RU2750538C2 - Гидрохлорид производного пуринона - Google Patents
Гидрохлорид производного пуринона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2750538C2 RU2750538C2 RU2017111078A RU2017111078A RU2750538C2 RU 2750538 C2 RU2750538 C2 RU 2750538C2 RU 2017111078 A RU2017111078 A RU 2017111078A RU 2017111078 A RU2017111078 A RU 2017111078A RU 2750538 C2 RU2750538 C2 RU 2750538C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disease
- lymphoma
- cell
- compound
- syndrome
- Prior art date
Links
- -1 Purinone derivative hydrochloride Chemical class 0.000 title description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053854 Opsoclonus myoclonus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 claims 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 claims 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 claims 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 claims 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 95
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 37
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710100015 Antitoxin CcdA Proteins 0.000 description 3
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-[(2-methyl-2-sulfanylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(S)C(=O)N[C@H](CS)C(O)=O VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWLKKPKZQYVAFR-LVEZLNDCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzimidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 FWLKKPKZQYVAFR-LVEZLNDCSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710187022 Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 2
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 2
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N Olopatadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 HVRLZEKDTUEKQH-NOILCQHBSA-N 0.000 description 2
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N Repirinast Chemical compound C12=CC=C(C)C(C)=C2NC(=O)C2=C1OC(C(=O)OCCC(C)C)=CC2=O NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 2
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 2
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 229960004272 bucillamine Drugs 0.000 description 2
- 229940037448 calcitonin preparations Drugs 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- PWTCIBWRMQFJBC-ZEMKZVSASA-N domitroban Chemical compound N([C@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWTCIBWRMQFJBC-ZEMKZVSASA-N 0.000 description 2
- 229950010759 domitroban Drugs 0.000 description 2
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 2
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 2
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002548 epinastine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 2
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 2
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 2
- NPGREARFJMFTDF-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-ylidene)-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)quinoline-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)N=C1C(Cl)=CN(O)C=C1Cl NPGREARFJMFTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229960003139 olopatadine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 2
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 2
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N purin-2-one Chemical group O=C1N=CC2=NC=NC2=N1 UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004496 ramatroban Drugs 0.000 description 2
- 229950009147 repirinast Drugs 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- BGXXYHIWOXFRLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(imidazol-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=2CCC(C(=O)[O-])=CC=2SC=1CN1C=CN=C1 BGXXYHIWOXFRLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 2
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZVXTJDDOYGIS-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC(CS)C(O)=O SFZVXTJDDOYGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N (24R)-24,25-dihydroxycalciol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC[C@@H](O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- ZSDCIRYNTCVTMF-GIGWZHCTSA-N (2s)-n-[(1r)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyl]-3,3-diethyl-2-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenoxy]-4-oxoazetidine-1-carboxamide Chemical compound O([C@@H]1N(C(C1(CC)CC)=O)C(=O)N[C@H](CCC)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 ZSDCIRYNTCVTMF-GIGWZHCTSA-N 0.000 description 1
- PZIFPMYXXCAOCC-JWQCQUIFSA-N (2s,3r)-3-(2-carboxyethylsulfanyl)-2-hydroxy-3-[2-(8-phenyloctyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS[C@@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 PZIFPMYXXCAOCC-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- INEHJXCWEVNEDZ-LUDNRVPPSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(5r,6s)-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 INEHJXCWEVNEDZ-LUDNRVPPSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 1
- GOHUJGMYCZDYDF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 GOHUJGMYCZDYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIJPBVLZALCFW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methyl-1,4-diazepan-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH+](C)CCCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 BDIJPBVLZALCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- YSIHYROEMJSOAS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-6-oxo-2-phenylpyrimidin-1-yl)-n-[1-(5-tert-butyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]acetamide Chemical compound N=1N=C(C(C)(C)C)OC=1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)CN(C(C(N)=CN=1)=O)C=1C1=CC=CC=C1 YSIHYROEMJSOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTNJDPXUPRGIE-UHFFFAOYSA-N 2-[4,6-diamino-3-[[3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N JVTNJDPXUPRGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 3-[(r)-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfanylmethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)CCS[C@H](SCCC(O)=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 0.000 description 1
- HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=CN=C1Cl HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNHXYNNKDDXKNP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1,7-diethyl-2-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound N=1C(=O)N(CC)C2=NC(CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC(Cl)=C1 MNHXYNNKDDXKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGABHCZIJXUFO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-yl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)C2=NC=CC=C2C(O)=C1N1CCCC1 ULGABHCZIJXUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUMJWQLXLXJYQR-QCUBGVIVSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]purin-8-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1CCNC1 UUMJWQLXLXJYQR-QCUBGVIVSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LYRPNNXUPAXZGU-OJQZDGIKSA-N Alprostadil alfadex Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O.OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO LYRPNNXUPAXZGU-OJQZDGIKSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000037914 B-cell disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCQZRYFQNZBED-WAJSLEGFSA-N C(CCCCCCCCCC)(=O)O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 Chemical compound C(CCCCCCCCCC)(=O)O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 SHCQZRYFQNZBED-WAJSLEGFSA-N 0.000 description 1
- OPSXJNAGCGVGOG-DKWTVANSSA-L Calcium L-aspartate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O OPSXJNAGCGVGOG-DKWTVANSSA-L 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- 229940123613 Calcium receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000013830 Calcium-Sensing Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M Cefuroxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010011841 Dacryoadenitis acquired Diseases 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 1
- JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N Estradiol dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(OC(=O)CC)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- LQWSQQKTZLDGME-RYIFMDQWSA-N Estradiol-17-phenylpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 LQWSQQKTZLDGME-RYIFMDQWSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000741447 Gallus gallus Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101100058683 Homo sapiens BTK gene Proteins 0.000 description 1
- HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M Hydrocortisone Sodium Succinate Chemical compound [Na+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N Hydrocortisone phosphate Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)C4C3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- RMSWMRJVUJSDGN-GOSISDBHSA-N Israpafant Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CCC1=CC(C(=N[C@H](C)C2=NN=C(C)N22)C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C2S1 RMSWMRJVUJSDGN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N L-cysteine hydrochloride Chemical compound Cl.SC[C@H](N)C(O)=O IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035268 Mast Cell Activation disease Diseases 0.000 description 1
- DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N Maxacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](OCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- WYZDXEKUWRCKOB-YDSAWKJFSA-N Mestanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 WYZDXEKUWRCKOB-YDSAWKJFSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- PGAUJQOPTMSERF-QWQRBHLCSA-N Methenolone acetate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)C=C(C)[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]2(C)CC1 PGAUJQOPTMSERF-QWQRBHLCSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N Nandrolone Decanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N 0.000 description 1
- TXLCJMHILCSZJG-QNTYDACNSA-N Nandrolone cyclohexanepropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCCC1 TXLCJMHILCSZJG-QNTYDACNSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N Osaterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N Paramethasone acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HYRKAAMZBDSJFJ-LFDBJOOHSA-N 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N Seratrodast Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(C(CCCCCC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041329 Somatostatinoma Diseases 0.000 description 1
- LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N Stanazolol Chemical compound C([C@@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(CC[C@@H]2[C@@]1(C)C1)C)(O)C)C2=C1C=NN2 LKAJKIOFIWVMDJ-IYRCEVNGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRCALGRJCHPRV-BZDYCCQFSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] cyclohexanecarboxylate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)C1CCCCC1 IVRCALGRJCHPRV-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVJQEZJUFRANT-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)anilino]-3-oxopropyl]-dimethylsulfanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CCOCC(O)COC1=CC=C(NC(=O)CC[S+](C)C)C=C1 RYVJQEZJUFRANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNWMSXZPICYAL-ISLYRVAYSA-N [4-[(e)-4-(4-hydroxyphenyl)hex-3-en-3-yl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 RBNWMSXZPICYAL-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229950006882 ablukast Drugs 0.000 description 1
- FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N ablukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CCC(C(O)=O)O2 FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000552 alclometasone Drugs 0.000 description 1
- FJXOGVLKCZQRDN-PHCHRAKRSA-N alclometasone Chemical compound C([C@H]1Cl)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FJXOGVLKCZQRDN-PHCHRAKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- TYNZVWXDLOJTIM-QQFWICJTSA-N astromycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@H](N(C)C(=O)CN)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](N)CC[C@@H]([C@H](C)N)O1 TYNZVWXDLOJTIM-QQFWICJTSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960003616 bemiparin Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N betamethasone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N 0.000 description 1
- 229950008408 betamethasone butyrate propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDNLAULGBSQZMP-UHFFFAOYSA-N biperiden hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CC[NH+]1CCCCC1 RDNLAULGBSQZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002335 bromhexine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CHRHZFQUDFAQEQ-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxyacetate Chemical compound [Ca+2].OCC([O-])=O.OCC([O-])=O CHRHZFQUDFAQEQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N cascade blue Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(NCC)=CC=1C(C=1C=CC(=CC=1)N(CC)CC)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 229960000534 cefuroxime sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 229960002908 cimetidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QJHCNBWLPSXHBL-UHFFFAOYSA-N cimetidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C QJHCNBWLPSXHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMKNPGKXJAIDV-VAWYXSNFSA-N cinalukast Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 BZMKNPGKXJAIDV-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 229950006262 cinalukast Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 201000004400 dacryoadenitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004776 danaparoid sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-PKWREOPISA-N dexamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-PKWREOPISA-N 0.000 description 1
- 229950000250 dexamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229950006825 dexamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N difenpiramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001536 difenpiramide Drugs 0.000 description 1
- 229960003970 diflucortolone valerate Drugs 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- ILYCWAKSDCYMBB-OPCMSESCSA-N dihydrotachysterol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1/C[C@@H](O)CC[C@@H]1C ILYCWAKSDCYMBB-OPCMSESCSA-N 0.000 description 1
- 229960000465 dihydrotachysterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RLIRIVMEKVNVQX-UHFFFAOYSA-L disodium;(2-cycloheptyl-1-phosphonatoethyl)-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)CC1CCCCCC1 RLIRIVMEKVNVQX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SKUHWSDHMJMHIW-UHFFFAOYSA-L disodium;[(4-chlorophenyl)sulfanyl-[hydroxy(oxido)phosphoryl]methyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 SKUHWSDHMJMHIW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004483 doxofylline Drugs 0.000 description 1
- HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N doxofylline Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1OCCO1 HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N dyphylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- FZEXGDDBXLBRTD-SJSKTVLPSA-N eldecalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@H](O)[C@H](OCCCO)[C@@H](O)C1=C FZEXGDDBXLBRTD-SJSKTVLPSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960005416 estradiol cypionate Drugs 0.000 description 1
- 229950010215 estradiol dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229950004659 estradiol enanthate Drugs 0.000 description 1
- RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N estradiol enanthate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- YRSGDLIATOURQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyl-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C(C)=O)C(C)=O YRSGDLIATOURQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXRBFRFYPMWLR-XGXHKTLJSA-N ethylestrenol Chemical compound C1CC2=CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](CC)(O)[C@@]1(C)CC2 AOXRBFRFYPMWLR-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960001460 ethylestrenol Drugs 0.000 description 1
- GWBBVOVXJZATQQ-UHFFFAOYSA-L etidronate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].OP(=O)([O-])C(O)(C)P(O)([O-])=O GWBBVOVXJZATQQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010643 fennel seed oil Substances 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N flunoxaprofen Chemical compound N=1C2=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(F)C=C1 ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001321 flunoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229950000785 hydrocortisone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005222 israpafant Drugs 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229950010500 lasofoxifene tartrate Drugs 0.000 description 1
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 description 1
- SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M liothyronine sodium Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 SBXXSUDPJJJJLC-YDALLXLXSA-M 0.000 description 1
