JP7049519B2 - 治療用複素環式化合物 - Google Patents
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Description
本特許出願は、2018年7月6日に出願された、米国仮特許出願第62/694,926号の優先権の利益を主張する。この出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は一般に、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)活性の阻害剤、ならびにその使用方法および製造方法に関する。
必須アミノ酸であるトリプトファンの、誘導ヘム含有酵素であるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)による異化は、多くのがんにおいて、免疫抑制微小環境を維持する中心的な経路である。IDO1は、トリプトファンのキヌレニンへの分解を触媒し、そしてその免疫抑制に対する影響は、低下したトリプトファン利用能およびトリプトファン代謝産物の生成に起因し、細胞傷害性Tリンパ球に対する多方面にわたる負の影響、および免疫抑制性調節T細胞の拡張をもたらす。IDO1は、複数のがんにおいて上昇し、そして化学療法、標的化療法、または免疫療法によって誘導される。腫瘍の微小環境におけるIDO1発現は、種々のがんにおける乏しい予後に相関付けられる。IDO1阻害剤は、複数の腫瘍学治療法(免疫療法、標的化剤、および化学療法が挙げられる)の効力を増強するように配置される。実際に、強力かつ選択的なIDO1阻害剤であるエパカドスタット(epacadostat)(INCB24360)は臨床治験に入っており、そして黒色腫において、イピリムマブ(ipilimumab)(抗CTLA4)と合わさった活性を実証している。
本開示は、IDO1の阻害剤として機能する化合物を提供する。本開示は、薬学的組成物を含めた組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用および作製する方法もまた提供する。本明細書に提供されている化合物は、IDO1によって媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。本開示はまた、治療における使用のための化合物を提供する。本開示は、IDO1によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物をさらに提供する。さらに、本開示は、IDO1によって媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
Y1は、OまたはNであり;
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、N、CまたはCRbであり、
ただし、X5は、Y1がOである場合、NまたはCRbであり、Y1がNである場合、Cであり;
X6は、NまたはCRcであり;
X7は、NまたはCRdであり;
X8は、NまたはCReであり;
ここでRb、Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R1は、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、またはC1~6ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;そして
Zは、C(Za)(Zb)、OC(Za)(Zb)、NH、またはOであり、
ここでZaおよびZbは独立して、H、もしくはC1~4アルキルであるか、または
ZaおよびZbは、各々が結合している炭素と一緒に、3員~5員の炭素環を形成する。
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCHであり、
X6は、NまたはCHであり;
X8は、NまたはCHであり;
Rdは、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCHであり、
X6は、NまたはCHであり;
RdおよびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCHであり、
X8は、NまたはCHであり;
RcおよびRdは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X7は、NまたはCHであり、
Rb、RcおよびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、またはC1~6ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X7は、NまたはCHであり;
X8は、NまたはCHであり;
RbおよびRcは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、またはC1~6ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCHであり、
X7は、NまたはCHであり;
RcおよびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、またはC1~6ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCRbであり、
X6は、NまたはCRcであり;
X7は、NまたはCRdであり;
X8は、NまたはCReであり;
ここでRb、Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R1は、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;そして
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、もしくはフェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCRbであり、
X6は、NまたはCRcであり;
X7は、NまたはCRdであり;
X8は、NまたはCReであり;
ここでRb、Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R1は、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;そして
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCRbであり、
X6は、NまたはCRcであり;
X7は、NまたはCRdであり;
X8は、NまたはCReであり;
ここでRb、Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R1は、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;そして
ZaおよびZbは独立して、H、もしくはC1~4アルキルであるか、または
ZaおよびZbは、各々が結合している炭素と一緒に、3員~5員の炭素環を形成する。
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X6は、NまたはCRcであり;
X7は、NまたはCRdであり;
X8は、NまたはCReであり;
ここでRc、Rd、およびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R1は、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;そして
Zは、C(Za)(Zb)、OC(Za)(Zb)、NH、またはOであり、
ここでZaおよびZbは独立して、H、もしくはC1~4アルキルであるか、または
ZaおよびZbは、各々が結合している炭素と一緒に、3員~5員の炭素環を形成する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I):
Y 1 は、OまたはNであり;
X 1 、X 2 、およびX 4 は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X 3 は、NまたはCR a であり、
ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルであり;
X 5 は、N、CまたはCR b であり、
ただし、X 5 は、Y 1 がOである場合、NまたはCR b であり、Y 1 がNである場合、Cであり;
X 6 は、NまたはCR c であり;
X 7 は、NまたはCR d であり;
X 8 は、NまたはCR e であり;
ここでR b 、R c 、R d 、およびR e は、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R 1 は、H、ハロ、またはCNであり;
R 2 は、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、またはC 1~6 ハロアルコキシであり;
R 3 は、C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;そして
Zは、C(Z a )(Z b )、OC(Z a )(Z b )、NH、またはOであり、
ここでZ a およびZ b は独立して、H、もしくはC 1~4 アルキルであるか、または
Z a およびZ b は、各々が結合している炭素と一緒に、3員~5員の炭素環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目2)
式(Ia):
X 1 、X 2 、およびX 4 は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X 3 は、NまたはCR a であり、
ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルであり;
X 5 は、NまたはCHであり、
X 6 は、NまたはCHであり;
X 8 は、NまたはCHであり;
R d は、H、ハロ、またはCNであり;
R 2 は、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、またはC 1~3 ハロアルコキシであり;
R 3 は、C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目3)
式(Ib):
X 1 、X 2 、およびX 4 は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X 3 は、NまたはCR a であり、
ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルであり;
X 5 は、NまたはCHであり、
X 6 は、NまたはCHであり;
R d およびR e は、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R 2 は、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、またはC 1~3 ハロアルコキシであり;
R 3 は、C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目4)
式(Ic):
X 1 、X 2 、およびX 4 は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X 3 は、NまたはCR a であり、
ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルであり;
X 5 は、NまたはCHであり、
X 8 は、NまたはCHであり;
R c およびR d は、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R 2 は、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、またはC 1~3 ハロアルコキシであり;
R 3 は、C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目5)
式(Id):
X 1 、X 2 、およびX 4 は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X 3 は、NまたはCR a であり、
ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルであり;
