BR112012003703A2 - Benzoazepinas substituídas como moduladores do receptor tipo toll - Google Patents

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BR112012003703A2
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James Jeffrey Howbert
Gregory Dietsch
Robert Hershberg
Laurence E. Burgess
George A. Doherty
C. Todd Eray
Robert D. Groneberg
Zachary Jones
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Ventrix Phramaceuticals, INC.
Array Biopharma Inc.
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Abstract

benzoazepinas substituídas como moduladores do receptor tipo toll. proporcionam-se composições e métodos úteis para a modulação da sinalização através dos receptores tipo toll tlr7 e/ou tlr8. as composições e os métodos têm uso no tratamento ou na prevenção de doença, incluindo o câncer, doença autoimune, doença infecciosa, distúrbio inflamatório, rejeição ao enxerto, e doença do enxerto versus hospedeiro.

Description

, Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZOAZE-
PINAS SUBSTITUÍDAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR TIPO TOLL", . Este pedido reivindica a prioridade ao Pedido de Patente Provi- . 5 sórioU.S. No. 61/234.971, depositado em 18 de agosto de 2009. Os conteú- dos do pedido anteriormente mencionado são, pelo presente, incorporados por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção Esta invenção refere-se aos métodos e às composições para modular a função imune. Mais especificamente, esta invenção refere-se às composições e aos métodos para modular a sinalização mediada por TLR7 ' elou TLRE. í Descrição do estado da técnica O estímulo do sistema imune, que inclui o estímulo de uma ou de outra, ou de ambas, a imunidade natural e a imunidade adaptativa, é um fenômeno complexo que pode resultar em resultados fisiológicos protetivos ou adversos para o hospedeiro. Nos anos recentes, tem havido interesse aumentado nos mecanismos que são a base da imunidade natural, que se acredita iniciar e suportar a imunidade adaptativa. Este interesse tem sido estimulado, em parte, pela descoberta recente de uma família de proteínas receptoras de reconhecimento de padrões, altamente conservadas, conheci- das como receptores tipo toll (TLRs), acreditadas estarem envolvidas na i- munidade natural como receptores para padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). As composições e os métodos úteis para modular a imunidade natural são, portanto, de grande interesse, visto que eles podem afetar as abordagens terapêuticas para as condições envolvendo autoimuni- dade, inflamação, alergia, asma, rejeição ao enxerto, doença do enxerto ver- sus hospedeiro (GvHD), infecção, câncer, e imunodeficiência. Os receptores tipo Toll (TLRs) são proteínas de transmembrana do tipo | que permitem que os organismos (incluindo os mamíferos) detec- tem micróbios e iniciem uma resposta imune natural (Beutler, B., Nature
B 2004, 430:257-263). Eles contêm domínios citoplásmicos homólogos e do- mínios extracelulares ricos em leucina e tipicamente formam homodímeros que percebem os sinais extracelulares (ou internalizados) e subsequente- . mente iniciam uma cascata de transdução de sinal por meio de moléculas . 5 adaptadoras, tais como o MyD88 (fator de diferenciação de mielóide 88). Existe tal homologia alta nos domínios citoplásmicos dos TLRs que, inicial- mente, foi sugerido que existiam vias de sinalização similares para todos os TLRs (Re, F., Strominger, J.
L., !Immunobiology 2004, 209:191-198). De fato, todos os TLRs podem ativar as cinases NF-kB e MAP; entretanto, os perfis de liberação de citocina/quimiocina derivados da ativação dos TLRs pare- cem únicos para cada TLR.
Adicionalmente, a via de sinalização que os TL- Rs estimulam é muito similar à via que o receptor de citocina IL-1R induz. ' Isto pode ser devido à homologia que estes receptores compartilham, i.e., os . domínios de TIR (homologia de Toll/IL-1R). Assim que o domínio de TIR for ativadonos TLRs eo MyD88 for recrutado, resulta a ativação da família de IRAK das serina/treonina cinases, o que consequentemente promove a de- gradação de Ik-B e a ativação de NF-kB (Means T.
K., e col.
Life Sci. 2000, 68:241-258). Embora pareça que esta cascata seja projetada para permitir os estímulos extracelulares para promover os eventos intracelulares, há evi- dência que alguns TLRs migram para os endossomas, onde a sinalização pode também ser iniciada.
Este processo pode permitir o contato íntimo com os micróbios entranhados e está de acordo com a função que estes recepto- res desempenham na resposta imune natural (Underhill, D.
M., e col., Nature 1999, 401:811-815). Este processo poderia também permitir ácidos nucléi- cos hospedeiros, liberados por tecidos danificados (por exemplo, na doença inflamatória) ou pela apoptose para desencadear uma resposta por meio da apresentação endossômica.
Entre os mamíferos, existem 11 TLRs que co- ordenam esta resposta rápida.
Agora foi comprovada uma hipótese formula- da anos atrás (Janeway, C.
A., Jr., Cold Spring Harb.
Syrup.
Quant.
Biol. 1989,54:1-13) que a resposta imune natural inicia a resposta imune adapta- tiva através do padrão de ativação do TLR causado por micróbios.
Desse modo, os padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) apresen-
tados por um grupo diverso de organismos infecciosos resultam em uma Í resposta imune natural envolvendo certas citocinas, quimiocinas e fatores do crescimento, seguida por uma resposta imune adaptativa exata, adaptada ao . patógeno infeccioso por meio de apresentação de antígeno, resultando na " 5 — produção de anticorpo e na geração de células T citotóxicas.
O lipopolissacarídeo (LPS) bacteriano gram-negativo tem sido por muito tempo reconhecido como um adjuvante e estimulante imune e co- mo uma ferramenta farmacológica para induzir uma reação inflamatória em mamíferos, similar ao choque séptico. Usando uma abordagem genética, o TLRA4foiidentificado como o receptor para o LPS. A descoberta que o LPS é um agonista do TLRA4 ilustra a utilidade da modulação do TLR para vacina e terapia de doença humana (Aderem, A.; Ulevitch, R. J., Nature 2000, á 406:782-787). Reconhece-se agora que diversos agonistas dos TLR podem ã ativar as células B, os neutrófilos, os mastócitos, os eosinófilos, as células endoteliais e diversos tipos de epitélios, além de regular a proliferação e a apoptose de certos tipos de células.
Até esta data, o TLR7 e o TLR8, que são relativamente simila- res, foram caracterizados como receptores para o RNA de fita simples en- contrado nos compartimentos endossômicos e, desse modo, acreditados serem importantes para a resposta imune à provocação viral. O imiquimod, um fármaco antiviral/anticâncer tópico aprovado, foi recentemente descrito como um agonista do TLR7 que demonstrou eficácia clínica em certos dis- túrbios da pele (Miller R. L., e col., /nt. J. Inmunopharm. 1999, 21:1-14). Este fármaco de molécula pequena foi descrito como um mimético estrutural do —ssRNA. O TLR8 foi primeiramente descrito em 2000 (Du, X,, e col., Europe- an Cytokine Network 2000 (set.), 11(3):362-371) e foi rapidamente atribuído estar envolvido com a resposta imune natural à infecção viral (Miettinen, M., e col., Genes and Immunity 2001 (out.), 2(6):349-355).
Recentemente, descreveu-se que certos compostos de imidazo- — quinolina tendo atividade antiviral são ligantes do TLR7 e do TLR8 (Hemmi H., e col. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200; Jurk M., e col. (2002) Nat. Immu- nol. 3:499). As imidazoquinolinas são ativadores sintéticos potentes das cé-
lulas imunes, com propriedades antivirais e antitumores. Usando macrófagos de camundongos do tipo selvagem e deficientes em MyD88, Hemmi e col. recentemente descreveram que duas imidazoquinolinas, imiquimod e resi- - quimod (R848), induzem o fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina- . 5 12(I1-12) e ativam o NF-icB somente nas células do tipo selvagem, consis- tente com a ativação através de um TLR (Hemmi H., e col. (2002) Nat. Im- munol. 3:196-200). Os macrófagos de camundongos deficientes em TLR7, porém não outros TLRs, não produziram nenhuma citocina detectável em resposta a estas imidazoquinolinas. Além disso, as imidazoquinolinas induzi- rama proliferação dependente da dose das células B esplênicas e a ativa- ção das cascatas de sinalização intracelulares em células de camundongos do tipo selvagem, porém não TLR7-/-. A análise por luciferase estabeleceu í que a expressão do TLR7 humano, porém não o TLR2 ou o TLRA4, em célu- . las dos rins embriônicas humanas resulta na ativação do NF-KB em resposta ao resiquimod. As descobertas de Hemmi e col, desse modo, sugerem que estes compostos de imidazoquinolina são ligantes não naturais do TLR7 que podem induzir a sinalização através do TLR7. Recentemente, descreveu-se que a R848 é também um ligante para o TLR8 humano (Jurk M., e col. (2002) Nat. Immunol. 3:499).
Em vista do grande potencial terapêutico para os compostos que modulam os receptores tipo toll, e apesar do trabalho que já foi feito, há uma necessidade permanente substancial de expandir o seu uso e benefícios terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO As composições descritas neste documento são úteis para mo- dular as respostas imunes in vitro e in vivo. Tais composições encontrarão uso em diversas aplicações clínicas, tal como em métodos para tratar ou prevenir as condições envolvendo atividade imune indesejada, incluindo os distúrbios inflamatórios e autoimunes.
Especificamente, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula |:
o - R? NH q) É ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde: " Y é arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, onde a dita arila substituída ou heteroarila substituída é substituída com um ou maisgruposindependentemente selecionados a partir de CN, OH, -C(=O)Rº, halogênio, e -CH=CHC(=O)Rº; Rº é selecionado a partir de alquila, OR*”, e NRºR''; R** é selecionado a partir de H, alquila, e -CH2O(alquila), R'º e R'' são, cada um, independentemente, alquila, onde a dita - 10 alquila é opcionalmente substituída com -OH ou R"º e R"', juntos com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, ; onde o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais -OH; R? é selecionado a partir de OR? e NRºR”; Rº e R7 são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila ou benzila, onde a dita alquila, cicloalquila, ou benzila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de -F, -ORº, -NR/?SOR”, - CEEOINRR"?, ou Rº e R”, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, adicionalmente onde o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais -OH; Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila, e R?, Rº e R!* são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H e alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com -
OH desde que o o a) quando Y for arila substituída com <r ou ão, então R? não seja -OCH2CH; (-OEt), ou b) quando Y for arila substituída com -C(=O)Rº, e Rº = NRººR", É e R'º e R'!, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formarem um anel de pirrolidina não substituído, então R? não seja -OEt ou - - Ní(propila). . 5 A invenção também se refere a um composto tendo a fórmula |Il: R R2 *. Zz no (1) ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde W é H ou -OH; Zé H ou - OH; e n é 1 ou 2, e R? é como definido na fórmula |; Tt desde que quando W e Z forem, ambos, H e n for 1, então R? nãoseja-OEt ou -N(propila). i A invenção também se refere a um composto tendo a fórmula (Il- ): o R? O -. wW" Í Ts (a) ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde Té CH, CZ, ou N; U é CH, CZ, ou N; V é CH, CZ, ou N; X é CH, CZ, ou N; W é CH, CZ, ou N; Z é selecionado a partir de halogênio, -CN, -CONR'ºR”, - COOR"?, -CH=CHCOOR"?, e -OR"*; R'º, R7, R'º, e R'º são, cada um, independentemente, selecio- nados a partir de H, alquila, e -CH2O(alquila); e R? é como definido na fórmu- lal.
A invenção também se refere a um composto tendo a fórmula IV: . o « " NE . N (IV) ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde R? é como definido na fór- mula |. A invenção também se refere a um composto tendo a fórmula V: o ” (3 O Riso. Ú > NH, ' o VV : ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde U é N ou CZ, e Z é halogê- nio; e R? é como definido na fórmula |. A invenção também se refere a um composto tendo a fórmula VI: o Nn= ” Ip ” NH> vn ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde J é independentemente selecionado a partir de halogênio, -C(=O0)Rº e -CH=CHC(=O)R*; p é selecionado a partir de 1,2, e 3; e R? é como definido na fórmulal; o são” ; nã desde que quando p for 1 e J for unido na posição 4 do anel de arila, Soo R? não seja -OEt, e adicionalmente desde que quando p
O for 1 e J for unido na posição 4 do anel de arila, então R? não seja -OEt ou -N(propila),. A invenção também se refere a um composto tendo a fórmula
VIE há o = NR6R? NH? (VII) Á ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde: Y é arila substituída ou heteroarila substituída, onde a dita arila ou heteroarila é substituída com um ou mais grupos independentemente se- lecionados a partir de -C(=O)Rº, halogênio, e -CH=CHC(=O)Rº; Rº é selecionado a partir de alquila, OR", e NRYºR"!; R'* é selecionado a partir de H, alquila, e -CH>O(alquila); R'º e R' são, cada um, independentemente, alquila, onde a dita - 10 —alquila é opcionalmente substituída com -OH, ou R** e R*, juntos com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, Ê onde o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais -OH; e R$ e R' são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alquila ou alquenila, onde a dita alqguila ou alquenila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a par- tir de -F ou -OH; desde que quando Y for arila substituída com -C(=O)Rº, e Rº = NR'ºR*, e Rºº e R'!, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formarem um anel de pirrolidina não substituído, então Rº e Rº não sejam ambos propila.
Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos. Consequentemente, esta in- venção também se refere às composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção ou um sal dele, em combinação com um segundo agente terapêutico.
Esta invenção adicionalmente proporciona métodos de modular a sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8, compreendendo contatar uma célula expressando o TLR7 e/ou o TLR8 com uma quantidade efetiva de um composto da invenção, ou um sal dele. Em um aspecto, o método inibe a f sinalização imunoestimuladora mediada por TLR7 e/ou TLR8.
Esta invenção adicionalmente proporciona métodos de modular - a imunoestimulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 em um paciente, compre- R 5 endendo administrar a um paciente que tem, ou corre o risco de desenvol- ver, imunoestimulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 um composto da in- venção, ou um sal dele, em uma quantidade efetiva para inibir a imunoesti- mulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 no paciente. Esta invenção adicionalmente proporciona métodos de modular aimunoestimulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 em um paciente, compre- endendo administrar a um paciente que tem, ou corre o risco de desenvol- ver, imunoestimulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 um composto da in- " venção, ou um sal dele, em uma quantidade efetiva para promover a imuno- estimulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 no paciente.
Esta invenção adicionalmente proporciona métodos de tratar ou prevenir uma doença ou condição por modulação das atividades celulares mediadas por TLR7 e/ou TLR8, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, tal como um mamífero, por exemplo, um ser humano, que tem ou corre o risco de desenvolver a dita doença ou condição, um compos- todainvenção, ou um sal dele.
Esta invenção adicionalmente proporciona métodos de modular o sistema imune de um mamífero, compreendendo administrar a um mamí- fero um composto da invenção, ou um sal dele, em uma quantidade efetiva para modular o dito sistema imune.
Proporciona-se adicionalmente um composto da invenção, ou um sal dele, para uso como um medicamento no tratamento das doenças ou condições descritas neste documento (p.ex., câncer, doença autoimune, do- ença infecciosa, distúrbio inflamatório, rejeição ao enxerto, e doença do en- xerto versus hospedeiro) em um mamífero, por exemplo, um ser humano, que sofre de tal doença ou condição. Proporciona-se também o uso de um composto da invenção, um sal dele, na preparação de um medicamento pa- ra o tratamento das doenças e condições descritas neste documento (p.ex.,
câncer, doença autoimune, doença infecciosa, distúrbio inflamatório, rejeição í ao enxerto, e doença do enxerto versus hospedeiro) em um mamífero, por exemplo, um ser humano, que sofre de tal doença ou condição. - Proporciona-se adicionalmente um composto da invenção, ou : 5 umsaldele, para uso como um medicamento na prevenção das doenças ou condições descritas neste documento (p.ex., câncer, doença autoimune, do- ença infecciosa, distúrbio inflamatório, rejeição ao enxerto, e doença do en- xerto versus hospedeiro) em um mamífero, por exemplo, um ser humano, exposto ou predisposto à doença ou condição, porém o mamífero ainda não sente ou mostra os sintomas de tal doença ou condição. Proporciona-se também o uso de um composto da invenção, um sal dele, na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições descritas nes- 7 te documento (p.ex., câncer, doença autoimune, doença infecciosa, distúrbio inflamatório, rejeição ao enxerto, e doença do enxerto versus hospedeiro) ' 15 em um mamífero, por exemplo, um ser humano, que sofre de tal doença ou condição.
A doença ou a condição é selecionada a partir de, por exemplo, câncer, doença autoimune, doença infecciosa, distúrbio inflamatório, rejeição ao enxerto, e doença do enxerto versus hospedeiro.
Esta invenção adicionalmente proporciona kits que compreen- dem um ou mais compostos da invenção, ou um sal deles. O kit pode adi- cionalmente compreender um segundo composto ou formulação compreen- dendo um segundo agente farmacêutico.
Outro aspecto proporciona intermediários para preparar os com- postos da fórmula |. Certos compostos de fórmula | podem ser usados como intermediários para outros compostos de fórmula |.
As vantagens adicionais e as novas características desta inven- ção serão apresentadas, em parte, na descrição que segue e, em parte, tor- nar-se-ão aparentes para aqueles versados na técnica no exame do relatório descritivo que se segue ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens da invenção podem ser alcançadas e obtidas por meio das instrumentalidades, combinações, composições, e métodos particularmente observados nas reivindicações em anexo.
É DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Em certos aspectos, a invenção proporciona composições e mé- - todos úteis para modular a sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8. Mais especificamente, um aspecto desta invenção proporciona um composto ten- do a fórmula |: o R? NH A) ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde: Yé arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, onde - 10 adita arila substituída ou heteroarila substituída é substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de CN, OH, -C(=O)Rº, halogênio, e -CH=CHC(=O)Rº; Rº é selecionado a partir de alquila, OR”, e NRºR'!; R** é selecionado a partir de H, alquila, e -CH2O(alquila), R'º e R'' são, cada um, independentemente, alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com -OH ou R'º e R'!, juntos com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, onde o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais -OH; R? é selecionado a partir de OR'* e NRºR”; Rº e R7 são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila ou benzila, onde a dita alquila, cicloalquila, ou benzila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de -F, -ORô, -NR?SOR"?, - CEONR”R"* ou Rº e Rº, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, adicionalmente onde o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais -OH; Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila, e R'?, Rº e R'º são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H e alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com - Í OH; desde que o o a) quando Y for arila substituída com x ou <<, então ' 5 —R?nãoseja-OCH;CH;3 (-OEt), ou b) quando Y for arila substituída com -C(=O)Rº, e Rº = NR/ºR"', e R'º e R'!, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formarem um anel de pirrolidina não substituído, então R? não seja -OEt ou - N(propila). Por exemplo, um composto da invenção é um composto de fór- o mula |, onde Y é arila substituída com a ou o e R? não é -OEt. - Em outra modalidade, um composto da invenção é um composto de fórmula |, onde Y é arila substituída com -C(=O)Rº, Rº é NR RL, e R'?e Rº, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel de pirrolidina, e R? não é -OEt ou -N(propila),.
Em outra modalidade, um composto da invenção é um composto de fórmula |, onde Y é arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituí- da, onde a dita arila substituída ou heteroarila substituída é substituída com um oumais grupos independentemente selecionados a partir de -C(=O)Rº e -CH=CHC(=O)R?. Em outra modalidade, um composto da invenção é um composto de fórmula |, onde Y é arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, onde a dita arila substituída ou heteroarila substituída é substitu- ída com -C(=O)Rº. Em outra modalidade, um composto da invenção é um composto de fórmula |, onde Y é arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, onde a dita arila substituída ou heteroarila substituída é substitu- ída com -CH=CHC(=O)Rº.
Um aspecto da invenção refere-se a um composto tendo a fór- mula |l:
o V n2 " se ' Z no (1) ou um tautômero, enantiômero, ou sal dele, onde W é H ou -OH; Zé H ou - OH; n é 1 ou 2 e R? é conforme descrito para a fórmula |. Em uma modalida- de, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula 1l, des- de que quando WeZ forem ambos H, n for 1, então Rº não seja -OEt ou - Ní(propila),. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula lla: o - * w se Zz o (lla) ouumtautômero, enantiômero, ou sal dele, onde W é H ou -OH; Zé Hou- OH, e R? é conforme descrito para a fórmula |. Em uma modalidade, a in- venção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula Ila, desde que quando W e Z forem ambos H, então R? não seja -OEt ou -N(propila),.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo afórmulallb: o R2? * UU Zz =
N QOLTI ur o (llb) ou um tautômero, enantiômero, ou sal dele, onde W é H ou -OH; Zé H ou - OH e R? é conforme descrito para a fórmula |. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula ll ou lla, onde Wé HeZéH. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde um de Wou Zé Heo É outro é -OH. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde W é H e Z é -OH. Em uma modalidade, a invenção refere-se a - um composto ou sal dele, onde W é -OH e Z é H. Em uma modalidade, a . 5 invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde W é -OH e Z é -OH.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula !l ou Ila, onde a estereoquímica do centro estereogêni- co adjacente a Z é a configuração R. Em uma modalidade, a invenção refe- re-se a um composto ou sal dele, onde a estereoquímica do centro estereo- gênico adjacente a Z é a configuração S. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde a estereoquímica do centro este- reogênico adjacente a W é a configuração R. Em uma modalidade, a inven- h ção refere-se a um composto ou sal dele, onde a estereoquímica do centro estereogênico adjacente a W é a configuração S. Em uma modalidade, a É 15 invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde a estereoquímica do centro estereogênico adjacente a Z é a configuração R e o estereocentro adjacente a W é a configuração S. Em uma modalidade, a invenção refere- se a um composto ou sal dele, onde a estereoquímica do centro estereogê- nico adjacente a Z é a configuração R e o estereocentro adjacente a Wé a configuração R. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde a estereoquímica do centro estereogênico adjacente a Z é a configuração S e o estereocentro adjacente a W é a configuração R. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde a estereoquímica do centro estereogênico adjacente a Z é a configuração S e oestereocentro adjacente a W é a configuração S.
Um aspecto da invenção refere-se a um composto tendo a fór- mula Ill: o R?
NE wi" ; NH2 TV a ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde T é CH, CZ, ou N, U é CH, CZ, ou N, . V é CH, CZ, ou N, . 5 Xé CH, CZ, ou N, W é CH, CZ, ou N, Z é selecionado a partir de halogênio, -CN, -CONR'SR””, -COOR"%, -CH=CHCOOR'"?, e -OR"*; R'º, R, R'3, e R!º são, cada um, independentemente, selecio- nados a partir de H, alquila, e -CH>O(alquila); e R? é conforme descrito para a fórmula |.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo : a fórmula lIlla: o - R2? oC Ss ) Tx (la) ouumtautômero, enantiômero, ou sal dele, onde T é CH, CZ, ou N; Z é se- lecionado a partir de halogênio, -CN, -CONR'ºR”, -CooR"*, -CH=CHCOOR'8, e -OR"*; R'8, R7, R'º, e R'º são, cada um, independente- mente, selecionados a partir de H, alquila, e -CH2O(alquila); e R? é conforme descrito para a fórmula |.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto, ten- do a fórmula Illb: o n2 Nn= SA, 2 « ) U (lb) ou um tautômero, enantiômero, ou sal dele, onde U é CH, CZ, ou N; Z é selecionado a partir de halogênio, -
CN, -CONR'ºR'!, -COOR'?, -CH=CHCOOR"?, e -OR"*; R'º, RU, R$, e Rº À são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alqguila, e - CHoO(alquila); e R? é conforme descrito para a fórmula |. . Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo E 5 afórmulalilc: o R2? ga
E ss V (Ito) ou um tautômero, enantiômero, ou sal dele, onde V é CH, CZ, ou N; Z é selecionado a partir de halogênio, -CN, - CONR'ºR””, -COOR'%, -CH=CHCOOR"?, e -OR"*; R'º, R7, Rº, e R'* são, & 10 cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alquila, e - CH>O(alquila); e R? é conforme descrito para a fórmula |. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula lild: o R? |
E Po” (1d) ouum|tautômero, enantiômero, ou sal dele, onde T, U e V são, cada um, independentemente, selecionados a partir de CH, CZ, ou N; Z é selecionado a partir de halogênio, -CN, - CONR*ºR””, -COOR**, -CH=CHCOOR'"?, e -OR"*; R*º, RU”, R'?, e R** são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alquila, e - CHrO(alquila); e R? é conforme descrito para a fórmula |. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula III, Illa, Illb, Hllc, Hlld ou seu sal, onde Z é CN. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula III, Illa, Illb, Illc, IIId ou seu sal, onde Z é CONR'ºR”!.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde R'º e R'7 são ambos alquila. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde a alquila é selecionada a partir de metila e . etila. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, a 5 ondeaalquilaé a metila. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde a alquila é a etila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula III, Iila, Illb, Illc, INd ou seu sal, onde Z é COOR'*. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde R* éH Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde R'º é alquila. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um compos- to ou sal dele, onde a alquila é selecionada a partir de metila e etila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula III, Illa, Illb, Illc, Illd ou seu sal, onde Z é OR”*. Em à 15 uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde Rº éH.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula Ill, Illa, Illb, lllc, Illd ou seu sal, onde Z é - CH2O(alquila). Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou saldele, onde a alquila é a etila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula III, Illa, Illb, lllc, Illd ou seu sal, onde Z é halogênio.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula Ill, lIlla, Illb, Hlc, Illd ou seu sal, onde Z é - CH=CHCOOR"*. Um aspecto da invenção refere-se a um composto tendo a fór- mula IV: o R? N (1) ou um tautômero, enantiômero, ou sal dele, onde R? é conforme descrito para a fórmula |. ' Um aspecto da invenção refere-se a um composto tendo a fór- mula V: o - R Ro vê NH? p V) ouum|tautômero, enantiômero, ou sal dele, onde U é N ou CZ; Z é halogê- nio; R*$ é selecionado a partir de H, alquila, e -CH>O(alquila); e R? é confor- me descrito para a fórmula |. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde R'** é etila ou metila. . Um aspecto da invenção refere-se a um composto tendo a fór- mulaVl: - o R2 SS = ou um tautômero, enantiômero, ou sal dele, onde
J é independentemente selecionado a partir de halogênio, - C(=O)Rº e -CH=CHC(=O)R?;
p é selecionado a partir de 1,2,e 3;
R? é selecionado a partir de OR'* e NRºR”;
R$ e R' são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila ou benzila, onde a dita alquila, cicloalquila, ou benzila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de -F, -OR?, -NRSOR”?, - C(=O)NR'?R**, ou Rº e R”, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, adicionalmente onde o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais -OH;
Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila;
Rº é selecionado a partir de alquita, OR'*, e NRºR";
R'*º e R'* são, cada um, independentemente, alquila, onde a dita É alquila é opcionalmente substituída com -OH ou R*º e R"', juntos com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, . onde o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais : 5 -OH R'?, Rº e R** são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H e alquila; e R'* é selecionado a partir de H, alquila, e -CH>O(alquila). Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal dele, tendo : do : nã afórmula VI, desde que quando p for 1 e Jfor unido na posição 4 do anel de arila, então R? não seja -OEt, e adicionalmente desde que quando p - > O, . for 1 eJfor unido na posição 4 do anel de arila, então Rº não seja -OEt ou -N(propila),. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula VI, onde J está unido na posição 4 do anel de arila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde J está unido na posição 3 do anel de arila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde J está unido na posição 2 do anel de arila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde Jé-CH=CHC(=O)Rº.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula VI, onde J é -C(=O)Rº.
