ES2789798T3 - Procedimiento para la preparación de intermedios de N-[3-(aminometil)oxetan-3-il]carbamato - Google Patents

Procedimiento para la preparación de intermedios de N-[3-(aminometil)oxetan-3-il]carbamato Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (V): **(Ver fórmula)** en la que R es alquilo C1-6, alcoxifenil C1-6-CxH2x- o fenil-CxH2x-, en la que x es un número entero seleccionado de 1 a 6; que comprende las siguientes etapas: Etapa a) Conversión del grupo carboxi de un compuesto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** en carbamato para formar un compuesto de fórmula (IV) **(Ver fórmula)** en la que R es como se define anteriormente; Etapa b) Aminación de un compuesto de fórmula (IV) para formar dicho compuesto de fórmula (V) **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de intermedios de N-[3-(aminometil)oxetan-3-il]carbamato
La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000002_0001
en la que R es alquilo C1-6 , alcoxifenil C1-6-CxH2x- o fenil-CxH2x-. El compuesto de fórmula (V) es un intermedio importante en la síntesis y fabricación del compuesto farmacéuticamente activo de fórmula (i) que es útil para la profilaxis y el tratamiento de la infección por el virus respiratorio sincicial (VRS) en mamíferos o seres humanos, como se describe en la patente WO2013020993 A1.
Figure imgf000002_0002
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La patente WO2013020993 A1 divulgó enfoques sintéticos para obtener el compuesto de fórmula (i).
Sin embargo, de acuerdo con el enfoque sintético en la patente WO2013020993 A1, el intermedio [(3-aminooxetan-3-il)metil]carbamato de tere-butilo para sintetizar el compuesto de fórmula (i) experimenta inestabilidad como la amina primaria.
En la presente invención, se desarrolla un enfoque sintético sencillo y eficaz para sintetizar compuestos de fórmula (V). Este enfoque sintético se puede aplicar a escala técnica y permite obtener el producto con un buen rendimiento, una pureza deseada y una forma estable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo C1-6" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 1 a 6, en particular de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. Los grupos "alquilo C1-6" particulares son tere-butilo y 1,1-dimetilpropilo.
El término "CxH2x" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alcoxi C1-6" significa un grupo alquil C1-6-O-, en el que el "alquilo C1-6" es como se define anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, 2-butoxi, tere-butoxi y similares. Los grupos "alcoxi C1-6" particulares son metoxi y etoxi y más en particular metoxi.
El término "alcoxifenilo C1-6" significa un fenilo sustituido por un grupo alcoxi C1-6 como se define anteriormente en la posición orto, meta o para. El grupo "alcoxifenilo C1-6" particular es 4-metoxifenilo.
—
El término "amino" se refiere a amino primario (-NH2), secundario (-NH-) o terciario (
Figure imgf000002_0003
El término "hidroxi" se refiere al grupo -OH.
El término "HA" se refiere a ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido L-tartárico, ácido cítrico, ácido L-láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido p-nitrobenzoico, ácido salicílico y ácido 4-clorobenzoico y similares.
El término "sal de adición de ácido" se refiere a sales de adición de ácido convencionales que se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos atóxicos adecuados. Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, las derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido L-tartárico, ácido cítrico, ácido L-láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido p-nitrobenzoico, ácido salicílico y ácido 4-clorobenzoico y similares.
Tabla 1 Abreviaturas
Figure imgf000003_0001
Los problemas en el documento WO2013020993 A1 se resuelven de acuerdo con la presente invención por un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (V) mostrados en el esquema 1. El esquema 1 también divulga las etapas sintéticas posteriores para convertir compuestos de fórmula (V) en compuestos de fórmula (I).
Esquema 1
Figure imgf000004_0001
en la que R es alquilo Ci-6, alcoxifenil Ci-6-CxH2x- o fenil-CxH2x-.
También se divulga en el presente documento un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000004_0002
y sales de adición farmacéuticamente aceptables del mismo,
que comprende las siguientes etapas:
etapa a) oxidación de [3-(bromometil)oxetan-3-il]metanol de fórmula (II) para formar un compuesto de fórmula (III),
Figure imgf000004_0003
etapa b) conversión del grupo carboxi de un compuesto de fórmula (III) en carbamato para formar un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000005_0001
en la que R es alquilo Ci-6, alcoxifenil Ci-6-CxH2x- o fen¡l-CxH2x-;
etapa c) aminación de un compuesto de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000005_0002
en la que R es como se define anteriormente;
etapa d) formación de la sal de un compuesto de fórmula (V) con un ácido para formar un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000005_0003
en la que R es como se define anteriormente;
etapa e) reacción de sustitución de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (IX) para dar un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000005_0004
en la que R es como se define anteriormente;
etapa f) reacción de sustitución de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (X) para dar un compuesto de fórmula (VIII)
Figure imgf000005_0005
en la que R es como se define anteriormente;
etapa g) comprende la desprotección de un compuesto de fórmula (VIII) para dar un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000006_0001
y si fuera necesario, formar una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
Una descripción detallada de la presente invención de las etapas del procedimiento es la siguiente:
La etapa a) preliminar (que no forma parte de la invención) comprende la preparación de ácido carboxílico de fórmula (III) por oxidación de [3-(bromometil)oxetan-3-il]metanol de fórmula (II)
Esta reacción se realiza con un oxidante en un intervalo de temperaturas de reacción entre 0 °C y 100 °C, en particular entre 15 °C y 25 °C. El orden de adición de los reactantes se puede imponer por conveniencia.
