ES2955554T3 - Proceso para producir un derivado de purinona - Google Patents
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
La presente invención hace posible evitar la condensación de Ullmann, que disminuye el rendimiento en asociación con un aumento en la escala de producción, a diferencia de los procesos de producción conocidos mediante el cambio de una sustancia de partida, y proporcionar de forma segura y estable 6-amino-9-[(3R) -1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona con alto rendimiento de reacción. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para producir un derivado de purinona
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un método para producir un derivado de purinona que es un intermedio de producción útil de medicamentos o un principio activo farmacéutico útil. En particular, la presente invención se refiere a un método de producción que puede proporcionar 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona con buen rendimiento de reacción incluso a escala de producción industrial.
[Antecedentes de la técnica]
Los derivados de purinona tipificados por 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (en lo sucesivo en el presente documento abreviado en ocasiones como el presente compuesto) tienen actividad inhibidora de Btk y se sabe que son medicamentos útiles como agentes profilácticos y/o terapéuticos para el linfoma de células B y similares (véase la BPT 1 o 2).
Con el fin de proporcionar el presente compuesto como principio activo farmacéutico, se han estudiado diversos métodos de producción. Por ejemplo, se conoce un método para producir el presente compuesto, como se desvela en los Ejemplos 1 a 9 de la BPT 2 (en lo sucesivo en el presente documento abreviado en ocasiones como el método de producción bien conocido). Sin embargo, el conocido método de producción bien conocido plantea cuatro problemas como se describe a continuación. Concretamente, se ha encontrado que existen problemas de manera que (1) el material de partida, 4,6-dicloro-5-nitropirimidina, es potencialmente explosivo; (2) la síntesis es cara debido al (3R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo, que es una materia prima cara utilizada en una fase inicial de la vía de síntesis; (3) la eficiencia molecular es baja debido a que se usa dibencilamina como materia prima para introducir un grupo amino; y (4) en la condensación de Ullmann usando ácido p-fenoxifenilbórico durante la síntesis, se observa una reducción en el rendimiento de la reacción a medida que aumenta la síntesis del presente compuesto. Como el método de producción bien conocido tiene dichos problemas, provocó preocupación que cuando el presente compuesto se produjo en una escala de producción industrial, la síntesis fue cara y el rendimiento de la reacción disminuyó. Por lo tanto, existe la demanda de un método para producir el presente compuesto que resuelva los problemas que acompañan al método de producción bien conocido, permita una síntesis económica, tenga un alto rendimiento de reacción y sea adecuado para una escala de producción industrial que pueda suministrar el presente compuesto de forma estable.
[Lista de citas]
[Bibliografía de patentes]
[BPT 1] Documento WO 2011/152351
[BPT 2] Documento WO 2013/081016
[Sumario de la invención]
[Problema técnico]
Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para producir el presente compuesto que puede resolver diversos problemas que acompañan al método de producción bien conocido y es adecuado para una producción a escala industrial, y un intermedio novedoso adecuado para el método de producción.
[Solución al problema]
Los inventores de la presente invención realizaron estudios exhaustivos con el fin de resolver los problemas y, como resultado, encontraron sorprendentemente un método para producir el presente compuesto que aborda los problemas realizando mejoras, tales como usar un material de partida diferente y evitar la condensación de Ullmann, completando de este modo la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a:
[1] Un método para producir un compuesto representado por la fórmula general (K):
(en donde R1 representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo alcoxi C1-4, (4) un grupo haloalquilo C1-4 o (5) un grupo haloalcoxi C1-4; R2 representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo alcoxi C1-4, (4) un nitrilo, (5) un grupo haloalquilo C1-4 o (6) un grupo haloalcoxi C1-4; anillo1 representa un anillo de azetidina, pirrolidina o piperidina;
m representa un número entero de 0 a 4; y n representa un número entero de 0 a 5);
o una sal del mismo,
incluyendo el método las siguientes etapas (iv) a (vii):
etapa (iv): someter un compuesto representado por la fórmula general (D):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente);
o una sal del mismo a una reacción con un compuesto representado por la fórmula general (a):
(en donde el anillo1 tiene el mismo significado que anteriormente y Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo);
o una sal del mismo en presencia de una base seguida de hidrólisis alcalina para producir un compuesto representado por la fórmula general (E):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente); o una sal del mismo; etapa (v): someter el compuesto representado por la fórmula general (E) obtenido en la etapa
(iv) o una sal del mismo a una reacción con 1,1'-carbonildiimidazol en presencia de una base para producir un compuesto representado por la fórmula general (F):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente);
o una sal del mismo;
etapa (vi): someter el compuesto representado por la fórmula general (F) obtenido en la etapa (v) o una sal del mismo a una reacción con una amina protegida o una sal de la misma para producir un compuesto representado por la fórmula general (G):
(en donde R15 y R16 respectivamente e independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo f-butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo 1 -metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo o un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, a condición de que R15 y R16 no representen simultáneamente átomos de hidrógeno; y todos los demás símbolos tienen los mismos significados que anteriormente);
o una sal del mismo; y
etapa (vii): someter el compuesto representado por la fórmula general (G) obtenido en la etapa
(vi) o una sal del mismo a una reacción de desprotección para producir el compuesto representado por la fórmula general (H) o una sal del mismo;
[2] El método de [1], que comprende además producir un compuesto representado por la fórmula general (I):
(en donde R1, R2, anillo1, m y n son como se definen en [1];
y R5 representa un grupo alquenilo C2-4 o un grupo alquinilo C2-4 que puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (1) NR6R7, (2) un átomo de halógeno, (3) CONR8R9, (4) CO2R10 y (5) OR11;
o una sal del mismo,
incluyendo el método la siguiente etapa (viii): etapa (viii):
someter el compuesto representado por la fórmula general (H) de acuerdo con [1] o una sal del mismo a una reacción de amidación con un compuesto representado por la fórmula general (b):
(en donde R5 representa el mismo significado que anteriormente; R6 y R7 respectivamente e independientemente representan (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con OR12 o CONR13R14; R6 y R7 pueden formar junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos R6 y R7, un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxi; R8 y R9 respectivamente e independientemente representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo fenilo; R10 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; r 11 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo fenilo o (4) un grupo benzotriazolilo; R12 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; y R13 y R14 respectivamente e independientemente representan (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4);
o una sal del mismo en presencia de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido para producir el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo;
[3] El método para producir un polímero de acuerdo con [2], en donde el compuesto representado por la fórmula general (I) es 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;
[4] N-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-N-(4-fenoxifenil)formamida; y
[5] Uso de N-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-N-(4-fenoxifenil)formamida para producir 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
[Efectos ventajosos de la invención]
De acuerdo con la presente invención en la que se usa un material de partida diferente, puede evitarse la condensación de Ullmann y, por lo tanto, el presente compuesto puede proporcionarse de manera segura y estable con un rendimiento de reacción alto. Por lo tanto, la presente invención es un método de producción extremadamente útil en vista de la productividad industrial del presente compuesto que es un principio activo farmacéutico.
