ES2617676T3 - Benzodiacepinas sustituidas como moduladores de receptores de tipo toll - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula II:**Fórmula** o un tautómero, enantiómero o sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: W es H u -OH; Z es H u -OH; y cuando W es H, Z es -OH, y cuando W es -OH, Z es H u -OH; n es 1 o 2; R2 se selecciona entre OR14 y +NR6R7; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo o bencilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo o bencilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre -F, -OR8, -NR12SO2R13, -C(>=O)NR12R13 o R6y R 7, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, adicionalmente en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más -OH; R8 se selecciona entre nitrógeno y alquilo, y R12, R13 y R 14 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con -OH.

Description

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Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto o una sal del mismo, que tiene la fórmula II o IIa, en la que R2 es -NR6R7. En una realización, la invención se refiere a un compuesto o sal del mismo, en el que R6 y R7 son ambos propilo. En una realización, la invención se refiere a un compuesto o sal del mismo, en el que, en el que uno de R6 o R7 es cicloalquilo y el otro es heterocicloalquilo. En una realización, la invención se refiere a un compuesto o sal del

5 mismo, en el que cicloalquilo es ciclopropilo. En una realización, la invención se refiere a un compuesto o sal del mismo, en el que heterocicloalquilo es piperidina.

Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto o una sal del mismo, que tiene la fórmula II o IIa, en la que R2 es -NR6R7. En una realización, la invención se refiere a un compuesto o sal del mismo, en el que R6 y R7 junto con el 10 átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico. En una realización, la invención se refiere a un compuesto, en el que el anillo heterocíclico se selecciona entre pirrolidina y piperidina.

Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto o una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre un compuesto de la Tabla 1 (fórmula I). En una realización, la invención se 15 refiere a un compuesto o una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el Compuesto 104, 105, 106, 109, 110, 127, 128, 129, 130 y 182 (fórmula II). En una realización, la invención se refiere a un compuesto o una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el Compuesto 104, 105, 106, 109, 110, 127, 128, 129, 130 y 182 (fórmula IIa). En una realización, la invención se refiere a un compuesto o una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado

20 entre el Compuesto 104, 105, 106, 109, 110, 127, 128, 129, 130, 182, 227, 228, 230, 232, 233, 234 y 235 (fórmula VIIa).

Un aspecto de la invención se refiere a una sal de un compuesto de la invención, en el que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. 25 Un aspecto de la invención se refiere a un kit para tratar el cáncer o una enfermedad alérgica, que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal del mismo; y b) opcionalmente, instrucciones para su uso.

30 En una realización, la invención que se refiere al kit puede comprender además (c) una segunda composición farmacéutica, en el que la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8. En una realización, la invención que se refiere al kit puede comprender además instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de dichas composiciones farmacéuticas

35 primera y segunda a un paciente que lo necesite.

Un aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la invención

o una sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.

40 Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso como medicamento para el tratamiento del cáncer o para modular el sistema inmunitario del paciente.

En el presente documento se divulga también un método para tratar una afección mediada por TLR7 y/o TLR8, que 45 comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal del mismo.

Además, en el presente documento se divulga un método para modular el sistema inmunitario de un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal 50 del mismo.

La invención incluye un compuesto seleccionado entre los compuestos listados en la Tabla 1.

Tabla 1.

n.º

Estructura Química n.º Estructura Química

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Estructura Química n.º Estructura Química

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Estructura Química n.º Estructura Química

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En un aspecto, la invención incluye un compuesto, o una sal del mismo, con un valor de CM50 ≤ 25,000 nM para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o una sal del mismo, con un valor de CM50 ≤10,000 nM para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o una sal del mismo, con un valor de CM50 ≤1,000 nM para TLR8.

5 En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o una sal del mismo, con un valor de CM50 ≤100 nM para TLR8. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o una sal del mismo, con un valor de CM50 ≤25 nM para TLR8.

En un aspecto, la invención incluye un compuesto o una sal del mismo, con un valor de CM50 ≤ 25,000 nM para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o una sal del mismo, con un valor de CM50 ≤10,000 nM para TLR7.

10 En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o una sal del mismo, con un valor de CM50 ≤1,000 nM para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o una sal del mismo, con un valor de CM50 ≤100 nM para TLR7. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto o una sal del mismo, con un valor de CM50 ≤25 nM para TLR7.

En un aspecto, la invención no incluye un compuesto o una sal del mismo, con una CM50 >25,000 para TLR7. En un 15 aspecto, la invención no incluye un compuesto o una sal del mismo, con una CM50 >25,000 para TLR8. En un aspecto, la invención no incluye un compuesto o una sal del mismo, con valores de CM50 >25,000 para TLR7 y para TLR8.

Otro aspecto de la invención se refiere a fármacos blandos (también conocidos como "antefármacos"). Los "fármacos blandos" pueden definirse como compuestos químicos biológicamente activos (fármacos) que se desactivan 20 metabólicamente después de que logren su papel terapéutico en su sitio de acción previsto. El uso de fármacos blandos, en lugar de sus análogos no desactivables, puede evitar efectos secundarios no deseados. En un aspecto, la eliminación metabólica de los fármacos blandos se produce a una velocidad controlable de un modo predecible. Una realización de la invención se refiere a compuestos que son fármacos blandos. Específicamente, la invención se refiere a compuestos que se diseñan para su escisión in vivo, después de lograr su efecto terapéutico, en un resto

25 menos activo. La invención se refiere a compuestos que están diseñados para escindirse in vivo, después de lograr su efecto terapéutico, en un resto no tóxico. Los fármacos blandos de la invención incluyen compuestos, tales como el compuesto 139, 220, 211, 187, 190, 203, 204, 206, 207, 208, 212 y 210.

La expresión "compuesto de la invención" se refiere a compuestos ilustrados y compuestos cubiertos bajo las fórmulas 30 descritas en el presente documento.