La reacción se puede llevar a cabo en diversos disolventes, en particular, el disolvente de reacción es agua, acetonitrilo, diclorometano, acetato de etilo o acetato de isopropilo; o un codisolvente que es una mezcla de dos o más tipos de disolventes seleccionados de agua, acetonitrilo, diclorometano, acetato de etilo y acetato de isopropilo. Un disolvente más particular es un codisolvente de agua y acetonitrilo.
El oxidante usado en esta reacción es hipoclorito de sodio, permanganato de potasio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinooxi o clorocromato de piridinio; o un cooxidante que es una mezcla de dos o más tipos de oxidantes seleccionados de hipoclorito de sodio, permanganato de potasio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinooxi y clorocromato de piridinio. El oxidante particular es un cooxidante de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinooxi e hipoclorito de sodio. La reacción de oxidación se termina por lo general después de 1 a 24 horas, en particular de 4 a 6 horas.
La etapa b) comprende la conversión de ácido carboxílico de fórmula (III) en carbamato de fórmula (IV) a través de reordenamiento de Curtius.
La reacción se realiza con un reactivo acida y una base en un disolvente orgánico y seguido de la adición de un alcohol en un intervalo de temperaturas de 0 °C y 100 °C, en particular 80 °C.
En esta etapa, se mezcla un compuesto de fórmula (III) con un reactivo acida, en particular difenilfosforilacida, y una base en un disolvente orgánico para formar un intermedio activo 3-(bromometil)-3-isocianato-oxetano, que se puede convertir además en carbamatos de fórmula (IV) añadiendo diversos alcoholes.
La base usada en esta reacción es trietilamina, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina, más en particular 4-metilmorfolina.
La reacción se puede llevar a cabo en muchos disolventes orgánicos. En particular, el disolvente usado en la etapa b) es acetonitrilo, tolueno, clorobenceno, diclorometano. El disolvente más particular es tolueno.
La temperatura de reacción se encuentra en el intervalo de 0 °C y 100 °C, en particular 80 °C.
Típicamente, el alcohol usado en la etapa b) es ferc-butanol, 2-metil-2-butanol, alcohol bencílico o 4-metoxifenilmetanol, en particular 4-metoxifenilmetanol.
La etapa c) comprende la aminación del compuesto de fórmula (IV) para formar un compuesto amino de fórmula (V). La reacción se realiza con un agente de aminación, en un intervalo de temperaturas de reacción de 0 °C y 60 °C, en particular en el intervalo de 25 °C y 30 °C.
Para formar una amina primaria, el compuesto de fórmula (IV) y un reactivo de aminación, en particular amoníaco líquido, se cargan en una autoclave para dar el compuesto de fórmula (V).
La temperatura de reacción, por lo general, se encuentra en el intervalo de 0 °C y 60 °C, en particular en el intervalo de 25 °C y 30 °C.
La reacción en general termina después de 1 a 24 horas, en particular 8 horas.
También se divulga la etapa d), que comprende la formación de la sal de un compuesto de fórmula (V) con un ácido para formar un compuesto de fórmula (VI).
El ácido usado en esta reacción incluye diversos ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido L-tartárico, ácido cítrico, ácido L-láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido ptoluenosulfónico, ácido oxálico, ácido p-nitrobenzoico, ácido salicílico y ácido 4-clorobenzoico y similares, más en particular ácido 4-clorobenzoico.
También se divulga la etapa e), que comprende la reacción de sustitución de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (IX) para dar un compuesto de fórmula (VII).
La reacción se puede realizar en un disolvente orgánico. En particular, la reacción se realiza en tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o acetonitrilo, más en particular en tetrahidrofurano.
El intervalo de temperaturas de reacción particular está entre 10 °C y 30 °C.
También se divulga la etapa f), que comprende la reacción de sustitución de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (X) para dar un compuesto de fórmula (VIII). Esta reacción se realiza en un disolvente orgánico con un catalizador ácido en un intervalo de temperaturas entre 0 °C y 100 °C, en particular entre 60 °C y 80 °C.
La reacción se realiza en un disolvente orgánico. En particular, la reacción se realiza en tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, metanol, etanol o isopropanol, más en particular en etanol.
El catalizador ácido usado en la reacción es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o cloruro de amonio, en particular es cloruro de amonio.
También se divulga la etapa g), que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula (VIII) para dar un compuesto de fórmula (I). La reacción se realiza en un disolvente orgánico con ácido en un intervalo de temperaturas entre 0 °C y 100 °C, en particular entre 10 °C y 40 °C.
