ES2601219T3 - Clorhidrato de derivado de purinona - Google Patents

Abstract

Clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.

Description

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DESCRIPCION

Clorhidrato de derivado de purinona Campo tecnico

La presente invencion se refiere a clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9- dihidro-8H-purin-8-ona (en lo sucesivo en el presente documento denominado el compuesto de la presente invencion), que tiene actividad inhibidora de Btk y es util como agente terapeutico para enfermedades autoinmunes, cancer y similares; cristales de los mismos; y una composicion farmaceutica que contiene la misma.

Tecnica anterior

La tirosina quinasa de Bruton (abreviada a continuacion como "Btk") pertenece a la familia Tec de quinasas, que son tirosina quinasas no receptoras y se expresa selectivamente en las lmeas de celulas B y de mielocitos. La Btk desempena un papel importante en la transduccion de senales en las celulas B y es un factor que contribuye a la supervivencia, diferenciacion, proliferacion, y la activacion de celulas B. La senalizacion en las celulas B a traves del receptor de antfgeno de celulas B (BCR) induce una amplia gama de respuestas biologicas y la transduccion de senal anormal aqu provoca la activacion de celulas B anormales y la formacion de autoanticuerpos patogenos. Se cree que la Btk forma un enlace en las rutas de transduccion de senales mediadas por BCR en las celulas B. Por lo tanto, se sabe que la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) esta causada por un defecto en el gen de Btk humana que da lugar a la induccion de la diferenciacion de celulas B anormales y una drastica disminucion de la produccion de inmunoglobulinas (vease el documento no de patente 1). Los smtomas de esta enfermedad incluyen una disminucion sustancial de las celulas B en la sangre periferica y una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas. Tambien se sabe que la Btk participa en la activacion de los mastocitos y en las funciones fisiologicas de las plaquetas. Debido a esto, los compuestos que tienen una actividad inhibidora de Btk son eficaces para el tratamiento de enfermedades en las que participan las celulas B o los mastocitos, por ejemplo, enfermedades alergicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades tromboembolicas y canceres (vease el documento que no es patente 2).

Los siguientes compuestos son conocidos de tecnica para los compuestos de la presente invencion.

Los compuestos representados por la formula general (A) son conocidos como compuestos que tienen una actividad inhibidora de Btk

imagen1

(en la formula, LaA representa CH2, O, NH, o S; ArA representa arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; YA representa cualquier sustituyente seleccionado de alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; ZA representa CO, OCO, NHCO, o CS; R7-A y R8-A representan cada uno independientemente H, alquilo C1-C4 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido, heteroalquilo C1-C4 no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido, cicloalquilo C3-C6 no sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido, heterocicloalquilo C2-C6 no sustituido y heterocicloalquilo C2-C6 sustituido ; o R7-A y R8-A juntos forman un enlace; y R6-A representa H, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, alcoxialquilo C1-C6, alquilaminoalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido (las definiciones de estos grupos se han extrafdo)) (consultense los documentos de patente 1,2 y 3).

Por otra parte, por ejemplo, los compuestos representados por la formula general (B)

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imagen2

(en la formula, Q1B y Q2B se seleccionan independientemente de CX1B, CX2B, y nitrogeno; Q3B representa N o CH; X1B y X2B se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C6), ciano, halogeno, y as^ sucesivamente; R1B se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C6); y B representa 0 o un numero entero de 1 a 3; R2B y R3B se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo (C1-C6); R4B se selecciona del grupo que consiste en alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y asi sucesivamente; y R5B se selecciona del grupo que consiste en alquilo, heterociclilo, y heterociclilo sustituido (las definiciones de estos grupos se han extraido)) (consultese el documento de patente 4 ) son conocidos como compuestos que tienen un esqueleto de purinona.

Tambien se conocen compuestos representados por la formula general (C)

imagen3

(En la formula, XC se selecciona del grupo que consiste en nitrogeno y CR8C; R8C se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo sustituido o no sustituido, y asi sucesivamente; Q1C se selecciona del grupo que consiste en O, S, y asi sucesivamente; ZC se selecciona del grupo que consiste en oxigeno, azufre y NY5C; Y5C se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, y asi sucesivamente; Q2C, Q3C y Q4C se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y asi sucesivamente; R2C se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo sustituido o no sustituido; y nC representa 0, 1, 2, 3, o 4 (las definiciones de estos grupos se han extraido)) (consultese el documento de patente 5).

Ademas, el documento de patente 6 da a conocer un compuesto que tiene una cadena principal de purinona como Formula 20 (vease el parrafo [0028]).

La presente invencion se refiere clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9- dihidro-8H-purin-8-ona, que tiene actividad inhibidora selectiva de Btk y, ademas, a una excelente estabilidad metabolica, tiene mayor solubilidad y absorcion que la base libre; tales asuntos ni se describen ni se sugieren en los documentos de la tecnica anterior.

Documento de patente 1: traduccion japonesa de la solicitud n.° PCT 2010-504324

Documento de patente 2: WO 2008/121742

Documento de patente 3: WO 2010/009342

Documento de patente 4: WO 2008/060301

Documento de patente 5: WO 2007/142755

Documento de patente 6: traduccion japonesa de la solicitud n.° PCT 2003-509427 Documento que no es patente 1: Nature, Vol. 361, paginas 226-233, 1993

Documento que no es patente 2: Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, Vol. 7, N.° 6, paginas 624-632, 2007 Divulgacion de la invencion

El problema a resolver por la presente invencion es el desarrollo de un compuesto que tiene actividad inhibidora selectiva de Btk y, ademas de una excelente estabilidad metabolica, tiene mayor solubilidad y absorcion que la base libre con el fin de proporcionar un agente muy estable para el tratamiento de una enfermedad que implica celulas B y mastocitos. Ademas, se prefiere un compuesto que tiene una excelente estabilidad como el ingrediente activo de un

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producto farmaceutico y que puede cristalizarse para permitir el almacenamiento a largo plazo.

Como resultado de su investigacion diligente e incisiva para resolver el problema mencionado anteriormente, los inventores descubrieron que el compuesto de la presente invention tiene actividad inhibidora selectiva de BTK y, ademas de una excelente estabilidad metabolica, tiene mayor solubilidad y absorcion que la base libre, y puede cristalizarse, de modo que se completa la presente invencion.

Mas especificamente, la presente invencion se refiere a:

[1] Clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

[2] Un cristal de clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin- 8-ona;

[3] El cristal como en [2] anterior, que tiene al menos 2 o mas picos en el angulo 20 seleccionados de aproximadamente 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05,

22.57, 23,21,23,85 y 24,70 grados en un espectro de difraccion de rayos X de polvo;

[4] El cristal como en [2] o [3] anterior que tiene picos en el angulo 20 de aproximadamente 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 y 23,21 grados en un espectro de difraccion de rayos X de polvo;

[5] El cristal como en cualquiera de [2] a [4] anterior, que tiene picos en el angulo 20 seleccionados de aproximadamente 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05,

22.57, 23,21,23,85 y 24,70 grados en un espectro de difraccion de rayos X de polvo;

[6] El cristal como en cualquiera de [2] a [5] anterior, que esta caracterizado por el grafico espectral de la difraccion de rayos X de polvo en la figura 3;

[7] El cristal como en cualquiera de [2] a [6] anteriores que tiene un pico endotermico a una temperatura maxima de 216 °C en la calorimetria diferencial de barrido;

[8] El cristal como en cualquiera de [2] a [7] anterior, que esta caracterizado por el grafico de la calorimetria diferencial de barrido en la figura. 4;

[9] Una composition farmaceutica que comprende 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)- 7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

[10] La composicion farmaceutica como en [9] anterior que es un inhibidor de la Btk;

[11] La composicion farmaceutica como en [10] anterior, que es un agente para la prevention y/o tratamiento de una enfermedad relacionada con la Btk.

[12] La composicion farmaceutica como en [11] anterior, en la que la enfermedad relacionada con la Btk es una enfermedad alergica, enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria, enfermedad tromboembolica, enfermedad relacionada con los huesos o cancer; y

[13] La composicion farmaceutica como en [12] anterior, en la que el cancer es linfoma no Hodgkin , etc.

El compuesto de la presente invencion tiene actividad inhibidora selectiva de Btk y, ademas de tener una excelente estabilidad metabolica, es un compuesto con mayor solubilidad y absorcion que la base libre; por lo tanto, es util como un agente terapeutico extraordinariamente seguro para una enfermedad que implica celulas B y mastocitos, tales como el linfoma no Hodgkin.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 muestra un grafico del espectro de difraccion de rayos X de polvo de un cristal de 6-amino-9 - [(3R)-1- (2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9- dihidro-8H-purin-8-ona (en la Figura 1, el eje vertical representa la intensidad (recuento) y el eje horizontal representa 20 (grados));

La figura 2 muestra un grafico de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de un cristal de 6-amino-9-[(3R)-1-(2- butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

La figura 3 muestra un grafico del espectro de difraccion de rayos X de polvo de un cristal de clorhidrato de 6- amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9- dihidro-8H-purin-8-ona (en la Figura 3, el eje vertical representa la intensidad (recuento) y el eje horizontal representa 20 (grados)); y

La figura 4 muestra un grafico de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de un cristal de clorhidrato de 6- amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

Mejor modo para realizar la invencion

La presente invencion se describe con mayor detalle a continuation.

