obtida 232,9 [M+H]+, tR = 3,06 min. Metil 3-bromo-5-isopropóxi benzoato
Figure img0090
[00305] A um frasco contendo metila 3-bromo-5-hidróxi benzoato (2,1 g, 8,9 mmol) em DMF anidro (10 mL) adicionou-se K2CO3 (2,47g, 17,9 mmol) e 2-iodopropano (1,07 mL, 10,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 65oC de um dia para outro, então, diluída com EA e lavada com NaHCO3. As camadas orgânicas foram secas e concen- tradas para proporcionar 1,81 g (75%) de metila 3-bromo-5-isopropóxi benzoato como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C11H13BrO3: 273,12; nenhum m/z íon observado, tR = 4,17 min. Metil 3-ciano-5-isopropóxi benzoate
Figure img0091
[00306] A solução de metila 3-ciano-5-isopropóxi benzoato (1,81 g, 6,6 mmol) em NMP anidro (15 mL) foi desgaseificada 3 vezes. Adicionaram-se cianeto de zinco (1,56g, 13,3 mmol) e Pd(PPh3)4 (38 mg, 0,03 mmol) e a mistura de reação foi desgaseificada 4 vezes mais. A mistura foi agitada sob N2 a 65oC de um dia para outro. Pd(PPh3)4 adicional (100 mg, 0,09 mmol) foi adicionado e a reação foi desgaseifica- da e agitada de um dia para outro a 65oC. A mistura de reação foi diluída com EA e lavada com NaHCO3. As camadas orgânicas foram secas e concentradas a um óleo bruto que foi diluído em DCM e purifica-do por cromatografia (EA/hexanos) para proporcionar 1,19 g (82%) de metila 3-ciano-5-isopropóxi benzoato como um sólido branco. LCMS- ESI (m/z) calculada para C12H13NO3: 219,2; obtida 220,1 [M+H]+, tR = 3,60 min. Ácido 3-ciano-5-isopropóxi benzoico
Figure img0092
[00307] A uma solução de metila 3-ciano-5-isopropóxi benzoato (1,19 g, 5,4 mmol) em EtOH (4 mL) adicionou-se 5N de NaOH (3 mL, 15 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura de reação foi diluída com 1N HCl e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas para proporcionar 920 mg (83%) de ácido 3-ciano-5-isopropóxi benzoi- co como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C11H11NO3: 205,2; obtida 206,1 [M+H]+, tR = 2,97 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 7,93 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 4,71 - 4,56 (m, 1H), 1,38 (dd, J = 6,1, 2,2 Hz, 6H).
Ácido 4-ciano-3-isopropóxi benzoico
[00308] Preparado de mais análoga ao ácido 3-ciano-5-isopropóxi benzoico começando a partir de ácido 4-bromo-3-hidróxi benzoico. LCMS-ESI (m/z) calculada para C11H11NO3: 205,2; obtida 206,1 [M+H]+, tR = 2,90 min.
Ácido 5-ciano-2-isopropóxi benzoico
[00309] Preparado de maneira análoga ao ácido 3-ciano-5- isopropóxi benzoico começando a partir de ácido 5-bromo-2-hidróxi benzoico. LCMS-ESI (m/z) calculada para C11H11NO3: 205,2; obtida 206,1 [M+H]+, tR = 2,70 min.
Metil 3-cloro-4-isopropóxi benzoato
[00310] Preparado a partir de metila 3-cloro-4-hidróxi benzoato de acordo com o procedimento para metila 3-bromo-5-isopropóxi benzoa- to. LCMS-ESI (m/z) calculada para C11H13ClO3: 228,7; obtida 229,1 [M+H]+, tR = 3,90 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,37 (dd, J = 34,4, 30,1 Hz, 6H).
Ácido 3-cloro-4-isopropóxi benzoico
[00311] Preparado a partir de metila 3-cloro-4-isopropóxi benzoato de acordo com o procedimento para ácido 3-ciano-5-isopropóxi ben- zoico. LCMS-ESI (m/z) calculada para C10H11ClO3: 214,7; obtida 215,0 [M+H]+, tR = 3,22 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ12,94 (s, 1H), 7,98 - 7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 12,1, 6,0 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 5,6 Hz, 6H).
Metil 3-bromo-4-(ciclopropil metóxi)benzoato
[00312] Preparado a partir de metil 3-bromo-4-hidróxi benzoato e ciclopropil metilbrometo de acordo com o procedimento para metila 3- bromo-5-isopropóxi benzoato. LCMS-ESI (m/z) calculada para C12H13BrO3: 285,1; nenhum m/z observado, tR = 3,96 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,22 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 8,02 - 7,88 (m, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,88 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,41 - 1,26 (m, 1H), 0,76 - 0,59 (m, 2H), 0,52 - 0,31 (m, 2H).
Metil 3-ciano-4-(ciclopropil metóxi)benzoato
[00313] Preparado a partir de metil 3-bromo-4-(ciclopropil metóxi) benzoato de acordo com o procedimento para metila 3-ciano-5- isopropóxi benzoato. LCMS-ESI (m/z) calculada para C13H13NO3: 231,3; nenhum m/z observado, tR = 3,97 min.
Ácido 3-ciano-4-(ciclopropil metóxi) benzoico
[00314] Preparado a partir de metil 3-ciano-4-(ciclopropil metóxi) benzoato de acordo com o procedimento para ácido 3-ciano-5- isopropóxi benzoico. LCMS-ESI (m/z) calculada para C12H11NO3: 217,2; nenhum m/z observado, tR = 2,92 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ8,24 - 8,08 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (s, 1H), 0,71 - 0,52 (m, 2H), 0,49 - 0,31 (m, 2H).
Metil 3-bromo-5-(trifluoro metóxi)benzoato
[00315] Preparado a partir de ácido 3-bromo-5-(trifluoro metóxi) benzoico de acordo com o procedimento para metil 3-bromo-5-hidróxi benzoato. LCMS-ESI (m/z) calculada para C9H6BrF3O3: 299,0; nenhum m/z observado, tR = 4,08 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ8,12 (dd, J = 3,9, 2,4 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 2,2, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 2,4, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 3,99 - 3,87 (m, 3H).
Metil 3-ciano-5-(trifluoro metóxi)benzoato
[00316] Preparado a partir de metila 3-bromo-5-(trifluoro metóxi) benzoato de acordo com o procedimento para metila 3-ciano-5- isopropóxi benzoato. LCMS-ESI (m/z) calculada para C10H6F3NO3: 245,2; nenhum m/z observado, tR = 4,43 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,27 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,07 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H).
Ácido 3-ciano-5-(trifluoro metóxi) benzoico
[00317] Preparado a partir de metila 3-ciano-5-(trifluoro metó- xi)benzoato de acordo com o procedimento para ácido 3-ciano-5- isopropóxi benzoico. LCMS-ESI (m/z) calculada para C9H4F3NO3: 231,1; nenhum m/z observado, tR = 2,38 min.
[00318] (R)-3-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)benzonitrila (Composto 92)
Figure img0093
[00319] Preparado a partir de ácido 3-ciano benzoico utilizando-se o Procedimento Geral 4. LCMS-ESI (m/z) calculada para C18H14N4O: 302,3; obtida 286,1 [M-NH2]+, tR = 0,78 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO) Δ8,67 - 8,60 (m, 1H), 8,54 - 8,47 (m, 1H), 8,25 - 8,17 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,12 - 2,93 (m, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 2,12 - 1,89 (m, 1H), 1,76 - 1,59 (m, 1H).
[00320] (R)-3-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-5-(trifluoro metóxi) benzonitrila (Composto 93)
Figure img0094
[00321] Preparado a partir de ácido 3-ciano-5-(trifluoro metóxi) ben- zoico utilizando-se o Procedimento Geral 4. LCMS-ESI (m/z) calculada para C19H13F3N4O2: 386,3; obtida 370,0 [M-NH2]+, tR = 2,61 min.
[00322] (R)-4-(5-(3-cloro-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3- di-hidro-1H-inden-1-amina (Composto 95)
Figure img0095
[00323] Preparado a partir de ácido 3-cloro-4-isopropóxi benzoico utilizando-se o Procedimento Geral 4. LCMS-ESI (m/z) calculada para C20H20ClN3O2: 369,8; obtida 353,1 [M-NH2]+, tR = 1,70 min.
[00324] (R)-4-(5-(4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-amina (Composto 96)
Figure img0096
[00325] Preparado a partir de ácido 4-isopropóxi benzoico utilizando-se o Procedimento Geral 4. LCMS-ESI (m/z) calculada para C20H21N3O2: 335,4; obtida 319,1 [M-NH2]+, tR = 1,64 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,02 - 7,89 (m, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,88 - 4,71 (m, 1H), 4,38 - 4,23 (m, 1H), 3,12 - 2,91 (m, 2H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
[00326] (R)-3-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-5-isopropóxi benzo-nitrila (Composto 97)
Figure img0097
[00327] Preparado a partir de ácido 3-ciano-5-isopropóxi benzoico utilizando-se o Procedimento Geral 4. LCMS-ESI (m/z) calculada para C21H20N4O2: 360,4; obtida 344,1 [M-NH2]+, tR = 2,59 min.