El disolvente orgánico usado en la reacción es diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano o dioxano, en particular diclorometano.
El ácido usado en la reacción es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, en particular es o ácido trifluoroacético.
La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes de la invención en su alcance a los procedimientos específicos descritos en el presente documento.
También se divulga un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000007_0001
en la que R es alquilo C1-6, alcoxifenil C1-6-CxH2x- o fenil-CxH2x-.
También se divulga un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000007_0002
La invención se refiere además a los siguientes modos de realización enumerados:
El modo de realización 1 proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000008_0001
en la que R es alquilo Ci-6, alcoxifenil Ci-6-CxH2x- o fen¡l-CxH2x-,
que comprende las siguientes etapas:
Etapa a) Conversión del grupo carboxi de un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000008_0002
en carbamato para formar un compuesto de fórmula (IV)
H
Br7S v 0'
o o
(IV);
en la que R es como se define anteriormente;
Etapa b) Aminación de un compuesto de fórmula (IV) para formar un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000008_0003
El modo de realización 2 proporciona un procedimiento de acuerdo con el modo de realización 1, en el que R es tere-butilo, 1, 1 -dimetilpropilo, bencilo o 4-metoxifenilmetilo.
También se divulga un procedimiento de acuerdo con el esquema 1, en el que la etapa a) se realiza con un oxidante en un intervalo de temperaturas de reacción entre 0 °C y 100 °C, en particular entre 15 °C y 25 °C.
También se divulga un procedimiento de acuerdo con el esquema 1, en el que la etapa a) se realiza en un disolvente seleccionado de agua, acetonitrilo, diclorometano, acetato de etilo y acetato de isopropilo; o un codisolvente que es una mezcla de dos o más tipos de disolventes seleccionados de agua, acetonitrilo, diclorometano, acetato de etilo y acetato de isopropilo. Un disolvente más particular es un codisolvente de agua y acetonitrilo.
También se divulga un procedimiento de acuerdo con el esquema 1, en el que el oxidante se selecciona de hipoclorito de sodio, permanganato de potasio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinooxi y clorocromato de piridinio; o un cooxidante que es una mezcla de dos o más tipos de oxidantes seleccionados de hipoclorito de sodio, permanganato de potasio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinooxi y clorocromato de piridinio, en particular el oxidante es un cooxidante de 2,2, 6,6-tetrametilpiperidinooxi e hipoclorito de sodio.
El modo de realización 2 proporciona un procedimiento de acuerdo con el modo de realización 1, en el que la etapa a) se realiza con un reactivo acida y una base en un disolvente orgánico y seguido de la adición de un alcohol en un intervalo de temperaturas de 0 °C y 100 °C, en particular 80 °C.
El modo de realización 3 proporciona un procedimiento de acuerdo con el modo de realización 2, en el que el reactivo acida usado en la etapa a) es difenilfosforilacida.
El modo de realización 4 proporciona un procedimiento de acuerdo con el modo de realización 2, en el que la base usada en la etapa a) es trietilamina, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina, más en particular 4-metilmorfolina. El modo de realización 5 proporciona un procedimiento de acuerdo con el modo de realización 2, en el que el disolvente usado en la etapa a) es acetonitrilo, tolueno, clorobenceno o diclorometano, más en particular es tolueno. El modo de realización 6 proporciona un procedimiento de acuerdo con el modo de realización 2, en el que el alcohol usado en la etapa a) es ferc-butanol, 2-metil-2-butanol, alcohol bencílico o 4-metoxifenilmetanol, más en particular es 4-metoxifenilmetanol.
El modo de realización 7 proporciona un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los modos de realización de 1 a 6, en el que la etapa b) se realiza con un agente de aminación, en un intervalo de temperaturas de reacción de 0 °C y 60 °C, en particular en el intervalo de 25 °C y 30 °C.
El modo de realización 8 proporciona un procedimiento de acuerdo con el modo de realización 7, en el que el agente de aminación usado en la etapa b) es amoníaco líquido.
También se divulga un procedimiento de acuerdo con el esquema 1, en el que la etapa d) se realiza en un disolvente con un ácido orgánico o inorgánico en un intervalo de temperaturas de 0 °C y 60 °C, en particular en el intervalo de 15 °C y 25 °C.
También se divulga un procedimiento de acuerdo con el esquema 1, en el que el disolvente usado en la etapa d) es tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo o éter metil-ferc-butílico, más en particular es éter metil-ferc-butílico.
También se divulga un procedimiento de acuerdo con el esquema 1, en el que el ácido usado en la etapa d) es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido L-tartárico, ácido cítrico, ácido L-láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido p-nitrobenzoico, ácido salicílico o ácido 4-clorobenzoico, más en particular ácido 4-clorobenzoico.