X 7 は、NまたはCHであり、
R b 、R c およびR e は、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R 2 は、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、またはC 1~6 ハロアルコキシであり;
R 3 は、C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目6)
式(Ie):
X 1 、X 2 、およびX 4 は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X 3 は、NまたはCR a であり、
ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルであり;
X 7 は、NまたはCHであり;
X 8 は、NまたはCHであり;
R b およびR c は、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R 2 は、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、またはC 1~6 ハロアルコキシであり;
R 3 は、C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目7)
式(If):
X 1 、X 2 、およびX 4 は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X 3 は、NまたはCR a であり、
ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルであり;
X 5 は、NまたはCHであり、
X 7 は、NまたはCHであり;
R c およびR e は、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R 2 は、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、またはC 1~6 ハロアルコキシであり;
R 3 は、C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目8)
式(Ig):
X 1 、X 2 、およびX 4 は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X 3 は、NまたはCR a であり、
ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルであり;
X 5 は、NまたはCR b であり、
X 6 は、NまたはCR c であり;
X 7 は、NまたはCR d であり;
X 8 は、NまたはCR e であり;
ここでR b 、R c 、R d 、およびR e は、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R 1 は、H、ハロ、またはCNであり;
R 2 は、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、またはC 1~3 ハロアルコキシであり;そして
R 3 は、C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、もしくはフェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目9)
式(Ih):
X 1 、X 2 、およびX 4 は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X 3 は、NまたはCR a であり、
ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルであり;
X 5 は、NまたはCR b であり、
X 6 は、NまたはCR c であり;
X 7 は、NまたはCR d であり;
X 8 は、NまたはCR e であり;
ここでR b 、R c 、R d 、およびR e は、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R 1 は、H、ハロ、またはCNであり;
R 2 は、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、またはC 1~3 ハロアルコキシであり;そして
R 3 は、C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目10)
式(Ii):
X 1 、X 2 、およびX 4 は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X 3 は、NまたはCR a であり、
ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルであり;
X 5 は、NまたはCR b であり、
X 6 は、NまたはCR c であり;
X 7 は、NまたはCR d であり;
X 8 は、NまたはCR e であり;
ここでR b 、R c 、R d 、およびR e は、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R 1 は、H、ハロ、またはCNであり;
R 2 は、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、またはC 1~3 ハロアルコキシであり;
R 3 は、C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;そして
Z a およびZ b は独立して、H、もしくはC 1~4 アルキルであるか、または
Z a およびZ b は、各々が結合している炭素と一緒に、3員~5員の炭素環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目11)
式(Ij):
X 1 、X 2 、およびX 4 は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X 3 は、NまたはCR a であり、
ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルであり;
X 6 は、NまたはCR c であり;
X 7 は、NまたはCR d であり;
X 8 は、NまたはCR e であり;
ここでR c 、R d 、およびR e は、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R 1 は、H、ハロ、またはCNであり;
R 2 は、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、またはC 1~3 ハロアルコキシであり;
R 3 は、C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;そして
Zは、C(Z a )(Z b )、OC(Z a )(Z b )、NH、またはOであり、
ここでZ a およびZ b は独立して、H、もしくはC 1~4 アルキルであるか、または
Z a およびZ b は、各々が結合している炭素と一緒に、3員~5員の炭素環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目12)
R b 、R c 、R d 、およびR e が、それぞれ独立してH、F、Br、またはCNである、項目1、8、9、および10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目13)
R b 、R c 、R d 、およびR e のうちの少なくとも1つが、F、Br、またはCNである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目14)
R b 、R c 、R d 、およびR e のうちの2つが、H以外である、項目1もしくは3~13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目15)
R d が、FまたはCNである、項目1~4もしくは8~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目16)
R c が、FまたはBrである、項目1もしくは4~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目17)
R 2 が、メチル、CF 3 、CHF 2 、またはOCF 3 である、項目1~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目18)
R 2 が、メチルである、項目1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目19)
R 2 が、CF 3 である、項目1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目20)
R 3 が、C 1~3 アルキル、フェニル、または5員~6員のヘテロアリールであり、ここでR 3 の前記C 1~3 アルキル、フェニル、または5員~6員のヘテロアリールは、非置換であるか、または5員~6員のヘテロアリール、ハロゲン、-CN、C 1~3 ハロアルキル、およびC 1~3 アルキルから独立して選択される1個、もしくは2個の置換基で置換されている、項目1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目21)
R 3 が、
(項目22)
X 1 、X 2 、およびX 3 が、それぞれCHである、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目23)
X 1 が、Nであり、X 2 が、CHであり、X 3 が、CR a であり、ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルである、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目24)
X 1 が、CHであり、X 2 が、Nであり、X 3 が、CR a であり、ここでR a は、H、ハロ、またはC 1~4 アルキルである、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目25)
X 1 およびX 2 が、それぞれCHであり、X 3 が、Nである、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目26)
X 4 が、CHである、項目1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目27)
X 4 が、Nである、項目1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目28)
(項目29)
前記化合物が、
(項目30)
前記化合物が、
(項目31)
前記化合物が、
(項目32)
前記化合物が、
(項目33)
前記化合物が、
(項目34)
前記化合物が、
(項目35)
前記化合物が、
(項目36)
前記化合物が、
(項目37)
前記化合物が、
(項目38)
前記化合物が、
(項目39)
前記化合物が、
(項目40)
前記化合物が、
(項目41)
前記化合物が、
(項目42)
前記化合物が、
(項目43)
前記化合物が、
(項目44)
前記化合物が、
(項目45)
前記化合物が、
(項目46)
項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項目47)
IDO1活性の阻害に応答する疾患または状態を有する被験体を処置する方法であって、前記被験体に、治療有効量の項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を投与する工程を包含する、方法。
(項目48)
IDO1タンパク質の活性を阻害する方法であって、前記タンパク質を、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体と接触させることによる、方法。
(項目49)
がん細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、治療有効量の項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を投与する工程を包含する、方法。
(項目50)
