KR101841866B1 - N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-디옥소-3,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸-퀴나졸린-4-아민의 제조 방법 - Google Patents

N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-디옥소-3,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸-퀴나졸린-4-아민의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 포유류 또는 인간의 호흡기 합포체 바이러스(RSV) 감염증에 대한 예방 및 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-디옥소-3,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸-퀴나졸린-4-아민의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-[(3-AMINOOXETAN-3-YL)METHYL]-2-(1,1-DIOXO-3,5-DIHYDRO-1,4-BENZOTHIAZEPIN-4-YL)-6-METHYL-QUINAZOLIN-4-AMINE}
본 발명은, 포유류 또는 인간의 호흡기 합포체 바이러스(RSV) 감염증에 대한 예방 및 치료에 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112016071333615-pct00001
(I)
본 발명의 또 다른 태양은, 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112016071333615-pct00002
(Ⅴ)
[상기 식에서, R은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시페닐-CxH2x- 또는 페닐-CxH2x-이다].
화학식 (Ⅴ)의 화합물은 특허 WO2013/020993 A1에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 약학적 활성 화합물의 합성 및 제조에 중요한 중간체이다.
국제 공개 WO2013/020993 A1은 화학식 (I)의 화합물을 얻기 위한 합성 방법을 개시하고 있다.
그러나, 상기 WO2013/020993 A1의 합성 방법에 따르면, 탄소 상 팔라듐을 이용한 수소화에 의한 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 중간체 중 하나인 3-(아미노메틸)-N,N-디벤질-옥세탄-3-아민의 탈보호는, 공정 화학 및 대규모 제조에 적합하지 않은 중금속 잔류 문제를 가져올 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 또 다른 중간체인 tert-부틸[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸] 카바메이트는 1차 아민으로서 불안정성을 갖는다.
본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 단순하고 효과적인 합성 방법이 개발되었다. 이 합성 방법은 기술적인 규모에서 적용될 수 있고, 중금속 촉매를 사용하지 않고 우수한 수율, 바람직한 순도 및 안정한 형태를 갖는 생성물을 얻게 한다.
본원에서 사용된 용어 "C1- 6알킬"은 1 내지 6개, 특히 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, n-헥실, 2-에틸부틸 등을 의미한다. 특히 "C1- 6알킬"기는 tert-부틸 및 1,1-디메틸프로필이다.
용어 "CxH2x"는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.
용어 "C1- 6알콕시"는 C1- 6알킬-O- 기를 의미하되, 상기 "C1- 6알킬"은 상기에 정의된 바와 같고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시, tert-부톡시 등이다. 특히 용어 "C1- 6알콕시"기는 메톡시 및 에톡시, 더 특히는 메톡시이다.
용어 "C1- 6알콕시페닐"은 상기에 정의된 C1- 6알콕시기로 오쏘, 메타 또는 파라 위치에서 치환된 페닐을 의미한다. 특히 "C1-6알콕시페닐"기는 4-메톡시페닐이다.
용어 "아미노"는 1차 아미노(-NH2), 2차 아미노(-NH-) 또는 3차 아미노(
Figure 112016071333615-pct00003
)를 나타낸다.
용어 "하이드록시"는 -OH기를 나타낸다.
용어 "HA"는 유기 또는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, L-타르타르산, 시트르산, L-락트산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, p-니트로벤조산, 살리실산 및 4-클로로벤조산 등을 나타낸다.
용어 "산 부가 염"은 적합한 무독성 유기 또는 무기 산으로부터 형성된 통상적인 산 부가 염을 나타낸다. 산 부가 염은, 예를 들어 유기 또는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, L-타르타르산, 시트르산, L-락트산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, p-니트로벤조산, 살리실산 및 4-클로로벤조산 등으로부터 유도된 것을 포함한다.
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
CD3Cl-d3 중수소화 클로로포름
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아마이드
DMSO-d6 중수소화 디메틸술폭사이드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
EtOAC 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
kg 킬로그램
L 리터
메탄올-d4 중수소화 메탄올
MHz 메가헤르츠
mmol 밀리몰
MS (ESI) 질량 분석법(전자 분사 이온화)
MTBE 메틸 tert-부틸 에터
NaOH 수산화 나트륨
NMM 4-메틸모르폴린
NMR 핵자기공명
TEA 트리에틸아민
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
WO2013/020993 A1의 문제점은, 하기 반응식 1에 나타난 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 의한 본 발명에 따라 해결되었다:
[반응식 1]
Figure 112016071333615-pct00004
[상기 식에서, R은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시페닐-CxH2x- 또는 페닐-CxH2x-이다].