También se divulga un procedimiento de acuerdo con el esquema 1, en el que la etapa e) se realiza en un disolvente orgánico, en particular en tetrahidrofurano en el intervalo de temperaturas de reacción entre 10 °C y 30 °C.
También se divulga un procedimiento de acuerdo con el esquema 1, en el que la etapa f) se realiza en un disolvente orgánico con catalizador ácido en un intervalo de temperaturas entre 0 °C y 100 °C, en particular entre 60 °C y 80 °C.
También se divulga un procedimiento de acuerdo con el esquema 1, en el que la etapa g) se realiza en un disolvente orgánico con ácido en un intervalo de temperaturas entre 0 °C y 100 °C, en particular entre 10 °C y 40 °C. También se divulga un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000009_0001
en la que R es alquilo C1-6, alcoxifenil C1-6-CxH2x- o fenil-CxH2x-.
También se divulga un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000009_0002
EJEMPLOS
Ejemplo 1 (para referencia)
Preparación de ácido 3-(bromometil)oxetano-3-carboxílico:
Figure imgf000010_0001
Se cargó en un matraz de 100 ml [3-(bromometil)oxetan-3-il]metanol (17,3 g, 9,6 mmol) seguido de 25 ml de agua y 5,3 ml de acetonitrilo y TEMPO (153 mg, 0,96 mmol). Se enfrió la mezcla hasta 10 °C. Se añadieron 15,3 g de hipoclorito de sodio (14 %) durante 10 min con la temperatura interna mantenida entre 15 °C y 20 °C. Se agitó la reacción a temperatura ambiente hasta que se consumió el [3-(bromometil)oxetan-3-il]metanol como se vigiló por HPLC. Se ajustó la mezcla resultante a pH 8-9 y se extrajo con 20 ml de EtOAc dos veces. Se ajustó la capa acuosa a pH 1-2 con solución de H2SO4 acuoso 5 N y se extrajo con diclorometano. Después de la eliminación del diclorometano, se obtuvo el ácido 3-(bromometil)oxetano-3-carboxílico. EM obs. (ESI+) [(M+H)+]194. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) d ppm, 9,40 - 9,90 (s, 1 H), 5,00 - 5,02 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 4,56 - 4,57 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 3,97 (s, 2 H)
Ejemplo 2
Preparación de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo
Figure imgf000010_0002
Se cargó en un reactor 1 ácido 3-(bromometil)oxetano-3-carboxílico (1,2 kg, 6,15 mol) seguido de 6,4 kg de tolueno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 5 °C. A continuación, se le añadió lentamente NMM (0,72 kg, 7,12 mol) a esta mezcla de reacción. Después de la adición, se agitó la solución 10 min a temperatura ambiente.
Se cargó en el reactor 2 difenilfosforilacida (1,76 kg, 6,39 mol) seguido de 3,2 kg de tolueno. Se calentó la mezcla hasta 80 °C. Se añadió la solución del reactor 1 al reactor 2 gota a gota. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 80 °C. A continuación, a la mezcla de reacción se le añadió lentamente 4-metoxifenilmetanol (0,82 kg, 5,94 mol) en una solución de 1,58 kg de tolueno. Después de la adición, se dejó que la mezcla de reacción se mantuviera durante 75 min a 80 °C. Se vigiló la reacción usando HPLC. Después de completada la reacción, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se lavó con 6,0 kg de agua, 6,24 kg de solución acuosa de carbonato de sodio al 4 % y 3,0 kg de agua secuencialmente. Se concentró la fase orgánica hasta sequedad bajo presión reducida y se recristalizó el residuo en n-heptano/etanol. Se separó la suspensión por medio de una centrifugadora y se lavó la torta húmeda con 1 kg de n-heptano. Se secó la torta húmeda en horno de vacío durante 24 horas para dar 1,46 kg del compuesto del título, rendimiento de un 72 %. EM obs. (ESI+) [(M+H)+] 330. RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl-d3) d ppm 7,30-7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,91-6,93 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,70-4,72 (d, J=6,4 Hz, 2H), 4,51-4,53 (d, J=6,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 3
Preparación de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000010_0003
o
Se cargó en un matraz de 50 ml ácido 3-(bromometil)oxetano-3-carborxílicos ~
(2,0 g, 10,3^ mmol) seguido de 20 ml de tbutanol anhidro. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 5 °C. A continuación, se añadió TEA (1,1 g, 11,3 mmol). Después de la adición, se añadió DPPA (3,1 g, 10,8 mmol) en porciones. Se calentó a reflujo la mezcla durante la noche. A continuación, se concentró la fase orgánica hasta sequedad bajo presión reducida y se disolvió el residuo en 30 ml de EtOAc. Se lavó la fase orgánica con 10 ml de solución de Na2CO3 y 10 ml de salmuera. Después de la eliminación de los disolventes, se obtuvo N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de tere-butilo.