被験体における免疫抑制を阻害する方法であって、前記被験体に、治療有効量の項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を投与する工程を包含する、方法。
(項目51)
被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置する方法であって、前記被験体に、治療有効量の項目1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を投与する工程を包含する、方法。
(項目52)
前記ウイルス感染が、B型肝炎ウイルス(HBV)およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)からなる群より選択される、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、および膀胱がんからなる群より選択される、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記被験体に、治療有効量の抗ウイルス剤、化学療法剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療、チェックポイント阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤を投与する工程をさらに包含する、項目51~53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記被験体に、治療有効量のチェックポイント阻害剤、HBV阻害剤またはHIV阻害剤を投与する工程をさらに包含する、項目51~53のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
前記チェックポイント阻害剤が、PD1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD1およびPD-L1阻害剤、TIM-3阻害剤、TIM-3およびPD1阻害剤、LAG-3阻害剤、またはLAG-3およびPD-1阻害剤である、項目54~55のいずれか1項に記載の方法。
(項目57)
前記チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体である、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記チェックポイント阻害剤が低分子である、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、PDR001、TSR-042、およびBMS-986016、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される、項目57~58のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記被験体に、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)アゴニスト、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)阻止抗体、PD1および/またはPD-L1阻害剤、分化抗原群47(CD47)阻害剤、造血前駆キナーゼ(HPK1)阻害剤、Toll様レセプター7(TLR7)アゴニスト、OX40アゴニスト、GITRアゴニスト、CD27アゴニスト、CD28アゴニスト、CD40アゴニスト、CD137アゴニスト、Toll様レセプター8(TLR8)アゴニスト、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン-3(TIM-3)阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)阻害剤、CEACAM1阻害剤、IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫レセプター(TIGIT)阻害剤、T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリン(Ig)含有サプレッサ(VISTA)阻害剤、抗キラーIgG様レセプター(KIR)阻害剤、STINGアゴニスト、C-X-Cケモカインレセプター4型(CXCR-4)阻害剤、B7-H3阻害剤、CD73阻害剤、抑制性RNA、IL2/15/17融合タンパク質、ならびにMKNK1/2阻害剤からなる群より選択される治療有効量の少なくとも1つのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目51~53のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記少なくとも1つのさらなる治療剤が、PD1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤からなる群より選択される、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記PD1阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、PDR001、もしくはTSR-001、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記PD-L1阻害剤が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、もしくはアベルマブ、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、項目61に記載の方法。
(項目64)
前記Toll様レセプター7(TLR7)アゴニストがベサトリモドである、項目60に記載の方法。
(項目65)
被験体においてT細胞免疫応答を促進する方法であって、被験体に、治療有効量の項目1~45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を投与する工程を包含する、方法。
(項目66)
治療有効量のT細胞免疫調節薬を投与する工程をさらに包含し、該T細胞免疫調節薬は、抑制性RNA、HPK1阻害剤、IL2/15/17融合タンパク質、OX40アゴニスト、CD27アゴニスト、MKNK1/2阻害剤、CD40アゴニスト、CD137アゴニスト、CD28アゴニスト、およびGITRアゴニストからなる群より選択される、項目65に記載の方法。
(項目67)
がんまたはウイルス感染を処置する方法において使用するための、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
(項目68)
がんまたはウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、項目1~45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体の使用。
(項目69)
前記被験体に治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程をさらに包含する、項目47、49、および51~53のいずれか1項に記載の方法。
(項目70)
前記被験体に治療有効量の免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストを投与する工程をさらに包含する、項目47、49、および51~53のいずれか1項に記載の方法。
(項目71)
前記被験体に治療有効量の操作されたT細胞を投与する工程をさらに包含する、項目47、49、51~53、69、および70のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
前記操作されたT細胞が、キメラ抗原レセプター(CAR)T細胞である、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記CAR T細胞がアキシカブタゲン シロロイセルである、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記操作されたT細胞が、操作されたT細胞レセプター(TCR)を有するT細胞である、項目71に記載の方法。
(項目75)
前記被験体に抗ウイルス剤または化学療法剤を投与する工程をさらに包含する、項目69~74のいずれか1項に記載の方法。
(項目76)
前記少なくとも1つのさらなる治療剤がToll様レセプター8(TLR8)アゴニストを含む、項目54~55または60のいずれか1項に記載の方法。
(項目77)
前記Toll様レセプター8(TLR8)アゴニストが、
(項目78)
前記Toll様レセプター8(TLR8)アゴニストが、
(項目79)
前記Toll様レセプター8(TLR8)アゴニストが、
(項目80)
前記被験体にPD1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤を投与する工程をさらに包含する、項目76~79のいずれか1項に記載の方法。
定義および一般パラメータ
以下の説明により、例示的な方法、パラメータ等を記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲を制限することを企図せず、その代わり例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。
IDO1の阻害剤として機能する化合物が、本明細書中で提供される。1つの局面において、式(I):
本明細書に記載の方法は、in vivoまたはex vivoで細胞集団に適用することができる。「in vivo」は、動物またはヒト体内などの生体内を意味する。この文脈では、本明細書に記載の方法は、個体体内で治療のために使用され得る。「ex vivo」は、生体外部を意味する。ex vivo細胞集団の例として、個体から得られた流体または組織試料を含む、in vitro細胞培養物および生物学的試料が挙げられる。このような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的な流体試料として、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織試料として、腫瘍およびその生検材料が挙げられる。この文脈では、本発明は、治療目的および実験目的を含めた様々な目的で使用することができる。例えば、本発明は、ex vivoで使用して、所与の徴候、細胞型、個体、および他のパラメータに合った最適なスケジュールおよび/またはIDO1阻害剤投与の投与量を決定することができる。このような使用から得られた情報は、in vivo処置のためのプロトコルを設定するために、実験目的または臨床で使用することができる。本発明が適合し得る他のex vivo使用は、以下に記載されているか、または当業者に明らかになる。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐性用量を調査するために、さらに特徴付けることができる。このような特性は、当業者に一般に公知の方法を使用して調査され得る。
特定の実施形態において、HBV感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の1つまたはより多く(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、1つもしくは2つ、または1つ~3つ、または1つ~4つ)のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。1つの実施形態において、HBV感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の1つまたはより多く(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、1つもしくは2つ、または1つ~3つ、または1つ~4つ)のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
(i)治療有効量の、本明細書中に開示される式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、IiもしくはIjの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を、
(ii)
(iii)必要に応じて、PD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤
と組み合わせて投与する工程を包含する。1つのこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与される。1つのこのような方法において、PD-1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-L1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤が投与される。
(i)
(ii)
(iii)必要に応じて、PD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤
と組み合わせて投与する工程を包含する。1つのこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与される。1つのこのような方法において、PD-1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-L1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤が投与される。
(i)
(ii)
(iii)必要に応じて、PD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤
と組み合わせて投与する工程を包含する。1つのこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与される。1つのこのような方法において、PD-1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-L1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤が投与される。
(i)
(ii)
(iii)必要に応じて、PD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤
と組み合わせて投与する工程を包含する。1つのこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与される。1つのこのような方法において、PD-1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-L1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤が投与される。
(i)
(ii)
(iii)必要に応じて、PD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤
と組み合わせて投与する工程を包含する。1つのこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与される。1つのこのような方法において、PD-1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-L1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤が投与される。
(i)
(ii)
(iii)必要に応じて、PD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤
と組み合わせて投与する工程を包含する。1つのこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与される。1つのこのような方法において、PD-1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-L1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤が投与される。
(i)
(ii)
(iii)必要に応じて、PD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤
と組み合わせて投与する工程を包含する。1つのこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与される。1つのこのような方法において、PD-1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-L1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤が投与される。
(i)
(ii)
(iii)必要に応じて、PD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤
と組み合わせて投与する工程を包含する。1つのこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与される。1つのこのような方法において、PD-1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-L1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤が投与される。
(i)
(ii)
(iii)必要に応じて、PD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤
と組み合わせて投与する工程を包含する。1つのこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与されない。別のこのような方法において、この必要に応じたPD-1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤は、投与される。1つのこのような方法において、PD-1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-L1阻害剤が投与される。別のこのような方法において、PD-1阻害剤およびPD-L1阻害剤が投与される。
(i)本明細書中に開示されるI、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、IiもしくはIjの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体、および
(ii)
(i)
(ii)
(i)
(ii)
(i)
(ii)
(i)
(ii)
(i)
(ii)
(i)
(ii)
(i)
(ii)
(i)
(ii)
(i)
(ii)
(i)
(ii)
(i)本明細書中に開示される式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、IiもしくはIjの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体、ならびに
(ii)
(i)
(ii)
(1)フマル酸テノホビルジソプロキシル+エムトリシタビン(ツルバダ(登録商標));アデホビル+クレブジン、ABX-203+ラミブジン+PEG-IFNα、ABX-203+アデホビル+PEG-IFNα、およびGBV-015から選択される併用薬物;
(2)ベシフォビル(besifovir)、エンテカビル(バラクルード(登録商標))、アデホビル(ヘプセラ(登録商標))、フマル酸テノホビルジソプロキシル(ビリアード(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、フマル酸テノホビルジピボキシル、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン(タイゼカ(Tyzeka)(登録商標))、プラデフォビル(pradefovir)、クレブジン、エムトリシタビン(エムトリバ(登録商標))、リバビリン、ラミブジン(エピビル-HBV(登録商標))、フォスファジド(phosphazide)、ファムシクロビル、SNC-019754、FMCA、フソリン(fusolin)、AGX-1009およびメタカビル(metacavir)からなる群より選択されるHBV DNAポリメラーゼ阻害剤;
(3)リンタトロミド(rintatolimod)、イミドール塩酸塩、インガロン(Ingaron)、デルマビル(dermaVir)、プラケニル(plaquenil)(ヒドロキシクロロキン)、プロリューキン(proleukin)、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、WF-10、リバビリン、IL-12、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、ゲポン(Gepon)、VGV-1、MOR-22、BMS-936559およびIR-103からなる群より選択される免疫調節薬;
(4)GS-9620、GSK-2245035、イミキモッド、レシキモッド、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、3M-051、SB-9922、3M-052、リムトップ(Limtop)、TMX-30X、TMX-202 RG-7863およびRG-7795からなる群より選択されるToll様レセプター7モジュレーター;
(5)モトリモッド(motolimod)、レシキモッド、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463からなる群より選択されるToll様レセプター8モジュレーター;
(6)リンタトロミド、ポリ-ICLC、MCT-465、MCT-475、リボキソン(Riboxxon)、リボキシム(Riboxxim)およびND-1.1からなる群より選択されるToll様レセプター3モジュレーター;
(7)インターフェロンα-2b(イントロンA(登録商標))、ペグ化インターフェロンα-2a(ペガシス(登録商標))、インターフェロンα1b(Hapgen(登録商標))、ベルドナ(Veldona)、インフラデュア(Infradure)、ロフェロン-A、YPEG-インターフェロンアルファ-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、アルゲロン(Algeron)、アルファロナ(Alfarona)、インガロン(インターフェロンガンマ)、rSIFN-co(組換えスーパー化合物インターフェロン)、Yペグインターフェロンアルファ-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、ペグインターフェロンアルファ-2b(ペグ-イントロン(登録商標))、ビオフェロン(Bioferon)、ノバフェロン(Novaferon)、インムタグ(Inmutag)(Inferon)、マルチフェロン(登録商標)、インターフェロンアルファ-n1(Humoferon(登録商標))、インターフェロンベータ-1a(アボネックス(Avonex)(登録商標))、シャフェロン(Shaferon)、インターフェロンアルファ-2b(AXXO)、アルファフェロン(Alfaferone)、インターフェロンアルファ-2b(BioGeneric Pharma)、インターフェロン-α2(CJ)、ラフェロナム(Laferonum)、ビペグ(Vipeg)、ブラウフェロン(BLAUFERON)-B、ブラウフェロン-A、インターマックスα(Intermax Alpha)、レアルジロン(Realdiron)、ランスチオン(Lanstion)、ペガフェロン(Pegaferon)、PDフェロン-B(PDferon-B)PDフェロン-B、インターフェロンアルファ-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、アルファインターフェロナ2b(alfainterferona 2b)、カルフェロン(Kalferon)、ペグナノ(Pegnano)、フェロンスレ(Feronsure)、ペギヘプ(PegiHep)、インターフェロンアルファ2b(Zydus-Cadila)、オプティペグA(Optipeg A)、レアルファ2B(Realfa 2B)、レリフェロン(Reliferon)、インターフェロンアルファ-2b(Amega)、インターフェロンアルファ-2b(Virchow)、ペグインターフェロンアルファ-2b(Amega)、レアフェロン-EC(Reaferon-EC)、プロキフェロン(Proquiferon)、ユニフェロン(Uniferon)、ウリフロン(Urifron)、インターフェロンアルファ-2b(Changchun Institute of Biological Products)、アンターフェロン(Anterferon)、シャンフェロン(Shanferon)、ライフェロン(Layfferon)、シャン・シェン・レイ・タイ(Shang Sheng Lei Tai)、インテフェン(INTEFEN)、シノゲン(SINOGEN)、フカンタイ(Fukangtai)、ペグスタット(Pegstat)、rHSA-IFNα-2bおよびインテラポ(Interapo)(Interapa)からなる群より選択されるインターフェロンαセレプターリガンド;
