KR102629921B1 - 치료 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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KR102629921B1
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마크 제이. 바틀레트
브리튼 케네스 코르키
크리스티나 엠. 엘벨
라오 브이. 칼라
샤오펀 리
타오 페리
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체, 그의 사용 방법 및 제조 방법이 개시된다:

Description

치료 헤테로시클릭 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 특허 출원은 2018년 7월 6일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/694,923의 우선권의 이익을 청구한다. 이 출원의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1) 활성의 억제제 및 그의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
유도성 헴-함유 효소 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1)에 의한 필수 아미노산 트립토판의 이화작용은 많은 암에서 면역억제 미세환경을 유지하는 중심 경로이다. IDO1은 트립토판의 키누레닌으로의 분해를 촉매하고, 면역 억제에 대한 그의 효과는 감소된 트립토판 이용가능성 및 트립토판 대사물의 생성으로 인한 것이며, 이는 세포독성 T 림프구에 대한 다면적인 부정적 영향 뿐만 아니라, 면역억제 조절 T 세포의 확장을 유발한다. IDO1은 다수의 암에서 상승되고, 화학요법, 표적화 요법 또는 면역요법에 의해 유도된다. 종양 미세환경에서의 IDO1 발현은 다양한 암에서의 불량한 예후와 상관관계가 있다. IDO1 억제제는 면역요법, 표적화제 및 화학요법을 포함한 다수의 종양학 치료제의 효능을 강화하는 위치에 있다. 실제로, 강력하고 선택적인 IDO1 억제제인 에파카도스타트 (INCB24360)는 임상 시험에 진입하였고, 흑색종에서 이필리무맙 (항-CTLA4)과 조합하여 활성을 입증하고 있다.
상기한 것 이외에도, IDO1은 만성 감염, HBV, HIV 및 AIDS, 자가면역 질환 또는 장애 (예를 들어, 류마티스 관절염), 및 면역 관용, 예컨대 자궁내 태아 거부의 예방에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. IDO1의 억제는 또한 신경계 또는 신경정신 질환 또는 장애, 예컨대 우울증을 갖는 환자에 대한 중요한 치료 전략일 수 있다.
IDO1에 의해 매개되는 증식성 장애 또는 질환을 치료하는 데 유용한 추가의 치료제에 대한 필요가 남아있다.
본 개시내용은 IDO1의 억제제로서 기능하는 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한 조성물, 키트, 및 화합물을 사용 및 제조하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 화합물은 IDO1에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 유용하다. 본 개시내용은 또한 요법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 IDO1에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물을 추가로 제공한다. 더욱이, 본 개시내용은 IDO1에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021013886913-pct00001
상기 식에서,
Y1은 O 또는 N이고;
-----은 부재 또는 존재하는 단일 결합이고,
여기서 -----은 Y1이 O인 경우에 부재하고 Y1이 N인 경우에 존재하고;
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의
Figure 112021013886913-pct00002
는 이를 함유하는 고리가 방향족임을 나타내고;
X5 및 X6 중 하나는 C이고, X5 및 X6 중 하나는 N이고;
X7 및 X8 중 하나는 CR4이고, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 단 X5가 N인 경우에 X8은 CR4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
R2는 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112021013886913-pct00003
상기 식에서,
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의
Figure 112021013886913-pct00004
는 이를 함유하는 고리가 방향족임을 나타내고;
X5 및 X6 중 하나는 C이고, X5 및 X6 중 하나는 N이고;
X7 및 X8 중 하나는 CR4이고, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 단 X5가 N인 경우에 X8은 CR4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
R2는 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112021013886913-pct00005
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112021013886913-pct00006
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Id를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112021013886913-pct00007
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112021013886913-pct00008
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 If를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112021013886913-pct00009
상기 식에서,
X1은 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ig를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112021013886913-pct00010
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ih를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112021013886913-pct00011
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ii의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021013886913-pct00012
상기 식에서,
X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의 는 이를 함유하는 고리가 방향족임을 나타내고;
X5 및 X6 중 하나는 C이고, X5 및 X6 중 하나는 N이고;
X7 및 X8 중 하나는 CR4이고, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 단 X5가 N인 경우에 X8은 CR4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ij의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021013886913-pct00014
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 갖는 제약 조성물로 IDO1 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, IDO1 단백질을 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체와 접촉시킴으로써 IDO1 단백질의 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 투여함으로써 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij 중 어느 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 투여함으로써 대상체에서 면역억제를 억제하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij 중 어느 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 투여함으로써 대상체에서 암 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 B형 간염 바이러스 (HBV) 또는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종, 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, IDO1 단백질 활성을 억제하는 방법, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법, 면역억제를 억제하는 방법, 암을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 항바이러스제, 화학요법제, 면역억제제, 방사선, 항종양 백신, 항바이러스 백신, 시토카인 요법, 체크포인트 억제제 또는 티로신 키나제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, IDO1 단백질 활성을 억제하는 방법, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법, 면역억제를 억제하는 방법, 암을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 HBV 억제제 또는 HIV 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, IDO1 단백질 활성을 억제하는 방법, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법, 면역억제를 억제하는 방법, 암을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 체크포인트 억제제는 PD1 억제제, PD-L1 억제제, PD1 및 PD-L1 억제제, TIM-3 억제제, TIM-3 및 PD1 억제제, LAG-3 억제제, 또는 LAG-3 및 PD-1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, 피딜리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, PDR001, TSR-042 또는 BMS-986016, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, IDO1 단백질 활성을 억제하는 방법, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법, 면역억제를 억제하는 방법, 암을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 하기 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다: 유도성 T-세포 공동자극인자 (ICOS) 효능제, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체, PD1 및/또는 PD-L1 억제제, 분화 클러스터 47 (CD47) 억제제, 조혈 전구세포 키나제 (HPK1) 억제제, 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제, OX40 효능제, GITR 효능제, CD40 효능제, CD137 효능제, 인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제 (IDO1) 억제제, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3) 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 (LAG-3) 억제제, CEACAM1 억제제, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT) 억제제, T-세포 활성화의 V-도메인 이뮤노글로불린 (Ig)-함유 억제자 (VISTA) 억제제, 항- 킬러 IgG-유사 수용체 (KIR) 억제제, STING 효능제, C-X-C 케모카인 수용체 유형 4 (CXCR-4) 억제제, B7-H3 억제제, 및 CD73 억제제.
일부 실시양태에서, IDO1 단백질 활성을 억제하는 방법, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법, 면역억제를 억제하는 방법, 암을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 하기 PD1 억제제 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다: 니볼루맙, 람브롤리주맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001 또는 TSR-001, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
일부 실시양태에서, IDO1 단백질 활성을 억제하는 방법, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법, 면역억제를 억제하는 방법, 암을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 하기 PD-L1 억제제 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다: 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
일부 실시양태에서, IDO1 단백질 활성을 억제하는 방법, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법, 면역억제를 억제하는 방법, 암을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제는 베사톨리모드이다.
일부 실시양태에서, IDO1 단백질 활성을 억제하는 방법, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법, 면역억제를 억제하는 방법, 암을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IDO1 단백질 활성을 억제하는 방법, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법, 면역억제를 억제하는 방법, 암을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제 및 치료 유효량의 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 억제제 및/또는 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, IDO1 단백질 활성을 억제하는 방법, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법, 면역억제를 억제하는 방법, 암을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 T 세포 면역조정제로부터 선택되는 추가의 치료제를 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체와 함께 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포 면역조정제는 억제 RNA, HPK1 억제제, IL2/15/17 융합 단백질, OX40 효능제, CD27 효능제, MKNK1/2 억제제, CD40 효능제, CD137 효능제, CD28 효능제, 및 GITR 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태는 IDO1 억제제에 의한 치료에 적용가능한 포유동물, 특히 인간에서의 질환 또는 상태 (예를 들어, 암, HBV 등)의 치료에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij, 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 사용하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원의 개시내용은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij, 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원의 개시내용은 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij, 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체의 단위 투여량을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원의 개시내용은 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij, 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 단위 투여량을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원의 개시내용은 의료 요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij, 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원의 개시내용은 의료 요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij, 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원의 개시내용은 IDO1 억제제에 의한 치료에 적용가능한 포유동물, 특히 인간에서의 질환 또는 상태 (예를 들어, 암, HBV 등)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij, 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원의 개시내용은 IDO1 억제제에 의한 치료에 적용가능한 포유동물, 특히 인간에서의 질환 또는 상태 (예를 들어, 암, HBV 등)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij, 또는 전반에 걸쳐 기재된 추가의 화학식의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 제공한다.
본 개시내용의 발명은 전반에 걸쳐 기재된다. 또한, 본 발명의 구체적 실시양태는 본원에 개시된 바와 같다.
정의 및 일반적 파라미터
하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 대신에 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공되는 것으로 인식되어야 한다.
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용된 문맥에서 달리 나타내는 경우를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 그 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하도록 그려진 파상선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 달리 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학적 기가 쓰여지거나 명명된 순서에 의해 방향성이 나타내어지거나 암시되는 것은 아니다.
접두어 "Cu-v"는 후속하는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그러한 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 또는 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그러한 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있으며; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸 (즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸 (즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸 (즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필 (즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알케닐"은, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알케닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
"알키닐"은, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알키닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 이들 기를 포함한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다. "할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.
"아실"은 기 -C(=O)R을 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐, 및 벤조일을 포함한다.
"아미도"는 기 -C(=O)NRyRz를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(=O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어 모노시클릭)를 갖거나 또는 융합된 계를 포함한 다중 고리 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN을 지칭한다.
"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
"가교된"은 고리 상의 비-인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 또는 헤테로알킬레닐 기 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합을 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐은 가교된 고리계의 예이다.
용어 "융합된"은 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예는 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란, 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하고, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환기이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환된 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용함으로써 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은, 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아닌 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 디플루오로메틸 (-CHF2) 및 트리플루오로메틸 (-CF3)을 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 것인 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로서, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, 및 -CH2NRCH3을 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 헤테로원자가 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 것인 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 헤테로아릴) 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 불포화 비-방향족 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 달리 나타내지 않는 한 포화 또는 부분 포화인 고리를 지칭하고, 예를 들어, 일부 실시양태에서 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 명시된 경우에 부분 포화인 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 헤테로시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로시클릴 기)를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 여기서 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나, 또는 스피로일 수 있다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-20 헤테로시클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-12 헤테로시클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-10 헤테로시클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-8 헤테로시클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 헤테로시클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 헤테로시클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 헤테로시클릴)를 갖고; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "가교된-헤테로시클릴"은 헤테로시클릴의 2개의 비-인접한 원자에서, 적어도 1개의 헤테로원자를 가지며 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 것인 1개 이상 (예를 들어 1 또는 2개)의 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티와 연결된 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 가교된-헤테로시클릴은 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 포함한다. 또한 본원에 사용된 용어 "스피로-헤테로시클릴"은 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이 1개 이상의 추가의 고리를 가지며, 여기서 1개 이상의 추가의 고리는 3- 내지 10-원 시클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 1개 이상의 추가의 고리 중 단일 원자는 또한 3- 내지 10-원 헤테로시클릴의 원자인 고리계를 지칭한다. 스피로-헤테로시클릴의 예는 비시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
"옥소"는 기 (=O) 또는 (O)를 지칭한다.
"술포닐"은 기 -S(O)2R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이다. 술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐, 및 톨루엔술포닐이다.
기의 도식 표현이 단일 결합된 질소 원자로 끝날 때마다, 그 기는 달리 나타내지 않는 한 -NH 기를 나타낸다. 유사하게, 달리 나타내지 않는 한, 수소 원자(들)는 원자가를 완성하거나 안정성을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식의 견지에서 필요한 곳에 존재하는 것을 의미하고 간주된다.
특정의 흔히 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 본원에서 1개의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로서 지칭된 경우에는, 마지막에 언급된 기가 모이어티를 분자의 나머지에 부착시키는 원자를 함유한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 다른 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 1개 이상의 치환기로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않는 것을 의미한다. 1개 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 술폰산, 알킬술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 무한히 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 비규정 구조 (예를 들어, 치환된 헤테로알킬 기에 의해 추가로 치환된, 그 자체로 치환된 아릴 기로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴에 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸, 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용불가능한 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 변형시키기 위해 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 아릴"은 "알킬아릴"을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 기의 임의의 치환기는 그 자체로 비치환된다.
일부 실시양태에서, 용어 "치환된 알킬"은 히드록실, 할로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, "치환된 시클로알킬"은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소 및 히드록실을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭하고; "치환된 헤테로시클릴"은 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소 및 히드록실을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로시클릴 기를 지칭하고; "치환된 아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭하고; "치환된 헤테로아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭하고, "치환된 술포닐"은 R이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 1개 이상의 치환기로 치환된 기 -S(O)2R을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 1개 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시양태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다.
화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되었는지와 상관없이, 및 호변이성질체 중 평형의 성질과 상관없이, 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는, 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에 유용하거나 또는 환자의 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물을 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타내고, 이에 따라 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우에 화학식 I의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소가 화학식 I의 화합물에서의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소가 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물에서의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 수소를 그의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
주어진 화합물에 대한 용어 "제약상 허용되는 염"은, 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 모노, 디 또는 트리 시클로알킬 아민, 모노, 디 또는 트리 아릴아민 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물 내에 혼입될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1개 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시키고/거나, 질환 또는 상태의 정도를 저하시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발생을 저속화 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키고/거나, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키고/거나, 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키고/거나, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체 완화를 제공하고/거나, 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, 질환의 진행을 지연시키고/거나, 삶의 질을 증가시키고/거나, 생존을 연장시키는 것).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험 또는 가족력이 있는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물에 대한 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 저속화를 제공하기 위해 대상체에게 투여되는 경우에 치료를 실시하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 IDO1 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 및 치료되는 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 감소를 나타낸다. "IDO1의 활성의 억제" 또는 그의 변형은 본 출원의 화합물의 부재 하에서의 IDO1의 활성 대비 본 명세서의 화합물의 존재 하에서의 직접 또는 간접 반응으로서의 IDO1의 활성의 감소를 지칭한다. "IDO1의 억제"는 본원에 기재된 화합물의 부재 하에서의 IDO1의 활성 대비 본원에 기재된 화합물의 존재 하에서의 직접 또는 간접 반응으로서의 IDO1의 활성의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, IDO1의 활성의 억제는 치료 전의 동일한 대상체, 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체와 비교될 수 있다.