[00328] (R)-4-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (Composto 98)
Figure img0098
[00329] Preparado a partir de ácido 4-ciano-3-isopropóxi benzoico utilizando-se o Procedimento Geral 4. LCMS-ESI (m/z) calculada para C21H20N4O2: 360,4; obtida 344,1 [M-NH2]+, tR = 2,52 min.
[00330] (R)-3-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-4-isopropóxi benzonitrila (Composto 99)
Figure img0099
[00331] Preparado a partir de ácido 5-ciano-2-isopropóxi benzoico utilizando-se o Procedimento Geral 4. LCMS-ESI (m/z) calculada para C21H20N4O2: 360,4; obtida 344,1 [M-NH2]+, tR = 1,86 min.
[00332] (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-(ciclopropil metóxi) benzonitrila (Composto 100)
Figure img0100
[00333] Preparado a partir de ácido 3-ciano-4-(ciclopropil metóxi) benzoico utilizando-se o Procedimento Geral 4. LCMS-ESI (m/z) calculada para C22H20N4O2: 372,4; obtida 356,1 [M-NH2]+, tR = 1,61 min.
[00334] 2-hidróxi-5-(3-(1-((2-hidrooxietil)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrila (Composto 102)
Figure img0101
[00335] A 5-(3-(1-((2-hidrooxietil)amino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila (15,0 mg, 0,37 mmol) em DCE (3 mL) adicionou-se BCl3 (1,85 mL de 1M de solução de DCM). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo purificado por cromatografia (DCM /MeOH) para proporcionar 900,0 mg (67%) de 2-hidróxi-5-(3-(1- ((2-hidroxietil)amino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzonitrila 102 como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C20H18N4O3: 362,4; obtida 363,1 [M+H]+, tR = 2,13 min. Podem-se obter materiais enantiomericamente puros de maneira análoga a partir de (R)- ou (S)-5-(3-(1-(2-hidróxi etilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila.
Procedimento Geral 11. Alquilação de Fenóis
[00336] A uma solução de indano fenol (1 eq) em DMA (0,75 M) adicionou-se o haleto de alquil apropriado (2 eq) e carbonato de potássio (3 eq). A mistura foi agitada 6 horas a 75 oC até que nenhum fenol de partida fosse observado por TLC. O solvente foi evaporado e a mistura extraída com EA e salmoura. A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e concentrada. O composto final foi purificado por HPLC preparativa.
[00337] Os compostos 103, 104, 106, 108 e 109 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 11.
[00338] 5-(3-(1-((2-hidróxi etil)amino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isobutóxi benzonitrila (Composto 103)
Figure img0102
[00339] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 11. A uma solução de 2-hidróxi-5-(3-(1-(2-hidróxi etilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrila 102 (15,0 mg, 0,041 mmol) em DMA (2 mL) adicionou-se K2CO3 (16,9 mg, 0,12 mmol) e 1-bromo-2- metilpropano (11,3 mg, 0,08 mmol). A mistura foi agitada 6 horas a 75oC. O solvente foi evaporado e a mistura foi particionada entre EA e salmoura. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e o solvente evaporado. O composto final foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 6,31 mg (37%) de 5-(3-(1-((2-hidróxi etil)amino)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isobutóxi benzonitrila 103 como um sólido branco. LCMS-ESI (m/z) calculada para C24H16N4O3: 418,5; obtida 419,2 [M+H]+, tR = 2,61min.
Procedimento Geral 12. Alquilação, Acilação, e Sulfonação de Aminas Secundárias.
[00340] A uma solução agitada da (R)- ou (S)-indano amina secundária (1 eq) a 0oC em DCM (0,04M) adicionou-se o haleto de alquila, cloreto ácido, ou cloreto de sulfonila (1,5 eq) apropriados. Adicionou-se trietilamina (2 eq) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até que toda a indano amina fosse consumida. As misturas de reação foram arrefecidas bruscamente com água, concentradas sob alto vácuo, e purificadas por HPLC preparativa. Para os derivados protegidos de acetila, os produtos foram purificados após a remoção do grupo acetila.
[00341] Os compostos 110 - 117 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 12.
[00342] (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-N-(2-hidróxi etil)metano sulfonamida(Composto112)
Figure img0103
[00343] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 12. A uma solução agitada de (R)-2-((4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)amino)etil acetato (20 mg, 0,04 mmol) em DCM (1 mL) adicionou-se cloreto de metanossulfonil (10,2 mg, 0,08 mmol) seguido por trietilamina (9,08 mg, 0,08 mmol)) a 0oC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com água (1 mL), extraída com DCM (2 X 1 mL), e os extratos combinados foram secos em MgSO4. As camadas orgânicas foram concentradas para fornecer 23 mg (50%) de (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)metil sulfonamido)etil acetato que foi usado na próxima etapa sem purificação. LCMS-ESI (m/z) calculada para C26H28N4O6S: 524,2; obtida 547,1 [M+Na]+, tR = 3,82 min.
[00344] A uma solução de (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fe- nil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)metilsulfonamido)etil acetato (12 mg, 0,22 mmol) em uma mistura 1:1 de MeOH/H2O adicionou-se K2CO3 (9,48 mg, 0,06 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada até secura. A mistura de reação bruta purificada por HPLC preparativa para proporcionar(R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)-N-(2-hidroxietil) metano sulfonamida 112. LCMS- ESI (m/z) calculada para C24H26N4O5S: 482,2; obtida 505,1 [M+Na]+, tR = 3,55 min.
Procedimento Geral 13. Aminação Redutiva de Indano Aminas.
[00345] A uma solução de (R)- ou (S)-indano amina (1 eq) primária ou opcionalmente secundária substituída em MeOH (0,01 M) adicionou-seácido acético (0,01 eq) e o aldeído apropriado (1 eq). A reação foi agitada a 25-50oC até que a formação de imina fosse completa (218 horas). Adicionou-se boroidreto de sódio ou triacetóxi boroidreto de sódio (10 eq) e a reação foi agitada em temperatura ambiente até que a redução fosse completa complete (2-8 horas). O solvente foi evaporado e ao resíduo adicionou-se NaHCO3 e, então, extraído com EA. A camada orgânica foi coletada e seca em Mg2SO4. O produto final foi purificado por HPLC preparativa.
[00346] Os compostos 119, 156 - 162, e 208 - 210 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 13.
[00347] (S)-5-(3-(1-(((1H-imidazol-2-il)metila)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isobutóxi benzonitrila (Composto 158)
Figure img0104
[00348] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 13 a partir de 1H-imidazola-2-carbaldeído e aquecendo-se a 50oC durante 2 horas, redução com NaBH4 durante 2 horas. LCMS-ESI (m/z) calculada para C26H26N6O2: 440,5; obtida 441,2 [M+H]+, tR = 2,49 min.
[00349] 2-isopropóxi-5-(3-((S)-1-(((2R,3S,4R)-2,3,4,5-tetraidróxi pentil) amino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzonitrila (Composto 119)
Figure img0105
[00350] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 13. A uma solução de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 50 (50,mg, 0,14 mmol) em MeOH (10 mL) adicionou-se (2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetraidróxi pentanal (20,71 mg, 0,14 mmol) e ácido acético (2 gotas) com agitação a 50oC durante 18 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e boroidreto de sódio (52,2 mg, 1,38 mmol) foi adicionado lentamente com agitação durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com EA (3 X 10 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas em Mg2SO4. O produto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 8,68 mg (25%) de 2-isopropóxi-5-(3- ((S)-1-(((2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetraidróxi pentil)amino)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2, 4-oxadiazol-5-il)benzonitrila 119 como um sólido. LCMS-ESI (m/z) calculada para C26H30N4O6: 494,5; obtida 495,2 [M+H]+, tR = 2,42 min.
[00351] (R)-2-isopropóxi-5-(3-(1-((2-(metilsulfonil)etil)amino)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrila (Composto 125)
Figure img0106
[00352] A uma solução de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 49 (18 mg, 0,05 mmol) em DMA (0,5 mL) adicionou-se DIEA (87 μL, 0,5 mmol) e metil- vinil sulfona (53 mg, 0,5 mmol). A reação foi aquecida até 80°C durante 24 horas. A mistura de reação bruta foi purificada por HPLC preparativa para fornecer (R)-2-isopropóxi-5-(3-(1-((2- (metilsulfonil)etil)amino)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il) benzonitrila 125. LCMS-ESI (m/z) calculada para C24H26N4O4S: 466,2; obtida 467,1 [M+H]+, tR = 2,58 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,77 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,44 (ddd, J = 17,5, 8,7, 4,8 Hz, 1H), 3,36 - 3,10 (m, 5H), 3,03 (s, 3H), 2,57 - 2,43 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 173,04, 168,94, 162,76, 146,05, 143,49, 134,11, 133,92, 128,24, 127,03, 126,83, 123,28, 116,84, 115,33, 113,58, 103,88, 72,76, 63,05, 55,41, 42,42, 40,86, 32,98, 31,86, 21,75. O composto126 foi produzido de maneira análoga.