Ejemplo 4
Preparación de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de bencilo
Figure imgf000011_0001
Se cargó en un matraz de 100 ml ácido 3-(bromometil)oxetano-3-carboxílico (5,0 g, 25,6 mmol) seguido de 50 ml de tolueno anhidro. A continuación, se añadió TEA (2,87 g, 28,2 mmol). Después de la adición de TEA, se añadió DPPA (7,64 g, 26,9 mmol) en porciones. Se calentó la mezcla a 65 °C -70 °C durante 1 hora. A continuación, a la mezcla de reacción se le añadió alcohol bencílico (4,2 g, 38,4 mmol) y se calentó a 80 °C durante 2 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de EtOAc. Se lavó la mezcla de reacción con 30 ml de agua, 30 ml de solución acuosa de Na2CO3 al 10 % y 30 ml de salmuera. Se concentró la fase orgánica para eliminar la mayoría de los disolventes bajo presión reducida y se añadieron 15 ml de heptano. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 2 horas y se separó por filtración. Se secó la torta húmeda en horno de vacío para dar 4,95 g de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de bencilo.
Ejemplo 5
Preparación de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de 1,1-dimetilpropilo
Figure imgf000011_0002
Se cargó en un matraz de 250 ml ácido 3-(bromometil)oxetano-3-carboxílico (20,4 g, 100 mmol) seguido de 120 ml de tolueno anhidro. Se añadió NMM (12,1 g, 120 mmol) durante 10 min. Después de la adición, se añadió DPPA (30,3 g, 110 mmol) en 80 ml de tolueno durante 30 min. Se calentó la mezcla a 80 °C-85 °C durante 40 min. A continuación, a la mezcla de reacción se le añadió alcohol t-amílico (44 g, 150 mmol) y se calentó a 80 °C durante 3 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se lavó con 100 ml de agua, 30 ml de solución acuosa de Na2CO3 al 10 % y 30 ml de salmuera. Se concentró a vacío la fase orgánica y se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida. Se suspendió el producto en heptano. Después de filtración y secado, se obtuvieron 12,3 g de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de 1,1-dimetilpropilo.
Ejemplo 6
Preparación de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo
Figure imgf000011_0003
Se cargaron en una autoclave de 10 l N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo (1,1 kg, 3,33 mol) y 5,5 l de amoníaco líquido. Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C -30 °C durante 8 horas. A continuación, se liberó el amoníaco cuidadosamente. Al residuo se le añadieron 5,5 l de 2-metiltetrahidrofurano. Se transfirió la mezcla a un embudo de separación. A continuación, a la mezcla se le añadieron 1,1 l de solución de NaOH 3 N. Se extrajo la fase acuosa con 4,4 l de 2-metiltetrahidrofurano. Se lavó la fase orgánica combinada con 1,1 l de solución acuosa de NaCl saturada dos veces. Después de la separación de fases, se concentró la fase orgánica a vacío hasta aproximadamente 1 l. Se uso el residuo bruto directamente sin purificación adicional.
Ejemplo 7
Preparación de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo
Figure imgf000012_0001
Se prepara el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 6 usando N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de bencilo, que se prepara en el ejemplo 4, en lugar de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo.
Ejemplo 8
Preparación de N-[3-(aminometil)oxetan-3-il]carbamato de 1,1-dimetilpropilo
Figure imgf000012_0002
Se prepara el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 6 usando N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de 1,1-dimetilpropilo, que se prepara en el ejemplo 5, en lugar de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo.
Ejemplo 9
Preparación de N-[3-(aminometil)oxetan-3-il]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000012_0003
Se prepara el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 6 usando N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de tere-butilo, que se prepara en el ejemplo 3, en lugar de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo.
Ejemplo de referencia 1
Preparación de sal del ácido 4-clorobenzoico de N-[3-(bromometil)oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo
Figure imgf000012_0004
A continuación, al residuo del ejemplo 6 se le añadió ácido 4-clorobenzoico (420 g, 2,68 mol) y 2 l de MTBE. Se agitó la mezcla a 15 °C-25 °C durante 14 horas. Filtración a vacío para recoger el sólido y se lavó la torta húmeda con 1 l de MTBE. Se secó la torta húmeda en horno de vacío durante 24 horas para dar 0,81 kg de la sal deseada con un rendimiento de un 57,5 %. EM obs. (ESI+) [(M+H)+] 423. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,32 (s, 1H), 7,88-7,91 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,42-7,45 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,29-7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,90-6,92 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 2 H), 4,54-4,56 (d, J=6,4 Hz, 2H), 4,44-4,45 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,19 (s, 2H).