본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112016071333615-pct00005
(I)
단계 a) 화학식 (Ⅱ)의 [3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메탄올을 산화시켜 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112016071333615-pct00006
(Ⅲ);
단계 b) 화학식(Ⅲ)의 화합물의 카복실기를 카바메이트로 전환시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112016071333615-pct00007
(Ⅳ)
[상기 식에서, R은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시페닐-CxH2x- 또는 페닐-CxH2x-이다];
단계 c) 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 아미노화시켜 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112016071333615-pct00008
(Ⅴ)
[상기 식에서, R은 상기에 정의한 바와 같다];
단계 d) 화학식(Ⅴ)의 화합물과 산의 염을 형성하여 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112016071333615-pct00009
(Ⅵ)
[상기 식에서, R은 상기에 정의한 바와 같다];
단계 e) 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 화학식 (Ⅸ)의 화합물과 치환 반응시켜 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112016071333615-pct00010
(Ⅶ)
[상기 식에서, R은 상기에 정의한 바와 같다];
단계 f) 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 화학식 (Ⅹ)의 화합물과 치환 반응시켜 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure 112016071333615-pct00011
(Ⅷ)
[상기 식에서, R은 상기에 정의한 바와 같다];
단계 g) 화학식 (Ⅷ)의 화합물의 탈보호를 포함하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성하는 단계; 및
필요한 경우, 약학적으로 허용가능한 부가 염을 형성하는 단계.
상기 합성 공정의 단계 (a), (b) 및 (c)는, 신규하고, 본 발명의 또 다른 중요한 태양인 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 생성한다.
본 발명의 공정 단계에 대한 상세한 설명은 하기와 같다:
단계 a)는 화학식 (Ⅱ)의 [3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메탄올의 산화에 의한 화학식(Ⅲ)의 카복실산의 제조를 포함하다.
이 반응은 0 내지 100℃, 특히 15 내지 25℃의 반응 온도 범위에서 산화제를 이용하여 수행된다. 반응물의 첨가 순서는 편의에 따라 수행될 수 있다.
상기 반응은 다양한 용매 중에서 수행될 수 있다, 특히 상기 반응 용매는 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트로부터 선택된 용매; 또는 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택된 두 종류 이상의 용매의 혼합물인 공용매이다. 더 특히는 상기 용매는 물과 아세토니트릴의 공용매이다.
이 반응에 사용된 산화제는 차아염소산 나트륨, 과망간산 칼륨, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시 또는 염화크롬산 피리디늄이거나; 차아염소산 나트륨, 과망간산 칼륨, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시 및 염화크롬산 피리디늄으로부터 선택된 두 종류 이상의 용매의 혼합물인 공산화제(co-oxidant)이다. 특히 상기 산화제는 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시 및 차아염소산 나트륨의 공산화제이다. 산화 반응은 보통 1 내지 24시간, 특히 4 내지 6시간 후에 종료된다.
단계 b)는 쿠르티우스의 전위(Curtius rearrangement)를 통해 화학식(Ⅲ)의 카복실산을 화학식 (Ⅳ)의 카바메이트로 전환하는 것을 포함한다.
상기 반응은 유기 용매 중에서 아지드 시약 및 염기에 의해 수행된 후, 0 내지 100℃의 온도 범위, 특히 80℃에서 알코올이 첨가된다.
이 단계에서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 유기 용매 중에서 아지드 시약, 특히 디페닐포스포릴 아지드, 및 염기와 혼합되어 활성 중간체 3-(브로모메틸)-3-이소시아나토-옥세탄을 형성하고, 이는 다양한 알코올 첨가에 의해 화학식 (Ⅳ)의 카바메이트로 추가로 전환될 수 있다.
이 반응에 사용된 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 4-메틸 모르폴린, 더 특히는 4-메틸 모르폴린이다.
상기 반응은 다양한 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 특히, 단계 b)에 사용되는 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄이다. 더 특히, 용매는 톨루엔이다.
상기 반응의 온도는 0 내지 100℃의 온도 범위, 특히 80℃이다.
통상적으로, 단계 b)에서 사용되는 알코올은 tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 벤질 알코올 또는 4-메톡시페닐메탄올, 특히 4-메톡시페닐메탄올이다.
단계 c)는 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 아미노화시켜 화학식(Ⅴ)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
상기 반응은 0 내지 60℃, 특히 25 내지 30℃의 반응 온도 범위에서 아미노화 시약을 이용하여 수행된다.
1차 아민을 형성하기 위해, 화학식 (Ⅳ)의 화합물 및 아미노화 시약, 특히 액체 암모니아가 오토클레이브(autoclave)에 부하되어 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 생성한다.
상기 반응의 온도는 보통 0 내지 60℃, 특히 25 내지 30℃의 범위이다.
상기 반응은 일반적으로 1 내지 24시간, 특히 8시간 후에 종료된다.
단계 d)는 화학식(Ⅴ)의 화합물과 산의 염을 형성하여 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다.