El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo designado está reemplazado por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Cuando un

35 sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces 2 hidrógenos en el átomo están reemplazados. Enlaces dobles de anillo, tal como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N).

Una estructura química que muestra una representación de línea discontinua para un enlace químico indica que el 40 enlace está presente opcionalmente. Por ejemplo, una línea discontinua dibujada junto a un enlace sencillo sólido indica que el enlace puede ser tanto un enlace sencillo como un doble enlace.

Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar enlazado a cualquier ´tomos en el anillo.

45 El término "alquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a doce, incluyendo de uno a diez átomos de carbono (C1-C10), de uno a seis átomos de carbono (C1-C6) y de uno a cuatro átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de radicales alquilo incluyen restos de hidrocarburo, tales como, pero sin limitarse a: metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3),

50 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3),

2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)),

5 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo, y 1-octilo.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a 10 átomos de carbono (C2-C10), incluyendo de dos a seis átomos de carbono (C2-C6) y de dos a cuatro átomos de carbono (C2-C4), y al menos un doble enlace, e incluye, pero sin limitación, etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo y similares, en el que el radical alquenilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes que se describen en el presente documento, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o, de forma alternativa, orientaciones "E" y "Z". El término "alquenilo" incluye alilo.

15 El término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono (C2-C12), incluyendo de dos a 10 átomos de carbono (C2-C10), de dos a seis átomos de carbono (C2-C6) y de dos a cuatro átomos de carbono (C2-C4), que contiene al menos un triple enlace. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares, en el que el radical alquinilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes que se describen en el presente documento.

Los términos "carbociclo" y "carbociclilo" se usan de forma intercambiable en el presente documento y se refieren a un radical de hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de tres a doce átomos de carbono (C3-C12), incluyendo de tres a diez átomos de carbono (C3-C10) y de tres a seis átomos de carbono (C3-C6). El término

25 "cicloalquilo" se refiere a estructuras de cicloalquilo monocíclicas y policíclicas (por ejemplo, bicíclicas y tricíclicas). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero son Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo como un sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos de anillo dispuestos como un sistema bicíclico [5,6] o [6,6], o como sistemas puenteados, tales como biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, y biciclo[3,2,2]nonano.

El término "cicloalquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico parcialmente insaturado que tiene de tres a diez átomos de carbono (C3-C10), incluyendo de tres a seis átomos de carbono (C3-C6) y que tiene al menos un doble enlace dentro del carbociclo.

35 El término "heteroalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado, de cadena lineal o ramificada de uno a doce átomos de carbono (C1-C12), incluyendo de uno a seis átomos de carbono (C1-C6) y de uno a cuatro átomos de carbono (C1-C4), en el que al menos uno de los átomos de carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O, o S, y en el que el radical puede ser un radical de carbono o un radical heteroaromático (es decir, el heteroátomo puede aparecer en el centro o en el extremo del radical). El radical heteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. El término "heteroalquilo" abarca radicales alcoxi y heteroalcoxi.

Los términos "heterocicloalquilo", "heterociclo" y "heterociclilo" se usan de un modo intercambiable en el presente

45 documento y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anillo, en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el resto de los átomos C, donde uno o más átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes que se describen más adelante. El radical puede ser un radical de carbono o un radical de heteroátomo. El término "heterociclo" incluye heterocicloalcoxi. El término incluye además sistemas de anillo condensados que incluyen un heterociclo condensado a un grupo aromático. "Heterocicloalquilo" también incluye radicales donde los radicales de heterociclo están condensados con anillos aromáticos o heteroaromáticos. Los ejemplos de anillos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo,

55 diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, azabiciclo[2,2,2]hexanilo, 3H-indolil quinolizinil y N-piridil ureas. También se incluyen restos espiro dentro del alcance de esta definición. Los grupos anteriores, como se derivan de los grupos listados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N donde sea posible. Por ejemplo, un grupo obtenido a partir de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Adicionalmente, un grupo obtenido a partir de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con restos oxo (=O) es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en el presente documento están sin sustituir o, según se especifique, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos. Por ejemplo,

65 tales grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino (C1-C6),

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mitigar una enfermedad o afección e incluye, pero sin limitación, modular y/o inhibir una enfermedad o afección existente, y/o aliviar la enfermedad o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha enfermedad o afección. El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo otra cosa, se refiere al acto de tratar, del modo que se define "tratar" inmediatamente antes. El tratamiento terapéutico

5 se refiere al tratamiento iniciado después dela observación de síntomas y/o ante la sospecha de exposición a un agente causante de la enfermedad o afección. En general, el tratamiento terapéutico puede reducir la gravedad y/o la duración de los síntomas asociados con la enfermedad o afección.

Tal como se usa en el presente documento, "prevenir" significa hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de una enfermedad o afección, es decir, inhibir la aparición de una enfermedad o afección en un sujeto que puede estar expuesto a o con predisposición a la enfermedad o afección, pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad o afección. Tratamiento profiláctico significa que se administra un compuesto de la invención a un sujeto antes de que se observen síntomas y/o de que se sospeche la exposición a un agente causante de la afección (por ejemplo, un patógeno o carcinógeno). En general, el tratamiento profiláctico puede reducir (a) la probabilidad que un

15 sujeto que recibe el tratamiento desarrolle la afección y/o (b) la duración y/o gravedad de los síntomas en caso de que el sujeto desarrolle la afección.

Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "enfermedad autoinmune", "trastorno autoinmune" y "autoinmunidad" se refieren a una lesión aguda o crónica de causa inmunológica en un tejido u órgano procedente del hospedador. El término abarca los fenómenos de autoinmunidad tanto celulares como mediados por anticuerpos, así como autoinmunidad específica de un órgano o no específica de un órgano. Las enfermedades autoinmunes incluyen diabetes mellitus insulinodependiente, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, aterosclerosis, y enfermedad inflamatoria del intestino. Las enfermedades autoinmunes también incluyen, sin limitación, espondilitis anquilosante, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Bechet, síndrome de Goodpasture,

25 enfermedad de Graves, síndrome de Guillain Barre, tiroiditis de Hashimoto, trombocitopenia idiopática, miastenia grave, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, polimiositis/dermatomiositis, esclerosis biliar primaria, psoriasis, sarcoidosis, colangitis esclerosante, síndrome de Sjögren, esclerosis sistémica (esclerodermia y síndrome de CREST), arteritis de Takayasu, arteritis temporal, y granulomatosis de Wegener. Las enfermedades autoinmunes también incluyen determinadas enfermedades asociadas con el complejo inmune.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "enfermedad fibrótica" se refiere a enfermedades o trastornos que implican una formación excesiva y persistente de tejido cicatrizal asociada con el fallo orgánico en una diversidad de enfermedades crónicas que afectan a los pulmones, riñones, ojos, corazón, hígado, y la piel. Aunque el remodelado y la cicactrización de tejidos forman parte del proceso normal de curación de heridas, las lesiones o daños repetidos

35 pueden ocasionar una cicatrización persistente y excesiva y, en última instancia, insuficiencia orgánica.

Las afecciones fibróticas incluyen enfermedad pulmonar fibrótica difusa, enfermedad renal crónica, incluyendo enfermedad renal diabética; fibrosis hepática (por ejemplo, enfermedad hepática crónica (EHC) causada por lesiones continuas y repetidas en el hígado debidas a causas tales como las hepatitis B y C víricas, la cirrosis alcohólica o la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), o colangitis esclerosante primaria (PSC), o enfermedades raras caracterizadas por una destrucción inflamatoria fibrosante de los conductos biliares dentro y fuera del hígado, que dan lugar a estasis biliar, fibrosis hepática, y en última instancia a cirrosis, y enfermedad hepática en fase terminal); fibrosis pulmonar (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática (FPI)); y esclerosis sistémica (un trastorno degenerativo en el que se produce una fibrosis excesiva en múltiples sistemas orgánicos, incluyendo la piel, vasos sanguíneos, corazón,

45 pulmones, y riñones).

Otros ejemplos incluyen fibrosis quística del páncreas y los pulmones; fibrosis por inyección, que puede producirse como una complicación de las inyecciones intramusculares, especialmente en niños; fibrosis endomiocárdica; fibrosis de mediastino, mielofibrosis; fibrosis retroperitoneal; fibrosis masiva progresiva, una complicación de la neumoconiosis de los trabajadores del carbón; fibrosis sistémica nefrogénica; y complicaciones por determinados tipos de implantes quirúrgicos (por ejemplo, de aparición en intentos de crear un páncreas artificial para el tratamiento de la diabetes mellitus).

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "enfermedad cardiovascular" se refiere a enfermedades o

55 trastornos del sistema cardiovascular que implican un componente inflamatorio, y/o la acumulación de placa, incluyendo, sin limitación, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica, aterosclerosis, y arteroesclerosis.

Tal como se usa en el presente documento, los términos "cáncer" y "tumor" se refieren a una afección en la que están presentes células originarias del hospedador que se replican de manera anómala en una cantidad detectable en un sujeto. El cáncer puede ser un cáncer maligno o no maligno. Los cánceres o tumores incluyen, pero sin limitación, cáncer del tracto biliar; cáncer de cerebro; cáncer de mama; cáncer de cuello de útero; coriocarcinoma; cáncer de colon; cáncer de endometrio; cáncer de esófago; cáncer gástrico (de estómago); neoplasias intraepiteliales; leucemias; linfomas; cáncer de hígado; cáncer de pulmón (por ejemplo, microcítico y no microcítico); melanoma; 65 neuroblastomas; cáncer oral; cáncer de ovario; cáncer de páncreas; cáncer de próstata; cáncer rectal; cáncer renal (de riñón); sarcomas; cáncer de piel; cáncer testicular; cáncer de tiroides; así como otros carcinomas y sarcomas. Los

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convencional en forma de una composición farmacéutica.

De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal del mismo, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento con 5 un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, se mezclan íntimamente una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal del mismo (solo o en combinación con un agente terapéutico adicional tal como se ha divulgado en el presente documento), por ejemplo, con un portador farmacéuticamente aceptable según las técnicas para formación de compuestos farmacéuticos convencionales para producir una dosis. Un portador puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, por ejemplo, oral o parenteral. Los ejemplos de portadores adecuados incluyen cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, adyuvantes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retraso de la absorción, edulcorantes, estabilizantes (para

15 promover el almacenamiento a largo plazo), emulsionantes, agentes aglutinantes, agentes espesantes, sales, conservantes, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retraso de la absorción, agentes aromatizantes, y materiales misceláneos, tales como tampones y absorbentes que pueden ser necesarios para preparar una composición farmacéutica particular. El uso de dichos medios y agentes con sustancias farmacéuticamente activas es de sobra conocido en la técnica. Excepto en los casos donde cualquier medio o agente convencional sea incompatible con un compuesto de la invención, se contempla su uso en las composiciones y preparaciones terapéuticas. También pueden incorporarse principios activos complementarios en las composiciones y preparaciones tal como se han descrito en el presente documento.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, en forma de

25 comprimidos,, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, en forma de cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, en forma de polvo finamente dividido o en forma de un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, en forma de una solución estéril acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea, o intramuscular o en forma de un supositorio para dosificación rectal). Por ejemplo, las composiciones previstas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación en comprimido incluyen, por ejemplo,

35 diluyentes inertes, tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón; agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes, tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en comprimido pueden estar recubiertas o no recubiertas ya sea para modificar su disgregación y posterior absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales de sobra conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de

45 cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen generalmente el principio activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como monooleato de polioxietileno y sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno

55 con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietileno y sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).

Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo al principio activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como aquellos expuestos anteriormente y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la

65 adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua contienen generalmente el principio activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión se ilustran por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, tales como

5 agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estas. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural, tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural, tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.

15 Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, conservante, aromatizante y/o colorante.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, que se han mencionado anteriormente. Para formulaciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, solución de cloruro de sodio acuosa, 1,3-butanodiol, o cualquier otro diluyente o disolvente adecuado no tóxico parenteralmente aceptable. Pueden incluirse otros ingredientes, incluyendo aquellos que ayuden a la dispersión. Por supuesto, en los casos donde se vaya

25 a usar agua estéril y se quiera mantener estéril, las composiciones y los portadores también deben esterilizarse. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión adecuados y similares.

Pueden prepararse formulaciones en supositorio mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas convencionales pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se derrita en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.

Las formulaciones tópicas, tales como cremas, pomadas, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas,

35 pueden obtenerse generalmente formulando un principio activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, usando procedimientos convencionales de sobra conocidos en la técnica.

Las composiciones para su administración por insuflación pueden estar en forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de un diámetro medio de, por ejemplo, 30 micrómetros o mucho menor, comprendiendo el polvo en sí el principio activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables, tales como lactosa. Posteriormente, el polvo para insuflación se almacena convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, de 1 a 50 mg de principio activo para su uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como el que se usa para la insuflación del conocido agente, cromoglicato de sodio.

45 Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol a presión convencional preparado para dispensar el principio activo en forma de un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o microgotas líquidas. Pueden usarse propulsores para aerosol convencionales, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos y se configura el dispositivo de aerosol para dispensar una cantidad medida del principio activo.

Las composiciones para administración transdérmica pueden estar en forma de parches transdérmicos, que son de sobra conocidas para un experto habitual en la materia. Otros sistemas de suministro pueden incluir sistemas de suministro de liberación programada, de liberación retardada o de liberación sostenida. Dichos sistemas pueden evitar administraciones repetidas de los compuestos, aumentando la comodidad para el sujeto y el médico. Hay disponibles 55 muchos tipos de sistemas de suministro por liberación y son conocidos para los expertos habituales en la materia. Estos incluyen sistemas a base de polímero, tales como poli(lactida-glicólido), copolioxalatos, policaprolactonas, poliesteramidas, poliortoésteres, poliortoésteres, y polianhídridos. Las microcápsulas de los polímeros anteriores que contienen fármacos se describen en, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos n.º 5,075,109. Los sistemas de suministro también incluyen sistemas no poliméricos que son: lípidos, incluyendo esteroles, tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutras, tales como mono, di y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas a base de péptidos; recubrimientos de cera; comprimidos que san aglutinantes y excipientes convencionales; implantes fusionados parcialmente; y similares. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación: (a) sistemas de erosión, en los que un agente de la invención está contenido en una forma dentro de una matriz, tales como aquellas descritas en las Patentes de los Estados Unidos n.º 4,452,775, 4,675,189, y 5,736,152, y 65 (b) sistemas de difusión en los que un componente activo permea a una velocidad controlada desde un polímero, tal como se describe en las Patentes de los Estados Unidos n.º 3,854,480, 5,133,974 y 5,407,686. Además, pueden

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un sujeto. EL kit puede comprender una etiqueta o prospecto sobre o asociado al envase. Los envases adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringas, paquetes blíster, etc. El recipiente puede estar hecho de una diversidad de materiales, tales como vidrio o plástico. El recipiente contiene un compuesto de la invención o una formulación farmacéutica del mismo en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la afección, y puede tener un puerto de acceso 5 estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de disolución intravenosa o un vial que tiene un detenedor perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica). La etiqueta o prospecto indica que la composición se usa para tratar o prevenir la afección seleccionada. En una realización, la etiqueta o prospecto indica que la composición que comprende un compuesto de la invención puede usarse, por ejemplo, para tratar o prevenir un trastorno tratable mediante la modulación de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8. La etiqueta o prospecto también

10 puede indicar que la composición pueda usarse para tratar o prevenir otros trastornos. Como alternativa, o adicionalmente, el kit puede comprender además un segundo recipiente que comprende un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), suero salino tamponado con fosfato, disolución de Ringer y disolución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.

15 El kit puede comprender además instrucciones para la administración del compuesto de la invención y, si está presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, en caso de que el kit comprenda una primera composición que comprende un compuesto de la invención y una segunda formulación farmacéutica, el kit puede comprender además instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de la primera y segunda

20 composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita.

En otra realización, los kits son adecuados para el suministro de formas orales sólidas de un compuesto de la invención, tales como comprimidos o cápsulas. Dicho kit incluye, por ejemplo, una serie de dosis unitarias. Dichos kits pueden incluir una ficha que tiene las dosificaciones orientadas en el orden de su uso previsto. Un ejemplo de dicho kit

25 es un "envase de tipo blíster". Los envases de tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas unitarias. Si se desea, se puede proporcionar un recordatorio, por ejemplo, en la forma de números, letras, u otras marcas o con un calendario, que designa los días en el calendario de tratamiento en los que se han de administrar las dosis.

30 De acuerdo con una realización, el kit puede comprender (a) un primer recipiente con un compuesto de la invención contenido en el mismo; y opcionalmente (b) un segundo recipiente con una segunda composición farmacéutica contenida en el mismo, en el que la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto que puede ser eficaz para tratar o prevenir una afección o trastorno mediante la modulación selectiva de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8. Como alternativa, o adicionalmente, el kit puede comprender además un tercer

35 recipiente que comprende un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), suero salino tamponado con fosfato, disolución de Ringer y disolución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.

40 En otras realizaciones específicas en las que el kit comprende una formulación farmacéutica de un compuesto de la invención y una segunda formulación que comprende un segundo agente terapéutico, el kit puede comprender un recipiente para almacenar las formulaciones separadas, tal como una botella dividida o un paquete de película dividido; sin embargo, las composiciones separadas pueden estar contenidas en un único, recipiente sin dividir. Típicamente, El kit comprende instrucciones para administrar los componentes separados. La forma del kit es

45 particularmente ventajosa cuando se administran los componentes separados en formas farmacéuticas diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificación, o cuando se desea la valoración de los componentes individuales de la combinación por el médico a cargo del tratamiento.

La actividad de los compuestos puede evaluarse de acuerdo con los procedimientos descritos en, por ejemplo, Gorden

50 et al., Journal of Immunology 177, págs. 8164-8170 (2006) y Zhu et al., Molecular Immunology, vol. 45 (11), págs. 3238-3242 (2008).

Los valores de CM50 para la actividad de TLR8 son, por ejemplo, como se muestra a continuación:

Compuesto

Estructura TLR8 (CM50)

143

45 nM

Compuesto

Estructura TLR8 (CM50)

154

116 nM

106

*Estereoquímica arbitraria 10 nM

127

4 nM

124

104 nM

190

196 nM

Los valores de CM50 para la actividad de TLR7 son, por ejemplo, como se muestra a continuación:

Compuesto

Estructura TLR7 (CM50)

178

767 nM

135

744 nM

5 Ejemplos

Para ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos no limitan la invención y solo pretenden sugerir un método de práctica de la invención. Los expertos en la materia reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar una diversidad de 10 otros compuestos de la invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ilustrados de acuerdo con la invención puede realizarse satisfactoriamente con modificaciones evidentes para el experto en la materia, por ejemplo, protegiendo de manera adecuada los grupos implicados, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica diferentes de los descritos, y/o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Como alternativa, otras reacciones descritas en el presente documento o conocidas en la técnica se reconocerán como de utilidad para

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1. Síntesis del Compuesto 15

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5 En un matraz de tres bocas provisto de un agitador mecánico, un embudo de goteo, y un termómetro, rodeado por un baño de hielo-sal, se pusieron 400 ml de anhídrido acético y 50 g (0,23 moles) de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno. A esta solución se le añadieron lentamente con agitación 54 ml de ácido sulfúrico concentrado. Cuando la mezcla se había enfriado a 0 ºC, se añadió lentamente con agitación una solución de 64 g de trióxido de cromo en 360 ml de anhídrido acético; a una velocidad tal, que la temperatura no excedió 10 y se continuó agitando durante 2 horas a

10 5-10 ºC en un baño de hielo-agua después de completarse la adición. Los contenidos del matraz se vertieron en la mezcla de hielo y agua. El sólido se filtró y se lavó con agua hasta que los lavados fueron incoloros. El producto se suspendió en 300 ml de una solución acuosa al 2 % de carbonato sódico y se agitó. Después de mezclar concienzudamente, el sólido se filtró y se lavó con agua y se secó.

15 Una suspensión del diacetato en una mezcla de 272 ml de ácido clorhídrico concentrado, 250 ml de agua, y 80 ml de etanol se agitó y se sometió a reflujo durante 45 minutos. Después, la mezcla se enfrió a TA y el sólido se filtró y se lavó con agua. El producto en bruto se purificó mediante columna (22 g, 42 %).

2. Síntesis del Compuesto 16 20

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Una mezcla del aldehído (0,73 g, 3,17 mmol) y el iluro (1,42 g, 3,65 mmol) en tolueno (8 ml) se sometió suavemente a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para 25 dar el material en bruto que se usó directamente sin purificación adicional.

3. Síntesis de Compuestos 17 y 17B

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30 A una solución del nitrilo en bruto en AcOH (25 ml) se le añadió hierro (1,15 g, 20,61 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 85 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2Cl2 (8 ml). La mezcla resultante se filtró, los sólidos se lavaron con CH2Cl2. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite viscoso. Al material en bruto se le añadió CH2Cl2 (8 ml). Se añadió lentamente

35 Na2CO3 seguido de agua con agitación hasta que su pH = 9-10. La mezcla se retiró por filtración y se lavó con CH2Cl2. La fase orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, a mezcla se concentró a presión reducida para dar el material en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida de gel de sílice para proporcionar 0,329 g (33 % para dos etapas) del producto deseado que se obtuvieron basándose en RMN 1H.

40

4. Síntesis del Compuesto 18

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agitación vigorosa hasta que se volvió básica (pH ~9-10). La mezcla resultante se retiró por filtración y se lavó con CH2Cl2 (-250 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 150 ml. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se filtraron para dar el material en bruto que se diluyó con EtOAc (70 ml). La mezcla se mantuvo durante 16 h a temperatura ambiente. La suspensión se filtró. Los sólidos retirados por

5 filtración se lavaron con EtOAc (100 ml) para dar el producto en bruto que se lavó con una pequeña cantidad de CH2 Cl2 para proporcionar 20 g (62 % basado en una pureza del 95 %) de 2-amino-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1E,4E)-etilo.

Etapa F: Preparación de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4

10 carboxilato de (1E,4E)-etilo: A una mezcla de 2-amino-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1E,4E)-etilo (9,60 g, 23,8 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se le añadió BoC2O (5,97 mg, 27,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla resultante se lavó con NaHCO 3 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 12,7 g del 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin

15 4-carboxilato de (1E,4E)-etilo en bruto que se usó directamente sin purificación adicional. EM APCI(+) m/z 504 (M+1) detectado.

Etapa G: Preparación de ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3Hbenzo[b]azepin-4-carboxílico: A una solución de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)20 3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1E,4E)-etilo (12,0 g, 23,8 mmol) en THF-EtOH (60 ml/60 ml) se le añadió LiOH ac. 4 N (23,8 ml, 95,3 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 21 h. Se añadieron 6 ml más de LiOH ac. 4 N dos veces después de 21 h y 24 h. Después de agitar durante 6 h más, la mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar el material en bruto que se diluyó con agua (50 ml) y se acidificó a un pH de ~3,5 con ácido fosfórico ac. 1 N (~450 ml). Se añadieron ~250 ml de CH2Cl2 durante la 25 acidificación para extraer el producto en bruto de la suspensión pegajosa. Los sólidos formados durante la acidificación se retiraron por filtración usando un filtro de vidrio empaquetado con Celite. La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 150 ml. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presiones reducida para dar 10,2 g (90 %) del ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico en bruto, que se usó directamente sin purificación

30 adicional. EM APCI(+) m/z 476 (M+1) detectado.

Etapa H: Preparación de (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3Hbenzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butilo: Una mezcla de ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol), y 35 EDCI (161 mg, 0,84 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió trietilamina (0,12 ml, 0,84 mmol) y propan-1-amina (0,043 ml, 0,53 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con NH4Cl ac. sat. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), NaHCO3 ac. sat. (5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a

40 presión reducida para dar el (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin2-il-carbamato de terc-butilo en bruto, que se usó directamente sin purificación adicional.

Etapa I: Preparación de (1E,4E)-2-amino-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: A una solución de (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de 45 terc-butilo (450 mg, 0,87 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,36 ml, 17,4 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el material en bruto que se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y de nuevo con NaHCO3 ac. sat. (15 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2 (1 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. (2 x 10 ml) y salmuera (1 x

50 10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material en bruto de nuevo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH del 1 al 5 % en CH2Cl2, gradiente) para producir 27 mg (7 %) de (1E,4E)-2-amino-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida. EM APCI(+) m/z 417 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,27 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 3,43-3,51 (m, 4H), 3,18 (c, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,81-1,90 (m, 4H), 1,48-1,58 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).

55 Los siguientes ejemplos 102 y 103 se prepararon mediante los procedimientos como se han descrito en el Ejemplo 101 (Etapa H e I) usando ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3Hbenzo[b]azepin-4-carboxílico y N-propilbutan-2-amina o diisobutilamina.

60

Ejemplo 102

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5 (1E,4E)-2-amino-N-sec-butil-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida

EM APCI(+) m/z 473 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,21-4,26 (m, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,37-3,44 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,79 (d, 1H), 1,88-2,00 (m, 4H), 1,50-1,77 (m, 4H), 1,29 (d, 3H), 0,94 (t, 3H), 0,86 (s a, 3H).

10 Ejemplo 103

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15 (1E,4E)-2-amino-N,N-diisobutil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida

EM APCI(+) m/z 487 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,22-3,52 (s a, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,88-2,14 (m, 6H), 0,90 (s a, 12H).

20 Ejemplo 104

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25 (1E,4E)-2-amino-N-(2-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida

Etapa A: Preparación de 2-(terc-butildimetilsililoxi)-N-propilpropan-1-amina: A una solución de 1-(propilamino)propan-2-ol (8,00 g, 68,3 mmol), terc-butilclorodimetilsilano (10,9 g, 72,4 mmol), y una cantidad catalítica de DMAP en CH2Cl2 (68 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota TEA (9,61 ml, 68,3 mmol). La mezcla de reacción

30 se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. Se añadió 1 ml adicional de TEA y se agitó durante 20 h más. Se añadió agua (60 ml). Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el material en bruto que se filtró de nuevo para proporcionar cuantitativamente 2-(terc-butildimetilsililoxi)-N-propilpropan-1-amina que se usó directamente sin purificación adicional.

35 Etapa B: Preparación de (1E,4E)-2-amino-N-(2-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3Hbenzo[b]azepin-4-carboxamida: El compuesto del título se preparó por los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 101 (Etapas H e I) usando ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico y 2-(terc-butildimetilsililoxi)-N-propilpropan-1-amina. EM APCI (+) m/z

40 475 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H), 6,87 (s,

1H), 4,11 (s a, 1H), 3,48-3,71 (m, 7H), 3,29 (dd, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 1,86-2,01 (m, 4H), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).

Los siguientes ejemplos 105 y 106 se prepararon mediante separación quiral del ejemplo 104 (columna: columna semipreparativa Chiral Tech IA (10 mm x 250 mm); caudal: 4,8 ml/min; UV: 220 nm, disolventes: EtOH-isooctano (50:50)). Su configuración absoluta se asignó arbitrariamente.

Ejemplo 105

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10

(1E,4E)-2-amino-N-((S)-2-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida Tiempo de retención 10,08 min.

15

Ejemplo 106

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20 (1E,4E)-2-amino-N-((R)-2-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida Tiempo de retención 9,09 min.

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25 (1E,4E)-2-amino-N-(2-hidroxietil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 104 usando ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico y

30 N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)propan-1-amina que se preparó por el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 104 (Etapa A) usando 2-(propilamino)etanol. EM APCI (+) m/z 461 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,67 (t, 4H), 3,50 (t, 4H), 2,84 (s, 2H), 1,88-2,00 (m, 4H), 1,66-1,72 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).

35

Ejemplo 109

imagen24

5 (1E,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida

Etapa A: Preparación de 3-(terc-butildimetilsililoxi)-N-propilpropan-1-amina: El compuesto del título se preparó por el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 104 (Etapa A) usando 3-(propilamino)propan-1-ol.

10 Etapa B: Preparación de (1E,4E)-4-((3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-8(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butilo: El compuesto del título se preparó por el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 101 (Etapa H) usando ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico y 3-(terc-butildimetilsililoxi)-N-propilpropan-1-amina. EM APCI(+) m/z 689 detectado.

15 Etapa C: Preparación de (1E,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: A una mezcla de (1E,4E)-4-((3-(terc-butildimetilsililoxi)propil)(propil)carbamoil)-8(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butilo (459 mg, 0,37 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) a 0 ºC se le añadió TFA (1,00 ml). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La

20 mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el material en bruto que se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno-EtOH (3 ml/1 ml). El material en bruto se secó a presión reducida durante 30 min. El material en bruto se disolvió de nuevo en CH2Cl2 (~3 ml) y se trató con NH3 en MeOH (0,30 ml, 2,1 mmol, solución 7 N en MeOH) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar el material en bruto que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH del 3 al 7 %

25 en CH2Cl2, gradiente) para proporcionar 105 mg (59 %) de (1E,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida. EM APCI (+) m/z 475 detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,51 (s a, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,60-3,69 (m, 6H), 3,48-3,52 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,82-2,00 (m, 6H), 1,68-1,74 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).

30 Ejemplo 110

imagen25

(1E,4E)-2-amino-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida

35 Etapa A: Preparación de 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldehído: Una solución de DMSO anhidro (3,41 ml, 48 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de cloruro de oxalilo (1,92 ml, 22 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) a -60 ºC. A esta mezcla se le añadió una solución de (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (2,48 ml, 20 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 min a -60 ºC. Se añadió gota a gota TEA (13,9 ml,

40 100 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Se añadieron agua (50 ml) y CH2Cl2 (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldehído en bruto que se usó directamente sin purificación adicional.

45 Etapa B: Preparación de N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)propan-1-amina: A una solución de propilamina (0,72 ml, 7,7 mmol) y 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldehído (1,0 g, 7,7 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,28 g, 10,8 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtraron, y se concentró a presión reducida para dar el material en bruto que se purificó por cromatografía

en columna de gel de sílice (de CH2Cl2 a MeOH al 10 % en CH2Cl2, gradiente) para proporcionar 1,26 g (73 %) de N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)propan-1-amina.

Etapa C: Preparación de (1E,4E)-2-amino-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-propil-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)

5 3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida: El compuesto del título se preparó por los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 101 (Etapa H e I) usando ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico y N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)propan-1-amina.

Ejemplo 112 10

imagen26

(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carbonil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanon

a

15 Etapa A: Preparación de (3R,4R)-1-bencil-3,4-bis(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina: A una solución de (3R,4R)-1-bencilpirrolidin-3,4-diol (7,00 g, 36,2 mmol) y 1H-imidazol (10,9 g, 159 mmol) en DMF (35 ml) a 0 ºC se le añadió terc-butilclorodimetilsilano (12,0 g, 79,7 mmol). Después de agitar durante 10 min, la mezcla se calentó a 60 ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con H2O (25 ml) y se extrajo con

20 éter de pet. (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2 x 20 ml) y NaHCO3 3 ac. sat. (2 x 20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material en bruto, que se filtró a través de un lecho de sílice (MeOH al 1 % en CH2Cl2) para proporcionar 13,4 g (88 %) de (3R,4R)-1-bencil-3,4-bis(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina.

25 Etapa B: Preparación de (3R,4R)-3,4-bis(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina: Una mezcla de (3R,4R)-1-bencil3,4-bis(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina (13,4 g, 31,8 mmol) y Pd(OH)2/C (2,23 g, 3,18 mmol, 20 %) en MeOH (134 ml) se agitó durante 20 h en una atmósfera de H2 (globo). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida para proporcionar 10,5 g (91 %) de la (3R,4R)-3,4-bis(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina en bruto, que se usó directamente sin purificación adicional.

30 Etapa C: Preparación de (4-((1E,4E)-2-amino-4-((3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carbonil)-3H-benzo[b]azepin8-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona: El compuesto del título se preparó por los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 101 (Etapas H e I) con HCl conc. en lugar de TFA usando ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico y

35 (3R,4R)-3,4-bis(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina.

Los siguientes ejemplos 115 y 117 se prepararon por los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 101 (Etapas H e I) usando ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)3H-benzo[b]azepin-4-carboxílico y las aminas adecuadas (se preparó 2-etil-1-(propilamino)propan-2-ol por el

40 procedimiento indicado en J. Am. Chem. Soc. 1939, 61,3562) o la hidroxilamina.

Ejemplo 115

imagen27

(1E,4E)-2-amino-N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)-8-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida m/z (APCI-pos) M+1 = 481,2.

imagen28

Ejemplo 121

imagen29

5 (4-((1E,4E)-2-amino-4-(pirrolidin-1-carbonil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona

EM APCI (+) m/z 429 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,74 (s a, 2H), 3,67 (s a, 2H), 3,60 (s a, 2H), 3,50 (s a, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,90-1,97 (m, 8H).

10 Ejemplo 122

imagen30

15 (4-((1E,4E)-2-amino-4-(piperidin-1-carbonil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona EM APCI(+) m/z 443 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 1H), 7,62-7,67 (m, 4H), 7,56 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,66-3,70 (m, 6H), 3,49 (t, 2H), 3,23 (s, 2H), 1,90-2,01 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,67 (m, 4H). 20 Ejemplo 124

imagen31

(1E,4E)-2-amino-8-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida

25 Etapa A: Preparación de 3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato de etilo: Una mezcla de 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (30,0 g, 130,4 mmol) y α-cianometilcarboetoxietilideno trifenilfosforano (54,4 g, 140 mmol) en tolueno (480 ml) se calentó durante 3 h a 110 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con tolueno (50 ml). El filtrado se concentró de nuevo a

30 presión reducida para dar el material en bruto, que se trituró en heptano (100 ml). Los precipitados se retiraron por filtración y se lavaron con heptano (20 ml). Después de secar a presión reducida, el producto en bruto se recogió en MeOH (250 ml) a temperatura ambiente y se sometió a un vórtice varias veces durante 30 min. La mezcla se mantuvo en el congelador durante 16 h, se filtró, y se enjuagó con MeOH preenfriado (2 x 20 ml) para proporcionar 36,6 g (83 %) de 3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato de (E)-etilo.

35 Etapa B: Preparación de 2-amino-8-bromo-3H-benzo[b]azepin-4-carboxilato de (1E,4E)-etilo: Una mezcla de 3-(4-bromo-2-nitrofenil)-2-(cianometil)acrilato de (E)-etilo (20,0 g, 59,0 mmol) en AcOH (380 ml) se calentó a 80 ºC. A esta mezcla se le añadió en porciones hierro (19,8 g, 354 mmol) durante 1 h manteniendo la temperatura interna por debajo de 100 ºC. Después de la finalización de la adición de hierro, la mezcla de reacción se calentó durante 2,5 h

40 más a 80-85 ºC hasta que el material de partida desapareció en la HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un filtro GF/F empaquetado con Celite y enjuagando con AcOH. El filtrado

imagen32

178 mg (83 %) de (1E,4E)-8-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butilo. EM APCI(+) m/z 533 (M+1) detectado.

Etapa G: Preparación de (1E,4E)-2-amino-8-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin

5 4-carboxamida: El compuesto del título se preparó por el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 101 (Etapa I). EM APCI(+) m/z 433 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 2H), 7,49-7,51 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,47 (s a, 4H), 3,13 (s a, 3H), 3,05 (s a, 3H), 2,81 (s, 2H), 1,62-1,72 (m, 4H), 0,93 (t, 6H).

Los siguientes ejemplos 125 y 126 se prepararon por los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 124

10 (Etapas F y G) usando (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butilo y los ácidos borónicos adecuados.

Ejemplo 125

imagen33

15

(1E,4E)-2-amino-8-(4-(dietilcarbamoil)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida

EM APCI(+) m/z 461 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,36 (d, 20 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,56 (s a, 2H), 3,47 (s a, 4H), 3,33 (s a, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,62-1,72 (m, 4H), 1,25 (s a,

3H), 1,17 (s a, 3H), 0,93 (t, 6H).

Ejemplo 126

imagen34

25

(1E,4E)-2-amino-8-(4-(piperidin-1-carbonil)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida

EM APCI(+) m/z 473 (M+1) detectado; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 2H), 7,46-7,50 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,29 30 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,73 (s a, 2H), 3,47 (s a, 6H), 2,81 (s, 2H), 1,62-1,70 (m, 10H), 0,93 (t, 6H).

Ejemplo 127

imagen35

35 (1E,4E)-2-amino-8-(4-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)fenil)-N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepin-4-carboxamida

Etapa A: Preparación de (R)-1-bencil-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina: El compuesto del título se preparó por el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 112 (Etapa A) usando (R)-1-bencilpirrolidin-3-ol.

40 Etapa B: Preparación de (R)-3-(terc-butildimetilsiloxi)pirrolidina: El compuesto del título se preparó por el

imagen36

imagen37

imagen38

imagen39

imagen40

imagen41

imagen42

imagen43

imagen44

imagen45

imagen46

imagen47

imagen48

imagen49

imagen50

imagen51

imagen52

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR8

144

++++

145

++++

146

imagen53 + + +

147

+++

154

+++

155

+++

156

+++

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR8

101

+++

102

+++

103

+ +

104

++++

105

*Estereoquímica arbitraria ++++

106

*Estereoquímica arbitraria ++++

107

++++

109

++++

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR8

110

++

112

+ +

117

+++

119

+++

120

++

174

+++

176

++

178

+ + +

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR8

127

++++

128

imagen54 ++++

129

+++

130

+++

182

++++

115

++

121

imagen55 +

122

++

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR8

124

+++

125

+++

126

+++

133

++++

134

imagen56 +++

135

+ + + +

136

++++

137

++++

138

++++

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR8

139

+++

186

+

187

+++

188

+ +

190

+++

194

+++

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR8

195

+++

202

+++

203

+ + +

204

+++

206

+++

207

++

208

++

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR8

209

+

210

+ + +

211

+++

212

+++

220

+++

Tabla 3.

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR7

142

++

144

++

147

+ +

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR7

103

++

104

++

105

++

106

++

109

++

112

imagen57 +

117

+

119

++

174

++

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR7

178

+++

127

++

128

++

182

+ +

124

++

125

++

126

imagen58 ++

133

++

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR7

134

++

135

+++

136

+ +

137

+

138

imagen59 ++

139

++

190

+

194

++

Comp. n.º

Estructura CM50 de TLR7

195

+ + +

203

++

204

++

206

++

207

++

210

++

211

+ +

212

++

imagen60

Claims (5)

1. imagen1

   imagen2

   o un tautómero, enantiómero o sal, preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

   5 v es 0, 1o 2; R6 y R7 son cada uno independientemente propilo opcionalmente sustituido con uno o más -OH, en el que uno de R6 o R7 está sustituido con uno o más -OH y el otro está sin sustituir.
2. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que v es 0. 10
3. 9. Un compuesto de la reivindicación 1 o 7, que está seleccionado entre el grupo que consiste en:

   104

   105

   106 imagen3

   109

   110 imagen4

   127

   128 imagen5

   129

   130 imagen6

   66

   182

   227

   228

   230

   232

   233

   234

   235

   y tautómeros, enantiómeros y sales, preferentemente sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, seleccionado entre el grupo que consiste en:

   104

   105

   106

   67

   109

   110

   127

   128

   129

   130

   182

   227

   y tautómeros, enantiómeros y sales, preferentemente sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, seleccionado entre el grupo que consiste en:

   104

   105

   106

   109

   68

   imagen7