Procedimento Geral 14. Preparação de Indano Amidas através de Cloretos Ácidos
[00353] A uma solução agitada de (R)- ou (S)-indano amina (1 eq) em DCM (0,25 M) adicionou-se TEA (3 eq) e o cloreto ácido apropriado (1,5 eq) a 0oC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto isolado após particionar entre NH4Cl saturado e DCM, seguido pelo NaHCO3 saturado e DCM. O produto puro pode ser obtido por recrista- lização a partir de solventes alcoólicos.
[00354] Os compostos 122, 138, e 139 foram preparados utilizando- se o Procedimento Geral 14.
[00355] (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)acetamida (Composto 139)
Figure img0107
[00356] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 14: A uma solução agitada de cloridrato de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 50 (500 mg, 1.26 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se TEA (527 μL, 378 mmol). A reação foi resfriada até 0oC e cloreto de acetila (135 μL, 1,89 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM (100 mL) e lavado sucessivamente com NH4Cl saturado e NaHCO3. As camadas orgânicas foram secas em MgSO4, filtra- das e concentradas ao produto bruto. O produto bruto foi recristalizado a partir de etanol quente (75 mL) para proporcionar 420 mg (83%) de (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il) acetamida 139 como cristais branco-sujo. LCMS- ESI (m/z) calculada para C23H22N4O3: 402,2; obtida 403,1 [M+H]+, tR = 8,77 min (Método 2). Análise Elementar determinada para C23H22N4O3; C calculado = 68,64%; obtido = 68,54%, H calculado = 5,51%; obtido = 5,36%, N calculado = 13,92%; obtido = 13,85%, 1H RMN (400 MHz, DMSO) Δ 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H) 8,08 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,47(m, 2H), 5,45 - 5,39 (m, 1H), 5,20 - 4,97 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,25 - 3,00 (m, 1H), 2,55 -2,50 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 173,14, 169,85, 168,85, 162,79, 144,91, 143,26, 134,16, 133,89, 128,49, 127,40, 126,86, 123,29, 116,82, 115,29, 113,56, 103,97, 72,77, 54,56, 33,67, 31,70, 23,50, 21,75. HPLC Quiral: (S)-N-(4-(5-(3- ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H -inden-1- il)acetamida foi eluída utilizando-se 10% de i-PrOH em hexanos mais 0,3% de DEA: > 99,9% ee, tR = 15,09 min. (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)acetamida 138 foi preparada de maneira análoga a partir de (R)-5-(3- (1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 49: >99,9% ee, tR para (R)-enantiômero = 16,44 min.
Procedimento Geral 15. Preparação de Carbamatos de Indano
[00357] A uma solução agitada de (R)- ou (S)-indano amina (1 eq) em DMF (0,05M) adicionou-se DIEA (3 eq) e o cloroformato apropriado (2 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o produto puro isolado após a purificação por HPLC preparativa.
[00358] Os compostos 149 - 153 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 15.
[00359] (R)-metila (4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato (Composto 149)
Figure img0108
[00360] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 15: A uma solução agitada de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 49 (20,0 mg, 0,05 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se DIEA (19,4 mg, 0,15 mmol) e cloroformato de metila (9,5 mg, 0,1 mmol) durante 4 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em DMSO (1 mL) e purificado por HPLC preparativa para proporcionar 2,35 mg (11%) de (R)-metila (4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)carbamato 149. LCMS-ESI (m/z) calculada para C23H22N4O4: 418,2; obtida 419,1 [M+H]+, tR = 3,85 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,43 - 5,18 (m, 1H), 5,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,90 - 4,63 (m, 1H), 3,77 (d, J = 27,4 Hz, 3H), 3,59 - 3,35 (m, 1H), 3,27 - 3,01 (m, 1H), 2,68 (ddd, J = 12,7, 8,2, 4,7 Hz, 1H), 2,05 - 1,75 (m, 1H), 1,47 (t, J = 5,6 Hz, 6H), 13C RMN (101 MHz, DMSO) Δ 167,82, 163,56, 157,51, 151,63, 139,77, 137,77, 128,85, 128,63, 123,19, 122,08, 121,53, 117,97, 111,55, 110,03, 108,32, 98,67, 51,00, 46,99, 28,68, 26,28, 24,46, 16,50.
[00361] (R)-2-isopropóxi-5-(3-(1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrila (Composto 154)
Figure img0109
[00362] A uma solução agitada of (R)-terc-butil (4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)(2- hidroxietil) carbamato INT-22 em DMF (1 mL) adicionou-se NaH (6 mg, 0,15 mmol, de uma solução a 60% em óleo mineral). Após agitação durante 20 horas, a mistura de reação foi diluída com EA e lavada com NaHCO3. OS extratos aquosos combinados foram novamente extraídos com EA. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, concentrados, e purificados por cromatografia em coluna (EA / hexanos) para proporcionar 11,9 mg (29%) de (R)-2-isopropóxi-5-(3- (1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol -5- il)benzonitrila 154. LCMS-ESI (m/z) calculada para C22H22N4O4: 430,5; obtida 431,1 [M+H]+, tR = 3,72 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,72 - 5,57 (m, 1H), 4,80 (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,35 (qt, J = 15,7, 7,8 Hz, 2H), 3,56 - 3,39 (m, 2H), 3,25 (dtd, J = 24,4, 8,6, 7,1 Hz, 2H), 2,65 - 2,48 (m, 1H), 2,10 (ddt, J = 13,7, 9,0, 7,1 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H). O composto 155 foi produzido de maneira análoga.
[00363] (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-2-metóxi etano sulfonamida (Composto 163)
Figure img0110
[00364] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 8A. LCMS- ESI (m/z) calculada para C24H26N4O5S: 482,2; obtida 505,1 [M+Na]+, tR = 9,57 min (Método 2). Análise Elementar determinada para C24H26N4O5S; C calculado = 59,74%; obtido = 59,34%; H calculado = 5,43%; obtido = 5,37%; N calculado = 11,61%; obtido = 11,46%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,06 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,97 - 3,78 (m, 2H), 3,50 (ddd, J = 17,4, 8,9, 3,4 Hz, 1H), 3,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,26 - 3,13 (m, 1H), 2,71 (dtd, J = 12,9, 8,1, 3,5 Hz, 1H), 2,07 (ddd, J = 16,4, 13,0, 8,6 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 172,90, 168,49, 162,70, 144,03, 142,51, 133,89, 133,84, 128,52, 127,31, 127,12, 123,02, 116,53, 115,28, 113,65, 103,61, 72,79, 66,92, 59,02, 58,70, 52,98, 34,29, 31,49, 21,72. HPLC Quiral: (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) - 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) -2-metóxi etano sulfonamida foi eluída utilizando-se metanol (Método Quiral 2) : >99,9% ee, tR = 11,26 min. (S)- N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il) -2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il) -2-metóxi etano sulfonamida 164 foi preparada de ma-neiraanáloga: >99,9% ee, tR para (S)-enantiômero = 9,11 min (Método Quiral 2).
Procedimento Geral 16. Preparação de Ésteres de Indano Sulfona- mida
[00365] A uma solução agitada de (R)- ou (S)-indano amina (1 eq) em DCM (0,2 M) adicionou-se o cloreto de sulfonila (1 eq) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação bruta foi particionada entre DCM e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna.
[00366] Os compostos 72, 182 e 183 foram preparados utilizando- se o Procedimento Geral 16.
[00367] (S)-metil 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acetato (Composto 72)
Figure img0111
[00368] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 16: A uma solução agitada de (S)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 50 (0,36 g, 1,0 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se metil-2-(clorossulfonil)acetato (112 mg, 0,6 mmol). Após 0,5 hora, a reação bruta foi particionada entre DCM e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna (EA/hexanos) para proporcionar 0,21 g (42%) de (S)-metila 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acetato 72. LCMS- ESI (m/z) calculada para C24H24N4O6S: 496,1; obtida 519,1 [M+Na]+, tR = 3,71 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,78 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (ddd, J = 17,4, 8,9, 3,5 Hz, 1H), 3,28 - 3,11 (m, 1H), 2,71 (dtd, J = 11,3, 8,1, 3,6 Hz, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,1 Hz, 6H). (R)-metila 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fe- nil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acetato foi sintetizada de maneira análoga a partir de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 49.