- 229960002018 liothyronine sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229950006319 maxacalcitol Drugs 0.000 description 1
- 201000000248 mediastinal malignant lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N menaquinone-4 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N 0.000 description 1
- 235000009491 menaquinone-4 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011676 menaquinone-4 Substances 0.000 description 1
- 229960005481 menatetrenone Drugs 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229950008604 mestanolone Drugs 0.000 description 1
- 229960005270 methenolone acetate Drugs 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 1
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 1
- 108010075698 monteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950005805 monteplase Drugs 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- XCSYPIZZXNSJAL-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-6-chloro-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=CN=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XCSYPIZZXNSJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTZCSXIUAFVRTE-CHGLIHOBSA-N n-[(1s)-3-[(2z)-2-[(4r)-3,4-dimethyl-1,3-thiazolidin-2-ylidene]hydrazinyl]-1-(oxan-4-yl)-2,3-dioxopropyl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound CN1[C@H](C)CS\C1=N/NC(=O)C(=O)[C@H](C1CCOCC1)NC(=O)C1CCCCCC1 BTZCSXIUAFVRTE-CHGLIHOBSA-N 0.000 description 1
- LLCRBOWRJOUJAE-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-(4-propylpiperazin-1-yl)benzamide Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C1=CC=C(C(=O)NC2(CCCCC2)C(=O)NCC#N)C=C1 LLCRBOWRJOUJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003543 nadroparin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960001935 nandrolone decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001133 nandrolone phenpropionate Drugs 0.000 description 1
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 1
- 229950002774 nateplase Drugs 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004832 netilmicin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N oxymetholone Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)\C(=C/O)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 ICMWWNHDUZJFDW-DHODBPELSA-N 0.000 description 1
- 229960005244 oxymetholone Drugs 0.000 description 1
- ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N oxymetholone Natural products C1CC2CC(=O)C(=CO)CC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 ICMWWNHDUZJFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085108 pamiteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950003603 pamiteplase Drugs 0.000 description 1
- 229960000865 paramethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- BUUKFBVDKSFMHN-LKMAISLMSA-N parathar acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 BUUKFBVDKSFMHN-LKMAISLMSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004439 pemirolast Drugs 0.000 description 1
- HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N pemirolast Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C=1N=NNN=1 HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004811 pemirolast potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 1
- 229950007303 pirodomast Drugs 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229950011515 pobilukast Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NMMVKSMGBDRONO-UHFFFAOYSA-N potassium;9-methyl-3-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound [K+].CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C1=NN=N[N-]1 NMMVKSMGBDRONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002176 prednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M prednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M 0.000 description 1
- DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N prednisolone valerate acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N 0.000 description 1
- 229950008480 prednisolone valerate acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002244 promethazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002662 propylthiouracil Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000719 purinergic P2Y receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229950008133 ritolukast Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229940106904 rocaltrol Drugs 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- MKTVMEMIKNBVHI-UHFFFAOYSA-N s-[1-oxo-1-[(2-oxothiolan-3-yl)amino]propan-2-yl] thiophene-2-carbothioate Chemical compound C1CSC(=O)C1NC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 MKTVMEMIKNBVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229950004400 secalciferol Drugs 0.000 description 1
- 229960003090 seratrodast Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- UVMDAJYLEKEIPJ-RWRWEHELSA-M sodium;7-[(1r,2s,3e,5z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C([O-])=O)OC2=C1 UVMDAJYLEKEIPJ-RWRWEHELSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000912 stanozolol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 description 1
- XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J strontium ranelate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 229950009709 sulukast Drugs 0.000 description 1
- YPHOSUPSOWQQCB-AFOLHBCXSA-N sulukast Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/C=C/[C@@H](SCCC(O)=O)[C@@H](O)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 YPHOSUPSOWQQCB-AFOLHBCXSA-N 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YUGCAAVRZWBXEQ-FMCTZRJNSA-N tachysterol 3 Chemical compound C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C=C\C1=C(C)CC[C@H](O)C1 YUGCAAVRZWBXEQ-FMCTZRJNSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000338 teriparatide acetate Drugs 0.000 description 1
- ZFWGKMPEYIDOQZ-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-(6-amino-8-oxo-7h-purin-9-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1N1C(=O)NC2=C(N)N=CN=C21 ZFWGKMPEYIDOQZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JVUYRRJUVPCLDL-JOCHJYFZSA-N tert-butyl (3r)-3-[[5-amino-6-(dibenzylamino)pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1NC1=NC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1N JVUYRRJUVPCLDL-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- VCMDISAJECGLJB-JOCHJYFZSA-N tert-butyl (3r)-3-[[6-(dibenzylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@H]1NC1=NC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O VCMDISAJECGLJB-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- CMIBWIAICVBURI-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (3r)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](N)C1 CMIBWIAICVBURI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- MWYHLEQJTQJHSS-UHFFFAOYSA-N tomelukast Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCCCCC1=NNN=N1 MWYHLEQJTQJHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010953 tomelukast Drugs 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229940126307 triamcinolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004479 trihexyphenidyl hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229950003905 verlukast Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции на основе гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, обладающего активностью избирательного ингибитора Btk, полезной для профилактики и/или лечения связанного с Btk заболевания. Также изобретение относится к применению гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она. Технический результат: получена фармацевтическая композиция на основе ингибитора Btk, полезная для лечения неходжкинской лимфомы, аутоиммунного заболевания и других заболеваний, связанных с Btk. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 15 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (далее именуется также соединением по настоящему изобретению), обладающему активностью ингибитора Btk и подходящему для использования в качестве терапевтического средства против аутоиммунных заболеваний, злокачественных новообразований и т.п.; а также к его кристаллам; и содержащим их фармацевтическим композициям.
Уровень техники
Тирозинкиназа Брутона (в дальнейшем сокращенно “Btk”) принадлежит к семейству киназ Tec, которые являются нерецепторными тирозинкиназами и избирательно экспрессируются в B-клетках и клетках миелоцитов. Btk играет важную роль в передаче сигналов у B-клеток и является тем фактором, который вносит вклад в выживание, дифференцировку, пролиферацию и активацию B-клеток. У B-клеток сигнализация через B-клеточный антигенный рецептор (BCR) индуцирует широкий спектр биологических реакций, при этом нарушение передачи сигналов вызывает аномальную активацию B-клеток и образование патогенных аутоантител. Полагают, что Btk образует связь при опосредованной BCR передаче сигналов в B-клетки. Так, известно, что связанная с X-хромосомой агаммаглобулинемия (XLA) вызвана дефектом гена Btk человека, что приводит к индукции аномальной дифференцировки B-клеток и резкому снижению продукции иммуноглобулина (см. непатентный документ 1). Симптомы этого заболевания включают существенное снижение количества B-клеток в периферической крови и повышение восприимчивости к бактериальным инфекциям. Также известно, что Btk участвует в активации тучных клеток и в физиологических функциях тромбоцитов. Вследствие этого, соединения, обладающие активностью ингибиторов Btk, эффективны при лечении таких заболеваний, в которых участвуют B-клетки или тучные клетки, к примеру при лечении аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний и злокачественных новообразований (см. непатентный документ 2).
Следующие далее соединения являются частью предшествующего уровня техники, релевантного для соединений по настоящему изобретению.
Соединения, представленные общей формулой (A), известны как соединения, обладающие активностью ингибиторов Btk:
[C 1]
(здесь La A означает CH2, O, NH или S; ArA означает замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил; YA означает любой заместитель, выбранный из алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; ZA означает CO, OCO, NHCO или CS; R7-A и R8-A каждый независимо означает H, незамещенный C1-C4-алкил, замещенный C1-C4-алкил, незамещенный C1-C4-гетероалкил, замещенный C1-C4-гетероалкил, незамещенный C3-C6-циклоалкил, замещенный C3-C6-циклоалкил, незамещенный C3-C6-гетероциклоалкил или замещенный C3-C6-гетероциклоалкил; или же R7-A и R8-A вместе образуют связь; и R6-A означает H, замещенный или незамещенный C1-C4-алкил, замещенный или незамещенный C1-C4-гетероалкил, C1-C6-алкоксиалкил, C1-C8-алкиламиноалкил, замещенный или незамещенный C3-C6-циклоалкил либо замещенный или незамещенный арил (определения всех этих групп здесь не приводятся)) (см. Патентные документы 1, 2 и 3).
С другой стороны, к примеру, соединения, представленные общей формулой (B), известны как соединения, имеющие каркас пуринона:
[C 2]
(здесь Q1B и Q2B независимо выбраны из CX1B, CX2B и азота; Q3B означает N или CH; X1B и X2B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, циано, галогена и т.п.; R1B выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C6)-алкила; yB означает 0 или целое число от 1 до 3; R2B и R3B независимо выбраны из водорода и (C1-C6)-алкила; R4B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила, арила, гетероарила и т.п.; а R5B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила (определения этих групп здесь не приводятся)) (см. Патентный документ 4).
Также известны соединения, представленные общей формулой (C):
[C 3]
(здесь XC выбран из группы, состоящей из азота и CR8C; R8C выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкила и т.п.; Q1C выбран из группы, состоящей из O, S и т.п.; ZC выбран из группы, состоящей из кислорода, серы и NY5C; Y5C выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила и т.п.; Q2C, Q3C и Q4C независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила и т.п.; R2C выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного алкила; а nC равно 0, 1, 2, 3 или 4 (определения этих групп здесь не приводятся)) (см. патентный документ 5).
Кроме того, в Патентном документе 6 раскрыты соединения, имеющие каркас пуринона, в виде формулы 20 (см. абзац [0028]).
Настоящее изобретение относится к гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, обладающему активностью избирательного ингибитора Btk, который, наряду с отличной метаболической стабильностью, обладает также более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание. Данное изобретение не описано и не предполагалось в документах предшествующего уровня техники.
Патентный документ 1: Перевод на японский язык заявки PCT №2010-504324.
Патентный документ 2: WO 2008/121742.
Патентный документ 3: WO 2010/009342.
Патентный документ 4: WO 2008/060301.
Патентный документ 5: WO 2007/142755.
Патентный документ 6: Перевод на японский язык заявки PCT №2003-509427.
Непатентный документ 1: Nature, Vol. 361, pages 226-233, 1993.
Непатентный документ 2: Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, Vol. 7, No. 6, pages 624-632, 2007.
Cущность изобретения
Проблема, которая решается с помощью настоящего изобретения, заключается в получении соединений, обладающих активностью избирательных ингибиторов Btk, которые, наряду с отличной метаболической устойчивостью, обладают более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание, с тем, чтобы получить очень устойчивое средство для лечения заболеваний с участием B-клеток и тучных клеток. Кроме того, предпочтительными являются такие соединения, которые обладают превосходной стабильностью в качестве активного ингредиента фармацевтических препаратов и поддаются кристаллизации, что обеспечивает возможность длительного хранения.
В результате кропотливых и настойчивых исследований с целью решения вышеупомянутой задачи авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение по настоящему изобретению обладает активностью избирательного ингибитора Btk и, наряду с отличной метаболической устойчивостью, обладает более высокой растворимостью, чем соответствующее свободное основание, и поддается кристаллизации. Таким образом было сделано настоящее изобретение.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к:
[1] гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
[2] кристаллам гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
[3] кристаллам по п. [2] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме по меньшей мере 2 или больше пиков при углах 2θ, выбранных из примерно 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85 и 24,70 градусов;
[4] кристаллам по п. [2] или [3] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме пики при углах 2θ примерно 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 и 23,21 градусов;
[5] кристаллам по любому из п.п. [2]-[4] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме пики при углах 2θ, выбранных из примерно 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85 и 24,70 градусов;
[6] кристаллам по любому из п.п. [2]-[5] выше, которые характеризуются порошковой дифракционной рентгенограммой, приведенной на фиг. 3;
[7] кристаллам по любому из п.п. [2]-[6] выше, имеющим эндотермический пик при температуре пика в 216°C при исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии;
[8] кристаллам по любому из п.п. [2]-[7] выше, характеризующимся графиком дифференциальной сканирующей калориметрии, приведенным на фиг. 4;
[9] фармацевтическим композициям, содержащим гидрохлорид 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
[10] фармацевтическим композициям по п. [9] выше, представляющим собой ингибиторы Btk;
[11] фармацевтическим композициям по п. [10] выше, представляющим собой средства для профилактики и/или лечения связанных с Btk заболеваний;
[12] фармацевтическим композициям по п. [11] выше, где связанное с Btk заболевание является аллергическим заболеванием, аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, тромбоэмболическим заболеванием, костным заболеваний или злокачественным новообразованием; и
[13] фармацевтическим композициям по п. [12] выше, при этом злокачественное новообразование представлено неходжкинской лимфомой и пр.
Соединение по настоящему изобретению обладает активностью избирательного ингибитора Btk и, наряду с превосходной метаболической устойчивостью, обладает более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание; поэтому оно может использоваться в качестве чрезвычайно безопасного терапевтического средства при таких заболеваниях с участием B-клеток и тучных клеток, как неходжкинская лимфома.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллического 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (на фиг. 1 по вертикальной оси представлена интенсивность (в импульсах), а по горизонтальной оси – значения 2θ (в градусах)).
На фиг. 2 представлен график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллического 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
На фиг. 3 представлена порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллического гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (на фиг. 3 по вертикальной оси представлена интенсивность (в импульсах), а по горизонтальной оси – значения 2θ (в градусах).