El termino "actividad inhibidora selectiva de Btk" significa actividad inhibidora selectiva de Btk con respecto a las tirosina quinasas, distintas de Btk, particularmente Lck, Fyn y LynA. Debido a esta propiedad, se pueden evitar las reacciones adversas inesperadas causadas por la inhibition de otras tirosina quinasas.

En la presente invencion, 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona ( en lo sucesivo, abreviado como compuesto A) significa el compuesto representado por la siguiente formula estructural

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(en la formula, el simbolo

[Formula qwmica 4]

imagen4

[Formula qwmica 5]

imagen5

representa la posicion P).

[Estudio de sales de adicion de acido del Compuesto A]

Se realizo la contradeteccion selectiva de sales de adicion de acido del compuesto A mediante el metodo siguiente, utilizando el Compuesto A preparado en el Ejemplo 8 a continuation y varios contraiones acidos. Los polvos amorfos se obtuvieron mediante la mezcla de una cantidad molar del compuesto A con una cantidad equivalente de cada contraion acido; como en la etapa (I), se anadio metil terc-butileter (MTBE) a la mezcla y el precipitado se separo por rascado con una microespatula, o como la etapa (2), si no precipitaron cristales en la etapa mencionada anteriormente(l), se anadio metanol a la mezcla y se dejo secar de forma natural. Cuando los cristales se obtuvieron mediante este metodo de detection selectiva, los datos de propiedad fisica se midieron en las condiciones mostradas a continuacion. Los datos de las propiedades fisicas para el Compuesto A se adquirieron de antemano y se compararon con los datos de las propiedades fisicas de los cristales obtenidos en el proceso de contradeteccion selectiva mencionado anteriormente.

[1 ] Espectro de difraccion de rayos X de polvo

<Condiciones de medicion>

Dispositivo: BRUKER D8 DISCOVER con GADDS fabricado por Bruker AXS

Objetivo: Cu

Filtro: Ninguno

Tension: 40 kV

Corriente: 40 mA

Tiempo de exposition: 3 minutos

[2] Calorimetna diferencial de barrido (DSC)

<Condiciones de medicion>

Dispositivo: DSC 822e fabricado por Mettler Toledo Peso de la muestra: de 1 a 2 mg Celda de la muestra: recipiente de aluminio de 40 |jl Caudal del gas nitrogeno: 40 ml/min

Velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min (de 25 a 240 °C)

El espectro de difraccion de rayos X de polvo de los cristales del compuesto A se muestra en la figura 1 y el grafico de la calorimetria diferencial de barrido (DSC) se muestra en la figura 2, respectivamente. Por otra parte, la Tabla 1 5 a continuation muestra el angulo de difraccion 20 y la intensidad relativa en el espectro de difraccion de rayos X de polvo.

[Tabla 1]

Angulo de difraccion 20 (grados)

Intensidad relativa (%)

5,88

100

10,31

6,3

10,56

8,4

11,47

7,8

11,84

9,7

12,63

5,1

13,60

21,4

15,55

45,8

17,11

57

18,44

14,9

19,74

11,7

20,40

41,2

21,03

7,4

21,76

10,1

22,39

14,3

22,77

10,1

23,48

3,5

24,00

4,5

10 Por otra parte, como se muestra en la figura 2, los cristales del compuesto A mostraron picos endotermicos correspondientes a la fusion representada por una temperatura de inicio de aproximadamente 169 °C y una temperatura maxima de aproximadamente 172 °C

Como se muestra en la Tabla 2 a continuacion, la detection selectiva mencionada anteriormente usando 18 15 especies de contraiones acidos.

[Tabla 21

Contraion acido

Etapa (1) Etapa (2)

Acido clorhidrico

Amorfo Aceite

Acido sulfurico

Amorfo Aceite

Acido acetico

Amorfo Cristales

Acido citrico

Amorfo Cristales

(+) Acido tartarico

Aceite Cristales

Acido fosforico

Amorfo Cristales

Acido fumarico

Amorfo Cristales

Acido lactico

Aceite Cristales

Acido succinico

Aceite Cristales

Acido metanosulfonico

Amorfo Aceite

Acido p-toluenosulfonico

Amorfo Aceite

Acido bencenosulfonico

Amorfo Aceite

Acido (-) alcanforsulfonico

Amorfo Aceite

Acido (+) alcanforsulfonico

Amorfo Aceite

Acido 2-naftalenosulfonico

Aceite Aceite

Acido 1-hidroxi-2-naftoico

Aceite Cristales

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Acido benzoico

Aceite Cristales

Acido nicotinico

Cristales de acido nicotinico Cristales

Como resultado, ningun cristal formo un precipitado en la etapa (1), por su parte, se obtuvieron aunque cristales a partir de 10 especies de contraiones acidos (acido acetico, acido dtrico, (+) - acido tartarico, acido fosforico, acido fumarico, acido lactico, acido sucdnico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido benzoico y acido nicotinico) en la etapa (2), todos estos cristales correspondian con el grafico de espectro de difraccion de rayos x de polvo del cristal del compuesto A, por lo que estaba claro que no se habian formado sales de este modo. Por otro lado, no se obtuvo un polvo cristalino de las 8 especies restantes de contraiones acidos (acido clorhidrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, (-) - acido alcanforsulfonico, (+) - acido alcanforsulfonico y acido 2-naftalenosulfonico), pero debido a que los cristales del compuesto A no precipitaron, parecia que se habian formado sales. Como resultado, se realizo el estudio de cristalizacion en estas 8 especies de contraiones acidos.

[Estudio de cristalizacion de las sales del Compuesto A]

Se llevo a cabo un estudio de cristalizacion de las sales del compuesto A con un dispositivo de cristalizacion automatica (Core Module X fabricado por Freeslate, Inc.) utilizando acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico y acido p-toluenosulfonico como los contraiones acidos, y metanol, 2-propanol, acetona, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, MTBE, y n-pentano como los disolventes. Para los metodos de cristalizacion, se establecieron cuatro condiciones, es decir, el metodo de suspension (50 °C, enfriamiento natural hasta la temperatura ambiente), el metodo de enfriamiento (50 °C a 10 °C, disminucion de -10 °C/hora), metodo de precipitacion (disolucion a 50 °C, seguido por la precipitacion a temperatura ambiente), y el metodo de enriquecimiento por evaporacion (de disolucion a 50 ° C, seguido de evaporation a temperatura ambiente), y mediante la combination de los metodos de disolvente y de cristalizacion se establecieron un total de 72 condiciones de cristalizacion para cada sal. Como resultado de ello, sin embargo, no se pudo obtener un polvo cristalino de cualquiera de las sales.

Por otro lado, cuando se llevo a cabo un estudio de cristalizacion similar usando acido clorhidrico como el contraion acido, si se utilizo 1,2-dimetoxietano (DME) como disolvente, se obtuvo un polvo cristalino. Cuando se realizo una medicion de la difraccion de rayos x de polvo de dicho polvo cristalino en las condiciones mencionadas anteriormente, la forma del pico fue diferente de la de los cristales del compuesto A y los resultados de la RMN de 1H y el analisis elemental revelaron que estos cristales eran clorhidrato del Compuesto A. Por otra parte, se supo que debido a que los patrones de los espectros de difraccion de rayos de polvo coinciden, los cristales del clorhidrato del compuesto A se pueden obtener incluso con el metodo del Ejemplo 9 a continuation. El espectro de difraccion de rayos X de polvo de los cristales del compuesto preparado en el Ejemplo 9 se muestra en la figura 3 y el grafico de calorimetria diferencial de barrido (DSC) se muestra en la figura 4. Ademas, la Tabla 3 a continuacion muestra el angulo de difraccion 20 y la intensidad relativa en el espectro de de difraccion de rayos X de polvo. Entre estos, los angulos 20 mostraron picos caracteristicos a 8,11,8,43, 14,20, 14,67, 14,91, y 23,21 grados.

[Tabla 3]

Angulo de difraccion 20 (grados)

Intensidad relativa (%)

8,11

21,8

8,43

20,6

11,57

52

12,73

19,1

13,85

30,4

14,20

45,3

14,67

33,4

14,91

49,8

15,94

35,1

16,64

14

18,06

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21,05

32,6

22,57

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23,21

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23,85

48,6

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Por otra parte, como se muestra en la figura 4, los cristales del compuesto A preparado en el ejemplo 9 mostraron picos endotermicos correspondientes a la fusion representada por una temperatura de inicio de aproximadamente 201 °C y una temperatura maxima de aproximadamente 216 °C

[Isomeros]

El compuesto de la presente invencion puede ser o bien un isomero optico 100 % puro o puede contener menos del 50 % de otros isomeros opticos.