Ejemplo de referencia 2
Preparación de N-[3-[[(2-cloro-6-metil-quinazolin-4-il)amino]metil]oxetan-3-il]carbamato de (4- metoxifenil)metilo
Figure imgf000013_0001
Se cargaron en un reactor recubierto de vidrio de 250 l sal del ácido 4-clorobenzoico de N-[3-(bromometil)oxetan-3-iljcarbamato de (4-metoxifenil)metilo, (8,1 kg, 19,2 mol) y 61,6 kg de tetrahidrofurano. A continuación, a la solución se le añadió TEA (5,9 kg, 58,3 mol). A continuación, se enfrió la mezcla hasta 10 °C-15 °C. A continuación, a la mezcla se le añadió 2,4-dicloro-6-metil-quinazolina (3,99 kg, 18,7 mol) mientras se controlaba la temperatura de reacción a 10 °C-30 °C. A continuación, se agitó la mezcla de reacción a 22 °C-27 °C durante 20 horas. Se usó
HPLC para vigilar la reacción. Después de completada la reacción, se concentró la mezcla de reacción a vacío por debajo de 40 °C hasta 24,3-32,4 l durante 3,5 horas mientras se mantenía la temperatura del baño a 15 °C-25 °C. A continuación, al residuo se le añadieron 80,2 kg de agua durante 100 min. Se agitó la mezcla a 15 °C-25 °C durante
3,5 horas. Se separó la suspensión usando una centrifugadora y se lavó con 48 kg de agua en cuatro porciones durante 50 min para dar 23,6 kg de N-[3-[[(2-cloro-6-metil-quinazolin-4-il)amino]metil]oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo húmedo.
Se cargaron en un reactor recubierto de vidrio de 250 l 23,6 kg de N-[3-[[(2-cloro-6-metil-quinazolin-4-il)amino]metil]oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo húmedo, 24,0 kg de mTb E y 7,0 kg de acetato de etilo.
Se agitó la mezcla a 15 °C-25 °C durante 2,5 horas. Se separó la suspensión por medio de una centrifugadora y se lavó con 6,0 kg de MTBE. Se secó la torta húmeda en horno de vacío a 38 °C-42 °C con una purga de nitrógeno durante 3 horas y a continuación a 40 °C-52 °C durante 17 horas para dar 7,9 kg del compuesto del título con un rendimiento de un 92 %. EM obs. (ESI+) [(M+H)+] 443. RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8,67-8,69 (t,
J=5,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,26-7,29 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,88­
6,90 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,62-4,64 (d, J=6,4 Hz, 2H), 4,51-4,53 (d, J=6,4 Hz, 2H), 4,07-4,09 (d, J=6,4 Hz,
2H), 3,74 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 3
Preparación de N-[3-[[[2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiacepin-4-il)-6-metil-quinazolin-4-il]amino]metil]oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo.
Preparación de la fórmula intermedia (X): 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiacepina-1,1-dióxido:
Figure imgf000013_0002
Etapa 1: Preparación de 2-fenilsulfaniletanamina:
Figure imgf000013_0003
Se cargaron en un reactor 56,1 kg de agua seguido de NaOH (7,0 kg, 175 mol). Se enciende el agitador mecánico hasta que todo el NaOH se disuelva para formar una solución. Se enfría la solución hasta 25 °C y a la solución se le añadió tiofenóxido de sodio (50,7 kg, solución acuosa) y clorhidrato de 2-cloroetilamina (17,7 kg, 153 mol). Se agitó la mezcla a 25 °C durante 15 horas. Se usó HPLC para vigilar la reacción. Después de completada la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con 61,1 kg de EtOAc dos veces. Se concentró la fase orgánica combinada hasta aproximadamente 92 l y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Preparación de N-(2-fenilsulfaniletil)acetamida:
Figure imgf000014_0001
Se calentó el residuo de la última etapa hasta 45 °C y a la solución se le añadió lentamente AcOH (14,0 kg, 233 mol) mientras se controlaba la temperatura de reacción por debajo de 60 °C. Se vigiló la reacción por HPLC. Después de completada la reacción, se enfrió la solución hasta 45 °C y se concentró a vacío para eliminar 55 l de EtOAc. A continuación, se enfrió la mezcla hasta por debajo de 25 °C y a la solución se le añadió lentamente 62,0 kg de nheptano. Después de la adición, se enfrió la suspensión hasta 0 °C y se mantuvo durante 1 hora. Se recogió el sólido por centrifugadora.
Se secó la torta húmeda en horno de vacío durante 22 horas para dar 22,2 kg de N-(2-fenilsulfaniletil)acetamida con un rendimiento de un 74 %. EM obs. (ESI+) [(M+H)+] 196. RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8,07 (s, 1H), 7,18­ 7,40 (m, 5H), 3,21-3,26 (m, 2H), 2,99-3,03 (m, 2H), 1,80 (s, 3H).