На фиг. 4 представлен график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллического гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
Осуществление изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Термин “ избирательная активность ингибитора Btk” означает избирательная активность ингибитора в отношении Btk по сравнению с другими тирозинкиназами, отличными от Btk, в частности по сравнению с Lck, Fyn и LynA. Благодаря этому свойству можно избежать неожиданных побочных реакций, обусловленных ингибированием других тирозинкиназ.
В настоящем изобретении 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (в дальнейшем сокращенно: соединение A) означает соединение, представленное следующей структурной формулой:
Изучение солей присоединения соединения A и кислот
Противоскрининг (counter screening) солей соединения A с кислотами проводили следующим образом, используя соединение A, полученное ниже в примере 8, и различные кислые противоионы. Аморфные порошки получали путем смешивания молярного количества соединения A с эквивалентным количеством каждого кислого противоиона; в качестве стадии (1) в смесь добавляли метил-трет-бутиловый эфир (MTBE) и осадок соскабливали с помощью микрошпателя, или на стадии (2), если выпадения кристаллов на вышеуказанной 1-й стадии не происходило, в смесь добавляли метанол и оставляли высыхать естественным путем. При получении кристаллов этим способом данные о физических свойствах измеряли в условиях, приведенных ниже. Данные о физических свойствах для соединения A получали заранее, а затем сравнивали с данными о физических свойствах кристаллов, полученных в процессе противоскрининга.
Порошковая дифракционная рентгенография
Условия измерения:
устройство: Bruker D8 Discover с GADDS фирмы Bruker AXS
мишень: Cu
фильтр: нет
напряжение: 40 кВ
ток: 40 мА
время воздействия: 3 мин
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Условия измерения:
устройство: DSC 822e фирмы Mettler Toledo
вес образца: от 1 до 2 мг
кювета для образца: алюминиевая ячейка на 40 мкл
скорость подачи газа азота: 40 мл/мин
скорость повышения температуры: 10°C/мин (от 25 до 240°C).
Порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллов соединения A представлена на фиг. 1, а график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) представлен на фиг. 2, соответственно. Кроме того, в табл. 1 приведены углы дифракции 2θ и относительные интенсивности на порошковой дифракционной рентгенограмме.
Таблица 1
Угол дифракции 2θ (градусы) | Относительная интенсивность (%) |
5,88 | 100 |
10,31 | 6,3 |
10,56 | 8,4 |
11,47 | 7,8 |
11,84 | 9,7 |
12,63 | 5,1 |
13,60 | 21,4 |
15,55 | 45,8 |
17,11 | 57 |
18,44 | 14,9 |
19,74 | 11,7 |
20,40 | 41,2 |
21,03 | 7,4 |
21,76 | 10,1 |
22,39 | 14,3 |
22,77 | 10,1 |
23,48 | 3,5 |
24,00 | 4,5 |
Кроме того, как видно из фиг. 2, кристаллы соединения A характеризовались эндотермическими пиками, соответствующими плавлению, которые представлены начальной температурой примерно в 169°C и температурой пика примерно в 172°C.
Как видно из табл. 2 ниже, вышеописанный скрининг проводили с использованием 18 различных кислых противоионов.
Таблица 2
Кислый противоион | Стадия (1) | Стадия (2) |
Соляная кислота | аморфное вещество | масло |
Серная кислота | аморфное вещество | масло |
Уксусная кислота | аморфное вещество | кристаллы |
Лимонная кислота | аморфное вещество | кристаллы |
(+)-Винная кислота | масло | кристаллы |
Фосфорная кислота | аморфное вещество | кристаллы |
Фумаровая кислота | аморфное вещество | кристаллы |
Молочная кислота | масло | кристаллы |
Янтарная кислота | масло | кристаллы |
Метансульфоновая кислота | аморфное вещество | масло |
п-Толуолсульфоновая кислота | аморфное вещество | масло |
Бензолсульфоновая кислота | аморфное вещество | масло |
(-)-Камфорсульфоновая кислота | аморфное вещество | масло |
(+)-Камфорсульфоновая кислота | аморфное вещество | масло |
2-Нафталинсульфоновая кислота | масло | масло |
1-Гидрокси-2-нафтойная кислота | масло | кристаллы |
Бензойная кислота | масло | кристаллы |
Никотиновая кислота | кристаллы никотиновой кислоты | кристаллы |
При этом на стадии (1) не выпадали никакие кристаллы, в то время как на стадии (2) были получены кристаллы с 10 различными кислыми противоионами (уксусная кислота, лимонная кислота, (+)-винная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, янтарная кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, бензойная кислота и никотиновая кислота), однако все эти кристаллы соответствовали порошковой дифракционной рентгенограмме кристаллического соединения A, так что было ясно, что при этом не происходило образования никаких солей. С другой стороны, с остальными 8 кислыми противоионами (соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, (−)-камфорсульфоновая кислота, (+)-камфорсульфоновая кислота и 2-нафталинсульфоновая кислота) кристаллические порошки получены не были, а поскольку выпадения кристаллов соединения A не происходило, то было ясно, что были получены соответствующие соли. В результате на этих 8 типах кислых противоионов проводилось дальнейшие исследования по кристаллизации.
Исследование кристаллизации солей соединения A
Исследование кристаллизации солей соединения A проводили с помощью автоматического устройства для кристаллизации (Core Module X фирмы Freeslate, Inc.), используя серную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту в качестве кислых противоионов и метанол, 2-пропанол, ацетон, толуол, этилацетат, ацетонитрил, MTBE и н-пентан в качестве растворителей. По условиям кристаллизации были установлены четыре метода, а именно: метод взвеси (50°C, естественное охлаждение до комнатной температуры), метод охлаждения (снижение температуры с 50°C до 10°C со скоростью в -10°C/ч), метод осаждения (растворение при 50°C с последующим осаждением при комнатной температуре) и метод испарительного концентрирования (растворение при 50°C с последующим выпариванием при комнатной температуре), а путем комбинирования растворителей и методов кристаллизации в общей сложности были исследованы 72 условия кристаллизации для каждой соли. Однако при этом не удалось получить кристаллические порошки ни одной из солей.
С другой стороны, когда аналогичное исследование кристаллизации проводили с использованием соляной кислоты в качестве кислого противоиона, то при использовании в качестве растворителя 1,2-диметоксиэтана (DME) удалось получить кристаллический порошок. При проведении измерений методом порошковой рентгеновской дифракции вышеуказанным методом форма пика у полученного кристаллического порошка отличалась от таковой у кристаллов соединения A, а результаты 1H-ЯМР и элементного анализа показали, что эти кристаллы представляют собой гидрохлорид соединения A. Кроме того, стало ясно, что поскольку порошковые дифракционные рентгенограммы совпадают, то кристаллы гидрохлорида соединения A могут быть получены даже способом из нижеприведенного примера 9. Порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллов соединения, полученных в примере 9, представлена на фиг. 3, а график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) представлен на фиг. 4. Кроме того, ниже в табл. 3 приведены углы дифракции 2θ и относительные интенсивности на порошковой дифракционной рентгенограмме. Среди них характеристическими являются пики под углами 2θ 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 и 23,21 градуса.
Таблица 3
Угол 2θ (градусы) | Относительная интенсивность (%) |
8,11 | 21,8 |
8,43 | 20,6 |
11,57 | 52 |
12,73 | 19,1 |
13,85 | 30,4 |
14,20 | 45,3 |
14,67 | 33,4 |
14,91 | 49,8 |
15,94 | 35,1 |
16,64 | 14 |
18,06 | 15 |
19,74 | 38,7 |
20,42 | 100 |
21,05 | 32,6 |
22,57 | 32,4 |
23,21 | 46,7 |
23,85 | 48,6 |
24,70 | 29,3 |
Кроме того, как видно из фиг. 4, кристаллы соединения, полученные в примере 9, характеризовались эндотермическими пиками, соответствующими плавлению, которые представлены начальной температурой примерно в 201°C и температурой пика примерно в 216°C.
Изомеры
Соединение по настоящему изобретению может быть представлено в виде 100% чистого оптического изомера или же оно может содержать менее 50% других оптических изомеров.
Специалистам в данной области техники должно быть ясно, что, если не указано иначе, в настоящем изобретении символ означает направление связи в сторону зрителя (т.e. β-положение), а означает α-положение, β-положение или их смесь в любом соотношении.
Соединение по настоящему изобретению может быть преобразовано в сольват. Такой сольват предпочтительно имеет низкую токсичность и является водорастворимым. Например, подходящим сольватом может быть сольват с водой или каким-либо спиртом (напр., этанолом и т.п.).
Далее, термин “пролекарственная форма” соединения по настоящему изобретению означает такое соединение, которое превращается в соединение по настоящему изобретению in vivo в результате реакции с ферментом, кислотой в желудке и т.п. Например, если соединение по настоящему изобретению содержит аминогруппу, то его пролекарственная форма может включать соединения, в которых аминогруппа будет ацетилирована, алкилирована, фосфорилирована и т.д. (напр., соединения, в которых аминогруппа соединения по настоящему изобретению будет эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)ирована, метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидинилметилирована, пивалоилоксиметилирована, ацетоксиметилирована, трет-бутилирована и т.п.). Эти соединения могут быть получены общеизвестными способами. Кроме того, пролекарственная форма по настоящему изобретению может быть как быть гидратом, так и не быть им. Кроме того, пролекарственная форма по настоящему изобретению может быть такой, которая превращается в соединение по настоящему изобретению в физиологических условиях, как описано в “Iyakuhin no Kaihatsu” Dai 7 kan, “Bunshi Sekkei”, pages 163-198, Hirokawa Shoten 1990 [“Drug Development” Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198, Hirokawa Shoten, 1990]. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть помечено изотопом (напр., 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I и др.).
Токсичность
Токсичность соединения по настоящему изобретению является настолько низкой, что оно может безопасно применяться в виде фармацевтического препарата.
Применение в фармацевтических препаратах
Поскольку соединение по настоящему изобретению избирательно ингибирует Btk, то оно может использоваться в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний с участием Btk, т.e. заболеваний, в которых участвуют B-клетки и тучные клетки, к примеру аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний, костных заболеваний, злокачественных новообразований, реакций трансплантат-против-хозяина и др. Кроме того, поскольку соединение по настоящему изобретению обладает способностью избирательно ингибировать активацию B-клеток, то оно может использоваться в качестве ингибитора активации B-клеток.
Примеры аллергических заболеваний в настоящем изобретении включают аллергию, анафилаксию, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, атопический дерматит и др.
Примеры аутоиммунных заболеваний в настоящем изобретении включают воспалительную болезнь кишечника, артрит, красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стила, ювенильный артрит, диабет I типа, миастению gravis, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедову болезнь, синдром Шёгрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром пляшущих глаз (opsoclonus-myoclonus), анкилозирующий спондилоартрит, синдром антифосфолипидных антител, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь (целиакию), синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродерму, первичный билиарный цирроз, болезнь Рейтера, артериит Такаясу, темпоральный артериит, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулему Вегенера, псориаз, общую алопецию, болезнь Беркетта, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, миотонию, вульводинию, системную красную волчанку и др.
Примеры воспалительных заболеваний в настоящем изобретении включают астму, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит и др.
Примеры тромбоэмболических заболеваний в настоящем изобретении включают инфаркт миокарда, стенокардию, повторное сужение после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, повторное сужение после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, церебральный инфаркт, преходящую ишемию, периферическую окклюзионную ангиопатию, легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и др.
Примеры костных заболеваний в настоящем изобретении включают остеопороз, периодонтит, раковые метастазы в костях, остеоартрит, гиперкальцемию, переломы костей, болезнь Бехчета и др.
Примеры злокачественных новообразований в настоящем изобретении включают неходжкинские лимфомы, из которых здесь наиболее применимы B-клеточные неходжкинские лимфомы, к примеру лимфома Беркитта, лимфома, связанная со СПИД, В-клеточная лимфома маргинальной зоны (нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, B-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки), диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная эффузионная лимфома, лимфомоподобная грануломатоматозная болезнь, фолликулярная лимфома, хроническая B-клеточная лимфоцитарная лейкемия, B-клеточная пролимфоцитарная лейкемия, лимфоплазмоцитарная лейкемия /макроглобулинемия Валденстрома, плазмоцитома, лимфома мантийных клеток, крупноклеточная В-клеточная лимфома средостения, внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома и волосково-клеточная лейкемия. Кроме того, примеры злокачественных новообразований в настоящем изобретении включают и другие злокачественные новообразования, отличные от неходжкинских лимфом, такие как эндокринные опухоли поджелудочной железы и множественная миелома. Примеры эндокринных опухолей поджелудочной железы включают инсулиномы, гастриномы, глюкагономы, соматостатиномы, VIP-продуцирующие опухоли (VIP-омы), PP-продуцирующие опухоли (PP-омы), GRF-продуцирующие опухоли и др.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить вместе с другим препаратом в качестве сопутствующего лекарства для:
(1) дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта этого соединения;
(2) улучшения кинетики/всасывания или уменьшения дозы этого соединения; и/или
(3) ослабления побочных эффектов этого соединения.