(8)アストドリマー(astodrimer)からなる群より選択されるヒアルロニダーゼ阻害剤;
(9)IL-10の調節因子;
(10)HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP 9AC、REP-9CおよびREP 9AC’からなる群より選択されるHBsAg阻害剤、
(11)CYT003から選択されるToll様レセプター9モジュレーター;
(12)OCB-030、SCY-635およびNVP-018からなる群より選択されるシクロフィリン阻害剤;
(13)ヘキサキシム(Hexaxim)、ヘプリサブ(Heplisav)、モスキリックス(Mosquirix)、DTwP-HBVワクチン、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101;LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPVワクチン、ヘベルペンタL(Heberpenta L)、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、テトラブハイ、B型肝炎予防ワクチン(Advax Super D)、ヘパトロール-07(Hepatrol-07)、GSK-223192A、エンゲリックスB(Engerix B)(登録商標)、組換えB型肝炎ワクチン(筋肉内、Kangtai Biological Products)、組換えB型肝炎ワクチン(Hansenual polymorpha酵母、筋肉内、Hualan Biological Engineering)、ビームゲン、ユーフォラバク(Euforavac)、ユートラバク(Eutravac)、アンリックス-DTaP-IPV-Hep B(anrix-DTaP-IPV-Hep B)、インファンリックス-DTaP-IPV-Hep B-Hib(Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib)、ペンタビオバクシン(Pentabio Vaksin)DTP-HB-Hib、コンバク(Comvac)4、ツインリックス(Twinrix)、ユーバックス-B(Euvax-B)、トリタンリックス(Tritanrix)HB、インファンリックスHep B、コンバックス(Comvax)、DTP-Hib-HBVワクチン、DTP-HBVワクチン、イ・タイ(Yi Tai)、ヘベルビオバク(Heberbiovac)HB、トリバク(Trivac)HB、ゲルバックス(GerVax)、DTwP-Hep B-Hibワクチン、ビリベ(Bilive)、ヘパバックス-ジーン(Hepavax-Gene)、スーパーバックス(SUPERVAX)、コンバク5、シャンバク-B(Shanvac-B)、ヘブスリン(Hebsulin)、レコンビバックス(Recombivax)HB、レバク(Revac)B mcf、レバクB+、フェンドリックス(Fendrix)、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan6、rhHBsAGワクチン、およびDTaP-rHB-Hibワクチンからなる群より選択されるHBV予防ワクチン;
(14)HBsAG-HBIG複合体、Bio-Hep-B、NASVAC、アビ-HB(abi-HB)(静脈内)、ABX-203、テトラブハイ、GX-110E、GS-4774、ペプチドワクチン(イプシロンPA-44)、ヘパトロール-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、ベバク(BEVAC)、レバクB mcf、レバクB+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原ワクチン、Mega-CD40L-アジュバントワクチン、HepB-v、NO-1800、組換えVLPベースの治療ワクチン(HBV感染、VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910 AdTG-18202、ChronVac-B、およびLm HBVからなる群より選択されるHBV治療ワクチン;
(15)ミルクルデックス(Myrcludex)Bからなる群より選択されるHBVウイルス侵入阻害剤;
(16)ISIS-HBVRxからなる群より選択される、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド;
(17)TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、ddRNAiおよびARC-520からなる群より選択される低分子干渉RNA(siRNA);
(18)PGN-514からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター;
(19)トリミドックス(Trimidox)からなる群より選択されるリボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤;
(20)オウゴニンからなる群より選択されるB型肝炎ウイルスE抗原阻害剤;
(21)GC-1102、XTL-17、XTL-19、XTL-001、KN-003および完全ヒトモノクローナル抗体療法(B型肝炎ウイルス感染、Humabs BioMed)からなる群より選択される、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体;
(22)ズテクトラ(Zutectra)、シャン・シェン・ガン・ディ(Shang Sheng Gan Di)、ユーマンビッグ(Uman Big)(B型肝炎超免疫)、オムリ-Hep-B(Omri-Hep-B)、ナビ-HB(Nabi-HB)、ヘパテクト(Hepatect)CP、ヘパガム(HepaGam)B、イガンチベ(igantibe)、ニウリバ(Niuliva)、CT-P24、B型肝炎免疫グロブリン(静脈内、pH4、HBV感染、Shanghai RAAS Blood Products)およびフォベプタ(Fovepta)(BT-088)からなる群より選択される、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含めたHBV抗体;
(23)プロパゲルマニウムからなる群より選択されるCCR2ケモカインアンタゴニスト;
(24)シマルファシン(Thymalfasin)からなる群より選択されるチモシンアゴニスト;
(25)組換えIL-7、CYT-107、インターロイキン-2(IL-2、Immunex);組換えヒトインターロイキン-2(Shenzhen Neptunus)およびセルモロイキンからなる群より選択されるサイトカイン;
(26)NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、メシル酸モルホチアジンおよびDVR-23からなる群より選択される核タンパク質阻害剤(HBVコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤);
(27)SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198およびORI-7170からなる群より選択される、レチノイン酸誘導可能遺伝子1の刺激物質;
(28)SB-9200からなる群より選択されるNOD2の刺激物質;
(29)NL-004およびペグ化サイモシンα1からなる群より選択される組換えチモシンα-1;
(30)イソチアフルジン(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038およびキシンガンチー(Xingantie)からなる群より選択されるB型肝炎ウイルス複製阻害剤;
(31)イデラリシブ、AZD-8186、ブパルリシブ(buparlisib)、CLR-457、ピクチリシブ(pictilisib)、ネラチニブ(neratinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、リゴセルチブナトリウム、EN-3342、TGR-1202、アルペリシブ(alpelisib)、デュベリシブ、UCB-5857、タセリシブ(taselisib)、XL-765、ゲダトリシブ(gedatolisib)、VS-5584、コパンリシブ(copanlisib)、CAIオロテート(CAI orotate)、ペリホシン、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、パヌリシブ(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、ピララリシブ(pilaralisib)、BAY-1082439、プキチニブメシレート(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、ソノリシブ(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301およびCLR-1401からなる群より選択されるPI3K阻害剤;
(32)BSBI-25からなる群より選択されるcccDNA阻害剤;
(33)MEDI-0680、RG-7446、デュルバルマブ、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014およびBMS-936559からなる群より選択されるPD-L1阻害剤;
(34)ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、BGB-108およびmDX-400からなる群より選択されるPD-1阻害剤;
(35)ACP-196、ダサチニブ、イブルチニブ(ibrutinib)、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、MSC-2364447、X-022、スペブルチニブ(spebrutinib)、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、およびAC-0025からなる群より選択されるBTK阻害剤;
(36)ゲンチオピクリン(gentiopicrin)(ゲンチオピクロシド(gentiopicroside))、ニタゾキサニド、ビリナパント(birinapant)、NOV-205(Molixan;BAM-205)、オリゴチド(Oligotide)、ミボチレート(Mivotilate)、フエロン、レバミゾール、カ・シュ・ニン(Ka Shu Ning)、アロフェロン(Alloferon)、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、オレアノール酸(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、ヘプバルナ(Hepbarna)、IBPB-006IA、ヘプインフェン(Hepuyinfen)、ダスクロスター(DasKloster)0014-01、ジアンガンタイ(Jiangantai)(Ganxikang)、ピクロシド(picroside)、GA5 NM-HBV、ダスクロスター-0039、ヘプランタイ(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還元グルタチオンおよびZH-2Nからなる群より選択される、HBVを処置するための他の薬物;ならびに
(37)US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)、US20090047249(Gilead Sciences)、US8722054(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(VentirxPharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Novira therapeutics)、US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)、US20130344029(Gilead Sciences)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、US20140330015(Ono pharmaceutical)、US20130079327(Ono pharmaceutical)、およびUS20130217880(Ono pharmaceutical)に開示される化合物