이 반응에 사용된 산은 다양한 유기 및 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, L-타르타르산, 시트르산, L-락트산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, p-니트로벤조산, 살리실산 및 4-클로로벤조산 등, 더 특히는 4-클로로벤조산을 포함한다.
단계 e)는 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 화학식 (Ⅸ)의 화합물과 치환 반응시켜 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다.
상기 반응은 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 특히, 상기 반응은 테트로하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴, 더 특히는 테트라하이드로퓨란 중에서 수행된다.
특정 반응 온도 범위는 10 내지 30℃이다.
단계 f)는 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 화학식 (Ⅹ)의 화합물과 치환 반응시켜 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 이 반응은 0 내지 100℃, 특히 60 내지 80℃의 온도 범위에서 산 촉매로 유기 용매 중에서 수행된다.
상기 반응은 유기 용매 중에서 수행된다. 특히, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 또는 이소-프로판올, 더 특히는 에탄올 중에서 수행된다.
상기 반응에서 사용되는 산 촉매는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산 또는 염화 암모늄, 특히 염화 암모늄이다.
단계 g)는 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 반응은 0 내지 100℃, 특히 10 내지 40℃의 온도 범위에서 산에 의해 유기 용매 중에서 수행된다.
상기 반응에서 사용되는 유기 용매는 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산, 특히 디클로로메탄이다.
상기 반응에서 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산, 특히 트리플루오로아세트산이다.
본 발명은 추가로 화학식 (Ⅴ)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112016071333615-pct00012
(Ⅴ)
[상기 식에서, R은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시페닐-CxH2x- 또는 페닐-CxH2x-이다].
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅲ)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112016071333615-pct00013
(Ⅲ).
본 발명은 하기의 실시예로 추가로 예시되나, 본원에 기재된 특정 절차에 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예
실시예 1
3-(브로모메틸)옥세탄-3-카복실산의 제조:
Figure 112016071333615-pct00014
100ml의 플라스크에 [3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메탄올(17.3g, 9.6mmol)을 넣은 뒤, 25ml의 물과 5.3mL의 아세토니트릴 및 TEMPO(153mg, 0.96mmol)을 넣었다. 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 15.3g의 차아염소산 나트륨(14%)을 15 내지 20℃에서 유지되는 내부 온도로 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을, HPLC로 관찰했을 때 [3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메탄올이 없어질 때까지 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 pH 8 내지 9로 조정하고 20ml의 EtOAc로 2회 추출하였다. 수성층을 5N H2SO4 수용액으로 pH 1 내지 2로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄의 제거 후, 3-(브로모메틸)옥세탄-3-카복실산을 얻었다. MS 관찰값 (ESI+) [(M+H)+] 194. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) d ppm, 9.40 - 9.90 (s, 1 H), 5.00 - 5.02 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.56 - 4.57 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H).
실시예 2
(4-메톡시페닐)메틸 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트의 제조
Figure 112016071333615-pct00015
반응기 1에 3-(브로모메틸)옥세탄-3-카복실산(1.2kg, 6.15mol)을 넣은 뒤, 6.4kg의 톨루엔을 넣었다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 그 후, NMM(0.72kg, 7.12mol)을 이 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 상기 첨가 후, 용액을 실온에서 10분간 교반하였다.
반응기 2에 디페닐포스포릴 아지드(1.76kg, 6.39mol)를 넣은 뒤, 3.2 kg의 톨루엔을 넣었다. 혼합물을 80℃로 가열하였다. 반응기 1 내 용액을 반응기 2에 적가 방식으로 첨가하였다. 상기 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 30분간 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물에 1.58kg의 톨루엔 중의 4-메톡시페닐메탄올(0.82kg, 5.94mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 75분간 유지하였다. 상기 반응은 HPLC를 이용하여 관찰하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6.0kg의 물, 6.24kg의 4% 탄산 나트륨 수용액 및 3.0kg의 물로 연속적으로 세척하였다. 감압 하에서 유기 상을 건조될 때까지 농축시켰고, 잔여물을 n-헵탄/에탄올 중에서 재결정화시켰다. 현탁액을 원심분리기로 분리하였고, 습윤 케이크(wet cake)를 1kg의 n-헵탄으로 세척하였다. 상기 습윤 케이크를 진공 오븐 하에서 24시간 동안 건조시켜 1.46kg의 표제 화합물을 수율 72%로 수득하였다. MS 관찰값 (ESI+) [(M+H)+] 330. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl-d3) d ppm 7.30-7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91-6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.70-4.72 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.51-4.53 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
실시예 3
tert-부틸 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트의 제조
Figure 112016071333615-pct00016
50ml의 플라스크에 3-(브로모메틸)옥세탄-3-카복실산(2.0g, 10.3mmol)을 넣은 뒤, 20mL의 무수 t-부탄올을 넣었다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 그 후, TEA(1.1g, 11.3mmol)을 첨가하였다. 상기 첨가 후, DPPA(3.1g, 10.8mmol)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 환류하였다. 그 후, 감압 하에서 유기 상을 건조될 때까지 농축시켰고, 잔여물을 30ml의 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 상을 10mL의 Na2CO3 용액 및 10ml의 염수로 세척하였다. 용매의 제거 후, tert-부틸 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트를 얻었다.
