ES2962211T3 - Proceso mejorado para preparar ozanimod - Google Patents

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Marian Buchlovic
Lenka Chalupova
Libor Vyklicky
Jiri Bartl
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Abstract

La invención presentada se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo (es decir) ozanimod: (1). La invención también se refiere a intermedios usados en el proceso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso mejorado para preparar ozanimod
Antecedentes de la presente invención
La presente invención se refiere a un proceso de preparación mejorado de ozanimod, del compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo:
El ozanimod, 5-[3-[1(S)-(2-hidroxietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-isopropoxibenzonitrilo, es un agonista oral de los receptores de lisofosfolípidos S1P1 y S1P5. El ozanimod se utiliza como medicamento de uso compasivo para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple recidivante y en estudios de fase III para el tratamiento de la colitis ulcerosa y para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
El ozanimod se divulgó en la solicitud WO2011060392. La solicitud también describe un proceso de preparación de ozanimod. Los intermedios utilizados en el proceso son compuestos oleosos que se purificaron mediante cromatografía en columna. Las etapas de purificación cromatográfica son etapas de procesamiento tediosas y costosas a escala industrial.
Por tanto, existe la necesidad de procesos alternativos que no comprendan purificación cromatográfica y proporciona ozanimod con una pureza y rendimiento suficientes.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a un proceso de preparación del compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo,
que comprende:
I. Hacer reaccionar un compuesto (2) o una sal del mismo con el compuesto (3),
LG es un grupo saliente seleccionado independientemente entre Cl o Br o I o un éster seleccionado entre metoxi o etoxi o tosilato o mesilato o bencenosulfonato o triflato en un disolvente en presencia de una base;
II. Añadir una base seleccionada entre un alcoholato o un hidruro o un organometal o un hidróxido o una sal de una amida orgánica o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en la mezcla de reacción de la etapa I, proporcionando el compuesto (4),
III. Hacer reaccionar el compuesto (4) con hidroxilamina o una sal de la misma en un disolvente, proporcionando el compuesto (5),
IV. Hacer reaccionar el compuesto (5) con el compuesto (6) en presencia de un agente de acoplamiento en un disolvente, proporcionando el compuesto (7),
V. Hacer reaccionar el compuesto (7) en presencia de un compuesto de fórmula (R)3SiOM, R se selecciona entre alquilo o arilo R1-R5 y M se selecciona entre Na o K o Li en un disolvente, proporcionando el compuesto (1). La presente invención también se refiere a los compuestos intermedios (4) y (5).
El proceso presentado no comprende purificación cromatográfica y proporciona el ozanimod o una sal del mismo con buena pureza y rendimiento.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con H2SO4 obtenible de acuerdo con el ejemplo 7.
La figura 2 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con ácido cítrico obtenible de acuerdo con el ejemplo 7.
La figura 3 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con ácido fórmico obtenible de acuerdo con el ejemplo 7.
La figura 4 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con ácido benzoico obtenible de acuerdo con el ejemplo 7.
La figura 5 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con ácido acético obtenible de acuerdo con el ejemplo 7.
La figura 6 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con ácido oxálico obtenible de acuerdo con el ejemplo 7.
La figura 7 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con H3PO4 obtenible de acuerdo con el ejemplo 7.
La figura 8 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con HCl obtenible de acuerdo con el ejemplo 7.
La figura 9 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con H2SO4 obtenible de acuerdo con el ejemplo 8.
La figura 10 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con ácido cítrico obtenible de acuerdo con el ejemplo 8.
La figura 11 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con ácido fórmico obtenible de acuerdo con el ejemplo 8.
La figura 12 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con HCl obtenible de acuerdo con el ejemplo 8.
La figura 13 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con HCl obtenible de acuerdo con el ejemplo 8.
La figura 14 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con H2SO4 obtenible de acuerdo con el ejemplo 10.
La figura 15 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con ácido benzoico obtenible de acuerdo con el ejemplo 10.
La figura 16 representa el difractograma de rayos x del polvo (XRPD) de la sal de ozanimod con HCl obtenible de acuerdo con el ejemplo 10.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un proceso de preparación del compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo,
que comprende:
I. Hacer reaccionar un compuesto (2) o una sal del mismo con el compuesto (3):
LG es un grupo saliente seleccionado independientemente entre Cl o Br o I o un éster seleccionado entre metoxi o etoxi o tosilato o mesilato o bencenosulfonato o triflato en un disolvente en presencia de una base;
II. Añadir una base seleccionada entre un alcoholato o un hidruro o un organometal o un hidróxido o una sal de una amida orgánica o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en la mezcla de reacción de la etapa I, proporcionando el compuesto (4),
III. Hacer reaccionar el compuesto (4) con hidroxilamina o una sal de la misma en un disolvente, proporcionando el compuesto (5);
IV. Hacer reaccionar el compuesto (5) con el compuesto (6) en presencia de un agente de acoplamiento en un disolvente, proporcionando el compuesto (7),
V. Hacer reaccionar el compuesto (7) en presencia de un compuesto de fórmula (R)3SiOM, R se selecciona entre alquilo o arilo R1-R5 y M se selecciona entre Na o K o Li en un disolvente, proporcionando el compuesto (1). Los compuestos de partida (2) y (3) son comerciales. El compuesto (2) también puede prepararse desprotegiendo el compuesto (8) en un disolvente:
en donde PG es un grupo protector de amino adecuado, por ejemplo, seleccionado entre carbamatos, amidas, N-alquil y N-aril aminas, sales de amonio cuaternario, derivados de N-sulfonilo, halógeno, tal como ftaloílo (Phth), tetracloroftaloílo (TCP), ditiasuccinilo (Dts), trifluoroacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), benzoiloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo (Allot), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo (Teoc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), fenilsulfonilo, p-tolilsulfonilo (Ts), 2- y 4-nitrofenilsulfonilo (Ns), 2-(trimetilsilil)etilsulfonilo (SES), bencilo (Bn), difenilmetilo (Dpm), p-metoxibencilo (PMB), 3,4-dimetoxibencilo (DMPM), p-metoxifenilo (PMP) y alilo. PG se selecciona preferentemente entre Boc y Cbz.
El disolvente adecuado puede ser, por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol) o un haloalcano (por ejemplo, diclorometano, cloroformo) o un acetato (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetato de propilo) o un éter (por ejemplo, éter dietílico, terc-butil éter de metilo) o tetrahidrofurano o 2-metil tetrahidrofurano o dimetilformamida o dimetilsulfóxido y una combinación de los mismos. El compuesto (8) puede desprotegerse utilizando cualquier condición adecuada, por ejemplo, condiciones ácidas (utilizando, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, HCl, H2SO4, HBr, ácido pentafluoropropiónico, ácido bencenosulfónico) o mediante hidrogenación catalítica o mediante desprotección en una base (por ejemplo, en hidróxido de sodio o potasio).
El compuesto (2) puede utilizarse en la etapa de reacción I como un compuesto libre o como una sal, por ejemplo, en forma de sal de HCl o HBr. La etapa de reacción I se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo, seleccionado entre tetrahidrofurano o 2-metil tetrahidrofurano o tolueno o acetonitrilo o dimetilformamida o una mezcla del disolvente con agua, en presencia de una base.
Ventajosamente, la etapa de reacción I se realiza en un sistema en dos fases del disolvente que es inmiscible con agua (tal como 2-metil tetrahidrofurano o tolueno) y agua. Preferiblemente, se utiliza una mezcla de agua y 2-metil tetrahidrofurano. La relación en volumen entre el disolvente y el agua puede ser entre 1,5:1 y 5:1, preferentemente es entre 2:1 y 3:1. Para mejorar el rendimiento y la conversión de la reacción, puede utilizarse un catalizador de transferencia de fase. El uso de un sistema en dos fases mejora la pureza del producto obtenido y simplifica el aislamiento del producto.
La base adecuada puede seleccionarse entre:
i. Una base orgánica, tal como una amina (por ejemplo, dietilamina, trietilamina, isopropildietilamina) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano o una base de fosfaceno (tal como terc-butilimino-tris(dimetilamino)fosforano, terc-butilimino-tris(pirrolidino)fosforano,2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina, 1-terc-butil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)-fosforanilidenamino]-2A5,4A5-catenadi(fosfaceno)) o un organometal (tal como MeLi, BuLi, t-BuLi, MeMgBr, EtMgCl, i-PrMgBr, PhMgBr, hexillitio, octillitio) o una amida (tal como diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de potasio) o un alcoholato (tal como metanolato de sodio o potasio o etanolato de sodio o potasio) o un hidruro (tal como hidruro de sodio o potasio); o
ii. Una base inorgánica, por ejemplo, un hidróxido (tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio) o un carbonato (tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio) o un hidrogenocarbonato (tal como hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio).
La base es preferentemente trietilamina o carbonato potásico.
La concentración del compuesto (2) en el disolvente puede ser entre 0,05 y 0,5 g/ml, preferentemente es entre 0,1 y 0,2 g/ml. La relación molar entre los compuestos (2) y (3) puede ser entre 1:1 y 1:3, preferentemente es entre 1:1 y 1:1,5. La relación molar entre el compuesto (2) y la base puede ser entre 1:1,5 y 1:5, preferentemente entre 1:2 y 1:3. El compuesto (2) se mezcla con el disolvente y se añade la base. La base también puede mezclarse con agua y añadirse a la mezcla de compuesto (2) en el disolvente. Para mejorar el rendimiento y la conversión de la reacción, puede utilizarse un catalizador de transferencia de fase. El catalizador de transferencia de fase mejora el paso de un reactivo, tal como la base, o los productos de reacción, de una fase (agua) a la otra (fase inorgánica). Algunos ejemplos de catalizador de transferencia de fases que pueden usarse en la presente invención son: sales de tetraalquilamonio (tal como cloruro de tetrabutilamonio o yoduro de tetrabutilamonio o yoduro de tetrametilamonio o bromuro de didecildimetilamonio) o sales de ariltrialquilamonio (tales como cloruro de benciltrimetilamonio o hidróxido de benciltrimetilamonio).
El uso de un sistema en dos fases (agua y un disolvente inmiscible en agua) mejora la pureza del producto obtenido y simplifica el aislamiento del producto.
La temperatura de la mezcla se ajusta a entre -10 °C y 40 °C, preferentemente a una temperatura entre 0 y 15 °C y el compuesto (3) se añade lentamente, preferentemente a lo largo de 10 o 20 o 30 o 40 o 50 o 60 minutos, más preferentemente gota a gota, a la mezcla de reacción. A continuación, la mezcla de reacción se agita a una temperatura entre -10 °C y 30 °C, preferentemente a una temperatura entre 20 y 20 °C durante entre 30 minutos y 10 horas, preferentemente durante 0,5 a 5 horas, más preferentemente durante 0,5 a 2 horas. El progreso de la reacción puede supervisarse mediante una técnica analítica adecuada, por ejemplo, mediante HPLC o CG. Una vez finalizada la reacción, la mezcla puede filtrarse opcionalmente y la masa filtrada se lava con un disolvente adecuado, por ejemplo, con tetrahidrofurano (THF). La temperatura del licor madre obtenido se ajusta a una temperatura entre -10 °C y la temperatura de reflujo del disolvente utilizado y se usa en la etapa II posterior. Como alternativa, cuando se usa un sistema en dos fases del disolvente y agua, la mezcla se agita para obtener una solución, preferentemente a una temperatura entre 40 °C y la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, preferentemente entre 50 °C y 80 °C, y las fases se separaron a temperatura elevada. La fase orgánica obtenida se usó en la etapa II posterior.
Al filtrado o a la fase orgánica obtenida a temperatura elevada se le añade una base fuerte seleccionada entre un alcoholato (tal como metanolato de sodio o potasio o etanolato de sodio o potasio) o un hidruro (tal como hidruro de sodio o potasio) o un organometal (tal como butillitio) o un hidróxido (tal como hidróxido de sodio o potasio) o una sal de una amida orgánica (tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de litio o amida de sodio o diisopropilamida de litio o dietilamida de litio) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (etapa II), preferentemente es un hidróxido, más preferentemente es hidróxido de potasio. La base fuerte puede añadirse como una solución en el disolvente usado o como una solución en agua (para formar una mezcla de disolvente y agua, preferentemente un sistema en dos fases) o como un sólido.
Como alternativa, la base usada en la etapa I puede corresponder a la base usada en la etapa II.
La relación molar entre el compuesto (2) y la base puede ser entre 1:1,2 y 1:4, preferentemente es entre 1:1,8 y 1:3, más preferentemente es 1:2. La reacción se realiza a una temperatura entre -10 °C y la temperatura de reflujo del disolvente utilizado, preferentemente a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente utilizado durante 30 minutos a 10 horas, preferentemente durante 1 a 5 horas, más preferentemente durante 1 a 2 horas. El progreso de la reacción puede supervisarse mediante una técnica analítica adecuada, por ejemplo, mediante HPLC o CG. Una vez finalizada la reacción, la temperatura de la mezcla se ajusta a 20-25 °C y se concentra a sequedad al vacío. El resto se disuelve en una mezcla de agua y el disolvente orgánico inmiscible en agua, tal como acetato de etilo o acetato de metilo o tolueno o éter, preferentemente, en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con el disolvente orgánico. Las mezclas orgánicas combinadas se secaron, por ejemplo, sobre MgSO4, y se evaporaron a sequedad, obteniéndose el compuesto (4). Como alternativa, cuando se usa una mezcla de un disolvente y agua, una vez finalizada la reacción, se separan las fases a una temperatura entre 40 °C y 80 °C, preferentemente entre 60 °C y 70 °C. La fase orgánica puede lavarse con agua. La fase orgánica puede concentrarse opcionalmente, obteniéndose el compuesto 4 en una forma sólida o la solución puede usarse en la etapa de reacción III posterior.
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que el compuesto (4) puede aislarse en forma sólida con buen rendimiento y pureza. La pureza del compuesto (1) preparado a partir de esta forma sólida del compuesto (4) es elevada sin necesidad de utilizar purificación mediante cromatografía en columna de un intermedio o del compuesto final (1) como se ha descrito en el estado de la técnica.
El compuesto (4) reacciona en la etapa III con hidroxilamina o una sal de la misma en un disolvente adecuado, obteniéndose el compuesto (5). La hidroxilamina puede estar presente en una forma libre o en forma de una sal, tal como la sal de HCl. También puede utilizarse la hidroxilamina en forma de una solución en agua, por ejemplo, en forma de una solución al 50 %. El disolvente adecuado puede seleccionarse entre acetonitrilo o un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol o propanol o isopropanol o butanol o ferc-butanol) o tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano o una combinación de los mismos. Ventajosamente, puede usarse una mezcla de un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol o propanol o isopropanol o butanol o ferc-butanol) y tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano. Preferentemente, se usa una mezcla de etanol y tetrahidrofurano o una mezcla de isopropanol y 2-metiltetrahidrofurano. La relación (en volumen) entre el alcohol y el tetrahidrofurano o el 2-metiltetrahidrofurano puede ser entre 5:1 y 15:1, preferentemente es entre 7:1 y 11:1, más preferentemente es 9:1.
La concentración del compuesto (4) en el disolvente puede ser entre 0,03 y 0,2 g/ml, preferentemente entre 0,05 y 0,15 g/ml, más preferentemente entre 0,07 y 0,11 g/ml.
La relación molar entre el compuesto (4) y la hidroxilamina puede ser entre 1:1,1 y 1:3, preferentemente es entre 1:1,1 y 1:2. La relación más preferida es 1:1,5. La mezcla se calienta a temperatura elevada, por ejemplo, a una temperatura entre 50 °C y la temperatura de reflujo de la mezcla de disolvente utilizado durante entre 3 y 48 horas, preferentemente durante 4 a 24 horas. El progreso de la reacción puede supervisarse mediante una técnica analítica adecuada, por ejemplo, mediante HPLC o CG. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfría a una temperatura entre -10 °C y 30 °C, preferentemente, de 0 a 10 °C. La mezcla se filtra y la torta de filtración se lava con un disolvente adecuado, por ejemplo, con etanol o isopropanol. El compuesto sólido (5) obtenido puede secarse opcionalmente.
Ventajosamente, las etapas de reacción I, II y III pueden realizarse como una síntesis en un solo recipiente sin aislamiento de los intermedios de reacción, preferentemente cuando se usa el sistema de reacción en dos fases en las etapas I y/o II. Esto simplifica el proceso de preparación.
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que el compuesto (5) puede aislarse en forma sólida con buen rendimiento y pureza. La pureza del compuesto (1) preparado a partir de esta forma sólida del compuesto (5) es elevada sin necesidad de utilizar purificación mediante cromatografía en columna de un intermedio o del compuesto final (1) como se ha descrito en el estado de la técnica.
El compuesto (5) reacciona en la etapa IV con el compuesto (6) en presencia de un agente de acoplamiento en un disolvente, proporcionando el compuesto (7):
El disolvente puede seleccionarse entre, por ejemplo, N-metilpirrolidona o un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol o propanol o butanol) o un haloalcano (por ejemplo, diclorometano o cloroformo) o un acetato (por ejemplo, acetato de etilo o acetato de isopropilo o acetato de butilo o acetato de isobutilo o acetato de propilo) o un éter (por ejemplo, éter dietílico o ferc-butil éter de metilo) o tetrahidrofurano o 2-metil tetrahidrofurano o dimetilformamida o dimetilsulfóxido o acetonitrilo o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) y una combinación de los mismos. El disolvente orgánico también puede combinarse con agua. El agente de acoplamiento puede ser, por ejemplo, DCC (diciclohexilcarbodiimida), DIC (diisopropilcarbodiimida), HOBt (1-hidroxi-benzotriazol), HOAt (1-hidroxi-7-azabenzotriazol), BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tris(pirrolidino)fosfonio, PyBroP (hexafluorofosfato de (bromo)tris(pirrolidino)fosfonio), BroP (hexafluorofosfato de (bromo)tris(dimetilamino)fosfonio), HBTU (hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), CDI (1,1'-carbonildiimidazol), EDAC (clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o un anhídrido de alquiltrifosfonato cíclico de fórmula general:
en donde A es un grupo alquilo C1-C3, preferentemente propilo y una combinación de los mismos. El agente de acoplamiento es preferentemente CDI (1,1'-carbonildiimidazol).
La concentración del compuesto (5) en el disolvente puede ser entre 0,04 g/ml y 0,35 g/ml, preferentemente entre 0,07 y 0,15 g/ml.
La concentración del compuesto (6) en el disolvente puede ser entre 0,04 g/ml y 0,25 g/ml, preferentemente entre 0,06 y 0,11 g/ml.
La relación molar entre el compuesto (5) y el compuesto (6) puede ser entre 1:0,7 y 1:2, preferentemente es entre 1:0,8 y 1:1,5. La relación más preferida es 1:1.
La relación molar entre el compuesto (5) y el agente de acoplamiento puede ser entre 1:0,5 y 1:2, preferentemente es entre 1:0,8 y 1:1,5.
El compuesto (6) se mezcla con el agente de acoplamiento en el disolvente y la mezcla se agita a una temperatura entre 20 °C y 40 °C, preferentemente a una temperatura entre 20 y 25 °C durante entre 1 y 5 horas, preferentemente durante entre 1 y 3 horas. Posteriormente, se añade el compuesto (5) a la mezcla. La mezcla se agita a una temperatura entre 20 °C y la temperatura de reflujo de los disolventes utilizados durante 5 a 24 horas. En una realización preferida de la invención, se agita la mezcla después de la adición del compuesto (5) durante entre 0,5 y 3 horas a una temperatura entre 20 °C y 25 °C y después, a una temperatura entre 60 °C y la temperatura de reflujo de los disolventes utilizados, preferentemente a 80 °C durante entre 4,5 y 21 horas. El progreso de la reacción puede supervisarse mediante una técnica analítica adecuada, por ejemplo, mediante HPLC o CG. Una vez finalizada la reacción, se añade agua a la mezcla para obtener una suspensión del compuesto (7). La relación en volumen entre el disolvente utilizado en la etapa de reacción IV y el agua añadida puede ser entre 2:1 y 5:1, preferentemente, es entre 2,5:1 y 3,5:1. Después de la adición de agua, la suspensión se enfría a una temperatura entre -10 °C y 20 °C, preferentemente a una temperatura entre 0 y 5 °C y se agita a esta temperatura durante 1 a 5 horas. La suspensión se filtra, obteniéndose el compuesto (7) en un estado sólido. Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que el compuesto (7) puede obtenerse en una forma sólida con buen rendimiento y pureza. La pureza del compuesto (1) preparado a partir de esta forma sólida del compuesto (7) es elevada sin necesidad de utilizar purificación mediante cromatografía en columna de un intermedio o del compuesto final (1) como se ha descrito en el estado de la técnica.
Posteriormente, el compuesto (7) se transforma en el compuesto (1) en presencia de un compuesto de fórmula (R)3SiOM, R se selecciona entre alquilo o arilo R1-R5 y M se selecciona entre Na o K o Li en un disolvente, proporcionando el compuesto (1) en un disolvente (etapa V). El compuesto de fórmula (R)3SiOM puede prepararse, como alternativa,in situmediante una reacción entre el compuesto de fórmula (R)3SiOH, R se selecciona entre alquilo o arilo R1-R5 y una base que comprende el catión M, por ejemplo, alcóxido de potasio o sodio o litio, tal comoterc-butóxido de potasio o terc-butóxido de sodio o terc-butóxido de litio o metóxido de sodio o metóxido de potasio o metóxido de litio o etóxido de sodio o etóxido de potasio o etóxido de litio.
Como disolvente, puede utilizarse por ejemplo tetrahidrofurano o 2-metil tetrahidrofurano o dioxano o dimetilformamida o dimetilacetamida o dimetilsulfóxido o una mezcla de los mismos, preferentemente tetrahidrofurano. El compuesto de fórmula (R)3SiOM, R se selecciona entre alquilo o arilo R1-R5 y M se selecciona entre Na o K o Li, se selecciona preferentemente entre (R)3SiONa o (R)3SiOK. Más preferentemente, es trimetilsilinoato de sodio o potasio de fórmula:
Ventajosamente, se añade a la mezcla el compuesto de fórmula (R)3SiOH, R se selecciona entre alquilo o arilo R1-R5. Preferentemente, es trialquilsilanol, más preferentemente trimetilsilanol. La relación (en volumen) entre el disolvente y el compuesto de fórmula (R)3SiOH puede ser entre 2:1 y 6:1, preferentemente es entre 3:1 y 5:1.
La concentración del compuesto (7) en el disolvente puede ser entre 0,08 g/ml y 0,3 g/ml, preferentemente es entre 0,09 y 0,2 g/ml. La relación molar entre el compuesto (7) y el compuesto de fórmula (R)3SíOm puede ser entre 1:2 y 1:6, preferentemente es entre 1:3 y 1:5. La mezcla de reacción se agita a una temperatura entre 50 °C y la temperatura de reflujo del disolvente usado durante entre 0,5 y 10 horas, preferentemente durante entre 1 y 3 horas. Los disolventes se eliminan por destilación para obtener el compuesto de fórmula (1).
Ventajosamente, el compuesto (1) preparado de acuerdo con el proceso de la invención puede transformarse en una sal con ácido sulfúrico o ácido cítrico o ácido fórmico o ácido benzoico o ácido acético o ácido oxálico o H3PO4 o HCl. La sal puede prepararse poniendo en contacto el ozanimod (compuesto (1)) con el ácido correspondiente en un disolvente que comprende un alcohol (tal como isopropanol o metanol o etanol o propanol o butanol o terc-butanol) o 2-metil tetrahidrofurano o tetrahidrofurano o metanol o agua o una mezcla de los mismos, calentando la mezcla a una temperatura entre 70 °C y la temperatura de reflujo del disolvente utilizado y posteriormente enfriando la mezcla a una temperatura entre 0 °C y 25 °C, preferentemente a una temperatura entre 20 y 25 °C y agitando a esta temperatura durante entre 1 y 10 horas, preferentemente entre 1 y 3 horas, obteniéndose una forma cristalina de sal de ozanimod con el ácido correspondiente. La concentración de ozanimod en el disolvente puede ser entre 0,01 y 0,1 g/ml, preferentemente es entre 0,03 y 0,05 g/ml. La relación molar entre el ozanimod y el ácido puede ser entre 1:1 y 1:5, preferentemente es entre 1:1,05 y 1:2. La sal de ozanimod aislada puede separarse mediante cualquier técnica adecuada, por ejemplo, mediante filtración o usando una centrifugadora.
La invención se describirá adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplos
La espectroscopía por resonancia magnética nuclear (RMN) se realizó utilizando un espectrómetro de RMN a 400 MHz Avance III.
El espectro de XRPD se obtuvo utilizando las siguientes condiciones de medición:
Difractómetro Panalytical Empyrean con geometría 0 /20 (modo de transmisión), equipado con un detector PixCell 3D:
Ejemplo 1: Clorhidrato de (S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo
Se suspendieron 29,8 g de (S)-(4-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de tere-butilo en 210 ml de MeOH seguido de la adición de 90 ml de solución a 5 mol/l de HCl en isopropanol. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 150 ml y se transfirieron a 100 ml detere-butil éter de metilo. La suspensión se enfrió a (0 a -5) °C y se agitaron durante 20 minutos. Se filtró la suspensión, la torta de filtrado se lavó con 2 * 50 ml de tere-butil éter de metilo frío. El material obtenido se secó a temperatura ambiente (20-25 °C), obteniéndose 20,5 g del compuesto del título (rendimiento del 91 %, pureza mediante HPLC del 99,8 %).
Ejemplo 2: (S)-1 -(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo
Se suspendieron 2 g de clorhidrato de (S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo en 15 ml de tetrahidrofurano (THF). Se añadieron 3,15 ml de trietilamina. La mezcla se enfrió a 0-5 °C. Se añadieron 1,27 ml de cloroformiato de 2-cloroetilo gota a gota a la mezcla. La mezcla se agitó a una temperatura entre 0 - 5 °C durante una hora adicional, obteniéndose una suspensión. La suspensión se filtró y se lavó la torta de filtración con 4 ml de THF. Los filtrados combinados se enfriaron a 0-5 °C y se añadieron 4 ml de metanolato de sodio en solución de metanol al 25 %. La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 1,5 horas. A continuación, se calentó a 20-25 °C y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 10 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo (EtOAc). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con 15 ml adicionales de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad, obteniéndose 1,99 g de (S)-1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo (85% del rendimiento teórico, pureza mediante HPLC IN del 97,7 %). La estructura del (S)-1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo se confirmó mediante RMN.
Ejemplo 3: (S)-N-hidroxi-1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboximidamida
Se disolvieron 2 g de (S)-1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo en 25 ml de etanol (EtOH), seguido de la adición de 0,78 ml de solución acuosa al 50 % de hidroxilamina. La mezcla se calentó a 85 °C durante 7 horas, después se enfrió a 20-25 °C y se filtró. La torta de filtración se lavó con 5 ml de etanol. El material obtenido se secó a 20-25 °C, obteniéndose 1,8 g de (S)-N-hidroxi-1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboximidamida (80% del rendimiento teórico, pureza mediante H<p>L<c>IN del 98,8%). La estructura de la (S)-N-hidroxi-1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboximidamida se confirmó mediante RMN.
Ejemplo 4: (S)-N-hidroxi-1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboximidamida
Se disolvieron 2 g de (S)-1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo en 18 ml de EtOH y 2 ml de THF. La mezcla se calentó a 55 °C, seguido de la adición de 0,78 ml de solución acuosa al 50 % de hidroxilamina. La mezcla se calentó a (70 a 75) °C durante 7 horas, a continuación se enfrió a (0 a -5) °C y se agitó durante 20 min. A continuación, se filtró la suspensión, la torta de filtración se lavó con 2 x 1 ml de etanol frío. El material obtenido se secó a temperatura ambiente, obteniéndose 2,1 g del compuesto del título (rendimiento del 92 %, pureza mediante HPLC del 98,8%).
Ejemplo 5: (S)-N-hidroxi-1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboximidamida, reacción en un recipiente
Se mezclaron 35 g de clorhidrato de (S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carbonitrilo con 245 ml de 2-metiltetrahidrofurano. A la mezcla se le añadió una solución de 52,4 g de carbonato de potasio en 105 ml de agua en una porción con agitación, obteniéndose una mezcla en dos fases. La temperatura de la mezcla se ajustó a 15 °C y se añadieron 22,27 ml de carbonocloridato de 2-cloroetilo. La temperatura de la mezcla se mantuvo por debajo de 35 °C durante la adición. La temperatura de la mezcla se ajustó a 22 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. A continuación, se ajustó la temperatura de la mezcla a 70 °C y la mezcla se agitó, obteniéndose una solución. Se separaron las fases a una temperatura entre 60-70 °C. A continuación, se añadieron 105 ml de solución acuosa 5 M de hidróxido de potasio en una porción, seguido de la adición de 1,75 g de cloruro de tetrabutilamonio. La mezcla en dos fases se agitó vigorosamente a continuación durante 1 hora. Se separaron las fases manteniendo la temperatura de la mezcla entre 50-70 °C. La fase orgánica se lavó con 60 ml de agua. Se añadieron 105 ml de isopropanol, seguido de 16,5 ml de solución acuosa de hidroxilamina al 50 %. La mezcla se agitó durante 24 horas a 65 °C, a continuación se enfrió a 0-5 °C y se filtró. La torta de filtración se lavó con 2 x 50 ml de isopropanol y el producto se secó a 45 °C al vacío durante una noche, obteniéndose (S)-N-hidroxi-1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboximidamida con un rendimiento del 91 % y una pureza del 99,4 % (HPLC IN).
Ejemplo 6: (S)-2-isopropoxi-5-(3-(1-(2-oxooxazolidm-3-il)-2,3-dihidro-1H-mden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-iljbenzonitrilo
Se disolvieron 4,12 g de ácido 3-ciano-4-isopropoxibenzoico en 25 ml de N-metilpirrolidona (NMP) a una temperatura de 20-25 °C. A la mezcla se le añadieron 3,72 g de 1,1'-carbonildiimidazol. La mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 2 horas. Posteriormente, se añadieron 5 g de (S)-N-hidroxi-1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-indeno-4-carboximidamida. La mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 30 minutos. A continuación, se calentó a 80 °C y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. A la mezcla se le añadieron 10 ml de agua y la suspensión se enfrió a 0-5 °C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con 3 ml de metanol. El material sólido obtenido se secó a temperatura ambiente de 20-25 °C, obteniéndose 4,8 g de (S)-2-isopropoxi-5-(3-(1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (70 % del rendimiento teórico, pureza mediante HPLC IN del 99,5%). La estructura del (S)-2-isopropoxi-5-(3-(1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo se confirmó mediante RMN.
Ejemplo 7: 5-[3-[1(S)-(2-hidroxietilammo)-2,3-dihidro-1H-mden-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-isopropoxibenzonitrilo (ozanimod)
Se disolvió 1g de (S)-2-isopropoxi-5-(3-(1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo en 6,5 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 1,5 ml de trimetilsilanol y 3,5 ml de solución de trimetilsilanoato de potasio en THF (solución a 2 mol/l). La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó a esta temperatura durante una hora. Se añadieron 10 ml de agua. La mezcla se agitó a 50 - 60 °C hasta la completa disolución, seguida de la adición de 10 ml de acetato de isopropilo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos más y se filtró sobre un lecho de celite. El filtrado se calentó a 60 °C. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 8 ml de acetato de isopropilo. A continuación, las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad, obteniéndose el compuesto del título (0,85 g, 90 % del rendimiento teórico, pureza mediante HPLC IN del 92 %).
Ejemplo 8: 5-[3-[1(S)-(2-hidroxietilammo)-2,3-dihidro-1H-mden-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-isopropoxibenzonitrilo (ozanimod)
Se disolvieron 19,5 g de ferc-butóxido de potasio en 250 ml de tetrahidrofurano. La solución se enfrió a 15 °C y se añadieron lentamente 84 ml de trimetilsilanol. La temperatura durante la adición se mantuvo por debajo de 30 °C. La mezcla resultante se agitó durante 5 min a 20-25 °C. Se añadieron 25 g de (S)-2-isopropoxi-5-(3-(1-(2-oxooxazolidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 1,5 h. Se añadieron 250 ml de agua. La mezcla se agitó a 50 - 60 °C hasta la completa disolución, seguida de la adición de 250 ml de acetato de isopropilo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos más y se filtró sobre un lecho de celite. El filtrado se calentó a 60 °C. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 200 ml de acetato de isopropilo. A continuación, se evaporaron las fases orgánicas a sequedad, obteniéndose el compuesto del título con un rendimiento del 91 % y una pureza del 92 %.
Ejemplo 9: Sales de ozanimod preparadas a partir de isopropanol
Se prepararon sales de ozanimod seleccionadas entre sales con ácido sulfúrico o ácido cítrico o ácido fórmico o ácido benzoico o ácido acético o ácido oxálico o H3PO4 o ácido clorhídrico mediante el siguiente procedimiento: Se suspendieron 20 mg de ozanimod en 0,6 ml de isopropanol y la mezcla se agitó a 85 °C. Se añadió el ácido correspondiente a la mezcla. La relación molar entre el ozanimod y el ácido fue de 1:1,05. La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a 20 °C y se agitó a esta temperatura durante 60 minutos. La mezcla se filtró y la masa filtrada se lavó con 0,1 ml de isopropanol frío y se secó, obteniéndose la sal de ozanimod relevante. El rendimiento de la preparación (% de rendimiento teórico, basándose en el ozanimod de partida) y los datos de XRPD se resumen en la tabla a continuación.
Ejemplo 10: Sales de ozanimod preparadas a partir de 2-metil tetrahidrofurano
Se prepararon sales de ozanimod seleccionadas entre sales con ácido sulfúrico o ácido cítrico o ácido fórmico o ácido clorhídrico mediante el siguiente procedimiento: se suspendieron 30 mg de ozanimod en 4,5 ml de 2-metil tetrahidrofurano y la mezcla se calentó a 85 °C. Se añadió el ácido correspondiente. La relación molar entre el ozanimod y el ácido fue de 1:1,05. La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 20 °C y se agitó a esta temperatura durante 60 minutos. La mezcla se filtró y la masa filtrada se lavó con 0,5 ml de 2-metil tetrahidrofurano frío y se secó, obteniéndose la sal de ozanimod relevante. Los rendimientos de la preparación (% de rendimiento teórico, basándose en el ozanimod de partida) y los datos de XRPD se resumen en la tabla a continuación.
Ejemplo 11: Sal de HCl de ozanimod
Se suspendieron 50 mg de ozanimod en 2 ml de metanol y se añadieron 0,035 ml de solución al 15,7 % de HCl en dioxano. La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a 20 °C y se agitó a esta temperatura durante 60 minutos. La mezcla se filtró y la masa se lavó con 0,1 ml de metanol frío y se secó, obteniéndose 41 mg de sal de HCl de ozanimod. El patrón de XRPD de la sal sólida obtenida se representa en la figura 13.
Ejemplo 12: Sales de ozanimod preparadas a partir de agua
Se prepararon sales de ozanimod a partir de sales con ácido sulfúrico o ácido benzoico o HCl siguiendo el siguiente procedimiento: se suspendieron 20 mg de ozanimod en 0,5 ml de agua y la mezcla se calentó a 85 °C. Se añadió el ácido correspondiente. La relación molar entre el ozanimod y el ácido fue de 1:1,05. La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 20 °C y se agitó a esta temperatura durante 60 minutos. La mezcla se filtró y la masa filtrada se lavó con 0,2 ml de agua fría y se secó, obteniéndose la sal de ozanimod relevante. Los rendimientos de la preparación (% de rendimiento teórico, basándose en el ozanimod de partida) y los datos de XRPD se resumen en la tabla a continuación.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo,
    que comprende: I. Hacer reaccionar un compuesto (2) o una sal del mismo con el compuesto (3),
    LG es un grupo saliente seleccionado independientemente entre Cl o Br o I o un éster seleccionado entre metoxi o etoxi o tosilato o mesilato o bencenosulfonato o triflato en un disolvente en presencia de una base; II. Añadir una base seleccionada entre un alcoholato o un hidruro o un organometal o un hidróxido o una sal de una amida orgánica o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en la mezcla de reacción de la etapa I, proporcionando el compuesto (4),
    III. Hacer reaccionar el compuesto (4) con hidroxilamina o una sal de la misma en un disolvente, proporcionando el compuesto (5),
    IV. Hacer reaccionar el compuesto (5) con el compuesto (6) en presencia de un agente de acoplamiento en un disolvente, proporcionando el compuesto (7),
    V. Hacer reaccionar el compuesto (7) en presencia de un compuesto de fórmula (R)3SiOM, R se selecciona entre alquilo o arilo R1-R5 y M se selecciona entre Na o K o Li en un disolvente, proporcionando el compuesto (1).
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto (3) es:
  3. 3. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la etapa I se realiza en un disolvente seleccionado entre tetrahidrofurano o 2-metil tetrahidrofurano o tolueno o acetonitrilo o dimetilformamida.
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el disolvente se usa en una mezcla con agua.
  5. 5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la base usada en la etapa I es una amina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano o una base de fosfaceno o un organometal o una amida o un hidróxido o un carbonato o un hidrogenocarbonato o un alcoholato o un hidruro o un organometal o una sal de una amida orgánica.
  6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la base es trietilamina o carbonato de potasio.
  7. 7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la base en la etapa II se selecciona entre metanolato de sodio o potasio o etanolato de sodio o potasio o hidruro de sodio o potasio o butillitio o hidróxido de sodio o potasio o bis(trimetilsilil)amida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de litio o amida de sodio o diisopropilamida de litio o dietilamida de litio.
  8. 8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el disolvente en la etapa II es un alcohol o tetrahidrofurano o 2-metil tetrahidrofurano.
  9. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el disolvente se usa en una mezcla con agua.
  10. 10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la sal de hidroxilamina en la etapa III es la sal de HCl.
  11. 11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el disolvente en la etapa III es un alcohol o acetonitrilo o 2-metil tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos.
  12. 12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el agente de acoplamiento usado en la etapa IV se selecciona entre 1,1-carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, 1-hidroxi-benzotriazol, 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio, hexafluorofosfato de (bromo)tris(pirrolidino)fosfonio, hexafluorofosfato de (bromo)tris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida o un anhídrido de alquiltrifosfonato cíclico de fórmula general,
    en donde A es un grupo alquilo C1-C3 y una combinación de los mismos.
  13. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el agente de acoplamiento es 1,1'-carbonildiimidazol.
  14. 14. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el disolvente adecuado en la etapa IV es N-metil-pirrolidona o dimetilformamida o dimetilacetamida o dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano o 2-metil tetrahidrofurano y una mezcla de los mismos.
  15. 15. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto de fórmula (R)3S¡OM usado en la etapa V se selecciona entre (R)3SiONa o (R)3SiOK.
  16. 16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el compuesto de fórmula (R)3SiOM es trimetilsilinoato de sodio o potasio.
  17. 17. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el disolvente usado en la etapa V se selecciona entre tetrahidrofurano o 2-metil tetrahidrofurano o dioxano o dimetoxietano o anisol.
  18. 18. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde la etapa V se realiza en presencia de un compuesto de fórmula (R)3SiOH, R se selecciona entre alquilo o arilo R1-R5.
  19. 19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el compuesto de fórmula (R)3SiOH se selecciona entre (alquil Ri-R5)3SiOH.
  20. 20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el compuesto de fórmula (R)3SiOH es (CH3)3SiOH.
  21. 21. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el compuesto de fórmula (4) se aísla en una forma sólida.
  22. 22. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el compuesto de fórmula (5) se aísla en una forma sólida.
  23. 23. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el compuesto de fórmula (7) se aísla en una forma sólida.
  24. 24. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde la sal del compuesto de fórmula (1) se selecciona entre una sal con ácido sulfúrico o ácido cítrico o ácido fórmico o ácido benzoico o ácido acético o ácido oxálico o ácido fosfórico o HCl.
  25. 25. El compuesto de fórmula (4).
  26. 26. El compuesto de fórmula (5).
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