화합물
IDO1의 억제제로서 기능하는 화합물이 본원에 제공된다. 한 측면에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021013886913-pct00015
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체이다:
Figure 112021013886913-pct00016
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체이다:
Figure 112021013886913-pct00017
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체이다:
Figure 112021013886913-pct00018
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체이다:
Figure 112021013886913-pct00019
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일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체이다:
Figure 112021013886913-pct00020
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체이다:
Figure 112021013886913-pct00021
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ig의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체이다:
Figure 112021013886913-pct00022
.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ih의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체이다:
Figure 112021013886913-pct00023
.
일부 실시양태에서, 화학식 Ii의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021013886913-pct00024
.
일부 실시양태에서, 화학식 Ij의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021013886913-pct00025
.
하기 열거된 구체적 값은 화학식 I 뿐만 아니라 모든 관련 화학식 (예를 들어, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 및 Ij)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체에 대한 값이다. 2개 이상의 값이 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 화학식 I 뿐만 아니라 모든 관련 화학식의 화합물에 대한 임의의 가변기는 화학식 I 뿐만 아니라 모든 관련 화학식의 화합물에 대한 임의의 다른 가변기와 조합될 수 있으며, 가변기의 각각의 조합 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 대한 본원에 상술된 R1의 임의의 구체적 값은 가변기 n, X1, X2, X4, X5, X6, X7, X8, Y1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 1개 이상에 대한 임의의 다른 구체적 값과 조합될 수 있으며, 각각의 조합 및 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일한 것으로 이해된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, Y1은 O이고, -----은 부재한다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, Y1은 N이고, -----은 존재하는 단일 결합이다.
화학식 I, Ia, Ie, If, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X1은 N이다. 화학식 I, Ia, Ie, If, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X1은 CH이다.
화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X2는 N이다. 화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X2는 CH이다.
화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X3은 N이다. 화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X3은 CH이다.
화학식 I, Ia 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X4는 N이다. 화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X4는 CH이다.
화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X5는 C이고 X6은 N이다. 화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X5는 N이고 X6은 C이다.
화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X7은 N이고 X8은 CR4이다. 화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X7은 CR4이고 X8은 N이다.
화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X5는 C이고, X6은 N이고, X7은 N이고, X8은 CR4이다. 화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X5는 N이고, X6은 C이고, X7은 N이고, X8은 CR4이다. 화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X5는 C이고, X6은 N이고, X7은 CR4이고, X8은 N이다.
화학식 I, Ia, 또는 Ii의 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 CH이고, X5는 N이고, X6은 C이고, X7은 N이고, X8은 CR4이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 CH이고, X5는 N이고, X6은 C이고, X7은 N이고, X8은 CR4이다. 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 CH이고, X4는 CH이고, X5는 N이고, X6은 C이고, X7은 N이고, X8은 CR4이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 CH이고, X5는 C이고, X6은 N이고, X7은 N이고, X8은 CR4이다. 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 CH이고, X5는 C이고, X6은 N이고, X7은 N이고, X8은 CR4이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 N이고, X5는 N이고, X6은 C이고, X7은 N이고, X8은 CR4이다. 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 N이고, X5는 N이고, X6은 C이고, X7은 N이고, X8은 CR4이다. 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 CH이고, X5는 C이고, X6은 N이고, X7은 CR4이고, X8은 N이다. 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2는 CH이고, X3은 N이고, X4는 CH이고, X5는 N이고, X6은 C이고, X7은 N이고, X8은 CR4이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, n은 1이고, R1은 -NH-C(=Y1)- 모이어티에 대해 파라 위치에 위치한다. 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 일부 실시양태에서, n은 1이고, R1은 -NH-C(=O)- 모이어티에 대해 파라 위치에 위치한다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 한 이러한 실시양태에서, R1은 할로, 예컨대 클로로 또는 플루오로이다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, 또는 Ih의 또 다른 이러한 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, 또는 tert부틸이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 예컨대 클로로 또는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, tert부틸, 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 플루오로이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R2는 할로, 예컨대 클로로 또는 플루오로이다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, 또는 tert부틸이다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 할로알킬, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 또는 트리클로로에틸이다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R2는 할로, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, tert부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 또는 트리클로로에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 클로로, 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R2는 트리플루오로메틸이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환된다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R3은 6-12원 모노시클릭 아릴 또는 5-12원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 6-12원 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 6-12원 아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 6-12원 모노시클릭 아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 5-12원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 5-12원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, 및 tert부틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, 및 tert부틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R3은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 5-6원 헤테로아릴, 예컨대 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R3은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 또는 프로필로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 또는 프로필로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 피리디닐, 예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00026
.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬이고, R3은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 6-12원 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 할로알킬이고, R3은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 6-12원 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로이고, R3은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 6-12원 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 알킬이고, R3은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 5-12원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-6 할로알킬이고, R3은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 5-12원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로이고, R3은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 5-12원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, tert부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 또는 트리클로로에틸이고; R3은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 클로로, 또는 트리플루오로메틸이고; R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00027
.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R4는 할로, 예컨대 클로로 또는 플루오로이다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R4는 C1-6 알킬이고 이는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R4는 C1-6 알콕시이고 이는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 에틸이고, 여기서 각각의 메틸 또는 에틸은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸, 또는 에틸이고, 여기서 각각의 메틸 또는 에틸은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 비치환된 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R4는 비치환된 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 에틸이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시는 비치환된다. 일부 실시양태에서, R5 중 적어도 하나는 히드록실이다. 일부 실시양태에서, R5 중 적어도 하나는 아미노이다. 일부 실시양태에서, R5 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5 중 적어도 하나는 C1-4 알콕시이고, 이는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 또는 에톡시이고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 또는 에톡시는 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 또는 에톡시로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
수소, 메틸, 클로로,
Figure 112021013886913-pct00028
.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 특색 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개를 갖는다:
(1) n은, 적용가능한 경우에, 0 또는 1인 것;
(2) n은, 적용가능한 경우에, 1이고, R1은 -NH-C(=Y1)- 모이어티에 대해 파라 위치에 위치하는 것;
(3) 각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, 또는 tert부틸인 것;
(4) 각각의 R1은 독립적으로 할로, 예컨대 클로로 또는 플루오로인 것;
(5) 각각의 R1은 플루오로인 것;
(6) R2는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, 또는 tert부틸인 것;
(7) R2는 C1-6 할로알킬, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 또는 트리클로로에틸인 것;
(8) R2는 할로, 예컨대 클로로 또는 플루오로인 것;
(9) R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec부틸, tert부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 또는 트리클로로에틸인 것;
(10) R2는 메틸, 클로로, 또는 트리플루오로메틸인 것;
(11) R3은 비치환된 6-12원 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸인 것;
(12) R3은 비치환된 5-12원 헤테로아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐인 것;
(13) R3은 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 6-12원 아릴인 것;
(14) R3은 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 5-12원 헤테로아릴인 것;
(15) R3은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 것;
(16) R3은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것;
(17) R3은 페닐 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 것;
(18) R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것:
Figure 112021013886913-pct00029
;
(19) R4는 C1-6 알킬이고 이는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 것;
(20) R4는 C1-6 알콕시이고 이는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 것;
(21) R4는 수소인 것;
(22) R4는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 에틸이고, 여기서 각각의 메틸 또는 에틸은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 것;
(23) 각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시는 비치환된 것;
(24) R5 중 적어도 하나는 히드록실인 것;
(25) R5 중 적어도 하나는 아미노인 것;
(26) R5 중 적어도 하나는 C1-4 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된 것;
(27) 각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 또는 에톡시이고, 여기서 각각의 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 또는 에톡시는 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 또는 에톡시로 치환된 것;
(28) R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것:
수소, 메틸, 클로로,
Figure 112021013886913-pct00030
.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00031
Figure 112021013886913-pct00032
Figure 112021013886913-pct00033
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한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00034
Figure 112021013886913-pct00035
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이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00036
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이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00037
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이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00038
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이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00039
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이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00040
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이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00041
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이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00042
.
이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서,
Figure 112021013886913-pct00043
, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체가 본원에 제공된다. 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서,
Figure 112021013886913-pct00044
, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체가 본원에 제공된다. 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서,
Figure 112021013886913-pct00045
, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체가 본원에 제공된다. 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서,
Figure 112021013886913-pct00046
, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체가 본원에 제공된다. 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체는 또한 본원에 기재된 임의의 조성물 또는 키트에 포함될 수 있거나 본원에 기재된 임의의 방법에 사용될 수 있다.
탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있고, 여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수인, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이 또한 제공된다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 내성을 증가시킬 수 있고, 따라서 포유동물에게 투여하는 경우에 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다. "제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
"전구약물"은 인간 신체에의 투여시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합물의 광학 이성질체, 라세미체 또는 그의 다른 혼합물이 제공된다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 라세미체의 분해는, 예를 들어, 통상적인 방법 예컨대 분해제의 존재 하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 히드록시아미딘 화합물의 Z- 및 E- 형태 (또는 시스- 및 트랜스- 형태)가 또한 제공된다. 구체적으로, 단지 하나의 명칭이 탄소-탄소 이중 결합뿐만 아니라 히드록시아미딘 결합 둘 다에 명명되더라도 Z- 및 E- 형태가 포함된다.
키랄성이 명시되지 않지만 존재하는 경우, 실시양태는 특정 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 비라세미 혼합물에 관한 것으로 이해된다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1 이외의 비를 갖는 거울상이성질체의 혼합물은 "비라세미" 혼합물이다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상은 아닌 입체이성질체이다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 본원에 제공된 조성물은 라세미 혼합물, 또는 1종의 거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉률로 함유하는 혼합물, 또는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 각각의 및 모든 이성질체 형태가 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이 명백하게 본원에 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 결정질 및 무정형 형태가 또한 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 킬레이트, 비-공유 착물 및 그의 혼합물이 또한 제공된다. "킬레이트"는 금속 이온에 대한 화합물의, 2개 (또는 그 초과)의 지점에서의 배위에 의해 형성된다. "비-공유 착물"은 화합물과 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않는, 화합물과 또 다른 분자의 상호작용에 의해 형성된다. 예를 들어, 착물화는 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합, 및 정전기적 상호작용 (이온 결합으로도 불림)을 통해 발생할 수 있다.
화합물의 치료 용도
본원에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내부와 같이 살아있는 개체 내부를 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물, 및 개체로부터 수득된 유체 또는 조직 샘플을 포함한 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변, 및 타액을 포함한다. 예시적인 조직 샘플은 종양 및 그의 생검물을 포함한다. 이와 관련하여, 본 발명은 치료 및 실험 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 IDO1 억제제의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투여를 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적을 위해 또는 클리닉에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재되거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비-인간 대상체에서 안전성 또는 내약성 투여량을 검사하기 위해 추가로 특징화될 수 있다. 이러한 특성은 통상적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 검사될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 IDO1 활성의 억제에 반응성이거나 반응성이라고 여겨지는 질환 상태, 장애 및 상태 (또한 집합적으로 "적응증"으로 지칭됨)를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 IDO1 폴리펩티드의 활성을 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 과도한 또는 파괴성 면역 반응 또는 세포, 예컨대 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하거나, 면역억제를 억제하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물을 사용한 치료에 적합한 적응증의 예는, 비제한적으로 암, 바이러스 감염 예컨대 HIV 감염, HBV 감염, HCV 감염, 다른 감염 (예를 들어, 피부 감염, GI 감염, 요로 감염, 비뇨생식기 감염, 및 전신 감염), 우울증, 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병 및 헌팅턴병, 외상, 연령-관련 백내장, 기관 이식 (예를 들어, 기관 이식 거부), 및 자가면역 질환을 포함한다.
자가면역 질환의 예는 천식, 콜라겐 질환 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 샤프 증후군, CREST 증후군 (석회증, 레이노 증후군, 식도 운동장애, 수지경화증, 모세혈관확장증), 피부근염, 혈관염 (베거너병) 및 쇼그렌 증후군, 신질환, 예컨대 굿패스쳐 증후군, 급속-진행성 사구체신염 및 막-증식성 사구체신염 유형 II, 내분비 질환, 예컨대 유형-I 당뇨병, 자가면역 다발내분비병증-칸디다증-외배엽 이영양증 (APECED), 자가면역 부갑상선기능이상증, 악성 빈혈, 생식선 기능부전, 특발성 애디슨병, 갑상선기능항진증, 하시모토 갑상선염 및 원발성 점액수종, 피부 질환, 예컨대 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 임신성 포진, 수포성 표피박리증 및 중증 다형성 홍반, 간 질환, 예컨대 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 담관염, 자가면역 간염 유형-1, 자가면역 간염 유형-2, 원발성 경화성 담관염, 뉴런 질환, 예컨대 다발성 경화증, 중증 근무력증, 램버트-이튼 근무력 증후군, 후천성 신경근절단, 길랑-바레 증후군 (뮐러-피셔 증후군), 근강직 증후군, 소뇌 변성, 운동실조, 안진전, 감지 신경병증 및 무이완증, 혈액 질환, 예컨대 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증 (베를호프병), 자가면역 반응과 연관된 감염성 질환, 예컨대 AIDS, 알레르기성 염증, 염증성 장 질환, 건선 및 전신 홍반성 루푸스, 말라리아 및 샤가스병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 암, 바이러스 감염, 우울증, 신경변성 장애, 외상, 연령-관련 백내장, 기관 이식 거부 또는 자가면역 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 치료될 질환은 고형 종양이다. 특정한 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비 암, CNS 암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종, 및 성인 역형성 성상세포종), 골암, 또는 연부 조직 육종으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신암, 전립선암, 또는 유방암으로부터의 것이다.
일부 실시양태에서, 치료될 질환은 백혈병 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 치료될 질환은 대 B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 종격 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 예컨대 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (BALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML) 또는 모발상 세포 백혈병 (HCL)이다.
일부 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다. 특정한 실시양태에서, 자가면역 질환은 루푸스 (예를 들어, 전신 홍반성 루푸스 (SLE)), 중증 근무력증, 류마티스 관절염 (RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 건선, 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다. 다른 실시양태에서, 질환은 염증이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 루푸스이다.
IDO1 활성의 억제에 반응성이거나 그에 반응성인 것으로 여겨지는 질환 또는 상태를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. IDO1 폴리펩티드를 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물과 접촉시킴으로써 IDO1 폴리펩티드의 키나제 활성을 억제하는 방법이 또한 제공된다. 조혈 기원의 암 세포를 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 조혈 기원의 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 또한 제공된다.
한 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 암 또는 염증성 장애를 치료하기 위해 사용 및/또는 개발된 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 1종 이상의 추가의 치료제는 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항신생물제, 항암제, 항증식제, 항섬유화제, 항혈관신생제, 치료 항체, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