실시예 4
벤질 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트의 제조
Figure 112016071333615-pct00017
100ml의 플라스크에 3-(브로모메틸)옥세탄-3-카복실산(5.0g, 25.6mmol)을 넣은 뒤, 50mL의 무수 톨루엔을 넣었다. 그 후, TEA(2.87g, 28.2mmol)을 첨가하였다. TEA의 첨가 후, DPPA(7.64g, 26.9mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 65 내지 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물에 벤질 알코올(4.2g, 38.4mmol)을 첨가하고 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 50ml의 EtOAc로 희석시켰다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 30ml의 물, 30ml의 10% Na2CO3 수용액 및 30ml의 염수로 세척하였다. 갑압하에서 유기 상을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고 15ml의 헵탄을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였고 여과 분리하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐하에서 건조시켜 4.95g의 벤질 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트를 수득하였다.
실시예 5
1,1-디메틸프로필 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트의 제조
Figure 112016071333615-pct00018
250ml의 플라스크에 3-(브로모메틸)옥세탄-3-카복실산(20.4g, 100mmol)을 넣은 뒤, 120mL의 무수 톨루엔을 넣었다. NMM(12.1g, 120mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 80ml의 톨루엔 중의 DPPA(30.3g, 110mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 80 내지 85℃에서 40분 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물에 t-아밀 알코올(44g, 150mmol)을 첨가하고 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고 100ml의 물, 30ml의 10% Na2CO3 수용액 및 30ml의 염수로 세척하였다. 진공 하에서 유기 상을 농축시켰고 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 생성물을 헵탄 중에 슬러리화하였다. 여과 및 건조 후에, 12.3g의 1,1-디메틸프로필 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트를 얻었다.
실시예 6
(4-메톡시페닐)메틸 N-[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]카바메이트의 제조
Figure 112016071333615-pct00019
10L의 오토클레이브에 (4-메톡시페닐)메틸 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트(1.1kg, 3.33mol) 및 5.5L의 액체 암모니아를 넣었다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 암모니아를 조심스럽게 방출하였다. 잔여물에 5.5L의 2-메틸테트라하이드로퓨란을 첨가하였다. 혼합물을 분리 깔때기(funnel)에 옮겼다. 그 후, 상기 혼합물에 1.1L의 3N NaOH 용액을 첨가하였다. 수성 상을 4.4L의 2-메틸테트라하이드로퓨란으로 추출하였다. 합친 유기 상을 1.1L의 포화 NaCl 수용액으로 두번 세척하였다. 상 분리 후, 유기 상을 진공하에서 약 1L 까지 농축시켰다. 조질 잔여물을 추가적인 정제 없이 바로 사용하였다.
실시예 7
벤질 N-[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]카바메이트의 제조
Figure 112016071333615-pct00020
(4-메톡시페닐)메틸 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트 대신, 실시예 4에서 제조한 벤질 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트를 이용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 제조한다.
실시예 8
1,1-디메틸프로필 N-[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]카바메이트의 제조
Figure 112016071333615-pct00021
(4-메톡시페닐)메틸 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트 대신, 실시예 5에서 제조한 1,1-디메틸프로필 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트를 이용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 제조한다.
실시예 9
tert-부틸 N-[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]카바메이트의 제조
Figure 112016071333615-pct00022
(4-메톡시페닐)메틸 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트 대신, 실시예 3에서 제조한 tert-부틸 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트를 이용하여 실시예 6과 유사하게 표제 화합물을 제조한다.
실시예 10
(4-메톡시페닐)메틸 N-[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]카바메이트 4-클로로벤조산 염
Figure 112016071333615-pct00023
실시예 6의 잔여물에 4-클로로벤조산(420g, 2.68mol) 및 2L의 MTBE를 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 진공 여과하여 고체를 수집하고 습윤 케이크를 1L의 MTBE로 세척하였다. 상기 습윤 케이크를 진공 오븐하에서 24시간 동안 건조시켜 0.81kg의 원하는 염을 57.5%의 수율로 수득하였다. MS 관찰값 (ESI+) [(M+H)+] 423. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.32 (s, 1H), 7.88-7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29-7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90-6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.94 (s, 2 H), 4.54-4.56 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.44-4.45 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.19(s, 2H).