Etapa 3: Preparación de 1-(3,5-dihidro-2H-1,4-benzotiacepin-4-il)etanona:
Figure imgf000014_0002
Se cargaron en un reactor N-(2-fenilsulfaniletil)acetamida (22,2 kg, 114 mol) y 124,7 kg de tolueno. A continuación, a la solución se le añadió paraformaldehído (2,1 kg, 70 mol), ácido metilsulfónico (10,9 kg, 113 mol) y AC2O (14,0 kg, 137 mol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 75 °C-80 °C y a continuación se cargó en el reactor paraformaldehído (4,9 kg, 163 mol) en porciones mientras se controlaba la temperatura de reacción por debajo de 80 °C. Después de la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta 100 °C-105 °C y se mantuvo durante 1 hora. Se vigiló la reacción por HPLC. Después de completada la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta 30 °C y al reactor se le añadieron 71,1 kg de agua. Separación de fases y se lavó la solución orgánica con 63,1 kg de solución acuosa de NaHCO3 saturada seguido de 63,1 kg de solución de salmuera. A continuación, se concentró la fase orgánica a vacío para eliminar todo el disolvente orgánico y se usó el residuo directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Preparación de 1-(1,1-dióxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiacepin-4(5H)-il)etanona:
Figure imgf000014_0003
Al residuo que quedó de la última etapa se le añadieron 112,8 kg de ácido fórmico y 12,8 kg de agua. Se enfrió la mezcla hasta 0 °C. A la mezcla de reacción se le añadieron lentamente 80,4 kg de H2O2 (35 %), mientras se controlaba la temperatura de reacción por debajo de 10 °C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 10 °C. A continuación, se elevó la mezcla de reacción hasta 25 °C y se agitó durante 3 horas. Se vigiló la reacción usando HPLC. Después de completada la reacción, a la mezcla de reacción se le añadieron 177,3 kg de agua y 235,1 kg de DCM. Separación de fases y se extrajo la capa acuosa con 165,9 kg de DCM nuevamente. Se lavó la fase orgánica combinada con 112,7 kg de solución acuosa de Na2SO3 sat., 112,1 kg de solución acuosa de Na2CO3 sat. y 103,0 kg de solución acuosa de NaCl sat. A continuación, se concentró la fase orgánica a vacío para eliminar todo el disolvente orgánico. A continuación, se dispersó el residuo en 54,3 kg de EtOH y se agitó durante 1 hora a 55 °C-65 °C. Se separó la suspensión por centrifugadora y se secó la torta húmeda en horno de vacío durante 12 horas para dar 17,4 kg de 1-(1,1-dióxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiacepin-4(5H)-il)etanona con un rendimiento de un 64 %. Em obs. (ESI+) [(M+H)+] 240. RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 7,92-8,00 (m, 1H), 7,55-7,74 (m, 3H), 4,60-4,88 (m, 2H), 4,05 (s. a., 2H), 3,48-3,70 (m, 2H), 3,53 (d, J=8,0 Hz, 3H).
Etapa 5: Preparación de 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiacepina-1,1-dióxido:
Figure imgf000015_0001
Se cargaron en un reactor 1-(1,1-dióxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiacepin-4(5H)-il)etanona (16,6 kg, 69,4 mol), 55,2 kg de EtOH y 55, 8 kg de solución acuosa de NaOH (11,1 kg de NaOH en 44,7 kg de H2O). Se calentó la mezcla de reacción hasta 74-79 °C y se mantuvo durante 24 horas a esta temperatura. Se vigiló la reacción usando HPLC. Después de completada la reacción, se enfrió la mezcla hasta 50 °C-55 °C y se eliminó el disolvente orgánico bajo presión reducida. A continuación, se le añadieron al reactor 104,1 kg de agua y se enfrió la mezcla hasta 0 °C-7 °C y se mantuvo durante 1 hora. Se separó la suspensión usando una centrifugadora y se lavó la torta húmeda con 44,7 kg de agua dos veces. Se secó la torta húmeda en horno de vacío durante 24 horas para dar 9,9 kg de 1,1-dióxido de 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiacepina con un rendimiento de un 72,3 %. EM obs. (ESI+) [(M+H)+] 198. RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 7,89 (dd, J=1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,30-3,32 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 2,64 (s, 1H).
Preparación de N-[3-[[[2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiacepin-4-il)-6-metil-quinazolin-4-il]amino]metil]oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo:
Figure imgf000015_0002
Se cargaron en un reactor recubierto de vidrio de 250 l 63 kg de EtOH seguido de N-[3-[[(2-cloro-6-metil-quinazolin-4-il)amino]metil]oxetan-3-il]carbamato de (4-metoxifenil)metilo (7,8 kg, 17,6 mol), 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiacepina-1,1-dióxido (3,89 kg, 19,7 mol) y cloruro de amonio (49 g, 0,92 mol). Se agitó la mezcla de reacción a 68 °C-72 °C durante 20 horas. Se usó HPLC para vigilar la reacción. Después de completada la reacción, se enfrió lentamente la mezcla de reacción hasta 20 °C-25 °C. Se recogieron los sólidos por filtración a vacío y se lavaron con 15,6 kg de EtOH en dos porciones. Se secó la torta húmeda en horno de vacío con una purga de nitrógeno a 38 °C-42 °C durante aproximadamente 4 horas y a continuación se calentó hasta 50 °C-55 °C durante 30 horas para dar 11,0 kg del compuesto del título con un rendimiento de un 88 %. EM obs. (ESI+) [(M+H)+] 604. RMN de 1H (400 Hz, DMSO) d ppm 9,57 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,93-7,95 (d, 1H, J=8), 7,68 (m, 3H), 7,57-7,58 (m, 1H), 7,22-7,23 (d, 2H, J=4), 7,68-7,69 (d, 2H, J=4), 4,98-5,17 (m, 2H), 4,26-4,68 (m, 5H), 3,74-4,1 (m, 3H), 3,4-3,46 (t, 1H, J=8), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 4
Preparación de N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiacepin-4-il)-6-metilquinazolin-4-amina.