1종 이상의 추가의 치료제는 PI3K 예컨대 PI3Kγ, PI3Kβ, PI3Kδ, 및/또는 PI3Kα, 야누스 키나제 (JAK) 예컨대 JAK1, JAK2 및/또는 JAK3, 비장 티로신 키나제 (SYK), 브루톤 티로신 키나제 (BTK), 브로모도메인 함유 단백질 억제제 (BRD) 예컨대 BRD4, 리실 옥시다제 단백질 (LOX), 리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL) 예컨대 LOXL1-5, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 예컨대 MMP 1-10, 아데노신 A2B 수용체 (A2B), 이소시트레이트 데히드로게나제 (IDH) 예컨대 IDH1, 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK) 예컨대 ASK1, 세린/트레오닌 키나제 TPL2, 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR) 예컨대 DDR1 및 DDR2, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 단백질 키나제 C (PKC), 또는 그의 임의의 조합에 대한 억제제일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 항섬유화제, 면역요법제, 치료 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체 (ADC), 방사선요법제, 항신생물제, 항증식제, 종양용해 바이러스, 유전자 조절제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), CAR (키메라 항원 수용체) T-세포 면역요법제, T-세포 수용체 (TCR) 면역요법제, 면역 체크포인트 억제제, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제, 또는 그의 임의의 조합 중 1종 이상과 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다. 이들 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 형태일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 출원은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본원에 기재된 화합물 및 추가의 치료제를 포함하는 제품을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 항섬유화제, 면역요법제, 치료 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체 (ADC), 방사선요법제, 항신생물제, 항증식제, 종양용해 바이러스, 유전자 조절제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), CAR (키메라 항원 수용체) T-세포 면역요법제, T-세포 수용체 (TCR) 면역요법제, 또는 그의 임의의 조합 중 1종 이상과 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다. 이들 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩티드, 살아있는 세포 (예를 들어, 세포 요법) 또는 폴리뉴클레오티드 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 출원은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본원에 기재된 화합물 및 추가의 치료제를 포함하는 제품을 제공한다.
일부 실시양태에서, CAR (키메라 항원 수용체) T-세포 면역요법제는 예스카르타(YESCARTA)™ (악시캅타진 실로류셀) 및 킴리아(KYMRIAH)™ (티사젠렉류셀)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, CAR (키메라 항원 수용체) T-세포 면역요법제는 예스카르타™ (악시캅타진 실로류셀)이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 전에 또는 그에 후속하여 약 30분 이상, 약 1시간 이상, 약 2시간 이상, 약 4시간 이상, 약 6시간 이상, 약 12시간 이상, 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 또는 약 72시간 이상에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 전에 또는 그에 후속하여 약 30분 이하, 약 1시간 이하, 약 2시간 이하, 약 4시간 이하, 약 6시간 이하, 약 12시간 이하, 약 24시간 이하, 약 48시간 이하, 또는 약 72시간 이하에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 면역요법제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제, 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 억제제, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제, 또는 조작된 면역 세포 (예를 들어 키메라 항원 수용체를 갖는 T 세포 (즉, CAR T 세포) 또는 조작된 T 세포 수용체 (TCR)를 갖는 T 세포)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 추가의 면역요법제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 추가의 면역요법제의 투여 전에 또는 그에 후속하여 약 30분 이상, 약 1시간 이상, 약 2시간 이상, 약 4시간 이상, 약 6시간 이상, 약 12시간 이상, 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 또는 약 72시간 이상에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 추가의 면역요법제의 투여 전에 또는 그에 후속하여 약 30분 이하, 약 1시간 이하, 약 2시간 이하, 약 4시간 이하, 약 6시간 이하, 약 12시간 이하, 약 24시간 이하, 약 48시간 이하, 또는 약 72시간 이하에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 면역 체크포인트 억제제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 소분자 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 아데노신 A2A 수용체 (A2aR), B7-H3, V-세트 도메인-함유 T-세포 활성화 억제제 1 (VTCN1, 또한 B7-H4로도 알려짐), B- 및 T-림프구 감쇠제 (BTLA), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4), 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3), 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1), 프로그램화된 사멸 리간드 2 (PD-L2), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T-세포 면역수용체 (TIGIT), T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유 3 (TIM-3), 또는 T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA)를 억제한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, PDR001, TSR-042 및 BMS-986016을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 1종 이상의 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제는 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제는 CD27, CD28, CD40, CD122, 4-1BB, OX40, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR 패밀리 관련 단백질 (GITR) 또는 유도성 T-세포 공동자극인자 (ICOS)의 효능제이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 조작된 면역 세포의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포는 이종 조작된 면역 세포, 예컨대 이종 조작된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포)이다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포는 자가 조작된 면역 세포, 예컨대 자가 조작된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포)이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 상표명 예스카르타™ 하에 판매되는 악시캅타진 실로류셀과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 상표명 킴리아™ 하에 판매되는 티사젠렉류셀과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포, 및 (2) 치료 유효량의 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 암 또는 증식성 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 면역요법제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제, 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 억제제, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제, 또는 조작된 면역 세포 (예를 들어, 키메라 항원 수용체를 갖는 T 세포 (즉, CAR T 세포) 또는 조작된 T 세포 수용체 (TCR)를 갖는 T 세포)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 면역요법제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 면역요법제의 투여 전에 또는 그에 후속하여 약 30분 이상, 약 1시간 이상, 약 2시간 이상, 약 4시간 이상, 약 6시간 이상, 약 12시간 이상, 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 또는 약 72시간 이상에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 면역요법제의 투여 전에 또는 그에 후속하여 약 30분 이하, 약 1시간 이하, 약 2시간 이하, 약 4시간 이하, 약 6시간 이하, 약 12시간 이하, 약 24시간 이하, 약 48시간 이하, 또는 약 72시간 이하에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 암 또는 증식성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 면역 체크포인트 억제제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 소분자 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 아데노신 A2A 수용체 (A2aR), B7-H3, V-세트 도메인-함유 T-세포 활성화 억제제 1 (VTCN1, 또한 B7-H4로도 알려짐), B- 및 T-림프구 감쇠제 (BTLA), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4), 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3), 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1), 프로그램화된 사멸 리간드 2 (PD-L2), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T-세포 면역수용체 (TIGIT), T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유 3 (TIM-3), 또는 T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA)를 억제한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, PDR001, TSR-042 및 BMS-986016을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 암 또는 증식성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 1종 이상의 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제는 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제는 CD27, CD28, CD40, CD122, 4-1BB, OX40, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR 패밀리 관련 단백질 (GITR) 또는 유도성 T-세포 공동자극인자 (ICOS)의 효능제이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 암 또는 증식성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 조작된 면역 세포의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포는 이종 조작된 면역 세포, 예컨대 이종 조작된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포)이다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포는 자가 조작된 면역 세포, 예컨대 자가 조작된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포)이다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포 (예를 들어, 조작된 T 세포)는 종양 항원을 표적화한다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포 (예를 들어, 조작된 T 세포)는 CD7, CD19, CD22, CD30, CD33, CD70, CD123, GD2, HER2, EpCAM, PSA, MUC1, CEA, B-세포 성숙 항원 (BCMA), 글리피칸 3, 메소텔린, 또는 EGFRvIII을 표적화한다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 암 또는 증식성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 상표명 예스카르타™ 하에 판매되는 악시캅타진 실로류셀과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암 또는 증식성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 상표명 킴리아™ 하에 판매되는 티사젠렉류셀과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 암 또는 증식성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포, 및 (2) 치료 유효량의 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암 또는 증식성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포, 및 (2) 치료 유효량의 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암 또는 증식성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제, 및 (2) 치료 유효량의 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암 또는 증식성 질환을 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포, (2) 치료 유효량의 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제, 및 (3) 치료 유효량의 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
포스포이노시티드 3-키나제 억제제 (PI3K 억제제)는 PI3Kγ, PI3Kβ, PI3Kδ, 및 PI3Kα를 포함하나 이에 제한되지는 않는 포스포이노시티드 3-키나제 효소 중 1종 이상을 억제함으로써 기능한다. PI3K 억제제의 비제한적 예는 워트만닌, 데메톡시비리딘, LY294002, 이델라리십, 페리포신, PX-866, IPI-145, BAY 80-6946, BEZ235, RP6530, TGR 1202, INK1117, GDC-0941, BKM120, XL147 (또한 SAR245408로 알려짐), XL765 (또한 SAR245409로 알려짐), 팔로미드 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, CAL263, RP6503, PI-103, GNE-477, CUDC-907 및 AEZS-136을 포함한다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3Kδ 억제제, 예컨대 이델라리십, IPI-145, RP6530, 및 RP6503, 뿐만 아니라 미국 특허 번호 8,569,296, 및 PCT 공개 WO 2014/006572 및 WO 2015/001491에 개시된 것들이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 MMP9 억제제, 또는 MMP9의 발현 및/또는 활성을 억제하는 작용제일 수 있다. MMP9에 대한 대표적인 단백질 서열은 진뱅크 수탁 번호 NP_004985이다. 억제제는 소분자 또는 생물제제일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Gu et al., The Journal of Neuroscience, 25(27): 6401-6408 (2005)]은 특정 MMP9 억제제, SB-3CT (CAS 292605-14-2)를 개시한다. 추가로, siRNA, 안티센스 RNA 및 항체가 또한 MMP9의 발현 또는 활성을 억제하는 것으로 입증되었으며, 이는 본 개시내용의 범주 내에 있다. 한 실시양태에서, MMP9 억제제는 모노클로날 항-MMP9 항체이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 MMP9 억제제 및 뉴클레오시드 유사체 예컨대 겜시타빈을 포함한다.
치료제 (예를 들어 PI3K 억제제, JAK 억제제, SYK 억제제, BTK 억제제, BRD4 억제제, LOXL2 억제제, MMP9 억제제, A2B 억제제, IDH 억제제, ASK 억제제, TPL2 억제제, DDR1 억제제, TBK 억제제, HDAC 억제제, PKC 억제제) 중 1, 2, 3종 또는 그 초과는 추가로 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항신생물제, 항암제, 항섬유화제, 항혈관신생제, 치료 항체, 또는 그의 임의의 조합과 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다.
화학요법제는 그의 작용 메카니즘에 의해 예를 들어 하기 군으로 카테고리화될 수 있다: 항대사물/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 (플록수리딘, 카페시타빈, 및 시타라빈); 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제, 항증식제/항유사분열제 예컨대 천연 생성물 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴) 및 미세관 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드); DNA 손상 작용제 (악티노마이신, 암사크린, 부술판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 에토포시드, 트리에틸렌티오포스포르아미드); 항생제 예컨대 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소 (L-아스파라긴을 전신 대사시키고, 자체 아스파라긴 합성 능력을 갖지 않는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식/ 항유사분열 알킬화제 예컨대 질소 머스타드 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 및 (헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 니트로소우레아 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌 (DTIC); 항증식/항유사분열 항대사물 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트); 백금 배위 착물 (시스플라틴, 옥실로플라티님, 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제 (예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐; 항이동제; 항분비제 (브레벨딘); 면역억제제 타크롤리무스 시롤리무스 아자티오프린, 미코페놀레이트; 화합물 (TNP-470, 게니스테인) 및 성장 인자 억제제 (혈관 내피 성장 인자 억제제, 섬유모세포 성장 인자 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제, 산화질소 공여자; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (트라스투주맙, 리툭시맙); 세포 주기 억제제 및 분화 유도제 (트레티노인); 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드,이다루비신, 이리노테칸 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸, 캄프토테신), 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 기능장애 유도제, 독소 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 페르투시스 아데닐레이트 시클라제 독소 또는 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제; 및 염색질.
본원에 사용된 용어 "화학요법제" 또는 "화학요법의" (또는 화학요법제를 사용한 치료의 경우에 "화학요법")는 암의 치료에 유용한 임의의 비-단백질성 (즉, 비-펩티드성) 화학적 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에밀레루민 및 메밀라멜라민 예컨대 알프레타민, 트리에밀렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메밀롤로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마II 및 칼리케아미신 phiI1, 예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl, 33:183-186 (1994)] 참조; 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신,이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK(r); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에밀라민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오페타; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)(r) 및 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)(r)); 클로람부실; 겜시타빈 (겜자르(Gemzar)(r)); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미트록산트론; 반크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)(r)); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 제올로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 폴피리 (플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸) 및 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 1종 이상의 화학요법제가 본 출원에 사용되거나 포함된다. 예를 들어, 겜시타빈, nab-파클리탁셀 및 겜시타빈/nab-파클리탁셀은 과다증식성 장애를 치료하기 위해 JAK 억제제 및/또는 PI3Kδ와 함께 사용된다.
"화학요법제"의 정의에는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예컨대, 예를 들어, 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)™ 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤(Fareston)(r)); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제의 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(Megace)(r)), 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸 (리비소르(Rivisor)(r)), 레트로졸 (페마라(Femara)(r)), 및 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)(r).); 및 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 및 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 또한 포함된다.
항혈관신생제는 레티노이드 산 및 그의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, 안지오스타틴(ANGIOSTATIN)(r), 엔도스타틴(ENDOSTATIN)(r), 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골-유래 억제제, 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 술페이트 (클루페인), 황산화 키틴 유도체 (대게 쉘로부터 제조됨), 황산화 폴리사카라이드 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 매트릭스 대사 조정제, 예컨대 예를 들어, 프롤린 유사체 ((1-아제티딘-2-카르복실산 (LACA), 시스히드록시프롤린, D,L-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, .알파.-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론; 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, 침프-3, 키모스타틴, 베타-시클로덱스트린 테트라데카술페이트, 에포네마이신; 푸마길린, 골드 소듐 티오말레이트, d-페니실라민 (CDPT), 베타-1-항콜라게나제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 이나트륨, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 이나트륨 또는 "CCA", 탈리도미드; 혈관신생억제 스테로이드, 카르그복신아미놀미다졸; 메탈로프로테이나제 억제제 예컨대 BB94를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 항혈관신생제는 이들 혈관신생 성장 인자: 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 이소형, VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2에 대한 항체, 바람직하게는 모노클로날 항체를 포함한다. 문헌 [Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364]을 참조한다.
항섬유화제는 화합물 예컨대 베타-아미노프로피리오니트릴 (BAPN), 뿐만 아니라 리실 옥시다제의 억제제 및 콜라겐의 이상 침착과 연관된 질환 및 상태의 치료에서의 그의 용도와 관련된 미국 특허 번호 4,965,288 (팔프레이만(Palfreyman) 등에게 1990년 10월 23일에 허여됨, 영문명칭 "Inhibitors of lysyl oxidase"); 다양한 병리학적 섬유화 상태의 치료를 위한 LOX를 억제하는 화합물과 관련된 미국 특허 번호 4,997,854 (카간(Kagan) 등에게 1991년 3월 5일에 허여됨, 영문명칭 "Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate")에 개시된 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다. 추가의 예시적인 억제제는 화합물 예컨대 2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알릴아민과 관련된 미국 특허 번호 4,943,593 (팔프레이만 등에게 1990년 7월 24일에 허여됨, 영문명칭 "Inhibitors of lysyl oxidase"); 뿐만 아니라, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,021,456; 미국 특허 번호 5,5059,714; 미국 특허 번호 5,120,764; 미국 특허 번호 5,182,297; 미국 특허 번호 5,252,608 (2-(1-나프틸옥시메밀)-3-플루오로알릴아민과 관련됨); 및 미국 특허 출원 번호 2004/0248871에 기재되며, 이들은 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 항섬유화제는 또한 리실 옥시다제의 활성 부위의 카르보닐 기와 반응하는 1급 아민, 및 보다 특히 카르보닐과 결합한 후 공명에 의해 안정화된 생성물을 생성하는 것들, 예컨대 하기 1급 아민: 에밀렌엠아민, 히드라진, 페닐히드라진, 페닐히드라진, 및 그의 유도체, 세미카르바지드, 및 우레아 유도체, 아미노니트릴, 예컨대 베타-아미노프로피오니트릴 (BAPN), 또는 2-니트로에틸아민, 불포화 또는 포화 할로아민, 예컨대 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민, p-할로벤질아민, 셀레노호모시스테인 락톤을 포함한다. 또한, 항섬유화제는 세포에 침투하거나 침투하지 않는 구리 킬레이트화제이다. 예시적인 화합물은 간접 억제제 예컨대 리실 옥시다제에 의해 리실 및 히드록실리릴 잔기의 산화성 탈아미노화로부터 유래되는 알데히드 유도체를 차단하는 화합물, 예컨대 티올아민, 특히 D-페니실라민, 또는 그의 유사체 예컨대 2-아미노-5-메르캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 소듐-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)디티오)부탄 술푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 술판산, 소듐-4-메르캅토부탄술피네이트 3수화물을 포함한다.
면역요법제는 환자를 치료하는 데 적합한 치료 항체; 예컨대 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다라투무맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 데투모맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙,이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 목세투모맙, 나르나투맙, 나프투모맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 심투주맙, 솔리토맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, CC49 및 3F8을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시된 치료 항체는 추가로 표지되거나 또는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐 In 111, 이트륨 Y 90, 아이오딘 I-131과 조합될 수 있다.
본 출원은 또한 1종 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술 또는 그의 조합을 겪고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 1종 이상의 치료제 또는 억제제는 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술 또는 그의 조합의 투여 전에, 그 동안, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상체는 (i) 적어도 1종의 화학요법 치료에 실질적으로 불응성이거나, 또는 (ii) 화학요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 실시양태 중 일부에서, 대상체는 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4종의 화학요법 치료 (표준 또는 실험 화학요법 포함)에 불응성이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 다른 화학요법 치료 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨케이드(Velcade)®; 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신(Adriamycin)®, 시클로포스파미드, 에토포시드)로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3 또는 적어도 4종의 화학요법 치료 (표준 또는 실험적 화학요법 포함)에 불응성이다.
화학요법 치료의 다른 예 (표준 또는 실험 화학요법 포함)는 하기 기재된다. 또한, 특정 림프종의 치료가 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; 및 Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294]에 검토되어 있다. 미국에서의 림프종 발병률 패턴은 문헌 [Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 프로파일링되어 있다.
림프종 또는 백혈병을 치료하는 면역요법제의 예는 리툭시맙 (예컨대 리툭산), 알렘투주맙 (예컨대 캄파트, 맙캄파트), 항-CD19 항체, 항-CD20 항체, 항-MN-14 항체, 항-TRAIL, 항-TRAIL DR4 및 DR5 항체, 항-CD74 항체, 아폴리주맙, 베바시주맙, CHIR-12.12, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 갈릭시맙, ha20, 이브리투모맙 티욱세탄, 루밀릭시맙, 밀라투주맙, 오파투무맙, PRO131921, SGN-40, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 토시투모맙, 자가 인간 종양-유래 HSPPC-96 및 벨투주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 면역요법제는 개별 환자의 종양의 유전자 구성에 기초한 암 백신을 사용하는 것을 포함하며, 예컨대 림프종 백신의 예는 GTOP-99 (마이박스(MyVax)®)이다.