Procedimento Geral 17. Preparação de Ácidos de Indano Sulfonami- da
[00369] A uma solução agitada de (R)- ou (S)-indano sulfonamida éster (1 eq) em MeOH (0,2 M) adicionou-se 6N de NaOH (2 eq) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A reação bruta foi concentrada, então, particionada entre DCM/IPA e 1N de HCl. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e isolada após a purificação por HPLC preparativa.
[00370] Os compostos 71, 184, e 185 foram preparados utilizando- se o Procedimento Geral 17.
[00371] Ácido (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acético(Composto 184)
Figure img0112
[00372] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 17: A uma solução agitada de (R)-metil 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoil) acetato (0,40 g, 0,8 mmol) em MeOH (4 mL) adicionou-se 6N de NaOH (0,27 mL). Após 24 horas, a reação bruta foi concentrada, então, particionada entre DCM/IPA e 1N HCl. A camada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada para fornecer 0,35 g (91%) de ácido (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano- 4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)sulfamoil) acético 184. Uma amostra analiticamente pura foi prepa-rada por purificação por HPLC preparativa. LCMS-ESI (m/z) calculada para C23H22N4O6S: 482,1; obtida 505,1 [M+Na]+, tR = 8,72 min (Método 2). Ácido (S)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)sulfamoil)acético foi sintetizado de maneiraanáloga a partir de (S)-metila 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acetato.
Procedimento Geral 18. Preparação de Alcoóis Indano Sulfonamida
[00373] A uma solução agitada de (R)- ou (S)-indano sulfonamida éster (1 eq) em THF (0,06 M) adicionou-se boroidreto de sódio (4 eq) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida até 75°C e metanol (1 eq) foi adicionada por gotejamento. Após 1 hora, a reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi particionado entre DCM e 0,5N de HCl. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e purificada por recristalização.
[00374] Os compostos 186 - 188 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 18.
[00375] (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-2-hidróxi etano sulfonamida (Composto 186)
Figure img0113
[00376] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 18: A uma solução agitada de (R)-metila 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoil) acetato (0,72 g, 1,5 mmol) em THF (25 mL) adicionou-se boroidreto de sódio (0,24 g, 6,2 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida até 75°C e metanol (0,06 mL, 1,5 mmol) foi adicionado p or gotejamento. Após 1 hora, a reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi particionado entre DCM e 0,5N de HCl. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada, e recristalizada a partir de metanol para fornecer 0,40 g (60%) de (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil) -1,2,4- oxadiazol -3-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il)-2-hidróxi etano sulfonamida 186. LCMS-ESI (m/z) calculada para C23H24N4O5S: 468,2; obtida 491,1 [M+Na]+, tR = 8,64 min (Método 2). Análise Elementar determinada para C23H24N4O5S; C calculado = 58,96%; obtido = 58,86%; H calculado = 5,16%; obtido = 5,08%; N calculado = 11,96%; obtido = 11,78%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,05 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,94 - 4,69 (m, 2H), 4,30 - 3,91 (m, 2H), 3,49 (ddd, J = 17,4, 8,8, 3,5 Hz, 1H), 3,39 (td, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 3,25 - 3,07 (m, 1H), 2,71 (dtd, J = 11,5, 8,0, 3,6 Hz, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,1 Hz, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 173,30, 168,79, 162,95, 143,72, 142,80, 134,25, 134,04, 129,06, 127,76, 127,23, 123,52, 116,84, 115,41, 113,72, 104,06, 72,94, 59,01, 57,56, 55,84, 34,85, 31,61, 21,88. HPLC Quiral: (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il) -2-hidróxi etano sulfonamida foi eluída com metanol(Método Quiral 2): 99,9% ee, tR = 8,59 min. (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) -2- hidróxi etano sulfonamida 187 foi sintetizado de maneira análoga a partir de (S)-metila 2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il) -2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) sulfamoil) acetato: >99,9% ee, tR para (S)-enantiômero = 6,62 min (Método Quiral 2).
Procedimento Geral 19. Preparação de Amida Indano Sulfonamida
[00377] A uma solução agitada de ácido de (R)- ou (S)-indano sul- fonamida (1 eq) em DMF (0,25 M) adicionou-se EDC e N-hidróxi ben- zotriazola. Após 5 minutos, a amina foi adicionada e a mistura de reação foi agitada 18 horas em temperatura ambiente. A reação bruta foi adicionada por gotejamento à água e o sólido foi filtrado. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna.
[00378] Os compostos 189 - 201 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 19.
[00379] (S)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)-N,N-dimetilacetamida(Composto195)
Figure img0114
[00380] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 19: A uma solução agitada de ácido (S)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)acético 71 (48 mg, 0,1 mmol) em DMF (0,4 mL) adicionou-se N-hidróxi benzotriazol (46 mg, 0,3 mmol) e EDC (57 mg, 0,3 mmol). Após 5 minutos, a dimeti- lamina (40 %, em peso, de solução em água, 34 μL, 0,3 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada 18 horas em temperatura ambiente. A reação foi adicionada por gotejamento à água (20 mL) e o sólido foi filtrado. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH/DCM) para proporcionar 36 mg (70%) de (S)-2-(N-(4-(5- (3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1-il)sulfamoil)- N,N-dimetilacetamida 195. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H27N5O5S: 509,2; obtida 532,2 [M+Na]+, tR = 8,99 min (Método 2). (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3- di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoil)-N,N-dimetilacetamida 194 foi sintetizada de maneira análoga a partir de ácido (R)-2-(N-(4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)sulfamoil) acético.
[00381] Dietil 2,2-bis((((trifluorometil)sulfonil)óxi)metila)malonato (INT-26)
Figure img0115
[00382] A uma solução agitada de dietil 2,2-bis(hidróxi me- til)malonato (330 μ L, 1,5 mmol) em CH3CN (6 mL) a -15oC, sob uma atmosfera de N2, adicionou-se Tf2O (324 μ L, 1,92 mmol) por goteja- mento durante 20 minutos. Após agitação durante 5 minutos, DIEA (653 μ L, 3.75 mmol) foi adicionado lentamente durante 15 minutos. Após 2 horas, adicionou-se DIEA adicional (653 μ L, 3,75 mmol). A solução resultante de dietil 2,2-bis((((trifluorometil) sulfo- nil)óxi)metil)malonato INT-26 foi usada diretamente na próxima etapa.
[00383] (R)-dietil 1-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)azetidina-3,3-dicarboxilato (INT-27)
Figure img0116
[00384] A uma solução de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 49 (247 mg, mmol) em CH3CN (2 mL) a -10oC, sob N2, adicionou-se dietil bis((((trifluorometil) sulfonil)óxi)metil)malonato INT-26 (3 mL de mmol de solução em CH3CN). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante 30 minutos, então, aquecida até 70oC durante 18 horas. A mistura foi concentrada, dissolvida em DCM, e lavada com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para proporcionar 93 mg (28%) de (R)-dietil 1-(4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)azetidina- 3,3-dicarboxilato bruto INT-27, que foi usado na próxima etapa sem uma purificação adicional. LCMS-ESI (m/z) calculada para C30H32N4O6: 544,6; obtida 545,2 [M+H]+, tR = 3,03 min.
[00385] Ácido (R)-1-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)azetidina-3-carboxílico(Com- posto 202)
Figure img0117
[00386] A uma solução agitada de (R)-dietil 1-(4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)azetidina-3,3-dicarboxilato bruto (93 mg, 0,17 mmol) em MeOH (2 mL) adicionou-se 6 N de NaOH (5 gotas). A solução resultante foi aquecida até 50oC em um frasco fechado. Após 24 horas, a solução foi concentrada, dissolvida em água, neutralizada com 1N de HCl, e aquecida a 100oC. Após 15 horas, adicionou-se 1N de HCl adicional, e a mistura foi agitada a 105oC durante 24 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM e EA. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, e purificadas por HPLC preparativa para proporcionar 25 mg (33%) de ácido (R)-1-(4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)azetidina-3-carboxílico 202. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H24N4O4: 444,5; obtida 445,2 [M+H]+, tR = 2,55 min. O composto 203 foi produzido de maneira análoga.
Procedimento Geral 20. Preparação de Amida de Indano Azetidina.
[00387] A uma solução de ácido de (R)- ou (S)-indano azetidina em DMF (0,03 mM) adicionaram-se hidróxi benzotriazola (1,3 eq) e 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1,3 eq). Após 2 horas, a solução ácida ativada é transferida para um frasco contendo amina (2 eq). Quaisquer aminas usadas como formas salinas eram livremente à base da adição de DIEA (1,1 eq). Após 16 horas, a mistura de reação é diluída com EA e lavada com NaHCO3. As camadas orgânicas são secas em Na2SO4, concentradas, e purificadas por cromatografia em coluna (MeOH/ DCM).
[00388] Os compostos 204 - 207 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 20.