のうちの1つまたはより多くから選択される。
ある特定の実施形態において、HIV感染を有するか、またはHIV感染を有する危険があるヒトにおいて、HIV感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の1つまたはより多く(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、1つもしくは2つ、または1つ~3つ、または1つ~4つ)のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。1つの実施形態において、HIV感染を有するか、またはHIV感染を有する危険があるヒトにおいて、HIV感染を処置する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の1つまたはより多く(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、1つもしくは2つ、または1つ~3つ、または1つ~4つ)のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
(1)アンプレナビル(amprenavir)、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル(lopinavir)、リトナビル、ネルフィナビル(nelfmavir)、サキナビル、チプラナビル(tipranavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、TMC-126、TMC-114、モゼナビル(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、およびAG 1859からなる群より選択される、HIVプロテアーゼ阻害剤;
(2)カプラビリン(capravirine)、エミビリン(emivirine)、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリドA(calanolide A)、エトラビリン(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、リルピビレン(rilpivirene)、BILR 355 BS、VRX 840773、レルシビリン(lersivirine)(UK-453061)、RDEA806、KM023およびMK-1439からなる群より選択される、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤またはHIV非ヌクレオチド阻害剤;
(3)ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン(stavudine)、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、硫酸アバカビル、アムドキシビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、アロブジン(alovudine)、MIV-210、±-FTC、D-d4FC、エムトリシタビン、フォスファジド、フォジブジンジドキシル(fozivudine tidoxil)、アプリシチビン(apricitibine)(AVX754)、KP-1461、GS-9131(Gilead Sciences)およびフォサルブジンチドキシル(fosalvudine tidoxil)(以前はHDP 99.0003)、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド(Gilead Sciences)、フマル酸テノホビルアラフェナミド(tenofovir alafenamide fumarate)(Gilead Sciences)、GS-9148(Gilead Sciences)、アデホビル、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、CMX-001(Chimerix)またはCMX-157(Chimerix)からなる群より選択される、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤;
(4)クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル酸(chicoric acid)、チコル酸の誘導体、3,5-ジカフェオイルキニン酸、3,5-ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン(tyrphostin)、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S-1360、AR-177、L-870812、およびL-870810、ラルテグラビル(raltegravir)、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011、エルビテグラビル(elvitegravir)、ドルテグラビル(dolutegravir)およびGSK-744からなる群より選択される、HIVインテグラーゼ阻害剤;
(5)HIV非触媒部位、アロステリック、インテグラーゼ阻害剤(NCINI)(BI-224436、CX0516、CX05045、CX14442、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)(これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される)に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない);
(6)エンフビルチド(enfuvirtide)、シフビルチド(sifuvirtide)、アルブビルチド(albuvirtide)、FB006M、およびTRI-1144からなる群より選択される、gp41阻害剤;
(7)CXCR4阻害剤AMD-070;
(8)侵入阻害剤SP01A;
(9)gp120阻害剤BMS-488043;
(10)G6PDおよびNADH-オキシダーゼ阻害剤であるイムニチン(immunitin);
(11)アプラビロク(aplaviroc)、ビクリビロク(vicriviroc)、マラビロク(maraviroc)、セニクリビロク(cenicriviroc)、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)、およびCCR5mAb004からなる群より選択される、CCR5阻害剤;
(12)イダリツマブ(ibalizumab)(TMB-355)およびBMS-068(BMS-663068)からなる群より選択される、CD4結合阻害剤;
(13)コビシスタット(cobicistat)およびSPI-452からなる群より選択される、薬物速度論エンハンサー;および
(14)BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(ベビリマト(bevirimat))、HRG214、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS 119、ALG 889、およびPA-1050040(PA-040)からなる群より選択される、HIVを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせ。
また本明細書では、式Iの化合物または薬学的に受容可能なその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および適切なパッケージングを含むキットが提供される。一実施形態では、キットはさらに、使用のための指示を含む。一態様では、キットは、式Iの化合物または薬学的に受容可能なその塩、立体異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、ならびに本明細書に記載の疾患または状態を含む徴候の処置において化合物を使用するためのラベルおよび/または指示を含む。
本明細書に提供されている化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、また本明細書では、本明細書に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩、異性体、もしくは混合物のうちの1つまたはそれより多く、ならびにキャリア、アジュバントおよび賦形剤から選択される1つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なビヒクルを含有する薬学的組成物も提供される。適切な薬学的に受容可能なビヒクルとして、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液を含めた希釈剤、ならびに様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、薬学分野で周知の手法で調製される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.,第17編(1985年);およびModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.,第3編(G.S.BankerおよびC.T.Rhodes編)参照。
任意の特定の被験体に合った本願の式の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている被験体の特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。例えば、投与量は、被験体の体重1キログラム当たり数ミリグラムの本明細書に記載の化合物(mg/kg)と表すことができる。約0.1~150mg/kgの投与量が適している場合がある。一部の実施形態では、約0.1~100mg/kgが適している場合がある。他の実施形態では、0.5~60mg/kgの投与量が適している場合がある。例えば、子どもおよび成人の両方に薬物を使用する場合またはイヌなどの非ヒト被験体における有効な投与量をヒト被験体に対して適した投与量に変換する場合に生じるように、大きさが著しく異なる被験体の間で投与量を調整する場合には、被験体の体重に従って正規化することが特に有用である。
化合物は、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかとなるそれらの日常的な改変を使用して、調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣例的な周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成することができる。利用可能な場合には、例えば、Sigma Aldrichまたは他の化学薬品供給者から試薬を市販で購入してもよい。
本明細書に記載の化合物の典型的な実施形態は、下記の一般的な反応スキームを使用して合成することができる。一般的なスキームは、出発材料を類似の構造を有する他の材料で置き換えることによって変更され、それに応じて異なる生成物をもたらし得ることが、本明細書の説明を考慮すると明らかになる。対応する生成物を提供するために出発材料がどのように変わるかの数々の例を提供する合成の説明は、以下に続く。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に調査によって決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給源から得られるか、または公開されている方法を使用して合成される。本開示に記載の実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の調査によって、各置換基の独自性が提供される。最終生成物の独自性によって、一般に本明細書の実施例を考慮して、簡単な調査プロセスにより必要な出発材料の独自性が明らかになる。一般に、本明細書に記載の化合物は、通常、室温でおよび気圧で安定し、単離可能である。
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般方法および手順を使用して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変わり得るが、このような条件は、当業者によって、慣用的な最適化手順により決定され得る。
式Iの化合物は、以下に示されるスキームによって調製され得る。
式Iの一般合成
スキーム1.