림프종 또는 백혈병을 치료하기 위한 화학요법제의 예는 알데스류킨, 알보시딥, 안티네오플라스톤 AS2-1, 안티네오플라스톤 A10, 항흉선세포 글로불린, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 삼산화비소, 베타 알레틴, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, BMS-345541, 보르테조밉 (벨케이드®), 브리오스타틴 1, 부술판, 카르보플라틴, 캄파트-1H, CC-5103, 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 시스플라틴, 클라드리빈 (류스타린), 클로람부실 (류케란), 쿠르쿠민, 시클로스포린, 시클로포스파미드 (시톡산, 엔독산, 엔독사나, 시클로스틴), 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, DT PACE, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 (아드리아마이신®, 아드리블라스틴), 독소루비신 히드로클로라이드, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에토포시드, 에베롤리무스 (RAD001), 펜레티니드, 필그라스팀, 멜팔란, 메스나, 플라보피리돌, 플루다라빈 (플루다라), 겔다나마이신 (17-AAG), 이포스파미드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 익사베필론, 레날리도미드 (레블리미드®, CC-5013), 림포카인-활성화 킬러 세포, 멜팔란, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄, 미코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리메르센 (게나센스) 오바토클락스 (GX15-070), 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, PD0332991, PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 페그필그라스팀, 펜트스타틴 (니펜트), 페리포신, 프레드니솔론, 프레드니손, R-로스코비틴 (셀리실립, CYC202), 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스티릴 술폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 템시롤리무스 (CCl-779), 탈리도미드, 치료 동종 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 벨케이드® (보르테조밉 또는 PS-341), 빈크리스틴 (온코빈), 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, 보리노스타트 (SAHA), 보리노스타트 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙), CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙), 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈), ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드), MCP (미톡산트론, 클로람부실 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 플러스 CHOP), R-CVP (리툭시맙 플러스 CVP), R-FCM (리툭시맙 플러스 FCM), R-ICE (리툭시맙-ICE), 및 R-MCP (리툭시맙-MCP)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하는 데 적합한 작용제는 비제한적으로, 다카르바진 (DTIC) (임의로 다른 화학요법 약물, 예컨대 카르무스틴 (BCNU) 및 시스플라틴과 함께); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어진 "다트머스(Dartmouth) 요법"; 시스플라틴, 빈블라스틴 및 DTIC, 테모졸로미드 또는 예르보이(YERVOY)™의 조합을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 흑색종의 치료에서 시토카인 예컨대 인터페론 알파, 인터류킨 2, 및 종양 괴사 인자 (TNF)를 포함한 면역요법 약물과 조합될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 흑색종의 치료에서 백신 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 항흑색종 백신은, 일부 방식에서 바이러스에 의해 유발된 질환 예컨대 소아마비, 홍역 및 볼거리를 예방하는 데 사용되는 항바이러스 백신과 유사하다. 항원으로 불리는 약화된 흑색종 세포 또는 흑색종 세포의 부분은 신체의 면역계를 자극하여 흑색종 세포를 파괴하기 위해 환자에게 주사될 수 있다.
팔 또는 하지에 국한되어 있는 흑색종은 고열 격리 사지 관류 기술을 사용하여 본 발명에 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하는 작용제의 조합으로 치료할 수 있다. 이러한 치료 프로토콜은 수반된 사지의 순환을 신체의 나머지로부터 일시적으로 분리하고, 사지에 공급되는 동맥에 고용량의 화학요법제를 주사하여, 그렇지 않으면 중증 부작용을 유발할 수 있는 이들 용량에 내부 기관을 노출시키지 않으면서, 종양 영역에 고용량을 제공한다. 통상적으로 유체는 102℉ 내지 104℉로 가온된다. 멜팔란은 이러한 화학요법 절차에 가장 자주 사용되는 약물이다. 이는 종양 괴사 인자 (TNF)로 불리는 또 다른 작용제와 함께 제공될 수 있다.
치유적 치료는 줄기 세포 이식 또는 치료와 함께 임의의 상기 언급된 요법으로 보충될 수 있거나, 또는 그와 조합될 수 있다. 변형된 접근법의 한 예는 방사선면역요법이며, 여기서 모노클로날 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐 In 111, 이트륨 Y 90, 아이오딘 I-131과 조합된다. 조합 요법의 예는 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®), 벡사르®와 CHOP를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 치료 절차는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사, 줄기 세포 주입, 줄기 세포 지원 하의 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역효소 기술, 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
항-HBV 조합 요법
특정 실시양태에서, HBV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 (예컨대 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HBV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HBV 감염을 치료하는 데 적합한 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 (예컨대 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HBV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HBV 조합 약물, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13 조정제), 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, B형 간염 코어 항원 (HBcAg) 표적화 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 치료 백신, HBV 예방 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP (Na+-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드) 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA), miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 스캐빈저 수용체 A (SRA) 단백질, Src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, 짧은 합성 헤어핀 RNA (sshRNA), B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함하는 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제), 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, NOD2의 자극제, NOD1의 자극제, 아르기나제-1 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠 억제제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, 재조합 티모신 알파-1, BTK 억제제, TIGIT 조정제, CD47 조정제, SIRP알파 조정제, ICOS 조정제, CD27 조정제, CD70 조정제, OX40 조정제, NKG2D 조정제, Tim-4 조정제, B7-H4 조정제, B7-H3 조정제, NKG2A 조정제, GITR 조정제, CD160 조정제, HEVEM 조정제, CD161 조정제, Axl 조정제, Mer 조정제, Tyro 조정제, 유전자 변형제 또는 편집제, 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), B형 간염 바이러스 복제 억제제 화합물 예컨대 US20100143301 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)), US20110098248 (길리아드 사이언시스), US20090047249 (길리아드 사이언시스), US8722054 (길리아드 사이언시스), US20140045849 (얀센(Janssen)), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파마(Array Biopharma)), US20080306050 (어레이 바이오파마), US20100029585 (벤티알엑스 파마(Ventirx Pharma)), US20110092485 (벤티알엑스 파마), US20110118235 (벤티알엑스 파마), US20120082658 (벤티알엑스 파마), US20120219615 (벤티알엑스 파마), US20140066432 (벤티알엑스 파마), US20140088085 (벤티알엑스 파마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스(Novira therapeutics)), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), US8513184 (길리아드 사이언시스), US20140030221 (길리아드 사이언시스), US20130344030 (길리아드 사이언시스), US20130344029 (길리아드 사이언시스), US20140343032 (로슈), WO2014037480 (로슈), US20130267517 (로슈), WO2014131847 (얀센), WO2014033176 (얀센), WO2014033170 (얀센), WO2014033167 (얀센), US20140330015 (오노 파마슈티칼(Ono pharmaceutical)), US20130079327 (오노 파마슈티칼), US20130217880 (오노 파마슈티칼)에 개시된 것들 및 HBV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 조정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 조정제는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제이다. 일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는 미국 특허 번호 9,670,205에 개시된 화합물이며, 이는 그 전문이 및 구체적으로 개시된 화합물 (예컨대, 비제한적으로, 실시예 59, 61, 62, 63, 65, 66, 80, 98, 101, 114, 및 116의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 그를 제조 및 사용하는 방법과 관련하여 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는 하기로 이루어진 군 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00047
.
일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는 하기로 이루어진 군 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00048
.
일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는 하기로 이루어진 군 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure 112021013886913-pct00049
.
일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는
Figure 112021013886913-pct00050
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는
Figure 112021013886913-pct00051
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는
Figure 112021013886913-pct00052
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 억제제 및/또는 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 억제제는 니볼루맙, 람브롤리주맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001 및 TSR-001, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1) 억제제는 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, HBV 감염을 갖는 인간에게
(i) 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 개시된 화합물:
Figure 112021013886913-pct00053
Figure 112021013886913-pct00054
Figure 112021013886913-pct00055
Figure 112021013886913-pct00056
,
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를
(ii) 치료 유효량의 하기로 이루어진 군:
Figure 112021013886913-pct00057
Figure 112021013886913-pct00058
, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, 및
(iii) 임의로, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제
와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여되지 않는다. 또 다른 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여된다. 하나의 이러한 방법에서, PD-1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-L1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제가 투여된다.
특정 실시양태에서, HBV 감염을 갖는 인간에게
(i) 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
Figure 112021013886913-pct00059
, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를
(ii) 치료 유효량의 하기로 이루어진 군:
Figure 112021013886913-pct00060
, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, 및
(iii) 임의로, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제
와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여되지 않는다. 또 다른 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여된다. 하나의 이러한 방법에서, PD-1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-L1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제가 투여된다.
특정 실시양태에서, HBV 감염을 갖는 인간에게
(i) 치료 유효량의
Figure 112021013886913-pct00061
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를
(ii) 치료 유효량의
Figure 112021013886913-pct00062
또는 그의 제약상 허용되는 염인 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, 및
(iii) 임의로, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제
와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여되지 않는다. 또 다른 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여된다. 하나의 이러한 방법에서, PD-1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-L1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제가 투여된다.
특정 실시양태에서, HBV 감염을 갖는 인간에게
(i) 치료 유효량의
Figure 112021013886913-pct00063
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를
(ii) 치료 유효량의
Figure 112021013886913-pct00064
또는 그의 제약상 허용되는 염인 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, 및
(iii) 임의로, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제
와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여되지 않는다. 또 다른 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여된다. 하나의 이러한 방법에서, PD-1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-L1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제가 투여된다.
특정 실시양태에서, HBV 감염을 갖는 인간에게
(i) 치료 유효량의
Figure 112021013886913-pct00065
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를
(ii) 치료 유효량의
Figure 112021013886913-pct00066
또는 그의 제약상 허용되는 염인 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, 및
(iii) 임의로, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제
와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여되지 않는다. 또 다른 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여된다. 하나의 이러한 방법에서, PD-1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-L1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제가 투여된다.
특정 실시양태에서, HBV 감염을 갖는 인간에게
(i) 치료 유효량의
Figure 112021013886913-pct00067
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를
(ii) 치료 유효량의
Figure 112021013886913-pct00068
또는 그의 제약상 허용되는 염인 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, 및
(iii) 임의로, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제
와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여되지 않는다. 또 다른 이러한 방법에서, 임의적인 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제가 투여된다. 하나의 이러한 방법에서, PD-1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-L1 억제제가 투여된다. 또 다른 이러한 방법에서, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제가 투여된다.
조합 요법을 위한 조성물 및 키트가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서,
(i) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 개시된 화합물:
Figure 112021013886913-pct00069
Figure 112021013886913-pct00070
Figure 112021013886913-pct00071
,
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체; 및
(ii) 하기로 이루어진 군:
Figure 112021013886913-pct00072
,
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제
를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서,
(i) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 개시된 화합물:
Figure 112021013886913-pct00073
,
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체; 및
(ii) 하기로 이루어진 군:
Figure 112021013886913-pct00074
,
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제
를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서,
(i)
Figure 112021013886913-pct00075
인 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체; 및
(ii)
Figure 112021013886913-pct00076
또는 그의 제약상 허용되는 염인 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제
를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서,
(i)
Figure 112021013886913-pct00077
인 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체; 및
(ii)
Figure 112021013886913-pct00078
또는 그의 제약상 허용되는 염인 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제
를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서,
(i)
Figure 112021013886913-pct00079
인 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체; 및
(ii)
Figure 112021013886913-pct00080
또는 그의 제약상 허용되는 염인 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제
를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서,
(i)
Figure 112021013886913-pct00081
인 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체; 및
(ii)
Figure 112021013886913-pct00082
또는 그의 제약상 허용되는 염인 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제
를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서,
(i) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 개시된 화합물:
Figure 112021013886913-pct00083
Figure 112021013886913-pct00084
Figure 112021013886913-pct00085
Figure 112021013886913-pct00086
,
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체; 및
(ii) 하기로 이루어진 군:
Figure 112021013886913-pct00087
,
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제
를 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 인간에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서,
(i) 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 개시된 화합물:
Figure 112021013886913-pct00088
,
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체; 및
(ii) 하기로 이루어진 군:
Figure 112021013886913-pct00089
,
또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제
를 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 인간에서 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 HBV 조합 약물, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 톨-유사 수용체 7 조정제, 톨-유사 수용체 8 조정제, 톨-유사 수용체 7 및 8 조정제, 톨-유사 수용체 3 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, HBsAg 억제제, HbcAg 표적화 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 치료 백신, HBV 예방 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA), B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체를 포함하는 HBV 항체, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 억제제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제), 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, NOD1 자극제, 재조합 티모신 알파-1, BTK 억제제, 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 HBV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있는 정제로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 정제는 HBV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr-1, tlr-2, tlr-3, tlr-4, tlr-5, tlr-6, tlr-7, tlr-8, tlr-9, tlr-10, tlr-11, tlr-12 및 tlr-13 조정제), tlr7 조정제, tlr8 조정제, tlr7 및 tlr8 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, B형 간염 코어 항원 (HbcAg) 표적화 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP (Na+-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드) 억제제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, Src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 핵단백질 억제제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제), 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, NOD1 자극제, 아르기나제-1 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠 억제제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, BTK 억제제, TIGIT 조정제, CD47 조정제, SIRP 알파 조정제, ICOS 조정제, CD27 조정제, CD70 조정제, OX40 조정제, NKG2D 조정제, Tim-4 조정제, B7-H4 조정제, B7-H3 조정제, NKG2A 조정제, GITR 조정제, CD160 조정제, HEVEM 조정제, CD161 조정제, Axl 조정제, Mer 조정제, Tyro 조정제, 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 HBV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 면역요법제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제, 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 억제제, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제, 또는 조작된 면역 세포 (예를 들어, 키메라 항원 수용체를 갖는 T 세포 (즉, CAR T 세포) 또는 조작된 T 세포 수용체 (TCR)를 갖는 T 세포)와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 면역요법제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 면역요법제의 투여 전에 또는 그에 후속하여 약 30분 이상, 약 1시간 이상, 약 2시간 이상, 약 4시간 이상, 약 6시간 이상, 약 12시간 이상, 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 또는 약 72시간 이상에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 면역요법제의 투여 전에 또는 그에 후속하여 약 30분 이하, 약 1시간 이하, 약 2시간 이하, 약 4시간 이하, 약 6시간 이하, 약 12시간 이하, 약 24시간 이하, 약 48시간 이하, 또는 약 72시간 이하에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 HBV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 면역 체크포인트 억제제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 소분자 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 아데노신 A2A 수용체 (A2aR), B7-H3, V-세트 도메인-함유 T-세포 활성화 억제제 1 (VTCN1, 또한 B7-H4로도 알려짐), B- 및 T-림프구 감쇠제 (BTLA), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4), 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3), 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1), 프로그램화된 사멸 리간드 2 (PD-L2), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T-세포 면역수용체 (TIGIT), T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유 3 (TIM-3), 또는 T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA)를 억제한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, PDR001, TSR-042 및 BMS-986016을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 HBV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 1종 이상의 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제는 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제는 CD27, CD28, CD40, CD122, 4-1BB, OX40, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR 패밀리 관련 단백질 (GITR) 또는 유도성 T-세포 공동자극인자 (ICOS)의 효능제이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 HBV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 조작된 면역 세포의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포는 이종 조작된 면역 세포, 예컨대 이종 조작된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포)이다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포는 자가 조작된 면역 세포, 예컨대 자가 조작된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포)이다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포 (예를 들어, 조작된 T 세포)는 HBV 항원, 예컨대 B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 또는 B형 간염 코어 항원 (HBcAg)을 표적화한다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 HBV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포, 및 (2) 치료 유효량의 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 HBV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포, 및 (2) 치료 유효량의 항바이러스제 (예컨대 항-HBV 작용제)와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 HBV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제, 및 (2) 치료 유효량의 항바이러스제 (예컨대 항-HBV 작용제)와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 HBV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포, (2) 치료 유효량의 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제, 및 (3) 치료 유효량의 항바이러스제 (예컨대 항-HBV 작용제)와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기 중 1종 이상으로부터 선택된다:
(1) 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 (트루바다®); 아데포비르 + 클레부딘, ABX-203+라미부딘+PEG-IFN알파, ABX-203+아데포비르+PEG-IFN알파 및 GBV-015로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합 약물;
(2) 베시포비르, 엔테카비르 (바라클루드®), 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디피복실, 테노포비르 디피복실 푸마레이트, 테노포비르 옥타데실옥시에틸 에스테르, 텔비부딘 (타이제카®), 프라데포비르, 클레부딘, 엠트리시타빈 (엠트리바®), 리바비린, 라미부딘 (에피비르-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비르, SNC-019754, FMCA, 푸솔린, AGX-1009 및 메타카비르로 이루어진 군으로부터 선택되는 HBV DNA 폴리머라제 억제제;
(3) 린타톨리모드, 이미돌 히드로클로라이드, 인가론, 데르마비르, 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸), 프로류킨, 히드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF), WF-10, 리바비린, IL-12, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, BMS-936559 및 IR-103으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역조정제;
(4) GS-9620, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱, TMX-30X, TMX-202, RG-7863 및 RG-7795로 이루어진 군으로부터 선택되는 톨-유사 수용체 7 조정제;
(5) 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463으로 이루어진 군으로부터 선택되는 톨-유사 수용체 8 조정제;
(6) 린타톨리모드, 폴리-ICLC, MCT-465, MCT-475, 리복손, 리복심 및 ND-1.1로 이루어진 군으로부터 선택되는 톨-유사 수용체 3 조정제;
(7) 인터페론 알파-2b (인트론 A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스®), 인터페론 알파 1b (하프겐®), 벨도나, 인프라두르, 로페론-A, YPEG-인터페론 알파-2a (YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, 알게론, 알파로나, 인가론 (인터페론 감마), rSIFN-co (재조합 슈퍼 화합물 인터페론), YPEG인터페론 알파-2b (YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, PEG인터페론 알파-2b (PEG-인트론®), 바이오페론, 노바페론, 인뮤태그 (인페론), 멀티페론®, 인터페론 알파-n1 (휴모페론®), 인터페론 베타-1a (아보넥스®), 샤페론, 인터페론 알파-2b (AXXO), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마), 인터페론-알파 2 (CJ), 라페로눔, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라), 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가), 인터페론 알파-2b (비르효), PEG인터페론 알파-2b (아메가), 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠), 안테르페론, 샨페론, 레이페론, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 페그스타트, rHSA-IFN 알파-2b 및 인테라포 (인테라파)로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론 알파 수용체 리간드;
(8) 아스토드리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 히알루로니다제 억제제;
(9) IL-10의 조정제;
(10) HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP9AC, REP-9C 및 REP9AC'로 이루어진 군으로부터 선택되는 HBsAg 억제제;
(11) CYT003으로부터 선택되는 톨 유사 수용체 9 조정제;
(12) OCB-030, SCY-635 및 NVP-018로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로필린 억제제;
(13) 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, 테트라브헤이, B형 간염 예방 백신 (애드박스 슈퍼 D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, 엔게릭스 B®, 재조합 B형 간염 백신 (근육내, 캉타이 바이올로지칼 프로덕츠), 재조합 B형 간염 백신 (한세눌라 폴리모르파 효모, 근육내, 휴알란 바이오로지칼 엔지니어링), 비뮤겐, 유포라박, 유트라박, 안릭스-DTaP-IPV-Hep B, 인판릭스-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타바이오 백신 DTP-HB-Hib, 콤박 4, 트윈릭스, 유박스-B, 트리탄릭스 HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스, DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, 이 타이, 헤베르바이오박 HB, 트리박 HB, 게르박스, DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리브, 헤파박스-진, 슈퍼박스, 콤박5, 샨박-B, 헤브술린, 레콤비박스 HB, 레박 B mcf, 레박 B+, 펜드릭스, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, 샨6, rhHBsAG 백신, 및 DTaP-rHB-Hib 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HBV 예방 백신;
(14) HBsAG-HBIG 복합체, Bio-Hep-B, 나스박, abi-HB (정맥내), ABX-203, 테트라브헤이, GX-110E, GS-4774, 펩티드 백신 (엡실론PA-44), 헤파트롤-07, 나스박 (나스테랍), IMP-321, 베박, 레박 B mcf, 레박 B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, 알트라HepB, VGX-6200, FP-02, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, 메가-CD40L-보조 백신, HepB-v, NO-1800, 재조합 VLP-기반 치료 백신 (HBV 감염, VLP 바이오테크), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, 크론박-B, 및 Lm HBV로 이루어진 군으로부터 선택되는 HBV 치료 백신;
(15) 미르클루덱스 B로 이루어진 군으로부터 선택되는 HBV 바이러스 진입 억제제;
(16) ISIS-HBVRx로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드;
(17) TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, ddRNAi 및 ARC-520으로 이루어진 군으로부터 선택되는 짧은 간섭 RNA (siRNA);
(18) PGN-514로 이루어진 군으로부터 선택되는 엔도뉴클레아제 조정제;
(19) 트리미독스로 이루어진 군으로부터 선택되는 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제;
(20) 우고닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 B형 간염 바이러스 E 항원 억제제;
(21) GC-1102, XTL-17, XTL-19, XTL-001, KN-003 및 완전 인간 모노클로날 항체 요법 (B형 간염 바이러스 감염, 휴맙스 바이오메드)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체;
(22) 주텍트라, 샹 셍 간 디, 우만 빅 (B형 간염 과다면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티브, 니울리바, CT-P24, B형 간염 이뮤노글로불린 (정맥내, pH4, HBV 감염, 상하이 RAAS 블러드 프로덕츠) 및 포벱타 (BT-088)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함하는 HBV 항체;
(23) 프로파게르마늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CCR2 케모카인 길항제;
(24) 티말파신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 티모신 효능제;
(25) 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스); 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스) 및 셀모류킨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 시토카인;
(26) NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트 및 DVR-23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵단백질 억제제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제);
(27) SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 및 ORI-7170으로 이루어진 군으로부터 선택되는 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제;
(28) SB-9200으로 이루어진 군으로부터 선택되는 NOD2의 자극제;
(29) NL-004 및 PEG화 티모신 알파 1로 이루어진 군으로부터 선택되는 재조합 티모신 알파-1;
(30) 이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038 및 신간티로 이루어진 군으로부터 선택되는 B형 간염 바이러스 복제 억제제;
(31) 이델라리십, AZD-8186, 부파를리십, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301 및 CLR-1401로 이루어진 군으로부터 선택되는 PI3K 억제제;
(32) BSBI-25로 이루어진 군으로부터 선택되는 cccDNA 억제제;
(33) MEDI-0680, RG-7446, 두르발루맙, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014 및 BMS-936559로 이루어진 군으로부터 선택되는 PD-L1 억제제;
(34) 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BGB-108 및 mDX-400으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PD-1 억제제;
(35) ACP-196, 다사티닙, 이브루티닙, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, MSC-2364447, X-022, 스페브루티닙, TP-4207, HM-71224, KBP-7536 및 AC-0025로 이루어진 군으로부터 선택되는 BTK 억제제;
(36) 겐티오피크린 (겐티오피크로시드), 니타족사니드, 비리나판트, NOV-205 (몰릭산; BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, 레바미솔, 카 슈 닝, 알로페론, WS-007, Y-101 (티 펜 타이), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-인터-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, 헤프바르나, IBPB-006IA, 헤퓨인펜, 다스클로스터 0014-01, 지안간타이 (간시캉), 피크로시드, GA5 NM-HBV, 다스클로스터-0039, 헤풀란타이, IMB-2613, TCM-800B, 환원 글루타티온 및 ZH-2N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HBV를 치료하기 위한 다른 약물; 및
(37) US20100143301 (길리아드 사이언시스), US20110098248 (길리아드 사이언시스), US20090047249 (길리아드 사이언시스), US8722054 (길리아드 사이언시스), US20140045849 (얀센), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파마), US20080306050 (어레이 바이오파마), US20100029585 (벤티알엑스 파마), US20110092485 (벤티알엑스 파마), US20110118235 (벤티알엑스 파마), US20120082658 (벤티알엑스 파마), US20120219615 (벤티알엑스 파마), US20140066432 (벤티알엑스 파마), US20140088085 (벤티알엑스 파마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), US8513184 (길리아드 사이언시스), US20140030221 (길리아드 사이언시스), US20130344030 (길리아드 사이언시스), US20130344029 (길리아드 사이언시스), US20140343032 (로슈), WO2014037480 (로슈), US20130267517 (로슈), WO2014131847 (얀센), WO2014033176 (얀센), WO2014033170 (얀센), WO2014033167 (얀센), US20140330015 (오노 파마슈티칼), US20130079327 (오노 파마슈티칼), 및 US20130217880 (오노 파마슈티칼)에 개시된 화합물.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/거나, 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 치료제: 면역조정제, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr-1, tlr-2, tlr-3, tlr-4, tlr-5, tlr-6, tlr-7, tlr-8, tlr-9, tlr-10, tlr-11, tlr-12 및 tlr-13 조정제), 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HbcAg 표적화 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 치료 백신, HBV 예방 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA), miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 스캐빈저 수용체 A (SRA) 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, 짧은 합성 헤어핀 RNA (sshRNA), B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함하는 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 억제제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제), 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, NOD1 자극제, 아르기나제-1 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠 억제제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, 재조합 티모신 알파-1, BTK 억제제, TIGIT 조정제, CD47 조정제, SIRP알파 조정제, ICOS 조정제, CD27 조정제, CD70 조정제, OX40 조정제, NKG2D 조정제, Tim-4 조정제, B7-H4 조정제, B7-H3 조정제, NKG2A 조정제, GITR 조정제, CD160 조정제, HEVEM 조정제, CD161 조정제, Axl 조정제, Mer 조정제, Tyro 조정제, 유전자 조절제 또는 편집제, 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제와 조합된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제: 면역조정제, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13 조정제), HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함하는 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제-1 억제제, PI3K 억제제 및 NOD2 자극제와 조합된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체, 짧은 간섭 RNA (siRNA), miRNA 유전자 요법 작용제, 짧은 합성 헤어핀 RNA (sshRNA) 및 핵단백질 억제제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제)와 조합된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: 면역조정제, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13 조정제), HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함하는 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제-1 억제제, PI3K 억제제 및 NOD2 자극제, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체, 짧은 간섭 RNA (siRNA), miRNA 유전자 요법 작용제, 짧은 합성 헤어핀 RNA (sshRNA) 및 핵단백질 억제제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제)와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 (트루바다®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 엔테카비르 (바라클루드®), 라미부딘 (에피비르-HBV®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카®), 클레부딘®, 엠트리시타빈 (엠트리바®), 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론®), 멀티페론®, 인터페론 알파 1b (하프겐®), 인터페론 알파-2b (인트론 A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스®), 인터페론 알파-n1 (휴모페론®), 리바비린, 인터페론 베타-1a (아보넥스®), 바이오페론, 인가론, 인뮤태그 (인페론), 알게론, 로페론-A, 올리고티드, 주텍트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b (악쏘), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마), 페론, 인터페론-알파 2 (CJ), 베박, 라페로늄, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라), 옵티페그 A, 리얼파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가), 인터페론 알파-2b (비르효), 페그인터페론 알파-2b (아메가), 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠), 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스), 레이페론, 카 슈 닝, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론 및 셀모류킨으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 엔테카비르 (바라클루드®), 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®)과 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 엔테카비르 (바라클루드®), 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®)과 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 엔테카비르 (바라클루드®), 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®) 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제: 면역조정제, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr-1, tlr-2, tlr-3, tlr-4, tlr-5, tlr-6, tlr-7, tlr-8, tlr-9, tlr-10, tlr-11, tlr-12 및 tlr-13 조정제), 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HbcAg 표적화 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 치료 백신, HBV 예방 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA), miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 스캐빈저 수용체 A (SRA) 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, 짧은 합성 헤어핀 RNA (sshRNA), B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함하는 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 억제제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제), 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, NOD1 자극제, 재조합 티모신 알파-1, 아르기나제-1 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠 억제제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, BTK 억제제, TIGIT 조정제, CD47 조정제, SIRP알파 조정제, ICOS 조정제, CD27 조정제, CD70 조정제, OX40 조정제, NKG2D 조정제, Tim-4 조정제, B7-H4 조정제, B7-H3 조정제, NKG2A 조정제, GITR 조정제, CD160 조정제, HEVEM 조정제, CD161 조정제, Axl 조정제, Mer 조정제, Tyro 조정제, 유전자 조절제 또는 편집제, 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 엔테카비르 (바라클루드®), 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®); 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제와 조합된다: PEG인터페론 알파-2b (PEG-인트론®), 멀티페론®, 인터페론 알파 1b (하프겐®), 인터페론 알파-2b (인트론 A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스®), 인터페론 알파-n1 (휴모페론®), 리바비린, 인터페론 베타-1a (아보넥스®), 바이오페론, 인가론, 인뮤태그 (인페론), 알게론, 로페론-A, 올리고티드, 주텍트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b (악쏘), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마), 페론, 인터페론-알파 2 (CJ), 베박, 라페로눔, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라), 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가), 인터페론 알파-2b (비르효), PEG인터페론 알파-2b (아메가), 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠), 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스), 레이페론, 카 슈 닝, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론 및 셀모류킨.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 엔테카비르 (바라클루드®), 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®); 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제: 면역조정제, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13 조정제), HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함하는 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, 아르기나제-1 억제제, PI3K 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 및 NOD2 자극제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 엔테카비르 (바라클루드®), 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®) 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체, 짧은 간섭 RNA (siRNA), miRNA 유전자 요법제, 짧은 합성 헤어핀 RNA (sshRNA), 및 핵단백질 억제제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제)와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 엔테카비르 (바라클루드®), 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: 면역조정제, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13 조정제), HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함하는 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제-1 억제제, PI3K 억제제 및 NOD2 자극제, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원 표적화 HBV 항체, 짧은 간섭 RNA (siRNA), miRNA 유전자 요법 작용제, 짧은 합성 헤어핀 RNA (sshRNA) 및 핵단백질 억제제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제)와 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 화학식 (II)의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 또는 300-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 250 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 150 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 화학식 (II)의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되는 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물의 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 둘 다 환자의 신체 내에 존재하도록 하는 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.
공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여, 예를 들어 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내의 본원에 개시된 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
항-HIV 조합 요법
특정 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 HIV 감염을 치료하는 데 적합한 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 진입 억제제 (예를 들어, CCR5 억제제, gp41 억제제 (즉, 융합 억제제) 및 CD4 부착 억제제), CXCR4 억제제, gpl20 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, HIV 캡시드 표적화 화합물 ("캡시드 억제제"; 예를 들어, 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, 예컨대 WO2013/006738 (길리아드 사이언시스), US2013/0165489 (펜실베니아 대학교), 및 WO2013/006792 (파마 리소시스(Pharma Resources))에 개시된 것), 약동학적 인핸서 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기 중 1종 이상으로부터 선택된다:
(38) 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, 및 AG 1859로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV 프로테아제 억제제;
(39) 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, 릴피비린, BILR 355 BS, VRX 840773, 레르시비린 (UK-453061), RDEA806, KM023 및 MK-1439로 이루어진 군으로부터 선택되는 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제;
(40) 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), KP-1461, GS-9131 (길리아드 사이언시스) 및 포살부딘 티독실 (이전에 HDP 99.0003), 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 (길리아드 사이언시스), 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 (길리아드 사이언시스), GS-9148 (길리아드 사이언시스), 아데포비르, 아데포비르 디피복실, CMX-001 (키메릭스(Chimerix)) 또는 CMX-157 (키메릭스)로 이루어진 군으로부터 선택되는 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제;
(41) 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, AR-177, L-870812 및 L-870810, 랄테그라비르, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르 및 GSK-744로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV 인테그라제 억제제;
(42) BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된 WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는, HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제 (NCINI);
(43) 엔푸비르티드, 시푸비르티드, 알부비르티드, FB006M 및 TRI-1144로 이루어진 군으로부터 선택되는 gp41 억제제;
(44) CXCR4 억제제 AMD-070;
(45) 진입 억제제 SP01A;
(46) gpl20 억제제 BMS-488043;
(47) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제 이뮤니틴;
(48) 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (화이자(Pfizer)), 및 CCR5mAb004로 이루어진 군으로부터 선택되는 CCR5 억제제;
(49) 이발리주맙 (TMB-355) 및 BMS-068 (BMS-663068)로 이루어진 군으로부터 선택되는 CD4 부착 억제제;
(50) 코비시스타트 및 SPI-452로 이루어진 군으로부터 선택되는 약동학적 인핸서; 및