Сопутствующее лекарство, содержащее другой препарат, и соединение по настоящему изобретению могут вводиться в виде лекарственной формы, объединяющей оба компонента, или в виде отдельных лекарственных препаратов. Введение сопутствующего лекарства в качестве отдельного лекарственного препарата включает в себя как одновременное введение, так и введение в другое время. При введении в разное время первым может вводиться соединение по настоящему изобретению, а за ним другой препарат, или же другой препарат может вводиться первым, а за ним соединение по настоящему изобретению. Способы введения каждого препарата могут быть одинаковыми или разными.
Заболевания, в отношении которых должен иметь место профилактический и/или терапевтический эффект, никак здесь не ограничиваются, лишь бы только это были заболевания, при которых профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению будет дополняться и/или усиливаться данным сопутствующим препаратом.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении аллергических заболеваний, включают, к примеру, антигистаминовые средства, антагонисты лейкотриенов, противоаллергические препараты, антагонисты тромбоксановых A2-рецепторов, ингибиторы тромбоксансинтетазы, стероиды и др.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении аутоиммунных заболеваний, включают, к примеру, иммунодепрессанты, стероиды, модифицирущие ход заболевания противоревматические препараты, ингибиторы эластазы, агонисты каннабиноидного рецептора-2, простагландины, ингибиторы простагландинсинтетазы, ингибиторы фосфодиэстераз, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы молекул адгезии, препараты против белков цитокинов, такие как препараты против TNF-α, против IL-1 и против IL-6, а также ингибиторы цитокинов, нестероидные противовоспалительные средства, антитела против CD20 и др.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении воспалительных заболеваний, включают, к примеру, стероиды, ингибиторы эластазы, агонисты каннабиноидного рецептора-2, простагландины, ингибиторы простагландинсинтетазы, ингибиторы фосфодиэстераз, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы молекул адгезии, средства против лейкотриенов, антихолинергические средства, антагонисты тромбоксановых A2-рецепторов, ингибиторы тромбоксансинтазы, производные ксантина, отхаркивающие средства, антибактериальные средства, антигистаминовые средства, препараты против белков цитокинов, ингибиторы цитокинов, препараты форсколина, ингибиторы высвобождения медиаторов, нестероидные противовоспалительные средства и др.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении тромбоэмболических заболеваний, включают, к примеру, тромболитические средства, гепарин, гепариноиды, низкомолекулярный гепарин, варфарин, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Xa, антагонисты рецепторов АДФ, ингибиторы циклооксигеназы и др.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении костных заболеваний, включают, к примеру, бисфосфонаты, простагландины, препараты витамина D, препараты кальция, препараты эстрогена, препараты кальцитонина, препараты иприфлавона, белково-анаболические стероиды, препараты витамина K, ингибиторы катепсина К, паратиреоидные гормоны, факторы роста, ингибиторы каспазы-1, производные PTHrP, ингибиторы металлопротеиназ, агонисты фарнезоидных X-рецепторов, антиандрогенные средства, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs), агонисты прогестерона, антагонисты кальциевых рецепторов (кальциелитики), препараты стронция, препараты связанного с геном α-кальцитонина пептида, препараты остеогенных белков, антитела против RANKL, антитела против TNF-α, антитела против IL-6 и др.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении неходжинской лимфомы, включают, к примеру, алкилирующие средства, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, растительные алкалоиды, гормональные средства, соединения платины, антитела против CD20, другие противораковые средства и т.п.
Примеры антигистаминовых средств включают азеластин гидрохлорид, эбастин, эпинастин гидрохлорид, эмедастин фумарат, ауранофин, оксатомид, олопатадин гидрохлорид, dl-хлорфенирамин малеат, клемастин фумарат, кетотифен фумарат, циметидин, дименгиринат, дифенгидрамин гидрохлорид, ципрогептадин гидрохлорид, цетиризин гидрохлорид, деслоратадин, терфенадин, фамотидин, фексофенадин гидрохлорид, бепотастин, бепотастин бесилат, мизоластин, меквитазин, мометазон фуроат, ранитидин, ранитидин гидрохлорид, лоратадин, прометазин гидрохлорид, гомохлорциклизин гидрохлорид и др.
Примеры антагонистов лейкотриенов включают пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия, зафирлукаст, аблукаст, побилукаст, сулукаст, иралукаст натрия, верлукаст, ритолукаст, циналукаст, пиродомаст, томелукаст, докваласт и др.
Примеры противоаллергических препаратов включают амлексанокс, азеластин гидрохлорид, исрапафант, ибудиласт, имитродаст натрия, эбастин, эпинастин гидрохлорид, эмедастин фумарат, оксатомид, озагрел гидрохлорид, олопатадин гидрохлорид, кромоглициевую кислоту, кромогликат натрия, кетотифен фумарат, сератродаст, цетиризин гидрохлорид, суплатаст тозилат, тазаноласт, терфенадин, домитробан кальция гидрат, траниласт, недокромил, фексофенадин, фексофенадин гидрохлорид, пемироласт калия, меквитазин, раматробан, репиринаст, лоратадин и др.
Примеры антагонистов тромбоксановых A2-рецепторов включают сератродаст, домитробан кальция гидрат и раматробан.
Примерами ингибиторов тромбоксансинтазы могут служить имитродаст натрия и озагрел гидрохлорид.
Примеры стероидов включают амцинонид, гидрокортизон натрия сукцинат, преднизолон натрия сукцинат, метилпреднизолон натрия сукцинат, циклезонид, дифлупреднат, бетаметазон пропионат, дексаметазон, дефлазакорт, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, галцинонид, дексаметазон пальмитат, гидрокортизон, флуметазон пивалат, преднизолон бутилацетат, будезонид, прастерон сульфат, мометазонем фуроат, флуоцинонид, флуоцинолон ацетонид, флудроксикортид, флунизолид, преднизолон, алклометазон пропионат, клобетазол пропионат, дексаметазон пропионат, депродон пропионат, флутиказон пропионат, беклометазон пропионат, бетаметазон, метилпреднизолон, метилпреднизолон сулептанат, метилпреднизолон натрия сукцинат, дексаметазон натрия фосфат, гидрокортизон натрия фосфат, преднизолон натрия фосфат, дифлукортолон валерат, дексаметазон валерат, бетаметазон валерат, преднизолон валерат-ацетат, кортизон ацетат, дифлоразон ацетат, дексаметазон ацетат, триамцинолон ацетат, параметазон ацетат, галопредон ацетат, флудрокортизон ацетат, преднизолон ацетат, метилпреднизолон ацетат, клобетазон бутират, гидрокортизон бутират, гидрокортизон бутират-пропионат, бетаметазон бутират-пропионат и др.
Примеры иммунодепрессантовв включают азатиоприн, аскомицин, эверолимус, салазосульфапиридин, циклоспорин, циклофосфамид, сиролимус, такролимус, буцилламин, метотрексат, лефлуномид и др.
Примеры модифицирующих ход заболевания противоревматических препаратов включают D-пеницилламин, актарит, ауронофин, салазосульфапиридин, гидроксихлорохин, буцилламин, метотрексат, лефлуномид, лобензарит натрия, ауротриоглюкозу, ауротиомалат натрия и др.
Примеры ингибиторов эластазы включают ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, DMP-777, L-659286, L-680833, L-683845, AE-376 и др.
Примеры простагландинов (далее сокращено PG) включают препараты типа PGE1 (напр., алпростадил альфадекс, алпростадил и др.), препараты типа PGI2 (напр., берапрост натрия и др.), агонисты рецепторов PG, антагонисты рецепторов PG и др. Примеры рецепторов PG включают рецепторы PGE (EP1, EP2, EP3, EP4), рецепторы PGD (DP, CRTH2), рецепторы PGF (FP), рецепторы PGI2 (IP), рецепторы TX (TP) и др.
Примеры ингибиторов простагландинсинтетазы включают салазосульфапиридин, месалазин, олсалазин, 4-аминосалициловую кислоту, JTE-522, ауранофин, карпрофен, дифенпирамид, флуноксапрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, оксапрозин, парсалмид, пипроксен, пироксикам, пироксикам циннамат, залтопрофен, пранопрофен и др.
Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы включают ролипрам, циломиласт, Bay19-8004, NIK-616, рофлумиласт (BY-217), ципамфиллин (BRL-61063), атизорам (CP-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 и др.
Примеры ингибиторов молекул адгезии включают антагонисты альфа4-интегрина и др.
Примеры препаратов против TNF-α включают антитела против TNF-α, растворимые рецепторы TNF-α, антитела против рецепторов TNF-α, связывающие TNF-α растворимые белки и др., в особенности инфликсимаб и этанерцепт.
Примеры препаратов против IL-1 включают антитела против IL-1, растворимые рецепторы IL-1, антитела против IL-1Ra и/или антитела против рецепторов IL-1 и др., в особенности анакинру.
Примеры препаратов против IL-6 включают антитела против IL-6, растворимые рецепторы IL-6, антитела против рецепторов IL-6 и др., в особенности тоцилизумаб.
Примеры ингибиторов цитокинов включают суплатаст тосилат, T-614, SR-31747, сонатимод и др.
Примеры антихолинергических средств включают тригексифенидил, тригексифенидил гидрохлорид, бипериден, бипериден гидрохлорид и др.
Примеры производных ксантина включают аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, сипамфиллин, дипрофиллин и др.
Примеры отхаркивающих средств включают нашатырный спирт с фенхельным маслом, бикарбонат натрия, бромгексин гидрохлорид, карбоцистеин, амброксол гидрохлорид, метилцистеин гидрохлорид, ацетилцистеин, этиловый эфир L-цистеина гидрохлорид, тилоксапол и др.
Примеры антибактериальных средств включают цефуроксим натрия, меропенем тригидрат, нетилмицин сульфат, сисомицин сульфат, цефтибутен, PA-1806, IB-367, тобрамицин, PA-1420, доксорубицин, астромицин сульфат, цефетамет пивоксил гидрохлорид и др.
Примеры высвобождающих медиаторы средств включают траниласт, кромогликат натрия, aмлeксанокс, репиринаст, ибудиласт, дазаноласт, пемироласт калия и др.
Примеры тромболитических средств включают альтеплазу, урокиназу, тизокиназу, назаруплазу, натеплазу, t-PA, памитеплазу, монтеплазу, проурокиназу, стрептокиназу и др.
Примером гепариноида является фондапаринукс.
Примеры низкомолекулярных гепаринов включают данапароид натрия, эноксапарин (натрия), надропарин кальция, бемипарин (натрия), ревипарин (натрия), тинзапарин (натрия) и др.
Примеры ингибиторов тромбина включают аргатробан, ксимелагатран, мелагатран, дабигатран, бивалирудин, лепирудин, гирудин, дезирубин и др.
Примеры антагонистов рецепторов АДФ включают тиклопидин гидрохлорид, клопидогрел сульфат и др.
Примеры ингибиторов циклооксигеназы включают аспирин и др.
Примеры препаратов бисфосфонатов включают алендронат натрия гидрат, ибандроновую кислоту, инкадронат динатриевый, этидронат динатриевый, олпадронат, клодронат натрия гидрат, золедроновую кислоту, тилудронат динатриевый, неридронат, памидронат динатриевый, пиридронат, монодроновой кислоты гидрат, ризедронат натрия гидрат, YM 175 и др.
Примеры препаратов витамина D включают альфакальцидол, фалекальцитриол, кальцитриол, 1α,25-дигидроксихолекальциферол, дигидротахистерол, ST-630, KDR, ED-71, рокалтрол, такальциол, максакальцитол и др.
Примеры препаратов кальция включают хлорид кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, лактат кальция, L-аспартат кальция, двузамещенный фосфат кальция и др.