Figure imgf000015_0003
Se cargaron en un reactor recubierto de vidrio de 250 l N-[3-[[[2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiacepin-4-il)-6-metil-quinazolin-4-il]amino]metil]oxetan-3-il]carbamato (10,8 kg, 24,6 mol) y 120 kg de diclorometano. A continuación, se le añadieron a la mezcla 16,0 kg de solución de NaOH 1 N en porciones. Después de la separación de fases, se extrajo la fase acuosa con 14,0 kg de diclorometano. Se lavó la fase orgánica combinada con 25 kg de solución acuosa de NaCl al 20 %, a continuación, se transfirió a un reactor recubierto de vidrio de 100 l y se concentró hasta 30-35 l por debajo de 35 °C a vacío para preparar la solución 1.
Se cargaron en otro reactor recubierto de vidrio de 250 l 26,0 kg de diclorometano y 16,0 kg de ácido trifluoroacético. Se enfrió la mezcla hasta 15 °C-20 °C y a la solución se le añadió la solución 1 valorada en porciones. Se agitó la mezcla durante 30 min a 15 °C-25 °C y a continuación se enfrió hasta 0 °C-10 °C. A la mezcla se le añadieron 39,8 kg de DMF y a continuación se concentró la solución hasta 62-65 l entre 15 °C-30 °C a vacío durante más de 16,5 horas para dar la solución 2.
Se cargaron en un reactor recubierto de vidrio de 300 l 128,3 kg de solución de NaOH 1,5 N y se enfrió hasta 5 °C-7 °C. A continuación, al reactor se le añadieron 3,0 kg de dimetilformamida seguido de la solución 2. Se agitó la suspensión a 7 °C-11 °C durante 30 min. Se recogió el sólido por filtración a vacío y se lavó con 101 kg de agua. A continuación, se cargó el sólido húmedo en un reactor recubierto de vidrio de 250 l seguido de 54,0 kg de EtOH. Se calentó la mezcla hasta 74 °C-78 °C y se agitó durante 4,5 horas. A continuación, se enfrió la mezcla hasta 20 °C-25 °C. Se recogió el sólido por filtración a vacío y se lavó la torta húmeda con 15,0 kg de EtOH. Se secó la torta húmeda en horno de vacío a 48 °C-52 °C con purga de nitrógeno durante 20 horas para dar 5,82 kg de compuesto del título con un rendimiento de un 85 %. EM obs. (ESI+) [(M+H)+] 440. RMN de 1H (400 Hz, METANOL-D4) d ppm 7,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32-7,47 (m, 3H), 5,53 (s, 2H), 4,58 (s. a., 2H), 3,84 (s, 2H), 3,53 (t, J=4,8 Hz, 2H), 2,41 (2, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000017_0001
en la que R es alquilo C1-6, alcoxifenil C1-6-CxH2x- o fenil-CxH2x-,
en la que x es un número entero seleccionado de 1 a 6;
que comprende las siguientes etapas:
Etapa a) Conversión del grupo carboxi de un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000017_0002
en carbamato para formar un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000017_0003
en la que R es como se define anteriormente;
Etapa b) Aminación de un compuesto de fórmula (IV) para formar dicho compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000017_0004
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es tere-butilo, 1, 1 -dimetilpropilo, bencilo o 4-metoxifenilmetilo.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa a) se realiza con un reactivo acida y una base en un disolvente orgánico y seguido de la adición de un alcohol en un intervalo de temperaturas de 0 °C y 100 °C.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa a) se realiza con un reactivo acida y una base en un disolvente orgánico y seguido de la adición de un alcohol a una temperatura de 80 °C.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que el reactivo acida usado en la etapa a) es difenilfosforilacida.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que la base usada en la etapa a) es trietilamina, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que la base usada en la etapa a) es 4-metilmorfolina.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que el disolvente usado en la etapa a) es acetonitrilo, tolueno, clorobenceno o diclorometano.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que el disolvente usado en la etapa a) es tolueno.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que el alcohol usado en la etapa a) es terc- butanol, 2-metil-2-butanol, alcohol bencílico o 4-metoxifenilmetanol.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que el alcohol usado en la etapa a) es 4-metoxifenilmetanol.
12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la etapa b) se realiza con un agente de aminación, en un intervalo de temperaturas de reacción de 0 °C y 60 °C.
13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la etapa b) se realiza con un agente de aminación, en un intervalo de temperaturas de reacción de 25 °C y 30 °C.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en el que el agente de aminación usado en la etapa b) es amoníaco líquido.
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