(51) BAS-100, SPI-452, REP9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (베비리마트), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, 데비오-025, BAY 50-4798, MDX010 (이필리무맙), PBS 119, ALG 889, 및 PA-1050040 (PA-040) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HIV를 치료하기 위한 다른 약물.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463 및 US20140045849 (얀센), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파마), US20080306050 (어레이 바이오파마), US20100029585 (벤티알엑스 파마), US20110092485 (벤티알엑스 파마), US20110118235 (벤티알엑스 파마), US20120082658 (벤티알엑스 파마), US20120219615 (벤티알엑스 파마), US20140066432 (벤티알엑스 파마), US20140088085 (벤티알엑스파마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), 미국 특허 번호 9670205 (길리아드 사이언시스 인크.), US20160289229 (길리아드 사이언시스 인크.), 미국 특허 출원 번호 15/692161 (길리아드 사이언시스 인크.) 및 미국 특허 출원 번호 15/692093 (길리아드 사이언시스 인크.)에 개시된 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 톨-유사 수용체 8 조정제이다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 조정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 조정제는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제이다. 일부 실시양태에서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는 미국 특허 번호 9,670,205에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있거나, 또는 이는 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 HIV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 면역요법제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제, 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 억제제, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제, 또는 조작된 면역 세포 (예를 들어, 키메라 항원 수용체를 갖는 T 세포 (즉, CAR T 세포) 또는 조작된 T 세포 수용체 (TCR)를 갖는 T 세포)와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 면역요법제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 면역요법제의 투여 전에 또는 그에 후속하여 약 30분 이상, 약 1시간 이상, 약 2시간 이상, 약 4시간 이상, 약 6시간 이상, 약 12시간 이상, 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 또는 약 72시간 이상에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 1종 이상의 면역요법제의 투여 전에 또는 그에 후속하여 약 30분 이하, 약 1시간 이하, 약 2시간 이하, 약 4시간 이하, 약 6시간 이하, 약 12시간 이하, 약 24시간 이하, 약 48시간 이하, 또는 약 72시간 이하에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 HIV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 1종 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 면역 체크포인트 억제제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 소분자 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 아데노신 A2A 수용체 (A2aR), B7-H3, V-세트 도메인-함유 T-세포 활성화 억제제 1 (VTCN1, 또한 B7-H4로도 알려짐), B- 및 T-림프구 감쇠제 (BTLA), 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (CTLA-4), 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3), 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1), 프로그램화된 사멸 리간드 2 (PD-L2), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T-세포 면역수용체 (TIGIT), T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유 3 (TIM-3), 또는 T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA)를 억제한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, PDR001, TSR-042 및 BMS-986016을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 HIV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 1종 이상의 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제는 항체 또는 그의 단편이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제는 CD27, CD28, CD40, CD122, 4-1BB, OX40, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR 패밀리 관련 단백질 (GITR) 또는 유도성 T-세포 공동자극인자 (ICOS)의 효능제이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 HIV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 조작된 면역 세포의 투여 전에, 그에 후속하여, 또는 그와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포는 이종 조작된 면역 세포, 예컨대 이종 조작된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포)이다. 일부 실시양태에서, 조작된 면역 세포는 자가 조작된 면역 세포, 예컨대 자가 조작된 T 세포 (예를 들어, CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포)이다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 HIV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포, 및 (2) 치료 유효량의 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 HIV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포, 및 (2) 치료 유효량의 항바이러스제 (예컨대 항-HIV 작용제)와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 HIV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제, 및 (2) 치료 유효량의 항바이러스제 (예컨대 항-HIV 작용제)와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 HIV를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체) 중 어느 것을 (1) 치료 유효량의 조작된 면역 세포, 예컨대 CAR T 세포 또는 조작된 TCR을 갖는 T 세포, (2) 치료 유효량의 면역 체크포인트 억제제 또는 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제, 및 (3) 치료 유효량의 항바이러스제 (예컨대 항-HIV 작용제)와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되는 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물의 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 둘 다 환자의 신체 내에 존재하도록 하는 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.
공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여, 예를 들어 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내의 본원에 개시된 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
키트
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 호변이성질체, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 사용을 위한 지침서를 추가로 포함한다. 한 측면에서, 키트는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 호변이성질체, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태를 포함한 적응증의 치료에서의 화합물의 사용을 위한 라벨 및/또는 지침서를 포함한다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 호변이성질체, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물 또는 혼합물을 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지, 및 정맥주사용 백일 수 있다.
제약 조성물 및 투여 방식
본원에 제공된 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물 중 1종 이상 및 담체, 아주반트 및 부형제로부터 선택되는 1종 이상의 제약상 허용되는 비히클을 함유하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다. 적합한 제약상 허용되는 비히클은, 예를 들어 불활성 고체 희석제 및 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 침투 증진제, 가용화제 및 아주반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다.
제약 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.
1종의 투여 방식은 비경구, 예를 들어 주사에 의한 것이다. 본원에 기재된 제약 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는, 예를 들어 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클과의 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
경구 투여는 본원에 기재된 화합물의 또 다른 투여 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 이루어질 수 있다. 적어도 1종의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제는 희석제로서의 역할을 하는 경우, 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태일 수 있으며, 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말의 형태로 존재할 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가적으로 포함할 수 있다.
적어도 1종의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출계의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 제공된다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본원에 기재된 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구축될 수 있다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성하기 위해 제약 부형제와 혼합될 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 지칭한 경우에, 활성 성분은, 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균등하게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는, 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해, 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피 형태이다. 이들 2종의 성분은, 위 내 붕괴에 저항하고, 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 또는 방출이 지연되도록 허용하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매 중 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 연무화될 수 있다. 연무화된 용액은 연무화 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 연무화 장치가 페이스마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
투여
임의의 특정한 대상체에 대한 본 출원의 화합물의 구체적 용량 수준은, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합물, 및 요법을 겪는 대상체에서의 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 체중 킬로그램당 본원에 기재된 화합물의 밀리그램 수 (mg/kg)로서 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.1 및 100 mg/kg이 적절할 수 있다. 다른 실시양태에서, 0.5 내지 60 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는, 소아 및 성인 인간 둘 다에서 약물을 사용하는 경우 또는 비-인간 대상체 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에 적합한 투여량으로 전환하는 경우에 발생하는 바와 같이, 광범위한 별개의 크기의 대상체들 사이에서 투여량을 조정하는 경우에 특히 유용하다.
1일 투여량은 또한 용량당 또는 1일에 투여되는 본원에 기재된 화합물의 총량으로서 기재될 수 있다. 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체의 1일 투여량은 약 1 mg 내지 4,000 mg, 약 2,000 내지 4,000 mg/일, 약 1 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 20 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 15 내지 150 mg/일일 수 있다.
경구로 투여되는 경우에, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 1 mg 내지 1,000 mg, 약 10-500 mg/일, 약 50-300 mg/일, 약 75-200 mg/일, 또는 약 100-150 mg/일일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, 또는 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체의 1일 투여량 (이는 경구 투여량일 수 있음)은 약 40 mg/일 내지 약 120 mg/일, 약 60 mg/일 내지 약 100 mg/일, 또는 약 80 mg/일이다.
본 출원의 화합물 또는 그의 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물을 사용한 투여 또는 치료는 수일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 통상적으로 치료는 1회의 치료 주기에 대해 적어도 7일, 14일, 또는 28일 동안 계속될 것이다. 치료 주기는 암 화학요법에서 널리 공지되어 있으며, 빈번하게는 주기 사이에 약 1 내지 28일, 통상적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴지 기간이 교대된다. 치료 주기는 다른 실시양태에서 또한 연속적일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 본원에 기재된 화합물의 약 1 내지 500 mg의 초기 1일 용량을 투여하고, 임상 효능이 달성될 때까지 용량을 증분식으로 증가시키는 것을 포함한다. 약 5, 10, 25, 50, 또는 100 mg의 증분을 사용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일, 1주에 2회, 또는 1주에 1회 증가될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성
화합물은 본원에 개시된 방법 및 그의 상용 변형을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 본원의 개시내용 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 고려할 때 명백할 것이다. 본원의 교시에 더하여, 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 입수가능한 경우에, 시약은, 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 상업적으로 구입될 수 있다.
하기 반응식에서 각각의 중간체는 후속 단계 전에 단리 및/또는 정제될 수 있거나, 또는 후속 단계에 정제 및/또는 단리 없이 사용될 수 있다. 임의의 치환기의 첨가는 다수의 이성질체 생성물을 생성할 수 있으며, 이들 중 어느 것 또는 모두는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있는 것으로 또한 인지될 것이다.
일반적 합성
본원에 기재된 화합물의 전형적 실시양태는 하기 기재된 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재를 고려할 때, 상응하게 상이한 생성물을 생성하기 위해 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환함으로써 반응식을 변경할 수 있다는 것이 명백할 것이다. 합성의 기재는 상응하는 생성물을 제공하기 위해 출발 물질이 달라질 수 있는 방법의 다수의 예를 제공한다. 치환기가 정의된 목적 생성물을 고려하여, 필요한 출발 물질을 일반적으로 검사에 의해 결정할 수 있다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 입수되거나, 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용에 기재된 실시양태인 화합물을 합성하기 위해, 합성하고자 하는 화합물의 구조의 검사는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로 본원의 실시예를 고려하여 간단한 검사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 정체를 명백하게 해 줄 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 실온 및 실내 압력에서 전형적으로 안정하며 단리가능하다.
합성 반응 파라미터
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 상용 최적화 절차에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 특정 관능기가 목적하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해, 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 대한 적합한 보호기뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기에 적합한 조건이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
게다가, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우에, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부한 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부한 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부한 혼합물)는, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 출발 물질 중 다수는 상업적 공급업체 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니 (미국 위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토런스), 엠카-켐스(Emka-Chemce) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 입수가능하다. 다른 것들은 표준 참고서 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
용어 "q.s."는 언급된 기능을 달성하기에, 예를 들어 용액을 목적하는 부피 (즉, 100%)로 만들기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 구체적 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은, 본 발명자들에 의해 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 것으로 밝혀진 기술을 나타내고, 이에 따라 그의 실시를 위한 구체적인 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되어야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있으며 여전히 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고 동일하거나 유사한 결과를 수득한다는 것을 인지하여야 한다.
약어 및 두문자어 목록
화학식 I의 일반적 합성
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112021013886913-pct00097
여기서 n, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1, ------,
Figure 112021013886913-pct00098
, R1, R2, 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112021013886913-pct00099
여기서 n, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1, -----,
Figure 112021013886913-pct00100
, R1, R2, 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112021013886913-pct00101
여기서 n, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1, -----, , R1, R2, 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112021013886913-pct00103
여기서 n, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1, -----, , R1, R2, 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112021013886913-pct00105
여기서 n, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1, -----, , R1, R2, 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
실시예 1: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)-2-((2-메톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00107
실시예 1을 상기 개시된 반응식에 따라 합성하였다. 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (100mg, 0.44 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 60% 분산액) (44 mg, 1.1 mmol)에 이어서 1-아이오도-2-메톡시에탄 (164mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축 건조시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 중간체 8-브로모-2-((2-메톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘을 수득하였다. 285 (M+H).
실시예 1을 실시예 28 및 11과 유사하게 중간체 (8-브로모-2-((2-메톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘)을 사용하여 제조하였다. C31H23F6N3O3. 600 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.19 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 3H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 4H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
실시예 2: N-(4-플루오로페닐)-5-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure 112021013886913-pct00108
실시예 2를 (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 11 및 14와 유사하게 제조하였다. C26H19F2N5O2. 471 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.29 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.83 - 8.74 (m, 2H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H).
실시예 3: 2-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure 112021013886913-pct00109
실시예 3을 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 대신에 2-브로모-N-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드로 출발하여 실시예 24와 유사하게 제조하였다. C26H14F6N4O. 513 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.87 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.11 - 7.03 (m, 2H).
실시예 4: N-(4-플루오로페닐)-5-(3-(6-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00110
실시예 4를 (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 (6-메틸피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 27과 유사하게 제조하였다. C27H18F4N4O. 491 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.52 - 8.34 (m, 2H), 8.34 - 8.21 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 3H), 7.31 - 7.11 (m, 3H), 2.64 (s, 3H).
실시예 5: N-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(3-(2-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00111
실시예 5를 (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 (6-메틸피리딘-2-일)보론산을 사용하여 실시예 27과 유사하게 제조하였다. C27H18F4N4O. 491 M(+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 10.14 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 - 8.32 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.61 (m, 6H), 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 3H), 2.61 (s, 3H).
실시예 6: N-(4-플루오로페닐)-5-(3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00112
실시예 6을 (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 피리딘-4-일보론산을 사용하여 실시예 27과 유사하게 제조하였다. C26H16F4N4O. 477 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.89 - 8.82 (m, 2H), 8.51 - 8.37 (m, 3H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H).
실시예 7: 5-(2-(아미노메틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00113
Figure 112021013886913-pct00114
실시예 7을 하기 반응식을 통해 합성하였다. 메탄올 (10 mL) 중 3-브로모피리딘-2-아민 (1 그램, 5.8 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (954 mg, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류하였다. 반응물을 농축시키고, 소량의 메탄올로 연화처리하여 8-브로모-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘을 수득하였다. 245 (M+H).
아세토니트릴 중 8-브로모-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (390 mg, 1.6 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (296 mg, 4.8 mmol)에 이어서 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (209 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 탄산칼륨을 여과하고, 여과물을 농축 건조시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 1-((8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-올을 수득하였다. 282 (M+H).
1-((8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-올 (138 mg, 0.49 mmol)을 마이크로웨이브 밀봉 튜브 중에서 N-(4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (150 mg, 0.37 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 당량), 및 탄산칼륨 (127 mg, 0.92 mmol)과 합하였다. 이 혼합물에 디메틸포름아미드 (3 mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-플루오로페닐)-5-(2-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. 485 (M+H).
아세트산 중 N-(4-플루오로페닐)-5-(2-((3-히드록시아제티딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 브로민 (1 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(2-(아미노메틸)-3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. 508 (M+H).
5-(2-(아미노메틸)-3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (15 mg, 0.03 mmol)를 마이크로웨이브 밀봉 튜브 중에서 (2,3-디플루오로페닐)보론산 (7 mg, 0.04 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 당량), 및 탄산칼륨 (8.2 mg, 0.06 mmol)과 합하였다. 이 혼합물에 디메틸포름아미드 (3 mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(2-(아미노메틸)-3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. 540 (M+1). C28H18F6N4O. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 2.22 (s, 2H).
실시예 8: 2-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-5-메틸이소니코틴아미드
Figure 112021013886913-pct00115
실시예 8을 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 대신에 2-브로모-N-(4-플루오로페닐)-5-메틸이소니코틴아미드로 출발하여 실시예 24와 유사하게 제조하였다. C26H17F3N4O. 459 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 2.62 (s, 3H).
실시예 9: N-(4-플루오로페닐)-5-(3-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00116
실시예 9를 (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 (2-메틸피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 27과 유사하게 제조하였다. C27H18F4N4O. 491 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 2H), 8.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.0, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.34 - 7.08 (m, 3H), 2.46 (s, 3H)
실시예 10: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸니코틴아미드
Figure 112021013886913-pct00117
실시예 10을 N-(4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 대신에 (5-((4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 35와 유사하게 제조하였다. C26H17F3N4O. 459.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 10.3, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 11: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00118
실시예 11을 하기 반응식에 따라 합성하였다. 메탄올 (6 mL) 중 3-브로모피리딘-2-아민 (200mg, 1.2 mmol)의 용액에 1-클로로프로판-2-온 (139 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 환류하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 수득하였다. 210 (M+H).
8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (171 mg, 0.81 mmol)을 마이크로웨이브 밀봉 튜브 중에서 (3-((4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸페닐)보론산 (256 mg, 0.97 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 당량), 및 탄산칼륨 (280mg, 2.0 mmol)과 합하였다. 이 혼합물에 디메틸포름아미드 (3mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, DMF/H2O 혼합물로부터 고체를 침전시켜 N-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)벤즈아미드를 수득하였다. 360 (M+H).