Примеры эстрогеновых препаратов включают эстрадиол, эстрадиол бензоат, эстрадиол ципионат, эстрадиол дипропионат, эстрадиол энантат, эстрадиол гексагидробензоат, эстрадиол фенилпропионат, эстрадиол ундеканоат, эстрадиол валерат, эстрон, этинилэстрадиол, местранол и др.
Примеры препаратов кальцитонина включают кальцитонин, кальцитонин лосося, куриный кальцитонин, секальциферол, элкатонин, TJN-135 и др.
Примеры препаратов иприфлавона включают иприфлавон и др.
Примеры белково-анаболических стероидов включают оксиметолон, станозолол, нандролон деканоат, нандролон фенилпропионат, нандролон циклогексилпропионат, метенолон ацетат, местанолон, этилэстренол, калюстерон и др.
Примеры препаратов витамина K включают менатетренон, фитонадион и др.
Примеры ингибиторов катепсина K включают ONO-5334, AAE 581, SB 462795, оданакатиб и др.
Примеры препаратов паратиреоидного гормона (PTH) включают высушенную щитовидную железу, левотироксин натрия, лиотиронин натрия, пропилтиоурацил, тиамазол, терипаратид ацетат и др.
Примеры факторов роста включают фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), инсулино-подобный фактор роста (IGF) и др.
Примеры ингибиторов каспазы-1 включают нитрофлубипрофен, пралнакасан и др.
Примеры производных PTHrP включают hPTHrP, RS-66271 и др.
Примеры агонистов фарнезоидных X-рецепторов включают SR-66271 и др.
Примеры антиандрогенных средств включают осатерон ацетат и др.
Примеры избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERMs) включают TSE-424, WJ-713/MPA, лазофоксифен тартрат, ралоксифен гидрохлорид, тамоксифен цитрат и др.
Примеры агонистов прогестерона включают тримегестрон и др.
Примеры антагонистов кальциевых рецепторов (кальциелитиков) включают NPS-423557 и др.
Примеры препаратов стронция включают ранелат стронция и др.
Примеры антител против RANKL включают деносумаб (AMG 162) и др.
Примеры остеогенных белковых препаратов включают YM 484 и др.
Примеры алкилирующих средств включают N-оксид бис-β-хлорэтиламина гидрохлорид, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, тиотепа, карбоквон, бусульфан, нимустин гидрохлорид, дакарбазин, ранимустин и др.
Примеры антиметаболитов включают метотрексат, меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, фторурацил, тегафур, тегафур урацил, кармофур, доксифлуридин, цитарабин, эноцитабин, тегафур гиместат отастат калия, гемцитабин гидрохлорид, цитарабин окфосфат, прокарбазин гидрохлорид, гидроксикарбамид и др.
Примеры противораковых антибиотиков включают актиномицин D, митомицин C, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин гидрохлорид, акларубицин гидрохлорид, неокарциностатин, пирарубицин гидрохлорид, эпирубицин (гидрохлорид), идарубицин гидрохлорид, хромомицин A3, блеомицин (гидрохлорид), пепломицин сульфат, терарубицин, циностатин стималамер и др.
Примеры растительных препаратов включают винбластин сульфат, винкристин сульфат, виндезин сульфат, иринотекан гидрохлорид, этопозид, флутамид, винорелбин тартрат, доцетаксел гидрат, паклитаксел и др.
Примеры гормонов включают эстрамустин натрия фосфат, мепитиостан, эпитиостанол, госерелин ацетат, фосфестрол (диэтилстильбестрол фосфат), тамоксифен цитрат, торемифен цитрат, фадрозол гидрохлорид гидрат, медроксипрогестерон ацетат, бикалютамид, лейпрорелин ацетат, анастрозол, эксеместан и др.
Примеры соединений платины включают карбоплатин, цисплатин, недаплатин и др.
Примеры антител против CD20 включают ритуксимаб, ибритумомаб, окрелизумаб и др.
Примеры других противораковых средств включают L-аспарагиназу, октреотид ацетат, порфимер натрия, митоксантрон ацетат и др.
Сопутствующие препараты, используемые совместно с соединением по настоящему изобретению, могут включать не только препараты, которые известны на сегодняшний день, но также и препараты, которые могут быть открыты в будущем.
Соединение по настоящему изобретению обычно вводится системно или локально, в виде пероральной или парентеральной формы. Примеры пероральных форм включают жидкости для перорального введения (напр., эликсиры, сиропы, фармацевтические приемлемые составы на водной основе, суспензии и эмульсии) и твердые вещества для перорального введения (напр., таблетки, включая подъязычные таблетки и распадающиеся во рту таблетки, пилюли, капсулы, включая твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и микрокапсулы, порошки, гранулы и лепешки) и др. Примеры форм для парентерального введения включают растворы (напр., для инъекций, таких как растворы для подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, внутрибрюшинных инъекций и капельные формы), глазные капли (напр., водные глазные капли, такие как водные глазные капли, водные глазные суспензии, вязкие глазные капли, солюбилизированные глазные капли и т.д., и неводные глазные капли, такие как неводные глазные капли и неводные глазные суспензии и т.д.), топические формы, напр., мази, такие как офтальмологические мази и т.д., ушные капли и др. Эти препараты могут представлять собой формы с контролируемым высвобождением, такие как формы для быстрого высвобождения, формы с пролонгированным действием и др. Эти препараты могут быть получены общеизвестными способами типа способов, описанных в The Japanese Pharmacopoeia.
В качестве средств для перорального введения могут быть получены жидкие препараты для перорального введения, к примеру, путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединения по настоящему изобретению в традиционно используемом разбавителе (напр., очищенной воде, этаноле или их смеси). Эти жидкие препараты также могут содержать смачивающие вещества, суспендирующие вещества, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, отдушки, консерванты, буфера и др.
В качестве твердых веществ для перорального введения могут быть получены твердые вещества для перорального введения путем смешивания соединения по настоящему изобретению с наполнителем (напр., лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и др.), связующим веществом (напр., гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликат-алюминатом магния и др.), разрыхлителем (напр., кальцийгликолатом целлюлозы и др.), смазывающим веществом (напр., стеаратом магния и др.), стабилизатором, солюбилизатором (напр., глютаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой и др.) и т.п., и формования в соответствии со стандартными способами. При необходимости может наноситься покрытие с помощью покрывающего вещества (напр., сахара, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и др.), причем можно нанести два или несколько слоев.
В качестве парентеральных препаратов могут быть получены топические препараты при помощи общеизвестных способов и широко используемых лекарственных форм. Например, мазь может быть получена путем включения или растворения соединения по настоящему изобретению в основе. Основа мази может быть выбрана из общеизвестных или широко используемых основ для мазей. Например, можно использовать что-то одно или же смесь из двух или нескольких из числа следующих: высших жирных килот и сложных эфиров высших жирных кислот (напр., адипиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, эфиров адипата, эфиров миристата, эфиров пальмитата, эфиров стеарата, эфиров олеата и др.), воска (напр., пчелиного воска, спермацета, церезина и др.), поверхностно-активных веществ (напр., сложных эфиров фосфата с алкиловыми эфирами полиоксиэтилена и др.), высших спиртов (напр., цетанола, стеарилового спирта, цетостеарилового спирта и др.), силиконовых масел (напр., диметилполисилоксана и полисилоксана и др.), углеводородов (напр., гидрофильного вазелина, белого вазелина, очищенного ланолина, жидкого парафина и др.), гликолей (напр., этиленгликоля, диэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, макрогола и др.), растительных масел (напр., касторового масла, оливкового масла, кунжутного масла, скипидара и др.), животных масел (напр., норкового масла, масла яичных желтков, сквалана, сквалена и др.), воды, усилителей всасывания и антиирритантов. Сюда могут быть включены увлажнители, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, отдушки и др.
В качестве парентеральных препаратов препараты для инъекций включают растворы, суспензии и эмульсии, а также препараты для инъекций в твердом виде, которые следует использовать после растворения или суспендирования в растворителе непосредственно перед использованием. Например, препараты для инъекций могут быть получены путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединения по настоящему изобретению в растворителе. Примеры растворителей включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический солевой раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирт типа этанола либо их комбинации. Препараты для инъекций также могут содержать стабилизатор, солюбилизирующее вещество (напр., глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, полисорбат 80® и др.), суспендирующее вещество, эмульгатор, смягчающее средство, буфер, консервант и пр. Препараты для инъекций можно подвергать стерилизации на конечной стадии или же изготавливать с использованием асептических методов обработки. Препараты для инъекций также можно изготовить в виде стерильной твердой формы, к примеру, лиофилизованного продукта, и использовать после растворения в дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе, который будет стерильным либо будет подвергнут стерилизации перед использованием.
Доза соединения по настоящему изобретению может быть выбрана надлежащим образом в зависимости от состояния, возраста, типа препарата и т.п., причем в случае перорального препарата она предпочтительно составляет от 1 до 100 мг или более предпочтительно от 5 до 30 мг при введении от 1 до нескольких раз в день (напр., от 1 до 3 раз). Кроме того, соединение по настоящему изобретению может вводиться парентерально от 1 до нескольких раз в день в пределах от 50 мкг до 500 мг на дозу, или же может непрерывно вводиться внутривенно в пределах от 1 до 24 часов в сутки.
Конечно, как уже сказано выше, доза будет зависеть от различных условий, при этом могут быть такие случаи, когда достаточным будет меньшее количество, чем вышеприведенные дозы, или же такие случаи, когда эти пределы нужно будет превысить.
Примеры
Настоящее изобретение будет более подробно описано на нижеописанных примерах, но оно никоим образом не ограничивается этими примерами.
Растворители, приведенные в скобках в разделах по хроматографическому разделению и TLC, означают растворители, используемые для элюирования или разгонки, а соотношения представляют собой отношения по объему.
Если не указано иначе, данные по ЯМР представляют собой данные 1H-ЯМР.
Вещества, приведенные в скобках в разделах по ЯМР, означают растворители, используемые при регистрации спектра.
Названия соединений, используемые в настоящем описании, обычно представляют собой названия, полученные на основе номенклатуры IUPAC или же созданные с помощью компьютерной программы ACD/Name® компании Advanced Chemistry Development Inc., которая создает названия соединений на основе правил IUPAC.
Пример 1. N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-aмин
В раствор 4,6-дихлор-5-нитропиримидина (10 г) в дихлорметане (70 мл) на ледяной бане по каплям вносили раствор дибензилaмина (10,2 г) в дихлорметане (30 мл). Затем добавляли триэтиламин (14,4 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая титульное соединение (19,2 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,50 (гексан:этилацетат = 7:1).
Пример 2. трет-бутил-(3R)-3-{[6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат
Полученное в примере 1 соединение (19 г) и трет-бутил (3R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (10,5 г) растворяли в диоксане (58 мл). Добавляли триэтиламин (8,1 мл) и перемешивали смесь в течение 5 ч при 50°C. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, отгоняли растворитель, добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая титульное соединение (27,0 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,29 (гексан:этилацетат = 4:1).
Пример 3. трет-бутил-(3R)-3-{[5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат
Раствор полученного в примере 2 соединения (17,5 г) в этилацетате (360 мл) по каплям вносили в смесь цинка (23,3 г) и 3,0 M водного раствора хлорида аммония (11,4 г) на ледяной бане и сразу же доводили до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь фильтровали через Celite™ и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая титульное соединение (12,4 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,69 (гексан:этилацетат = 1:1).
Пример 4. трет-бутил-(3R)-3-[6-(дибензиламино)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил]пирролидин-1-карбоксилат
Полученное в примере 3 соединение (8,4 г) и 1,1′-карбонилдиимидазол (5,9 г) растворяли в тетрагидрофуране (120 мл) и перемешивали раствор в течение 15 ч при 60°C. Из реакционной смеси отгоняли растворитель, добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая титульное соединение (7,8 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,28 (гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 5. трет-бутил (3R)-3-(6-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Полученное в примере 4 соединение (7,8 г) растворяли в метаноле (240 мл) и этилацетате (50 мл), добавляли 20% катализатора Перлмана (Pd(OH)2/C) (8,0 г, 100%), проводили замену газовой среды на водород и перемешивали в течение 7,5 ч при 60°C. Реакционную смесь фильтровали через Celite™ и отгоняли растворитель, получая титульное соединение (5,0 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,50 (этилацетат).
Пример 6. трет-бутил-(3R)-3-[6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил]пирролидин-1-карбоксилат
В суспензию полученного в примере 5 соединения (2,5 г) в дихлорметане (200 мл) при комнатной температуре добавляли п-феноксифенилбороновую кислоту (2,1 г), ацетат меди(II) (1,48 г), молекулярные сита 4A (2,5 г) и пиридин (0,82 мл), а затем перемешивали в течение 21 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite™, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая титульное соединение (1,3 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,18 (гексан:этилацетат = 1:1).