실시예 11
(4-메톡시페닐)메틸 N-[3-[[(2-클로로-6-메틸-퀴나졸린-4-일)아미노]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트의 제조
Figure 112016071333615-pct00024
250L의 글라스-라이닝된(glass-lined) 반응기에 (4-메톡시페닐)메틸 N-[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]카바메이트 4-클로로벤조산 염(8.1kg, 19.2mol) 및 61.6kg의 테트라하이드로퓨란을 넣었다. 그 후, 생성 용액에 TEA(5.9kg, 58.3mol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 10 내지 15℃로 냉각하였다. 그 후, 반응 온도를 10 내지 30℃로 조절하면서 상기 혼합물에 2,4-디클로로-6-메틸-퀴나졸린(3.99kg, 18.7mol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 22 내지 27℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 관찰하기 위해 HPLC를 사용하였다. 반응 완료 후, 배스 온도를 15 내지 25℃로 유지하면서, 상기 반응 혼합물을 진공하에 40℃ 아래의 온도에서 3.5시간에 걸쳐 24.3 내지 32.4L로 농축시켰다. 그 후, 잔여물에 80.2kg의 물을 100분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 원심분리기를 이용하여 분리시키고 48kg의 물로 50분에 걸쳐 4 부분으로 나누어 세척하여 23.6kg의 습윤 (4-메톡시페닐)메틸 N-[3-[[(2-클로로-6-메틸-퀴나졸린-4-일)아미노]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트를 수득하였다.
250L의 글라스-라이닝된 반응기에 23.6kg의 습윤 (4-메톡시페닐)메틸 N-[3-[[(2-클로로-6-메틸-퀴나졸린-4-일)아미노]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트, 24.0kg의 MTBE 및 7.0kg의 에틸아세테이트를 넣었다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 원심분리기로 분리시키고 6.0kg의 MTBE로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐하에서 질소 블리드(bleed)로 38 내지 42℃에서 3시간 동안, 그 후 40 내지 52℃에서 17시간 동안 건조시켜 7.9kg의 표제 화합물을 92% 수율로 수득하였다. MS 관찰값 (ESI+) [(M+H)+] 443. 1H-NMR(400Hz, DMSO-d6) d ppm 8.67-8.69(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.09(s,1H), 7.85(s,1H), 7.64-7.67(m,1H), 7.53-7.55 (m,1H), 7.26-7.29(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88-6.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.96(s, 2H), 4.62-4.64(d, J=6.4 Hz, 2H), 4.51-4.53(d, J=6.4 Hz, 2H), 4.07-4.09(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 2.47(s,3H).
실시예 12
(4-메톡시페닐)메틸 N-[3-[[[2-(1,1-디옥소-3,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸-퀴나졸린-4-일]아미노]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트의 제조
중간체인 화학식 (Ⅹ)의 화합물 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드의 제조:
Figure 112016071333615-pct00025
단계 1: 2-페닐설파닐에탄아민의 제조:
Figure 112016071333615-pct00026
반응기에 56.1kg의 물을 넣고, 그 후 NaOH(7.0kg, 175mol)을 넣었다. 모든 NaOH가 용해되어 용액을 형성할 때까지 기계식 교반기를 작동시켰다. 용액을 25℃로 냉각시키고, 상기 용액에 나트륨 티오페녹사이드(50.7kg, 수용액) 및 2-클로로에틸아민 염산염(17.7kg, 153mol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응을 관찰하기 위해 HPLC를 사용하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 61.1kg의 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 약 92L로 농축시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: N-(2-페닐설파닐에틸)아세트아마이드의 제조:
Figure 112016071333615-pct00027
상기 단계의 잔여물을 45℃로 가열시키고 반응 온도를 60℃ 아래로 조절하면서 용액에 AcOH(14.0kg, 233mol)을 천천히 첨가하였다. HPLC로 반응을 관찰하였다. 반응 완료 후, 상기 용액을 45℃로 냉각시키고 진공하에서 농축시켜 55L의 EtOAc를 제거하였다. 그 후, 혼합물을 25℃ 아래로 냉각시키고 용액에 62.0kg의 n-헵탄을 천천히 첨가하였다. 첨가 후에, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 유지하였다. 고체를 원심분리기로 수집하였다.
웨트 케이트를 진공 오븐하에서 22시간에 걸쳐 건조시켜 22.2kg의 N-(2-페닐설파닐에틸)아세트아마이드를 74% 수율로 수득하였다. MS 관찰값 (ESI+) [(M+H)+] 196. 1H-NMR(400Hz, DMSO-d6) d ppm 8.07 (s, 1H), 7.18-7.40 (m, 5H), 3.21-3.26 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 2H), 1.80 (s, 3H).