아세트산 (1 mL) 중 N-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)벤즈아미드 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 브로민 (1 당량)을 적가하였다. 황색 고체가 즉시 형성되었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 밤새 공기 건조시켜 5-(3-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 438 (M+H).
5-(3-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드 (40 mg, 0.09 mmol)를 마이크로웨이브 밀봉 튜브 중에서 (2,3-디플루오로페닐)보론산 (17 mg, 0.11 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 당량), 및 탄산칼륨 (31mg, 0.23 mmol)와 합하였다. 이 혼합물에 디메틸포름아미드 (3mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 마이크로웨이브 반응기 중에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다. C28H20F3N3O. 472 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.23 - 8.06 (m, 3H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 12: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸니코틴아미드
Figure 112021013886913-pct00119
실시예 12를 (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 (2,3-디플루오로페닐)보론산을 사용하고 또한 N-(4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 대신에 (5-((4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 27과 유사하게 제조하였다. C26H17F3N4O. 459 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 - 8.34 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 3H), 7.65 - 7.38 (m, 3H), 7.23 - 7.07 (m, 3H), 2.63 (s, 3H).
실시예 13: 5-(3-(4-시아노피리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00120
실시예 13을 (3-((4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸페닐)보론산 대신에 (5-((4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 33와 유사하게 제조하였다. C25H16F3N5O. 460.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 2.86 (s, 3H).
실시예 14: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸니코틴아미드
Figure 112021013886913-pct00121
실시예 14를 (3-((4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸페닐)보론산 대신에 (5-((4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸피리딘-3-일)보론산과 함께 중간체 (8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올을 사용하여 상기 반응식에 따라 실시예 11과 유사하게 제조하였다. C27H19F3N4O2. 489 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 9.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 6.9, 3.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (, 2H), 7.29 - 7.11 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 15: 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)-5-(2-(히드록시메틸)-3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00122
실시예 15를 (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 피리딘-3-일보론산을 사용하고 또한 (5-((4-플루오로페닐)카르바모일)-6-메틸피리딘-3-일)보론산 대신에 (4-클로로-3-((4-플루오로페닐)카르바모일)페닐)보론산을 사용하여 실시예 11 및 14와 유사하게 제조하였다. C26H18ClFN4O2. 473 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.44 - 8.23 (m, 3H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.76 - 7.56 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.51 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
실시예 16: 6-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-3-메틸피콜린아미드
Figure 112021013886913-pct00123
실시예 16을 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 대신에 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-3-메틸피콜린아미드로 출발하여 실시예 24와 유사하게 제조하였다. C26H17F3N4O. 459 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.61 - 8.44 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).
실시예 17: N-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00124
실시예 17을 상기 반응식을 사용하여 합성하였다. DMF (10 mL) 중 5-보로노-2-메틸벤조산 (4.0 g, 22.2 mmol) 및 HATU (9.3 g, 24.4 mmol)의 용액에, 4-플루오로아닐린 (2.7 g, 24.4 mmol) 및 DIPEA (2 mL)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 (3-((4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸페닐)보론산을 수득하였다. 274 (M+H).
(3-((4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸페닐)보론산 (283 mg, 0.86 mmol)을 마이크로웨이브 밀봉 튜브 중에서 8-브로모-3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 1.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 당량), 및 탄산칼륨 (298mg, 2.5 mmol)와 합하였다. 이 혼합물에 디메틸포름아미드 (3mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 고체를 DMF/H2O 혼합물로부터 침전시켜 5-(3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 380 (M+1).
5-(3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드 (40 mg, 0.11 mmol)를 마이크로웨이브 밀봉 튜브 중에서 페닐보론산 (15 mg, 0.13 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 당량), 및 탄산칼륨 (298mg, 2.5 mmol)와 합하였다. 이 혼합물에 디메틸포름아미드 (3mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(3-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)벤즈아미드를 수득하였다. C27H20FN3O. 422 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 8H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
실시예 18: N-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00125
실시예 18을 (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 피리딘-3-일보론산을 사용하여 실시예 11 및 14와 유사하게 제조하였다. C27H18F4N4O. 491 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 19: N-(4-플루오로페닐)-5-(3-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00126
실시예 19를 페닐보론산 대신에 (3-플루오로페닐) 보론산을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. C27H19F2N3O. 440 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.01 (m, 3H), 7.81 - 7.34 (m, 8H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 2.47 (s, 3H).
실시예 20: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
Figure 112021013886913-pct00127
실시예 20을 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 대신에 5-브로모-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드로 출발하여 실시예 24와 유사하게 제조하였다. C26H14F6N4O. 513 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 3.32 (s, 3H).
실시예 21: N-(4-플루오로페닐)-5-(2-(히드록시메틸)-3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00128
실시예 21을 중간체 5-(3-브로모-2-(히드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 사용하고, (2,3-디플루오로페닐) 보론산 대신에 피리딘-3-일보론산을 사용하여 실시예 11 및 14와 유사하게 제조하였다. C27H18F4N4O2. 507 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.27 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.03 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H).
실시예 22: N-(4-플루오로페닐)-5-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00129
실시예 22를 (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 27과 유사하게 제조하였다. C26H15F5N4O. 495 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.61 - 8.32 (m, 4H), 8.32 - 8.24 (mz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.32 - 7.07 (m, 3H).
실시예 23: N-(4-플루오로페닐)-5-(3-(2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00130
실시예 23을 페닐보론산 대신에 (2-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. C27H19F2N3O. 440 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.19 - 7.99 (m, 3H), 7.83 - 7.36 (m, 8H), 7.29 - 7.11 (m, 3H), 2.47 (s, 3H).
실시예 24: 6-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure 112021013886913-pct00131
실시예 24를 상기 개시된 반응식을 사용하여 합성하였다. 둥근 바닥 플라스크에 8-브로모-3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (300 mg, 0.97 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (394 mg, 1.5 mmol), 디클로로 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) (100 mol%), 및 아세트산칼륨 (285 mg, 2.9 mmol)을 첨가한 후, 무수 디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 튜브를 Ar으로 플러싱하고, 이어서 밀봉하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 이에 따라 수득된 보론산을 후속 단계에 사용하였다. 275.0 (M+1).
DMF/물 (9:1) 중 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (70 mg, 0.19mmol), (3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)보론산 (40 mg, 0.14 mmol), 탄산칼륨 (40 mg, 0.29 mmol)의 현탁액에 팔라듐 촉매 (5 mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 길슨(Gilson) 역상 칼럼을 사용하는 정제용 HPLC에 의해 루나(Luna) 칼럼을 사용하여 ACN 및 물 (0.1% TFA 함유)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. C26H14F6N4O. 513 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.66 - 8.46 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.16 (m, 3H).
실시예 25: N-(4-플루오로페닐)-5-(3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00132
실시예 25를 (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 피리딘-3-일보론산을 사용하여 실시예 27과 유사하게 제조하였다. C26H16F4N4O. 477 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.79 - 8.65 (m, 2H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 3H), 7.32 - 7.08 (m, 3H).
실시예 26: N-(4-플루오로페닐)-5-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00133
실시예 26을 (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 27과 유사하게 제조하였다. C26H15F5N4O. 495 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.80 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 - 8.73 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 3H).
실시예 27: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00134
8-브로모-3-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.31 mmol)을 마이크로웨이브 밀봉 튜브 중에서 (2,3-디플루오로페닐)보론산 (49 mg, 0.31 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 당량), 및 탄산칼륨 (42 mg, 0.31 mmol)와 합하였다. 이 혼합물에 디메틸포름아미드 (2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 120분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 고체를 DMF/H2O 혼합물로부터 침전시켜 8-브로모-3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘을 수득하였다. 309.0 (M). 침전물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
8-브로모-3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (53 mg, 0.19 mmol)을 마이크로웨이브 밀봉 튜브 중에서 N-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (50 mg, 0.16 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 당량), 및 탄산칼륨 (22 mg, 0.16 mmol)와 합하였다. 이 혼합물에 디메틸포름아미드 (2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 고체를 DMF/H2O 혼합물로부터 침전시켜 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 침전물을 길슨 역상을 사용하는 정제용 HPLC에 의해 루나 칼럼을 사용하여 ACN 및 물 (0.1% TFA 함유)로 용리시키면서 정제하였다. C27H18F3N3O; 458.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 - 7.99 (m, 3H), 7.91 - 7.70 (m, 3H), 7.74 - 7.57 (m, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3).
실시예 28: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00135
실시예 28을 상기 개시된 반응식에 따라 합성하였다. 에탄올 (6 mL) 중 3-브로모피리딘-2-아민 (200mg, 1.2 mmol)의 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (270 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올을 수득하였다. 227 (M+H).
실시예 28을 중간체(8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올을 사용하고 (3-((4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸페닐)보론산 대신에 N-(4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 11과 유사하게 제조하였다. C28H17F6N3O2. 542 (M+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 3H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H)
실시예 29: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00136
실시예 29를 (3-((4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸페닐)보론산 대신에 N-(4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 27과 유사하게 제조하였다. C27H15F6N3O; 512.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (dtd, J = 10.1, 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.0, 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.11 (m, 3H).
실시예 30: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00137
실시예 30을 (3-((4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸페닐)보론산 대신에 N-(4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하였다. C26H14F6N4O. 513.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 7.11 - 7.06 (m, 2H).
실시예 31: N-(4-플루오로페닐)-5-(3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00138
실시예 31을 (3-((4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸페닐)보론산 대신에 N-(4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 사용하고, (2,3-디플루오로페닐)보론산 대신에 피리딘-3-일보론산을 사용하여 실시예 33과 유사하게 제조하였다. C25H15F4N5O. 478.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.72 (s, 1H), 8.87 - 8.12 (m, 2H), 8.75 - 8.73 (m, 1H), 8.37 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 8.29 (w, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 32: 5-(3-클로로-1-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00139
5-(1-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (13.0 mg, 0.025 mmol)를 CHCl3 (1.0 mL) 중에 용해시키고, Palau'Chlor (1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (1.0 mL)로 희석하고, DCM (3x 1mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축 건조시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(3-클로로-1-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. C27H14ClF6N3O. 545.6/547.7 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.06 - 7.91 (m, 3H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (tt, J = 6.3, 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 6.7, 1.1 Hz, 1H).
실시예 33: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00140
실시예 33을 상기 개시된 합성 반응식에 따라 합성하였다. 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (160 mg, 0.688 mmol), (3-((4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸페닐)보론산 (225.5 mg, 0.826 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56.2 mg, 0.069 mmol), 및 K2CO3 (285.4 mg, 2.065 mmol)을 탈기된 DMF (3.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용-TLC에 의해 EtOAc 및 헥산의 1:1 비율로 정제하여 5-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
MeOH (5 mL) 중 5-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드 (30 mg, 0.079 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (10wt%)을 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
DMF (2 mL) 중 N-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-메틸벤즈아미드 (5.2 mg, 0.015 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.9 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
중간체 5-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드를 (2,3-디플루오로페닐)보론산으로 스즈키(Suzuki) 조건 하에 처리하여 최종 화합물 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다. C26H17F3N4O. 459.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).
실시예 34: 5-(1-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00141
실시예 34를 3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘 대신에 1-브로모이미다조[1,5-a]피리딘을 사용하여 실시예 35와 유사하게 제조하였다. C27H15F6N3O 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H). 511.9 (M+1).
실시예 35: 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112021013886913-pct00142
3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘 (500 mg, 3.0 mmol), (2,3-디플루오로페닐)보론산 (1.1 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량), 및 K2CO3 (3.0 당량)을 탈기된 DMF (6.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3 x 5mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축 건조시키고, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (Rf 40% EtOAc/헥산: 0.58)에 의해 정제하여 3-(2,3-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘을 수득하였다. 3-(2,3-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘 (200 mg, 0.869 mmol)을 THF (4.50 mL) 중에 아르곤 하에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (2.5M, 1.3 당량)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 1,2-디아이오도에탄 (1 mL THF 중 1.2 당량)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 4mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2,3-디플루오로페닐)-7-아이오도피라졸로[1,5-a]피리딘을 수득하였다. 3-(2,3-디플루오로페닐)-7-아이오도피라졸로[1,5-a]피리딘 (100 mg, 0.28 mol), N-(4-플루오로페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.1 당량), Pd(ddpf)Cl2 (0.1 당량), 및 K2CO3 (3.0 당량)을 탈기된 1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중에 용해시키고, 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 4mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(3-(2,3-디플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다. C27H15F6N3O. 511.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 2H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H).
실시예 36: 2-(5-(3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸
Figure 112021013886913-pct00143
N-(2-아미노-4-플루오로페닐)-5-브로모-2 (트리플루오로메틸)벤즈아미드를, 5-보로노-2-메틸벤조산 대신에 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (427 mg, 1.586 mmol, 1 당량)을 사용하고 4-플루오로아닐린 대신에 4-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용하여 실시예 17의 (3-((4-플루오로페닐)카르바모일)-4-메틸페닐)보론산과 유사하게 제조하였다. N-(2-아미노-4-플루오로페닐)-5-브로모-2 (트리플루오로메틸)벤즈아미드를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고 단리하였다.
AcOH (1 mL) 중 N-(2-아미노-4-플루오로페닐)-5-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (190 mg, 0.504 mmol, 1 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DMF/물로 희석하고, HPLC에 의해 정제하였다. 2-(5-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고 단리하였다. LC-MS m/z: 359.7 (M+1).
밀봉된 마이크로웨이브 바이알 중 2-(5-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸 (138 mg, 0.384 mmol, 1 당량), B2Pin2 (146 mg, 0.576 mmol, 1.5 당량), Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.019 mmol, 5 mol %) 및 KOAc (94 mg, 0.961 mmol, 2.5 당량)의 혼합물에 새로이 탈기된 디옥산 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, DMF/물로 희석하였다. 조 생성물을 HPLC (10-100% ACN/물)에 의해 정제하였다. (3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 단리하였다. LC-MS m/z: 325.1 (M+1).
실시예 36을 (3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (38 mg, 0.117 mmol, 1 당량) 및 8-브로모-3-(2,3-디플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (36 mg, 0.117 mmol, 1 당량)을 사용하여 실시예 27과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 단리하였다. C27H14F6N4. 509.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.49 (m, 3H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 10.2, 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (td, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 9.9, 8.8, 2.5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -57.52 (s, 3F), -75.36 (s, 3F), -120.13 (m, 1F), -137.51 - -138.27 (m, 2F).
생물학적 실시예
활성 시험을 본원에 기재된 방법 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 하기 실시예에서 수행하였다.
실시예 B1. IDO1 억제의 측정을 위한 세포-기반 (HeLa) 검정
조직 배양에서 IDO1 억제를 측정하기 위해, HeLa 세포를, IDO1 발현을 유도하는 IFNγ의 존재 하에 시험 화합물로 처리하였다. 인큐베이션 후에, 세포 상청액을 IDO1 활성의 지시자인 키누레닌 수준에 대해 분석하였다.
H1-HeLa 세포 (ATCC #CRL-1958)를 10% FBS (코닝 #35-011-CV) 및 1% P/S/G (코닝 #30-009-CL)로 보충된 DMEM (코닝 #15-018-CM) 중 50 μL/웰의 부피로 384-웰 플레이트 (그라이너 #82051-282)에 1,250개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 37℃, 5% CO2/100% 습도에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 시험 화합물을 다양한 농도로 DMSO (최종 0.5%) 중에 첨가하고, 세포 플레이팅 배지 중 INFγ (페프로테크 #300-02) 50ng/ml를 50 uL/웰로 첨가함으로써 IDO1을 유도적으로 발현시켰다. 양성 대조군으로서, IFNγ가 없는 세포 플레이팅 배지 50 uL를 여러 웰에 첨가하였다. 48시간 인큐베이션 후, 플레이트를 10℃에서 5분 동안 1,200 RPM에서 스핀 다운시켰다. 이어서, 상청액 65 μL/웰을, 30% TCA (시그마 #TO699) 10 uL/웰을 함유한 새로운 384-웰 플레이트 (써모 #262160)로 옮기고, 플레이트를 밀봉하고 60℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 10℃에서 2,000 RPM에서 15분 동안 원심분리하였다. 상청액 40 μL/웰을 새로운 384-웰 플레이트 (써모 #262160)로 옮기고, 빙초산 (시그마 #A6283) 중 2% (w/v) p-디메틸아미노벤즈알데히드 (시그마 #156417) 40 μL/웰과 반응시켰다. 반응물을 10분 동안 실온에서 인큐베이션하고 480 nm에서의 흡광도를 퍼킨엘머 엔비전 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다.
표 1에서의 데이터는 양성 (- IFNγ) 및 음성 (+ IFNγ) 대조군에 기초하여 정규화한 것이고, EC50 값은 4-파라미터 방정식에 대해 용량-반응 곡선을 피팅하여 계산하였다. 모든 EC50 값은 최소 4개 결정치의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 2배 내의 결과를 생성하였다.
표 1
Figure 112021013886913-pct00144
Figure 112021013886913-pct00145
Figure 112021013886913-pct00146