[Descripción de la realización]
La presente invención se describe específicamente en lo sucesivo en el presente documento.
En la presente invención, el presente compuesto significa un compuesto representado por la siguiente fórmula:
concretamente 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
Descrita en el presente documento, la etapa (i) significa la etapa en la que un compuesto representado por la fórmula general (A):
(en donde R1 representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo alcoxi C1-4, (4) un grupo haloalquilo C1-4 o (5) un grupo haloalcoxi C1-4; R2 representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo alcoxi C1-4, (4) un nitrilo, (5) un grupo haloalquilo C1-4 o (6) un grupo haloalcoxi C1-4; m representa un número entero de 0 a 4; y n representa un número entero de 0 a 5);
o una sal del mismo a una reacción con un compuesto de diéster halomalónico en presencia de una sal de bromuro, un catalizador de transferencia de fase y una base para producir un compuesto representado por la fórmula general (B):
(en donde R3 y R4 respectivamente e independientemente representan un grupo alcoxi C1-3; y todos los demás símbolos tienen los mismos significados que anteriormente); o una sal del mismo.
En la reacción de la etapa (i), puede usarse un disolvente adecuado (tal como agua, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, benceno, etanol, metanol y 2-propanol) como es evidente para un experto en la materia. En la etapa (i), los ejemplos de la sal de bromuro incluyen bromuro de potasio, bromuro de sodio y bromuro de litio. En la etapa (i), los ejemplos del catalizador de transferencia de fase incluyen bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), bromuro de tributilmetilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, bromuro de feniltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciletildimetilamonio, bromuro de miristiltrimetilamonio, bromuro de cetriltrimetilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio, hidrogenosulfato de butilamonio, entre los cuales se prefiere TBAB.
Los ejemplos de la base de la etapa (i) incluyen hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenofosfato dipotásico, hidrogenofosfato disódico, dihidrogenofosfato de potasio, dihidrogenofosfato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, fluoruro de potasio, acetato de sodio, trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina y N,N-dimetilanilina, entre los cuales se prefieren el hidrogenocarbonato de sodio y el hidrogenofosfato disódico.
En la etapa (i), los ejemplos del compuesto de diéster halomalónico incluyen cloromalonato de dimetilo, cloromalonato de dietilo, bromomalonato de dimetilo y bromomalonato de dietilo.
Descrita en el presente documento, la etapa (ii) significa una etapa en la que el compuesto representado por la fórmula general (B) obtenido en la etapa (i) o una sal del mismo se somete a una reacción con una sal de formamidina en presencia de una base para producir un compuesto representado por la fórmula general (C):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente);
o una sal del mismo.
En la reacción de la etapa (ii), puede usarse un disolvente orgánico adecuado (tal como acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, tolueno, xileno, benceno, dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona) como es evidente para un experto en la materia. Los ejemplos de la base en la etapa (ii) incluyen metóxido de sodio y etóxido de sodio, entre los cuales se prefiere el metóxido de sodio.
Los ejemplos de la sal de formamidina de la etapa (ii) incluyen acetato de formamidina, clorhidrato de formamidina, bromhidrato de formamidina y yodhidrato de formamidina, entre los cuales se prefiere el acetato de formamidina. Descrita en el presente documento, la etapa (iii) significa una etapa en la que el compuesto representado por la fórmula general (C) obtenido en la etapa (ii) o una sal del mismo se somete a una reacción con oxicloruro de fósforo en presencia de N,N-dimetilformamida para producir un compuesto representado por la fórmula general (D):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente);
o una sal del mismo.
En la reacción de la etapa (iii), puede usarse un disolvente orgánico adecuado (tal como tolueno, benceno y cloroformo) como es evidente para un experto en la materia.
En la presente invención, la etapa (iv) significa una etapa en la que el compuesto representado por la fórmula general (D) que puede obtenerse en la etapa (iii) o una sal del mismo se somete a una reacción con un compuesto
representado por la fórmula general (a):
(en donde anillol representa un anillo de azetidina, pirrolidina o piperidina; y Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo);
o una sal del mismo en presencia de una base seguida de hidrólisis alcalina para producir un compuesto representado por la fórmula general (E):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente);
o una sal del mismo.