[00389] (S)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)metano sulfonamida (Composto 207)
Figure img0118
[00390] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 20. LCMS- ESI (m/z) calculada para C28H29N5O3: 483,6; obtida 484,2 [M+H]+, tR = 2,55 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 16,8, 9,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,85 - 4,70 (m, 1H), 4,05 (ddd, J = 22,6, 15,0, 7,3 Hz, 4H), 3,98 (dd, J = 6,8, 3,1 Hz, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,57 - 3,48 (m, 2H), 3,47 - 3,34 (m, 2H), 3,34 - 3,20 (m, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 2,03 (ddd, J = 13,0, 7,7, 3,7 Hz, 1H), 1,51 - 1,42 (m, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) Δ 172,92, 171,71, 169,02, 162,69, 144,54, 144,30, 134,12, 133,86, 128,22, 127,18, 126,66, 123,40, 116,96, 115,30, 113,51, 103,91, 72,69, 70,79, 55,05, 54,53, 49,77, 48,05, 32,13, 31,04, 28,64, 21,73, 15,34.
Procedimento Geral 21. Preparação de Indano Ureias
[00391] A uma solução agitada de CDI (2 eq) e Et3N (3 eq) em DCM (0,16M) adicionou-se a solução de (R)- ou (S)-indano amina (1 eq) e Et3N (3 eq) em DCM (0,01M) durante 1 hora e, então, esta solução foi adicionada à solução preparativa de amina (3 eq) e Et3N (3 eq) em DCM (0,4M) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas até que todo o material de partida fosse consumido. O solvente foi evaporado e o produto puro isolado após cromatografia em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH).
[00392] Os compostos 120, 211 - 247 foram preparados utilizando- se o Procedimento Geral 21.
[00393] (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-3-hidróxi azetidina-1-carboxamida (Compos- to 234)
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[00394] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 21: A uma solução agitada de CDI ((268,5 mg, 1,66 mmol) e Et3N (279,0 mg, 2,76 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se a solução de (R)-5-(3-(1-amino- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitri- la 49 (500,0 mg, 1,38 mmol) e Et3N (279,0 mg, 2,76 mmol) em DCM (10 mL) durante 1 hora em temperatura ambiente e, então, esta solução foi adicionada à solução preparativa de cloridrato de azetidin-3-ol (453,54 mg, 4,14 mmol)) e Et3N (418,55 mg, 4,14 mmol) em DCM (10 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o produto puro foi isolado após a cromatografia em coluna de sílica-gel (DCM /MeOH) para proporcionar 474,32 mg (74,8%) de (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4- isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-3- hidróxi azetidina-1-carboxamida 234. LCMS-ESI (m/z) calculada para C25H25N5O4: 459,5; obtida 460,2 [M+H]+, tR = 3,20 min. Análise elementar: C calculado = 65,35%; obtido = 65,07%; H calculado = 5,48%; obtido = 5,47%; N calculado = 15,24%; obtido = 15,14%. 1H RMN (400 MHz, DMSO3) Δ 8,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,08 - 7,89 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,0, 5,9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,23 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 4,98 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,39 (ddd, J = 11,3, 6,6, 1,9 Hz, 1H), 4,10 - 3,91 (m, 2H), 3,60 (dt, J = 8,6, 4,3 Hz, 2H), 3,39 (ddd, J = 9,4, 7,8, 2,3 Hz, 1H), 3,05 (dt, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 2,47 - 2,35 (m, 1H), 1,95 - 1,74 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 13C RMN (101 MHz, DMSO) Δ 173,10, 168,25, 162,48, 159,59, 147,03, 142,45, 134,57, 133,78, 127,32, 127,13, 126,97, 122,25, 115,98, 115,26, 114,86, 102,45, 72,52, 59,93, 59,08, 54,48, 32,86, 31,08, 21,48. HPLC Quiral: (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamide 234 foi eluída em 15% de EtOH em hexano: >99,9% ee, tR = 20,30 min (Método Qui- ral 1). O composto 235 foi preparado de maneira análoga a partir de 50: >99,9% ee, tR para o (S)-enantiômero = 23,61 min (Método Quiral 1).
Procedimento Geral 22. Preparação de Indano Sulfamidas
[00395] A uma solução agitada de indano amina (1 eq) em dioxano adicionou-se sulfamida (5 eq) e a reação foi agitada a 110oC durante 18 horas. O solvente foi evaporado e a mistura foi purificada por cro- matografia em coluna (MeOH/DCM) e o material isolado resultante foi recristalizado a partir de MeOH.
[00396] Os compostos 248 - 249 foram preparados utilizando-se o Procedimento Geral 22.
[00397] (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamida (Composto 248)
Figure img0120
[00398] Preparado utilizando-se o Procedimento Geral 22: A uma solução agitada de (R)-5-(3-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2-isopropóxi benzonitrila 49 (50 mg, 0,14 mmol) em dioxano (1,5 mL) adicionou-se sulfamida (66 mg, 0,69 mmol) e a mistura foi aquecida até 110oC. Após 14 horas de agitação, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna. A purificação adicional por recristalização a partir de MeOH proporcionou 15,9 mg (26%) de (R)-N-(4-(5-(3-ciano-4-isopropóxi fenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il) sulfamida 248. LCMS-ESI (m/z) calculada para C21H21N5O4S: 439,5; obtida 440,1 [M+H]+, tR = 3,42 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz,1H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J = 17,5, 8,8, 3,7 Hz, 1H), 3,30 - 3,09 (m, 1H), 2,87 - 2,67 (m, 1H), 2,07 (dt, J = 21,3, 8,2 Hz, 1H), 1,47 (t, J = 6,3 Hz,6H).
[00399] Os compostos selecionados e seus dados analíticos correspondentessão mostrados na Tabela 1, onde os dados LCMS foram coletados utilizando-se o Método 2 (vide os Métodos Gerais). A pureza enantiomérica foi determinada para intermediários importantes e compostos finais selecionados e foi presumida a partir da síntese dos compostos restantes. TABELA 1
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Exemplos Comparativos
[00400] Os compostos 254 (CYM5442) e 255 são incluídos por propósitos comparativos.
[00401] (+/-)-2-((4-(5-(3,4,dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il) amino)etanol (Composto 254)
Figure img0154
[00402] (+/-)-4-(5-(3,4,dietoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-ol (Composto 255)
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Ensaios Biológicos Procedimentos de Ensaio Geração de inibição mediada por S1Pi de ensaio de repórter cAMP
[00403] Um plasmídeo de expressão de mamífero contendo S1P1/EDG1 clonado em pcDNA3.1 foi adquirido junto à Missouri S&T cDNA Resource Centre. O nucleotídeo e a sequência de aminoácido de S1P1/EDG1 humano são publicados em Hla e Maciag (J Biol Chem, 265(1990), 9308-9313). S1P1/pcDNA3.1 foi transfectado na linhagem celular CRE-bla CHO K1 (Invitrogen), e clones de única célula estáveis foram selecionados utilizando técnicas padrão. A expressão de receptor funcional S1P1/EDG1 foi confirmado FACS de superfície celular com um anticorpo S1P1 (R&D Systems, clone 218713) e inibição mediada por S1P de cAMP induzido por Forscolina.
Ensaio de repórter S1Pi CRE-bla CHOK1- caracterização de agonistas S1Pi
[00404] As células foram semeadas em placas de paredes pre- tas/fundo transparente de 384 poços em 104 células/poço/19,5 μl de meio de ensaio (isento de DMEM-fenol, 0,5% de soro extraído de car- vão/dextrano, 2 mM de glutamina, 0,1 mM de NEAA, 1 mM de Na- Piruvato, 25 mM de Hepes) e incubadas durante 18 h a 37°C em 5% de CO2. As curvas de resposta de dose (10 pontos) foram geradas em 10 mM de Hepes, 0,1% de Pluronic F127, na presença de Forscolina. As células foram tratadas com 0,5 μl de composto na presença de 2 μM de Forscolina durante 4 h a 37°C. O substrato fl uorescente de Β- lactamase à base de FRET (LiveBLAzer™-FRET B/G Loading Kit CC4-AM; Invitrogen) foi preparado de acordo com as instruções do fabricante, e incubado com células durante 2 h em temperatura ambiente. As placas foram lidas em Ex:410/Em:458 e Ex:410/Em:522, e a razão de resposta determinada. Os dados foram analisados por re-gressão não-linear para determinar o EC50 para a inibição de cAMP induzido por Forscolina.
Especificidade sobre outros receptores S1P
[00405] Para avaliar a especificidade do composto em outros receptores S1P, as seguintes linhagens celulares foram usadas: S1P2 CRE- bla CHOK1, S1P3-GΑ15 NFAT-bla HEK293T (Invitrogen), S1P4-bla TANGO U2OS (Invitrogen), S1P5-bla TANGO U2OS (Invitrogen). O mesmo ensaio realizado para S1P1 foi usado, porém sem Forscolina. Os ensaios de S1P4 e S1P5 foram realizados em meio FreeStyle Ex- pression (Invitrogen). As células de SIP5 foram incubadas durante 48 h antes do tratamento com o composto.