スキーム2.
スキーム3.
スキーム4.
スキーム5.
スキーム6.
実施例
(実施例1)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物1
2. 化合物1の合成
(実施例2)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物2
(実施例3)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-4-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物3
(実施例4)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピラジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物4
(実施例5)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(1H-ピラゾール-3-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物5
(実施例6)
5-(3,3-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソインドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物6
(実施例7)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物7
(実施例8)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物8
(実施例9)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルベンズアミド、化合物9
(実施例10)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルベンズアミド、化合物10
(実施例11)
5-(1-(1H-イミダゾール-4-イル)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物11
(実施例12)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルニコチンアミド、化合物12
(実施例13)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルニコチンアミド、化合物13
(実施例14)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルニコチンアミド、化合物14
(実施例15)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピラジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルニコチンアミド、化合物15
(実施例16)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イルメチル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物16
(実施例17)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物17
2. メチル5-(1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
3. メチル5-(2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
4. メチル5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
5. 5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸の合成
(実施例18)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物18
(実施例19)
N-(5-シアノピリジン-2-イル)-5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物19
(実施例20)
N-(4-フルオロフェニル)-5-(1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、化合物20
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物21
(実施例22)
5-(1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルベンズアミド、化合物22
(実施例23)
5-(3,3-ジメチル-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソインドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物23
(実施例24)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、化合物24
(実施例25)
2-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド、化合物25
(実施例26)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物26
(実施例27)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物27
(実施例28)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物28
(実施例29)
N-(4-フルオロフェニル)-5-(2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物29
(実施例30)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物30
(実施例31)
N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物31
(実施例32)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物32
2. メチル5-(1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成。
3. メチル5-(2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
4. メチル5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
5. 5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸の合成。
6. 化合物32の合成
(実施例33)
N-(4-フルオロフェニル)-5-(2’-オキソ-1’-(ピリミジン-2-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドリン]-4’-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物33
(実施例34)
N-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-(2-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)ベンズアミド、化合物34
(実施例35)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、化合物35
(実施例36)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、化合物36
2. (5-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸の合成
(実施例37)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物37
(実施例38)
5-(1-(2,3-ジフルオロフェニル)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物38
(実施例39)
5-(3-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルベンズアミド、化合物39
(実施例40)
5-(1-(1H-イミダゾール-2-イル)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物40
(実施例41)
6-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-メチルピコリンアミド、化合物41
(実施例42)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物42
(実施例43)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、化合物43
(実施例44)
6-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、化合物44
(実施例45)
3-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-2-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチルベンズアミド、化合物45
(実施例46)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(ピリダジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物46
(実施例47)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(ピリミジン-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物47
2. 5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸の合成
3. 5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(ピリミジン-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの合成
(実施例48)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)インドリン-4-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物48
(実施例49)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-4-イル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、化合物49
2. メチル5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ニコチネートの合成
3. (5-(メトキシカルボニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸の合成
4. メチル5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-4-イル)インドリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチネートの合成
3. 化合物49の合成
(実施例50)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物50
2. メチル5-(1-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
3. メチル5-(2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
4. メチル5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの合成
5. 5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸の合成
6. 化合物50の合成
(実施例51)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-4-イル)インドリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、化合物51
(実施例52)
5-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物52
(実施例53)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリミジン-2-イルメチル)インドリン-4-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-メチルベンズアミド、化合物53
(実施例54)
5-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物54
(実施例55)
5-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(ピラジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、化合物55
(実施例56)
4-(3-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,3-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)インドリン-2-オン、化合物56
2. 2-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの合成。
3. (3-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸の合成。
4. 4-(3-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,3-ジメチル-1-(ピリジン-3-イル)インドリン-2-オンの合成。
(実施例57)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)インドリン-4-イル)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、化合物57
(実施例58)
5-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)インドリン-4-イル)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド、化合物58
活性試験を、以下の実施例において、本明細書中に記載される方法および当業者に周知である方法を使用して実施した。
組織培養におけるIDO1阻害を測定するために、HeLa細胞を、IDO1発現を誘導するIFNγの存在下で試験化合物で処理した。インキュベーション後、細胞上清を、IDO1活性の指標であるキヌレニンレベルについてアッセイした。
Claims (79)
- 式(I):
Y1は、OまたはNであり;
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、N、CまたはCRbであり、
ただし、X5は、Y1がOである場合、NまたはCRbであり、Y1がNである場合、Cであり;
X6は、NまたはCRcであり;
X7は、NまたはCRdであり;
X8は、NまたはCReであり;
ここでRb、Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R1は、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、またはC1~6ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;そして
Zは、C(Za)(Zb)、OC(Za)(Zb)、NH、またはOであり、
ここでZaおよびZbは独立して、H、もしくはC1~4アルキルであるか、または
ZaおよびZbは、各々が結合している炭素と一緒に、3員~5員の炭素環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。 - 式(Ia):
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCHであり、
X6は、NまたはCHであり;
X8は、NまたはCHであり;
Rdは、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。 - 式(Ib):
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCHであり、
X6は、NまたはCHであり;
RdおよびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。 - 式(Ic):