En la reacción de la etapa (iv), puede usarse un disolvente orgánico adecuado (tal como 2-propanol, metanol, etanol, 1-butanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y acetonitrilo) como es evidente para un experto en la materia.
Los ejemplos de la base de la etapa (iv) incluyen trietilamina, N-etil N,N-diisopropilamina, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio, entre los cuales se prefiere la trietilamina.
Los ejemplos de un disolvente para la hidrólisis alcalina de la etapa (iv) que pueden usarse incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio.
En la presente invención, la etapa (v) significa una etapa en la que el compuesto representado por la fórmula general (E) obtenido en la etapa (iv) o una sal del mismo se somete a una reacción con 1,1-carbonildiimidazol (CDI) en presencia de una base para producir un compuesto representado por la fórmula general (F):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente);
o una sal del mismo.
En la reacción de la etapa (v), puede usarse un disolvente orgánico adecuado (tal como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, diclorometano, cloroformo y acetonitrilo) como es evidente para un experto en la materia.
Los ejemplos de la base de la etapa (v) incluyen 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), trietilamina y N-etil-N,N-diisopropilamina, entre los cuales se prefiere DBU.
En la presente invención, la etapa (vi) significa una etapa en la que el compuesto representado por la fórmula general (F) obtenido en la etapa (v) o una sal del mismo se somete a una reacción con una amina protegida o una sal de la misma para producir un compuesto representado por la fórmula general (G):
(en donde todos los símbolos 
o una sal del mismo.
En la reacción de la etapa (vi), no se usa ningún disolvente o puede usarse un disolvente orgánico adecuado (tal como N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, butanol y 2-propanol) como es evidente para un experto en la materia. La amina protegida de la etapa (vi) significa NHR15R16 (R15 y R16 representan los mismos significados que anteriormente). Los ejemplos de la misma incluyen bencilamina.
En la presente invención, la etapa (vii) significa una etapa en la que el compuesto representado por la fórmula general (G) o una sal del mismo se somete a una reacción de desprotección para producir un compuesto representado por la
fórmula general (H):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente);
o una sal del mismo.
La reacción de desprotección de la etapa (vii) significa una reacción de desprotección en condiciones ácidas y una reacción de desprotección por hidrogenólisis en presencia de un catalizador de paladio.
En la etapa (vii), la reacción de desprotección en condiciones ácidas se realiza en un disolvente orgánico (tal como diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, metanol, 2-propanol, tetrahidrofurano y anisol) y en un ácido orgánico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-tosílico) o un ácido inorgánico (tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico) o una mezcla de los mismos (tal como bromuro de hidrógeno/ácido acético) en presencia o ausencia de 2,2,2-trifluoroetanol de 0 a 100 °C.
En la etapa (vii), la reacción de desprotección por hidrogenólisis se realiza, por ejemplo, en un disolvente (tal como un disolvente de éter (tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietil éter), un disolvente de alcohol (tal como metanol y etanol), un disolvente de benceno (tal como benceno y tolueno), un disolvente de cetona (tal como acetona, metil etil cetona), un disolvente de amida (tal como N,N-dimetilformamida), agua, acetato de etilo, ácido acético o un disolvente mixto de dos o más de los anteriores) en presencia de un catalizador de paladio (tal como paladio-carbono, negro de paladio e hidróxido de paladio-carbono) en presencia o ausencia de un ácido orgánico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico) o un ácido inorgánico (tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y ácido fosfórico) o una mezcla de los mismos (tal como bromuro de hidrógeno/ácido acético) en una atmósfera de hidrógeno a presión normal o aumentada o en presencia de formiato de amonio a 0 a 200 °C.
En la presente invención, la etapa (viii) significa una etapa en la que el compuesto representado por la fórmula general (H) o una sal del mismo se somete a una reacción de amidación con un compuesto representado por la fórmula general (b):
(en donde R5 representa un grupo alquenilo C2-4 o un grupo alquinilo C2-4 que puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (1) NR6R7, (2) un átomo de halógeno, (3) CONR8R9, (4) CO2R10 y (5) OR11; R6 y R7 respectivamente e independientemente representan (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con o R12 o CONR13R14; R6 y R7 pueden formar junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos R6 y R7, un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxi; R8 y R9 respectivamente e independientemente representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo fenilo; R10 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; R11 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo fenilo o (4) un grupo benzotriazolilo; R12 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; y R13 y R14 respectivamente e independientemente representan (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C14);
o una sal del mismo para producir un compuesto representado por la fórmula general (I):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente); o una sal del mismo.
La reacción de amidación de la etapa (viii) es adecuadamente una en la que se usa un agente de condensación. El método en el que se usa un agente de condensación es preferentemente de manera que, por ejemplo, el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula general (b) y el compuesto de amina representado por la fórmula general (H) se hacen reaccionar en un disolvente orgánico (tal como acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, dietil éter, tetrahidrofurano, piridina, acetato de etilo y acetato de isopropilo) o en ausencia de un disolvente, en presencia o ausencia de una base (tal como N-metilmorfolina, piridina, trietilamina, N-etil N,N-diisopropilamina, dimetilanilina y dimetilaminopiridina) con un agente de condensación (tal como 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (PPACA), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfonio (DMT-MM), hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de O-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC), N,N-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1,1-carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio y 2-cloro-4,6-dimetoxitriazina (DMT)) con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) a 0 a 40 °C. Entre otros, preferentemente se usan N-metilmorfolina y PPACA como base y agente de condensación, respectivamente.
Como se usa en el presente documento, el método de producción de la presente invención abarca cualquier método para producir el presente compuesto o cualesquier intermedios de producción del mismo realizando una o más de una etapa consecutiva de las etapas (iv) a (viii) descritas anteriormente, incorporando opcionalmente las etapas (i) a (iii) descritas anteriormente y, en particular, incluye los siguientes métodos de producción.