Atividade de S1PIRelatada
[00406] Os dados de atividade de agonistas S1PIselecionados são exibidos na Tabela 2. A faixa de atividade é indicada conforme exposto a seguir: ++++ denota atividade de agonista <0,05 nM. +++ denota atividade de agonista entre 0,05 a 0,50 nM, e ++ denota atividade de agonista entre 0,50-5,00 nM, e + denota atividade de agonista > 5,00 nM. N/A denota não disponível. TABELA 2
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Mutagênese S1P1
[00407] A mutagênese de alteração rápida com DNA polimerase PfuTurbo (Stratagene) foi conduzida utilizando-se S1P1/pcDNA3.1 (Missouri S&T cDNA Resource Centre) como modelo. Os primers eram os seguintes:
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[00408] As condições PCR foram 15 ciclos com os seguintes parâ-metros: 95°C 30 seg, 58°C 30 seg, 68°C durante 60 seg. Todas as construções tiveram suas sequências verificadas.
ERK1/2 Fosforilado em Célula Western
[00409] As células CHOK1 foram transfectadas utilizando-se Fuge- ne (Roche). Os pools misturados de expressão estável foram selecionadas com 2 mg/ml de G418. A expressão do receptor S1P1/EDG1 funcional foi confirmada por FACS de superfície celular com um anticorpo S1P1 (R&D Systems, clone 218713). Os pools estáveis foram semeados em 40.000 células/poço em uma bandeja com fundo transparente de 96 poços, e incubados a 37°C em 5% de CO 2 durante 18 horas. As células foram privadas de soro em um meio FreeStyle 293 (Invitrogen) durante 4 a 6 horas, então, incubadas durante 5 minutos com uma resposta de dose de composto, em duplicata. As células foram fixadas com 4% de paraformaldeído durante 20 minutos, permea- bilizadas com 0,1% de Triton X-100 em PBS (lavagens 4x 5 minutos) e bloqueadas durante 1 hora em Odyssey Blocking Buffer (LI-COR). Todas as incubações estavam em temperatura ambiente. As células foram incubadas durante 18 horas a 4°C em anti-Fosfo- ERK1/2 de coelhos (Sinalização Celular #4377) e anti-ERK1/2 de ratos (Sinalização Celular #9107) ambas diluídas 1:800 em Odyssey Blocking Buffer. As placas foram lavadas com 0,1% de Tween-20 em PBS e , então, incubadas com Odyssey Blocking Buffer contendo anticorpo de cabra anticoelho IRDye etiquetado 680 (#926-32221; diluído 1/500) e anticorpo de cabra antirrato IRDye etiquetado 800CW (#926-32210; diluído 1/1000). As placas foram lavadas com 0,1% de Tween-20 em PBS, todo o líquido foi removido dos poços e as placas foram escaneadas utilizando-se um escâner LICOR Odyssey. O sinal fosfo-ERK1/2 foi normalizado ao sinal ERK1/2. Os dados foram analisados por regressão não-linear utilizando-se um Prisma GraphPad para determinar o EC50 de ligação.
[00410] Os resultados da mutagênese são mostrados na Tabela 3. TABELA 3
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Conclusões da análise de mutagênese S1 Pi
[00411] Incluem-se na presente invenção os agonistas S1P1 que se ligam potencialmente ao receptor de SiPi em diferentes sítios. Por exemplo, os compostos 50 e 38 são ambos agonistas SiPi que indu- zem a fosforilação de ERK1/2 (Tabela 3). A mutação de S1P1 para produzir S1P1 R120A/E121A não tem influência sobre a ligação do composto 50, mas diminui a ligação do composto 38. Em contrapartida, a mutação de S1P1 para produzir N101A não teve efeitos sobre a ligação do composto 38, mas reduziu a ligação do composto 50. Finalmente, a mutação de W269L aboliu a ligação de ambos os compostos.
Ensaios In Vivo Determinação de biodisponibilidade oral absoluta em ratos.
[00412] Todos os estudos farmacocinéticos foram conduzidos em ratos fêmeas Sprague-Dawely que não estão em jejum (Simonsen Laboratories ou Harlan Laboratories). Os ratos foram alojados em uma instalação autorizada ALAAC e a pesquisa foi aprovada pelas empresas Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Os animais foram aclimatados ao laboratório durante pelo menos 48 horas antes do início dos experimentos.
[00413] Os compostos foram formulados em 5% de DMSO/5% de Tween20 e 90% de água purificada (infusão intravenosa) ou 5% de DMSO/5% de Tween20 e 90% de 0,1N de HCL (gavagem oral). A concentração das soluções de dosagem foi verificada por HPLC-UV. Para dosagem intravenosa, os compostos foram administrados por uma bomba de infusão na veia jugular durante um minuto em animais manualmente contidos (n=4 ratos/composto). As doses intravenosas foram 0,8 para uma mistura 1:1 (racêmica) de 85 e 86, e 0,3 e 0,3 mg/kg para os compostos 49 e 50, respectivamente. A dosagem oral foi realizada por gavagem utilizando uma agulha de gavagem de aço inoxidável padrão (n=2-4 ratos/composto). As doses de solução oral eram 0,3, 2 e 2 mg/kg para os compostos 85, 49 e 50, respectivamente. Para ambas as vias de administração, o sangue foi coletado em oito pontos de tempo após a dosagem com a amostra final retirada 24 horas após a dose. As alíquotas das amostras de sangue foram trans-feridas para uma placa de polipropileno de 96 poços e congeladas a - 20°C até a análise.
[00414] Após descongelar as amostras de sangue em temperatura ambiente, 5μL de DMSO foram adicionados a cada poço. As proteínas foram precipitadas ao adicionar 150 μL de acetonitrila contendo 200 nM de padrão interno (4-hidróxi-3-(alfa-iminobenzil)-1-metil-6- fenilpirindin-2-(1H)-ona) e 0,1% de ácido fórmico. As placas foram misturadas durante 1 min em um agitador de placa para facilitar a precipitação de proteína e então centrifugadas em 3.000 rpm durante 10 min para peletizar a proteína. O sobrenadante foi transferido ara uma placa transparente e centrifugado em 3.000 rpm durante 10 min para peleti- zar qualquer material sólido restante antes da análise LC/MS/MS. Os padrões de curva de calibração foram preparados por coeluição de 5μL de estoque de composto em DMSO em sangue de rato EDTA recentemente coletado. Uma curva-padrão de oito pontos que transpõe uma faixa de 5 nM a 10.000 nM foi incluída com cada série bioanalíti- ca. Os padrões foram processados de forma idêntica às amostras far- macocinéticas de rato.
[00415] As concentrações nas amostras farmacocinéticas de rato foram determinadas utilizando um método padronizado HPLC- LC/MS/MS relativo à curva padrão de oito pontos. O sistema consiste em um injetor Leap CTC Pal, Agilent 1200 HPLC com bomba binária acoplada com um Applied Biosystems 3200 QTrap. Os compostos foram cromatografados em um Phenomenex Synergy Fusion RP 20x2mm 2um Mercury Cartridge com Security Guard. Um método de gradiente foi usado com a fase móvel A que consiste em 0,1% de ácido fórmico em água e a fase móvel B que consiste em 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila em taxas de fluxo que variam de 0,7 a 0,8 mL/min. Os íons gerados em modo de ionização positivo utilizando uma interface de ionização por eletroaspersão (ESI). Métodos de mo-nitoramento de reação múltipla (MRM) foram desenvolvidos especifi-camente para cada composto. O nebulizador aquecido foi ajustado a 325°C com uma corrente do nebulizador de 4,8 μA. As energias de colisão usadas para gerar íons secundários que variam entre 29 e 39 V. As razões de área pico obtidas a partir de MRM das transições de massa específicas para cada composto foram usadas para a quantificação. O limite de quantificação do método é tipicamente 5 nM. Os dados foram coletados e analisados utilizando a versão de software Analyst 1.4.2.
[00416] Os dados de concentração de sangue versus tempo foram analisados utilizando métodos não comportamentais (WinNonlin versão 5.2; modelo 200 para dosagem oral e modelo 202 para infusão intravenosa). A biodisponibilidade oral absoluta (%) foi calculada utili-zandoa seguinte expressão: (Oral AUC x IV Dose)/(IV AUC x Oral Dose)x 100.
[00417] Os dados de biodisponibilidade oral absoluta em ratos para o composto 254 foram obtidos a partir da literatura (Gonzalez-Cabrera et al. 2008, Molecular Pharmacology 74(5):1308-1318). Resumidamente, uma mistura racêmica de compostos 2543 e 255 foi formulada em 10%DMSO/10%Tween 80 em 80% de água e oralmente dosada em ratos Sprague-Dawley por gavagem em um nível de dose de 2 mg/kg ou intravenosamente em um nível de dose 1 mg/kg. Coletou-se sangue em intervalos em EDTA e as concentrações de composto foram determinadas utilizando-se um método padronizado de HPLC- LC/MS/MS.