단계 3: 1-(3,5-디하이드로-2H-1,4-벤조티아제핀-4-일)에탄온의 제조:
Figure 112016071333615-pct00028
반응기에 N-(2-페닐설파닐에틸)아세트아마이드(22.2kg, 114mol) 및 124.7kg의 톨루엔을 넣었다. 그 후, 용액에 파라포름알데하이드(2.1kg, 70mol), 메틸술폰산(10.9kg, 113mol) 및 Ac2O(14.0kg, 137mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 내지 80℃에서 가열한 후, 반응 온도를 80℃ 아래로 조절하면서 상기 반응기에 파라포름알데하이드(4.9kg, 163mol)를 조금씩 나누어 넣었다. 첨가 후에, 상기 반응 혼합물을 100 내지 105℃로 가열시키고 1시간 동안 유지하였다. HPLC로 반응을 관찰하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 반응기에 71.1kg의 물을 첨가하였다. 상을 분리시킨 후 유기 용액을 63.1kg의 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 뒤 63.1kg의 염수 용액으로 세척하였다. 그 후, 유기 상을 진공 하에서 농축시켜 모든 유기 용매를 제거하고, 잔여물을 추가 정제 없이 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 4: 1-(1,1-디옥시도-2,3-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)에탄온의 제조:
Figure 112016071333615-pct00029
왼쪽에 도시된, 바로 전 단계의 잔여물에 112.8kg의 포름산 및 12.8kg의 물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 10℃ 아래로 조절하면서 반응 혼합물에 80.4kg의 H2O2(35%)를 천천히 첨가하였다. 첨가 후에, 상기 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 25℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 상기 반응을 관찰하였다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물에 177.3kg의 물 및 235.1kg의 DCM을 첨가하였다. 상을 분리시킨 후 수성 층을 165.9kg의 DCM으로 다시 추출하였다. 합친 유기 상을 112.7kg의 포화 Na2SO3수용액, 112.1kg의 포화 Na2CO3 수용액 및 103.0kg의 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 그 후, 유기 상을 진공하에서 농축시켜 모든 유기 용매를 제거하였다. 그 후, 잔여물을 54.3kg의 EtOH 중에 분산시키고 55 내지 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 원심분리기로 분리시키고 습윤 케이크를 진공 오븐하에서 12시간 동안 건조시켜 17.4kg의 1-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)에탄온을 64% 수율로 수득하였다. MS 관찰값 (ESI+) [(M+H)+] 240. 1H-NMR(400Hz, DMSO-d6) d ppm 7.92-8.00 (m, 1H), 7.55-7.74 (m, 3H), 4.60-4.88 (m, 2H), 4.05 (brs, 2H), 3.48-3.70 (m, 2H), 3.53 (d, J=8.0 Hz, 3H).
단계 5: 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드의 제조:
Figure 112016071333615-pct00030
반응기에 1-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)에탄온을(16.6kg, 69.4mol), 55.2kg의 EtOH 및 55.8kg의 NaOH 수용액(44.7kg의 물 중 11.1kg의 NaOH)을 넣었다. 반응 혼합물을 74 내지 79℃로 가열하고 이 온도에서 24시간 동안 유지하였다. HPLC로 상기 반응을 관찰하였다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 50 내지 55℃로 냉각시키고 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 후, 상기 반응기에 104.1kg의 물을 첨가하고 혼합물을 0 내지 7℃로 냉각하고 1시간 동안 유지하였다. 현탁액을 원심분리기로 분리하고 습윤 케이크를 44.7kg의 물로 2회 세척하였다. 상기 습윤 케이크를 진공 오븐하에서 24시간 동안 건조시켜 9.9kg의 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드를 72.3% 수율로 수득하였다. MS 관찰값 (ESI+) [(M+H)+] 198. 1H-NMR(400Hz, DMSO-d6) d ppm 7.89 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.64 (s, 1H).
(4-메톡시페닐)메틸 N-[3-[[[2-(1,1-디옥소-3,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸-퀴나졸린-4-일]아미노]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트의 제조:
Figure 112016071333615-pct00031
250L의 글라스-라이닝된 반응기에 63kg의 EtOH를 넣은 뒤, (4-메톡시페닐)메틸 N-[3-[[(2-클로로-6-메틸-퀴나졸린-4-일)아미노]메틸]카바메이트 (7.8kg, 17.6mol), 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드(3.89kg, 19.7mol) 및 염화 암모늄(49g, 0.92mol)을 넣었다. 반응 혼합물을 68 내지 72℃로 20시간 동안 교반하였다. 반응을 관찰하기 위해 HPLC를 사용하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 천천히 냉각시켰다. 고체를 진공 여과로 수집하고 15.6kg의 EtOH로 2회 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐하에서 질소 블리드로 38 내지 42℃에서 약 4시간 동안 건조시킨 후, 50 내지 55℃에서 30시간 동안 가열하여 11.0kg의 표제 화합물을 88% 수율로 수득하였다. MS 관찰값 (ESI+) [(M+H)+] 604. 1H-NMR(400Hz, DMSO) d ppm 9.57(s, 1H), 8.14(s,1H),7.93-7.95(d,1H,J=8), 7.68(m,3H), 7.57-7.58 (m,1H),7.22-7.23(d, 2H, J=4), 7.68-7.69(d,2H, J=4), 4.98-5.17(m, 2H), 4.26-4.68(m, 5H), 3.74-4.1(m, 3H), 3.4-3.46(t, 1H,J=8),2.51(s, 3H), 2.39(s,3H).