(1) Un método para producir el compuesto representado por la fórmula general (D) o una sal del mismo que incluye un intermedio de producción para el presente compuesto, realizando la etapa (i) —> la etapa (ii) —> la etapa (iii) en este orden usando el compuesto representado por la fórmula general (A) o una sal del mismo. Este método no forma parte de la invención.
(2) Un método para producir el compuesto representado por la fórmula general (H) o una sal del mismo que incluye un intermedio de producción para el presente compuesto, realizando la etapa (vi) —> la etapa (v) —> la etapa (vi) —> la etapa (vii) en este orden usando el compuesto representado por la fórmula general (D) o una sal del mismo. (3) Un método para producir el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo que incluye el presente compuesto realizando la etapa (viii) usando el compuesto representado por la fórmula general (H) o una sal del mismo.
(4) Un método para producir el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo que incluye el presente compuesto realizando las etapas (i) a (viii) en este orden usando el compuesto representado por la fórmula general (A) o una sal del mismo.
El presente compuesto, el compuesto representado por la fórmula general (I) y cualesquier intermedios de producción del mismo pueden convertirse en sales, si fuera necesario, de acuerdo con métodos convencionales.
En la presente invención, el anillo 1 es preferentemente un anillo de pirrolidina o piperidina.
En la presente invención, la "amina protegida" es preferentemente bencilamina.
En la presente invención, se prefieren cualesquier intermedios que puedan producirse durante las etapas respectivas y, en particular, se prefieren el compuesto representado por la fórmula general (D) y el compuesto representado por la fórmula general (G). El compuesto representado por la fórmula general (D) es preferentemente N-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-N-(4-fenoxifenil)formamida. El compuesto representado por la fórmula general (G) es preferentemente (3R)-3-[6-(bencilamino)-8-oxo-7-(4-fenoxifenil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il]pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo. La fórmula general (I) es preferentemente 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
El método de producción de la presente invención no se limita al presente compuesto y puede aplicarse a, por ejemplo, los ejemplos desvelados en la BPT 1. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención abarca el Ejemplo 8, los Ejemplos 8(1) a 8(13), los Ejemplos 8(15) a 8(17) y el Ejemplo 8(20) desvelados en la BPT 1 y, por lo tanto, el método de producción de la presente invención puede aplicarse a los compuestos como es evidente para un experto en la materia.
En la presente invención, a menos que se indique otra cosa, el símbolo:
indiea que el enlaee se proyeeta por debajo del plano del papel (es deeir, eonfiguraeión a), el símbolo:
indiea que el enlaee se proyeeta por eneima del plano del papel (es deeir, eonfiguraeión p) y el símbolo:
indica que el enlace está en la configuración a, la configuración p o una mezcla de la configuración a y la configuración p en una relación arbitraria como es evidente para un experto en la materia.
En la presente invención, una sal es preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable y los ejemplos de la misma incluyen sales de metales alcalinos (potasio, sodio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (calcio, magnesio, etc.), sales de amonio, sales de amina orgánica farmacéuticamente aceptable (trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.), sales de adición de ácido (sales de ácidos inorgánicos (clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos, fosforatos, nitratos, etc.), sales de ácidos orgánicos (acetatos, trifluoroacetatos, lactatos, tartratos, oxalatos, fumaratos, maleatos, benzoatos, citratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, isetionatos, glucuronatos, gluconatos, etc.)) y similares.
[Ejemplos]
La presente invención se describe a continuación específicamente por medio de Ejemplos que no limitan la presente invención.
Los disolventes indicados entre paréntesis descritos en las secciones separación cromatográfica y de CCF indican los disolventes de elución o los disolventes de revelado utilizados y las proporciones se expresan en relación en volumen. Los datos de RMN son datos de RMN-1H a menos que se indique otra cosa.
Los disolventes indicados entre paréntesis descritos en las secciones de RMN indican los disolventes utilizados para las mediciones.
Los compuestos descritos en el presente documento se nombraron usando un programa informático generalmente de acuerdo con el sistema de nomenclatura de la IUPAC o ACD/Name® de Advanced Chemistry Development, o se nombraron de acuerdo con el sistema de nomenclatura de la IUPAC.
Los Ejemplos 1 a 3 y 1(1) a 3(1) ejemplifican las etapas (i) -(iii), que no forman parte de la invención.
Ejemplo 1: [(4-fenoxifenil)amino]propanodiato de dietilo
A una solución de bromuro de sodio (204,4 kg) en agua (219 l) se le añadieron bromuro de tetra-n-butilamonio (40 kg), hidrogenocarbonato de sodio (114,7 kg), cloromalonato de dietilo (290,1 kg) y 4-fenoxianilina (número de registro CAS: 139-59-3) (230,0 kg) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 13 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (230 l) seguido de la adición de ácido clorhídrico al 3,6 % (460 l) mientras se agitaba. A una capa orgánica se le añadió etanol (690 l) y la mezcla se maduró a 50 °C durante 30 minutos después de la deposición de cristales. Se añadió agua (437 l) y la reacción se enfrió a 5 °C y se dejó madurar durante 2 horas. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron secuencialmente con una solución acuosa de etanol al 75 %, agua y una solución acuosa de etanol al 75 % y se secaron a presión reducida a 60 °C para obtener el compuesto del título (402,8 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,49 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1).