Em uma modalidade, a inven- ção refere-se a um composto ou sal dele, onde p é 2, um J é -C(=O)R?, e o outro J é halogênio.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um com- posto ousaldele, onde Rº é OR”. Em uma modalidade, a invenção refere- se a um composto ou sal dele, onde R'* é alquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde R'* é selecionado a partir de etila e metila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um com- posto ou sal dele, onde um J é -C(=O)Rº e o outro J é F.
Em uma modalida- de, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde Rº é OR.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal dele, onde R** Ki é -CHzO(alquita). Um aspecto da invenção se refere a um composto tendo a fór- . mula VII: o - = NRºR? NH (VI) ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde: Y é arila substituída ou heteroarila substituída, onde a dita arila ou heteroarila é substituída com um ou mais grupos independentemente se- lecionados a partir de -C(=O)Rº, halogênio, e -CH=CHC(=O)Rº; . 10 Rº é selecionado a partir de alquila, OR*, e NR!ºR; R'* é selecionado a partir de H, alquila, e -CH2O(alquila); ' R*º e R* são, cada um, independentemente, alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com -OH, ou R'º e R'!, juntos com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, ondeodito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais -OH; e Rº e R? são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alquila ou alquenila, onde a dita alquila ou alquenita é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a par- tirde-Fou-OH;, desde que quando Y for arila substituída com -C(=O)Rº?, e Rº = NR'ºR", e R'º e R'1, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formarem um anel de pirrolidina não substituído, então Rº e R não sejam ambos propila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto ten- do a fórmula VII, onde: Y é arila substituída ou heteroarila substituída, onde a dita arila ou heteroarila é substituída com um ou mais grupos independentemente se- lecionados a partir de -C(=O)Rº, halogênio, e -CH=CHC(=O)Rº;
Rº é OR; f R** é selecionado a partir de H, alquila, e -CH2O(alquila); e Rº e R? são, cada um, independentemente, selecionados a partir ” de H, alquila ou alquenila, onde a dita alquila ou alquenila é opcionalmente : 5 — substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a par- tir de -F ou -OH. Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto ten- do a fórmula VII, onde: ' Y é arila substituída, onde a dita arila é substituída com - C(=O)Rº; Rº é selecionado a partir de alquila, OR", e NR!ºR!!; R** é selecionado a partir de H, alquila, e -CH2O(alquila); - R'*º e R'!, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, onde o dito anel heterocíclico é opcio- ' 15 nalmente substituído com uma ou mais -OH; e Rô e R' são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alquila ou alquenila, onde a dita alquila ou alquenila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a par- tir de -F ou -OH; desde que quando Rº = NR'ºR"!, e R'º e R*!, juntos com o áto- mo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formarem um anel de pirrolidina não substituído, então Rº e R não sejam ambos propila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto ten- do a fórmula VII, onde Rº e R' são, cada um, independentemente, alquila, ondeaditaalquila é substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de -F e -OH. Em outra modalidade, a invenção refere- se a um composto tendo a fórmula VII, onde Rº e R' são, cada um, indepen- dentemente, alquila, onde a dita alquila é não substituída. Em outra modali- dade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula VII, onde Y é arila substituída. Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula VII, onde Y é fenila substituída. Em outra modalidade, a in- venção refere-se a um composto tendo a fórmula VII, onde Y é heteroarila substituída. í Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto ten- do a fórmula Vila: o , NR$R” es Co, (Vila) ouum|tautômero, enantiômero ou sal dele, onde: vé O, 1,0u2; R$ é selecionado a partir de H, alila, prop-1-enila, e propila, onde 7 a dita propila é opcionalmente substituída com uma ou mais -OH; R” é selecionado a partir de alila, prop-1-enila, e propila, onde a ' 10 dita propila é opcionalmente substituída com uma ou mais -OH; desde que quando v for O, então Rº e R' não sejam ambos pro- pila.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto ten- do a fórmula Vila, onde Rº e R são, cada um, independentemente, propila, onde adita propila é opcionalmente substituída com uma ou mais -OH.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula Vila, onde R$ e R' são, cada um, independentemente, propila, onde um de R$ ou R” é substituído com uma ou mais -OH e o outro é não substituído.
Em ou- tra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula Vila, ondeRºeR” são, cada um, propila não substituída.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula Villa, onde v é 0. Em ou- tra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula Vila, onde v é 1 ou 2. Um aspecto da invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula |, HI, Ia, lb, III, Wa, Hb, Illc, Hd, IV, V, ou VI, onde R? é - OR"*. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde R** é alquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde a alquila é a etila.
Ê Um aspecto da invenção refere-se a um composto ou um seu sal, tendo a fórmula |, II, Hla, lib, 111, Hlla, Ilib, Wc, ad, IV, V, ou VI, onde Rºé- . NRR”. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um : 5 seusal, onde um de Rº ou R' é H e o outro é alquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde ambos Rº e R' são, cada um, independentemente, alquila.
Em uma modalidade, a invenção refe- re-se a um composto ou um seu sal, onde cada alquila é independentemente selecionada a partir de isopropila, propila, isobuitila, e secbutila.
Em uma : modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde a al- quila é opcionalmente substituída com uma ou mais -OH.
Em uma modali- dade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde a alquila é É substituída com uma -OH.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde o estereocentro adjacente ao grupo -OH é a configuraçãoS.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde o estereocentro adjacente ao grupo OH é a configuração R.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde a alquila é substituída com duas -OH.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde a alquila é opcionalmente substituída com uma ou mais -O(alquila). Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde a alquila é substituída com uma -O(alquila). Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde a alquila é substituída com duas -O(alquila). Um aspecto da invenção refere-se a um composto ou um seu sal, tendo a fórmula 1, Il, Ila, Ilb, III, Ila, Wlb, Wc, Illd, IV, V, ou VI, onde R? é - NRºR”. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde um de Rº ou R' é alquila, e o outro é benzila.
Em uma modali- dade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde a benzila é — substituída com -OH.
Um aspecto da invenção refere-se a um composto ou sal dele, tendo a fórmula |, 11, Ila, lb, III, Hila, Illb, Hc, Hd, IV, V, ou VI, onde Rº é -
NRºR”. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um É seu sal, onde pelo menos um de R$ ou R é alquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde uma alquila é substi- P tuída com -NR?SOR'?. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um : 5 composto ou um seu sal, onde R'? é H.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde R** é metila.
Um aspecto da invenção refere-se a um composto ou um seu sal, tendo a fórmula |, II, Ita, Ilb, III, Ha, Illb, Hc, Hd, IV, V, ou VI, onde Rº é - NRºR”. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde pelo menos um de R$ ou R' é alquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde uma alquila é substi- tuída com -C(=ONR*ºR"?. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um : composto ou um seu sal, onde R'? e R'? são ambos H.
Um aspecto da invenção refere-se a um composto ou um seu ' 15 sal, tendo a fórmula |, 11, Ila, Ilb, III, Illa, lilb, Mec, Id, IV, V, ou VI, onde Rº é - NRºR”. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde pelo menos um de Rº ou R? é alquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde a alquila é substituí- da com halogênio.
Um aspecto da invenção refere-se a um composto ou um seu sal, tendo a fórmula |, II, la, Ilb, III, lHla, Hb, Wllc, Wd, IV, V, ou VI, onde Ré- NRºR”. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde Rº e R? são ambos propila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde um de Rº ou Ré cicloalquila eo outro é heterocicloalquila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde a cicloalquila é a ciclopropila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde a he- terocicloalquila é a piperidina.
Um aspecto da invenção refere-se a um composto ou um seu sal, tendo a fórmula |, II, Ila, Ilb, III, Na, Illb, Hllc, Nid, IV, V, ou VI, onde RA é - NRºR”. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, onde Rº e R”, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão
25/135 : unidos, formam um anel heterocíclico. Em uma modalidade, a invenção refe- Í re-se a um composto, onde o anel heterocíclico é selecionado a partir de pirrolidina e piperidina.
. Um aspecto da invenção refere-se a um composto ou um seu R 5 sal, selecionado a partir de um composto na Tabela 1 (fórmula 1). Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, seleciona- do a partir do Composto 156, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 109, 110, 112, 117, 119, 120, 174, 176, 178, 127, 128, 129, 130, 182, 115, 121, 122, 126, e 202 (fórmula II). Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, selecionado a partir do Composto 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 109, 110, 112, 117, 119, 120, 174, 176, 178, 127, 128, 129, 130, 182, 115, 121, 122, e 202 (fórmula lla). Em uma modalidade, a ' invenção refere-se a um composto ou um seu sal selecionado a partir do Composto 126 e 156 (fórmula Ilb). Em uma modalidade, a invenção refere- ' 15 seaum composto ou um seu sal, selecionado a partir do Composto 143, 146, 154, 155, 124, 125, 134, 137, 139, 188, 190, 195, 202, 206, 207, 208, 209, e 220 (fórmula Illa). Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, selecionado a partir do Composto 142, 145, 147, 133, 136, 138, 186, 187, e 194 (fórmula Illb). Em uma modalidade, a inven- ção refere-se a um composto ou um seu sal, selecionado a partir do Com- posto 141, 203, e 204 (fórmula Illc). Em uma modalidade, a invenção refere- se a um composto ou um seu sal, selecionado a partir do Composto 144 e 135 (fórmula IV). Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, selecionado a partir do Composto 210, 211, e 212 (fórmula V) Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, selecionado a partir do Composto 139, 220, 211, 187, 190, 203, 204, 206, 207, 208, 212, e 210 (fórmula VI). Em uma modalidade, a invenção re- fere-se a um composto ou um seu sal, selecionado a partir do Composto 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 109, 110, 117, 124, 125, 126, 127, 128, 129,130,138,139,220, 186, 182, 187, 188, 190, 202, 203, 204, 206, 207, 208, 209, 212, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, e 239 (fórmula VII). Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um seu sal, selecionado a partir do Composto 101, 104, 105, 106, 109, f 110, 127, 128, 129, 130, 182, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, e 239 (fórmula Vila). . Um aspecto da invenção refere-se a um sal de um composto da : 5 invenção, onde o sal é um sal farmaceuticamente aceitável.
Um aspecto da invenção refere-se a um kit para tratar uma con- dição mediada por TLR7 e/ou TLR8, compreendendo: a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção ou um sal dele; e b) opcionalmente, instruções para uso. Em uma modalidade, a invenção refere-se ao kit adicionalmente compreendendo (c) uma segunda composição farmacêutica, onde a segun- ' da composição farmacêutica compreende um segundo composto para tratar uma condição mediada por TLR7 e/ou TLR8. Em uma modalidade, a inven- ' 15 ção refere-se ao kit, adicionalmente compreendendo instruções para a ad- ministração simultânea, sequencial ou separada das ditas primeira e segun- da composições farmacêuticas a um paciente que necessita dele.
Um aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêu- tica, a qual compreende um composto da invenção ou um sal dele, junto comum diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Um aspecto da invenção refere-se a um composto da invenção para uso como um medicamento para tratar uma condição medida por TLR7 e/ou TLR8 em um ser humano ou animal. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da invenção ou um sal dele, na manufatura de um — medicamento para o tratamento de uma condição de crescimento da célula anormal em um ser humano ou animal.
Um aspecto da invenção refere-se a um método de tratar uma condição mediada por TLR7 e/ou TLR8, compreendendo administrar a um paciente que necessita dele uma quantidade efetiva de um composto da in- venção ou um sal dele.
Um aspecto da invenção refere-se a um método de modular o sistema imune de um paciente, compreendendo administrar a um paciente que necessita dele uma quantidade efetiva de um composto da invenção ou ] um sal dele. A invenção inclui um composto selecionado a partir dos compos- + tos listados na Tabela 1. Tabela1. | [no] EsmaQumea — [no] — Estuwaduímica — | o o A as NA = N 101 O nN= m 102 Cl O O e Ox O vo o o 9 o
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<25 nM para TLR8. É Em um aspecto, a invenção inclui um composto ou seu sal, com um valor de MCso < 25.000 nM para TLR7. Em outro aspecto, a invenção . inclui um composto ou seu sal, com um valor de MCso <10.000 nM para é 5 TLR7.Em outro aspecto, a invenção inclui um composto ou seu sal, com um valor de MCso <1.000 nM para TLR7. Em outro aspecto, a invenção inclui um composto ou seu sal, com um valor de MCso <100 nM para TLR7. Em outro aspecto, a invenção incluí um composto ou seu sal, com um valor de MCso <25 nM para TLR7.
Em um aspecto, a invenção não inclui um composto ou seu sal, com uma MCs, >25.000 para TLR7. Em um aspecto, a invenção não inclui um composto ou seu sal, com uma MCs, >25.000 para TLR8. Em um aspec- ie to, a invenção não inclui um composto ou seu sal, com valores de MCs5o >25.000 para TLR7 e para TLR8.
É 15 Outro aspecto da invenção refere-se às drogas leves (também conhecidas como "antefármacos"). As "drogas leves" podem ser definidas como compostos químicos biologicamente ativos (fármacos) que são meta- bolicamente desativados após eles atingirem o seu papel terapêutico em seu local de ação projetado. O uso de drogas leves, em vez de seus análogos não desativáveis, pode evitar os efeitos colaterais indesejados. Em um as- pecto, a distribuição metabólica das drogas leves ocorre com uma taxa con- trolável em um modo previsível. Uma modalidade da invenção refere-se aos compostos que são drogas leves. Especificamente, a invenção refere-se aos compostos que são projetados para clivar in vivo, após atingirem o seu efeito terapêutico, com uma porção menos ativa. A invenção refere-se aos com- postos que são projetados para clivar in vivo, após atingirem o seu efeito terapêutico, com uma porção não tóxica. As drogas leves da invenção inclu- em os compostos tais como o Composto 139, 220, 211, 187, 190, 203, 204, 206, 207, 208, 212, e 210.
O termo "composto da invenção" refere-se aos compostos e- xemplificados e aos compostos cobertos sob as fórmulas descritas neste documento.
O termo "substituído", conforme usado neste documento, signifi- À ca que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio sobre o átomo designado é substituído com uma seleção a partir do grupo indicado, desde que a va- . lência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição é 5 resulte em um composto estável. Quando um substituinte for o ceto (i.e., =O), então 2 hidrogênios sobre o átomo são substituídos. As ligações duplas do anel, como usadas neste documento, são ligações duplas que são for- madas entre dois átomos do anel adjacentes (p.ex., C=C, C=N, ou N=N).
Uma estrutura química que mostre uma representação de linha —pontilhada para uma ligação química indica que a ligação está opcionalmen- te presente. Por exemplo, uma linha pontilhada, desenhada próxima a uma ligação simples cheia, indica que a ligação pode ser uma ligação simples ou r uma ligação dupla. Quando uma ligação a um substituinte for mostrada cruzar uma  15 ligação que une dois átomos em um anel, então tal substituinte pode estar ligado a qualquer átomo sobre o anel.
O termo "alquila", conforme usado neste documento, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente saturado, linear ou de cadeia ra- mificada, tendo um a doze, incluindo um a dez átomos de carbono (C1-C10), umaseis átomos de carbono (C;-Cs) e um a quatro átomos de carbono (C1- Ca), onde o radical alquita pode ser opcionalmente substituído, independen- temente, com um ou mais substituintes descritos abaixo. Os exemplos de radicais alquila incluem as porções de hidrocarbonetos, tais como, porém não limitadas à: metila (Me, -CH;3), etila (Et, -CHCH;3), 1-propila (n-Pr, n- propila, -CHxCH2CHs), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n- butila, -CHCH2CH2C0H3), 2-metil- 1-propila (i-Bu, i-butila, -CHxCH(CH3)2), 2- butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH;3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, - C(CH3)s), 1-pentila —(n-pentila — -CHCHxCHxCH2C0H3), 2-pentila (- CH(CH3)CHXCHCH3), 3- pentila (CCH(CHxCH3)»), 2-metil-2-butila (- —C(CH;)xCHCH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-l-butila (- CHCH2CH(CH3)2), 2-metil- 1 -butila (-CHCH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (- CHICH;CH;CHCHCH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2C0Hs3), 3-hexila (-
: CH(CHCH3)(CHCH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)»CH2CH2CH3), 3-metil- 2-pentila (-CH(CHa)CH(CH3)CH2CH;3), 4-metil-2-pentila C CH(CH3)CHxCH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3- . pentila (-CH(CHCH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3).CH(CH3)>2), : 5 3,3-dimetil-2-butila -CCH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, e 1-octila.
O termo "alquenila" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente, linear ou de cadeia ramificada, tendo dois a dez átomos de carbono (C2-C19), incluindo dois a seis átomos de carbono (C2>-Cs) e dois a quatro átomos de carbono (C2>-C4), e pelo menos uma ligação dupla, e inclui, porém não está limitada à, etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1-pent-3-enila, 1- hex-5-enila e similar, onde o radical de alquenila pode ser opcionalmente substituído, independentemente, com um ou mais substituintes descritos 1 neste documento, e inclui os radicais tendo as orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, as orientações "E" e "Z". O termo "alquenila" inclui a alila.
O termo "alquinila" refere-se a um radical de hidrocarboneto mo- novalente, linear ou ramificado, de dois a doze átomos de carbono (C2-C+12), incluindo dois a 10 átomos de carbono (C2>-C19), dois a seis átomos de car- bono (C2-Cs) e dois a quatro átomos de carbono (C2-C4), contendo pelo me- nos uma ligação tripla.
Os exemplos incluem, porém não estão limitados à, etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e similar, onde o radical de alquinila pode ser opcionalmente substituído, independentemente, com um ou mais substituintes descritos neste documento.
Os termos "carbociclo", "carbociclila" ou "cicloalquila" são usa- dos de modo intercambiável neste documento e referem-se ao radical de —hidrocarboneto cíclico, saturado ou parcialmente insaturado, tendo de três a doze átomos de carbono (C3-C12), incluindo de três a dez átomos de carbono (C3-C109) e de três a seis átomos de carbono (C3-Cs). O termo "cicloalquila" inclui as estruturas de cicloalquila monocíclicas e policíclicas (p.ex., bicícli- cas e tricíclicas), onde as estruturas policíclicas opcionalmente incluem uma cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada fundida a um anel de ciclo- alquita ou heterocicloalquila saturado ou parcialmente insaturado ou um anel de arila ou heteroarila.
Os exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não estão limitados à, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloep- É tila, e similares.
Os carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos no anel, p.ex., dispostos como um sistema de bíiciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 : átomos no anel dispostos como um sistema de biciclo [5,6] ou [6,6], ou como sistemas unidos, tais como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, e bici- Ô clo[3.2.2]nonano.
A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída, inde- pendentemente, em uma ou mais posições substituíveis, com um ou mais substituintes descritos neste documento.
Tais grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, um ou mais grupos indepen- dentemente selecionados a partir de C,-Cs alquila, C;-Cs alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(C, Cs)alquilamino, di(C;-Cs)alquilamino, C2-C6 alquenila, C3x-Cs alquinila, C;-Cs haloalquila, C;-C6s haloalcóxi, ami- sr no(C,-Cs)alguila, “mono (C;-Cs)alquilamino (Ci-Cs)alguila e di(C, Cs)alquilamino(C;-Cs)alquila.
É 15 O termo "cicloalquenila" refere-se a um radical de hidrocarbone- to cíclico, parcialmente insaturado, tendo de três a dez átomos de carbono (C3-C10), incluindo de três a seis átomos de carbono (C3-Cs) e tendo pelo menos uma ligação dupla dentro do carbociclo.
O termo "heteroalquila" refere-se ao radical de hidrocarboneto —monovalente, saturado, linear ou de cadeia ramíificada, de um a doze átomos de carbono (C1-C12), incluindo de um a seis átomos de carbono (C;-Cs) e de um a quatro átomos de carbono (C;-C4), onde pelo menos um dos átomos de carbono é substituído com um heteroátomo selecionado a partir de N, O, ou S, e onde o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroá- tomo(ie, o heteroátomo pode aparecer no meio ou no final do radical). O radical de heteroalquila pode ser opcionalmente substituído, independente- mente, com um ou mais substituintes descritos neste documento.
O termo "heteroalquila" inclui os radicais alcóxi e heteroalcóxi.
Os termos "heterocicloalquila", "heterociclo" e "heterciíclila" são usados de modo intercambiável neste documento e referem-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado, de 3 a 8 átomos no anel, em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo selecionado a par-
tir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos restantes do anel sendo o C, onde um ou mais átomos no anel podem ser opcionalmente substituídos, independentemente, com um ou mais substituintes descritos abaixo.
O radi- . cal pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo.
O termo "he- V 5 terociíclo" inclui o heterocicloalcóxi.
O termo adicionalmente inclui os siste- mas de anéis fundidos, os quais incluem um heterociclo fundido a um grupo aromático.
A "heterocicloalquila" também inclui os radicais onde os radicais heterocíclicos estão fundidos com anéis aromáticos ou heteroaromáticos.
Os exemplos de anéis de heterocicloalquila incluem, porém não estão limitados à, pirrolidinila, tetraidrofuranita, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidini- ' la, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinita, 1,2,3,6- tetraidro- piridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxani- la, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3- azabicico[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabici- clo[2.2.2]hexanila, 3H-indolila quinolizinila e N-piridil ureias.
As porções de espiro estão também incluídas no escopo desta definição.
Os grupos prece- dentes, como derivados dos grupos listados acima, podem estar unidos ao C ou unidos ao N onde tal for possível.
Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser a pirrol-1-ila (unida ao N) ou a pirrol-3-ila (unida ao C). Ade- mais, um grupo derivado de imidazol pode ser a imidazol-1-ila (unida ao N) ou a imidazol-3-ila (unida ao OC). Um exemplo de um grupo heterocíclico on- de2 átomos de carbono são substituídos com porções oxo (=O) é a 1,1- dioxo-tiomorfolinila.
Os grupos heterociclo aqui contidos são não substituídos ou, conforme especificado, substituídos em uma ou mais posições substituí- veis com diversos grupos.
Por exemplo, tais grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, um ou mais grupos indepen- dentemente selecionados a partir de C1-Cs alquila, C;-Cg alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(C1-Cs)alquilamino, di(C,-Cs)alquitamino, C2-Cs alquenila, C2-C; alquinila, C1-Cs haloalquila, C;-Cg haloalcóxi, amino
(C1-Ce)alquila, mono — (Cr-Cs)alquilamino(C,-Cs)alguila “ou —di(Cr ] Cs)alquilamino(C+1-Ce)alquila.