Es evidente para las personas expertas en la tecnica que, a menos que se indique lo contrario, en la presente invencion el simbolo

[Formula quimica 6]

imagen6

representa la union en la direccion del que ve la pagina (es decir, la posicion P), y

[Formula quimica 7]

imagen7

representa la posicion a, la posicion P o una mezcla de las mismas en cualquier proporcion.

El compuesto de la presente invencion se puede convertir en un solvato El solvato preferiblemente tiene baja toxicidad y es soluble en agua. Por ejemplo, un solvato de agua o un sistema de alcohol (por ejemplo, etanol, etc.) se pueden senalar como un solvato adecuado

Ademas, el termino "profarmaco" del compuesto de la presente invencion se refiere a un compuesto que se convierte en el compuesto de la presente invencion in vivo mediante la reaccion con una enzima, acido gastrico, y similares. Por ejemplo, si el compuesto de la presente invencion tiene un grupo amino, un profarmaco del mismo puede incluir un compuesto en el que el grupo amino se acila, alquila, fosforila, y asi sucesivamente (por ejemplo, un compuesto en el que el grupo amino del compuesto de la presente invencion se eicosanoila, alanila, pentilaminocarbonila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonila, tetrahidrofuranila, pirrolidinilmetila, pivaloiloximetila, acetoximetila, terc-butila etc.). Estos compuestos se pueden producir mediante metodos conocidos publicamente. Por otra parte, un profarmaco de la presente invencion puede ser un hidrato o un no hidrato. Ademas, un profarmaco de la invencion de la presente invencion puede ser uno que se convierte en el compuesto de la presente invencion en condiciones fisiologicas como se describe en "lyakuhin no Kaihatsu" Dai 7 kan, "Bunshi Sekkei," paginas 163-198, Hirokawa Shoten 1990 [Drug Development" Vol. 7, "Molecular Design," paginas 163-198, Hirokawa Shoten, 1990]. Ademas, el compuesto de la presente invencion puede marcarse con un isotopo (por ejemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123l, 125l, etc.)

[Toxicidad]

La toxicidad del compuesto de la presente invencion es lo suficientemente baja como para utilizarse con seguridad como un producto farmaceutico

[Aplicacion en un producto farmaceutico]

Debido a que el compuesto de la presente invencion inhibe selectivamente la Btk, es util como agente para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades que implican Btk, es decir, enfermedades que implican celulas B y mastocitos, por ejemplo, enfermedades alergicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades tromboembolicas, enfermedades relacionadas con los huesos, cancer, enfermedad de injerto contra huesped, y similares. Ademas, como el compuesto de la presente invencion tiene el efecto de inhibir selectivamente la activacion de celulas B, que es util como inhibidor de la activacion de celulas B.

Ejemplos de una enfermedad alergica en la presente invencion incluyen alergia, anafilaxia, conjuntivitis alergica, rinitis alergica, dermatitis atopica y similares.

Ejemplos de una enfermedad autoinmune en la presente invencion incluyen enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriasica, artrosis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes de tipo I, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Basedow, sindrome de Sjogren , esclerosis multiple, sindrome de Guillain-Barre, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, sindrome de

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opsoclonos-mioclonos, espondilitis anquilosante, smdrome de anticuerpos antifosfoKpidos, anemia aplasica, hepatitis autoinmune, enfermedad ceKaca, smdrome de Goodpasture, purpura trombocitopenica idiopatica, neuritis optica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis de la temporal, calido anemia hemolitica autoinmune caliente, granuloma de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Burchett, smdrome de fatiga cronica, disautonomia, endometriosis, cistitis intersticial, miotonia, vulvodinia, lupus eritematoso sistemico, y similares.

Entre los ejemplos de enfermedad inflamatoria en la presente invencion se incluyen asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonia , proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveitis, vaginitis, vasculitis, vulvitis, y similares.

Entre los ejemplos de una enfermedad tromboembolica en la presente invencion se incluyen infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusion despues de angioplastia, reestenosis despues de angioplastia, reoclusion despues de cirugia de derivation aortocoronaria, infarto cerebral, isquemia transitoria, la enfermedad oclusiva vascular periferica, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda y similares.

Los ejemplos de una enfermedad relacionada con huesos en la presente invencion incluyen osteoporosis, periodontitis, metastasis de cancer de huesos, artrosis, hipercalcemia, fracturas oseas, enfermedad de Behcet, y similares.

Entre los ejemplos de cancer en la presente invencion se incluyen linfomas no Hodgkin, y entre ellos, es mas aplicable el linfoma no Hodgkin de celulas B, por ejemplo, linfoma de Burkitt, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma de celulas B de la zona marginal (linfoma de celulas B de la zona marginal nodal, linfoma de celulas B de la zona marginal extranodal, linfoma de celulas B de la zona marginal esplenica), linfoma de celulas B grandes difusas, linfoma de efusion primaria, enfermedad granulomatosa de tipo linfoma, linfoma folicular, leucemia linfocitica cronica de celulas B, leucemia prolinfocitica de celulas B, leucemia linfoplasmocitica/ linfoma difuso de celulas B grandes, linfoma primario de cavidades, enfermedad granulomatosa similar al linfoma, el linfoma folicular, de celulas B leucemia linfocitica cronica, B prolinfocitica de celulas de leucemia, leucemia linfoplasmodtica/macroglobulinemia de Waldenstrom, plasmocitoma, linfoma de las celulas del manto, linfoma de celulas B grandes del mediastino, linfoma de celulas B grandes intravasculares y leucemia de celulas peludas. Ademas, los ejemplos de cancer en la presente invencion incluyen canceres distintos de linfoma no Hodgkin, tales como tumores endocrinos de pancreas y mieloma multiple. Entre los ejemplos de tumores endocrinos pancreaticos se incluyen insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, somatostatinoma, tumor productor de VIP (VIPoma), tumor productor de PP (PPoma), tumor productor de GRF productoras y similares.

El compuesto de la presente invencion se puede administrar junto con otro farmaco como una medication concomitante para:

(1) suplementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o terapeutico de dicho compuesto;

(2) mejorar la cinetica/absorcion, o reducir la dosis de dicho compuesto; y/o

(3) mitigar los efectos secundarios de dicho compuesto.

La medicacion concomitante que contiene el otro farmaco y el compuesto de la presente invencion se puede administrar como una formulation que combina los dos componentes en la misma o como un producto farmacologico por separado. La administration de los mismos como producto farmacologico separado incluye la administration al mismo tiempo o la administracion en un momento diferente., Para la administracion en un momento diferente, el compuesto de la presente invencion se puede administrar en primer lugar seguido por el otro farmaco, u otro farmaco se puede administrar en primer lugar seguido por el compuesto de la presente invencion. El modo de administracion de cada uno puede ser el mismo o diferente.

La enfermedad para la que el efecto protector y/o terapeutico se va a proporcionar no esta particularmente limitada en el presente documento, siempre y cuando se trate de una enfermedad en la que el efecto protector y/o terapeutico del compuesto de la presente invencion se complementa y/o refuerza mediante la medicacion concomitante anterior.

Otros farmacos que complementan y/o potenciar el efecto protector y/o terapeutico del compuesto de la presente invencion contra enfermedades alergicas incluyen, por ejemplo, antihistaminicos, antagonistas de los leucotrienos, farmacos antialergicos, antagonistas de los receptores de tromboxano A2, inhibidores de la tromboxano sintetasa, esteroides y similares.

Otros medicamentos que complementan y/o mejoran la eficacia protectora y/o terapeutica del compuesto de la presente invencion contra enfermedades autoinmunes incluyen, por ejemplo, inmunosupresores, esteroides,

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farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad, inhibidores de elastasa, agonistas del receptor 2 de cannabinoides, prostaglandinas , inhibidores de la prostaglandina sintetasa, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de moleculas de adhesion, preparaciones de proteina anticitocinas, tales como preparaciones anti-TNF-a, preparaciones anti-IL-1 y preparaciones anti-IL-6, e inhibidores de citocinas, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, anticuerpos anti-CD20, y similares.

Otros medicamentos que complementan y/o mejoran la eficacia protectora y/o terapeutica del compuesto de la presente invention contra enfermedades inflamatorias incluyen, por ejemplo, esteroides, inhibidores de elastasa, agonistas del receptor de cannabinoides 2, prostaglandinas, inhibidores de la prostaglandina sintetasa, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de metaloproteinasa, inhibidores de moleculas de adhesion, agentes antileucotrienos, agentes anticolinergicos, antagonistas del receptor de tromboxano A2, inhibidores de la tromboxano sintasa, derivados de la xantina, expectorantes, agentes antibacterianos, antihistaminicos, preparaciones de proteina anticitocinas, inhibidores de citocinas, preparaciones de forskolina, inhibidores de la liberation de mediadores, farmacos antiinflamatorios no esteroideos, y similares.