Ejemplo 2: 5-[(4-fenoxifenil)amino]pirimidina-4,6-diol
Una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 1 (200,5 kg), acetato de formamidina (66,9 kg) y metanol (501 l) se enfrió a 5 °C o menos y se añadió una solución de metóxido de sodio al 28 %/metanol (405,5 kg). Después de agitar a 40 °C durante 2 horas, se añadió agua (301 l) y el pH se ajustó a aproximadamente 8 con ácido clorhídrico al 10 %. Después de la adición de acetonitrilo (201 l) y calentar a 60 °C, el pH se ajustó de 4 a 5 con ácido clorhídrico al 10% seguido de maduración de 1 hora. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron secuencialmente con una solución acuosa de metanol al 90 %, agua y una solución acuosa de metanol al 90 % y se secaron a presión reducida a 75 °C para obtener el compuesto del título (149,3 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,35 (acetato de etilo : metanol : ácido acético = 9 : 1 : 0,1).
Ejemplo 3: N-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-N-(4-fenoxifenil)formamida
Se enfrió una solución de oxicloruro de fósforo (385,6 kg) en tolueno (37 l) y se añadió N,N-dimetilformamida (110,3 kg) a 50 °C o menos. Después, se añadió el compuesto producido en el Ejemplo 2 (148,5 kg) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 4 horas. Se colocó agua (1040 l) en un vaso de reacción separado y se añadieron simultáneamente la mezcla de reacción anterior y una solución acuosa de carbonato de potasio al 35 % a 40 °C mientras se mantenía el pH aproximadamente 1. Además, se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio al 35 % para ajustar el pH a 2 a 3 y la reacción se maduró durante 2 horas. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron secuencialmente con agua y 2-propanol y se secaron a presión reducida a 50 °C para obtener el compuesto del título (163,1 kg) que tenía las siguientes propiedades.
CCF: fR 0,40 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1);
RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6): 89,06, 8,89, 7,45-7,33, 7,20-7,13, 7,10-7,00.
Ejemplo 4: (3R)-3-({6-cloro-5-[(4-fenoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 3 (163,0 kg), 2-propanol (489 l) y trietilamina (68,7 kg) a 55 °C y se añadió (3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (número de registro CAS: 147081-49-0) (101,2 kg). Después de agitar durante 4 horas, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1,5 mol/l (702,8 kg) y la reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo una capa acuosa, se añadió tolueno (653 l) a una capa orgánica y se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l para ajustar el pH de la capa acuosa a aproximadamente 2. La capa orgánica se lavó con una solución mixta de una solución de cloruro de sodio al 20 % (163 l) y una solución de bicarbonato de sodio al 8 % (82 l) y el disolvente se retiró por destilación para obtener el compuesto del título (218,1 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,45 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1).
Ejemplo 5: (3R)-3-[6-cloro-8-oxo-7-(4-fenoxifenil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 4 (218,1 kg), tolueno (436 l) y 1,1-carbonildiimidazol (78,5 kg) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (6,86 kg), se calentó a 45 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se lavó secuencialmente con una solución de cloruro de sodio al 5 % (872 l), ácido clorhídrico 2 mol/l (872 l 436 l) y una solución mixta de una solución de cloruro de sodio al 20 % (327 l) y una solución de bicarbonato de sodio al 8 % (109 l) y el disolvente se retiró por destilación para obtener el compuesto del título (229,9 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,56 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1).
Ejemplo 6: (3R)-3-[6-(bencilamino)-8-oxo-7-(4-fenoxifenil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 5 (229,9 kg) y bencilamina (242,1 kg) se calentó a 115 °C y se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (345 l) a la misma, seguido de extracción con tolueno (690 l). El pH de una capa acuosa se ajustó a aproximadamente 2 añadiendo ácido clorhídrico 1 mol/l a la capa orgánica y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio al 8,5 % (298 l) y el disolvente se retiró por destilación para obtener el compuesto del título (261,9 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,35 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);
RMN-1H (CDCl3): 88,36-8,28, 7,45-7,25, 7,24-7,13, 7,10-6,95, 5,23-5,06, 4,64, 4,30-4,21,4,06-3,90, 3,88-3,68, 3,55 3,35, 3,05-2,80, 2,33-2,15, 1,53-1,43.
Ejemplo 7: diclorhidrato de 6-amino-7-(4-fenoxifenil)-9-[(3R)-pirrolidin-3-il]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
A una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 6 (261,9 kg) y metanol (1310 l) se le añadió ácido clorhídrico al 36 % (229,2 kg), se calentó a 65 °C y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en 5 alícuotas, a cada una de las cuales se le añadió hidróxido de paladio al 20 %-carbono (contenido de agua: 50 %, 4,2 kg) y se agitó a una presión de hidrógeno de 0,3 MPa a 60 °C durante aproximadamente 7 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado combinado se concentró. Se añadió metanol al residuo concentrado para ajustar el volumen de la solución a 786 l. A 65 °C, se añadió 2-propanol (786 l) seguido de maduración a 65 °C durante 30 minutos y 5 °C durante 2 horas. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron con una solución mixta (1/1) de metanol y 2-propanol y se secaron a presión reducida a 50 °C para obtener el compuesto del título (190,4 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,30 (diclorometano : metanol : amoníaco acuoso al 28 % = 9 : 1 : 0,1).