Claims (70)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00147

    상기 식에서,
    Y1은 O 또는 N이고;
    -----은 부재 또는 존재하는 단일 결합이고,
    여기서 -----은 Y1이 O인 경우에 부재하고 Y1이 N인 경우에 존재하고;
    X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    각각의 는 이를 함유하는 고리가 방향족임을 나타내고;
    X5 및 X6 중 하나는 C이고, X5 및 X6 중 하나는 N이고;
    X7 및 X8 중 하나는 CR4이고, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 단 X5가 N인 경우에 X8은 CR4이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
    R2는 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
  2. 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00149

    상기 식에서,
    X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    각각의 는 이를 함유하는 고리가 방향족임을 나타내고;
    X5 및 X6 중 하나는 C이고, X5 및 X6 중 하나는 N이고;
    X7 및 X8 중 하나는 CR4이고, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 단 X5가 N인 경우에 X8은 CR4이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
    R2는 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
  3. 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00151

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
    R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
  4. 하기 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00152

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
    R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
  5. 하기 화학식 (Id)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00153

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
    R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
  6. 하기 화학식 (Ie)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00154

    상기 식에서,
    X1은 N 또는 CH이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
    R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
  7. 하기 화학식 (If)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00155

    상기 식에서,
    X1은 N 또는 CH이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
    R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
  8. 하기 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00156

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
    R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
  9. 하기 화학식 (Ih)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00157

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
    R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
  10. 하기 화학식 (Ii)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00158

    상기 식에서,
    X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    각각의 는 이를 함유하는 고리가 방향족임을 나타내고;
    X5 및 X6 중 하나는 C이고, X5 및 X6 중 하나는 N이고;
    X7 및 X8 중 하나는 CR4이고, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 단 X5가 N인 경우에 X8은 CR4이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
    R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
  11. 하기 화학식 (Ij)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00160

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 할로이고;
    R2는 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3은 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 6-12원 아릴 또는 5-12원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R4는 수소, 할로, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 R4의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 히드록실, 아미노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서 R5의 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시는 비치환되거나 또는 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 치환된다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 할로인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 메틸, 클로로, 또는 -CF3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3의 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112023066018099-pct00161
    .
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  22. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-6 알킬이고 이는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  23. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    수소, 메틸, 클로로,
    Figure 112023066018099-pct00162
    .
  24. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00163

    Figure 112021013886913-pct00164

    Figure 112021013886913-pct00165
    .
  25. 제24항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00166

    Figure 112021013886913-pct00167
    .
  26. 제24항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00168
    .
  27. 제24항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00169
    .
  28. 제24항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00170
    .
  29. 제24항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00171
    .
  30. 제24항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00172
    .
  31. 제24항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체:
    Figure 112021013886913-pct00173
    .
  32. 제24항에 있어서,
    Figure 112021013886913-pct00174
    인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  33. 제24항에 있어서,
    Figure 112021013886913-pct00175
    인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  34. 제24항에 있어서,
    Figure 112021013886913-pct00176
    인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  35. 제24항에 있어서,
    Figure 112021013886913-pct00177
    인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  36. 제1항 내지 제11항 및 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암 또는 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  37. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 및 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 포함하는, IDO1 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 질환 또는 상태는 암 또는 바이러스 감염인 제약 조성물.
  38. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 및 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 포함하는, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제함으로써 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  39. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 및 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 포함하는, 대상체에서 면역억제를 억제함으로써 암 또는 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  40. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 및 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 포함하는, 대상체에서 암 또는 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 바이러스 감염은 B형 간염 바이러스 (HBV) 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 암은 흑색종, 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  43. 제40항에 있어서, 치료 유효량의 항바이러스제, 화학요법제, 면역억제제, 방사선, 항종양 백신, 항바이러스 백신, 시토카인 요법, 체크포인트 억제제 또는 티로신 키나제 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  44. 제40항에 있어서, 치료 유효량의 체크포인트 억제제, HBV 억제제 또는 HIV 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 체크포인트 억제제는 PD1 억제제, PD-L1 억제제, PD1 및 PD-L1 억제제, TIM-3 억제제, TIM-3 및 PD1 억제제, LAG-3 억제제, 또는 LAG-3 및 PD-1 억제제인 제약 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 체크포인트 억제제는 모노클로날 항체인 제약 조성물.
  47. 제45항에 있어서, 체크포인트 억제제는 소분자인 제약 조성물.
  48. 제46항에 있어서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, 피딜리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, PDR001, TSR-042 및 BMS-986016, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  49. 제40항에 있어서, 치료 유효량의 유도성 T-세포 공동자극인자 (ICOS) 효능제, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체, PD1 및/또는 PD-L1 억제제, 분화 클러스터 47 (CD47) 억제제, 조혈 전구세포 키나제 (HPK1) 억제제, 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제, OX40 효능제, GITR 효능제, CD27 효능제, CD28 효능제, CD40 효능제, CD137 효능제, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3) 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 (LAG-3) 억제제, CEACAM1 억제제, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT) 억제제, T-세포 활성화의 V-도메인 이뮤노글로불린 (Ig)-함유 억제자 (VISTA) 억제제, 항- 킬러 IgG-유사 수용체 (KIR) 억제제, STING 효능제, C-X-C 케모카인 수용체 유형 4 (CXCR-4) 억제제, B7-H3 억제제, CD73 억제제, 억제 RNA, IL2/15/17 융합 단백질, 및 MKNK1/2 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제는 PD1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  51. 제50항에 있어서, PD1 억제제는 니볼루맙, 람브롤리주맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001 또는 TSR-001, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 제약 조성물.
  52. 제50항에 있어서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 제약 조성물.
  53. 제49항에 있어서, 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제는 베사톨리모드인 제약 조성물.
  54. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 및 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체를 포함하는, 대상체에서 T 세포 면역 반응을 촉진함으로써 암 또는 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 치료 유효량의 T 세포 면역조정제를 추가로 포함하며, 여기서 T 세포 면역조정제는 억제 RNA, HPK1 억제제, IL2/15/17 융합 단백질, OX40 효능제, CD27 효능제, MKNK1/2 억제제, CD40 효능제, CD137 효능제, CD28 효능제, 및 GITR 효능제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  56. 제1항 내지 제11항 및 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 암 또는 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체.
  57. 제37항에 있어서, 치료 유효량의 면역 체크포인트 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  58. 제37항에 있어서, 치료 유효량의 면역 체크포인트 자극 단백질 효능제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  59. 제37항에 있어서, 치료 유효량의 조작된 T 세포를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 조작된 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포인 제약 조성물.
  61. 제60항에 있어서, CAR T 세포는 악시캅타진 실로류셀인 제약 조성물.
  62. 제59항에 있어서, 조작된 T 세포는 조작된 T 세포 수용체 (TCR)를 갖는 T 세포인 제약 조성물.
  63. 제57항에 있어서, 항바이러스제 또는 화학요법제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  64. 제49항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제는 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제인 제약 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는 하기로 이루어진 군 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물:
    Figure 112023066018099-pct00178
    .
  66. 제65항에 있어서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는 하기로 이루어진 군 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물:
    Figure 112023066018099-pct00179
    .
  67. 제65항에 있어서, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제는
    Figure 112023066018099-pct00180
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  68. 제64항에 있어서, PD1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  69. 삭제
  70. 삭제
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