O termo "arila" refere-se a um radical carbocíclico aromático . monovalente, tendo um único anel (p.ex., fenila), múltiplos anéis (p.ex., bife- nila), ou múltiplos anéis condensados, nos quais pelo menos um é aromático ' (p.ex., 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila, etc.), que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluormetila, arila, heteroarila e hidróxi.
Em uma modalidade, a arila é uma arila de 6 elemen- tos.
Por exemplo, a arila é a fenila.
O termo "heteroarila" refere-se a um radical aromático monova- lente de anéis de 5, 6, ou 7 elementos e inclui os sistemas de anéis fundidos . (pelo menos um dos quais é aromático) de 5-10 átomos contendo pelo me- nos um e até quatro heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxi- ' 15 gênio, e enxofre.
Os exemplos de grupos heteroarila são piridinila, imidazoli- la, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxa- zolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indoli- la, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotia- zolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, isobenzofuran- 1(3H)-ona, e furopiridinila.
As porções de espiro estão também incluídas no escopo desta definição.
Os grupos heteroarila são opcionalmente substituí- dos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila, arila, heteroarila, e hidróxi.
O termo "halogênio" representa o flúor, o bromo, o cloro, e o io- do.
O termo "oxo" representa =O.
Em geral, as diversas porções ou grupos funcionais dos com- postos da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
Os exemplos de substituintes adequados para os propósitos
: desta invenção incluem, porém não estão limitados ao, oxo, halogênio, cia- no, nitro, trifluormetila, difluormetóxi, trifluormetóxi, azido, -NR"SOR', - SONR'R", -C(O)R'-C(O)JOR', -OC(OJR, -NR"C(O)JOR', -NR"C(OJ)R', - . C(OINR'R",-NRC(O)NR",-NRC(NCNJ)NR'R", -OR"', arila, heteroarila, arilalqui- . 5 la, heteroarilalquila, heterociclila, e heterociclilalquila, onde, R', R' e R" são independentemente H, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila.
Um grupo "(alquil)arila", conforme usado neste documento, é um substituinte de arila que está ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia reta ou ramíficado tendo de um a doze átomos de carbono. Em um aspecto, o substituinte de arila está ligado a um composto por um grupo al- quila de cadeia reta ou ramíficado tendo 1-6 átomos de carbono. A porção R de alquila do grupo (alquil)arila é opcionalmente substituída. Em uma moda- lidade, a arila é uma arila de 6 elementos. Por exemplo, a arila é a fenila.
É 15 Um grupo "(alquil)heterocicloalquila", conforme usado neste do- cumento, é um substituinte de heterociclo que está ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia reta ou ramificado tendo de um a doze áto- mos de carbono. Em um aspecto, o substituinte de heterociclo está ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia reta ou ramificado tendo 1-6 átomos de carbono. A porção de alquila do grupo (alquil)heterociclo é opcio- nalmente substituída.
Um grupo "(alquil)cicloalquita", conforme usado neste documen- to, é um substituinte de cicloalquila que está ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia reta ou ramíficado tendo de um a doze átomos de carbono. Em um aspecto, o substituinte de cicloalquila está ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia reta ou ramificado tendo 1-6 áto- mos de carbono. A porção de alquila do grupo (alquil)cicloalquila é opcio- nalmente substituída.
Um grupo "(alquil)cicloalquenila", conforme usado neste docu- mento, é um substituinte de cicloalquenila que está ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia reta ou ramificado tendo de um a doze áto- mos de carbono. Em um aspecto, o substituinte de cicloalquenila está ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia reta ou ramificado tendo 1-6 É átomos de carbono. A porção de alquila do grupo (alquil)cicloalquenila é op- cionalmente substituída. . Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais cen- : 5 tros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como es- tereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como misturas deles. Salvo indica- ção em contrário, pretende-se que a descrição ou a nomenclatura de um composto particular no relatório descritivo e nas reivindicações inclua ambos os enantiômeros individuais, as misturas de diastereoisômeros, racêmicas ou não, deles. Desse modo, esta invenção também inclui todos os tais isô- meros, incluindo as misturas diastereoisoméricas, os diastereoisômeros pu- ros e os enantiômeros puros dos compostos das fórmulas descritas neste - documento.
As misturas diastereoisoméricas podem ser separadas em seus É 15 diastereoisômeros individuais de acordo com suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos para aqueles versados na técnica, por exemplo, através de cromatografia ou cristalização fracionária. Os enantiômeros po- dem ser separados por conversão da mistura de enantiômeros em uma mis- tura diastereoisomérica por reação com um composto opticamente ativo a- propriado (p.ex., o álcool), separação dos diastereoisômeros e conversão (p.ex., hidrolisação) dos diastereoisômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros podem também ser separados por utilização de uma coluna de HPLC quiral. Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação dos estereoisômeros são bastante conhe- cidos na técnica (ver a discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Che- mistry", 4º edição, J.March, John Wiley and Sons, Nova York, 1992).
Nas estruturas mostradas neste documento, onde a estereoqui- mica de qualquer átomo quiral particular não for especificada, então todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como os compostos da in- venção. Onde a estereoquímica for especificada por uma cunha cheia ou linha tracejada representando uma configuração particular, então este este- reoisômero está, portanto, especificado e definido.
. Um único estereoisômero, p.ex., um enantiômero, substancial- mente livre de seu estereoisômero, pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método, tal como a formação de diastereoisômeros , usando agentes de resolução opticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S. Stere- - 5 ochemistly of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). As mistu- ras racêmicas dos compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) a formação de sais diastereoisoméricos, iônicos, com os compostos quirais e a separação por cristalização fracionária ou outros métodos, (2) a formação de compostos diastereoisoméricos com reagentes de derivação quirais, a separação dos diastereoisômeros, e a conversão nos estereoisômeros puros, e (3) a sepa- í ração dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos sob : condições quirais. Ver: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Phar- macology, lrving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nova York (1993).
De acordo com o método (1), os sais diastereoisoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras, tais como a brucina, a quinina, a efedrina, a estricnina, a a-metil-13-feniletilamina (anfetamina), e similares, com compostos assimétricos contendo funcionali- dade ácida,tais como o ácido carboxílico e o ácido sulfônico. Os sais diaste- reoisoméricos podem ser induzidos a separar por cristalização fracionária ou cromatografia iônica. Para a separação dos isômeros ópticos dos compostos amino, a adição de ácidos carboxílicos ou sulfônicos quirais, tais como o á- cido canforassulfônico, o ácido tartárico, o ácido mandélico, ou o ácido lácti- co,pode resultar na formação dos sais diastereoisoméricos.
Alternativamente, pelo método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiômero de um composto quiral, para formar um par diastereoisomérico (E. e Wilen, S."Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, pág. 322). Os compostos diastereoisoméricos podem ser formados por reação de compostos assimétricos com reagentes de derivação quirais, enantiomericamente puros, tais como os derivados de mentila, seguida por separação dos diastereoisômeros e hidrólise para pro-
duzir o enantiômero puro ou enriquecido. Um método de determinar a pure- F za óptica envolve preparar ésteres quirais, por exemplo, um éster de mentila, tal como o cloroformato de (-) mentila, na presença de base, ou éster de Mo- . sher, acetato de a-metóxi-a-(trifluormetil)fenila (Jacob Ill, (1982) J. Org. Chem .47:4165), da mistura racêmica, e analisar o espectro de RMN quanto é à presença dos dois enantiômeros ou diastereoisômeros atropisoméricos. Os diastereoisômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia de fase normal e reversa seguindo os métodos para a separação das naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman e Hall, . Nova York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Os enantiôme- ros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos pelos métodos usa- ? 15 dos para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimé- tricos, tais como a rotação óptica e o dicroísmo circular. O "tautômero" refere-se a um composto cujas estruturas diferem marcadamente no arranjo dos átomos, porém que existem em equilíbrio fácil e rápido. É para ser entendido que os compostos da invenção podem ser representados como tautômeros diferentes. Também deve ser entendido que, quando os compostos tiverem formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas são pretendidas estarem dentro do escopo da invenção, e a nomenclatura dos compostos não exclui nenhuma forma de tautômero. Pretende-se que a presente invenção inclua todos os isótopos dos átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem os átomos que têm o mesmo número atômico, porém números de massa dife- rentes. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos do hidrogênio incluem o trítio e o deutério, e os isótopos do carbono incluem o C-13 e o C-
14. Além dos compostos da invenção, a invenção também inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Um "sal farmaceuticamente aceitável", salvo indicação em con-
. trário, inclui os sais que conservam a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não são biologicamente, ou de outro modo, indesejáveis. Composto da invenção pode possuir um grupo suficien- . temente ácido, um suficientemente básico, ou ambos os grupos funcionais e, . 5 consequentemente, reagir com quaisquer de diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuti- camente aceitável. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis in- cluem os sais preparados por reação dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica, tais sais incluin- doos sulfatos, os pirossulfatos, os bissulfatos, os sulfitos, os bissulfitos, os fosfatos, os monoidrogenofosfatos, os diidrogenofosfatos, os metafosfatos, os pirofosfatos, os cloretos, os brometos, os iodetos, os acetatos, os propio- ' natos, os decanoatos, os caprilatos, os acrilatos, os formatos, os isobutira- . tos, os caproatos, os heptanoatos, os propiolatos, os oxalatos, os malonatos, os succinatos, os suberatos, os sebacatos, os fumaratos, os maleatos, os butin-1,4-dioatos, os hexino-1,6-dioatos, os benzoatos, os clorobenzoatos, os metilbenzoatos, os dinitrobenzoatos, os hidroxibenzoatos, os metoxiben- zoatos, os ftalatos, os sulfonatos, os xilenossulfonatos, os feilacetatos, os fenilpropionatos, os fenilbutiratos, os citratos, os lactatos, os y- hidroxibutiratos, os glicolatos, os tartaratos, os metanossulfonatos, os propa- nossulfonatos, os naftaleno-1-sulfonatos, os naftaleno-2-sulfonatos, e os mandelatos. Visto que um único composto da presente invenção pode incluir mais do que uma porção ácida ou básica, os compostos da presente inven- ção podem incluir os mono, di ou tri-sais em um único composto.
Se o composto inventivo for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, dis- ponível na técnica, por exemplo, o tratamento da base livre com um compos- to ácido, particularmente um ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico e similar, oucom um ácido orgânico, tal como o ácido acético, o ácido maléico, o áci- do succínico, o ácido mandélico, o ácido fumárico, o ácido malônico, o ácido pirúvico, o ácido oxálico, o ácido glicólico, o ácido salicílico, o ácido de pira-
nosidila, tal como o ácido glicurônico ou o ácido galacturônico, um alfa hidró- f xi ácido, tal como o ácido cítrico ou o ácido tartárico, um aminoácido, tal co- mo o ácido aspártico ou o ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como o : ácido benzoico ou o ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como o ácido p- toluenossulfônico ou o ácido etanossulfônico, ou similar.
À Se o composto inventivo for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica. Os exemplos de sais inorgânicos adequados incluem aqueles formados com osmetais alcalinos e alcalinos terrosos, tais como o lítio, o sódio, o potássio, o bário e o cálcio. Os exemplos de sais de bases orgânicas adequadas in- cluem, por exemplo, o amônio, o dibenzilamônio, o benzilamônio, o 2- - hidroxietilamônio, o bis(2-hidroxietil)amônio, a feniletilbenzilamina, a dibenzi- letilenodiamina, e sais similares. Os outros sais de porções ácidas podem hn 15 incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e N- metilglicosamina, mais os sais formados com aminoácidos básicos, tais co- mo glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina. A presente invenção também proporciona os sais dos compos- tos da invenção que não são necessariamente sais farmaceuticamente acei- táveis, porém que podem ser úteis como intermediários para a preparação e/ou a purificação dos compostos da invenção e/ou para a separação dos enantiômeros dos compostos da invenção. Os compostos inventivos podem ser preparados usando as rotas de reação e os esquemas de síntese como descritos no Esquema |, empre- gando as práticas disponíveis na técnica, usando materiais de partida que estão prontamente disponíveis.
ê Esquema 1 EIA, o04E
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NO AO : LA > Y NO> 2 NãO, Y NO, 1 n R o " as a Y NO, CN " nÊ2 m wW rt No Esquema |, os compostos de Fórmula ll podem ser prepara- ' dos a partir de um alquil areno de Fórmula |, por tratamento com dimetilfor- - 5 mamida dimetil acetal,/ com ou sem o uso de pirolidina (J. Org. Chem., (1986), 51(26), 5106-5110), em DMF, a 70-90 ºC. O intermediário bruto (não mostrado) pode ser clivado ao aldeído de Fórmula Il com o NalO, em THF/tampão de fosfato pH 7,2, , ou em torno da, temperatura ambiente. O aldeído de Fórmula Il pode ser olefinizado com ilídio de fosfônio em tolueno, em temperaturas variando de 70 a 110ºC (1 - 16 horas), para dar os com- postos de Fórmula Ill. Os compostos de Fórmula IV podem ser preparados a partir de um composto de Fórmula Ill, usando o pó de ferro em ácido acético. A reação pode ser conduzida em temperaturas de cerca de 90 ºC, por cerca de 3 - 14 horas.
Observa-se que algumas das preparações dos compostos da in- venção descritas neste documento podem requerer a proteção de funciona- lidades distantes. A necessidade de tal proteção variará dependendo da na- tureza da funcionalidade e das condições usadas nos métodos de prepara- ção e pode ser prontamente determinada por aqueles versados na técnica.
Taismétodos de proteção/desproteção são bastante conhecidos para aque- les versados na técnica.
Os compostos da invenção encontram uso em uma variedade de aplicações. Por exemplo, em certos aspectos, a invenção proporciona méto-
dos para modular a sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8. Os métodos Á da invenção são úteis, por exemplo, quando for desejável alterar a sinaliza- ção mediada por TLR7 e/ou TLR8 em resposta a um ligante de TLR7 e/ou . TLR8 adequado ou um agonista da sinalização de TLR7 e/ou TLR8. Conforme usados neste documento, os termos "ligante de TLR7 Í e/ou TLR8", "ligante para TLR7 e/ou TLR8" e "agonista da sinalização de TLR7 e/ou TLR8" referem-se a uma molécula, diferente de um composto da invenção, que interage direta ou indiretamente com o TLR7 e/ou o TLR8 e induz a sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8. Em certas modalidades, umligantedeTLR7 e/ouTLR8 é um ligante natural, i.e., um ligante de TLR7 e/ou TLR8 que é encontrado na natureza. Em certas modalidades, um ligan- te de TLR7 e/ou TLR8 refere-se a uma molécula diferente de um ligante na- - tural de TLR7 e/ou TLR8, p.ex., uma molécula preparada por atividade hu- mana.
É 15 O termo "modular", como usado neste documento em relação aos receptores TLR7 e/ou TLR8, significa a mediação de uma resposta far- macodinâmica em um paciente (i) inibindo ou ativando o receptor, ou (ii) di- reta ou indiretamente afetando a regulação normal da atividade do receptor. Os compostos que modulam a atividade do receptor incluem os agonistas, os antagonistas, os agonistas/antagonistas mistos e os compostos que dire- ta ou indiretamente afetam a regulação da atividade do receptor.
O termo "agonista" refere-se a um composto que, em combina- ção com um receptor (p.ex., um TLR), pode produzir uma resposta celular.
Um agonista pode ser um ligante que diretamente se liga ao receptor. Alter- —nativamente, um agonista pode combinar-se com um receptor indiretamente, por exemplo, (a) formando um complexo com outra molécula que diretamen- te se liga ao receptor, ou (b) de outro modo resultando na modificação de outro composto, de modo que o outro composto diretamente se ligue ao re- ceptor. Um agonista pode ser referido como um agonista de um TLR particu- lar(pex, um agonista de TLR7 e/ou TLR8). O termo "agonista parcial" refe- re-se a um composto que produz uma resposta celular parcial, porém não uma total. Os ensaios relacionados ao TLR7 e ao TLR8 são conhecidos na
. técnica (p.ex., Gorden e col., Journal of Immunology 177, págs. 8164-8170 (2006) e Zhu e col., Molecular Immunology, vol. 45 (11), págs. 3238-3242 (2008)). . O termo "antagonista", conforme usado neste documento, refe- BR 5 re-seaum composto que compete com um agonista ou agonista parcial pela ligação a um receptor, com isso bloqueando a ação de um agonista ou ago- nista parcial sobre o receptor. Mais especificamente, um antagonista é um composto que inibe a atividade do TLR7 ou do TLR8 no receptor de TLR7 ou TLRS8, respectivamente. "Inibir" refere-se a qualquer redução mensurável da atividade biológica. Assim, conforme usado neste documento, "inibir" ou "ini- bição" pode ser referido como uma porcentagem de um nível normal de ati- vidade.
f Em um aspecto desta invenção, um método de tratar ou prevenir uma condição ou distúrbio tratável por modulação das atividades celulares i 15 mediadas por TLR7 e/ou TLR8 em um paciente compreende administrar ao dito paciente uma composição compreendendo um composto da invenção, em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir a condição ou o distúrbio. O termo "mediada por TLR7 e/ou TLR8" refere-se a uma atividade biológica ou bioquímica que resulta da função do TLR7 e/ou do TLR8.
As condições e os distúrbios que podem ser tratados pelos mé- todos desta invenção incluem, porém não estão limitados ao, câncer, doen- ças associadas ao complexo imune, doenças ou distúrbios autoimunes, dis- túrbios inflamatórios, imunodeficiência, rejeição ao enxerto, doença do en- xerto versus hospedeiro, alergias, doença cardiovascular, doença fibrótica, asma, infecção, e sepse.
Mais especificamente, os métodos úteis no tratamento de condi- ções que envolvam o câncer (vacina terapêutica ou de câncer), a doença alérgica (p.ex., dermatite atópica, rinite alérgica, asma), a doença infecciosa (profilaxia com vacina e antiviral), e a imunodeficiência empregarão os com- postos da invenção que inibem a sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8.
Alternativamente, os métodos úteis no tratamento de condições que envolvam doença autoimune, CF, sepse, rejeição ao enxerto, e GVHD geralmente empregarão os compostos da invenção que aumentam a sinali- ] zação mediada por TLR7 e/ou TLR8. Em algumas situações, as composições podem ser usadas para F inibir ou promover a sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8 em resposta a umligante ou agonista da sinalização de TLR7 e/ou TLR8. Em outras situa- Í ções, as composições podem ser usadas para inibir ou promover a imunoes- timulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 em um paciente.
O termo "tratar", conforme usado neste documento, salvo indica- ção em contrário, significa pelo menos a atenuação de uma doença ou con- diçãoe inclui, porém não está limitado a modular e/ou inibir uma doença ou condição existente, e/ou aliviar a doença ou a condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal doença ou condição.
O termo "trata- . mento", conforme usado neste documento, salvo indicação em contrário, refere-se ao ato de tratar, conforme "tratar" é definido imediatamente acima. ' 15 Otratamento terapêutico refere-se ao tratamento iniciado após a observação dos sintomas e/ou uma exposição presumida a um agente causativo da do- ença ou condição.
Geralmente, o tratamento terapêutico pode reduzir a gra- vidade e/ou a duração dos sintomas associados com a doença ou a condi- ção.
Conforme usado neste documento, "prevenir" significa fazer com que os sintomas clínicos de uma doença ou condição não se desenvolvam, i.e., inibir o início de uma doença ou condição em um paciente que possa estar exposto ou predisposto à doença ou condição, porém não sente ainda ou mostra os sintomas da doença ou da condição.
O tratamento profilático significa que um composto da invenção é administrado a um paciente antes da observação dos sintomas e/ou de uma exposição presumida a um agente causativo da condição (p.ex., um patógeno ou carcinógeno). Geralmente, o tratamento profilático pode reduzir (a) a probabilidade que um paciente que receba o tratamento desenvolva a condição e/ou (b) a duração e/ou a gravi- dadedos sintomas, caso o paciente desenvolva a condição.
Conforme usados neste documento, os termos "doença autoi- mune", "distúrbio autoimune" e "autoimunidade" referem-se a lesão aguda h ou crônica imunologicamente mediada a um tecido ou órgão derivado do hospedeiro. Os termos incluem os fenômenos autoimunes tanto celulares quanto mediados por anticorpos, bem como a autoimunidade específica para " o órgão e não específica para o órgão. As doenças autoimunes incluem o E 5 diabete melito dependente de insulina, a artrite reumatóide, o lupo sistêmico eritematoso, a esclerose múltipla, a aterosclerose, e a doença inflamatória do intestino. As doenças autoimunes também incluem, sem limitação, a es- pondilite anquilosante, a anemia hemolítica autoimune, a síndrome de Be- chet, a síndrome de Goodpasture, a doença de Graves, a síndrome de Guil- lain Barre, a tiroidite de Hashimoto, a trombocitopenia idiopática, a miastenia grave, a anemia perniciosay a poliarterte nodosa, a polimiosi- te/dermatomiosite, a esclerose biliar primária, a psoríase, a sarcoidose, a f colangite esclerosante, a síndrome de Sjogren, a esclerose sistêmica (escle- rodermia e síndrome de CREST), a arterite de Takayasu, a arterite temporal, : 15 ea granulomatose de Wegener. As doenças autoimunes também incluem certas doenças associadas ao complexo imune.
Conforme usado neste documento, o termo "doença fibrótica" re- fere-se a doenças ou distúrbios que envolvam a formação excessiva e per- sistente de tecido de cicatrização associado com a falência dos órgãos, em uma variedade de doenças crônicas que afetam os pulmões, os rins, os o- lhos, o coração, o fígado, e a pele. Embora a remodelagem e a cicatrização do tecido sejam parte do processo de cura da ferida normal, a lesão ou a agressão repetida pode resultar na cicatrização persistente e excessiva e, no final, na falência dos órgãos.
As condições fibróticas incluem a doença do pulmão fibrótica di- fusa, a doença do rim crônica, incluindo a doença do rim diabética; a fibrose do fígado (p.ex., a doença do fígado crônica (CLD) causada por agressões contínuas e repetidas ao fígado de causas tais como são a hepatite viral B e C, a cirrose alcoólica ou a doença do fígado gorduroso não alcoólica (NA- —FLD),oua colangite esclerosante primária (PSC), uma doença rara caracte- rizada por destruição inflamatória fibrosante dos dutos biliares dentro e fora do fígado, resultando em estase biliar, fibrose do fígado, e, no final, cirrose, e doença do fígado em estágio final); a fibrose do pulmão (p.ex., a fibrose Á pulmonar idiopática (IPF); e a esclerose sistêmica (um distúrbio degenerativo no qual ocorre fibrose excessiva em múltiplos sistemas de órgãos, incluindo « a pele, os vasos sanguíneos, o coração, os pulmões, e os rins).
Os outros exemplos incluem a fibrose cística do pâncreas e pul- mões; a fibrose por injeção, que pode ocorrer como uma complicação de injeções intramusculares, especialmente em crianças; a fibrose endomiocár- dica; a fibrose mediastínica, a mielofibrose; a fibrose retroperitoneal; a fibro- se generalizada progressiva, uma complicação de pneumoconiose de traba- lhadores do carvão mineral; a fibrose sistêmica nefrogênica; e a complicação de certos tipos de implantes cirúrgicos (p.ex., a ocorrência nos esforços na criação de um pâncreas artificial para o tratamento de diabete melito).
- Conforme usado neste documento, o termo "doença cardiovas- cular" refere-se a doenças ou distúrbios do sistema cardiovascular envol- á 15 vendo um componente inflamatório, e/ou o acúmulo de placa, incluindo sem limitação a doença da artéria coronária, a doença cerebrovascular, a doença arterial periférica, a aterosclerose e a arteriosclerose. Conforme usados neste documento, os termos "câncer" e "tu- mor" referem-se a uma condição na qual as células que se replicam anor- malmente de origem hospedeira estão presentes em uma quantidade detec- tável em um paciente. O câncer pode ser um câncer maligno ou não malig- no. Os cânceres ou os tumores incluem, porém não estão limitados ao cân- cer do trato biliar; câncer do cérebro; câncer de mama; câncer cervical; cori- ocarcinoma; câncer do cólon; câncer endometrial; câncer esofágico; câncer gástrico (do estômago); neoplasmas intraepiteliais; leucemias; linfomas; câncer do fígado; câncer do pulmão (p.ex., célula pequena e célula não pe- quena); melanoma; neuroblastomas; câncer oral; câncer ovariano; câncer pancreático; câncer da próstata; câncer retal; câncer renal (do rim); sarco- mas; câncer de pele; câncer testicular; câncer da tirecide; bem como outros carcinomas e sarcomas. Os cânceres podem ser primários ou metastáticos.
Conforme usados neste documento, os termos "doença inflama- tória" e "distúrbio inflamatório" referem-se a uma condição caracterizada por inflamação, p.ex., uma reação protetora localizada do tecido à irritação, le- Í são, ou infecção, caracterizada por dor, vermelhidão, inchaço e, algumas vezes, perda de função. As doenças ou os distúrbios inflamatórios incluem, « p.ex., a alergia, a asma, e a erupção cutânea alérgica.
Conforme usado neste documento, o termo "doença associada ao complexo imune" refere-se a qualquer doença caracterizada pela produ- ção e/ou deposição no tecido de complexos imunes (i.e., qualquer conjuga- do, incluindo um anticorpo e um antígeno especificamente ligado pelo anti- corpo), incluindo, porém não limitada ao lupo sistêmico eritematoso (SLE) e doenças dos tecidos conjuntivos relacionadas, artrite reumatóide, doença do complexo imune relacionada à hepatite C e à hepatite B (p.ex., crioglobuli- nemia), síndrome de Bechet, glomerulonefrite autoimune, e vasculopatia as- - sociada com a presença de complexos imunes de LDL/anti-LDL. Conforme usada neste documento, a "imunodeficiência" refere- ' 15 sea uma doença ou distúrbio no qual o sistema imune do paciente não está funcionando na capacidade normal ou no qual seria útil reforçar a resposta imune de um paciente, por exemplo, para eliminar um tumor ou câncer (p.ex., os tumores do cérebro, pulmão (p.ex., célula pequena e célula não pequena), ovário, mama, próstata, cólon, bem como outros carcinomas e sarcomas) ou uma infecção em um paciente. A imunodeficiência pode ser adquirida ou ela pode ser congênita.
Conforme usada neste documento, a "rejeição ao enxerto" refe- re-se à lesão hiperaguda, aguda, ou crônica, imunologicamente mediada, a um tecido ou órgão derivado de uma fonte que não o hospedeiro. O termo, assim, inclui a rejeição tanto celular quanto mediada por anticorpos, bem como a rejeição tanto dos aloenxertos quanto dos xenoenxertos. A "doença do enxerto versus hospedeiro" (GvHD) é uma reação da medula óssea doada contra o próprio tecido de um paciente. A GVHD é vista mais frequentemente nos casos onde o doador da medula de sangue — nãotem relação com o paciente ou quando o doador tem relação com o pa- ciente, porém não é um doador compatível perfeito. Existem duas formas de GVHD: uma forma inicial, chamada GVHD aguda, que ocorre logo após o
. transplante, quando os glóbulos brancos estão em alta, e uma forma tardia, chamada GVHD crônica.
As doenças atópicas, mediadas por Tr2, incluem, porém não es- h tão limitadas á dermatite atópica ou eczema, eosinofilia, asma, alergia, rinite " 5 alérgica, e síndrome de Ommen.
Conforme usada neste documento, a "alergia" refere-se à hiper- sensibilidade adquirida a uma substância (alérgeno). As condições alérgicas incluem o eczema, a rinite alérgica ou a coriza, a febre do feno, a asma, a urticária e as alergias aos alimentos, e outras condições atópicas.
Conforme usada neste documento, a "asma" refere-se a um dis- túrbio do sistema respiratório, caracterizado por inflamação, estreitamento das vias aéreas e reatividade aumentada das vias aéreas aos agentes inala- ' dos. A asma está frequentemente, embora não exclusivamente, associada com sintomas atópicos ou alérgicos. Por exemplo, a asma pode ser precipi- tada por exposição a um alérgeno, exposição ao ar frio, infecção respiratória, e esforço.
Conforme usados neste documento, os termos "infecção" e, e- quivalentemente, "doença infecciosa" referem-se a uma condição na qual um organismo ou agente infeccioso está presente em uma quantidade de- tectável no sangue ou em um tecido normalmente estéril ou compartimento normalmente estéril de um paciente. Os organismos e os agentes infeccio- sos incluem os vírus, as bactérias, os fungos, e os parasitas. Os termos in- cluem as infecções tanto agudas quanto crônicas, bem como a sepse.
Conforme usado neste documento, o termo "sepse" refere-se à presença de bactérias (bacteremia) ou outros organismos infecciosos ou suas toxinas no sangue (septicemia) ou em outro tecido do corpo.
Proporciona-se adicionalmente um composto da invenção, ou um sal dele, para uso como um medicamento no tratamento das doenças ou condições descritas acima, em um mamífero, por exemplo, um ser humano, que sofre de tal doença ou condição. Proporciona-se também o uso de um composto da invenção, ou de um sal dele, na preparação de um medica- mento para o tratamento das doenças ou condições descritas acima, em um
: mamífero, por exemplo, um ser humano, sofrendo de tal distúrbio. Esta invenção também inclui as composições farmacêuticas con- tendo um composto da invenção e os métodos de tratar ou prevenir as con- * dições e os distúrbio por modulação das atividades celulares mediadas por " 5 TLR7 e/ouTLR8, por administração de uma composição farmacêutica com- preendendo um composto da invenção, ou um sal dele, a um paciente que necessita dela.
Para usar um composto da invenção ou um sal dele para o tra- tamento terapêutico (incluindo o tratamento profilático) de mamíferos, inclu- indoos seres humanos, ele é normalmente formulado, de acordo com a prá- tica farmacêutica padrão, como uma composição farmacêutica. De acordo com este aspecto da invenção, proporciona-se uma F composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, ou um sal dele, como definido mais acima, em associação com um diluente ou É 15 veículo farmaceuticamente aceitável.
" Para preparar as composições farmacêuticas de acordo com es- ta invenção, uma quantidade terapêutica ou profilaticamente efetiva de um composto da invenção, ou um sal dele (sozinho ou junto com um agente te- rapêutico adicional, conforme divulgado neste documento), é intimamente misturada, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável, de acordo com as técnicas de combinação farmacêuticas convencionais, para produzir uma dose. Um veículo pode adotar uma variedade ampla de for- mas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração, p.ex., oral ou parenteral. Os exemplos de veículos adequados incluem quaisquer solventes, meios de dispersão, adjuvantes, revestimentos, agen- tes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores da ab- sorção, adoçantes, estabilizadores (para promover a armazenagem de longa duração), emulsificantes, agentes de ligação, agentes espessantes, sais, conservantes, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes anti- bacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores da absorção, agentes aromatizantes, e materiais diversos, tais como tampões e absorven- tes que podem ser necessários para preparar uma composição terapêutica
: particular. O uso de tais meios e agentes com as substâncias farmaceutica- mente ativas é bastante conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com um composto . da invenção, contempla-se o seu uso nas composições e preparações tera- ' 5 pêuticas. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorpora- dos nas composições e nas preparações como descritas neste documento. As composições da invenção podem estar em uma forma ade- quada para uso oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânu- los dispersáveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividi- f do ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por e- Í 15 xemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intrave- - nosa, subcutânea, ou intramuscular, ou como um supositório para dosagem retal). Por exemplo, as composições pretendidas para uso oral podem con- ter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados, para uma formulação de comprimido, incluem, por exemplo, os diluentes inertes, tais como a lactose, o carbonato de sódio, o fosfato de cálcio ou o carbonato de cálcio, os agentes de granulação e desintegração, tais como o amido de milho ou o ácido algênico; os agentes de ligação, tais como o amido; os a- gentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, o ácido esteárico ou o talco; os agentes conservantes, tais como o p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e os antioxidantes, tais como o ácido ascórbico. As formulações de comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas, para modificar a sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aspecto, em qual- quer caso, usando agentes de revestimento e procedimentos convencionais, bastante conhecidos na técnica.
h As composições para uso oral podem estar na forma de cápsu- las gelatinosas duras, nas quais o ingrediente ativo é misturado com um di- luente sólido inerte, por exemplo, o carbonato de cálcio, o fosfato de cálcio F ou o caulim, ou como cápsulas gelatinosas moles, nas quais o ingrediente . 5 ativo é misturado com a água ou um óleo, tal como o óleo de amendoim, a parafina líquida, ou o azeite de oliva.
As suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo na forma finamente em pó, junto com um ou mais agentes de suspensão, tais como a carboximetilcelulose sódica, a metilcelulose, a hidroxipropilmetil- celulose, o alginato de sódio, a polivinil-pirrolidona, a goma tragacanto e a goma acácia; agentes dispersantes ou molhantes, tais como a lecitina ou os produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por x exemplo, o estearato de polioxietileno), ou os produtos de condensação de . óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeias longas, por exemplo, o heptadecaetilenooxicetanol, ou os produtos de condensação de óxido de Q etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tais como o monooleato de polioxietileno sorbitol, ou os produtos de condensa- ção de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, o monooleato de polietileno sorbitan. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tais como o p-hidroxibenzoato de etila ou propila), antioxidantes (tais como o á- cido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes, e/ou agentes a- doçantes (tais como a sacarose, a sacarina ou o aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como o óleo de amendoim, o azeite de oliva, o óleo de gergelim ou o óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como a parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante, tal como a cera de abelhas, a parafina dura ou o ál- cool cetílico. Os agentes adoçantes, tais como aqueles demonstrados acima, eos agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como o ácido ascórbico.
Os pós e os grânulos dispersáveis, adequados para a prepara- É ção de uma suspensão aquosa pela adição de água, geralmente contêm o ingrediente ativo junto com um agente dispersante ou molhante, agente de e suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou molhan- teseosagentesde suspensão adequados são exemplificados por aqueles : já mencionados acima. Podem também estar presentes excipientes adicio- nais, tais como agentes adoçantes, aromatizantes e corantes,. As composições farmacêuticas da invenção podem também es- tar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como o azeite de oliva ou o óleo de amendoim, ou um óleo mine- ral, tal como, por exemplo, a parafina líquida ou uma mistura de quaisquer destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, as E gomas que ocorrem naturalmente, tais como a goma acácia ou a goma tra- gacanto, os fosfatídeos que ocorrem naturalmente, tais como a soja, a leciti- f 15 na,osésteres ou os ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, o monooleato de sorbitan) e os produtos de con- densação dos ditos ésteres parciais com o óxido de etileno, tais como o mo- nooleato de polioxietileno sorbitan. As emulsões podem também conter a- gentes adoçantes, aromatizantes e conservantes.
Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes a- doçantes, tais como o glicerol, o propileno glicol, o sorbitol, o aspartame ou a sacarose, e podem também conter um demulcente, um conservante, agente aromatizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas podem também estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa, injetável, estéril, a qual pode ser for- mulada de acordo com procedimentos conhecidos, usando um ou mais dos agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão apropriados, os quais foram mencionados acima. Para as formulações parenterais, o veículo normalmente compreenderá a água estéril, a solução aquosa de cloreto de sódio, o 1,3-butanodiol, ou qualquer outro diluente ou solvente parenteral- mente aceitável, não tóxico, adequado. Podem ser incluídos outros ingredi- entes, incluindo aqueles que auxiliam a dispersão. Obviamente, onde a água
. estéril for para ser usada e mantida como estéril, as composições e os veí- culos devem também ser esterilizados. Podem também ser preparadas sus- pensões injetáveis, em cujo caso podem ser empregados veículos líquidos, i agentes de suspensão e similares, adequados.
y 5 As formulações de supositório podem ser preparadas misturan- do-se o ingrediente ativo com um excipiente não irritante, adequado, que seja sólido nas temperaturas comuns, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, a manteiga de cacau e os polietileno glicóis.
As formulações tópicas, tais como os cremes, os unguentos, os géis e as soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidas formulando-se um ingrediente ativo com um veículo ou diluente ' topicamente aceitável, convencional, usando procedimentos convencionais bastante conhecidos na técnica.
As composições para a administração por insuflação podem es- - tar na forma de um pó finamente dividido que contém partículas de diâmetro médio de, por exemplo, 30 micra ou muito menos, o pó propriamente dito compreendendo o ingrediente ativo sozinho ou diluído com um ou mais veí- Culos fisiologicamente aceitáveis, tais como a lactose. O pó para insuflação é então convenientemente mantido em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de ingrediente ativo, para uso com um dispositivo turboinalador, tal como é usado para a insuflação do agente conhecido cromoglicato de sódio.
As composições para a administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional, planejado para admi- nistrar o ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas sólidas ou líquidas finamente divididas. Podem ser usados propulsores de aerossol convencionais, tais como os hidrocarbonetos fluorados voláteis ou os hidro- carbonetos, e o dispositivo de aerossol é convenientemente planejado para administrar uma quantidade dosada do ingrediente ativo.
As composições para a administração transdérmica podem estar na forma dos emplastros de pele transdérmicos que são bastante conheci- dos para aqueles de habilidade comum na técnica. Os outros sistemas de distribuição podem incluir os sistemas de distribuição de liberação com o tempo, liberação retardada ou liberação contínua. Tais sistemas podem evi- tar as administrações repetidas dos compostos, aumentado a conveniência ' para o paciente e o médico. Muitos tipos de sistema de distribuição de libe- ' 5 ração estão disponíveis e são conhecidos para aqueles de habilidade co- mum na técnica. Eles incluem os sistemas à base de polímeros, tais como poli(lactídeo-glicolídeo), copolioxalatos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoésteres, polifácido hidroxibutírico), e polianidridos. As microcápsulas dos polímeros precedentes contendo os fármacos são descritas, por exem- plo, na Patente U.S. No. 5.075.109. Os sistemas de distribuição também in- cluem os sistemas que não são de polímeros, que são: lipídios incluindo es- teróis, tais como colesterol, ésteres e ácidos graxos de colesterol, ou gordu- ras neutras, tais como mono-, di- e triglicerídeos; sistemas de liberação de hidrogel; sistemas silastic; sistemas à base de peptídeos; revestimentos de | 15 cera; comprimidos prensados usando aglutinantes e excipientes convencio- nais; implantes parcialmente fundidos; e similares. Os exemplos específicos incluem, porém não estão limitados aos: (a) sistemas de erosão, nos quais um agente da invenção está contido em uma forma dentro de uma matriz, tais como aqueles descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.452.775, 4.675.189, e
5.736.152, e (b) sistemas de difusão, nos quais um componente ativo per- meia em uma taxa controlada a partir de um polímero, tais como descritos nas Patentes U.S. Nos. 3.854.480, 5.133.974 e 5.407.686. Além disso, os sistemas de distribuição de hardware à base de bombas podem ser usados, alguns dos quais são adaptados para implantação.
As composições podem ser administradas na forma de uma so- lução, p.ex., água ou solução salina isotônica, tamponada ou não tampona- da, ou como uma suspensão, para a administração intranasal como gotas ou como um spray. De preferência, tais soluções ou suspensões são isotônicas em relação às secreções nasais e de aproximadamente o mesmo pH, vari- ando,p.ex. de cerca de pH 4,0 até cerca de pH 7,4 ou, de pH 6,0 até pH 7,0. Os tampões devem ser fisiologicamente compatíveis e incluem, sim- plesmente a título de exemplo, os tampões de fosfato. Por exemplo, um des-
congestionante nasal representativo é descrito como estando tamponado para um pH de cerca de 6,2 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. Por Arthur Osol, pág. 1445 (1980)). Obviamente, o técnico comum pode pronta- mente determinar um teor de solução salina e um pH adequados para um veículo aquoso inócuo para a administração nasal.
Os outros exemplos não limitativos de formas de dosagens in- tranasais que contêm a composição incluem os géis nasais, os cremes, as pastas ou os unguentos com uma viscosidade de, p.ex., cerca de 10 até cer- ca de 3000 cps, ou de cerca de 2500 até 6500 cps, ou maior, que podem proporcionar um contado mais contínuo com as superfícies mucosas nasais. Tais formulações viscosas de veículos podem ser baseadas em, simples- mente a título de exemplo, veículos poliméricos, tais como as alquilcelulo- ses, e/ou outros veículos biocompatíveis de alta viscosidade bastante co- nhecidos na técnica (ver, p.ex., Remington's, citado supra). O veículo con- tendo a composição pode também estar embebido em um material de teci- do, tal como uma gaze, que pode ser aplicado às superfícies mucosas na- sais para permitir que as substâncias ativas na fração isolada penetrem na mucosa.
Podem também ser incluídos outros ingredientes, tais como os conservantes, os corantes, os óleos minerais ou vegetais lubrificantes ou viscosos, os perfumes, os extratos de plantas naturais ou sintéticos, tais co- mo os óleos aromáticos, e os umectantes e os intensificadores da viscosida- de, tais como, p.ex., o glicerol, conhecidos na técnica, para proporcionar vis- cosidade adicional, retenção da umidade e uma textura e odor agradáveis paraaformulação.
Ademais, para a administração nasal das soluções ou suspen- sões da composição, estão disponíveis na técnica diversos dispositivos para a geração de gotas, gotículas e sprays. Por exemplo, as soluções compre- endendo a fração isolada podem ser administradas às passagens nasais por —meiode um conta-gotas simples (ou pipeta) que inclui um tubo de distribui- ção de vidro, plástico ou metal, a partir do qual os conteúdos são expelidos, gota por gota, por meio de pressão do ar fornecida por uma bomba manual-
. mente acionada, p.ex., um bulbo de borracha flexível, unida a uma extremi- dade. As gotículas e os sprays finos podem ser proporcionados por um dis- pensador de bomba intranasal manual ou eletricamente acionado ou frasco ' de apertar, conforme bastante conhecido na técnica, p.ex., que é projetado . 5 parasoprar uma mistura de ar e gotículas finas para as passagens nasais.
A quantidade de um composto desta invenção, que é combinado com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única, necessariamente variará dependendo do paciente tratado, da gravidade do distúrbio ou da condição, da taxa de administração, do arranjo do composto edocritério do médico que prescreve. Entretanto, uma dosagem efetiva está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso do corpo por dia, por exemplo, cerca de 0,05 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses individu- M ais ou divididas. Por exemplo, uma dosagem é cerca de 0,0005 a cerca de 2,5 g/dia. Por exemplo, uma dosagem é cerca de 0,0005 a cerca de 1 g/dia Í 15 em dosagens individuais ou divididas. Em algumas situações, os níveis de - dosagens abaixo do limite inferior da faixa anteriormente mencionada podem ser mais do que adequados, embora, em outros casos, doses ainda maiores possam ser empregadas, sem causar qualquer efeito colateral nocivo, desde que tais doses maiores sejam primeiramente divididas em diversas doses pequenas para a administração ao longo do dia.
Quanto a uma informação adicional sobre as rotas de adminis- tração e os regimes de dosagem, ver o Capítulo 25.3 no Volume 5 do Com- prehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Bo- ard), Pergamon Press 1990, que é especificamente incorporado neste do- cumento por referência.
A magnitude da dose para propósitos terapêuticos ou profiláticos de um composto da invenção naturalmente variará de acordo com a nature- za e a gravidade das condições, a idade e o sexo do animal ou paciente e a rota de administração, em conformidade com os princípios da medicina bas- tante conhecidos. Será entendido que o nível de dosagem específico e a frequência da dosagem para qualquer paciente particular podem ser varia- dos e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do
. composto específico da invenção, a espécie, a idade, o peso do corpo, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente, o modo e o tempo de administra- ção, a taxa de excreção, a combinação de fármacos, e a gravidade da con- ' dição particular, porém podem, no entanto, ser rotineiramente determinados . 5 por alguém versado na técnica.
Composto da invenção ou o seu sal é, em alguns aspectos, ad- ministrado a um paciente em combinação (p.ex., na mesma formulação ou em formulações separadas) com outro agente terapêutico ("terapia de com- binação"). O composto da invenção é administrado em mistura com outro agente terapêutico ou é administrado em uma formulação separada. Quando administrado em formulações separadas, um composto da invenção e o ou- tro agente terapêutico são administrados substancialmente de modo simul- 7 tâneo ou sequencial. Em um aspecto, um composto da invenção é adminis- p trado a um paciente em combinação com outro agente terapêutico, para tra- tar uma condição ou doença. Em um aspecto, um composto da invenção é - administrado a um paciente em combinação com outro agente terapêutico, para prevenir uma condição ou doença. Em um aspecto, um composto da invenção é administrado a um paciente em combinação com uma vacina, para prevenir uma condição ou doença. Em um aspecto, um composto da invenção é administrado a um paciente em combinação com uma vacina de doença infecciosa. Em um aspecto, um composto da invenção é administra- do a um paciente em combinação com uma vacina de câncer.
Composto da invenção pode ser útil como um adjuvante de va- cina para uso em conjunção com qualquer material que promova uma res- posta imune humoral e/ou mediada por células, tal como, por exemplo, imu- nógenos virais, bacterianos, ou parasíticos vivos; imunógenos virais, deriva- dos de tumor, protozoários, derivados de organismos, fúngicos, ou bacteria- nos, inativados, toxóides, toxinas; autoantígenos; polissacarídeos; proteínas; glicoproteínas; peptídeos; vacinas celulares; vacinas de DNA; proteínas re- —combinantes; glicoproteínas; peptídeos; e similares, para uso em conexão com, por exemplo, vacinas BCG, anticólera, contra a peste, antitífica, contra hepatite A, hepatite B, hepatite C, influenza A, influenza B, parainfluenza,
antipólio, antirrábica, antissarampo, anticaxumba, contra rubéola, contra fe- Pp bre amarela, antitetânica, antidiftérica, hemophilus influenza b, contra tuber- culose, meningocócicas e pneumocócicas, de adenovírus, HIV, anticatapora, .: de citomegalovírus, contra dengue, leucemia felina, gripe aviária, HSV-1 e HSV, anticólera suína, contra encefalite japonesa, antivírus sincicial respi- ' ratório, contra rotavírus, papiloma vírus, febre amarela, e Doença de Alzhei- mer.
Composto da invenção pode também ser útil em indivíduos ten- do função imune comprometida. Por exemplo, um composto da invenção pode ser usado para tratar ou prevenir as infecções oportunistas e os tumo- res que ocorrem após a supressão da imunidade mediada por células em, por exemplo, pacientes com transplantes, pacientes com câncer e pacientes . com HIV. Tal tratamento de combinação pode envolver, além de um com- f 15 posto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencional. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de a- Í gentes antitumor: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos e suas com- binações; (ii) agentes citostáticos; (iii) agentes que inibem a invasão de célu- las de câncer; (iv) inibidores da função do fator do crescimento; (v) agentes antiangiogênicos; (vi) agentes de dano vascular; (vii) terapias antissentido; (viii) abordagens de terapia gênica; (ix) interferon; e (x) abordagens de imu- noterapia. Os agentes terapêuticos para tratar ou prevenir as doenças res- piratórias, os quais podem ser administrados em combinação com um com- posto da invenção, em um método exposto, incluem, porém não estão limi- tados aos beta adrenérgicos, que incluem os broncodilatadores, incluindo o albuterol, o sulfato de isoproterenol, o sulfato de metaproterenol, o sulfato de terbutalina, o acetato de pirbuterol e o sahneterol formotorol; esteróides, que incluem o dipropionato de beclometasona, a flunisolida, a fluticasona, a bu- —desonida ea triancinolona acetonida. Os fármacos anti-inflamatórios usados em conexão com o tratamento ou a prevenção das doenças respiratórias incluem os esteróides, tais como o dipropionato de beclometasona, a trianci-
nolona acetonida, a flunisolida e a fluticasona. Os outros fármacos anti- Í inflamatórios incluem os cromoglicatos, tais como o cromolim sódico. Os ou- tros fármacos respiratórios que se qualificariam como broncodilatadores in- - cluem os anticolinérgicos, incluindo o brometo de ipratrópio. As anti- histaminas incluem, porém não estão limitadas à difenidramina, carbinoxa- ' mina, clemastina, dimenidrinato, priilamina, tripelenamina, clorfeniramina, bromofeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, clorciclizina, prometazina, doxilamina, loratadina, e terfenadina. As anti-histaminas particulares incluem o rhinolast (Astelinº), a claratina (Claritinº), a claratina D (Claritin D?), o tel- fast(Allegra?), o Zyrtecº, e o beconase.
Em algumas modalidades, um composto da invenção é adminis- trado como uma terapia de combinação com o interferon-gama (IFN-gama), - um corticosteróide, tal como a prednisona, a prednisolona, a metil predniso- lona, a hidrocortisona, a cortisona, a dexametasona, a betametasona, etc., ] 15 ouuma combinação destas, para o tratamento ou a prevenção de doença do pulmão intersticial, p.ex., fibrose pulmonar idiopática.
À Em algumas modalidades, um composto da invenção é adminis- trado em terapia de combinação com um agente terapêutico conhecido, u- sado no tratamento de fibrose cística ("CF"). Os agentes terapêuticos usa- dos no tratamento de CF incluem, porém não estão limitados aos antibióti- cos; agentes anti-inflamatórios; DNAse (p.ex., DNAse humana recombinan- te; pulmozima; dornase alfa); agentes mucolíticos (p.ex., N-acetilcisteína; Mucomystº; Mucosilº); descongestionantes; broncodilatadores (p.ex., teofili- na; brometo de ipratrópio); e similares.
Em algumas modalidades, um composto da invenção é adminis- trado profilaticamente para a prevenção de doença cardiovascular, p.ex., aterosclerose.
Em outra modalidade da invenção, proporciona-se um artigo de manufatura, ou "kit", contendo materiais úteis para o tratamento ou a pre- venção das doenças descritas acima.
Em uma modalidade, o kit compreende um recipiente compre- endendo uma composição da invenção, ou o seu sal farmaceuticamente a-
. ceitável. Em uma modalidade, a invenção proporciona um kit para o trata- mento ou a prevenção de um distúrbio mediado por TLR7 e/ou TLR8. Em outra modalidade, a invenção proporciona um Kit para uma condição ou dis- ' túrbio tratável por modulação seletiva do sistema imune, em um paciente. O , 5 — kit pode adicionalmente compreender um rótulo ou bula sobre, ou associado com, o recipiente. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, os fras- cos, os frascos pequenos, as seringas, a cartela, etc. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais, tais como o vidro ou o plás- tico. O recipiente contém um composto da invenção ou uma formulação far- —macêutica dele, em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir a condi- ção, e pode ter um compartimento de acesso estéril (por exemplo, o recipi- ente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco pequeno tendo E uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). O rótulo ou a Ô bula indica que a composição é usada para tratar ou prevenir a condição de escolha. Em uma modalidade, o rótulo ou a bula indica que a composição - compreendendo um composto da invenção pode ser usada, por exemplo, para tratar ou prevenir um distúrbio tratável por modulação das atividades celulares mediadas por TLR7 e/ou TLR8. O rótulo ou a bula pode também indicar que a composição pode ser usada para tratar ou prevenir outros dis- túrbios. Alternativamente, ou adicionalmente, o kit pode também compreen- der um segundo recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como a água bacteriostática para injeção (BWFI), a solução salina tamponada com fosfato, a solução de Ringer e a solução de dextrose. Ele pode adicionalmente incluir outros materiais desejáveis a partir de um ponto de vista comercial ou do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, e seringas.
O Kkit pode adicionalmente compreender instruções para a admi- nistração do composto da invenção e, se presente, da segunda formulação farmacêutica. Por exemplo, se o Kit compreender uma primeira composição compreendendo um composto da invenção e uma segunda formulação far- macêutica, o kit pode adicionalmente compreender instruções para a admi- nistração simultânea, sequencial ou separada da primeira e da segunda
: composições farmacêuticas a um paciente que necessita delas.
Em outra modalidade, os kits são adequados para a administra- ção das formas orais sólidas de um composto da invenção, tais como os : comprimidos ou as cápsulas. Tal kit inclui, por exemplo, diversas dosagens : 5 de unidades. Tais kits podem incluir um cartão tendo as dosagens orienta- das na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de tal kit é uma "cartela". As cartelas são bastante conhecidas na indústria de acondicionamento e são amplamente usadas para acondicionar formas de dosagens de unidades farmacêuticas. Se desejado, pode ser proporcionado um auxiliar de memó- ria, por exemplo, na forma de números, letras, ou outras marcações ou com um encarte de registro, designando os dias no programa de tratamento nos quais as dosagens podem ser administradas.
De acordo com uma modalidade, o kit pode compreender (a) um & primeiro recipiente com um composto da invenção contido nele; e opcional- mente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêuti- : ca contida nele, onde a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto, o qual pode ser efetivo no tratamento ou na prevenção de uma condição ou distúrbio por modulação seletiva das atividades celula- res mediadas por TLR7 e/ou TLR8. Alternativamente, ou adicionalmente, o kit pode também compreender um terceiro recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como a água bacteriostática para injeção (BWFI), a solução salina tamponada com fosfato, a solução de Rin- ger e a solução de dextrose. Ele pode adicionalmente incluir outros materiais desejáveis a partir de um ponto de vista comercial ou do usuário, incluindo outrostampões, diluentes, filtros, agulhas, e seringas.
Em certas outras modalidades onde o kit compreender uma for- mulação farmacêutica de um composto da invenção e uma segunda formu- lação compreendendo um segundo agente terapêutico, o kit pode compre- ender um recipiente para conter as formulações separadas, tal como um frasco dividido ou uma embalagem laminada dividida; entretanto, as compo- sições separadas podem também estar contidas dentro de um único recipi- ente não dividido. Tipicamente, o kit compreende instruções para a adminis-
D tração dos componentes separados. A forma do kit é particularmente vanta- josa quando os componentes separados forem administrados em diferentes formas de dosagens (p.ex., oral e parenteral), forem administrados em dife- ' rentes intervalos de dosagem, ou quando a titulação dos componentes indi- . 5 viduaisdacombinação for desejada pelo médico que prescreve. A atividade dos compostos pode ser avaliada de acordo com os procedimentos descritos, p.ex., em Gorden e col., Joumal of Immunology 177, págs. 8164-8170 (2006) e Zhu e col., Molecular Immunology, vol. 45 (11), págs. 3238-3242 (2008). Os valores de MCs,o para a atividade do TLR8 são, por exemplo, como mostrados abaixo: TIRS (Cs) : o = TOEt : 143 45 nM CC " NH? Í o = OE 154 O ” 116 nM — GO NH? o o
NE
XX 106 Ne 10 nM
O O NH Oo *estereoquímica arbitrária o OS 127 "e O ” n 4 nM
OO o
TRE (MCs) o
FT NO 124 O “ 104 nM | LI —N , o
OH O, Z
NR 190 (Xe NÓ NH, Eto. | o - Os valores de MCrs5,5 para a atividade do TLR7 são, por exemplo, como mostrados abaixo: : TLR7 (MCso) o NH?
O 178 (> NO NH7 767 nM
GS o
Q nl 135 o S 744 NM “7 N NH,
EXEMPLOS Para ilustrar a invenção, são incluídos os exemplos a seguir. En- tretanto, é para ser entendido que estes exemplos não limitam a invenção e são somente pretendidos para sugerir um método de praticar a invenção. As pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descri- tas podem ser prontamente adaptadas para preparar diversos outros com- postos da invenção, e os métodos alternativos para preparar os compostos desta invenção são também considerados estarem dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese dos compostos não exemplificados de a-
cordo com a invenção pode ser efetuada com êxito por modificações aparen- Í tes para aqueles versados na técnica, p.ex., protegendo-se apropriadamente os grupos interferentes, utilizando-se outros reagentes adequados, conheci- “ dos na técnica, exceto aqueles descritos, e/ou efetuando-se modificações de rotina das condições de reação.
Alternativamente, as outras reações divul- É gadas neste documento ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar os outros compostos da invenção.
Nos exemplos descritos abaixo, salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius.
Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, Acros, TCI, Alfa Aesar ou Maybridge, e foram usados sem purificação adicional, salvo indicação em contrário. : Nos exemplos descritos abaixo, o termo "Exemplo fHHt" refere-se ao "Composto tHfHt". Por exemplo, o Exemplo 101 é dirigido ao Composto Ê 15 101 e/oua procedimentos sintéticos relativos ao Composto 113. As reações apresentadas abaixo foram feitas geralmente sob f uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (salvo indicação em contrário) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente adaptados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio da seringa.
Os artigos de vidro foram seca- dos em forno e/ou secados com calor.
As reações de micro-ondas foram efetuadas sobre um sitema de Iniciador da Biotage.
A cromatografia em coluna foi feita sobre um sistema Biotage ou coluna lsolute Flash Si SPE (fabricante: Biotage AB) tendo uma coluna de sílica gel ou sobre um cartucho de sílica SepPak (Waters). Os espectros de RMN *H e “*F foram registrados sobre um instrumento Varian operando a 400 MHz e 376 MHz, respectivamente.
Os espectros de RMN-'H foram obti- dos como soluções de CDCI;3 ou ds-DMSO (descritos em ppm), usando clo- rofórmio (7,26 ppm) ou tetrametilsilano (O ppm) como os padrões de referên- cia.
Quando as multiplicidades de picos forem descritas, as seguintes abre- viações são usadas: s (singlete), d (dublete), t (triplete), q (quarteto), br (es-
. tendido), dd (dublete de dubletes), dt (dublete de tripletes), m (multiplete). Exemplo 1 Procedimentos Sintéticos í Esquema ll. Rota Sintética Geral NOz NOz NOs da io GO, HO, LIST HEI, EloH LO N Br Br Br tolueno, refluxo SM 15 coDEt cOOEt
LA 16 1 178 ' COOEt COOEt cOooEt Boc20 LO RB(OH)z Br N DCM, ta Br R - Hs NHBoc HBoc f 7 18 20 é COODEt 2: O DCM, t ta R N Hz 2
1. Síntese do Composto 15 NOz NO? NO, LS Cro, H,SOs LT HC, EtoH O” Br Br Br SM 15 Em um frasco de três gargalos, provido com um agitador mecâ- nico, funil de gotejamento, e termômetro, envolvido por um banho de gelo- sal, são colocados 400 mL de anidrido acético e 50 g (0,23 mol) de 4-bromo- 1-metil-2-nitrobenzeno. A esta solução são adicionados, lentamente, com agitação, 54 mL de ácido sulfúrico concentrado. Quanto a mistura tiver esfri- ado para O ºC, uma solução de 64 g de trióxido de cromo em 360 mL de ani- drido acético é adicionada, lentamente, com agitação, em uma tal velocidade quea temperatura não exceda 10, e a agitação é continuada por 2 horas, a 5-10ºC, em um banho de água gelada, após a adição estar completa. Os conteúdos do frasco são vertidos na mistura de gelo e água. O sólido foi fil- i trado e lavado com água até as lavagens estarem incolores. O produto é suspenso em 300 mL de solução aquosa a 2% de carbonato de sódio e agi- . tado. Após mistura completa, o sólido foi filtrado e lavado com água e seca- do Ú Uma suspensão do diacetato, em uma mistura de 272 mL de á- cido clorídrico concentrado, 250 mL de água, e 80 mL de etanol, foi agitada e refluxada por 45 minutos. A mistura foi então esfriada até a TA e o sólido foi filtrado e lavado com água. O produto bruto é purificado por coluna (22 9, 42%).
2. Síntese do Composto 16 Ro . OE eN LOOP mr Z NO tolueno, refluxo Br ã NOz CN “ Uma mistura do aldeído (0,73 g, 3,17 mmoles) e do ilídio (1,429, 3,65 mmoles) em tolueno (8 mL) foi suavemente refluxada por 2,5 h. A mis- tura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, para dar o material bruto, que foi usado diretamente, sem purificação adicional.
3. Síntese dos Compostos 17 e 17B ÀE peca ane re A . fo ao Br Noz CN AcOH BU NE Wo Br N% 16 17 17B A uma solução do a nitrila bruta em ACOH (25 ml) foi adicionado o ferro (1,15 g, 20,61 mmoles), na temperatura ambiente. A mistura resultan- te foi aquecida a 85 ºC, por 4 h. A mistura de reação foi esfriada até a tem- peratura ambiente e diluída com CH2Cl,; (8 mL). A mistura resultante foi fil- trada, os sólidos foram lavados com CH2Cl>. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo viscoso. Ao material bruto foi adicionado o CH2Cl> (8 mL). O Na2CO; aq., seguido pela água, foi lentamente adiciona-
. do, com agitação, até o seu pH = 9-10. A mistura foi filtrada e lavada com CH2Cl2. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cb. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com E CH2Cb. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, - 5 secadas sobre Na>-SO;,, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, para proporcionar 0,329 g (33% para as duas etapas) do produto desejado, obtido com base na RMN-'H.
4. Síntese do Composto 18 cOooEt cooE AQ =. OC " ro ã NM Amos | - 10 7 18 À benzazepina (2,34 g, 7,57 mmoles) em DCM (25 mL) foi adi- ' cionado o Boc2O (2,06 g, 9,46 mmoles), na temperatura ambiente. A mistura : de reação foi agitada por 20 h. A mistura resultante foi consecutivamente lavada com NaHCO; aq. saturado e salmoura. A camada orgânica foi sepa- rada e secada sobre NazSO;, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna fla- sh sobre sílica gel (10% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 1,64 g (52,9%) do produto desejado. Síntese das Espécies Exemplo101 3 NH
MOO CG O " NH? o (1E,4E)-2-amino-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A: Preparação da (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina: Uma solução de 4-bromo-2-nitrotolueno (100 g, 463 mmoles), pirrolidina (46,2 mL, 565 mmoles), e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (75,6 mL, 565
. mmoles) foi refluxada por 4 horas, a 110ºC. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, para dar a (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina bruta, que foi usada diretamente, sem ' purificação adicional.
- 5 Etapa B: Preparação do 4-bromo-2-nitrobenzaldeído: A uma so- lução de periodato de sódio (298 g, 1,40 mol) em THF-HzO (4 L, 1:1), a 0ºC, foi adicionada a (E)-1-(4-bromo-2-nitroestiril)pirrolidina (138 g, 464 mmoles). A mistura foi agitada por 15 h e então filtrada para remover os precipitados sólidos. A camada aquosa a partir do filtrado foi separada e extraída com EtOAc(4x200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H7O (2 x 200 mL), secadas sobre MgSO;,, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida, para dar o produto bruto, que foi purificado por cromato- ' grafia em coluna sobre sílica gel (5% de EtOAc em hexanos), para propor- ' cionar 91 g (86%) de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído. ' 15 Etapa C: Preparação do 3-nitro-4"-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4- " carbaldeído: A uma solução de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído (20,2 g, 87,9 mmoles), ácido 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborônico (21,2 g, 96,7 mmoles), e Pd(PPh3) a (508 mg, 0,440 mmol), em tolueno (200 mL), foi adicionado o EtOH (40 mL), seguido pelo Na>CO;3 (70,0 mL, 140 mmoles, solução aq a 2 M),natemperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 100 ºC por 18h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e a cama- da orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secadas sobre MgSO,, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida paradaro material bruto, que foi combinado com outra batelada do material bruto obtida a partir de uma corrida adicional na mesma escala de reação. O material bruto combinado foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (CH2Cl? até 1% de MeOH em CHz2Cb), para proporcionar 51 9g (90%) do 3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-carbaldeído. Etapa D: Preparação do 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidina-1- carbonil)bifenil-4-i)acrilato de (E)-etila: Uma mistura de 3-nitro-4'-(pirrolidina- 1-carbonil)bifenil-4-carbaldeido — (20,0 g 617 mmolks) e o cianometilcarboetoxietilideno trifenilfosforano (26,3 g, 67,8 mmoles), em to- b lueno (200 mL), foi suavemente refluxada por 2,5 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, & para dar o 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de(E)-etilabruto, que foi usado diretamente, sem purificação adicional.
1 Etapa E: Preparação — do —2-amino-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila: A uma so- lução do 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de (E)-etila bruto em AcOH (650 mL) foi adicionado o ferro (29,1 g, 521 mmoles), na temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 85 ºC por 4 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com CH2Ckl (250 mL). Os sólidos foram filtrados e lavados com ' CH2Cl (200 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o material bruto, que foi diluído com CH2Cl> (250 mL) novamente. A esta mis- 7 15 tura foi lentamente adicionado o NaCO; aq sat. (-330 mL), com agitação vigorosa, até ela ser tornar básica (pH —-9-10). A mistura resultante foi filtrada i e lavada com CH2Cl> (-250 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Cl> (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO;, e filtradas para dar o material bruto, que foidiluído com EtOAc (70 mL). A mistura foi mantida por 16 h na tempe- ratura ambiente. A suspensão foi filtrada. Os sólidos filtrados foram lavados com EtOAc (100 mL) para dar o produto bruto, que foi lavado com uma pe- quena quantidade de CH2Cl; para proporcionar 20 g (62% com base em 95% de pureza); de 2-amino-8-(4(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[bjlazepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila.
Etapa F: Preparação do 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E6E,4E)- etila: A uma mistura de 2-amino-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzol[b]lazepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila (9,60 g, 23,8 mmoles) em —CHCl; (100 mL) foi adicionado o Boc2O (5,97 mg, 27,4 mmoles), na tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 dias. A mistura resul- tante foi lavada com NaHCO; aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi
. separada e secada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada sob pressão redu- zida para dar 12,7 g do 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila bruto, que Y foi usado diretamente sem purificação adicional. MS APCI(+) m/z 504 (M+1) V 5 detectado.
Etapa G: Preparação do ácido (16 ,4E)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- carboxílico: A uma solução de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina- 1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila (12,0 9, 23,8mmoles) em THF-EtOH (60 mL/60 mL) foi adicionado o LIOH aq. a 4 N (23,8 mL, 95,3 mmoles), a 0ºC. A mistura de reação foi aquecida até a tem- peratura ambiente e agitada por 21 h. 6 mL adicionais de LIOH aq a 4 N fo- - ram adicionados, duas vezes, após 21 h e 24 h. Após agitar por 6 h adicio- nais, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para dar o % 15 material bruto, que foi diluído com água (50 mL) e acidificado até um pH de - —-3,5 com ácido fosfórico aq a 1 N (-450 mL). -250 mL de CH2Cl, foram adi- cionados durante a acidificação para extrair o produto bruto da suspensão viscosa. Os sólidos formados durante a acidificação foram filtrados. usando um filtro de vidro compactado com Celite. A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Cl (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO:,, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para dar 102 g (90%) do ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico bruto, que foi usado diretamente, sem purificação adicional. MS APCI(+) m/z 476 (M+1) detectado.
Etapa H: Preparação do (1E/4E)A4-(propilcarbamoil)-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila: Uma mistura de ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina- 1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt(114 mg, 0,84 mmol), e EDCI (161 mg, 0,84 mmol), em DMF (5 mL), foi agitada por 1 h, na temperatura ambiente. A esta mistura foram adiciona- das a trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) e a propan-1-amina (0,043 mL, 0,53
- mmol), na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 2 h adicionais. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e lavada com NH,CI aq sat.. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3 x 5 ' mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 . 5 mL), NaHCO; aq sat. (5 mL), e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi se- cada sobre MgSO:;, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar o (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzol[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila bruto, que foi usado diretamente, sem purificação adicional.
Etapa | Preparação da (11E,4E)-2-amino-N-propil-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida: A uma solu- ção de (1E4E)4(propilcarbamoi!)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- ' benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila (450 mg, 0,87 mmol) em CH2Cl . (5 mL) foi adicionado o ácido 2,2,2-trifluoracético (1,36 mL, 17,4 mmoles), a , 15 0ºC.A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada - por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o material bruto, que foi diluído com CH2Cl2 (10 mL) e NaHCO; aq sat. (15 mL) novamente. A mistura resultante foi agitada por 30 min, na temperatura ambiente. A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Cl2 (1 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; aq sat. (2x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL), secadas sobre MgSO;,, filtradas, e con- centradas sob pressão reduzida para dar o material bruto novamente, que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (1 a 5% de Me- OH em CH2Cb, gradiente) para produzir 27 mg (7%) da (1E,4E)-2-amino-N- —propil-B-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida. MS APCI(+) m/z 417 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, ds-DMSO) é 8,27 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 3,43-3,51 (m, 4H), 3,18 (q, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,81-1,90 (m, 4H), 1,48-1,58 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Os exemplos 102 e 103 a seguir foram preparados pelos proce- dimentos como descritos no Exemplo 101 (Etapas H e |), usando o ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-
benzo[b]azepina-4-carboxílico e a N-propilbutan-2-amina ou a diisobutilami- ' na. Exemplo 102 Q = F=— 4 : e CO O N NH> o (1E,4E)-2-amino-N-sec-butil-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida MS APCI(+) m/z 473 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cl3) 8 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,21-4,26 (m, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,37-3,44 (m, 1H), , 10 2,95-3,10 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,79 (d, 1H), 1,88-2,00 (m, 4H), 1,50-1,77 . (m, 4H), 1,29 (d, 3H), 0,94 (t, 3H), 0,86 (br s, 3H). Exemplo 103 o A a. 2 o (1E,4E)-2-amino-N N-diisobutil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[blazepina-4-carboxamida MS APCI(+) m/z 487 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cl3) 5 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,22-3,52 (br s, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,88- 2,14 (m, 6H), 0,90 (br s, 12H). Exemplo 104 o = e.
O CG O rã NH, o (1E,4E)-2-amino-N-(2-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-
carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida ' Etapa A Preparação da 2-(terce-butildimetilsililóxi)-N- propilpropan-1-amina: A uma solução de 1-(propilamino)propan-2-ol (8,00 g, - 68,3 mmoles), terc-butilclorodimetilsilano (10,9 g, 72,4 mmoles), e uma quantidade catalítica de DMAP em CH>Cl, (68 mL), a 0 ºC, foi adicionada, ' gota a gota, a TEA (9,61 ml, 68,3 mmoles). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 20 h. 1 mL adicional de TEA foi adicionado e agitou-se por 20 h adicionais. A água (60 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cadas sobre MgSO;, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para dar o material bruto, que foi filtrado novamente para proporcionar a 2-(terc- " butildimetilsililóxi)-N-propilpropan-1-amina quantitativamente, que foi usada diretamente, sem purificação adicional.
Etapa B: Preparação da (16 ,4E)-2-amino-N-(2-hidroxipropil)-N- propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxamida: í O composto do título foi preparado pelos procedimentos como descritos no Exemplo 101 (Etapas H e |!) usando o ácido (1E,4E)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- carboxílio e a 2-(terc-butildimetilsilitóxi)-N-propilpropan-1-amina. MS AP- CI(+) m/z 475 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CDCI;) 8 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,11 (br s, 1H), 3,48-3,71 (m, 7H), 3,29 (dd, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 1,86-2,01 (m, 4H), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 0,91 (t 3H).
Os exemplos 105 e 106 a seguir foram preparados por separa- ção quiral do exemplo 104 (coluna: coluna Chiral Tech IA semi-prep (10 mm x 250 mm); vazão: 4,8 mL/min; UV: 220 nm, solventes: EtoH-isooctano (50:50)). A sua configuração absoluta foi determinada arbitrariamente. Exemplo 105
FA = OH OO 5 . C O N NH? o ' (1E,4E)-2-amino-N-((S)-2-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina- 1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxamida Tempo de retenção 10,08 min. Exemplo106
O o ALI Su ' o ; (1E,4E)-2-amino-N-((R)-2-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina- fr 1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida . Tempo de retenção 9,09 min. Exemplo107 ” Nba OO 5 ALT “Ss o (1E,4E)-2-amino-N-(2-hidroxietil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxamida O composto do título foi preparado pelos procedimentos como descritos no Exemplo 104, usando o ácido (1E,4E)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- carboxílico e a N-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)propan-1-amina, que foi pre- parada pelo procedimento como descrito no Exemplo 104 (Etapa A), usando o 2-(propilamino)etanol. MS APCI (+) m/z 461 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CDCI;) ô 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,67 (t, 4H), 3,50 (t, 4H), 2,84 (s, 2H), 1,88-
2,00 (m, 4H), 1,66-1,72 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). À Exemplo 109 o : O == or . CG GO SN NH? o (1E,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1- carbonilfenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A Preparação da 3-(terc-butildimetilsililóxi)-N- propilpropan-1-amina: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 104 (Etapa A), usando o 3-(propilamino)propan-1- ol.
Ú 10 Etapa B: Preparação do (1E,4E)-4-((3-(terc- . butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- : 3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila: O composto do título foi pre- 7 parado pelo procedimento como descrito no Exemplo 101 (Etapa H), usando o ácido (1E ,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico e a 3-(terc- butildimetilsililóxi)-N-propilpropan-1-amina.
MS APCI(+) m/z 689 detectado.
Etapa C: Preparação da (11E,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-N- propil-8-(4-(pirrolidina-1-carboniN)fenil)-3H-benzo[b]lazepina-4-carboxamida: A uma mistura de (1E,4E)-4-((3-(terc- butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]lazepin-2-ilcarbamato de terc-butila (459 mg, 0,37 mmol) em CH2Cl (4 mL), a 0 ºC, foi adicionado o TFA (1,00 mL). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 h.
A mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida para dar o material bruto, que formou um azeótropo com tolueno-EtOH (3 mL/1 mL) duas vezes.
O material bruto foi secado sob pressão reduzida por 30 min.
O material bruto foi dis- solvido em CH2Cl> (-3 mL) novamente e tratado com NH3 em MeOH (0,30 mL, 2,1 mmoles, solução a 7 N em MeOH), na temperatura ambiente.
A mis-
tura resultante foi agitada por 1 h.
A mistura resultante foi concentrada sob ' pressão reduzida para dar o material bruto, que foi purificado por cromato- grafia em coluna flash sobre sílica gel (3 a 7% de MeOH em CH2Ch, gradi- . ente) para proporcionar 105 mg (59%) da (1E,4E)-2-amino-N-(3- — hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina- ' 4-carboxamida.
MS APCI (+) m/z 475 detectado; RMN-'H (400 MHz, CDC) 8 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,51 (br s, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,60-3,69 (m, 6H), 3,48-3,52 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,82-2,00 (m, 6H), 1,68- 1,74 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). Exemplo110 o oH O = Cos ' GG G NH ' o (1E,4E)-2-amino-N-(2,3-diidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1- : carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A: Preparação do 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldeído: Uma solução de DMSO anidro (3,41 mL, 48 mmoles) em CH2Cl> (5 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de cloreto de oxalila (1,92 mL, 22 mmoles) em CHzChk (50 mL), a -60ºC.
A esta mistura foi adicionada uma solução de (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (2,48 mL, 20 mmoles) em CH2Chl (10 mL). A mistura resultante foi agitada por 15 min a -60ºC.
À TEA(13,0mL, 100 mmoles) foi adicionada, gota a gota.
A mistura de reação foi então aquecida até a temperatura ambiente.
A água (50 mL) e o CH2Cl, (50 mL) foram adicionados.
A camada orgânica foi separada e lavada com água (25 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl7 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre MgSO:, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4- carbaldeído bruto, que foi usado diretamente sem purificação adicional.
Etapa B: Preparação da N-((22-dimetil-1,3-dioxolan-4- iNmetil)propan-1-amina: A uma solução de propilamina (0,72 mL, 7,7 mmo-
: les) e 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldeído (1,0 g, 7,7 mmoles) em 1,2- dicloroetano (25 mL) foi adicionado o triacetoxiboroidreto de sódio (2,28 9, 10,8 mmoles). A mistura foi agitada por 1,5 h, na temperatura ambiente. À É mistura de reação foi então finalizada com NaHCO; aq. sat. e extraída com : 5 EtOAc. A camada orgânica foi secada com MgSO,;, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar o material bruto, que foi purificado por croma- tografia em coluna sobre sílica gel (CH2Cl> até 10% de MeOH em CH2Cb, gradiente) para proporcionar 1,26 g (73%) de N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- iDmetil)propan-1-amina.
Etapa C: Preparação da (1E,4E)-2-amino-N-(2,3-diidroxipropil)- N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- carboxamida: O composto do título foi preparado pelos procedimentos como * descritos no Exemplo 101 (Etapas H e |), usando o ácido (1E,4E)-2-(terc- É butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- A 15 carboxílico e a N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)propan-1-amina. : Exemplo 112 > NO" Ca — “om CC O N NH? [o] (4-((1E,4E)-2-amino-4-((3R,4R)-3,4-diidroxipirrolidina-1-carbonil)- 3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)(pirrolidin-1-iN)metanona Etapa A: Preparação da (3R4R)-1-benzil-34-bis(terc- butildimetilsililóxi)pirrolidina: A uma solução de (3R,4R)-1-benzilpirrolidina- 3,4-diol (7,00 g, 36,2 mmoles) e 1H-imidazol (10,9 g, 159 mmoles) em DMF (35 mL), a 0ºC, foi adicionado o terc-butilciorodimetilsilano (12,0 g, 79,7 mmoles). Após agitar por 10 min, a mistura foi aquecida até 60 ºC, por 4 ho- ras. Após esfriar até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com HO (25 ml) e extraída com éter de pet. (3 x 20 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com H2zO (2 x 20 mL) e NaHCO; aq sat. (2 x 20 mL), secadas sobre MgSO;,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o bruto, que foi filtrado através de um recheio de sílica (1% de MeOH em i CH2Clz) para proporcionar 13,4 g (88%) de (3R,4R)-1-benzil-3,4-bis(terc- butildimetilsililóxi)pirrolidina. e Etapa B: Preparação da (3R,4R)-3 4-bis(terc- butildimetilsillóxi)pirrolidina: Uma mistura de (3R,4R)-1-benzil-3,4-bis(terc- É butildimetilsililóxi)pirrolidina (13,4 9, 31,8 mmoles) e Pd(OH)7/C (2,23 g, 3,18 mmoles, 20%) em MeOH (134 mL) foi agitada por 20 h, sob atmosfera de H, (balão). A mistura de reação foi filtrada através de um recheio de Celite e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 10,5 g (91%) da (SRAR)-3,4-bis(terc-butildimetilsililóxi)pirrolidina bruta, que foi usada direta- mente, sem purificação adicional. Etapa C: Preparação da (4-((11,4E)-2-amino-4-((SR4R)-3,4- 3 diidroxipirrolidina-1-carbonil)-3H-benzo[b]azepin-8-iN)fenil)(pirrolidin-1- i)metanona: O composto do título foi preparado pelos procedimentos como E. 15 descritos no Exemplo 101 (Etapas H e |) com HCI conc. em vez do TFA, u- sando o ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1- É carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico e a (SRAR)-3,4-bis(terc- butildimetilsililóxi)pirrolidina. Os exemplos 115 e 117 a seguir foram preparados pelos proce- dimentos conforme descritos no Exemplo 101 (Etapas H e |), usando o ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxílico e as aminas apropriadas (o 2-metil-1- (propilamino)propano-2-ol foi preparado pelo procedimento descrito no J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 3562) ou a hidroxilamina. Exemplo115
NH 8 O OO dh a o (1E,4E)-2-amino-N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)-8-(4-(pirrolidina- 1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida
. m/z (APCI-pos) M+1 = 481,2. Exemplo 117 | & » Co . Q : o (1E,4E)-2-amino-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-propil-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)Yfenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida m/z (APCI-pos) M+1 = 489,2. Os exemplos 119, 120, 121, e 122 a seguir foram preparados pelos procedimentos conforme descritos no Exemplo 101 (Etapas H e |), u- - sando o ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1- carbonilfenil)-3H-benzo[blazepina-4-carboxílico e as aminas apropriadas.
É Exemplo 119 » ”s NL OO 5 CC O la NHz o (1E,4E)-2-amino-N-(2-metoxietil)- N-propil-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida MS APCI (+) m/z 475 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CD- Cla) 8 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,68 (t, 4H), 3,58 (br s, 2H), 3,50 (t, 4H), 3,37 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 1,88-2,01 (m, 4H), 1,62-1,70 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). Exemplo 120 o oo GMT Tu | o (1E,4E)-2-amino-N N-bis(2-metoxietil)-8-(4-(pirrolidina-1-
. carbonil)fenil)-3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxamida MS APCI (+) m/z 491 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CD- Cla) 5 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,76 (br s, 4H), 3,67 (t, 2H), 3,60 (br s, 4H), 3,50 (t, 2H), 3,37 (s, ' 5 6H) 2,83(s,2H),1,88-2,00 (m, 4H). Exemplo 121
O O
E a A o (4-((1E 4E)-2-amino-4-(pirrolidina-1-carbonil)-3H-benzo[b]azepin- : 8-iNfenil)(pirrolidin-1-il))metanona MS APCI (+) m/z 429 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CD- E Cl3) 8 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,74 (br s, 2H), 3,67 (br s, 2H), 3,60 (br s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,90-1,97 (m, 8H). Exemplo 122 o
O
E GALI TSw o (4-((1E,4E)-2-amino-4-(piperidina-1-carbonil)-3H-benzo[b]azepin- 8-iDfenil)(pirrolidin-1-i)mnetanona MS APCI (+) m/z 443 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CD- Cla) 5 7,68 (d, 1H), 7,62-7,67 (m, 4H), 7,56 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,93 (s, 1H),3,66-3,70 (m, 6H), 3,49 (t, 2H), 3,23 (s, 2H), 1,90-2,01 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,67 (m, 4H). Exemplo 124
; SA IO 5 : ALT Ae o . (1E,4E)-2-amino-8-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-N N-dipropil-3H- benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A: Preparação do 3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2- (cianometilacrilato de (E)-etila: Uma mistura de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído (30,0 g, 130,4 mmoles) e a-cianometilcarboetoxietilideno trifenilfosforano (54,4 g, 140 mmoles), em tolueno (480 mL), foi aquecida por 3 h, a 110 ºC. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e lavados com tolueno (50 mL). O filtrado foi concentrado novamen- ' 10 te, sob pressão reduzida, para dar o material bruto, que foi triturado em hep- . tano (100 mL). Os precipitados foram filtrados e lavados com heptano (20 mL). Após secar sob pressão reduzida, o produto bruto foi absorvido em ' MeOH (250 mL), na temperatura ambiente, e girado diversas vezes, durante 30 min. A mistura foi mantida no freezer por 16 h, filtrada, e enxaguada com MeOH pré-esfriado (2 x 20 mL), para proporcionar 36,6 g (83%) do 3-(4- bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato de (E)-etila.
Etapa B: Preparação do 2-amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepina- 4-carboxilato de (11E,4E)-etila: Uma mistura de 3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2- (cianometil)acrilato de (E)-etila (20,0 g, 59,0 mmoles) em AcCOH (380 ml) foi aquecida para 80 ºC. A esta mistura foi adicionado o ferro (19,8 g, 354 mmo- les), em porções, durante 1 h, mantendo a temperatura interna abaixo de 100 ºC. Após o término da adição de ferro, a mistura de reação foi aquecida por 2,5 h adicionais, por 80-85 ºC, até que o material de partida desapare- cesse em HPLC. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambien- teefiltrada através de um filtro GF/F acondicionado com Celite, enxaguando com AcOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o mate- rial bruto, o qual foi diluído com água (150 mL). A mistura aquosa foi tratada com NaHCO; sat. (200 mL), até ela se tornar básica (pH >8). À suspensão
& foi adicionado EtOAc adicional (350 mL). A mistura inteira foi filtrada através de um filtro acondicionado com Celite.
Os sólidos filtrados foram diluídos com EtOAc (300 mL), agitados por 15 min, e filtrados novamente.
Este pro- F cesso com os sólidos filtrados foi repetido uma vez mais.
Todas as camadas E: 5 orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO; ag sat (300 mL), se- guido por salmoura (300 mL), secadas sobre MgSO:, filtradas enquanto se enxaguava com EtOAc, e concentradas sob pressão reduzida para dar o material bruto, que foi triturado com éter (100 mL) para proporcionar 16,5 g (91%) de 2-amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)- etila
Etapa C: Preparação do 8-bromo-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 3H-benzo[b]lazepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila: A uma suspensão de 2- - amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila (16,5 9, 53,4 mmoles) em CHzCl; (165 mL), a 0 ºC, foi adicionada a TEA (11,2 ml, % 15 80,2 mmoles). A mistura resultante foi agitada por 10 min, a 0 ºC.
A esta | mistura foi adicionado o Boc2O (17,5 g, 80,2 mmoles) em CH;Ckb (10 mL), a 0 ºC.
A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 24 h. 1,16 g adicionais (5,32 mmoles) do Boc2O e 0,75 mL (5,35 mmo- les) de TEA foram adicionados.
A mistura resultante foi agitada por 24 h adi- cionais.
A mistura de reação foi finalizada com água (65 mL). A camada or- gânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl> (65 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; aq sat. (2 x 100 mL), seguido por salmoura (100 mL). A camada orgânica foi secada so- bre MgSO;,, filtrada enxaguando com CH2Chk, e concentrada sob pressão reduzida para dar o material bruto, que foi tratado com heptano (100 mL). À suspensão do material bruto em heptano foi agitada por 1,5 h, na temperatu- ra ambiente, filtrada, e enxaguada com heptano para proporcionar 19,0 q (87%) de 8-bromo-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]azepina-4- carboxilato de (1E,4E)-etila.
MS APCI(+) m/z 409, 411 (M+1, padrão Br) de-
tectado.
Etapa D: Preparação do ácido (1E,4E)-8-bromo-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]lazepina-4-carboxílico: A uma solução de 8-
á” bromo-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila (15,0 g, 36,7 mmoles) em THF (195 mL), a -15ºC, foi lentamen- te adicionado o NaOH aq a 1N (55,0 mL, 55,0 mmoles), durante 10 min.
A F mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 é 5 h.Amisturade reação foi vertida em água gelada (500 mL). O pH da mistura foi cuidadosamente ajustado para 5-6 com HCl aq a 0,5 N (-260 mL). A mis- tura resultante foi extraída com EtOAc.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secadas sobre MgSO;, filtradas enquanto se enxaguava com EtOAc, e concentradas sob pressão reduzida para dar o material bruto, que foi tritura- do com MeCN (20 mL). Os sólidos foram filtrados e secados sob pressão reduzida para proporcionar 7,56 g (54%) do produto desejado.
O filtrado foi - concentrado sob pressão reduzida novamente para dar o segundo material bruto, que foi triturado com MeCN novamente para proporcionar 1,33 g adi- % 15 cional (9,5%) do produto. 8,89 totais (64%) do ácido (1E,4E)-8-bromo-2- é (terc-butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico foram obtidos.
MS APCI(+) m/z 381, 383 (M+1, padrão Br) detectado.
Etapa E: Preparação do (11E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)- 3H-benzol[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila: A uma solução de dipropi- lamina (2,16 ml,15,7 mmoles) em CH2Clz (50 mL), a -10ºC, foi adicionado o EDCI (3,02 g, 15,7 mmoles), seguido pela diisopropiletilamina (2,97 ml, 17,1 mmoles), durante 5 min.
A mistura resultante foi agitada por 40 min, a -15ºC.
À mistura de reação foi adicionado o ácido (1E,4E)-8-bromo-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico (5,00 g, 13,1 mmo- les), seguido pelo HOBt (2,13 g, 15,7 mmoles), durante 5 min, mantendo a temperatura de reação entre -15 a -12ºC.
A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 19 h.
A mistura de reação foi verti- da em água (50 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH,CI aq sat. (75 mL). A camada orgânica foi separada.
A so- lução de NH,CI aq sat. foi extraída com CH2Cl> (50 mL) novamente.
As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; aq sat. (2 x 75
. mL), seguido por salmoura (2 x 100 mL). A camada orgânica foi secada so- bre MgSO:, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar o material bruto, que foi absorvido em éter (50 mL) e mantido no freezer por 16 h. Os ' precipitados foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida . 5 para proporcionar 4,64 g (76%) do (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)- 3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila. MS APCI(+) m/z 464,466 (M+1, padrão Br) detectado.
Etapa F: Preparação do (1E,4E)-8-(4-(dimetilcarbamoiN)fenil)-4- (dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butilai: Ao NaCO; (129 mg, 1,214 mmol), em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi adicionada a água (3,7 mL) e borbulhou-se com N, por 10 min. A esta mistura foi adicionado o (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoi!l)-3H- ' benzol[b]Jazepin-2-ilcarbamato de terc-butila (200 mg, 0,40 mmol) em EtoH : (4,9 mL), na temperatura ambiente. A mistura resultante foi borbulhada com ' 15. N> por 10 min. O Pd(OAc); (9,3 mg, 0,040 mmol) e o ácido 4,4" (fenilfosfinideno)bisbenzenossulfônico dipotássio hidrato (45 mg, 0,081 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida para 65ºC com borbulhamento de N,. A esta mistura foi adicionada uma solução de ácido 4- (dimetilcarbamoil)fenilborônico (97 mg, 0,49 mmol) em EtoOH (0,6 mL). À mistura resultante foi agitada a 65ºC por 1 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para dar o material bruto, que foi diluído com água (5 mL) e EtOAc (10 mL). A mistura foi filtrada através de filtro GF/F. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre MgSO;,, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto bruto, que foi purificado por cromato- grafia em coluna flash sobre sílica gel (CH2Cl> até 2% de MeOH em CH2CL), para proporcionar 178 mg (83%) do (11E,4E)-8-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4- (dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila. MS AP- CI(+)m/z533(M+1) detectado. Etapa G: Preparação da (1E,4E)-2-amino-8-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)-N,N-dipropil-38H-benzo[b]azepina-4-carboxamida: O
: composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exem- plo 101 (Etapa 1). MS APCI(+) m/z 433 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7,68 (d, 2H), 7,49-7,51 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,83 (s, f 1H), 3,47 (br s, 4H), 3,13 (br s, 3H), 3,05 (br s, 3H), 2,81 (s, 2H), 1,62-1,72 À 5 (m, 4H) 0,93(t,6H).
Os exemplos 125 e 126 a seguir foram preparados pelos proce- dimentos como descritos no Exemplo 124 (Etapas F e G), usando o (1E,4E)- 8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]jazepin-2-ilcarbamato = de —terc- butila e os ácidos borônicos apropriados.
Exemplo 125 ds
NO
A ó So O . NHz o (1E,4E)-2-amino-8-(4-(dietilcarbamoil)fenil)-N,N-dipropil-3H- : benzo[b]azepina-4-carboxamida MS APCI (+) m/z 461(M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cl;) 67,68 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,56 (br s, 2H), 3,47 (br s, 4H), 3,33 (br s, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,62-1,72 (m, 4H), 1,25 (br s, 3H), 1,17 (br s, 3H), 0,93 (t, 6H). Exemplo 126
PA
A OS, o (1E,4E)-2-amino-8-(4-(piperidina-1-carbonil)fenil)-N, N-dipropil- 3H-benzo[blazepina-4-carboxamida MS APCI (+) m/z 473 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cla) 8 7,68 (d, 2H), 7,46-7,50 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,73 (br s, 2H), 3,47 (br s, 6H), 2,81 (s, 2H), 1,62-1,70 (m, 10H), 0,93 (t, 6H).
- Exemplo 127
DO y HO O E e O N NH>z i o (1E,4E)-2-amino-8-(4-((R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)- N N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A: Preparação da (R)-1-benzil-3-(terc- butildimetilsililóxi)pirrolidina: O composto do título foi preparado pelo proce- dimento como descrito no Exemplo 112 (Etapa A), usando o (R)-1- benzilpirrolidin-3-ol. .: Etapa B: Preparação da (R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)pirrolidina: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no E- " xemplo 112 (Etapa B), usando a (R)-1-benzil-3-(terc- butildimetilsililóxi)pirrolidina. Etapa C: Preparação da (R)-(3-(terc-butildimetilsililóxi)pirrolidin- 1-iN)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanona: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 101 (Etapa H), usando o ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoico e a (R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)pirrolidina. Etapa D: Preparação do (1E,4E)-8-(4-((R)-3-(terc- butildimetilsililóxi)pirrolidina-1-carbonil)fenil)-4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzolbjlazepin-2-ilcarbamato de terc-butila: O composto do título foi prepa- rado pelo procedimento como descrito no Exemplo 124 (Etapa F), usando o (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato — de terc-butla e a (R)(3-(terc-butildimetilsililóxi)pirrolidin-1-i1)(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)fenil)metanona. MS APCI (+) m/z 689 (M+1) de- tectado. Etapa E: Preparação do (1E,4E)-4-(dipropilcarbamoil)-8-(4-((R)- 3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc- butila: A uma solução de (1E,4E)-8-(4-((R)-3-(terc-
. butildimetilsililóxi)pirrolidina-1-carbonil)fenil)-4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzolb]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila (225 mg, 0,327 mmol) em THF (4 mL), a 0 ºC, foi adicionada uma solução de TBAF (0,34 mL, 0,34 mmol, É solução a 1 M em THF). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura : 5 ambiente e agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (2x). A camada orgânica foi secada sobre MgSO;, fil- trada, e concentrada sob pressão reduzida, para dar o (16E,4E)-4- (dipropilcarbamoi!)-8-(4-((R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila bruto, que foi usado diretamente, sem purificação adicional. MS APCI (+) m/z 575 (M+1) detectado. Etapa F: Preparação da (1E6E,4E)2-amino-8-(4-((R)-3- hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-N N-dipropil-8H-benzo[b]azepina-4- - carboxamida: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 101 (Etapa 1), usando o (1E,4E)-4-(dipropilcarbamoil)-8- 7 15 (4((R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato . de terc-butila. MS APCI (+) m/z 475 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CDCI3) d 7,53-7,65 (m, 5H), 7,33-7,38 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,60 (br s, 0,5H), 4,47 (br s, 0,5H), 3,45-3,83 (m, 8H), 2,92 (s, 2H), 1,99-2,12 (m, 2H), 1,62-1,71 (m, 4H), 0,93 (t, 6H). Exemplo 128 “
NO o OO 5 ado o (1E,4E)-2-amino-8-(4-((S)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)- N N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida O composto do título foi preparado pelos procedimentos como descritos no Exemplo 127, usando o (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)- 3H-benzo[b]lazepin-2-ilcarbamato de terc-butila e o (S)-1-benzilpirrolidin-3-ol. MS APCI (+) m/z 475 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CDCI3) d 7,53- 7,66 (m, 5H), 7,32-7,38 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,60 (br s, 0,5H), 4,47 (br s,
0,5H), 3,46-3,84 (m, 8H), 2,88 (s, 2H), 1,99-2,11 (m, 2H), 1,62-1,71 (m, 4H), Ê 0,93 (t, 6H). Os exemplos 129 e 130 a seguir foram preparados pelos proce- ” dimentos conforme descritos no Exemplo 124 (Etapa F) e no Exemplo 101 (Etapa ), usando o (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)-3H- í benzol[bJazepin-2-ilcarbamato de terc-butila e a ((38,4S)-3,4-diidroxipirrolidin- 1-il)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-diioxolan-2-il)fenil)metanona ou a ((3R,4R)-3,4- diidroxipirrolidin-1-il)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-diloxolan-2-il)fenil)]metanona. Exemplo 129 o
NO HO O E | eo (O N NH2 o o h (1E,4E)-2-amino-8-(4-((3S,4S)-3,4-diidroxipirrolidina-1- É carbonil)fenil)-N N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida . Etapa A: Preparação do (3S,4S)-pirrolidina-3,4-diol: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 112 (EtapaB), usando o (3S,4S)-1-benzilpirrolidina-3,4-diol.
Etapa B: Preparação da ((3S,4S)-3,4-diidroxipirrolidin-1-i)(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i)fenil)metanona: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 101 (Etapa H), usando o ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-it)benzoico e o (3S,4S)-pirrolidina-3,4-diol.
Etahaa C: Preparação do (1IE4E)8(4((38848)34- diidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de terc-butila: O composto do título foi preparado pelo procedi- mento como descrito no Exemplo 124 (Etapa F), usando o (1E,4E)-8-bromo- —A4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila e a ((38S,4S)-3,4-diidroxipirrolidin-1-i)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfeni)metanona. MS APCI (+) m/z 591 (M+1) detectado Etapa D: Preparação da (1E,4E)-2-amino-8-(4-((38,48)-3,4-
diidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-N N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4- É carboxamida: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 109 (Etapa C), usando o (16,4E)-8-(4-((3S8,4S)-3,4- - diidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de terc-butila: MS APCI (+) m/z 491 (M+1) detectado; RMN-'H É (400 MHz, CDC) d 7,65 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,97-4,00 (m, 1H), 3,85-3,87 (m, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,46 (br s, 5H), 2,81 (s, 2H), 1,62-1,71 (m, 4H), 0,93 (t, 6H). Exemplo130
SD Ho O É no O o e o À (1E,4E)-2-amino-8-(4-((3R,4R)-3,4-diidroxipirrolidina-1- f carbonil)fenil)-N N-dipropil-8H-benzo[b]azepina-4-carboxamida O composto do título foi preparado pelos procedimentos como descritos no Exemplo 129, usando o (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)- 3H-benzol[b]azepin-2-ilcabamato — de tercbutla e o (3R4AR)1- benzilpirrolidina-3,4-diol. MS APCI (+) m/z 491 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CDC) d 7,62 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,94-3,96 (m, 1H), 3,81- 3,83(m, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,44 (br s, 5H), 2,79 (s, 2H), 1,62-1,68 (m, 4H), 0,92 (t, 6H). Exemplo 133 Q “ | Sn | o. nã NH>
N (1E,4E)-2-amino-N N-dipropil-8-(piridin-3-il)- SH-benzo[b]azepina- 4-carboxamida
: MS APCI (+) m/z 363 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cla) 5 8,91 (d, 1H), 8,59 (dd, 1H), 7,94 (dt, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,47 (br s, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,63-1,72 (m, - 4H), 0,94 (m, 6H). “ 5 Exemplo134
SA Ds TS Se (1E,4E)-2-amino-N N-dipropil-8-(piridin-4-il)-3H-benzo[b]azepina- 4-carboxamida MS APCI (-) m/z 361 (M-1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- E 10 Cl) 38,66 (d, 2H), 7,55-7,57 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,47 (br s, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,63-1,72 (m, 4H), 0,94 (m, 6H). D Exemplo 135 | do Ss NS Nº ne NH, (1E,4E)-2-amino-N N-dipropil-8-(pirimidin-5-il)-3H- benzo[blazepina-4-carboxamida Etapa A: Preparação da (11E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil- 3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida: O composto do título foi preparado pe- los procedimentos como descritos no Exemplo 101 (Etapa |), usando o (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato - de terc-butila. MS APCI (+) m/z 364, 366 (M+1, padrão Br) detectado Etapa B: Preparação da (1E,4E)-2-amino-N N-dipropil-8- (pirimidin-5-il)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 124 (Etapa F), u- sando a (16,4E)-2-amino-8-bromo-N, N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4- carboxamida, o ácido pirimidin-S-ilborônico, e o 2'-(dicicloexilfosfino)-2,6- dimetoxibifenil-3-sulfonato de sódio em H2O-MeCN. MS APCI (+) m/z 364
: (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CDCIs) d 9,21 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,47 (br s, 4H), 2,84 (s, 2H), 1,63-1,72 (m, 4H), 0,94 (t, 6H). S Exemplo 136 o : NO do NC. O O nº NH2 (1E,4E)-2-amino-8-(3-cianofenil)-N N-dipropil-3H- benzol[b]azepina-4-carboxamida O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 124 (Etapa F), usando a (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N,N- dipropil-3H-benzo[b]lazepina-4-carboxamida e o ácido 3-cianofenilborônico. É MS APCI (+) m/z 387 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7,91 À (m, 1H), 7,87-7,89 (m, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,46 (br s, 4H), 2,90 (s, 2H), 1,62- ái 1,72 (m, 4H), 0,94 (t, 6H). Os exemplos 137 e 138 a seguir foram preparados pelos proce- dimentos como descritos no Exemplo 136, usando a (1E,4E)-2-amino-8- bromo-N N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida e o ácido 4 cianofenilborônico ou o ácido 3-(dimetilcarbamoil)fenilborônico. Exemplo 137 o q ca
NC (1E,4E)-2-amino-8-(4-cianofenil)-N N-dipropil-3H- benzo[b]azepina-4-carboxamida MS APCI (+) m/z 387 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CD- Cla) 8 7,71-7,76 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,46(brs,4H),2,86(s,2H),1,62-1,72 (m, 4H), 0,93 (t, 6H). Exemplo 138
É SA o O O Ex. h = tt (1E,4E)-2-amino-8-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-N, N-dipropil-3H- í benzol[b]Jazepina-4-carboxamida MS APCI (+) m/z 433 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CD- Cl;)ô7,68-7,69 (m, 2H), 7,54 (br s, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 3,46 (br s, 4H), 3,14 (br s, 3H), 3,03 (br s, 3H), 2,92 (s, 2H), 1,62-1,71 (m, 4H), 0,93 (t, 6H). Exemplo 139 O. o am GS Cl : Eto.
NH Í o : 10 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- iN)benzoato de etila O composto do título foi preparado pelos procedimentos como descritos no Exemplo 124 (Etapa F) e no Exemplo 101 (Etapa |), usando o (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato - de terc-butila e o ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico.
MS APCI (+) m/z 434 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,11 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 3,47 (br s, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,62-1,72 (m, 4H), 1,42 (t, 3H), 0,94 (t, 6H). Exemplo 141 ” OEt E e 2N NH2 2-amino-8-(piridin-2-il)- 3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxilato de (1E 4E)-etila Etapa A: Preparação do 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
. dioxaborolan-2-il)benzaldeído: O composto do título foi preparado pelo pro- cedimento como descrito no Exemplo 124 (Etapa F), usando o 4-bromo-2- nitrobenzaldeído, o bis(pinacolato)diboro, o ' tris(dibenzilidinaacetona)dipaládio(O0), o PCy3, e o KOAc em dioxana (reflu- - 5 xo.
Etapa B: Preparação do 2-nitro-4-(piridin-2-i)benzaldeído: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exem- plo 101 (Etapa C), usando o 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzaldeído e a 2-bromopiridina em dioxana (refluxo).
Etapa C: Preparação do 2-(cianometil)-3-(2-nitro-4-(piridin-2- iNfeniNacrilato de (E)-etila: O composto do título foi preparado pelo procedi- mento como descrito no Exemplo 101 (Etapa D), usando o 2-nitro-4-(piridin- " 2-i)benzaldeído e o a-cianometilcarboetoxietilideno trifenilfosforano.
. Etapa D: Preparação do 2-amino-8-(piridin-2-iI)-3H- ' 15 benzolblazepina-4-carboxilato de (11E,4E)-etila: O composto do título foi pre- - parado pelo procedimento como descrito no Exemplo 101 (Etapa E), usando o 2-(cianometil)-3-(2-nitro-4-(piridin-2-il)fenil)acrilato de (E)-etila. MS APCI (+) m/z 308 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CDCI3) ô 8,70 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73-7,81 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 2,98 (s, 2H) 1,38(t 3H) Os exemplos 142 e 143 a seguir foram preparados pelos proce- dimentos conforme descritos no Exemplo 101 (Etapas C, D, e E), usando o 4-bromo-2-nitrobenzaldeído e o ácido piridina-3-ilborônico ou o ácido piridi- na-4-ilborônico.
Exemplo142 : = OEt | é Nó NH2
N 2-amino-8-(piridin-3-il)- 3H-benzo[bJazepina-4-carboxilato de (1E 4E)-etila MS APCI (+) m/z 308 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, de-
" DMSO) 5 8,92 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,80 (2, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,32 (t, 3H). Exemplo 143 e o OEt (> Nº NÃ NH, 2-amino-8-(piridin-4-iI)- 3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E 4E)-etila MS APCI (+) m/z 308 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cla) 8 8,66-8,68 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,49-7,57 (m, 4H), 7,36 (dd, 1H), 4,33 (q, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,39 (t, 3H). "i 10 Exemplo 144
O E OEt
NOS F f [> á NH?
N 2-amino-8-(pirimidin-5-il)- 8H-benzo[b]Jazepina4-carboxilato — de (1E 4E)-etila O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 124 (Etapa F), usando o 2-amino-8-bromo-3H- benzol[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etla e o ácido pirimidin-5- ilborônico. MS APCI (+) m/z 309 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cl3) 8 9,22 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 4,34 (q,2H),2,99(s, 2H), 1,40 (t, 3H). Exemplo 145
Q edad
N
ÇA 2-amino-8-(3-cianofenil)-3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila
, Etapa A: Preparação do 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(3- cianofenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila: Uma mistura de 8-bromo-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato Ê de (1E,4E)-etila, ácido 3-cianofenilborônico (1,47 g, 10 mmoles), CsF (2,28 . 5 g 15mmoles), e PAd(PPh3)a (0,345 g, 0,3 mmol), em THF anidro (100 mL), foi refluxada por 12 h. Após esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na>SO;,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, para dar o material bruto, que foi purificado por cromato- grafia em coluna flash sobre sílica gel, para proporcionar 1,12 g (52%) do 2- (terc-butoxicarbonilamino)-8-(3-cianofenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila. f Etapa B: Preparação do 2-amino-8-(3-cianofenil)-3H- . benzol[b]lazepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila: O composto do título foi pre- É 15 parado pelo procedimento como descrito no Exemplo 101 (Etapa |), usando - o 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(3-cianofenil)-3H-benzo[b]lazepina-4- carboxilato de (1E,4E)-etila. MS APCI (+) m/z 332 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, ds-DMSO) 8 8,17 (s, 1H), 8,04-8,06 (m, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 4,25 (q 2H) 2,92 (s,2H),1,31(t 3H) Os exemplos 146 e 147 a seguir foram preparados pelos proce- dimentos conforme descritos no Exemplo 145. No caso do exemplo 146, o Cs2CO; foi usado como uma base para o acoplamento de Suzuki. Exemplo 146 Erica ao
NC 2-amino-8-(4-cianofenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato — de (1E 4E)-etila MS APCI (+) m/z 332 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cla) 8 7,83 (s, 1H), 7,72-7,77 (m, 4H), 7,49 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,30 (dd,
. 1H), 4,33 (q, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,39 (t, 3H). Exemplo 147 SS OEt « O O : TA Sm, 2-amino-8-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- carboxilato de (11,4E)-etila MS APCI (+) m/z 378 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cla) 5 7,83 (s, 1H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 4,32 (q, 2H), 3,14 (br s, 3H), 3,02 (br s, 3H), 2,98 (s, 2H), 1,39 (t, 3H). ' 10 Os exemplos 154, 155, e 156 a seguir foram preparados pelos procedimentos conforme descritos no Exemplo 101 (Etapas C, D/ e E), u- A sando o 4-bromo-2-nitrobenzaldeído e os ácidos borônicos apropriados. Exemplo 154 » OEt ! (O O Nº NH. N 2 o 2-amino-8-(4-(dimetilcarbamoiN)fenil)- 3H-benzo[b]azepina-4- carboxilato de (11 ,4E)-etila MS APCI (+) m/z 378 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cla) 8 7,84 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46-7,51 (m, 4H), 7,32 (dd, 1H), 4,32 (q, 2H), 3,14 (br s, 3H), 3,05 (br s, 3H), 2,98 (s, 2H), 1,39 (t, 3H). Exemplo155 " OEt
SE ON NH? o 2-amino-8-(4-(dietilcarbamoil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-
. carboxilato de (1E,4E)-etila MS APCI (+) m/z 406 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cla) 5 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,44-7,49 (m, 4H), 7,32 (dd, 1H), 4,33 (q, á 2H), 3,57 (br s, 2H), 3,33 (br s, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,39 (t, 3H), 1,25 (br s, 3H), : 5 1/17(brs, 3H). Exemplo 156 Q SD OEt O GO " NH o 2-amino-8-(4-(piperidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- ; carboxilato de (1E,4E)-etila MS APCI (+) m/z 418 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- E Cla) 8 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,46-7,48 (m, 4H), 7,32 (dd, 1H), 4,33 (a, 2H), 3,73 (br s, 2H), 3,42 (br s, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,62-1,70 (m, 6H), 1,39 (t, É 3H). Exemplo 174 o
IO
N sal
OC GG O Hei NºHe o cloridrato de (1E,4E)-2-amino-N-(2-hidroxibenzil)-N-propil-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A: Preparação do 2-hidroxibenzoato de metila: A uma so- lução de ácido 2-hidroxibenzoico (110 g, 796 mmoles) em MeOH (400 mL) foiborbulhado o HC! (gás), por 1 h. A mistura resultante foi agitada a 50ºC, durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para dar o 2-hidroxibenzoato de metila bruto, que foi usado diretamente, sem purificação adicional. Etapa B: Preparação da 2-hidróxi-N-propilbenzamida: O 2-
- hidroxibenzoato de metila bruto foi dissolvido em n-propilamina (400 mL). À mistura de reação em um reator vedado foi agitada a 80 ºC, durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, para dar o mate- rial bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica - 5 gel para proporcionar 120 g (84%) da 2-hidróxi-N-propilbenzamida. LCMS ESI (+) m/z 180 (M+1) detectado. Etapa C: Preparação do 2-hidroxibenzil(propil)carbamato de terc-butila: A uma solução de LiAlH, (35 g, 0,92 mol) em THF (500 mL), a 0ºC, foi adicionada a 2-hidróxi-N-propilbenzamida (66 g, 0,37 mol) em THF 10 . (200 mL), gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a 80ºC, durante a noite. A mistura de reação foi finalizada por adição de HO (300 mL), a 0 ºC. Então, o Boc2O (96,5 g, 0,44 mol) em THF (200 mL) foi adicionado, gota a : gota. Após agitar 5 h, o NaHCO; aq sat. (200 mL) foi adicionado. A camada . aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). As camadas orgâ- ' 15 nicas combinadas foram secadas sobre MgSO;, filtradas, e concentradas - sob pressão reduzida, para dar o material bruto, que foi purificado por cro- matografia em coluna flash sobre sílica gel para proporcionar 89 g (91%) do 2-hidroxibenzil(propil)carbamato de terc-butila.
Etapa D: Preparação do cloridrato de 2-((propilamino)metil)fenol: Uma solução de 2-hidroxibenzil(propil)carbamato de terc-butila (89 9, 0,34 mol) em MeOH (400 mL) foi borbulhada com gás HCI. Após agitar por 5 h, na temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, para proporcionar 61 g (90%) do 2-((propilamino)metil)fenol como sal de HCI.
Etapa E: Preparação do (1E,4E)-4-((2- hidroxibenzil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carboniN)fenil)-3H- benzolb]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila: O composto do título foi prepa- rado pelo procedimento como descrito no Exemplo 101 (Etapa H), usando o ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[blazepina-4-carboxílico e o cloridrato de 2- ((propilamino)metil)fenol.
Etapa F: Preparação do cloridrato de (11E,4E)-2-amino-N-(2-
: hidroxibenzil)- N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carboniD)fenil)-3H-benzo[b]azepina- 4-carboxamida: Uma solução do (1E,4E)-4-((2- hidroxibenzil) (propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila bruto em CH2Cl7 anidro (15 mL) R 5 foi borbulhada com HCI (gás) por 4 h, a 0 ºC. A mistura resultante foi aque- cida até a temperatura ambiente e agitada até que a reação estivesse com- pleta. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (EtOAc), para proporcionar a (11,4E)-2-amino-N-(2-hidroxibenzil)- —N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida com sal de cloridrato. MS APCI (+) m/z 523 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, ds-DMSO) 3 9,68 (br s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,59 (br s, 3H), . 7,10-7,14 (m, 2H), 7,03 (br s, 1H), 6,80-6,87 (m, 2H), 4,62 (br s, 2H), 3,44- . 3,49 (m, 6H), 3,19 (br s, 2H), 1,83-1,89 (m, 4H), 1,56-1,57 (m, 2H), 0,77-0,83 : 15. (m,3H).
e O exemplo a seguir, 176, foi preparado pelos procedimentos conforme descritos no Exemplo 101 (Etapa H) e no Exemplo 178 (Etapa C), usando o ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico e a N-(2- (propilamino)eti)metanossulíonamida ou a 3-(propilamino)propano-1- sulfonamida. Exemplo 176 " Ne e
OQ Cl é» " NH> o (1E,4E)-2-amino-N-(2-(metilsulfonamido)etil)-N-propil-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida MS APCI (+) m/z 538 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CD- Cla) 8 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,66-3,69 (m, 4H), 3,51 (t, 2H), 3,42 (t, 4H), 2,90 (s, 5H), 1,89-
É 2,00 (m, 4H), 1,60-1,68 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). Í Exemplo 178 o o : O — Qi 2 GG O t NH>2 o (1E,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-oxoetil)- N-propil-8-(4-(pirrolidina- 1-carbonilfenil)-3H-benzo[blazepina-4-carboxamida Etapa A: Preparação do cloridrato de 2-(propilamino)acetamida: A uma solução de propan-1-amina (236 g, 3,99 mmoles) em acetonitrila (100 mL), a 0ºC, foi adicionada uma solução de 2-cloroacetamida (93,6 g, 1,00 mmol), em acetonitrila (1500 mL), durante 3 h. A mistura resultante foi aque- f 10 cida até atemperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida, para dar o material bruto, que foi purificado por recristalização (MeOH e CH2Ch2), para proporcionar 80 g f (69%) da 2-(propilamino)acetamida como sal de HCl. LCMS ES! (+) m/z 117 (M+1) detectado.
Etapa B: Preparação do (1E,4E)-4-((2-amino-2- oxoetil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzolb]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila: O composto do título foi prepa- rado pelos procedimentos como descritos no Exemplo 101 (Etapa H), usan- do o ácido (1E,4E)2-(tere-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-38H-benzo[blazepina-4-carboxílico e o cloridrato de 2- (propilamino)acetamida.
Etapa C: Preparação da (11 ,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-0x0etil)- N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4- carboxamida: Uma solução do (1E,4E)-4-((2-amino-2- —oxoetil(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzolb]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila bruto, em CH2Cl7 anidro (15 mL), foi borbulhada com HCI (gás), por 4 h, a 0ºC. A mistura resultante foi aque- cida até a temperatura ambiente e agitada até que a reação estivesse com-
pleta.
A esta mistura foi adicionado o NaHCO; saturado, a 0ºC.
A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Clz.
As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas sobre Na>SOs,, filtradas, e concentradas sob pressão i reduzida para dar o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em y 5 coluna flash sobre sílica gel (MEOH:CH2Cl, = 1:50), para proporcionar 225 mg (45%) da (1E 4E)-2-amino-N-(2-amino-2-0xoetil)-N-propil-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida.
MS APCI (+) m/z 474 (M+1) detectado; RMN-1H (400 MHz, CDCI3) d 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (br s, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,67 (t 2H) 3,58 (brs, 2H), 3,50 (t, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,89-2,00 (m, 4H), 1,69-1,74 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). Exemplo 182 R = Xeon - ro Os CC O N NH? o (1E,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-8-(4-((S)-3-hidroxipirrolidina- —1-carbonifenil)-N-propil-3H-benzo[bJazepina-4-carboxamida Etapa A Preparação do (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc- butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 101 (Etapa H), usando o ácido (1E,4E)-8-bromo-2-(terc- —butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]lazepina4-carboxílico —e a 3-(tero butildimetilsililóxi)-N-propilpropan-1-amina.
MS APCI (+) m/z 594, 596 (M+1, padrão Br) detectado.
Etapa B: Preparação do (1E,4E)-4-((3-(terc- butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbamoil)-8-(4-((S)-3-hidroxipirrolidina-1- —carbonilYfenil))-3H-benzo[blazepin-2-ilcarbamato de terc-butila: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 124 (Etapa PF), usando o (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc- | butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila e a (S)-(S-hidroxipirrolidin-1-i1)(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)metanona, que foi preparada pelo procedimento como descrito no Exemplo 101 (Etapa H), usando o ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico e o (S)-pirrolidin-3-0l. MS APCI (+) m/z 705 (M+1) detectado. Etapa C: Preparação da (116,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-8- 4-((S)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil)fenil)- N-propil-38H-benzo[b]azepina-4- carboxamida: O composto do título foi preparado pelo procedimento como descrito no Exemplo 109 (Etapa C), usando o (1E,4E)-4-((3-(terc- butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbamoi!)-8-(4-((S)-3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenil)-8H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila. MS APCI (+) m/z 491 (M+1) detectado; RMN-'H (400 MHz, CDC) d 7,59-7,66 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,386 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,61 (br s, 0,5H), 4,48 (br s, 0,5H), 3,75-3,84 (m, 2H), 3,62-3,70 (m, 6H), 3,46-3,50 (m, 2H), 2,84 (s,
15. 2H),1,96-2,15(m, 4H), 1,82-1,87 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 2H), 0,93 (t, 3H). Exemplo 186 q
N OH CG -s | AÇO, NH, ácido 3-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzol[b]azepin-8-il)benzoico Etapa A O 3((1E4E)-2-amino4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzol[b]azepin-8-il)benzoato de benzila (52%) foi preparado de acordo com o Exemplo 206, Etapa B, substituindo o ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico pelo ácido 3-(benziloxicarbonil)fenilborônico. m/z (APCI-pos) M+1 = 496,2. Etapa B: O ácido 3-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzolblazepin-8-i)benzoico (61%) foi preparado de acordo com o Exemplo 188, Etapa B, substituindo o 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzol[b]azepin-8-il)benzoato de benzila pelo S3-((1E,4E)-2-amino-4- (dipropilcarbamoil)-8H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de benzila. RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,37-8,42 (m, 1H), 8,00-8,06 (m, 1H), 7,81-7,87 (m,
b 1H), 7,68-7,73 (m, 1H), 7,51-7,63 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,15- 3,41 (m, 4H, parcialmente oculto pelo pico da água), 1,53-1,68 (m, 4H), 0,75- 0,94 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 406,2. i Exemplo 187
O QAÃ
LA ão O NS 3-((1E,4E)-2-Amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- ibenzoato de etila Etapaa A O 3((1E4E)2-amino4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzol[b]azepin-8-il)benzoato de etila (45%) foi preparado de acordo com o . 10 Exemplo 206, Etapa B, substituindo o ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico W pelo ácido 3-(metoxicarbonil)fenilborônico. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,34 É -8,37 (m, 1H), 8,02 — 8,05 (m, 1H), 7,82 — 7,86 (m, 1H), 7,49 — 7,55 (m, 2H), - 7,33 — 7,39 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,17 (br s, 1H), 4,37 — 4,45 (m, 2H), 3,36 - 3,55 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 1,62 — 1,72 (m, 4H), 1,38 — 1,45 (m, 3H), 0,89 — 0,98(m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 434,3. Exemplo 188 q Sn Ness o ácido 4-((1E ,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)benzoico Etaphaa A O 4((1E4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzol[b]Jazepin-8-il)benzoato de benzila (31%) foi preparado de acordo com o Exemplo 206, Etapa B, substituindo o ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico pelo ácido 4-(benziloxicarbonil)fenilborônico. m/z (APCI-pos) M+1 = 496,2. Etapaa B O 4((1E4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H- — benzolblazepin-8-il)benzoato de benzila (0,025 g, 0,0504 mmol) foi suspenso
. em 1 ml de metanol, e 25 mg de 10% de Pd/C (tipo Degussa) foram adicio- nados e a mistura foi hidrogenada sob um baião de hidrogênio, por uma ho- ra.
Esta mistura foi então filtrada através de papel de filtro GF/F, e o filtrado ' foi concentrado até 16 mg de ácido 4-((11E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)- - 5 3H-benzolblazepin-8&il)benzoico (78%). RMN '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,98-8,03 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 6,92 (br s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,28-3,36 (m, 4H, parcial- mente oculto pelo pico da água), 2,74 (s, 2H), 1,51-1,62 (m, 4H), 0,71-0,97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 406,2. Exemplo 190 o Z/ToH = * No NH, : í : 4-((1E,4E)-2-Amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila Etapa A: O 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc- butildimetilsilitóxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (44%) foi preparado de acordo com o Exemplo 206, Etapa B, substi- tuinodo a (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N, N-dipropil-3SH-benzo[b]azepina-4- carboxamida pelo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc- butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila e o ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico pelo ácido 4- (etoxicarbonil)fenilborônico. m/z (APCI-pos) M+1 = 664,0 Etapa B: O 4-((11E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc- butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 ml de diclorometano e 0,5 mldeTFA.
Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi então dissolvido novamente em dicloro- metano e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agitada por 15 minutos.
Esta mistura foi então diluída com
. água, extraída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. À cromatografia em camada fina preparativa (placas de 2 x 0,5 mm, 10% de MeOH/DCM/0,5% de . NH,OH) proporcionou 0,012 g (35%) do 4((1E,4E)-2-amino-4-((3- hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila. ' RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,08-8,14 (m, 2H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,35-4,44 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 5H), 3,45-3,53 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,64-1,77 (m, 2H), 1,36-1,44 (m, 3H), 0,90-0,97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 450,2. Exemplo 194 q
N o. o NH>2 | (1E,4E)-2-amino-8-(3-hidroxifenil)-N, N-dipropil-3H- benzo[b]Jazepina-4-carboxamida Í Etapa A: A (1E,4E)-2-amino-8-(3-hidroxifenil)-N, N-dipropil-38H- benzolblazepina-4-carboxamida (39%) foi preparada de acordo com o E- xemplo 206, Etapa B, substituindo o ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico pelo ácido 3-hidroxifenilborônico. RMN *H (400 MHz, CDCI;3) 5 7,59-7,64 (m, 1H), 7,24-7,38 (m, 4H), 7,08-7,14 (m, 1H), 6,81-6,86 (m, 2H), 5,10 (br s, 2H), 3,35-3,35 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 1,58-1,71 (m, 4H), 0,80-0,98 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1=378,2. Exemplo 195 q Ãs e. Ho (1E,4E)-2-amino-8-(4-hidroxifenil)-N N-dipropil-3H- benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A: o (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoi!)-3H- benzo[b]jazepin-2-ilcarbamato de terc-butila (0,095 g, 0,205 mmol), o ácido 4-
' hidroxifenilborônico (0,040 g, 0,286 mmol), o Pd(OAc)> (0,0045 g, 0,020 mmoi), o ácido 4,4'-(feniifosfinideno)bisbenzenossuifônico dipotássio hidrato (0,022 g, 0,041 mmol), a solução de carbonato de sódio a 2M (0,307 ml, i 0,614 mmol) foram combinados em 2 mil de etanol e esta mistura foi purgada - 5 com Argônio, por 5 minutos, e então aquecida para 65ºC, sob argônio, por 1,5 hora. A mistura foi então diluída com ácido cítrico, extraída com EtOAc (2X), os extratos lavados com solução saturada de carbonato de sódio, se- cados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O Flash 40 Biotage (cartucho 408, 30% de EtoAc/Hexano) proporcionou 0,040 g do (1E4E)A4-(dipropilcarbamoil)-8-(4-hidroxifenil)-3H-benzo[b]azepin-2- ilcarbamato de terc-butila (41%). m/z (APCI-pos) M+1 = 478,0. Etapa B: O (1E,4E)-4-(dipropilcarbamoil)-8-(4-hidroxifenil)-3H- ' benzolb]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila (0,040 g, 0,084 mmol) foi dissol- . vido em 1 ml de diclorometano. 0,5 ml de TFA foi então adicionado e a mis- ' 15 turafoi agitada na temperatura ambiente, por uma hora. A reação foi então - finalizada pela adição de solução saturada de bicarbonato de sódio e agitada por 15 minutos, então extraída duas vezes com diclorometano, os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados. A cromatografia em camada fina preparativa (placa de 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) proporcionou 6 mg (19%) da (1E,4E)-2-amino-8-(4-hidroxifenil)-N N-dipropil-3H- benzo[b]azepina-4-carboxamida como um sólido amarelo. RMN H (400 MHz, CDCI3) 5 7,47-7,53 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 6,88-6,93 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 3,42-3,54 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,61-1,72 (m, 4H), 0,89-0,97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 378,2. Exemplo202
FA N
AQ GQ O " NH, í o (1E,4E)-2-Amino-N-(3-fluorpropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida f Etapa A: O (1E,4E)4-((3-fluorpropil)(propil)carbamoil)-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butiia (19%) foi preparado de acordo com o Exemplo 208, Etapa D, substituindo o ; Ácido (1E,4E)-8-bromo-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]azepina-4- - 5 carboxílico pelo ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina- 1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]lazepina-4-carboxílico. m/z (APCI-pos) M+1 = 577,0. Etapa B A (1E4E)-2-amino-N-(3-fluorpropil)-N-propil-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina4-carboxamida (45%) foi preparada de acordo com o Exemplo 208, Etapa F, substituindo o 4- ((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-fluorpropil) (propil)carbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila pelo (1E,4E)-4-((3- . fluorpropil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- " benzol[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 . 15. 7,70-7,76 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), - 6,78-6,84 (m, 3H), 4,40-4,61 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 6H), 2,75 (s, 2H), 1,79- 1,96 (m, 6H), 1,53-1,63 (m, 2H), 0,79-0,90 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 477,8. Exemplo 203 q A
AS O N NH? 2-((1E,4E)-2-Amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- iNbenzoato de etila Etapa A O 2((1E4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzol[b]azepin-8-il)benzoato de etila (24%) foi preparado de acordo com o Exemplo 206, Etapa B, substituindo o ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico pelo ácido 2-(metoxicarbonil)fenilborônico. RMN *H (400 MHz, CDCI3) à 7,83-7,86 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,28 (br s, 1H), 4,08-4,16 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 1,61-1,72 (m, 4H), 1,00-1,05 (m, 3H), 0,90-0,97 (m,
. 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 434,2. Exemplo 204 — o //ToH . DO GC E e
E 2-((1E,4E)-2-Amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbamoil)-3H- benzol[bjlazepin-8-il)benzoato de etila Etapa A: Oo 2(1E,4E)-2-amino-4-((3- hidroxipropil) (propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (30%) foi preparado de acordo com o Exemplo 190, Etapas A e B, substitu- indo o ácido — 4-(etoxicarbonil)fenilborônico pelo ácido 2- * 10 (etoxicarbonil)fenilborônico. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,57-7,76 (m, ã 2H), 7,43-7,56 (m, 2H), 7,28-7,39 (m, 1H), 6,74-7,01 (m, 5H), 4,43-4,55 (m, : 1H), 3,98-4,14 (m, 2H), 3,26-3,55 (m, 6H, parcialmente oculto pelo pico da é: água), 2,74 (s, 2H), 1,67-1,82 (m, 2H), 1,49-1,66 (m, 2H), 0,71-1,02 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 450,2. —Exemplo206 o E e o o N NH> o 4-((1E 4E)-2-Amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- iN)benzoato de metila Etapa A: Um frasco de fundo redondo, de 50 ml, equipado com uma barra de agitação e entrada de nitrogênio, foi carregado com 15 ml de tolueno seco e dipropilamina (0,44 ml, 3,24 mmoles). Este foi esfriado até 0ºC e o AlMe;z (4,04 ml, 8,09 mmol, 2M em tolueno) foi então adicionado. Assim que a adição estava completa, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura — ambiente — (-20-380 minutos) O 2-amino-8-bromo-3H- — benzo[bjlazepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila (0,5 g, 1,62 mmol) foi então
M adicionado, em porções, resultando em uma solução escura. Esta mistura foi aquecida até 100ºC por cerca de 16 horas, e então deixada esfriar até a temperatura ambiente. Esta mistura foi então vertida em 50 ml de uma solu- ] ção aq. a 30% de sal de Rochelle e vigorosamente agitada por 20 minutos, - 5 entãoextraída com EtOAc (2X), os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O Flash 40 Biotage (cartucho 40M, 5% de MeOH/DCM) proporcionou 201 mg (32%) da (11E,4E)-2-amino-8-bromo- N,N-dipropil-38H-benzo[b]azepina-4-carboxamida. m/z (APCI-pos) M+H1 = 364,2, 366,2.
Etapa B: A (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil-3H- benzo[b]azepina-4-carboxamida (75,0 mg, 0,206 mmol), o ácido 4 (metoxicarbonil)fenilborônico — (55,6 mg, 0,309 mmol), o tetra 7 quis(trifenitfosfina)paládio(0) (23,8 mg, 0,021 mmol), o carbonato de potássio . aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 ml de acetoni- ] 15 trila, em um frasco pequeno de reação de micro-ondas. Esta mistura foi a- - quecida em um micro-ondas até 100ºC, por 30 minutos. A mistura foi então diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em camada fina preparativa (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM) proporcionou 20 mg (23%) do 44((1E,4E)-2-Amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- i)benzoato de metila. RMN *H (400 MHz, CDC) 5 8,08-8,13 (m, 2H), 7,68- 7,74 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 2H), 3,37-3,51 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 1,60-1,72 (m, 4H), 0,88- 0,98 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 420,2.
Exemplo207 o
SE CÃ
EO O O ANTA o 4-((1E,4E)-2-Amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- iNbenzoato de etoximetila
1 Etapa A: O ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNbenzoico (0,50 g, 2,02 mmoles) foi dissolvido em 20 ml de acetonitrila se- ca. A esta solução foi adicionado o carbonato de potássio em pó (0,42 9, i 3,02 mmol), seguido pelo éter clorometil etílico (0,24 ml, 2,42 mmoles). Esta - 5 mistura foi aquecida para 65ºC por 2 horas, então deixada esfriar até a tem- peratura ambiente, filtrada e o filtrado concentrado para dar o 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de etoximetila como um sólido (84%). Este material foi empregado na etapa seguinte, sem purificação adi- cional. Etapa B O 4((11E4E)2-amino4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzolb]azepin-8-il)benzoato de etoximetila (17%) foi preparado de acordo com o Exemplo 206, Etapa B, substituindo o ácido 4 f (metoxicarbonil)fenilborônico pelo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- y iNbenzoato de etoximetila. RMN *H (400 MHz, CDCI;) 5 8,12-8,17 (m, 2H), í 15. 7,72-7,76 (m, 2H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,57 - (s, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,36-3,53 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 1,58-1,74 (m, 4H), 1,26-1,31 (m, 3H), 0,89-0,99 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 464,2. Exemplo 208 o TF
N
COS no O E NH, o 4-((1E,4E)-2-Amino-4-((3-fluorpropil)(propil)carbamoi!l)-3H- benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila Etapa A: O cloridrato de 3-fluorpropan-1-amina (1,00 g, 8,81 mmoles) foi dissolvido em 90 m! de diclorometano seco. A isto foram adicio- —nadoso dicarbonato de di-t-butila (2,11 g, 9,689 mmoles) e a trietilamina (2,70 ml, 19,37 mmoles). Esta mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, então lavada com HCI aq. a IN (1 X), solução saturada de bicarbona- to de sódio (1X), secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão
: reduzida, para dar 1,6 g (100%) de 3-fluorpropilcarbamato de terc-butila co- mo um óleo claro e incolor.
Etapa B: O 3-fluorpropilcarbamato de terc-butila (1,6 g, 9,03 : mmoles) foi dissolvido em 90 ml de DMF seca.
A esta solução foi adicionado ã 5 ohidretode sódio (1,44 g, 36,12 mmoles, dispersão a 60% em óleo mineral) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente, por 20 minutos.
O iodopro- pano (3,17 ml, 27,09 mmoles) foi então adicionado e a mistura foi aquecida para 65ºC por 10 horas, então finalizada com solução saturada de cloreto de amônio.
Esta foi extraída com EtOAc (2X), os extratos lavados duas vezes com salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concentrados até 2 9 (100%) de 3-fluorpropilípropil)carbamato de terc-butila como um óleo claro.
Etapa C: O 3-fluorpropil(propil)carbamato de terc-butila (2,00 9, : 9,12 mmoles) foi dissolvido em 90 ml de éter.
Esta mistura foi esfriada para 0ºC e o gás HCI foi borbulhado na mistura de reação por 15 minutos, o vaso de reação tampado e a mistura deixada aquecer até a temperatura ambien- À te, e agitada por 6 horas.
A mistura foi então concentrada até um sólido vis- coso, dando 1,6 g (99%) do cloridrato de 3-flúor-N-propilpropan-1-amina.
Etapa D: O ácido (1E,4E)-8-bromo-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 3H-benzo[blazepina-4-carboxílico (0,275 g, 0,721 mmol) foi dissolvido em 7 mldeDMF seca.
A esta solução foram adicionados o HOBT (0,107 g, 0,794 mmol) e o EDCI (0,152 mmol, 0,794 mmol), e esta mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos.
O cloridrato de 3-flúor-N-propilpropan- 1-amina (0,124 mmol, 0,794 mmol), seguido pela trietilamina (0,211 ml, 1,515 mmol), foi então adicionado e a mistura de reação agitada na tempera- tura ambiente por 16 horas.
A mistura foi então diluída com EtOAc, lavada diversas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida.
O Flash 40 Biotage (cartucho 40S, 25% de EtO- Ac/Hexano) proporcionou 0,089 g (26%) de (1E,4E)-8-bromo-4-((3- fluorpropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila. m/z(APCI-pos)M+1=481,8e483,8. Etapa E O 4((114E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3- fluorpropil) (propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-ibenzoato de etila foi
: preparado de acordo com o Exemplo 206, Etapa B, substituindo a (11,4E)-2- amino-8-bromo-N N-dipropil-3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxamida pelo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-fluorpropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2- - ilcarbamato de terc-butila e o ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico pelo áci- do4J(etoxicarbonil)fenilborônico. m/z (APCI-pos) M+1 = 551,9.
À Etapa F: O produto bruto da Etapa E foi então absorvido em 2 ml de diclorometano e 1 ml de TFA, e agitado na temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi absorvido em DCM (10 ml) e hidróxido de amônio concentrado (5ml) e agitado na temperatura ambiente por 15 minutos, então extraído com diclorometano. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio e con- centrados sob pressão reduzida. A cromatografia em camada fina preparati- . va (placas de 2 x 0,5 mm, 7% de MeOH/DCM/0,5% de NH.OH) proporcio- nou 17 mg (36%) de 4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-fluorpropil) (propil)carbamoil)- Lp 15 3H-benzo[bjazepin-8-il)benzoato de etila. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,09- 8,14 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 6,87 É (m, 1H), 5,11 (br s, 1H), 4,57-4,63 (m, 1H), 4,46-4,52 (m, 1H), 4,37-4,45 (m, 2H), 3,57-3,73 (m, 2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,99-2,15 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 2H), 1,38-1,45 (m, 3H), 0,89-0,98 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=452,2. Exemplo 209 o Je ToH Ea SS o Ácido — 4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)- 3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoico Etapa A: o 4-((1E,4E)-2-amino-4-((3- hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de benzila (8%) foi preparado de acordo com o Exemplo 190, Etapas A e B, substituin- do o ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico pelo ácido 4
M (benziloxicarbonil)fenilborônico. Etapa B: o ácido 4-((11E,4E)-2-amino-4-((3- hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-i)benzoico (63%) foi preparado de acordo com o Exemplo 188, Etapa B, substituindo o 4- - 5 ((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de benzila pelo 4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)benzoato de benzila. m/z (APCI-pos) M+1 = 422,3. Exemplo 210
Q
SE CC NO O “NE - Oo F 4-((1E,4E)-2-Amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- . iN)-2-fluorbenzoato de etila : Etahaa A O 4((1E4E)-2-amino4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)-2-fluorbenzoato de etila (32%) foi preparado de acordo com o Exemplo 206, Etapa B, substituindo o ácido 4 (metoxicarbonil)fenilborônico pelo ácido 3-flúor-4- (metoxicarbonil)fenilborônico. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,97-8,02 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,29-7,43 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 4,36-4,46 (m, 2H), 3,56-3,68 (m, 2H), 3,38-3,50 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 1,60-1,71 (m, 4H), 1,38- 1,44 (m, 3H), 0,90-0,97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 452,2. Exemplo211 o /ToH
FF NR no NH>
O F 4-((1E,4E)-2-Amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H- benzol[b]azepin-8-il)-2-fluorbenzoato de etila Etapa A: O 4-((1E,4E)-2-amino-4-((3- —hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)-2-fluorbenzoato — de
Í etila (19%) foi preparado de acordo com o Exemplo 190, Etapas A e B, subs- tituindo o ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico pelo ácido 4-(etoxicarbonil)-3- fluorfenilborônico.
RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,97-8,04 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,19 (br s, 1H), 4,38-4,47 (m, 2H), 3,59-3,72 (m, 5H), 3,45-3,52 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,79- 1,90 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,40-1,42 (m, 3H), 0,89-0,97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 468,2. Exemplo 212 q A DS nº - o 5(1E,4E)-2-Amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8- 2 iN)picolinato de metila : Etapaa A O BS5-((1E4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)picolinato de metila (17%) foi preparado de acordo com o Exemplo 206, Etapa B, substituindo o ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico pelo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de metila.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,89 (s, 1H), 8,98-9,10 (s, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 7,71-7,89 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,23-3,40 (m, 4H), 1,53-1,63 (m, 4H), 0,75-0,97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 421,2. Exemplo 220 OoH o v PEA: Ss 6 PO NO, NH2 o 3-(4-((1E,4E)-2-Amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H- benzo[b]azepin-8-il)fenil)acrilato de (E)-etila Etapa A: Oo 3-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3- hidroxipropil)(propil)carbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-i)Yfenil)acrilato de (E)- etila(40%) foi preparado de acordo com o Exemplo 190, Etapas A e B, subs-
' tituindo o ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico pelo ácido (E)-4-(3-etóxi-3- oxoprop-1-enil)fenilborônico.
RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,67-7,75 (m, 3H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,30-7,39 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,48 i (d, 1H), 5,11 (br s, 1H), 4,24-4,32 (m 2H), 3,58-3,70 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), - 5 1,78-1,89 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 3H), 0,89-0,99 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 476,2. Exemplo 2 Ensaios de HEKTLR A atividade dos compostos desta invenção pode ser determina- dapelos ensaios a seguir.
O ensaio de HEK-293 com transfectante de hTLR emprega as células HEK293 estavelmente transfectadas com diversos hTLRs e transien- bs temente cotransfectadas com um plasmídio contendo um gene relator de . fosfatase alcalina embriônica secretada (SEAP) conduzido por NF-<B.
O á 15 estímulo dos TLRs ativa as suas vias de sinalização a jusante e induz a translocação nuclear do fator de transcrição NF-xB.
A atividade do gene re- lator é então medida usando um ensaio espectrofotométrico.
Para medir a atividade agonista, as células do rim embriônico humano (HEK) que expressam estavelmente diversos genes de TLR, inclu- indooTLR7eoTLR8,e um gene relator de NF«B-luciferase (p.ex., as célu- las 293XL-hTLR8 disponíveis da InvivoGen, San Diego, CA) são preparados de acordo com as instruções do fabricante e incubados com diversas con- centrações de composto de teste, durante a noite.
A quantidade de lucifera- se induzida é medida lendo-se a absorbância a 650 mu.
Os compostos ago- nistasda invenção tem uma MCs, de 25 uM ou menos, onde MCs, é definida como a concentração na qual são vistos 50% de indução máxima.
Exemplo 3 Ensaios de PBMC para TLR7 e TLR8 As células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs) do sangue humano foram isoladas usando os Tubos de Preparação de Células BD Vacutainer com citrato de sódio.
As células foram incubadas com o com- posto durante a noite.
A atividade do TLR8 foi testada medindo-se a quanti-
é dade de TNFa nos sobrenadantes por ELISA. A atividade do TLR7 foi testa- da medindo-se a quantidade de IFNa nos sobrenadantes por ELISA (R&D Systems). Os compostos desta invenção tiveram uma MCs5,o de 100 ou me- nos, onde MCs, é a concentração na qual são vistos 50% de indução máxi- - 5 ma. Os resultados deste ensaio são mostrados abaixo, nas Tabelas 2 e 3. Os números de MCs, são representados como fatores de dez, por exemplo, + indica um valor de MCs,5 de X 10º, ou um valor nas dezenas de milhares de nanomolar (faixa de nM); ++ indica um valor de MCs9 de X 10º, ou um valor nos milhares; +++ indica um valor de MCs9 de X 10º, ou um —valornas centenas; e ++++ indica um valor de MCso de X 10º ou 10º, ou um valor nas dezenas ou unidades. Tabela 2. TLR8 . o É e TOEt 141 +++ (Cd A xH o / TOEt 142 ++++ QI “e
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ÃO [o A descrição precedente é considerada como ilustrativa somente dos princípios da invenção. Ademais, visto que diversas modificações e alte- rações serão prontamente aparentes para aqueles versados na técnica, não se deeja limitar a invenção à construção e ao processo exatos, mostrados,
conforme descrito acima.
Consequentemente, todas as modificações e equi- valentes adequados podem ser recorridos para incidir no escopo da inven- ção, como definida pelas reivindicações que se seguem. : Pretende-se que as palavras "compreende", "compreendendo", . 5 "incluem", "incluindo", e "inclui", quando usadas neste relatório descritivo e nas reivindicações a seguir, especifiquem a presença de características es- tabelecidas, números inteiros, componentes, ou etapas, porém elas não ex- cluem a presença ou a adição de uma ou mais outras características, núme- ros inteiros, componentes, etapas, ou grupos delas.
Salvo observação em contrário, todas as referências listadas neste documento são especificamente incorporadas por referência.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto tendo a fórmula |: . Y N NH, ó” ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde: Y é arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, onde a dita arila substituída ou heteroarila substituída é substituida com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de CN, OH, -C(=O)Rº, halogênio, e -CH=CHC(=O)Rº; Rº é selecionado a partir de alquita, OR”, e NRººR"; : 10 R'* é selecionado a partir de H, alquila, e -CH2O(alquila), R'*º e R são, cada um, independentemente, alquila, onde a dita . alquila é opcionalmente substituída com -OH ou R'* e R'!, juntos com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, f onde o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais -OH; R? é selecionado a partir de OR** e NRºR”; R$ e R? são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alquila, cicloalquila, heterociclo ou benzila, onde a dita alquila, cicloal- quila, ou benzila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos inde- —pendentemente selecionados a partir de -F, -ORº, -NRSOR”, - C(=O)NR*?R** ou Rº e R”, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, adicionalmente onde o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais -OH; Rº é selecionado a partir de hidrogênio e alquila, e R"?, Rº e R** são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H e alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com - OH; desde que o o a) quando Y for arila substituída com v ou <, então
R? não seja -OEt, ou b) quando Y for arila substituída com -C(=O)Rº, e Rº = NR'ºR", É e R'"º e R!), juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, : 5 formarem um anel de pirrolidina não substituído, então R? não seja -OEt ou - Ní(propila),.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula ": o n2 O = o. GO N= NH
Z : no a) ã 10 ouum |tautômero, enantiômero ou sal dele, onde W é H ou -OH; Zé Hou- , OH; ené 1 ou 2, desde que quando W e Z forem, ambos, H e n for 1, então R? À não seja -OEt ou -N(propila),.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula (UU) o R? O = NE NH. Sã E. E TV (1) ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde Té CH, CZ, ou N; U é CH, CZ, ou N; Vé CH, CZ, ou N; Xé CH, CZ, ou N; W é CH, CZ, ou N; Z é selecionado a partir de halogênio, -CN, -CONRºR”, - COOR"?, -CH=CHCOOR"?, e -OR"*; e
R'º, R7, Rº, e R'º são, cada um, independentemente, selecio- nados a partir de H, alquila, e -CH>O(alquila).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula Iv: o + R2 NOS = d — NH N (Iv) ou um tautômero, enantiômero ou sal dele.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula Vv: o R2? [ às Nº x 18, > NH; Ri?O. U 2 : o V) ouum tautômero, enantiômero ou sal dele, onde U é N ou CZ, e Z é halogê- nio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula
VE o
SO Ps NO Up NH, Ê (VI) ouumtautômero, enantiômero ou sal dele, onde J é independentemente selecionado a partir de halogênio, - C(=O)R? e -CH=CHC(=0)Rº; p é selecionado a partir de 1,2,e 3; o do” desde que quando p for 1 e J for unido na posição 4 do anelde arila, então R? não seja -OEt, e adicionalmente desde que quando p o õ O for 1 e J for unido na posição 4 do anel de arila, então R? não seja : -OEt ou -N(propila),.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula e VII: o e NR$R” NH (VI) ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, onde: Y é arila substituída ou heteroarila substituída, onde a dita arila ou heteroarila é substituída com um ou mais grupos independentemente se- : lecionados a partir de -C(=O)Rº, halogênio, e -CH=CHC(=O)Rº; 2 Ao Rº é selecionado a partir de alquila, OR”, e NRººR"; ' R'* é selecionado a partir de H, alquila, e -CH>O(alquila); é R'º e R* são, cada um, independentemente, alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com -OH, ou R*º e R', juntos com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formam um anel heterocíclico, ondeo dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais -oH;e Rº e R? são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alquila ou alquenila, onde a dita alquila ou alquenila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a par- tirde-Fou-OH; desde que quando Y for arila substituída com -C(=O)Rº, e Rº = NR"ºR!, e Rºº e R"!, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formarem um anel de pirrolidina não substituído, então Rô e R' não sejam ambos propila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde: Y é arila substituída ou heteroarila substituída, onde a dita arila ou heteroarila é substituída com um ou mais grupos independentemente se- lecionados a partir de -C(=O)R?, halogênio, e -CH=CHC(=O)Rº;
Rº é OR"; R** é selecionado a partir de H, alquila, e -CH;O(alquila); e Rº e R? são, cada um, independentemente, selecionados a partir " de H, alquila ou alquenila, onde a dita alquila ou alquenila é opcionalmente — substituida com um ou mais grupos independentemente selecionados a par- ã tir de -F ou -OH.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde: Y é arila substituída, onde a dita arila é substituída com - C(=0)Rº; Rº é selecionado a partir de alquila, OR”*, e NRºR"'; R'* é selecionado a partir de H, alquila, e -CH>O(alquila); R'º e R'', juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão À unidos, formam um anel heterocíclico, onde o dito anel heterocíclico é opcio- nalmente substituído com uma ou mais -OH; e É 15 Rô e R são, cada um, independentemente, selecionados a partir de H, alquila ou alquenila, onde a dita alquila ou alquenila é opcionalmente É substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a par- tir de -F ou -OH; desde que quando Rº = NR"ºR*!, e R"º e R'!, juntos com o áto- mo de nitrogênio ao qual eles estão unidos, formarem um anel de pirrolidina não substituído, então Rº e R não sejam ambos propila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, tendo a fórmula Vila: o Sã NR6R? Ns
N Cro, (Vila) ouum|tautômero, enantiômero ou sal dele, onde: véoO, 1,ou2; R$ é selecionado a partir de H, alila, prop-1-enila, e propila, onde a dita propila é opcionalmente substituída com uma ou mais -OH; R” é selecionado a partir de alila, prop-1-enila, e propila, onde a dita propila é opcionalmente substituída com uma ou mais -OH; desde que quando v for O, então Rº e R não sejam ambos pro- . 5 pila
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir do grupo que consiste em: Q o es NA e O 101 O O ” 102 O Q) NE E Cx NH, q NH, o o o o x o A = N = N or : 103 E e ST | 104 Ea Ê O O NH? & (O NON é S : nr g a = N ôõu = N on 105 O = 106 O = O O o [e O a ”. o ” NE ” E 107 CL) = Ee 112 O = bu [8 O o O » Nao o o la e ais o 109 O - E 110 O ” o
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12. Composto de acordo com a reivindicação 11, selecionado a partir do grupo que consiste em: o, - o — Ro. E Me 139 O ev 220 O Se A Eto- SO É o S o
Q = = à Cro 186 e " NV 211 ” Nu, r o NÔ NH eo. O HO e o F - 3 o N a = NX 187 "” 188 CC 2 o tv à GS NÔ NH, EtO (O Ho. Oo
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13. Composto de acordo com a reivindicação 11, selecionado a partir do grupo que consiste em: o. o o
NON — ÇA 139 PA 220 DA, : O e Eto- o o O E $ Won - = e 187 O 211 (7 Nu > À o Nº “NH; Eto. O EO > or
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14. Composto de acordo com a reivindicação 11, selecionado a partir do grupo que consiste em: : o. - . Q N - N festaçe) k - 186 O " N 188 > Nº NA o NÔ NH, O * po (O Ho.
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15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um sal farmaceuticamente aceitável.
16. Kit para tratar uma condição mediada por TLR7 e/ou TLR8, compreendendo: a) uma composição farmacêutica que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou um tautômero, enantiômero ou sal dele; º b) opcionalmente, instruções para uso.
17. Composição farmacêutica, a qual compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou um tautômero, enantiômero ou sal dele, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Método de tratar uma condição mediada por TLR7 e/ou TLR8, compreendendo administrar a um paciente que necessita dele uma quantidade efetiva de um composto como definido na reivindicação 1 ou um tautômero, enantiômero ou sal dele.
19. Método de modular o sistema imune de um paciente, com- preendendo administrar a um paciente que necessita dele uma quantidade ; efetiva de um composto como definido na reivindicação 1 ou um tautômero, e 5 enantiômero ou sal dele.
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