Ejemplo 8: 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
Una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 7 (185,0 kg), ácido 2-butinoico (número de registro CAS: 590-93 2) (40,5 kg) y acetonitrilo (463 l) se calentó a 40 °C y se añadió N-metilmorfolina (243,4 kg). Después se añadió una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (PPACA) en solución de acetato de etilo al 50 % (306,2 kg) y la mezcla se agitó durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (740 l) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (740 l). La capa orgánica combinada se lavó secuencialmente con agua (740 l) y una solución de cloruro de sodio al 15 % (740 l) y se secó después de la adición de sulfato de magnesio anhidro y gel de sílice, y el disolvente se retiró por destilación. Al residuo se le añadieron acetona (235 l) y agua (26 l) y la mezcla se calentó a 50 °C. Después de la adición de metanol (185 l) y después de la adición de cristales de siembra, se añadió adicionalmente metanol (370 l) y la reacción se maduró a 50 °C durante 30 minutos. Después se añadió agua (1110 l) y la reacción se maduró a 50 °C durante 1 hora y 5 °C durante 3 horas. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron con metanol y se secaron a presión reducida a 65 °C para obtener el compuesto del título (160,9 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas en forma de cristales de color blanco.
CCF: fR 0,68 (acetato de etilo : metanol = 9 : 1);
RMN-1H (CDCl3): 81,94-2,03, 2,23-2,39, 2,80-3,01, 3,50-3,63, 3,67-3,80, 3,86-4,02, 4,03-4,18, 4,23-4,33, 4,42-4,51, 5,11-5,25, 7,04-7,23, 7,34-7,45, 8,20-8,23.
Ejemplo 9: clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
Una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 8 (160,5 kg) y acetona (1364 l) se calentó a 50 °C para disolver totalmente el compuesto producido en el Ejemplo 8. Después de la adición de agua (16 l) y acetona (32 l), se añadió una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 mol/l (27 l). Después de la adición de cristales de siembra y la maduración durante 1,5 horas, se añadió además una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 mol/l (88 l)
y la reacción se lavó minuciosamente con acetona (32 l). Después de la maduración durante 30 minutos, la reacción se enfrió a una temperatura interna de 25 °C. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron con una solución mixta (2/1) de acetato de etilo y acetona y se secaron a presión reducida a 50 °C para obtener el compuesto del título (169,7 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas en forma de cristales de color blanco.
CCF: fR 0,55 (tetrahidrofurano : acetato de etilo : amoníaco acuoso al 28 % = 20 : 12 : 1);
RMN-1H (CD3OD): 61,97-2,07, 2,38-2,52, 2,63-2,80, 3,51-3,63, 3,77-3,94, 4,00-4,19, 4,27-4,35, 5,26-5,38, 7,08-7,23, 7,38-7,52, 8,44-8,47.
Como alternativa, el presente compuesto puede producirse de acuerdo con los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1(1): [(4-fenoxifenil)amino]propanodiato de dietilo
A una solución de bromuro de sodio (106,7 kg) en agua (102 l) se le añadieron bromuro de tetra-n-butilamonio (20,9 kg), hidrogenocarbonato de sodio (59,9 kg), cloromalonato de dietilo (151,3 kg) y 4-fenoxianilina (número de registro CAS: 139-59-3) (120,0 kg) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (120 l) seguido de la adición de ácido clorhídrico al 3,6 % (240 l) mientras se agitaba. A una capa orgánica se le añadió etanol (360 l) y la mezcla se maduró a 50 °C durante 30 minutos después de la deposición de cristales. Se añadió agua (228 l) y la reacción se enfrió a 5 °C y se dejó madurar durante 2 horas. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron secuencialmente con una solución acuosa de etanol al 75 %, agua y una solución acuosa de etanol al 75 % y se secaron a presión reducida a 60 °C para obtener el compuesto del título (212 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,49 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1).
Ejemplo 2(1): 5-[(4-fenoxifenil)amino]pirimidina-4,6-diol
A una solución del compuesto producido en el Ejemplo 1(1) (208,0 kg) en acetonitrilo (208 l) y metanol (208 l) se le añadió una mezcla de una solución de metóxido de sodio al 28 %/metanol (420,7 kg) y metanol (20,8 l). Después se añadió una mezcla de acetato de formamidina (69,4 kg) y metanol (478 l) y la reacción se agitó a 40 °C durante 1 hora, se añadió agua (312 l) y el pH se ajustó a aproximadamente 8 con ácido clorhídrico al 10 %. La reacción se calentó a 60 °C, el pH se ajustó entre 4 y 5 mediante la adición de ácido clorhídrico al 10 % seguido de maduración de 1 hora. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron secuencialmente con una solución acuosa de metanol al 90 %, agua y una solución acuosa de metanol al 90 % y se secaron a presión reducida a 75 °C para obtener el compuesto del título (164,3 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,35 (acetato de etilo : metanol : ácido acético = 9 : 1 : 0,1).
Ejemplo 3(1): N-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-N-(4-fenoxifenil)formamida
Se enfrió una solución de oxicloruro de fósforo (402,4 kg) en tolueno (37 l) y se añadió N,N-dimetilformamida (121,3 kg) a 50 °C o menos. Después, se añadió el compuesto producido en el Ejemplo 2(1)(155,0 kg) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 horas. Se colocó agua (1085 l) en un vaso de reacción separado y se añadieron simultáneamente la mezcla de reacción anterior y una solución acuosa de carbonato de potasio al 35 % a 40 °C mientras se mantenía el pH aproximadamente 1. Además, se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio al 35 % para ajustar el pH a 2 a 3 y la reacción se maduró durante 2 horas. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron secuencialmente con agua y 2-propanol y se secaron a presión reducida a 50 °C para obtener el compuesto del título (173,0 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,40 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1);
RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6): 69,06, 8,89, 7,45-7,33, 7,20-7,13, 7,10-7,00.