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCHであり、
X8は、NまたはCHであり;
RcおよびRdは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。 - 式(Id):
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X7は、NまたはCHであり、
Rb、RcおよびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、またはC1~6ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。 - 式(Ie):
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X7は、NまたはCHであり;
X8は、NまたはCHであり;
RbおよびRcは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、またはC1~6ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。 - 式(If):
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCHであり、
X7は、NまたはCHであり;
RcおよびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、またはC1~6ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。 - 式(Ig):
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCRbであり、
X6は、NまたはCRcであり;
X7は、NまたはCRdであり;
X8は、NまたはCReであり;
ここでRb、Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R1は、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;そして
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、もしくはフェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。 - 式(Ih):
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCRbであり、
X6は、NまたはCRcであり;
X7は、NまたはCRdであり;
X8は、NまたはCReであり;
ここでRb、Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R1は、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;そして
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。 - 式(Ii):
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X5は、NまたはCRbであり、
X6は、NまたはCRcであり;
X7は、NまたはCRdであり;
X8は、NまたはCReであり;
ここでRb、Rc、Rd、およびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R1は、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;そして
ZaおよびZbは独立して、H、もしくはC1~4アルキルであるか、または
ZaおよびZbは、各々が結合している炭素と一緒に、3員~5員の炭素環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。 - 式(Ij):
X1、X2、およびX4は、それぞれ独立してNまたはCHであり;
X3は、NまたはCRaであり、
ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルであり;
X6は、NまたはCRcであり;
X7は、NまたはCRdであり;
X8は、NまたはCReであり;
ここでRc、Rd、およびReは、それぞれ独立してH、ハロ、またはCNであり;
R1は、H、ハロ、またはCNであり;
R2は、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、またはC1~3ハロアルコキシであり;
R3は、C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、6員~12員のアリール、または5員~12員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル、もしくは5員~6員のヘテロアリールから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており;そして
Zは、C(Za)(Zb)、OC(Za)(Zb)、NH、またはOであり、
ここでZaおよびZbは独立して、H、もしくはC1~4アルキルであるか、または
ZaおよびZbは、各々が結合している炭素と一緒に、3員~5員の炭素環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。 - Rb、Rc、Rd、およびReが、それぞれ独立してH、F、Br、またはCNである、請求項1、8、9、および10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- Rb、Rc、Rd、およびReのうちの少なくとも1つが、F、Br、またはCNである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- Rb、Rc、Rd、およびReのうちの2つが、H以外である、請求項1もしくは3~13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- Rdが、FまたはCNである、請求項1~4もしくは8~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- Rcが、FまたはBrである、請求項1もしくは4~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- R2が、メチル、CF3、CHF2、またはOCF3である、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- R2が、メチルである、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- R2が、CF3である、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- R3が、C1~3アルキル、フェニル、または5員~6員のヘテロアリールであり、ここでR3の前記C1~3アルキル、フェニル、または5員~6員のヘテロアリールは、非置換であるか、または5員~6員のヘテロアリール、ハロゲン、-CN、C1~3ハロアルキル、およびC1~3アルキルから独立して選択される1個、もしくは2個の置換基で置換されている、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- X1、X2、およびX3が、それぞれCHである、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- X1が、Nであり、X2が、CHであり、X3が、CRaであり、ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルである、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- X1が、CHであり、X2が、Nであり、X3が、CRaであり、ここでRaは、H、ハロ、またはC1~4アルキルである、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- X1およびX2が、それぞれCHであり、X3が、Nである、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- X4が、CHである、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- X4が、Nである、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体。
- 請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- IDO1活性の阻害に応答する疾患または状態を有する被験体を処置するための組成物であって、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を含む、組成物。
- IDO1タンパク質の活性を阻害する方法における使用のための、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を含む組成物であって、前記方法が、前記タンパク質を前記化合物、または前記薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体と接触させることを含む、組成物。
- がん細胞の成長または増殖を阻害するための組成物であって、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を含む、組成物。
- 被験体における免疫抑制を阻害するための組成物であって、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を含む、組成物。
- 被験体におけるがんまたはウイルス感染を処置するための組成物であって、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を含む、組成物。
- 前記ウイルス感染が、B型肝炎ウイルス(HBV)およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)からなる群より選択される、請求項51に記載の組成物。
- 前記がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、および膀胱がんからなる群より選択される、請求項51に記載の組成物。
- 抗ウイルス剤、化学療法剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療、チェックポイント阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項51~53のいずれか1項に記載の組成物。
- チェックポイント阻害剤、HBV阻害剤またはHIV阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項51~53のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤が、PD1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD1およびPD-L1阻害剤、TIM-3阻害剤、TIM-3およびPD1阻害剤、LAG-3阻害剤、またはLAG-3およびPD-1阻害剤である、請求項54~55のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体である、請求項56に記載の組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤が低分子である、請求項56に記載の組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ランブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、PDR001、TSR-042、およびBMS-986016、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される、請求項57~58のいずれか1項に記載の組成物。
- 誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)アゴニスト、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)阻止抗体、PD1および/またはPD-L1阻害剤、分化抗原群47(CD47)阻害剤、造血前駆キナーゼ(HPK1)阻害剤、Toll様レセプター7(TLR7)アゴニスト、OX40アゴニスト、GITRアゴニスト、CD27アゴニスト、CD28アゴニスト、CD40アゴニスト、CD137アゴニスト、Toll様レセプター8(TLR8)アゴニスト、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン-3(TIM-3)阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)阻害剤、CEACAM1阻害剤、IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫レセプター(TIGIT)阻害剤、T細胞活性化のVドメイン免疫グロブリン(Ig)含有サプレッサ(VISTA)阻害剤、抗キラーIgG様レセプター(KIR)阻害剤、STINGアゴニスト、C-X-Cケモカインレセプター4型(CXCR-4)阻害剤、B7-H3阻害剤、CD73阻害剤、抑制性RNA、IL2/15/17融合タンパク質、ならびにMKNK1/2阻害剤からなる群より選択される少なくとも1つのさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項51~53のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤が、PD1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤からなる群より選択される、請求項60に記載の組成物。
- 前記PD1阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、PDR001、もしくはTSR-001、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項61に記載の組成物。
- 前記PD-L1阻害剤が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、もしくはアベルマブ、または上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項61に記載の組成物。
- 前記Toll様レセプター7(TLR7)アゴニストがベサトリモドである、請求項60に記載の組成物。
- 被験体においてT細胞免疫応答を促進するための組成物であって、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体を含む、組成物。
- T細胞免疫調節薬と組み合わせて投与されることを特徴とし、該T細胞免疫調節薬は、抑制性RNA、HPK1阻害剤、IL2/15/17融合タンパク質、OX40アゴニスト、CD27アゴニスト、MKNK1/2阻害剤、CD40アゴニスト、CD137アゴニスト、CD28アゴニスト、およびGITRアゴニストからなる群より選択される、請求項65に記載の組成物。
- がんまたはウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な互変異性体の使用。
- 免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項47、49、および51~53のいずれか1項に記載の組成物。
- 免疫チェックポイント刺激タンパク質アゴニストと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項47、49、および51~53のいずれか1項に記載の組成物。
- 操作されたT細胞と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項47、49、51~53、68、および69のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記操作されたT細胞が、キメラ抗原レセプター(CAR)T細胞である、請求項70に記載の組成物。
- 前記CAR T細胞がアキシカブタゲン シロロイセルである、請求項71に記載の組成物。
- 前記操作されたT細胞が、操作されたT細胞レセプター(TCR)を有するT細胞である、請求項70に記載の組成物。
- 抗ウイルス剤または化学療法剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項68~73のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤がToll様レセプター8(TLR8)アゴニストを含む、請求項54~55または60のいずれか1項に記載の組成物。
- PD1阻害剤および/またはPD-L1阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項75~78のいずれか1項に記載の組成物。
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