실시예 13
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-디옥소-3,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸-퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure 112016071333615-pct00032
250L의 글라스-라이닝된 반응기에 N-[3-[[[2-(1,1-디옥소-3,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸-퀴나졸린-4-일]아미노]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트 (10.8kg, 24.8mol) 및 120kg의 디클로로메탄을 넣었다. 그 후, 혼합물에 1N NaOH 용액 16.0kg을 조금씩 나누어 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 상을 14.0kg의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 25kg의 20% NaCl 수용액으로 세척한 뒤, 100L의 글라스-라이닝된 반응기에 옮기고 진공 중 35℃ 아래의 온도에서 30 내지 35L로 농축시켜 용액 1을 제조하였다.
또 다른 250L의 글라스-라이닝된 반응기에 26.0kg의 디클로로메탄 및 16.0kg의 트리플루오로아세트산을 넣었다. 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각시키고, 용액에 상기 용액 1을 조금씩 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 내지 25℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 39.8kg의 DMF를 첨가한 후, 용액을 진공 중 15 내지 30℃에서 16.5시간 동안 62 내지 65L로 농축시켜 용액 2를 수득하였다.
300L의 글라스-라이닝된 반응기에 128.3kg의 1.5N NaOH 용액을 넣고 5 내지 7℃로 냉각시켰다. 그 후, 반응기에 3.0kg의 디메틸포름아마이드를 첨가하고 용액 2를 첨가하였다. 현탁액을 7 내지 11℃에서 30분 동안 교반하였다. 진공 여과로 고체를 수집하고 101kg의 물로 세척하였다. 그 후, 습윤 케이크를 250L의 글라스-라이닝된 반응기에 넣고 54.0kg의 EtOH를 넣었다. 혼합물을 74 내지 78℃로 가열하고 4.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 진공 여과로 고체를 수집하고 상기 습윤 케이크를 15.0kg의 EtOH로 세척하였다. 상기 습윤 케이크를 질소 블리드로 진공 오븐 중에 48 내지 52℃에서 20시간 동안 건조시켜 5.82kg의 표제 화합물을 85%의 수율로 수득하였다. MS 관찰값 (ESI+) [(M+H)+] 440. 1H-NMR(400Hz, 메탄올-D4) d ppm 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.53 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.41 (2, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H).

Claims (35)

  1. 하기 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염의 제조 방법:
    Figure 112017080830203-pct00033
    (I)
    단계 a) 하기 화학식 (Ⅱ)의 [3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메탄올을 산화시켜 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure 112017080830203-pct00034
    (Ⅱ)
    Figure 112017080830203-pct00035
    (Ⅲ);
    단계 b) 화학식(Ⅲ)의 화합물의 카복실기를 카바메이트로 전환시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure 112017080830203-pct00036
    (Ⅳ)
    [상기 식에서, R은 C1-6알킬, C1-6알콕시페닐-CxH2x- 또는 페닐-CxH2x-이고, 이 때, x는 1 내지 6이다];
    단계 c) 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 아미노화시켜 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure 112017080830203-pct00037
    (Ⅴ)
    [상기 식에서, R은 상기에 정의한 바와 같다];
    단계 d) 화학식(Ⅴ)의 화합물과 산을 반응시켜 염을 형성하여 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure 112017080830203-pct00038
    (Ⅵ)
    [상기 식에서, R은 상기에 정의한 바와 같다];
    단계 e) 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물과 치환 반응시켜 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure 112017080830203-pct00039
    (Ⅶ)
    Figure 112017080830203-pct00040
    (Ⅸ)
    [상기 식에서, R은 상기에 정의한 바와 같다];
    단계 f) 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물과 치환 반응시켜 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 생성하는 단계: 및
    Figure 112017080830203-pct00041
    (Ⅷ)
    Figure 112017080830203-pct00042
    (Ⅹ)
    [상기 식에서, R은 상기에 정의한 바와 같다];
    단계 g) 화학식 (Ⅷ)의 화합물의 탈보호 단계를 포함하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 생성하는 단계.