Ejemplo 4(1): (3R)-3-({6-cloro-5-[(4-fenoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 3(1) (171,0 kg), 2-propanol (513 l) y trietilamina (72,1 kg) se calentó a 55 °C y se añadió (3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (número de registro CAS: 147081-49 0) (106,1 kg). Después de agitar durante 4 horas, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1,5 mol/l (737,8 kg) y la reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo una capa acuosa, se añadió tolueno (684 l) a una capa orgánica y se añadió ácido clorhídrico 1 mol/l (834,5 kg). La capa orgánica se lavó con una solución mixta de una solución de cloruro de sodio al 20 % (196,4 kg) y una solución de bicarbonato de sodio al 8 % (90,4 kg) y el disolvente se retiró por destilación para obtener el compuesto del título (228,8 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,45 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1).
Ejemplo 5(1): (3R)-3-[6-cloro-8-oxo-7-(4-fenoxifenil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 4(1) (228,8 kg), tolueno (458 l) y 1,1'-carbon-ildiimidazol (82,4 kg) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (Db U) (7,23 kg), se calentó a 45 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se lavó secuencialmente con una solución de cloruro de sodio al 5 % (948 kg), ácido clorhídrico 2 mol/l (948 kg 473 kg) y una solución mixta de una solución de cloruro de sodio al 20 % (395 kg) y una solución de bicarbonato de sodio al 8 % (121 kg) y el disolvente se retiró por destilación para obtener el compuesto del título (241,2 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,56 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1).
Ejemplo 6(1): (3R)-3-[6-(bencilamino)-8-oxo-7-(4-fenoxifenil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 5(1) (241,2 kg) y bencilamina (254,3 kg) se calentó a 115 °C y se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 2 mol/l (849 kg) a la misma, seguido de extracción con tolueno (723 l). La capa orgánica se retiró por destilación para obtener el compuesto del título (274,7 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,35 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);
RMN-1H (CDCl3): 88,36-8,28, 7,45-7,25, 7,24-7,13, 7,10-6,95, 5,23-5,06, 4,64, 4,30-4,21,4,06-3,90, 3,88-3,68, 3,55 3,35, 3,05-2,80, 2,33-2,15, 1,53-1,43.
Ejemplo 7(1): diclorhidrato de 6-amino-7-(4-fenoxifenil)-9-[(3R)-pirrolidin-3-il]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
A una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 6(1) (274,7 kg) y metanol (1648 l) se le añadió ácido clorhídrico al 36 % (247,3 kg), se calentó a 65 °C y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en 5 alícuotas, a cada una de las cuales se le añadió hidróxido de paladio al 20 %-carbono (contenido de agua: 50 %, 22,0 kg) y se agitó a una presión de hidrógeno de 0,3 MPa a 60 °C durante aproximadamente 7 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado combinado se concentró. Se añadió metanol al residuo concentrado para ajustar el volumen de la solución a 824 l. A 65 °C, se añadió 2-propanol (824 l) seguido de maduración a 65 °C durante 30 minutos y 5 °C durante 2 horas. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron con una solución mixta (1/1) de metanol y 2-propanol y se secaron a presión reducida a 50 °C para obtener el compuesto del título (185,4 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CCF: fR 0,30 (diclorometano : metanol : amoníaco acuoso al 28 % = 9 : 1 : 0,1).
Ejemplo 8(1): 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
Una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 7(1) (185,0 kg), ácido 2-butinoico (número de registro CAS: 590 93-2) (40,5 kg) y acetonitrilo (463 l) se enfrió a 10 °C, se le añadieron una mezcla de N-metilmorfolina (243,4 kg) y una solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (PPACA) en solución de acetato de etilo al 50 % (306,2 kg), la mezcla se calentó a 40 °C y se agitó durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (740 l) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (370 l). La capa orgánica combinada se lavó secuencialmente con agua (740 l) y una solución de cloruro de sodio al 15 % (740 l), se añadió ácido fosfórico al 85 % (4,62 kg) y el disolvente se retiró por destilación. Al residuo se le añadieron acetona (222 l) y agua (26 l) y la mezcla se calentó a 50 °C. Después de la adición de agua (463 l) y metanol (555 l) y después de la adición de cristales de siembra, la reacción se maduró a 50 °C durante 60 minutos. Después se añadió agua (648 l) y la reacción se maduró a 50 °C durante 1 hora y 5 °C durante 1 hora. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron con metanol y se secaron a presión reducida a 65 °C para obtener el compuesto del título (167,7 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas en forma de cristales de color blanco.
CCF: fR 0,68 (acetato de etilo : metanol = 9 : 1);
RMN-1H (CDCl3): 81,94-2,03, 2,23-2,39, 2,80-3,01, 3,50-3,63, 3,67-3,80, 3,86-4,02, 4,03-4,18, 4,23-4,33, 4,42-4,51, 5,11-5,25, 7,04-7,23, 7,34-7,45, 8,20-8,23.
Ejemplo 9(1): clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
Una mezcla del compuesto producido en el Ejemplo 8(1) (160,0 kg) y acetona (1280 l) se calentó a 50 °C para disolver totalmente el compuesto producido en el Ejemplo 8(1). Después de la adición de agua (32 l) y acetona (112 l), se añadió una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 mol/l (26 l). Después de la adición de cristales de siembra y la maduración durante 5 horas, se añadió además una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 mol/l (88 l) y la reacción se lavó minuciosamente con acetato de etilo (160 l). Después de la maduración durante 30
minutos, la reacción se enfrió a una temperatura interna de 25 °C. Los cristales obtenidos se filtraron, se lavaron tres veces con una solución mixta (2/1) de acetato de etilo y acetona y se secaron a presión reducida a 50 °C para obtener el compuesto del título (165,9 kg) que tenía las siguientes propiedades físicas en forma de cristales de color blanco.
CCF: fR 0,55 (tetrahidrofurano : acetato de etilo : amoníaco acuoso al 28 % = 20 : 12 : 1);
RMN-1H (CD3OD): 81,97-2,07, 2,38-2,52, 2,63-2,80, 3,51-3,63, 3,77-3,94, 4,00-4,19, 4,27-4,35, 5,26-5,38, 7,08-7,23, 7,38-7,52, 8,44-8,47.
De acuerdo con el anterior Ejemplo 1 ^ Ejemplo 2 ^ Ejemplo 3 ^ Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 9, el rendimiento del presente compuesto fue del 60 %, por ejemplo, cuando el material de partida (4-fenoxianilina) fue de 230 kg. De forma similar, de acuerdo con el Ejemplo 1(1) ^ Ejemplo 2(1) ^ Ejemplo 3(1) ^ Ejemplo 4(1) ^ Ejemplo 5(1) ^ Ejemplo 6(1) ^ Ejemplo 7(1) ^ Ejemplo 8(1) ^ Ejemplo 9(1), el rendimiento del presente compuesto fue del 61 %, por ejemplo, cuando el material de partida (4-fenoxianilina) fue de 120 kg. Por el contrario, de acuerdo con el método de producción bien conocido, el rendimiento del presente compuesto fue del 20%, por ejemplo, cuando el material de partida (4,6-dicloro-5-nitropirimidina) fue de 19 g y del 19% cuando el material de partida fue de 880 g. Por lo tanto, de acuerdo con el método de producción de la presente invención, el rendimiento del presente compuesto es alto en comparación con el método de producción bien conocido, incluso a escala de producción industrial, y el presente compuesto puede proporcionarse de forma estable.
[Aplicabilidad industrial]
De acuerdo con la presente invención, el rendimiento de la reacción es alto y el presente compuesto puede proporcionarse de forma estable. Por lo tanto, la presente invención puede ser un método de producción útil del presente compuesto que puede usarse a escala de producción industrial.
Claims (5)
1. Un método para producir un compuesto representado por la fórmula general (H):
(en donde R1 representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo alcoxi C1-4, (4) un grupo haloalquilo C1-4 o (5) un grupo haloalcoxi C1-4; R2 representa (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo alcoxi C1-4, (4) un nitrilo, (5) un grupo haloalquilo C1-4 o (6) un grupo haloalcoxi C1-4; anillo1 representa un anillo de azetidina, pirrolidina o piperidina; m representa un número entero de 0 a 4; y n representa un número entero de 0 a 5);
o una sal del mismo,
comprendiendo el método las siguientes etapas (iv) a (vii):
etapa (iv): someter un compuesto representado por la fórmula general (D):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente);
o una sal del mismo a una reacción con un compuesto representado por la fórmula general (a):
(en donde el anillo1 tiene el mismo significado que anteriormente y Boc representa un grupo terc-
butoxicarbonilo);
o una sal del mismo en presencia de una base seguida de hidrólisis alcalina para producir un compuesto representado por la fórmula general (E):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente);
o una sal del mismo; etapa (v): someter el compuesto representado por la fórmula general (E) obtenido en la etapa (iv) o una sal del mismo a una reacción con 1,1-carbonildiimidazol en presencia de una base para producir un compuesto representado por la fórmula general (F):
(en donde todos los símbolos representan los mismos significados que anteriormente); o una sal del mismo; etapa (vi): someter el compuesto representado por la fórmula general (F) obtenido en la etapa (v) o una sal del mismo a una reacción con una amina protegida o una sal de la misma para producir un compuesto representado por la fórmula general (G):
(en donde R15 y R16 respectivamente e independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo f-butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo 1 -metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo o un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo, a condición de que R15 y R16 no representen simultáneamente átomos de hidrógeno; y todos los demás símbolos tienen los mismos significados que anteriormente);
o una sal del mismo; y
etapa (vii): someter el compuesto representado por la fórmula general (G) obtenido en la etapa (vi) o una sal del mismo a una reacción de desprotección para producir el compuesto representado por la fórmula general (H) o una sal del mismo.
2. El método de la reivindicación 1, que comprende además producir un compuesto representado por la fórmula general (I):
(en donde R1, R2, anillol, m y n son como se definen en la reivindicación 1; y R5 representa un grupo alquenilo C2-4 o un grupo alquinilo C2-4 que puede estar sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (1) NR6R7, (2) un átomo de halógeno, (3) CONR8R9, (4) CO2R10 y (5) OR11); o una sal del mismo, comprendiendo el método:
producir,
de acuerdo con las etapas (iv) a (vii) descritas en la reivindicación 1, el compuesto representado por la fórmula general (H) o una sal del mismo a partir del compuesto representado por la fórmula general (D) o una sal del mismo, y someter el compuesto representado por la fórmula general (H) de acuerdo con la reivindicación 1 o una
sal del mismo a una reacción de amidación con un compuesto representado por la fórmula general (b):
(en donde R5 representa el mismo significado que anteriormente; R6 y R7 respectivamente e independientemente representan (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4 que puede estar sustituido con OR12 o CONR13R14; R6 y R7 pueden formar junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos R6 y R7, un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxi; R8 y R9 respectivamente e independientemente representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4 o (3) un grupo fenilo; R10 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; R11 representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-4, (3) un grupo fenilo o (4) un grupo benzotriazolilo; R12 representa (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4; y R13 y R14 respectivamente e independientemente representan (1) un átomo de hidrógeno o (2) un grupo alquilo C1-4); o una sal del mismo en presencia de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido para producir el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo a partir del compuesto representado por la fórmula general (H) o una sal del mismo.
3. El método para producir un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto representado por la fórmula general (I) es 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
4. N-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-N-(4-fenoxifenil)formamida.
5. Uso de N-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-N-(4-fenoxifenil)formamida para producir 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
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