Пример 7. (3R)-6-амино-9-пирролидин-3-ил-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он дигидрохлорид
В суспензию полученного в примере 6 соединения (1,3 г, 2,76 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (13 мл) при комнатной температуре добавляли 4N HCl/диоксан (13 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Затем отгоняли растворитель, получая титульное соединение (1,5 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,50 (дихлорметан:метанол:28% аммиачная вода = 9:1:0,1).
Пример 8. 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (соединение A)
В раствор полученного в примере 7 соединения (100 мг) в диметилформамиде (3 мл) добавляли 2-бутиновую кислоту (34 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDC) (78 мг), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (62 мг) и триэтиламин (114 мкл), а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол:28% аммиачная вода = 90:10:1), получая титульное соединение (75 мг) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,68 (этилацетат:метанол = 9:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.80-3.01, 3.50-3.63, 3.67-3.80, 3.86-4.02, 4.03-4.18, 4.23-4.33, 4.42-4,51, 5.11-5.25, 7.04-7.23, 7.34-7.45, 8.20-8.23.
Пример 9. 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он гидрохлорид
Полученное в примере 8 соединение (3,0 г) помещали в 3-горлую грушевидную колбу на 300 мл, добавляли этилацетат (30 мл) и 1-пропанол (4,5 мл) и устанавливали наружную температуру на 70°C (внутренняя температура 61°C). После того, как полученное в примере 8 соединение полностью растворялось, добавляли 10% HCl/метанол (3,5 мл) и после выпадения в осадок кристаллов их выдерживали в следующей последовательности условий: наружная температура 70°C в течение 30 мин, наружная температура 60°C в течение 30 мин, наружная температура 50°C в течение 60 мин, наружная температура 40°C в течение 30 мин, комнатная температура в течение 30 мин, а затем на ледяной бане в течение 30 мин. Полученные кристаллы отфильтровывали, промывали этилацетатом (6 мл) и сушили под вакуумом при 50°C, получая белые кристаллы титульного соединения (2,76 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,55 (дихлорметан:метанол = 9:1); 1H-NMR (CD3OD): δ 1.97-2.07, 2.38-2.52, 2.63-2.80, 3.51-3.63, 3.77-3.94, 4.00-4.19, 4.27-4.35, 5.26-5.38, 7.08-7.23, 7.38-7.52, 8.44-8.47.
Примеры фармакологических тестов
Биологический пример 1. Измерение активности ингибирования Btk и избирательности в отношении Btk (in vitro)
Измерение активности ингибирования фермента Btk проводили с использованием следующих реагентов: набора Z′-LYTE™ Kinase Assay Kit-Tyr 1 (содержащего пептид Tyr 1, фосфопептид Thy 1, 5×киназный буфер, АТФ, проявляющий реагент B, проявляющий буфер и стоп-реагент), пептида Tyr 1 (Invitrogen™) и Btk (Invitrogen™), в соответствии с прилагаемыми к набору инструкциями.
Сначала в лунки 96-луночного планшета для анализа вносили по 5 мкл на лунку раствора, полученного при разведении исследуемого соединения в диметилсульфоксиде (DMSO), либо только одного DMSO, вместе с 10 мкл на лунку смеси субстрат/фермент,
и проводили реакцию в течение 20 мин при 30°C. Растворы смеси субстрат/фермент получали путем разведения в киназном буфере (DL-дитиотреитол (DTT; 2,7 мМ) и 1,33× киназный буфер)) так, чтобы конечная концентрация пептида Tyr-1 составляла 4 мкМ, а конечная концентрация Btk составляла 5 нМ. Затем добавляли 5 мкл на лунку аденозинтрифосфата (АТФ; конечная концентрация 36 мкМ) и проводили реакцию в течение 1 ч при 30°C. По завершении реакции добавляли 10 мкл проявляющего раствора, полученного при разведении проявляющего реагента B в проявляющем буфере в 128 раз, и проводили реакцию еще в течение 1 ч при 30°C. Затем реакцию с ферментом останавливали добавлением 10 мкл стоп-раствора. В каждой лунке измеряли интенсивность флуоресценции на считывающем устройстве для микропланшетов (Fusion Universal Microplate Analyzer, PerkinElmer, Inc.) при 520 нм и 445 нм. В соответствии с прилагаемыми к набору инструкциями определяли степень фосфорилирования по соотношению излучения при 445 нм (излучение кумалина) относительно излучения при 520 нм (излучение флуоресцеина).
и проводили реакцию в течение 20 мин при 30°C. Растворы смеси субстрат/фермент получали путем разведения в киназном буфере (DL-дитиотреитол (DTT; 2,7 мМ) и 1,33× киназный буфер)) так, чтобы конечная концентрация пептида Tyr-1 составляла 4 мкМ, а конечная концентрация Btk составляла 5 нМ. Затем добавляли 5 мкл на лунку аденозинтрифосфата (АТФ; конечная концентрация 36 мкМ) и проводили реакцию в течение 1 ч при 30°C. По завершении реакции добавляли 10 мкл проявляющего раствора, полученного при разведении проявляющего реагента B в проявляющем буфере в 128 раз, и проводили реакцию еще в течение 1 ч при 30°C. Затем реакцию с ферментом останавливали добавлением 10 мкл стоп-раствора. В каждой лунке измеряли интенсивность флуоресценции на считывающем устройстве для микропланшетов (Fusion Universal Microplate Analyzer, PerkinElmer, Inc.) при 520 нм и 445 нм. В соответствии с прилагаемыми к набору инструкциями определяли степень фосфорилирования по соотношению излучения при 445 нм (излучение кумалина) относительно излучения при 520 нм (излучение флуоресцеина).
Степень ингибирования (%) рассчитывали по следующей формуле:
степень ингибирования фосфорилирования (%) = 1 − {(AC − AX)/(AC − AB)} × 100,
где: AX – степень фосфорилирования при добавлении исследуемого соединения,
AB – степень фосфорилирования без АТФ (холостая проба),
AC – степень фосфорилирования только с DMSO (контроль).
Показатель ингибирования на 50% для исследуемого соединения (значение IC50) рассчитывали по кривой ингибирования, исходя из степени ингибирования при каждой концентрации исследуемого соединения.
Измерение активности ингибирования других киназ проводили таким же образом, как описано выше, используя вместо Btk другие киназы, такие как Lck, Fyn, LynA (Invitrogen Corporation).
Результаты показали, что значение IC50 у полученного в примере 9 соединения составляет 0,0021 мкМ.
Кроме того, рассчитывали степень избирательности ингибирования Btk у полученного в примере 9 соединения относительно других киназ, исходя из значений IC50 для каждой киназы, и эти показатели представлены ниже в табл. 4.
Таблица 4
Lck[IC50]/Btk[IC50] | Fyn[IC50]/Btk[IC50] | LynA[IC50]/Btk[IC50] | |
Пример 9 | 375 | 1057 | 1662 |
Результаты свидетельствуют о том, что соединение по настоящему изобретению не только обладает активностью ингибирования Btk, но эта активность ингибирования избирательна к Btk относительно других киназ.
Биологический пример 2. Фармакокинетика на собаках
Определяли фармакокинетический профиль соединения A и его соли (соединения, полученного в примере 9) в крови у самцов беспородных собак натощак. Для полученного в примере 8 соединения A проводили внутривенное введение, а также пероральное введение в виде жидкости либо суспензии, а для полученного в примере 9 соединения проводили пероральное введение в виде капсул. Для внутривенного и перорального введения в виде раствора использовали солюбилизированный раствор соединения A, растворенного в WellSolve (Celeste Inc.), нагретый до 60°C. При использовании солюбилизированного раствора дозы в 1 мг/1 мл/кг вещества быстро вводили внутривенно с помощью шприца в переднюю головную вену, а дозы в 1 мг/5 мл/кг вводили гаважем через катетер. Пробы крови примерно в 300 мкл брали из яремной вены следующим образом: при внутривенном введении – перед введением, через 2, 5, 15 и 30 мин после введения и через 1, 2, 4, 6, 8, и 24 ч после введения; при пероральном введении – перед введением, через 5, 15 и 30 мин после введения и через 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения. Пробы крови охлаждали на льду, разделяли центрифугированием при 12 000 об/мин в течение 3 мин и отбирали плазму. Концентрацию соединения A в плазме измеряли методом LC/MS/MS (UPLC/Xevo, Waters). Площадь под кривой (AUC, нг·ч/мл), максимальную концентрацию (Cmax, мкг/мл) и клиренс (CL, мл/ч/кг) рассчитывали из концентраций в плазме. Биодоступность (BA) соединения A рассчитывали из значения AUC при пероральном введении и AUC при внутривенном введении. При использовании солюбилизированного раствора величина BA у соединения A составляла 114,6%.
Кроме того, для перорального введения в виде суспензии готовили жидкость путем тонкого измельчения соединения A и суспендирования частиц в водном растворе 0,5% метилцеллюлозы, а затем вводили дозы в 3 и 10 мг/кг таким же образом, как и при принудительном введении внутрь гаважем, описанном выше. Соединение из примера 9 смешивали в соотношении 1:1 с D-маннитом так, чтобы получить дозу в 3 мг/кг, и вносили в капсулы No. 4 (Qualicaps Co., Ltd.). Капсулы вводили перорально, вставляя капсулу с дозой в 3 мг глубоко в глотку, чтобы избежать разжевывания, и, держа рот закрытым, вводили 50 мл воды для инъекций между зубами, принуждая проглотить. Сроки получения проб плазмы и измерение концентрации соединения A в плазме при каждом способе введения осуществляли таким же образом, как и при пероральном введении соединения A с использованием солюбилизированного раствора, как описано выше. Значения BA для каждого способа введения и при каждой концентрации рассчитывали в виде относительных значений BA, принимая за 100% значение BA у соединения A в солюбилизированном растворе. Результаты представлены ниже в табл. 5.
Таблица 5
Доза (мг/кг) |
Относительная BA (%) | |
Солюбилизированный раствор соединения A | 1 | 100 |
Суспензия размельченного соединения A | 3 | 42 |
Суспензия размельченного соединения A | 10 | 27 |
Капсулы соединения, полученного в примере 9 | 3 | 86 |
Результаты свидетельствуют, что относительная BA жидкой суспензии размельченного соединения A снижалась с увеличением дозы. С другой стороны, относительная BA соединения, полученного в примере 9, была выше, чем у жидкой суспензии размельченного соединения A при такой же дозе. Таким образом, оказалось, что всасывание соединения по настоящему изобретению превосходит таковое у соединения A.
Биологический пример 3. Измерение растворимости
Сначала от 0,5 мг до 2,5 мг соединения A (размельченного на струйной мельнице) и соединения, полученного в примере 9, вносили в 2,5 мл различных растворителей (жидкость для испытания на растворимость I согласно Japanese Pharmacopoeia, жидкость для испытания на растворимость II согласно Japanese Pharmacopoeia, разбавленный буфер McIlvaine (pH 4,0, pH 7,4), очищенная вода и искусственная кишечная жидкость (FaSSIF, FeSSIF). С перемешиванием при 700 об/мин на магнитной мешалке из исследуемой суспензии отбирали образцы по 1 мл через 30 мин и через 24 ч после начала испытания и после фильтрации через фильтр на 0,2 мкм измеряли растворимость соединения A методом HPLC в условиях, приведенных ниже. В табл. 6 ниже приведены значения растворимости соединения A и соединения, полученного в примере 9.
Условия измерения при HPLC
Устройство: HPLC серии 1100, Agilent
Колонка: YMC-Pack ODS-AM AM-302 (внутр. диам. 4,6 мм × длина 150 мм)
Температура колонки: 25°C
Подвижная фаза: 20 мМ однозамещенного фосфата калия (pH 3,0)/ацетонитрил (60:40, изократически)
УФ: 210 нм
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура образца в штативе: 25°C
Вводимый объем образца: 10 мкл
Время измерения: 12 мин
Время удержания: 8,9 мин
Таблица 6
Растворимость (мкг/мл) | ||||
Соединение A | Пример 9 | |||
через 30 мин |
через 24 ч |
через 30 мин |
через 24 ч |
|
Жидкость для испытания на растворимость I согласно JP (pH 1,2) | 550 | 717 | 1223 | 1208 |
Разбавленный буфер McIlvaine (pH 4,0) | 30 | 34 | 125 | 117 |
Жидкость для испытания на растворимость II согласно JP (pH 6,8) | 31 | 32 | 112 | 111 |
Разбавленный буфер McIlvaine (pH 7,4) | 29 | 29 | 103 | 106 |
Очищенная вода | 32 | 34 | 130 | 144 |
FaSSIF (pH 6,5) | 35 | 36 | 145 | 118 |
FeSSIF (pH 6,5) | 67 | 84 | 356 | 301 |
Из вышеприведенных данных ясно, что соединение по настоящему изобретению во всех растворителях обладает более высокой растворимостью, чем соединение A.