  2. 하기 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112017080830203-pct00043
    (Ⅴ)
    [상기 식에서, R은 C1-6알킬, C1-6알콕시페닐-CxH2x- 또는 페닐-CxH2x-이고, 이 때, x는 1 내지 6이다]
    단계 a) 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 카복실기를 카바메이트로 전환시켜 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure 112017080830203-pct00044
    (Ⅲ)
    Figure 112017080830203-pct00045
    (Ⅳ);
    단계 b) 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 아미노화시켜 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure 112017080830203-pct00046
    (Ⅴ).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R은 tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 벤질 또는 4-메톡시페닐메틸인, 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계 a)가, 0 내지 100℃의 반응 온도 범위에서 산화제를 이용하여 수행되는, 제조 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계 a)가, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택된 용매; 또는 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택된 두 종류 이상의 용매의 혼합물인 공용매 중에서 수행되는, 제조 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 산화제가 차아염소산 나트륨, 과망간산 칼륨, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시 및 염화크롬산 피리디늄으로부터 선택되거나; 차아염소산 나트륨, 과망간산 칼륨, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시 및 염화크롬산 피리디늄으로부터 선택된 두 종류 이상의 산화제의 혼합물인 공산화제(co-oxidant)인, 제조 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계 b)가 유기 용매 중에서 아지드 시약 및 염기에 의해 수행된 후, 0 내지 100℃의 온도 범위에서 알코올이 첨가되는, 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 사용된 아지드 시약이 디페닐포스포릴 아지드인, 제조 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 사용된 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 4-메틸모르폴린인, 제조 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 사용된 용매가 아세토니트릴, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 디클로로메탄인, 제조 방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 사용된 알코올이 tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 벤질 알코올 또는 4-메톡시페닐메탄올인, 제조 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    단계 c)가, 0 내지 60℃의 반응 온도 범위에서 아미노화 시약을 이용하여 수행되는, 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 단계 c)에서 사용된 아미노화 시약이 액체 암모니아인, 제조 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    단계 d)가, 0 내지 60℃의 온도 범위에서 유기 또는 무기 산에 의해 용매 중에서 수행되는, 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 단계 d)에서 사용된 용매가 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 또는 메틸 tert-부틸 에터인, 제조 방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    상기 단계 d)에서 사용된 산이 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, L-타르타르산, 시트르산, L-락트산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, p-니트로벤조산, 살리실산 또는 4-클로로벤조산인, 제조 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    단계 e)가 유기 용매 중에서 10 내지 30℃의 반응 온도 범위에서 수행되는, 제조 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    단계 f)가 0 내지 100℃의 온도 범위에서 산 촉매에 의해 유기 용매 중에서 수행되는, 제조 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    단계 g)가 0 내지 100℃의 온도 범위에서 산에 의해 유기 용매 중에서 수행되는, 제조 방법.
  20. 화학식 (Ⅴ)의 화합물:
    Figure 112017080830203-pct00047
    (Ⅴ)
    [상기 식에서, R은 C1-6알킬, C1-6알콕시페닐-CxH2x- 또는 페닐-CxH2x-이고, 이 때, x는 1 내지 6이다].
  21. 화학식 (Ⅲ)의 화합물:
    Figure 112016071333615-pct00048
    (Ⅲ).
  22. 제 4 항에 있어서,
    상기 반응 온도 범위가 15 내지 25℃인, 제조 방법.
  23. 제 5 항에 있어서,
    상기 용매가 물과 아세토니트릴의 공용매인, 제조 방법.
  24. 제 6 항에 있어서,
    상기 산화제가 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시 및 차아염소산 나트륨의 공산화제인, 제조 방법.
  25. 제 7 항에 있어서,
    상기 온도가 80℃인, 제조 방법.
  26. 제 9 항에 있어서,
    상기 염기가 4-메틸모르폴린인, 제조 방법.
  27. 제 10 항에 있어서,
    상기 용매가 톨루엔인, 제조 방법.
  28. 제 11 항에 있어서,
    상기 알코올이 4-메톡시페닐메탄올인, 제조 방법.
  29. 제 12 항에 있어서,
    상기 반응 온도 범위가 25 내지 30℃인, 제조 방법.
  30. 제 14 항에 있어서,
    상기 온도 범위가 15 내지 25℃인, 제조 방법.
  31. 제 15 항에 있어서,
    상기 용매가 메틸 tert-부틸 에터인, 제조 방법.
  32. 제 16 항에 있어서,
    상기 산이 4-클로로벤조산인, 제조 방법.
  33. 제 17 항에 있어서,
    상기 유기 용매가 테트라하이드로퓨란인, 제조 방법.
  34. 제 18 항에 있어서,
    상기 온도 범위가 60 내지 80℃인, 제조 방법.
  35. 제 19 항에 있어서,
    상기 온도 범위가 10 내지 40℃인, 제조 방법.
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