Linfopenia
[00418] Em camundongos: Camundongos fêmeas C57BL6 (Simonsen Laboratories, Gilroy CA) foram alojados em uma instalação autorizada ALAAC e a pesquisa foi aprovada pelas empresas Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Os animais foram aclimatados ao laboratório durante pelo menos 5 dias h antes do início dos ex-perimentos. Os camundongos (n=3/composto/ponto de tempo) foram dosados por gavagem oral com 1 mg/kg de composto formulado em um veículo que consiste em 5% de DMSO/5% de Tween 20 e 90% 0,1N de HCl. Os camundongos de controle foram dosados PO com o veículo. Amostras de sangue total terminais foram coletadas de camundongos anestesiados com isoflurano por punção cardíaca em EDTA. O sangue total foi incubado com CD16/CD32 de rato anti- camundongo (Mouse BD Fc Block, #553141), CD45R/B220 PE-Rato anti-camundongo (BD #553089), CD8a de Rato APC-Cy7 anti- camundongo (BD #557654), e CD4 Alexa Fluor647 de Rato anti- camundongo (BD #557681) durante 30 min em gelo. Os glóbulos vermelhos foram lisados utilizando tampão de Lise BD Pharm (#555899) e os glóbulos brancos foram analisados por FACS. A linfopenia foi expressa como a % de glóbulos brancos que eram células T positivas CD4 ou CD8. A resposta de linfopenia total durante 24 h foi estimada ao calcular a área sob a curva de efeito (AUEC) utilizando a regra trapezoidal linear.
[00419] Em ratos: Ratos fêmeas (Simonsen Laboratories, Gilroy CA) foram alojados em uma instalação autorizada ALAAC e a pesquisa foi aprovada pelas empresas Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Os animais foram aclimatados ao laboratório durante pelo menos 5 dias h antes do início dos experimentos. Os ratos (n=3/composto/ponto de tempo) foram dosados por gavagem oral com 1 mg/kg de composto formulado em um veículo que consiste em 5% de DMSO/5% de Tween 20 e 90% 0,1N de HCl. Os ratos de controle foram dosados PO com o veículo. O sangue total foi coletado de ratos anestesiados com isoflurano através do plexo venoso retro-orbitário e as amostras de sangue total terminais foram coletadas por punção cardíaca em EDTA. O sangue total foi incubado com CD32 de camun-dongo antirrato (BD #550271), CD45R/B220 PE-Camundongo antirrato (BD #554881), CD4 de camundongo PECy5 antirrato (BD #554839), e CD8a APC-camundongo anti-rato (eBioscience #17-0084) durante 30 minutos em gelo. Os glóbulos vermelhos foram lisados utilizando tampão de Lise BD Pharm (#555899) e os glóbulos brancos foram analisados com um BD FACSArray. A linfopenia foi expressa como a % de glóbulos brancos que eram células T positivas CD4 ou CD8. A resposta de linfopenia total durante 24 h foi estimada ao calcular a área sob a curva de efeito (AUEC) utilizando a regra trapezoidal linear.
Avaliação de Índice Terapêutico em Ratos
[00420] Os estudos foram conduzidos em ratos machos e fêmeas Sprague-Dawely que não estão em jejum (Simonsen Laboratories). Os ratos foram alojados em uma instalação autorizada ALAAC e a pesquisa foi aprovada pelas empresas Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Os animais foram aclimatados ao laboratório du-rante pelo menos 5 dias antes do início dos experimentos.
[00421] Os compostos listados na Tabela 6 foram formulados como suspensões em um veículo que consiste em 0,5% de carboximetil ce-lulose (Acros Organics) em água purificada (pH ajustado para ~2,2 com ácido clorídrico). A mesma formulação é usada na linfopenia de ratos e estudos toxicológicos descritos abaixo. Verificou-se se a concentração de cada composto em suspensão estava dentro de ± 10% da concentração almejada por HPLC-UV.
[00422] Antes de conduzir os estudos toxicológicos, o efeito de três a cinco doses diárias de cada composto em contagens de células T periféricas de ratos fêmeas foi determinado (veja as medidas de lin- fopenia em ratos acima). Nesses estudos de linfopenia, as amostras de sangue foram coletadas em EDTA em intervalos após a dose de estudo final. Os tempos de coleta não eram idênticos para cada estu- do, entretanto, todos os estudos incluíam uma amostra coletada 24 horas após a dose final. Os dados de linfopenia foram usados como um biomarcador para selecionar igualmente as doses farmacologica- mente ativas para o estudo de toxicologia subsequente. A baixa dose para o estudo de toxicologia era a dose de cada composto que resultou em uma redução de 50% de contagem de células T 24 horas após a dose final no estudo de linfopenia relativo a ratos tratados com o veículo. A alta dose no estudo toxicológico representou um incremento >20 vezes em relação à dose menor.
[00423] Nos estudos de toxicologia, três ratos machos e três fêmeas por grupo foram atribuídos a grupos de dosagem utilizando ran- domização à base de peso corporal. Um grupo de controle em cada estudo recebeu o veículo. Todos os animais foram dosados oralmente por gavagem em 5 ou 14 dias consecutivos em um volume de dose de 5 mL/kg/dia. Os animais foram observados diariamente quanto a quaisquer manifestações de efeito adverso. Vinte e quatro horas após a dose de estudo final, os ratos foram anestesiados com isoflurano e uma amostra de sangue terminal foi coletada por punção intracardíaca para hematologia e avaliação química clínica (IDEXX Laboratories, Sacramento, CA). Os pulmões com traqueia foram coletados, pesados, e então preparados para histologia por perfusão com 10% de formalina tamponada neutra através da traqueia. Os pulmões internamente fixos foram então conservados em 10% de formalina tampona- da neutra e submetidos a exame histológico (IDEXX).
[00424] A dose de cada composto que resulta em um aumento de 10% no pulmão para a razão de peso corporal terminal foi estimada para cada composto por interpolação linear. O índice terapêutico foi estimado como a razão da dose que produz 10% de aumento de peso do pulmão para a dose que produz 50% de depleção de célula T.
Descrição do Modelo de Colite de Crohn TNBS em Ratos
[00425] Ratos machos Sprague-Dawley (180-200 g) foram aclimatizados durante sete dias e então atribuídos a 8 ratos por grupo de modo que cada grupo possuísse aproximadamente o mesmo peso médio. Vinte e quatro horas antes do início da doença, os ratos foram privados de alimentos. Os ratos foram anestesiados e pesados, então 80 mg/kg de solução TNBS (50% de TNBS: 50% de etanol anidro) foram instilados no cólon através de uma agulha de alimentação de 20g inserida no ânus. Os ratos foram mantidos em posição de cabeça baixa até a recuperação da anestesia. A dosagem oral diária foi iniciada 2 horas após a instilação de TNBS durante seis dias. Prednisolona serviu como um controle positivo e foi oralmente administrada diariamente em 10 mg/kg. Os pesos corporais foram monitorados diariamente e 24 horas após a última dose, todos os grupos são terminados. O cólon foi removido, livre de matéria fecal e examinado quanto a alterações bruscas inclusive estenoses, adesões e úlceras. O comprimento do cólon, peso do distal de 2 cm, e espessura da parede foram registrados. A administração oral de 1 mg/kg de Composto 85 reduziu o encurtamento do cólon induzido por TNBS de 31% em ratos doentes para 15%.
Descrição de Modelo de Influenza A H1N1 em Camundongos
[00426] C57Bl/6 machos (6 a 8 semanas de idade) foram aclimati zados durante sete dias e então atribuídos a 5 a 8 camundongos por grupo de modo que cada grupo possuísse aproximadamente o mesmo peso médio. Os camundongos foram infectados com o vírus influenza A adaptado a camundongos 104 PFUs (A/WSN/33) através da rota in- tra-traqueal. Os camundongos foram, então, tratados com 0,2 a 1,5 mg/kg de composto p.o. 1 hora após a infecção. Quarenta e oito horas após a infecção os camundongos foram ser submetidos à eutanásia por deslocamento cervical e o fluido de lavagem broncoalveolar foi coletado. A análise quantitativa de citocina foi realizada através de ELI- SA. Em alguns experimentos, a perfusão de corpo total foi realizada e os pulmões foram coletados para a enumeração celular de células in-flamatórias.Estudos de longevidade foram realizados por infecção com vírus influenza A adaptado para camundongos 3-10x104 PFUs durante 14 dias. A administração intratraqueal de 0,5 mg/kg do Composto85, 1 hora após a infecção por vírus, suprimiu o infiltrado celular nos pulmões em 40%.
Dados Comparativos
[00427] Os dados de potência comparativos para S1P1-S1P5 são mostrados na Tabela 4. Os valores agonistas (EC50) são reportados em nM. TABELA 4
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[00428] Os dados comparativos de PK e linfopenia são mostrados na Tabela 5. Os dados para o composto 254 racêmico foram reportados por Gonazalez-Cabrera et al., 2008, Molecular Pharmacology Vol. 74 No. 5. TABELA 5
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[00429] A Tabela 6 mostra o índice terapêutico (TI) obtido após os estudos toxicológicos de 5 ou 14 dias em ratos para os compostos se-lecionados. A dose que produz um aumento de 10% na razão de peso entre os pulmões e o corpo foi interpolada a partir de um gráfico de dose versus o peso entre os pulmões e o corpo. A resposta de linfope- nia foi medida 24 horas após a dose final de um regime de múltiplas doses de 3 a 5 dias. TABELA 6
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Claims (26)

1. Método para síntese de um composto, que compreende uma porção indano apresentando um átomo de carbono quiral no anel de cinco membros da porção indano, sendo que o composto é enanti- omericamente enriquecido em relação ao átomo de carbono quiral, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) proporcionar uma porção indano, na qual o átomo de carbono de anel do anel de cinco membros da porção indano onde se deseja uma substituição quiral é oxo substituído em tal átomo de car-bono, sendo que o composto apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0167
(ii) reagir tal composto com um reagente quiral, sendo que o agente quiral é uma sulfinamida quiral da forma RS(=O)NH2, na qual R é selecionado a partir do grupo que consiste em t-butila, C2-6 alquila ramificada e C3-8 cicloalquila; formando assim um composto de uma das seguintes estruturas:
Figure img0168
(iii) formar um centro quiral no átomo de carbono de porção indano previamente ligado ao grupo oxo pela reação de tal composto da etapa (ii) com um agente de redução adequado, formando assim um composto de uma das seguintes estruturas:
Figure img0169
(iv) converter o composto da etapa (iii) a uma amina quiral, formando assim um composto de uma das seguintes estruturas:
Figure img0170
(v) converter o composto da etapa (iv) a uma amina quiral protegida, formando assim um composto de uma das seguintes estru-turas, nas quais P é um grupo protetor:
Figure img0171
(vi) reagir o composto da etapa (v) com um grupo alquila substituído ativado, formando assim um composto de uma das seguintes estruturas, nas quais R”é um grupo alquila substituído:
Figure img0172
(vii) tratar o composto da etapa (vi) com uma hidroxilamina ou um cloridrato de hidroxilamina para converter o substituinte ciano a uma hodróxiamidina na posição 4 da proção indano, formando assim um composto de uma das seguintes estruturas:
Figure img0173
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto formado na etapa (ii) é:
Figure img0174
o composto formado na etapa (iii) é:
Figure img0175
o composto formado na etapa (iv) é:
Figure img0176
o composto formado na etapa (v) é:
Figure img0177
o composto formado na etapa (vi) é:
Figure img0178
o composto formado na etapa (vii) é:
Figure img0179
.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto formado na etapa (ii) é:
Figure img0180
o composto formado na etapa (iii) é:
Figure img0181
o composto formado na etapa (iv) é:
Figure img0182
o composto formado na etapa (v) é:
Figure img0183
o composto formado na etapa (vi) é:
Figure img0184
o composto formado na etapa (vii) é:
Figure img0185
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o regaente quiral é t-But-S(=O)NH2.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto formado na etapa (ii) apresente uma das seguintes estruturas:
Figure img0186
6. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto formado na etapa (iii) apresenta uma das seguintes estruturas:
Figure img0187
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (vii) é conduzida na presença de uma base.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de: (viii) contatar o composto da etapa (vii) com um ácido ben- zoico substituído e um reagente de acoplamento para forma um com-posto de uma das seguintes estruturas:
Figure img0188
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o reagente de acoplamento é uma mistura compreen- dendo hidroxibenzotriazol (HOBt) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimida (EDC).
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que P é Boc e R” é -CH2CH2-OTBS, e o composto da etapa (viii) é um das seguites estruturas:
Figure img0189
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da etapa (vii) é enantiomericamente enri-quecido pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99%.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de: (ix) desproteger o composto da etapa (viii) para formar um composto de uma das seguintes estruturas:
Figure img0190
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto da etapa (ix) é:
Figure img0191
14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto da etapa (ix) é:
Figure img0192
15. Método para síntese de um composto compreende uma porção indano apresentando um carbono quiral no anel de cinco membros da porção indano, sendo que o composto é enantiomerica- mente enriquecido com relação ao carbono quiral, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) prover uma porção indado apresentando a seguinte es-trutura:
Figure img0193
(ii) reagir o composto da etapa (i) com um reagente quiral, sendo que o agente quiral é t-Bu-S(=O)NH2, formando assim um com-posto apresentando a seguinte estrutura:
Figure img0194
(iii) reagir o composto da etapa (ii) com um agente redurtor, formando assim um composto apresentando a seguinte estrutura:
Figure img0195
(iv) converter o composto da etapa (iii) com uma amina qui- ral, formando assim um composto apresentando a seguinte estrutura:
Figure img0196
(v) converter o composto da etapa (iv) a uma amina quiral protegida, formando assim um composto apresentando a seguinte es-trutura, na qual P é um grupo protetor:
Figure img0197
(vi) reagir o composto da etapa (v) com um grupo alquila substituído ativado, sendo o grupo alquila substituído ativado é (2- bromo-etóxi)(terc-butil)dimetilsilano, formando assim um composto da seguinte estrutura:
Figure img0198
(vii) tratar o composto da etapa (vi) com uma hidroxilamina ou um cloridrato de hidroxilamina, formando assim um composto da seguinte estrutura:
Figure img0199
(viii) contatar o composto da etapa (vii) com um ácido ben- zoico substituído e um reagente de acoplamento para formar um com-posto da seguinte estrutura:
Figure img0200
(ix) desproteger o composto da etapa (viii) para formar uma composto da seguintes estrutura:
Figure img0201
16. Método para síntese de um composto compreende uma porção indano apresentando um carbono quiral no anel de cinco membros da porção indano, sendo que o composto é enantiomerica- mente enriquecido com relação ao carbono quiral, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) prover uma porção indado apresentando a seguinte es-trutura:
Figure img0202
(ii) reagir o composto da etapa (i) com um reagente quiral, sendo que o agente quiral é t-Bu-S(=O)NH2, formando assim um com-posto apresentando a seguinte estrutura:
Figure img0203
(iii) reagir o composto da etapa (ii) com um agente redurtor, formando assim um composto apresentando a seguinte estrutura:
Figure img0204
(iv) converter o composto da etapa (iii) com uma amina qui- ral, formando assim um composto apresentando a seguinte estrutura:
Figure img0205
(v) converter o composto da etapa (iv) a uma amina quiral protegida, formando assim um composto apresentando a seguinte es-trutura, na qual P é um grupo protetor:
Figure img0206
(vi) reagir o composto da etapa (v) com um grupo alquila substituído ativado, sendo o grupo alquila substituído ativado é (2- bromo-etóxi)(terc-butil)dimetilsilano, formando assim um composto da seguinte estrutura:
Figure img0207
; (vii) tratar o composto da etapa (vi) com uma hidroxilamina ou um cloridrato de hidroxilamina, formando assim um composto da seguinte estrutura:
Figure img0208
(viii) contatar o composto da etapa (vii) com um ácido ben- zoico substituído e um reagente de acoplamento para formar um com-posto da seguinte estrutura:
Figure img0209
(ix) desproteger o composto da etapa (viii) para formar uma composto da seguintes estrutura:
Figure img0210
17. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac-terizado pelo fato de que a etapa (ii) é conduzida na presença de Ti(OEt)4.
18. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac-terizado pelo fato de que o agente redutor da etapa (iii) é borohidreto de sódio.
19. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac-terizado pelo fato de que a etapa (iv) é realizada na presença de ácido clorídrico.
20. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac-terizado pelo fato de que a etapa (v) é realizada pela adição de dicar-bonato de di-terc-butila (Boc2O), e P é Boc.
21. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac-terizado pelo fato de que a etapa (vi) é realizada na presença de hidre- to de sódio.
22. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac-terizado pelo fato de que a etapa (vii) é realizada na presença de cloreto de hidroxilamina e trimetilamina.
23. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac-terizado pelo fato de que o reagente de acoplamento da etapa (viii) é uma mistura compreendendo hidroxibenzotriazol (HOBt) e 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodi-imida (EDC).
24. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac- terizado pelo fato de que aquecimento é aplicado seguido a adição do agente de acoplamento.
25. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac-terizado pelo fato de que a etapa (ix) é realizada na presença de ácido clorídrico.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 15 a 25, caracterizado pelo fato de que o composto da etapa (viii) é enantiomericament enriquecido pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99%.
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