Биологический пример 4. Оценка устойчивости на микросомах печени крыс и человека
(1) Приготовление растворов исследуемых соединений
Растворы в 0,25 ммоль/л получали путем разбавления исследуемого соединения (5 мкл раствора 10 ммоль/л в DMSO) в 50% растворе ацетонитрила в воде (195 мкл).
(2) Приготовление образца для реакции в точке 0 мин
Сначала в реакционный сосуд, предварительно нагретый до 37°C, вносили 245 мкл фосфатного буфера 0,1 моль/л (pH 7,4), содержащего 0,5 мг/мл микросом печени крыс и человека (Xenotech) и кофактор NADPH (BD Biosciences), и подвергали преинкубации в течение 5 мин. Затем добавляли раствор исследуемого соединения (5 мкл), запуская реакцию. Сразу же после запуска реакции отбирали пробу в 20 мкл, добавляли 180 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (варфарин), и останавливали реакцию. После перемешивания 20 мкл раствора вместе со 180 мкл 50% раствора ацетонитрила в воде на плашке, снабженной фильтром для экстракции белка, жидкость отсасывали через фильтр и использовали в качестве стандартного образца.
(3) Приготовление образца для реакции в точке 15 мин
После инкубации в течение 15 мин при 37°C 20 мкл вышеприведенного реакционного раствора вносили в 180 мкл холодного ацетонитрила (содержащего внутренний стандарт – варфарин) и останавливали реакцию. После перемешивания 20 мкл раствора вместе со 180 мкл 50% раствора ацетонитрила в воде на плашке, снабженной фильтром для экстракции белка, жидкость фильтровали под вакуумом и использовали в качестве стандартного образца.
(4) Способ определения и результаты
Сначала 1 мкл раствора образца инъецировали в установку для LC-MS/MS, а затем рассчитывали оставшееся количество соединения (%) путем деления отношения площади пиков в реакционном образце (площадь пика исследуемого соединения/ площадь пика внутреннего стандарта) на отношение площади пиков в стандартном образце и умножения на 100.
Примеры лекарственных форм
Пример лекарственной формы 1
Приведенные ниже компоненты смешивали обычным способом и подвергали таблетированию, получая 10 000 таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента на 1 таблетку.
• 6-Амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он гидрохлорид | 100 г |
• Карбоксиметилцеллюлоза калиевая (разрыхлитель) | |
• Стеарат магния (смазывающее вещество) | |
• Целлюлоза микрокристаллическая |
Пример лекарственной формы 2
Приведенные ниже компоненты смешивали обычным способом, фильтровали через пылевой фильтр, заполняли в ампулы на 5 мл и стерилизировали нагреванием в автоклаве, получая 10 000 ампул, содержащих 20 мг активного ингредиента на 1 ампулу.
• 6-Амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он гидрохлорид | 200 г |
• Маннит | |
• Вода дистиллированная |
Промышленная применимость
Наряду с активностью избирательного ингибитора Btk, соединение по настоящему изобретению обладает отличной метаболической устойчивостью, обладает более высокой растворимостью и всасыванием, чем соответствующее свободное основание, и поддается кристаллизации; поэтому оно может быть использовано в качестве терапевтического средства для таких заболеваний с участием B-клеток и тучных клеток, как неходжкинская лимфома.
Claims (6)
1. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения неходжкинской лимфомы, представляющей собой заболевание с участием Btk и выбранной из группы, состоящей из лимфомы Беркитта, лимфомы, связанной со СПИД, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны (нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, B-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки), диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, первичной эффузионной лимфомы, лимфомоподобной гранулематозной болезни, фолликулярной лимфомы, хронической B-клеточной лимфоцитарной лейкемии, B-клеточной пролимфоцитарной лейкемии, лимфоплазмоцитарной лейкемии/макроглобулинемии Валденстрома, плазмоцитомы, лимфомы мантийных клеток, крупноклеточной В-клеточной лимфомы средостения, внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы и волосковоклеточной лейкемии, содержащая гидрохлорид 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
2. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания, представляющего собой заболевание с участием Btk и выбранного из группы, состоящей из воспалительной болезни кишечника, артрита, красной волчанки, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, болезни Стила, ювенильного артрита, диабета I типа, миастении gravis, тиреоидита Хашимото, тиреоидита Орда, базедовой болезни, синдрома Шёгрена, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, острого рассеянного энцефаломиелита, болезни Аддисона, синдрома пляшущих глаз (opsoclonus-myoclonus), анкилозирующего спондилоартрита, синдрома антифосфолипидных антител, апластической анемии, аутоиммунного гепатита, целиакии, синдрома Гудпасчера, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неврита зрительного нерва, склеродермы, первичного билиарного цирроза, болезни Рейтера, артериита Такаясу, темпорального артериита, тепловой аутоиммунной гемолитической анемии, гранулемы Вегенера, псориаза, общей алопеции, болезни Беркетта, синдрома хронической усталости, вегетативной дистонии, эндометриоза, интерстициального цистита, миотонии, вульводинии, системной красной волчанки, содержащая гидрохлорид 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
3. Применение гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она для получения средства для профилактики и/или лечения связанного с Btk заболевания, которое является аллергическим заболеванием, аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, тромбоэмболическим заболеванием, костным заболеванием или злокачественным новообразованием.
4. Применение по п. 3, причем злокачественное новообразование является неходжкинской лимфомой.
5. Применение по п. 4, в котором неходжкинская лимфома представляет собой лимфому Беркитта, лимфому, связанную со СПИД, В-клеточную лимфому маргинальной зоны (нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, B-клеточную лимфому маргинальной зоны селезенки), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную эффузионную лимфому, лимфомоподобную гранулематозную болезнь, фолликулярную лимфому, хроническую B-клеточную лимфоцитарную лейкемию, B-клеточную пролимфоцитарную лейкемию, лимфоплазмоцитарную лейкемию/макроглобулинемию Валденстрома, плазмоцитому, лимфому мантийных клеток, крупноклеточную В-клеточную лимфому средостения, внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому и волосковоклеточную лейкемию.
6. Применение по п. 3, в котором аутоиммунное заболевание представляет собой воспалительную болезнь кишечника, артрит, красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стила, ювенильный артрит, диабет I типа, миастению gravis, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедову болезнь, синдром Шёгрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром пляшущих глаз (opsoclonus-myoclonus), анкилозирующий спондилоартрит, синдром антифосфолипидных антител, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродерму, первичный билиарный цирроз, болезнь Рейтера, артериит Такаясу, темпоральный артериит, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулему Вегенера, псориаз, общую алопецию, болезнь Беркетта, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, миотонию, вульводинию, системную красную волчанку.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011-259662 | 2011-11-29 | ||
JP2011259662 | 2011-11-29 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014126396A Division RU2615999C2 (ru) | 2011-11-29 | 2012-11-28 | Гидрохлорид производного пуринона |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017111078A RU2017111078A (ru) | 2019-01-25 |
RU2017111078A3 RU2017111078A3 (ru) | 2020-08-12 |
RU2750538C2 true RU2750538C2 (ru) | 2021-06-29 |
Family
ID=48535467
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017111078A RU2750538C2 (ru) | 2011-11-29 | 2012-11-28 | Гидрохлорид производного пуринона |
RU2014126396A RU2615999C2 (ru) | 2011-11-29 | 2012-11-28 | Гидрохлорид производного пуринона |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014126396A RU2615999C2 (ru) | 2011-11-29 | 2012-11-28 | Гидрохлорид производного пуринона |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US9199997B2 (ru) |
EP (1) | EP2786996B1 (ru) |
JP (1) | JP5704252B2 (ru) |
KR (3) | KR102021651B1 (ru) |
CN (1) | CN103958513B (ru) |
AU (2) | AU2012344839B2 (ru) |
BR (2) | BR122022001235B1 (ru) |
CA (1) | CA2857150C (ru) |
CY (1) | CY1118376T1 (ru) |
DK (1) | DK2786996T3 (ru) |
ES (1) | ES2601219T3 (ru) |
HK (1) | HK1197819A1 (ru) |
HR (1) | HRP20161377T1 (ru) |
HU (1) | HUE031094T2 (ru) |
IL (1) | IL232822B (ru) |
LT (1) | LT2786996T (ru) |
MX (1) | MX353548B (ru) |
MY (1) | MY170062A (ru) |
NZ (1) | NZ626750A (ru) |
PH (1) | PH12014501503B1 (ru) |
PL (1) | PL2786996T3 (ru) |
PT (1) | PT2786996T (ru) |
RS (1) | RS55542B1 (ru) |
RU (2) | RU2750538C2 (ru) |
SG (1) | SG11201402658YA (ru) |
SI (1) | SI2786996T1 (ru) |
SM (1) | SMT201600426B (ru) |
TW (1) | TW201329078A (ru) |
WO (1) | WO2013081016A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201404792B (ru) |
Families Citing this family (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7403972B1 (en) | 2002-04-24 | 2008-07-22 | Ip Venture, Inc. | Method and system for enhanced messaging |
US7366522B2 (en) | 2000-02-28 | 2008-04-29 | Thomas C Douglass | Method and system for location tracking |
US9049571B2 (en) | 2002-04-24 | 2015-06-02 | Ipventure, Inc. | Method and system for enhanced messaging |
NZ603643A (en) | 2010-05-31 | 2014-07-25 | Ono Pharmaceutical Co | Purinone derivative |
RU2750538C2 (ru) | 2011-11-29 | 2021-06-29 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Гидрохлорид производного пуринона |
WO2015011119A2 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Basf Se | Salts of dasatinib in amorphous form |
US9556164B2 (en) | 2013-07-25 | 2017-01-31 | Basf Se | Salts of Dasatinib in crystalline form |
CN114632158A (zh) * | 2013-11-07 | 2022-06-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗cd20抗体与btk抑制剂的组合疗法 |
WO2015083008A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor |
RU2016139697A (ru) | 2014-03-12 | 2018-04-12 | Новартис Аг | Комбинация, содержащая ингибитор btk и ингибитор akt |
WO2015146159A1 (en) * | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large b-cell lymphoma |
WO2015185998A2 (en) | 2014-04-11 | 2015-12-10 | Acerta Pharma B.V. | Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase |
WO2015181633A2 (en) | 2014-04-11 | 2015-12-03 | Acerta Pharma B.V. | Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2016020901A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Acerta Pharma B.V. | Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate |
TW201618773A (zh) | 2014-08-11 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | Btk抑制劑、pi3k抑制劑、jak-2抑制劑、及/或cdk4/6抑制劑的治療組合物 |
DK3179992T3 (da) | 2014-08-11 | 2022-07-11 | Acerta Pharma Bv | Terapeutisk kombination af en btk-inhibitor, en pd-1-inhibitor og/eller en pd-l1-inhibitor |
PL3179991T3 (pl) | 2014-08-11 | 2022-02-14 | Acerta Pharma B.V. | Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2 |
US20170231995A1 (en) | 2014-08-11 | 2017-08-17 | Acerta Pharma B.V. | BTK Inhibitors to Treat Solid Tumors Through Modulation of the Tumor Microenvironment |
WO2016087994A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Acerta Pharma B.V. | Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment |
ES2656225T3 (es) | 2015-03-04 | 2018-02-26 | Gilead Sciences, Inc. | Receptor de tipo toll que modula compuestos de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina |
ES2955554T3 (es) | 2015-04-09 | 2023-12-04 | Ono Pharmaceutical Co | Proceso para producir un derivado de purinona |
RS62290B1 (sr) * | 2015-06-03 | 2021-09-30 | Principia Biopharma Inc | Inhibitori tirozinske kinaze |
JP6785804B2 (ja) * | 2015-06-23 | 2020-11-18 | ギリアド サイエンシズ, インコーポレイテッド | B細胞悪性腫瘍を治療するための組合せ療法 |
US20190008859A1 (en) | 2015-08-21 | 2019-01-10 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor |
JP2018525412A (ja) | 2015-08-26 | 2018-09-06 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 重水素化トール様受容体調節因子 |
CN105753863B (zh) * | 2015-09-11 | 2018-07-31 | 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 | 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用 |
US20190022092A1 (en) | 2015-09-15 | 2019-01-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist |
MA44909A (fr) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Acerta Pharma Bv | Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk |
ES2900482T3 (es) | 2015-10-01 | 2022-03-17 | Gilead Sciences Inc | Combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control para el tratamiento del cáncer |