Otros medicamentos que complementan y/o mejoran la eficacia protectora y/o terapeutica del compuesto de la presente invencion contra las enfermedades tromboembolicas incluyen, por ejemplo, agentes tromboliticos, heparina, heparinoides, heparina de bajo peso molecular, warfarina, inhibidores de trombina, inhibidores del factor Xa , antagonistas del receptor de ADP, inhibidores de la ciclooxigenasa, y similares.

Otros farmacos que complementan y/o mejoran la eficacia protectora y/o terapeutica del compuesto de la presente invencion contra las enfermedades relacionadas con los huesos incluyen, por ejemplo, bifosfonatos, prostaglandinas, preparaciones de vitamina D, preparados de calcio, preparaciones de estrogenos, preparaciones de calcitonina, preparaciones de ipriflavona, esteroides anabolicos proteicos, preparaciones de vitamina K, inhibidores de la catepsina K, hormonas paratiroideas, factores de crecimiento, inhibidores de caspasa 1, derivados de PTHrP, inhibidores de metaloproteinasas, agonistas del receptor farnesoide X, agentes antiandrogenos, moduladores selectivos del receptor de estrogeno (SERM), agonistas de progesterona, antagonistas del receptor de calcio (calciliticos), preparaciones de estroncio, preparaciones de peptidos relacionados con el gen de la a- calcitonina, preparaciones de proteinas osteogeneticas, anticuerpos anti-RANKL, anticuerpos anti-TNF-a, anticuerpos anti-IL-6 y similares.

Otros farmacos que complementan y/o mejoran la eficacia protectora y/o terapeutica del compuesto de la presente invencion contra el linfoma no Hodgkin incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos antitumorales, alcaloides vegetales, medicamentos hormonales, compuestos de platino, anticuerpo anti -CD20, otros agentes anticancerosos y similares.

Ejemplos de antihistaminicos incluyen clorhidrato de azelastina, ebastina, clorhidrato de epinastina, fumarato de emedastina, auranofina, oxatomida, clorhidrato de olopatadina, maleato de dl-clorfeniramina, fumarato de clemastina, fumarato de ketotifeno, cimetidina, dimenhirinate, clorhidrato de difenhidramina, clemastina ciproheptadina, clemastina cetirizina, desloratadina, terfenadina, famotidina, clemastina fexofenadina, bepotastina, besilato bepotastina, mizolastina, mequitazina, furoato de mometasona, ranitidina, clorhidrato de ranitidina, loratadina, clorhidrato de prometazina, clorhidrato de homoclorciclizina, etc.

Ejemplos de antagonistas de los leucotrienos incluyen hidrato, montelukast sodico, zafirlukast, ablukast, pobilukast, sulukast, iralukast sodico, verlukast, ritolukast, cinalukast, pirodomast, tomelukast, doqualast, y similares

Ejemplos de farmacos antialergicos incluyen amlexanox, clorhidrato de azelastina, israpafant, ibudilast, imitrodast sodico, ebastina, clorhidrato de epinastina, fumarato de emedastina, oxatomida, ozagrel, clorhidrato de olopatadina, acido cromoglicico, cromoglicato sodico, fumarato de ketotifeno, seratrodast, clorhidrato de cetirizina, tosilato de suplatast, tazanolast, terfenadina, domitroban de calcio hidrato, tranilast, nedocromil, fexofenadina, clorhidrato de fexofenadina, pemirolast potasio, mequitazina, ramatroban, repirinast, loratadina, y similares.

Ejemplos de antagonistas del receptor de tromboxano A2 incluyen seratrodast, hidrato de calcio domitroban, y ramatroban.

Los inhibidores de la tromboxano sintasa pueden ilustrarse por imitrodast sodico e clorhidrato de ozagrel.

Ejemplos de esteroides incluyen amcinonida, succinato sodico de hidrocortisona, succinato sodico de prednisolona, succinato sodico de metilprednisolona, ciclesonida, difluprednato, propionato de betametasona, dexametasona, deflazacort, triamcinolona, acetonido de triamcinolona, halcinonida, palmitato de dexametasona, hidrocortisona, pivalato de flumetasona, acetato de butilo prednisolona, budesonida, sulfato de prasterona, furoato de mometasonem, fluocinonida, acetonido de fluocinolona, fludroxicortida, flunisolida, prednisolona, propionato de alclometasona, propionato de clobetasol, propionato de dexametasona, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de beclometasona, betametasona, metilprednisolona, suleptanato de metilprednisolona, succinato sodico de metilprednisolona, fosfato sodico de dexametasona, hidrocortisona fosfato de sodio, fosfato de sodio de prednisolona, valerato de diflucortolona, valerato de dexametasona, valerato de betametasona,

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prednisolona acetato valerato, acetato de cortisona, acetato de diflorasona, acetato de dexametasona, acetato de triamcinolona, acetato de parametasona, acetato de halopredona, acetato de fludrocortisona, acetato de prednisolona, acetato de metilprednisolona, butirato de clobetasona, butirato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona propionato, propionato de betametasona butirato, y similares.

Ejemplos de inmunosupresores incluyen azatioprina, ascomicina, everolimus, salazosulfapiridina, ciclosporina, ciclofosfamida, sirolimus, tacrolimus, bucilamina, metotrexato, leflunomida, y similares.

Ejemplos de farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad incluyen D-penicilamina, actarit, auranofina, salazosulfapiridina, hidroxicloroquina, bucilamina, metotrexato, leflunomida, lobenzarit de sodio, aurotiomalato, aurotiomalato de sodio, y similares.

Ejemplos de inhibidores elastasa incluyen ONO-5046 ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, DMP-777, L-659286, L-680833, L-683845, AE-3763, y similares.

Los ejemplos de las prostaglandinas (en lo sucesivo, abreviadas como PG) incluyen farmacos de PGE1 (por ejemplo, alprostadil alfadex, alprostadil, etc.), farmacos de PGI2 (por ejemplo, beraprost sodico, etc.), agonistas del receptor de PG, antagonistas del receptor de PG, y similares. Los ejemplos de receptores de PG incluyen, por ejemplo, receptores de PGE (EPi, EP2, EP3, EP4), receptores de PGD (DP, CRTH2), receptores de PGF (FP) o receptores de PGI (IP), receptores de TX (TP) y similares.

Los ejemplos de inhibidores de la prostaglandina sintetasa incluyen salazosulfapiridina, mesalazina, olsalazina, acido 4-aminosalidlico, JTE-522, auranofina, carprofeno, difenpiramida, flunoxaprofen, flurbiprofeno, indometacina, ketoprofeno, lornoxicam, loxoprofeno, meloxicam, oxaprozina, parsalmida, piproxen, piroxicam, cinamato de piroxicam, zaltoprofeno, pranoprofeno, y similares.

Los ejemplos de inhibidores de la fosfodiesterasa incluyen rolipram, cilomilast, Bay19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cipamfilina (BRL-61063), atizoram (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396 o IC-485, etc.

Ejemplos de inhibidores de moleculas de adhesion incluyen antagonistas de integrina alfa 4 y similares.

Los ejemplos de preparaciones anti-TNF-a incluyen anticuerpos anti-TNF-a, receptores solubles de TNF-a, anticuerpos del receptor anti-TNF-a, proteinas de union a TNF-a solubles, y similares, y particularmente infliximab y etanercept.

Los ejemplos de preparaciones anti-IL-1 incluyen anticuerpos anti-IL-1, receptores solubles de IL-1, anticuerpos anti- IL-1 ra y/o anticuerpos anti-receptor de IL-1, y similares, particularmente anakinra.

Los ejemplos de preparaciones anti-IL-6 incluyen anticuerpos anti-IL-6, receptores solubles de IL-6, anticuerpos antireceptor de IL-6, y similares, en particular tocilizumab.

Ejemplos de inhibidores de citocinas incluyen tosilato de suplatast, T-614, SR-31747, sonatimod, y similares.

Ejemplos de agentes anticolinergicos incluyen trihexifenidilo, clorhidrato de trihexifenidilo, biperideno, clorhidrato de biperideno, y similares.

Ejemplos de derivados de xantina incluyen aminofilina, teofilina, doxofilina, sipamfilina, diprofilina, y similares.

Ejemplos de expectorantes incluyen espiritu amoniaco, bicarbonato de sodio, clorhidrato de bromhexina, carbocisteina, clorhidrato de ambroxol, clorhidrato de metilcisteina, acetilcisteina, clorhidrato de ester etilico de L- cisteina, tiloxapol, y similares.

Los ejemplos de agentes antibacterianos incluyen cefuroxima sodio, trihidrato de meropenem, sulfato de netilmicina, sulfato de sisomicina, ceftibuten, PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorubicina, astromicin sulfato, cefetamet pivoxil clorhidrato, y similares.

Ejemplos de agentes de liberacion de mediadores incluyen tranilast, cromoglicato de sodio, amlexanox, repirinast, ibudilast, dazanolast, potasio pemirolast, y similares.

Los ejemplos de agentes tromboliticos incluyen alteplasa, urocinasa, tisocinasa, nasaruplasa, nateplasa, t-PA, pamiteplasa, monteplasa, prourocnasa, estreptocinasa, y similares.

Un ejemplo de un heparinoide es fondaparinux.

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Los ejemplos de heparinas de bajo peso molecular incluyen danaparoid sodica, enoxaparina (sodio), calcio nadroparina, bemiparina (sodio), reviparina (sodio), tinzaparina (sodio), y similares.

Los ejemplos de inhibidores de la trombina incluyen argatroban, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudina, lepirudina, hirudina, desirudina, y similares.

Los ejemplos de antagonistas del receptor de ADP incluyen clorhidrato de ticlopidina, sulfato de clopidogrel, y similares

Ejemplos de inhibidores de la ciclooxigenasa incluyen la aspirina y similares.

Los ejemplos de preparaciones de bifosfonatos incluyen hidrato de alendronato sodico, acido ibandronico, incadronato disodico, etidronato disodico, olpadronato, hidrato de sodio clodronato, acido zoledronico, tiludronato disodico, neridronato, pamidronato, piridronato, hidrato de acido minodronico, hidrato de risedronato de sodio, YM 175 y similares.

Los ejemplos de preparaciones de vitamina D incluyen alfacalcidol, falecalcitriol, calcitriol, 1a, 25-dihidroxi colecalciferol, dihidrotaquisterol, ST-630, KDR, ED-71, rocaltrol, tacalciol, maxacalcitol y similares.

Los ejemplos de preparaciones de calcio incluyen cloruro de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, L-aspartato de calcio, hidrogeno fosfato de calcio y similares.

Los ejemplos de preparaciones de estrogenos incluyen estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, dipropionato de estradiol, enantato de estradiol, estradiol hexahidrobenzolato, fenilpropionato estradiol, undecanoato de estradiol, valerato de estradiol, estrona, etinilestradiol, mestranol, y similares.

Los ejemplos de preparaciones de calcitonina incluyen calcitonina, calcitonina de salmon, calcitonina de pollo, secalciferol, elcatonina, TJN-135 y similares.

Los ejemplos de preparaciones de ipriflavona incluyen ipriflavona y similares.

Los ejemplos de proteinas incluyen esteroides anabolicos proteicos oximetolona, estanozolol, decanoato de nandrolona, nandrolona fenilpropionato, ciclohexilpropionato nandrolona, acetato de metenolona, mestanolona, etilestrenol, calusterona y similares.

Los ejemplos de preparaciones de vitamina K incluyen menatetrenona, fitonadiona y similares.

Los ejemplos de inhibidores de catepsina K incluyen ONO-5334, AAE 581, SB 462795, y odanacatib, y similares.

Los ejemplos de la hormona paratiroidea (PTH) incluyen tiroideas secas, levotiroxina sodica, sodio liotironina, propiltiouracilo, tiamazol, acetato de teriparatida y similares.

Los ejemplos de factores de crecimiento incluyen factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento de tipo insulina (IGF) y similares.

Ejemplos de inhibidores de la caspasa-1 incluyen nitroflubiprofeno, pralnacasan y similares.

Ejemplos de derivados de PTHrP incluyen hPTHrP, RS-66271 y similares Los ejemplos de los agonistas de FXR incluyen SR-45023A y similares.

Los ejemplos de agentes antiandrogenos incluyen acetato de osateron y similares.

Los ejemplos de moduladores selectivos de receptores de estrogeno (SERM) incluyen TSE-424, WJ-713/MPA, tartrato de lasofoxifeno, clorhidrato de raloxifeno, citrato de tamoxifeno y similares.

Ejemplos de de agonistas de progesterona incluyen trimegestona y similares.

Los ejemplos de antagonistas del receptor de calcio (calcioliticos) incluyen NPS-423557 y similares.

Los ejemplos de preparaciones de estroncio incluyen ranelato de estroncio y similares.

Los ejemplos de anticuerpos anti-RANKL incluyen denosumab (AMG 162) y similares.

Ejemplos de preparaciones de proteinas osteogeneticas incluyen YM 484 y similares.

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Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen clorhidrato de mostaza de nitrogeno de N-oxido, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, tiotepa, carboquona, busulfan, clorhidrato de nimustina, dacarbazina, ranimustina, y similares.

Los ejemplos de antimetabolitos incluyen metotrexato, mercaptopurina, ribosido de 6-mercaptopurina, fluorouracilo, tegafur, tegafur uracilo, carmofur, doxifluridina, citarabina, enocitabina, tegafur gimestat otastat de potasio, clorhidrato de gemcitabina, ocfostato de citarabina, clorhidrato de procarbazina, hidroxicarbamida, y similares.

Ejemplos de antibioticos contra el cancer incluyen actinomicina D, mitomicina C, clorhidrato de daunorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, aclarrubicina clorhidrato, neocarzinostatina, pirarubicina clorhidrato, epirrubicina (clorhidrato), clorhidrato de idarubicina, cromomicina A3, bleomicina (clorhidrato), sulfato de peplomicina, terarubicina, zinostatina estimalamero, y similares.

Los ejemplos de preparaciones de plantas incluyen sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, clorhidrato de irinotecan, etoposido, flutamida, tartrato de vinorelbina, hidrato de docetaxel, paclitaxel, y similares.

Los ejemplos de hormonas incluyen estramustina fosfato sodica, mepitiostano, epitiostanol, acetato de goserelina, fosfestrol (fosfato de dietilestilbestrol), citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, hidrato de clorhidrato de fadrozol, acetato de medroxiprogesterona, bicalutamida, acetato de leuprorelina, anastrozol, exemestano, y similares.

Los ejemplos de compuestos de platino incluyen carboplatino, cisplatino, nedaplatino, y similares.

Los ejemplos de anticuerpos anti-CD20 incluyen rituximab, ibritumomab, ocrelizumab y similares.

Los ejemplos de otros agentes contra el cancer incluyen L-asparaginasa, acetato de octreotida, porfimero sodico, acetato de mitoxantrona, y similares.

La medicacion concomitante usada junto con el compuesto de la presente invencion puede incluir no solo los medicamentos que se han descubierto hasta la fecha, sino tambien los farmacos que puedan descubrirse en el futuro

El compuesto de la presente invencion se administra generalmente por via sistemica o local, y como una forma oral o parenteral. Los ejemplos de formulaciones orales incluyen liquidos para administracion oral (por ejemplo, elixires, jarabes, formulaciones a base de agua farmaceuticamente aceptables, suspensiones y emulsiones) y solidos para administracion oral (por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales y comprimidos de disgregacion oral), pildoras, capsulas (incluyendo capsulas duras, capsulas blandas, capsulas de gelatina, y microcapsulas), polvos, granulos y pastillas para chupar), y similares. Los ejemplos de formulaciones parenterales incluyen soluciones (por ejemplo, inyectables (tales como inyectables subcutaneos, inyectables intravenosos, inyectables intramusculares, inyectables por via intraperitoneal, y formulaciones de goteo), gotas oculares (por ejemplo, gotas oculares acuosas (tales como gotas oculares acuosas, suspensiones de gotas oculares acuosas, gotas oculares viscosas, gotas oculares solubilizadas, etc.) y gotas oculares no acuosas (tales como gotas oculares no acuosas y suspensiones de gotas oculares no acuosas, etc.)), formulaciones topicas (por ejemplo, pomadas (tales como pomadas oftalmicas, etc.)), gotas oticas), y similares. Estas preparaciones pueden ser formulaciones de liberacion controlada, tales como formulaciones de liberacion rapida, formulaciones de liberacion sostenida, y similares. Estas preparaciones se pueden producir por metodos conocidos publicamente, tales como los metodos descritos en la Farmacopea Japonesa.

Como agentes para la administracion oral, las preparaciones liquidas para administracion oral pueden producirse, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando el compuesto de la presente invencion en un diluyente de uso habitual (por ejemplo, agua purificada, etanol, o una mezcla de los mismos, etc.). Estas preparaciones liquidas pueden contener tambien un agente humectante, agente de suspension, emulsionante, edulcorante, aroma, fragancia, conservante, tampon, y similares.

Como solido para administracion oral, las preparaciones orales solidas se pueden preparar mezclando el compuesto de la presente invencion con un excipiente (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidon, etc.), un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, metasilicato aluminato de magnesio, etc.), un disgregante (por ejemplo, glicolato de calcio celulosa, etc.), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, etc.), un estabilizante, un solubilizante (por ejemplo, acido glutamico, acido aspartico, etc.) y similares, y la formulacion de acuerdo con metodos convencionales. . Segun sea necesario, el recubrimiento puede llevarse a cabo con un agente de recubrimiento (por ejemplo, azucar, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.) y se pueden aplicar dos o mas capas.

Como preparaciones parenterales, se pueden producir preparaciones topicas usando un metodo conocido publicamente y una formulacion de uso habitual. Por ejemplo, se puede preparar una pomada mediante la incorporacion o disolucion del compuesto de la presente invencion en una base. La base de la pomada se puede seleccionar de bases de pomada conocidas publicamente o una base de pomada de uso habitual Por ejemplo, se pueden usar un elemento solo o una mezcla de dos o mas elementos seleccionados de los siguientes: acidos grasos

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superiores y esteres de acidos grasos superiores (por ejemplo, acido ad^pico, acido miristico, acido palmftico, acido estearico, acido oleico, esteres de adipato, esteres de miristato, esteres de palmitato, esteres de estearato, esteres de oleato, etc.), ceras (por ejemplo, cera de abejas, esperma de ballena, ceresina, etc.), tensioactivos (por ejemplo, esteres fosfato de eter de alquilo de polioxietilenoetc.), alcoholes superiores (por ejemplo, cetanol, alcohol estearilico , alcohol cetoestearilico, etc.), aceites de silicona (por ejemplo, dimetil polisiloxano, etc.), hidrocarburos (por ejemplo, vaselina hidrofila, vaselina blanca, lanolina purificada, parafina liquida, etc.), glicoles (por ejemplo etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol, etc.), aceites vegetales (por ejemplo aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de trementina, etc.), aceites de origen animal (por ejemplo, aceite de vison, aceite de yema de huevo, escualano, escualeno, etc.), agua , promotores de la absorcion, y anti-irritantes. Un humectante, conservante, estabilizador, antioxidante, fragancia, y similares tambien pueden incluirse.

Como preparaciones parenterales, los inyectables incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, asi como inyectables en forma solida para su uso despues de la disolucion o suspension en un disolvente en el momento de uso. Por ejemplo, se puede usar un inyectable mediante disolucion, suspension o emulsion del compuesto de la presente invencion en un disolvente Los ejemplos del disolvente incluyen agua destilada para inyeccion, solucion salina fisiologica, aceite vegetal, propilenglicol, polietilenglicol, un alcohol tal como etanol, o una combinacion de los mismos. El inyectable puede tambien contener un estabilizante, un solubilizante (por ejemplo, acido glutamico, acido aspartico, Polysorbate 80®, etc.), un agente de suspension, un emulsionante, un lenitivo, un tampon, un conservante, y similares. El inyectable puede esterilizarse en el proceso final o se puede fabricar utilizando metodos de procesamiento asepticos. El inyectable tambien puede fabricarse como una forma solida esteril, por ejemplo, un producto liofilizado, y se puede utilizar despues de la disolucion en agua destilada para inyeccion o en otro disolvente que este esteril o se haya esterilizado antes de su uso.

La dosis del compuesto de la presente invencion se puede seleccionar apropiadamente dependiendo de la afeccion la edad, el tipo de formulacion, y similares, y en el caso de una preparation oral, preferiblemente, de 1 a 100 mg, o, mas preferiblemente, de 5 a 30 mg, se pueden administrar de 1 a varias veces al dia (por ejemplo, de 1 a 3 veces). Ademas, el compuesto de la presente invencion se puede administrar por via parenteral de 1 a varias veces al dia en un intervalo de 50 |jg a 500 mg por dosis, o puede administrarse de forma continua por via intravenosa en un intervalo de 1 a 24 horas al dia.

Por supuesto, como se ha indicado anteriormente, la dosis dependera de varias condiciones y, como resultado, se produciran casos en los que una cantidad menor que la dosificacion anterior sera suficiente o casos en los que dichos intervalos deben sobrepasarse.

Ejemplos

La presente invencion se describe con detalle a continuation por medio de ejemplos, pero de ninguna manera esta limitada por los mismos.

Los disolventes entre parentesis mostrados en las secciones sobre la separation cromatografica y TLC indican el disolvente de elusion o el disolvente de desarrollo usado y la relation representa la relation en volumen.

A menos que se indique lo contrario, los datos de RMN son datos de RMN de 1H.

Los elementos entre parentesis mostrados en las secciones de RMN representan los disolventes utilizados en la medicion.

Los nombres de los compuestos utilizados en esta description son, generalmente, nombres generados sobre la base de la nomenclatura IUPAC o generados usando ACD/Nombre®, un programa informatico de Advanced Chemistry Development, Inc., que realiza nomenclaturas basadas en reglas de la IUPAC.

Ejemplo 1: N,N-dibenil-6-cloro-5-nitropirimidin-4-amina

Una solucion de dibencilamina (10,2 g) en diclorometano (30 ml) se introdujo en gotas en una solucion de 4,6- dicloro-5-nitropirimidina (10 g) en diclorometano (70 ml) en un bano de hielo. A continuacion se anadio trietilamina (14,4 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora. Se anadio agua a la mezcla de reaction, la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo (19,2 g) con el valor de la propiedad fisica mostrado a continuacion.

TLC: Rf 0,50 (hexano: acetato de etilo = 7 : 1).

Ejemplo 2: (3R)-3-{[6-(dibencilamino)-5-nitropirimidin-4-il]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

El compuesto preparado en el Ejemplo 1 (19 g) y (3R) -3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,5 g) se disolvieron en dioxano (58 ml). Se anadio trietilamina (8,1 ml) y la mezcla se agito durante 5 horas a 50 °C. La mezcla de reaccion se retorno a la temperatura ambiente, el disolvente se separo por destilacion, se anadio agua y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

la extraccion se realizo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion de cloruro sodico acuosa saturada, despues se seco sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se separo por destilacion. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice para obtener el compuesto del fitulo (27,0 g) con el valor de la propiedad fisica mostrado a continuacion.

TLC: Rf 0,29 (hexano: acetato de etilo = 4 : 1)

Ejemplo 3: (3R)-3-{[5-amino-6-(dibencilamino)pirimidin-4-il]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una solucion en acetato de etilo (360 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 2 (17,5 g) se introdujo en gotas en una mezcla de cinc (23,3 g) y una solucion 3,0 M de cloruro de amonio acuoso (11,4 g) en un bano de hielo, y la temperatura se elevo inmediatamente a la temperatura ambiente. Despues de agitar durante 2 horas, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite™ y el disolvente se separo por destilacion. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice para obtener el compuesto del titulo (12,4 g) con el valor de la propiedad fisica mostrado a continuacion.

TLC: Rf 0,69 (hexano: acetato de etilo = 1 : 1)

Ejemplo 4: (3R)-3-[6-(dibencilamino)-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo

El compuesto preparado en el Ejemplo 3 (8,4 g) y 1,1'-carbonil diimidazol (5,9 g) se disolvieron en tetrahidrofurano (120 ml) y la solucion se agito durante 15 horas a 60 °C. El disolvente se separo por destilacion de la mezcla de reaccion, se anadio agua y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion de cloruro sodico acuosa saturada, despues se seco sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se separo por destilacion. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice para obtener el compuesto del titulo (7,8 g) con el valor de la propiedad fisica mostrado a continuacion.

TLC: Rf 0,28 (hexano: acetato de etilo = 2 : 1)

Ejemplo 5: (3R)-3-(6-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

El compuesto preparado en el Ejemplo 4 (7,8 g) se disolvio en metanol (240 ml) y acetato de etilo (50 ml), se anadio 20 % de catalizador de Pearlman (Pd (OH) 2/C) (8,0 g, 100 % en peso), se llevo a cabo el reemplazo de gas de hidrogeno y la agitacion se realizo durante 7,5 horas a 60 °C. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite™ y el disolvente se separo por destilacion para obtener el compuesto del titulo (5,0 g) con el valor de la propiedad fisica indicado a continuacion.

TLC: Rf 0,50 (acetato de etilo)

Ejemplo 6: (3R)-3-[6-amino-8-oxo-7-(4-fenoxifenil)-7,8-dihidro-9H-purin-9-il]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo

Al acido temperatura ambiente se anadieron acido p-fenoxi fenil boronico (2,1 g), acetato de cobre (II) (1,48 g), tamiz molecular 4A (2,5 g), y piridina (0,82 ml) a una suspension en diclorometano (200 ml) de la compuesto preparado en el Ejemplo 5 (2,5 g), seguido de agitacion durante 21 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite™ y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice para obtener el compuesto del titulo (1,3 g) con el valor de la propiedad fisica mostrado a continuacion.

TLC: Rf 0,18 (hexano: acetato de etilo = 1 : 1)

Ejemplo 7: Diclorhidrato de (3R)-6-amino-9-pirrolidin-3-il-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

A temperatura ambiente se anadio HCl 4 N/dioxano (13 ml) a una mezcla de una suspension de metanol (13 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 6 (1,3 g 2,76 mmol, 1,0 equivalente), y la mezcla se agito durante 1 hora. Despues, el disolvente se separo por destilacion para obtener el compuesto del titulo (1,5 g) con el valor de la propiedad fisica mostrado a continuacion.

TLC: Rf 0,50 (diclorometano: metanol: 28 % agua de amoniaco = 9: 1: 0.1)

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 8: Clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1 -(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona

[Formula quimica 8]

imagen8

Despues de anadir acido 2-butilnoico (34 mg), clorhidrato de 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (78 mg), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (62 mg), y trietilamina (114 ^l) a una solucion del compuesto preparado en el Ejemplo 7 (100 mg) en dimetilformamida (3 ml), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reaccion se anadio agua y se realizo la extraction con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion de carbonato sodico saturada y una solucion de cloruro sodico acuoso saturado, despues se seco sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se separo por destilacion. El residuo se purifico por cromatografia en capa fina (diclorometano: metanol: 28 % agua de amoniaco = 90: 10: 1) para obtener el compuesto del titulo (75 mg) con los valores de la propiedad fisica mostrados a continuation.

TLC: Rf 0,68 (acetato de etilo: metanol = 9 : 1); RMN de 1H (CDCb): 5 1,94-2,03, 2,23-2,39, 2,80-3,01, 3,50-3,63, 3,67-3,80, 3,86-4,02, 4,03-4,18, 4,23-4,33, 4,42-4,51,5,11-5,25, 7,04-7,23, 7,34-7,45, 8,20-8,23.

Ejemplo 9: Clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1 -(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona;

[Formula quimica 9]

imagen9

El compuesto preparado en el Ejemplo 8 (3,0 g) se coloco en un matraz de 300 ml en forma de pera de 3 bocas, se anadieron acetato de etilo (30 ml) y 1-propanol (4,5 ml), y la temperatura exterior se fijo en 70 °C (temperatura interna 61 °C). Despues de que se confirmo que el compuesto preparado en el Ejemplo 8 se habia disuelto completamente, se anadio HCl al 10 %/metanol (3,5 ml), y despues de confirmada la precipitation de los cristales, los cristales se maduraron mediante la siguiente secuencia: temperatura externa 70 °C durante 30 min, temperatura externa 60 °C durante 30 min, temperatura externa 50 °C durante 60 min, temperatura externa 40 °C durante 30 min, temperatura ambiente durante 30 min, y en un bano de hielo durante 30 min. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (6 ml), y se secaron a vacio a 50 °C para obtener cristales blancos del compuesto del titulo (2,76 g) con los valores de las propiedades fisicas mostrados a continuacion.

TLC: Rf 0,55 (diclorometano: metanol = 9 : 1);

RMN de 1H (CD3OD) : 5 1,97-2,07, 2,38-2,52, 2,63-2,80, 3,51-3,63, 3,77-3,94, 4,00-4,19, 4,27-4,35, 5,26-5,38, 7,087,23, 7,38-7,52, 8,44-8,47.

5

10

15

20

25

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45

50

55

60

[Ejemplos de ensayos farmacologicos]

Ejemplo biologico 1: Medicion de la actividad inhibidora de Btk y selectividad hacia Btk (in vitro)

La medicion de la actividad inhibidora de la enzima Btk se realizo utilizando los siguientes reactivos: Z'-LYTE™ Kinase Assay Kit-Tyr 1 (que contiene peptido Tyr 1, Thy 1 fosfopeptido, 5x tampon de cinasa, ATP, reactivo de desarrollo B, tampon de desarrollo y reactivo de detencion), peptido Tyr 1 (Invitrogen™), y Btk (Invitrogen™) de acuerdo con las instrucciones que acompanan al kit.

En primer lugar, se anadieron 5 ^l/pocillo de una solucion preparada por dilucion del compuesto de ensayo en dimetilsulfoxido (DMSO) o DMSO solo a los pocillos de una placa de ensayo de 96 pocillos junto con 10 ^l/pocillo de la mezcla de sustrato/enzima y se dejo reaccionar durante 20 minutos a 30 °C. La mezcla de sustrato/enzima se prepararon por dilucion en tampon de cinasa (DL-ditiotreitol (DTT; 2,7 mM) y tampon de cinasa 1,33x), de manera que la concentracion final del peptido Tyr-1 peptido seria 4 ^M, y la concentracion final de Btk seria 5 nM. Despues, se anadieron 5 ^l/pocillo de adenosin trifosfato se anadio (ATP; concentracion final 36 ^M) y se hicieron reaccionar durante 1 hora a 30 °C. Una vez completada la reaccion, se anadieron 10 ^l de la solucion de desarrollo preparada diluyendo el reactivo de desarrollo B en el tampon de desarrollo 128 veces y se hicieron reaccionar durante 1 hora adicional a 30 °C. A continuacion, la reaccion enzimatica se detuvo mediante la adicion de 10 ^l de solucion de parada. La intensidad de fluorescencia en cada pocillo se midio usando un lector de placas de fluorescencia (Fusion Universal Microplate Analyzer, PerkinElmer, Inc.) a 520 nm y 445 nm. De conformidad con las instrucciones que acompanan al kit, la tasa de fosforilacion se determino por la relacion de la emision a 445 nm (emision de coumalin) en relacion con la emision a 520 nm (emision de fluoresceina.

La inhibicion (%) se calculo con la formula siguiente.

[Formula matematica 1]

Tasa de inhibicion de la fosforilacion (%)

= 1 - { (Ac - AX) / (Ac - Ab) } x 100

Ax: Tasa de fosforilacion cuando se anadio el compuesto de ensayo Ab: Tasa de fosforilacion sisn ATP (blanco) Ac: Tasa de fosforilacion con DMSO solo (control)

La tasa de inhibicion del 50 % del compuesto de ensayo (valor de CI50) se calculo a partir de una curva de inhibicion basada en la tasa de inhibicion a cada concentracion del compuesto de ensayo.

Las mediciones de la actividad inhibidora sobre otras cinasas se hicieron de la misma manera como se ha descrito anteriormente utilizando diversas cinasas tales como Lck, Fyn, lyna (Invitrogen Corporation) en lugar de Btk.

Los resultados revelaron que el valor de CI50 del compuesto preparado en el Ejemplo 9 fue 0,0021 ^M.

Ademas, las tasas de actividad inhibidora selectiva de Btk del compuesto preparado en el Ejemplo 9 hacia otras cinasas, especialmente Lck, Fyn, y lyna, se calcularon sobre la base de los valores de CI50 para cada cinasa, y estos se muestran en la Tabla 4 a continuacion.

[Tabla 4]

Lck [CI50] /Btk [CI50] Fyn [CI50] /Btk [CI50] LynA [CI50] /Btk [CI50]

Ejemplo 9

375 1057 1662

Los resultados muestran que el compuesto de la presente invencion no solo tiene actividad inhibidora de Btk, sino tambien tiene actividad inhibidora selectiva de Btk hacia otras cinasas.

Ejemplo biologico 2: Cinetica de sangre en perros

Los perfiles cineticos de compuesto A y la sal del mismo (el compuesto preparado en el Ejemplo 9) en la sangre se evaluaron en perros beagle machos en ayunas. La administracion intravenosa, asi como las administraciones liquidas orales y de suspension oral, se llevaron a cabo para el Compuesto A preparado en el Ejemplo 8, y la administracion oral por capsula se llevo a cabo para el compuesto preparado en el Ejemplo 9. Para las administraciones intravenosa y de solucion oral, se uso una solucion solubilizada del compuesto A disuelto en WellSolve (Celeste Inc.) calentado a 60 °C. Usando las soluciones solubilizadas, se administraron dosis de 1 mg/1 ml/kg rapidamente por via intravenosa con una jeringa a traves de una vena cefalica de la extremidad anterior, y las dosis de 1 mg/5 ml/kg se administraron mediante alimentacion por sonda usando un cateter. Se extrajeron muestras de sangre de aproximadamente 300 ^l de la vena yugular de la siguiente manera: para la administracion intravenosa-antes de la administracion, 2, 5, 15, y 30 minutos despues de la administracion, y 1, 2, 4, 6, 8, y 24 horas despues de la administracion; para la administracion oral-antes de la administracion, 5, 15, y 30 minutos

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

despues de la administracion y 1, 2, 4, 6, 8, y 24 horas despues de la administracion. Las muestras de sangre se enfriaron en hielo, se separaron por centrifugacion a 12.000 rpm durante 3 minutos y se recogio el plasma. La concentracion del compuesto A en el plasma se midio por CL /EM/EM (UPLC/Xevo, Waters). El area bajo la curva (AUC, ng • h/ml), la concentracion maxima (Cmax, jg/ml) y el aclaramiento (CL, ml/h/kg) se calcularon a partir de la concentracion de plasma. La biodisponibilidad (BA) de compuesto A se calculo a partir del AUC de la dosis oral y de la AUC de la dosis intravenosa. Se encontro que el BA del Compuesto A utilizando la solucion solubilizada fue de 114,6 %.

Por otra parte, para la administracion de la suspension oral se preparo un liquido para pulverizar finamente el compuesto A y suspender las particulas en una solucion acuosa de metilcelulosa al 0,5 %, y, despues, administrar dosis de 3 y 10 mg/kg en la misma forma que la administracion oral forzada por sonda descrita anteriormente. El compuesto del Ejemplo 9 se mezclo en una proporcion 1: 1 con D-manitol para hacer una dosis de 3 mg/kg y se coloco en una capsula N.° 4 (Qualicaps Co., Ltd.). La capsula se administra por via oral mediante la colocacion de dosis 3 mg/capsula profundo en la garganta para evitar la masticacion, manteniendo la boca cerrada, y la insertion de 50 ml de agua para inyeccion entre los dientes para forzar a la deglucion. El momento de la toma de muestras de plasma y la medicion de la concentracion en plasma del compuesto A para cada metodo de administracion se realizo de la misma manera que en la administracion oral del compuesto A usando la solucion solubilizada que se describio anteriormente. Los valores de BA para cada metodo de administracion y a cada concentracion se calcularon como BA relativa mediante la asignacion de la BA del Compuesto A en la solucion solubilizada un valor de 100 %. Los resultados se muestran en la Tabla 5 que se expone a continuation.

[Tabla 51

Dosis (mg/kg) BA relativa (%)

Solucion solubilizada del compuesto A

1 100

Suspension de compuesto A pulverizada

3 42

Suspension de compuesto A pulverizada

10 27

Capsula del compuesto preparado en el ejemplo 9

3 86

Los resultados muestran que la BA relativa de la suspension liquida del compuesto A pulverizado disminuyo a medida que la dosis aumento. Por el contrario, la BA relativa del compuesto preparado en el Ejemplo 9 fue mayor que la suspension liquida del compuesto pulverizado A en la misma dosis. Por lo tanto, se encontro que la absorcion del compuesto de la presente invention supera a la del Compuesto A.

Ejemplo biologico 3: Medicion de la solubilidad

En primer lugar, 0,5 mg a 2,5 mg de Compuesto A (pulverizado por un Jet Mill) y el compuesto preparado en el Ejemplo 9 se introdujeron en 2,5 ml de diferentes disolventes (Farmacopea Japonesa, ensayo de disolucion I liquido, Farmacopea Japonesa, ensayo de disolucion II de liquido, tampon de Mcllvaine diluido ( pH 4,0, pH 7,4), agua purificada, y fluidos intestinales artificiales (FaSSIF FeSSIF). Con agitation a 700 rpm con un agitador magnetico, se tomaron muestras de aproximadamente 1 ml para la suspension de ensayo a los 30 min y 24 h despues del inicio de la prueba, y despues de filtrar con un filtro de 0,2 |jm, la solubilidad del compuesto A se midio por HPLC en las condiciones que se muestran a continuacion. Tabla 6 a continuacion compara la solubilidad del compuesto A y el compuesto preparado en el Ejemplo 9.

<Condiciones de medicion mediante HPLC>

Dispositivo: HPLC 1100series, Agilent

Columna: YMC-Pack ODS-AM AM-302 (4.6 mm ID x 150 mm long) temperatura de la columna: 25°C Fase movil: Fosfato potasico 20 mM monobasico (pH 3.0)/acetonitrilo (60: 40, isocratico)

UV: 210 nm Caudal: 1,0 ml/min

Temperatura de la gradilla de muestra: 25°C Volumen de inyeccion de la muestra: 10 jl Tiempo de medicion: 12 minutos Tiempo de retention: 8,9 minutos

[Tabla 61

Solubilidad (jg /ml)

Compuesto A Ejemplo 9

Despues de 30 min Despues de 24 h Despues de 30 min Despues de 24 h

Ensayo JP de disolucion I en liquido (pH 1,2)

550 717 1223 1208

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Tampon de dilution de Mcllvaine (pH 4,0)

30 34 125 117

Ensayo JP de disolucion II en liquido (pH 6,8)

31 32 112 111

Tampon de dilucion de Mcllvaine (pH 7,4)

29 29 103 106

Agua purificada

32 34 130 144

FaSSIF (pH 6,5)

35 36 145 118

FeSSIF (pH 6,5)

67 84 356 301

De lo anterior es evidente que el compuesto de la presente invencion tiene una mayor solubilidad en todos los disolventes que el Compuesto A.

Ejemplo biologico 4: Evaluacion de la estabilidad en microsomas hepaticos de rata y humanos

(1) Preparacion de la solucion del compuesto de ensayo

Una solucion de 0,25 mmol/l se preparo diluyendo el compuesto de ensayo (5 pl de solucion de 10 mmol/l de DMSO) en solucion al 50 % de acetonitrilo/agua (195 pl).

(2) Preparacion de la muestra de reaccion de 0 min

En primer lugar, 245 pl de tampon de fosfato 0,1 mol/l (pH 7,4) que contiene 0,5 mg/ml de microsomas hepaticos de rata y humanos (Xenotech) y cofactor-NADPH(BD Biosciences) se introdujeron en un recipiente de reaccion que se habia precalentado a 37 °C y preincubado durante 5 minutos. A continuation se anadio la solucion del compuesto de ensayo (5 pl) para iniciar la reaccion. Inmediatamente despues de iniciar la reaccion, se tomo una muestra de 20 pl se tomo, se anadieron 180p l de acetonitrilo que contiene la sustancia de referencia interna (warfarina) y se detuvo la reaccion. Despues de agitar los 20 pl de solucion junto con 180p l de la solucion al 50 % de acetonitrilo/agua en una placa equipada con un filtro de extraction de proteinas, el liquido se filtro por suction y se utilizo como la muestra patron.

(3) Preparacion de la muestra de reaccion de 15 min

Despues de que se incubo durante 15 minutos a 37 °C, se anadieron 20 pl de la solucion de reaccion anterior a 180 pl de acetonitrilo frio (que contiene la referencia sustancia interna warfarina) y se detuvo la reaccion. Despues de agitar los 20 pl de solucion junto con 180p l de la solucion al 50 % de acetonitrilo/agua en una placa equipada con un filtro de extraccion de proteinas, el liquido se filtro al vacio y se utilizo como la muestra patron.

(4) Metodo de evaluacion y resultados

En primer lugar, se inyecto 1 pl de solucion de muestra en la CL-EM/EM, y la cantidad residual (%) se calculo dividiendo la relation del area del pico de la muestra de reaccion (area de pico del compuesto de prueba/area de pico de la sustancia de referencia interna ) mediante la relacion del area del pico de la muestra patron y multiplicando por 100.

[Ejemplos de formulation]

Ejemplo de formulation 1

Los componentes mostrados a continuacion se mezclaron mediante un metodo convencional y de formaron comprimidos para obtener 10.000 comprimidos con 10 mg de principio activo por comprimido.

Clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro- 8H-purin-8-ona;

100 g

Carboximetilcelulosa de potasio (disgregante) 20 g

Estearato de magnesio (lubricante) 10 g

Celulosa microcristalina 870 g

Ejemplo de formulacion 2

Los componentes mostrados a continuacion se mezclaron mediante un metodo convencional, se filtraron a traves de un filtro de polvo, se introdujeron en ampollas de 5 ml y se esterilizaron por calor con una autoclave para obtener 10.000 ampollas que contienen 20 mg de principio activo por ampolla.

amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-

200 g 20 g 50 l

Aplicabilidad industrial

Clorhidrato de 6- 8H-purin-8-ona;

Manitol

Agua destilada

Ademas de tener actividad de inhibicion selectiva de Btk, el compuesto de la presente invencion tiene actividad 5 inhibidora selectiva de Btk y, ademas de tener una excelente estabilidad metabolica, es un compuesto con mayor solubilidad y absorcion que la base libre y se puede cristalizar, por lo tanto, es util como un agente terapeutico extraordinariamente seguro para una enfermedad que implica celulas B y mastocitos, tales como el linfoma no Hodgkin.

Claims (11)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
2. 2. Un cristal de clorhidrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
3. 3. El cristal de acuerdo con la reivindicacion 2, que tiene al menos 2 o mas picos en el angulo 20 seleccionados de aproximadamente 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21,23,85 y 24,70 grados en un espectro de difraccion de rayos X de polvo.
4. 4. El cristal de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, que tiene picos en el angulo 20 de aproximadamente 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 y 23,21 grados en un espectro de difraccion de rayos X de polvo.
5. 5. El cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que tiene picos en el angulo 20 seleccionados de aproximadamente 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21,23,85 y 24,70 grados en un espectro de difraccion de rayos X de polvo.
6. 6. El cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que tiene un pico endotermico a una temperatura maxima de 216 °C en la caiorimetria diferencial de barrido.
7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxifenil)-7,9- dihidro-8H-purin-8-ona.
8. 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, para uso como un inhibidor de Btk.
9. 9. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 8, para su uso para la prevencion y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con la Btk.
10. 10. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la enfermedad relacionada con la Btk es una enfermedad alergica, una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad tromboembolica, una enfermedad relacionada con los huesos o cancer.
11. 11. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde el cancer es un linfoma no Hodgkin.