WO2017059252A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Gilead Sciences, Inc. | Combinations of the btk inhibitor gs-4059 with inhibitors selected from a jak, ask1, brd and/or mmp9 inhibitor to treat cancer, allergic disorders, autoimmune diseases or inflammatory diseases |
HUE052893T2 (hu) | 2016-01-13 | 2021-05-28 | Acerta Pharma Bv | Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi |
CN107021963A (zh) | 2016-01-29 | 2017-08-08 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用 |
KR102202984B1 (ko) | 2016-05-27 | 2021-01-13 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Ns5a, ns5b 또는 ns3 억제제를 사용하여 b형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법 |
BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
KR102268448B1 (ko) | 2016-09-02 | 2021-06-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 톨 유사 수용체 조정제 화합물 |
WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
KR20230010826A (ko) | 2016-10-14 | 2023-01-19 | 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 | B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제 |
US11590167B2 (en) | 2016-12-03 | 2023-02-28 | Juno Therapeutic, Inc. | Methods and compositions for use of therapeutic T cells in combination with kinase inhibitors |
WO2018134786A1 (en) | 2017-01-19 | 2018-07-26 | Acerta Pharma B.V. | Compositions and methods for the assessment of drug target occupancy for bruton's tyrosine kinase |
TWI820984B (zh) | 2017-01-31 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
WO2018156895A1 (en) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
EP3585789A1 (en) * | 2017-02-24 | 2020-01-01 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
CN111051305A (zh) | 2017-08-22 | 2020-04-21 | 吉利德科学公司 | 治疗性杂环化合物 |
WO2019123340A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
KR102492115B1 (ko) | 2017-12-20 | 2023-01-27 | 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. | Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드 |
IL300572A (en) | 2018-02-13 | 2023-04-01 | Gilead Sciences Inc | PD–1/PD–L1 inhibitors |
CN111788204B (zh) | 2018-02-26 | 2023-05-05 | 吉利德科学公司 | 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物 |
EP3774883A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
AU2019247905B2 (en) | 2018-04-06 | 2023-10-05 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
JP7242702B2 (ja) | 2018-04-19 | 2023-03-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Pd-1/pd-l1阻害剤 |
WO2019208805A1 (ja) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | 小野薬品工業株式会社 | Btk阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および/または治療剤 |
TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’-環二核苷酸 |
US11098027B2 (en) | 2018-07-06 | 2021-08-24 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
CN112384283B (zh) | 2018-07-06 | 2023-08-15 | 吉利德科学公司 | 治疗性的杂环化合物 |
PT3820572T (pt) | 2018-07-13 | 2023-11-10 | Gilead Sciences Inc | Inibidores pd-1/pd-l1 |
MA53388A (fr) | 2018-07-25 | 2021-06-02 | Novartis Ag | Inhibiteurs d'inflammasome nlrp3 |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
AU2019366355B2 (en) | 2018-10-24 | 2022-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
JP7460644B2 (ja) | 2018-10-31 | 2024-04-02 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hpk1阻害剤としての置換6-アザベンゾイミダゾール化合物 |
EP3873608A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
KR20210137518A (ko) | 2019-03-07 | 2021-11-17 | 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. | 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭 |
US11766447B2 (en) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
CN113543851A (zh) | 2019-03-07 | 2021-10-22 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 2’3’-环二核苷酸及其前药 |
CN114364798A (zh) | 2019-03-21 | 2022-04-15 | 欧恩科斯欧公司 | 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合 |
TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
US20220305115A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-09-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
JP7295283B2 (ja) | 2019-06-25 | 2023-06-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Flt3l-fc融合タンパク質及び使用方法 |
WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
EP4017476A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
CR20220129A (es) | 2019-09-30 | 2022-05-06 | Gilead Sciences Inc | Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb |
AU2020378630A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-05-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
US20230031465A1 (en) | 2019-12-06 | 2023-02-02 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2021188959A1 (en) | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
CN113527300B (zh) * | 2020-06-04 | 2023-02-03 | 广州百霆医药科技有限公司 | 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂 |
CR20230071A (es) | 2020-08-07 | 2023-04-11 | Gilead Sciences Inc | Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonamida y su uso farmacéutico |
MX2023001725A (es) | 2020-08-14 | 2023-02-22 | Novartis Ag | Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmaceuticos de los mismos. |
WO2022087422A1 (en) | 2020-10-22 | 2022-04-28 | Chulalongkorn University | Pyrrolidine-3-carboxamide derivatives and related uses |
TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
WO2022241134A1 (en) | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS |
AU2022298639A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
AU2022299051A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
CR20230585A (es) | 2021-06-23 | 2024-02-19 | Gilead Sciences Inc | Compuestos Moduladores de Diacilglicerol Quinasa. |
KR20240005901A (ko) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
WO2023110936A1 (en) | 2021-12-14 | 2023-06-22 | Netherlands Translational Research Center Holding B.V | Reversible macrocyclic kinase inhibitors |
WO2023110970A1 (en) | 2021-12-14 | 2023-06-22 | Netherlands Translational Research Center Holding B.V | Macrocyclic btk inhibitors |
US20240067627A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-29 | Novartis Ag | Nlrp3 inflammasome inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080076921A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2008121742A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2010009342A2 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1077271A (ja) | 1996-09-04 | 1998-03-24 | Toa Eiyoo Kk | 3−ピリジルアミノ化合物またはその塩を含有する循環器官用剤 |
PL354241A1 (en) | 1999-09-17 | 2003-12-29 | Abbott Gmbh & Co.Kgabbott Gmbh & Co.Kg | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
US7071199B1 (en) | 1999-09-17 | 2006-07-04 | Abbott Gmbh & Cco. Kg | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
CA2465328C (en) * | 2001-11-01 | 2011-06-14 | Michael Francis Gross | Piperidines |
CN1860118A (zh) * | 2003-07-29 | 2006-11-08 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
US7312243B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-12-25 | Jay Pravda | Materials and methods for treatment of gastrointestinal disorders |
CN105315373B (zh) | 2005-05-09 | 2018-11-09 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
CA2653941C (en) | 2006-05-31 | 2013-01-08 | The Regents Of The University Of California | Substituted amino purine derivatives and uses thereof |
JP4896673B2 (ja) | 2006-11-09 | 2012-03-14 | Ntn株式会社 | 固定式等速自在継手及びその製造方法 |
WO2008060301A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Pharmacopeia , Llc | 7-substituted purine derivatives for immunosuppression |
TWI409079B (zh) | 2009-08-14 | 2013-09-21 | Roche Glycart Ag | 非典型岩藻醣化cd20抗體與苯達莫斯汀(bendamustine)之組合療法 |
NZ603643A (en) * | 2010-05-31 | 2014-07-25 | Ono Pharmaceutical Co | Purinone derivative |
JP4930625B2 (ja) * | 2010-06-03 | 2012-05-16 | ダイキン工業株式会社 | 油冷却装置 |
EP2578505B1 (en) * | 2011-10-03 | 2014-07-23 | Tetra Laval Holdings & Finance S.A. | Packaging machine and method for producing sealed packages of a food product from a web of a packaging material |
EP2771010A4 (en) | 2011-10-19 | 2015-04-01 | Pharmacyclics Inc | USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK) |
RU2750538C2 (ru) | 2011-11-29 | 2021-06-29 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Гидрохлорид производного пуринона |
US20140120083A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
EP2922827A4 (en) | 2012-11-20 | 2016-06-08 | Celgene Avilomics Res Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR DISEASE RELATED TO BRUTON TYROSINE KINASE |
AU2014273946B2 (en) | 2013-05-30 | 2020-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators |
TWI617309B (zh) | 2013-10-25 | 2018-03-11 | 製藥公司 | 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法 |
CN114632158A (zh) | 2013-11-07 | 2022-06-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗cd20抗体与btk抑制剂的组合疗法 |
WO2015083008A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor |
US10272083B2 (en) | 2014-01-21 | 2019-04-30 | Acerta Pharma B.V. | Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
DK3179992T3 (da) | 2014-08-11 | 2022-07-11 | Acerta Pharma Bv | Terapeutisk kombination af en btk-inhibitor, en pd-1-inhibitor og/eller en pd-l1-inhibitor |
PL3179991T3 (pl) | 2014-08-11 | 2022-02-14 | Acerta Pharma B.V. | Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2 |
-
2012
- 2012-11-28 RU RU2017111078A patent/RU2750538C2/ru active
- 2012-11-28 NZ NZ626750A patent/NZ626750A/en unknown
- 2012-11-28 SI SI201230740A patent/SI2786996T1/sl unknown
- 2012-11-28 RU RU2014126396A patent/RU2615999C2/ru active
- 2012-11-28 MY MYPI2014701362A patent/MY170062A/en unknown
- 2012-11-28 AU AU2012344839A patent/AU2012344839B2/en active Active
- 2012-11-28 MX MX2014006345A patent/MX353548B/es active IP Right Grant
- 2012-11-28 ES ES12852725.6T patent/ES2601219T3/es active Active
- 2012-11-28 HU HUE12852725A patent/HUE031094T2/en unknown
- 2012-11-28 WO PCT/JP2012/080769 patent/WO2013081016A1/ja active Application Filing
- 2012-11-28 KR KR1020167005058A patent/KR102021651B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-28 BR BR122022001235-3A patent/BR122022001235B1/pt active IP Right Grant
- 2012-11-28 SG SG11201402658YA patent/SG11201402658YA/en unknown
- 2012-11-28 KR KR1020147014226A patent/KR101636631B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-28 PL PL12852725T patent/PL2786996T3/pl unknown
- 2012-11-28 KR KR1020187008777A patent/KR20180034705A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-11-28 TW TW101144467A patent/TW201329078A/zh unknown
- 2012-11-28 JP JP2013547190A patent/JP5704252B2/ja active Active
- 2012-11-28 RS RS20160983A patent/RS55542B1/sr unknown
- 2012-11-28 LT LTEP12852725.6T patent/LT2786996T/lt unknown
- 2012-11-28 CN CN201280058152.6A patent/CN103958513B/zh active Active
- 2012-11-28 CA CA2857150A patent/CA2857150C/en active Active
- 2012-11-28 BR BR112014012727-1A patent/BR112014012727B1/pt active IP Right Grant
- 2012-11-28 PT PT128527256T patent/PT2786996T/pt unknown
- 2012-11-28 EP EP12852725.6A patent/EP2786996B1/en active Active
- 2012-11-28 DK DK12852725.6T patent/DK2786996T3/en active
- 2012-11-28 US US14/360,725 patent/US9199997B2/en active Active
-
2014
- 2014-05-27 IL IL232822A patent/IL232822B/en active IP Right Grant
- 2014-06-27 PH PH12014501503A patent/PH12014501503B1/en unknown
- 2014-06-27 ZA ZA2014/04792A patent/ZA201404792B/en unknown
- 2014-11-04 HK HK14111162.3A patent/HK1197819A1/zh unknown
-
2015
- 2015-06-12 US US14/737,595 patent/US9371325B2/en active Active
-
2016
- 2016-05-19 US US15/158,993 patent/US9896453B2/en active Active
- 2016-10-24 HR HRP20161377TT patent/HRP20161377T1/hr unknown
- 2016-11-23 SM SM201600426T patent/SMT201600426B/it unknown
- 2016-11-25 CY CY20161101227T patent/CY1118376T1/el unknown
-
2017
- 2017-02-20 AU AU2017201134A patent/AU2017201134C1/en active Active
- 2017-07-19 US US15/653,614 patent/US9981966B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-27 US US15/964,333 patent/US10370377B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-25 US US16/451,538 patent/US10807981B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-16 US US17/022,529 patent/US11292795B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-24 US US17/679,627 patent/US11897885B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080076921A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2008121742A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2010009342A2 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11897885B2 (en) | Purinone derivative hydrochloride | |
KR102027598B1 (ko) | 타이로신 키나아제 저해제 | |
EA021715B1 (ru) | Ингибиторы тирозинкиназы брутона | |
CA3150766A1 (en) | Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors | |
TW202024088A (zh) | 磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制劑之結晶形式 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |